KR20220066295A - 항트립타제 항체의 투약 - Google Patents

항트립타제 항체의 투약 Download PDF

Info

Publication number
KR20220066295A
KR20220066295A KR1020227010905A KR20227010905A KR20220066295A KR 20220066295 A KR20220066295 A KR 20220066295A KR 1020227010905 A KR1020227010905 A KR 1020227010905A KR 20227010905 A KR20227010905 A KR 20227010905A KR 20220066295 A KR20220066295 A KR 20220066295A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino acid
antitryptase
acid sequence
seq
antibody
Prior art date
Application number
KR1020227010905A
Other languages
English (en)
Inventor
조셉 화-링 린
라이언 패트릭 오웬
샤론 마리 리무트
시다르트 수쿠마란
Original Assignee
제넨테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제넨테크, 인크. filed Critical 제넨테크, 인크.
Publication of KR20220066295A publication Critical patent/KR20220066295A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본원 발명은 그 중에서도 특히, 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 환자에게 투여함으로써 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법, 천식을 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체), 그리고 예를 들면, 천식을 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도를 특징으로 한다.

Description

항트립타제 항체의 투약
서열 목록
본 출원은 서열 목록을 내포하는데, 이것은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 2020년 8월 14일 자에 창출된 상기 ASCII 사본은 50474-204WO2_Sequence_Listing_08.14.20_ST25로 명명되고 크기에서 26,856 바이트이다.
발명의 분야
본원 발명은 천식을 치료하는 방법 및 관련된 조성물과 용도에 관계한다.
배경
천식은 기도의 만성 염증성 질환인데, 전 세계적으로 발생률이 증가하고 있다. 매년 대략 250,000명의 사람들이 천식의 결과로 조기에 사망한다. 상기 질환의 병태생리는 가변적 기류 폐쇄, 기도 염증, 점액 분비과다, 그리고 상피하 섬유증에 의해 특징화된다. 임상적으로, 환자는 기침, 천명 및 숨가쁨을 나타낼 수 있다.
실제적인 증거는 천식이 균일한 질환이 아니고, 그리고 임상적 특징, 질환의 중증도 및 근원적인 생물학에서 상당한 이질성이 있다는 것을 암시한다. 최고 특징화된 아형은 상기 질환이 유형 2 T-보조 세포 및 유형 2 선천성-림프성 세포에 의해 발현된 IgE 및 사이토킨, 다시 말하면 인터류킨 (IL)-4, IL-5 및 IL-13에 의해 주동되는 환자로 구성되고; 알레르기 질환 및 말초 호산구증가증이 공통 특질이다.
흡입 코르티코스테로이드, 지속성 베타 효현제, 그리고 다른 조절제를 비롯한, 천식에 대한 효과적인 조절제 요법의 개발에도 불구하고, 실제적인 비율의 환자가 통제되지 않는 증상, 기류 폐쇄 및 악화를 계속 겪는다. 천식에 대한 향상된 요법이 여전히 모색되고 있다.
발명의 요약
본원 발명은 그 중에서도 특히, 천식 (예를 들면, 중등도 천식 (예를 들면, 관리 기준 요법에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 중등도 천식), 중증 천식 (예를 들면, 관리 기준 요법에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 중증 천식), 알레르기성 천식, 또는 아토피 천식 (예를 들면, 경등도 아토피 천식))을 앓는 환자를 치료하는 방법, 천식을 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체), 예를 들면, 천식을 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도뿐만 아니라 관련된 키트 및 제조 물품을 특징으로 한다.
한 양상에서, 본원 발명은 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 300 mg 정맥내 (IV), 450 mg IV, 750 mg SC, 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 상보성 결정 영역 (CDRs)을 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 양상에서, 본원 발명은 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체를 특징으로 하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC, 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 양상에서, 본원 발명은 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도를 특징으로 하고, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC, 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 양상에서, 본원 발명은 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 1800 mg IV를 환자에게 4 주마다 (q4w) 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 양상에서, 본원 발명은 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체를 특징으로 하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 1800 mg IV를 환자에게 4 주마다 (q4w) 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
일부 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 양상에서, 항트립타제 항체는 MTPS9579A이다.
일부 양상에서, C1D1은 300 mg IV이다.
일부 양상에서, C1D1은 450 mg IV이다.
일부 양상에서, C1D1은 750 mg SC이다.
일부 양상에서, SC 투여는 펌프를 이용하여 수행된다.
일부 양상에서, 펌프는 패치 펌프이다.
일부 양상에서, C1D1은 900 mg IV이다.
일부 양상에서, C1D1은 1350 mg IV이다.
일부 양상에서, C1D1은 1800 mg IV이다.
일부 양상에서, C1D1은 3600 mg IV이다.
일부 양상에서, 투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 더욱 포함하고, 여기서 C1D2 및 C1D3은 각각, C1D1과 동등하다.
일부 양상에서, 투약 주기의 용량은 4 주마다 (q4w) 개체에게 투여된다.
일부 양상에서, 투약 주기는 약 57 일의 길이를 갖는다.
일부 양상에서, C1D1은 투약 주기의 1일 자에 투여되고, C1D2는 투약 주기의 29일 자에 투여되고, 그리고 C1D3은 투약 주기의 57일 자에 투여된다.
일부 양상에서, 투약 섭생은 1회 투약 주기로 구성된다.
일부 양상에서, 천식은 중증 천식, 알레르기성 천식, 또는 아토피 천식이다.
일부 양상에서, 중증 천식은 관리 기준 요법에도 불구하고 통제되지 않는다.
일부 양상에서, 천식은 중등도 내지 중증 천식이다.
일부 양상에서, 환자는 흡입 코르티코스테로이드 요법 및 하기 조절제: 지속성 β-효현제 (LABA), 류코트리엔 조절인자, 지속성 무스카린 길항제 (LAMA), 또는 지속성 테오필린 제조물 중에서 적어도 한 가지를 매일 제공받고 있다.
일부 양상에서, 류코트리엔 조절인자는 류코트리엔 조절제 (LTM) 또는 류코트리엔 수용체 길항제 (LTRA)이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 항트립타제 베타 항체 및 본원에서 설명된 방법 중 한 가지에 따라서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 GA40396 임상 1상 단계 연구의 연구 설계의 계통도이다. a센티날 투약이 모든 단일 상승 용량 (SAD) 코호트에서 이용되었다. b임의적 SAD 또는 복수 상승 용량 (MAD) 코호트에 관한 설명을 위해 실시예 1을 참조한다. PK, 약물동력학적; PD, 약력학적, ADA, 항약물 항체.
도 2는 연구 GA40396의 SAD 부분에서 1일 자에 30, 100 또는 300 mg MTPS9579A의 피하 (SC) 투여 후, 또는 300, 900, 1800 또는 3600 mg MTPS9579A의 정맥내 (IV) 투여 후 건강한 개체에서 평균 (± 표준 편차 (SD)) 혈청 MTPS9579A 농도 시간 프로필을 도시하는 그래프이다. LLOQ, 최저 정량 한계.
도 3은 연구 GA40396 (N=8; 모든 용량 코호트)의 MAD 부분에서 1, 29 및 57 일 자에 150, 300 또는 750 mg MTPS9579A의 SC 투여 후, 또는 1350 또는 3600 mg MTPS9579A의 IV 투여 후 건강한 개체에서 평균 (±SD) 혈청 MTPS9579A 농도 시간 프로필을 도시하는 그래프이다. Q4W, 4 주마다.
도 4는 연구 GA40396의 SAD 부분에서 1일 자에 30, 100 또는 300 mg MTPS9579A의 SC 투여 후, 또는 300, 900, 1800 또는 3600 mg MTPS9579A, 또는 위약의 IV 투여 후 각각의 건강한 개체에서 코 활성 트립타제 농도 시간 프로필을 도시하는 일련의 그래프이다.
도 5는 연구 GA40396의 MAD 부분에서 150, 300 또는 750 mg MTPS9579A의 SC 투여 후, 또는 1350 또는 3600 mg MTPS9579A, 또는 위약의 IV 투여 후 각각의 건강한 개체에서 코 활성 트립타제 농도 시간 프로필을 도시하는 일련의 그래프이다 (Q4W).
도 6은 연구 GA40396의 SAD 부분에서 1일 자에 30, 100 또는 300 mg MTPS9579A의 SC 투여 후, 또는 300, 900, 1800 또는 3600 mg MTPS9579A, 또는 위약의 IV 투여 후 각각의 건강한 개체에서 코 전체 트립타제 농도 시간 프로필을 도시하는 일련의 그래프이다.
도 7은 연구 GA40396의 MAD 부분에서 150, 300 또는 750 mg MTPS9579A의 SC 투여 후, 또는 1350 또는 3600 mg MTPS9579A, 또는 위약의 IV 투여 후 각각의 건강한 개체에서 코 전체 트립타제 농도 시간 프로필 (Q4W)을 도시하는 일련의 그래프이다.
도 8은 연구 GA40396의 SAD 부분에서 1일 자에 30, 100 또는 300 mg MTPS9579A의 SC 투여 후, 또는 300, 900, 1800 또는 3600 mg MTPS9579A, 또는 위약의 IV 투여 후 각각의 건강한 개체에서 혈청 전체 트립타제 농도 시간 프로필을 도시하는 일련의 그래프이다.
도 9는 연구 GA40396의 MAD 부분에서 150, 300 또는 750 mg MTPS9579A의 SC 투여 후, 또는 1350 또는 3600 mg MTPS9579A, 또는 위약의 IV 투여 후 각각의 건강한 개체에서 혈청 전체 트립타제 농도 시간 프로필 (Q4W)을 도시하는 일련의 그래프이다.
도 10a-10d는 연구 GA40396의 SAD 부분에서 SC 코호트 (도 10a)에 대한, 연구 GA40396의 SAD 부분에서 IV 코호트 (도 10b)에 대한, 연구 GA40396의 MAD 부분에서 SC 코호트 (도 10c)에 대한, 그리고 연구 GA40396의 MAD 부분에서 IV 코호트 (도 10d)에 대한 시간의 추이에서 평균 (±SD) 혈청 MTPS9579A 농도 (로그 규모)를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 11은 GA41003 임상 1c상 단계 연구의 연구 설계의 계통도이다. ICS, 흡입 코르티코스테로이드; R, 무작위배정. a2번째 기관지경술의 타이밍은 예비 데이터의 검토 후 변경될 수 있다.
도 12는 GB41149 임상 2a상 단계 연구의 연구 설계의 계통도이다. EOS, 연구 종료; EOT, 치료 종료; F/U, 안전성 추적 조사; PBO, 위약. a선별검사 기간은 12-28 일이다.
본원 발명의 양상의 상세한 설명
I. 도입
본원 발명은 천식 (예를 들면, 중등도 천식 (예를 들면, 관리 기준 요법에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 중등도 천식), 중증 천식 (예를 들면, 관리 기준 요법에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 중증 천식), 알레르기성 천식, 또는 아토피 천식 (예를 들면, 경등도 아토피 천식))에 대한 치료 방법 및 조성물을 제공한다. 본원 발명은 MTPS9579A를 비롯한 항트립타제 항체가 인간에게 투여 시에 예상치 않게 낮은 최대 혈청 농도 (Cmax) 및 짧은 평균 반감기 값을 가질 수 있고, 더 나아가, MTPS9579A를 비롯한 항트립타제 항체가 상대적으로 높은 항체 용량의 투여를 수반하는 투약 섭생에서 인간에게 안전하게 투여될 수 있다는 발견에 적어도 부분적으로 기초된다. 게다가, 본원에서 증명된 바와 같이, 본원에서 개시된 투약 섭생은 예를 들면, 인간의 상기도에서 활성 트립타제를 저해한다. 본원에서 개시된 투약 섭생은 천식을 치료하는 데 효과적일 것으로 예상된다.
II. 정의
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 당해 기술 분야에서 당업자에게 쉽게 공지된 개별 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 값 또는 파라미터에서 "약"에 대한 언급은 상기 값 또는 파라미터 그 자체에 관계하는 양상을 포함한다 (및 설명한다).
본원에서 이용된 바와 같이, "트립타제"는 별도로 표시되지 않으면, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 트립타제를 지칭한다. 트립타제는 또한, 당해 분야에서 비만 세포 트립타제, 비만 세포 프로테아제 II, 피부 트립타제, 폐 트립타제, 뇌하수체 트립타제, 비만 세포 중성 프로테이나아제, 그리고 비만 세포 세린 프로테이나아제 II로서 알려져 있다. 용어 "트립타제"는 트립타제 알파 (인간에서 TPSAB1에 의해 인코딩됨), 트립타제 베타 (인간에서 TPSAB1 및 TPSB2에 의해 인코딩됨; 하기 참조), 트립타제 델타 (인간에서 TPSD1에 의해 인코딩됨), 트립타제 감마 (인간에서 TPSG1에 의해 인코딩됨), 그리고 트립타제 엡실론 (인간에서 PRSS22에 의해 인코딩됨)을 포괄한다. 트립타제 알파 (α), 베타 (β) 및 감마 (γ) 단백질은 가용성이고, 반면 트립타제 엡실론 (ε) 단백질은 막 고정된다. 트립타제 베타와 감마는 비록 이들이 상이한 특이성을 갖긴 하지만, 활성 세린 프로테아제이다. 트립타제 알파와 델타 (δ) 단백질은 주로 비활성 프로테아제인데, 그 이유는 이들이 전형적인 활성 세린 프로테아제와 상이한 잔기를 결정적인 위치에서 보유하기 때문이다. 예시적인 트립타제 알파 전장 단백질 서열은 NCBI GenBank 수탁 번호 ACZ98910.1 하에서 발견될 수 있다. 예시적인 트립타제 감마 전장 단백질 서열은 Uniprot 수탁 번호 Q9NRR2 또는 GenBank 수탁 번호 Q9NRR2.3, AAF03695.1, NP_036599.3 또는 AAF76457.1 하에서 발견될 수 있다. 예시적인 트립타제 델타 전장 단백질 서열은 Uniprot 수탁 번호 Q9BZJ3 또는 GenBank 수탁 번호 NP_036349.1 하에서 발견될 수 있다. 여러 트립타제 유전자가 인간 염색체 16p13.3에서 군집화된다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 트립타제뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 트립타제의 임의의 형태를 포괄한다. 트립타제 베타는 비만 세포에서 발현되는 주된 트립타제이고, 반면 트립타제 알파는 호염기구에서 발현되는 주된 트립타제이다. 트립타제 알파 및 트립타제 베타는 전형적으로, 대략 30개 아미노산의 리더 서열 및 대략 245개 아미노산의 촉매성 서열을 포함한다 (참조: 예를 들면, Schwartz, Immunol. Allergy Clin. N. Am. 26:451-463, 2006).
본원에서 이용된 바와 같이, "트립타제 베타" 는 별도로 지시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 트립타제 베타를 지칭한다. 트립타제 베타는 비만 세포 분비 과립의 주요 성분인 세린 프로테아제이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 상기 용어는 트립타제 베타 1 (TPSAB1 유전자에 의해 인코딩됨, 이것은 또한, 트립타제 알파 1을 인코딩함), 트립타제 베타 2 (TPSB2 유전자에 의해 인코딩됨), 그리고 트립타제 베타 3 (TPSB2 유전자에 의해 또한 인코딩됨)을 포괄한다. 예시적인 인간 트립타제 베타 1 서열은 서열 번호: 12에서 도시된다 (또한 GenBank 수탁 번호 NP_003285.2를 참조한다). 예시적인 인간 트립타제 베타 2 서열은 서열 번호: 13에서 도시된다 (또한 GenBank 수탁 번호 AAD13876.1을 참조한다). 예시적인 인간 트립타제 베타 3 서열은 서열 번호: 14에서 도시된다 (또한 GenBank 수탁 번호 NP_077078.5를 참조한다). 용어 트립타제 베타는 "전장"의 처리되지 않은 트립타제 베타뿐만 아니라 단백질분해성 처리를 비롯한 번역후 변형으로부터 발생하는 트립타제 베타를 포괄한다. 전장의 프로-트립타제 베타는 2가지 단백질분해 단계에서 처리되는 것으로 생각된다. 먼저, 특히 산성 pH에서 및 다가음이온 (예를 들면, 헤파린 또는 덱스트란 황산염)의 존재에서, R-3에서 자가촉매적 분자간 개열이 발생한다. 그 다음, 나머지 프로' 디펩티드가 제거된다 (아마도 디펩티딜 펩티드분해효소 I에 의해). 전장 인간 트립타제 베타 1의 경우에, 아래의 서열 번호: 12을 참조하면, 밑줄 표시된 아미노산 잔기는 선천적 리더 서열에 상응하고, 그리고 굵게 표시된 아미노산 잔기는 프로도메인에 상응하는데, 이것은 개열되어 성숙 단백질을 형성한다 (참조: 예를 들면, Sakai et al. J. Clin. Invest. 97:988-995, 1996)
MLNLLLLALPVLASR AYAAPAPGQALQRVGIVGGQEAPRSKWPWQVSLRVHGPYWMHFCG
GSLIHPQWVLTAAHCVGPDVKDLAALRVQLREQHLYYQDQLLPVSRIIVHPQFYTAQIGA
DIALLELEEPVNVSSHVHTVTLPPASETFPPGMPCWVTGWGDVDNDERLPPPFPLKQVKV
PIMENHICDAKYHLGAYTGDDVRIVRDDMLCAGNTRRDSCQGDSGGPLVCKVNGTWLQAG
VVSWGEGCAQPNRPGIYTRVTYYLDWIHHYVPKKP (서열 번호: 12).
성숙한 효소적으로 활성 트립타제 베타는 비록 활성 단량체가 보고되긴 했지만, 전형적으로 동종사합체 또는 이종사합체이다 (참조: 예를 들면, Fukuoka et al. J. Immunol. 176:3165, 2006). 트립타제 베타 사합체의 아단위는 아단위 사이의 소수성 및 극성 상호작용에 의해 묶이고 다가음이온 (특히 헤파린 및 덱스트란 황산염)에 의해 안정화된다. 용어 트립타제는 트립타제 사합체 또는 트립타제 단량체를 지칭할 수 있다. 성숙 인간 트립타제 베타 1, 베타 2 및 베타 3에 대한 예시적인 서열은 각각, 서열 번호: 15, 서열 번호: 16 및 서열 번호: 17에서 도시된다. 각 아단위의 활성 부위는 대략 50 x 30 옹스트롬의 치수를 갖는, 사합체의 중심 공극과 직면한다 (참조: 예를 들면, Pereira et al. Nature 392:306-311, 1998). 중심 공극의 크기는 전형적으로, 저해제에 의한 활성 부위의 접근을 제한한다. 트립타제 베타의 예시적인 기질은 PAR2, C3, 피브리노겐, 섬유결합소 및 키니노오겐을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
"장애" 또는 "질환"은 본원 발명의 방법을 이용한 치료로부터 유익성을 얻을 임의의 상태이다. 이것은 포유동물을 문제되는 장애에 취약하게 만드는 병리학적 상태를 포함하는 만성과 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 본원에서 치료되는 장애의 실례는 천식 (예를 들면, 중증 천식 (예를 들면, 관리 기준 요법에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 중증 천식), 알레르기성 천식, 또는 아토피 천식 (예를 들면, 경등도 아토피 천식))을 포함한다.
용어 "투여하는"은 환자 (예를 들면, 천식을 앓는 환자)에게 조성물의 투여를 의미한다. 본원에서 설명된 방법과 용도에서 활용되는 조성물 (예를 들면, 항트립타제 항체)은 예를 들면, 비경구, 복막내, 근육내, 정맥내, 피내, 경피, 동맥내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉강내, 기관내, 척수강내, 비내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 복막, 피하 (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해), 결막하, 방광내, 점막, 심낭내, 배꼽내, 안구내, 안와내, 경구, 국소, 경피, 유리체내, 눈주위, 결막, 건주하, 전방내, 망막하, 안구후, 소관내, 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 표적 세포를 직접적으로 베이딩하는 국부 관류에 의해, 카테터에 의해, 세척에 의해, 크렘에서, 또는 지질 조성물에서 투여될 수 있다. 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복막내, 또는 피하 투여를 포함한다. 본원에서 설명된 방법에서 활용되는 조성물은 또한 전신 또는 국부 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자 (예를 들면, 투여되는 화합물 또는 조성물, 그리고 치료되는 상태, 질환 또는 장애의 중증도)에 따라서 변할 수 있다.
용어 "치료제" 또는 "작용제"는 질환, 예를 들면, 천식 (예를 들면, 중증 천식 (예를 들면, 관리 기준 요법에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 중증 천식), 알레르기성 천식, 또는 아토피 천식)을 치료하는 데 이용되는 임의의 작용제를 지칭하다. 치료제는 예를 들면, 폴리펩티드(들) (예를 들면, 항체, 면역부착소, 또는 펩티바디), 앱타머, 단백질에 결합할 수 있는 소형 분자, 또는 표적을 인코딩하는 핵산 분자에 결합할 수 있는 핵산 분자 (예를 들면, siRNA), 기타 등등일 수 있다.
용어 "항트립타제 항체", "트립타제에 결합하는 항체" 및 "트립타제에 특이적으로 결합하는 항체"는 항체가 트립타제를 표적으로 하는데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 트립타제에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 양상에서, 관련 없는, 비-트립타제 단백질에 대한 항트립타제 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 계측될 때, 트립타제에 대한 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 양상에서, 트립타제에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일정한 양상에서, 항트립타제 항체는 상이한 종으로부터 트립타제 사이에서 보존되는 트립타제의 에피토프에 결합한다. 예시적인 항트립타제 항체는 본원에서, U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2018/0230233에서 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2018/148585에서 설명되는데, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
"비만 세포"는 과립구 면역 세포의 한 가지 유형이다. 비만 세포는 전형적으로, 신체 전반에서 점막 및 상피 조직 내에 존재한다. 비만 세포는 트립타제 (특히 트립타제 베타), 히스타민, 헤파린 및 사이토킨을 비롯한, 염증 매개인자를 보관하는 세포질 과립을 내포한다. 비만 세포는 염증 매개인자의 탈과립 및 방출을 유발할 수 있는, 항원/IgE/FcεRI 교차연결에 의해 활성화될 수 있다. 비만 세포는 점막 비만 세포 또는 결합 조직 비만 세포일 수 있다. 참조: 예를 들면, Krystel-Whittemore et al. Front. Immunol. 6:620, 2015.
본원에서 교체가능하게 이용된 바와 같이, 용어 "환자", "개체" 및 "피험자"는 치료가 요망되는 임의의 단일 동물, 더 특정하게는 포유동물 (예를 들면, 고양이, 개, 말, 토끼, 소, 돼지, 양, 동물원 동물, 그리고 비인간 영장류와 같은 비인간 동물 포함)을 지칭한다. 훨씬 특정하게는, 본원에서 환자는 인간이다.
용어 "효과량"은 개체 또는 환자, 예컨대 포유동물, 예를 들면, 인간에서 질환 또는 장애 (예를 들면, 천식 (예를 들면, 중증 천식 (예를 들면, 관리 기준 요법에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 중증 천식), 알레르기성 천식, 또는 아토피 천식))를 치료하는 데 효과적인 약물 또는 치료제 (예를 들면, 항트립타제 항체)의 양을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "요법" 또는 "치료" 는 치료되는 개체 또는 세포의 자연 코스를 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 지칭하고, 그리고 임상 병리의 예방을 위해 또는 이것의 코스 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 경감, 질환의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 축소, 질환 진행의 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 관해 또는 향상된 예후를 포함한다. 치료가 필요한 개체는 장애를 이미 앓고 있는 개체뿐만 아니라 장애를 앓을 위험에 처해 있는 개체 또는 장애가 예방되어야 하는 개체를 포함할 수 있다. 환자는 만약, 예를 들면, 천식 요법을 제공받은 후, 환자가 반복적 천명, 기침, 호흡에 어려움, 흉부 압박감, 야간에 발생하거나 또는 더 악화하는 증상, 차가운 공기, 운동 또는 알레르겐에 노출에 의해 촉발되는 증상 중 한 가지 또는 그 이상에서 식별할 수 있는 및/또는 계측 가능한 감소 또는 이들의 부재를 보여주면, 천식에 대해 성공적으로 치료될 수 있다.
치료 또는 요법, 예를 들면 항트립타제 항체를 포함하는 요법에 대한 환자의 "반응" 또는 환자의 "반응성"은 치료로부터 또는 치료의 결과로서 천식의 위험에 처해 있거나 또는 이것을 앓는 환자에게 부여된 임상적 또는 치료적 유익성을 지칭한다. 당업자는 환자가 반응성인지를 쉽게 결정할 수 있는 위치에 있을 것이다. 예를 들면, 항트립타제 항체를 포함하는 요법에 반응성인 천식을 앓는 환자는 한 가지 또는 그 이상의 천식 증상, 예를 들면, 반복적 천명, 기침, 호흡에 어려움, 흉부 압박감, 야간에 발생하거나 또는 더 악화하는 증상, 차가운 공기, 운동 또는 알레르겐에 노출에 의해 촉발되는 증상에서 식별할 수 있는 및/또는 계측 가능한 감소 또는 이들의 부재를 보여줄 수 있다. 일부 양상에서, 반응은 폐 기능에서 향상일 수 있다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 그리고 항체 단편 (이들이 원하는 항원 결합 활성을 나타내기만 하면)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다.
"친화성 성숙된" 항체는 변경(들)을 소유하지 않는 부모 항체와 비교하여, 항원에 대한 항체의 친화성에서 향상을 유발하는, 하나 또는 그 이상의 HVR 및/또는 프레임워크 영역에서 하나 또는 그 이상의 변경을 갖는 것이다. 바람직한 친화성 성숙된 항체는 표적 항원에 대한 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화성을 가질 것이다. 친화성 성숙된 항체는 당해 분야에서 공지된 절차에 의해 생산된다. 예를 들면, Marks et al. Bio/Technology 10:779-783, 1992는 VH와 VL 도메인 뒤섞음에 의한 친화성 성숙을 설명한다. HVR 및/또는 프레임워크 잔기의 무작위 돌연변이유발은 Barbas et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:3809-3813, 1994; Schier et al. Gene 169:147-155, 1995; Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004, 1995; Jackson et al. J. Immunol. 154(7):3310-3319, 1995; 및 Hawkins et al. J. Mol. Biol. 226:889-896, 1992에 의해 설명된다.
본원에서 목적으로 "수용자 인간 프레임워크"는 아래에 규정된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 수용자 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 이것은 아미노산 서열 변화를 내포할 수 있다. 일부 양상에서, 아미노산 변화의 숫자는 10 또는 그 이하, 9 또는 그 이하, 8 또는 그 이하, 7 또는 그 이하, 6 또는 그 이하, 5 또는 그 이하, 4 또는 그 이하, 3 또는 그 이하, 또는 2 또는 그 이하이다. 일부 양상에서, VL 수용자 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열에서 동일하다.
"친화성"은 분자 (예를 들면, 항체)의 단일 결합 부위 및 이의 결합 파트너 (예를 들면, 항원) 사이에 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 별도로 표시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원 (예를 들면, 항체와 항원) 사이에 1:1 상호작용을 반영하는 내재성 결합 친화성을 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로, 해리 상수 (KD)에 의해 표현될 수 있다. 친화성은 본원에서 설명된 것들을 비롯한, 당해 분야에서 공지된 통상적인 방법에 의해 계측될 수 있다. 결합 친화성을 계측하기 위한 특정한 예시적이고 모범적인 양상은 하기에서 설명된다.
참조 항체와 "동일한 에피토프에 결합하는 항체"는 참조 항체와 비교하여 항원의 아미노산 잔기의 중복 세트에 접촉하거나, 또는 경쟁 검정에서 참조 항체의 항원에 대한 결합을 50% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 또는 90% 또는 그 이상 차단하는 항체를 지칭한다. 일부 양상에서, 항체가 접촉한 아미노산 잔기의 세트는 참조 항체가 접촉한 아미노산 잔기의 세트와 완전히 중첩되거나 또는 부분적으로 중첩될 수 있다. 일부 양상에서, 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 경쟁 검정에서 참조 항체의 항원에 대한 결합을 50% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 또는 90% 또는 그 이상 차단하고, 그리고 반대로, 참조 항체는 경쟁 검정에서 항체의 항원에 대한 결합을 50% 또는 그 이상, 60% 또는 그 이상, 70% 또는 그 이상, 80% 또는 그 이상, 또는 90% 또는 그 이상 차단한다. 예시적인 경쟁 검정이 본원에서 제공된다.
"항체 단편"은 무손상 항체의 부분, 바람직하게는 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 실례는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체 (참조: U.S. 특허 번호 5,641,870, 실시예 2; Zapata et al. Protein Eng. 8(10):1057-1062, 1995); 단일 사슬 항체 분자; 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편, 그리고 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 명칭인 잔여 "Fc" 단편을 생산한다. Fab 단편은 H 사슬의 가변 영역 도메인 (VH), 그리고 중쇄의 첫 번째 불변 도메인 (CH1)과 함께, 전체 L 사슬로 구성된다. 항체의 펩신 처리는 이가 항원 결합 활성을 갖는 2개의 이황화 연결된 Fab 단편에 거의 상응하고 항원에 여전히 교차연결할 수 있는 단일 큰 F(ab')2 단편을 산출한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 또는 그 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 추가의 소수 잔기를 가짐으로써 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 본원에서, 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 자유 티올 기를 보유하는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 Fab' 단편의 쌍으로서 최초 생산되었는데, 이들은 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는다. 항체 단편의 다른 화학적 연계 역시 알려져 있다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 내포하는, 면역글로불린 중쇄의 C 말단 영역을 규정하는 데 이용된다. 상기 용어는 선천적 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 양상에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226으로부터, 또는 Pro230으로부터 카르복실 말단까지 걸친다. 하지만, Fc 영역의 C 말단 리신 (Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 별도로 특정되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 바와 같이, EU 색인으로 또한 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다.
"Fv"는 단단한, 비공유 연관에서 하나의 중쇄와 하나의 경쇄 가변 영역 도메인의 이합체로 구성된다. 이들 두 도메인의 접힘으로부터, 항원 결합을 위한 아미노산 잔기에 기여하고 항원 결합 특이성을 항체에 부여하는 6개의 초가변 루프 (H와 L 사슬 각각으로부터 3개의 루프)가 발산된다. 하지만, 심지어 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)도 비록 흔히 전체 결합 부위보다 친화성이 낮긴 하지만, 항원을 인식하고 이에 결합하는 능력을 갖는다.
또한 "sFv" 또는 "scFv"로서 약칭되는 "단일 사슬 Fv"는 단일 폴리펩티드 사슬 내로 연결된 VH와 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 바람직하게는, sFv 폴리펩티드는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더욱 포함하는데, 이것은 sFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 한다. sFv에 관한 리뷰를 위해, Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315, 1994를 참조한다.
용어 "디아바디"는 V 도메인의 사슬내가 아닌 사슬간 대합이 달성되어 이가 단편, 다시 말하면, 2개의 항원 결합 부위를 갖는 단편이 산출되도록, VH와 VL 도메인 사이의 짧은 링커 (약 5-10개 잔기)로 sFv 단편 (선행하는 단락 참조)을 작제함으로써 제조된 작은 항체 단편을 지칭한다. 이중특이적 디아바디는 2개의 "교차" sFv 단편의 이형이합체인데, 여기서 이들 두 항체의 VH와 VL 도메인은 상이한 폴리펩티드 사슬 상에 존재한다. 디아바디는 예를 들면, EP 404,097; WO 93/11161; 및 Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993에서 더 충분히 설명된다.
"차단" 항체 또는 "길항제" 항체는 자신이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 저해하거나 또는 감소시키는 항체이다. 일정한 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실제적으로 또는 완전하게 저해한다. 예를 들면, 항트립타제 항체에 대하여, 일부 양상에서, 활성은 트립타제 효소 활성, 예를 들면, 프로테아제 활성일 수 있다. 다른 사례에서, 활성은 기관지 평활근 세포 증식 및/또는 콜라겐-기반 수축의 트립타제-매개된 자극일 수 있다. 다른 사례에서, 활성은 비만 세포 히스타민 방출 (예를 들면, IgE-촉발된 히스타민 방출 및/또는 트립타제-촉발된 히스타민 방출)일 수 있다. 일부 양상에서, 항체는 자신이 결합하는 항원의 생물학적 활성을 적어도 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 저해할 수 있다.
항체의 "부류"는 이의 중쇄에 의해 소유된 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 그리고 이들 중에서 몇몇은 하위부류 (아이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 더욱 나눠질 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각, α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.
"항체 작동체 기능"은 항체의 Fc 영역 (선천적 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인한 생물학적 활성을 지칭하고, 그리고 항체 아이소타입에 따라 변한다. 항체 작동체 기능의 실례는 다음을 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들면, B 세포 수용체)의 하향조절; 그리고 B 세포 활성화.
"항체 의존성 세포 매개된 세포독성" 또는 "ADCC"는 일정한 세포독성 세포 (예를 들면, 자연 킬러 (NK) 세포, 호중구 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체 (FcRs) 위에 결합된 분비된 Ig가 이들 세포독성 작동체 세포가 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합하고, 그리고 차후에, 표적 세포를 세포독소로 사멸시킬 수 있게 하는 세포독성의 한 형태를 지칭한다. 항체는 세포독성 세포를 "무장"시키고 이런 사멸에 절대적으로 필요하다. ADCC를 매개하기 위한 일차 세포인 NK 세포는 단지 FcγRIII만을 발현하고, 반면 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII을 발현한다. 조혈 세포 상에서 FcR 발현은 Ravetch et al. Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991의 464 페이지 상에 표 3에서 요약된다. 관심되는 분자의 ADCC 활성을 사정하기 위해, 시험관내 ADCC 검정, 예컨대 U.S. 특허 번호 5,500,362 또는 5,821,337에서 설명된 것이 수행될 수 있다. 이런 검정을 위한 유용한 작동체 세포는 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 킬러 (NK) 세포를 포함한다. 대안으로 또는 부가적으로, 관심되는 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들면, 동물 모형, 예컨대 Clynes et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:652-656, 1998에서 개시된 것에서 사정될 수 있다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 설명한다. 바람직한 FcR은 선천적 서열 인간 FcR이다. 게다가, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)에 결합하고, 그리고 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 하위부류의 수용체뿐만 아니라 이들 수용체의 대립형질 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함하는 것이다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA ("활성화 수용체") 및 FcγRIIB ("저해 수용체")를 포함하는데, 이들은 주로 세포질 도메인에서 다른 유사한 아미노산 서열을 갖는다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 세포질 도메인에서 면역수용체 티로신-기초된 활성화 모티프 (ITAM)를 내포한다. 저해 수용체 FcγRIIB는 세포질 도메인에서 면역수용체 티로신-기초된 저해 모티프 (ITIM)를 내포한다 (참조: M. in Da
Figure pct00001
ron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997). FcRs는 예를 들면, Ravetch et al. Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991; Capel et al. Immunomethods 4:25-34, 1994; 및 de Haas et al. J. Lab. Clin. Med. 126:330-41, 1995에서 검토된다. 장래에 확인될 것들을 비롯한 다른 FcRs는 본원에서 용어 "FcR"에 의해 포괄된다. 상기 용어는 또한, 신생아 수용체, FcRn을 포함하는데, 이것은 모계 IgGs의 태아로의 전달을 책임진다 (참조: 예를 들면, Guyer et al. J. Immunol. 117:587, 1976; 및 Kim et al. J. Immunol. 24:249, 1994).
"인간 작동체 세포"는 하나 또는 그 이상의 FcRs를 발현하고 작동체 기능을 수행하는 백혈구이다. 바람직하게는, 이들 세포는 적어도 FcγRIII을 발현하고 ADCC 작동체 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 실례는 말초혈 단핵 세포 (PBMC), 자연 킬러 (NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포, 그리고 호중구를 포함한다; PBMCs와 NK 세포가 바람직하다. 작동체 세포는 선천적 공급원으로부터, 예를 들면, 혈액으로부터 단리될 수 있다.
"보체 의존성 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재에서 표적 세포의 용해를 지칭한다. 고전적 보체 경로의 활성화는 동계 항원에 결합되는 항체 (적절한 하위부류의)에 보체계의 첫 번째 성분 (C1q)의 결합에 의해 시작된다. 보체 활성화를 사정하기 위해, 예를 들면, Gazzano-Santoro et al. J. Immunol. Methods 202:163, 1996에서 설명된 바와 같은 CDC 검정이 수행될 수 있다.
"에피토프"는 항체가 선택적으로 결합하는, 항원의 부분이다. 폴리펩티드 항원의 경우에, 선형 에피토프는 약 4-15개 (예를 들면, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개 아미노산 잔기의 펩티드 부분일 수 있다. 비선형, 입체형태적 에피토프는 단백질의 3차원 (3D) 구조에서 인접하게 이끌려 가는 폴리펩티드 서열의 잔기를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 에피토프는 항체의 임의의 원자의 4 옹스트롬 (Å) 내에 아미노산을 포함한다. 일정한 양상에서, 에피토프는 항체의 임의의 원자의 3.5 Å, 3 Å, 2.5 Å, 또는 2 Å 내에 아미노산을 포함한다. 항원 (다시 말하면, 파라토프)에 접촉하는 항체의 아미노산 잔기는 예를 들면, 항원과 복합으로 항체의 결정 구조를 결정함으로써 또는 수소/중수소 교환을 수행함으로써 결정될 수 있다.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 선천적 항체 구조와 실제적으로 유사한 구조를 갖는 또는 본원에서 규정된 바와 같은 Fc 영역을 내포하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 교체가능하게 이용된다.
"인간 항체"는 인간에 의해 생산된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 소유하고 및/또는 인간 항체를 만들기 위한 임의의 기술을 이용하여 만들어진 항체이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특정적으로 배제한다.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 흔히 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터 유래된다. 일반적으로, 서열의 하위군은 Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD, vols. 1-3, 1991의 경우에서와 같은 하위군이다. 한 양상에서, VL의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 카파 III 또는 카파 IV이다. 한 양상에서, VH의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 III이다.
비인간 (예를 들면, 설치류) 항체의 "인간화" 형태는 비인간 항체로부터 유래된 최소 서열을 내포하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우에, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터 잔기가 원하는 항체 특이성, 친화성 및 수용력을 갖는, 비인간 종 (공여자 항체), 예컨대 생쥐, 쥐, 토끼 또는 비인간 영장류의 초가변 영역으로부터 잔기에 의해 대체되는 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 양상에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역 ("FR") 잔기가 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 게다가, 인간화 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 정밀화하기 위해 만들어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실제적으로 모두 포함할 것인데, 여기서 HVR (예를 들면, CDR)의 전부 또는 실제적으로 전부가 비인간 면역글로불린의 것들에 상응하고, 그리고 FR의 전부 또는 실제적으로 전부가 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 인간화 항체는 임의적으로 또한, 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 추가 상세를 위해, Jones et al. Nature 321:522-525, 1986; Riechmann et al. Nature 332:323-329, 1988; 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596, 1992를 참조한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변성인 항체 가변 도메인의 각 영역 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDRs")을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개 CDRs을 포함한다: VH에서 3개 (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3), 그리고 VL에서 3개 (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3). 본원에서 예시적인 CDRs은 하기를 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 그리고 96-101 (H3)에서 발생하는 CDRs (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917, 1987);
(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 그리고 95-102 (H3)에서 발생하는 CDRs (Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)); 그리고
(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 그리고 93-101 (H3)에서 발생하는 항원 접촉 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745, 1996).
별도로 표시되지 않으면, HVR 잔기 및 가변 도메인에서 다른 잔기 (예를 들면, FR 잔기)는 본원에서 Kabat et al., 위와 같음에 따라서 넘버링된다.
"면역접합체"는 세포독성 작용제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 한 가지 또는 그 이상의 이종성 분자(들)에 접합된 항체이다.
본원에서 개시된 다양한 항체를 설명하는 데 이용될 때, 용어 "단리된"는 이것이 발현된 세포 또는 세포 배양액으로부터 확인되고 분리된 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 자연 환경의 오염체 성분은 전형적으로, 폴리펩티드에 대한 진단적 또는 치료적 이용을 간섭하는 물질이고, 그리고 효소, 호르몬, 그리고 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 항체는 예를 들면, 전기이동 (예를 들면, 황산도데실나트륨 폴리아크릴아미드 겔 전기이동 (SDS-PAGE), 등전위 초점 (IEF), 모세관 전기이동) 또는 크로마토그래피 (예를 들면, 이온 교환 또는 역상 HPLC) 방법에 의해 결정될 때, 95% 또는 99% 이상의 순도로 정제된다. 항체 순도의 사정을 위한 방법에 관한 검토를 위해, 예를 들면, Flatman et al. J. Chromatogr. B 848:79-87, 2007을 참조한다. 바람직한 양상에서, 항체는 (1) 회전 컵 배열결정장치의 이용에 의해 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 획득하는 데 충분한 정도까지, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는 바람직하게는, 은 염색을 이용하여 비환원 또는 환원 조건하에 SDS-PAGE에 의해 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 재조합 세포 내에서 원지에서 항체를 포함하는데, 그 이유는 폴리펩티드의 자연 환경의 적어도 한 가지 성분이 존재하지 않을 것이기 때문이다. 통상적으로, 하지만, 단리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실제적으로 균질한 항체의 개체군으로부터 획득된 항체를 지칭한다, 다시 말하면, 상기 개체군을 구성하는 개별 항체는 예를 들면, 자연 발생 돌연변이를 내포하거나 또는 단일클론 항체 제조물의 생산 동안 발생하는 가능한 변이체 항체 (이런 변이체는 일반적으로 미량으로 존재한다)를 제외하고, 동일하고 및/또는 항원 상에서 동일한 에피토프에 결합한다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체 제조물과 대조적으로, 단일클론 항체 제조물의 각 단일클론 항체는 항원 상에서 단일 결정인자에 대해 지향된다. 따라서, 수식어 "단일클론"은 항체의 실제적으로 균질한 개체군으로부터 획득되는 것으로서 항체의 특징을 표시하고, 그리고 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 본원 발명에 따라서 이용되는 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지 전시 방법, 그리고 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 내포하는 유전자도입 동물을 활용하는 방법을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있는데, 이런 방법 및 단일클론 항체를 만들기 위한 다른 예시적인 방법은 본원에서 설명된다. 일정한 양상에서, 용어 "단일클론 항체"는 이중특이적 항체를 포괄한다.
용어 "이가 항체"는 항원에 대한 2개의 결합 부위를 갖는 항체를 지칭한다. 이가 항체는 제한 없이, IgG 형식 또는 F(ab')2 형식일 수 있다.
용어 "다중특이적 항체"는 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 하나의 항원 상에서 2개 또는 그 이상의 결정인자 또는 에피토프, 또는 하나 이상의 항원 상에서 2개 또는 그 이상의 결정인자 또는 에피토프에 결합하는 항체를 커버한다. 이런 다중특이적 항체는 전장 항체, 2개 또는 그 이상의 VL과 VH 도메인을 갖는 항체, 항체 단편, 예컨대 Fab, Fv, dsFv, scFv, 디아바디, 이중특이적 디아바디와 트리아바디, 공유적으로 또는 비공유적으로 연결된 항체 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. "폴리에피토프 특이성"은 동일하거나 또는 상이한 표적(들) 상에서 2개 또는 그 이상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다. 일정한 양상에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체이다. "이중 특이성 (dual specificity)" 또는 "이중특이성 (bispecificity)"은 동일하거나 또는 상이한 표적(들) 상에서 2개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다. 하지만, 이중특이적 항체와는 대조적으로, 이중 특이적 항체는 아미노산 서열에서 동일한 2개 항원 결합 팔을 갖고, 그리고 각 Fab 팔은 2개의 항원을 인식할 수 있다. 이중 특이성은 이들 항체가 단일 Fab 또는 IgG 분자로서 2개의 상이한 항원과 높은 친화성으로 상호작용하는 것을 가능하게 한다. 한 양상에 따라서, 다중특이적 항체는 5 μM 내지 0.001 pM, 3 μM 내지 0.001 pM, 1 μM 내지 0.001 pM, 0.5 μM 내지 0.001 pM 또는 0.1 μM 내지 0.001 pM의 친화성으로 각 에피토프에 결합한다. "단일특이적"은 단지 하나의 에피토프에만 결합하는 능력을 지칭한다.
"나신 항체"는 이종성 모이어티 (예를 들면, 세포독성 모이어티) 또는 방사성 표지에 접합되지 않는 항체를 지칭한다. 나신 항체는 제약학적 조성물 내에 존재할 수 있다.
표적 분자에 항체의 결합에 대하여, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 표적 상에서 에피토프에 용어 "결합한다" 또는 "결합하는" 또는 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적이다"는 비특이적 상호작용과 계측가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들면, 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 계측될 수 있다. 예를 들면, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조 분자, 예를 들면, 과잉의 비표지화된 표적과의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 이 경우에 있어서, 만약 프로브에 대한 표지화된 표적의 결합이 과잉의 표지화되지 않은 표적에 의해 경쟁적으로 저해되면, 특이적 결합이 지시된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 특정 폴리펩티드, 또는 특정 폴리펩티드 표적 상에서 에피토프에 대해 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다" 또는 "특이적인"은 예를 들면, 표적에 대해 10-4 M 또는 그 이하, 대안으로 10-5 M 또는 그 이하, 대안으로 10-6 M 또는 그 이하, 대안으로 10-7 M 또는 그 이하, 대안으로 10-8 M 또는 그 이하, 대안으로 10-9 M 또는 그 이하, 대안으로 10-10 M 또는 그 이하, 대안으로 10-11 M 또는 그 이하, 대안으로 10-12 M 또는 그 이하의 KD, 또는 10-4 M 내지 10-6 M 또는 10-6 M 내지 10-10 M 또는 10-7 M 내지 10-9 M의 범위 안에 KD를 갖는 분자에 의해 나타내질 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 친화성 및 KD 값은 역으로 관련된다. 항원에 대한 높은 친화성은 낮은 KD 값에 의해 계측된다. 한 양상에서, 용어 "특이적 결합"은 분자가 임의의 다른 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 에피토프에 실제적으로 결합하지 않으면서, 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 상에서 에피토프에 결합하는 결합을 지칭한다.
용어 "Kabat의 경우에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "Kabat의 경우에서와 같은 아미노산 위치 넘버링", 그리고 이들의 변이는 Kabat et al. 위와 같음에서 항체의 편집의 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 이용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 이용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축, 또는 이것 내로 삽입에 상응하는 더 적은 또는 추가 아미노산을 내포할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 뒤에 단일 아미노산 삽입물 (Kabat에 따라 잔기 52a), 그리고 중쇄 FR 잔기 82 뒤에 삽입된 잔기 (예를 들면, Kabat에 따라 잔기 82a, 82b 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 Kabat 넘버링은 항체의 서열 및 "표준" Kabat 넘버링된 서열의 상동성의 영역에서 정렬에 의해 소정의 항체에 대해 결정될 수 있다.
가변 도메인 내에 잔기 (대략, 경쇄의 잔기 1-107 및 중쇄의 잔기 1-113)를 지칭할 때, Kabat 넘버링 시스템이 일반적으로 이용된다 (예를 들면, Kabat et al., 위와 같음). "EU 넘버링 시스템" 또는 "EU 색인"은 일반적으로, 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기를 지칭할 때 이용된다 (예를 들면, Kabat et al. 위와 같음에서 보고된 EU 색인). "Kabat의 경우에서와 같은 EU 색인"은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다. 본원에서 별도로 명시되지 않으면, 항체의 가변 도메인에서 잔기 번호에 대한 언급은 Kabat 넘버링 시스템에 의한 잔기 넘버링을 의미한다. 본원에서 별도로 명시되지 않으면, 항체의 불변 도메인에서 잔기 번호에 대한 언급은 EU 넘버링 시스템에 의한 잔기 넘버링을 의미한다 (EU 넘버링에 대해, 예를 들면, 미국 가출원 번호 60/640,323, 도면을 참조한다).
본원에서 확인된 폴리펩티드 서열에 대하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요하면, 갭을 도입한 후에, 그리고 임의의 보존성 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 비교되는 폴리펩티드 내에 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 내에 아미노산 잔기의 백분율로서 규정된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은 당해 분야의 기술 범위 안에 있는 다양한 방식으로, 예를 들면, 공개적으로 가용한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여, 정렬을 계측하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 하지만, 본원에서 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 이용하여 산출된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 저술되었고, 그리고 소스 코드가 사용자 문서로 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559에 제출되었는데, 여기서 이것은 U.S. Copyright 등록 번호 TXU510087하에 등록된다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California를 통해 공개적으로 가용하다. ALIGN-2 프로그램은 UNIX 운영 체계, 바람직하게는 디지털 UNIX V4.0D에서 이용을 위해 편집되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 세팅되고 변하지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 이용되는 상황에서, 소정의 아미노산 서열 B에 대한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (이것은 대안으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대해 일정한 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 또는 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있다)은 아래와 같이 계산된다:
100 곱하기 분율 X/Y
여기서 X는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해, 상기 프로그램의 A와 B의 정렬에서 동일한 정합으로서 채점된 아미노산 잔기의 숫자이고, 그리고 여기서 Y는 B에서 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동등하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것으로 인지될 것이다. 별도로 특정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 직전 단락에서 설명된 바와 같이 획득된다.
용어 "포장 삽입물"은 치료 산물의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭하는 데 이용되는데, 이것은 이런 치료 산물의 이용에 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 내포한다.
용어 "제약학적 제제" 및 "제약학적 조성물"은 본원에서 교체가능하게 이용되고, 그리고 그 안에 내포된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 그런 형태이고, 그리고 이러한 제제가 투여될 개체에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 내포하지 않는 제조물을 지칭한다. 이런 제제는 무균이다.
"무균" 제약학적 제제는 무균이거나 또는 모든 살아있는 미생물 및 이들의 포자가 없거나 또는 본질적으로 없다.
"제약학적으로 허용되는 운반체"는 개체에게 비독성인, 제약학적 제제에서 활성 성분 이외의 성분을 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 운반체는 완충액, 부형제, 안정제 또는 보존제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
"키트"는 적어도 하나의 시약, 예를 들면, 천식의 치료를 위한 약제 (예를 들면, 항트립타제 항체)를 포함하는 임의의 제조물 (예를 들면, 포장물 또는 용기)이다. 제조물은 바람직하게는, 본원 발명의 방법을 수행하기 위한 단위로서 홍보되거나, 배포되거나, 또는 판매된다.
III. 본원 발명의 치료 방법, 이용을 위한 조성물, 그리고 용도
본원 발명은 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 조성물 (예를 들면, 항트립타제 항체), 그리고 예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조 또는 준비에서 항트립타제 항체의 용도를 특징으로 한다.
한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 약 300 mg 내지 약 3600 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. C1D1은 예를 들면, 정맥내 (IV) 또는 피하 (SC) 투여될 수 있다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 300 mg 내지 약 3600 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 300 mg 내지 약 3600 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 약 25 mg 내지 약 450 mg (예를 들면, 약 300 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. C1D1은 예를 들면, IV 또는 SC 투여될 수 있다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 25 mg 내지 약 450 mg (예를 들면, 약 300 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 25 mg 내지 약 450 mg (예를 들면, 약 300 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 임의의 선행하는 양상에서, 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및/또는 항트립타제 항체의 임의의 추가적인 용량은 약 25 mg 내지 약 450 mg, 약 25 mg 내지 약 425 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 375 mg, 약 25 mg 내지 약 350 mg, 약 25 mg 내지 약 325 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 275 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 225 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 175 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 125 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 50 mg 내지 약 425 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 375 mg, 약 50 mg 내지 약 350 mg, 약 50 mg 내지 약 325 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 275 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 225 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 175 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 125 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 450 mg, 약 75 mg 내지 약 425 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 375 mg, 약 75 mg 내지 약 350 mg, 약 75 mg 내지 약 325 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 275 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 225 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 75 mg 내지 약 175 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 125 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 약 425 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 375 mg, 약 100 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 325 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 275 mg, 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 225 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 175 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 450 mg, 약 125 mg 내지 약 425 mg, 약 125 mg 내지 약 400 mg, 약 125 mg 내지 약 375 mg, 약 125 mg 내지 약 350 mg, 약 125 mg 내지 약 325 mg, 약 125 mg 내지 약 300 mg, 약 125 mg 내지 약 275 mg, 약 125 mg 내지 약 250 mg, 약 125 mg 내지 약 225 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 125 mg 내지 약 175 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 425 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 375 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 325 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 275 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 450 mg, 약 175 mg 내지 약 425 mg, 약 175 mg 내지 약 400 mg, 약 175 mg 내지 약 375 mg, 약 175 mg 내지 약 350 mg, 약 175 mg 내지 약 325 mg, 약 175 mg 내지 약 300 mg, 약 175 mg 내지 약 275 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 450 mg, 약 200 mg 내지 약 425 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 375 mg, 약 200 mg 내지 약 350 mg, 약 200 mg 내지 약 325 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 275 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 450 mg, 약 225 mg 내지 약 425 mg, 약 225 mg 내지 약 400 mg, 약 225 mg 내지 약 375 mg, 약 225 mg 내지 약 350 mg, 약 225 mg 내지 약 325 mg, 약 225 mg 내지 약 300 mg, 약 225 mg 내지 약 275 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 250 mg 내지 약 425 mg, 약 250 mg 내지 약 400 mg, 약 250 mg 내지 약 375 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 약 250 mg 내지 약 325 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 275 mg, 약 275 mg 내지 약 450 mg, 약 275 mg 내지 약 425 mg, 약 275 mg 내지 약 400 mg, 약 275 mg 내지 약 375 mg, 약 275 mg 내지 약 350 mg, 약 275 mg 내지 약 325 mg, 약 275 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 425 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 375 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 300 mg 내지 약 325 mg, 약 325 mg 내지 약 450 mg, 약 325 mg 내지 약 425 mg, 약 325 mg 내지 약 400 mg, 약 325 mg 내지 약 375 mg, 약 325 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 425 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 375 mg, 약 375 mg 내지 약 450 mg, 약 375 mg 내지 약 425 mg, 약 375 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 400 mg 내지 약 425 mg, 또는 약 425 mg 내지 약 450 mg일 수 있다.
