JP2022553377A - Ｃ５関連疾患の治療または予防のための投与レジメン - Google Patents

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Abstract

本発明は、発作性夜間ヘモグロビン尿症またはＣＨＡＰＬＥ病などのＣ５関連疾患を治療または予防するための、ポゼリマブなどの抗Ｃ５抗体の投与計画を提供する。【選択図】図２

Description

本出願は、２０１９年１０月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９２６，２１３号；２０２０年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９９２，３３０号；および２０２０年５月４日に出願された米国仮特許出願第６３／０１９，５３３号の利益を主張するものであり；これらの各々は、あらゆる目的のためにその全体を参照によって本明細書に組み入れる。
本出願の配列表は、ファイル名「ｓｅｑｌｉｓｔ１０６７３Ｐ２」、作成日２０２０年３月２０日、サイズ１６５ＫｂのＡＳＣＩＩ形式の配列表として電子的に提出される。提出されたこの配列表は本明細書の一部であり、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。
本発明は、Ｃ５関連障害を治療または予防するためのアンタゴニスト抗Ｃ５抗体を投与する方法に関する。
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）は、慢性進行性の致死的で稀な多系統疾患である。典型的には、制御されない補体活性化を特徴とし、赤血球（ＲＢＣ）には血管内溶血をもたらし（非特許文献１）、白血球（ＷＢＣ）および血小板には血栓症のリスク増加をもたらす。ＰＮＨの推定発生率は年間１００万人当たり１．３例であり、推定有病率は年間１００万人当たり１５．９例である（非特許文献２）。
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）は、稀な後天性致死的血液疾患である。ＰＮＨの欠陥がある赤血球は、補体系と呼ばれる人間自身の免疫系の特定部分による早期破壊を極めて受けやすい。該疾患は、赤血球の破壊（溶血性貧血）、血餅（血栓）、および骨髄機能障害を特徴とする。
ＣＤ５５欠損型タンパク質喪失性腸症（ＣＤ５５－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｌｏｓｉｎｇ ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ）（ＣＤ５５欠損型ＰＬＥ）は、補体の過剰活性化（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、血管障害性血栓症（ａｎｇｉｏｐａｔｈｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、タンパク質喪失性腸症（ｐｒｏｔｅｉｎ-ｌｏｓｉｎｇ ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ）（ＣＨＡＰＬＥ病）とも呼ばれる稀な疾患であり、Ｃ５遮断によって治療することができる（非特許文献３；非特許文献４）。ＣＤ５５欠損型ＰＬＥ／ＣＨＡＰＬＥ病は、ＣＤ５５遺伝子の両アレル性機能喪失変異によって引き起こされる。ＣＤ５５の欠如は補体系の過剰活性化を引き起こし、アナフィラトキシンおよび膜侵襲複合体を含む様々な補体産物の産生をもたらす。ＣＤ５５欠損型ＰＬＥでは、あらゆる組織におけるＣＤ５５発現の単独生殖系列欠失（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｇｅｒｍ ｌｉｎｅ ｌｏｓｓ）は、原発性腸リンパ管拡張症のようにＧＩ管で顕在化し、ＰＬＥを引き起こす。患者の大部分は、血性下痢、嘔吐、および腹痛を含む早発性ＧＩ徴候を患い、時として部分的または完全腸閉塞および腸管不全を発症する。
Ｓａｈｉｎら、Ｐｅｓｇ ＰＮＨ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ ２０１６；６（２）：１９～２７頁 Ｐｒｅｉｓ ＆ Ｌｏｗｒｅｙ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ． Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ２０１４；８９（３）：３３９～４１頁 Ｋｕｒｏｌａｐら、Ｌｏｓｓ ｏｆ ＣＤ５５ ｉｎ Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ-Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｌｏｓｉｎｇ Ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．、３７７（１）：８７～８９頁（２０１７） Ｏｚｅｎら、ＣＤ５５ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｌｏｓｉｎｇ Ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．、３７７（１５）：１４９９～５００頁（２０１７）
エクリズマブはＣ５に対する抗体であり、ＭＡＣ－Ｃ５ｂ－９の形成を遮断し、故に補体媒介性血管内溶血からＰＮＨ ＲＢＣを保護する。しかし、患者すべてが最適な治療効果を受けるわけではない。例えば、患者の２５％は、頻度は少ないものの、依然として繰り返し輸血を必要とする。エクリズマブ療法中の患者の最大２０％が、Ｃ５の不完全な阻害に続発するブレイクスルー溶血のために用量または投与頻度のかなりの増加を必要としている（Ｎａｋａｙａｍａら、Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ Ｄｏｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｖａｌｓ Ｌｏｎｇｅｒ ｔｈａｎ １７ Ｄａｙｓ Ｍａｙ Ｂｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ Ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ． Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ２０１６；３９（２）：２８５～８頁）（Ｈｉｌｌら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ． Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１（２５）：４９８５～９６頁）（Ｐｅｆｆａｕｌｔ ｄｅ Ｌａｔｏｕｒら、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ． Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５（５）：７７５～８３頁）。また、２週間ごと（Ｑ２Ｗ）の静脈内（ＩＶ）注入によるエクリズマブ投与は、患者にとっては重荷として記載されている。ラブリズマブもＰＮＨなどの疾患を治療する抗Ｃ５抗体である。しかし、ラブリズマブを使用している一部の患者は、ある程度の溶血ブレイクスルーを依然として経験する。さらに、ＩＶ投与ラブリズマブは、皮下（ＳＣ）自己投与（米国ＦＤＡによって最初に承認されている）の大きな利便性および負担軽減を提供しない。皮下ラブリズマブ投薬レジメンは、１０分間にわたる２度の別々の注射で７ｍｌの注入を必要とする。Ａｌｅｘｉｏｎ：投資家向け説明会（スライド資料）、２０１９年３月２０日。
本発明は、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）またはその医薬製剤を、Ｃ５関連疾患（例えば、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＭＧまたはＣＨＡＰＬＥ）を患っている対象に投与する方法であって、対象の体に、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを１回または複数回、静脈内に導入する工程；および、場合により、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質またはその医薬製剤を１回または複数回、皮下に導入する工程を含む前記方法を提供する。
本発明はまた、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を対象（例えば、ヒト）に投与する投与レジメンであって、対象の体に、（ｉ）抗Ｃ５抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを１回もしくは複数回静脈内（ＩＶ）に導入する工程、次いで（ｉｉ）抗Ｃ５抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回もしくは複数回皮下（ＳＣ）に導入する（例えば、初回投与の約７日後に開始し、毎週与えられる）工程；または（ａ）抗Ｃ５抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを１回もしくは複数回静脈内（ＩＶ）に導入する工程、次いで（ｂ）以下のように、体重に基づき１回もしく複数回皮下投与する工程を含む、前記投与レジメンも提供する：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには１２５ｍｇ、ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには２００ｍｇ、ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには３５０ｍｇ、ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには５００ｍｇ、ならびにＢＷ≧６０ｋｇには８００ｍｇ。例えば、本発明の一実施形態では、皮下投与は週１回（ｏｎｃｅ ａ ｗｅｅｋ）（毎週（ｗｅｅｋｌｙ）、ｑ１ｗまたはｑｗ）施される。週投与は、本発明の一実施形態では、直前の投与後約７日ごと、７日（＋１日）ごと、７日（＋２日）ごとまたは７日（＋３日）ごとに施される。例えば、最初の投与が１日目に与えられるならば、次の週投与は約８日目に与えられ、その後は約７日ごとに与えられる。本発明の一実施形態では、対象はＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨ、ＣＨＡＰＬＥ、ａＨＵＳまたはＭＧ）を患っている。
本発明はさらに、本明細書に記載されたＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、例えば、ＲＥＧＮ３９１８（該抗原結合タンパク質の治療有効量）を対象に投与することによって、対象においてＣＨＡＰＬＥ病を治療または予防する方法を提供する。
本発明はまた、対象（例えば、ヒト対象）においてＣ５関連疾患を治療もしくは予防するまたはＣ５補体活性を低減する（例えばＣＨ５０アッセイ、例えばヒツジ赤血球の溶解を測定するＣＨ５０アッセイによって測定する場合、例えば約９９または１００％）方法であって、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を、本明細書で論じられる投与レジメンによって対象に投与する工程を含む前記方法も提供する。本発明の一実施形態では、Ｃ５関連疾患は、成人呼吸窮迫症候群；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；アレルギー；アルポート症候群；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）；喘息；アテローム性動脈硬化；非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）；自己免疫疾患；自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）；バルーン血管形成；気管支収縮；水疱性類天疱瘡；火傷；Ｃ３糸球体症；毛細管漏出症候群；心血管障害；劇症型抗リン脂質症候群（ＣＡＰＳ）；脳血管障害；ＣＨＡＰＬＥ病（補体の過剰活性化、血管障害性血栓症、およびタンパク質喪失性腸症を伴うＣＤ５５欠損症）；化学的損傷；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；寒冷凝集素症（ＣＡＤ）；角膜および／もしくは網膜組織；クローン病；デゴス病；デンスデポジット病（ＤＤＤ）；皮膚筋炎；糖尿病；糖尿病性血管症；糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）；糖尿病性腎症；糖尿病性網膜症；拡張型心筋症；不適切なもしくは望ましくない補体活性化の障害；呼吸困難；子癇；肺気腫；表皮水疱症；てんかん；線維形成性じん肺症（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｄｕｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）；凍傷；地図状萎縮（ＧＡ）；糸球体腎炎；糸球体症；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン－バレー症候群；橋本甲状腺炎；血液透析合併症；溶血、肝酵素上昇、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群；溶血性貧血；喀血；ヘノッホ－シェーンライン紫斑病性腎炎；遺伝性血管浮腫；超急性同種移植片拒絶反応；過敏性肺炎；特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）；ＩｇＡ腎症；免疫複合体障害；免疫複合体血管炎；免疫複合体関連炎症；感染症；自己免疫疾患に起因する炎症；炎症性障害；遺伝性ＣＤ５９欠損症；不活性塵および／もしくは無機物による損傷；ＩＬ－２療法中のインターロイキン－２誘導毒性；虚血再灌流障害；川崎病；肺疾患もしくは障害；ループス腎炎；膜性増殖性糸球体腎炎；膜性増殖性腎炎；大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流；腸間膜／腸管血行障害；多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）；多発性硬化症；重症筋無力症；心筋梗塞；心筋炎；神経障害；視神経脊髄炎；肥満；眼内血管新生；脈絡膜に影響する眼内血管新生；有機じん肺；寄生虫症；パーキンソン病；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）；微量免疫型血管炎；天疱瘡；経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）；末梢（例えば、筋骨格）血管障害；肺炎；虚血後再灌流状態；心肺バイパス術におけるポンプ後症候群；腎臓バイパス術におけるポンプ後症候群；妊娠高血圧腎症；進行性腎不全；増殖性腎炎；蛋白尿腎臓病；乾癬；肺塞栓症；肺線維症；肺梗塞；肺血管炎；習慣性流産；腎障害；腎虚血；腎虚血再灌流障害；腎血管障害；ステント留置後の再狭窄；関節リウマチ（ＲＡ）；回転式粥腫切除術；統合失調症；敗血症；敗血症性ショック；ＳＬＥ腎炎；煙害；脊髄損傷；自然流産；脳卒中；敗血症に対する全身性炎症反応；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；全身性エリテマトーデス関連血管炎；高安病；熱傷；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）；外傷性脳損傷；Ｉ型糖尿病；典型溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；ブドウ膜炎；血管炎；関節リウマチに伴う血管炎；静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）；ならびに／または；異種移植片拒絶反応である。
本発明はまた、対象（例えば、ヒト）の血清中、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）の少なくとも約１００ｍｇ／Ｌ、１５０ｍｇ／Ｌ、４００ｍｇ／Ｌ、６００ｍｇ／Ｌ、７００ｍｇ／Ｌまたは６００～７００ｍｇ／Ｌの濃度（例えばトラフ濃度）を経時的に確立および／もしくは維持する、ならびに／または対象の血清中、溶血の少なくとも８０％（例えば、８１、８２、９３、８４、８５、９０、９５％またはそれ以上）の抑制を達成する（例えば、ＡＨ５０および／またはＣＨ５０アッセイによって測定される場合）方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質を、本明細書で論じられる投与レジメンによって対象に投与する工程を含む前記方法も提供する。
本発明はまた、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を患っている対象（例えば、ヒト）における血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル、血管内溶血および／または赤血球の輸血の必要性を低減する方法であって、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を、本明細書で論じられる投与レジメンによって対象に投与（例えば、（ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを１回または複数回、静脈内（ＩＶ）投与；次いで（ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを週１回または複数回、皮下（ＳＣ）投与）する工程を含む前記方法も提供する。
本発明の一実施形態では、本明細書で論じられるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を服用している対象（例えば、ＰＮＨを患っている）において、（ｉ）対象は血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル≧２×正常上限（ＵＬＮ）を有する；（ｉｉ）対象は＞１０％のＰＮＨ顆粒球（多形核［ＰＭＮ］）を有する；（ｉｉｉ）対象は３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症を有する；（ｉｖ）対象は下痢を患っている；（ｖ）対象は嘔吐を患っている；（ｖｉ）対象は腹痛を患っている；（ｖｉｉ）対象は末梢性浮腫もしくは顔面浮腫を患っている；（ｖｉｉｉ）対象は低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソード、もしくは血栓塞栓性事象を患っている；（ｉｘ）対象は疲労を患っている；（ｘ）対象はヘモグロビン尿症を患っている；（ｘｉ）対象は息切れ（呼吸困難）を患っている；（ｘｉｉ）対象は貧血を患っている；（ｘｉｉｉ）対象は主要な有害血管事象の既往歴を患っている；（ｘｉｖ）対象は嚥下障害を患っている；および／または（ｘｖ）対象は勃起不全を患っている。
本発明はまた、ＣＤ５５欠損型タンパク質喪失性腸症を患っている対象において、血清アルブミンを正常化および／もしくは増加させる、または治療的介入を低減する方法であって、本明細書に記載された投与レジメンによる方法によって、対象にＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を投与する工程を含み、治療的介入は：（ｉ）副腎皮質ステロイドの投与；（ｉｉ）免疫グロブリンの投与；（ｉｉｉ）アルブミンの投与；（ｉｖ）抗腫瘍壊死因子アルファ治療剤の投与；（ｖ）免疫調節薬の投与；（ｖｉ）微量栄養素の投与；（ｖｉｉ）経腸または非経口補給の投与；（ｖｉｉｉ）抗凝固薬の投与；（ｉｘ）抗生物質の投与；および（ｘ）抗血小板剤の投与からなる群から選択される１つまたはそれ以上である前記方法も提供する。
本発明の一実施形態では、本明細書で論じられるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を服用している対象（例えば、ＣＨＡＰＬＥを患っている）において、（ｉ）対象はＣＤ５５に両アレル性機能喪失変異を有する；（ｉｉ）対象はフレームシフト変異；ミスセンス変異、スプライス部位変異もしくはナンセンス変異であるＣＤ５５における両アレル性機能喪失変異を有する；（ｉｉｉ）対象は血清アルブミン３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症を有する；（ｉｖ）対象は下痢を患っている；（ｖ）対象は嘔吐を患っている；（ｖｉ）対象は腹痛を患っている；（ｖｉｉ）対象は末梢性浮腫もしくは顔面浮腫を患っている；（ｖｉｉｉ）対象は低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソードを患っている；および／または（ｉｘ）対象は血栓性事象を患っている。
本発明の一実施形態では、本明細書で論じられるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、ＲＥＧＮ３９１８（ポゼリマブ）などの抗体またはその抗原結合断片である。本発明の一実施形態では、本明細書で論じられるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）は、（１）配列番号２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、ならびに配列番号１０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；（２）配列番号１８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（３）配列番号３４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号４２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（４）配列番号５０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号５８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（５）配列番号６６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号７４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（６）配列番号８２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号９０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（７）配列番号９８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（８）配列番号９８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１１４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（９）配列番号１２２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１０）配列番号９８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１１）配列番号１３８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１２）配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１３）配列番号１２２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１４）配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１１４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１５）配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１６）配列番号１３８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１７）配列番号１５４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１６２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１８）配列番号１７０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１７８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（１９）配列番号１８６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１９４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（２０）配列番号２０２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２１０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（２１）配列番号２１８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２２６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（２２）配列番号２３４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２４２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（２３）配列番号２５０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２５８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（２４）配列番号２６６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２５８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（２５）配列番号２７４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２８２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（２６）配列番号２９０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２９８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（２７）配列番号３０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号３１４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；（２８）配列番号３２２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号３３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；ならびに／もしくは、（２９）配列番号３３８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号３４６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む；またはＣ５への結合について、（１）～（２９）からなる群から選択される抗原結合タンパク質と競合する；または（１）～（２９）からなる群から選択される抗原結合タンパク質と同じＣ５上のエピトープに結合する。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載されるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質を服用している対象は、テシドルマブ、エクリズマブまたはラブリズマブを以前に服用している。本発明の一実施形態では、本明細書に記載されるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、さらなる治療剤；例えば、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）、オリゴヌクレオチド、抗凝固薬、ワルファリン、アスピリン、ヘパリン、フェニンジオン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、トロンビン阻害剤、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトラン、抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、降圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、免疫抑制剤、ビンクリスチン、シクロスポリンＡ、もしくはメトトレキサート、線維素溶解剤 アンクロッド、Ｅ－アミノカプロン酸、抗プラスミン－ａ１、プロスタサイクリン、デフィブロチド、脂質低下剤、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ還元酵素阻害剤、抗ＣＤ２０剤、リツキシマブ、抗ＴＮＦアルファ剤、インフリキシマブ、抗痙攣剤、硫酸マグネシウム、Ｃ３阻害剤、抗血栓剤、抗生物質、ペニシリン、エリスロマイシン、ワクチン、髄膜炎菌ワクチン、抗真菌剤、抗ウイルス剤、副腎皮質ステロイド、エリスロポエチン、免疫抑制薬、抗凝固薬、鉄サプリメント、葉酸、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェンまたはホルモン補充療法と併せて投与される。本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、ＤＮＡオリゴヌクレオチド、ＲＮＡオリゴヌクレオチド、一本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド、二本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド、または二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドであるオリゴヌクレオチドであり；場合により、オリゴヌクレオチドは糖にコンジュゲートされている。
本発明はまた、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を対象（例えば、ヒト）に投与する投与レジメンであって、対象の体に、
（ｉ）抗Ｃ５抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを１回もしくは複数回、静脈内（ＩＶ）に導入する工程、および／もしくは
（ｉｉ）抗Ｃ５抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回もしくは複数回、皮下（ＳＣ）に導入する工程（例えば、初回投与の約７日後に開始し、毎週与えられる）；
または
（ａ）抗Ｃ５抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを１回もしくは複数回、静脈内（ＩＶ）に導入する工程、ならびに／もしくは
（ｂ）以下のように、体重に基づき１回もしくは複数回、皮下投与する（例えば、初回投与の約７日後に開始し、毎週与えられる）工程を含む前記投与レジメンも提供する：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには１２５ｍｇ、ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには２００ｍｇ、ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには３５０ｍｇ、ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには５００ｍｇ、ならびにＢＷ≧６０ｋｇには８００ｍｇ。上記したように、（ｉ）および（ｉｉ）はどちらの順序であってもよく、（ａ）および（ｂ）はどちらの順序であってもよい。例えば、本発明の一実施形態では、皮下投与は、週１回（毎週、ｑ１ｗまたはｑｗ）施される。週１回投与は、本発明の一実施形態では、直前の投与後約７日ごと、７日（＋１日）ごと、７日（＋２日）ごとまたは７日（＋３日）ごとに施される。例えば、最初の投与が１日目に与えられるならば、次の週投与は約８日目に与えられ、その後は約７日ごとに与えられる。本発明の一実施形態では、対象はＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨ、ＣＨＡＰＬＥ、ａＨＵＳまたはＭＧ）を患っている。前記投与方法を含むＣ５関連障害を治療または予防する方法は、本発明の範囲内である。
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者を対象としたＲＥＧＮ３９１８の治験におけるコホートを例証する図である。 健常ヒト志願者を対象とした各治療群（１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与；３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与；３００ｍｇ ＳＣ、単回投与；１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与；６００ｍｇ ＳＣ、単回投与；３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与；または１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶと後続する４００ｍｇ ｑ１ｗ×４週のＳＣ投与による４回の繰返し）における、名目時間（nominal time）に対する総ＲＥＧＮ３９１８の平均（±ＳＥ）血清濃度を示すグラフである。 健常ヒト志願者を対象とした各治療群（１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与；３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与；３００ｍｇ ＳＣ、単回投与；１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与；６００ｍｇＳＣ、単回投与；３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与；または１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶと後続する４００ｍｇ ｑ１ｗ×４週のＳＣ投与による４回の繰返し）における、名目時間に対するＣＨ５０のベースラインからの平均（±ＳＥ）変化率（％）を示すグラフである。 図４（Ａ～Ｉ）は、様々な濃度のポゼリマブ（ＲＥＧＮ３９１８）、エクリズマブ、ラブリズマブ、またはアイソタイプコントロール抗体（ＲＥＧＮ１９４５）が存在したときのｉｎ ｖｉｔｒｏにおける代替経路（ＡＰ）および古典的経路（ＣＰ）溶血を示すグラフである。図４Ａは、１０％正常ヒト血清（ＮＨＳ）が存在したときのＡＰ溶血アッセイを示すグラフである。図４Ｂは、２５％ＮＨＳが存在したときのＡＰ溶血アッセイを示すグラフである。図４Ｃは、４８％ＮＨＳが存在したときのＡＰ溶血アッセイを示すグラフである。図４Ｄは、５％ＮＨＳが存在したときのＣＰ溶血アッセイを示すグラフである。図４Ｅは、１０％ＮＨＳが存在したときのＣＰ溶血アッセイを示すグラフである。図４Ｆは、２５％ＮＨＳが存在したときのＣＰ溶血アッセイを示すグラフである。図４Ｇは、２５％ＮＨＳおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２が存在したときのＡＰ溶血アッセイを示すグラフである。図４Ｈは、２５％ＮＨＳおよび１．５ｍＭのＭｇＣｌ２が存在したときのＡＰ溶血アッセイを示すグラフである。図４Ｉは、２５％ＮＨＳおよび２ｍＭのＭｇＣｌ２が存在したときのＡＰ溶血アッセイを示すグラフである。 図４－１の続き。 患者６例（４１０００１００１Ｆ；４１０００１００２Ｆ；４１０００４００１Ｆ；４１０００４００２Ｍ；４１０００５００１Ｆ、および４１０００５００２Ｍ）の経時的乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）（Ｘ ＵＬＮ）を、通常スケールで示すグラフである。ＬＤＨ正常上限（ＵＬＮ）および１．５×ＵＬＮを表示する。 患者６例の経時的乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）（Ｘ ＵＬＮ）を、半対数スケールで示すグラフである。ＬＤＨ正常上限（ＵＬＮ）および１．５×ＵＬＮを表示する。 患者６例の経時的平均乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）（Ｘ ＵＬＮ）を、通常スケールで示すグラフである。ＬＤＨ正常上限（ＵＬＮ）および１．５×ＵＬＮを表示する。 患者６例の経時的平均乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）（Ｘ ＵＬＮ）を、半対数スケールで示すグラフである。ＬＤＨ正常上限（ＵＬＮ）および１．５×ＵＬＮを表示する。 図９Ａは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血清中総ＲＥＧＮ３９１８の個々の通常スケール濃度（ｍｇ／Ｌ）を示すグラフである。 図９Ｂは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血清中総ＲＥＧＮ３９１８の個々の半対数スケール濃度（ｍｇ／Ｌ）を示すグラフである。 図９Ｃは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血清中総ＲＥＧＮ３９１８のメジアン通常スケール濃度（ｍｇ／Ｌ）を示すグラフである。図９Ｄは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血清中総ＲＥＧＮ３９１８のメジアン半対数スケール濃度（ｍｇ／Ｌ）を示すグラフである。 図９Ｄは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血清中総ＲＥＧＮ３９１８のメジアン半対数スケール濃度（ｍｇ／Ｌ）を示すグラフである。 図１０Ａは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血清中総ＲＥＧＮ３９１８の個々の通常スケール濃度（ｍｇ／Ｌ）を、性別で示すグラフである。 図１０Ｂは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血清中総ＲＥＧＮ３９１８の個々の半対数スケール濃度（ｍｇ／Ｌ）を、性別で示すグラフである。 図１０Ｃは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血清中総ＲＥＧＮ３９１８のメジアン通常スケール濃度（ｍｇ／Ｌ）を、性別で示すグラフである。 図１０Ｄは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血清中総ＲＥＧＮ３９１８のメジアン半対数スケール濃度（ｍｇ／Ｌ）を、性別で示すグラフである。 図１１Ａは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血漿中総Ｃ５の個々の濃度（ｍｇ／Ｌ）を示すグラフである。 図１１Ｂは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血漿中総Ｃ５のメジアン濃度（ｍｇ／Ｌ）を示すグラフである。 図１２Ａは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血漿中総Ｃ５の個々の濃度（ｍｇ／Ｌ）を、性別で示すグラフである。 図１２Ｂは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する、血漿中Ｃ５のメジアン濃度（ｍｇ／Ｌ）を、性別で示すグラフである。 図１３Ａは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、ベースライン血漿中総Ｃ５に対する個々の倍率を名目時間ごとに示すグラフである。 図１３Ｂは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、ベースライン血漿中総Ｃ５に対するメジアン倍率を名目時間ごとに示すグラフである。 図１４Ａは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、ベースライン血漿中総Ｃ５に対する個々の倍率を、名目時間ごとに、性別で示すグラフである。 図１４Ｂは、最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、ベースライン血漿中総Ｃ５に対するメジアン倍率を、名目時間ごとに、性別で示すグラフである。 最初のＰＮＨ治療未経験患者６例で認められた、名目時間に対する血漿中総Ｃ５の平均（±ＳＤ）濃度（ｍｇ／Ｌ）を示すグラフである。 患者６例（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ）における、名目時間に対する総ＲＥＧＮ３９１８（ＴＯＲ３９１８；三角形）および総Ｃ５（ＴＯＣ５；円）の個々の濃度を示すグラフである。 ５７日目以降を含む、患者６例についてＬＤＨ（Ｘ ＵＬＮ）を示すグラフである（女性ＬＤＨ ＵＬＮ＝３３０Ｕ／Ｌ、および男性ＬＤＨ ＵＬＮ＝２８１Ｕ／Ｌ）。 ５７日目以降を含む、患者６例について半対数スケールＬＤＨ（Ｘ ＵＬＮ）を示すグラフである（女性ＬＤＨ ＵＬＮ＝３３０Ｕ／Ｌ、および男性ＬＤＨ ＵＬＮ＝２８１Ｕ／Ｌ）。 ５７日目以降を含む、患者６例について平均ＬＤＨ（Ｘ ＵＬＮ）を示すグラフである（女性ＬＤＨ ＵＬＮ＝３３０Ｕ／Ｌ、および男性ＬＤＨ ＵＬＮ＝２８１Ｕ／Ｌ）。 ５７日目以降を含む、患者６例について半対数スケールで平均ＬＤＨ（Ｘ ＵＬＮ）を示すグラフである（女性ＬＤＨ ＵＬＮ＝３３０Ｕ／Ｌ、および男性ＬＤＨ ＵＬＮ＝２８１Ｕ／Ｌ）。 ５７日目以降を含む、患者９例について、ＬＤＨ（Ｘ ＵＬＮ）を示すグラフである（女性ＬＤＨ ＵＬＮ＝３３０Ｕ／Ｌ、および男性ＬＤＨ ＵＬＮ＝２８１Ｕ／Ｌ）。 ５７日目以降を含む、患者９例について、半対数スケールでＬＤＨ（Ｘ ＵＬＮ）を示すグラフである（女性ＬＤＨ ＵＬＮ＝３３０Ｕ／Ｌ、および男性ＬＤＨ ＵＬＮ＝２８１Ｕ／Ｌ）。 ５７日目以降を含む、患者９例について、平均ＬＤＨ（Ｘ ＵＬＮ）を示すグラフである（女性ＬＤＨ ＵＬＮ＝３３０Ｕ／Ｌ、および男性ＬＤＨ ＵＬＮ＝２８１Ｕ／Ｌ）。 ５７日目以降を含む、患者９例について、半対数スケールで平均ＬＤＨ（Ｘ ＵＬＮ）を示すグラフである。 ＡＬＸＮ１２１０（ラブリズマブ）またはエクリズマブを用いて未経験ＰＮＨ患者を治療する治験の概要を示す図である。 投与をエクリズマブからＲＥＧＮ３９１８に切り替えると、その結果、血清Ｃ５濃度が正常化し、また溶血活性の抑制が維持されることを示すグラフである。図２６Ａは、総ｈＩｇＧ濃度を、ＲＥＧＮ３９１８単独の３回の投与（黒丸）、エクリズマブ単独の３回の投与（四角）、またはエクリズマブの１回の投与と後続するＲＥＧＮ３９１８の２回の投与（切り替え、白丸）を施されたＣ５ｈｕ／ｈｕマウスから収集された血清中でＧｙｒｏｓにより測定したことを示すグラフである。ｙ軸上の矢印および縦のグレー破線は投与した時間を示す。 投与をエクリズマブからＲＥＧＮ３９１８に切り替えると、その結果、血清Ｃ５濃度が正常化し、また溶血活性の抑制が維持されることを示すグラフである。図２６Ｂは、ＲＥＧＮ３９１８単独（黒丸）、エクリズマブ単独（四角）、またはエクリズマブからＲＥＧＮ３９１８に切り替え（切り替え、白丸）て投与されたＣ５ｈｕ／ｈｕマウスにおける総Ｃ５血清濃度を、治験期間を通じて採血されたマウスから測定したことを示すグラフである。 投与をエクリズマブからＲＥＧＮ３９１８に切り替えると、その結果、血清Ｃ５濃度が正常化し、また溶血活性の抑制が維持されることを示すグラフである。図２６Ｃは、ＲＥＧＮ３９１８単独（黒丸）、エクリズマブ単独（四角）、またはエクリズマブ／ＲＥＧＮ３９１８切り替え（白丸）で投与されたＣ５ｈｕ／ｈｕマウスの最終採血から収集された血清がｈＣ３で補充されたこと、およびｅｘ ｖｉｖｏアッセイを使用してＣＰ媒介式の溶血割合（％）を評価したことを示すグラフである。 投与をエクリズマブからＲＥＧＮ３９１８に切り替えると、その結果、血清Ｃ５濃度が正常化し、また溶血活性の抑制が維持されることを示すグラフである。図２６Ｄは、総Ｃ５およびｈＩｇＧの血清濃度を、表示された時期においてＣ５：ｍＡｂの比を計算するのに使用したことを示すグラフである。データを、平均値±ＳＥＭとしてプロットする。 ＲＥＧＮ３９１８およびエクリズマブは、Ｃ５上の異なる部位に結合し、そして投与切り替えを模倣するように設計された条件下で３つすべてが存在するとき、１～２分子のＣ５を主に含有する複合体を形成することを示すグラフである。エクリズマブ：Ｃ５複合体を、マルチアングルレーザー光散乱（Ａ４Ｆ－ＭＡＬＬＳ）と連結した非対称流フィールドフロー分画法により分析した。エクリズマブ、Ｃ５、およびＲＥＧＮ３９１８の個々の試料から得られたフラクトグラムも重ね合わせている。リテンションタイムの関数として２１５ｎｍにおける相対的ＵＶ吸収を各試料について示し、そして分離ピークのモル質量測定値を示す。 ＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれの血清アルブミンレベルのプロットを経時的に示す図である。図２８Ａは、治療期間中のＣＨＡＰＬＥ患者４例の血清アルブミンレベルを示すグラフである。 ＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれの血清アルブミンレベルのプロットを経時的に示す図である。図２８Ｂは、治療前のＣＨＡＰＬＥ患者４例のうち１番目の血清アルブミンレベルを示すグラフである。 ＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれの血清アルブミンレベルのプロットを経時的に示す図である。図２８Ｃは、治療前のＣＨＡＰＬＥ患者４例のうち２番目の血清アルブミンレベルを示すグラフである。 ＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれの血清アルブミンレベルのプロットを経時的に示す図である。図２８Ｄは、治療前のＣＨＡＰＬＥ患者４例のうち３番目の血清アルブミンレベルを示すグラフである。 ＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれの血清アルブミンレベルのプロットを経時的に示す図である。図２８Ｅは、治療前のＣＨＡＰＬＥ患者４例のうち４番目の血清アルブミンレベルを示すグラフである。男性および女性患者について、正常下限（ＬＬＮ）を表示する。 ＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれにおける総血清タンパク質のプロットを、ベースラインより開始して経時的に示すグラフである。正常値下限（ＬＬＮ）および正常値上限（ＵＬＮ）を表示する。 治療期間中のＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれにおける経時的なビタミンＢ１２レベルのプロットを、ベースラインから示すグラフである。 治療期間中のＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれにおける経時的な血小板数のプロットを、ベースラインから示すグラフである。 治療期間中のＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれにおける経時的な糞便中アルファ－１－抗トリプシン濃度のプロットを、ベースラインから示すグラフである。正常値上限（ＵＬＮ）を表示する。 治療前および治療期間中のＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれにおける経時的な顔面浮腫グレードのプロットを示すグラフである。 治療前および治療期間中のＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれにおける経時的な末梢性浮腫グレードのプロットを示すグラフである。 ＣＨＡＰＬＥ患者４例それぞれについて、１週間ごとに、１日平均排便回数のプロットを示すグラフである。
ヒトにおけるＰＮＨなどのＣ５関連障害を治療するための、皮下投与成分を含む簡便なＲＥＧＮ３９１８（ポゼリマブ）投与レジメンが開発された。皮下投与は在宅投与の選択肢を患者にもたらし、故に、エクリズマブおよびラブリズマブのＩＶ投与レジメンと比べてより優れた患者コンプライアンスという利点を提供する。この投与レジメンは、抗体を受けているヒト患者における溶血の制御、およびブレイクスルー溶血の低減に非常に有効であることが示された。３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶとそれに続いて８００ｍｇを週１回、ＳＣ投与されたＲＥＧＮ３９１８（ＲＥＧＮ３９１８－３０＋８００投与レジメン）は、ＰＮＨヒト患者における血管内溶血の強固な阻害とＬＤＨの正常化を示した。ＲＥＧＮ３９１８は高い親和性でＣ５（Ｒ８８５Ｈ／Ｃ）に結合することが知られているが、ＲＥＧＮ３９１８－３０＋８００投与レジメンを受けたヒトＰＮＨ患者ではＬＤＨを効果的に正常化することが示された。本明細書に提示されたデータは、以前のエクリズマブ療法に抵抗性であったＣ５変異体を有するヒト患者におけるＲＥＧＮ３９１８－３０＋８００投与レジメンの効能を示した。ＲＥＧＮ３９１８－３０＋８００投与レジメンは、エクリズマブおよびラブリズマブを上回る臨床的利点も示した。ＲＥＧＮ３９１８による治療は、試験５７日目までＬＤＨの迅速、強固な持続的低下をもたらし；患者６名すべてのＬＤＨは３日目（１回投与の４８時間後）に低下し、１４日目にＬＤＨ≦１．５×ＵＬＮ（正常上限）となり、２９日目にＬＤＨが正常化（≦１．０×ＵＬＮ）し、血管内溶血の制御を達成した。対照的に、エビデンスは、ラブリズマブおよびエクリズマブ投与を受けた患者では、約半数しかＬＤＨ正常化を達成しないことを示唆している。実際に、エクリズマブ投与を受けたＰＮＨ患者の２５％は、頻度は少ないものの、依然として繰り返し輸血を必要とし；患者の最大２０％が、Ｃ５の不完全な阻害に続発するブレイクスルー溶血のために用量または投与頻度のかなりの増加を必要としている。Ｎａｋａｙａｍａら、Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ Ｄｏｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｖａｌｓ Ｌｏｎｇｅｒ ｔｈａｎ １７ Ｄａｙｓ Ｍａｙ Ｂｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ Ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ． Ｂｉｏｌ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ２０１６；３９（２）：２８５～８頁；Ｈｉｌら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ． Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１（２５）：４９８５～９６頁；およびＰｅｆｆａｕｌｔ ｄｅ Ｌａｔｏｕｒら、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ． Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５（５）：７７５～８３頁を参照のこと。本明細書に提示された比較エクスビボ溶血アッセイは、ポゼリマブが、ＡＰ補体媒介性溶血の阻害においてラブリズマブおよびエクリズマブより効果的であり、ＣＰ補体媒介性溶血の阻害においてラブリズマブより優れていることを示唆している。
Ａおよび次いで、場合によりＢの投与を含む投与レジメンの議論は、Ａのみの投与を含むレジメン、ならびにＡおよび次いでＢの投与を含むレジメンを指す。
Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質
本発明は、本明細書に明示されるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、抗体およびその抗原結合断片）および薬学的に許容される担体を含むその医薬製剤を使用する方法を提供する。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｃ５のベータ鎖もしくはアルファ鎖または両方に、例えば、残基５９１～５９９および／または７７５～７９４、例えば、ＮＭＡＴＧＭＤＳＷ（配列番号３５３）および／またはＷＥＶＨＬＶＰＲＲＫＱＬＱＦＡＬＰＤＳＬ（配列番号３５４）で結合する。本発明の一実施形態では、抗Ｃ５抗原結合タンパク質はＣ５ａを結合しない。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、残基ＫＤＭＱＬＧＲＬＨＭＫＴＬＬＰＶＳＫ（配列番号３５５）で結合する。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、そのＣ５のベータ鎖を、例えば残基３３２～３９８、３３２～３７８、３３２～３６４、３３２～３４８、３５０～４２０、３６９～４０９、３７９～３９８および／または３８６～３９２で結合する。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｃ５ａを、例えば残基ＮＤＥＴＣＥＱＲＡ（配列番号３５６）および／またはＳＨＫＤＭＱＬ（配列番号３５７）で結合する。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、Ｃ５のベータ鎖、例えば、残基１９～１８０を結合する。本発明の一実施形態では、Ｃ５への結合は、
Ｅ４８Ａ、Ｄ５１Ａおよび／またはＫ１０９Ａ Ｃ５変異によって低減される。
本発明の方法において使用されるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）の免疫グロブリンポリペプチドは、表Ａに記載されている。
Figure 2022553377000002
表Ａに記載された鎖をコードするポリヌクレオチドは、以下の表Ｂに記載されている。
Figure 2022553377000003
Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Asn Asn Ile Asn Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Pro Ile Ala Pro Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
（配列番号２）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Asp Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Leu Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１０）
Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Lys Tyr Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Phe
65 70 75 80
Val Glu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Lys Ser Ser Ser Asp Tyr Phe Asp His Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
（配列番号１８）
ＬＣＶＲ
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Ala Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gly Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号２６）
Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gly Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Glu Val Ala Pro Val Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
（配列番号３４）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ile Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Arg Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asp Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
（配列番号４２）
Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ
ＨＣＶＲ
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ala Tyr Asn Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Leu
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg Val Trp Asn Tyr Ala Tyr Phe Ala Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号５０）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Gly Ile Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Asn Thr Ile Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
（配列番号５８）
Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ
ＨＣＶＲ
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Glu Gly Glu Gln Leu Val Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号６６）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ser Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号７４）
Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ
ＨＣＶＲ
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Thr Val Thr Thr Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号８２）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Tyr Leu Lys Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
（配列番号９０）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号９８）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１０６）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号９８）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１１４）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu His Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号１２２）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１０６）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号９８）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１３０）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile His Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号１３８）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１０６）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp His Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号１４６）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１０６）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu His Asn Val Asp Thr Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号１２２）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１３０）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp His Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号１４６）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１１４）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp His Thr Met Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号１４６）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１３０）
Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Gly Asn Val Asp Thr Thr Met Ile His Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号１３８）
ＬＣＶＲ
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ala Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
His Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１３０）
Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Asn Thr Phe Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Leu Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Glu Gly Asp Phe Trp Ser Ala Val Asp Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号１５４）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
（配列番号１６２）
Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly His
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Val Ile Ser Ser Asp Gly Ser Asn Lys Gln Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Val Ala Pro Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号１７０）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Ala Gly Ala Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
（配列番号１７８）
Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ
ＨＣＶＲ
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Gly Asn Gly Val Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Gln Gly Gly Leu Gly Gly Tyr Phe Thr Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
（配列番号１８６）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号１９４）
Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Leu Asp Gly Ser Asn Asp Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Pro Val Ala Ala Ile Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
（配列番号２０２）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
（配列番号２１０）
Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ
ＨＣＶＲ
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Trp Asn Gly Gly Phe Thr Asp Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ser Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Ser Ser Trp Gly Ala Tyr Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号２１８）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
（配列番号２２６）
Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ
ＨＣＶＲ
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Gly Asp Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Gly Trp Asn Phe Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号２３４）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asp Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asp Asn Ile Leu His
85 90 95
Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号２４２）
Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２
ＨＣＶＲ
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe His Ser Asn Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Glu Asn Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Thr Ser Trp Val Pro Tyr Trp Phe Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号２５０）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
（配列番号２５８）
Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２
ＨＣＶＲ
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Arg Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Asp Phe Ile Phe Lys Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ile Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Gly Asp Gly Asp Thr Thr Trp Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Asn Glu Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asp Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Met Gly Trp Asn Phe Phe Gln Leu Gln Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号２６６）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
（配列番号２５８）
Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Arg Gly
20 25 30
Ser Thr Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ser Tyr Tyr Ser Gly Thr Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Glu Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Asn Leu Lys Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Glu Ile Gly Val Ala Gly Leu Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
（配列番号２７４）
ＬＣＶＲ
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号２８２）
Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ
ＨＣＶＲ
Gln Glu Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Arg Leu Lys Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Pro Pro His Asp Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
（配列番号２９０）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号２９８）
Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ
ＨＣＶＲ
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Ala Tyr His Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Asn Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Lys Val Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Gly Glu Lys Gln Leu Thr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
（配列番号３０６）
ＬＣＶＲ
Val Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Asp Ala Ser Asn Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Asn Asn
100 105
（配列番号３１４）
Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ
ＨＣＶＲ
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Ser Thr Glu Tyr Ser Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Phe Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Asn Trp Asn Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
（配列番号３２２）
ＬＣＶＲ
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Arg Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
（配列番号３３０）
Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ
ＨＣＶＲ
Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Asn Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Ile Tyr Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Thr Val Gly Gly Pro Thr Ser Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
（配列番号３３８）
ＬＣＶＲ
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Phe Asp Ala Ser Asn Leu Glu Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ile Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys
100 105
（配列番号３４６）
本発明の一実施形態では、本明細書で論じられるＣ５に特異的に結合する任意の抗原結合タンパク質（抗Ｃ５）はアンタゴニストである。そのようなアンタゴニスト（例えば、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質）はＣ５に結合し、Ｃ５の少なくとも１つの生物活性を阻害し；例えば、古典的経路もしくは代替経路による補体媒介性溶血の防止もしくは遮断、ならびに／またはＣ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへの切断を阻害し、ならびに／または赤血球の補体媒介性溶解を阻害し、ならびに／または膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を阻害し、ならびに／またはＣ５ｂ－６複合体の形成を阻害する。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、エクリズマブ（ソリリスとして販売）、ラブリズマブ（ＡＬＸＮ１２１０；ユルトミリスとして販売）、テシドルマブ（ＵＳ８２４１６２８；ＷＯ２０１０／０１５６０８；またはＷＯ２０１７／２１２３７５を参照のこと）もしくはｍｕｂｏｄｉｎａ（ＵＳ７９９９０８１を参照のこと）；またはその抗原結合断片である。本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、ポゼリマブ（ＲＥＧＮ３９１８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ）抗体；またはその抗原結合断片である。ポゼリマブ（ＲＥＧＮ３９１８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ）抗体は、アミノ酸配列：
QVQLQESGPG LVKPSETLSL TCTVSGDSVS SSYWTWIRQP PGKGLEWIGY IYYSGSSNYN 60
PSLKSRATIS VDTSKNQFSL KLSSVTAADT AVYYCAREGN VDTTMIFDYW GQGTLVTVSS 120
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS 180
GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV 240
FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300
RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK 360
NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG 420
NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447
（配列番号３６８）；
を含む重鎖免疫グロブリン
およびアミノ酸配列：
AIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQGIR NDLGWYQQKP GKAPKLLIYA ASSLQSGVPS 60
RFAGRGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCLQ DFNYPWTFGQ GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP 120
SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT 180
LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC 214
（配列番号３６９）
を含む軽鎖免疫グロブリンを含む。
本発明は、本明細書で具体的に論じられる（例えば、ポゼリマブの）可変領域（ＶＨおよびＶＬ）および／またはＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＶＬ；ならびにＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＶＨ）、ならびに本明細書で論じられるものの変異体である可変領域およびＣＤＲを含む、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片を使用する方法を含む。
免疫グロブリン鎖（例えば、本明細書に具体的に記載されたアミノ酸配列を含むＨ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、テシドルマブまたはｍｕｂｏｄｉｎａ ＶＨ、ＶＬ、ＨＣまたはＬＣまたはそのＣＤＲ）などのポリペプチドの「変異体（変異体）」は、本明細書に記載された参照アミノ酸配列（例えば、配列番号２；４；６；８；１０；１２；１４；１６；１８；２０；２２；２４；２６；２８；３０；３２；３４；３６；３８；４０；４２；４４；４６；４８；５０；５２；５４；５６；５８；６０；６２；６４；６６；６８；７０；７２；７４；７６；７８；８０；８２；８４；８６；８８；９０；９２；９４；９６；９８；１００；１０２；１０４；１０６；１０８；１１０；１１２；１１４；１１６；１１８；１２０；１２２；１２４；１２６；１２８；１３０；１３２；１３４；１３６；１３８；１４０；１４２；１４４；１４６；１４８；１５０；１５２；１５４；１５６；１５８；１６０；１６２；１６４；１６６；１６８；１７０；１７２；１７４；１７６；１７８；１８０；１８２；１８４；１８６；１８８；１９０；１９２；１９４；１９６；１９８；２００；２０２；２０４；２０６；２０８；２１０；２１２；２１４；２１６；２１８；２２０；２２２；２２４；２２６；２２８；２３０；２３２；２３４；２３６；２３８；２４０；２４２；２４４；２４６；２４８；２５０；２５２；２５４；２５６；２５８；２６０；２６２；２６４；２６６；２６８；２７０；２７２；２７４；２７６；２７８；２８０；２８２；２８４；２８６；２８８；２９０；２９２；２９４；２９６；２９８；３００；３０２；３０４；３０６；３０８；３１０；３１２；３１４；３１６；３１８；３２０；３２２；３２４；３２６；３２８；３３０；３３２；３３４；３３６；３３８；３４０；３４２；３４４；３４６；３４８；３５０および／または３５２のいずれか）と少なくとも約７０～９９．９％（例えば、少なくとも７０、７２、７４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５または９９．９％）同一であるまたは類似しているアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す；例えば、表Ａを参照のこと；比較がＢＬＡＳＴアルゴリズムによって行われ、アルゴリズムのパラメーターが、それぞれの参照配列の長さ全体にわたってそれぞれの配列間で最大の一致を与えるように選択される場合（例えば、期待閾値：１０；ワードサイズ：３；クエリ範囲中の最大一致：０；ＢＬＯＳＵＭ ６２マトリックス；ギャップコスト：存在１１、伸長１；条件付き組成スコアマトリックス調整）。