한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 약 300 mg 내지 약 750 mg (예를 들면, 약 450 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. C1D1은 예를 들면, IV 또는 SC 투여될 수 있다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 300 mg 내지 약 750 mg (예를 들면, 약 450 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 300 mg 내지 약 750 mg (예를 들면, 약 450 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 임의의 선행하는 양상에서, 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및/또는 항트립타제 항체의 임의의 추가적인 용량은 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 725 mg, 약 300 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 675 mg, 약 300 mg 내지 약 650 mg, 약 300 mg 내지 약 625 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 575 mg, 약 300 mg 내지 약 550 mg, 약 300 mg 내지 약 525 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 475 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 425 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 375 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 300 mg 내지 약 325 mg, 약 325 mg 내지 약 750 mg, 약 325 mg 내지 약 725 mg, 약 325 mg 내지 약 700 mg, 약 325 mg 내지 약 675 mg, 약 325 mg 내지 약 650 mg, 약 325 mg 내지 약 625 mg, 약 325 mg 내지 약 600 mg, 약 325 mg 내지 약 575 mg, 약 325 mg 내지 약 550 mg, 약 325 mg 내지 약 525 mg, 약 325 mg 내지 약 500 mg, 약 325 mg 내지 약 475 mg, 약 325 mg 내지 약 450 mg, 약 325 mg 내지 약 425 mg, 약 325 mg 내지 약 400 mg, 약 325 mg 내지 약 375 mg, 약 325 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 750 mg, 약 350 mg 내지 약 725 mg, 약 350 mg 내지 약 700 mg, 약 350 mg 내지 약 675 mg, 약 350 mg 내지 약 650 mg, 약 350 mg 내지 약 625 mg, 약 350 mg 내지 약 600 mg, 약 350 mg 내지 약 575 mg, 약 350 mg 내지 약 550 mg, 약 350 mg 내지 약 525 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 475 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 425 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 350 mg 내지 약 375 mg, 약 375 mg 내지 약 750 mg, 약 375 mg 내지 약 725 mg, 약 375 mg 내지 약 700 mg, 약 375 mg 내지 약 675 mg, 약 375 mg 내지 약 650 mg, 약 375 mg 내지 약 625 mg, 약 375 mg 내지 약 600 mg, 약 375 mg 내지 약 575 mg, 약 375 mg 내지 약 550 mg, 약 375 mg 내지 약 525 mg, 약 375 mg 내지 약 500 mg, 약 375 mg 내지 약 475 mg, 약 375 mg 내지 약 450 mg, 약 375 mg 내지 약 425 mg, 약 375 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 750 mg, 약 400 mg 내지 약 725 mg, 약 400 mg 내지 약 700 mg, 약 400 mg 내지 약 675 mg, 약 400 mg 내지 약 650 mg, 약 400 mg 내지 약 625 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 575 mg, 약 400 mg 내지 약 550 mg, 약 400 mg 내지 약 525 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 475 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 400 mg 내지 약 425 mg, 약 425 mg 내지 약 750 mg, 약 425 mg 내지 약 725 mg, 약 425 mg 내지 약 700 mg, 약 425 mg 내지 약 675 mg, 약 425 mg 내지 약 650 mg, 약 425 mg 내지 약 625 mg, 약 425 mg 내지 약 600 mg, 약 425 mg 내지 약 575 mg, 약 425 mg 내지 약 550 mg, 약 425 mg 내지 약 525 mg, 약 425 mg 내지 약 500 mg, 약 425 mg 내지 약 475 mg, 약 425 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 725 mg, 약 450 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 675 mg, 약 450 mg 내지 약 650 mg, 약 450 mg 내지 약 625 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 575 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 450 mg 내지 약 525 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 475 mg, 약 475 mg 내지 약 750 mg, 약 475 mg 내지 약 725 mg, 약 475 mg 내지 약 700 mg, 약 475 mg 내지 약 675 mg, 약 475 mg 내지 약 650 mg, 약 475 mg 내지 약 625 mg, 약 475 mg 내지 약 600 mg, 약 475 mg 내지 약 575 mg, 약 475 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 약 475 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 725 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 675 mg, 약 500 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg 내지 약 625 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 575 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 500 mg 내지 약 525 mg, 약 525 mg 내지 약 750 mg, 약 525 mg 내지 약 725 mg, 약 525 mg 내지 약 700 mg, 약 525 mg 내지 약 675 mg, 약 525 mg 내지 약 650 mg, 약 525 mg 내지 약 625 mg, 약 525 mg 내지 약 600 mg, 약 525 mg 내지 약 575 mg, 약 525 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 725 mg, 약 550 mg 내지 약 700 mg, 약 550 mg 내지 약 675 mg, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 약 550 mg 내지 약 625 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 550 mg 내지 약 575 mg, 약 575 mg 내지 약 750 mg, 약 575 mg 내지 약 725 mg, 약 575 mg 내지 약 700 mg, 약 575 mg 내지 약 675 mg, 약 575 mg 내지 약 650 mg, 약 575 mg 내지 약 625 mg, 약 575 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 725 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 675 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 600 mg 내지 약 625 mg, 약 625 mg 내지 약 750 mg, 약 625 mg 내지 약 725 mg, 약 625 mg 내지 약 700 mg, 약 625 mg 내지 약 675 mg, 약 625 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 650 mg 내지 약 725 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 650 mg 내지 약 675 mg, 약 675 mg 내지 약 750 mg, 약 675 mg 내지 약 725 mg, 약 675 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 700 mg 내지 약 725 mg, 또는 약 725 mg 내지 약 750 mg일 수 있다.
한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 약 450 mg 내지 약 900 mg (예를 들면, 약 750 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. C1D1은 예를 들면, IV 또는 SC 투여될 수 있다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 450 mg 내지 약 900 mg (예를 들면, 약 750 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 450 mg 내지 약 900 mg (예를 들면, 약 750 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 임의의 선행하는 양상에서, 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및/또는 항트립타제 항체의 임의의 추가적인 용량은 약 450 mg 내지 약 900 mg, 약 450 mg 내지 약 875 mg, 약 450 mg 내지 약 850 mg, 약 450 mg 내지 약 825 mg, 약 450 mg 내지 약 800 mg, 약 450 mg 내지 약 775 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 725 mg, 약 450 mg 내지 약 700 mg, 약 450 mg 내지 약 675 mg, 약 450 mg 내지 약 650 mg, 약 450 mg 내지 약 625 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 575 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 450 mg 내지 약 525 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 475 mg, 약 475 mg 내지 약 900 mg, 약 475 mg 내지 약 875 mg, 약 475 mg 내지 약 850 mg, 약 475 mg 내지 약 825 mg, 약 475 mg 내지 약 800 mg, 약 475 mg 내지 약 775 mg, 약 475 mg 내지 약 750 mg, 약 475 mg 내지 약 725 mg, 약 475 mg 내지 약 700 mg, 약 475 mg 내지 약 675 mg, 약 475 mg 내지 약 650 mg, 약 475 mg 내지 약 625 mg, 약 475 mg 내지 약 600 mg, 약 475 mg 내지 약 575 mg, 약 475 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 약 475 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 900 mg, 약 500 mg 내지 약 875 mg, 약 500 mg 내지 약 850 mg, 약 500 mg 내지 약 825 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 775 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 725 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 675 mg, 약 500 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg 내지 약 625 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 575 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 500 mg 내지 약 525 mg, 약 500 mg 내지 약 900 mg, 약 500 mg 내지 약 875 mg, 약 500 mg 내지 약 850 mg, 약 500 mg 내지 약 825 mg, 약 500 mg 내지 약 800 mg, 약 500 mg 내지 약 775 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 500 mg 내지 약 725 mg, 약 500 mg 내지 약 700 mg, 약 500 mg 내지 약 675 mg, 약 500 mg 내지 약 650 mg, 약 500 mg 내지 약 625 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 575 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 500 mg 내지 약 525 mg, 약 525 mg 내지 약 900 mg, 약 525 mg 내지 약 875 mg, 약 525 mg 내지 약 850 mg, 약 525 mg 내지 약 825 mg, 약 525 mg 내지 약 800 mg, 약 525 mg 내지 약 775 mg, 약 525 mg 내지 약 750 mg, 약 525 mg 내지 약 725 mg, 약 525 mg 내지 약 700 mg, 약 525 mg 내지 약 675 mg, 약 525 mg 내지 약 650 mg, 약 525 mg 내지 약 625 mg, 약 525 mg 내지 약 600 mg, 약 525 mg 내지 약 575 mg, 약 525 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 900 mg, 약 550 mg 내지 약 875 mg, 약 550 mg 내지 약 850 mg, 약 550 mg 내지 약 825 mg, 약 550 mg 내지 약 800 mg, 약 550 mg 내지 약 775 mg, 약 550 mg 내지 약 750 mg, 약 550 mg 내지 약 725 mg, 약 550 mg 내지 약 700 mg, 약 550 mg 내지 약 675 mg, 약 550 mg 내지 약 650 mg, 약 550 mg 내지 약 625 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 550 mg 내지 약 575 mg, 약 575 mg 내지 약 900 mg, 약 575 mg 내지 약 875 mg, 약 575 mg 내지 약 850 mg, 약 575 mg 내지 약 825 mg, 약 575 mg 내지 약 800 mg, 약 575 mg 내지 약 775 mg, 약 575 mg 내지 약 750 mg, 약 575 mg 내지 약 725 mg, 약 575 mg 내지 약 700 mg, 약 575 mg 내지 약 675 mg, 약 575 mg 내지 약 650 mg, 약 575 mg 내지 약 625 mg, 약 575 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 600 mg 내지 약 875 mg, 약 600 mg 내지 약 850 mg, 약 600 mg 내지 약 825 mg, 약 600 mg 내지 약 800 mg, 약 600 mg 내지 약 775 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 725 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 600 mg 내지 약 675 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 600 mg 내지 약 625 mg, 약 625 mg 내지 약 900 mg, 약 625 mg 내지 약 875 mg, 약 625 mg 내지 약 850 mg, 약 625 mg 내지 약 825 mg, 약 625 mg 내지 약 800 mg, 약 625 mg 내지 약 775 mg, 약 625 mg 내지 약 750 mg, 약 625 mg 내지 약 725 mg, 약 625 mg 내지 약 700 mg, 약 625 mg 내지 약 675 mg, 약 625 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 900 mg, 약 650 mg 내지 약 875 mg, 약 650 mg 내지 약 850 mg, 약 650 mg 내지 약 825 mg, 약 650 mg 내지 약 800 mg, 약 650 mg 내지 약 775 mg, 약 650 mg 내지 약 750 mg, 약 650 mg 내지 약 725 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 650 mg 내지 약 675 mg, 약 675 mg 내지 약 900 mg, 약 675 mg 내지 약 875 mg, 약 675 mg 내지 약 850 mg, 약 675 mg 내지 약 825 mg, 약 675 mg 내지 약 800 mg, 약 675 mg 내지 약 775 mg, 약 675 mg 내지 약 750 mg, 약 675 mg 내지 약 725 mg, 약 675 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 700 mg 내지 약 875 mg, 약 700 mg 내지 약 850 mg, 약 700 mg 내지 약 825 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 700 mg 내지 약 775 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 700 mg 내지 약 725 mg, 약 725 mg 내지 약 900 mg, 약 725 mg 내지 약 875 mg, 약 725 mg 내지 약 850 mg, 약 725 mg 내지 약 825 mg, 약 725 mg 내지 약 800 mg, 약 725 mg 내지 약 775 mg, 약 725 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 900 mg, 약 750 mg 내지 약 875 mg, 약 750 mg 내지 약 850 mg, 약 750 mg 내지 약 825 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 750 mg 내지 약 775 mg, 약 775 mg 내지 약 900 mg, 약 775 mg 내지 약 875 mg, 약 775 mg 내지 약 850 mg, 약 775 mg 내지 약 825 mg, 약 775 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 약 800 mg 내지 약 875 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 800 mg 내지 약 825 mg, 약 825 mg 내지 약 900 mg, 약 825 mg 내지 약 875 mg, 약 825 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 850 mg 내지 약 875 mg, 또는 약 875 mg 내지 약 900 mg일 수 있다.
한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 750 mg 내지 약 1350 mg (예를 들면, 약 900 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. C1D1은 예를 들면, IV 또는 SC 투여될 수 있다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 750 mg 내지 약 1350 mg (예를 들면, 약 900 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 750 mg 내지 약 1350 mg (예를 들면, 약 900 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 임의의 선행하는 양상에서, 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및/또는 항트립타제 항체의 임의의 추가적인 용량은 약 750 mg 내지 약 1350 mg, 약 750 mg 내지 약 1325 mg, 약 750 mg 내지 약 1300 mg, 약 750 mg 내지 약 1275 mg, 약 750 mg 내지 약 1250 mg, 약 750 mg 내지 약 1225 mg, 약 750 mg 내지 약 1200 mg, 약 750 mg 내지 약 1175 mg, 약 750 mg 내지 약 1150 mg, 약 750 mg 내지 약 1125 mg, 약 750 mg 내지 약 1100 mg, 약 750 mg 내지 약 1075 mg, 약 750 mg 내지 약 1050 mg, 약 750 mg 내지 약 1025 mg, 약 750 mg 내지 약 1000 mg, 약 750 mg 내지 약 975 mg, 약 750 mg 내지 약 950 mg, 약 750 mg 내지 약 925 mg, 약 750 mg 내지 약 900 mg, 약 750 mg 내지 약 875 mg, 약 750 mg 내지 약 850 mg, 약 750 mg 내지 약 825 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 750 mg 내지 약 775 mg, 약 775 mg 내지 약 1350 mg, 약 775 mg 내지 약 1325 mg, 약 775 mg 내지 약 1300 mg, 약 775 mg 내지 약 1275 mg, 약 775 mg 내지 약 1250 mg, 약 775 mg 내지 약 1225 mg, 약 775 mg 내지 약 1200 mg, 약 775 mg 내지 약 1175 mg, 약 775 mg 내지 약 1150 mg, 약 775 mg 내지 약 1125 mg, 약 775 mg 내지 약 1100 mg, 약 775 mg 내지 약 1075 mg, 약 775 mg 내지 약 1050 mg, 약 775 mg 내지 약 1025 mg, 약 775 mg 내지 약 1000 mg, 약 775 mg 내지 약 975 mg, 약 775 mg 내지 약 950 mg, 약 775 mg 내지 약 925 mg, 약 775 mg 내지 약 900 mg, 약 775 mg 내지 약 875 mg, 약 775 mg 내지 약 850 mg, 약 775 mg 내지 약 825 mg, 약 775 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 1350 mg, 약 800 mg 내지 약 1325 mg, 약 800 mg 내지 약 1300 mg, 약 800 mg 내지 약 1275 mg, 약 800 mg 내지 약 1250 mg, 약 800 mg 내지 약 1225 mg, 약 800 mg 내지 약 1200 mg, 약 800 mg 내지 약 1175 mg, 약 800 mg 내지 약 1150 mg, 약 800 mg 내지 약 1125 mg, 약 800 mg 내지 약 1100 mg, 약 800 mg 내지 약 1075 mg, 약 800 mg 내지 약 1050 mg, 약 800 mg 내지 약 1025 mg, 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 약 800 mg 내지 약 975 mg, 약 800 mg 내지 약 950 mg, 약 800 mg 내지 약 925 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 약 800 mg 내지 약 875 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 800 mg 내지 약 825 mg, 약 825 mg 내지 약 1350 mg, 약 825 mg 내지 약 1325 mg, 약 825 mg 내지 약 1300 mg, 약 825 mg 내지 약 1275 mg, 약 825 mg 내지 약 1250 mg, 약 825 mg 내지 약 1225 mg, 약 825 mg 내지 약 1200 mg, 약 825 mg 내지 약 1175 mg, 약 825 mg 내지 약 1150 mg, 약 825 mg 내지 약 1125 mg, 약 825 mg 내지 약 1100 mg, 약 825 mg 내지 약 1075 mg, 약 825 mg 내지 약 1050 mg, 약 825 mg 내지 약 1025 mg, 약 825 mg 내지 약 1000 mg, 약 825 mg 내지 약 975 mg, 약 825 mg 내지 약 950 mg, 약 825 mg 내지 약 925 mg, 약 825 mg 내지 약 900 mg, 약 825 mg 내지 약 875 mg, 약 825 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 1350 mg, 약 850 mg 내지 약 1325 mg, 약 850 mg 내지 약 1300 mg, 약 850 mg 내지 약 1275 mg, 약 850 mg 내지 약 1250 mg, 약 850 mg 내지 약 1225 mg, 약 850 mg 내지 약 1200 mg, 약 850 mg 내지 약 1175 mg, 약 850 mg 내지 약 1150 mg, 약 850 mg 내지 약 1125 mg, 약 850 mg 내지 약 1100 mg, 약 850 mg 내지 약 1075 mg, 약 850 mg 내지 약 1050 mg, 약 850 mg 내지 약 1025 mg, 약 850 mg 내지 약 1000 mg, 약 850 mg 내지 약 975 mg, 약 850 mg 내지 약 950 mg, 약 850 mg 내지 약 925 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 850 mg 내지 약 875 mg, 약 875 mg 내지 약 1350 mg, 약 875 mg 내지 약 1325 mg, 약 875 mg 내지 약 1300 mg, 약 875 mg 내지 약 1275 mg, 약 875 mg 내지 약 1250 mg, 약 875 mg 내지 약 1225 mg, 약 875 mg 내지 약 1200 mg, 약 875 mg 내지 약 1175 mg, 약 875 mg 내지 약 1150 mg, 약 875 mg 내지 약 1125 mg, 약 875 mg 내지 약 1100 mg, 약 875 mg 내지 약 1075 mg, 약 875 mg 내지 약 1050 mg, 약 875 mg 내지 약 1025 mg, 약 875 mg 내지 약 1000 mg, 약 875 mg 내지 약 975 mg, 약 875 mg 내지 약 950 mg, 약 875 mg 내지 약 925 mg, 약 875 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 1350 mg, 약 900 mg 내지 약 1325 mg, 약 900 mg 내지 약 1300 mg, 약 900 mg 내지 약 1275 mg, 약 900 mg 내지 약 1250 mg, 약 900 mg 내지 약 1225 mg, 약 900 mg 내지 약 1200 mg, 약 900 mg 내지 약 1175 mg, 약 900 mg 내지 약 1150 mg, 약 900 mg 내지 약 1125 mg, 약 900 mg 내지 약 1100 mg, 약 900 mg 내지 약 1075 mg, 약 900 mg 내지 약 1050 mg, 약 900 mg 내지 약 1025 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 900 mg 내지 약 975 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 약 900 mg 내지 약 925 mg, 약 925 mg 내지 약 1350 mg, 약 925 mg 내지 약 1325 mg, 약 925 mg 내지 약 1300 mg, 약 925 mg 내지 약 1275 mg, 약 925 mg 내지 약 1250 mg, 약 925 mg 내지 약 1225 mg, 약 925 mg 내지 약 1200 mg, 약 925 mg 내지 약 1175 mg, 약 925 mg 내지 약 1150 mg, 약 925 mg 내지 약 1125 mg, 약 925 mg 내지 약 1100 mg, 약 925 mg 내지 약 1075 mg, 약 925 mg 내지 약 1050 mg, 약 925 mg 내지 약 1025 mg, 약 925 mg 내지 약 1000 mg, 약 925 mg 내지 약 975 mg, 약 925 mg 내지 약 950 mg, 약 950 mg 내지 약 1350 mg, 약 950 mg 내지 약 1325 mg, 약 950 mg 내지 약 1300 mg, 약 950 mg 내지 약 1275 mg, 약 950 mg 내지 약 1250 mg, 약 950 mg 내지 약 1225 mg, 약 950 mg 내지 약 1200 mg, 약 950 mg 내지 약 1175 mg, 약 950 mg 내지 약 1150 mg, 약 950 mg 내지 약 1125 mg, 약 950 mg 내지 약 1100 mg, 약 950 mg 내지 약 1075 mg, 약 950 mg 내지 약 1050 mg, 약 950 mg 내지 약 1025 mg, 약 950 mg 내지 약 1000 mg, 약 950 mg 내지 약 975 mg, 약 975 mg 내지 약 1350 mg, 약 975 mg 내지 약 1325 mg, 약 975 mg 내지 약 1300 mg, 약 975 mg 내지 약 1275 mg, 약 975 mg 내지 약 1250 mg, 약 975 mg 내지 약 1225 mg, 약 975 mg 내지 약 1200 mg, 약 975 mg 내지 약 1175 mg, 약 975 mg 내지 약 1150 mg, 약 975 mg 내지 약 1125 mg, 약 975 mg 내지 약 1100 mg, 약 975 mg 내지 약 1075 mg, 약 975 mg 내지 약 1050 mg, 약 975 mg 내지 약 1025 mg, 약 975 mg 내지 약 1000 mg, 약 1000 mg 내지 약 1350 mg, 약 1000 mg 내지 약 1325 mg, 약 1000 mg 내지 약 1300 mg, 약 1000 mg 내지 약 1275 mg, 약 1000 mg 내지 약 1250 mg, 약 1000 mg 내지 약 1225 mg, 약 1000 mg 내지 약 1200 mg, 약 1000 mg 내지 약 1175 mg, 약 1000 mg 내지 약 1150 mg, 약 1000 mg 내지 약 1125 mg, 약 1000 mg 내지 약 1100 mg, 약 1000 mg 내지 약 1075 mg, 약 1000 mg 내지 약 1050 mg, 약 1000 mg 내지 약 1025 mg, 약 1025 mg 내지 약 1350 mg, 약 1025 mg 내지 약 1325 mg, 약 1025 mg 내지 약 1300 mg, 약 1025 mg 내지 약 1275 mg, 약 1025 mg 내지 약 1250 mg, 약 1025 mg 내지 약 1225 mg, 약 1025 mg 내지 약 1200 mg, 약 1025 mg 내지 약 1175 mg, 약 1025 mg 내지 약 1150 mg, 약 1025 mg 내지 약 1125 mg, 약 1025 mg 내지 약 1100 mg, 약 1025 mg 내지 약 1075 mg, 약 1025 mg 내지 약 1050 mg, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 약 1050 mg 내지 약 1325 mg, 약 1050 mg 내지 약 1300 mg, 약 1050 mg 내지 약 1275 mg, 약 1050 mg 내지 약 1250 mg, 약 1050 mg 내지 약 1225 mg, 약 1050 mg 내지 약 1200 mg, 약 1050 mg 내지 약 1175 mg, 약 1050 mg 내지 약 1150 mg, 약 1050 mg 내지 약 1125 mg, 약 1050 mg 내지 약 1100 mg, 약 1050 mg 내지 약 1075 mg, 약 1075 mg 내지 약 1350 mg, 약 1075 mg 내지 약 1325 mg, 약 1075 mg 내지 약 1300 mg, 약 1075 mg 내지 약 1275 mg, 약 1075 mg 내지 약 1250 mg, 약 1075 mg 내지 약 1225 mg, 약 1075 mg 내지 약 1200 mg, 약 1075 mg 내지 약 1175 mg, 약 1075 mg 내지 약 1150 mg, 약 1075 mg 내지 약 1125 mg, 약 1075 mg 내지 약 1100 mg, 약 1100 mg 내지 약 1350 mg, 약 1100 mg 내지 약 1325 mg, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 약 1100 mg 내지 약 1275 mg, 약 1100 mg 내지 약 1250 mg, 약 1100 mg 내지 약 1225 mg, 약 1100 mg 내지 약 1200 mg, 약 1100 mg 내지 약 1175 mg, 약 1100 mg 내지 약 1150 mg, 약 1100 mg 내지 약 1125 mg, 약 1125 mg 내지 약 1350 mg, 약 1125 mg 내지 약 1325 mg, 약 1125 mg 내지 약 1300 mg, 약 1125 mg 내지 약 1275 mg, 약 1125 mg 내지 약 1250 mg, 약 1125 mg 내지 약 1225 mg, 약 1125 mg 내지 약 1200 mg, 약 1125 mg 내지 약 1175 mg, 약 1125 mg 내지 약 1150 mg, 약 1150 mg 내지 약 1350 mg, 약 1150 mg 내지 약 1325 mg, 약 1150 mg 내지 약 1300 mg, 약 1150 mg 내지 약 1275 mg, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 약 1150 mg 내지 약 1225 mg, 약 1150 mg 내지 약 1200 mg, 약 1150 mg 내지 약 1175 mg, 약 1175 mg 내지 약 1350 mg, 약 1175 mg 내지 약 1325 mg, 약 1175 mg 내지 약 1300 mg, 약 1175 mg 내지 약 1275 mg, 약 1175 mg 내지 약 1250 mg, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 약 1175 mg 내지 약 1200 mg, 약 1200 mg 내지 약 1350 mg, 약 1200 mg 내지 약 1325 mg, 약 1200 mg 내지 약 1300 mg, 약 1200 mg 내지 약 1275 mg, 약 1200 mg 내지 약 1250 mg, 약 1200 mg 내지 약 1225 mg, 약 1225 mg 내지 약 1350 mg, 약 1225 mg 내지 약 1325 mg, 약 1225 mg 내지 약 1300 mg, 약 1225 mg 내지 약 1275 mg, 약 1225 mg 내지 약 1250 mg, 약 1250 mg 내지 약 1350 mg, 약 1250 mg 내지 약 1325 mg, 약 1250 mg 내지 약 1300 mg, 약 1250 mg 내지 약 1275 mg, 약 1275 mg 내지 약 1350 mg, 약 1275 mg 내지 약 1325 mg, 약 1275 mg 내지 약 1300 mg, 약 1300 mg 내지 약 1350 mg, 약 1300 mg 내지 약 1325 mg, 또는 약 1325 mg 내지 약 1350 mg일 수 있다.
한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 약 900 mg 내지 약 1800 mg (예를 들면, 약 1350 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. C1D1은 예를 들면, IV 또는 SC 투여될 수 있다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 900 mg 내지 약 1800 mg (예를 들면, 약 1350 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 900 mg 내지 약 1800 mg (예를 들면, 약 1350 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 임의의 선행하는 양상에서, 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및/또는 항트립타제 항체의 임의의 추가적인 용량은 약 900 mg 내지 약 1800 mg, 약 900 mg 내지 약 1775 mg, 약 900 mg 내지 약 1750 mg, 약 900 mg 내지 약 1725 mg, 약 900 mg 내지 약 1700 mg, 약 900 mg 내지 약 1675 mg, 약 900 mg 내지 약 1650 mg, 약 900 mg 내지 약 1625 mg, 약 900 mg 내지 약 1600 mg, 약 900 mg 내지 약 1575 mg, 약 900 mg 내지 약 1550 mg, 약 900 mg 내지 약 1525 mg, 약 900 mg 내지 약 1500 mg, 약 900 mg 내지 약 1475 mg, 약 900 mg 내지 약 1450 mg, 약 900 mg 내지 약 1425 mg, 약 900 mg 내지 약 1400 mg, 약 900 mg 내지 약 1375 mg, 약 900 mg 내지 약 1350 mg, 약 900 mg 내지 약 1325 mg, 약 900 mg 내지 약 1300 mg, 약 900 mg 내지 약 1275 mg, 약 900 mg 내지 약 1250 mg, 약 900 mg 내지 약 1225 mg, 약 900 mg 내지 약 1200 mg, 약 900 mg 내지 약 1175 mg, 약 900 mg 내지 약 1150 mg, 약 900 mg 내지 약 1125 mg, 약 900 mg 내지 약 1100 mg, 약 900 mg 내지 약 1075 mg, 약 900 mg 내지 약 1050 mg, 약 900 mg 내지 약 1025 mg, 약 900 mg 내지 약 1000 mg, 약 900 mg 내지 약 975 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 약 900 mg 내지 약 925 mg, 약 925 mg 내지 약 1800 mg, 약 925 mg 내지 약 1775 mg, 약 925 mg 내지 약 1750 mg, 약 925 mg 내지 약 1725 mg, 약 925 mg 내지 약 1700 mg, 약 925 mg 내지 약 1675 mg, 약 925 mg 내지 약 1650 mg, 약 925 mg 내지 약 1625 mg, 약 925 mg 내지 약 1600 mg, 약 925 mg 내지 약 1575 mg, 약 925 mg 내지 약 1550 mg, 약 925 mg 내지 약 1525 mg, 약 925 mg 내지 약 1500 mg, 약 925 mg 내지 약 1475 mg, 약 925 mg 내지 약 1450 mg, 약 925 mg 내지 약 1425 mg, 약 925 mg 내지 약 1400 mg, 약 925 mg 내지 약 1375 mg, 약 925 mg 내지 약 1350 mg, 약 925 mg 내지 약 1325 mg, 약 925 mg 내지 약 1300 mg, 약 925 mg 내지 약 1275 mg, 약 925 mg 내지 약 1250 mg, 약 925 mg 내지 약 1225 mg, 약 925 mg 내지 약 1200 mg, 약 925 mg 내지 약 1175 mg, 약 925 mg 내지 약 1150 mg, 약 925 mg 내지 약 1125 mg, 약 925 mg 내지 약 1100 mg, 약 925 mg 내지 약 1075 mg, 약 925 mg 내지 약 1050 mg, 약 925 mg 내지 약 1025 mg, 약 925 mg 내지 약 1000 mg, 약 925 mg 내지 약 975 mg, 약 925 mg 내지 약 950 mg, 약 950 mg 내지 약 1800 mg, 약 950 mg 내지 약 1775 mg, 약 950 mg 내지 약 1750 mg, 약 950 mg 내지 약 1725 mg, 약 950 mg 내지 약 1700 mg, 약 950 mg 내지 약 1675 mg, 약 950 mg 내지 약 1650 mg, 약 950 mg 내지 약 1625 mg, 약 950 mg 내지 약 1600 mg, 약 950 mg 내지 약 1575 mg, 약 950 mg 내지 약 1550 mg, 약 950 mg 내지 약 1525 mg, 약 950 mg 내지 약 1500 mg, 약 950 mg 내지 약 1475 mg, 약 950 mg 내지 약 1450 mg, 약 950 mg 내지 약 1425 mg, 약 950 mg 내지 약 1400 mg, 약 950 mg 내지 약 1375 mg, 약 950 mg 내지 약 1350 mg, 약 950 mg 내지 약 1325 mg, 약 950 mg 내지 약 1300 mg, 약 950 mg 내지 약 1275 mg, 약 950 mg 내지 약 1250 mg, 약 950 mg 내지 약 1225 mg, 약 950 mg 내지 약 1200 mg, 약 950 mg 내지 약 1175 mg, 약 950 mg 내지 약 1150 mg, 약 950 mg 내지 약 1125 mg, 약 950 mg 내지 약 1100 mg, 약 950 mg 내지 약 1075 mg, 약 950 mg 내지 약 1050 mg, 약 950 mg 내지 약 1025 mg, 약 950 mg 내지 약 1000 mg, 약 950 mg 내지 약 975 mg, 약 975 mg 내지 약 1800 mg, 약 975 mg 내지 약 1775 mg, 약 975 mg 내지 약 1750 mg, 약 975 mg 내지 약 1725 mg, 약 975 mg 내지 약 1700 mg, 약 975 mg 내지 약 1675 mg, 약 975 mg 내지 약 1650 mg, 약 975 mg 내지 약 1625 mg, 약 975 mg 내지 약 1600 mg, 약 975 mg 내지 약 1575 mg, 약 975 mg 내지 약 1550 mg, 약 975 mg 내지 약 1525 mg, 약 975 mg 내지 약 1500 mg, 약 975 mg 내지 약 1475 mg, 약 975 mg 내지 약 1450 mg, 약 975 mg 내지 약 1425 mg, 약 975 mg 내지 약 1400 mg, 약 975 mg 내지 약 1375 mg, 약 975 mg 내지 약 1350 mg, 약 975 mg 내지 약 1325 mg, 약 975 mg 내지 약 1300 mg, 약 975 mg 내지 약 1275 mg, 약 975 mg 내지 약 1250 mg, 약 975 mg 내지 약 1225 mg, 약 975 mg 내지 약 1200 mg, 약 975 mg 내지 약 1175 mg, 약 975 mg 내지 약 1150 mg, 약 975 mg 내지 약 1125 mg, 약 975 mg 내지 약 1100 mg, 약 975 mg 내지 약 1075 mg, 약 975 mg 내지 약 1050 mg, 약 975 mg 내지 약 1025 mg, 약 975 mg 내지 약 1000 mg, 약 1000 mg 내지 약 1800 mg, 약 1000 mg 내지 약 1775 mg, 약 1000 mg 내지 약 1750 mg, 약 1000 mg 내지 약 1725 mg, 약 1000 mg 내지 약 1700 mg, 약 1000 mg 내지 약 1675 mg, 약 1000 mg 내지 약 1650 mg, 약 1000 mg 내지 약 1625 mg, 약 1000 mg 내지 약 1600 mg, 약 1000 mg 내지 약 1575 mg, 약 1000 mg 내지 약 1550 mg, 약 1000 mg 내지 약 1525 mg, 약 1000 mg 내지 약 1500 mg, 약 1000 mg 내지 약 1475 mg, 약 1000 mg 내지 약 1450 mg, 약 1000 mg 내지 약 1425 mg, 약 1000 mg 내지 약 1400 mg, 약 1000 mg 내지 약 1375 mg, 약 1000 mg 내지 약 1350 mg, 약 1000 mg 내지 약 1325 mg, 약 1000 mg 내지 약 1300 mg, 약 1000 mg 내지 약 1275 mg, 약 1000 mg 내지 약 1250 mg, 약 1000 mg 내지 약 1225 mg, 약 1000 mg 내지 약 1200 mg, 약 1000 mg 내지 약 1175 mg, 약 1000 mg 내지 약 1150 mg, 약 1000 mg 내지 약 1125 mg, 약 1000 mg 내지 약 1100 mg, 약 1000 mg 내지 약 1075 mg, 약 1000 mg 내지 약 1050 mg, 약 1000 mg 내지 약 1025 mg, 약 1025 mg 내지 약 1800 mg, 약 1025 mg 내지 약 1775 mg, 약 1025 mg 내지 약 1750 mg, 약 1025 mg 내지 약 1725 mg, 약 1025 mg 내지 약 1700 mg, 약 1025 mg 내지 약 1675 mg, 약 1025 mg 내지 약 1650 mg, 약 1025 mg 내지 약 1625 mg, 약 1025 mg 내지 약 1600 mg, 약 1025 mg 내지 약 1575 mg, 약 1025 mg 내지 약 1550 mg, 약 1025 mg 내지 약 1525 mg, 약 1025 mg 내지 약 1500 mg, 약 1025 mg 내지 약 1475 mg, 약 1025 mg 내지 약 1450 mg, 약 1025 mg 내지 약 1425 mg, 약 1025 mg 내지 약 1400 mg, 약 1025 mg 내지 약 1375 mg, 약 1025 mg 내지 약 1350 mg, 약 1025 mg 내지 약 1325 mg, 약 1025 mg 내지 약 1300 mg, 약 1025 mg 내지 약 1275 mg, 약 1025 mg 내지 약 1250 mg, 약 1025 mg 내지 약 1225 mg, 약 1025 mg 내지 약 1200 mg, 약 1025 mg 내지 약 1175 mg, 약 1025 mg 내지 약 1150 mg, 약 1025 mg 내지 약 1125 mg, 약 1025 mg 내지 약 1100 mg, 약 1025 mg 내지 약 1075 mg, 약 1025 mg 내지 약 1050 mg, 약 1050 mg 내지 약 1800 mg, 약 1050 mg 내지 약 1775 mg, 약 1050 mg 내지 약 1750 mg, 약 1050 mg 내지 약 1725 mg, 약 1050 mg 내지 약 1700 mg, 약 1050 mg 내지 약 1675 mg, 약 1050 mg 내지 약 1650 mg, 약 1050 mg 내지 약 1625 mg, 약 1050 mg 내지 약 1600 mg, 약 1050 mg 내지 약 1575 mg, 약 1050 mg 내지 약 1550 mg, 약 1050 mg 내지 약 1525 mg, 약 1050 mg 내지 약 1500 mg, 약 1050 mg 내지 약 1475 mg, 약 1050 mg 내지 약 1450 mg, 약 1050 mg 내지 약 1425 mg, 약 1050 mg 내지 약 1400 mg, 약 1050 mg 내지 약 1375 mg, 약 1050 mg 내지 약 1350 mg, 약 1050 mg 내지 약 1325 mg, 약 1050 mg 내지 약 1300 mg, 약 1050 mg 내지 약 1275 mg, 약 1050 mg 내지 약 1250 mg, 약 1050 mg 내지 약 1225 mg, 약 1050 mg 내지 약 1200 mg, 약 1050 mg 내지 약 1175 mg, 약 1050 mg 내지 약 1150 mg, 약 1050 mg 내지 약 1125 mg, 약 1050 mg 내지 약 1100 mg, 약 1050 mg 내지 약 1075 mg, 약 1075 mg 내지 약 1800 mg, 약 1075 mg 내지 약 1775 mg, 약 1075 mg 내지 약 1750 mg, 약 1075 mg 내지 약 1725 mg, 약 1075 mg 내지 약 1700 mg, 약 1075 mg 내지 약 1675 mg, 약 1075 mg 내지 약 1650 mg, 약 1075 mg 내지 약 1625 mg, 약 1075 mg 내지 약 1600 mg, 약 1075 mg 내지 약 1575 mg, 약 1075 mg 내지 약 1550 mg, 약 1075 mg 내지 약 1525 mg, 약 1075 mg 내지 약 1500 mg, 약 1075 mg 내지 약 1475 mg, 약 1075 mg 내지 약 1450 mg, 약 1075 mg 내지 약 1425 mg, 약 1075 mg 내지 약 1400 mg, 약 1075 mg 내지 약 1375 mg, 약 1075 mg 내지 약 1350 mg, 약 1075 mg 내지 약 1325 mg, 약 1075 mg 내지 약 1300 mg, 약 1075 mg 내지 약 1275 mg, 약 1075 mg 내지 약 1250 mg, 약 1075 mg 내지 약 1225 mg, 약 1075 mg 내지 약 1200 mg, 약 1075 mg 내지 약 1175 mg, 약 1075 mg 내지 약 1150 mg, 약 1075 mg 내지 약 1125 mg, 약 1075 mg 내지 약 1100 mg, 약 1100 mg 내지 약 1800 mg, 약 1100 mg 내지 약 1775 mg, 약 1100 mg 내지 약 1750 mg, 약 1100 mg 내지 약 1725 mg, 약 1100 mg 내지 약 1700 mg, 약 1100 mg 내지 약 1675 mg, 약 1100 mg 내지 약 1650 mg, 약 1100 mg 내지 약 1625 mg, 약 1100 mg 내지 약 1600 mg, 약 1100 mg 내지 약 1575 mg, 약 1100 mg 내지 약 1550 mg, 약 1100 mg 내지 약 1525 mg, 약 1100 mg 내지 약 1500 mg, 약 1100 mg 내지 약 1475 mg, 약 1100 mg 내지 약 1450 mg, 약 1100 mg 내지 약 1425 mg, 약 1100 mg 내지 약 1400 mg, 약 1100 mg 내지 약 1375 mg, 약 1100 mg 내지 약 1350 mg, 약 1100 mg 내지 약 1325 mg, 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 약 1100 mg 내지 약 1275 mg, 약 1100 mg 내지 약 1250 mg, 약 1100 mg 내지 약 1225 mg, 약 1100 mg 내지 약 1200 mg, 약 1100 mg 내지 약 1175 mg, 약 1100 mg 내지 약 1150 mg, 약 1100 mg 내지 약 1125 mg, 약 1125 mg 내지 약 1800 mg, 약 1125 mg 내지 약 1775 mg, 약 1125 mg 내지 약 1750 mg, 약 1125 mg 내지 약 1725 mg, 약 1125 mg 내지 약 1700 mg, 약 1125 mg 내지 약 1675 mg, 약 1125 mg 내지 약 1650 mg, 약 1125 mg 내지 약 1625 mg, 약 1125 mg 내지 약 1600 mg, 약 1125 mg 내지 약 1575 mg, 약 1125 mg 내지 약 1550 mg, 약 1125 mg 내지 약 1525 mg, 약 1125 mg 내지 약 1500 mg, 약 1125 mg 내지 약 1475 mg, 약 1125 mg 내지 약 1450 mg, 약 1125 mg 내지 약 1425 mg, 약 1125 mg 내지 약 1400 mg, 약 1125 mg 내지 약 1375 mg, 약 1125 mg 내지 약 1350 mg, 약 1125 mg 내지 약 1325 mg, 약 1125 mg 내지 약 1300 mg, 약 1125 mg 내지 약 1275 mg, 약 1125 mg 내지 약 1250 mg, 약 1125 mg 내지 약 1225 mg, 약 1125 mg 내지 약 1200 mg, 약 1125 mg 내지 약 1175 mg, 약 1125 mg 내지 약 1150 mg, 약 1150 mg 내지 약 1800 mg, 약 1150 mg 내지 약 1775 mg, 약 1150 mg 내지 약 1750 mg, 약 1150 mg 내지 약 1725 mg, 약 1150 mg 내지 약 1700 mg, 약 1150 mg 내지 약 1675 mg, 약 1150 mg 내지 약 1650 mg, 약 1150 mg 내지 약 1625 mg, 약 1150 mg 내지 약 1600 mg, 약 1150 mg 내지 약 1575 mg, 약 1150 mg 내지 약 1550 mg, 약 1150 mg 내지 약 1525 mg, 약 1150 mg 내지 약 1500 mg, 약 1150 mg 내지 약 1475 mg, 약 1150 mg 내지 약 1450 mg, 약 1150 mg 내지 약 1425 mg, 약 1150 mg 내지 약 1400 mg, 약 1150 mg 내지 약 1375 mg, 약 1150 mg 내지 약 1350 mg, 약 1150 mg 내지 약 1325 mg, 약 1150 mg 내지 약 1300 mg, 약 1150 mg 내지 약 1275 mg, 약 1150 mg 내지 약 1250 mg, 약 1150 mg 내지 약 1225 mg, 약 1150 mg 내지 약 1200 mg, 약 1150 mg 내지 약 1175 mg, 약 1175 mg 내지 약 1800 mg, 약 1175 mg 내지 약 1775 mg, 약 1175 mg 내지 약 1750 mg, 약 1175 mg 내지 약 1725 mg, 약 1175 mg 내지 약 1700 mg, 약 1175 mg 내지 약 1675 mg, 약 1175 mg 내지 약 1650 mg, 약 1175 mg 내지 약 1625 mg, 약 1175 mg 내지 약 1600 mg, 약 1175 mg 내지 약 1575 mg, 약 1175 mg 내지 약 1550 mg, 약 1175 mg 내지 약 1525 mg, 약 1175 mg 내지 약 1500 mg, 약 1175 mg 내지 약 1475 mg, 약 1175 mg 내지 약 1450 mg, 약 1175 mg 내지 약 1425 mg, 약 1175 mg 내지 약 1400 mg, 약 1175 mg 내지 약 1375 mg, 약 1175 mg 내지 약 1350 mg, 약 1175 mg 내지 약 1325 mg, 약 1175 mg 내지 약 1300 mg, 약 1175 mg 내지 약 1275 mg, 약 1175 mg 내지 약 1250 mg, 약 1175 mg 내지 약 1225 mg, 약 1175 mg 내지 약 1200 mg, 약 1200 mg 내지 약 1800 mg, 약 1200 mg 내지 약 1775 mg, 약 1200 mg 내지 약 1750 mg, 약 1200 mg 내지 약 1725 mg, 약 1200 mg 내지 약 1700 mg, 약 1200 mg 내지 약 1675 mg, 약 1200 mg 내지 약 1650 mg, 약 1200 mg 내지 약 1625 mg, 약 1200 mg 내지 약 1600 mg, 약 1200 mg 내지 약 1575 mg, 약 1200 mg 내지 약 1550 mg, 약 1200 mg 내지 약 1525 mg, 약 1200 mg 내지 약 1500 mg, 약 1200 mg 내지 약 1475 mg, 약 1200 mg 내지 약 1450 mg, 약 1200 mg 내지 약 1425 mg, 약 1200 mg 내지 약 1400 mg, 약 1200 mg 내지 약 1375 mg, 약 1200 mg 내지 약 1350 mg, 약 1200 mg 내지 약 1325 mg, 약 1200 mg 내지 약 1300 mg, 약 1200 mg 내지 약 1275 mg, 약 1200 mg 내지 약 1250 mg, 약 1200 mg 내지 약 1225 mg, 약 1225 mg 내지 약 1800 mg, 약 1225 mg 내지 약 1775 mg, 약 1225 mg 내지 약 1750 mg, 약 1225 mg 내지 약 1725 mg, 약 1225 mg 내지 약 1700 mg, 약 1225 mg 내지 약 1675 mg, 약 1225 mg 내지 약 1650 mg, 약 1225 mg 내지 약 1625 mg, 약 1225 mg 내지 약 1600 mg, 약 1225 mg 내지 약 1575 mg, 약 1225 mg 내지 약 1550 mg, 약 1225 mg 내지 약 1525 mg, 약 1225 mg 내지 약 1500 mg, 약 1225 mg 내지 약 1475 mg, 약 1225 mg 내지 약 1450 mg, 약 1225 mg 내지 약 1425 mg, 약 1225 mg 내지 약 1400 mg, 약 1225 mg 내지 약 1375 mg, 약 1225 mg 내지 약 1350 mg, 약 1225 mg 내지 약 1325 mg, 약 1225 mg 내지 약 1300 mg, 약 1225 mg 내지 약 1275 mg, 약 1225 mg 내지 약 1250 mg, 약 1250 mg 내지 약 1800 mg, 약 1250 mg 내지 약 1775 mg, 약 1250 mg 내지 약 1750 mg, 약 1250 mg 내지 약 1725 mg, 약 1250 mg 내지 약 1700 mg, 약 1250 mg 내지 약 1675 mg, 약 1250 mg 내지 약 1650 mg, 약 1250 mg 내지 약 1625 mg, 약 1250 mg 내지 약 1600 mg, 약 1250 mg 내지 약 1575 mg, 약 1250 mg 내지 약 1550 mg, 약 1250 mg 내지 약 1525 mg, 약 1250 mg 내지 약 1500 mg, 약 1250 mg 내지 약 1475 mg, 약 1250 mg 내지 약 1450 mg, 약 1250 mg 내지 약 1425 mg, 약 1250 mg 내지 약 1400 mg, 약 1250 mg 내지 약 1375 mg, 약 1250 mg 내지 약 1350 mg, 약 1250 mg 내지 약 1325 mg, 약 1250 mg 내지 약 1300 mg, 약 1250 mg 내지 약 1275 mg, 약 1275 mg 내지 약 1800 mg, 약 1275 mg 내지 약 1775 mg, 약 1275 mg 내지 약 1750 mg, 약 1275 mg 내지 약 1725 mg, 약 1275 mg 내지 약 1700 mg, 약 1275 mg 내지 약 1675 mg, 약 1275 mg 내지 약 1650 mg, 약 1275 mg 내지 약 1625 mg, 약 1275 mg 내지 약 1600 mg, 약 1275 mg 내지 약 1575 mg, 약 1275 mg 내지 약 1550 mg, 약 1275 mg 내지 약 1525 mg, 약 1275 mg 내지 약 1500 mg, 약 1275 mg 내지 약 1475 mg, 약 1275 mg 내지 약 1450 mg, 약 1275 mg 내지 약 1425 mg, 약 1275 mg 내지 약 1400 mg, 약 1275 mg 내지 약 1375 mg, 약 1275 mg 내지 약 1350 mg, 약 1275 mg 내지 약 1325 mg, 약 1275 mg 내지 약 1300 mg, 약 1300 mg 내지 약 1800 mg, 약 1300 mg 내지 약 1775 mg, 약 1300 mg 내지 약 1750 mg, 약 1300 mg 내지 약 1725 mg, 약 1300 mg 내지 약 1700 mg, 약 1300 mg 내지 약 1675 mg, 약 1300 mg 내지 약 1650 mg, 약 1300 mg 내지 약 1625 mg, 약 1300 mg 내지 약 1600 mg, 약 1300 mg 내지 약 1575 mg, 약 1300 mg 내지 약 1550 mg, 약 1300 mg 내지 약 1525 mg, 약 1300 mg 내지 약 1500 mg, 약 1300 mg 내지 약 1475 mg, 약 1300 mg 내지 약 1450 mg, 약 1300 mg 내지 약 1425 mg, 약 1300 mg 내지 약 1400 mg, 약 1300 mg 내지 약 1375 mg, 약 1300 mg 내지 약 1350 mg, 약 1300 mg 내지 약 1325 mg, 약 1325 mg 내지 약 1800 mg, 약 1325 mg 내지 약 1775 mg, 약 1325 mg 내지 약 1750 mg, 약 1325 mg 내지 약 1725 mg, 약 1325 mg 내지 약 1700 mg, 약 1325 mg 내지 약 1675 mg, 약 1325 mg 내지 약 1650 mg, 약 1325 mg 내지 약 1625 mg, 약 1325 mg 내지 약 1600 mg, 약 1325 mg 내지 약 1575 mg, 약 1325 mg 내지 약 1550 mg, 약 1325 mg 내지 약 1525 mg, 약 1325 mg 내지 약 1500 mg, 약 1325 mg 내지 약 1475 mg, 약 1325 mg 내지 약 1450 mg, 약 1325 mg 내지 약 1425 mg, 약 1325 mg 내지 약 1400 mg, 약 1325 mg 내지 약 1375 mg, 약 1325 mg 내지 약 1350 mg, 약 1350 mg 내지 약 1800 mg, 약 1350 mg 내지 약 1775 mg, 약 1350 mg 내지 약 1750 mg, 약 1350 mg 내지 약 1725 mg, 약 1350 mg 내지 약 1700 mg, 약 1350 mg 내지 약 1675 mg, 약 1350 mg 내지 약 1650 mg, 약 1350 mg 내지 약 1625 mg, 약 1350 mg 내지 약 1600 mg, 약 1350 mg 내지 약 1575 mg, 약 1350 mg 내지 약 1550 mg, 약 1350 mg 내지 약 1525 mg, 약 1350 mg 내지 약 1500 mg, 약 1350 mg 내지 약 1475 mg, 약 1350 mg 내지 약 1450 mg, 약 1350 mg 내지 약 1425 mg, 약 1350 mg 내지 약 1400 mg, 약 1350 mg 내지 약 1375 mg, 약 1375 mg 내지 약 1800 mg, 약 1375 mg 내지 약 1775 mg, 약 1375 mg 내지 약 1750 mg, 약 1375 mg 내지 약 1725 mg, 약 1375 mg 내지 약 1700 mg, 약 1375 mg 내지 약 1675 mg, 약 1375 mg 내지 약 1650 mg, 약 1375 mg 내지 약 1625 mg, 약 1375 mg 내지 약 1600 mg, 약 1375 mg 내지 약 1575 mg, 약 1375 mg 내지 약 1550 mg, 약 1375 mg 내지 약 1525 mg, 약 1375 mg 내지 약 1500 mg, 약 1375 mg 내지 약 1475 mg, 약 1375 mg 내지 약 1450 mg, 약 1375 mg 내지 약 1425 mg, 약 1375 mg 내지 약 1400 mg, 약 1400 mg 내지 약 1800 mg, 약 1400 mg 내지 약 1775 mg, 약 1400 mg 내지 약 1750 mg, 약 1400 mg 내지 약 1725 mg, 약 1400 mg 내지 약 1700 mg, 약 1400 mg 내지 약 1675 mg, 약 1400 mg 내지 약 1650 mg, 약 1400 mg 내지 약 1625 mg, 약 1400 mg 내지 약 1600 mg, 약 1400 mg 내지 약 1575 mg, 약 1400 mg 내지 약 1550 mg, 약 1400 mg 내지 약 1525 mg, 약 1400 mg 내지 약 1500 mg, 약 1400 mg 내지 약 1475 mg, 약 1400 mg 내지 약 1450 mg, 약 1400 mg 내지 약 1425 mg, 약 1425 mg 내지 약 1800 mg, 약 1425 mg 내지 약 1775 mg, 약 1425 mg 내지 약 1750 mg, 약 1425 mg 내지 약 1725 mg, 약 1425 mg 내지 약 1700 mg, 약 1425 mg 내지 약 1675 mg, 약 1425 mg 내지 약 1650 mg, 약 1425 mg 내지 약 1625 mg, 약 1425 mg 내지 약 1600 mg, 약 1425 mg 내지 약 1575 mg, 약 1425 mg 내지 약 1550 mg, 약 1425 mg 내지 약 1525 mg, 약 1425 mg 내지 약 1500 mg, 약 1425 mg 내지 약 1475 mg, 약 1425 mg 내지 약 1450 mg, 약 1450 mg 내지 약 1800 mg, 약 1450 mg 내지 약 1775 mg, 약 1450 mg 내지 약 1750 mg, 약 1450 mg 내지 약 1725 mg, 약 1450 mg 내지 약 1700 mg, 약 1450 mg 내지 약 1675 mg, 약 1450 mg 내지 약 1650 mg, 약 1450 mg 내지 약 1625 mg, 약 1450 mg 내지 약 1600 mg, 약 1450 mg 내지 약 1575 mg, 약 1450 mg 내지 약 1550 mg, 약 1450 mg 내지 약 1525 mg, 약 1450 mg 내지 약 1500 mg, 약 1450 mg 내지 약 1475 mg, 약 1475 mg 내지 약 1800 mg, 약 1475 mg 내지 약 1775 mg, 약 1475 mg 내지 약 1750 mg, 약 1475 mg 내지 약 1725 mg, 약 1475 mg 내지 약 1700 mg, 약 1475 mg 내지 약 1675 mg, 약 1475 mg 내지 약 1650 mg, 약 1475 mg 내지 약 1625 mg, 약 1475 mg 내지 약 1600 mg, 약 1475 mg 내지 약 1575 mg, 약 1475 mg 내지 약 1550 mg, 약 1475 mg 내지 약 1525 mg, 약 1475 mg 내지 약 1500 mg, 약 1500 mg 내지 약 1800 mg, 약 1500 mg 내지 약 1775 mg, 약 1500 mg 내지 약 1750 mg, 약 1500 mg 내지 약 1725 mg, 약 1500 mg 내지 약 1700 mg, 약 1500 mg 내지 약 1675 mg, 약 1500 mg 내지 약 1650 mg, 약 1500 mg 내지 약 1625 mg, 약 1500 mg 내지 약 1600 mg, 약 1500 mg 내지 약 1575 mg, 약 1500 mg 내지 약 1550 mg, 약 1500 mg 내지 약 1525 mg, 약 1525 mg 내지 약 1800 mg, 약 1525 mg 내지 약 1775 mg, 약 1525 mg 내지 약 1750 mg, 약 1525 mg 내지 약 1725 mg, 약 1525 mg 내지 약 1700 mg, 약 1525 mg 내지 약 1675 mg, 약 1525 mg 내지 약 1650 mg, 약 1525 mg 내지 약 1625 mg, 약 1525 mg 내지 약 1600 mg, 약 1525 mg 내지 약 1575 mg, 약 1525 mg 내지 약 1550 mg, 약 1550 mg 내지 약 1800 mg, 약 1550 mg 내지 약 1775 mg, 약 1550 mg 내지 약 1750 mg, 약 1550 mg 내지 약 1725 mg, 약 1550 mg 내지 약 1700 mg, 약 1550 mg 내지 약 1675 mg, 약 1550 mg 내지 약 1650 mg, 약 1550 mg 내지 약 1625 mg, 약 1550 mg 내지 약 1600 mg, 약 1550 mg 내지 약 1575 mg, 약 1575 mg 내지 약 1800 mg, 약 1575 mg 내지 약 1775 mg, 약 1575 mg 내지 약 1750 mg, 약 1575 mg 내지 약 1725 mg, 약 1575 mg 내지 약 1700 mg, 약 1575 mg 내지 약 1675 mg, 약 1575 mg 내지 약 1650 mg, 약 1575 mg 내지 약 1625 mg, 약 1575 mg 내지 약 1600 mg, 약 1600 mg 내지 약 1800 mg, 약 1600 mg 내지 약 1775 mg, 약 1600 mg 내지 약 1750 mg, 약 1600 mg 내지 약 1725 mg, 약 1600 mg 내지 약 1700 mg, 약 1600 mg 내지 약 1675 mg, 약 1600 mg 내지 약 1650 mg, 약 1600 mg 내지 약 1625 mg, 약 1625 mg 내지 약 1800 mg, 약 1625 mg 내지 약 1775 mg, 약 1625 mg 내지 약 1750 mg, 약 1625 mg 내지 약 1725 mg, 약 1625 mg 내지 약 1700 mg, 약 1625 mg 내지 약 1675 mg, 약 1625 mg 내지 약 1650 mg, 약 1650 mg 내지 약 1800 mg, 약 1650 mg 내지 약 1775 mg, 약 1650 mg 내지 약 1750 mg, 약 1650 mg 내지 약 1725 mg, 약 1650 mg 내지 약 1700 mg, 약 1650 mg 내지 약 1675 mg, 약 1675 mg 내지 약 1800 mg, 약 1675 mg 내지 약 1775 mg, 약 1675 mg 내지 약 1750 mg, 약 1675 mg 내지 약 1725 mg, 약 1675 mg 내지 약 1700 mg, 약 1700 mg 내지 약 1800 mg, 약 1700 mg 내지 약 1775 mg, 약 1700 mg 내지 약 1750 mg, 약 1700 mg 내지 약 1725 mg, 약 1725 mg 내지 약 1800 mg, 약 1725 mg 내지 약 1775 mg, 약 1725 mg 내지 약 1750 mg, 약 1750 mg 내지 약 1800 mg, 약 1750 mg 내지 약 1775 mg, 또는 약 1775 mg 내지 약 1800 mg일 수 있다.