さらに、ポリペプチドの変異体は、本明細書に具体的に記載された免疫グロブリン鎖（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、テシドルマブまたはｍｕｂｏｄｉｎａ ＶＨ、ＶＬ、ＨＣまたはＬＣまたはそのＣＤＲ）などのポリペプチド；ただし、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）の変異、例えば、１つまたはそれ以上のミスセンス変異（例えば、保存的置換）、ナンセンス変異、欠失、または挿入を含むポリペプチドを含んでもよい。例えば、本発明は、配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列を含むが、そのような変異の１つもしくはそれ以上を有する免疫グロブリン軽鎖（またはＶＬ）変異体、および／または配列番号９８に記載されたアミノ酸配列を含むが、そのような変異の１つもしくはそれ以上を有する免疫グロブリン重鎖（またはＶＨ）変異体を含む、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片を使用する方法を含む。本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含み、そのようなＣＤＲの１つもしくはそれ以上（例えば、１つまたは２つまたは３つ）がそのような変異（例えば、保存的置換）の１つもしくはそれ以上を有する免疫グロブリン軽鎖変異体、ならびに／またはＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含み、そのようなＣＤＲの１つもしくはそれ以上（例えば、１つまたは２つまたは３つ）がそのような変異（例えば、保存的置換）の１つもしくはそれ以上を有する免疫グロブリン重鎖変異体を含む。
以下の参考文献は、配列分析にしばしば使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴ ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌら（２００５）ＦＥＢＳ Ｊ． ２７２（２０）：５１０１～５１０９頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ． Ｆ．ら、（１９９０）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３～４１０頁；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら、（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． ３：２６６～２７２頁；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ． Ｌ．ら、（１９９６）Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ２６６：１３１～１４１頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ． Ｆ．ら、（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３３８９～３４０２頁；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら、（１９９７）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． ７：６４９～６５６頁；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ． Ｃ．ら、（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ． Ｃｈｅｍ． １７：１４９～１６３頁；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ． Ｍ．ら、（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｐｐｌ． Ｂｉｏｓｃｉ． １０：６７～７０頁；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＣＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ：Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８）５巻、増刊３号． Ｍ． Ｏ． Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３４５～３５２頁、Ｎａｔｌ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．の中のＤａｙｈｏｆｆ，Ｍ． Ｏ．ら、「Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」；Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（１９７８）５巻、増刊３号． Ｍ． Ｏ． Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３５３～３５８頁、Ｎａｔｌ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．の中のＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ． Ｍ．ら、「Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｄｉｓｔａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ． Ｆ．、（１９９１）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１９：５５５～５６５頁；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ． Ｊ．ら、（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ３：６６～７０頁；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら、（１９９２）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８９：１０９１５～１０９１９頁；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ． Ｆ．ら、（１９９３）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｅｖｏｌ． ３６：２９０～３００頁；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９０）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：２２６４～２２６８頁；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら、（１９９３）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３～５８７７頁；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら、（１９９４）Ａｎｎ． Ｐｒｏｂ． ２２：２０２２～２０３９頁；およびＴｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ． Ｓｕｈａｉ編）、（１９９７）１～１４頁、Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎ．Ｙ．の中のＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ． Ｆ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」
特に記載のない限り、「Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ」；「Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ」；「Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９」；「Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０」；「Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ」；「Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２」；「Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２」；「Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ」；「Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ」；「Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ」または「Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ」は、それぞれ、表ＡのＨ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；もしくはＨ２Ｍ１１６９５Ｎに対応する本明細書に具体的に記載されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖もしくはその可変領域（ＶＨ）（例えば、配列番号２；１８；３４；５０；６６；８２；９８；１３８；１４６；１２２；１４６；１５４；１７０；１８６；２０２；２１８；２３４；２５０；２６６；２７４；２９０；３０６；３２２または３３８）（またはその変異体）、ならびに／または表ＡのＨ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４ＮもしくはＨ２Ｍ１１６９５Ｎに対応する本明細書に具体的に記載されたアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖もしくはその可変領域（ＶＬ）（例えば、配列番号１０；２６；４２；５８；７４；９０；１０６；１１４；１３０；１６２；１７８；１９４；２１０；２２６；２４２；２５８；２８２；２９８；３１４；３３０または３４６）（またはその変異体）を含み；ならびに／またはそのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１（またはその変異体）、ＣＤＲ－Ｈ２（またはその変異体）およびＣＤＲ－Ｈ３（またはその変異体））を含む重鎖もしくはＶＨ、および／もしくはそのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１（またはその変異体）、ＣＤＲ－Ｌ２（またはその変異体）およびＣＤＲ－Ｌ３（またはその変異体））を含む軽鎖もしくはＶＬを含む、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、例えば、Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片（多重特異性抗原結合タンパク質を含む）を指す－－または、国際特許出願公開第ＷＯ２０１７／２１８５１５号を参照のこと。本発明の一実施形態では、ＶＨは、ヒト定常重鎖ドメインなどの定常重鎖ドメイン（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、ＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ突然変異体、Ｅｕナバリング）））に連結され、および／またはＶＬは、ヒト定常軽鎖ドメインなどの定常軽鎖ドメイン（例えば、ラムダまたはカッパ）に連結される。本発明の一実施形態では、重鎖定常ドメインはＳ１０８Ｐ変異を有するＩｇＧ４である。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎは、配列番号２に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１０に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎは、配列番号１８に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２６に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐは、配列番号３４に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号４２に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐは、配列番号５０に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号５８に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐは、配列番号６６に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号７４に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐは、配列番号８２に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号９０に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐは、配列番号９８に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２は、配列番号９８に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１１４に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３は、配列番号１２２に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４は、配列番号９８に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５は、配列番号１３８に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６は、配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７は、配列番号１２２に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８は、配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１１４に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９は、配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０は、配列番号１３８に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐは、配列番号１５４に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１６２に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐは、配列番号１７０に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１７８に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐは、配列番号１８６に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号１９４に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐは、配列番号２０２に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２１０に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐは、配列番号２１８に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２２６に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐは、配列番号２３４に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２４２に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２は、配列番号２５０に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２５８に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２は、配列番号２６６に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２５８に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２は、配列番号２７４に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２８２に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎは、配列番号２９０に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２９８に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎは、配列番号３０６に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号３１４に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎは、配列番号３２２に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号３３０に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎは、配列番号３３８に記載されたアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号３４６に記載されたアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む（例えば、抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である）。
故に、本発明は、重鎖および／または軽鎖定常ドメイン、例えば、上記したような重鎖および／または軽鎖定常ドメインにそれぞれ連結された本明細書に記載されたＶＨおよびＶＬ可変ドメイン（例えば、ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域に連結されたＶＨ、およびヒトカッパ軽鎖定常領域に連結されたＶＬ）を含む抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、テシドルマブまたはｍｕｂｏｄｉｎａ）を含む。
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合によって相互接続された４つのポリペプチド鎖（例えばＩｇＧ４）、３つのＨ－ＣＤＲを含む２つの重鎖（ＨＣ）および３つのＬ－ＣＤＲを含む２つの軽鎖（ＬＣ）を含む免疫グロブリン分子－例えば Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；またはＨ２Ｍ１１６９５Ｎを指す。本発明の一実施形態では、免疫グロブリン鎖内の各ＣＤＲドメインに対するアミノ酸の割り当ては、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；第５版；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ． Ｎｏ． ９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ． Ｐｒｏｔ． Ｃｈｅｍ． ３２：１～７５頁；Ｋａｂａｔら、（１９７７）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５２：６６０９～６６１６頁；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１～９１７頁またはＣｈｏｔｈｉａら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８～８８３頁の定義に従っている。故に、本発明は、ＶＨおよびＶＬが本明細書に記載されるアミノ酸配列（またはその変異体）を含み、ＣＤＲがＫａｂａｔおよび／またはＣｈｏｔｈｉａにより定義されている、ＶＨのＣＤＲおよびＶＬのＣＤＲを含む抗体および抗原結合断片を含む。
抗体または抗原結合タンパク質等の「抗原結合部分」または「抗原結合断片」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体の配列全部は含まないが、抗原（例えば、Ｃ５）を特異的に結合する任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成、または遺伝子改変ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗原結合断片の非限定的な例としては：（ｉ）Ｆ（ａｂ）およびＦ（ａｂ’）断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片（パパインで切断されたＦａｂ断片の重鎖部分）；（ｉｖ）Ｆｖ断片（ＶＨまたはＶＬ）；ならびに（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））を模倣するアミノ酸残基を有する、または制約されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、ミニボディおよび小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）などの他の改変分子も、本明細書で使用される「抗原結合断片」という表現内に包含される。本発明の一実施形態では、抗原結合断片は、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；またはＨ２Ｍ１１６９５Ｎの３つ以上のＣＤＲを含む（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３；ならびに／またはＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３）。
抗体またはその抗原結合断片などの「組換え」抗原結合タンパク質という用語は、例えばＤＮＡスプライシングおよびトランスジェニック発現を含む組換えＤＮＡ技術として当技術分野で公知の技術または方法によって作成され、発現され、単離され、または得られるそのような分子を指す。該用語は、非ヒト哺乳動物（トランスジェニック非ヒト哺乳動物、例えば、トランスジェニックマウスを含む）、もしくは宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞）もしくは細胞発現系で発現される抗体、または組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体を含む。本発明は、本明細書に記載される組換え抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；またはＨ２Ｍ１１６９５Ｎ）を使用する方法を含む。
本発明は、Ｃ５に特異的に結合するモノクローナルアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、抗体およびその抗原結合断片）を使用する方法を含む。「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団由来の抗体を指す。すなわち、該集団を含む抗体分子は、少量で存在し得る可能性がある天然に存在する変異を除いてアミノ酸配列が同一である。修飾語句「モノクローナル」は、任意の特定の方法による抗体の作製を必要とすると解釈されるべきではない。モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５頁のハイブリドーマ方法によって作ることができ、または組換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって作ることができる。
Ｃ５に特異的に結合する「単離された」アンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）、ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよびベクターは、それらが産生される系、細胞または細胞培養物由来の他の生体分子から少なくとも部分的に遊離している。そのような生体分子としては、核酸、タンパク質、他の抗体もしくは抗原結合断片、脂質、炭水化物、または細胞デブリおよび増殖培地などの他の物質が挙げられる。単離された抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質を発現する宿主細胞が増殖する増殖培地から少なくとも部分的に遊離していてもよい。一般に、用語「単離された」は、そのような生体分子の完全な欠如に限定されるものではなく（例えば、少量または微量の不純物が残っていてもよい）、または水、緩衝液、もしくは塩、または抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）を含む医薬製剤の成分の欠如に限定されるものではない。
「抗Ｃ５」抗原結合タンパク質は、Ｃ５（例えば、ヒトＣ５またはカニクイザルＣ５）に特異的に結合する。「特異的に結合する」という用語は、リアルタイム、ラベルフリーバイオレイヤー干渉アッセイ、例えばＯｃｔｅｔ（登録商標）ＨＴＸバイオセンサー、または表面プラズモン共鳴、例えばＢＩＡＣＯＲＥ（商標）、または溶液親和性ＥＬＩＳＡによって測定される場合、少なくとも約１０－９Ｍ以下（より低い数字）（例えば、約１０－１０Ｍ、約１０－１１Ｍまたは約１０－１２Ｍ）のＫＤとして表される、２５℃での抗原に対する結合親和性を有するそれらの抗原結合タンパク質（例えば、ｍＡｂ）を指す。本発明の一実施形態では、表面プラズモン共鳴アッセイによる２５℃、ｐＨ７．４でのヒトＣ５への結合に対するＫＤは約１８９ｐＭであり；ヒトＣ５（Ｒ８８５ＣまたはＲ８８５Ｈ）への結合に対するＫＤは約４００～５００ｐＭであり；カニクイザルＣ５への結合に対するＫＤは約２～３ｎＭである。本発明の一実施形態では、ヒトＣ５（シグナル配列を含む）は配列番号３６２に記載されたアミノ酸配列を含み；変異Ｒ８８５Ｈを含む成熟ヒトＣ５は配列番号３６３に記載されたアミノ酸配列を含む。
投薬
本発明は、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を以下のように対象に投与することによって、対象においてＣ５関連疾患を治療もしくは予防する、および／またはそのようなＣ５関連疾患に関連する少なくとも１つの徴候もしくは症状を改善する方法を含む：
（ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回もしくは複数回（例えば、１回）静脈内（ＩＶ）投与；次いで（ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回もしくは複数回（例えば、２回以上）のどちらかで投与（例えば、皮下（ＳＣ））（これは、本明細書では３０＋８００投与レジメンと呼ばれる）、または体重に従って、以下のように１回もしくは複数回ＳＣ投与：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：約１２５ｍｇ；ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：約２００ｍｇ；ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：約３５０ｍｇ；ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：約５００ｍｇ；ならびにＢＷ≧６０ｋｇには：約８００ｍｇ。そのようなＳＣ投与（複数可）は、初回ＩＶ投与（複数可）後に週ベースで与えられる。週投与は、例えば、治療効果または望ましくない転帰（例えば、血清アルブミンの喪失、または血清ＬＤＨレベルの増加）の予防が望まれる限り、無期限に継続することができる。場合により、対象は、抗原結合タンパク質と併せてオリゴヌクレオチド（例えば、セムジシラン）を１回または複数回投与される。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ポゼリマブ）は、補体活性を低減する（例えば、Ｃ５活性を低減する）他の薬剤、例えば、セムジシランなどのオリゴヌクレオチド（例えば、Ｃ５発現を低減する）、またはＣ５に特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合断片が患者に投与されないという条件で、本明細書に記載される方法で患者に投与される（例えば、ＰＮＨまたはＣＨＡＰＬＥを治療または予防するために）。
本発明はまた、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）またはその医薬製剤約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回または複数回（例えば、１回または１回を超える）静脈内（ＩＶ）に投与することによって、Ｃ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはＣＨＡＰＬＥ）を治療または予防する方法も含む。３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与は、最大ＣＨ５０阻害の持続に必要とされる抗原結合タンパク質（例えば、抗体）の定常状態トラフ濃度を素早く達成し、故に、対象に治療効果をもたらすのに役立つことが実証された。抗原結合タンパク質の任意選択のさらなる皮下投与が、例えば毎週、例えばＩＶ投与（複数可）後に対象に与えられてもよい。
本発明の一実施形態では、対象（例えば、ＰＮＨを患っている）は：（ｉ）Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを最初（１日目）に静脈内（ＩＶ）；次いで（ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを週１回（例えば、＋１、＋２または＋３日）、例えば、約８日目（例えば、＋１、＋２または＋３日）、１５日目（例えば、＋１、＋２または＋３日）、２２日目（例えば、＋１、＋２または＋３日）等に、およびその後は毎週（例えば、＋１、＋２または＋３日）（例えば、皮下（ＳＣ））投与される。
本発明は、対象に、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；およびＨ２Ｍ１１６９５Ｎから選択されるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質、またはその医薬製剤の治療有効用量（例えば、静脈内３０ｍｇ／ｋｇ）を投与する工程を含む、対象においてＣＨＡＰＬＥ病を治療または予防する方法を含む。本発明の一実施形態では、対象（例えば、ＣＨＡＰＬＥを患っている）は：
（ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを（１日目に）静脈内（ＩＶ）投与され；次いで
（ｉｉ）約８日目（例えば、８日目、８日目＋１日、８日目＋２日または８日目＋３日）に開始し、１回または複数回皮下（ＳＣ）投与され、その後は週ベースで以下のように体重（ＢＷ）に応じた用量で継続する：
・体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：約１２５ｍｇ；
・ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：約２００ｍｇ；
・ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：約３５０ｍｇ；
・ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：約５００ｍｇ；ならびに
・ＢＷ≧６０ｋｇには：約８００ｍｇ。
週１回投与、または週投与、またはＱＷ投与は、１回または複数回（各回は直前の投与の約７（例えば、＋１、＋２または＋３）日後に生じる）投与することを指す。
本発明の一実施形態では、ＩＶおよび最初のＳＣ投与は同じ日に与えられる。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、皮下（ＳＣ）投与される場合、７ｍｌ容量未満、約０．６２５ｍｌ、約１ｍｌ、約１．７５ｍｌ、約２．５ｍｌ、約４ｍｌ、約０．５～４．０ｍｌ、もしくは約０．６２５～４．０ｍｌで送達される。本発明の一実施形態では、各ＳＣ投与は単回注射で送達される。本発明の一実施形態では、ＳＣ注射は約６０秒以下で送達される。
本発明の一実施形態では、対象（例えば、Ｃ５関連疾患を患っている）は、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質を以下のように１回または複数回投与される：１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ；３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ；３００ｍｇ ＳＣ；８００ｍｇ ＳＣ；１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ；６００ｍｇ ＳＣ；もしくは３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ；または、負荷用量１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶとそれに続いて週１回投与される１回もしくは複数回のＳＣ投与４００ｍｇ。
Ｃ５に特異的に結合する約１００ｍｇ／リットルのアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）のヒト対象における血清濃度は、Ｃ５活性（例えば、代替、古典的およびレクチン経路）を最大限に抑制する（例えば、ＡＨ５０および／またはＣＨ５０アッセイによって測定される場合）。故に、本発明は、対象において補体活性またはＣ５活性（例えば、代替経路（ＡＰ））を抑制する（例えば、Ｃ５活性をおよそその最大レベルまで（例えば、少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％）抑制する；例えば、ＡＨ５０および／またはＣＨ５０活性として測定される）方法であって、抗Ｃ５抗原結合タンパク質の血清濃度を約１００ｍｇ／リットル以上（例えば、１５０、４００、６００または７００ｍｇ／リットル）で維持するために、抗原結合タンパク質を十分なレベルで１回または複数回投与する工程を含む前記方法を含む。本発明の一実施形態では、投与レジメンは、（ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回もしくは複数回（例えば、１回）静脈内（ＩＶ）に投与する工程；次いで、場合により、
（ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回もしくは複数回、週投与する工程（例えば、２回以上）（例えば、皮下（ＳＣ）に）；
または、
以下のように、体重（ＢＷ）に応じて皮下（ＳＣ）投与される、１回もしくは複数回の週投与を含む：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：約１２５ｍｇ；ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：約２００ｍｇ；ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：約３５０ｍｇ；ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：約５００ｍｇ；もしくはＢＷ≧６０ｋｇには：約８００ｍｇ。週投与は、例えば、抗Ｃ５抗原結合タンパク質の血清濃度の維持および／またはＣ５活性の抑制が望まれる限り、無期限に継続することができる。
本発明は、Ｃ５に特異的に結合する約１００ｍｇ／リットル以上のアンタゴニスト抗原結合タンパク質の血清濃度（例えば、経時的な定常状態血清トラフ濃度）を対象において達成する、または達成および維持する方法であって：（ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回もしくは複数回（例えば、１回）、静脈内（ＩＶ）投与する工程；次いで、場合により、
（ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回もしくは複数回、週投与する工程（例えば、２回以上）（例えば、皮下（ＳＣ）に）；または以下のように、体重（ＢＷ）に応じて皮下（ＳＣ）投与される、１回もしくは複数回の週投与を含む前記方法を含む：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：約１２５ｍｇ；ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：約２００ｍｇ；ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：約３５０ｍｇ；ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：約５００ｍｇ；またはＢＷ≧６０ｋｇには：約８００ｍｇ。週投与は、例えば、抗Ｃ５抗原結合タンパク質血清濃度の維持が望まれる限り、無期限に継続することができる。
本発明はさらに、エクリズマブまたはラブリズマブの投与を含む治療レジメンから：Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；およびＨ２Ｍ１１６９５Ｎから選択される、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質の投与を含む治療レジメンへ対象を切り替える方法であって；次回の投与がエクリズマブまたはラブリズマブ治療レジメンで予定されているときに、抗原結合タンパク質を対象に初回投与し、エクリズマブまたはラブリズマブのさらなる投与を中止する工程を含む前記方法を提供する。本発明の一実施形態では、抗原結合タンパク質の初回投与は、抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））、静脈内（ＩＶ）であり、場合により１回または複数回のさらなるＩＶ投与がその後に行われる。本発明の一実施形態では、ＩＶ投与（複数可）後、対象は、抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回もしくは複数回、毎週皮下投与され（例えば、２回以上）；または以下のように、体重（ＢＷ）に応じて１回もしくは複数回、毎週皮下投与される：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：約１２５ｍｇ；ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：約２００ｍｇ；ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：約３５０ｍｇ；ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：約５００ｍｇ；またはＢＷ≧６０ｋｇには：約８００ｍｇ。本発明の一実施形態では、そのような切り替え方法は、エクリズマブまたはラブリズマブ投与レジメンと、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質の投与レジメンとの重複を排除する。