한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 약 1350 mg 내지 약 3600 mg (예를 들면, 약 1800 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. C1D1은 예를 들면, IV 또는 SC 투여될 수 있다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 1350 mg 내지 약 3600 mg (예를 들면, 약 1800 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 1350 mg 내지 약 3600 mg (예를 들면, 약 1800 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 임의의 선행하는 양상에서, 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및/또는 항트립타제 항체의 임의의 추가적인 용량은 약 1350 mg 내지 약 3600 mg, 약 1350 mg 내지 약 3550 mg, 약 1350 mg 내지 약 3500 mg, 약 1350 mg 내지 약 3450 mg, 약 1350 mg 내지 약 3400 mg, 약 1350 mg 내지 약 3350 mg, 약 1350 mg 내지 약 3300 mg, 약 1350 mg 내지 약 3250 mg, 약 1350 mg 내지 약 3200 mg, 약 1350 mg 내지 약 3150 mg, 약 1350 mg 내지 약 3100 mg, 약 1350 mg 내지 약 3050 mg, 약 1350 mg 내지 약 3000 mg, 약 1350 mg 내지 약 2950 mg, 약 1350 mg 내지 약 2900 mg, 약 1350 mg 내지 약 2850 mg, 약 1350 mg 내지 약 2800 mg, 약 1350 mg 내지 약 2750 mg, 약 1350 mg 내지 약 2700 mg, 약 1350 mg 내지 약 2650 mg, 약 1350 mg 내지 약 2600 mg, 약 1350 mg 내지 약 2550 mg, 약 1350 mg 내지 약 2500 mg, 약 1350 mg 내지 약 2450 mg, 약 1350 mg 내지 약 2400 mg, 약 1350 mg 내지 약 2350 mg, 약 1350 mg 내지 약 2300 mg, 약 1350 mg 내지 약 2250 mg, 약 1350 mg 내지 약 2200 mg, 약 1350 mg 내지 약 2150 mg, 약 1350 mg 내지 약 2100 mg, 약 1350 mg 내지 약 2050 mg, 약 1350 mg 내지 약 2000 mg, 약 1350 mg 내지 약 1950 mg, 약 1350 mg 내지 약 1900 mg, 약 1350 mg 내지 약 1850 mg, 약 1350 mg 내지 약 1800 mg, 약 1350 mg 내지 약 1750 mg, 약 1350 mg 내지 약 1700 mg, 약 1350 mg 내지 약 1650 mg, 약 1350 mg 내지 약 1600 mg, 약 1350 mg 내지 약 1550 mg, 약 1350 mg 내지 약 1500 mg, 약 1350 mg 내지 약 1450 mg, 약 1350 mg 내지 약 1400 mg, 약 1400 mg 내지 약 3600 mg, 약 1400 mg 내지 약 3550 mg, 약 1400 mg 내지 약 3500 mg, 약 1400 mg 내지 약 3450 mg, 약 1400 mg 내지 약 3400 mg, 약 1400 mg 내지 약 3350 mg, 약 1400 mg 내지 약 3300 mg, 약 1400 mg 내지 약 3250 mg, 약 1400 mg 내지 약 3200 mg, 약 1400 mg 내지 약 3150 mg, 약 1400 mg 내지 약 3100 mg, 약 1400 mg 내지 약 3050 mg, 약 1400 mg 내지 약 3000 mg, 약 1400 mg 내지 약 2950 mg, 약 1400 mg 내지 약 2900 mg, 약 1400 mg 내지 약 2850 mg, 약 1400 mg 내지 약 2800 mg, 약 1400 mg 내지 약 2750 mg, 약 1400 mg 내지 약 2700 mg, 약 1400 mg 내지 약 2650 mg, 약 1400 mg 내지 약 2600 mg, 약 1400 mg 내지 약 2550 mg, 약 1400 mg 내지 약 2500 mg, 약 1400 mg 내지 약 2450 mg, 약 1400 mg 내지 약 2400 mg, 약 1400 mg 내지 약 2350 mg, 약 1400 mg 내지 약 2300 mg, 약 1400 mg 내지 약 2250 mg, 약 1400 mg 내지 약 2200 mg, 약 1400 mg 내지 약 2150 mg, 약 1400 mg 내지 약 2100 mg, 약 1400 mg 내지 약 2050 mg, 약 1400 mg 내지 약 2000 mg, 약 1400 mg 내지 약 1950 mg, 약 1400 mg 내지 약 1900 mg, 약 1400 mg 내지 약 1850 mg, 약 1400 mg 내지 약 1800 mg, 약 1400 mg 내지 약 1750 mg, 약 1400 mg 내지 약 1700 mg, 약 1400 mg 내지 약 1650 mg, 약 1400 mg 내지 약 1600 mg, 약 1400 mg 내지 약 1550 mg, 약 1400 mg 내지 약 1500 mg, 약 1400 mg 내지 약 1450 mg, 약 1450 mg 내지 약 3600 mg, 약 1450 mg 내지 약 3550 mg, 약 1450 mg 내지 약 3500 mg, 약 1450 mg 내지 약 3450 mg, 약 1450 mg 내지 약 3400 mg, 약 1450 mg 내지 약 3350 mg, 약 1450 mg 내지 약 3300 mg, 약 1450 mg 내지 약 3250 mg, 약 1450 mg 내지 약 3200 mg, 약 1450 mg 내지 약 3150 mg, 약 1450 mg 내지 약 3100 mg, 약 1450 mg 내지 약 3050 mg, 약 1450 mg 내지 약 3000 mg, 약 1450 mg 내지 약 2950 mg, 약 1450 mg 내지 약 2900 mg, 약 1450 mg 내지 약 2850 mg, 약 1450 mg 내지 약 2800 mg, 약 1450 mg 내지 약 2750 mg, 약 1450 mg 내지 약 2700 mg, 약 1450 mg 내지 약 2650 mg, 약 1450 mg 내지 약 2600 mg, 약 1450 mg 내지 약 2550 mg, 약 1450 mg 내지 약 2500 mg, 약 1450 mg 내지 약 2450 mg, 약 1450 mg 내지 약 2400 mg, 약 1450 mg 내지 약 2350 mg, 약 1450 mg 내지 약 2300 mg, 약 1450 mg 내지 약 2250 mg, 약 1450 mg 내지 약 2200 mg, 약 1450 mg 내지 약 2150 mg, 약 1450 mg 내지 약 2100 mg, 약 1450 mg 내지 약 2050 mg, 약 1450 mg 내지 약 2000 mg, 약 1450 mg 내지 약 1950 mg, 약 1450 mg 내지 약 1900 mg, 약 1450 mg 내지 약 1850 mg, 약 1450 mg 내지 약 1800 mg, 약 1450 mg 내지 약 1750 mg, 약 1450 mg 내지 약 1700 mg, 약 1450 mg 내지 약 1650 mg, 약 1450 mg 내지 약 1600 mg, 약 1450 mg 내지 약 1550 mg, 약 1450 mg 내지 약 1500 mg, 약 1500 mg 내지 약 3600 mg, 약 1500 mg 내지 약 3550 mg, 약 1500 mg 내지 약 3500 mg, 약 1500 mg 내지 약 3450 mg, 약 1500 mg 내지 약 3400 mg, 약 1500 mg 내지 약 3350 mg, 약 1500 mg 내지 약 3300 mg, 약 1500 mg 내지 약 3250 mg, 약 1500 mg 내지 약 3200 mg, 약 1500 mg 내지 약 3150 mg, 약 1500 mg 내지 약 3100 mg, 약 1500 mg 내지 약 3050 mg, 약 1500 mg 내지 약 3000 mg, 약 1500 mg 내지 약 2950 mg, 약 1500 mg 내지 약 2900 mg, 약 1500 mg 내지 약 2850 mg, 약 1500 mg 내지 약 2800 mg, 약 1500 mg 내지 약 2750 mg, 약 1500 mg 내지 약 2700 mg, 약 1500 mg 내지 약 2650 mg, 약 1500 mg 내지 약 2600 mg, 약 1500 mg 내지 약 2550 mg, 약 1500 mg 내지 약 2500 mg, 약 1500 mg 내지 약 2450 mg, 약 1500 mg 내지 약 2400 mg, 약 1500 mg 내지 약 2350 mg, 약 1500 mg 내지 약 2300 mg, 약 1500 mg 내지 약 2250 mg, 약 1500 mg 내지 약 2200 mg, 약 1500 mg 내지 약 2150 mg, 약 1500 mg 내지 약 2100 mg, 약 1500 mg 내지 약 2050 mg, 약 1500 mg 내지 약 2000 mg, 약 1500 mg 내지 약 1950 mg, 약 1500 mg 내지 약 1900 mg, 약 1500 mg 내지 약 1850 mg, 약 1500 mg 내지 약 1800 mg, 약 1500 mg 내지 약 1750 mg, 약 1500 mg 내지 약 1700 mg, 약 1500 mg 내지 약 1650 mg, 약 1500 mg 내지 약 1600 mg, 약 1500 mg 내지 약 1550 mg, 약 1550 mg 내지 약 3600 mg, 약 1550 mg 내지 약 3550 mg, 약 1550 mg 내지 약 3500 mg, 약 1550 mg 내지 약 3450 mg, 약 1550 mg 내지 약 3400 mg, 약 1550 mg 내지 약 3350 mg, 약 1550 mg 내지 약 3300 mg, 약 1550 mg 내지 약 3250 mg, 약 1550 mg 내지 약 3200 mg, 약 1550 mg 내지 약 3150 mg, 약 1550 mg 내지 약 3100 mg, 약 1550 mg 내지 약 3050 mg, 약 1550 mg 내지 약 3000 mg, 약 1550 mg 내지 약 2950 mg, 약 1550 mg 내지 약 2900 mg, 약 1550 mg 내지 약 2850 mg, 약 1550 mg 내지 약 2800 mg, 약 1550 mg 내지 약 2750 mg, 약 1550 mg 내지 약 2700 mg, 약 1550 mg 내지 약 2650 mg, 약 1550 mg 내지 약 2600 mg, 약 1550 mg 내지 약 2550 mg, 약 1550 mg 내지 약 2500 mg, 약 1550 mg 내지 약 2450 mg, 약 1550 mg 내지 약 2400 mg, 약 1550 mg 내지 약 2350 mg, 약 1550 mg 내지 약 2300 mg, 약 1550 mg 내지 약 2250 mg, 약 1550 mg 내지 약 2200 mg, 약 1550 mg 내지 약 2150 mg, 약 1550 mg 내지 약 2100 mg, 약 1550 mg 내지 약 2050 mg, 약 1550 mg 내지 약 2000 mg, 약 1550 mg 내지 약 1950 mg, 약 1550 mg 내지 약 1900 mg, 약 1550 mg 내지 약 1850 mg, 약 1550 mg 내지 약 1800 mg, 약 1550 mg 내지 약 1750 mg, 약 1550 mg 내지 약 1700 mg, 약 1550 mg 내지 약 1650 mg, 약 1550 mg 내지 약 1600 mg, 약 1600 mg 내지 약 3600 mg, 약 1600 mg 내지 약 3550 mg, 약 1600 mg 내지 약 3500 mg, 약 1600 mg 내지 약 3450 mg, 약 1600 mg 내지 약 3400 mg, 약 1600 mg 내지 약 3350 mg, 약 1600 mg 내지 약 3300 mg, 약 1600 mg 내지 약 3250 mg, 약 1600 mg 내지 약 3200 mg, 약 1600 mg 내지 약 3150 mg, 약 1600 mg 내지 약 3100 mg, 약 1600 mg 내지 약 3050 mg, 약 1600 mg 내지 약 3000 mg, 약 1600 mg 내지 약 2950 mg, 약 1600 mg 내지 약 2900 mg, 약 1600 mg 내지 약 2850 mg, 약 1600 mg 내지 약 2800 mg, 약 1600 mg 내지 약 2750 mg, 약 1600 mg 내지 약 2700 mg, 약 1600 mg 내지 약 2650 mg, 약 1600 mg 내지 약 2600 mg, 약 1600 mg 내지 약 2550 mg, 약 1600 mg 내지 약 2500 mg, 약 1600 mg 내지 약 2450 mg, 약 1600 mg 내지 약 2400 mg, 약 1600 mg 내지 약 2350 mg, 약 1600 mg 내지 약 2300 mg, 약 1600 mg 내지 약 2250 mg, 약 1600 mg 내지 약 2200 mg, 약 1600 mg 내지 약 2150 mg, 약 1600 mg 내지 약 2100 mg, 약 1600 mg 내지 약 2050 mg, 약 1600 mg 내지 약 2000 mg, 약 1600 mg 내지 약 1950 mg, 약 1600 mg 내지 약 1900 mg, 약 1600 mg 내지 약 1850 mg, 약 1600 mg 내지 약 1800 mg, 약 1600 mg 내지 약 1750 mg, 약 1600 mg 내지 약 1700 mg, 약 1600 mg 내지 약 1650 mg, 약 1650 mg 내지 약 3600 mg, 약 1650 mg 내지 약 3550 mg, 약 1650 mg 내지 약 3500 mg, 약 1650 mg 내지 약 3450 mg, 약 1650 mg 내지 약 3400 mg, 약 1650 mg 내지 약 3350 mg, 약 1650 mg 내지 약 3300 mg, 약 1650 mg 내지 약 3250 mg, 약 1650 mg 내지 약 3200 mg, 약 1650 mg 내지 약 3150 mg, 약 1650 mg 내지 약 3100 mg, 약 1650 mg 내지 약 3050 mg, 약 1650 mg 내지 약 3000 mg, 약 1650 mg 내지 약 2950 mg, 약 1650 mg 내지 약 2900 mg, 약 1650 mg 내지 약 2850 mg, 약 1650 mg 내지 약 2800 mg, 약 1650 mg 내지 약 2750 mg, 약 1650 mg 내지 약 2700 mg, 약 1650 mg 내지 약 2650 mg, 약 1650 mg 내지 약 2600 mg, 약 1650 mg 내지 약 2550 mg, 약 1650 mg 내지 약 2500 mg, 약 1650 mg 내지 약 2450 mg, 약 1650 mg 내지 약 2400 mg, 약 1650 mg 내지 약 2350 mg, 약 1650 mg 내지 약 2300 mg, 약 1650 mg 내지 약 2250 mg, 약 1650 mg 내지 약 2200 mg, 약 1650 mg 내지 약 2150 mg, 약 1650 mg 내지 약 2100 mg, 약 1650 mg 내지 약 2050 mg, 약 1650 mg 내지 약 2000 mg, 약 1650 mg 내지 약 1950 mg, 약 1650 mg 내지 약 1900 mg, 약 1650 mg 내지 약 1850 mg, 약 1650 mg 내지 약 1800 mg, 약 1650 mg 내지 약 1750 mg, 약 1650 mg 내지 약 1700 mg, 약 1700 mg 내지 약 3600 mg, 약 1700 mg 내지 약 3550 mg, 약 1700 mg 내지 약 3500 mg, 약 1700 mg 내지 약 3450 mg, 약 1700 mg 내지 약 3400 mg, 약 1700 mg 내지 약 3350 mg, 약 1700 mg 내지 약 3300 mg, 약 1700 mg 내지 약 3250 mg, 약 1700 mg 내지 약 3200 mg, 약 1700 mg 내지 약 3150 mg, 약 1700 mg 내지 약 3100 mg, 약 1700 mg 내지 약 3050 mg, 약 1700 mg 내지 약 3000 mg, 약 1700 mg 내지 약 2950 mg, 약 1700 mg 내지 약 2900 mg, 약 1700 mg 내지 약 2850 mg, 약 1700 mg 내지 약 2800 mg, 약 1700 mg 내지 약 2750 mg, 약 1700 mg 내지 약 2700 mg, 약 1700 mg 내지 약 2650 mg, 약 1700 mg 내지 약 2600 mg, 약 1700 mg 내지 약 2550 mg, 약 1700 mg 내지 약 2500 mg, 약 1700 mg 내지 약 2450 mg, 약 1700 mg 내지 약 2400 mg, 약 1700 mg 내지 약 2350 mg, 약 1700 mg 내지 약 2300 mg, 약 1700 mg 내지 약 2250 mg, 약 1700 mg 내지 약 2200 mg, 약 1700 mg 내지 약 2150 mg, 약 1700 mg 내지 약 2100 mg, 약 1700 mg 내지 약 2050 mg, 약 1700 mg 내지 약 2000 mg, 약 1700 mg 내지 약 1950 mg, 약 1700 mg 내지 약 1900 mg, 약 1700 mg 내지 약 1850 mg, 약 1700 mg 내지 약 1800 mg, 약 1700 mg 내지 약 1750 mg, 약 1750 mg 내지 약 3600 mg, 약 1750 mg 내지 약 3550 mg, 약 1750 mg 내지 약 3500 mg, 약 1750 mg 내지 약 3450 mg, 약 1750 mg 내지 약 3400 mg, 약 1750 mg 내지 약 3350 mg, 약 1750 mg 내지 약 3300 mg, 약 1750 mg 내지 약 3250 mg, 약 1750 mg 내지 약 3200 mg, 약 1750 mg 내지 약 3150 mg, 약 1750 mg 내지 약 3100 mg, 약 1750 mg 내지 약 3050 mg, 약 1750 mg 내지 약 3000 mg, 약 1750 mg 내지 약 2950 mg, 약 1750 mg 내지 약 2900 mg, 약 1750 mg 내지 약 2850 mg, 약 1750 mg 내지 약 2800 mg, 약 1750 mg 내지 약 2750 mg, 약 1750 mg 내지 약 2700 mg, 약 1750 mg 내지 약 2650 mg, 약 1750 mg 내지 약 2600 mg, 약 1750 mg 내지 약 2550 mg, 약 1750 mg 내지 약 2500 mg, 약 1750 mg 내지 약 2450 mg, 약 1750 mg 내지 약 2400 mg, 약 1750 mg 내지 약 2350 mg, 약 1750 mg 내지 약 2300 mg, 약 1750 mg 내지 약 2250 mg, 약 1750 mg 내지 약 2200 mg, 약 1750 mg 내지 약 2150 mg, 약 1750 mg 내지 약 2100 mg, 약 1750 mg 내지 약 2050 mg, 약 1750 mg 내지 약 2000 mg, 약 1750 mg 내지 약 1950 mg, 약 1750 mg 내지 약 1900 mg, 약 1750 mg 내지 약 1850 mg, 약 1750 mg 내지 약 1800 mg, 약 1800 mg 내지 약 3600 mg, 약 1800 mg 내지 약 3550 mg, 약 1800 mg 내지 약 3500 mg, 약 1800 mg 내지 약 3450 mg, 약 1800 mg 내지 약 3400 mg, 약 1800 mg 내지 약 3350 mg, 약 1800 mg 내지 약 3300 mg, 약 1800 mg 내지 약 3250 mg, 약 1800 mg 내지 약 3200 mg, 약 1800 mg 내지 약 3150 mg, 약 1800 mg 내지 약 3100 mg, 약 1800 mg 내지 약 3050 mg, 약 1800 mg 내지 약 3000 mg, 약 1800 mg 내지 약 2950 mg, 약 1800 mg 내지 약 2900 mg, 약 1800 mg 내지 약 2850 mg, 약 1800 mg 내지 약 2800 mg, 약 1800 mg 내지 약 2750 mg, 약 1800 mg 내지 약 2700 mg, 약 1800 mg 내지 약 2650 mg, 약 1800 mg 내지 약 2600 mg, 약 1800 mg 내지 약 2550 mg, 약 1800 mg 내지 약 2500 mg, 약 1800 mg 내지 약 2450 mg, 약 1800 mg 내지 약 2400 mg, 약 1800 mg 내지 약 2350 mg, 약 1800 mg 내지 약 2300 mg, 약 1800 mg 내지 약 2250 mg, 약 1800 mg 내지 약 2200 mg, 약 1800 mg 내지 약 2150 mg, 약 1800 mg 내지 약 2100 mg, 약 1800 mg 내지 약 2050 mg, 약 1800 mg 내지 약 2000 mg, 약 1800 mg 내지 약 1950 mg, 약 1800 mg 내지 약 1900 mg, 약 1800 mg 내지 약 1850 mg, 약 1850 mg 내지 약 3600 mg, 약 1850 mg 내지 약 3550 mg, 약 1850 mg 내지 약 3500 mg, 약 1850 mg 내지 약 3450 mg, 약 1850 mg 내지 약 3400 mg, 약 1850 mg 내지 약 3350 mg, 약 1850 mg 내지 약 3300 mg, 약 1850 mg 내지 약 3250 mg, 약 1850 mg 내지 약 3200 mg, 약 1850 mg 내지 약 3150 mg, 약 1850 mg 내지 약 3100 mg, 약 1850 mg 내지 약 3050 mg, 약 1850 mg 내지 약 3000 mg, 약 1850 mg 내지 약 2950 mg, 약 1850 mg 내지 약 2900 mg, 약 1850 mg 내지 약 2850 mg, 약 1850 mg 내지 약 2800 mg, 약 1850 mg 내지 약 2750 mg, 약 1850 mg 내지 약 2700 mg, 약 1850 mg 내지 약 2650 mg, 약 1850 mg 내지 약 2600 mg, 약 1850 mg 내지 약 2550 mg, 약 1850 mg 내지 약 2500 mg, 약 1850 mg 내지 약 2450 mg, 약 1850 mg 내지 약 2400 mg, 약 1850 mg 내지 약 2350 mg, 약 1850 mg 내지 약 2300 mg, 약 1850 mg 내지 약 2250 mg, 약 1850 mg 내지 약 2200 mg, 약 1850 mg 내지 약 2150 mg, 약 1850 mg 내지 약 2100 mg, 약 1850 mg 내지 약 2050 mg, 약 1850 mg 내지 약 2000 mg, 약 1850 mg 내지 약 1950 mg, 약 1850 mg 내지 약 1900 mg, 약 1900 mg 내지 약 3600 mg, 약 1900 mg 내지 약 3550 mg, 약 1900 mg 내지 약 3500 mg, 약 1900 mg 내지 약 3450 mg, 약 1900 mg 내지 약 3400 mg, 약 1900 mg 내지 약 3350 mg, 약 1900 mg 내지 약 3300 mg, 약 1900 mg 내지 약 3250 mg, 약 1900 mg 내지 약 3200 mg, 약 1900 mg 내지 약 3150 mg, 약 1900 mg 내지 약 3100 mg, 약 1900 mg 내지 약 3050 mg, 약 1900 mg 내지 약 3000 mg, 약 1900 mg 내지 약 2950 mg, 약 1900 mg 내지 약 2900 mg, 약 1900 mg 내지 약 2850 mg, 약 1900 mg 내지 약 2800 mg, 약 1900 mg 내지 약 2750 mg, 약 1900 mg 내지 약 2700 mg, 약 1900 mg 내지 약 2650 mg, 약 1900 mg 내지 약 2600 mg, 약 1900 mg 내지 약 2550 mg, 약 1900 mg 내지 약 2500 mg, 약 1900 mg 내지 약 2450 mg, 약 1900 mg 내지 약 2400 mg, 약 1900 mg 내지 약 2350 mg, 약 1900 mg 내지 약 2300 mg, 약 1900 mg 내지 약 2250 mg, 약 1900 mg 내지 약 2200 mg, 약 1900 mg 내지 약 2150 mg, 약 1900 mg 내지 약 2100 mg, 약 1900 mg 내지 약 2050 mg, 약 1900 mg 내지 약 2000 mg, 약 1900 mg 내지 약 1950 mg, 약 1950 mg 내지 약 3600 mg, 약 1950 mg 내지 약 3550 mg, 약 1950 mg 내지 약 3500 mg, 약 1950 mg 내지 약 3450 mg, 약 1950 mg 내지 약 3400 mg, 약 1950 mg 내지 약 3350 mg, 약 1950 mg 내지 약 3300 mg, 약 1950 mg 내지 약 3250 mg, 약 1950 mg 내지 약 3200 mg, 약 1950 mg 내지 약 3150 mg, 약 1950 mg 내지 약 3100 mg, 약 1950 mg 내지 약 3050 mg, 약 1950 mg 내지 약 3000 mg, 약 1950 mg 내지 약 2950 mg, 약 1950 mg 내지 약 2900 mg, 약 1950 mg 내지 약 2850 mg, 약 1950 mg 내지 약 2800 mg, 약 1950 mg 내지 약 2750 mg, 약 1950 mg 내지 약 2700 mg, 약 1950 mg 내지 약 2650 mg, 약 1950 mg 내지 약 2600 mg, 약 1950 mg 내지 약 2550 mg, 약 1950 mg 내지 약 2500 mg, 약 1950 mg 내지 약 2450 mg, 약 1950 mg 내지 약 2400 mg, 약 1950 mg 내지 약 2350 mg, 약 1950 mg 내지 약 2300 mg, 약 1950 mg 내지 약 2250 mg, 약 1950 mg 내지 약 2200 mg, 약 1950 mg 내지 약 2150 mg, 약 1950 mg 내지 약 2100 mg, 약 1950 mg 내지 약 2050 mg, 약 1950 mg 내지 약 2000 mg, 약 2000 mg 내지 약 3600 mg, 약 2000 mg 내지 약 3550 mg, 약 2000 mg 내지 약 3500 mg, 약 2000 mg 내지 약 3450 mg, 약 2000 mg 내지 약 3400 mg, 약 2000 mg 내지 약 3350 mg, 약 2000 mg 내지 약 3300 mg, 약 2000 mg 내지 약 3250 mg, 약 2000 mg 내지 약 3200 mg, 약 2000 mg 내지 약 3150 mg, 약 2000 mg 내지 약 3100 mg, 약 2000 mg 내지 약 3050 mg, 약 2000 mg 내지 약 3000 mg, 약 2000 mg 내지 약 2950 mg, 약 2000 mg 내지 약 2900 mg, 약 2000 mg 내지 약 2850 mg, 약 2000 mg 내지 약 2800 mg, 약 2000 mg 내지 약 2750 mg, 약 2000 mg 내지 약 2700 mg, 약 2000 mg 내지 약 2650 mg, 약 2000 mg 내지 약 2600 mg, 약 2000 mg 내지 약 2550 mg, 약 2000 mg 내지 약 2500 mg, 약 2000 mg 내지 약 2450 mg, 약 2000 mg 내지 약 2400 mg, 약 2000 mg 내지 약 2350 mg, 약 2000 mg 내지 약 2300 mg, 약 2000 mg 내지 약 2250 mg, 약 2000 mg 내지 약 2200 mg, 약 2000 mg 내지 약 2150 mg, 약 2000 mg 내지 약 2100 mg, 약 2000 mg 내지 약 2050 mg, 약 2050 mg 내지 약 3600 mg, 약 2050 mg 내지 약 3550 mg, 약 2050 mg 내지 약 3500 mg, 약 2050 mg 내지 약 3450 mg, 약 2050 mg 내지 약 3400 mg, 약 2050 mg 내지 약 3350 mg, 약 2050 mg 내지 약 3300 mg, 약 2050 mg 내지 약 3250 mg, 약 2050 mg 내지 약 3200 mg, 약 2050 mg 내지 약 3150 mg, 약 2050 mg 내지 약 3100 mg, 약 2050 mg 내지 약 3050 mg, 약 2050 mg 내지 약 3000 mg, 약 2050 mg 내지 약 2950 mg, 약 2050 mg 내지 약 2900 mg, 약 2050 mg 내지 약 2850 mg, 약 2050 mg 내지 약 2800 mg, 약 2050 mg 내지 약 2750 mg, 약 2050 mg 내지 약 2700 mg, 약 2050 mg 내지 약 2650 mg, 약 2050 mg 내지 약 2600 mg, 약 2050 mg 내지 약 2550 mg, 약 2050 mg 내지 약 2500 mg, 약 2050 mg 내지 약 2450 mg, 약 2050 mg 내지 약 2400 mg, 약 2050 mg 내지 약 2350 mg, 약 2050 mg 내지 약 2300 mg, 약 2050 mg 내지 약 2250 mg, 약 2050 mg 내지 약 2200 mg, 약 2050 mg 내지 약 2150 mg, 약 2050 mg 내지 약 2100 mg, 약 2100 mg 내지 약 3600 mg, 약 2100 mg 내지 약 3550 mg, 약 2100 mg 내지 약 3500 mg, 약 2100 mg 내지 약 3450 mg, 약 2100 mg 내지 약 3400 mg, 약 2100 mg 내지 약 3350 mg, 약 2100 mg 내지 약 3300 mg, 약 2100 mg 내지 약 3250 mg, 약 2100 mg 내지 약 3200 mg, 약 2100 mg 내지 약 3150 mg, 약 2100 mg 내지 약 3100 mg, 약 2100 mg 내지 약 3050 mg, 약 2100 mg 내지 약 3000 mg, 약 2100 mg 내지 약 2950 mg, 약 2100 mg 내지 약 2900 mg, 약 2100 mg 내지 약 2850 mg, 약 2100 mg 내지 약 2800 mg, 약 2100 mg 내지 약 2750 mg, 약 2100 mg 내지 약 2700 mg, 약 2100 mg 내지 약 2650 mg, 약 2100 mg 내지 약 2600 mg, 약 2100 mg 내지 약 2550 mg, 약 2100 mg 내지 약 2500 mg, 약 2100 mg 내지 약 2450 mg, 약 2100 mg 내지 약 2400 mg, 약 2100 mg 내지 약 2350 mg, 약 2100 mg 내지 약 2300 mg, 약 2100 mg 내지 약 2250 mg, 약 2100 mg 내지 약 2200 mg, 약 2100 mg 내지 약 2150 mg, 약 2150 mg 내지 약 3600 mg, 약 2150 mg 내지 약 3550 mg, 약 2150 mg 내지 약 3500 mg, 약 2150 mg 내지 약 3450 mg, 약 2150 mg 내지 약 3400 mg, 약 2150 mg 내지 약 3350 mg, 약 2150 mg 내지 약 3300 mg, 약 2150 mg 내지 약 3250 mg, 약 2150 mg 내지 약 3200 mg, 약 2150 mg 내지 약 3150 mg, 약 2150 mg 내지 약 3100 mg, 약 2150 mg 내지 약 3050 mg, 약 2150 mg 내지 약 3000 mg, 약 2150 mg 내지 약 2950 mg, 약 2150 mg 내지 약 2900 mg, 약 2150 mg 내지 약 2850 mg, 약 2150 mg 내지 약 2800 mg, 약 2150 mg 내지 약 2750 mg, 약 2150 mg 내지 약 2700 mg, 약 2150 mg 내지 약 2650 mg, 약 2150 mg 내지 약 2600 mg, 약 2150 mg 내지 약 2550 mg, 약 2150 mg 내지 약 2500 mg, 약 2150 mg 내지 약 2450 mg, 약 2150 mg 내지 약 2400 mg, 약 2150 mg 내지 약 2350 mg, 약 2150 mg 내지 약 2300 mg, 약 2150 mg 내지 약 2250 mg, 약 2150 mg 내지 약 2200 mg, 약 2200 mg 내지 약 3600 mg, 약 2200 mg 내지 약 3550 mg, 약 2200 mg 내지 약 3500 mg, 약 2200 mg 내지 약 3450 mg, 약 2200 mg 내지 약 3400 mg, 약 2200 mg 내지 약 3350 mg, 약 2200 mg 내지 약 3300 mg, 약 2200 mg 내지 약 3250 mg, 약 2200 mg 내지 약 3200 mg, 약 2200 mg 내지 약 3150 mg, 약 2200 mg 내지 약 3100 mg, 약 2200 mg 내지 약 3050 mg, 약 2200 mg 내지 약 3000 mg, 약 2200 mg 내지 약 2950 mg, 약 2200 mg 내지 약 2900 mg, 약 2200 mg 내지 약 2850 mg, 약 2200 mg 내지 약 2800 mg, 약 2200 mg 내지 약 2750 mg, 약 2200 mg 내지 약 2700 mg, 약 2200 mg 내지 약 2650 mg, 약 2200 mg 내지 약 2600 mg, 약 2200 mg 내지 약 2550 mg, 약 2200 mg 내지 약 2500 mg, 약 2200 mg 내지 약 2450 mg, 약 2200 mg 내지 약 2400 mg, 약 2200 mg 내지 약 2350 mg, 약 2200 mg 내지 약 2300 mg, 약 2200 mg 내지 약 2250 mg, 약 2250 mg 내지 약 3600 mg, 약 2250 mg 내지 약 3550 mg, 약 2250 mg 내지 약 3500 mg, 약 2250 mg 내지 약 3450 mg, 약 2250 mg 내지 약 3400 mg, 약 2250 mg 내지 약 3350 mg, 약 2250 mg 내지 약 3300 mg, 약 2250 mg 내지 약 3250 mg, 약 2250 mg 내지 약 3200 mg, 약 2250 mg 내지 약 3150 mg, 약 2250 mg 내지 약 3100 mg, 약 2250 mg 내지 약 3050 mg, 약 2250 mg 내지 약 3000 mg, 약 2250 mg 내지 약 2950 mg, 약 2250 mg 내지 약 2900 mg, 약 2250 mg 내지 약 2850 mg, 약 2250 mg 내지 약 2800 mg, 약 2250 mg 내지 약 2750 mg, 약 2250 mg 내지 약 2700 mg, 약 2250 mg 내지 약 2650 mg, 약 2250 mg 내지 약 2600 mg, 약 2250 mg 내지 약 2550 mg, 약 2250 mg 내지 약 2500 mg, 약 2250 mg 내지 약 2450 mg, 약 2250 mg 내지 약 2400 mg, 약 2250 mg 내지 약 2350 mg, 약 2250 mg 내지 약 2300 mg, 약 2300 mg 내지 약 3600 mg, 약 2300 mg 내지 약 3550 mg, 약 2300 mg 내지 약 3500 mg, 약 2300 mg 내지 약 3450 mg, 약 2300 mg 내지 약 3400 mg, 약 2300 mg 내지 약 3350 mg, 약 2300 mg 내지 약 3300 mg, 약 2300 mg 내지 약 3250 mg, 약 2300 mg 내지 약 3200 mg, 약 2300 mg 내지 약 3150 mg, 약 2300 mg 내지 약 3100 mg, 약 2300 mg 내지 약 3050 mg, 약 2300 mg 내지 약 3000 mg, 약 2300 mg 내지 약 2950 mg, 약 2300 mg 내지 약 2900 mg, 약 2300 mg 내지 약 2850 mg, 약 2300 mg 내지 약 2800 mg, 약 2300 mg 내지 약 2750 mg, 약 2300 mg 내지 약 2700 mg, 약 2300 mg 내지 약 2650 mg, 약 2300 mg 내지 약 2600 mg, 약 2300 mg 내지 약 2550 mg, 약 2300 mg 내지 약 2500 mg, 약 2300 mg 내지 약 2450 mg, 약 2300 mg 내지 약 2400 mg, 약 2300 mg 내지 약 2350 mg, 약 2350 mg 내지 약 3600 mg, 약 2350 mg 내지 약 3550 mg, 약 2350 mg 내지 약 3500 mg, 약 2350 mg 내지 약 3450 mg, 약 2350 mg 내지 약 3400 mg, 약 2350 mg 내지 약 3350 mg, 약 2350 mg 내지 약 3300 mg, 약 2350 mg 내지 약 3250 mg, 약 2350 mg 내지 약 3200 mg, 약 2350 mg 내지 약 3150 mg, 약 2350 mg 내지 약 3100 mg, 약 2350 mg 내지 약 3050 mg, 약 2350 mg 내지 약 3000 mg, 약 2350 mg 내지 약 2950 mg, 약 2350 mg 내지 약 2900 mg, 약 2350 mg 내지 약 2850 mg, 약 2350 mg 내지 약 2800 mg, 약 2350 mg 내지 약 2750 mg, 약 2350 mg 내지 약 2700 mg, 약 2350 mg 내지 약 2650 mg, 약 2350 mg 내지 약 2600 mg, 약 2350 mg 내지 약 2550 mg, 약 2350 mg 내지 약 2500 mg, 약 2350 mg 내지 약 2450 mg, 약 2350 mg 내지 약 2400 mg, 약 2400 mg 내지 약 3600 mg, 약 2400 mg 내지 약 3550 mg, 약 2400 mg 내지 약 3500 mg, 약 2400 mg 내지 약 3450 mg, 약 2400 mg 내지 약 3400 mg, 약 2400 mg 내지 약 3350 mg, 약 2400 mg 내지 약 3300 mg, 약 2400 mg 내지 약 3250 mg, 약 2400 mg 내지 약 3200 mg, 약 2400 mg 내지 약 3150 mg, 약 2400 mg 내지 약 3100 mg, 약 2400 mg 내지 약 3050 mg, 약 2400 mg 내지 약 3000 mg, 약 2400 mg 내지 약 2950 mg, 약 2400 mg 내지 약 2900 mg, 약 2400 mg 내지 약 2850 mg, 약 2400 mg 내지 약 2800 mg, 약 2400 mg 내지 약 2750 mg, 약 2400 mg 내지 약 2700 mg, 약 2400 mg 내지 약 2650 mg, 약 2400 mg 내지 약 2600 mg, 약 2400 mg 내지 약 2550 mg, 약 2400 mg 내지 약 2500 mg, 약 2400 mg 내지 약 2450 mg, 약 2450 mg 내지 약 3600 mg, 약 2450 mg 내지 약 3550 mg, 약 2450 mg 내지 약 3500 mg, 약 2450 mg 내지 약 3450 mg, 약 2450 mg 내지 약 3400 mg, 약 2450 mg 내지 약 3350 mg, 약 2450 mg 내지 약 3300 mg, 약 2450 mg 내지 약 3250 mg, 약 2450 mg 내지 약 3200 mg, 약 2450 mg 내지 약 3150 mg, 약 2450 mg 내지 약 3100 mg, 약 2450 mg 내지 약 3050 mg, 약 2450 mg 내지 약 3000 mg, 약 2450 mg 내지 약 2950 mg, 약 2450 mg 내지 약 2900 mg, 약 2450 mg 내지 약 2850 mg, 약 2450 mg 내지 약 2800 mg, 약 2450 mg 내지 약 2750 mg, 약 2450 mg 내지 약 2700 mg, 약 2450 mg 내지 약 2650 mg, 약 2450 mg 내지 약 2600 mg, 약 2450 mg 내지 약 2550 mg, 약 2450 mg 내지 약 2500 mg, 약 2500 mg 내지 약 3600 mg, 약 2500 mg 내지 약 3550 mg, 약 2500 mg 내지 약 3500 mg, 약 2500 mg 내지 약 3450 mg, 약 2500 mg 내지 약 3400 mg, 약 2500 mg 내지 약 3350 mg, 약 2500 mg 내지 약 3300 mg, 약 2500 mg 내지 약 3250 mg, 약 2500 mg 내지 약 3200 mg, 약 2500 mg 내지 약 3150 mg, 약 2500 mg 내지 약 3100 mg, 약 2500 mg 내지 약 3050 mg, 약 2500 mg 내지 약 3000 mg, 약 2500 mg 내지 약 2950 mg, 약 2500 mg 내지 약 2900 mg, 약 2500 mg 내지 약 2850 mg, 약 2500 mg 내지 약 2800 mg, 약 2500 mg 내지 약 2750 mg, 약 2500 mg 내지 약 2700 mg, 약 2500 mg 내지 약 2650 mg, 약 2500 mg 내지 약 2600 mg, 약 2500 mg 내지 약 2550 mg, 약 2550 mg 내지 약 3600 mg, 약 2550 mg 내지 약 3550 mg, 약 2550 mg 내지 약 3500 mg, 약 2550 mg 내지 약 3450 mg, 약 2550 mg 내지 약 3400 mg, 약 2550 mg 내지 약 3350 mg, 약 2550 mg 내지 약 3300 mg, 약 2550 mg 내지 약 3250 mg, 약 2550 mg 내지 약 3200 mg, 약 2550 mg 내지 약 3150 mg, 약 2550 mg 내지 약 3100 mg, 약 2550 mg 내지 약 3050 mg, 약 2550 mg 내지 약 3000 mg, 약 2550 mg 내지 약 2950 mg, 약 2550 mg 내지 약 2900 mg, 약 2550 mg 내지 약 2850 mg, 약 2550 mg 내지 약 2800 mg, 약 2550 mg 내지 약 2750 mg, 약 2550 mg 내지 약 2700 mg, 약 2550 mg 내지 약 2650 mg, 약 2550 mg 내지 약 2600 mg, 약 2600 mg 내지 약 3600 mg, 약 2600 mg 내지 약 3550 mg, 약 2600 mg 내지 약 3500 mg, 약 2600 mg 내지 약 3450 mg, 약 2600 mg 내지 약 3400 mg, 약 2600 mg 내지 약 3350 mg, 약 2600 mg 내지 약 3300 mg, 약 2600 mg 내지 약 3250 mg, 약 2600 mg 내지 약 3200 mg, 약 2600 mg 내지 약 3150 mg, 약 2600 mg 내지 약 3100 mg, 약 2600 mg 내지 약 3050 mg, 약 2600 mg 내지 약 3000 mg, 약 2600 mg 내지 약 2950 mg, 약 2600 mg 내지 약 2900 mg, 약 2600 mg 내지 약 2850 mg, 약 2600 mg 내지 약 2800 mg, 약 2600 mg 내지 약 2750 mg, 약 2600 mg 내지 약 2700 mg, 약 2600 mg 내지 약 2650 mg, 약 2650 mg 내지 약 3600 mg, 약 2650 mg 내지 약 3550 mg, 약 2650 mg 내지 약 3500 mg, 약 2650 mg 내지 약 3450 mg, 약 2650 mg 내지 약 3400 mg, 약 2650 mg 내지 약 3350 mg, 약 2650 mg 내지 약 3300 mg, 약 2650 mg 내지 약 3250 mg, 약 2650 mg 내지 약 3200 mg, 약 2650 mg 내지 약 3150 mg, 약 2650 mg 내지 약 3100 mg, 약 2650 mg 내지 약 3050 mg, 약 2650 mg 내지 약 3000 mg, 약 2650 mg 내지 약 2950 mg, 약 2650 mg 내지 약 2900 mg, 약 2650 mg 내지 약 2850 mg, 약 2650 mg 내지 약 2800 mg, 약 2650 mg 내지 약 2750 mg, 약 2650 mg 내지 약 2700 mg, 약 2700 mg 내지 약 3600 mg, 약 2700 mg 내지 약 3550 mg, 약 2700 mg 내지 약 3500 mg, 약 2700 mg 내지 약 3450 mg, 약 2700 mg 내지 약 3400 mg, 약 2700 mg 내지 약 3350 mg, 약 2700 mg 내지 약 3300 mg, 약 2700 mg 내지 약 3250 mg, 약 2700 mg 내지 약 3200 mg, 약 2700 mg 내지 약 3150 mg, 약 2700 mg 내지 약 3100 mg, 약 2700 mg 내지 약 3050 mg, 약 2700 mg 내지 약 3000 mg, 약 2700 mg 내지 약 2950 mg, 약 2700 mg 내지 약 2900 mg, 약 2700 mg 내지 약 2850 mg, 약 2700 mg 내지 약 2800 mg, 약 2700 mg 내지 약 2750 mg, 약 2750 mg 내지 약 3600 mg, 약 2750 mg 내지 약 3550 mg, 약 2750 mg 내지 약 3500 mg, 약 2750 mg 내지 약 3450 mg, 약 2750 mg 내지 약 3400 mg, 약 2750 mg 내지 약 3350 mg, 약 2750 mg 내지 약 3300 mg, 약 2750 mg 내지 약 3250 mg, 약 2750 mg 내지 약 3200 mg, 약 2750 mg 내지 약 3150 mg, 약 2750 mg 내지 약 3100 mg, 약 2750 mg 내지 약 3050 mg, 약 2750 mg 내지 약 3000 mg, 약 2750 mg 내지 약 2950 mg, 약 2750 mg 내지 약 2900 mg, 약 2750 mg 내지 약 2850 mg, 약 2750 mg 내지 약 2800 mg, 약 2800 mg 내지 약 3600 mg, 약 2800 mg 내지 약 3550 mg, 약 2800 mg 내지 약 3500 mg, 약 2800 mg 내지 약 3450 mg, 약 2800 mg 내지 약 3400 mg, 약 2800 mg 내지 약 3350 mg, 약 2800 mg 내지 약 3300 mg, 약 2800 mg 내지 약 3250 mg, 약 2800 mg 내지 약 3200 mg, 약 2800 mg 내지 약 3150 mg, 약 2800 mg 내지 약 3100 mg, 약 2800 mg 내지 약 3050 mg, 약 2800 mg 내지 약 3000 mg, 약 2800 mg 내지 약 2950 mg, 약 2800 mg 내지 약 2900 mg, 약 2800 mg 내지 약 2850 mg, 약 2850 mg 내지 약 3600 mg, 약 2850 mg 내지 약 3550 mg, 약 2850 mg 내지 약 3500 mg, 약 2850 mg 내지 약 3450 mg, 약 2850 mg 내지 약 3400 mg, 약 2850 mg 내지 약 3350 mg, 약 2850 mg 내지 약 3300 mg, 약 2850 mg 내지 약 3250 mg, 약 2850 mg 내지 약 3200 mg, 약 2850 mg 내지 약 3150 mg, 약 2850 mg 내지 약 3100 mg, 약 2850 mg 내지 약 3050 mg, 약 2850 mg 내지 약 3000 mg, 약 2850 mg 내지 약 2950 mg, 약 2850 mg 내지 약 2900 mg, 약 2900 mg 내지 약 3600 mg, 약 2900 mg 내지 약 3550 mg, 약 2900 mg 내지 약 3500 mg, 약 2900 mg 내지 약 3450 mg, 약 2900 mg 내지 약 3400 mg, 약 2900 mg 내지 약 3350 mg, 약 2900 mg 내지 약 3300 mg, 약 2900 mg 내지 약 3250 mg, 약 2900 mg 내지 약 3200 mg, 약 2900 mg 내지 약 3150 mg, 약 2900 mg 내지 약 3100 mg, 약 2900 mg 내지 약 3050 mg, 약 2900 mg 내지 약 3000 mg, 약 2900 mg 내지 약 2950 mg, 약 2950 mg 내지 약 3600 mg, 약 2950 mg 내지 약 3550 mg, 약 2950 mg 내지 약 3500 mg, 약 2950 mg 내지 약 3450 mg, 약 2950 mg 내지 약 3400 mg, 약 2950 mg 내지 약 3350 mg, 약 2950 mg 내지 약 3300 mg, 약 2950 mg 내지 약 3250 mg, 약 2950 mg 내지 약 3200 mg, 약 2950 mg 내지 약 3150 mg, 약 2950 mg 내지 약 3100 mg, 약 2950 mg 내지 약 3050 mg, 약 2950 mg 내지 약 3000 mg, 약 3000 mg 내지 약 3600 mg, 약 3000 mg 내지 약 3550 mg, 약 3000 mg 내지 약 3500 mg, 약 3000 mg 내지 약 3450 mg, 약 3000 mg 내지 약 3400 mg, 약 3000 mg 내지 약 3350 mg, 약 3000 mg 내지 약 3300 mg, 약 3000 mg 내지 약 3250 mg, 약 3000 mg 내지 약 3200 mg, 약 3000 mg 내지 약 3150 mg, 약 3000 mg 내지 약 3100 mg, 약 3000 mg 내지 약 3050 mg, 약 3050 mg 내지 약 3600 mg, 약 3050 mg 내지 약 3550 mg, 약 3050 mg 내지 약 3500 mg, 약 3050 mg 내지 약 3450 mg, 약 3050 mg 내지 약 3400 mg, 약 3050 mg 내지 약 3350 mg, 약 3050 mg 내지 약 3300 mg, 약 3050 mg 내지 약 3250 mg, 약 3050 mg 내지 약 3200 mg, 약 3050 mg 내지 약 3150 mg, 약 3050 mg 내지 약 3100 mg, 약 3100 mg 내지 약 3600 mg, 약 3100 mg 내지 약 3550 mg, 약 3100 mg 내지 약 3500 mg, 약 3100 mg 내지 약 3450 mg, 약 3100 mg 내지 약 3400 mg, 약 3100 mg 내지 약 3350 mg, 약 3100 mg 내지 약 3300 mg, 약 3100 mg 내지 약 3250 mg, 약 3100 mg 내지 약 3200 mg, 약 3100 mg 내지 약 3150 mg, 약 3150 mg 내지 약 3600 mg, 약 3150 mg 내지 약 3550 mg, 약 3150 mg 내지 약 3500 mg, 약 3150 mg 내지 약 3450 mg, 약 3150 mg 내지 약 3400 mg, 약 3150 mg 내지 약 3350 mg, 약 3150 mg 내지 약 3300 mg, 약 3150 mg 내지 약 3250 mg, 약 3150 mg 내지 약 3200 mg, 약 3200 mg 내지 약 3600 mg, 약 3200 mg 내지 약 3550 mg, 약 3200 mg 내지 약 3500 mg, 약 3200 mg 내지 약 3450 mg, 약 3200 mg 내지 약 3400 mg, 약 3200 mg 내지 약 3350 mg, 약 3200 mg 내지 약 3300 mg, 약 3200 mg 내지 약 3250 mg, 약 3250 mg 내지 약 3600 mg, 약 3250 mg 내지 약 3550 mg, 약 3250 mg 내지 약 3500 mg, 약 3250 mg 내지 약 3450 mg, 약 3250 mg 내지 약 3400 mg, 약 3250 mg 내지 약 3350 mg, 약 3250 mg 내지 약 3300 mg, 약 3300 mg 내지 약 3600 mg, 약 3300 mg 내지 약 3550 mg, 약 3300 mg 내지 약 3500 mg, 약 3300 mg 내지 약 3450 mg, 약 3300 mg 내지 약 3400 mg, 약 3300 mg 내지 약 3350 mg, 약 3350 mg 내지 약 3600 mg, 약 3350 mg 내지 약 3550 mg, 약 3350 mg 내지 약 3500 mg, 약 3350 mg 내지 약 3450 mg, 약 3350 mg 내지 약 3400 mg, 약 3400 mg 내지 약 3600 mg, 약 3400 mg 내지 약 3550 mg, 약 3400 mg 내지 약 3500 mg, 약 3400 mg 내지 약 3450 mg, 약 3450 mg 내지 약 3600 mg, 약 3450 mg 내지 약 3550 mg, 약 3450 mg 내지 약 3500 mg, 약 3500 mg 내지 약 3600 mg, 약 3500 mg 내지 약 3550 mg, 또는 약 3550 mg 내지 약 3600 mg일 수 있다.