本発明の一実施形態では、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質の静脈内注入は、注入中に対象が、例えば：咳、悪寒／寒け、発疹、掻痒（かゆみ）、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（蕁麻疹（ｈｉｖｅ）、みみず腫れ、膨疹）、発汗（ｄｉａｐｈｏｒｅｓｉｓ）（発汗（ｓｗｅａｔｉｎｇ））、低血圧、呼吸困難（息切れ）、嘔吐または潮紅などの１つまたはそれ以上の有害事象に見舞われるならば、当初の注入率の５０％で中断および再開される。
「Ｃ５関連疾患」という用語は、補体系活性によって直接または間接的に引き起こされ、維持されもしくは増悪される疾患、障害、状態もしくは症候群、またはその徴候および／もしくは症状が引き起こされ、維持されもしくは増悪される疾患、障害、状態もしくは症候群を指し、補体系活性は、Ｃ５活性の阻害によって低減、または安定化、または排除することができる。そのようなＣ５活性は、例えば、Ｃ５前駆体のＣ５ａおよびＣ５ｂ鎖への切断、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成、ならびに／または標的細胞（例えば、赤血球）の表面へのＭＡＣの結合を防ぐことによって阻害することができる。本発明の一実施形態では、Ｃ５活性阻害は、ＣＨ５０アッセイで測定される阻害である。
ＣＨ５０（５０％溶血補体価（５０％ Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ））は、古典的補体経路のレベルを決定するアッセイであり、当技術分野で周知である該経路の任意の成分の低下、欠如および／または不活性に感受性である。ＣＨ５０は、例えば、ウサギ抗ヒツジ赤血球抗体（溶血素）でプレコートされたヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を溶解する古典的経路の血清補体成分の機能的能力を検査する。例えば、抗体コートＳＲＢＣが検査血清とインキュベートされると、補体の古典的経路が活性化され、溶血が生じる。補体成分が欠如している場合、ＣＨ５０レベルはゼロになる；古典的経路の１つまたはそれ以上の成分が減少するならば、ＣＨ５０は減少する。最適に感作されたＳＲＢＣの固定容量が、各血清希釈物に添加される。例えば、インキュベーション後、混合物が遠心分離され、上清中に放出されたヘモグロビンの吸光度を５４０ｎｍで測定して溶血の程度が定量化される。補体活性の量は、検査血清の様々な希釈物の、抗体コートＳＲＢＣを溶解する能力を調べることによって決定される。Ｃｏｓｔａｂｉｌｅ、Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ５０％ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ（ＣＨ５０）ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｅｒｕｍ、Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ． ２０１０（３７）：１９２３頁；ならびにＥ． Ａ． ２ ＫａｂａｔおよびＭ． Ｍ． Ｍａｙｅｒ（編）、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． Ｔｈｏｍａｓ、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄの中のＭａｙｅｒ、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆｉｘａｔｉｏｎ、１ｐ． １３３～２４０頁を参照のこと。ＡＨ５０は、代替経路機能を測定する類似の検査である。例えば、Ｅ． ＫａｂａｔおよびＭ． Ｍ． Ｍａｙｅｒ（編）、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． Ｃ． Ｃ． Ｔｈｏｍａｓ、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ、ＩＩＩ． １９６１の中のＭａｙｅｒ、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆｉｘａｔｉｏｎ、１３３～２４０頁；ならびにＲａｐｐおよびＢｏｒｓｏｓ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｃｔｉｏｎ． Ａｐｐｔｏｎ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｃｒｏｆｔｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．１９７０を参照のこと。代替経路の機能的活性を評価する検査（ＡＨ５０）は、標的細胞としてモルモット、ウサギ、またはニワトリ赤血球を使用する。ＡＰは、ヒツジ赤血球に対する弱い溶血性活性を有する。ここで、古典的経路の活性化は、ＥＧＴＡをキレート２＋に添加することによって遮断されなければならず、Ｍｇ２＋の最適濃度が必要とされる。ＣＨ５０および／またはＡＨ５０における低いまたは消失した溶血性活性の検出は、さらなる補体分析を指示する。例えば、Ｊｏｉｎｅｒら、１９８３． Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｏｐｔｉｍａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｎ ａｓｓａｙ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ． Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａｔｈｏｌ． ７９：６５～７２頁を参照のこと。
Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質の治療有効量は、例えば、Ｃ５関連疾患に関して、補体活性の低下または維持をもたらすことによって、例えば、そのような疾患または障害の１つもしくはそれ以上の徴候もしくは症状の退縮、安定化または排除を引き起こして、望ましくない疾患または障害（例えば、Ｃ５関連疾患）を任意の臨床的に測定可能な程度で反転させ、安定化し、または排除する量である。本明細書に記載された投薬レジメンは、アンタゴニスト抗原結合タンパク質の治療有効量の例である。
「治療する」または「治療」という用語は、例えば、Ｃ５関連疾患に関して、補体活性の低下または維持をもたらすことによって、例えば、そのような疾患または障害の１つもしくはそれ以上の徴候もしくは症状の退縮、安定化または排除を引き起こして、望ましくない疾患または障害（例えば、ＰＮＨ、ＭＧ、ａＨＵＳまたはＣＨＡＰＬＥなどのＣ５関連疾患）を任意の臨床的に測定可能な程度で反転させ、安定化し、または排除する治療的手段を指す。
疾患、障害、状態または症候群の主観的証拠は、症状である。徴候は、疾患、障害、状態または症候群の客観的証拠である。例えば、鼻孔から流れ出る血液は、患者、医師、および他の者に明白である限りにおいて徴候である。不安、腰痛、および疲労は、患者のみがそれらを知覚し得る限りにおいて症状である。
「対象」という用語は、ヒト、マウス、ヤギ、ウサギ、ラット、イヌ、非ヒト霊長類またはサルなどの哺乳動物を指す。本発明の一実施形態では、アミノ酸アルギニン８８５は、対象のＣ５（例えばヒトＣ５）において別のアミノ酸、例えば、Ｒ８８５ＨまたはＲ８８５Ｃに変異される。本発明の一実施形態では、対象は、現在投与されているもの以外に、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質を以前に服用している。例えば、対象は、ラブリズマブまたはエクリズマブを以前に服用した。
Ｃ５関連疾患は、例えば：
・成人呼吸窮迫症候群
・加齢黄斑変性（ＡＭＤ）
・アレルギー
・アルポート症候群
・アルツハイマー病
・筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
・抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）
・喘息
・アテローム性動脈硬化
・非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）
・自己免疫疾患
・自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）
・バルーン血管形成
・気管支収縮
・水疱性類天疱瘡
・火傷
・Ｃ３糸球体症
・毛細管漏出症候群
・心血管障害
・劇症型抗リン脂質症候群（ＣＡＰＳ）
・脳血管障害
・ＣＨＡＰＬＥ病（補体の過剰活性化、血管障害性血栓症、およびタンパク質喪失性腸症を伴うＣＤ５５欠損症）
・化学的損傷
・慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
・寒冷凝集素症（ＣＡＤ）
・角膜および／または網膜組織
・クローン病
・デゴス病
・デンスデポジット病（ＤＤＤ）
・皮膚筋炎
・糖尿病
・糖尿病性血管症
・糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）
・糖尿病性腎症
・糖尿病性網膜症
・拡張型心筋症
・不適切なまたは望ましくない補体活性化の障害
・呼吸困難
・子癇
・肺気腫
・表皮水疱症
・てんかん
・線維形成性じん肺症
・凍傷
・地図状萎縮（ＧＡ）
・糸球体腎炎
・糸球体症
・グッドパスチャー症候群
・グレーブス病
・ギラン－バレー症候群
・橋本甲状腺炎
・血液透析合併症
・溶血、肝酵素上昇、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群
・溶血性貧血
・喀血
・ヘノッホ－シェーンライン紫斑病性腎炎
・遺伝性血管浮腫
・超急性同種移植片拒絶反応
・過敏性肺炎
・特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）
・ＩｇＡ腎症
・免疫複合体障害
・免疫複合体血管炎
・免疫複合体関連炎症
・感染症
・自己免疫疾患に起因する炎症
・炎症性障害
・遺伝性ＣＤ５９欠損症
・不活性塵および／または無機物による損傷
・ＩＬ－２療法中のインターロイキン－２誘導毒性
・虚血再灌流障害
・川崎病
・肺疾患または障害
・ループス腎炎
・膜性増殖性腎炎糸球体腎炎
・膜性増殖性腎炎
・大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流
・腸間膜／腸管血行障害
・多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）
・多発性硬化症
・重症筋無力症
・心筋梗塞
・心筋炎
・神経障害
・視神経脊髄炎
・肥満
・眼内血管新生
・脈絡膜に影響する眼内血管新生
・有機じん肺
・寄生虫症
・パーキンソン病
・発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、例えば、活動性ＰＮＨ
・微量免疫型血管炎
・天疱瘡
・経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）
・末梢（例えば、筋骨格）血管障害
・肺炎
・虚血後再灌流状態
・心肺バイパス術におけるポンプ後症候群
・腎臓バイパス術におけるポンプ後症候群
・妊娠高血圧腎症
・進行性腎不全
・増殖性腎炎
・蛋白尿腎臓病
・乾癬
・肺塞栓症
・肺線維症
・肺梗塞
・肺血管炎
・習慣性流産
・腎障害
・腎虚血
・腎虚血再灌流障害
・腎血管障害
・ステント留置後の再狭窄
・関節リウマチ（ＲＡ）
・回転式粥腫切除術
・統合失調症
・敗血症
・敗血症性ショック
・ＳＬＥ腎炎
・煙害
・脊髄損傷
・自然流産
・脳卒中
・敗血症に対する全身性炎症反応
・全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）
・全身性エリテマトーデス関連血管炎
・高安病
・熱傷
・血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）
・外傷性脳損傷
・Ｉ型糖尿病
・典型溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）
・ブドウ膜炎
・血管炎
・関節リウマチに伴う血管炎
・静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）；または
・異種移植片拒絶反応
故に、本発明は、それを必要とする対象（例えば、ヒト）、例えば、Ｃ５関連疾患を患っている対象において、Ｃ５関連疾患（例えば、ＰＮＨまたはａＨＵＳ）を治療または予防する方法であって、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブまたはエクリズマブ）を、場合によりさらなる治療剤（例えば、セムジシラン）と併せて、本明細書に記載された投与レジメンに従って対象に投与する工程を含む前記方法を含む。さらに、本発明は、ＰＮＨまたはＣＨＡＰＬＥなどのＣ５関連疾患の様々な徴候および症状に対処するのに必要とされる治療的介入の必要性を低減する方法を提供する。
発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）は、ホスファチジルイノシトールグリカンアンカー生合成クラスＡ（ＰＩＧＡ）遺伝子の変異を獲得する多能性の造血幹細胞（ＨＳＣ）に起因する。ＰＩＧＡ遺伝子産物は、数十種類のタンパク質を細胞の細胞膜に付着させる糖脂質部分である、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーの生合成に必要とされる。その結果、ＰＮＨ幹細胞およびその子孫のすべては、ＧＰＩアンカー型タンパク質が低下または欠如する。造血クローンに由来する成熟血液細胞は、ＧＰＩ結合型タンパク質の完全欠損（ＩＩＩ型）または部分的欠損（ＩＩ型）を有し得る（Ｈｉｌｌｍｅｎら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｏｎ ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００４；３５０（６）：５５２～９頁）。ＧＰＩアンカーの欠如によって影響を受けるタンパク質の２つが、補体制御タンパク質ＣＤ５５およびＣＤ５９である。ＣＤ５５は、補体成分３（Ｃ３）転換酵素を阻害することによって補体活性化を制御するのに対し、ＣＤ５９は、Ｃ８およびＣ９と相互作用することによって膜侵襲複合体（ＭＡＣ）Ｃ５ｂ～Ｃ９のアセンブリを阻害する（Ｂｒｏｄｓｋｙ、Ｈｏｗ Ｉ ｔｒｅａｔ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ． Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１３（２６）：６５２２～７頁）。それらの欠如により、ＰＮＨ赤血球は補体媒介性血管内溶血を起こしやすくなる。ＰＮＨ患者におけるこの血管内溶血は、貧血（しばしば輸血を必要とする）およびヘモグロビン尿症を引き起こす。ＰＮＨの合併症としては、血栓症、腹痛、嚥下障害、勃起不全、および肺高血圧が挙げられる（Ｈｉｌｌｍｅｎら、Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５５（１２）：１２３３～４３頁）。血栓塞栓症は、ＰＮＨ患者における死亡率の一般的な原因である。血栓塞栓症の潜在的機構としては、血小板活性化、遊離ヘモグロビンの毒性、一酸化窒素枯渇、他のＧＰＩ結合型タンパク質の欠如、および内皮細胞機能障害が挙げられる（Ｈｉｌｌら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ． Ｂｌｏｏｄ ２０１３；１２１（２５）：４９８５～９６頁）。ＰＮＨは、自己免疫性再生不良性貧血をしばしば併発する（ＬｕｚｚａｔｔｏおよびＲｉｓｉｔａｎｏ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｃｑｕｉｒｅｄ ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎａｅｍｉａ． Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２０１８；１８２（６）：７５８～７６頁）。本発明は、本明細書に記載された投与レジメンにより、ＲＥＧＮ３９１８などのＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質を対象に投与することによって、ＰＮＨを患っている対象において、ＰＮＨによって引き起こされる溶血に続発する貧血に対処するための輸血の必要性を低減、エリスロポエチン、鉄サプリメントおよび／もしくは葉酸の必要性を低減、貧血の発生を低減、ヘモグロビン尿症の発生を低減、または溶血の発生を低減する方法を含む。
ＰＮＨの診断は、フローサイトメトリーによって末梢血で測定されたＰＮＨ顆粒球クローンサイズ＞１０％の存在の国際的に受け入れられている定義を使用して確立することができる。「活動性疾患」（活動性ＰＮＨ）の受け入れられている定義は、以下のＰＮＨ関連徴候または症状の１つまたはそれ以上の、３ヶ月以内の存在である：疲労、ヘモグロビン尿症、腹痛、息切れ（呼吸困難）、貧血（ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ）、主要な有害血管事象（ＭＡＶＥ；血栓症を含む）の既往、嚥下障害、または勃起不全。あるいは、活性は、ＰＮＨによる３ヶ月以内のＲＢＣ輸血の既往によって確立することができる。活動性ＰＮＨを治療する方法も本発明の範囲内に含まれる。
ＣＨＡＰＬＥ病（補体の過剰活性化、血管障害性血栓症、およびタンパク質喪失性腸症を伴うＣＤ５５欠損症）は、ＣＤ５５（崩壊促進因子、ＤＡＦとしても知られる）の機能喪失変異によって引き起こされる常染色体劣性障害である。ＣＨＡＰＬＥの徴候および症状としては、低タンパク血症（アルブミンおよび免疫グロブリンの低い血清レベル。低タンパク血症は、顔面および四肢浮腫ならびに再発性感染をもたらす）、吸収不全症候群（慢性下痢、発育不全、貧血、および微量栄養素欠乏）、補体過剰活性化、腸リンパ管拡張症（ＩＬ）および腸の炎症；ならびに／または内臓血栓症の易罹患性の増加が挙げられる。ＣＨＡＰＬＥ病は、ＣＤ５５遺伝子の両アレル性機能喪失変異によって引き起こされる。臨床的には、ＣＨＡＰＬＥ病は、原発性腸リンパ管拡張症（ＰＩＬ）またはバルトマン病（Ｗａｌｄｍａｎｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）によって引き起こされる家族型のタンパク質喪失性腸症（ＰＬＥ）として現れ、しばしば重篤となり、致命的な全身徴候を伴い得る。ＣＤ５５は、Ｃ３ｂおよびＣ４ｂの酵素活性を阻害し、故に、最終的に膜侵襲複合体（Ｃ５ｂ～Ｃ９）のアセンブリをもたらすＣ３およびＣ５転換酵素の形成を防ぐ、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー型膜タンパク質である。故に、ＣＤ５５の欠如は、補体系の過剰活性化を引き起こし、アナフィラトキシンおよび膜侵襲複合体を含む様々な補体産物の産生をもたらす。造血幹細胞におけるＰＩＧＡ遺伝子（ＧＰＩアンカーの生合成に必要とされる）の体細胞変異により欠如すると、ＣＤ５５喪失、およびＣＤ５９喪失は造血細胞に特有となる（ＣＤ５９は別のＧＰＩ結合型補体制御タンパク質である）。典型的には、結果として起こる赤血球および血小板の補体媒介性溶解は、ＰＮＨにおける血管内溶血および血栓症を生じさせる。ＣＨＡＰＬＥでは、あらゆる組織でのＣＤ５５発現の単独生殖系列欠失は、ＰＬＥを引き起こす原発性腸リンパ管拡張症としてＧＩ管で現れる。一般に、ＰＮＨとは異なり、ＣＨＡＰＬＥ患者では溶血は観察されない。本発明は、本明細書に記載された投与レジメンにより、ＲＥＧＮ３９１８などのＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質を対象に投与することによって、ＣＨＡＰＬＥを患っている対象において、副腎皮質ステロイド、免疫グロブリン、アルブミン、生物学的治療剤（例えば、抗ＴＮＦアルファ、またはベドリズマブなどの抗体またはその抗原結合断片）、免疫調節薬（例えば、アザチオプリンまたはメサラジン）、微量栄養素、経腸または非経口補給、抗凝固薬（例えば、低分子量ヘパリン）、抗生物質および／または抗血小板剤（例えば、低用量アスピリンなどのアスピリン）の投与の必要性を低減する方法を含む。Ｋｕｒｏｌａｐら、Ｌｏｓｓ ｏｆ ＣＤ５５ ｉｎ Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ－Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｌｏｓｉｎｇ Ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７７（１）：８７～９頁；およびＯｚｅｎら、ＣＤ５５ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｌｏｓｉｎｇ Ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７ｂ；３７７（１５）：１４９９～５００頁を参照のこと。
ＣＨＡＰＬＥ病と関連するＣＤ５５変異としては、例えば、
１４９－１５０ｄｅｌＡＡ；
１４９－１５０ｉｎｓＣＣＴＴ；
１０９ｄｅｌＣ；
８００Ｇ＞Ｃ；
２８７－１Ｇ＞Ｃ；
１４９－１５０ｄｅｌＡＡｉｎｓＣＣＴＴ；
（ＷＯ２０１８／０５３０３９に記載されている）
または同じ突然変異体アミノ酸配列をもたらすＣＤ５５変異が挙げられる。故に、本発明は、そのような変異のいずれか１つまたはそれ以上を特徴とするＣＨＡＰＬＥ病を治療する方法を含む。本発明の一実施形態では、ヒトＣＤ５５は、配列番号３６４に記載されたアミノ酸配列を含み；変異Ｇｌｕ５０Ａｌａｆｓ＊１２を含むヒトＣＤ５５は、配列番号３６５に記載されたアミノ酸配列（残基１０１～２００）を含み；変異Ｇｌｙ３７Ａｌａｆｓ＊２４を含むヒトＣＤ５５は、配列番号３６６に記載されたアミノ酸配列（残基１～１００）を含み；変異Ｃｙｓ２６７Ｓｅｒを含むヒトＣＤ５５は、配列番号３６７に記載されたアミノ酸配列（残基２０１～３００）を含む（国際特許出願公開第ＷＯ２０１８／０５３０３９号を参照のこと）。
ＣＨＡＰＬＥの診断は、ＣＤ５５機能喪失変異を同定するための遺伝子解析によって行うことができる。診断は、ＣＤ５５の存在の減少を同定するための末梢血細胞のフローサイトメトリーまたはウェスタンブロッティングによって確認することができる。活動性ＣＨＡＰＬＥ病は、本発明の一実施形態では、３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症、およびＣＨＡＰＬＥに起因し得る以下の徴候または症状の１つまたはそれ以上を特徴とする：下痢、嘔吐、腹痛、末梢性浮腫もしくは顔面浮腫、または低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソード、または新たな血栓塞栓性事象。血清アルブミンの正常範囲は、典型的には約３．５～５．５ｇ／ｄＬである。
非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）は、破壊による低レベルの循環赤血球（溶血性貧血）、血小板消費による低血小板数（血小板減少症）、および尿毒症として知られる状態である、腎臓が血液からの老廃物を処理し、それらを尿中に排泄できないこと（急性腎不全）を特徴とする稀な疾患である。ほとんどのａＨＵＳは、通常の制御機構を損なう補体系異常によって引き起こされる。活性化事象はそれ故に、抑制の効かない進行する補体活性をもたらし、広範な内皮損傷を生じさせる。ａＨＵＳの徴候および症状としては、例えば、不調感、疲労、被刺激性、および傾眠、貧血、血小板減少症、急性腎不全、高血圧および臓器障害が挙げられる。
抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）は、抗リン脂質抗体による動脈および静脈血栓症を特徴とする自己免疫疾患である。該障害は、別の自己免疫疾患の非存在下で生じる場合、原発性と呼ばれる。続発性ＡＰＳは、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫障害に関連して生じる。劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）は、広範な血管内血栓症が多臓器虚血および不全をもたらす稀な致死型のＡＰＳである。
重症筋無力症（ＭＧ）は、手足を含む身体の呼吸および運動部分に関与する骨格筋の低下を引き起こす慢性自己免疫神経筋疾患である。
典型溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）は、志賀毒素産生大腸菌（ＳＴＥＣ）による胃腸感染に続発し得る。典型的なＨＵＳ（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ；志賀毒素産生大腸菌（ＳＴＥＣ）－溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ））は、既知の強力な細胞毒、志賀毒素（または志賀様毒素）が細胞膜糖脂質Ｇｂ３に結合する（ドメインＢを介して）と惹起される。ドメインＡはインターナライズされ、その後タンパク質合成を停止し、患部細胞のアポトーシスを誘導する。志賀毒素は、内皮細胞にいくつかのさらなる影響を与え、その１つが、微小血管血栓症に寄与し得る機能性組織因子の発現の増大である。該毒素は、内皮、赤血球、および血小板の損傷または活性化を引き起こす。
本発明は、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を対象に投与する方法であって、（ｉ）抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回または複数回（例えば、１回）静脈内（ＩＶ）に投与する工程；次いで、場合により、（ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回または複数回（例えば、２回以上）投与する工程（例えば、皮下（ＳＣ）に）を含む前記方法を含む。そのようなＳＣ投与（複数可）は、初回ＩＶ投与（複数可）後に週ベースで与えられる。本発明はまた、抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を対象に投与する方法であって、（ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回または複数回（例えば、１回）静脈内（ＩＶ）に投与する工程；次いで、場合により、（ｉｉ）以下のように、体重に従って１回または複数回ＳＣ投与する工程を含む前記方法を提供する：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：約１２５ｍｇ；ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：約２００ｍｇ；ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：約３５０ｍｇ；ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：約５００ｍｇ；ならびにＢＷ≧６０ｋｇには：約８００ｍｇ。そのようなＳＣ投与（複数可）は、初回ＩＶ投与（複数可）後に週ベースで与えられる。場合により、対象は、抗原結合タンパク質と併せてオリゴヌクレオチド（例えば、セムジシラン）を１回または複数回投与される。本発明の一実施形態では、対象は、例えば、ＣＨＡＰＬＥ、ＰＮＨ、ａＨＵＳまたはＭＧなどのＣ５関連疾患を患っている。
診断法
本発明は、ＰＮＨなどのＣ５関連疾患を治療または予防する方法を含む。ＰＮＨは、例えば：
（ｉ）末梢血のフローサイトメトリー分析；
（ｉｉ）血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル≧２×正常上限（ＵＬＮ）；および／または
（ｉｉｉ）ＰＮＨ顆粒球（多形核［ＰＭＮ］として示される）＞１０％
に基づき対象において診断される。
末梢血のフローサイトメトリー分析は、ＰＮＨの検査室検出のための手段である。フローサイトメトリー免疫表現型検査は、蛍光標識モノクローナル抗体またはＦＬＡＥＲ（フルオレセイン標識プロアエロリジン）を使用して、顆粒球、単球、および赤血球におけるＧＰＩ結合型タンパク質の存在または非存在を検出するために行われる。ＦＬＡＥＲは、ＧＰＩアンカーに直接結合し、ＧＰＩ結合の発現を評価するのに使用することができるアエロリジンの蛍光標識変異体である。ＰＮＨを有する者は、単球でのＣＤ１４、好中球およびＮＫ細胞でのＣＤ１６、好中球でのＣＤ２４、赤血球でのＣＤ５９、ならびに好中球および単球でのＦＬＡＥＲの発現が減少または欠如している。
プロアエロリジンは、エロモナス・ハイドロフィラによって分泌される５２ｋＤａのタンパク質である。Ｃ末端でのタンパク質分解ニッキング後、細胞表面構造に結合し、多量体化し、細胞溶解をもたらすチャネルを形成する活性型アエロリジンが生成される（ＨｏｗａｒｄおよびＢｕｃｋｌｅｙ、Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｏｌｅ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｔｏｘｉｎ ａｅｒｏｌｙｓｉｎ ｂｙ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ． Ｊ． Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ． １９８５；１６３：３３６～３４０頁）。アエロリジンはＰＮＨ細胞を溶解せず、該毒素はＧＰＩ結合構造のＧＰＩ部分に結合していることが示された（Ｄｉｅｐら、Ｇｌｙｃｏｓｙｌ－ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ａｎｃｈｏｒｓ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｒｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｈａｎｎｅｌ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｔｏｘｉｎ ａｅｒｏｌｙｓｉｎ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９８；２７３：２３５５～２３６０．２５頁；Ｂｒｏｄｓｋｙら、Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｔｈｅ ｇｌｙｃｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏｘｉｎ ａｅｒｏｌｙｓｉｎ． Ｂｌｏｏｄ １９９９；９３：１７４９～１７５６頁）。当初、この試薬は、稀なＧＰＩ陰性ＰＮＨクローンを濃縮するのに使用された。その後、細胞溶解を引き起こすことなくＧＰＩ結合構造に対する特異性を保持する、非溶解変異型のプロアエロリジンの蛍光色素結合（Ａｌｅｘａ ４８８）バージョン（ＦＬＡＥＲ）が生成された。
ＰＮＨは、慢性の制御されない末端補体活性化および溶血を特徴とする。制御されない補体活性化は、赤血球（ＲＢＣ）溶血、血小板活性化、ならびにその後の血栓塞栓症（ＴＥ）、腎臓および他の臓器の機能障害、疼痛、重度の疲労、低い生活の質ならびに早期死亡をもたらす。細胞溶解の指標は、異常に高レベルの乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の血清中の出現である。≧１．５または２．０×正常上限（ＬＤＨ≧１．５×；ＬＤＨ≧２．０×）のＬＤＨ血清レベルは、多国籍ＰＮＨ臨床治験で使用されている制御されない補体活性化のマーカーである。ＬＤＨの正常血清レベルは、施設および測定に使用される方法に応じて異なり得る；しかし、子供の正常レベルは約６０～１７０Ｕ／Ｌであり、成人では約１００～１９０Ｕ／Ｌである。他の報告は、正常な成人ＬＤＨ範囲を１４０～２８０Ｕ／Ｌとしている。本発明の一実施形態では、正常な女性ＬＤＨ ＵＬＮは３３０Ｕ／Ｌであり、男性ＬＤＨ ＵＬＮは２８１Ｕ／Ｌである。１回または複数回の赤血球輸血を、例えば３ヶ月以内に受けていることもＰＮＨの指標となる。
大集団ＧＰＩ－ＡＰ（グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型タンパク質）欠損ＰＭＮ（多形核細胞）もＰＮＨの指標である。フローサイトメトリーは、そのようなＰＭＮの存在を決定するための手段である。
ＰＮＨの徴候および症状としては、疲労、ヘモグロビン尿症、腹痛、息切れ（呼吸困難）、貧血（ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ）、主要な有害血管事象（ＭＡＶＥ；血栓症を含む）の既往、嚥下障害、または勃起不全も挙げられる。
ＣＨＡＰＬＥ病は、例えば、両アレル性ＣＤ５５機能喪失変異および持続性タンパク質喪失性腸症（ＰＬＥ）を特徴とする遺伝子型に基づき診断することができる。本発明の一実施形態では、活動性ＣＨＡＰＬＥ病は：３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症；ならびに過去６ヶ月以内のおよびＣＤ５５欠損型ＰＬＥに起因し得る、少なくとも７日間（連続である必要はない）の以下の症状または徴候の少なくとも１つを示す患者で同定される：下痢、嘔吐、腹痛、末梢性浮腫もしくは顔面浮腫、または低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソード、または新たな血栓塞栓性事象。ＣＨＡＰＬＥ病の診断の基になり得る他の特徴としては、例えば、原発性腸リンパ管拡張症またはバルトマン病、発育遅延、貧血、ビタミンもしくは微量栄養素欠乏症、ＧＩ粘膜潰瘍、ＧＩ粘膜へのリンパ球浸潤、再発性肺感染、甲状腺機能低下症、関節炎、関節痛またはばち状指が挙げられる。例えば、Ｏｚｅｎら、ＣＤ５５ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ， Ｅａｒｌｙ－Ｏｎｓｅｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｌｏｓｉｎｇ Ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ， ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． ｏｆ Ｍｅｄ． ３７７（１）：５２～６１頁（２０１７）を参照のこと。
本発明は、対象においてＣ５関連疾患（例えば、ＰＮＨ）を治療または予防する方法であって、
（ｉ）該疾患の徴候および／または症状の存在について対象を評価し、そのような徴候および／または症状の１つまたはそれ以上が同定されれば（例えば、本明細書で論じられているように）、対象を該疾患と診断する工程；
ならびに
（ｉｉ）Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片；例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を、本発明の投与レジメンに従って対象に投与する工程－例えば、（ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回または複数回（例えば、１回）静脈内（ＩＶ）に投与する工程；次いで、場合により、（ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回または複数回（例えば、２回以上）皮下（ＳＣ）に投与する工程による前記方法を含む。本発明の一実施形態では、ＳＣ投与は週ベースで与えられる。本発明の一実施形態では、前記徴候および症状は、ＬＤＨレベル≧１．５もしくは２×ＵＬＮ；ＩＩＩ型ＰＮＨ顆粒球＞１０％；ならびに／または活動性ＰＮＨ疾患の徴候および症状を含む。
本発明は、対象においてＣ５関連疾患（例えば、ＣＨＡＰＬＥ）を治療または予防する方法であって、
（ｉ）該疾患、例えば、ＣＨＡＰＬＥの徴候および／または症状の存在について対象を評価し、そのような徴候および／または症状の１つまたはそれ以上が同定されれば（例えば、本明細書で論じられているように）、対象を該疾患と診断する工程；
ならびに
（ｉｉ）Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回または複数回（例えば、１回）静脈内（ＩＶ）に投与する工程；次いで（ｉｉ）以下：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：約１２５ｍｇ；ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：約２００ｍｇ；ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：約３５０ｍｇ；ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：約５００ｍｇ；ならびにＢＷ≧６０ｋｇには：約８００ｍｇのように、体重に従って１回または複数回ＳＣ投与する工程による前記方法を含む。本発明の一実施形態では、ＳＣ投与は週ベースで与えられる。本発明の一実施形態では、そのような徴候および症状としては、ＣＤ５５遺伝子の機能喪失変異、ＣＤ５５の存在の低下を同定するための末梢血細胞のフローサイトメトリーもしくはウェスタンブロット、３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症、および／または：下痢、嘔吐、腹痛、末梢性浮腫もしくは顔面浮腫、もしくは低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソード、もしくは新たな血栓塞栓性事象の１つもしくはそれ以上が挙げられる。
医薬製剤および組成物
本発明は、本発明の投与レジメンに従って、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ２Ｍ１１６８３Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８６Ｎ；Ｈ４Ｈ１２１５９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６３Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６４Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ３；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ４；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ５；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ６；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ７；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ８；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ９；Ｈ４Ｈ１２１６６Ｐ１０；Ｈ４Ｈ１２１６７Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６８Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１６９Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７０Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７１Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７５Ｐ；Ｈ４Ｈ１２１７６Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１７７Ｐ２；Ｈ４Ｈ１２１８３Ｐ２；Ｈ２Ｍ１１６８２Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６８４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９４Ｎ；Ｈ２Ｍ１１６９５Ｎ；ラブリズマブ、エクリズマブ、テシドルマブまたはｍｕｂｏｄｉｎａ）を投与する工程を含む、Ｃ５関連疾患を治療または予防する方法を提供する（例えば、（ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回もしくは複数回、静脈内（ＩＶ）に投与；次いで、場合により、（ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回もしくは複数回のどちらかで毎週ＳＣ投与；または以下のように、体重に従って１回もしくは複数回、毎週ＳＣ投与：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：約１２５ｍｇ；ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：約２００ｍｇ；ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：約３５０ｍｇ；ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：約５００ｍｇ；ならびにＢＷ≧６０ｋｇには：約８００ｍｇ；場合により、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤（例えば、セムジシランなどのオリゴヌクレオチド）と併せて。本発明の一実施形態では、対象に投与されるＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、薬学的に許容される担体を含む医薬製剤中にある。薬学的に許容される担体は、１つまたはそれ以上の賦形剤を含む。本発明の一実施形態では、本発明の医薬製剤は水性であり、すなわち水を含む。本発明の一実施形態では、医薬製剤は、Ｃ５に特異的に結合する約２００ｍｇ／ｍｌのアンタゴニスト抗原結合タンパク質を含む。
Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を含む医薬製剤は、抗原結合タンパク質を１つまたはそれ以上の賦形剤と混合して調製される（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、およびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓら（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．を参照のこと）。
本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、例えば、Ｃ５をコードするＤＮＡまたはｍＲＮＡに結合し、Ｃ５発現を阻害するオリゴヌクレオチドである（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡまたは両方の二本鎖）。本発明の一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、最大約２３、約１９～２２、約１９～２３または約１９、約２０、約２１、約２２もしくは約２３ヌクレオチド長（例えば、１９～２３ヌクレオチドＲＮＡ分子）である。本発明の一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、一本鎖（例えば、アンチセンス配向の）または二本鎖である。二本鎖オリゴヌクレオチドは、センス配向の鎖およびアンチセンス配向の鎖を含む。本発明の一実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ）は、例えば少なくとも２つのヌクレオチドの３’オーバーハングおよび／または５’オーバーハングを有する。本発明の一実施形態では、オリゴヌクレオチドは裸であり、別の実施形態では、オリゴヌクレオチドは化学修飾される。
本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、Ｃ５をコードするＲＮＡまたはその部分に結合するＲＮＡｉ剤であるオリゴヌクレオチドである。ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡを含有し、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）経路を介してＲＮＡ転写物の標的化切断を媒介する薬剤を指す。ＲＮＡｉは、ＲＮＡ干渉として知られるプロセスを通じてｍＲＮＡの配列特異的分解を指示する。ＲＮＡｉは、細胞、例えば、哺乳動物対象などの対象内の細胞でのＣ５の発現を調節、例えば阻害する。
本発明の１つの実施形態では、本発明のＲＮＡｉ剤は、標的ＲＮＡ配列、例えば、Ｃ５標的ｍＲＮＡ配列と相互作用して、標的ＲＮＡの切断を指示する一本鎖ＲＮＡを含む。理論に縛られることを望むものではないが、細胞に導入された長い二本鎖ＲＮＡは、ダイサーとして知られるＩＩＩ型エンドヌクレアーゼによって短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）に分解されると考えられている（Ｓｈａｒｐら（２００１）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． １５：４８５頁）。リボヌクレアーゼＩＩＩ様酵素であるダイサーは、特徴的な２塩基３’オーバーハングを有する１９～２３塩基対の短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）にｄｓＲＮＡを処理する（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら、（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４０９：３６３頁）。ｓｉＲＮＡは次いでＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に組み込まれ、１つまたはそれ以上のヘリカーゼがｓｉＲＮＡ二本鎖を巻き戻し、相補的アンチセンス鎖が標的認識を誘導できるようにする（Ｎｙｋａｎｅｎら、（２００１）Ｃｅｌｌ １０７：３０９頁）。適切な標的ｍＲＮＡに結合すると、ＲＩＳＣ内の１つまたはそれ以上のエンドヌクレアーゼは、標的を切断してサイレンシングを誘導する（Ｅｌｂａｓｈｉｒら、（２００１）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． １５：１８８頁）。故に、１つの態様では本発明は、細胞内で生成され、ＲＩＳＣ複合体の形成を促進して標的遺伝子、すなわち、Ｃ５遺伝子のサイレンシングをもたらす一本鎖ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）に関する。したがって、用語「ｓｉＲＮＡ」も本明細書で使用されて、本明細書に記載されるＲＮＡｉを指す。
別の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、細胞または生物に導入されて標的ｍＲＮＡを阻害する一本鎖ｓｉＲＮＡであってもよい。本発明の一実施形態では、一本鎖ＲＮＡｉ剤は、ＲＩＳＣエンドヌクレアーゼ、アルゴノート２に結合し、アルゴノート２は次いで標的ｍＲＮＡを切断する。一本鎖ｓｉＲＮＡは、本発明の一実施形態では１５～３０ヌクレオチドであり、化学修飾される。一本鎖ｓｉＲＮＡの設計および検査は、米国特許第８，１０１，３４８号およびＬｉｍａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ １５０：８８３～８９４頁に記載されており、それぞれの内容全体をこれにより参照によって本明細書に組み入れる。本明細書に記載されたアンチセンスヌクレオチド配列のいずれかが、本明細書に記載される一本鎖ｓｉＲＮＡとして、またはＬｉｍａら、（２０１２）Ｃｅｌｌ １５０：８８３～８９４頁に記載された方法によって化学修飾された形で使用される。
本発明の一実施形態では、オリゴヌクレオチド（例えば、ＲＮＡｉ）は、別の分子、例えば糖、例えばＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体、例えば
Figure 2022553377000004
 にコンジュゲートされる。
本発明の一実施形態では、オリゴヌクレオチド（例えば、ＲＮＡｉ）は、以下の模式図に示される別の分子にコンジュゲートされる：
Figure 2022553377000005
 （式中、ＸはＯまたはＳである）。
本発明の一実施形態では、さらなる治療剤はセムジシランである。本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、アンチセンス鎖ヌクレオチド配列：
５’－ＵＡＵＵＡＵＡＡＡＡＡＵＡＵＣＵＵＧＣＵＵＵＵ－３’（配列番号３７０）を含む二本鎖ＲＮＡであり；
および／またはセンス鎖は、ヌクレオチド配列：
５’－ＡＡＧＣＡＡＧＡＵＡＵＵＵＵＵＡＵＡＡＵＡ－３’（配列番号３７１）を含む。
本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、補体成分Ｃ５の発現を阻害する二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であり、前記ｄｓＲＮＡ剤はセンス鎖およびアンチセンス鎖を含み、センス鎖は：
５’－ａｓａｓＧｆｃＡｆａＧｆａＵｆＡｆＵｆｕＵｆｕｕＡｆｕＡｆａｕａ－３’（配列番号３７２）を含み
アンチセンス鎖は：
５’－ｕｓＡｆｓＵｆｕＡｆｕａＡｆａＡｆａｕａＵｆｃＵｆｕＧｆｃｕｕｓｕｓｕｄＴｄＴ－３’（配列番号３７３）を含み、
ａ、ｇ、ｃおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチル（２’－ＯＭｅ）Ａ、Ｇ、Ｃ、およびＵであり；Ａｆ、Ｇｆ、ＣｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロＡ、Ｇ、ＣおよびＵであり；ｄＴはデオキシ－チミンヌクレオチドであり；ならびにｓはホスホロチオエート結合であり；ならびに前記センス鎖は３’末端でリガンド：
Figure 2022553377000006
 にコンジュゲートされる。米国特許第９２４９４１５号を参照のこと。
本発明の一実施形態では、ＲＮＡｉは、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を含む医薬製剤中にある。ＬＮＰは、ＲＮＡｉなどの薬学的に活性な分子を封入する脂質層を含む小胞である。ＬＮＰは、例えば、米国特許第６，８５８，２２５号、第６，８１５，４３２号、第８，１５８，６０１号、および第８，０５８，０６９号に記載され、それらの内容全体をこれにより参照によって本明細書に組み入れる。
本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、アセトアミノフェン、アルブミン（例えば、注入形態の）、アンクロッド、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗生物質（例えば経口抗生物質）、さらなる抗体、抗ＣＤ２０剤、リツキシマブ、抗凝固薬、抗真菌剤、降圧薬、抗炎症薬、抗プラスミン－ａ１、抗痙攣剤、抗血栓剤、抗ＴＮＦアルファ剤、抗ウイルス剤、アルガトロバン、アスピリン、生物学的治療剤、ビバリルジン、Ｃ３阻害剤、副腎皮質ステロイド、シクロスポリンＡ、ダビガトラン、デフィブロチド、Ｅ－アミノカプロン酸、経腸栄養、エリスロマイシン、エリスロポエチン、線維素溶解剤、葉酸、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ホルモン補充療法、イブプロフェン、イドラパリナックス、免疫抑制薬、インフリキシマブ、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ還元酵素阻害剤、鉄サプリメント、レピルジン、脂質低下剤、硫酸マグネシウム、髄膜炎菌ワクチン（例えば、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗおよび血清型Ｂ）、メトトレキサート、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オリゴヌクレオチド、パラセタモール、非経口栄養、ペニシリン、フェニンジオン、避妊薬、プロスタサイクリン、リツキシマブ、トロンビン阻害剤、ワクチン、ビンクリスチン、ビタミンおよび／またはワルファリンである。
「と併せて（ｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」という用語は、例えば、（１）Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質および薬学的に許容される担体成分を、（２）１つまたはそれ以上のさらなる治療剤、例えばセムジシランと共に含む組成物の成分が、例えば同時送達のために単一組成物に製剤化される、または２つ以上の組成物に別々に製剤化される（例えば、例えばさらなる治療剤が別個の製剤中にある、各成分を含むキット）ことを示す。もう一方と併せて投与される成分は同時に、または他方の成分が投与されるときとは異なる時点で対象に投与される；例えば、各投与は同時に（例えば、単一組成物で一緒に、または同じ投与セッション中、本質的に同時に）、または一定の期間にわたって１つまたはそれ以上の間隔で非同時に与えられる。さらに、もう一方と併せて投与される別個の成分は、同じまたは異なる経路によって対象に投与される。
Ｃ５オリゴヌクレオチド投与量
本発明は、対象においてＣ５関連障害を治療または予防する方法であって、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ＲＥＧＮ３９１８）を投与する工程、例えば、（ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇ（体重（ＢＷ））を１回もしくは複数回、静脈内（ＩＶ）に投与する工程；次いで、場合により、（ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回もしくは複数回のどちらかで毎週ＳＣ投与する工程；または以下のように、体重に従って１回もしくは複数回、毎週ＳＣ投与する工程：体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：約１２５ｍｇ；ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：約２００ｍｇ；ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：約３５０ｍｇ；ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：約５００ｍｇ；ならびにＢＷ≧６０ｋｇには：約８００ｍｇ；場合により、対象は、Ｃ５をコードするポリヌクレオチドに結合し、Ｃ５（Ｃ５オリゴヌクレオチド）の発現を阻害するオリゴヌクレオチドの治療有効量をさらに投与される工程による前記方法を提供する。
Ｃ５をコードするポリヌクレオチドを結合し、Ｃ５の発現を阻害するｄｓＲＮＡ、ＲＮＡｉまたは他のオリゴヌクレオチドの治療有効用量は、本発明の一実施形態では、服用者の体重キログラム当たり、１日に約０．００１～約２００．０ミリグラムの範囲、一般には体重キログラム当たり、１日に約１～５０ｍｇの範囲になるであろう。例えば、ｄｓＲＮＡは、単回投与当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。
本発明の一実施形態では、Ｃ５ ｄｓＲＮＡは、約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１～約２０ｍｇ／ｍｇ、約１～約３０ｍｇ／ｍｇ、約１～約４０ｍｇ／ｍｇ、約１～約４５ｍｇ／ｍｇ、約１～約５０ｍｇ／ｍｇ、約１．５～約２０ｍｇ／ｋｂ、約１．５～約３０ｍｇ／ｋｂ、約１．５～約４０ｍｇ／ｋｂ、約１．５～約４５ｍｇ／ｋｂ、約１．５～約５０ｍｇ／ｋｂ、約１０～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１０～約４５ｍｇ／ｋｇ、約１０～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１５～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約１５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２～約２０ｍｇ／ｋｇ、約２～約３０ｍｇ／ｋｇ、約２～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２．５～約２０ｍｇ／ｋｇ、約２．５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約２．５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２．５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２０～約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０～約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約２５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約３～約２０ｍｇ／ｋｇ、約３～約３０ｍｇ／ｋｇ、約３～約４０ｍｇ／ｋｇ、約３～約４５ｍｇ／ｋｇ、約３～約５０ｍｇ／ｋｇ、約３．５～約２０ｍｇ／ｋｇ、約３．５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約３．５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約３．５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約３．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約３０～約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０～約４５ｍｇ／ｋｇ、約３０～約５０ｍｇ／ｋｇ、約３５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約３５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約３５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約４～約２０ｍｇ／ｋｇ、約４～約３０ｍｇ／ｋｇ、約４～約４０ｍｇ／ｋｇ、約４～約４５ｍｇ／ｋｇ、約４～約５０ｍｇ／ｋｇ、約４．５～約２０ｍｇ／ｋｇ、約４．５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約４．５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約４．５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約４．５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約４０～約４５ｍｇ／ｋｇ、約４０～約５０ｍｇ／ｋｇ、約４５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約５～約５０ｍｇ／ｋｇ、約７．５～約２０ｍｇ／ｋｇ、約７．５～約３０ｍｇ／ｋｇ、約７．５～約４０ｍｇ／ｋｇ、約７．５～約４５ｍｇ／ｋｇ、約７．５～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。挙げられた値の中間の値および範囲も本発明の一部であることが意図される。１つの実施形態では、ｄｓＲＮＡは、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
例えば、Ｃ５ ｄｓＲＮＡまたはＲＮＡｉまたは他のオリゴヌクレオチドは、例えば、皮下または静脈内に、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１２５、０．１５、０．１７５、０．２、０．２２５、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５、０．９７５、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０ｍｇ／ｋｇの用量（または反復用量）で投与される。複数回投与レジメンは、毎日、例えば２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、またはそれ以上のＣ５ ｄｓＲＮＡまたはＲＮＡｉまたは他のオリゴヌクレオチドの治療量の投与を含んでもよい。反復投与レジメンは、定期的な、例えば、１日おき、２日おき、３日おき、週２回、週１回、１週おき、または１ヶ月おきのＣ５ ｄｓＲＮＡまたはＲＮＡｉまたは他のオリゴヌクレオチドの治療量の投与を含んでもよい。
Ｃ５ ｄｓＲＮＡまたはＲＮＡｉまたは他のオリゴヌクレオチドは、例えば、皮下にまたは静脈内に、約６００ｍｇの用量（または反復用量）で投与される。
オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物は、一定の期間、例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、および２１、２２、２３、２４、もしくは約２５分間にわたり静脈内注入により投与される。投与は、例えば定期的に、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月またはそれ以上にわたって週１回、２週間に１回（すなわち、２週間ごとに）繰り返される。最初の治療レジメン後、治療は頻度を減らして行われる。例えば、３ヶ月にわたって週１回または２週間に１回投与後、投与は、半年間または１年間またはそれ以上にわたって１ヶ月に１回繰り返される。
これらの実施例は本発明を例示するように意図されており、本発明を制限するものではない。実施例中で示す組成物および方法は、発明の一部をなす。
補体阻害剤未経験であり、または補体阻害剤療法を最近受けていない、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を有する患者を対象としたＲＥＧＮ３９１８の効能および安全性を評価する非盲検、単一治療群治験
この治験は、補体阻害剤未経験である、または補体阻害剤を用いてこれまでに治療を受けたことがあるがスクリーニング来院の前６ヶ月以内ではない、ＰＮＨの診断が確認され、活動性の徴候および症状を有する患者を対象とした、非盲検、単一治療群、２６週間の治療治験であった。
この治験では、用量確認のためのコホート（コホートＡ）、および用量拡大のためのコホート（コホートＢ）の２つのコホートが存在した。３０ｍｇ／ｋｇのＲＥＧＮ３９１８（ＩＶ）と後続するＳＣによる毎週８００ｍｇからなる用量確認を、中間分析において行った。組み入れおよび除外基準およびイベントのスケジュールは、コホートＡおよびコホートＢについて同一であった。コホートＡから得られたデータの評価期間中、治験への募集を継続した。患者は、１日目に、ＲＥＧＮ３９１８、３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内（ＩＶ）の単回負荷用量、次に１週間に１回（ＱＷ；±１日）皮下（ＳＣ）により、８００ｍｇ以下の用量で２６週まで投与を受けた。
本治験の第１の目的は、補体阻害剤療法の治療未経験であり、または補体阻害剤療法を最近受けなかった、活動性ＰＮＨを有する患者を対象として、２６週間にわたるＲＥＧＮ３９１８により、血管内溶血が低下することを実証することであった。本治験の第２の目的は、ＲＥＧＮ３９１８の安全性および忍容性を評価すること；血管内溶血のパラメーターに対するＲＥＧＮ３９１８の効果を評価すること；血清中総ＲＥＧＮ３９１８の濃度を評価すること；治療下で発現したＲＥＧＮ３９１８に対する抗薬物抗体の発生率を評価すること；ならびに倦怠感および健康関連の生活の質を測定する、患者が報告する転帰（ＰＲＯ）に対するＲＥＧＮ３９１８の効果を評価することであった。
治験期間
患者の治験期間は、スクリーニング期間を除いておよそ２７週間であった。治験は、スクリーニング期間（最長４週間）、２６週間の治療期間、および最後の治験薬投与から１週間後の治験の終了来院から構成された。２６週間の治療期間の終了後、患者は、ＲＥＧＮ３９１８による非断続的治療を提供する別の非盲検延長治験に登録することができた。治療を中断した患者は、最低２１週間のフォローアップ期間を有した。
治験対象集団
成人男性および女性およそ３０～４２例が参加した。治験対象集団は、補体阻害剤未経験である、または補体阻害剤を用いてこれまでに治療を受けたことがあるが、スクリーニング来院の前６ヶ月以内ではない、ＰＮＨの診断が下され、活動性の徴候および症状を有する成人の男性および女性患者から構成された。
組み入れ基準
本治験への組み入れに適格性を有するには、患者は下記の基準を満たさなければならない：
１．スクリーニング時に１８歳以上または成人年齢（いずれか高い方の年齢）の男性または女性；
２．高感度フローサイトメトリーにより確認されたＰＮＨの診断；
３．スクリーニング来院時に、ＰＮＨ果粒球（多形核［ＰＭＮ］として表される）が１０％超；
４．１件またはそれ以上のＰＮＨ関連の徴候または症状（例えば、倦怠感、ヘモグロビン尿症、腹痛、息切れ［呼吸困難］、貧血［ヘモグロビン１０ｇ／ｄＬ未満］、ＭＡＶＥ（重大な有害血管事象）の履歴［血栓症を含む］、嚥下障害、または勃起不全）の存在、またはスクリーニングから３ヶ月以内のＰＮＨに起因するＲＢＣ輸液の履歴により定義される活動性疾患；
５．スクリーニング来院時に、ＬＤＨレベル２×ＵＬＮ以上（正常上限）；
６．クリニック来院および治験関連手順を順守する意志および能力を有する；
７．治験患者により署名されたインフォームドコンセントを提供する；および
８．治験関連質問票を理解し、漏れなく記載することができる。
除外基準
下記のいずれかの基準を満たす患者は治験から除外された：
１．スクリーニング来院前６ヶ月以内に補体阻害剤を用いたこれまでの治療、または時期を問わず、治験責任医師の意見として、患者は補体阻害剤療法に対して難治性であったこと（Ｃ５バリアントＲ８８５Ｈ／Ｃに起因するエクリズマブ難治性患者を除く）；
２．骨髄移植の履歴；
３．スクリーニング来院時に体重４０キログラム未満；
４．スクリーニング期間および治療期間中に、必要に応じて投与される下記のバックグラウンド併用医薬：エリスロポエチン、免疫抑制薬、コルチコステロイド、抗血栓薬、抗凝固剤、鉄分補給剤、および葉酸に対する修正（開始、中止、または用量／投与間隔の変更）が計画されていること；
５．末梢血好中球絶対数（ＡＮＣ）５００／μＬ未満［１．０×１０９／Ｌ未満］、または末梢血血小板数５０，０００／μＬ未満；
６．スクリーニング前３年以内の髄膜炎菌ワクチン接種が文書化されておらず、かつ患者は治験期間中にワクチン接種を受ける意志を有さないこと；
７．スクリーニング期間中に、全身性真菌疾患もしくは未消散結核の履歴、または活動的もしくは潜在的結核感染（ＬＴＢＩ）のエビデンスが文書化されていること。活動的ＴＢおよびＬＴＢＩに対する評価は、リスクアセスメントに関連するものを含む現地の実践法またはガイドライン、およびツベルクリン皮膚反応テストまたはＴ細胞インターフェロン－ガンマ放出アッセイの使用に従うこととした；
８．髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）ワクチン接種および本治験において推奨される抗生物質予防療法を受けることに対する何らかの禁忌；
９．スクリーニングから２週間以内またはスクリーニング期間中の何らかの活動的継続的感染；
１０．スクリーニングから２週間以内またはスクリーニング期間中に、抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を用いた継続的全身治療を必要とする最近の感染；
１１．ＲＥＧＮ３９１８投与前１ヶ月における弱毒生ワクチンを用いた免疫化；
１２．遺伝性補体欠損症が既知；
１３．活動的継続的な全身性自己免疫疾患の文書化された履歴；
１４．肝硬変の文書化された履歴、またはスクリーニング来院時にＡＬＴまたはＡＳＴが３×ＵＬＮを上回る、ＰＮＨとは無関係の肝疾患を有する患者；
１５．スクリーニング来院時に、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満（慢性腎疾患疫学コラボレーション方程式２００９に従う）を有する患者；
１６．スクリーニング来院前過去３ヶ月以内の、ＰＮＨおよびＰＮＨ関連合併症を除く、最近の不安定な医学的状態（例えば、心筋梗塞、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩ以上であるうっ血性心不全、重篤な未制御の心不整脈、脳血管発作、活動性胃腸出血）；
１７．治験期間中に大手術の必要性が予期されること；
１８．ＰＮＨとは無関係の慢性貧血の併存；
１９．過去５年以内のがんの履歴、ただし適切に治療された基底細胞皮膚がん、扁平上皮細胞皮膚がん、またはｉｎ ｓｉｔｕ子宮頸がんを除く；
２０．別の介入的臨床試験への参加、または補体阻害剤を例外として、スクリーニング来院の前３０日以内、または当該治験薬の５半減期以内のいずれか長い期間内での何らかの実験的療法の使用；
２１．ドキシサイクリン、またはＲＥＧＮ３９１８製剤および医薬品のコンポーネントのいずれかに対する感受性が既知；
２２．重大な多重および／または重度アレルギー（ラテックス手袋を含む）の履歴、または処方もしくは非処方薬物に対してアナフィラキシー反応または重大な非耐性を有したことがあること；
２３．治験責任医師または任意の治験分担医師の判断において、治験の安全な終了を排除する、またはエンドポイント評価を制限するような、スクリーニング時に特定された何らかの臨床的に重要な異常、例えば重大な全身性疾患等、または余命が短い患者；
２４．治験責任医師または任意の治験担当医師が、何らかの理由、例えば：
・特定のプロトコール要件、例えばスケジュール化された来院等を満たすことができないとみなされる
・患者、治験責任医師、治験担当医師、薬剤師、治験コーディネーター、その他の治験スタッフ、またはプロトコールの実施に直接関与するその関係者等に基づき、長期にわたる注射に耐えることができないとみなされる
・治験の期間、患者の参加を制限または制約すると治験責任医師が感じる、実際のまたは予想される任意のその他の条件（例えば、地理的、社会的等）の存在；
により、本治験にとって不適切と考えられること；
２５．妊娠、授乳中の女性、またはスクリーニング来院時もしくは１日目において妊娠テスト陽性の女性；
２６．司法当局または行政当局により下された命令により施設に収容されている患者；
２７．妊娠女性または授乳中の女性；
２８．初回投与前／初回治療開始前、治験期間中、および最終投与後の少なくとも２１週間において、極めて有効な避妊を実践することに消極的な妊娠可能な女性＊。極めて有効な避妊手段として：
ａ．複合式（エストロゲンおよび黄体ホルモンを含有する）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）、またはスクリーニング前の２もしくはそれを上回る月経周期において開始される排卵の阻害と関連する黄体ホルモンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋込型）の安定的使用
ｂ．子宮内避妊具（ＩＵＤ）；子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）
ｃ．両側卵管結紮術
ｄ．パートナーの精管切除
ｅ．ならびに／または禁欲†‡；
＊閉経後の女性は、妊娠可能とみなされないために、少なくとも１２ヶ月間無月経でなければならない。妊娠テストおよび避妊は、子宮摘出術または卵管結紮術について文書化されている女性に対して不要である。
†治験治療と関連するリスクの期間全体を通じて異性間性交を控えることとして定義される場合に限り、禁欲は高度に有効な方法と考えられる。
禁欲の信頼性が、臨床トライアルの期間、および対象の通常の好ましいライフスタイルに関連して評価される必要がある。
‡定期的な禁欲（カレンダー法、症状体温法、排卵後法）、中断（中絶性交）、殺精子剤のみ、および授乳性無月経法（ＬＡＭ）は、許容される避妊法ではない。女性コンドームおよび男性コンドームを共に使用してはならないこととした；
あるいは
２９．Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡ、またはＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ（ＨＣＶ ＲＮＡ）について現在陽性状態を示すテスト履歴として定義されるＢまたはＣ型肝炎による既知の慢性感染。
エンドポイント
コプライマリーエンドポイントは：
・４週および２６週を含むその間のスケジュール化された時点それぞれにおいて、ＬＤＨ≦１．５×ＵＬＮとして定義される、その血管内溶血の適切なコントロールを達成した患者の割合；ならびに
・２６週を通じて、プロトコールに基づくベースライン後のＲＢＣ輸液が実施されないこととして定義される輸液回避を達成した患者の割合
であった。
セカンダリーエンドポイントは：
・疾病管理の初期の成果（すなわち、ＬＤＨが１．５×ＵＬＮ以上）に後続する、関連する徴候または症状を伴うＬＤＨが２×ＵＬＮ以上の測定（時期を問わない）として定義される、２６週を通じて生じたブレイクスルー溶血の発生率；
・４週および２６週を含むその間のスケジュール化された時点それぞれにおいて、ＬＤＨが１．０×ＵＬＮ以下として定義される、患者がその血管内溶血の正常化を達成する割合；
・最初にＬＤＨが１．５×ＵＬＮ以下となるまでの時間；
・４週および２６週を含むその間で、ＬＤＨが１．５×ＵＬＮ以下となった日の割合（％）；
・ベースラインから２６週までのＬＤＨレベルの変化および変化率（％）；
・２６週までのＲＢＣによる輸液の速度およびユニットの数；
・ベースラインから２６週までのＲＢＣヘモグロビンレベルの変化；
・ベースラインから２６週までの遊離ヘモグロビンレベルの変化；
・ベースラインから２６週までのＣＨ５０の変化および変化率（％）；
・ベースラインから２６週までの、患者が報告する転帰（ＦＡＣＩＴ－倦怠感、欧州がん研究治療機関［ＥＯＲＴＣ］－ＱＬＱ－３０、およびＥＱ－５Ｄ－３Ｌ）の変化；
・２６週間にわたる、治療期間中に現れた有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率と重症度、およびその他の安全性の変数；
・治験全体を通じて評価される血清中総ＲＥＧＮ３９１８の濃度；ならびに
・患者において治療下で発現したＲＥＧＮ３９１８に対する抗薬物抗体の経時的発生率
であった。
効能指標／手順
血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）。ＬＤＨテスト用試料を来院時に収集した。血清ＬＤＨレベルを中央検査室において測定した。血液化学を検査する日に、ＬＤＨがパネル（中央検査室においてやはり検査される）に含まれた。自己投与する患者の場合、非クリニック来院日にスケジュール化されたときには、試料は看護師が訪問して在宅で採血可能とした。
輸液記録の更新。患者には、スクリーニングのときより過去１年に受けた輸液の履歴について最新の情報を提供するように依頼した。治験期間中に、ＲＢＣによる輸液の速度およびユニットの数を症例報告書（ＣＲＦ）に記録した。治験期間中のＲＢＣによる輸液は、本明細書に記載されるアルゴリズムに従うこととした。ＲＢＣによる輸液の速度およびユニットの数をＣＲＦに記録した。輸液前後のヘモグロビンレベルを取得した（現地で得られた値を含む）。
総溶血補体活性。ＣＨ５０テスト用の試料を来院時に収集した。血清ＣＨ５０レベルを中央検査室において測定した。自己投与する患者の場合、非クリニック来院日にスケジュール化されたときには、試料は看護師が訪問して在宅で採血可能とした。
赤血球ヘモグロビン。赤血球ヘモグロビンテストを、来院時に収集した安全性血液学パネルにおいて測定することとし、そして中央検査室において実施した。
遊離ヘモグロビン。遊離ヘモグロビンテストを、来院時に収集した安全性血液学パネルにおいて測定することとし、そして中央検査室において実施した。
臨床転帰評価。ＣＯＡは患者の自己申告性であった。臨床転帰評価（ＣＯＡ）には、慢性疾患療法の機能的評価－倦怠感（ＦＡＣＩＴ－倦怠感）、および２つの健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）質問票（ＥＯＲＴＣ生活の質質問票－コア３０［ＱＬＱ－Ｃ３０］およびＥＱ－５Ｄ－３Ｌ）、および患者の重症度の全体的な印象（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ：ＰＧＩＳ）／患者の変化の全体的な印象（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅ：ＰＧＩＣ）が含まれた。
ＦＡＣＩＴ倦怠感は、個人が前の週において感じた、その通常の日常活動における倦怠感のレベルを評価する１３項目、自己申告性ＰＲＯ指標である。この質問票は、がんやその他の慢性疾患を有する患者において健康関連のＱｏＬを測定する質問集であるＦＡＣＩＴ測定システムの一部である。ＦＡＣＩＴ倦怠感は、０（まったくない）～４（非常にある）の範囲の４ポイントライカートスケールを使用して倦怠感のレベルを評価する。スコアは０～５２の範囲であり、スコアが高いほど倦怠感が強いことを表す。ＦＡＣＩＴ倦怠感は、がん患者を対象として倦怠感を評価するために当初開発されたが、エクリズマブの効能を評価するトライアルにおいて使用されてきた。ＦＡＣＩＴ倦怠感は、ＰＮＨを有する患者において内容の妥当性が実証済みである。（Ｂｒｏｄｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｂｌｏｏｄ ２００８；１１１（４）：１８４０－７；Ｈｉｌｌｍｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５５（１２）：１２３３－４３．）。ＦＡＣＩＴ倦怠感は、ＰＮＨを有する患者において内容の妥当性が実証済みである（Ｗｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒоｓｓ－ｓｅｃｔｉоｎａｌ ｖａｌｉｄａｔｉоｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐоｒｔｅｄ оｕｔｃоｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒоｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈａｅｍоｇｌоｂｉｎｕｒｉａ．Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｊ ２０１３；４３（３）：２９８－３０７）。
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ Ｃ３０は、がん患者を対象とする、３０項目、ＨＲＱｏＬを評価するのに一般的に使用される一般質問票である（Ｓｔｅａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌоｐｍｅｎｔ оｆ ａｎ ＥＯＲＴＣ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｍоｄｕｌｅ ｔо ｂｅ ｕｓｅｄ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ－ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ－ｏｆ－ｌｉｆｅ ａｓｓｅｓｍｅｎｔ ｆоｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ｏｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １９９９；１０４（３）：６０５－１１；Ｃｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｆｉｅｌｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ａ ｄｉｓｅａｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｍｏｄｕｌｅ （ｔｈｅ ＱＬＱ－ＭＹ２０）ｉｎ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃаｎｃｅｒ ２００７；４３（１１）：１６７０－８）。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ Ｃ３０は、全体的な健康状態、全体的な生活の質、機能（物理的、職務的、感情的、認知的、および社会的機能）、症状スケール（倦怠感、悪心、および嘔吐、疼痛、食欲不振）、および単一項目（呼吸困難、不眠症、便秘、下痢、睡眠、財務上の影響）を含む、複数のドメインにまたがるＨＲＱｏＬを評価する。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ ３０は、がん患者を対象にＨＲＱｏＬを評価するために当初は開発されたが、エクリズマブの効能を評価するトライアルにおいて使用されてきた。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱも、ＰＮＨを有する患者において内容の妥当性が実証済みである（Ｂｒｏｄｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｐｈａｓｅ ３ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｆоｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒоｘｙｓｍaｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｂｌｏｏｄ ２００８；１１１（４）：１８４０－７；Ｈｉｌｌｍｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００６；３５５（１２）：１２３３－４３）。ＥＯＲＴＣ ＱＬＱも、ＰＮＨを有する患者において内容の妥当性が実証済みである（Ｗｅｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈａｅｍоｇｌоｂｉｎｕｒｉａ．Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｊ ２０１３；４３（３）：２９８－３０７.）。
ＥＱ－５Ｄ－３Ｌは、６つの質問からなる自己実施型の一般的な標準化された健康状態の指標である。ＥＱ－５Ｄ－３Ｌ記述システムは、健康：運動性、セルフケア、日常活動、疼痛／不快感、および不安／鬱病の５つの側面について評価する。各側面は、３レベルスケール：問題なし、若干問題あり、および極めて問題あり、に基づき等級化される。ＥＱ視覚的アナログスケールコンポーネントは、患者がその健康をレート化することにより使用される縦方向の視覚的アナログスケールである。
患者の重症度の全体的な印象／患者の変化の全体的な印象。患者の重症度の全体的な印象は、その疾患の症状および／またはその疾患の特定の症状の全体的な重症度に対する患者の認識を評価する３つの自己実施型のＰＲＯ質問から構成される。治験来院時に、患者には、「ＰＮＨ症状を経験していない」～「非常に重症」の範囲の６ポイントライカートスケールに基づき、そのＰＮＨ症状の重症度について；「まったく影響なし」～「極めて影響大」の範囲の５ポイントライカートスケールに基づき、通常の日常活動を実施する患者の能力に対するそのＰＮＨ症状が有する影響について；および「倦怠感なし」～「極めて倦怠感あり」の範囲の５ポイントライカートスケールに基づき、その全体的な倦怠感についてレート化するように依頼した。
患者の印象の全体的な変化は、治験の開始と比較して、その疾患の症状および／またはその疾患の特定の症状の全体的な重症度の変化について患者の認識を評価する３つの自己実施型ＰＲＯ質問から構成される。治験期間中の主要な時点において、患者には、「かなり良好」～「変化なし」～「かなり悪化」の範囲の７ポイントライカートスケールに基づき、ＰＮＨ症状、通常の日常活動を実施するその能力、および全体的な倦怠感における変化を、治験開始前と比較してレート化するように依頼した。
ＰＧＩＳおよびＰＧＩＣ質問はこのトライアル用に開発され、ＰＲＯ所見の解釈および応答例定義の調査を可能にした。ＰＧＩＳおよびＰＧＩＣ項目への回答は、疾患特異的ＰＲＯ指標の経時的な平均変化を解釈し、また応答例定義を推定するのに役立つ「アンカー」として働いた。この実験的なアンカーに基づくアプローチは、応答例を定義し、そして応答例に基づくＰＲＯ結果を分析するための一次的ＦＤＡ推奨アプローチである。
治験デザイン
これは、補体阻害剤未経験であり、または補体阻害剤を用いてこれまでに治療を受けたことがあるがスクリーニング来院の前６ヶ月以内ではない、ＰＮＨの診断が下され、活動性の徴候および症状を有する患者を対象とした、非盲検、単一治療群、２６週間の治療治験であった。
この治験では、用量確認のためのコホート（コホートＡ）、および用量拡大のためのコホート（コホートＢ）の２つのコホートが存在した。用量確認を中間分析において行った。組み入れ除外基準およびイベントのスケジュールは、コホートＡおよびコホートＢについて同一であった。コホートＡから得られたデータの評価期間中、治験への募集は継続され、応募患者は以下のように割り振られた：コホートＡを延長するように決定が下された場合には、患者はコホートＡに割り振られた。コホートＢに進むように決定が下された場合には、患者はコホートＢに割り振られた。
患者には、１日目に、ＲＥＧＮ３９１８、３０ｍｇ／ｋｇ静脈内（ＩＶ）の単回負荷用量が投与され、次に８００ｍｇ以下の用量が皮下（ＳＣ）により１週間に１回（ＱＷ；±１日）、２６週まで投与された。
投薬量
１日目に、ＲＥＧＮ３９１８、３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶの単回負荷用量を、次に８００ｍｇ（ＳＣ）、１週間に１回（ＱＷ）を最初に選択した。Ｃ５活性を最大限に抑制するために、最低濃度１００ｍｇ／ＬのＲＥＧＮ３９１８が必要とされた。３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶの負荷用量が、ＣＨ５０を持続的に最大阻害するのに必要とされる定常状態トラフ濃度を迅速に実現するのに役立った。
薬物動態（ＰＫ）
ＰＫ変数は、各時点における総ＲＥＧＮ３９１８の濃度であった。試料採取時点は、表１－１で規定した。
抗薬物抗体（ＡＤＡ）
抗薬物抗体（ＡＤＡ）変数は、ＡＤＡ状態、力価、および時点／来院であった。本治験における試料は、表１－１で規定するクリニック来院時に収集した。血清中ＡＤＡ評価用の血液試料を薬剤投与前に収集した。
治験コホート
この治験では、用量確認のためのコホート（コホートＡ）、および用量拡大のためのコホート（コホートＢ）の２つのコホートが存在した。用量確認を中間分析において行った。組み入れ除外基準およびイベントのスケジュールは、コホートＡおよびコホートＢについて同一であった。コホートＡから得られたデータの評価期間中、治験への募集は継続され、応募患者は以下のように割り振られた：コホートＡを延長するように決定が下された場合には、患者はコホートＡに割り振られた。コホートＢに進むように決定が下された場合には、患者はコホートＢに割り振られた。各コホートの治療を図示する治験フロー図を図１に掲載する。
決定の際には、臨床データ、ＲＥＧＮ３９１８ ＰＫ（入手可能な場合）、ＣＨ５０、総Ｃ５、１．５×ＵＬＮ以下を実現しなかった患者において実現したＬＤＨレベル、および安全性を含む、その他の関連する入手可能なデータについて、意思決定プロセスの一環として検討可能とした。
コホートＡからコホートＢまで進む決定は、８週における１．５×ＵＬＮ以下までのＬＤＨ低下の実現および安全性に基づき、治験総括医師と連携して治験依頼者により以下のようになされた：
・コホートＡの患者６例のうち６例すべてが、８週目にＬＤＨが１．５×ＵＬＮ以下を実現し、かつ投与レジメンは良好な忍容性を示したと考えられる場合、投与レジメンを確認し、そして治験はコホートＢに進み、または投与レジメンが変更され、より低用量および／もしくはより長い投与間隔が、拡大コホートＡ（さらなる対象最多６例）においてテストされた。この改訂は実質的とはみなされず、したがって正式なプロトコールの補正を必要としない。
・１例またはそれ以上の患者が、８週目にＬＤＨが１．５×ＵＬＮ以下を実現できなかった場合には、すべてのデータ（臨床および安全性データ、ＲＥＧＮ３９１８ ＰＫ、ＣＨ５０、総Ｃ５、ベースラインＬＤＨ、および達成されたＬＤＨレベルを含む）の検討後に、以下の決定が下された：
〇投与レジメンを確認し、コホートＢに進む、または
〇選択された投与レジメンを用いて継続し、患者最多１２例までコホートＡを拡大する、または
〇用量を増加し、および／もしくは投与間隔を短くし、コホートＡを再評価する。このオプションは本質的なプロトコールの補正を必要とする。
治験実施施設においてＲＥＧＮ３９１８の初回投与を行った後、後続する投与は、臨床施設において、または施設職員により、または患者の自宅において別のヘルスケア専門職員（可能な場合）により継続され、または患者もしくは指定された人員によりそれぞれ自己投与／投与可能であった。
薬剤投与
患者には、１日目に、ＲＥＧＮ３９１８、３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶの単回負荷用量を、次に８００ｍｇ以下の用量をＳＣ ＱＷ（±１日）で、治療期間を通じて投与した。毎週の皮下投与は、最初のコホートＡ患者に対して８００ｍｇＳＣ ＱＷ（±１日）であった。
コホートＡの場合、治験実施施設においてＲＥＧＮ３９１８をＩＶにより負荷用量で投与した後、後続するＳＣ投与は、臨床施設において施設職員により、または患者の自宅において別のヘルスケア専門職員により継続可能であった。８週目以降、患者または指定された人員による自己投与／投与が生じてもよいこととした。
コホートＢの場合、後続する投与は、クリニック施設において、患者の自宅において別のヘルスケア専門職員により、または患者／指定された人員により継続可能であった。ＳＣ投与経路に対する場所および投与オプションは、治験責任医師および患者の選好（例えば、腹部、大腿部、または上腕）、臨床支給品の入手可能性、およびホームヘルスケア訪問専門職員に依存した。ＳＣ投与のためのクリニック来院は、必要とされる場合もあればまたされない場合もあった。
患者／指定された人員による自己投与／投与が現地で許可された場合、ＲＥＧＮ３９１８によるスケジュール化された注射において十分な注射訓練が提供された。訓練後、患者／指定された人員による自己投与／投与の観察を、臨床施設の職員または訪問ヘルスケア専門職員により実施した。この観察が良好とみなされたら、その後、治験薬を、治験の残存期間において、患者／指定された人員により独立して投与可能であった。それに加えて、自己投与の開始前（すなわち、コホートＡの場合８週目、およびコホートＢの場合４週目）に患者ダイアリーが提供された。ダイアリーは、各治験薬を投与したら記載することとした。治験薬キットを、患者直接配送（ＤＴＰ）サービス業者を使用して臨床施設来院時に配布し、または必要に応じて、ヘルスケア専門職員により輸送した。
赤血球（ＲＢＣ）輸液
治験期間中のＲＢＣによる輸液は、輸液のトリガーとなる以下の事前に定義された基準に従い進めることとした；ただし、輸液される実際のユニット数は、治験責任医師の裁量によった：
・ベースライン後のヘモグロビンレベルが９ｇ／ｄＬ未満であり、貧血に起因する症状を伴う場合にはＲＢＣ輸液する；または
・ベースライン後のヘモグロビンレベルが７ｇ／ｄＬ未満である場合には、ＲＢＣ輸液する。
事前治療
登録した患者は、髄膜炎菌の免疫化のエビデンス、またはスクリーニング期間中にワクチン接種の投与を必要とし、また現地の実践法に従い、治療期間中の経口抗生物質を推奨した。
用量の修正および治験治療の中止規則
個々の患者に対する用量の修正は許可されなかった。治験薬を永続的に中断するが、治験から離脱しない患者には、残存する治験来院のすべてについてクリニックに復帰するように依頼した。治験薬を永続的に中断し、治験からの離脱を選択した患者には、治験評価を完了するように依頼した。
以下の場合には治験薬の投与は永続的に中止された：
・妊娠のエビデンス；
・治験薬と関連すると考えられる重篤または重度のアレルギー反応；
・以下の基準のうちの１つもしくはそれ以上により証明されるような肝臓障害：
〇アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が８×ＵＬＮ超；または
〇２週間を超えてＡＬＴもしくはＡＳＴが５×ＵＬＮ超；または
〇ＡＬＴもしくはＡＳＴが３×ＵＬＮ超、および総ビリルビンが２×ＵＬＮ超（もしくは国際標準化比（ＩＮＲ）が１．５超）、かつＡＳＴ／ＡＬＴおよび総ビリルビンが複合して増加することを説明するその他の理由、例えばＡ、Ｂ、もしくはＣ型ウイルス性肝炎；既存もしくは急性の肝疾患；もしくは観測された傷害を引き起こす能力を有する別の薬物等を見出すことができない；
・患者が同意を撤回する；
・患者の不順守（例えば、プロトコールが要求する来院、評価、および／または投与指示を順守しない）；または
・そうすることが患者の最良の利益であるという治験責任医師の臨床的判断
ＡＥが疑われるという理由から、一次的な中止について治験責任医師は検討可能であった。治験責任医師が、その最良の医学的判断に基づき、懸念される事象の発生において治験薬の関与はあり得ないと考えたら、治験責任医師は、綿密かつしかるべき臨床モニタリングおよび／または検査モニタリングの下で治験薬を用いた治療を再開することができた。
急性反応
患者を、ＩＶ輸液後の３０分間観察することとした。輸液反応を治療するための緊急用の機器および医薬が、即時使用目的で利用可能でなければならなかった。すべての輸液反応は、ＡＥとして報告され、そして等級化さなければならなかった。下記のＡＥのいずれかが観測された場合には、輸液を中断することとした：咳、悪寒／寒け、発疹、掻痒（かゆみ）、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（蕁麻疹（ｈｉｖｅ）、みみず腫れ、膨疹）、発汗（ｄｉａｐｈｏｒｅｓｉｓ）（発汗（ｓｗｅａｔｉｎｇ））、低血圧、呼吸困難（息切れ）、嘔吐、潮紅。反応は対症的に治療することとし、また輸液は当初の速度の５０％で再開可能であった。治験責任医師が、上記以外に、治療または輸液の中止について医学的必要性が存在すると感じた場合には、治験責任医師は、代表的な臨床実践法に基づき、適する応答を提供するために臨床的判断を使用することとした。
以下のＡＥが生じた場合には、輸液を中止し、再開しないすることとした：アナフィラキシー＊、喉頭／咽頭の浮腫、重度の気管支痙攣、胸痛、発作、重度の低血圧、その他の神経学的症状（意識障害、意識の喪失、知覚異常、麻痺等）；または治験責任医師の意見として、ＩＶ輸液の中止を惹起する任意のその他の症状もしくは徴候。
＊以下の事項が観察される場合にはアナフィラキシーとみなした（Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｃｏｎｄ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ：ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ－－Ｓｅｃｏｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ／Ｆｏｏｄ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６；１１７（２）：３９１－７）：皮膚、粘膜組織、または両者が関わる疾病（例えば、全身性の皮疹、掻痒または潮紅、口唇、舌、口蓋垂の腫れ）の急性発現（数分～数時間）、および下記事項のうちの少なくとも１つ：呼吸不全（例えば、呼吸困難、喘鳴気管支痙攣、狭窄音、最大呼気流量の低下、低酸素血症）；または血圧低下もしくは終末器官機能障害の関連する症状（例えば、筋緊張低下症［虚脱］、失神、失禁）。
患者を、初回ＳＣ注射後の３０分間観察することとした。全身性反応を治療するための緊急用の機器および医薬が、施設において即時使用目的で利用可能でなければならなかった。すべての注射反応を、ＡＥとして報告し、そして等級化しなければならなかった。治験薬（ＳＣ）注射後の急性全身性反応は、臨床的判断を使用しながら、代表的な臨床実践法に基づくしかるべき対応を決定して治療することした。局所的注射部位反応をＡＥとして報告し、そして等級化しなければならなかった。
併用医薬
インフォームドコンセントの時から最終治験来院の終了までに投与されたあらゆる治療を、併用医薬とみなした。これには、治験前に開始し、治験期間中も継続する医薬が含まれた。
以下にリスト化するものを除き、下記の医薬を禁止した：
・血液を採取するとき、各クリニック来院前の２４時間以内に、患者はアルコールを一切接種してはならないこととした；
・１日目に始まり、本治験全体を通じて、患者がＲＥＧＮ３９１８を継続している間、患者はその他の補体阻害剤療法を一切受けてはならないこととした。
以下の条件を前提として、下記の医薬および手順を許可した：
・治験責任医師の裁量による、全身的コルチコステロイドを含む、ＡＥを治療するのに必要とされる任意の医薬；
・髄膜炎菌ワクチン接種；
・経口抗生物質予防投与；
・経口避妊薬およびホルモン補充療法は継続可能；
・ローカルラベルに従い、推奨用量でのアセトアミノフェン／パラセタモール、アスピリン、またはイブプロフェン；
・エリスロポエチン、免疫抑制薬、コルチコステロイド、抗血栓薬、抗凝固剤、鉄サプリメント、および葉酸は許可されるが、可能な場合、治験全体を通じて一定に保つこととした；これらの併用医薬に対するあらゆる変更は治験責任医師の裁量によることとし、かつ登録前の実践法と整合することとした；
ならびに
・患者のバックグラウンド医学状態の治療に必要とされる任意の医薬。
Figure 2022553377000007
Figure 2022553377000008
Figure 2022553377000009
Figure 2022553377000010
結果
用量（１日目にＲＥＧＮ３９１８、３０ｍｇ／ｋｇ静脈内（ＩＶ）、次に１週間に１回（ＱＷ；±１日）、８００ｍｇ皮下（ＳＣ））を、８週目まで、最初の対象６例のみに基づき確認した。治験は非盲検であり、したがってＬＤＨは患者がブレイクスルー溶血を経験したか理解するためのマーカーであるので、それをすべての対象において継続してモニタリングした。
患者６例すべてが、１５日目までにＬＤＨ≦１．５×ＵＬＮを達成し、そして５７日目に至るまでそのまま留まった（図５、図６、および図７）。メジアンＬＤＨレベルおよび個々の対象におけるＬＤＨレベル（通常スケールおよび半対数スケール）を、５７日を過ぎるまで、図１７、図１８、図１９、図２０、図２１、図２２、図２３、および図２４に記載されている。図２１、図２２、図２３、および図２４は、患者９例のＬＤＨ値を反映する。患者１例が２９日目にＬＤＨ＝０．８９であったが４３日目に１．０１を有し、次に５７日目に０．８８まで戻ったこと；および患者１例が２９日目にＬＤＨ＝０．９０であったが４３日目に１．１９を有し、次に５７日目に０．９１まで戻ったことを除き、すべての患者６例は２９日目以降正常化した（図８および図９）。表１－２も参照されたい。
Figure 2022553377000011
本治験のためにスクリーニングされた過去１年においてＰＮＨ、再生不良性貧血、および２ユニットのＲＢＣの事前輸液の既往歴を有する５１歳のアジア人女性患者。該患者は、５０日目に開始し５６日目に回復した症候性貧血に起因して、治験の５０日目に２ユニットのＲＢＣ輸液を有した。輸液前ＨＢ（ヘモグロビン）は、７．８ｇ／ｄＬであった。輸液後に入手可能であった最新のＨＢは、５７日目の１１．８ｇ／ｄＬであった。この輸液は、プロトコールに適合した輸液とみなされる。
ＳＡＥ（重篤な有害事象）、ＡＥＳＩ（特に注目すべき有害事象）、または輸液反応は観測されなかった。表１－３を参照されたい。
Figure 2022553377000012
ＲＥＧＮ３９１８の血清濃度も対象において評価した。図９および図１０を参照されたい。経時的な、個々の対象のＲＥＧＮ３９１８血清濃度およびメジアンＲＥＧＮ３９１８血清濃度を、通常スケールならびに半対数スケールで示す（図９Ａ、図９Ｂ、図１０Ａ、および図１０Ｂ）。これらのデータは性別にも分解される（図９Ｃ、図９Ｄ、図１０Ｃ、および図１０Ｄ）。
ＲＥＧＮ３９１８が投与された対象において、総Ｃ５のレベルが経時的に増加することが観察された。図１１、図１２、図１３、図１４、および図１５を参照されたい。経時的な、個々の対象の総Ｃ５濃度およびメジアン総Ｃ５濃度を示す図１１（Ａ～Ｂ）。これらのデータも性別に分解される（図１２（Ａ～Ｂ））。経時的な、総Ｃ５のベースラインからのメジアン倍率増加、および個々の対象における増加は、図１３（Ａ～Ｂ）に記載されている。これらのデータも性別に分解される（図１４（Ａ～Ｂ））。
患者６例すべてを通じて、定常状態において類似したＰＫ／総Ｃ５比が観察された。比のメジアンは４．０２であった。図１６（Ａ～Ｆ）。
本実施例に記載のデータセットは、ＲＥＧＮ３９１８は、ＡＬＸＮ１２１０およびエクリズマブよりも有利な特性を有するというエビデンスを提供する。本明細書に含まれるデータは患者６例から得られたものにすぎないが、１００％（６例中６例）の患者がそのＬＤＨ血清レベルについて正常化した。図２５に定める治験において、ＡＬＸＮ１２１０またはエクリズマブを投与された患者のうち約半数がＬＤＨの正常化を実現したにすぎない。
健常志願者を対象とした、ＲＥＧＮ３９１８（補体因子Ｃ５に対するヒト抗体）の薬物動態および薬力学に関するランダム化、二重盲検、プラセボ対照第Ｉ相試験
ＲＥＧＮ３９１８（ポゼリマブ）は、終末補体タンパク質Ｃ５を標的とする完全ヒトモノクローナル免疫グロブリン抗体であり、Ｃ５切断をブロックし、これにより膜侵襲複合体（ＭＡＣ；Ｃ５ｂ－９）の形成をブロックすることによって終末補体の活性化を阻害する。ＲＥＧＮ３９１８は、野生型およびバリアント（Ｒ８８５Ｈ／Ｃ）ヒトＣ５に、高い親和性を有して結合する。ＲＥＧＮ３９１８は、サル毒性学試験において、最大１００ｍｇ／ｋｇ／週で最長２６週間投与しても十分忍容された。この知見は、健常志願者を対象とする、ＲＥＧＮ３９１８のこの初回ヒト対象（ＦＩＨ）治験を実施する裏付けとなった。
この治験の第１の目的は、単回漸増ＩＶおよびＳＣ投与の両方、ならびにＩＶ負荷用量＋複数回のＳＣ毎週投与からなる多数回投与レジメンを使用して、健常志願者を対象に投与されるＲＥＧＮ３９１８の安全性および忍容性を評価することであった。この治験の第２の目的は、ＲＥＧＮ３９１８の薬物動態学的および薬力学的プロファイルを評価することであった。
対象合計５７例を、４つの連続漸増ＩＶ投与コホート＋２つの連続漸増ＳＣコホートと、後続する１つの多数回投与コホート（ＩＶ負荷用量およびＳＣ毎週投与からなる）にランダム化した（５６例が治験治療を受けた）。各コホートは、ＲＥＧＮ３９１８またはプラセボの投与を受けるようにランダム化された対象８例から構成された（実薬６例：プラセボ２例）。ＲＥＧＮ３９１８を以下のように投与した：
・コホート１：１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与
・コホート２ａ：３ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与
・コホート２ｂ：３００ｍｇ ＳＣ、単回投与
・コホート３ａ：１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与
・コホート３ｂ：６００ｍｇ ＳＣ、単回投与
・コホート４：３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、単回投与
・コホート５：１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶの負荷用量と後続する１週間に１回、４週間投与される４００ｍｇの４回反復ＳＣ投与。
下記の表２－１を参照されたい。
治験中に得られた薬物動態学的および薬力学的指標を利用しながら、投与レベルおよび投与間隔の調整を可能にするために、適応設計を導入した。ヒツジ赤血球補体活性アッセイ（ＣＨ５０アッセイ）ならびに総Ｃ５の血清濃度を利用して、ＲＥＧＮ３９１８の薬力学的プロファイルを評価した。
Figure 2022553377000013
薬物動態および薬力学
ＲＥＧＮ３９１８は、血清中に暴露された際に用量依存性の増加を示し、ＩＶ用量１０ｍｇ／ｋｇ以上において血清濃度が長期化する傾向を有した（図２）。ＳＣ投与後、血清中ＲＥＧＮ３９１８濃度は投与後４～８日でピークに達し、そしてバイオアベイラビリティーはおよそ７０％と見積もられた。ＲＥＧＮ３９１８暴露は、用量依存性のＣＨ５０阻害を引き起こした。４つのＩＶ投与コホートすべてにおいて、注射後１５分で溶血の抑制を観測した。３ｍｇ／ｋｇ以上で投与したときに溶血の最大抑制を実現した。３０ｍｇ／ｋｇでは、溶血の最大抑制が４週間以上維持され、これを投与した後にＲＥＧＮ３９１８濃度の長期化が観測されたことと整合する。２つのＳＣコホートにおいて、投与後３～７日で溶血抑制のピークが観測され、血清中ＲＥＧＮ３９１８の観測されたピーク濃度とやはり整合する。多数回投与コホート５において、４週間の投与期間および最終投与後の２週間にわたり、ＣＨ５０の完全抑制が観測された（図３）。
安全性
ＲＥＧＮ３９１８は、最大３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶの単回投与および６００ｍｇ ＳＣにおいて良好な忍容性を示すことが判明した（表２－２）。多数回投与コホート５では、すべての対象において投与が完了し、またすべての安全性フォローアップも完了した。単一の重篤な有害事象、卵管炎が、コホート５の対象１例において生じた；重篤な有害事象が投与の終了後に生じたが、抗生物質の短期コースにより治療した後に完全に消散した。
Figure 2022553377000014
ＲＥＧＮ３９１８は、単回漸増ＩＶおよびＳＣ投与による投与法、ならびに単回ＩＶ負荷用量と後続する４回連続した毎週投与による投与法の両方において、一般的に良好な忍容性を示した。ヒツジ赤血球ＣＨ５０アッセイにより測定したときに、補体活性の迅速かつ最大抑制が、３ｍｇ／ｋｇ以上の用量によるＩＶ投与について実証された。３０ｍｇ／ｋｇでは、溶血の最大抑制は４週間以上維持された。１５ｍｇ／ｋｇのＩＶ負荷用量と後続する４回連続した毎週４００ｍｇ ＳＣ投与からなるレジメンでは、ＣＨ５０の抑制が投与期間全体を通じて、および最終投与後の２週間維持された。
溶血アッセイ
代替的補体経路（ＡＰ）活性に対するＲＥＧＮ３９１８の影響をさらに特徴づけるために、完了した初回ヒト対象（ＦＩＨ）治験において、代替的経路媒介式の溶血に対するＲＥＧＮ３９１８の効果を、ＡＨ５０アッセイを使用して調査した。それに加えて、代替的経路溶血アッセイおよび古典的経路溶血アッセイの両方におけるＲＥＧＮ３９１８の効果を、エクリズマブおよびラブリズマブの効果と、プールされた正常ヒト血清（ＮＨＳ）試料において、ｅｘ ｖｉｖｏで比較した。
複数の時点で収集した血清を、代替的経路活性に対するＲＥＧＮ３９１８の効果を評価するのに利用した。Ｅｘ ｖｉｖｏスパイク実験では、プールされたＮＨＳを、ＲＥＧＮ３９１８、エクリズマブ、およびラブリズマブの溶血機能を比較するのに使用した。代替的経路（ＡＰ）および古典的経路（ＣＰ）溶血アッセイを、ウサギ赤血球（ＲＢＣ）および感作後のヒツジＲＢＣの溶解に基づき、それぞれ実施した。両アッセイ法は、赤血球から放出されたヘモグロビンの量を４１２ｎｍにおいて測定する。
ＦＩＨ治験において、ベースラインＡＨ５０は治療群を通じて同等であり、平均１１０Ｕ／ｍＬ（標準偏差＝１９、ｎ＝５６）であった。ＲＥＧＮ３９１８暴露は、ＡＨ５０の用量依存性の阻害を引き起こした。４つのＩＶ投与コホートすべてにおいて、輸液終了（ＥＯＩ）時に、溶血のピーク抑制が観測された。溶血の最大抑制は、ベースラインからおよそ－８５％の変化であった。これは、３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ群および１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ＋４００ｍｇ ＳＣ ＱＷ反復投与群において実現した。２つのＳＣコホートにおいて、投与後３～７日で溶血抑制のピークが観測されたが、それは血清中ＲＥＧＮ３９１８の観測されたピーク濃度と整合した。Ｅｘ ｖｉｖｏスパイク試験では、ＲＥＧＮ３９１８、エクリズマブ、およびラブリズマブを、ＡＰの場合、１０、２５、または４８％、およびＣＰの場合、５、１０、または２５％のプールされたＮＨＳ中にスパイクした。ＡＰ溶血アッセイから得られた結果から、スパイクした抗体の所与の濃度において、血清の割合（％）が増加するにつれて、すべての抗体において溶血の最大抑制が減少することが明らかとなった（図４（Ａ～Ｃ）；表２－３）。溶血の最大抑制は、テストしたすべての血清割合（％）において、ＲＥＧＮ３９１８の場合、エクリズマブよりも一貫して高く（３２～１６９％）、またラブリズマブの場合、ＲＥＧＮ３９１８およびエクリズマブよりも低かった。ＣＰ溶血アッセイから得られた結果から、溶血の最大抑制は、テストしたすべての抗体について類似したが、ラブリズマブは、他の２つの抗Ｃ５抗体と類似した効果を実現するためには、少なくとも１０倍高い濃度を必要とすることが明らかとなった（図４（Ｄ～Ｆ）；表２－４）。
マグネシウムは、ＡＰ Ｃ３およびＣ５コンベルターゼの活性にとって重要な補助因子である。血清割合（％）を変化せること（１０、２５、または４８％）によって、マグネシウム濃度も変化することとなり、それはコンベルターゼ機能に影響を及ぼす。これが、血清割合（％）が異なるときに、テストした３つの抗体の間で観測された差異に対する根本原因をなすかどうかテストするために、２５％ＮＨＳおよび３つの異なる濃度のマグネシウムを用いてＡＰアッセイを実施した。１、１．５、または２ｍＭのマグネシウム濃度（ＭｇＣｌ２）は、個々の抗体性能に影響を及ぼさなかった。３つの異なる濃度のマグネシウムにおいて、テストした３つの抗体間で相対的な差異がなおも存在した。マグネシウム濃度は、テストした条件下でなおも寄与因子である可能性があるものの、観測された相対的な差異に関与し得るその他の機構が存在するものと思われる。
プールされたＮＨＳを用いたｅｘ ｖｉｖｏ試験では、ＲＥＧＮ３９１８はＣＰおよびＡＰ溶血の両方を強固にブロックすることが実証された。ラブリズマブは、エクリズマブと比較して、ＣＰおよびＡＰ溶血アッセイの両方においてそれよりも効力が低いと思われた。ＲＥＧＮ３９１８の第Ｉ相健常志願者治験では、溶血をベースラインからおよそ－８５％変化させる最大抑制を引き起こす、代替的経路溶血の用量依存的で有意な阻害が実証された。
Figure 2022553377000015
Figure 2022553377000016
Figure 2022553377000017
これらのアッセイで使用したエクリズマブおよびラブリズマブ抗体の配列は以下の通りであった：
エクリズマブ
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
（配列番号３５８）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
（配列番号３５９）
ラブリズマブ
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGHIFSNYWIQWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGHTEYTENFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYFFGSSPNWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSLGK
（配列番号３６０）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGASENIYGALNWYQQKPGKAPKLLIYGATNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQNVLNTPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
（配列番号３６１）
エクリズマブからＲＥＧＮ３９１８に切り替えると、Ｃ５ｈｕ／ｈｕマウスにおいてＣ５濃度の正常化およびＥｘ Ｖｉｖｏでの溶血活性の持続的抑制を引き起こした。
エクリズマブからＲＥＧＮ３９１８に治療を切り替えたときの効果を評価するために、１５ｍｇ／ｋｇのＲＥＧＮ３９１８またはクリズマブ（配列番号３５８および３５９）を、３つの群のＣ５ｈｕ／ｈｕマウスに対して、０、１５、および２９日目に３回投与した。１つの群は、３回の投与すべてについてＲＥＧＮ３９１８のみの投与を受けた一方、第２の群はエクリズマブのみの投与を受けた。第３の群（「切り替え群」）は、０日目にエクリズマブの投与を受け、次に１５日目および２９日目にＲＥＧＮ３９１８に切り替えられた。ケージサイド観察およびルーチンウェルネスチェックから、マウスは健康であることが明らかとなり、すべての動物はそのスケジュール化された終了日まで生存した。治験の期間を通じて、投与前後の複数のポイントにおいて血液を連続収集した。ＲＥＧＮ３９１８およびエクリズマブのＣｍａｘ値は、初回投与後同等であった（それぞれ１５１μｇ／ｍＬおよび１４４μｇ／ｍＬ）；しかしながら、ＲＥＧＮ３９１８単独は、エクリズマブ単独と比較してそれよりも低速化したクリアランス（ＣＬ）を示し、ＲＥＧＮ３９１８の場合概ね高めの血清濃度を引き起こした（図４Ａ、表４）。エクリズマブからＲＥＧＮ３９１８への切り替え後、総ｈＩｇＧの時間に対する濃度プロファイルは、２回目の切り替え後投与間隔の期間において、ＲＥＧＮ３９１８のＰＫプロファイルに当初類似した（図２６（Ａ）、表３－１）。これらの結果は、エクリズマブからＲＥＧＮ３９１８に切り替えても、いずれかのｍＡｂを単一の薬剤として投与したときに観測された濃度と比較して、血清中の総ＩｇＧ濃度に対してある程度の効果しか認められないことを示唆した。
血清Ｃ５濃度もモニタリングした。ＲＥＧＮ３９１８を投与したマウスにおいて、Ｃ５の血清濃度は、治験の期間を通じて最大１．４倍まで増加した。対照的に、エクリズマブは、１回目、２回目、および３回目の投与後に、より高濃度の血清Ｃ５を誘発した（それぞれ１．９、２．０、および２．８倍増加した）（図２６（Ｂ））。「切り替え群」に投与したエクリズマブの初回投与は、エクリズマブ単独投与を受けた動物と同様に、血清Ｃ５濃度において類似した増加を誘発した。１５日目にＲＥＧＮ３９１８に治療を切り替えた後、「切り替え群」の血清Ｃ５濃度が、ベースラインを下回り（７０％）一時的に低下したが、しかしＲＥＧＮ３９１８の最終投与後にはＲＥＧＮ３９１８を単独で投与した群と類似したレベルに戻った。投与切り替え後にＣ５の排出が加速したが、それは、Ａ４Ｆ－ＭＡＬＬＳ試験により実証されたように、ＲＥＧＮ３９１８、エクリズマブ、およびＣ５を含有する免疫複合体が一時的に形成されたことと整合し得る。エクリズマブからＲＥＧＮ３９１８に治療を切り替えることが、補体媒介式の溶血をブロックする効能に与える効果についても評価した。最終的に屠殺させたＣ５ｈｕ／ｈｕマウス（ｎ＝５）に由来する血清を、各新規投与前ならびに３回目の投与から１４日間後に収集し、そしてＣＰ媒介式の溶血アッセイにおいて使用した。溶血は、１回目、２回目、および３回目抗体投与後の３つの群すべてから収集した血清において、類似した程度まで効果的にブロックされた（図２６（Ｃ））。溶血のブロックは、治験の期間を通じて１未満に維持されたＣ５：ｍＡｂ比と関連した（図２６（Ｄ））。全体として、これらの結果より、エクリズマブからＲＥＧＮ３９１８への治療の切り替えは、一般的に良好な忍容性を示すこと、およびｅｘ ｖｉｖｏでの補体活性化の抑制継続と関連することが示唆された。
Figure 2022553377000018
ＲＥＧＮ３９１８、エクリズマブ、およびＣ５複合体は、主に１～２分子のＣ５を含有する。ＲＥＧＮ３９１８は、Ｃ５の稀な遺伝的バリアントを有する患者にとって有望な治療オプションとなり得るが、またエクリズマブを用いて現在治療されている患者に対して代替案も提供し得る。しかしながら、可溶性抗原上の固有のエピトープに結合するいくつかの抗体を組み合わせると、血清病と類似したＩＩＩ型過敏症反応を誘発するおそれのある、より高次のタンパク質複合体を生成する可能性がある。そのような状態は、自己限定的であり、また複合体のサイズは、抗体と抗原のモル比により影響を受けるはずであり、コンポーネントが等モル量であるまたはそれに近いときに最も大きな複合体が一般的に形成される。ここで、ＲＥＧＮ３９１８：エクリズマブ：Ｃ５が５：１：１のモル比で形成された複合体のサイズを、マルチアングルレーザー光散乱検出法（Ａ４Ｆ－ＭＡＬＬＳ）を使用する非対称流フィールドフロー分画法により調べた。このモル比は、クリニックにおいて最初に投与切り替えを行ったときに、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて予想される血清濃度に基づき選択した。
エクリズマブ／Ｃ５／ＲＥＧＮ３９１８混合物、および個々のコンポーネントそれぞれのＡ４Ｆ－ＭＡＬＬＳ分析を行った後に生成された代表的なフラクトグラムを、図２７において重ね合わせた。ＲＥＧＮ３９１８の濃度はＣ５および内作エクリズマブの両方に対してかなりモル過剰である可能性があることから、遊離したＲＥＧＮ３９１８を表す主要なピーク（ピーク１；総ピーク面積の約６６％、表３－２）が混合物のシミュレーションにおいて検出された。エクリズマブ、Ｃ５、およびＲＥＧＮ３９１８のヘテロマー複合体に対応するいくつかの追加のマイナーピーク（ピーク２～４）もこの試料において検出され、内作エクリズマブおよびＲＥＧＮ３９１８の両方が、同一分子のＣ５と関係し、拡張された抗体－抗原格子を形成し得ることが確認された。しかしながら、これらの複合体の大部分は、平均モル質量計算値として約４９９ｋＤａおよび約８４１ｋＤａを有する２つの独立したピーク（ピーク２および３；総ピーク面積の約２２％）に分離した。個々のコンポーネントのモル質量計算値に基づけば、ピーク２および３は、２：１および３：２のｍＡｂ：Ｃ５ヘテロマー複合体をそれぞれ表している可能性があった。より高次の複合体（約１２００～２１００ｋＤａ）の不均一な分布に対応する可能性があるブロードな不十分に分離したピーク（ピーク４）も検出されたが、しかし総ピーク面積の約１２％を占めるにすぎなかった。これらを総じて考慮すると、これらのデータより、エクリズマブおよびＲＥＧＮ３９１８は、Ｃ５とヘテロマー複合体を形成する可能性があるが、最初の投与の切り替え時にｉｎ ｖｉｖｏにおいて予想される濃度で各コンポーネントが存在するとき、非常に大型で不均一な、免疫原性となり得る複合体の形成は、最低限度である可能性があることが示唆された。さらに、このような非常に大型の複合体の形成は一過性である可能性があり、またエクリズマブが循環から排出されるに従い、および／またはＲＥＧＮ３９１８の追加投与により確実に低下するはずである。
Figure 2022553377000019
稀なＣ５バリアントを有する患者に対して有望な治療オプションを提供することに加えて、ＲＥＧＮ３９１８は、エクリズマブを使用して現在治療されている患者に代替案も提供する。例えば、ＲＥＧＮ３９１８は、必要とされる投与レジメンの頻度がより低く、より安定な血清Ｃ５レベルを実現し得る。ヒト化Ｃ５マウスにおける投与切り替え試験では、エクリズマブからＲＥＧＮ３９１８への治療の切り替えは良好な忍容性を示し、そして補体活性の抑制を維持することが実証された。しかしながら、可溶性抗原を標的とするいくつかの抗体治療薬を組み合わせると、より高次の免疫原性タンパク質複合体を生成するおそれがある。投与切り替え時に予想されるエクリズマブ：ＲＥＧＮ３９１８：ｈＣ５のモル比を使用して、Ａ４Ｆ－ＭＡＬＳ試験は、エクリズマブおよびＲＥＧＮ３９１８は、Ｃ５とヘテロマー複合体を形成し得ることを実証した。しかしながら、非常に大型で不均一な、免疫原性となり得る複合体の形成は最低限度であり、またｉｎ ｖｉｖｏにおいて一過性である可能性がある。これらのデータは、エクリズマブから投与の切り替えを行うときに、過剰のＲＥＧＮ３９１８を使用することで、血清病様の反応を誘発する可能性が最低限に抑えられることに対する裏付けとなり得る。
ＣＤ５５欠損型タンパク質喪失性腸症（ＣＨＡＰＬＥ病）を有する患者を対象としたポゼリマブの非盲検、効能および安全性試験。
これは、ＣＤ５５欠損型ＰＬＥ／ＣＨＡＰＬＥ病、および遺伝子型分析により検出されたＣＤ５５機能喪失型突然変異（フレームシフト、ナンセンス突然変異）の活動性の臨床徴候および症状を有する１歳以上の患者を対象とした、非盲検、単一治療群、１０４週間の治療治験であった。患者は、１日目に、単回負荷用量のポゼリマブ３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内（ＩＶ）、次に治療期間を通じて、用量固定式、皮下（ＳＣ）（体重に基づく）ＱＷ（±１日）の投与を受けた。治験には、スクリーニング期間（最長４週間）と、後続する０週から１０３週に至る１０４週間の治療期間、および１０４週から１１６週に至るフォローアップ期間が含まれた。活動性のＰＬＥを有する患者のみが一次解析に含まれた。この治験では、活動性ＰＬＥを、スクリーニング期間において３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症、および最近６ヶ月以内の、少なくとも７日間（連続である必要はない）の、以下の症状または徴候：下痢、嘔吐、腹痛、末梢性浮腫もしくは顔面浮腫、低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソード、または新たな血栓性事象の１またはそれ以上として定義した。
治験期間
患者における治験の期間は、スクリーニング期間を除いておよそ１１７週間（０週～１１６週）であった。
治験集団
標本サイズ。活動性ＰＬＥを有する患者最低６例が登録することとした。その後、ＦＰＦＤから１年後、または２０番目の患者の登録時のいずれか早い時期に、この登録を閉鎖した。非活動性ＰＬＥを有する適格患者も登録可能であったが、ただしそのデータは一次解析に含まれなかった。
対象集団。ＣＤ５５欠損型ＰＬＥ疾患の臨床診断を有し、遺伝子解析（フレームシフト、ナンセンス突然変異）により決定され、および末梢血液細胞においてＣＤ５５のフローサイトメトリー、またはウェスタンブロッティングにより確認された（ミスセンスまたはスプライス部位突然変異が疑われる場合にのみ必要）ＣＤ５５機能喪失型突然変異を有する１歳以上の患者。最初の患者２例は６歳以上でなければならなかった（生命を脅かす疾患を有する６歳未満の患者について例外を認めた）。
Figure 2022553377000020
組み入れ基準
患者は、本治験への組み入れに適格性を有するには、以下の基準を満たさなければならなかった：
１．１歳以上の男性または女性。募集される最初の患者２例は６歳以上でなければならない；
２．遺伝子型分析により検出される両アレル性ＣＤ５５機能喪失型突然変異（フレームシフト、ナンセンス突然変異）により確認された、ＣＤ５５欠損型ＰＬＥ／ＣＨＡＰＬＥ病（ＰＬＥの履歴に基づく）の臨床診断。ミスセンスの場合、またはスプライス部位突然変異が疑われる場合、ＣＤ５５欠損型ＰＬＥは、末梢血液細胞のフローサイトメトリーまたはウェスタンブロットにより確認されているものとする。これらの診断テストは、治験スクリーニング手順の一環として、またはスクリーニング前の標準的な臨床評価の一環として実施可能であった；
３．患者は以下の疾患のいずれかを有する：
ａ．以下のように定義される活動性の疾患：
（ｉ）スクリーニング期間内の３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症、および
（ｉｉ）最近６ヶ月以内の、およびＣＤ５５欠損型ＰＬＥに起因し得る、少なくとも７日間（連続である必要はない）の以下の症状または徴候：下痢、嘔吐、腹痛、末梢性浮腫もしくは顔面浮腫、または低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソード、または新たな血栓塞栓性事象のうちの少なくとも１つ
注記：本治験に登録した最初の患者２例は、組み入れ基準３ａに該当しなければならなかった。