한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 약 1800 mg 내지 약 4000 mg (예를 들면, 약 3600 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. C1D1은 예를 들면, IV 또는 SC 투여될 수 있다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 1800 mg 내지 약 4000 mg (예를 들면, 약 3600 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 약 1800 mg 내지 약 4000 mg (예를 들면, 약 3600 mg)의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 임의의 선행하는 양상에서, 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및/또는 항트립타제 항체의 임의의 추가적인 용량은 약 1800 mg 내지 약 4000 mg, 약 1800 mg 내지 약 3900 mg, 약 1800 mg 내지 약 3800 mg, 약 1800 mg 내지 약 3700 mg, 약 1800 mg 내지 약 3600 mg, 약 1800 mg 내지 약 3500 mg, 약 1800 mg 내지 약 3400 mg, 약 1800 mg 내지 약 3300 mg, 약 1800 mg 내지 약 3200 mg, 약 1800 mg 내지 약 3100 mg, 약 1800 mg 내지 약 3000 mg, 약 1800 mg 내지 약 2900 mg, 약 1800 mg 내지 약 2800 mg, 약 1800 mg 내지 약 2700 mg, 약 1800 mg 내지 약 2600 mg, 약 1800 mg 내지 약 2500 mg, 약 1800 mg 내지 약 2400 mg, 약 1800 mg 내지 약 2300 mg, 약 1800 mg 내지 약 2200 mg, 약 1800 mg 내지 약 2100 mg, 약 1800 mg 내지 약 2000 mg, 약 1800 mg 내지 약 1900 mg, 약 1900 mg 내지 약 4000 mg, 약 1900 mg 내지 약 3900 mg, 약 1900 mg 내지 약 3800 mg, 약 1900 mg 내지 약 3700 mg, 약 1900 mg 내지 약 3600 mg, 약 1900 mg 내지 약 3500 mg, 약 1900 mg 내지 약 3400 mg, 약 1900 mg 내지 약 3300 mg, 약 1900 mg 내지 약 3200 mg, 약 1900 mg 내지 약 3100 mg, 약 1900 mg 내지 약 3000 mg, 약 1900 mg 내지 약 2900 mg, 약 1900 mg 내지 약 2800 mg, 약 1900 mg 내지 약 2700 mg, 약 1900 mg 내지 약 2600 mg, 약 1900 mg 내지 약 2500 mg, 약 1900 mg 내지 약 2400 mg, 약 1900 mg 내지 약 2300 mg, 약 1900 mg 내지 약 2200 mg, 약 1900 mg 내지 약 2100 mg, 약 1900 mg 내지 약 2000 mg, 약 2000 mg 내지 약 4000 mg, 약 2000 mg 내지 약 3900 mg, 약 2000 mg 내지 약 3800 mg, 약 2000 mg 내지 약 3700 mg, 약 2000 mg 내지 약 3600 mg, 약 2000 mg 내지 약 3500 mg, 약 2000 mg 내지 약 3400 mg, 약 2000 mg 내지 약 3300 mg, 약 2000 mg 내지 약 3200 mg, 약 2000 mg 내지 약 3100 mg, 약 2000 mg 내지 약 3000 mg, 약 2000 mg 내지 약 2900 mg, 약 2000 mg 내지 약 2800 mg, 약 2000 mg 내지 약 2700 mg, 약 2000 mg 내지 약 2600 mg, 약 2000 mg 내지 약 2500 mg, 약 2000 mg 내지 약 2400 mg, 약 2000 mg 내지 약 2300 mg, 약 2000 mg 내지 약 2200 mg, 약 2000 mg 내지 약 2100 mg, 약 2100 mg 내지 약 4000 mg, 약 2100 mg 내지 약 3900 mg, 약 2100 mg 내지 약 3800 mg, 약 2100 mg 내지 약 3700 mg, 약 2100 mg 내지 약 3600 mg, 약 2100 mg 내지 약 3500 mg, 약 2100 mg 내지 약 3400 mg, 약 2100 mg 내지 약 3300 mg, 약 2100 mg 내지 약 3200 mg, 약 2100 mg 내지 약 3100 mg, 약 2100 mg 내지 약 3000 mg, 약 2100 mg 내지 약 2900 mg, 약 2100 mg 내지 약 2800 mg, 약 2100 mg 내지 약 2700 mg, 약 2100 mg 내지 약 2600 mg, 약 2100 mg 내지 약 2500 mg, 약 2100 mg 내지 약 2400 mg, 약 2100 mg 내지 약 2300 mg, 약 2100 mg 내지 약 2200 mg, 약 2200 mg 내지 약 4000 mg, 약 2200 mg 내지 약 3900 mg, 약 2200 mg 내지 약 3800 mg, 약 2200 mg 내지 약 3700 mg, 약 2200 mg 내지 약 3600 mg, 약 2200 mg 내지 약 3500 mg, 약 2200 mg 내지 약 3400 mg, 약 2200 mg 내지 약 3300 mg, 약 2200 mg 내지 약 3200 mg, 약 2200 mg 내지 약 3100 mg, 약 2200 mg 내지 약 3000 mg, 약 2200 mg 내지 약 2900 mg, 약 2200 mg 내지 약 2800 mg, 약 2200 mg 내지 약 2700 mg, 약 2200 mg 내지 약 2600 mg, 약 2200 mg 내지 약 2500 mg, 약 2200 mg 내지 약 2400 mg, 약 2200 mg 내지 약 2300 mg, 약 2300 mg 내지 약 4000 mg, 약 2300 mg 내지 약 3900 mg, 약 2300 mg 내지 약 3800 mg, 약 2300 mg 내지 약 3700 mg, 약 2300 mg 내지 약 3600 mg, 약 2300 mg 내지 약 3500 mg, 약 2300 mg 내지 약 3400 mg, 약 2300 mg 내지 약 3300 mg, 약 2300 mg 내지 약 3200 mg, 약 2300 mg 내지 약 3100 mg, 약 2300 mg 내지 약 3000 mg, 약 2300 mg 내지 약 2900 mg, 약 2300 mg 내지 약 2800 mg, 약 2300 mg 내지 약 2700 mg, 약 2300 mg 내지 약 2600 mg, 약 2300 mg 내지 약 2500 mg, 약 2300 mg 내지 약 2400 mg, 약 2400 mg 내지 약 4000 mg, 약 2400 mg 내지 약 3900 mg, 약 2400 mg 내지 약 3800 mg, 약 2400 mg 내지 약 3700 mg, 약 2400 mg 내지 약 3600 mg, 약 2400 mg 내지 약 3500 mg, 약 2400 mg 내지 약 3400 mg, 약 2400 mg 내지 약 3300 mg, 약 2400 mg 내지 약 3200 mg, 약 2400 mg 내지 약 3100 mg, 약 2400 mg 내지 약 3000 mg, 약 2400 mg 내지 약 2900 mg, 약 2400 mg 내지 약 2800 mg, 약 2400 mg 내지 약 2700 mg, 약 2400 mg 내지 약 2600 mg, 약 2400 mg 내지 약 2500 mg, 약 2500 mg 내지 약 4000 mg, 약 2500 mg 내지 약 3900 mg, 약 2500 mg 내지 약 3800 mg, 약 2500 mg 내지 약 3700 mg, 약 2500 mg 내지 약 3600 mg, 약 2500 mg 내지 약 3500 mg, 약 2500 mg 내지 약 3400 mg, 약 2500 mg 내지 약 3300 mg, 약 2500 mg 내지 약 3200 mg, 약 2500 mg 내지 약 3100 mg, 약 2500 mg 내지 약 3000 mg, 약 2500 mg 내지 약 2900 mg, 약 2500 mg 내지 약 2800 mg, 약 2500 mg 내지 약 2700 mg, 약 2500 mg 내지 약 2600 mg, 약 2600 mg 내지 약 4000 mg, 약 2600 mg 내지 약 3900 mg, 약 2600 mg 내지 약 3800 mg, 약 2600 mg 내지 약 3700 mg, 약 2600 mg 내지 약 3600 mg, 약 2600 mg 내지 약 3500 mg, 약 2600 mg 내지 약 3400 mg, 약 2600 mg 내지 약 3300 mg, 약 2600 mg 내지 약 3200 mg, 약 2600 mg 내지 약 3100 mg, 약 2600 mg 내지 약 3000 mg, 약 2600 mg 내지 약 2900 mg, 약 2600 mg 내지 약 2800 mg, 약 2600 mg 내지 약 2700 mg, 약 2700 mg 내지 약 4000 mg, 약 2700 mg 내지 약 3900 mg, 약 2700 mg 내지 약 3800 mg, 약 2700 mg 내지 약 3700 mg, 약 2700 mg 내지 약 3600 mg, 약 2700 mg 내지 약 3500 mg, 약 2700 mg 내지 약 3400 mg, 약 2700 mg 내지 약 3300 mg, 약 2700 mg 내지 약 3200 mg, 약 2700 mg 내지 약 3100 mg, 약 2700 mg 내지 약 3000 mg, 약 2700 mg 내지 약 2900 mg, 약 2700 mg 내지 약 2800 mg, 약 2800 mg 내지 약 4000 mg, 약 2800 mg 내지 약 3900 mg, 약 2800 mg 내지 약 3800 mg, 약 2800 mg 내지 약 3700 mg, 약 2800 mg 내지 약 3600 mg, 약 2800 mg 내지 약 3500 mg, 약 2800 mg 내지 약 3400 mg, 약 2800 mg 내지 약 3300 mg, 약 2800 mg 내지 약 3200 mg, 약 2800 mg 내지 약 3100 mg, 약 2800 mg 내지 약 3000 mg, 약 2800 mg 내지 약 2900 mg, 약 2900 mg 내지 약 4000 mg, 약 2900 mg 내지 약 3900 mg, 약 2900 mg 내지 약 3800 mg, 약 2900 mg 내지 약 3700 mg, 약 2900 mg 내지 약 3600 mg, 약 2900 mg 내지 약 3500 mg, 약 2900 mg 내지 약 3400 mg, 약 2900 mg 내지 약 3300 mg, 약 2900 mg 내지 약 3200 mg, 약 2900 mg 내지 약 3100 mg, 약 2900 mg 내지 약 3000 mg, 약 3000 mg 내지 약 4000 mg, 약 3000 mg 내지 약 3900 mg, 약 3000 mg 내지 약 3800 mg, 약 3000 mg 내지 약 3700 mg, 약 3000 mg 내지 약 3600 mg, 약 3000 mg 내지 약 3500 mg, 약 3000 mg 내지 약 3400 mg, 약 3000 mg 내지 약 3300 mg, 약 3000 mg 내지 약 3200 mg, 약 3000 mg 내지 약 3100 mg, 약 3100 mg 내지 약 4000 mg, 약 3100 mg 내지 약 3900 mg, 약 3100 mg 내지 약 3800 mg, 약 3100 mg 내지 약 3700 mg, 약 3100 mg 내지 약 3600 mg, 약 3100 mg 내지 약 3500 mg, 약 3100 mg 내지 약 3400 mg, 약 3100 mg 내지 약 3300 mg, 약 3100 mg 내지 약 3200 mg, 약 3200 mg 내지 약 4000 mg, 약 3200 mg 내지 약 3900 mg, 약 3200 mg 내지 약 3800 mg, 약 3200 mg 내지 약 3700 mg, 약 3200 mg 내지 약 3600 mg, 약 3200 mg 내지 약 3500 mg, 약 3200 mg 내지 약 3400 mg, 약 3200 mg 내지 약 3300 mg, 약 3300 mg 내지 약 4000 mg, 약 3300 mg 내지 약 3900 mg, 약 3300 mg 내지 약 3800 mg, 약 3300 mg 내지 약 3700 mg, 약 3300 mg 내지 약 3600 mg, 약 3300 mg 내지 약 3500 mg, 약 3300 mg 내지 약 3400 mg, 약 3400 mg 내지 약 4000 mg, 약 3400 mg 내지 약 3900 mg, 약 3400 mg 내지 약 3800 mg, 약 3400 mg 내지 약 3700 mg, 약 3400 mg 내지 약 3600 mg, 약 3400 mg 내지 약 3500 mg, 약 3500 mg 내지 약 4000 mg, 약 3500 mg 내지 약 3900 mg, 약 3500 mg 내지 약 3800 mg, 약 3500 mg 내지 약 3700 mg, 약 3500 mg 내지 약 3600 mg, 약 3600 mg 내지 약 4000 mg, 약 3600 mg 내지 약 3900 mg, 약 3600 mg 내지 약 3800 mg, 약 3600 mg 내지 약 3700 mg, 약 3700 mg 내지 약 4000 mg, 약 3700 mg 내지 약 3900 mg, 약 3700 mg 내지 약 3800 mg, 약 3800 mg 내지 약 4000 mg, 약 3800 mg 내지 약 3900 mg, 또는 약 3900 mg 내지 약 4000 mg일 수 있다.
한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 300 mg, 450 mg, 750 mg, 900 mg, 1350 mg, 1800 mg, 또는 3600 mg에서 선택되는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. C1D1은 예를 들면, 정맥내 (IV) 또는 피하 (SC) (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여될 수 있다.
일부 양상에서, 본원에서 개시된 임의의 용량은 IV 투여될 수 있다. 주사 (예를 들면, 일시 주사) 또는 주입을 비롯하여, IV 투여를 위한 임의의 적합한 접근법이 이용될 수 있다. 일부 실례에서, 항트립타제 항체는 주입에 의해 IV 투여될 수 있다. 예를 들면, IV 주입은 중력 (예를 들면, 점적주입)에 의해, 또는 펌프 (예를 들면, 주입 펌프)를 이용하여 공급된 압력을 이용할 수 있다. 일부 실례에서, IV 주입은 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 일부 실례에서, 중심 정맥 카테터, 말초 정맥 카테터, 주변적으로 삽입된 중심 카테터 (PICC), 중심선 카테터, 또는 이식가능 포트가 IV 투여에 이용될 수 있다. 일부 실례에서, 항트립타제 항체는 펌프를 이용하여 IV 투여될 수 있다. 임의의 적합한 펌프, 예를 들면, 주입 펌프 (예를 들면, 이동 주입 펌프 또는 정지 주입 펌프), 주사기 펌프, 패치 펌프, 또는 큰 용적 펌프 (LVP)가 IV 투여에 이용될 수 있다.
다른 양상에서, 본원에서 개시된 임의의 용량은 SC 투여될 수 있다. 주사 (예를 들면, 일시 주사) 또는 주입을 비롯하여, SC 투여를 위한 임의의 적합한 접근법이 이용될 수 있다. 예를 들면, 항트립타제 항체는 펌프 (예를 들면, 패치 펌프, 주사기 펌프 (예를 들면, 주입 세트가 구비된 주사기 펌프), 또는 주입 펌프 (예를 들면, 이동 주입 펌프 또는 정지 주입 펌프)), 미리 충전된 주입기, 펜 주입기, 또는 자동주입기를 이용하여 SC 투여될 수 있다.
예를 들면, 본원에서 개시된 임의의 방법 또는 용도에서, 항트립타제 항체가 펌프를 이용하여 SC 투여될 수 있다. 일부 실례에서, 펌프는 환자 또는 의료 제공자 (HCP) 편의, 향상된 안전성 프로필 (예를 들면, 약물의 작용 기전 또는 IV-관련 감염의 위험의 관점으로부터) 및/또는 병용 요법에 이용될 수 있다. 임의의 적합한 펌프, 예를 들면, 패치 펌프, 주사기 펌프 (예를 들면, 주입 세트가 구비된 주사기 펌프), 주입 펌프 (예를 들면, 이동 주입 펌프 또는 정지 주입 펌프), 또는 LVP가 이용될 수 있다. 특정 실례에서, 항트립타제 항체는 패치 펌프를 이용하여 SC 투여될 수 있다. 일부 실례에서, 펌프 (예를 들면, 패치 펌프)는 착용가능 또는 온바디 펌프 (예를 들면, 착용가능 또는 온바디 패치 펌프), 예를 들면, Enable ENFUSE® 온바디 주입기 또는 West SMARTDOSE® 착용가능 주입기 (예를 들면, West SMARTDOSE® 10 착용가능 주입기)일 수 있다. 다른 실례에서, 항트립타제 항체는 주사기 펌프 (예를 들면, 주입 세트가 구비된 주사기 펌프)를 이용하여 SC 투여될 수 있다.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 300 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 450 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 750 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 900 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 1350 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 1800 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 3600 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg, 450 mg, 750 mg, 900 mg, 1350 mg, 1800 mg, 또는 3600 mg에서 선택되는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 450 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 750 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 900 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 1350 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 1800 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 3600 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg, 450 mg, 750 mg, 900 mg, 1350 mg, 1800 mg, 또는 3600 mg에서 선택되는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 450 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 750 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 900 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 1350 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 1800 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 3600 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
본원에서 개시된 임의의 양상에서, 투약 주기는 항트립타제 항체의 1회 또는 그 이상의 추가 용량을 더욱 포함할 수 있다. 투약 주기는 항트립타제 항체의 임의의 적합한 횟수의 추가 용량 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100회, 또는 그 이상의 추가 용량)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 투약 주기는 두 번째 용량 (C1D2)을 포함할 수 있다. 다른 실례에서, 일부 양상에서, 투약 주기는 C1D2 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함할 수 있다. 1회 또는 그 이상의 추가 용량은 C1D1과 동등하거나 또는 부등할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 투약 주기는 항트립타제 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D2 및 C1D3은 각각, C1D1과 동등하다. 1회 또는 그 이상의 추가 용량은 임의의 적합한 투여 루트, 예를 들면, IV 또는 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해)에 의해 투여될 수 있다.
예를 들면, 한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 300 mg, 450 mg, 750 mg, 900 mg, 1350 mg, 1800 mg, 또는 3600 mg에서 선택된다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 300 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 450 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 750 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 900 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1350 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1800 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 3600 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 300 mg, 450 mg, 750 mg, 900 mg, 1350 mg, 1800 mg, 또는 3600 mg에서 선택된다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 300 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 450 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 750 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 900 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1350 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1800 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 3600 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 300 mg, 450 mg, 750 mg, 900 mg, 1350 mg, 1800 mg, 또는 3600 mg에서 선택된다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 300 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 450 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 750 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 900 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1350 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1800 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 3600 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
각 투약 주기의 용량은 임의의 적합한 시간 간격에서 개체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 투약 주기의 용량은 4 주마다 (q4w) 개체에게 투여된다.
예를 들면, 한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC, 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 300 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 450 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해)의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하는 단계를 포함한다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 900 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 1350 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하는 단계를 포함한다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 1800 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)를 천식을 앓는 환자에게 3600 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 천식을 앓는 환자에게 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해), 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 천식을 앓는 환자에게 300 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 천식을 앓는 환자에게 450 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 천식을 앓는 환자에게 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해)의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 천식을 앓는 환자에게 900 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 천식을 앓는 환자에게 1350 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 천식을 앓는 환자에게 1800 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 항체는 천식을 앓는 환자에게 3600 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 천식을 앓는 환자에게 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해), 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 천식을 앓는 환자에게 300 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 천식을 앓는 환자에게 450 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 천식을 앓는 환자에게 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해)의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 천식을 앓는 환자에게 900 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 천식을 앓는 환자에게 1350 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 천식을 앓는 환자에게 1800 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 천식을 앓는 환자에게 3600 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여를 위한 것이다.
각 투약 주기는 임의의 적합한 길이를 가질 수 있다.
예를 들면, 일부 양상에서, 각 투약 주기는 약 57 일의 길이를 가질 수 있다.
각 투약 주기의 용량은 투약 주기의 임의의 적합한 일자(들)에 투여될 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, C1D1은 투약 주기의 1일 자에 투여되고, C1D2는 투약 주기의 29일 자에 투여되고, 그리고 C1D3은 투약 주기의 57일 자에 투여된다.
다른 양상에서, 투약 주기는 약 48 주의 길이를 가질 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 투약 주기의 용량은 48 주 동안 4 주마다 (q4w) 투여된다. 예를 들면, 일부 양상에서, C1D1은 투약 주기의 0주 차에 투여되고, C1D2는 투약 주기의 4주 차에 투여되고, C1D3은 투약 주기의 8주 차에 투여되고, C1D3은 투약 주기의 12주 차에 투여되고, C1D4는 투약 주기의 16주 차에 투여되고, C1D5는 투약 주기의 20주 차에 투여되고, C1D6은 투약 주기의 24주 차에 투여되고, C1D7은 투약 주기의 28주 차에 투여되고, C1D8은 투약 주기의 32주 차에 투여되고, C1D9는 투약 주기의 36주 차에 투여되고, C1D10은 투약 주기의 40주 차에 투여되고, C1D11은 투약 주기의 44주 차에 투여되고, 그리고 C1D12는 투약 주기의 48주 차에 투여된다.
본원에서 설명된 투약 섭생은 임의의 적합한 횟수의 투약 주기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 투약 섭생은 1회 투약 주기를 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 다른 양상에서, 투약 섭생은 1회 이상의 투약 주기 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회, 또는 그 이상의 투약 주기)를 포함할 수 있다.
본원 발명의 방법, 이용을 위한 조성물 (예를 들면, 이용을 위한 항트립타제 항체), 그리고 용도는 임의의 적합한 유형의 천식을 치료하는 데 이용될 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 천식은 중등도 천식이다. 일부 양상에서, 중등도 천식은 관리 기준 요법에도 불구하고 통제되지 않는다. 일부 양상에서, 천식은 중증 천식이다. 일부 양상에서, 중증 천식은 관리 기준 요법에도 불구하고 통제되지 않는다. 다른 양상에서, 천식은 알레르기성 천식이다. 다른 양상에서, 천식은 아토피 천식이다.
일부 양상에서, 환자는 흡입 코르티코스테로이드 요법 및/또는 조절제를 제공받고 있다. 일부 양상에서, 환자는 흡입 코르티코스테로이드 요법을 제공받고 있다. 일부 양상에서, 환자는 조절제를 제공받고 있다. 일부 양상에서, 환자는 흡입 코르티코스테로이드 요법 및 조절제를 제공받고 있다.
임의의 적합한 흡입 코르티코스테로이드 (예를 들면, 플루티카손, 무데소니드, 모메타손, 플루니솔리드, 베클로메타손, 또는 시클레소니드) 및/또는 조절제 (예를 들면, 지속성 β-효현제 (LABA), 류코트리엔 조절인자 (예를 들면, 류코트리엔 조절제 (LTM) 또는 류코트리엔 수용체 길항제 (LTRA)), 지속성 무스카린 길항제 (LAMA), 지속성 테오필린 제조물, 또는 이들의 조합)가 이용될 수 있다. 일부 양상에서, 환자는 흡입 코르티코스테로이드 요법 및 하기 조절제: LABA (예를 들면, 살메테롤, 폴모테롤, 또는 LABA 및 흡입 코르티코스테로이드의 조합 (예를 들면, 플루티카손 및 살메테롤, 부데소니드 및 폴모테롤, 모에타손 및 폴모테롤, 또는 플루티카손 및 빌란테롤)), 류코트리엔 조절인자 (예를 들면, LTM (예를 들면, 몬텔루카스트 나트륨, 자피르루카스트, 또는 질류톤) 또는 LTRA (예를 들면, 몬텔루카스트 또는 자피르루카스트)), LAMA (예를 들면, 아클리디니움, 글리코피로늄, 티오트로피움, 또는 우메클리디늄), 또는 지속성 테오필린 제조물 중에서 적어도 한 가지를 매일 제공받고 있다.
일부 양상에서, 흡입 코르티코스테로이드는 100 μg의 플루티카손 프로피온산염 또는 등가물이다.
일부 양상에서, 환자는 알레르겐 면역요법을 제공받고 있다.
일부 양상에서, 환자는 유지 경구 코르티코스테로이드 (예를 들면, 매일 또는 2 일마다)를 제공받고 있다.
일부 양상에서, 환자는 전신 코르티코스테로이드 (예를 들면, 경구, IV, 또는 IM 전신 코르티코스테로이드)를 제공받고 있다.
일부 양상에서, 환자는 기관지 열성형술을 제공받고 있다.
일부 양상에서, 환자는 양단식 기도양압 요법을 제공받고 있다.
일부 양상에서, 환자는 비만 세포 안정제 (예를 들면, 크로몰린)를 제공받고 있다.
임의의 적합한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 설명된 임의의 양상에서 이용될 수 있다. 예를 들면, 아래의 섹션 IV, 하위섹션 A에서 설명된 임의의 항트립타제 항체가 이용될 수 있다. 일부 양상에서, 항트립타제 항체는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2018/148585에서 설명된 임의의 항트립타제 항체일 수 있고, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
예를 들면, 임의의 항트립타제 (예를 들면, 항트립타제 베타) 항체는 하기 상보성 결정 영역 (CDRs) 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함할 수 있다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
예를 들면, 한 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC, 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 상보성 결정 영역 (CDRs) 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 300 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 450 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 750 mg SC의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 900 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 1350 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 1800 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 3600 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해), 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 450 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해)의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 900 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 1350 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 1800 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 3600 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 양상에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해), 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
예를 들면, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 300 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 450 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해)의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 900 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 1350 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 1800 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 3600 mg IV의 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 CDR 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 상기 방법은 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 1800 mg IV를 환자에게 4 주마다 (q4w) 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
또 다른 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하는 데 이용을 위한 항트립타제 베타 항체가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 1800 mg IV를 환자에게 4 주마다 (q4w) 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
추가 실례에서, 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항트립타제 베타 항체의 용도가 본원에서 제공되는데, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여를 위한 것이고, 여기서 상기 투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 1800 mg IV를 환자에게 4 주마다 (q4w) 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함한다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
본원에서 제공된 임의의 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
예를 들면, 일부 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함할 수 있다. 일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실례에서, 일부 양상에서, 항체는 (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함할 수 있다. 일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에서 설명된 임의의 양상에서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 11의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
본원에서 개시된 임의의 양상은 한 가지 또는 그 이상의 추가 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 한 가지 또는 그 이상의 추가 치료제는 천식에 대한 관리 기준일 수 있다. 천식에 대한 임의의 적합한 관리 기준, 예를 들면, 흡입 코르티코스테로이드, 지속성 베타 효현제, 그리고 다른 조절제가 이용될 수 있다. 당업자는 타당하면, 적합한 관리 기준을 선택할 수 있을 것이다. 병용 요법은 "상승작용"을 제공하고 "상승적"인 것으로 입증될 수 있다, 다시 말하면, 활성 성분이 함께 이용될 때 달성되는 효과가 이들 화합물을 별개로 이용하는 것으로부터 발생하는 효과의 합계보다 크다. 상승 효과는 활성 성분이 (1) 공동조제되고, 그리고 병용된 단위 용량 제제에서 동시에 투여되거나 또는 전달될 때; (2) 별개의 제제로서 교대로 또는 병렬적으로 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생에 의할 때 획득될 수 있다. 병용 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약학적 제제를 이용한 공동투여, 그리고 어느 한쪽 순서로 연속 투여를 포함하는데, 여기서 바람직하게는, 양쪽 (또는 모든) 활성제가 그들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간이 존재한다. 교대 요법에서 전달될 때, 상승 효과는 화합물이 예를 들면, 별개의 주사기에서 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여되거나 또는 전달될 때 획득될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각 활성 성분의 유효 용량은 순차적으로, 다시 말하면, 연속으로 투여되고, 반면 병용 요법에서는 2가지 또는 그 이상의 활성 성분의 유효 용량이 함께 투여된다. 순차적으로 투여될 때, 병용은 2회 또는 그 이상의 투여에서 투여될 수 있다.
전술된 이런 병용 요법은 병용 투여 (여기서 2가지 또는 그 이상의 치료제가 동일한 또는 별개의 제제 내에 포함된다), 그리고 별개 투여를 포괄하고, 이러한 사례에서, 작용제 (예를 들면, 항트립타제 항체)의 투여는 추가 치료제(들)의 투여에 앞서, 투여와 동시에 및/또는 투여 이후에 발생할 수 있다. 한 양상에서, 작용제 (예를 들면, 항트립타제 항체), 또는 이의 제약학적 조성물의 투여, 그리고 추가 치료제의 투여는 서로 약 1 개월 내에; 또는 약 1, 2 또는 3 주 내에; 또는 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 일 내에; 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 시간 내에; 또는 약 1, 5, 10, 20, 30, 40 또는 50 분 내에 일어난다. 순차적 투여를 수반하는 양상의 경우에, 작용제 (예를 들면, 항트립타제 항체)는 추가 치료제(들)의 투여에 앞서 또는 이것의 투여 후 투여될 수 있다.
본원에서 설명된 임의의 양상에서, 항트립타제 항체, 그리고 임의의 추가 치료제는 임의의 적절한 수단에 의해, 예를 들면 비경구, 복막내, 근육내, 정맥내, 피내, 경피, 동맥내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉강내, 기관내, 척수강내, 비내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 복막, 피하, 결막하, 방광내, 점막, 심낭내, 배꼽내, 안구내, 안와내, 경구, 국소, 경피, 유리체내, 눈주위, 결막, 건주하, 전방내, 망막하, 안구후, 소관내, 흡입에 의해, 주사에 의해, 이식에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 표적 세포를 직접적으로 베이딩하는 국부 관류에 의해, 카테터에 의해, 세척에 의해, 크렘에서, 또는 지질 조성물에서 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국부일 수 있다. 이에 더하여, 길항제는 예를 들면, 감소하는 용량의 길항제의 펄스 주입에 의해 적절하게 투여될 수 있다.
본원에서 설명된 임의의 양상에서, 항트립타제 항체, 그리고 임의의 추가 치료제는 정맥내 투여될 수 있다.
본원에서 설명된 임의의 양상에서, 항트립타제 항체, 그리고 임의의 추가 치료제는 피하 투여될 수 있다 (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해)).
임의의 치료제, 예를 들면, 항트립타제 항체, 임의의 추가 치료제, 또는 이들의 제약학적 조성물은 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식으로 조제되고, 투약되고 투여될 것이다. 항트립타제 항체에 대한 용량은 본원에서 개시된다. 추가 치료제에 대한 용량은 당해 분야에서 공지된다. 이러한 문맥에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여의 일정, 그리고 개업의에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 치료제 (예를 들면, 항트립타제 항체), 또는 이의 제약학적 조성물은 반드시 그러할 필요는 없지만, 문제되는 장애 (예를 들면, 천식)를 예방하거나 치료하는 데 현재 이용되는 한 가지 또는 그 이상의 작용제와 함께 임의적으로 조제된다. 이런 다른 작용제의 효과량은 제제 내에 존재하는 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형, 그리고 상기 논의된 다른 인자에 의존한다. 이들은 일반적으로, 본원에서 설명된 바와 동일한 용량에서 및 투여 루트로, 또는 본원에서 설명된 용량의 약 1 내지 99%에서, 또는 경험적으로/임상적으로 적합한 것으로 결정되는 임의의 용량에서 및 임의의 루트에 의해 이용된다.
한 가지 실례로서, 질환의 예방 또는 치료를 위한, 항체의 적절한 용량 (단독으로 또는 한 가지 또는 그 이상의 다른 추가 치료제와 조합으로 이용될 때)은 치료되는 질환의 유형, 항체의 유형, 질환의 중증도와 코스, 항체가 예방적 또는 치료적 목적으로 투여되는 지의 여부, 이전 요법, 환자의 임상 병력 및 항체에 대한 반응, 그리고 주치의의 재량에 의존할 것이다. 상기 항체는 적합하게는, 한꺼번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 투여된다. 질환의 유형과 중증도에 따라서, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들면, 0.1 mg/kg 내지 10mg/kg)의 항체가 예를 들면, 1회 또는 그 이상의 별개 투여에 의한, 또는 연속 주입에 의한 것인지에 상관없이, 환자에게 투여를 위한 초기 후보 용량일 수 있다. 한 가지 전형적인 일일량은 전술된 인자에 따라서, 약 1 μg/kg 내지 200 mg/kg 또는 그 이상의 범위일 수도 있다. 수 일 또는 그 이상에 걸쳐 반복된 투여의 경우에, 상태에 따라서, 치료는 일반적으로, 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 지속될 것이다. 항체의 한 가지 예시적인 용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위 안에 있을 것이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg 또는 10 mg/kg (또는 이들의 임의의 조합) 중에서 한 가지 또는 그 이상의 용량이 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 용량은 월 1회 투여될 수 있다. 초기 더 높은 부하 용량, 그 이후에 1회 또는 그 이상의 더 낮은 용량이 투여될 수 있다. 하지만, 다른 투약 섭생이 유용할 수도 있다. 이러한 요법의 진행은 전통적인 기술과 검정에 의해 쉽게 모니터링된다. 일부 양상에서, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL (예를 들면, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL, 또는 약 200 mg/mL 용량의 항체가 투여될 수 있다.
IV. 조성물 및 제약학적 제제
임의의 적합한 조성물 (예를 들면, 항트립타제 항체) 또는 이의 제약학적 제제는 본원에서 설명된 방법, 이용을 위한 조성물, 그리고 용도에서 이용될 수 있다. 본원에서 설명된 방법, 이용을 위한 조성물, 그리고 용도에 적합한 무제한적 실례는 아래에 더욱 설명된다.
A. 항트립타제 항체
임의의 적합한 항트립타제 항체는 본원 발명의 방법, 이용을 위한 조성물, 그리고 용도에서 이용될 수 있다. 예를 들면, 항트립타제 항체는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2018/148585에서 설명된 임의의 항트립타제 항체일 수 있다.
일부 양상에서, 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)는 (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 6개 CDR 모두, 또는 상기 CDR 중에서 하나 또는 그 이상의 조합, 그리고 서열 번호: 1-6 중 한 가지에 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들면, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성)을 갖는 이들의 하나 또는 그 이상의 변이체를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 항트립타제 항체는 (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다.
일부 양상에서, 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열의 서열, 또는 이것과 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열의 서열, 또는 이것과 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 양상에서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양상에서, 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)는 (a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열의 서열, 또는 이것과 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열의 서열, 또는 이것과 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)는 (a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 양상에서, 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)는 (a) 서열 번호: 11의 아미노산 서열의 서열, 또는 이것과 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열의 서열, 또는 이것과 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)는 (a) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 양상에서, 항트립타제 항체는 선행하는 항체 중에서 한 가지와 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다. 일부 양상에서, 항체가 동일한 에피토프에 결합하는 지 또는 인간 트립타제 베타 1에 결합에 대해 경쟁하는 지는 에피토프 비닝 검정에 의해 결정된다. 일부 양상에서, 에피토프 비닝 검정은 예컨대 WO 2018/148585의 실시예 3, 섹션 C에서 설명된 OCTET® 에피토프 비닝 검정이다. 일부 양상에서, 인간 트립타제 베타 1 단량체 단백질은 NHS-PEG4-비오틴과 반응함으로써 Lys 잔기에서 비오틴화된다. 비오틴화된 단량체는 동역학 완충액 (ForteBio, Inc.)에서 5 μg/ml로 희석되고 스트렙타비딘 센서 첨단부 (ForteBio, Inc.) 위에 고정된다. 고정 단계 후, 인간 트립타제 베타 1-고정된 센서는 첫 번째 항체로 포화되고, 10-20 μg/ml로 희석되고, 그 이후에 2.5 μg/ml로 희석된 두 번째 항체와 결합된다. 일부 양상에서, 에피토프 비닝 검정은 30℃에서 수행된다.
일부 양상에서, 항트립타제 항체는 선행하는 항체 중에서 한 가지와의 결합에 대해 경쟁하거나, 또는 이것을 교차차단하거나 또는 이것에 의해 교차차단되는 항체이다.
본원에서 열거된 임의의 양상에서 이용을 위한 임의의 이런 항트립타제 항체는 아래의 섹션 1-7에서 설명된 임의의 특질을, 단독적으로 또는 조합으로 가질 수 있는 것으로 명시적으로 예기된다.
1. 항체 친화성
일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항트립타제 항체)는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, ≤ 1 pM, 또는 ≤ 0.1 pM (예를 들면, 10-6 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10-6 M 내지 10-9 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M 또는 그 이하)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 예를 들면, 일부 양상에서, 항트립타제 항체는 약 100 nM 또는 그 이하 (예를 들면, 100 nM 또는 그 이하, 10 nM 또는 그 이하, 1 nM 또는 그 이하, 100 pM 또는 그 이하, 10 pM 또는 그 이하, 1 pM 또는 그 이하, 또는 0.1 pM 또는 그 이하)의 KD로 트립타제 (예를 들면, 인간 트립타제, 예를 들면, 인간 트립타제 베타)에 결합한다. 일부 양상에서, 항체는 10 nM 또는 그 이하 (예를 들면, 10 nM 또는 그 이하, 1 nm 또는 그 이하, 100 pM 또는 그 이하, 10 pM 또는 그 이하, 1 pM 또는 그 이하, 또는 0.1 pM 또는 그 이하)의 KD로 트립타제 (예를 들면, 인간 트립타제, 예를 들면, 인간 트립타제 베타)에 결합한다. 일부 양상에서, 항체는 1 nM 또는 그 이하 (예를 들면, 1 nm 또는 그 이하, 100 pM 또는 그 이하, 10 pM 또는 그 이하, 1 pM 또는 그 이하, 또는 0.1 pM 또는 그 이하)의 KD로 트립타제 (예를 들면, 인간 트립타제, 예를 들면, 인간 트립타제 베타)에 결합한다. 일부 양상에서, 상기에서 또는 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체는 약 0.5 nM 또는 그 이하 (예를 들면, 0.5 nm 또는 그 이하, 400 pM 또는 그 이하, 300 pM 또는 그 이하, 200 pM 또는 그 이하, 100 pM 또는 그 이하, 50 pM 또는 그 이하, 25 pM 또는 그 이하, 10 pM 또는 그 이하, 1 pM 또는 그 이하, 또는 0.1 pM 또는 그 이하)의 KD로 트립타제 (예를 들면, 인간 트립타제, 예를 들면, 인간 트립타제 베타)에 결합한다. 일부 양상에서, 항체는 약 0.1 nM 내지 약 0.5 nM 사이 (예를 들면, 약 0.1 nM, 약 0.2 nM, 약 0.3 nM, 약 0.4 nM, 또는 약 0.5 nM)의 KD로 트립타제 (예를 들면, 인간 트립타제, 예를 들면, 인간 트립타제 베타)에 결합한다. 일부 양상에서, 항체는 약 0.4 nM의 KD로 트립타제 (예를 들면, 인간 트립타제, 예를 들면, 인간 트립타제 베타)에 결합한다. 일부 양상에서, 항체는 약 0.18 nM의 KD로 트립타제 (예를 들면, 인간 트립타제, 예를 들면, 인간 트립타제 베타)에 결합한다. 본원에서 설명된 임의의 다른 항체는 항트립타제 항체에 대하여 전술된 바와 같은 친화성으로 항원에 결합할 수 있다.
한 양상에서, KD는 방사성표지화된 항원 결합 검정 (RIA)에 의해 계측된다. 한 양상에서, RIA는 관심되는 항체의 Fab 버전 및 이의 항원으로 수행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fabs의 용해 결합 친화성은 표지화되지 않은 항원의 적정 연속의 존재에서 Fab를 최소 농도의 (125I)-표지된 항원과 평형시키고, 이후 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅된 평판으로 포획함으로써 계측된다 (참조: 예를 들면, Chen et al. J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999). 검정을 위한 조건을 확립하기 위해, MICROTITER® 다중웰 평판 (Thermo Scientific)이 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 하룻밤 동안 코팅되고, 그리고 차후에, 실온 (대략 23℃)에서 2 내지 5 시간 동안 PBS에서 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 차단된다. 비흡착성 평판 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원이 관심되는 Fab의 연속 희석액과 혼합된다 (예를 들면, Presta et al. Cancer Res. 57:4593-4599, 1997에서 항-VEGF 항체, Fab-12의 사정과 일치). 관심되는 Fab는 이후, 하룻밤 동안 항온처리된다; 하지만, 항온처리는 평형이 도달되도록 담보하기 위해 더 긴 기간 (예를 들면, 약 65 시간) 동안 계속될 수도 있다. 그 후에, 혼합물이 실온에서 항온처리를 위해 포획 평판으로 이전된다 (예를 들면, 1 시간 동안). 용액은 이후, 제거되고, 그리고 평판이 PBS에서 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN®-20)으로 8회 세척된다. 평판이 건조될 때, 150 μl/웰의 신틸란트 (MICROSCINT-20TM; Packard)가 첨가되고, 그리고 이들 평판은 TOPCOUNT™ 감마 계수기 (Packard)에서 10 분 동안 계수된다. 최대 결합의 20% 이하이거나 또는 이와 동등한 결합을 제공하는 각 Fab의 농도가 경쟁적 결합 검정에서 이용을 위해 선택된다.
다른 양상에 따라서, KD는 BIACORE® 표면 플라스몬 공명 검정을 이용하여 계측된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 이용한 검정이 ~10 반응 단위 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 25℃에서 수행된다. 한 양상에서, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급업체의 사용설명서에 따라서 N-에틸-N'- (3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 활성화된다. 항원은 거의 10 반응 단위 (RU)의 연계된 단백질을 달성하기 위해, 5 μl/분의 유속에서 주입 전에 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8로 5 μg/ml (~0.2 μM)까지 희석된다. 항원의 주입 이후에, 반응하지 않은 기를 차단하기 위해 1 M 에탄올아민이 주입된다. 동역학 계측을 위해, Fab의 2배 연속 희석액 (0.78 nM 내지 500 nM)이 거의 25 μl/분의 유속에서 25℃에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN®-20) 계면활성제를 포함하는 인산염 완충된 식염수 (PBS) (PBST)에 주입된다. 연관 속도 (k온) 및 해리 속도 (k오프)은 연관 및 해리 센서그램을 동시에 적합시킴으로써 단순한 1 대 1 랭뮤어 결합 모형 (BIACORE® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 이용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (KD)는 비율 k오프/k온으로서 계산된다. 참조: 예를 들면, Chen et al. (J. Mol. Biol. 293:865-881, 1999). 온 레이트가 상기 표면 플라스몬 공명 검정에 의해 106 M-1s-1를 초과하면, 온 레이트는 분광계, 예컨대 정지-유동 구비된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳이 달린 8000-시리즈 SLM-AMINCO™ 분광광도계 (ThermoSpectronic)에서 계측될 때 증가하는 농도의 항원의 존재에서 PBS, pH 7.2에서, 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25℃에서 형광 방출 강도 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역)의 증가 또는 감소를 계측하는 형광 퀀칭 기술을 이용함으로써 결정될 수 있다.
일부 양상에서, KD는 BIACORE® SPR 검정을 이용하여 계측된다. 일부 양상에서, SPR 검정은 BIAcore® T200 또는 동등한 장치를 이용할 수 있다. 일부 양상에서, BIAcore® 시리즈 S CM5 센서 칩 (또는 동등한 센서 칩)은 단일클론 생쥐 항인간 IgG (Fc) 항체로 고정되고, 그리고 항트립타제 항체가 차후에 흐름 셀 상에서 포획된다. His-태깅된 인간 트립타제 베타 1 단량체 (서열 번호: 128)의 연속 3배 희석액이 30 μl/분의 유속으로 주입된다. 각 표본은 3 분 연관 및 10 분 해리로 분석된다. 검정은 25℃에서 수행된다. 각 주입 후, 3 M MgCl2를 이용하여 칩이 재생된다. 결합 반응은 반응 단위 (RU)를, 무관한 IgG를 유사한 밀도에서 포획하는 흐름 셀로부터 차감함으로써 교정된다. k온 및 k오프의 동시적 적합의 1:1 Languir 모형이 동역학 분석에 이용된다.
2. 항체 단편
일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항트립타제 항체)는 항체 단편이다. 항체 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv 및 scFv 단편, 그리고 아래에 설명된 다른 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일정한 항체 단편에 관한 검토를 위해, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조한다. ScFv 단편의 검토를 위해, 예를 들면 Pluckth
Figure pct00002
n, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참조한다; 또한, WO 93/16185; 및 U.S. 특허 번호 5,571,894와 5,587,458을 참조한다. 구제 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편에 관한 논의를 위해, U.S. 특허 번호 5,869,046을 참조한다.
디아바디는 이가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 참조: 예를 들면, EP 404,097, WO 1993/01161, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134, 2003 및 Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448, 1993. 트리아바디 및 테트라바디 역시 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134, 2003에서 설명된다.
단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부, 또는 항체의 경쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 일정한 양상에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다 (참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,248,516 B1).
항체 단편은 본원에서 설명된 바와 같이, 무손상 항체의 단백질분해 소화뿐만 아니라 재조합 숙주 세포 (예를 들면 대장균 (E. coli) 또는 파지)에 의한 생산을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.
3. 키메라 및 인간화 항체
일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항트립타제 항체)는 키메라 항체이다. 일정한 키메라 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984)에서 설명된다. 한 가지 실례에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역 (예를 들면, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가의 실례에서, 키메라 항체는 "부류 전환된" 항체인데, 여기서 부류 또는 하위부류가 부모 항체의 것으로부터 변화되었다. 키메라 항체는 이들의 항원 결합 단편을 포함한다.
일정한 양상에서, 키메라 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비인간 항체는 부모 비인간 항체의 특이성 및 친화성을 유지하면서, 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 HVRs (또는 이들의 부분)가 비인간 항체로부터 유래되고, 그리고 FRs (또는 이들의 부분)가 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 또는 그 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화 항체는 임의적으로, 인간 불변 영역의 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 양상에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화성을 복원하거나 또는 향상시키기 위해, 비인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화 항체 및 이들을 만드는 방법은 예를 들면, Almagro et al. Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008에서 검토되고, 그리고 예를 들면, Riechmann et al. Nature 332:323-329, 1988; Queen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:10029-10033, 1989; US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321 및 7,087,409; Kashmiri et al. Methods 36:25-34, 2005 (특이성 결정 영역 (SDR) 합체를 설명); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498, 1991 ("표면치환"을 설명); Dall'Acqua et al. Methods 36:43-60, 2005 ("FR 셔플링"을 설명); 그리고 Osbourn et al. Methods 36:61-68, 2005 및 Klimka et al. Br. J. Cancer, 83:252-260, 2000 (FR 셔플링에 대한 "보도된 선택" 접근법을 설명)에서 더욱 설명된다.
인간화에 이용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: "최고 적합" 방법을 이용하여 선택된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Sims et al. J. Immunol. 151:2296, 1993); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285, 1992; 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623, 1993); 인간 성숙 (체성으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Almagro et al. Front. Biosci. 13:1619-1633, 2008); 그리고 FR 라이브러리를 선별하는 것으로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Baca et al. J. Biol. Chem. 272:10678-10684, 1997 and Rosok et al. J. Biol. Chem. 271:22611-22618, 1996).
4. 인간 항체
일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항트립타제 항체)는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해 분야에서 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 van Dijk et al. Curr. Opin. Pharmacol. 5:368-74, 2001 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459, 2008에서 전반적으로 설명된다.
인간 항체는 항원 공격에 대한 응답으로 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 포함하는 무손상 항체를 생산하도록 변형된 유전자도입 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이런 동물은 전형적으로, 내인성 면역글로불린 좌위를 대체하거나, 또는 염색체외로 존재하거나 또는 동물의 염색체 내로 무작위로 통합되는 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 내포한다. 이런 유전자도입 생쥐에서, 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화된다. 유전자도입 동물로부터 인간 항체를 획득하기 위한 방법에 관한 검토를 위해, Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125, 2005를 참조한다. 또한, 예를 들면, XENOMOUSE™ 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HUMAB® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 설명하는 U.S. 특허 번호 7,041,870, 그리고 VELOCIMOUSE® 기술을 설명하는 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900을 참조한다. 이런 동물에 의해 산출된 무손상 항체로부터 인간 가변 영역은 예로서, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 더욱 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한, 하이브리도마-기초된 방법에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단일클론 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 생쥐-인간 헤테로골수종 세포주가 설명되었다. (참조: 예를 들면 Kozbor J. Immunol. 133:3001, 1984; Brodeur et al. Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner et al. J. Immunol. 147: 86, 1991) 인간 B-세포 하이브리도마 기법을 통해 산출된 인간 항체 역시 Li et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562, 2006에서 설명된다. 추가 방법은 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간 IgM 항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268, 2006 (인간-인간 하이브리도마를 설명)에서 설명된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기법 (트리오마 기술) 역시 Vollmers et al. Histology and Histopathology 20(3):927-937, 2005 및 Vollmers et al. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 27(3):185-91, 2005에서 설명된다.
인간 항체는 또한, 인간-유래된 파지 전시 라이브러리에서 선택되는 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 산출될 수 있다. 이런 가변 도메인 서열은 이후, 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선택하기 위한 기술은 아래에 설명된다.
5. 라이브러리-유래된 항체
항체 (예를 들면, 항트립타제 항체)는 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체에 대해 조합 라이브러리를 선별검사함으로써 단리될 수 있다 예를 들면, 파지 전시 라이브러리를 산출하고, 그리고 원하는 결합 특징을 소유하는 항체에 대해 이런 라이브러리를 선별검사하기 위한 다양한 방법이 당해 분야에서 공지된다. 이런 방법은 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) and further described, e.g., in the McCafferty et al. Nature 348:552-554, 1990; Clackson et al. Nature 352: 624-628, 1991; Marks et al. J. Mol. Biol. 222: 581-597, 1992; Marks et al. in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al. J. Mol. Biol. 338(2): 299-310, 2004; Lee et al. J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093, 2004; Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472, 2004; 및 Lee et al. J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132, 2004에서 검토된다.
일정한 파지 전시 방법에서, VH와 VL 유전자의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 별도로 클로닝되고 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합되는데, 이들 라이브러리는 이후, Winter et al. Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455, 1994에서 설명된 바와 같이 항원 결합 파지에 대해 선별검사될 수 있다. 파지는 전형적으로, 단일 사슬 Fv (scFv) 단편으로서 또는 Fab 단편으로서 항체 단편을 전시한다. 면역화된 공급원으로부터 라이브러리는 하이브리도마를 구축하는 요건 없이 면역원에 대한 높은 친화성 항체를 제공한다. 대안으로, 미경험 레퍼토리는 Griffiths et al. EMBO J. 12: 725-734, 1993에 의해 설명된 바와 같이, 면역화 없이 넓은 범위의 비자가 및 또한 자가 항원에 대한 항체의 단일 공급원을 제공하도록 클로닝될 수 있다 (예를 들면, 인간으로부터). 최종적으로, 미경험 라이브러리는 또한, Hoogenboom et al. J. Mol. Biol., 227: 381-388, 1992에 의해 설명된 바와 같이, 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 분절을 클로닝하고, 그리고 고도로 가변적 HVR3 영역을 인코딩하고 시험관내에서 재배열을 달성하기 위한 무작위 서열을 내포하는 PCR 프라이머를 이용함으로써 합성적으로 만들어질 수 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 설명하는 특허 공보는 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,750,373, 그리고 U.S. 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 및 2009/0002360을 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편인 것으로 고려된다.
6. 다중특이적 항체
일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항트립타제 항체)는 다중특이적 항체, 예를 들면, 이중특이적 항체이다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 단일클론 항체이다. 예를 들면, 항트립타제 항체에 대하여, 일정한 양상에서, 이중특이적 항체는 트립타제의 2가지 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 일정한 양상에서, 결합 특이성 중에서 하나는 트립타제에 대한 것이고, 그리고 다른 특이성은 임의의 다른 항원 (예를 들면, 두 번째 생물학적 분자)에 대한 것이다. 일부 양상에서, 이중특이적 항체는 트립타제의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 다른 양상에서, 결합 특이성 중에서 하나는 트립타제 (예를 들면, 인간 트립타제, 예를 들면, 인간 트립타제 베타)에 대한 것이고, 그리고 다른 특이성은 임의의 다른 항원 (예를 들면, 두 번째 생물학적 분자, 예를 들면, IL-13, IL-4, IL-5, IL-17, IL-33, IgE, M1 prime, CRTH2, 또는 TRPA)에 대한 것이다. 따라서, 이중특이적 항체는 트립타제 및 IL-13; 트립타제 및 IgE; 트립타제 및 IL-4; 트립타제 및 IL-5; 트립타제 및 IL-17, 또는 트립타제 및 IL-33에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 특히, 이중특이적 항체는 트립타제 및 IL-13 또는 트립타제 및 IL-33에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 다른 특정한 양상에서, 이중특이적 항체는 트립타제 및 IgE에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로서 제조될 수 있다.
다중특이적 항체를 만들기 위한 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동발현 (Milstein et al. Nature 305: 537, 1983; WO 93/08829; 및 Traunecker et al. EMBO J. 10: 3655, 1991를 참조한다), 그리고 "노브-인-홀 (knob-in-hole)" 조작 (예를 들면, U.S. 특허 번호 5,731,168을 참조한다)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다중특이적 항체는 또한, 항체 Fc-이종이합체성 분자를 만들기 위해 정전 스티어링 효과를 조작하고 (WO 2009/089004A1); 2개 또는 그 이상의 항체 또는 단편을 교차연결하고 (예를 들면, US 특허 번호 4,676,980 및 Brennan et al. Science, 229: 81, 1985을 참조한다); 이중특이적 항체를 생산하기 위해 류신 지퍼를 이용하고 (예를 들면, Kostelny et al. J. Immunol., 148(5):1547-1553, 1992을 참조한다); 이중특이적 항체 단편을 만들기 위해 "디아바디" 기술을 이용하고 (예를 들면, Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, 1993)을 참조한다); 그리고 단일 사슬 Fv (sFv) 이합체를 이용하고 (예를 들면, Gruber et al. J. Immunol. 152:5368, 1994을 참조한다); 그리고 예를 들면, Tutt et al. J. Immunol. 147: 60, 1991에서 설명된 바와 같이 삼중특이적 항체를 제조함으로써 만들어질 수 있다.
"문어 항체"를 비롯하여, 3개 또는 그 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체 역시 본원에서 포함된다 (참조: 예를 들면, US 2006/0025576A1).
본원에서 항체 또는 단편은 또한, 트립타제뿐만 아니라 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 Fab" 또는 "DAF"를 포함한다 (참조: 예를 들면, US 2008/0069820).
노브 인투 홀
다중특이적 항체를 생산하는 방법으로서 노브 인투 홀의 이용은 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,731,168, WO2009/089004, US2009/0182127, US2011/0287009, Marvin and Zhu, Acta Pharmacol. Sin. (2005) 26(6):649-658, 그리고 Kontermann (2005) Acta Pharmacol. Sin. 26:1-9에서 설명된다. 짧은 무제한적 논의가 아래에 제공된다.
"융기"는 첫 번째 폴리펩티드의 인터페이스로부터 돌출하고, 그리고 이런 이유로, 이형다합체를 안정시키고, 그리고 따라서 예를 들면, 동종다합체 형성에 비하여 이형다합체 형성을 유리하게 하는, 인접한 인터페이스 (다시 말하면, 두 번째 폴리펩티드의 인터페이스) 내에 보상성 공동에서 위치 가능한 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다. 융기는 본래 인터페이스에서 존재할 수 있거나 또는 합성적으로 도입될 수 있다 (예를 들면, 상기 인터페이스를 인코딩하는 핵산을 변경함으로써). 일부 양상에서, 첫 번째 폴리펩티드의 인터페이스를 인코딩하는 핵산은 융기를 인코딩하도록 변경된다. 이것을 달성하기 위해, 첫 번째 폴리펩티드의 인터페이스에서 적어도 하나의 "본래" 아미노산 잔기를 인코딩하는 핵산은 본래 아미노산 잔기보다 큰 측쇄 용적을 갖는 적어도 하나의 "외래" 아미노산 잔기를 인코딩하는 핵산으로 대체된다. 하나 이상의 본래 잔기 및 상응하는 외래 잔기가 있을 수 있는 것으로 인지될 것이다. 다양한 아미노 잔기의 측쇄 용적은 예를 들면, US 2011/0287009의 표 1 또는 U.S. 특허 번호 7,642,228의 표 1에서 도시된다.
일부 양상에서, 융기의 형성을 위한 외래 잔기는 아르기닌 (R), 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y) 및 트립토판 (W)에서 선택되는 자연 발생 아미노산 잔기이다. 일부 양상에서, 외래 잔기는 트립토판 또는 티로신이다. 일부 양상에서, 융기의 형성을 위한 본래 잔기, 예컨대 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글리신, 세린, 트레오닌 또는 발린은 작은 측쇄 용적을 갖는다. 참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,642,228.
"공동"은 두 번째 폴리펩티드의 인터페이스로부터 함몰되고, 그리고 이런 이유로, 첫 번째 폴리펩티드의 인접한 인터페이스 상에서 상응하는 융기를 수용하는 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다. 공동은 본래 인터페이스에서 존재할 수 있거나 또는 합성적으로 도입될 수 있다 (예를 들면, 상기 인터페이스를 인코딩하는 핵산을 변경함으로써). 일부 양상에서, 두 번째 폴리펩티드의 인터페이스를 인코딩하는 핵산은 공동을 인코딩하도록 변경된다. 이것을 달성하기 위해, 두 번째 폴리펩티드의 인터페이스에서 적어도 하나의 "본래" 아미노산 잔기를 인코딩하는 핵산은 본래 아미노산 잔기보다 작은 측쇄 용적을 갖는 적어도 하나의 "외래" 아미노산 잔기를 인코딩하는 DNA로 대체된다. 하나 이상의 본래 잔기 및 상응하는 외래 잔기가 있을 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일부 양상에서, 공동의 형성을 위한 외래 잔기는 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T) 및 발린 (V)에서 선택되는 자연 발생 아미노산 잔기이다. 일부 양상에서, 외래 잔기는 세린, 알라닌, 또는 트레오닌이다. 일부 양상에서, 공동의 형성을 위한 본래 잔기, 예컨대 티로신, 아르기닌, 페닐알라닌 또는 트립토판은 큰 측쇄 용적을 갖는다.
융기는 공동에서 "위치 가능"한데, 이것은 첫 번째 폴리펩티드와 두 번째 폴리펩티드 각각의 인터페이스 상에서 융기와 공동의 공간적 위치 및 융기와 공동의 크기는 융기가 인터페이스에서 첫 번째와 두 번째 폴리펩티드의 정상적인 연관을 유의미하게 섭동하지 않으면서 공동에서 위치될 수 있도록 하는 정도라는 것을 의미한다. 융기, 예컨대 Tyr, Phe 및 Trp가 전형적으로 인터페이스의 축으로부터 직각으로 연장되지 않고 바람직한 입체형태를 갖지 않기 때문에, 융기의 상응하는 공동과의 정렬은 일부 양상에서, X선 결정학 또는 핵 자기 공명 (NMR)에 의해 획득된 3차원 구조에 근거하여 융기/공동 쌍을 모형화하는 것에 의존할 수 있다. 이것은 당해 분야에서 폭넓게 인정되는 기술을 이용하여 달성될 수 있다.
일부 양상에서, IgG1 불변 영역에서 노브 돌연변이는 T366W이다. 일부 양상에서, IgG1 불변 영역에서 홀 돌연변이는 T366S, L368A 및 Y407V에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 양상에서, IgG1 불변 영역에서 홀 돌연변이는 T366S, L368A 및 Y407V를 포함한다.
일부 양상에서, IgG4 불변 영역에서 노브 돌연변이는 T366W이다. 일부 양상에서, IgG4 불변 영역에서 홀 돌연변이는 T366S, L368A 및 Y407V에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 양상에서, IgG4 불변 영역에서 홀 돌연변이는 T366S, L368A 및 Y407V를 포함한다.
7. 항체 변이체
일정한 양상에서, 본원에서 제시된 항체의 아미노산 서열 변이체가 예기된다. 예를 들면, 상기 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 특성, 예컨대 저해 활성을 향상시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체 (예를 들면, 항트립타제 항체)의 아미노산 서열 변이체는 상기 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 내로 적절한 변형을 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이런 변형은 예를 들면, 항체의 아미노산 서열로부터 결실 및/또는 이들 서열 내로 삽입 및/또는 이들 서열 내에 잔기의 치환을 포함한다. 최종 작제물이 원하는 특징, 예를 들면, 항원 결합을 소유한다면, 최종 작제물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 만들어질 수 있다.
a) 치환, 삽입 및 결실 변이체
일정한 양상에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환적 돌연변이유발을 위한 관심되는 부위는 HVR (예를 들면, CDR) 및 FR을 포함한다. 보존성 치환은 "바람직한 치환"의 표제하에 표 A에서 도시된다. 더 실제적인 변화는 "예시적인 치환"의 표제하에 표 A에서 제공되고, 그리고 아미노산 측쇄 부류에 관하여 아래에 더욱 설명된다. 아미노산 치환은 관심되는 항체 내로 도입될 수 있고, 그리고 산물은 원하는 활성, 예를 들면, 유지된/향상된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 향상된 ADCC 또는 CDC에 대해 선별검사될 수 있다.
표 A
Figure pct00003
아미노산은 공통 측쇄 특성에 따라 군화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 배향정위에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비보존성 치환은 이들 부류 중에서 한 가지의 구성원을 다른 부류로 교환하는 것을 수반할 것이다.
치환 변이체의 한 가지 유형은 부모 항체의 하나 또는 그 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다 (예를 들면, 인간화 또는 인간 항체). 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택되는 결과의 변이체(들)는 부모 항체에 비하여 일정한 생물학적 특성에서 변형 (예를 들면, 향상) (예를 들면, 증가된 친화성, 감소된 면역원성)을 가질 것이고 및/또는 부모 항체의 실제적으로 유지된 일정한 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화성 성숙된 항체인데, 이것은 예를 들면, 파지 전시-기초된 친화성 성숙 기술, 예컨대 본원에서 설명된 것들을 이용하여 편의하게 산출될 수 있다. 간단히 말하면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 그리고 변이체 항체는 파지에서 전시되고 특정 생물학적 활성 (예를 들면, 결합 친화성)에 대해 선별검사된다.
예를 들면, 항체 친화성을 향상시키기 위해 HVRs에서 변경 (예를 들면, 치환)이 만들어질 수 있다. 이런 변경은 HVR "핫스팟", 다시 말하면, 체성 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈에 의해 인코딩된 잔기 (참조: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196, 2008) 및/또는 항원에 접촉하는 잔기에서 만들어질 수 있으며, 결과의 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화성에 대해 검사된다. 이차 라이브러리를 구축하고 이들로부터 재선별함에 의한 친화성 성숙은 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al. ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 설명되었다. 친화성 성숙의 일부 양상에서, 다양성이 임의의 다양한 방법 (예를 들면, 오류 가능성 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-유도 돌연변이)에 의해, 성숙을 위해 선택된 가변적 유전자 내로 도입된다. 이차 라이브러리가 이후 창출된다. 상기 라이브러리는 이후, 원하는 친화성을 갖는 임의의 항체 변이체를 확인하기 위해 선별검사된다. 다양성을 도입하기 위한 다른 방법은 HVR-지향된 접근법을 수반하는데, 여기서 여러 HVR 잔기 (예를 들면, 한 번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관련된 HVR 잔기는 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모형화를 이용하여 특이적으로 확인될 수 있다. 특히, HVR-H3 및 HVR-L3이 종종 표적화된다.
일정한 양상에서, 치환, 삽입 또는 결실은 이런 변경이 항원에 결합하는 항체의 능력을 실제적으로 감소시키지 않으면, 하나 또는 그 이상의 HVRs 내에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 결합 친화성을 실제적으로 감소시키지 않는 보존성 변경 (예를 들면, 본원에서 제시된 바와 같은 보존성 치환)이 HVRs에서 만들어질 수 있다. 이런 변경은 예를 들면, HVRs에서 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 앞서 제공된 변이체 VH와 VL 서열의 일정한 양상에서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 단지 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 내포한다.
돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 Cunningham et al. Science 244:1081-1085, 1989에 의해 설명된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 불린다. 이러한 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 군 (예를 들면, 하전된 잔기, 예컨대 Arg, Asp, His, Lys 및 Glu)이 확인되고, 그리고 항체의 항원과의 상호작용이 영향을 받는 지를 결정하기 위해 중성 또는 음성으로 하전된 아미노산 (예를 들면, Ala 또는 폴리알라닌)에 의해 대체된다. 추가 치환은 초기 치환에 기능적 감수성을 나타내는 아미노산 위치에서 도입될 수 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 항체 및 항원 사이에 접촉 포인트를 확인하기 위한 항원 항체 복합체의 결정 구조. 이런 접촉 잔기 및 인접한 잔기는 치환을 위한 후보로서 표적화되거나 또는 제거될 수 있다. 변이체는 그들이 원하는 특성을 내포하는 지를 결정하기 위해 선별검사될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기로부터 100개 또는 그 이상의 잔기를 내포하는 폴리펩티드까지의 길이 범위에서 변하는 아미노 및/또는 카르복실 말단 융합뿐만 아니라 단일 또는 복수 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 실례는 N 말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 (예를 들면, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩티드에 대한 항체의 N 또는 C 말단에 융합을 포함한다.
b) 글리코실화 변이체
일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항트립타제 항체)는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 또는 감소시키기 위해 변경된다. 항체에 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 하나 또는 그 이상의 글리코실화 부위가 창출되거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편의하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 거기에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유류 세포에 의해 생산된 선천적 항체는 전형적으로, Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연쇄에 의해 일반적으로 부착되는 분지된, 바이안테나리 올리고당류를 포함한다. 참조: 예를 들면, Wright et al. TIBTECH 15:26-32, 1997. 올리고당류는 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노오스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산뿐만 아니라 바이안테나리 올리고당류 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코오스를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 본원 발명의 항체에서 올리고당류의 변형은 일정한 향상된 특성을 갖는 항체 변이체를 창출하기 위해 만들어질 수 있다.
한 양상에서, Fc 영역에 부착된 (직접적으로 또는 간접적으로) 푸코오스를 결여하는 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 이런 항체에서 푸코오스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코오스의 양은 예를 들면, WO 2008/077546에서 설명된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 계측될 때, Asn 297에 부착된 모든 당구조의 총합 (예를 들면, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노오스 구조)에 비하여, Asn297에서 당 사슬 내에 푸코오스의 평균량을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역 내에 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에서 위치된 아스파라긴 잔기를 지칭한다; 하지만, Asn297은 또한, 항체에서 경미한 서열 변이로 인해, 위치 297의 대략 ± 3개 아미노산 상류 또는 하류에, 다시 말하면, 위치 294 및 300 사이에 위치될 수 있다. 이런 푸코실화 변이체는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 참조: 예를 들면, US 특허 공개 번호 2003/0157108 및 2004/0093621. "탈푸코실화된" 또는 "푸코오스-결함성" 항체 변이체에 관련된 간행물의 실례는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO 2005/053742; WO 2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249, 2004; Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614, 2004. 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 실례는 단백질 푸코실화에서 결함성인 Lec13 CHO 세포 (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545, 1986; US 2003/0157108; 및 WO 2004/056312 A1, 특히 실시예 11), 그리고 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참조: 예를 들면, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614, 2004; Kanda et al. Biotechnol. Bioeng. 94(4):680-688, 2006; 및 WO 2003/085107)를 포함한다.
항체 변이체는 양분된 올리고당류가 더욱 제공되는데, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나리 올리고당류는 GlcNAc에 의해 양분된다. 이런 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 향상된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체의 실례는 예를 들면, WO 2003/011878; US 특허 번호 6,602,684; 및 US 2005/0123546에서 설명된다. 올리고당류 내에 적어도 하나의 갈락토오스 잔기가 Fc 영역에 부착되는 항체 변이체 역시 제공된다. 이런 항체 변이체는 향상된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체는 예를 들면, WO 1997/30087; WO 1998/58964; 및 WO 1999/22764에서 설명된다.
c) Fc 영역 변이체
일정한 양상에서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형이 본원에서 제공된 항체 (예를 들면, 항트립타제 항체)의 Fc 영역 내로 도입되어, Fc 영역 변이체가 산출될 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
일정한 양상에서, 본원 발명은 전부는 아니지만 일부 작동체 기능을 소유하는 항체 변이체를 예기하는데, 이들 기능으로 인해 이것은 생체내에서 항체의 반감기가 중요하고, 반면 일정한 작동체 기능 (예를 들면, 보체 및 ADCC)이 불필요하거나 또는 유해한 적용을 위한 바람직한 후보가 된다. CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확증하기 위해 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정이 수행될 수 있다. 예를 들면, 항체가 FcγR 결합을 결여 (따라서, ADCC 활성을 아마도 결여)하지만, FcRn 결합 능력을 유지하도록 담보하기 위해, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정이 수행될 수 있다. ADCC를 매개하기 위한 일차 세포인 NK 세포는 Fc(RIII만을 발현하고, 반면 단핵구는 Fc(RI, Fc(RII 및 Fc(RIII을 발현한다. 조혈 세포 상에서 FcR 발현은 Ravetch et al. Annu. Rev. Immunol. 9:457-492, 1991의 464 페이지의 표 3에서 요약된다. 관심되는 분자의 ADCC 활성을 사정하기 위한 시험관내 검정의 무제한적 실례는 U.S. 특허 번호 5,500,362 (예를 들면, Hellstrom et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7059-7063, 1986 및 Hellstrom et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:1499-1502, 1985를 참조한다); U.S. 특허 번호 5,821,337 (Bruggemann et al. J. Exp. Med. 166:1351-1361, 1987을 참조한다)에서 설명된다. 대안으로, 비방사성 검정 방법이 이용될 수 있다 (참조: 예를 들면, 유세포분석법의 경우에 ACTI™ 비방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 및 CytoTox 96® 비방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI)). 이런 검정을 위한 유용한 작동체 세포는 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 킬러 (NK) 세포를 포함한다. 대안으로 또는 부가적으로, 관심되는 분자의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들면, 동물 모형, 예컨대 Clynes et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:652-656, 1998에서 개시된 것에서 사정될 수 있다. 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 따라서 CDC 활성을 결여한다는 것을 확증하기 위해, C1q 결합 검정 또한 실행될 수 있다. 참조: 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q와 C3c 결합 ELISA. 보체 활성화를 사정하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Gazzano-Santoro et al. J. Immunol. Methods 202:163, 1996; Cragg et al. Blood 101:1045-1052, 2003; 및 Cragg et al. Blood 103:2738-2743, 2004). FcRn 결합 및 생체내 소실/반감기 결정이 또한, 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Petkova et al. Intl. Immunol. 18(12):1759-1769, 2006).
감소된 작동체 기능을 갖는 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중에서 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (U.S. 특허 번호 6,737,056). 이런 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 "DANA" Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2개 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다 (U.S. 특허 번호 7,332,581).
FcRs에 향상된 또는 축소된 결합을 갖는 일정한 항체 변이체가 설명된다. (참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312; 및 Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604, 2001)
일정한 양상에서, 항체 변이체는 ADCC를 향상시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 예를 들면 Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334 (잔기의 EU 넘버링)에서 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 양상에서, 예를 들면, US 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184, 2000에서 설명된 바와 같이, 변경된 (다시 말하면, 향상된 또는 축소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 유발하는, Fc 영역에서 변경이 만들어진다.
증가된 반감기, 그리고 태아에 모계 IgGs의 전달을 책임지는 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 향상된 결합을 갖는 항체 (Guyer et al. J. Immunol. 117:587, 1976 및 Kim et al. J. Immunol. 24:249, 1994)는 US2005/0014934에서 설명된다. 이들 항체는 FcRn에 Fc 영역의 결합을 향상시키는, 그 안에 하나 또는 그 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이런 Fc 변이체는 다음의 Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 또는 그 이상에서 치환, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (U.S. 특허 번호 7,371,826).
Fc 영역 변이체의 다른 실례와 관련하여, Duncan et al. Nature 322:738-40, 1988; U.S. 특허 번호 5,648,260 및 5,624,821; 그리고 WO 94/29351을 또한 참조한다.
d) 시스테인 조작된 항체 변이체
일정한 양상에서, 시스테인 조작된 항체, 예를 들면, "thioMAbs"를 창출하는 것이 바람직할 수 있는데, 여기서 항체의 하나 또는 그 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된다. 특정한 양상에서, 치환된 잔기는 상기 항체의 접근 가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올 기는 따라서, 항체의 접근 가능한 부위에서 위치되고, 그리고 상기 항체를 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 접합하여 본원에서 더욱 설명된 바와 같은 면역접합체를 창출하는 데 이용될 수 있다. 일정한 양상에서, 하기 잔기 중에서 하나 또는 그 이상이 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (Kabat 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,521,541에서 설명된 바와 같이 산출될 수 있다.
e) 항체 유도체
일정한 양상에서, 본원에서 제공된 항체는 당해 분야에서 공지되고 쉽게 가용한 추가 비단백질성 모이어티를 내포하도록 더욱 변형될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 수용성 중합체의 무제한적 실례는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (동종중합체 또는 무작위 공중합체 중에서 어느 한 가지), 그리고 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 프롤릴프로필렌 산화물/에틸렌 산화물 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 그리고 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서 안정성으로 인해, 제조 시에 이점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 그리고 분지되거나 또는 분지되지 않을 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 숫자는 변할 수 있고, 그리고 하나 이상의 중합체가 부착되면, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용되는 중합체의 숫자 및/또는 유형은 향상되는 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 규정된 조건하에 요법에서 이용될 것인지의 여부 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 고려 사항에 근거하여 결정될 수 있다.
다른 양상에서, 방사선에 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체 및 비단백질성 모이어티의 접합체가 제공된다. 한 양상에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605, 2005). 방사선은 임의의 파장일 수 있고, 그리고 일상적인 세포를 훼손하지 않지만 비단백질성 모이어티를 항체-비단백질성 모이어티 근위의 세포가 사멸되는 온도까지 가열하는 파장을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
B. 제약학적 제제
본원 발명에 따라서 이용된 치료제 (예를 들면, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체를 비롯한, 항트립타제 항체)를 포함하는 치료 제제는 원하는 정도의 순도를 갖는 치료제(들)를 동결 건조된 제제 또는 수성 용액의 형태에서 임의의 제약학적으로 허용되는 운반체, 부형제, 또는 안정제와 혼합함으로써 보관용으로 제조된다. 제제에 관한 일반적인 정보를 위해, 예를 들면, Gilman et al. (eds.) The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, 1990; A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Pennsylvania, 1990; Avis et al. (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New York, 1993; Lieberman et al. (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker, New York, 1990; Lieberman et al. (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems Dekker, New York, 1990; 및 Walters (ed.) Dermatological and Transdermal Formulations (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Vol. 119, Marcel Dekker, 2002를 참조한다.
허용되는 운반체, 부형제 또는 안정제는 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 완충액, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예를 들면, 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개보다 적은 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
본원에서 제제는 한 가지 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로에 부정적인 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들을 또한 내포할 수 있다. 이런 약제의 유형과 효과량은 예를 들면, 제제 내에 존재하는 치료제(들)의 양과 유형, 그리고 개체의 임상적 파라미터에 의존한다.
활성 성분은 또한, 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에서 개시된다.
지속된 방출 제조물이 제조될 수 있다. 지속된 방출 제조물의 적합한 실례는 길항제를 내포하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하고, 여기서 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속된 방출 매트릭스의 실례는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들면, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드 (U.S. 특허 번호 3,773,919), L-글루타민산과 γ 에틸-L-글루타민산염의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세트산염, 분해성 유산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT™ (유산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세트산염으로 구성된 주사가능 마이크로스피어), 그리고 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 이용되는 제제는 무균이어야 한다. 이것은 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
V. 제조 물품과 키트
다른 양상에서, 본원에서 설명된 방법과 용도에 유용한 물질을 내포하는 제조 물품 또는 키트가 제공된다. 제조 물품은 본원에서 제공된 임의의 조성물 (예를 들면, 항트립타제 항체 또는 이들의 조성물 (예를 들면, 제약학적 조성물))을 포함할 수 있다. 제조 물품과 키트는 용기 및 상기 용기 상에 또는 이와 결부된 표지 또는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등을 포함한다. 이들 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 단독으로, 또는 장애 (예를 들면, 천식)를 치료하고, 예방하고 및/또는 진단하는 데 효과적인 다른 조성물과 조합으로 조성물을 보유할 수 있고, 그리고 무균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 용기는 정맥내 용액 백, 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통 가능한 마개를 갖는 바이알일 수 있다). 일부 양상에서, 조성물에서 적어도 한 가지 활성제는 항트립타제 항체이다. 표지 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택 질환을 치료하는 데 이용된다는 것을 지시한다. 제조 물품 또는 키트는 본원에서 설명된 임의의 조성물 (예를 들면, 제약학적 조성물)을 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 예를 들면, 항트립타제 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 피하 투여를 위한 펌프 (예를 들면, 패치 펌프)를 포함할 수 있다. 본원에서 설명되거나 또는 당해 분야에서 공지된 임의의 적합한 펌프가 포함될 수 있다.
예를 들면, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 본원에서 설명된 임의의 방법에 따라서 항트립타제 항체를 천식 (예를 들면, 중증 천식 (예를 들면, 관리 기준 요법에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 중증 천식)을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
예를 들면, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 300 mg, 450 mg, 750 mg, 900 mg, 1350 mg, 1800 mg, 또는 3600 mg에서 선택되는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 300 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 450 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
또 다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 750 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 900 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 추가 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 1350 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 1800 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 3600 mg의 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함한다. 일부 양상에서, C1D1은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
본원에서 개시된 임의의 양상에서, 투약 주기는 항트립타제 항체의 1회 또는 그 이상의 추가 용량을 더욱 포함할 수 있다. 투약 주기는 항트립타제 항체의 임의의 적합한 횟수의 추가 용량 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100회, 또는 그 이상의 추가 용량)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 투약 주기는 두 번째 용량 (C1D2)을 포함할 수 있다. 다른 실례에서, 일부 양상에서, 투약 주기는 C1D2 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함할 수 있다. 1회 또는 그 이상의 추가 용량은 C1D1과 동등하거나 또는 부등할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 투약 주기는 항트립타제 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D2 및 C1D3은 각각, C1D1과 동등하다. 1회 또는 그 이상의 추가 용량은 임의의 적합한 투여 루트를 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 1회 또는 그 이상의 추가 용량은 IV 또는 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여될 수 있다.
예를 들면, 한 양상에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 300 mg, 450 mg, 750 mg, 900 mg, 1350 mg, 1800 mg, 또는 3600 mg에서 선택된다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
예를 들면, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 300 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 450 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
또 다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 750 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 900 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 추가 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1350 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
추가 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 1800 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공되는데, 여기서 투약 주기는 항트립타제 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 여기서 C1D1, C1D2 및 C1D3은 각각 3600 mg이다. 일부 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 IV 투여된다. 다른 양상에서, C1D1, C1D2 및 C1D3은 SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해) 투여된다.
각 투약 주기의 용량은 임의의 적합한 시간 간격에서 개체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 투약 주기의 용량은 4 주마다 (q4w) 개체에게 투여된다.
예를 들면, 한 양상에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해), 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
예를 들면, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 300 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 450 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
또 다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 750 mg SC (예를 들면, 펌프에 의해 (예를 들면, 패치 펌프에 의해)의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
추가 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 900 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
다른 추가 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 1350 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
추가 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 1800 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체) 및 항트립타제 항체를 천식을 앓는 환자에게 3600 mg IV의 용량으로 4 주마다 (q4w) 투여하기 위한 사용설명서를 포함하는 키트가 본원에서 제공된다.
각 투약 주기는 임의의 적합한 길이를 가질 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 각 투약 주기는 약 57 일의 길이를 가질 수 있다.
각 투약 주기의 용량은 투약 주기의 임의의 적합한 일자(들)에 투여될 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, C1D1은 투약 주기의 1일 자에 투여되고, C1D2는 투약 주기의 29일 자에 투여되고, 그리고 C1D3은 투약 주기의 57일 자에 투여된다.
본원에서 설명된 투약 섭생은 임의의 적합한 횟수의 투약 주기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 투약 섭생은 1회 투약 주기를 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 다른 양상에서, 투약 섭생은 1회 이상의 투약 주기 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회, 또는 그 이상의 투약 주기)를 포함할 수 있다.
제조 물품과 키트는 임의의 적합한 유형의 천식을 치료하는 데 이용될 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 천식은 중등도 천식이다. 일부 양상에서, 중등도 천식은 관리 기준 요법에도 불구하고 통제되지 않는다. 일부 양상에서, 천식은 중증 천식이다. 일부 양상에서, 중증 천식은 관리 기준 요법에도 불구하고 통제되지 않는다. 다른 양상에서, 천식은 알레르기성 천식이다. 다른 양상에서, 천식은 아토피 천식이다.
일부 양상에서, 환자는 흡입 코르티코스테로이드 요법 및 하기 조절제: 지속성 β-효현제 (LABA), 류코트리엔 조절인자, 지속성 무스카린 길항제 (LAMA), 또는 지속성 테오필린 제조물 중에서 적어도 한 가지를 매일 제공받고 있다.
일부 양상에서, 류코트리엔 조절인자는 류코트리엔 조절제 (LTM) 또는 류코트리엔 수용체 길항제 (LTRA)이다.
임의의 적합한 항트립타제 항체 (예를 들면, 항트립타제 베타 항체)가 본원에서 설명된 임의의 제조 물품과 키트에서 이용될 수 있다. 예를 들면, 상기 섹션 IV, 하위섹션 A에서 설명된 임의의 항트립타제 항체가 이용될 수 있다. 일부 양상에서, 항트립타제 항체는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2018/148585에서 설명된 임의의 항트립타제 항체일 수 있고, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
예를 들면, 임의의 제조 물품 또는 키트는 하기 상보성 결정 영역 (CDRs) 중에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개 모두를 포함하는 항트립타제 항체를 포함할 수 있다: (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1; (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
본원에서 제공된 임의의 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
예를 들면, 일부 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함할 수 있다. 일부 양상에서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실례에서, 일부 양상에서, 항체는 (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함할 수 있다. 일부 양상에서, VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에서 설명된 임의의 양상에서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 그리고 VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
다른 실례에서, 본원에서 설명된 임의의 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 11의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 양상에서, 항체는 (a) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
본원에서 개시된 임의의 제조 물품 또는 키트는 한 가지 또는 그 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 한 가지 또는 그 이상의 추가 치료제는 천식에 대한 관리 기준일 수 있다. 천식에 대한 임의의 적합한 관리 기준은 예를 들면, 흡입 코르티코스테로이드, 지속성 베타 효현제, 그리고 다른 조절제를 포함될 수 있다. 당업자는 타당하면, 적합한 관리 기준을 선택할 수 있을 것이다.
실시예
하기 실시예는 본원에서 청구된 발명을 예시하기 위해 제공되고, 이를 한정하지 않는다.
실시예 1: 건강한 성인 개체에서 항트립타제 항체 MTPS9579A의 단일 및 복수 상승 용량의 안전성, 내약성, 약물동력학을 평가하고, 그리고 약력학적 효과 및 면역원성을 탐색하기 위한 임상 1상 단계, 단일 기관, 무작위배정, 관찰자 맹검, 위약 대조 연구
1. 연구 설계
GA40396은 건강한 성인 남성과 여성 개체에서 MTPS9579A의 단일 상승 용량 (SADs; 파트 A) 및 복수 상승 용량 (MADs; 파트 B)의 안전성, 내약성, 약물동력학을 평가하고 PD 효과 및 면역원성을 탐색하기 위한 임상 1상 단계, 단일 기관, 무작위배정, 관찰자 맹검, 위약 대조 연구이다. 대략 114명의 개체가 상기 연구에 등록되었고, 대략 88명까지의 개체가 MTPS9579A를 제공받았다. 도 1은 연구 설계의 개요를 제공한다.
A. 파트 A: 단일 상승 용량 (SAD)
파트 A는 상승적, 단회 용량, 순차적 코호트를 포함하였다. 전체적으로, 대략 40명의 개체가 초기 5개의 코호트: 코호트 A-E에서 연구되었다. 각 코호트는 8명의 개체 (6명 활성:2명 위약)로 구성되었다. 안전성 예방 조치를 위해, 모든 SAD 코호트는 센티넬 투약을 이용하였다. 각 코호트의 첫 2명의 개체는 MTPS9579A 또는 위약 중 어느 한 가지를 제공받도록 무작위로 배정되었다 (각각 1명의 개체). 개별 코호트에서 나머지 개체는 임상적으로 유의미한 안전성 우려가 없으면, 센티넬 쌍의 투약 후 24 시간째에 투약되도록 허용되었다.
전체적으로 대략 30명의 개체가 코호트 A-E에서 MTPS9579A를 이용한 적극 치료를 제공받았다. 하지만, 만약 SAD 코호트 A-E의 가용한 PK/PD 및 안전성 데이터의 누적 검토에서 MTPS9579A의 PK, PD 또는 안전성 프로필의 추가 특성화가 필요하다는 것이 드러나면, 임의적 코호트가 추가되도록 허용되었다. 각각의 임의적 코호트에 대한 용량은 이전에 평가된 양호한 내성 용량 수준보다 2배 이상 크지 않았고, 그리고 투여된 용량은 3600 mg IV의 미리 특정된 최대 용량을 초과하지 않았다. 추가의 더 높은 용량을 탐색하는 제안은 현재까지의 예비 안전성 및 내약성에 의해 뒷받침되었다. 최대 용량은 3600 mg (IV)으로 증가되었다. 이러한 용량 수준에서, 60 kg 개체에서 MTPS9579A에 대한 안전 한계는 비임상시험관리기준 (GLP) 3-개월 반복 투여 시노몰구스 원숭이 연구에서, 시험된 가장 높은 용량인 100 mg/kg IV의 무영향 관찰 용량 (NOAEL)에 근거하여, 최고 농도 (Cmax)의 기준에서 2.3배, 노출 (AUCss)의 기준에서 1.2배, 또는 용량의 기준에서 1.7배이다.
잠재적인 개체는 등록에 앞서 35 일 이내에, 연구에 참여하는 그들의 적격성을 사정하기 위해 선별검사되었다. 적격 개체는 상기 연구에 등록되었고, 그리고 MTPS9579A 또는 정합 위약의 단일 SC 또는 IV 용량 (1일 자에)을 제공받도록, 맹검 방식으로 무작위로 배정되었다 (모든 코호트에 대해 6:2) (표 1 참조). 900 mg IV를 초과하는 용량을 탐색하는 임의적 코호트에 등록하기 위한 선별검사를 받는 개체는 선별검사에서 최소한 60 kg의 체중을 가져야 했다.
표 1: 파트 A: 코호트 A-E에 대한 단일 상승 용량 계획
코호트 용량 루트 개체의 숫자 (근사치)
활성 위약
A 30 mg SC 6 2
B 100 mg SC 6 2
C 300 mg SC 6 2
D 300 mg IV 6 2
E 900 mg까지 IV 6 2
임의적 코호트 1 1800 mg IV까지 IV 6 2
임의적 코호트 2 3600 mg IV까지 IV 6 2
개체는 -1일 자에 클리닉에 체크인해야 했고, 그리고 2일 자 때까지 임상지에 한정되었다. 그 후에, 개체는 연구의 종료 (85일 자 (±4 일)) 때까지 후속 방문에서 필요한 추적 조사 사정을 위해 임상 연구 조직으로 복귀하였다. 연구를 조기에 중단한 개체는 연구 약물 투여 후 30 (±3) 일째에 조기 종료 방문을 위해 클리닉으로 복귀하도록 요청받았고, 그리고 연구 약물 투약 후 30 일 및 최종 예정된 방문 사이에 연구를 중단한 개체는 가능한 한 빨리, 조기 종료 방문을 위해 클리닉으로 복귀하도록 요청받았다.
코호트 A, B 및 C로부터 29일 자까지 모든 가용한 약물동력학적 (PK) 및 안전성 데이터의 누적 검토가 파트 B에서 복수 투약의 개시에 앞서 수행되었다. 코호트 E 이후에, 임의적 SAD 코호트가 투약되어야 하는 지 및 어떤 용량(들)이 탐색되어야 하는 지를 결정하기 위해, 가용한 PK/PD, 안전성 및 항약물 항체 (ADA) 데이터가 검토되었다.
B. 파트 B: 복수 상승 용량 (MAD)
파트 B는 상승적, 복수 용량, 순차적 코호트를 포함하였다. 전체적으로, 대략 30명의 개체가 3개의 초기 코호트: 코호트 F-H에서 연구되었다. 각 코호트는 10명의 개체 (8명 활성:2명 위약)로 구성되었다. 대략 24명의 개체가 코호트 F-H에서 MTPS9579A를 이용한 적극 치료를 제공받았다. 하지만, 만약 MAD 코호트 F-H 또는 다른 이전에 투약된 코호트의 가용한 PK, PD 및 안전성 데이터의 누적 검토에서 MTPS9579A의 PK, PD 또는 안전성 프로필의 추가 특성화가 필요하다는 것이 드러나면, 임의적 파트 B 코호트가 추가되도록 허용되었다.
임의적 파트 B 코호트에서 투약은 정맥내 또는 피하 중 어느 한 가지로 투여되었다. 임의적 파트 B 코호트의 투약은 파트 A의 모든 용량 증량 코호트의 완료 이후에만, 그리고 IV 등가 용량이 투약후 적어도 10일 동안 추적된 개체를 포함하는 파트 A에서 내약성이 양호한 것으로 결정된 경우에만, 시작되도록 허용되었다.
파트 B에서 임의적 코호트에 대해 투여된 용량은 표 2에서 열거된 것들을 초과하도록 허용되지 않았다. 900 mg IV (또는 SC 용량 등가물)을 초과하는 용량을 평가하는 임의적 코호트는 선별검사에서 적어도 60 kg의 체중을 갖는 개체에게만 투여되도록 허용되었다.
새로운 부작용이 복수 용량 코호트의 첫 번째 용량에서 관찰될 것으로 예상되지 않았고, 그리고 시간차 투약이 유용한 안전성 정보를 제공하지 못할 것이라는 점을 고려하여, 파트 B에서는 센티넬 투약이 실행되지 않았다. 각 MAD 코호트의 명목 용량과 연관된 노출 (안전성 및 내약성과 함께)은 파트 A에서 이미 조사되었다.
잠재적인 개체는 등록에 앞서 35 일 이내에, 연구에 참여하는 그들의 적격성을 사정하기 위해 선별검사되었다. 적격 개체는 연구에 등록되었고, 그리고 총 3회 용량 (1, 29 및 57일 자에)을 위해 4 주마다 (Q4W) MTPS9579A 또는 정합 위약의 용량을 맹검 방식으로 제공받도록 무작위로 배정되었다 (모든 코호트에 대해 8:2) (표 2 참조). 파트 B로의 이행의 시점에서, 파트 A로부터 가용한 PK 데이터에 근거하여, 각 코호트에 대해 더 낮은 용량이 선택되도록 허용되었다. 예를 들면, 만약 예상보다 높은 노출이 파트 A에서 관찰되면, 파트 B에 대해 더 낮은 용량이 선택되도록 허용되었다.
표 2: 파트 B: 코호트 F-H에 대한 복수 상승 용량 계획
코호트 용량 루트 개체의 숫자 (근사치)
활성 위약
F 150 mg까지 SC 8 2
G 300 mg까지 SC 8 2
H 450 mg IV 또는 750 mg SC까지 SC 또는 IV 8 2
임의적 코호트 1 1350 mg IV 또는 동등한 SC 용량까지 SC 또는 IV 8 2
임의적 코호트 2 3600 mg IV 또는 동등한 SC 용량까지 SC 또는 IV 8 2
개체는 모든 투약보다 1 일 앞서 임상 연구 조직에 입원해야 해야 했고, 그리고 투약 후 1 일 때까지 임상지에 한정되었다. 한정 기간 사이에 및 그 후 연구의 종료 (141일 자 (±4 일)) 때까지, 개체는 필요한 추적 조사 사정을 위해 임상 연구 조직으로 복귀하였다. 연구를 조기에 중단한 개체는 연구 약물 투여 후 30 (±3) 일째에 조기 종료 방문을 위해 클리닉으로 복귀하도록 요청받았고, 그리고 연구 약물 투약 후 30 일 및 최종 예정된 방문 사이에 연구를 중단한 개체는 가능한 한 빨리, 조기 종료 방문을 위해 클리닉으로 복귀하도록 요청받았다. 세 번째 MAD 코호트에 대한 두 번째 용량 투여 후, 임의적 MAD 코호트가 투약되어야 하는 지 및 어떤 용량(들)이 탐색되어야 하는 지를 결정하기 위해, 파트 A 및 B로부터 가용한 PK/PD, 안전성 및 ADA 데이터가 검토되었다.
C. 용량 증량 단계
대략 40명의 개체가 파트 A (SAD) 코호트 A-E에 등록되었고, 그리고 대략 30명의 개체가 파트 B (MAD) 코호트 F-H에 등록되었다. 추가의 임의적 코호트가 파트 A 및 파트 B에서 평가되었다. 코호트는 아래에 설명된 용량 증량 규칙에 따라서 단계적 확대 용량으로 치료되었다. 파트 A에서 모든 SAD 코호트는 센티넬 투약을 이용하였다. 각 코호트의 첫 2명의 개체는 MTPS9579A 또는 위약 중 어느 한 가지를 제공받도록 무작위로 배정되었다 (각각 1명의 개체). 개별 코호트에서 나머지 개체는 임상적으로 유의미한 안전성 우려가 없으면, 센티넬 쌍의 투약 후 24 시간째에 투약되도록 허용되었다.
각 용량 증량에 앞서, 모든 개체는 SAD에서 투약 이후에 최소한 10 일 동안, 그리고 MAD에서 두 번째 투약 이후에 최소한 10 일 동안 안전성에 대해 모니터링되었다. 이것은 계획된 코호트 (A-H) 및 임의적 코호트 둘 모두에 해당하였다. 그 다음 용량으로 증량하는 결정은 부작용, 활력 징후, 그리고 임상 실험실 검사 결과 (및 적용가능하면, PK와 탐색적 PD 데이터)를 비롯한, 모든 가용한 임상 데이터 및 안전성 데이터를 검토한 후 결정되었다.
만약 환자가 무작위배정되지만 치료와 무관한 이유 (예를 들면, 추적 소실)로 인해 조기에 중단하면, 추가 환자가 연관된 치료 코호트에 배정되도록 허용되었다. 핵심 안전성 및/또는 PK 사정을 위한 활성 약물에 적절한 노출을 허용하기 위해, 파트 A에서 8명까지 더 많은 개체 또는 파트 B에서 10명 개체의 추가 코호트가 용량 증량 안전성 검토 동안 추가되도록 허용되었다.
D. 용량 증량 규칙
파트 A의 경우에, MTPS9579A의 시작 용량은 30 mg SC이었다. 용량은 300 mg SC의 용량이 도달되거나 또는 안전성 역치가 관찰될 때까지, 각각의 연속적인 코호트에 대해 선행 용량 수준의 3.33배까지 증가되었다. 일단 300 mg SC의 용량이 도달되면, 파트 A에 대한 투여 루트가 IV로 변경되었고, 그리고 300 mg IV의 용량이 투여되었다. IV 용량은 만약 안전성 사건이 발생하지 않으면, 선행 용량 수준의 3배까지 (900 mg IV까지) 증가되었다. 파트 A의 경우에, 3600 mg까지 IV 용량을 평가하기 위해, 임의적 코호트가 추가되도록 허용되었다. 900 mg IV를 초과하는 용량을 탐색하는 임의적 코호트는 이전에 투여된, 양호한 내성 (IV) 용량의 2배를 초과하지 않았다. 만약 PK, PD 및 안전성 목표가 여전히 충족되지 않으면, 추가의 SC 코호트가 또한 파트 A에 추가되도록 허용되었다. SC 용량은 IV 투여된 가장 높은 양호한 내성 용량과 연관된 것들을 초과하지 않는 예상된 노출을 가졌다. 개체내 용량 증량은 허용되지 않았다.
코호트 C 이후에, 파트 B의 시작을 결정하기 위해, 파트 A로부터 가용한 누적 PK/PD 및 안전성 데이터가 평가되었다. 파트 B의 경우에, MTPS9579A의 시작 용량은 150 mg SC Q4W (코호트 F)이었다. 코호트 G는 300 mg SC Q4W까지의 용량을 탐색하였다. 코호트 H는 450 mg IV Q4W 또는 750 mg SC Q4W까지의 용량을 탐색하였다. 만약 안전성 역치가 관찰되지 않고, 그리고 만약 PK와 PD 목표가 여전히 충족되지 않으면, 추가의 임의적 파트 B 코호트는 파트 A의 모든 용량 증량 코호트의 완료 이후에만 시작되도록 허용되었고, 그리고 1) IV 등가 용량이 투약후 적어도 10일 동안 추적된 개체를 포함하는 파트 A에서 내약성이 양호한 것으로 결정되고; 그리고 2) IV 등가 용량이 표 2에서 표시된 용량을 초과하지 않으면, 정맥내 또는 피하 중 어느 한 가지로 투여되었다. 더 낮은 생체이용률로 인해, SC-등가 용량 대 IV 용량 수준은 표 2에서 표시된 명목 IV 용량을 초과하였다. 개체내 용량 증량은 허용되지 않았다.
E. 중지 규칙
개체는 만약 그들이 다음 중 어느 것을 경험하면, 연구 치료를 영구적으로 중단해야 했다:
ㆍ 조사관 또는 후원자에 의해, 만약 개체가 연구 치료를 계속 제공받으면 개체의 안전성이 위험해질 수 있는 것으로 결정된 임의의 의학적 상태
ㆍ 심각한 부작용 (연구 약물에 대한 관련성과 상관없이)
ㆍ 연구 약물에 관련된 ≥3의 부작용 등급
ㆍ 조사관 또는 후원자에 의해, 이것이 개체에게 최선의 이익이라고 결정됨
ㆍ Hy 법칙
ㆍ 기준선으로부터 프리데리시아 공식 (QTcF) >500 ms 또는 >60 ms 변화의 이용을 통해 교정된 QT 간격에서 변화, 또는 다형성 심실빈맥의 에피소드
ㆍ 임신
ㆍ 연구 약물에 대한 과민성 또는 아나필락시스 반응의 의심
ㆍ 동시발생 질병 또는 금지된 약제에 대한 요건
연구 약물 관련 부작용에 기인한 개체 참여중단의 경우에, 개체는 추적 조사 절차를 완료할 것으로 예상되었다. 연구 약물 관련 부작용 또는 연구의 종료로 인해 연구를 조기에 취소하거나 또는 중단한 임의의 개체는 연구를 완료한 것으로 고려되고 대체되지 않았다.
F. 코호트 중지 규칙
코호트에서 모든 개체의 투약은, 발생하면 코호트에서 다른 개체에 대한 유의미한 안전성 위험이 있다는 것을 암시하는 임의의 사건, 또는 독성의 임상적으로 유의미한 패턴이 복수의 개체에서 명확한 임의의 사건의 경우에 중단되어야 했다 (비록 개별 개체가 부작용으로 인해 제외되지 않는다 하더라도). 이에 더하여, 코호트에서 투약은 만약 다음이 발생하면 중지되어야 했다:
ㆍ 코호트에서 다른 개체가 유사한 약물 유해 반응의 위험에 처해 있다는 것을 표시하는 패턴 (임신 제외)을 암시하는, 개별 중지 규칙이 동일한 코호트에서 2명의 개체에 대해 부합됨
ㆍ 활성 MTPS9579A를 제공받았던 개체에서 발생하는 연구 약물에 관련된 심각한 부작용
ㆍ 연구 약물에 관련된 것으로 간주되고, 그리고 동일한 코호트에서 활성 MTPS9579A를 제공받았던 2명 또는 그 이상의 개체에서 발생하는 중증 (3 또는 그 이상의 등급) 부작용
만약 상기 중지 규칙 중 어느 것이 임의의 시점에서 부합되면, 투약은 상기 코호트 내에 모든 환자에 대해 중단되어야 했으며, 더 낮은 명목 용량에서 코호트의 계속 또는 개시가 고려되어야 했다. 만약, 연구 데이터의 추가 검토 후, 중지 규칙이 부합되지 않았거나 또는 부작용에 대한 명백한 대안적 원인(들)이 확인된다는 결정이 내려지면 (그리고 따라서, 부작용이 연구 약물과 무관한 것으로 결정되면), 코호트의 투약이 재개되도록 허용되었다.
2. 연구 설계에 대한 이론적 근거
MTPS9579A의 효과를 안전하게 사정하기 위해, 천식을 앓는 환자 개체군 대신에 건강한 지원자가 본 FIH 연구를 위해 선택되었다. 환자보다는 건강한 지원자가 하기 이유로 본 연구에 등록되었다:
ㆍ 건강한 지원자는 MTPS9579A에 대한 임의의 예상치 못한 반응, 예컨대 과민성 반응에 반응하는 최고 전신 리저브 (systemic reserve)를 가질 것으로 예상된다
ㆍ 환자는 본 연구에 참가하지 않는데, 그 이유는 상기 연구가 MTPS9579A 단독의 안전성, 내약성, PK 프로필, 면역원성 및 탐색적 바이오마커 효과를 사정하는 목표를 달성할 수 있도록, 이들이 관리 기준 요법을 중단해야 할 수도 있기 때문이다.
MTPS9579A에 대해 제안된 시작과 최대 용량은 건강한 지원자 및 천식 환자에서 트립타제 생물학에 관한 우리의 이해, MTPS9579A 특성, 작용 기전, 비임상 활성과 안전성, 그리고 트립타제를 표적으로 하는 선행 임상적 경험을 비롯한 데이터 전체에 근거하여 선택되었다. 요약하면:
ㆍ 활성 트립타제는 염증성 또는 알레르기 반응 동안 단지 활성화 시에만 비만 세포로부터 분비된다. 사합체성 형태에서 활성 트립타제는 일반적으로, 전신 순환 내에 존재하지 않고, 그리고 심지어 조직에서도, 활성 트립타제는 비만 세포 내에 묶인다. 게다가, 트립타제는 항상성 기능에서 필수적인 역할을 수행하는 것과는 대조적으로, 자극에 반응하여 분비된 프로테아제로서 행동한다. 트립타제의 약리학적 저해는 건강한 지원자에서 어떤 생리학적 효과도 발생시킬 것으로 기대되지 않는데, 그 이유는 비만 세포의 숫자가 적고, 그리고 일반적으로 정상적인 생리학적 상태 하에서는 탈과립하지 않기 때문이다.
ㆍ MTPS9579A는 가용성 단백질을 표적으로 하는 길항성 IgG4 항체인데, T-세포 활성화 또는 사이토킨 생산에 대한 직접적인 효과가 없을 뿐만 아니라 면역계에 대한 어떤 효현 활성도 없다. T, B 및 NK 세포에 대한 효과를 비롯하여, 비임상 독물학적 평가에서 어떤 MTPS9579A-관련 부작용도 관찰되지 않았다.
ㆍ 트립타제를 표적으로 하는 소형 분자 저해제, APC366 (흡입) 및 APC 2059 (경구)를 이용한 공개된 임상적 경험은 트립타제의 저해에 관련된 어떤 부작용도 없이 약리학적 활성을 입증하였다.
건강한 지원자에서 제안된 시작 용량은 피하 투여된 30 mg이다. 이러한 용량은 100 mg/kg IV의 무영향 관찰 용량 (NOAEL)에서 시노몰구스 원숭이 (cyno) 독성학 연구로부터 결정된 노출-, Cmax- 및 용량-기반 비임상 안전 한계 (표 3 참조)보다 >98배 낮다. PK/PD 모형화에 근거하여, MTPS9579A에 의한 건강한 지원자에서 폐에서 활성 트립타제의 최대 표적 저해는 이러한 용량 수준에서 60%-75%인 것으로 예측되었다. 하지만, 시작 용량은 건강한 지원자에서 어떤 생리학적 효과도 발생시킬 것으로 기대되지 않았는데, 그 이유는 활성 트립타제가 염증성 또는 알레르기 반응 동안 활성화 시에 비만 세포로부터 분비되기 때문이다. 알레르기 또는 아나필락시스의 이력이 있는 건강한 지원자는 본 연구로부터 배제되었다. 전술된 모든 이유로 인해, 30 mg SC가 MTPS9579A에 대한 적합한 시작 용량이었다.