ｂ．エクリズマブ療法において非活動性の疾患（および患者の治療担当医師は、更新されたエクリズマブ治療に対して、これが必要とされる場合には、将来的なアクセスの期待を有する）、およびスクリーニング期間中にエクリズマブを中断し、そしてエクリズマブの休薬を設けずにベースラインにおいてポゼリマブを開始する意思を有する；
４．クリニック来院および治験関連手順を順守する意志および能力を有する；
５．未成年患者について親／保護者からの文書化されたインフォームドコンセント；
６．未成年患者の文書による同意、適宜（例えば、６歳または現地の規制要件に基づく適応年齢より年長の者）；ならびに
７．患者は、単独で、または必要に応じてその親／法律上の保護者の助けを借りて、治験関連質問票を理解し、そして完成させることができなければならない。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、本治験から除外される：
１．髄膜炎菌感染の履歴。
２．スクリーニング前３年以内の髄膜炎菌ワクチン接種が文書化されておらず、かつ患者は本治験期間中にワクチン接種を受ける意志を有さない（現地の実践法に従い完全に利用可能な場合）。
３．適用可能な場合、スクリーニング前に、現地の実践法またはガイドラインに基づくインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）および肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対するワクチン接種が文書化されておらず、かつ患者は、現地の実践法またはガイドラインに従って要求された場合に、本治験期間中にワクチン接種を受ける意志を有さない。
４．尿タンパク質喪失、または肝臓によるタンパク質生成に影響を及ぼす肝臓疾患を含む、ポゼリマブ開始時に低タンパク血症を引き起こす併存疾患の存在。
５．二次性腸リンパ管拡張症を引き起こす併存疾患、例えば先天性心疾患に対するフォンタン手術等。
６．抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を用いた全身治療を必要とする最近の感染（スクリーニングから２週間以内、またはスクリーニング期間中）。患者が適切に治療された場合には、患者は再スクリーニング可能である。
７．エクリズマブに対してこれまで難治性のＰＬＥ、ただしＣ５遺伝子におけるＡｒｇ８８５Ｈｉｓバリアントを有する患者を例外とする。
８．ＣＤ５５欠損症以外の遺伝性補体欠損症が既知。
９．活動性の継続的全身性自己免疫疾患の文書化された履歴。
１０．スクリーニング時に感染性大腸炎が既知または疑われる。これが消散したら、患者は再スクリーニング可能である。
１１．３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する患者（慢性腎疾患－疫学コラボレーション方程式２００９［成人］、またはクレアチニンに基づくＳｃｈｗａｒｔｚの方程式［小児患者］による）。
１２．ＰＬＥおよび関連する合併症を除き、スクリーニング来院前過去３ヶ月以内の、最近の不安定な医学的状態。３ヶ月後の再スクリーニングのオプションは無効である。
１３．ポゼリマブ製剤または医薬品のコンポーネントのいずれかに対する過敏性が既知。
１４．治験責任医師または治験分担医師の判断において、治験の安全な終了を排除する、またはエンドポイント評価を制限する、スクリーニング時に特定されたあらゆる臨床的に重要な異常、例えばＢまたはＣ型肝炎の既往歴を含む重大な全身性疾患等。過去においてＢまたはＣ型肝炎を有したことが既知の患者は、これらの疾患が、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡが陰性、およびＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ（ＨＣＶ ＲＮＡ）が陰性であることによりそれぞれ実証されるように、もはや活動性でない場合にのみ、登録可能であった。
注記：ＢおよびＣ型肝炎に対するテストは、本トライアルの登録に必須ではないが、ただし治験責任医師の裁量により実施可能であった。
１５．補体阻害剤を例外として、スクリーニング来院前の３０日以内または治験薬の５半減期以内のいずれかより長い期間内の、別の介入的臨床試験への参加、または任意の実験的療法の使用。
１６．治験責任医師または任意の治験担当医師が、何らかの理由、例えば：
・特定のプロトコール要件、例えばスケジュール化された来院等を満たすことができないとみなされること、および／または
・患者、治験責任医師、治験担当医師、薬剤師、治験コーディネーター、その他の治験スタッフ、もしくは治験の実施に直接関与するその関係者等に基づき、長期にわたる注射に耐えることができないとみなされること、および／または
・患者が治験の期間を通じて参加するのを制限もしくは限定すると治験責任医師が感じる、実際のもしくは予期される任意のその他の条件（例えば、地理的な、社会的等）の存在
により、本治験に不適切とみなす。
１７．司法当局または行政当局により下された命令により施設に収容されている患者。
１８．スクリーニング来院時または１日目に妊娠中、授乳中、または妊娠テストが陽性の女性。
１９．妊娠女性または授乳中の女性。
２０．初回投与／初回治療の開始前、治験期間、および最終投与後の少なくとも２１週間、高度に有効な避妊を実践する意思を有さない妊娠可能な女性＊および初潮後の（および禁欲的でない）少女。高度に有効な避妊手段として：
ａ．複合式（エストロゲンおよびプロゲストゲン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮）、またはスクリーニング前、２月経周期以上において開始される、排卵の阻害と関連するプロゲストゲン単独ホルモン避妊（経口、注射、埋込型）の安定使用
ｂ．子宮内避妊具（ＩＵＤ）；子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）
ｃ．両側卵管結紮術
ｄ．パートナーの精管切除
ｅ．および／または禁欲†、‡
が挙げられる。
＊閉経後の女性は、妊娠可能とみなされないために、少なくとも１２ヶ月間無月経でなければならない。妊娠テストおよび避妊は、子宮摘出術または卵管結紮術について文書化されている女性に対して不要である。
†治験治療と関連するリスクの期間全体を通じて異性間性交を控えることとして定義される場合に限り、禁欲は高度に有効な方法と考えられる。
禁欲の信頼性が、臨床トライアルの期間、および患者の通常の好ましいライフスタイルに関連して評価される必要がある。
‡定期的な禁欲（カレンダー法、症状体温法、排卵後法）、中断（中絶性交）、殺精子剤のみ、および授乳性無月経法（ＬＡＭ）は、許容される避妊法ではない。
女性コンドームおよび男性コンドームを共に使用してはならないこととした；
２１．意図的な白紙放置
２２．スクリーニング期間中の、文書化された未消散結核（ＴＢ）の履歴、または活動的もしくは潜在的結核感染（ＬＴＢＩ）のエビデンス。活動的ＴＢおよびＬＴＢＩに対する評価は、リスクアセスメントに関連するものを含む現地の実践法またはガイドライン、およびツベルクリン皮膚反応テストまたはＴ細胞インターフェロン－ガンマ放出アッセイの使用に従うこととした。
転帰／エンドポイント
プライマリーエンドポイントは以下の両方を達成した患者の割合である：
・以下のように定義される血清アルブミンの正常化、
－ 血清アルブミンが、１２週～２４週において行われる測定の少なくとも７０％において正常範囲に収まり、および
－ アルブミン測定値が、１２週～２４週において、１回でも２．５ｇ／ｄＬ未満とならず、および
－ １２週～２４週において、アルブミン輸液を必要としない
・２４週目に、改善についてベースライン時に評価可能であった下記の臨床転帰の改善、ただしその他の転帰（すなわち、改善について評価可能ではない転帰）は悪化しないこと：
－ ｅ－ダイアリーにより把握された、１週間平均に基づく、１日当たりの排便回数。改善は、１週間平均に基づく１日の排便回数において５０％以上の低下として定義される。改善について評価可能である患者は、ベースライン時に１日当たり平均３回以上の排便を有する患者として定義される。悪化は３０％以上の増加として定義される。
－ 医師による顔面浮腫の評価（５ポイントライカートスケールに基づく）。
改善は２ポイント以上の低下として定義される。改善について評価可能である患者は、ベースライン時に、５ポイントのうちの少なくとも２ポイントの重症度を有する患者として定義される。悪化は２ポイント以上の増加として定義される。
－ 医師による末梢性浮腫の評価（５ポイントライカートスケールに基づく）。改善は２ポイント以上の低下として定義される。改善について評価可能である患者は、ベースライン時に、５ポイントのうち少なくとも２ポイントの重症度を有する患者として定義される。悪化は２ポイント以上の増加として定義される。
－ ＰｅｄｓＱＬ（商標）ＧＩ症状スケールの胃の疼痛および損傷サブスケールにより評価される、患者／介護職員による腹痛頻度の評価。改善は、６ポイント以上の増加として定義される（スコアが低いほどＧＩ胃の疼痛および損傷の悪化を表す０～１００に変換された総サブスケールスコアに基づく）。
改善について評価可能である患者は、ベースライン時に７０ポイント以下のスコアを有する患者として定義される。悪化は、６ポイント以上の減少として定義される。
セカンダリーエンドポイントは以下の通り：
・ベースラインから１０４週までの治療期間中に現れた有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率および重症度ならびにその他の安全性変数
・排便頻度、末梢性浮腫、顔面浮腫、腹痛頻度、悪心、嘔吐、および便の硬さからなる「コア」臨床エンドポイントの中から、半構造化された概念誘発インタビューを使用して、ベースラインより前に決定された、各患者の最もわずらわしい徴候／症状の２４週における改善：
－ 悪心および嘔吐の改善は、ＰｅｄｓＱＬ ＧＩ症状スケールスコアの０～１００に変換された悪心および嘔吐サブスケールにおいて、６ポイントの増加として定義され、スコアが低いほど悪心および嘔吐の悪化を表す。患者は、ベースライン時に、悪心および嘔吐サブスケールにおいて８５以下のスコアを有する場合には、悪心および嘔吐の改善について評価可能である
－ 便の硬さの改善は、患者が軟様／水様の硬さの排便を有する１週間当たりの日数において５０％以上の低下として定義される。排便は、ブリュッセル小児および幼児の便スケール（Ｂｒｕｓｓｅｌｓ Ｉｎｆａｎｔ ａｎｄ Ｔｏｄｄｌｅｒ Ｓｔｏｏｌ Ｓｃａｌｅ：ＢＩＴＳＳ）で軟様または水様の便に該当する３画像、修正子供用ブリストル便形態スケール（ｍＢＳＦＳ－Ｃ）で分類４または５に該当する画像およびデスクリプター、ならびにブリストル便形態スケール（ＢＳＦＳ）の分類６または７に該当する画像およびデスクリプターに対応する場合には、軟様／水様とみなされる。便の硬さの改善について評価可能であるためには、患者は、ベースライン時に、１週間に２日以上、軟様／水様硬さの排便を有さなければならない
・以下の定義に従い、４８週および１０４週において疾病管理を維持する、ベースライン時に活動性疾患を有する患者の割合：
－ 血清アルブミンが、１２週～４８週（および１２週～１０４週）の間で、測定の少なくとも７０％において正常範囲に収まること；および１２週～４８週（および１０４週）の間で、アルブミン測定値が１回でも２．５ｇ／ｄＬ未満とならないこと；および１２週～４８週（および１０４週）の間でアルブミン輸液を必要としないこと、として定義される血清アルブミンの正常化、ならびに
－ プライマリーエンドポイントと同様の悪化の定義を使用して、１２週～４８週（および１０４週）の間で、顔面または末梢性浮腫の悪化、排便の増加、または腹痛頻度の増加を認めないこと
－ 時期を問わず、ＰＬＥを治療するための許可された併用医薬の用量が増加しないこと、任意の許可された併用医薬を１度中止したら再導入されないこと、ただし許可される併用医薬は、以下の通りである：コルチコステロイド、ＩＶまたはＳＣによる免疫グロブリン、ＩＶによるアルブミン、生物学的免疫調節剤（抗ＴＮＦ、ベドリズマブ）、小分子免疫調節剤（例えば、アザチオプリン、メサラジン）、微量栄養素、経腸または非経口補給
・ベースライン時にエクリズマブの投与を受け、不活動性疾患を有する患者であって、下記の定義に従い２４週、４８週、および１０４週において疾病管理を維持する患者の割合：
－ 血清アルブミンが、１２週～２４週（および１２週～４８週、１２週～１０４週）の間の測定の少なくとも７０％において正常範囲内に収まること；および１２週～２４週（および４８週、１０４週）の間で、アルブミン測定値が１回でも２．５ｇ／ｄＬ未満とならないこと；および１２週～２４週（および４８週、１０４週）の間で、アルブミン輸液を必要としないこと、として定義される血清アルブミンの正常化；ならびに
－ プライマリーエンドポイントと同様の悪化の定義を使用して、１２週～２４週（および４８週、１０４週）の間で、顔面または末梢性浮腫の悪化、排便の増加、または腹痛頻度の増加を認めないこと
－ 時期を問わず、ＰＬＥを治療するための許可された併用医薬の用量が増加しないこと、任意の許可された併用医薬を１度中止したら再導入されないこと、ただし許可される併用医薬は、以下の通りである：コルチコステロイド、ＩＶまたはＳＣによる免疫グロブリン、ＩＶによるアルブミン、生物学的免疫調節剤（抗ＴＮＦ、ベドリズマブ）、小分子疫調節剤（例えば、アザチオプリン、メサラジン）、微量栄養素、経腸または非経口補給
・ベースライン～２４週のｅ－ダイアリーにより把握された、１週間平均に基づく、１日当たりの排便回数。
・ベースライン～２４週のｅ－ダイアリーにより把握された、１８歳以上の患者についてＢＳＦＳ、トイレ訓練を受けた１８歳未満の患者についてｍＢＳＦＳ－Ｃ、またはトイレ訓練を受けていない患者についてＢＩＴＳＳにより測定した場合の、軟様便／水様便硬さの排便が１回以上の日／週の数
・ベースライン～１０４週における医師による顔面浮腫の評価（５ポイントライカートスケールに基づく）
・ベースライン～１０４週における医師による末梢性浮腫の評価（５ポイントライカートスケールに基づく）
・ベースライン～１０４週における、ＰｅｄｓＱＬ（商標）ＧＩ症状スケールの胃の疼痛および損傷サブスケール、ならびに食物および飲料制限サブスケールにより評価される腹部症状の変化
・ベースライン～１０４週における、ＰｅｄｓＱＬ（商標）一般的コアスケールにより評価される健康関連の生活の質；さらに、下記のサブスケールが個別に報告された：
－ 自己の職業／学業および学校機能に関するサブスケール
－ 身体的機能サブ－スケール
・ベースライン～２４週における腹水の評価（腹部周囲の測定により評価される）
・半年当たりの数として表される、１０４週までのアルブミン輸液頻度。アルブミン輸液は、アルブミンレベルが２回連続した来院時に３．０ｇ／ｄＬ未満であり、顔面もしくは末梢性浮腫、または腹水の症状を伴う場合には、治療相の期間中でも許可された。１２週～２４週の間にアルブミン輸液が行われたら、患者はプライマリーエンドポイントについて非応答例となる。
・以下のように表される総アルブミン、タンパク質、総Ｉｇ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ：
－ ２４週を含むスケジュール化された時点ごとの絶対値
－ ベースラインからの経時的な絶対変化および変化率（％）
－ 最初に正常化するまでの時間
・以下のように表されるビタミンＢ１２、葉酸、鉄、鉄結合容量、フェリチン、マグネシウム、空腹時コレステロール／トリグリセリド：
－ ２４週を含むスケジュール化された時点ごとの絶対値
－ ベースラインからの経時的変化
－ 最初に正常化するまでの時間
・血液および便中のアルファ－１抗トリプシンレベル、ならびにベースラインから１２週および２４週までの変化
・ベースライン～１０４週における、コルチコステロイド、ＩＶまたはＳＣでの免疫グロブリン、ＩＶでのアルブミン、生物学的免疫調節剤（抗ＴＮＦ、ベドリズマブ）、小分子免疫調節剤（例えば、アザチオプリン、メサラジン）、微量栄養素、経腸または非経口補給、抗凝固剤（例えば、低分子量ヘパリン）、抗生物質（ナイセリア予防を目的として使用される抗生物質を例外とする）、抗血小板剤（例えば、低用量アスピリン）の使用および投与／頻度
・期間を通じた入院日数（入院した日の割合（％））
・期間を通じた体重および身長（ｚスコアとして表される）
・治験全体を通じて評価された血清中総ポゼリマブの濃度
・期間を通じて患者において治療下で発現したポゼリマブに対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率
・期間を通じた総補体活性ＣＨ５０のベースラインからの変化および変化率（％）
探索的転帰は以下の通り：
・期間を通じた血漿中総Ｃ５濃度
・血栓症のマーカー：Ｄ－ダイマーおよびＮ末端プロトロンビン断片（Ｆ１＋２）
・補体アッセイ：ｓＣ５ｂ－９
・小児の生活の質インベントリー（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＰｅｄｓＱＬ（商標））ＧＩ症状スケールにより測定される、ベースラインからの経時的なＧＩ症状の変化（下痢サブスケール、ならびに悪心および嘔吐サブ－スケール）
・ＰｅｄｓＱＬ（商標）家族への影響モジュールにより測定される、介護職員の健康状態および負荷のベースラインからの経時的な変化
・臨床医による、ベースラインから１０４週までの変化の全体的な印象（ＣＧＩＣ）
・臨床医による、ベースラインから１０４週までの重症度の全体的な印象（ＣＧＩＳ）
・患者／介護職員による、ベースラインから１０４週までの変化の全体的な印象（ＰＧＩＣ／ＣａｒｅＧＩＣ）
・患者／介護職員による、ベースラインから１０４週までの重症度の全体的な印象（ＰＧＩＳ／ＣａｒｅＧＩＳ）
・性的成熟の年齢および段階に該当する場合には、Ｔａｎｎｅｒの思春期段階
・全エクソームシークエンシング（まだ実施されていない場合）
効能指標／手順
血清アルブミン、総タンパク質、および免疫グロブリン。試料は、検査室において、血液化学または免疫グルブリンパネル内で収集およびテストした。
医師による浮腫および腹水の評価。医師は以下のように末梢性浮腫を評価した：一般的な診察および４四肢すべての触診を行った後に、治験責任医師は、程度および分布の両方を考慮しながら末梢性浮腫の全体的な重症度を、５ポイントレーティングスケール（１は浮腫なしを意味し、また５は非常に重度の浮腫を意味する）に基づきレート化した。
医師は顔面浮腫を以下のように評価した：顔面の一般的な診察を行った後、治験責任医師は程度および分布の両方を考慮しながら顔面浮腫の全体的な重症度を、５ポイントレーティングスケール（１は浮腫なしを意味し、また５は非常に重度の浮腫を意味する）に基づきレート化した。
腹水の重症度を、以下のように腹部周囲を測定することにより評価した：
１．下部肋骨縁（rib margin）（肋骨縁（costal margin））を触診し、そして短い水平ラインでマークする；
２．腸骨稜を触診し、そして短い水平ラインでマークする；
３．巻き尺を使用して、２本の水平ライン間の中間距離を測定し、そして中間に別の短い水平ラインでこれをマークする；
４．ウエストにアクセスできるように、患者には、その胸部においてその腕を交叉させるように依頼する。リラックスして立ち、そしてまっすぐ前を向くように指示する。患者が故意に出したり引っ込めたりしないことを確認する；
５．水平であること、および両側から中間距離のマークに配置されていることを確認しながら巻き尺をウエストの周りに通す；
６．テープを過剰にきつく引っ張らないように確認する。皮膚上に留まり、それをへこませないようにすること。
７．呼息終了時に測定を行う；
８．最も近傍の０．１ｃｍ（１ｍｍ）まで測定する；
９．腹囲の測定を３回行う；ならびに
１０．３回の測定すべて、および数値を共に足し算して３で割り算することにより得られた平均（ｍｅａｎ／ａｖｅｒａｇｅ）を記録する。
異常所見の場合、これらの評価には、入手可能であれば臨床写真を添付することとした。患者に対する医師によるすべての評価は、２４週後まで同一の治験責任医師により実施されることとした。
治験デザイン
これは、ＣＤ５５欠損型ＰＬＥ／ＣＨＡＰＬＥ病、および遺伝子型分析により検出されたＣＤ５５機能喪失型突然変異（フレームシフト、ナンセンス突然変異）の活動性の臨床的徴候および症状を有する１歳以上の患者を対象とした非盲検、単一治療群、１０４週間治療治験であった。ミスセンスまたはスプライス部位突然変異の疑いの場合、ＣＤ５５欠損型ＰＬＥは、末梢血液細胞のフローサイトメトリーにより確認されるものとした。登録された最初の患者２例は６歳以上であった（生命を脅かす疾患を有する６歳未満の患者を例外とした）。
活動性ＰＬＥを有する患者、最低６例が登録された。この後、最初の患者の初回投与（ＦＰＦＤ）から１年後、または２０番目の患者登録時のいずれか早い時期に登録を閉鎖した。活動性ＰＬＥを有する患者およそ６例が６ヶ月の治療を受けたときに一次解析が生じた。後続する分析は、登録された最後の患者において初回投与から１年および２年後に生じた。
患者は、１日目に、単回負荷用量のポゼリマブ、３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、次に治療期間を通じて用量固定式のＳＣ（体重に基づく）ＱＷ（±１日）が投与された。
治験は、スクリーニング期間（最長４週間）と後続する０週から１０３週に至る１０４週間治療期間、および１０４週から１１６週に至るフォローアップ期間から構成された。治療期間終了後、患者は、その国においてポゼリマブの商品化が承認されるまで（商品化がまだ生じていない場合）、またはポゼリマブの商品化／開発の終了まで継続する非盲検延長治験に登録するオプションを有した。
活動性ＰＬＥは、スクリーニング期間内の３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症、および最近６ヶ月以内の、少なくとも７日間（連続である必要はない）の以下の症状または徴候：下痢、嘔吐、腹痛、末梢性浮腫もしくは顔面浮腫、または低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソード、または新たな血栓性事象のうちの１つまたはそれ以上として定義された。活動性の患者は、エクリズマブを用いた現行療法を受けていないこととした。
被験薬
ポゼリマブ医薬品は、ＩＶまたはＳＣ投与用の滅菌単回使用ガラスバイアル内に提供され、そして治験依頼者により支給された。医薬品は、ＩＶまたはＳＣ投与用の滅菌単回使用ガラスバイアル内に真空凍結乾燥された形態（注射には滅菌水を用いて再構成し、次に滅菌単回使用ガラスバイアルに移す必要がある）、またはＩＶまたはＳＣ投与用の液体、２００ｍｇ／ｍＬポゼリマブ製剤（再構成を必要としない）を含有する事前充填されたシリンジで最初に提供された。
治験薬は治験依頼者により支給された。ＩＶ投与用の真空凍結乾燥医薬品または液体医薬品の送達に必要とされる混合溶液は現地で調達されたが、または必要に応じて、治験依頼者により支給される場合もあった。
用法・用量
患者には、１日目に、単回負荷用量のポゼリマブ－３０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、次に治療期間を通じて、体重に基づき、ＳＣ投与ＱＷ（±２日間）が投与された。治験薬の最終用量は、１０３週に投与された。
皮下投与レジメン：
・ＢＷ１０ｋｇ未満の場合：１２５ｍｇ；
・ＢＷ１０ｋｇ以上かつ２０ｋｇ未満の場合：２００ｍｇ；
・ＢＷ２０ｋｇ以上かつ４０ｋｇ未満の場合：３５０ｍｇ；
・ＢＷ４０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の場合：５００ｍｇ；
・ＢＷ６０ｋｇ以上の場合：８００ｍｇ。
ＳＣ投与経路の場所および投与オプションは、治験責任医師および患者の選好（例えば、腹部、大腿部、または上腕）、臨床支給品の入手可能性、およびホームヘルスケア訪問専門職員に依存した。ＳＣ投与のためのクリニック来院は、必要である場合もあれば必要でない場合もあった。
患者／指定された人員による自己投与／投与が現地において許容される場合には、ポゼリマブによるスケジュール化された注射において十分な注射訓練が提供された。訓練の後、患者／指定された人員による自己投与／投与の観察が、臨床施設職員または訪問ヘルスケア専門職員により実施された。この観察が良好とみなされたら、治験薬は、その後、治験の残りの期間、患者／指定された人員により独立して投与可能であった。
それに加えて、患者ダイアリーが自己投与の開始前（すなわち、２９日目）に提供された。ダイアリーは、各治験薬の投与時に記載することとした。治験薬キットは、患者直接配送（ＤＴＰ）サービス提供業者を使用して臨床施設来院時に分配され、または必要に応じて、ヘルスケア専門職員により輸送された。治験薬の投与に関する詳細情報を、薬学マニュアルに提示した。
薬物動態（ＰＫ）
薬物濃度データの分析。ＰＫエンドポイントは、経時的な血清中総ポゼリマブの濃度であった。
総薬物濃度および総Ｃ５の要約を名目時点（すなわち、プロトコールに規定された時点）別に提示した。個々のデータを実際の時間別に提示した。ポゼリマブおよび総Ｃ５の濃度のプロットを経時的に示した（線形および対数スケール）。スケールが線形であるとき、定量下限（ＬＬＯＱ）を下回る濃度をゼロに設定した。対数スケールの図では、ＬＬＯＱを下回る濃度をＬＬＯＱ／２として置いた。総ポゼリマブおよび総Ｃ５の濃度の要約統計量は、算術平均、標準偏差、平均の標準誤差、変動係数（％表示）、最低値、Ｑ１、メジアン、Ｑ３、および最大値を含み得るが、ただしこれらに限定されない。正式な統計分析は実施しなかった。
抗薬物抗体データの分析。抗薬物抗体について、観測された応答のタイプおよびレベル別に特徴づけた。ＡＤＡアッセイにおいて陽性の試料を、中和抗体（ＮＡｂ）およびＡＤＡ力価についてさらに特徴づけた。
評価される抗薬物抗体応答分類および力価分類は以下の通りであった：
・陰性／既存の免疫反応性；
・治療下で発現した応答；
・治療下で増強した応答；
・ＡＤＡ陽性患者におけるＮＡｂ応答；
・力価数値分類（力価範囲）；
－ 低い（力価１，０００未満）、
－ 中程度（力価１，０００以上１０，０００以下）、
－ 高い（力価１０，０００超）。
ＡＤＡアッセイ結果、治療下で発現したＡＤＡ、ＮＡｂ、および患者が示した力価、時点、および投与コホート／群についてリストを提示した。治療下で発現したＡＤＡおよびＮＡｂの発生率を、ＡＤＡ力価レベル別にグループ化された絶対的な発生率（Ｎ）および患者の割合（％）として評価した。
薬物濃度のプロットを調べ、そして個々のＰＫプロファイルに対するＡＤＡの影響を評価した。安全性および効能に対するＡＤＡの影響の評価が提示される場合もあった。
治療前
登録患者は、スクリーニング期間中に髄膜炎菌免疫化のエビデンスまたはワクチン接種の投与を必要とし、また現地または国の実践法、および治験責任医師の評価に従い、治療期間中に経口抗生物質が推奨された。
ワクチン接種。登録患者は、髄膜炎菌ワクチン接種による免疫化を必要とした。ワクチン接種の投与は、好ましくはポゼリマブの開始より少なくとも２週間前、または現地の実践法もしくは国のガイドラインに従い、別の時点において生ずることとした。患者は、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、および入手可能な場合には血清型Ｂについてワクチン接種を受けるように提案された。髄膜炎菌に対するワクチン接種をこれまでに有し、文書化されている患者は、現地の実践法に基づき再度免疫化された。患者は、髄膜炎菌感染の初期の徴候および症状について綿密にモニタリングされ、そして感染が疑われる場合には速やかに評価されることとした。患者には、髄膜炎菌感染の可能性がある場合の指示書、ならびに非治験責任医師のヘルスケア提供者に対する情報と共に、髄膜炎菌感染の徴候および症状について記載する患者セーフティーカードが提供された。
小児患者は、現地の実践法、ガイドライン、および入手可能性に基づき、スクリーニング期間中または治療期間中に、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の免疫化および肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の免疫化、またはワクチン接種の投与のエビデンスを有することが推奨された。ワクチン接種は、治験責任医師またはその被指名者により現地において調達され、そして治験依頼者により払い戻された。
経口抗生物質。日々の経口抗生物質予防投与は、リスクがベネフィットを凌駕しない限り、または現地の実践法と矛盾しない限り初回投与の当日に開始可能であり、そして治験の期間継続した。ポゼリマブを早期に中止する患者は、ポゼリマブを中止した後少なくとも２１週間、または現地のガイドラインと整合する期間のいずれかより長い期間、経口抗生物質予防投与を受けることが推奨された。成人の場合、抗生物質予防投与は、ペニシリンＶ、５００ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ）であること、またペニシリンアレルギーの場合には、治験責任医師の裁量により、エリスロマイシン、５００ｍｇ、ＢＩＤが使用可能であることが提案された。小児患者の場合、抗生物質予防投与は、５歳未満の患者では、ペニシリンＶＫ、１２５ｍｇ、口腔内、ＢＩＤであること、および５歳以上の場合には、２５０ｍｇ、ＢＩＤであることが提案された。小児患者がペニシリンアレルギーの場合、３歳未満の患者では、エリスロマイシン、１２５ｍｇ、口腔内、ＢＩＤ、および３歳以上の患者では、２５０ｍｇ、口腔内、ＢＩＤであった。最終的に、経口抗生物質による予防投与、予防の期間、経口抗生物質の選択および投与レジメンの決定は、治験責任医師の裁量によった。経口抗生物質は現地において治験責任医師またはその被指名者により調達され、そして治験依頼者により払い戻された。
用量の修正および治験治療中止規則
用量の修正。投与レジメンの修正／減量は、個々の患者について許可されなかった。患者がより高いＢＷグループに移る場合には、投与レジメンの規定に従い用量を増加させることとした。この用量増加を目的として、体重が、評価のスケジュールに規定されるように、治験来院時に（毎週の投与毎ではない）測定された。ポゼリマブは、再構成用の真空凍結乾燥された粉末として、バイアル内にそもそも支給され、したがって単一の体裁がすべての体重に基づく投与レジメンをサポートした。正しいバイアル数および採取されたＳＣ注射用の容量が、治験実施施設において、来院期間中に、または来院と来院の間に現地のプライマリーヘルスケアクリニックにおいて、または自宅において、ヘルスケア実践者（必ずしも医師ではない）により投与される；患者／指定された人員による自己投与／投与も許可される場合があった。各ＳＣ用量は、必要な場合には２回超の注射により投与可能であった；各注射は、２ｍＬの容積を上回らないこととした。
治験薬の中止。治験薬を永続的に中止するが治験から離脱しない患者は、来院スケジュールに従い、残るすべての治験来院のためにクリニックに復帰するように依頼された。治験薬を永続的に中止し、そして治験から離脱することを選択した患者は、治験評価を完了するように依頼することができた。
治験薬の永続的中止理由。下記の場合には、治験薬投与は永続的に中止された：
・治験薬と関連すると考えられる重篤または重度のアレルギー反応；
・別の病因のエビデンスを伴わずに生じた下記の基準のうちの１つまたはそれ以上により証明される肝臓障害：
－ アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が８×ＵＬＮ超、または
－ ２週間を超えて、ＡＬＴもしくはＡＳＴが５×ＵＬＮ超、または
－ ＡＬＴもしくはＡＳＴが３×ＵＬＮ超、およびビリルビンが２×ＵＬＮ超（または国際標準化比［ＩＮＲ］が１．５超）、かつＡＳＴ／ＡＬＴおよび総ビリルビンが複合して増加することを説明するその他の理由、例えばＡ、Ｂ、もしくはＣ型肝炎ウイルス；既存もしくは急性の肝疾患；または観測された傷害を引き起こす能力を有する別の薬物等を見出すことができない；
・患者が同意を撤回する；
・患者の不順守（例えば、プロトコールが要求する来院、評価、および／または投与指示を順守しない）；または
・そうすることが患者の最良の利益であるという治験責任医師の臨床的判断。
注記：妊娠のエビデンスは、永続的な中止に対する自動的な理由とはみなされず、メディカルモニターと議論されることとした。妊娠は、ポゼリマブを用いた治療の継続について利益対リスクアセスメントを行い、好ましくないとみなされる場合には永続的な中止理由となり得た。
治験薬の一時的中止理由。ＡＥが疑われるという理由から、一次的な中止について治験責任医師は検討可能であった。治験責任医師が、その最良の医学的判断に基づき、懸念される事象の発生において治験薬の関与はあり得ないと考えたら、治験責任医師は、入念かつしかるべき臨床モニタリングおよび／または検査モニタリングの下で治験薬を用いた治療を再開することが可能であった。
急性反応のマネジメント
急性静脈内輸液反応。輸液後３０分間、患者を観察することとした。輸液反応を治療するための緊急用の機器および医薬が、即時使用目的で利用可能でなければならなかった。すべての輸液反応をＡＥとして報告し、そしてグレーディングスケールを使用して等級化しなければならなかった。
静脈内輸液の中断。下記のＡＥのいずれかが観測された場合には輸液を中断することとした：
・咳；
・悪寒／寒け；
・発疹、掻痒（かゆみ）；
・蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（蕁麻疹（ｈｉｖｅ）、みみず腫れ、膨疹）；
・発汗（ｄｉａｐｈｏｒｅｓｉｓ）（発汗（ｓｗｅａｔｉｎｇ））；
・低血圧；
・呼吸困難（息切れ）；
・嘔吐；または
・潮紅。
反応は対症的に治療することとし、また輸液は当初の速度の５０％において再開可能であった。
治験責任医師が、上記以外に、治療または輸液の中止について医学的必要性が存在すると感じた場合には、治験責任医師は、臨床的判断を使用しながら、代表的な臨床実践法に基づくしかるべき対応を提供することとした。
静脈内輸液の終了。下記のＡＥのいずれかが生じた場合には、輸液を中止し、また再開してはならないこととした：
・アナフィラキシー＊；
・喉頭／咽頭の浮腫；
・重度気管支痙攣；
・胸痛；
・発作；
・重度の低血圧；
・その他の神経学的症状（意識障害、意識の喪失、知覚異常、麻痺等）；または
・治験責任医師の意見として、ＩＶ輸液の中止を惹起する何らかのその他の症状もしくは徴候
＊下記事項が観測された場合にはアナフィラキシーとみなす（Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｃｏｎｄ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ：ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ－ｓｅｃｏｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ／Ｆｏｏｄ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ．Ａｎｎ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ ２００６；４７（４）：３７３－８０）：皮膚、粘膜組織、または両者が関わる疾病（例えば、全身性の皮疹、掻痒または潮紅、口唇－舌－口蓋垂の腫れ）の急性発現（数分～数時間）、および下記事項のうちの少なくとも１つ：
・呼吸困難（例えば、呼吸困難、喘鳴気管支痙攣、狭窄音、最大呼気流量の低下、低酸素血症）；または
・血圧低下もしくは終末器官機能障害の関連する症状（例えば、筋緊張低下症［虚脱］、失神、失禁）。
全身性の注射反応。初回ＳＣ注射後の３０分間、患者を観測することとした。全身性反応を治療するための緊急用の機器および医薬が、即時使用目的で利用可能でなければならなかった。すべての注射反応をＡＥとして報告し、そしてグレーディングスケールを使用して等級化しなければならなかった。治験薬のＳＣ注射後の急性全身反応は、臨床的判断を使用しながら、代表的な臨床実践法に基づくしかるべき対応を決定して治療することとした。
局所的注射部位反応。局所的注射部位反応は、ＡＥとして報告し、そして食品医薬品局（ＦＤＡ）２００７年９月の業界のためのガイダンス、予防的ワクチン臨床トライアルに登録した健康な成人および未成年志願者のための毒性グレーディングスケールに従い等級化しなければならなかった。
併用医薬
インフォームドコンセントの時から最終治験来院の終了までに投与されたあらゆる治療を、併用医薬とみなした。これには、治験前に開始し、治験期間中も継続する医薬が含まれた。
禁止医薬。以下の議論に従い許容されるものを除き、下記の医薬を禁止した：
・血液を採取するとき、各クリニック来院前の２４時間以内に、患者はアルコールを一切接種してはならないこととした；
・１日目の始まりから本治験全体を通じて、患者がＲＥＧＮ３９１８を継続している間、患者はエクリズマブを服用してはならないこととした。
・治験実施期間中に承認されることになったとしても、補体阻害剤を含む任意の実験的療法の追加；
・ポゼリマブ治療の最初の４週間にビタミンＢ１２を補給してはならない（すなわち、４週目の来院前に開始することはできない）。
許可された医薬。許可された医薬とは、禁止されないあらゆる医薬である。以下の条件を前提として、下記の医薬および手順を許可した：
・生命を脅かす重症度の疾患に限りスクリーニング期間中、およびアルブミンレベルが３．０ｇ／ｄＬ未満であり、顔面もしくは末梢性浮腫、または腹水の症状を伴う場合には、治験薬を開始した後でも、アルブミン輸液を許可した。この制限は、ＰＬＥに対して特別に実施されるアルブミン輸液にのみ適用された。
・治験責任医師の裁量による、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、または局所的もしくは全身的コルチコステロイドを含む、ＡＥを治療するのに必要とされる任意の医薬；
・髄膜炎菌ワクチン接種；
・経口抗生物質予防投与；
・ＩＩＩ型過敏症反応を治療するための医薬
・経口避妊薬およびホルモン補充療法は、治験期間中に継続または開始可能であった；
・ローカルラベルに従い、推奨用量でのアセトアミノフェン／パラセタモール、アスピリン、またはイブプロフェン；
・免疫抑制薬、生物学的療法、免疫グロブリン、コルチコステロイド、抗血栓薬、抗凝固剤、抗生物質、鉄サプリメント、ビタミン、および経腸および非経口栄養補給は許可された。これらの併用医薬に対するあらゆる変更は治験責任医師の裁量によることとした。基礎疾患においてポゼリマブを用いた治療に対する応答が認められたという文脈において、任意のこれらの医薬からの離断および／または離脱は、治験責任医師の裁量により許可された；または
・患者のバックグラウンド医学状態の治療に必要とされる任意の医薬。
Figure 2022553377000021
Figure 2022553377000022
Figure 2022553377000023
Figure 2022553377000024
Figure 2022553377000025
Figure 2022553377000026
血液学、化学（総Ｃ５、ＣＨ５０ ｓＣ５ｂ－９、およびＣ５ａを除く）、尿分析、および妊娠テスト試料は、現地／中央検査室により分析可能であった。その他の検査は、試料マネジメント計画で概説されるように、中央検査室または特別検査室により実施した。血液試料収集のための詳細な説明は、治験実施施設に提供された試料マネジメント計画中にある。
Figure 2022553377000027
脂質パネル（空腹時）
総コレステロール（ＬＤＬおよびＨＤＬ）
トリグリセリド
血液免疫グロブリンパネル
総Ｉｇ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ
微量栄養素パネル
ビタミンＢ１２、葉酸、鉄、鉄結合容量、フェリチン
Figure 2022553377000028
凝固パネル
ＰＴ／ａＰＴＴ（ＰＴ／ａＰＴＴ プロトロンビン時間／活性化部分トロンボプラスチン時間）
尿分析
グルコース
タンパク質－注記：タンパク質が＋＋以上の場合、尿タンパク質クレアチニン比を速やかに確認する。
血液－注記：血液が＋＋以上の場合、顕微鏡検査を速やかに確認する。
その他の臨床検査
その他の臨床検査には下記事項が含まれた：
補体溶血アッセイ（ＣＨ５０）
アルファ－１抗トリプシン
妊娠テスト：血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン妊娠テスト、尿妊娠テスト
試料収集は、薬物濃度、ＡＤＡ、および探索的バイオマーカーについて別途記載された。
２１．血液免疫グロブリンパネルを参照。
２２．治験実施国内の現地の実践法に従い、妊娠テスト（尿中ヒト絨毛性ゴナドトロピン）は、性的成熟年齢以降のすべての女性、または既婚女性、および治験責任医師の裁量により、性的成熟年齢以降の非既婚女性に対して必須であった。
２３．血液採取容積に対する体重固有の現地制限を順守する必要がある場合には、このアナライトに対する血液試料採取頻度を抑えた。ＳＯＥ表内の採血スケジュールは、体重２０ｋｇ以上の患者を対象に設計された。体重２０ｋｇ未満の患者には採血頻度の抑制が必要とされるものと予想される。体重１０ｋｇ～２０ｋｇの患者には、試料取り扱いマニュアル中に別の採血スケジュールが提供された。体重１０ｋｇ未満の患者の場合、採血の優先順位が試料取り扱いマニュアルまたはキット指示書に提示され、試料は、容積制限に達するまでこの順番で採取することとした。化学パネルが最優先され、全血球数および薬物濃度が後続した。
２４．Ｄ－ダイマー、Ｆ（１＋２）を含む場合もあった。
２５．試料はベースライン来院時に収集することとしたが、ただしいつでも収集可能であった。
２６．施設来院を必要とせずに化学パネルが現地にて取得可能なように、キットは現地にて提供可能であった。
２７．薬物濃度およびＡＤＡ試料は、治験薬投与前に収集することとした。治験薬と関連しかつ治療を必要とするアナフィラキシー反応もしくは全身性アレルギー反応、または２４時間よりも長時間継続する重度の注射部位反応のあらゆるＳＡＥまたはあらゆるＡＥＳＩが生じた場合には、薬物濃度およびＡＤＡ試料を、あらゆる追加分析のために事象発現と同時またはほぼ同時に収集した。
２８．患者試料が、１２週目または最初の分析時点で、ポゼリマブＡＤＡアッセイにおいて陽性であった場合、十分な容量が存在すれば、４週目のＰＫ試料をＡＤＡアッセイにおいて分析可能とした。
２９．スクリーニング期間は、勘案されるべき状況を有する患者について、およそ１０週まで延長可能とした。
ＣＯＶＩＤ－１９
ＣＯＶＩＤ－１９と関連する公衆衛生上の緊急事態を考慮すれば、臨床試験の実施および監視を継続するには、一次的または代替的機構の導入を必要とする可能性があった。そのような機構の例は、下記のいずれかを含み得るがただしこれらに限定されない：電話連絡、バーチャル来院、遠隔医療来院、オンラインミーティング、非侵襲的リモートモニタリングデバイス、現地クリニックまたは検査場所の使用、および熟練したスタッフによる自宅訪問。さらに、ＣＯＶＩＤ－１９に起因してプロトコールの登録基準から逸脱した場合、逸脱の免除はしないこととした。ＣＯＶＩＤ－１９に応答して利用したすべての一時的機構および計画された治験手順からの逸脱は、ＣＯＶＩＤ－１９関連として文書化され、そして公衆衛生上の緊急事態の期間中に限り有効とした。
結果
ポゼリマブ投与レジメンを受けた患者は、アルブミン、総タンパク質、ビタミンＢ１２、血小板、糞便のａ１ＡＴ、顔面の浮腫、四肢の浮腫における改善、腹痛スコアおよび排便頻度における改善の若干の示唆；ならびに入院日数の低下およびステロイド使用量の低下の初期の徴候を実現した。
アルブミンおよび総タンパク質。ＣＨＡＰＬＥは、血清タンパク質、例えばアルブミン等が胃腸管中に失われ、低タンパク血症（浮腫、腹水、胸膜および心嚢液貯留、および栄養失調を併発するおそれがある）を引き起こすことにより特徴づけられる。健常者において、腸上皮を通じてタンパク質が失われたとしても、総タンパク質代謝においてわずかな役割を有するにすぎない。ＣＨＡＰＬＥにおける胃腸（ＧＩ）タンパク質喪失は、総アルブミンプールの最大６０％を占める可能性がある。ポゼリマブレジメンを受けた患者は、血清アルブミンおよび総タンパク質についてより正常なレベルを示し、ＧＩタンパク質喪失の軽減が示唆された。治療開始後の短期間で、アルブミンレベルが改善した（正常値下限（ＬＬＮ）以上まで増加した）、そして測定したすべての時点においてＬＬＮ以上に留まった（図２８（ａ））。治療前に各患者につてアルブミンレベルをモニタリングすると、アルブミンレベルが履歴的に正常未満であったことが実証された（図２８（ｂ）～（ｅ））。それに加えて、治療開始後の短期間で、総タンパク質レベルが改善し（正常値下限レベル（ＬＬＮ）～正常値上限レベル（ＵＬＮ）の間まで増加した）、そして測定したすべての時点においてこの正常範囲内に留まった（図２９）。
ビタミンＢ１２。ビタミン、例えばＢ１２等の吸収障害および欠乏が、タンパク質喪失性腸疾患において観測されている。ポゼリマブレジメンを受けた患者のビタミンＢ１２レベルが経時的に改善した。これは、ＣＨＡＰＬＥ患者においてＧＩ吸収障害が軽減したことにおそらく起因する。この患者はビタミンＢ１２補給を受けなかった。治療開始後の短期間で、ビタミンＢ１２レベルが改善し、そして測定されたすべての時点において上昇したレベルが維持された（図３０）。
血小板。補体活性が過剰に活性化すると、凝固カスケードの誘発を引き起こすおそれがある。ＧＰＩアンカー型補体阻害性タンパク質（ＧＰＩ－ａｎｃｈｏｒｅｄ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）、例えばＣＤ５５等が失われると、二次的血栓リスクを有する終末補体媒介式の溶血（ｔｅｒｍｉｎａｌ－ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｈｅｍｏｌｙｓｉｓ）が引き起こされるおそれがある。実際、ＣＨＡＰＬＥ患者では、血栓症のリスクが高まっている。ポゼリマブレジメンを受ける患者は、血小板数の減少から利益を受ける。治療開始後の短期間で、血小板数は減少し、そして測定したすべての時点において低レベルに留まった（図３１）。
糞便のアルファ－１－抗トリプシン。アルファ－１－抗トリプシン（Ａ１Ａ）は消化酵素による分解に対して抵抗性であり、したがって、腸管内血液タンパク質の存在に対する内因性マーカーとして使用される。ポゼリマブレジメンを受けた患者はＡ１Ａの減少を示した。治療開始後の短期間で、糞便のアルファ－１－抗トリプシン濃度は各患者において低下し、そして測定したすべての時点において低レベルに留まった（図３２）。
顔面および末梢性浮腫。ＣＨＡＰＬＥは、血清タンパク質の胃腸管中への過剰喪失により特徴づけられる。これは血清タンパク質のレベル低下を引き起こし、重度の場合には、血管内腔からの液体の喪失および浮腫を引き起こす。ポゼリマブレジメンを受けた患者において、浮腫が軽減するエビデンスが認められた。治療開始後の短期間で、顔面および末梢性浮腫の重症度（グレード）は患者において一般的に低下し、そして測定したすべての時点で低レベルに留まった（図３３および図３４）。
排便頻度。ＣＨＡＰＬＥ病に罹患した患者は、下痢および過剰の排便頻度を一般的に有する。このような要因は、患者の生活の質に対して有意な影響を有し、そして二次的な医学的状態、例えばビタミンまたは電解質の失調等を引き起こすおそれがある。ポゼリマブレジメン投与患者が排便頻度の改善を実現したというエビデンスが存在した。治療開始後の短期間で、患者において、排便頻度低下の初期の徴候が認められた（図３５）。
したがって、本発明は、Ｃ５関連疾患、例えばＣＨＡＰＬＥ病等を有する患者を対象として、
（ｉ）Ｃ５に特異的に結合する、約３０ｍｇ／ｋｇのアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ポゼリマブ）の、１回もしくはそれ以上の静脈内（ＩＶ）投与；次に
（ｉｉ）Ｃ５に特異的に結合する、約８００ｍｇのアンタゴニスト抗原結合タンパク質の、１回もしくはそれ以上の皮下（ＳＣ）投与（例えば、毎週投与）；
または
（ｉ）Ｃ５に特異的に結合する、約３０ｍｇ／ｋｇのアンタゴニスト抗原結合タンパク質（例えば、ポゼリマブ）の、１回もしくはそれ以上の静脈内（ＩＶ）投与；次に
（ｉｉ）下記の場合：
－ 体重（ＢＷ）１０ｋｇ未満の場合：１２５ｍｇ；
－ ＢＷ １０ｋｇ以上かつ２０ｋｇ未満の場合：２００ｍｇ；
－ ＢＷ ２０ｋｇ以上かつ４０ｋｇ未満の場合：３５０ｍｇ；
－ ＢＷ ４０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の場合：５００ｍｇ；および
－ ＢＷ ６０ｋｇ以上の場合：８００ｍｇ
に従い、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質の、１回またはそれ以上の皮下（ＳＣ）投与（例えば、毎週投与）
を患者に投与することにより：
・血清アルブミンレベルを増加させ、またはＧＩ管を通じたその喪失を減少させる；
・総血清タンパク質レベルを増加させ、またはＧＩ管を通じたその喪失を減少させる；
・血清ビタミン（例えば、ビタミンＢ１２）を、例えばそのようなビタミンの補給またはそのＧＩ吸収が存在しなくても増加させる；
・血小板数を減少させ、または凝固カスケードの活性化を減少させ、または血栓性事象（例えば、心臓発作、脳卒中）の発生率を減少させる；
・ＧＩ管を通じたアルファ－１－抗トリプシンの失喪を減少させる；
・浮腫（例えば、顔面または末梢性）を治療または予防する；
・排便の頻度を減少させ、または下痢を治療もしくは予防する；
・腹痛を治療または予防する；
・ステロイド（例えば、コルチコステロイド、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾン等）の使用を減少させる；
・入院の発生率を減少させる；
ための方法を提供する。
本明細書で引用されたすべての参考資料は、個々の公開資料、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願、または特許のそれぞれが、参照によって組み入れられることを特別かつ個別に表示された場合と同じ程度まで、参照によって組み入れられる。この参照による組込みという記載は、各公開資料、データベースエントリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願、または特許のいずれとも関連するように出願者により意図されており、そのそれぞれが、そのような引用が参照による組込みという専用の記載と直接隣接していなくても明確に特定される。参照による組込みという専用の記載がもしあったとして、本明細書内に含まれるからといって、それが参照による組込みというこの一般的な記載を弱めることは一切ない。本明細書において参考資料が引用されたからといって、該参考資料が関連する先行技術であるという承認を意図するものではなく、またこれらの刊行物または文献の内容または日付に関する何らかの承認をなすものでもない。

Claims (30)

  1. Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質またはその医薬製剤を、Ｃ５関連疾患を患っている対象に投与する方法であって、対象の体に、抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを１回または複数回、静脈内に導入する工程；および、場合により、抗原結合タンパク質またはその医薬製剤を１回または複数回、皮下に導入する工程を含む前記方法。
  2. Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質またはその医薬製剤を対象に投与する方法であって、対象の体に、
    （ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを１回もしくは複数回、静脈内（ＩＶ）に導入する工程；次いで
    （ｉｉ）抗原結合タンパク質約８００ｍｇを１回もしくは複数回、皮下（ＳＣ）に導入する工程；
    または、
    （ｉ）抗原結合タンパク質約３０ｍｇ／ｋｇを１回もしくは複数回、静脈内（ＩＶ）に導入する工程；次いで
    （ｉｉ）以下に従って抗原結合タンパク質を１回もしくは複数回、皮下（ＳＣ）に
    導入する工程を含む前記方法：
    －体重（ＢＷ）＜１０ｋｇには：１２５ｍｇ；
    －ＢＷ≧１０ｋｇおよび＜２０ｋｇには：２００ｍｇ；
    －ＢＷ≧２０ｋｇおよび＜４０ｋｇには：３５０ｍｇ；
    －ＢＷ≧４０ｋｇおよび＜６０ｋｇには：５００ｍｇ；ならびに
    －ＢＷ≧６０ｋｇには：８００ｍｇ。
  3. 対象はヒトである、請求項１～２のいずれか１項に記載の方法。
  4. 皮下投与は週に１回施される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 単回静脈内投与のみ施される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記週１回投与は、直前の投与の約７日後、７日（＋１日）後、７日（＋２日）後または７日（＋３日）後に施される、請求項４～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 対象はＣ５関連疾患を患っている、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 皮下投与は、プレフィルドシリンジで対象に施される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. それを必要とする対象においてＣＤ５５欠損型タンパク質喪失性腸症を治療または予防する方法であって：
    （１）配列番号２に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、ならびに配列番号１０に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；
    （２）配列番号１８に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２６に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （３）配列番号３４に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号４２に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （４）配列番号５０に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号５８に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （５）配列番号６６に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号７４に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （６）配列番号８２に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号９０に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （７）配列番号９８に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （８）配列番号９８に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１１４に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （９）配列番号１２２に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１０）配列番号９８に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１１）配列番号１３８に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１２）配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１３）配列番号１２２に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１４）配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１１４に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１５）配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１６）配列番号１３８に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１７）配列番号１５４に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１６２に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１８）配列番号１７０に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１７８に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１９）配列番号１８６に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１９４に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２０）配列番号２０２に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２１０に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２１）配列番号２１８に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２２６に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２２）配列番号２３４に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２４２に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２３）配列番号２５０に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２５８に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２４）配列番号２６６に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２５８に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２５）配列番号２７４に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２８２に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２６）配列番号２９０に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２９８に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２７）配列番号３０６に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号３１４に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２８）配列番号３２２に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号３３０に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    ならびに、
    （２９）配列番号３３８に記載されたアミノ酸配列またはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号３４６に記載されたアミノ酸配列またはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ
    からなる群から選択される１つまたはそれ以上を含む、Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質の治療有効量を対象に投与することによる前記方法。
  10. 対象において、Ｃ５関連疾患を治療もしくは予防するまたはＣ５補体活性を低減する方法であって、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法によって、対象にＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質を投与する工程を含む前記方法。
  11. Ｃ５補体活性は、補体媒介性ヒツジ赤血球溶解のＣＨ５０アッセイによって測定される場合、約９５～１００％低減される、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｃ５関連疾患は発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）である、請求項１０～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. Ｃ５関連疾患はＣＤ５５欠損型タンパク質喪失性腸症（ＣＨＡＰＬＥ病）である、請求項１０～１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. Ｃ５関連疾患は：
    成人呼吸窮迫症候群；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；アレルギー；アルポート症候群；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）；喘息；アテローム性動脈硬化；非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）；自己免疫疾患；自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）；バルーン血管形成；気管支収縮；水疱性類天疱瘡；火傷；Ｃ３糸球体症；毛細管漏出症候群；心血管障害；劇症型抗リン脂質症候群（ＣＡＰＳ）；脳血管障害；ＣＨＡＰＬＥ病（補体の過剰活性化、血管障害性血栓症、およびタンパク質喪失性腸症を伴うＣＤ５５欠損症）；化学的損傷；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；寒冷凝集素症（ＣＡＤ）；角膜および／もしくは網膜組織；クローン病；デゴス病；デンスデポジット病（ＤＤＤ）；皮膚筋炎；糖尿病；糖尿病性血管症；糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）；糖尿病性腎症；糖尿病性網膜症；拡張型心筋症；不適切なもしくは望ましくない補体活性化の障害；呼吸困難；子癇；肺気腫；表皮水疱症；てんかん；線維形成性じん肺症；凍傷；地図状萎縮（ＧＡ）；糸球体腎炎；糸球体症；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン－バレー症候群；橋本甲状腺炎；血液透析合併症；溶血、肝酵素上昇、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群；溶血性貧血；喀血；ヘノッホ－シェーンライン紫斑病性腎炎；遺伝性血管浮腫；超急性同種移植片拒絶反応；過敏性肺炎；特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）；ＩｇＡ腎症；免疫複合体障害；免疫複合体血管炎；免疫複合体関連炎症；感染症；自己免疫疾患に起因する炎症；炎症性障害；遺伝性ＣＤ５９欠損症；不活性塵および／もしくは無機物による損傷；ＩＬ－２療法中のインターロイキン－２誘導毒性；虚血再灌流障害；川崎病；肺疾患もしくは障害；ループス腎炎；膜性増殖性糸球体腎炎；膜性増殖性腎炎；大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流；腸間膜／腸管血行障害；多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）；多発性硬化症；重症筋無力症；心筋梗塞；心筋炎；神経障害；視神経脊髄炎；肥満；眼内血管新生；脈絡膜に影響する眼内血管新生；有機じん肺；寄生虫症；パーキンソン病；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）；微量免疫型血管炎；天疱瘡；経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）；末梢血管障害；肺炎；虚血後再灌流状態；心肺バイパス術におけるポンプ後症候群；腎臓バイパス術におけるポンプ後症候群；妊娠高血圧腎症；進行性腎不全；増殖性腎炎；蛋白尿腎臓病；乾癬；肺塞栓症；肺線維症；肺梗塞；肺血管炎；習慣性流産；腎障害；腎虚血；腎虚血再灌流障害；腎血管障害；ステント留置後の再狭窄；関節リウマチ（ＲＡ）；回転式粥腫切除術；統合失調症；敗血症；敗血症性ショック；ＳＬＥ腎炎；煙害；脊髄損傷；自然流産；脳卒中；敗血症に対する全身性炎症反応；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；全身性エリテマトーデス関連血管炎；高安病；熱傷；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）；外傷性脳損傷；Ｉ型糖尿病；典型溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；ブドウ膜炎；血管炎；関節リウマチに伴う血管炎；静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）；ならびに／または；異種移植片拒絶反応である、請求項１０～１１のいずれか１項に記載の方法。
  15. 対象の血清においてＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質の少なくとも約１００ｍｇ／Ｌの濃度を維持する、および／または対象の血清における溶血の少なくとも８０％抑制を維持する方法であって、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法によって、対象にＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質を投与する工程を含む前記方法。
  16. 対象はＣ５関連疾患を患っている、請求項１５に記載の方法。
  17. 溶血は、ＣＨ５０および／またはＡＨ５０アッセイにおいてインビトロで測定されたものである、請求項１５～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. ＣＤ５５欠損型タンパク質喪失性腸症を患っている対象において：
    ・血清アルブミンを正常化および／もしくは増加させる、もしくは胃腸管を通じたその喪失を減少させる；
    ・総血清タンパク質レベルを増加させる、もしくは胃腸管を通じたその喪失を減少させる；
    ・血清ビタミンＢ１２もしくはその胃腸吸収を増加させる；
    ・血小板数を減少させる、もしくは凝固カスケード活性化を減少させる、もしくは血栓性事象の発生を減少させる；
    ・胃腸管を通じたアルファ１－アンチトリプシンの喪失を減少させる；
    ・顔面浮腫および／もしくは末梢性浮腫を治療もしくは予防する；
    ・便通の頻度を減少させる；
    ・下痢を治療もしくは予防する；
    ・腹痛を治療もしくは予防する；
    ・副腎皮質ステロイドの使用を減少させる；ならびに／または
    ・入院の発生を減少させる；
    または、
    治療的介入を低減する方法であって、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法によって、対象にＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質を投与する工程を含み；
    治療的介入は：
    （ｉ）副腎皮質ステロイドの投与；
    （ｉｉ）免疫グロブリンの投与；
    （ｉｉｉ）アルブミンの投与；
    （ｉｖ）抗腫瘍壊死因子アルファ治療剤の投与；
    （ｖ）免疫調節薬の投与；
    （ｖｉ）微量栄養素の投与；
    （ｖｉｉ）経腸または非経口補給の投与；
    （ｖｉｉｉ）抗凝固薬の投与；
    （ｉｘ）抗生物質の投与；および
    （ｘ）抗血小板剤の投与
    からなる群から選択される１つまたはそれ以上である前記方法。
  19. 血清アルブミンを少なくとも１ｇ／ｄＬ増加させるおよび／または血清アルブミンを約３．５～約５．５ｇ／ｄＬに正常化させるための、請求項１８に記載の方法。
  20. 発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を患っている対象において血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル、血管内溶血および／または赤血球の輸血の必要性を低減する方法であって、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法によって、対象にＣ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質を投与する工程を含む前記方法。
  21. （ｉ）対象は血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル≧２×正常上限（ＵＬＮ）を有する；
    （ｉｉ）対象は＞１０％のＰＮＨ顆粒球（多形核［ＰＭＮ］）を有する；
    （ｉｉｉ）対象は３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症を有する；
    （ｉｖ）対象は下痢を患っている；
    （ｖ）対象は嘔吐を患っている；
    （ｖｉ）対象は腹痛を患っている；
    （ｖｉｉ）対象は末梢性浮腫もしくは顔面浮腫を患っている；
    （ｖｉｉｉ）対象は低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソード、もしくは血栓塞栓性事象を患っている；
    （ｉｘ）対象は疲労を患っている；
    （ｘ）対象はヘモグロビン尿症を患っている；
    （ｘｉ）対象は息切れ（呼吸困難）を患っている；
    （ｘｉｉ）対象は貧血を患っている；
    （ｘｉｉｉ）対象は主要な有害血管事象の既往歴を患っている；
    （ｘｉｖ）対象は嚥下障害を患っている；および／または
    （ｘｖ）対象は勃起不全を患っている、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. （ｉ）対象はＣＤ５５に両アレル性機能喪失変異を有する；
    （ｉｉ）対象はフレームシフト変異；ミスセンス変異、スプライス部位変異もしくはナンセンス変異であるＣＤ５５における両アレル性機能喪失変異を有する；
    （ｉｉｉ）対象は血清アルブミン３．２ｇ／ｄＬ以下の低アルブミン血症を有する；
    （ｉｖ）対象は下痢を患っている；
    （ｖ）対象は嘔吐を患っている；
    （ｖｉ）対象は腹痛を患っている；
    （ｖｉｉ）対象は末梢性浮腫もしくは顔面浮腫を患っている；
    （ｖｉｉｉ）対象は低ガンマグロブリン血症を併発した感染のエピソードを患っている；および／または
    （ｉｘ）対象は血栓性事象を患っている、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質はＲＥＧＮ３９１８（ポゼリマブ）である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 対象は、テシドルマブ、エクリズマブおよび／またはラブリズマブを以前に服用している、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は：
    （１）配列番号２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、ならびに配列番号１０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；
    （２）配列番号１８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （３）配列番号３４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号４２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （４）配列番号５０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号５８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （５）配列番号６６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号７４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （６）配列番号８２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号９０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （７）配列番号９８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （８）配列番号９８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１１４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （９）配列番号１２２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１０）配列番号９８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１１）配列番号１３８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１２）配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１３）配列番号１２２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１４）配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１１４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１５）配列番号１４６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１６）配列番号１３８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１７）配列番号１５４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１６２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１８）配列番号１７０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１７８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （１９）配列番号１８６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号１９４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２０）配列番号２０２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２１０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２１）配列番号２１８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２２６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２２）配列番号２３４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２４２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２３）配列番号２５０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２５８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２４）配列番号２６６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２５８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２５）配列番号２７４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２８２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２６）配列番号２９０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号２９８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２７）配列番号３０６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号３１４に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    （２８）配列番号３２２に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号３３０に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲ；
    ならびに／もしくは、
    （２９）配列番号３３８に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含むＨＣＶＲ、ならびに配列番号３４６に記載されたアミノ酸配列もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む；
    または
    Ｃ５への結合について、（１）～（２９）からなる群から選択される抗原結合タンパク質と競合する；
    または
    （１）～（２９）からなる群から選択される抗原結合タンパク質と同じＣ５上のエピトープに結合する、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、アミノ酸配列：
    QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGDSVSSSYWTWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSSNYNPSLKSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGNVDTTMIFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
    （配列番号３６８）またはその可変領域もしくはそのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む免疫グロブリン重鎖；
    ならびに、
    アミノ酸配列：
    AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFAGRGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDFNYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    （配列番号３６９）またはその可変領域もしくはそのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む免疫グロブリン軽鎖を含むモノクローナル抗体である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. Ｃ５に特異的に結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質は、さらなる治療剤と併せて投与または導入される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. さらなる治療剤は、アセトアミノフェン、アルブミン注入、アンクロッド、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗生物質（例えば経口抗生物質）、さらなる抗体、抗ＣＤ２０剤、抗凝固薬、抗真菌剤、降圧薬、抗炎症薬、抗プラスミン－ａ１、抗痙攣剤、抗血栓剤、抗ＴＮＦアルファ剤、抗ウイルス剤、アルガトロバン、アスピリン、生物学的治療剤、ビバリルジン、Ｃ３阻害剤、副腎皮質ステロイド、シクロスポリンＡ、ダビガトラン、デフィブロチド、Ｅ－アミノカプロン酸、経腸栄養、エリスロマイシン、エリスロポエチン、線維素溶解剤、葉酸、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ホルモン補充療法、イブプロフェン、イドラパリナックス、免疫抑制薬、インフリキシマブ、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ還元酵素阻害剤、鉄サプリメント、レピルジン、脂質低下剤、硫酸マグネシウム、髄膜炎菌ワクチン、メトトレキサート、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オリゴヌクレオチド、パラセタモール、非経口栄養、ペニシリン、フェニンジオン、避妊薬、プロスタサイクリン、リツキシマブ、トロンビン阻害剤、ワクチン、ビンクリスチン、ビタミンおよび／またはワルファリンである、請求項２８に記載の方法。
  30. さらなる治療剤は：
    ・ＤＮＡオリゴヌクレオチド、
    ・ＲＮＡオリゴヌクレオチド、
    ・一本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド、
    ・一本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド、
    ・二本鎖ＤＮＡオリゴヌクレオチド、または
    ・二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド
    であるオリゴヌクレオチドであり；
    場合により、オリゴヌクレオチドは糖にコンジュゲートされている、請求項２８に記載の方法。
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