효능에 필요한 표적 저해의 정도는 트립타제 수준에 의존할 수 있었는데, 이것은 개체 사이에서 고도로 가변적일 수 있고, 그리고 질환 상태 및 중증도에 의해 영향을 받을 수 있다. 건강한 지원자에서 제안된 최대 용량은 정맥내 투여된 3600 mg이다. 이러한 최대 용량은 진행 중인 연구의 파트 A로부터 예비적 임상적 PK 데이터의 평가 이후에 선택되었다. 파트 A로부터 가용한 데이터는 Cmax가 더 낮고, 그리고 MTPS9579A의 반감기가 비임상 모형에 의해 본래 예측된 것보다 더 짧다는 것을 표시하였다. 천식을 앓는 환자는 건강한 지원자보다 더 높은 트립타제 수준을 갖고, 그리고 MTPS9579A는 표적 매개 청소를 잠재적으로 겪는다; 이런 이유로, 이론에 한정됨 없이, 적절한 표적 저해를 달성하는 데 필요한 용량은 건강한 개체에 비하여 환자에서 훨씬 높을 수 있다. 이들 데이터에 근거하여, 그리고 이론에 한정됨 없이, 높게는 3600 mg IV의 용량이 폐에서 표적을 포화시키는 데 요구될 수 있다.
3600 mg IV의 이러한 최대 용량에서, >1.2배 노출-, Cmax- 및 용량-기반 안전 한계가 적어도 60 kg의 체중이 나가는 개체에 대한 100 mg/kg IV의 NOAEL에서 GLP, 반복 투여, 독성학 연구에 근거하여 확립되었다 (표 3 참조). 어떤 MTPS9579A-관련 부정적인 효과도 독성학 연구에서 관찰되지 않았고, 그리고 100 mg/kg이 상기 연구에서 시험된 가장 높은 용량이었다. 상기 연구의 FIH SAD 부분의 경우에, 5개의 초기 용량 코호트가 계획되었는데, 노출의 적절한 분리를 허용하기 위해, 각 코호트 사이에서 용량이 900 mg IV (원숭이 GLP 독성학 연구에서 NOAEL에 대한 >3배의 안전 한계)까지 3배 내지 3.33배 증가하였다. 900 mg IV 초과 및 3600 mg IV까지 용량이 적절한 안전성과 내약성에 근거하여, 임의적 SAD 코호트에서 탐색되었다. 파트 A에서 증가하는 용량 수준 사이의 용량 단계는 선행 최고 내성 SAD 용량의 2배를 초과하도록 허용되지 않았고, 그리고 >900 mg IV (또는 SC 등가량)의 용량 수준을 평가하는 임의적 코호트에 들어가는 개체는 적어도 1.2배의 안전 한계를 가능하게 하기 위해, 최소한 60 kg의 체중을 가져야 했다 (표 3 참조).
각 SAD 코호트는 2명의 센티넬 개체 (1명은 활성 약물을 제공받음)를 포함하였다. 30 mg의 용량에서 시작하는 것은 건강한 지원자의 경우에 300 mg SC 내지 900 mg IV일 것으로 추정되는 기대 치료 용량 범위에 도달하기 전, 용량 단계적 증가가 발생하도록 허용하였다. 질환에서 기대 치료 범위는 광범위한데, 그 이유는 넓은 범위의 비만 세포 탈과립이 가능하여, 표적 장기에서 저해되어야 하는 더 넓은 범위의 활성 트립타제를 야기하기 때문이다.
SAD 부분 내에 및 MAD 부분 내에 용량 단계적 증가는 안전성 정보에 의해 보도되었다. 혈청에서 약물 수준에 의해 계측될 때 약물동력학은 활성 노출 범위를 규정하는 데 덜 유관한 것으로 고려되는데, 그 이유는 순환 혈액에서 트립타제 단량체가 비활성이기 때문이다. SAD의 코호트 C 이후에, 첫 번째 MAD 코호트로의 이행은 가용한 누적 PK/PD 및 안전성 데이터에 의해 보도되었다. 코호트 사이에 용량이 2-3배 증가하는 3개의 초기 코호트가 상기 연구의 MAD에 대해 계획되었다. SMC에 의해 파트 A에서 내약성이 양호한 것으로 평가되고 결정된 용량에서 또는 그 미만에서, 추가의 임의적 MAD 코호트가 평가되었다. 탐색된 용량 등가물은 표 2에서 표시된 것들을 초과하지 않았다. >900 mg IV (또는 SC 등가량)의 용량 수준을 평가하는 임의적 MAD 코호트에 들어가는 개체는 적어도 1.2배의 안전 한계를 가능하게 하기 위해, 최소한 60 kg의 체중을 가져야 했다 (표 3 참조).
안전 한계 추정치에 대해 표 3을 참조한다.
표 3: 임상 1상 단계 용량 전체에 대하여 MTPS9579A에 대한 안전 한계 추정치
임상 1상 단계 용량 AUC a C max b 용량 c
시작 SAD (30 mg SC)
40 kg 개체 115 406 133
70 kg 개체 201 711 233
120 kg 개체 345 1220 400
SAD (900 mg IV)
40 kg 개체 3 6 4
70 kg 개체 6 11 8
120 kg 개체 10 18 13
MAD (750 mg x 3 SC)
40 kg 개체 8 10 12
70 kg 개체 13 17 19
120 kg 개체 23 30 37
MAD (450 mg x 3 IV)
40 kg 개체 11 9 21
70 kg 개체 19 16 36
120 kg 개체 32 27 62
최대 SAD (3600 mg IV)
60 kg 개체 1.2 2.3 1.7
최대 MAD (3600 mg x 3 IV)
60 kg 개체 2.0 1.7 3.9
AUC = 농도 시간 곡선 아래 면적; Cmax = 관찰된 최대 혈청 농도;
TK = 독성 역학.
유의: 개체 체중 범위는 900 mg IV까지 코호트의 경우에 40-120 kg이다. 개체는 900 mg IV를 초과하는 용량을 평가하는 (임의적) 코호트의 경우에 체중이 적어도 60 kg이어야 한다.
a노출-기반 안전 한계; AUCss (AUC70-84)를 이용하여 계산된 SAD 안전 한계에 대한 AUCcyno; AUCall (AUC0-87)을 이용하여 계산된 MAD 안전 한계에 대한 AUCcyno.
b농도-기반 안전 한계; 연구 85일 자 (TK 84일 자)에 최종 용량 이후에 Cmax-cyno.
c용량-기반 안전 한계; 100mg/kg의 단회 용량을 이용하여 계산된 SAD 안전 한계에 대한 용량cyno, 100 mg/kg x 7회 용량 (700 mg/kg)을 이용하여 계산된 MAD 안전 한계에 대한 용량cyno.
본 연구는 이의 수행 동안 데이터의 수집과 평가에서 편향을 방지하기 위해 위약 대조되었다. 위약은 임의의 관찰된 효과 또는 안전성 결과가 치료-관련된 것인지 또는 연구 조건을 단순히 반영하는 것인지를 사정하기 위한 대조 치료로서 선택되었다.
개체에서 MTPS9579A의 생물학적 활성의 증거를 관찰하고, MTPS9579A에 대한 반응을 예측하는 바이오마커를 확인하고, PK/PD 관계를 규정하고, 그리고 권장된 투약 섭생의 선택을 뒷받침하기 위해, 바이오마커가 혈청에서 및 비흡착 (nasosorption)으로 불리는 기술을 이용하여 계측되었다. 비흡착은 코로부터 코 점막 내층 유체를 수집하기 위해 합성 흡수성 매트릭스를 이용하는 비침습성 표본추출 방법이다.
3. 재료와 방법
A. 개체
18세 및 55세 연령 사이의 대략 114명의 건강한, 남성과 여성 지원자가 한 곳의 조사 현장에 등록되었다.
B. 포함 기준
개체는 연구 엔트리를 위해 하기 기준에 부합해야 했다:
ㆍ 서명된 사전 동의서
ㆍ 사전 동의서에 서명하는 시점에서 ≥18세 및 ≤55세의 연령
ㆍ 조사관의 판단으로, 연구 프로토콜을 준수하는 능력
ㆍ ≥18.0 내지 ≤32.0 kg/m2의 체질량 지수, 또는 상기 범위 밖에서, 조사관에 의해 임상적으로 유의미하지 않는 것으로 고려되고 메디컬 모니터에 의해 승인되면
o >900 mg IV (또는 SC 등가량)의 용량을 평가하는 파트 A 또는 B 중 어느 하나에서 임의의 선택적 코호트의 경우에: 선별검사에서 ≥60 kg의 체중을 가져야 한다
ㆍ 병력, 12-리드 심전도 (ECG0 및 활력 징후로부터 임상적으로 유의미한 조사 결과 없음에 의해 결정된 좋은 건강 상태. 선별검사에서 안정 중 활력 징후는 하기 범위 내에 있어야 한다:
o ≥35 내지 ≤37℃의 구강 체온
o ≥90 내지 ≤140 mmHg의 수축기 혈압
o ≥50 내지 ≤90 mmHg의 확장기 혈압
ㆍ 선별검사에서 QuantiFERON® TB Gold 음성 결과
C. 배제 기준
하기 기준 중 어느 것에 부합하는 개체는 연구 엔트리로부터 배제되었다:
ㆍ 연구 동안, 또는 연구 약물의 최종 투약 후 110 일 이내에 임신 또는 모유 영양, 또는 임신할 의향이 있음
o 임신 가능성이 있는 여성은 선별검사에서 소변 임신 검사에서 음성이고 -1일 자에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 한다
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 또는 5 약물 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 검사성 요법을 이용한 치료
ㆍ 연구 동안 계획된 외과적 개입
ㆍ 선별검사에서 C형 간염 바이러스 (HCV) 항체, B형 간염 표면 항원 (HBsAg), B형 간염 코어 항체 (HBcAb) 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 항체에 대해 양성
ㆍ 선별검사에 앞서 8 주 이내에, bacille Calmette-Gu
Figure pct00004
rin 백신 미경험인 개체에서 양성 투베르쿨린 피부 검사의 이력, 양성 인터페론-감마 방출 검정의 이력, 또는 잠복성 또는 활동성 결핵 또는 풍토병 지역에 노출의 이력
ㆍ 조사관의 판단으로, 선별검사에 앞서 2 년 이내에 불법 약물 또는 알코올 남용, 또는 선별검사에서 양성 남용 약물 검사 결과
ㆍ 남성에서 주당 >15 단위 및 여성에서 주당 >10 단위의 규칙적인 알코올 소비 (1 단위 = 8 oz 비어, 1 oz의 40% 스프릿 또는 4 oz 컵의 와인)
ㆍ 담배, 마리화나, 전자 담배 (다시 말하면, 베이핑)의 이용, 또는 니코틴 대체 제품을 포함하는 현재 흡연자, 그리고 이들 제품을 최근 12 개월 이내에 흡연하거나 또는 이용한 사람들, 또는 양성 소변 코티닌 검사
ㆍ 선별검사에서 조사관 또는 대표자에 의해 사정될 때 불량한 말초 정맥 접근
ㆍ 조사관의 판단으로, 개체의 안전한 연구 참여와 완료를 불가능하게 하는, 임상 실험실 검사에서 임의의 심각한 의학적 상태 또는 이상.
ㆍ 선별검사에 앞서 2 개월 이내에 혈액 제제의 제공받음
ㆍ 자궁경부의 적절하게 치료된 제자리 암종, 비흑색종 피부 암종, 또는 I 기 자궁암을 제외하고, 악성종양의 이력
ㆍ 아래와 같은 혈액의 기증 또는 상실 (선별검사 절차 동안 채혈될 혈액의 용적 제외): 선별검사에 앞서 30 일 이내에 50-499 mL의 혈액 또는 2 개월 이내에 >499 mL의 혈액
ㆍ 조사관에 의해 판단될 때, 임상적으로 유의미한 심혈관, 신장, 간, 만성 호흡성 또는 위장관 질환, 또는 정신의학적 장애의 이력
ㆍ 만성 신장병 역학 협력 (CKD-EPI) 방정식을 이용하여 <70 mL/분의 추정 크레아티닌 청소율 (추정 사구체 여과율 (eGFR))에 의해 표시된 바와 같은, 선별검사에서 신장 장애의 증거
ㆍ 완전한 좌각 차단, 이급 또는 삼급 심장 차단, 또는 선행 심근 경색의 증거를 비롯하여, 조사관의 견해에서 임상적으로 유의미한 비정상적인 ECG의 이력 또는 존재.
ㆍ 선별검사에서 ECG의 삼중물의 평균에 의해 증명된, ≥450 ms의 QTcF (만약 개체가 남성이면), 또는 ≥470 ms의 QTcF (만약 개체가 여성이면)
ㆍ QT 간격을 연장하는 것으로 널리 알려져 있는 약제를 이용한 현재 치료
ㆍ 아나필락시스, 과민성, 또는 유의미한 약물 알레르기의 이력
ㆍ 조사관에 의해 판단될 때, 치료를 필요로 하는 임상적으로 유의미한 알레르기의 존재 또는 이력
o 만약 고초열이 활동성이 아니면, 고초열의 이력은 허용된다
ㆍ 최근 12 개월 이내에 치료를 필요로 하는 천식의 임상 진단
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 상기도 또는 하기도 감염
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 경구 항생제, 또는 선별검사에 앞서 8 주 이내에 IV/근육내 (IM) 항생제를 제공받았다
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 입원
ㆍ 선별검사 전 14 일 또는 5 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 임의의 처방된 약물 또는 일반의약품 또는 약초 치료제를 복용하고 있거나, 또는 복용한 개체
o 만약 연구의 목표를 간섭하지 않는 것으로 고려되면, 사례별로 제외가 적용될 수 있다
ㆍ 선별검사에 앞서 30 일 이내에 생백신 또는 약독화 백신 (FluMist®-브랜드 인플루엔자 백신; 홍역, 유행성 이하선염, 풍진; 수두 대상 포진/수두; 경구 소아마비; 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않음)을 제공받았다
ㆍ 만약 허용 가능한 것으로 간주되지 않으면, 선별검사에 앞서 14 일 이내에 사멸 백신 (계절 독감 및 H1N1 백신 포함)을 제공받았다
ㆍ 연구 프로토콜을 준수할 능력이 없음
D. 치료 방법 배정 및 맹검
이것은 무작위배정, 관찰자 맹검, 위약 대조 연구이다. 대략 114명의 개체가 무작위배정되고 연구 약물 (MTPS9579A 또는 위약)로 치료되었다. 연구 개체 및 현장 직원은 연구 약제를 준비하고 분여하며 무작위배정 코드를 알고 있는 연구 약사(들)를 제외하고, 치료 배정에 대해 항상 맹검인 상태로 있었다. 맹검해제된 현장 약사는 개체가 파트 A (SAD)에서 코호트의 경우 6:2 비율 및 파트 B (MAD)에서 코호트의 경우 8:2 비율로 MTPS9579A 또는 위약 중 어느 한 가지를 제공받도록 담보하기 위해, 치료 배정의 목록을 유지할 것이다.
E. 연구 치료 및 연구 설계에 유관한 다른 치료
본 연구에 대한 임상시험용 의약품 (IMP)은 MTPS9579A이다. MTPS9579A는 2-cc 유리 바이알에 담긴 무균 액체로서 공급되었다. MTPS9579A는 단회 용량, USP/Ph. Eur. I형 무색 붕규산염 주사용 바이알에 담겨 제공된다. 바이알에서 MTPS9579A의 근사 농도는 150 mg/mL이었다. MTPS9579A 위약은 단회 용량 2 mL, USP/Ph. Eur. I형 무색 붕규산염 주사용 바이알에 담겨 제공되었다. 치료 섭생은 상기에서 (예를 들면, 표 2와 3에서) 및 도 1에서 요약된다.
SC 투여의 경우에, 희석되지 않은 연구 약물 (150 mg/mL 농도)이 주사기를 이용한 SC 주사에 의해 투여되었다. 30 mg 용량 (0.2 mL 용적) 및 100 mg 용량 (0.67 mL 용적)의 투여를 위해, 1.0-mL 주사기가 이용되어야 한다. 300 mg 용량 (2.0 mL 용적 또는 2x1.0 mL 용적) 또는 그 이상의 투여를 위해, 더 큰 주사기 (5.0 mL까지)가 이용될 수 있다. 적절한 정밀도를 담보하기 위해, 10 mL 또는 그 이상의 주사기 크기는 이용되지 않았다. 더 높은 용량 수준을 위해 복수의 주사가 필요할 수도 있었다. 모든 SC 주사는 가능하면, 복부에 투여될 것으로 예상되었다. IM보다는 SC 주사를 담보하기 위해 필요하면, 교대 주사 부위의 이용이 고려될 수 있었다. 바람직한 교대 주사 부위는 위팔의 배부이었다.
IV 투여의 경우에, 용량은 연구 약물을 식염수로 희석함으로써 제조되었다. 일단 희석되면, 연구 약물은 분당 1.5 mL의 속도로 IV 투여되었다. 300 mg 용량 (대략 3.0 mg/mL 농도에서 대략 100 mL)을 위해, 주입은 대략 67 분을 필요로 하였고, 그리고 상기 용량은 온전히 제공될 것으로 예상되었다. 900 mg 용량 (대략 9.0 mg/mL 농도에서 대략 100 mL)을 위해, 주입은 대략 67 분을 필요로 하였고, 그리고 상기 용량은 온전히 제공될 것으로 예상되었다. 900 mg을 초과하는 용량을 평가하는 임의적 코호트의 경우에, 상기 농도는 투약마다 대략 100 mL의 총 용적을 전달하도록 조정되었다 (예를 들면, 3600 mg의 가장 높은 가능 용량은 대략 36 mg/mL 농도에서 대략 100 mL이었다). 경등도 주입 관련 징후 또는 증상 (<2 등급)을 경험한 개체의 경우에, 주입 시간이 변경되도록 허용되었다. 치료를 필요로 하는 주입 관련 징후 또는 증상을 겪는 개체의 경우에, 주입이 중단될 것으로 예상되었다. 개체는 연구 약물의 IV 투여를 견뎌내기 위해 투약되거나 또는 예비 투약되지 않을 것으로 예상되었다.
F. 연구 사정
개체는 연구 내내 안전성과 내약성에 대해 면밀하게 모니터링되었다. 개체는 각 투약에 앞서 독성에 대해 사정될 것으로 예상되었다; 투약은 임상적 사정 및 지역 실험실 검사 값이 허용 가능한 경우에만 일어났다.
임상적으로 유의미한 질환, 수술, 암 이력 (선행 암 요법과 시술 포함), 생식 상태, 흡연 이력, 그리고 알코올 및 남용 약물의 이용을 비롯한 병력이 기준선에서 기록되었다. 이에 더하여, 연구 치료의 개시에 앞서 7 일 이내에 개체에 의해 이용된 모든 약제 (예를 들면, 처방 약물, 일반의약품, 백신, 약초 또는 동종요법 치료제, 영양 보충제)가 기록되었다. 각각의 추적 신체 검사의 시점에서, 간격 병력이 획득될 것으로 예상되었고, 그리고 약제에서 임의의 변화 및 알레르기가 기록될 것으로 예상되었다.
인구학적 데이터는 연령, 성별, 그리고 자가 기록 인종/민족을 포함하였다.
선별검사 및 다른 특정된 방문에서 수행된 종합 신체 검사는 머리, 눈, 귀, 코와 인후, 그리고 심혈관계, 피부과학계, 근골격계, 호흡계, 위장관계 및 신경계의 평가를 포함할 것으로 예상되었다. 한정된, 증상 지향 신체 검사가 특정된 기준선후 방문에서 및 임상적으로 표시된 바와 같이 수행될 수 있었다. 기준선 이상으로부터 변화가 기록되었다. 새로운 또는 더 악화된 임상적으로 유의미한 이상은 적합한 출처에서 부작용으로서 기록되었다.
활력 징후는 호흡률, 맥박수, 맥박 산소측정, 그리고 개체가 앉은 자세 (적어도 5 분 동안 안정)로 있는 동안 수축기와 확장기 혈압, 그리고 구강 체온의 치수를 포함하였다. 활력 징후는 연구 약물 투여 동안 및 투약 직후에 첫 1 시간 동안 연속으로 (15 분 (±3 분)마다) 모니터링되었다. 활력 징후는 투약에 앞서 20 분 이내에; 그리고 투약의 종료부터 시작하여 투약후 6 시간까지 1 시간 (±10 분)마다 수행되었다.
비흡착은 NASOSORPTION™FX-i 장치 (Hunt Developments, CE-표시된 장치로서 가용함)를 이용하여 코 점막 내층 유체를 표본추출하는 최소 침습성 기술이다. 이러한 장치는 인간에서 이용되었다. 무균제가 비공 내로 삽입되는데, 흡수체 스트립이 하비갑개의 표면에 대해 60 초 동안 편평하게 유지되었다.
하기 실험실 검사를 위한 표본이 분석을 위해 연구 현장의 지역 실험실로 보내졌다:
ㆍ 혈액학: 백혈구 (WBC) 수치, 적혈구 (RBC) 수치, 헤모글로빈, 헤마토크리트, 혈소판 수치, 감별 계산 (호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구, 림프구, 다른 세포)
ㆍ 화학 패널 (혈청 또는 혈장): 나트륨, 칼륨, 염화물, 중탄산염, 글루코오스, 혈액 요소 질소 (BUN) 또는 요소, 크레아티닌, 크레아틴 인산활성효소, 전체 단백질, 알부민, 인, 칼슘, 마그네슘, 전체 및 직접 빌리루빈, 알칼리 인산분해효소 (ALP), 알라닌 아미노전달효소 (ALT), 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST), 감마 글루타밀 전달효소, eGFR (만성 신장병 역학 협력 (CKD-EPI))
ㆍ 응고: 국제 정상화 비율 (INR), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT), 프로트롬빈 시간 (PT), 피브리노겐, 피브리노겐 분리 산물 (검정 이용가능성에 달려 있음)
ㆍ 바이러스 혈청학: HIV, HBsAg, 전체 HBcAb, HCV 항체
ㆍ 결핵 (TB) 검사: QuantiFERON®-TB Gold
ㆍ 임신 검사
o 임신 가능성이 있는 모든 여성은 선별검사에서 소변 임신 검사를 받았다. 혈청 임신 검사가 특정된 후속 방문에서 수행되었다.
ㆍ 딥스틱 (pH, 비중, 글루코오스, 단백질, 케톤, 빌리루빈, 백혈구, 아질산염, 혈액)을 포함하는 소변 분석; 및 현미경검사 (침전물, RBCs, WBCs, 원주, 결정, 상피 세포, 세균)이 사정되었다
ㆍ 소변 약물 스크린
ㆍ 알코올 검사
o 모든 개체는 투약 일의 전날에 체크인에서 최근 알코올 소비를 검출하기 위한 호흡 검사 (또는 음주 측정기)를 받았다.
ㆍ 소변 코티닌 검사
ㆍ PK 분석을 위한 혈청 표본
o 검증된 검정을 이용하여, 표본 내에 MTPS9579A가 정량되었다.
ㆍ 면역원성 사정을 위한 혈청 표본
o ADA를 계측함으로써 MTPS9579A의 면역원성을 사정하기 위해 혈청 표본이 수집되었다. ADA 혈청 표본이 투약 일에 연구 약물 투여에 앞서 수집되었고, 그리고 ADA가 검출되고 검증된 검정을 이용하여 특징화되었다.
ㆍ PK 분석을 위한 비흡착 표본
ㆍ 바이오마커에 대한 탐색적 연구를 위한 혈청, 비흡착 및 혈액 DNA 표본
탐색적 바이오마커 연구는 활성 트립타제, 전체 트립타제 및 요소를 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
개체는 부작용의 성격, 빈도 및 중증도의 사정을 비롯하여, 연구 동안 안전성 모니터링을 받았다. 일반적으로, WHO 독성 채점 등급이 부작용 중증도를 사정하는 데 이용되었다. 안전성 사정은 심각한 부작용 및 특히 관심되는 부작용을 비롯한 부작용을 모니터링하고 기록하며, 프로토콜-특정된 안전성 실험실 사정을 수행하고, 프로토콜-특정된 활력 징후를 계측하고, 그리고 연구의 안전성 평가에 결정적인 것으로 간주되는 다른 프로토콜-특정된 검사를 수행하는 것을 포함하였다. 의약품 임상시험 관리기준에 대한 ICH 지침에 따라서, 부작용은 인과 귀인과 상관없이, 제약학적 산물이 투여된 임상적 조사 개체에서 임의의 유해한 의학적 발생이다. 부작용은 이런 이유로, 다음 중 어느 것일 수 있다:
ㆍ 의약품에 관련된 것으로 고려되는 지의 여부와 상관없이, 의약품의 이용과 일시적으로 연관된 임의의 불리하고 의도하지 않은 징후 (비정상적인 실험실 결과 포함), 증상 또는 질환
ㆍ 임의의 새로운 질환 또는 기존 질환의 악화 (공지된 장애의 특징, 빈도 또는 중증도에서 악화)
ㆍ 기준선에서 존재하지 않았던 간헐적 의학적 상태 (예를 들면, 두통)의 재발
ㆍ 증상과 연관되거나, 또는 연구 치료 또는 병행 치료에서 변화 또는 연구 약물로부터 중단을 야기하는, 실험실 값 또는 다른 임상 시험 (예를 들면, ECG, 엑스선)에서 임의의 악화
ㆍ 연구 치료의 배정에 앞서 일어난 것들을 비롯한, 프로토콜-강제된 개입 (예를 들면, 선별검사 침습성 절차 예컨대 생검)에 관련된 부작용
부작용으로 인한 투약에서 감소는 허용되지 않았다. 연구 약물에 관련된 것으로 고려된 일정한 부작용을 경험한 개체는 치료가 중단될 것으로 예상되었다.
G. 임상적 약력학 분석을 위한 바이오마커 방법
인간 혈청 및 naso 전체 트립타제 Gyros 검정:
혈청 및 비흡착 표본 내에 인간 전체 트립타제의 검출을 위한 검정은 Gyros GYROLAB® (xP 또는 워크스테이션) 시스템을 이용하여 수행되었다. 이것은 시약 및 표본 취급 미세구조를 또한 내포하는 일회용 미소유체 콤팩트 디스크 (CDs) 내에 격리되는 스트렙타비딘-코팅된 비드를 내포하는 미니어처 칼럼을 활용하는 관류 면역검정 플랫폼이다. 먼저, 비오틴화된 포획 항체 (클론: E88AS)가 각 칼럼 내에 비드 위에 고정되었다. 그 다음, 항트립타제 MTPS9795A를 내포하는 검정 희석제 내에서 미리 희석된 표준, 대조 및 표본이 첨가되고, 그리고 개별 칼럼에 결합되었다. 최종적으로, ALEXA®-647-표지화 검출 항체 (클론: E82AS)가 칼럼에 첨가되었다. 구조마다 형광의 양 (다시 말하면, 포획된 단백질의 양)을 결정하기 위해, 각 CD가 레이저-유도된 형광 (LIF) 검출기로 자동적으로 이전되었고, 이것은 GYROLAB® 내로 통합되었다. 5% 광전 증배관 (PMT) 세팅에서 검출이 표본 분석 데이터를 산출하는 데 이용되었다. 이러한 검정에서, 형광 신호는 각 칼럼에 결합된 전체 트립타제의 양에 비례한다. "반응에 의한 가중" 옵션 (1/y2 가중)이 선택된 5-파라미터 로지스틱 곡선-적합 프로그램을 이용하여, 농도와 대비하여 반응 (형광)을 플롯팅함으로써, 전체 트립타제 농도가 표준 곡선으로부터 결정되었다. 이러한 방법의 교정 곡선 범위는 800-0.122 ng/ml이었다. 하지만, 상기 검정의 보고요구 범위, ULOQ 내지 LLOQ는 267-0.366 ng/ml이었다.
인간 활성 트립타제 SIMOA® 검정 절차:
SIMOA® 활성 트립타제 검정은 표지화되고 해리된 트립타제를 비드 위에 포획하기 위한 단일클론 항체 E88AS를 이용한, QUANTERIX® 매뉴얼에서 설명된 바와 같은 HomeBrew 프로토콜에 근거되었다. 간단히 말하면, 포획 비드 및 항체가 AMICON® 울트라-0.5 원심 필터를 이용한, QUANTERIX®-권장된 비드 접합 완충액 내로의 완충액 교환에 의해 준비되었다. 포획 항체의 비드로의 접합은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDAC) 화학에 기초되었고 QUANTERIX® 매뉴얼 프로토콜에 따라서 수행되었다. 비드는 권장된 바와 같이, 비드 숫자 및 응집 수준에 대한 SIMOA® HD-1 ANALYZER™ (QUANTERIX®)에서 비드 응집 프로토콜을 통해 더욱 특징화되었다. 비드 특징화는 산출된 비드 혼합물 중 95% 이상이 단량체성이라는 것을 보여주었다. 검출 시약은 비오틴화된-활성-기반 프로브 (ABP) 분자이었는데 (U.S. 특허 출원 공개 번호 2018/0230233 참조), 이것은 표본 준비 동안 상기 효소의 활성 부위에 결합하는 데 이용되었다. 표본이 단일 단계에서 포획 비드 및 검출 시약과 공동인큐베이션되고 (30 분 동안), 그 이후에 신호 산출을 위한 스트렙타비딘-베타 갈락토시다아제 (SBG 100 pM) 및 형광 기질 RGP (레조루핀-β-D-갈락토피라노시드)의 순차적 첨가와 세척이 뒤따르는 2 단계 프로토콜이 활용되었다. 검출 항체는 필요하지 않았는데, 그 이유는 비오틴화된 ABP가 검출을 위한 SBG에 결합하는 데 이용되었기 때문이다. SIMOA® 분석 소프트웨어가 1/Y2 가중에서 표준의 4-PL 적합을 이용하여, 모든 표본을 정량하는 데 이용되었다.
H. PK 분석
혈청 PK:
건강한 (정상적인) 개체 및 천식을 앓는 환자로부터 획득된 인간 혈청에서 MTPS9579A를 검출하기 위한 정량적 검정이 설계되었다. 표준 희석제 (인산염 완충된 식염수 (PBS), pH 7.4 + 0.5% 소 혈청 알부민 (BSA) + 0.25% 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 (CHAPS), 5 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 350 mM NaCl, 0.05% TWEEN® 20 + 0.05% PROCLIN™ 300 + 0.5% NHS (정상적인 인간 혈청) + 50 μg/mL 뮤린 IgG (MuIgG))에서 이용의 당일에, 표준 곡선이 새로 준비되었다. 품질 대조 (QCs) 및 미지의 표본이 50.0 μg/mL MuIgG를 내포하는 검정 희석제를 이용하여, 검정 최소 요구 희석 (MRD) 1/200까지 희석되었다. 평판이 재조합 토끼 단일클론 항체 (mAb IgG) 클론 12D10으로 16 내지 72 시간 동안 코팅되고, 이후 세척되고 차단 완충액 (PBS, pH 7.4 + 0.5% BSA + 0.05% TWEEN® 20 + 0.05% PROCLIN™ 300)으로 2 내지 3 시간 동안 차단되었다. 추가 세척 단계 후, 매트릭스 블랭크, 교정기, 그리고 희석된 대조 및 미지의 표본이, 피복되고 차단된 평판으로 이전되고 실온에서 16 내지 20 시간 동안 인큐베이션되었다. 이러한 인큐베이션 동안, 표본 내에 MTPS9579A는 MTPS9579A의 CDR 영역을 특이적으로 인식하는 항이디오타입 항체인 고정된 토끼 mAb IgG 클론 12D10에 결합되었다. 결합되지 않은 물질은 세척 단계에서 제거되었다. 이후, 검출을 위해 생쥐 항인간 IgG4 Fc-양고추냉이 과산화효소 (HRP)가 평판에 첨가되고 1 시간 동안 인큐베이션되었다. 결합되지 않은 물질은 이후, 최종 세척 단계에서 제거되었다. 최종적으로, 컬러를 현색하기 위해, 테트라메틸벤지딘 퍼옥시다아제 (TMB) 기질이 평판에 첨가된다. 기질 현색은 1 M 인산을 첨가함으로써, 대략 10 내지 20 분 후 중지되었다. 상기 평판은 평판 판독기에서 검출 흡광도의 경우 450 nm에서 및 참조 흡광도의 경우 630 nm에서 판독되었다.
비흡착 약물 수준 (Naso PK):
건강한 (정상적인) 개체 및 천식을 앓는 환자로부터 획득된 인간 비흡착 용출물에서 MTPS9579A를 검출하기 위한 정성적 검정이 설계되었다. 표준 희석제에서 이용의 당일에 표준 곡선이 새로 준비되었다. 품질 대조 (QCs) 및 미지의 표본이 50.0 μg/mL MuIgG를 내포하는 검정 희석제를 이용하여, 검정 MRD 1/200까지 희석되었다. 평판이 재조합 토끼 단일클론 항체 (mAb IgG) 클론 12D10으로 16 내지 72 시간 동안 코팅되고, 이후 세척되고 차단 완충액으로 2 내지 3 시간 동안 차단되었다. 추가 세척 단계 후, 매트릭스 블랭크, 교정기, 그리고 희석된 대조 및 미지의 표본이, 피복되고 차단된 평판으로 이전되고 실온에서 16 내지 20 시간 동안 인큐베이션되었다. 이러한 인큐베이션 동안, 표본 내에 MTPS9579A는 고정된 토끼 mAb IgG 클론 12D10에 결합되었다. 결합되지 않은 물질은 세척 단계에서 제거되었다. 이후, 검출을 위해 생쥐 항인간 생쥐 항인간 IgG4 Fc-ALEXA® FLUOR가 평판에 첨가되고 1 시간 동안 인큐베이션되었다. 결합되지 않은 물질은 이후, 세척 단계에서 제거되고, 그리고 용리 완충액이 트리스 염기의 첨가에 의해 중화되기에 앞서 15 분 동안 모든 검정 웰에 첨가되었다. 최종적으로, 용리된 형광단이 유리 바닥 평판 위에 이전되었고, 그리고 형광이 SMCxPRO™ 면역검정 기기에서 정량되었다.
I. ADA 분석
혈청 표본은 가교화 면역검정을 이용하여 ADA의 존재에 대해 평가되었다. 검사에 대한 계층화된 접근법이 실행되었다. 먼저, MTPS9579A에 대한 ADA를 검출하기 위한 선별검사 검정이 실행되었다. 선별검사 검정에서 결과가 양성인 표본은 차후에, ADA가 치료 단백질 산물에 대해 특이적이라는 것을 증명하기 위해, 과잉 MTPS9579A와의 경쟁에 의한 확증적 검정이 진행되었다. 모든 양성 ADA 표본은 적정되었다. 스크린 및 확증적 검정은 각각, 5% 및 1% 미치료 양성율을 목표로 하였다. 양성으로 확증된 표본은 이후, log10 (희석 인자)으로서 규정되는 역가 단위에서 값을 획득하기 위해 더욱 희석되었다.
ADA 검정은 인간 혈청에서 MTPS9579A에 대한 항체를 검출하도록 설계된 정성적 검정이고, 그리고 MTPS9579A를 향해 지향된 항체를 포획하기 위한 2개의 접합된 시약: 비오틴-접합된 MTPS9579A 및 디곡시제닌 (DIG)-접합된 MTPS9579A를 이용한다. 이들 2개의 접합된 시약은 실온에서 하룻밤 동안, 희석된 대조 및 표본과 함께 공동인큐베이션되었다. 다합체 단백질이고, 그리고 접합된 MTPS9579A를 가교화함으로써, ADA 검정을 간섭할 수 있는 트립타제의 높은 투약후 수준으로 인해, 차단 항체가 검정 희석제에 첨가되었다. 상기 차단 항체 시약은 트립타제 분자 상에서 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 밝혀졌지만, 상이한 CDR로 인해, 표본 내에서 ADA에 결합을 간섭하지 않았다. 세척 단계 이후에, 대조 (또는 표본)/비오틴/디곡신 용액은 스트렙타비딘-코팅된 높은-결합 평판으로 이전되고 실온에서 인큐베이션된다. 추가 세척 단계 이후에, 생쥐 항-디곡신 항체에 접합된 HRP의 용액이 검출을 위해, 스트렙타비딘-코팅된 높은-결합 평판의 적합한 웰에 첨가되고 실온에서 인큐베이션되었다. 최종 세척 단계 후, 퍼옥시다아제 기질 (테트라메틸벤지딘)이 발색을 위해 평판에 첨가되었고, 그리고 1 M 인산을 첨가함으로써 반응이 중지되었다. 평판은 평판 판독기에서 450 nm (검출) 및 630 nm 참조 필터에서 판독되었다.
이러한 검정은 선별검사 (단계 1) 및 역가 (단계 3) 분석을 위한 최소한 10.0 μL 인간 혈청 분취량, 그리고 확증적 (단계 2) 분석을 위한 20.0 μL 인간 혈청 분취량을 활용하였다. 표본은 분석에 앞서 대략 -80 ℃에서 폴리프로필렌 튜브에서 동결 보관되었다. 이러한 검정에 대한 MRD는 대조/표본 희석제 (CSD)에서 1/20인 것으로 결정되었다.
실시예 2: 연구 GA40396으로부터 결과
실시예 1에서 설명된 바와 같이, 연구 GA40396은 MTPS9579A의 단일과 복수 상승 IV와 SC 용량의 안전성, 내약성, PK, 면역원성 및 PD를 평가하는 임상 1상 단계, 무작위배정, 위약 대조, 관찰자 맹검 연구이다. 본 연구는 심각한 및 심각하지 않은 AE의 성격, 빈도 및 중증도뿐만 아니라 실험실 값, 활력 징후 치수, ECG 파라미터 및 다른 안전성 척도에 대한 연구 약물 치료의 효과에 집중된다.
2019년 4월 19일의 안전성 데이터베이스 컷오프 일자까지, 총 106명의 개체가 연구 GA40396에서 SAD와 MAD 코호트 둘 모두에서 투약 및 안전성 추적 조사를 완료하였다.
연구 GA40396의 SAD 부분은 6:2 MTPS9579A:위약 비율에서 각각 8명 개체의 7개 코호트 (총 56명의 개체)의 평가를 완료하였다. 모든 SAD 코호트는 전체 코호트에게 투약하기 24 시간 전, 센티넬 투약 (1명의 활성, 1명의 위약)을 포함하였다.
연구 GA40396의 MAD 부분은 8:2 MTPS9579A:위약 비율에서 각각 10명 개체의 5개 코호트 (총 50명의 개체)를 평가하였다. MAD에서 개체는 Q4W 이격된 3회 누적 용량이 투여되었다 (1일 자, 29일 자 및 57일 자에 수행된 투약).
A. 임상적 약물동력학
중간 PK 데이터는 표 4에서 요약되고, 그리고 PK 분석은 단회 용량 코호트 (30 mg SC 내지 3600 mg IV) 및 복수 용량 코호트 (150 mg SC 내지 3600 mg IV)로부터 획득된 표본을 포함하였다. 피크 혈청 농도가 SC 투여 후 8 일째에 관찰되었다. Cmax 값은 300 내지 3600 mg IV 사이에서 용량 비례적으로 증가하였다. 상기 연구의 SAD 부분에서 평균 반감기 값은 잠재적으로 (및 임의의 특정 이론에 한정됨 없이), 더 낮은 항트립타제 혈청 농도에서 표적 매개 청소로 인해, 더 낮은 용량에서 일반적으로 더 짧았다. 포화 용량 (1800-3600 mg IV)에서, 선형 범위의 종말 t1/2는 비구획 분석 (NCA)에 의해 29-34 일인 것으로 계산되었고, 그리고 구획 모형화 분석에 의해 예상된 t1/2 (~30 일)에 정합하였다.
표 4: SAD (GA40396) (N=6; 만약 언급되지 않으면 모든 용량 코호트)에서 건강한 개체에서 SC 또는 IV 투여 후 MTPS9579A의 기하 평균 (CV%) 약물동력학적 파라미터 추정치
루트 용량 (mg) tmax a (일) Cmax (μg /mL) AUC0-t b
(μg*일/mL)		 t1/2 b (d) AUCinf b (μg*일/mL) CLb (L/일) Vz (L)
SC 30 8 (5,15) 2.28
(18.3)		 41.7 (15.6)e 11.2
(16.8)c 		52.9 (7.44)c 0.567
(7.44)c 		9.16
(9.3)c
100 8 (5,15) 8.89
(22.7)		 157 (19.2) 8.38 (19.3) 185 (21.1) 0.539
(21.1)		 6.52
(18.7)
300 8 (5,8) 30.3
(8.67)		 574 (10.3) 13.3 (10.7) 847 (15.2) 0.354
(15.2)		 6.78
(12.4)
IV 300 1.08
(1.02-1.08)		 111
(21.2)		 1360 (17.7)d 14.59
(18.9)d 		1970 (17.8)d 0.152
(17.8)d 		3.21
(23.1)
900 1.05
(1.02-1.08)		 268
(18.7)		 2970 (16.8) 22.1 (17.5) 4950 (23.0) 0.187
(23.0)		 5.79
(11.3)
1800d 1.02
(1.02-1.08)d 		540
(18.7)d 		6490 (11.3)d 29.1
(11.7)d 		12700 (14.1)d 0.136
(14.3)d 		5.94
(10.1)d
3600 1.08
(1.08-1.08)		 1010
(12.5)		 12500 (16.2) 34.2 (13.1) 27100 (20.7) 0.132
(20.7)		 6.56
(16.4)
AUC0-t = 0 시간부터 t 시간 (28d)까지 농도 시간 곡선 아래 면적; AUCinf = 0 시간부터 무한대까지 외삽된 농도 시간 곡선 아래 면적; Cmax = 관찰된 최대 농도; N = 개체의 숫자; CV = 변동 계수; t1/2 = 반감기; t최대 = Cmax가 관찰된 시간; Vz = 겉보기 분포 용적.
a 중앙값 (최소-최대 범위).
b 각 용량 군에 대한 약물동력학적 파라미터는 언급된 경우를 제외하고, 6명의 개체에 기초하여 계산되었다.
c N = 2
d N = 5
e N = 4
가용한 중간 데이터에 근거하여, MTPS9579A를 제공받은 건강한 개체로부터 PK 데이터가 획득되었다. SAD와 MAD 연구로부터 MTPS9579A의 평균 혈청 농도 대 시간 프로필은 각각, 도 2 및 도 3에서 플롯팅되었다. 최저 정량 한계 (LLOQ)는 MTPS9579A 혈청 농도를 계측하는 생물분석 검정의 경우에 250 ng/mL이었다. LLOQ 미만의 혈청 농도를 갖는 개체는 NCA로부터 배제되었다. PK 파라미터 추정치는 각각, GA40396 연구의 SAD와 MAD 부분으로부터 표 4 및 표 5에서 제시된다.
MTPS9579A를 제공받은 41명의 건강한 개체로부터 단회 용량 SC와 IV PK 데이터가 가용하였다. 가용한 SAD 데이터에 관한 검토는 MTPS9579A의 흡수가 SC 투여 후 8 일의 중앙 tmax에서 일어난다는 것을 증명하였다. 900 내지 3600 mg IV의 용량으로부터, Cmax 및 0 시간부터 t 시간 (28d)까지 농도 시간 곡선 아래 면적 (AUC0-t) 값은 용량 비례적으로 증가하였는데, 여기서 용량에서 4배 증가는 Cmax 및 AUC0-t에서 대략 4배의 증가를 유발하였다. 본 연구에서 투여된 가장 높은 용량인 3600 mg의 단일 IV 투여 후, Cmax 및 AUC0-t는 각각, 1010 μg/mL 및 12,500 μg·일/mL이었다.
30-300 mg MTPS9579A의 단일 SC 투여 후, 평균 겉보기 청소율 추정치는 0.57-0.35 L/일의 범위 안에 있었다. 900-3600 mg MTPS9579A의 단회 용량 IV 투여의 경우에, 청소율 값은 0.19-0.13 L/일의 범위 안에 있었다. 용량이 증가함에 따라서 감소하는 청소율 추정치는 아마도, 더 낮은 항트립타제 혈청 농도 (<15,000 ng/mL)에서 표적 매개 청소에 기인한 비선형 PK를 암시하였다. 3600 mg의 MTPS9579A의 단일 IV 투여 후, 평균 종말 t1/2는 NCA에 의해 34 일일 것으로 추정되고 구획 모형화 분석에 의해 예상된 t1/2 (~30 일)에 거의 정합하였다. 혈청 PK에서 관찰된 비선형성으로 인해, NCA를 이용하여 생체이용률을 추정하는 것이 가능하지 않았다.
복수 용량 SC 또는 IV 투여 후, MTPS9579A를 제공받은 40명의 건강한 개체로부터 PK 데이터가 평가 가능하였다. PK 파라미터는 불충분한 혈청 농도 데이터로 인해, 상기 연구의 MAD 부분으로부터 획득된 것들에 한정되었다. 1350 및 3600 mg IV Q4W 코호트를 비교할 때, MTPS9579A 노출이 거의 용량 비례적으로 증가하였는데, 여기서 첫 번째 용량 투여 후 Cmax 및 AUCtau에서 각각, 2.93배 및 3.19배 증가가 관찰되었다. 이들 코호트의 세 번째 및 최종 용량 투여 (1350 mg IV 및 3600 mg IV) 후, Cmax에서 3.29배 증가가 관찰되었다. 복수의 SC Q4W 용량 후 평균 누적 비율 (AR)은 1.04-1.40의 범위 안에 있었고, 그리고 복수의 IV Q4W 용량 코호트 후 유사하였다 (AR=1.36-1.53).
표 5: MAD (GA40396) (N=8; 만약 언급되지 않으면 모든 용량 코호트)에서 건강한 개체에서 첫 번째 및 최종 SC 후 MTPS9579A의 기하 평균 (CV%) 약물동력학적 파라미터 추정치
Figure pct00005
AR = 누적 비율; AUCtau = 투약 간격 0-28 동안 농도 시간 곡선 아래 면적; Cmax = 관찰된 최대 농도; N = 개체의 숫자; NA = 한정된 PK 이용가능성으로 인해 가용하지 않음; Q4W = 4 주마다; CV = 변동 계수; tmax = Cmax가 관찰된 시간.
a 중앙값 (최소-최대 범위).
b N=7
임상적 약력학
PD 효과가 MTPS9579A 또는 위약 투여 SC 또는 IV의 단일 또는 복수 용량 이후에, 모든 SAD와 MAD 코호트에서 사정되었다. 위약군과 비교하여, MTPS9579A는 투약후 비흡착 표본 내에 활성 트립타제 수준에서 용량 의존성 감소를 보여주었고, 그리고 트립타제 활성이 건강한 개체에서 용량 300 mg SC에서 검출 한계 미만으로 하락하였다 (도 4 및 5). 이들 데이터는 MTPS9579A가 약리학적으로 활성이고 건강한 지원자의 상기도에서 표적 (활성 트립타제)을 저해한다는 증거를 제공한다.
MTPS9579A가 생체내에서 트립타제에 결합할 수 있다는 것을 더욱 증명하기 위해, 우리는 투약후 여러 시점에서 전체 트립타제의 혈청과 비흡착 수준을 계측하였다. 시간의 추이에서 비흡착 및 혈청 둘 모두에서 전체 트립타제의 수준이 MTPS9579A를 제공받는 개체에서 증가하였는데, 이것은 트립타제에 대한 항체 결합 및 이의 반감기 증가를 반영하였다 (도 6-9). 위약을 제공받는 개체의 비흡착 또는 혈청에서는 전체 트립타제 수준이 증가하지 않았다. 각 코호트 내에, 피크 투약후 전체 트립타제 수준이 개체 전체에 대하여 가변적이었고, 그리고 증가의 크기가 기준선 트립타제 수준과 상관하는 것처럼 보였다. 일반적으로, 혈청 전체 트립타제 수준이 상승하고 4 mg/L 미만의 안정 상태에서 유지되었다. 낮은 용량 코호트 (다시 말하면, 코호트 A-D)의 상승된 혈청 전체 트립타제는 용량 의존성 방식으로 감소하기 시작하였다. 종합하면 이들 데이터는 건강한 지원자에서 MTPS9579A에 대한 표적 인게이지먼트의 증거를 제공한다.
B. 임상적 안전성
안전성 데이터 컷오프 일자 (2019년 4월 19일)까지, 연구 GA40396로부터 완전한 맹검 데이터가 모든 코호트에 대해 이용 가능하다. 이들은 30, 100 및 300 mg SC; 300, 900, 1800 및 3600 mg IV의 MTPS9579A (또는 정합 위약)의 단회 용량 코호트, 그리고 3회 분량을 위한 150, 300 및 750 mg SC뿐만 아니라 1350 및 3600 mg IV Q4W의 MTPS9579A (또는 정합 위약)의 복수 용량 코호트를 포함한다. 데이터 컷오프 일자까지, 82명의 개체 (77%)가 총 412건의 AE를 보고하였다. 사망이 없었고, 심각한 부작용 (SAE)이 없었고, WHO 3 등급 (중증) 또는 그 이상의 AE가 보고되지 않았고, 그리고 특히 관심되는 AE가 보고되지 않았다.
상기 연구의 MAD 부분에서 1명의 개체는 연구 56일 자에 혈액 CPK에서 2 등급의 심각하지 않은 증가로 인해 연구 치료에 참여가 중단되었다. 상기 개체는 치료 배정이 여전히 맹검 상태인 25-세 남성으로, CPK가 선별검사에서 (264 U/L, 정상 상한 [ULN] 195 U/L) 및 투약에 앞서 (214 U/L) 약간 상승하였다. 연구 56일 자에, 150 mg의 MTPS9579A 또는 정합 위약의 삼차 투여에 앞서, 개체는 1627 U/L (8.3xULN)의 CPK를 겪는 것으로 나타났고, 그리고 혈액 CPK 상승의 2 등급 AE가 보고되었고 치료가 취소되었다. 상기 AE는 조사관에 의해, MTPS9579A/위약에 관련된 것으로 사정되었다. 상기 개체는 근육통 또는 근통증을 겪지 않았다. 5 일 후, 연구 61일 자에, CPK 수준이 선별검사 결과에 필적하는 정상 근처 값인 286 U/L로 복귀하였고, 그리고 상기 AE는 해소된 것으로 고려되었다.
모든 AE는 WHO 1 또는 2 등급이었다; 가장 높은 등급 AE는 30명의 개체 (28%)의 경우에 2 등급 및 52명의 개체 (49%)의 경우에 1 등급이었다. 총 72명의 개체 (68%)가 조사관에 의해, MTPS9579A/위약에 관련된 것으로 결정된 AE를 경험하였다.
가장 흔한 AE (인과성과 상관없이, 개체 중 적어도 5%에서 목격됨)는 두통 (32명의 개체, 30%), 주사 부위 홍반 (31명의 개체, 29%), 비인두염 (18명의 개체, 17%), 주사 부위 창백 (12명의 개체, 11%), 홍반 (10명의 개체, 9%), 주사 부위 타박상 (6명의 개체, 6%), 요통 (6명의 개체, 6%), 그리고 증가된 혈액 크레아틴 인산활성효소 (6명의 개체, 6%)이었다. 비록 주사 부위 홍반에 대한 사건 발생률이 기대보다 높긴 하지만, 모든 사건은 경미하고, 국지화되고, 주사 후 1-3 시간 이내에 치료 없이 해소되었다.
2019년 4월 19일 자까지 가용한 맹검 안전성 데이터에 근거하여, 연구 약물의 유익성 위험 프로필에 영향을 주거나, 또는 MTPS9579A의 계속된 임상 개발을 불가능하게 할 안전성 우려가 없다.
C. 면역원성
기준선에서 ADA의 출현율은 기준선 시점에서 ADA 양성인, 연구 중에 평가가능 환자 개체군의 비율로서 규정되었다. 전체적으로, GA40396 내에 ADA의 출현율은 0% (106명 중 0명)이었다. ADA의 발생률 (기준선후 시점에서)은 혈청전환된 (다시 말하면, 치료 유발 ADA가 발달한) 것으로 밝혀진 연구 개체군의 비율로서 규정되었다. ADA 발생률은 연구의 SAD 부분 내에서 9.5% (42명 중 4명) 및 연구의 MAD 부분 내에서 5% (40명 중 2명)이었다.
D. 투약 정당화
계획된 임상 2a상 단계 연구에서 MTPS9579A의 용량 (1800 mg IV Q4W)은 하기 데이터 전체에 근거하여 선택되었다: 건강한 지원자 및 천식을 앓는 환자에서 트립타제 생물학에 관한 이해, 임상 1a/b상 단계 SAD/MAD 임상 시험 데이터, MTPS9579A 특성, 작용 기전, 비임상 활성과 안전성, 그리고 트립타제를 표적으로 하는 선행 외부 임상적 경험. 선택된 임상 2a상 단계 용량은 내약성이 양호한, 임상 1a/b상 단계 연구 (GA40396)에서 이전에 평가된 용량 범위 안에 있다. 상기 연구에서, 시험된 최대 용량인 3600 mg까지 용량의 MTPS9579A가 단회 용량으로 또는 Q4W 섭생 (3회 용량)으로 정맥내 투여되었다. 임상 2a상 단계 연구에서 시험되는 용량과 섭생 (1800 mg IV Q4W)은 현재까지 가용한 데이터 전체에 근거하여 임상적 유익성에 대한 잠재력을 최대화할 것으로 예상된다. 항정 상태 트로프 농도에서, 이러한 용량은 환자 안전성을 담보하면서, 천식을 앓는 환자의 기도 내에 존재할 수 있는 활성 트립타제의 최대 농도를 설명하는 활성 트립타제 수준을 95% 감소시킬 것으로 기대된다.
E. 결론
이들 데이터는 MTPS9579A가 상대적으로 높은 용량, 예를 들면, 1800 mg IV Q4W 및 3600 mg IV Q4W에서 안전하게 투약될 수 있다는 것을 증명한다. 게다가, 건강한 개체에서 PD 사정은 MTPS9579A가 약리학적으로 활성이고 상기도에서 표적 (활성 트립타제)을 저해한다는 증거를 제공한다. 이들 데이터에 비추어, 본원에서 제공된 투약 섭생은 관리 기준 요법에도 불구하고 여전히 통제되지 않는, 중증 천식을 비롯한 천식을 치료하는 데 효과적일 것으로 예상된다.
실시예 3: 연구 GA40396으로부터 추가 결과
본 실시예는 실시예 1 및 2에서 설명된 GA40396 연구로부터 최종 데이터로부터 결과를 설명한다. 총 339명의 건강한 남성과 여성 개체가 본 연구를 위해 선별검사되었다. 이들 중에서, 166명의 개체가 등록되었고, 그리고 총 106명의 개체가 MTPS9579A 또는 위약을 제공받도록 무작위배정되었다. 총 56명의 개체가 파트 A (SAD; MTPS9579A를 제공받는 42명의 개체 및 위약을 제공받는 14명의 개체)에서 투약되었고, 그리고 50명의 개체가 파트 B (MAD; MTPS9579A를 제공받는 40명의 개체 및 위약을 제공받는 10명의 개체)에서 투약되었다. 적어도 1회 용량의 연구 약물 (MTPS9579A 또는 위약)을 제공받는 모든 개체는 안전성 개체군 (N=106)을 포함하였다. 이들 중에서, 104 (98.1%)명의 개체가 연구를 완료하였다.
앞서 설명된 바와 같이, 개체는 아래와 같이, MTPS9579A 또는 위약이 투여되었다:
파트 A에서, 코호트 A, B 및 C에서 개체는 1일 자에 각각, MTPS9579A 또는 위약의 단일 SC 30 mg, 100 mg 및 300 mg 용량을 제공받았다. 코호트 D, E, I 및 J에서 개체는 1일 자에 각각, MTPS9579A 또는 위약의 단일 IV 주입 300 mg, 900 mg, 1800 mg 및 3600 mg 용량을 제공받았다.
파트 B에서, 개체는 1, 29 및 57일 자에 각 코호트에서 3회 용량 (동일한 용량 수준)을 제공받았다. 코호트 F, G 및 H에서 개체는 각각, MTPS9579A 또는 위약의 150 mg, 300 mg 및 750 mg SC 용량을 제공받았다. 코호트 L 및 M에서 개체는 각각, MTPS9579A 또는 위약의 1800 mg 및 3600 mg IV 주입 용량을 제공받았다.
1. 약물동력학적 결과
A. 파트 A (SAD)
도 10a와 10b는 연구 GA40396의 SAD 부분에서 SC 코호트 (도 10a) 및 연구 GA40396의 SAD 부분에서 IV 코호트 (도 10b)에 대한 시간의 추이에서 평균 혈청 MTPS9579A 농도를 보여준다.
건강한 개체에게 MTPS9579A의 단일 투여 이후에, IV 투약의 경우에 MTPS9579A 용량이 증가함에 따라서 Cmax 및 AUC0-inf가 증가하였다. 용량 수준과 상관없이, 코호트 D, E, I 및 J에 대해 동일한 시점에서 Tmax가 관찰되었다 (중앙 Tmax ~ 1.05 일). 투약군 전체에 대하여 평균 t1/2는 대략 24.3 일이었다 (300 mg IV 용량에서 11.8 (4.30) 일로부터, 3600 mg IV 용량에서 35.1 (5.60) 일로 증가하는 평균 (+/-SD) 범위). 청소율 값 (CL)은 3600 mg IV 용량에서 140 (28.5) mL/일로부터, 900 mg IV 용량에서 203 (45.6) mL/일로 증가하는 범위 안에 있었다.
분포 용적 (Vd)은 300 mg IV 용량에서 2937 (896) mL로부터, 3600 mg IV 용량에서 6929 (959) mL로 증가하는 범위 안에 있었다. SC 투약의 경우에 MTPS9579A 용량이 증가함에 따라서, Cmax 및 AUC0-inf가 증가하였다. 용량 수준과 상관없이, 코호트 A, B 및 C에 대해 동일한 시점에서 Tmax가 관찰되었다 (중앙 Tmax ~ 6.9 일). 투약군 전체에 대하여 평균 t1/2는 대략 9.5 일이었다 (100 mg SC 용량에서 7.25 (0.737) 일로부터, 30 mg SC 용량에서 11.3 (1.89) 일로 증가하는 평균 (+/-SD) 범위). 겉보기 청소율 값 (CL/F)은 300 mg SC 용량에서 362 (55.5) mL/일로부터, 30 mg SC 용량에서 576 (42.7) mL/일로 증가하는 범위 안에 있었다. 겉보기 분포 용적 (V/F)은 300 mg SC 용량에서 5211 (696) mL로부터, 30 mg SC 용량에서 9300 (878) mL로 증가하는 범위 안에 있었다.
생체이용률: MTPS9579A 후 청소율 값은 단회 용량 SC 투여 후 362 mL/일 내지 576 mL/일, 그리고 단회 용량 IV 투여 후 140 mL/일 내지 203 mL/일의 범위 안에 있었다. 용량이 증가함에 따라서 감소하는 청소율 추정치는 아마도, 더 낮은 항트립타제 혈청 농도에서 표적 매개 청소에 기인한 비선형 PK를 암시한다. 넓은 범위의 청소율 값으로 인해, 코호트 C 및 D에서는 NCA를 이용하여 생체이용률을 추정하는 것이 가능하지 않았다.
B. 파트 B (MAD)
도 10c와 10d는 연구 GA40396의 MAD 부분에서 SC 코호트 (도 10c) 및 연구 GA40396의 MAD 부분에서 IV 코호트 (도 10d)에 대한 시간의 추이에서 평균 혈청 MTPS9579A 농도를 보여준다.
57일 자 용량 투여 이후에, SC 투약의 경우에 MTPS9579A 용량이 증가함에 따라서 Cmax 및 AUC0-타우가 증가하였다. 용량 수준과 상관없이 코호트 F, G 및 H에 대해 동일한 시점에서 Tmax가 관찰되었다 (중앙 Tmax ~ 70.0 일). 투약군 전체에 대하여 평균 t1/2는 대략 19.5 일이었다 (150 mg SC 용량에서 11.2 (3.65) 일로부터, 750 mg SC 용량에서 29.9 (14.6) 일로 증가하는 평균 (+/-SD) 범위). 반복된 투약 이후에, AUC에 대한 누적 비율은 150 mg SC 용량에서 1.22 (0.153)로부터, 750 mg SC 용량 에서 2.11 (0.714)로 증가하는 범위 안에 있었는데, 이것은 코호트 전체에 대하여 약한 내지 상대적으로 적은 누적을 암시하였다.
IV 투약의 경우에 MTPS9579A 용량이 증가함에 따라서 Cmax 및 AUC0-타우가 증가하였다. 용량 수준과 상관없이 코호트 L 및 M에 대해 동일한 시점에서 Tmax가 관찰되었다 (중앙 Tmax ~ 56.1 일). 투약군 전체에 대하여 평균 t1/2는 대략 29.8 일이었다 (1350 mg IV 용량에서 25.5 (6.31) 일로부터, 3600 mg IV 용량에서 34.1 (4.82) 일로 증가하는 평균 (+/-SD) 범위). 반복된 투약 이후에, AUC에 대한 누적 비율은 1350 mg IV 용량에서 1.88 (0.311)로부터, 3600 mg IV 용량에서 2.30 (0.241)으로 증가하는 범위 안에 있었는데, 이것은 코호트 전체에 대하여 상대적으로 적은 누적을 암시하였다.
2. 안전성
전체적으로 통합 SAD와 MAD 코호트에서, 총 413건의 치료 발현성 부작용 (TEAE)이 적어도 1회 용량의 연구 약제를 제공받는 106명의 개체 중 82명 (77.4%) (안전성 개체군)에 의해 보고되었다: 339건의 TEAE는 MTPS9579A를 제공받는 82명의 개체 중 63명 (76.8%)에 의해 보고되었고, 그리고 74건의 TEAE는 위약을 제공받는 24명의 개체 중 19명 (79.2%)에 의해 보고되었다. SAD와 MAD 코호트는 코호트 사이에, 그리고 활성 약물을 복용하는 지원자 및 위약을 복용하는 지원자 사이에 TEAE의 빈도와 중증도가 유사하였다. 연구 동안 사망, 심각한 또는 치명적인 부작용 (AE)이 없었다. 단지 1명의 개체만 파트 B (MAD) 동안 TEAE (증가된 혈액 크레아틴 인산활성효소)로 인해 중단하였다. 이것은 연구 약물 용량 수준이 안전성 우려 없이, 충분히 내약성이었다는 것을 암시한다.
SAD 코호트에서, TEAE 비율과 중증도는 MTPS9579A 또는 위약을 제공받는 개체 사이에서, 용량 수준 코호트 전체에 대하여 비슷하였다. 대부분의 관찰된 TEAE는 중증도에서 1 등급이고 연구 약물과 무관한 것으로 판단되었다. MAD 코호트에서, TEAE 비율과 중증도는 MTPS9579A 또는 위약을 제공받는 개체 사이에서, 용량 수준 코호트 전체에 대하여 비슷하였다. 대부분의 관찰된 TEAE는 중증도에서 1 등급이고 연구 약물과 무관한 것으로 판단되었다.
연구 동안, 총 7명의 개체 (파트 A (SAD)에서 4명의 개체 및 파트 B (MAD)에서 3명의 개체)가 TEAE를 야기하는 8건의 임상적으로 유의미한 실험실 이상을 겪었다. 이들 실험실 이상 중 대부분은 증가된 크레아틴 인산활성효소이었다. 이들 모든 TEAE는 중증도에서 1 등급이고 연구의 종료 시점까지 해소되었다. 코호트 사이에, 또는 MTPS9579A 또는 위약을 제공받는 지원자 사이에 실험실 이상의 발달 또는 크기에서 어떤 패턴도 없었다. 예정된 계측 동안 관찰된 3건 (3)의 활력 징후 이상 (파트 A (SAD)에서 1건 및 파트 B (MAD)에서 2건)은 TEAE인 것으로 고려되었다. 이들 모두 중증도에서 1 등급이고 연구의 종료 시점까지 해소되었다.
ECG 결과에 대하여 어떤 임상적으로 유의미한 이상도 관찰되지 않았다. 임상 실험실 결과, 활력 징후 및 ECG 결과에 대한 평균값 및 기준선으로부터 변화에 대하여 치료군 사이에 어떤 유관한 차이도 관찰되지 않았다.
전체적으로, 7명의 개체 (활성 약물을 제공받는 파트 A에서 4명 및 파트 B에서 2명, 그리고 파트 A의 위약 코호트에서 1명의 개체)에서 연구 약물 투여 이후에 ADA 반응이 발달하였다. 하지만, 면역원성에 관하여 어떤 안전성 우려도 예상되지 않았다.
요약하면, MTPS9579A의 투여는 30 mg 내지 3600 mg의 범위에 걸쳐 단일 SC 또는 IV 용량 중 어느 한 가지, 그 이후에 150 mg 내지 3600 mg의 복수 SC 또는 IV 용량 Q4W로서 투여될 때, 건강한 개체에서 내약성이 양호하였다.
3. 바이오마커 사정
A. 파트 A (SAD)
MTPS9579A를 제공받는 모든 개체에 대한 2, 5, 15 및 29일 자에 MTPS9579A 투여 후 보고된 활성 트립타제에 대한 절댓값은 ≥ 300 mg SC에서 투약된 코호트에 대한 최저 정량 한계 (LLOQ)를 하회하였다. 위약을 제공받는 개체에 대한 -1, 2, 5, 15 및 29일 자에 보고된 활성 트립타제에 대한 절댓값은 여전히 전반적으로 변화가 없었다.
B. 파트 B (MAD)
MTPS9579A를 제공받는 모든 개체에 대한 57, 71 및 85일 자에 MTPS9579A 투여 후 보고된 활성 트립타제에 대한 절댓값은 ≥ 300 mg SC에서 투약된 코호트에 대한 LLOQ를 하회하였다. 위약을 제공받는 개체에 대한 -1, 57, 71 및 85일 자에 보고된 활성 트립타제에 대한 절댓값은 전반적으로 변화가 없었다.
4. 결론
ㆍ 총 82명의 개체 (파트 A (SAD)에서 42명의 개체 및 파트 B (MAD)에서 40명의 개체)가 MTPS9579A로 치료되었다.
ㆍ 전체적으로, MTPS9579A는 30 mg 내지 3600 mg의 범위에 걸쳐 MTPS9579A의 단일 SC 또는 IV 용량으로서 투여될 때, 건강한 개체에서 내약성이 양호하였다.
ㆍ 보고된 TEAE 중 어느 것도 중증이거나 또는 심각하지 않았고, 그리고 대부분은 강도에서 경미하였다.
ㆍ TEAE를 보고한 개체의 발생률은 SAD와 MAD 부분 둘 모두에 대한 모든 코호트에 대하여 전반적으로 비슷하였고, 그리고 코호트 사이에서 어떤 경향도 관찰되지 않았다. 임상 실험실 검사, ECG 및 활력 징후에 대한 안전성 우려가 상승되지 않았다.
ㆍ MTPS9579A의 용량이 증가함에 따라서 전신 노출 (Cmax 및 AUC)이 증가하였다.
ㆍ MTPS9579A의 반복된 투약 이후에, AUC에 대해 획득된 누적 비율은 SC 코호트 전체에 대하여 약한 내지 상대적으로 적은 누적 및 IV 코호트 전체에 대하여 상대적으로 적은 누적을 암시한다.
ㆍ 용량이 증가함에 따라서 감소하는 청소율 추정치는 아마도, 더 낮은 항트립타제 혈청 농도에서 표적 매개 청소에 기인한 비선형 PK를 암시하였다.
ㆍ 넓은 범위의 청소율 값으로 인해, MTPS9579A에 대해 NCA를 이용하여 생체이용률을 추정하는 것이 가능하지 않았다.
ㆍ 전체적으로, 7명의 개체 (파트 A에서 5명 및 파트 B에서 2명)에서 연구 약물 투여 이후에 ADA 반응이 발달하였고, 그리고 2명의 개체는 모든 실험 주제에서 치료 유발 ADA를 보고하였다.
ㆍ 전체적으로, 단회 용량 및 복수 상승 용량으로서 투여된 MTPS9579A는 위약으로 치료된 개체와 비교할 때, 건강한 지원자의 상기도에서 투약후 비흡착 표본 내에 활성 트립타제 수준의 용량 의존성 감소를 나타냈다.
실시예 4: 흡입 코르티코스테로이드 및 두 번째 조절제를 필요로 하는 천식을 앓는 환자에서 MTPS9597A의 단회 용량의 안전성, 내약성, 약물동력학 및 약력학적 효과를 평가하기 위한 임상 1c상 단계, 다중심, 무작위배정, 관찰자 맹검, 위약 대조 연구
1. 목표 및 종결점
본 연구는 흡입 코르티코스테로이드 (ICS) 및 두 번째 조절제를 필요로 하는 천식을 앓는 환자에서 MTPS9579A의 단회 용량의 안전성, 약물동력학, 약력학, 면역원성 및 활성을 평가할 것이다. 상기 연구에 대한 특정한 목표 및 상응하는 종결점은 아래에 개설된다. 도 11은 연구 설계의 개요를 제공한다.
A. 안전성 목표
본 연구에 대한 안전성 목표는 하기 종결점에 기준하여 MTPS9579A의 안전성과 내약성을 평가하는 것이다:
ㆍ 부작용의 발생률과 중증도, 여기서 중증도는 WHO 독성 규모에 따라서 결정됨
ㆍ 표적 활력 징후에서 기준선으로부터 변화
ㆍ 표적 임상 실험실 검사 결과에서 기준선으로부터 변화
ㆍ ECG 파라미터에서 기준선으로부터 변화
B. 약물동력학적 목표
본 연구에 대한 약물동력학적 (PK) 목표는 하기 종결점에 기준하여 MTPS9579A의 혈청 PK 프로필을 특징화하는 것이다:
ㆍ 특정된 시점에서 MTPS9579A의 혈청 농도
본 연구에 대한 탐색적 PK 목표는 아래와 같다:
ㆍ 하기 종결점에 기준하여 약물 노출 및 MTPS9579A의 안전성 사이의 잠재적인 관계를 평가하기 위해:
o MTPS9579A에 대한 혈청 농도 또는 PK 파라미터 및 안전성 종결점 사이의 관계
ㆍ 하기 종결점에 기준하여 코 점막 내층 유체 및 기관지 점막 내층 유체에서 MTPS9579A PK 프로필을 특징화하기 위해:
o 특정된 시점에서 코 점막 내층 유체 및 기관지 점막 내층 유체에서 MTPS9579A의 농도
C. 활성 목표
본 연구에 대한 활성 목표는 하기 종결점에 기준하여 하기도에서 MTPS9579A 활성의 증거를 제공하는 것이다:
ㆍ 특정된 시점에서 기관지 점막 내층 유체 표본 내에 활성 트립타제 및 전체 트립타제 수준에서 기준선으로부터 상대적 변화
본 연구에 대한 탐색적 활성 목표는 하기 종결점에 기준하여 상기도에서 MTPS9579A 활성의 증거를 제공하는 것이다:
ㆍ 특정된 시점에서 코 점막 내층 유체 표본 내에 활성 트립타제 및 전체 트립타제 수준에서 기준선으로부터 상대적 변화
D. 면역원성 목표
본 연구에 대한 면역원성 목표는 하기 종결점에 기준하여 MTPS9579A에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:
ㆍ 기준선에서 항약물 항체 (ADA)의 출현율 및 연구 동안 ADA의 발생률
본 연구에 대한 탐색적 면역원성 목표는 하기 종결점에 기준하여 ADA의 잠재적인 효과를 평가하는 것이다:
ㆍ ADA 상태 및 PK, 안전성, 활성 및 바이오마커 종결점 사이의 관계
E. 바이오마커 목표
본 연구에 대한 탐색적 바이오마커 목표는 하기 종결점에 기준하여 MTPS9579A 활성의 증거를 제공할 수 있는 바이오마커 (다시 말하면, 약력학적 (PD) 바이오마커)를 확인하는 것이다:
ㆍ 코 점막 내층 유체, 기관지 점막 내층 유체, 기관지내 생검, 상피 브러싱, 소변, 그리고 혈액 표본 내에 바이오마커 수준에서 기준선으로부터 상대적 변화
ㆍ 코 점막 내층 유체, 기관지 점막 내층 유체, 기관지내 생검, 상피 브러싱, 소변, 그리고 혈액 표본 내에 바이오마커 수준 사이의 관계
ㆍ 조직, 소변 및 혈액에서 바이오마커 및 PK 종결점 사이의 관계
2. 연구 설계
A. 연구에 관한 설명
이것은 ICS 및 두 번째 조절제를 필요로 하는 천식을 앓는 환자에서 MTPS9579A의 단회 용량의 안전성, 내약성, 약물동력학 및 PD 효과를 평가하기 위한 임상 1c상 단계, 다중심, 무작위배정, 관찰자 맹검, 위약 대조 연구이다. 본 연구는 영국 전역에 위치된 대략 8곳까지의 숙련된 기관지경술 현장에서 수행될 것이다. 대략 42명의 환자가 등록되고 상기 연구에 무작위배정될 것인데, 여기서 대략 28명의 환자는 MTPS9579A를 제공받고 대략 14명의 환자는 정합 위약을 제공받는다. 연구를 완료하지 못한 환자는 후원자의 재량으로 대체될 수 있다.
환자는 선별검사되고, 그리고 2:1:2:1 비율로 4개의 연구 부문: IV 투여된 활성 MTPS9579A (용량 수준 A, 1800 mg), 정합 위약 용량 수준 A, IV 투여된 활성 MTPS9579A (용량 수준 B, 300 mg) 및 정합 위약 용량 수준 B 중에서 하나로 무작위배정될 것이다. 적합한 안전성 선별검사 후, 환자는 기관지내 생검, 상피 브러싱 및 기관지흡착 표본추출로 구성되는 바이오마커 표본추출을 이용한 기준선 기관지경술 사정을 겪을 것이다. 환자는 또한, 기준선 비흡착 표본추출 절차뿐만 아니라 혈액과 소변 수집을 겪을 것이다. 첫 번째 기관지경술 사정 후 1 내지 5 일째에, 환자는 연구 약물 치료를 제공받을 것이다. 치료는 1일 자에 연구 약물 (활성 MTPS9579A 또는 활성 MTPS9579A에 정합하는 위약)의 1회 IV 용량으로 구성될 것이다.
각 환자는 단지 1회의 기준선 및 1회의 추적 조사 기관지경술 시술을 겪을 것이다. 환자는 1일 자에 용량 투여 이후에 3 주째에 추적 조사 기관지경술 방문을 위해 복귀할 것이다. 추적 조사 기관지경술 방문에서 바이오마커 표본추출은 기관지내 생검의 수집, 상피 브러싱, 기관지흡착, 소변, 비흡착, 그리고 혈청 표본을 포함할 것이다. 안전성 모니터링을 위한 주기적 사정, 그리고 혈액 및 비흡착 표본의 수집이 있을 것이다. 사정은 대략 78일 자에 안전성 추적 조사 방문으로 종료될 것이다. 후원자는 각각, 12-15명의 환자가 추적 조사 기관지경술을 겪은 후 촉발되는 규칙적인 간격에서 PK, PD 및 가용한 안전성 데이터를 검토할 것이다. 데이터의 검토 시에, 후원자는 정합 위약을 이용한 하나 또는 그 이상의 위약 부문으로의 상응하는 변화와 함께, 하나 또는 그 이상의 연구 약물 부문을 SC 투여 루트로 변화시키는 것을 선택할 수 있다. 이에 더하여, 후원자는 용량 수준 A 및/또는 용량 수준 B에서 명목 용량을 변화시키는 것을 선택할 수 있다. 추적 조사 기관지경술 방문 타이밍은 가용한 PK/PD 데이터에 근거하여 후원자에 의해 갱신될 수 있지만, 기준선 기관지경술 시술 후 적절한 회복을 허용하기 위해 기준선 기관지경술 방문 후 1 주보다 더 빨리 발생하지는 않을 것이다. 추적 조사 기관지경술의 유연한 타이밍은 MTPS9579A의 PK 프로필의 전역에서 기도 약력학을 특징화하는 잠재력을 가능하게 하도록 의도된다.
추가적으로, 후원자의 재량으로, 데이터의 검토 시에, 대략 14명의 추가 환자가 등록되고, 그리고 MTPS9579A 또는 위약을 제공받도록 무작위배정될 수 있다.
B. 환자 수
18세 및 65세의 연령 (포괄적) 사이에, ICS 및 두 번째 조절제를 필요로 하는 천식을 앓는 대략 42명의 남성과 여성 환자가 등록되고, 그리고 영국 내에 위치된 대략 8곳까지의 조사 현장에서 무작위배정될 것이다.
3. 표적 집단
A. 포함 기준
환자는 연구 엔트리를 위해 하기 기준에 부합해야 한다:
ㆍ 조사관의 판단으로, 연구 프로토콜을 준수하는 능력
ㆍ 사전 동의서에 서명하는 시점에서, 18-65세의 연령 (포괄적)
ㆍ 선별검사에서 18-35 kg/m2의 체질량 지수 및 ≥ 40 kg의 체중
ㆍ 하기 기준 중에서 한 가지 또는 그 이상을 통해, 연구 엔트리의 12 개월 이내에 가변적 기류 폐쇄 또는 과민반응성의 증거에 의해 확증된 천식:
o 자연발생적으로 (예를 들면, 클리닉 방문 사이에), 또는 경구 코르티코스테로이드에 반응하여, ≥ 12%의 FEV1 가변성과 함께 < 70%의 1초 강제 호기량 (FEV1)/강제 폐활량 (FVC)
o ≤ 8 mg/mL의 기준선 (메타콜린 PC20)으로부터 FEV1에서 20% 감소 (문서화된 이력)를 발생시키는 데 필요한 메타콜린의 농도
o 400 mcg까지의 알부테롤 히드로플루오로알칸 또는 2.5-5 mg 분무된 살부타몰에서 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL의 FEV1 기관지확장제 반응
ㆍ 천식 조절제 요법: 선별검사에 앞서 4 주 이내에 또는 선별검사 기간 동안 변화 없음 및 연구 내내 조절제 투약 섭생에서 예견된 변화 없음과 함께, 선별검사에 앞서 ≥ 3 개월 동안 매일 ICS 및 적어도 두 번째 조절제 (LABA, LAMA, LTRA)
ㆍ 선별검사에서 예측된 ≥ 50%의 사전 기관지확장제 FEV1
ㆍ 선별검사에서 ≥ 0.75의 천식 통제 설문지 (ACQ-5)
ㆍ 임신 가능성이 있는 여성의 경우: 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나) 또는 피임법을 이용하는 데 동의, 그리고 난자를 공여하는 것을 자제하는 데 동의
ㆍ 남성의 경우: 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나) 또는 콘돔을 이용하는 데 동의, 그리고 정자를 공여하는 것을 자제하는 데 동의
B. 배제 기준
하기 기준 중 어느 것에 부합하는 환자는 연구 엔트리로부터 배제될 것이다:
ㆍ 연구 동안 또는 MTPS9579A의 최종 투약 후 110 일 이내에 임신 또는 모유 영양, 또는 임신할 의향이 있음.
ㆍ 임신 가능성이 있는 여성은 선별검사에서 혈청 임신 검사에서 음성이고 1일 자에 소변 임신 검사에서 음성이어야 한다.
ㆍ 성대 기능장애, 반응성 기도과민 증후군, 공황 발작과 연관된 과환기, 또는 천식의 다른 모방체의 진단
ㆍ 조사관에 의해 결정된 바와 같은, 직업적 천식, 아스피린-민감성 천식 (만약 선별검사에 앞서 2 주 이내에 만성 아스피린 요법 중이거나 또는 연구의 코스 동안 장기 아스피린 요법의 예견된 요구), 천식-만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 중첩 증후군, 또는 세기관지염의 진단
ㆍ 간질성 폐 질환, COPD (천식에 기인한 고정된 기류 폐쇄는 제외된다), 또는 천식 이외의 다른 임상적으로 유의미한 폐 질환의 이력
ㆍ 1일 자에 앞서 24 개월 이내에 ≥ 30 일 동안 하루에 적어도 하나의 담배 (또는 파이프, 여송연, "베이핑" 또는 마리화나)를 흡연한 사람으로서 규정된 현재 흡연자
o 가끔 흡연하고 (다시 말하면, 1일 자에 앞서 24 개월 이내에 ≥ 30 일 동안 하루에 적어도 하나의 담배 (또는 파이프, 여송연, 또는 마리화나)) ≤ 10 갑변의 총 흡연 이력이 있는 환자는 허용될 수 있지만, 연구 동안 모든 흡연을 자제하는 데 동의해야 하고 마지막 6 개월 이내에 어떤 흡입 제품 또는 마리화나 제품도 삼가야 한다.
□ 갑변은 하루에 담뱃갑의 평균 숫자 곱하기 흡연 연수로서 규정된다.
ㆍ > 10 갑변의 흡연 이력이 있는 이전 흡연자
ㆍ 연구 동안 계획된 시술 (본 연구를 위한 예정된 기관지경술 이외에) 또는 수술
ㆍ 양성 QUANTIFERON® 검사 (QFT)로서 규정된, 선별검사 동안 결핵 (TB)에 대한 양성 검사
ㆍ Bacille Calmette-Gu
Figure pct00006
rin (BCG) 접종의 이력이 있는 환자는 QFT만을 이용하여 선별검사되어야 한다; QFT에 대해 하기 기준이 적용된다:
o 불확정 QFT는 반복되어야 한다
o 양성 QFT 또는 2번 연속 불확정 QFT 결과는 양성 진단적 TB 검사인 것으로 고려되어야 한다
o 불확정 QFT, 그 이후에 음성 QFT 검사는 음성 진단적 TB 검사인 것으로 고려되어야 한다
o 양성 QFT (상기 기준 참조)를 겪는 환자는 만약 그들이 하기 기준 모두에 부합하면 적격이다:
□ TB와 일치하는 증상 없음
□ 선별검사에 앞서 적절한 예방의 완료된 코스 (WHO 지침에서 진술된 바와 같은 치료 옵션에 따라서 잠복성 TB에 대한 완료된 치료)의 문서화된 이력
□ 가장 최근의 예방 후 활동성 TB의 사례에 대한 공지된 노출 없음
□ 선별검사에 앞서 3 개월 이내에 단순흉부방사선사진에서 활동성 TB의 증거 없음
ㆍ 임의의 징조에 대한 임의의 생물학적 요법에 대한 아나필락시스의 이력
ㆍ 단일클론 항체 투여에 대한 문서화된 면역 복합체 질환 (III형 과민성 반응)의 이력
ㆍ 투약 동안 투여되는 임의의 활성 물질 또는 이들의 부형제에 대한 공지된 민감성
ㆍ HIV 감염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 임의의 공지된 면역결핍 장애의 이력
ㆍ 선별검사에 앞서 12 개월 이내에 천식에 기인한 호흡 부전에 대한 삽관법
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 이내에 또는 선별검사 기간 동안 임의의 질환에 대한 알레르겐 면역요법의 개시 또는 알레르겐 면역요법에서 변화
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 또는 선별검사 기간 동안 포스포디에스테라아제-4 저해제 (예를 들면, 로플루밀라스트)를 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 포스포디에스테라아제-4 저해제에 대한 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에 및 선별검사 기간 동안 유지 경구 또는 SC β-효현제 요법 (예를 들면, 테르부탈린)을 이용한 치료
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 또는 5 약물 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 또는 선별검사 기간 동안 면역조절성, 면역억제성 (예를 들면, 메토트렉사트, 트롤레안도마이신, 경구용 금, 시클로스포린, 아자티오프린), 또는 실험적 항염증성 요법을 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 이들 약제에 대한 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에 및 선별검사 기간 동안 유지 경구 또는 흡입 항생제를 이용한 치료
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에 및 선별검사 기간 동안 β-차단 작용제 (국소, 경구, 또는 다른 전신)를 이용한 치료
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에 및 선별검사 기간 동안 동종요법 약제, 천식의 치료용으로 의도된 약초 약제, 침술, 또는 최면 요법을 이용한 치료
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 또는 5 약물 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 또는 선별검사 기간 동안 허가된 생물학적 제제 (예를 들면, 오말리주맙, 메폴리주맙, 또는 수플라타스트)를 이용한 치료
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 또는 5 약물 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 또는 선별검사 기간 동안 임의의 검사성 요법을 이용한 치료
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 이내에, 매일 또는 격일 경구 코르티코스테로이드 유지 요법으로서 규정된, 유지 경구 코르티코스테로이드 요법
ㆍ 급성 악화 사건을 비롯한, 어떤 이유로든 선별검사에 앞서 4 주 이내에 (또는 IM의 경우 12 주 이내에) 또는 선별검사 기간 동안 전신 (경구, IV, 또는 근육내 (IM0) 코르티코스테로이드를 이용한 치료 (펄스 치료)
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 또는 선별검사 기간 동안 관절내 코르티코스테로이드를 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 관절내 코르티코스테로이드에 대한 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에 또는 선별검사 기간 동안 유지 간헐적 양압 환기 물리 요법, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에 또는 선별검사 기간 동안 유지 양단식 기도양압 요법, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 또는 선별검사 기간 동안 기관지 열성형술 치료의 이력, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 28 일 이내에 경구 또는 IV 항생제를 필요로 하는 심각한 감염
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 또는 선별검사 기간 동안 면역글로불린 또는 혈액 제제를 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 면역글로불린 또는 혈액 제제에 대한 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 또는 선별검사 기간 동안 임의의 살아있는 백신 또는 살아있는, 약독화 백신을 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 살아있는, 약독화 백신에 대한 예견된 요구
ㆍ 조사관의 판단으로, 선별검사에 앞서 12 개월 이내에 불법 약물 또는 알코올 남용
ㆍ 불량한 말초 정맥 접근
ㆍ 조사관의 판단으로, 환자의 안전한 연구 참여와 완료를 불가능하게 하는, 임상 실험실 검사에서 임의의 심각한 의학적 상태 또는 이상
ㆍ 자궁경부의 온당하게 치료된 제자리 암종, 비흑색종 피부 암종, 또는 I 기 자궁암을 제외하고, 악성종양의 이력
ㆍ 아래와 같은 혈액의 기증 또는 상실 (선별검사 절차 동안 채혈될 혈액의 용적 제외): 연구 약물 투여에 앞서 30 일 이내에 50-499 mL의 혈액 또는 56 일 이내에 >499 mL의 혈액
ㆍ 다음 중에서 한 가지로 인해 선택적 굴곡성 기관지경술을 안전하게 받을 수 없음:
o 상기 시술에서 이용되는 국부 마취제 (예를 들면, 리도카인)에 대한 알레르기 반응의 이력
o 선별검사 응고 검사에서 임상적으로 유의미한 이상의 존재
o 조사관의 견해에서, 환자를 선택적 기관지경술에 부적합하게 만들 수 있는 임상적으로 중요한 동시이환 (예를 들면, 통제되지 않는 당뇨병, 통제되지 않는 관상 동맥 질환, 급성 또는 만성 신부전, 그리고 통제되지 않는 고혈압)의 존재
ㆍ 첫 번째 또는 두 번째 기관지경술 전 7 일 이내에 아스피린, 항응고제 (예를 들면, 와파린), 또는 항혈소판 (예를 들면, 클로피도그렐) 약제를 이용한 치료
ㆍ 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAIDs)의 이용은 허용된다.
ㆍ 완전한 좌각 차단, 이급 또는 삼급 방실 심장 차단, 또는 선행 심근 경색의 증거를 비롯하여, 조사관의 견해에서 임상적으로 유의미한 비정상적인 ECG의 이력 또는 존재
ㆍ > 30 분 이격된 적어도 2번의 ECG에 의해 증명된, > 450 ms의 프리데리시아 공식 (QTcF) (만약 환자가 남성이면), 또는 > 470의 QTcF (만약 환자가 여성이면)의 이용을 통해 교정된 QT 간격
ㆍ QT 간격을 연장하는 것으로 널리 알려져 있는 약제를 이용한 현재 치료
4. 연구의 종료
본 연구의 종료는 마지막 환자, 최종 방문이 발생하거나 또는 안전성 추적 조사가 마지막 환자에 대해 수행될 때 (어느 쪽이든 나중에 발생하는 것) 일자로서 규정된다. 연구의 종료는 마지막 환자가 무작위배정된 후 대략 3 개월째에 발생할 것으로 예상된다.
5. 연구의 길이
첫 번째 환자의 선별검사부터 연구의 종료까지 연구의 전체 길이는 대략 16 개월일 것으로 예상된다.
6. 임상시험용 의약품
본 연구를 위한 임상시험용 의약품 (IMP)은 MTPS9579A이다.
7. 시험 제품 (임상시험용 약물) 및 비교측정기
환자는 선별검사되고, 그리고 2:1:2:1 비율로 4개의 연구 부문: IV 투여된 활성 MTPS9579A (용량 수준 A, 1800 mg), 정합 위약 용량 수준 A, IV 투여된 활성 MTPS9579A (용량 수준 B, 300 mg), 그리고 정합 위약 용량 수준 B 중에서 하나로 무작위배정될 것이다. 첫 번째 기관지경술 사정 후 1 내지 5일째에, 환자는 연구 약물 치료를 제공받을 것이다. 치료는 1일 자에 연구 약물 (활성 MTPS9579A 또는 정합 위약)의 1회 IV 용량으로 구성될 것이다.
8. 통계학적 방법
A. 일차 분석
본 연구의 일차 목표는 MTPS9579A와 연관된 안전성 프로필을 특징화하는 것이다. 통계학적 요약은 성질에서 서술적일 것이다 (예를 들면, 발생률, 평균 및 백분위수). 본 연구의 주요 활동 목표는 MTPS9579A의 PK/PD 프로필을 특징화하는 것이다. 일차 PD 결과는 기관지흡착 추적 조사 방문에서 기준선으로부터, 기관지 점막 내층 유체에서 활성 및 전체 트립타제 수준의 상대적 변화일 것이다.
B. 표본 크기의 결정
총 대략 42명의 환자가 2:1:2:1 비율로 MTPS9579A 용량 수준 A, 용량 수준 A에 대한 정합 위약, MTPS9579A 용량 수준 B, 그리고 용량 수준 B에 대한 정합 위약의 4개 부문으로 무작위배정될 것이다. 이러한 표본 크기는 기준선과 비교하여 기관지 점막 내층 유체 내에 활성 트립타제 수준에서 50% 변화를 검출하는 80% 파워를 제공한다. 이들 계산은 0.05의 양측 유의성 수준을 가정하고, 그리고 전체 트립타제 점막 내층 유체로부터 내부 연구 데이터 (연구 GB29260)로부터 파생되는 9.2의 평균 로그 바이오마커 수준 및 1의 표준 편차에 기초된다. 목표 효과 크기는 내부 의사 결정 기준에 근거하여 선택되었다. 하지만, 요망되는 개체군의 하기도에서 상기 약물의 작용 방식 및 활성 수준을 특징화하기 위해, 주요한 목적은 가설 검증보다는 추정이다.
천식을 앓는 환자에서 기관지흡착 방법을 이용한, 활성 트립타제 수준에 대한 어떤 데이터도 현재 가용하지 않다. 이런 이유로, 하기도에서 활성 트립타제의 가변성 및 수준을 더 잘 이해하기 위해, 적어도 1회의 누적 데이터 검토가 수행될 것이다. 예를 들면, 만약 누적 검토 데이터가 활성 트립타제 수준의 거의 완전한 저해를 암시하면, PK/PD를 더 잘 특징화하고 용량 선택을 보조하기 위해 더 낮은 용량이 평가될 수 있다. 유사하게, 만약 누적 검토 데이터가 가정된 것보다 더 가변적이면, 추정된 효과 크기 주변에서 정밀도를 향상시키기 위해 표본 크기가 증가될 수 있다.
C. 주기적 데이터 검토
전신 순환에서뿐만 아니라 상기도와 하기도 (코와 기관지 점막층)에서 MTPS9579A의 PK/PD 프로필을 평가하기 위해, 데이터의 주기적 검토가 수행될 것이다.
모든 12-15명의 환자가 추적 조사 기관지경술을 겪은 후, 모든 가용한 PK/PD와 안전성 데이터가 검토될 것이다. 분석은 맹검해제된 데이터에 전면적으로 접근할 후원자 연구 팀 인원에 의해 수행되고 해석될 것이다. 치료 배정 정보에 대한 접근은 후원자의 표준 절차를 따를 것이다.
누적 데이터 검토 이후에 취해질 수 있는 행동은 다음을 포함한다:
1. 용량 및/또는 투여 루트 변화
2. 추가 환자 (14명의 추가 환자까지)의 등록
3. 추적 조사 기관지경술 방문 타이밍이 투약 후 2 또는 4 주 (IV 투여의 경우) 또는 투약 후 1, 4 또는 5 주 (SC 투여의 경우)로 갱신될 수 있다.
9. 연구 및 용량 이론적 근거
ICS 및 두 번째 조절제를 필요로 하는 천식을 앓는 환자에서 MTPS9579A의 이러한 임상 1c상 단계 기관지경술 연구를 수행하기 위한 이론적 근거는 유관한 환자 개체군에서 약물동력학 및 장기 특이적 약력학 (폐에서 표적 저해)을 평가하는 것이다. 본 연구의 목적은 코 점막 내층 유체 및 기관지 점막 내층 유체에서 트립타제 농도 및 MTPS9579A 수준을 결정하고, 유관한 조직에서 MTPS9579A 및 트립타제의 PK/PD 관계를 이해하고, 그리고 MTPS9579A의 용량-범위 임상 IIb상 단계 연구를 위한 용량 선택을 보도하는 것이다.
천식을 앓는 환자의 이러한 개체군에서 MTPS9579A의 표적 저해의 PK 특징과 정도를 더욱 사정하기 위해, 2개의 MTPS9579A 부문 및 2개의 위약 부문이 이러한 임상 1c상 단계 연구를 위해 평가될 것이다. 본 연구에서 투여된 용량은 MTPS9579A의 안전성, PK 및 PD 활성을 가장 잘 특징화하기 위해 후원자에 의해 결정될 것이지만, 건강한 지원자에서 진행 중인 임상 1상 단계 SAD/MAD 연구 (연구 GA40396)에서 내약성이 양호한 것으로 간주된 노출을 초과하지 않을 것이다.
부문 1에서 환자는 1800 mg IV MTPS9579A의 단회 용량 (용량 수준 A)이 투여될 것이다. 부문 3에서 환자는 300 mg IV MTPS9579A의 단회 용량 (용량 수준 B)이 투여될 것이다. 이들 용량은 신생 데이터에 근거하여 증가되거나 또는 감소될 수 있긴 하지만, 3600 mg IV를 초과하지 않을 것이다. 부문 2와 4에서 환자는 각각, 부문 1과 3에서 용량에 정합하는 위약의 단회 용량을 제공받을 것이다. 예비 데이터의 검토 시에, 후원자는 부문 1 또는 3에서 활성 약물의 용량을 변경할 수 있다. 후원자는 또한, 투여의 용이함, 작용 기간, 그리고 혈장 약물 농도에서 감소된 크기의 변동에 대한 잠재력을 비롯한, 장래 개발에 대한 잠재적 이점으로 인해, SC 약물 투여로 변경할 수 있다. 어떤 포인트에서도 연구 약물 용량은 3600 mg SC를 초과하지 않을 것이다.
MTPS9579A에 대한 제안된 용량 범위는 건강한 지원자에서 및 천식을 앓는 환자에서 트립타제 생물학에 관한 이해, MTPS9579A 특성, 작용 기전, 비임상 활성과 안전성, 그리고 트립타제를 표적으로 하는 선행 임상적 경험을 비롯한, 데이터 전체에 근거하여 선택되었다. 임상 효능을 위해 필요한 용량 및 노출에 대한 예상은 천식을 앓는 환자의 기도 내에 존재할 수 있는 활성 트립타제의 최대 농도를 고려할 것이다. 용량 선택은 현재 설명된 연구로부터 획득된 안전성, PK 및 PD 데이터의 진행 중인 분석에 근거될 것이다.
본 연구에서 용량의 선택된 범위는 건강한 지원자에서 이전에 평가된 용량 범위 안에 있다. 진행 중인 SAD/MAD 연구인 연구 GA40396에서, 3600 mg까지의 단회 용량의 MTPS9579A가 IV 투여되었고, 그리고 750 mg까지의 단회 용량이 SC 투여되었다.
실시예 5: 흡입 코르티코스테로이드 및 두 번째 조절제를 필요로 하는 천식을 앓는 환자에서 MTPS9579A의 효능, 안전성 및 약물동력학을 평가하기 위한 임상 2a상 단계, 다중심, 무작위배정, 위약 대조, 이중 맹검 연구
1. 목표 및 종결점
본 연구는 흡입 코르티코스테로이드 (ICS) 및 두 번째 조절제의 이용에도 불구하고 통제되지 않는 천식을 앓는 환자에서 위약과 비교하여 MTPS9579A의 효능, 안전성 및 약물동력학을 평가할 것이다. 상기 연구에 대한 특정한 목표 및 상응하는 종결점은 아래에 개설된다. 도 12는 연구 설계의 개요를 제공한다.
A. 일차 효능 목표
본 연구에 대한 일차 효능 목표는 하기 종결점에 기준하여 위약과 비교하여 MTPS9579A의 효능을 평가하는 것이다:
ㆍ 무작위배정부터, 48-주 이중 맹검 치료 기간 동안 첫 번째 천식 악화 또는 일지 악화까지 (무작위배정 방문 (2주 차)부터 치료 종료 (50주 차)까지) 시간으로서 규정된 복합 종결점인 첫 번째 CompEx 사건까지 시간. CompEx 종결점에 관한 추가 정보를 위해 Fuhlbrigge et al. Lancet 5(7):577-590, 2017을 참조한다. 천식 악화 및 일지 악화는 아래와 같이 규정된다:
o 천식 악화는 조사관에 의해 사정되고, 그리고 다음 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 유발하는 새로운 또는 증가된 천식 증상 (천명, 기침, 호흡 곤란, 흉부 압박감 및/또는 이들 증상에 기인한 야간 각성)으로서 규정된다:
□ 전신 코르티코스테로이드 치료의 투여를 필요로 하는 입원, 또는 응급실 또는 긴급한 치료 방문
□ ≥ 3 일 동안 전신 (IV, 근육내 (IM), 또는 경구) 코르티코스테로이드, 또는 ≥ 3 일의 치료 유용성을 갖는 지속성 저장소 코르티코스테로이드 제조물을 이용한 치료
ㆍ 일지 악화는 하기 6가지 파라미터의 부분집합에서 미리 특정된 변화 (악화)의 발생에 근거된다: 아침 최고 호기 유속 (PEFR), 저녁 PEFR, 아침 증상 점수, 저녁 증상 점수, 아침 속효성 구조 요법 이용, 그리고 저녁 속효성 구조 요법 이용.
B. 이차 효능 목표
본 연구에 대한 이차 효능 목표는 하기 종결점에 기준하여 위약과 비교하여 MTPS9579A의 효능을 평가하는 것이다:
ㆍ 48-주 이중 맹검 치료 기간 동안 천식 악화 (일차 효능 목표에서 규정되고 조사관에 의해 사정된 바와 같은)의 비율
ㆍ 48-주 이중 맹검 치료 기간 동안 첫 번째 천식 악화까지 시간
ㆍ 50주 차에 사전 기관지확장제 1초 강제 호기량 (FEV1; 리터)에서 무작위배정으로부터 절대적 및 상대적 변화
ㆍ 50주 차에 호기 산화질소 분획 (FeNO)에서 무작위배정으로부터 절대적 및 상대적 변화
C. 탐색적 효능 목표
본 연구에 대한 탐색적 효능 목표는 하기 종결점에 기준하여 위약과 비교하여 MTPS9579A의 효능을 평가하는 것이다:
ㆍ 천식으로 인해 입원을 필요로 하거나 또는 사망을 유발하는 천식 증상으로서 규정된, 48-주 이중 맹검 치료 기간 동안 중증 천식 악화의 비율
ㆍ 50주 차에 사전 기관지확장제 FEV1 (예측된 백분율)에서 무작위배정으로부터 절대적 변화
ㆍ 50주 차에 매일 증상 일지에 의해 계측될 때, 환자 기록 주간 천식 증상 중증도에서 무작위배정으로부터 절대적 변화 (일차 효능 목표에서 규정된 바와 같음)
ㆍ 50주 차에 매일 증상 일지에 의해 계측될 때, 환자 기록 야간 천식 증상 중증도에서 무작위배정으로부터 절대적 변화 (일차 효능 목표에서 규정된 바와 같음)
ㆍ 50주 차에 속효성 구조 흡입기의 퍼프의 환자 기록 횟수 또는 분무기가 이용된 횟수에서 무작위배정으로부터 절대적 변화
ㆍ 선택 현장에서 이러한 임의적 사정에 동의하는 환자에서, 30주 차에 기도 과민반응성의 척도로서 FEV1 (PC20)에서 20% 하락을 유발하는 메타콜린의 도발적 농도에서 무작위배정 방문으로부터 절대적 및 상대적 변화
D. 안전성 목표
본 연구에 대한 안전성 목표는 하기 종결점에 기준하여 위약과 비교하여 MTPS9579A의 안전성을 평가하는 것이다:
ㆍ 부작용의 발생률과 중증도, 여기서 중증도는 WHO 독성 채점 등급에 따라서 결정됨
ㆍ 신체 검사 결과에서 무작위배정 방문으로부터 변화
ㆍ 활력 징후에서 무작위배정 방문으로부터 변화
ㆍ ECG 파라미터에서 무작위배정 방문으로부터 변화
ㆍ 임상 실험실 결과에서 무작위배정 방문으로부터 변화
E. 약물동력학적 목표
본 연구에 대한 약물동력학적 (PK) 목표는 하기 종결점에 기준하여 MTPS9579A PK 프로필을 특징화하는 것이다:
ㆍ 특정된 시점에서 MTPS9579A의 혈청 농도
본 연구에 대한 탐색적 PK 목표는 하기 종결점에 기준하여 코 점막 내층 유체에서 MTPS9579A의 농도를 특징화하고, 그리고 약물 노출 및 MTPS9579A의 효능과 안전성 사이의 잠재적인 관계를 평가하는 것이다:
ㆍ 혈청 농도, 코 점막 내층 유체 농도, 또는 MTPS9579A에 대한 PK 파라미터 및 효능 또는 약력학적 (PD) 종결점 사이의 관계
ㆍ 혈청 농도, 코 점막 내층 유체 농도, 또는 MTPS9579A에 대한 PK 파라미터 및 안전성 종결점 사이의 관계
F. 면역원성 목표
본 연구에 대한 면역원성 목표는 하기 종결점에 기준하여 MTPS9579A에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:
ㆍ 무작위배정 방문에서 항약물 항체 (ADA)의 출현율에 비하여 연구 동안 ADA의 출현율
본 연구에 대한 탐색적 면역원성 목표는 하기 종결점에 기준하여 ADA의 잠재적인 효과를 평가하는 것이다:
ㆍ ADA 상태 및 효능, 안전성 또는 PK/PD 종결점 사이의 관계
G. 바이오마커 목표
본 연구에 대한 탐색적 바이오마커 목표는 하기 종결점에 기준하여, MTPS9579A에 대한 반응을 예측하거나 (다시 말하면, 예측 바이오마커), MTPS9579A 활성의 증거를 제공할 수 있거나 (다시 말하면, PD 바이오마커), 또는 질환 생물학 및 약물 안전성에 관한 지식과 이해를 증가시킬 수 있는 바이오마커를 확인하고 및/또는 평가하는 것이다:
ㆍ 코 점막 내층 유체, 소변 및 혈청 표본 내에 바이오마커 수준에서 무작위배정 방문으로부터 변화
ㆍ 코 점막 내층 유체, 소변 및 혈청 표본 내에 바이오마커 수준 사이의 관계
ㆍ 코 점막 내층 유체, 소변 및 혈청에서 바이오마커 및 효능, 안전성, PK 및 면역원성 종결점 사이의 관계
ㆍ 48-주 이중 맹검 치료 기간 동안 혈액 호산구에 의해 규정된 하위군 내에 천식 악화의 비율
ㆍ 48-주 이중 맹검 치료 기간 동안 혈액 호산구에 의해 규정된 하위군 내에 첫 번째 CompEx 사건까지 시간 (일차 효능 목표에서 규정된 바와 같음)
ㆍ 48-주 이중 맹검 치료 기간 동안 트립타제를 인코딩하는 유전자 (TPSAB1 및 TPSB2)에서 돌연변이에 의해 규정된 하위군에서 천식 악화의 비율
ㆍ 48-주 이중 맹검 치료 기간 동안 트립타제를 인코딩하는 유전자 (TPSAB1 및 TPSB2)에서 돌연변이에 의해 규정된 하위군에서 첫 번째 CompEx 사건까지 시간 (일차 효능 목표에서 규정된 바와 같음)
2. 연구 설계
A. 연구에 관한 설명
이것은 ICS 요법 및 하기 추가 조절제: 지속성 β-효현제 (LABA), 류코트리엔 조절인자 (류코트리엔 조절제 (LTM) 또는 류코트리엔 수용체 길항제 (LTRA)), 지속성 무스카린 길항제 (LAMA), 또는 지속성 테오필린 제조물 중에서 적어도 한 가지를 매일 제공받고 있는, 통제되지 않는 중등도 내지 중증 천식을 앓는 환자에서 추가 요법으로서, 위약과 비교하여 MTPS9579A의 임상 2a상 단계, 무작위배정, 위약 대조, 이중 맹검, 다중심, 2-부문 연구이다. 상기 연구는 전 세계적으로 대략 55곳의 현장에서 대략 160명의 환자를 무작위배정할 것이다.
본 연구는 12-28 일 선별검사 기간, 2-주 단일 맹검 위약 런인 기간, 48-주 이중 맹검 치료 기간, 그리고 52주 차에 안전성 추적 조사 방문으로 구성될 것이다. 선별검사 기간 동안, 환자는 천식 증상에 관련된 문제에 응답하기 위한 전자 일지 (eDiary)의 필수적인 하루 2회 이용, PEFR 및 속효성 구조 요법 이용의 준수에 더하여, 허용 가능한 흡입기, 최대 유량계 및 폐활량측정법 기술을 입증해야 한다. 선별검사 기간 동안 적격 기준에 부합하는 데 실패하는 환자는 1회 재선별검사가 허용될 것이다.
런인 기간 동안 등록 기준에 부합하는 환자는 천식 대조에서 가변성의 평가를 허용하기 위해, 위약의 1회 단일 맹검 용량 (0주 차)을 제공받을 것이다. 무작위배정 방문 (2주 차)에서, 환자는 eDiary의 필수적인 하루 2회 이용의 계속된 준수를 비롯한, 이중 맹검 치료 기간 동안 추가 적격 기준에 부합해야 한다.
환자는 MTPS9579A (4 주마다 1800 mg IV) 또는 위약을 제공받도록 1:1 비율로 무작위배정될 것이다. 연구 약물은 무작위배정 방문 (2주 차), 6주 차, 그리고 그 후에 46주 차 때까지 4 주마다 IV 주입에 의해 투여될 것이다.
치료 기간 동안, 천식 관련 증상의 하루 2회 사정, PEFR, 그리고 속효성 구조 요법의 이용은 계속적으로 집에서 수행되고 eDiary에 기록될 것이다. 폐활량측정법 및 FeNO 계측을 비롯한, 더 상세한 사정은 예정된 현장 방문 동안 수행될 것이다. 모든 환자는 PK, 바이오마커 및 ADA 표본추출을 겪을 것이다. 추가 탐색적 효능 사정인, 기도 반응성을 사정하기 위한 메타콜린 유발 검사가 선택 현장에서, 이러한 옵션에 동의하고 추가 적격 기준에 부합하는 환자의 부분집합 (대략 20명의 환자/연구 부문)에서 수행될 것이다.
대략 51명의 환자가 48-주, 이중 맹검 치료 기간 동안 CompEx 사건을 경험하면, 계획된 중간 분석이 진행될 것이다. 이러한 계획된 중간 분석의 예상된 타이밍은 첫 번째 환자가 무작위배정된 후 대략 60 주이다. 이러한 중간 분석은 단지 관리 목적 (다시 말하면, 장래 연구의 계획)으로만 수행될 것이다.
B. 선별검사 기간
4 주까지의 선별검사 기간은 환자가 모든 적격성 요건에 부합하는 데 충분한 시간을 허용하도록 의도된다. 환자는 eDiary 준수를 입증하기 위해, 선별검사 기간 중 적어도 12 일을 완료해야 한다. 사정을 완료할 수 없거나 또는 선별검사 기간 동안 적격성 요건에 부합할 수 없는 환자는 하기의 경우를 제외하고, 총 2회까지 동안 1회 재선별검사가 허용될 것이다: 40%-80%의 아침 사전 기관지확장제 FEV1 또는 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL의 FEV1 (리터)의 사후 기관지확장제 가역성의 요건에 부합하지 않는 환자는 선별검사 기간 내에, 그러나 그들의 아침 사전 기관지확장제 FEV1이 35% 및 85% 사이인 경우에만, 이들 2가지 적격 기준에 부합하기 위한 2번까지의 추가 시도가 허용된다.
사전 동의서 완료 후 ≤ 6 주에 재선별검사하는 환자는 선별검사 실패를 촉발한 사정만 반복하면 된다. 사전 동의서 완료 후 > 6 주에 재선별검사하는 환자는 동의 과정, 그리고 결핵 (TB) 선별검사 및 간염 혈청학을 제외한 모든 선별검사 사정을 반복해야 한다. 하지만, 만약 재선별검사가 초기 선별검사 후 > 6 개월에 진행되거나 또는 만약 노출의 위험이 있으면, TB 선별검사 및 간염 혈청학이 반복되어야 한다.
C. 런인 기간
런인 기간에 등록된 환자는 런인 방문 (0주 차)에서 위약의 1회 단일 맹검 용량을 제공받을 것이다. eDiary 준수는 런인 기간의 2 연속 주 각각 동안 7 일 중 적어도 5 일에서 계속 입증되어야 한다. 이중 맹검 치료 기간 동안 적격 기준에 부합하지 않는 환자는 연구로부터 제외될 것이고 재선별검사에 적격이 아니다.
D. 환자 수
중등도 내지 중증 천식을 앓는 대략 160명의 환자가 본 연구에서 무작위배정될 것이다 (2개의 치료 부문 각각에서 80명의 환자).
3. 표적 집단
A. 포함 기준
i. 런인 기간에 등록을 위한 포함 기준
ㆍ 서명된 사전 동의서
ㆍ 조사관의 판단으로, 연구 프로토콜을 준수하는 능력
ㆍ 사전 동의서에 서명하는 시점에서, 18-75세 연령 (포괄적)
ㆍ 선별검사에서 18-38 kg/m2의 체질량 지수 및 ≥ 40 kg의 체중
ㆍ 선별검사에 앞서 적어도 12 개월 동안 문서화된 의사 진단 천식
ㆍ 선별검사에서 예측된 사전 기관지확장제 FEV1 40%-80%
ㆍ 선별검사에서 ≥12% 및 ≥ 200 mL의 FEV1 (리터)의 사후 기관지확장제 가역성
ㆍ <70%의 FEV1/강제 폐활량 (FVC)
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 또는 선별검사 기간 동안 변화 없음 및 연구 내내 조절제 투약 섭생에서 예견된 변화 없음과 함께, 선별검사에 앞서 ≥ 3 개월 동안 천식 조절제 요법 (매일 ICS (≥ 100 μg의 플루티카손 프로피온산염 또는 등가물) 및 적어도 한 가지 추가 조절제 요법 (LABA, LAMA, LTM/LTRA))을 이용한 치료,
o < 500 μg 플루티카손 프로피온산염 또는 등가물의 총 매일 ICS 용량을 제공받는 환자의 경우에, 이들의 추가 조절제 요법 중에서 한 가지는 LABA이어야 한다.
o ≥ 500 μg 플루티카손 프로피온산염 또는 등가물의 총 매일 ICS 용량을 제공받는 환자의 경우에, 이들은 하기 추가 조절제 요법: LABA, LTM/LTRA, LAMA, 또는 지속성 테오필린 제조물 중에서 한 가지 또는 그 이상을 제공받아야 한다.
ㆍ 선별검사에서 ≥ 1.5의 천식 통제 설문지, 5-항목 버전 점수
ㆍ 다음 중에서 적어도 한 가지를 유발하는 새로운 또는 증가된 천식 증상 (천명, 기침, 호흡 곤란, 흉부 압박감 및/또는 이들 증상에 기인한 야간 각성)으로서 규정된, 매일 ICS 유지 요법 (선별검사에서와 동일한 또는 더 높은 용량) 중에 선별검사에 앞서 12 개월 이내에 ≥ 1 천식 악화의 문서화된 이력 (예를 들면, 의학적 보고, 조사관에 의해 사정된 약학 처방):
o 전신 코르티코스테로이드 치료를 필요로 하는 입원, 또는 응급실 또는 긴급한 치료 방문
o ≥ 3 일 동안 전신 (IV, IM, 또는 경구) 코르티코스테로이드, 또는 ≥ 3 일의 치료 유용성을 갖는 지속성 저장소 코르티코스테로이드 제조물의 이용
ㆍ 선별검사에서 허용 가능한 흡입기, 최대 유량계 및 폐활량측정법 기술의 입증
ㆍ 선별검사 기간 (12-28 일) 내에 2 연속 주 각각 동안 7 일 중 적어도 5 일에 모든 필요한 사정 (천식 증상에 관련된 문제에 응답, PEFR 계측, 그리고 속효성 구조 요법의 이용)을 완료하는 것으로 규정된, eDiary의 필수적인 이용의 입증된 준수
ㆍ 임신 가능성이 있는 여성의 경우: 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나) 또는 피임을 이용하는 데 동의
ㆍ 남성의 경우: 금욕을 유지하거나 (이성 교제를 자제하거나) 또는 콘돔을 이용하는 데 동의, 그리고 정자를 공여하는 것을 자제하는 데 동의
ii. 이중 맹검 치료 기간에 등록을 위한 포함 기준
런인 기간을 완료한 후, 환자는 이중 맹검 치료 기간에 등록을 위해 하기 추가 기준에 부합해야 한다:
ㆍ 런인 기간 동안 2 연속 주 각각 동안 7 일 중 적어도 5 일에 모든 필요한 사정 (천식 증상에 관련된 문제에 응답, PEFR 계측, 그리고 속효성 구조 요법의 이용)을 완료하는 것으로 규정된, eDiary의 필수적인 이용의 입증된 준수
ㆍ 런인 기간 동안 ICS 요법 또는 허용된 조절제에서 변화 없음
ㆍ 런인 기간 동안 새로운 천식 악화 또는 감염 없음
iii. 임의적 메타콜린 유발 검사에 대한 포함 기준
이중 맹검 치료 기간에 등록된 환자는 임의적 메타콜린 유발 검사에 등록을 위해 하기 추가 기준에 부합해야 한다:
ㆍ 임의적 메타콜린 유발 검사에 대한 서명된 사전 동의서
ㆍ 무작위배정에서 메타콜린 유발 (≤ 8 mg/mL의 PC20)
ㆍ 예측된 FEV1 60%-80%
B. 배제 기준
하기 기준 중 어느 것에 부합하는 환자는 연구 엔트리로부터 배제될 것이다:
ㆍ 성대 기능장애, 반응성 기도과민 증후군, 공황 발작과 연관된 과환기, 또는 천식의 다른 모방체의 이력 또는 증거
ㆍ 직업적 천식, 아스피린-민감성 천식, 천식-만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 중첩 증후군, 세기관지염, 간질성 폐 질환, 또는 COPD를 비롯한, 천식 이외의 유의미한 호흡기 질환의 이력 또는 증거
ㆍ 현재 흡연자, > 10 갑변의 흡연 이력이 있는 이전 흡연자, 또는 동의의 시점부터 연구의 완료 때까지 흡연을 자제하지 않음
o 현재 흡연자는 1번째 방문에 앞서 24 개월 이내에 적어도 30 일에 담배 또는 마리화나 제품을 흡연한 사람으로서 규정된다.
o 가끔 흡연하고 (1번째 방문에 앞서 24 개월 이내에 30 일 미만으로 담배 또는 마리화나 제품을 흡연함) ≤ 10 갑변의 총 흡연 이력이 있는 환자는 허용될 수 있지만, 연구 동안 모든 흡연을 자제하는 데 동의해야 한다.
o 갑변은 하루에 담뱃갑의 평균 숫자 곱하기 흡연 연수로서 규정된다.
ㆍ 조사관의 판단으로, 연구에 참가하는 환자의 능력에 영향을 주거나, 환자 안전성에 위험을 가하거나, 연구의 수행을 간섭하거나, 또는 연구 결과에 영향을 줄 약물 남용의 이력 또는 증거
ㆍ 조사관의 판단으로, 환자의 안전한 연구 참여와 완료를 불가능하게 하거나, 또는 연구의 수행과 해석을 간섭하는 임의의 임상적으로 유의미한 의학적 상태/질환 (예를 들면, 정신의학적, 신경학적, 심혈관, 신장, 간, 위장관, 내분비, 자가면역) 또는 실험실 검사에서 이상의 이력 또는 증거
o 선별검사에 앞서 4 주 동안 안정된 치료 섭생 중인 잘 통제된 동시이환 질환을 앓는 환자는 연구에 적격이다.
ㆍ 선별검사에서 > 8.5%의 헤모글로빈 A1c (HbA1c), 또는 조사관의 견해에서, 통제되지 않는 당뇨병을 규정할 수 있는 임의의 다른 임상적으로 유의미한 조사 결과
ㆍ 선별검사에 앞서 12 개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증, 또는 뇌졸중
ㆍ 선별검사에 앞서 12 개월 이내에 임의의 만성 심부전 악화 또는 조사관의 견해에서 심부전 악화의 위험에 처해 있음
ㆍ 완전한 좌각 차단, 이급 또는 삼급 방실 심장 차단, 또는 선행 심근 경색의 증거를 비롯하여, 조사관의 견해에서 임상적으로 유의미한 비정상적인 ECG의 이력 또는 존재
ㆍ > 30 분 이격된 적어도 2번의 ECG에 의해 증명된, > 450 ms (만약 환자가 남성이면)의 프리데리시아 공식 (QTcF), 또는 > 470의 QTcF (만약 환자가 여성이면)의 이용을 통해 교정된 QT 간격
ㆍ 온당하게 치료된 비흑색종 피부 암종, 경부 제자리 암종, 유방 관상피내암 또는 I기 자궁암을 제외하고, 선별검사의 5 년 이내에 활동성 악성종양 또는 악성종양의 이력
ㆍ 만약 선별검사에서 HCV RNA가 < 15 IU/mL가 아니면 (또는 검출할 수 없으면) 선별검사에서, 그리고 만약 HCV 항바이러스성 치료가 성공적으로 완료되면 6 개월 동안 C형 간염 바이러스 (HCV) 항체에 대해 양성
ㆍ 선별검사에서 양성 B형 간염 표면 항원 (HBsAg), 또는 음성 HBsAg 및 양성 B형 간염 코어 항체 (HBcAb)
ㆍ 선별검사에서 양성 HIV 항체
ㆍ 선별검사 동안 양성 정제된 단백질 유도체 (PPD) 검사 (주사 후 48-72 시간째에 ≥ 5 mm의 경화) 또는 양성 QUANTIFERON® TB Gold (QFT-G) 검사 중 어느 한 가지로서 규정된, 선별검사 동안 TB에 대해 양성
ㆍ BCG 접종의 이력이 있는 환자의 경우에, QFT-G에 대해 하기 기준이 적용된다:
o 불확정 QFT-G는 반복되어야 한다.
o 양성 QFT-G 또는 2번 연속 불확정 QFT-G 결과는 양성 진단적 TB 검사인 것으로 고려되어야 한다.
o 불확정 QFT-G, 그 이후에 음성 QFT-G 검사는 음성 진단적 TB 검사인 것으로 고려되어야 한다.
o 양성 PPD 검사 또는 QFT-G를 겪는 환자는 만약 그들이 하기 기준 모두에 부합하면 적격이다:
■ TB와 일치하는 증상 없음
■ 선별검사에 앞서 적절한 예방의 완료된 코스 (WHO 지침에서 진술된 바와 같은 치료 옵션에 따라서 잠복성 TB에 대한 완료된 치료)의 문서화된 이력
■ 가장 최근의 예방 후 활동성 TB의 사례에 대한 공지된 노출 없음
■ 선별검사에 앞서 3 개월 이내에 단순흉부방사선사진에서 활동성 TB의 증거 없음
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 외과적 개입 (예를 들면, 배수) 또는 의학 요법 (예를 들면, 항생제) 중 어느 한 가지를 필요로 하는 급성 감염
ㆍ 선별검사에 앞서 6 개월 이내에 활동성 기생충 감염
ㆍ 연구의 코스 동안 계획된 외과적 개입
ㆍ 임의의 공지된 면역결핍 장애의 이력
ㆍ 단일클론 항체 투여에 대한 문서화된 면역 복합체 질환 (III형 과민성 반응)의 이력
ㆍ 임의의 징조에 대한 임의의 생물학적 요법에 대한 아나필락시스의 이력
ㆍ 투약 동안 투여되는 활성 물질 또는 이들의 부형제 중 어느 것에 대한 공지된 민감성
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 이내에, 선별검사 기간 동안 알레르겐 면역요법의 개시 또는 변화, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에, 선별검사 기간 동안 면역글로불린 또는 혈액 제제를 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에, 선별검사 기간 동안 임의의 살아있는 백신 또는 살아있는, 약독화 백신을 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 또는 5 약물 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에, 선별검사 기간 동안 임의의 허가된 생물학적 제제 (예를 들면, 오말리주맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 두필루맙)를 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 또는 5 약물 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에, 선별검사 기간 동안 임의의 검사성 요법을 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 이내에 또는 선별검사 기간 동안 매일 또는 격일 경구 코르티코스테로이드 유지 요법으로서 규정된, 유지 경구 코르티코스테로이드 요법
ㆍ 급성 악화 사건에 대한 치료를 비롯한, 어떤 이유로든 선별검사에 앞서 4 주 (경구 또는 IV) 또는 12 주 (IM) 이내에 또는 선별검사 기간 동안 전신 코르티코스테로이드를 이용한 치료
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에, 선별검사 기간 동안 관절내 코르티코스테로이드를 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에, 선별검사 기간 동안 유지 경구 또는 SC β-효현제 요법 (예를 들면, 테르부탈린), 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에, 선별검사 기간 동안 포스포디에스테라아제-4 저해제 (예를 들면, 로플루밀라스트)를 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 3 개월 또는 5 약물 반감기 (어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에, 선별검사 기간 동안 면역조절성, 면역억제성 (예를 들면, 메토트렉사트, 트롤레안도마이신, 경구용 금, 시클로스포린, 아자티오프린), 또는 실험 항염증성 요법을 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 이들 약제에 대한 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에, 선별검사 기간 동안 유지 경구 또는 흡입 항생제 요법, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에, 선별검사 기간 동안 비만 세포 안정제 (예를 들면, 크로몰린)를 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에, 선별검사 기간 동안 알레르기 질환의 치료를 위한 동종요법 약제, 약초 약제, 침술 또는 최면을 이용한 치료, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 12 개월 이내에 천식에 기인한 호흡 부전에 대한 삽관법
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에, 선별검사 기간 동안 유지 간헐적 양압 환기법, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 2 주 이내에, 선별검사 기간 동안 유지 양단식 기도양압 요법, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 선별검사에 앞서 24 개월 이내에, 선별검사 기간 동안 기관지 열성형술 치료, 또는 연구의 코스 동안 예견된 요구
ㆍ 연구 동안 또는 MTPS9579A의 최종 투약 후 42 일 이내에 임신 또는 모유 영양, 또는 임신할 의향이 있음
o 임신 가능성이 있는 여성은 선별검사에서 혈청 임신 검사에서 음성이고 무작위배정 방문에서 소변 임신 검사 결과에서 음성이어야 한다.
4. 연구의 종료
본 연구의 종료는 모든 환자가 연구 완료 또는 조기 종료 방문을 완료하거나, 또는 만약 그렇지 않으면 연구로부터 제외된 때 일자로서 규정된다. 선별검사, 런인, 치료 및 추적 조사를 포함하는, 각 환자에 대한 본 연구의 전체 지속 기간은 대략 56 주이다. 이에 더하여, 후원자가 임의의 시점에서 연구를 종료하기로 결정할 수도 있다.
5. 연구의 길이
첫 번째 환자의 선별검사부터 연구의 종료까지 연구의 전체 길이는 대략 25 개월일 것으로 예상된다.
6. 임상시험용 의약품
A. MTPS9579A 및 위약
런인 기간 동안, 환자는 천식 대조에서 가변성의 평가를 허용하기 위해, 위약의 1회 단일 맹검 용량 (0주 차)을 제공받을 것이다. 이중 맹검 치료 기간 동안, MTPS9579A 또는 위약이 무작위배정 방문 (2주 차), 6주 차, 그리고 그 후 46주 차 때까지 4 주마다 IV 주입에 의해 투여될 것이다.
B. 비임상시험용 의약품
모든 환자는 ICS 요법 플러스 적어도 한 가지 추가 조절제로 구성되는 안정된 천식 치료 섭생 중에 있어야 한다. 이들 약제의 조제, 포장 및 취급에 대해 지역 처방 정보를 참조한다. 환자는 천식의 치료를 위한 전신 (경구, IV, 또는 IM) 코르티코스테로이드, 생물학적 제제, 또는 실험 치료제를 복용 중에 있지 않을 수 있다.
7. 통계학적 방법
A. 일차 분석
일차 효능 종결점은 무작위배정부터 48-주 이중 맹검 치료 기간 동안 첫 번째 천식 악화 또는 일지 악화까지의 시간으로서 규정된, 첫 번째 CompEx 사건까지 시간이다. 천식 악화 및 일지 악화는 아래와 같이 규정된다:
ㆍ 천식 악화는 조사관에 의해 사정되고, 그리고 다음 중에서 한 가지 또는 둘 모두를 유발하는 새로운 또는 증가된 천식 증상 (천명, 기침, 호흡 곤란, 흉부 압박감 및/또는 이들 증상에 기인한 야간 각성)으로서 규정된다:
o 전신 코르티코스테로이드 치료의 투여를 필요로 하는 입원, 또는 응급실 또는 긴급한 치료 방문
o ≥ 3 일 동안 전신 (IV, IM, 또는 경구) 코르티코스테로이드, 또는 ≥ 3 일의 치료 유용성을 갖는 지속성 저장소 코르티코스테로이드 제조물을 이용한 치료
ㆍ 일지 악화는 하기 6가지 파라미터: 아침 PEFR, 저녁 PEFR, 아침 증상 점수, 저녁 증상 점수, 아침 속효성 구조 요법 이용, 그리고 저녁 속효성 구조 요법 이용에서 미리 특정된 변화 (악화)의 발생에 근거된다. 기준선 (역치)으로부터 변화 또는 5 연속 일에 걸쳐 일정한 크기 (기울기)의 악화 중 어느 한 가지로서 규정된 악화 기준이 프로토콜에서 각 파라미터에 대해 제시된다. 일지 악화는 하기 시나리오 중에서 한 가지 또는 둘 모두의 발생으로서 규정된다:
o 환자가 2 연속 일에 PEFR (아침 및/또는 저녁) 및 적어도 한 가지의 다른 파라미터 (다시 말하면, 아침 증상 점수, 저녁 증상 점수, 아침 구조 요법 이용 및/또는 저녁 구조 요법 이용)에 대한 역치 악화 기준 (다시 말하면, 기준선으로부터 미리 특정된 변화)에 부합한다.
o 환자가 2 연속 일에 1가지 파라미터에 대한 역치 악화 기준 (다시 말하면, 기준선으로부터 미리 특정된 변화) 및 6가지 파라미터 모두에 대한 기울기 악화 기준 (다시 말하면, 일변량 선형 회귀를 통해 계산된, 5 연속 일에 걸친 미리 특정된 변화)에 부합한다.
역치 악화 기준이 부합되는 지를 결정하는 목적으로, 이들 6가지 파라미터 각각에 대한 기준선 값이 무작위배정의 일자 직전에 끝나는 10 일에 걸친 평균으로서, 각 환자에 대해 계산될 것이다.
첫 번째 일지 악화 시나리오가 부합되는 경우에 (다시 말하면, 2가지 파라미터에서 부합된 역치), 일지 악화 사건은 2 연속 일 (사건 0일 자 및 1일 자로서 규정됨) 중 첫 번째 일자에 시작될 것이다.
두 번째 일지 악화 시나리오가 부합되는 경우에 (다시 말하면, 1가지 파라미터에서 역치 및 6가지 파라미터 모두에서 기울기), 일지 악화 사건은 역치가 부합된 2 연속 일 (사건 0일 자 및 1일 자) 중 첫 번째 일자에 시작될 것이고, 그리고 6가지 파라미터에 대한 기울기 기준이 0일 자 및 상기 일자에 앞서 4 연속 일 (다시 말하면, 사건 -4일 자 내지 사건 0일 자)에 부합되어야 한다.
두 번째 일지 악화 시나리오의 자격이 있기 위해, 5 연속 일 중 적어도 3일로부터 획득된 데이터가 각 파라미터에 대한 기울기의 계산에 이용 가능해야 한다. 분석은 관찰된 천식 악화 및 일지 악화에 근거될 것이고, 조기 중단 또는 결측 일지 엔트리에 대한 귀속이 없다.
일차 종결점은 기준선 공변량에 대한 조정과 함께, 첫 번째 CompEx 사건까지 시간에 대하여 MTPS9579A를 위약과 비교하는 Cox 비례 위험 회귀 모형의 이용을 통해 분석될 것이다. 추정된 위험 비율 및 이들의 연관된 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다.
B. 표본 크기의 결정
본 시험의 주요한 목적은 가설 검증보다는 추정이다. 이것은 위약 부문에서 CompEx의 특징화되지 않은 분포에 주로 기인한다. 51건의 사건에 근거된 중간 분석은 실제 기본 위험 비율을 추정하기 위한 합리적인 정밀도를 산출할 것이다. 예를 들면, 0.55의 관찰된 위험 비율은 0.32 내지 0.95의 95% 신뢰 구간에 상응한다. 160명의 환자를 무작위배정하는 것은 지수 분포, 22.6 주의 첫 번째 CompEx 사건까지 위약 중위 시간 및 0.55의 위험 비율을 가정하면, 첫 번째 환자가 등록된 후 대략 60 주째에 51건의 CompEx 사건의 관찰을 가능하게 할 것이다. 이것은 매월 현장마다 0.25명 환자의 가정된 등록률에 더욱 근거되는데, 현장 중 10%는 연구 개시 시점에 준비되고 현장 중 75%는 첫 번째 환자가 등록된 후 6 개월까지 활성화된다.
C. 중간 분석
중간 분석은 본 연구에서 대략 51명의 환자가 CompEx 사건을 경험한 후 진행될 것이다. 중간 분석의 예상된 타이밍은 첫 번째 환자가 무작위배정된 후 대략 60 주일 것이다. 중간 분석의 결과에 대해 어떤 공식적인 중지 규칙 또는 결정 기준도 규정되지 않았다.
치료 배정 정보에 대한 접근은 후원자의 표준 절차를 따를 것이다. 본 연구의 가설 설정 성격을 고려할 때, 후원자는 2개까지의 추가 중간 효능 분석을 수행하는 것을 선택할 수 있다.
8. 치료 방법 배정 및 맹검
런인 기간의 성공적인 완료 후, 2주 차 방문에서, 환자는 대화형 또는 웹-기반 응답 시스템을 통해 1:1 비율로 MTPS9579A 또는 위약을 이용한 치료에 무작위로 배정될 것이다. 무작위배정은 환자를 연구 부문 전체에 대하여 균형 잡기 위해, 지역 (미국/서유럽 대 동유럽 대 남반구) 및 선행 12 개월 이내에 전신 코르티코스테로이드의 이용을 필요로 하는 선행 천식 악화의 횟수 (1 대 ≥ 2)에 의해 층화될 것이다. 양쪽 연구 부문에서 환자의 자연 분포를 담보하기 위해, 무작위배정 동안 층마다 35%의 혈액 호산구 수준에 대한 등록 캡 (1번째 방문에서 < 150개 대 150-300개 대 > 300개 세포/μL)이 활용될 것이다. 순열된 블록 무작위배정 방법이 이용될 것이다.
9. 허용된 천식 요법
모든 환자는 아래에 개설된 바와 같이, 안정된 천식 치료 섭생을 계속할 것이다:
ㆍ 선별검사에 앞서 4 주 이내에 또는 선별검사 기간 동안 변화 없음 및 연구 내내 조절제 투약 섭생에서 예견된 변화 없음과 함께, 선별검사에 앞서 ≥ 3 개월 동안 매일 ICS 요법 플러스 적어도 한 가지 추가 조절제 (LABA, LAMA, LTM/LTRA)
o < 500 μg 플루티카손 프로피온산염 또는 등가물의 총 매일 ICS 용량을 제공받는 환자의 경우에, 이들의 추가 조절제 중에서 한 가지는 LABA이어야 한다.
o ≥ 500 μg 플루티카손 프로피온산염 또는 등가물의 총 매일 ICS 용량을 제공받는 환자의 경우에, 이들은 하기 추가 조절제: LABA, LTM/LTRA, LAMA, 또는 지속성 테오필린 제조물 중에서 한 가지 또는 그 이상을 제공받아야 한다.
혈청 테오필린 수준에 기초하여 적절하게 조정될 수 있는 테오필린 용량을 제외하고, ICS 또는 임의의 추가 조절제의 제제 또는 용량에 대한 어떤 변화도 피해야 한다. 만약 ICS 브랜드 또는 제제에 대한 변화가 불가피하면, 환자는 연구 엔트리 시점에서 환자가 제공받았던 ICS 용량과 동등한 용량에서 다른 ICS 브랜드 또는 제제로 전환될 수 있다.
안정된 조절제 용량을 유지하기 위해, 환자는 ICS/LABA 조합 흡입기 (다시 말하면, 단일 유지 및 증상완화 요법)를 구조 요법으로서 이용할 수 없다. 유의: 이것은 단지 구조 용도에만 관련된다; 안정된 조절제로서 ICS/LABA는 허용된다.
대부분의 환자는 기존의 치료 지침에 따라서 통제되지 않는 천식의 증상에 대해 속효성 β-효현제 (SABA) 또는 속효성 무스카린 길항제 (SAMA) 요법을 이용할 것으로 예상된다. 조합 SABA 또는 SAMA 흡입기 (예를 들면, 알부테롤/이프라트로피움) 또한 허용되었다. 속효성 구조 요법은 환자의 처방된 흡입기 또는 분무기를 통해 투여되어야 한다.
선별검사에 앞서 4 주 (경구 또는 IV) 또는 12 주 (IM) 이내에 또는 선별검사 또는 런인 기간 동안 임의의 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 환자는 시험에 적격이 아닐 것이다. 무작위배정 후 급성 천식 관리를 위한 전신 코르티코스테로이드의 이용은 허용된다.
10. 집에서 환자에 의해 완료된 사정
초기 선별검사 방문에서, 환자는 eDiary, 그리고 PEFR을 계측하기 위한 최대 유량계를 제공받을 것이다. 환자는 eDiary 이용을 지시받고, 그리고 천식 관련 증상, PEFR 및 속효성 구조 요법의 이용을 기록하기 위해 eDiary를 하루 2회 (아침/저녁) 이용하도록 요청받을 것이다. eDiary는 환자에게 그들의 엔트리를 완료하도록 하루 2회 상기시킬 것이고, 그리고 엔트리가 매일 대략 동일한 시간에 완료되도록 하는 시간 창을 제공할 것이다. 환자는 선별검사 동안 및 50주 차 때까지 eDiary를 이용할 것이다.
eDiary 및 PEFR 계측의 필수적인 이용의 준수는 선별검사 기간 동안, 그리고 또한 2 주 런인 기간 동안 2 연속 주 각각 동안 7 일 중 5 일에 입증되어야 한다. 선별검사 기간 동안 70% 이하 (7 일/주 중 5 일보다 적은) eDiary 준수는 선별검사 실패를 유발할 것이다. 런인 기간 동안 70% 이하 (7 일/주 중 5 일보다 적은) eDiary 준수는 연구 중단을 유발할 것이다. 현장 직원은 각 후속 방문에서 매일 일지 준수를 검토하고, 그리고 만약 준수가 연구 방문 사이에 일관되게 70% 이하이면 보습 훈련을 제공할 것이다.
매일 일지는 다음을 포함한다:
ㆍ 주간/야간 천식 증상
ㆍ 야간 각성
ㆍ 속효성 구조 요법의 용량의 숫자
11. 연구 및 용량 이론적 근거
지침-기반, 관리 기준 요법의 고수에도 불구하고 통제되지 않는 질환을 앓는 환자에 대한 천식에서 충족되지 않는 의료 요구가 현재 높다. 본 연구에서, 표적 집단은 ICS 요법 및 적어도 한 가지 추가 조절제의 일용에도 불구하고 여전히 통제되지 않는 중등도 내지 중증 천식 질환을 앓는 환자이다. 환자는 천식의 진단을 받고, ≥ 1.5의 천식 통제 설문지, 5-항목 버전 (ACQ-5) 점수를 갖고, 그리고 통제되지 않는 질환의 증거로서 선별검사에 앞서 12 개월 이내에 적어도 1회의 천식 악화를 경험해야 한다.
ICS 및 두 번째 조절제를 필요로 하는 천식을 앓는 환자에서 MTPS9579A의 이러한 임상 2a상 단계 활동 증명 연구를 수행하기 위한 이론적 근거는 유관한 환자 개체군에서 효능, 안전성, 약물동력학 및 약력학을 평가하는 것이다. 트립타제를 MTPS9579A로 저해하는 것은 모든 천식 유형에 대하여 비만 세포 활성화의 하류에서 기도 염증을 차단할 것으로 기대된다. 본 연구의 목적은 환자 기록 척도 및 악화의 기능적 척도의 조합을 이용하여 환자의 천식의 징후와 증상에 대한 MTPS9579A를 이용한 월 1회 치료의 영향을 결정하고, 그리고 MTPS9579A 및 트립타제의 안전성 및 PK/PD 관계를 계속해서 이해하는 것이다. 임의적 메타콜린 유발 검사에 대한 이론적 근거는 기도 평활근 세포 다발 내에 비만 세포 미세국지화가 기도 과민반응성에 기여하는 것으로 생각된다는 것이다. 기도 과민반응성의 척도인 메타콜린 유발 검사가 환자에서 MTPS9579A의 생리학적 활성을 입증하는 데 이용될 것이다.
본 연구에서 MTPS9579A의 용량 (1800 mg IV Q4W)은 하기 데이터 전체에 근거하여 선택되었다: 건강한 지원자 및 천식을 앓는 환자에서 트립타제 생물학에 관한 이해, 임상 1a/b상 단계 SAD/MAD 임상 시험 데이터, MTPS9579A 특성, 작용 기전, 비임상 활성과 안전성, 그리고 트립타제를 표적으로 하는 선행 임상적 경험. 선택된 임상 2a상 단계 용량은 임상 1a/b상 단계 연구 (GA40396)에서 이전에 평가된 용량 범위 안에 있다. 상기 연구에서, 시험된 최대 용량인, 단회 용량으로 또는 Q4W 섭생 (3회 용량)으로 정맥내 투여된 3600 mg까지 용량의 MTPS9579A는 내약성이 양호하였다. 본 연구에서 시험되는 용량과 섭생 (1800 mg IV Q4W)은 현재까지 가용한 데이터 전체에 근거하여 임상적 유익성에 대한 잠재력을 최대화할 것으로 예상된다. 항정 상태 농도에서, 이러한 용량은 환자 안전성을 담보하면서, 천식을 앓는 환자의 기도 내에 존재할 수 있는 활성 트립타제의 최대 농도를 설명하는 활성 트립타제 수준을 95% 감소시킬 것으로 기대된다.
다른 양상
비록 전술된 발명이 이해의 명료함을 위해 예시와 실례로서 일부 상세하게 설명되긴 했지만, 이들 설명과 실례는 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에서 인용된 모든 특허와 과학 문헌의 개시는 명시적으로 전체적으로 참조로서 편입된다.
SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> DOSING FOR ANTI-TRYPTASE ANTIBODIES <130> 50474-204WO2 <150> US 62/903,409 <151> 2019-09-20 <160> 17 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Asp Tyr Gly Met Val 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Phe Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Val Tyr Tyr Ala Asp Thr Met Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Arg Asn Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Arg Thr Ser Asp Leu Ala Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Gln His Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 7 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Val Tyr Tyr Ala Asp Thr Met 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Asn Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 8 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Arg Thr Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 9 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Val Tyr Tyr Ala Asp Thr Met 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Asn Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 10 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Thr Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Arg Thr Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 11 <211> 445 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Val Tyr Tyr Ala Asp Thr Met 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Asn Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 <210> 12 <211> 275 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Met Leu Asn Leu Leu Leu Leu Ala Leu Pro Val Leu Ala Ser Arg Ala 1 5 10 15 Tyr Ala Ala Pro Ala Pro Gly Gln Ala Leu Gln Arg Val Gly Ile Val 20 25 30 Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu 35 40 45 Arg Val His Gly Pro Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser Leu Ile 50 55 60 His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Gly Pro Asp Val 65 70 75 80 Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His Leu Tyr 85 90 95 Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His Pro Gln 100 105 110 Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu Leu Glu 115 120 125 Glu Pro Val Asn Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu Pro Pro 130 135 140 Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr Gly Trp 145 150 155 160 Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro Leu Lys 165 170 175 Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala Lys Tyr 180 185 190 His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg Asp Asp 195 200 205 Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser 210 215 220 Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln Ala Gly 225 230 235 240 Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro Gly Ile 245 250 255 Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr Val Pro 260 265 270 Lys Lys Pro 275 <210> 13 <211> 275 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Met Leu Asn Leu Leu Leu Leu Ala Leu Pro Val Leu Ala Ser Arg Ala 1 5 10 15 Tyr Ala Ala Pro Ala Pro Gly Gln Ala Leu Gln Arg Val Gly Ile Val 20 25 30 Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu 35 40 45 Arg Val His Gly Pro Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser Leu Ile 50 55 60 His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Gly Pro Asp Val 65 70 75 80 Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His Leu Tyr 85 90 95 Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His Pro Gln 100 105 110 Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu Leu Glu 115 120 125 Glu Pro Val Lys Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu Pro Pro 130 135 140 Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr Gly Trp 145 150 155 160 Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro Leu Lys 165 170 175 Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala Lys Tyr 180 185 190 His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg Asp Asp 195 200 205 Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser 210 215 220 Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln Ala Gly 225 230 235 240 Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro Gly Ile 245 250 255 Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr Val Pro 260 265 270 Lys Lys Pro 275 <210> 14 <211> 233 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Met Leu Asn Leu Leu Leu Leu Ala Leu Pro Val Leu Ala Ser Arg Ala 1 5 10 15 Tyr Ala Ala Pro Ala Pro Gly Gln Ala Leu Gln Arg Val Gly Ile Val 20 25 30 Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu 35 40 45 Arg Val Arg Asp Arg Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser Leu Ile 50 55 60 His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Gly Pro Asp Val 65 70 75 80 Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His Leu Tyr 85 90 95 Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His Pro Gln 100 105 110 Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu Leu Glu 115 120 125 Glu Pro Val Asn Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu Pro Pro 130 135 140 Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr Gly Trp 145 150 155 160 Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro Leu Lys 165 170 175 Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala Lys Tyr 180 185 190 His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg Asp Asp 195 200 205 Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Val Ala Thr 210 215 220 Ala Pro His Thr Phe Pro Ala Pro Ser 225 230 <210> 15 <211> 245 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Ile Val Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val His Gly Pro Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser 20 25 30 Leu Ile His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Gly Pro 35 40 45 Asp Val Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His 50 55 60 Leu Tyr Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His 65 70 75 80 Pro Gln Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu 85 90 95 Leu Glu Glu Pro Val Asn Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu 100 105 110 Pro Pro Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr 115 120 125 Gly Trp Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro 130 135 140 Leu Lys Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala 145 150 155 160 Lys Tyr His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg 165 170 175 Asp Asp Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly 180 185 190 Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln 195 200 205 Ala Gly Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro 210 215 220 Gly Ile Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr 225 230 235 240 Val Pro Lys Lys Pro 245 <210> 16 <211> 256 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Ile Val Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val His Gly Pro Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser 20 25 30 Leu Ile His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Gly Pro 35 40 45 Asp Val Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His 50 55 60 Leu Tyr Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His 65 70 75 80 Pro Gln Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu 85 90 95 Leu Glu Glu Pro Val Lys Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu 100 105 110 Pro Pro Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr 115 120 125 Gly Trp Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro 130 135 140 Leu Lys Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala 145 150 155 160 Lys Tyr His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg 165 170 175 Asp Asp Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly 180 185 190 Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln 195 200 205 Ala Gly Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro 210 215 220 Gly Ile Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr 225 230 235 240 Val Pro Lys Lys Pro Gly Asn Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 245 250 255 <210> 17 <211> 256 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Ile Val Gly Gly Gln Glu Ala Pro Arg Ser Lys Trp Pro Trp Gln Val 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Arg Asp Arg Tyr Trp Met His Phe Cys Gly Gly Ser 20 25 30 Leu Ile His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Val Gly Pro 35 40 45 Asp Val Lys Asp Leu Ala Ala Leu Arg Val Gln Leu Arg Glu Gln His 50 55 60 Leu Tyr Tyr Gln Asp Gln Leu Leu Pro Val Ser Arg Ile Ile Val His 65 70 75 80 Pro Gln Phe Tyr Thr Ala Gln Ile Gly Ala Asp Ile Ala Leu Leu Glu 85 90 95 Leu Glu Glu Pro Val Asn Val Ser Ser His Val His Thr Val Thr Leu 100 105 110 Pro Pro Ala Ser Glu Thr Phe Pro Pro Gly Met Pro Cys Trp Val Thr 115 120 125 Gly Trp Gly Asp Val Asp Asn Asp Glu Arg Leu Pro Pro Pro Phe Pro 130 135 140 Leu Lys Gln Val Lys Val Pro Ile Met Glu Asn His Ile Cys Asp Ala 145 150 155 160 Lys Tyr His Leu Gly Ala Tyr Thr Gly Asp Asp Val Arg Ile Val Arg 165 170 175 Asp Asp Met Leu Cys Ala Gly Asn Thr Arg Arg Asp Ser Cys Gln Gly 180 185 190 Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Val Asn Gly Thr Trp Leu Gln 195 200 205 Ala Gly Val Val Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Pro Asn Arg Pro 210 215 220 Gly Ile Tyr Thr Arg Val Thr Tyr Tyr Leu Asp Trp Ile His His Tyr 225 230 235 240 Val Pro Lys Lys Pro Gly Asn Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 245 250 255

Claims (53)

  1. 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이며,
    투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 투약 주기는 300 mg 정맥내 (IV), 450 mg IV, 750 mg SC, 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고,
    상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 것인 방법:
    (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
    (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2,
    (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3,
    (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
    (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
    (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
  2. 청구항 제1항에 있어서, 항체는
    (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인
    을 포함하는 것인 방법.
  3. 청구항 제2항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  4. 청구항 제2항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
  5. 청구항 제2항에 있어서,
    VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고,
    VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 것인
    방법.
  6. 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는
    (a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및
    (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 것인 방법.
  7. 청구항 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는
    (a) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및
    (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 것인 방법.
  8. 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 300 mg IV인 방법.
  9. 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 450 mg IV인 방법.
  10. 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 750 mg SC인 방법.
  11. 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 900 mg IV인 방법.
  12. 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 1350 mg IV인 방법.
  13. 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 1800 mg IV인 방법.
  14. 청구항 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 3600 mg IV인 방법.
  15. 청구항 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 더욱 포함하고,
    C1D2 및 C1D3은 각각 C1D1과 동등(equal)한 것인
    방법.
  16. 청구항 제15항에 있어서, 투약 주기의 용량은 4 주마다 (q4w) 개체에게 투여되는 것인 방법.
  17. 청구항 제15항 또는 제16항에 있어서, 투약 주기는 약 57 일의 길이를 갖는 것인 방법.
  18. 청구항 제17항에 있어서,
    C1D1은 투약 주기의 1일 자에 투여되고,
    C1D2는 투약 주기의 29일 자에 투여되고,
    C1D3은 투약 주기의 57일 자에 투여되는 것인
    방법.
  19. 청구항 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 1회 투약 주기로 구성되는 것인 방법.
  20. 천식을 앓는 환자를 치료하는 방법이며,
    투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 1800 mg IV를 환자에게 4 주마다 (q4w) 투여하는 것을 포함하고,
    상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함하는 것인 방법:
    (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
    (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2,
    (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3,
    (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
    (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
    (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
  21. 청구항 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 중등도 천식, 중증 천식, 알레르기성 천식, 또는 아토피 천식인 방법.
  22. 청구항 제21항에 있어서, 중증 천식은 관리 기준 요법(standard-of-care therapy)에도 불구하고 통제되지 않는 것인 방법.
  23. 청구항 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 중등도 내지 중증 천식인 방법.
  24. 청구항 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 흡입 코르티코스테로이드 요법 및 하기 조절제: 지속성 β-효현제 (LABA), 류코트리엔 조절인자, 지속성 무스카린 길항제 (LAMA), 또는 지속성 테오필린 제조물 중 적어도 한 가지를 매일 제공받고 있는 것인 방법.
  25. 청구항 제24항에 있어서, 류코트리엔 조절인자는 류코트리엔 조절제 (LTM) 또는 류코트리엔 수용체 길항제 (LTRA)인 방법.
  26. 항트립타제 베타 항체, 및
    청구항 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 방법에 따라 항트립타제 베타 항체를 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 사용설명서
    를 포함하는 키트.
  27. 천식을 앓는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 항트립타제 베타 항체이며,
    투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 것이고,
    상기 투약 주기는 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC, 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고,
    하기 6개의 CDR을 포함하는 항트립타제 베타 항체:
    (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
    (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2,
    (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3,
    (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
    (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
    (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
  28. 청구항 제27항에 있어서,
    (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 상기 (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 상기 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인
    을 포함하는 것인 항트립타제 베타 항체.
  29. 청구항 제28항에 있어서, VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항트립타제 베타 항체.
  30. 청구항 제28항에 있어서, VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항트립타제 베타 항체.
  31. 청구항 제28항에 있어서,
    VH 도메인은 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하고,
    VL 도메인은 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 것인
    항트립타제 베타 항체.
  32. 청구항 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및
    (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 항트립타제 베타 항체.
  33. 청구항 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및
    (b) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 항트립타제 베타 항체.
  34. 청구항 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 300 mg IV인 항트립타제 베타 항체.
  35. 청구항 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 450 mg IV인 항트립타제 베타 항체.
  36. 청구항 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 750 mg SC인 항트립타제 베타 항체.
  37. 청구항 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 900 mg IV인 항트립타제 베타 항체.
  38. 청구항 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 1350 mg IV인 항트립타제 베타 항체.
  39. 청구항 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 1800 mg IV인 항트립타제 베타 항체.
  40. 청구항 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, C1D1은 3600 mg IV인 항트립타제 베타 항체.
  41. 청구항 제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 세 번째 용량 (C1D3)을 더욱 포함하고,
    C1D2 및 C1D3은 각각 C1D1과 동등한 것인
    항트립타제 베타 항체.
  42. 청구항 제41항에 있어서, 투약 주기의 용량은 4 주마다 (q4w) 개체에게 투여되는 것인 항트립타제 베타 항체.
  43. 청구항 제41항 또는 제42항에 있어서, 투약 주기는 약 57 일의 길이를 갖는 것인 항트립타제 베타 항체.
  44. 청구항 제43항에 있어서,
    C1D1은 투약 주기의 1일 자에 투여되고,
    C1D2는 투약 주기의 29일 자에 투여되고,
    C1D3은 투약 주기의 57일 자에 투여되는 것인
    항트립타제 베타 항체.
  45. 청구항 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 1회 투약 주기로 구성되는 것인 항트립타제 베타 항체.
  46. 천식을 앓는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 항트립타제 베타 항체이며,
    투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 것이고,
    상기 투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 1800 mg IV를 환자에게 4 주마다 (q4w) 투여하는 것을 포함하고,
    하기 6개의 CDR을 포함하는 항트립타제 베타 항체:
    (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
    (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2,
    (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3,
    (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
    (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
    (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
  47. 청구항 제27항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 중등도 천식, 중증 천식, 알레르기성 천식, 또는 아토피 천식인 항트립타제 베타 항체.
  48. 청구항 제47항에 있어서, 중증 천식은 관리 기준 요법에도 불구하고 통제되지 않는 것인 항트립타제 베타 항체.
  49. 청구항 제27항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 천식은 중등도 내지 중증 천식인 항트립타제 베타 항체.
  50. 청구항 제27항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 흡입 코르티코스테로이드 요법 및 하기 조절제: LABA, 류코트리엔 조절인자, LAMA, 또는 지속성 테오필린 제조물 중 적어도 한 가지를 매일 제공받고 있는 것인 항트립타제 베타 항체.
  51. 청구항 제50항에 있어서, 류코트리엔 조절인자는 LTM 또는 LTRA인 항트립타제 베타 항체.
  52. 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 항트립타제 베타 항체의 용도이며,
    상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 것이고,
    상기 투약 주기는 300 mg IV, 450 mg IV, 750 mg SC, 900 mg IV, 1350 mg IV, 1800 mg IV, 또는 3600 mg IV에서 선택되는 항트립타제 베타 항체의 첫 번째 용량 (C1D1)을 포함하고,
    상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함하는 것인 용도:
    (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
    (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2,
    (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3,
    (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
    (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
    (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
  53. 천식을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 항트립타제 베타 항체의 용도이며,
    상기 약제는 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 천식을 앓는 환자에게 투여하기 위한 것이고,
    상기 투약 주기는 항트립타제 베타 항체의 1800 mg IV를 환자에게 4 주마다 (q4w) 투여하는 것을 포함하고,
    상기 항트립타제 베타 항체는 하기 6개의 CDR을 포함하는 것인 용도:
    (a) DYGMV (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1,
    (b) FISSGSSTVYYADTMKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2,
    (c) RNYDDWYFDV (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3,
    (d) SASSSVTYMY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1,
    (e) RTSDLAS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2, 및
    (f) QHYHSYPLT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
KR1020227010905A 2019-09-20 2020-09-18 항트립타제 항체의 투약 KR20220066295A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962903409P 2019-09-20 2019-09-20
US62/903,409 2019-09-20
PCT/US2020/051416 WO2021055694A1 (en) 2019-09-20 2020-09-18 Dosing for anti-tryptase antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220066295A true KR20220066295A (ko) 2022-05-24

Family

ID=72709880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227010905A KR20220066295A (ko) 2019-09-20 2020-09-18 항트립타제 항체의 투약

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220348687A1 (ko)
EP (1) EP4031580A1 (ko)
JP (1) JP2022549218A (ko)
KR (1) KR20220066295A (ko)
CN (1) CN114423454A (ko)
AU (1) AU2020348393A1 (ko)
CA (1) CA3147179A1 (ko)
CR (1) CR20220149A (ko)
IL (1) IL291432A (ko)
MX (1) MX2022003266A (ko)
TW (1) TW202126699A (ko)
WO (1) WO2021055694A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023019239A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Genentech, Inc. Dosing for anti-tryptase antibodies

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
JP2919890B2 (ja) 1988-11-11 1999-07-19 メディカル リサーチ カウンスル 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
CA2103059C (en) 1991-06-14 2005-03-22 Paul J. Carter Method for making humanized antibodies
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
DK1136556T3 (da) 1991-11-25 2005-10-03 Enzon Inc Fremgangsmåde til fremstilling af multivalente antigen-bindende proteiner
CA2129663C (en) 1992-02-06 2005-07-05 James S. Huston Biosynthetic binding protein for cancer marker
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
DE69830315T2 (de) 1997-06-24 2006-02-02 Genentech Inc., San Francisco Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung
WO1999022764A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
DK1034298T3 (da) 1997-12-05 2012-01-30 Scripps Research Inst Humanisering af murint antistof
JP2002510481A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗体変異体及びその断片
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ATE458007T1 (de) 1998-04-20 2010-03-15 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
ES2694002T3 (es) 1999-01-15 2018-12-17 Genentech, Inc. Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
CA2704600C (en) 1999-04-09 2016-10-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A method for producing antibodies with increased adcc activity
JP4668498B2 (ja) 1999-10-19 2011-04-13 協和発酵キリン株式会社 ポリペプチドの製造方法
US20030180714A1 (en) 1999-12-15 2003-09-25 Genentech, Inc. Shotgun scanning
AU2001247616B2 (en) 2000-04-11 2007-06-14 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
HU231090B1 (hu) 2000-10-06 2020-07-28 Kyowa Kirin Co., Ltd. Antitest-kompozíciót termelő sejt
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US7041870B2 (en) 2000-11-30 2006-05-09 Medarex, Inc. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
CA2838062C (en) 2001-08-03 2015-12-22 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
HUP0600342A3 (en) 2001-10-25 2011-03-28 Genentech Inc Glycoprotein compositions
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
JPWO2003084569A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物含有医薬
BR0309145A (pt) 2002-04-09 2005-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Células das quais o genoma é modificado
US20040259150A1 (en) 2002-04-09 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa
AU2003236020B2 (en) 2002-04-09 2009-03-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in GDP-fucose transport
WO2003084570A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contenant une composition d'anticorps appropriee au patient souffrant de polymorphisme fc$g(g)riiia
JPWO2003085118A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物の製造方法
EP1513879B1 (en) 2002-06-03 2018-08-22 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
TWI335821B (en) 2002-12-16 2011-01-11 Genentech Inc Immunoglobulin variants and uses thereof
US20050079574A1 (en) 2003-01-16 2005-04-14 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20080241884A1 (en) 2003-10-08 2008-10-02 Kenya Shitara Fused Protein Composition
EP1705251A4 (en) 2003-10-09 2009-10-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING ANTIBODY COMPOSITION BY RNA INHIBITION OF FUNCTION OF $ G (A) 1,6-FUCOSYLTRANSFERASE
WO2005044859A2 (en) 2003-11-05 2005-05-19 Glycart Biotechnology Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
AU2005230848B9 (en) 2004-03-31 2011-06-02 Genentech, Inc. Humanized anti-TGF-beta antibodies
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
ES2403055T3 (es) 2004-04-13 2013-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-P-selectina
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
WO2006034488A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
US20070237764A1 (en) 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
CA2651567A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
WO2007147901A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Novo Nordisk A/S Production of bispecific antibodies
US10118970B2 (en) 2006-08-30 2018-11-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
DK2235064T3 (en) 2008-01-07 2016-01-11 Amgen Inc A process for the preparation of heterodimeric Fc molecules using electrostatic control effects
WO2011133886A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
WO2018148585A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Genentech, Inc. Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof
JP7418337B2 (ja) * 2018-02-09 2024-01-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド マスト細胞媒介性炎症性疾患の治療法及び診断法

Also Published As

Publication number Publication date
CR20220149A (es) 2022-05-23
US20220348687A1 (en) 2022-11-03
EP4031580A1 (en) 2022-07-27
AU2020348393A1 (en) 2022-02-24
MX2022003266A (es) 2022-04-11
IL291432A (en) 2022-05-01
WO2021055694A1 (en) 2021-03-25
CN114423454A (zh) 2022-04-29
TW202126699A (zh) 2021-07-16
CA3147179A1 (en) 2021-03-25
JP2022549218A (ja) 2022-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3703818B1 (en) Il-4r antagonist for use in a method for treating or preventing asthma
KR101616260B1 (ko) Th2 억제에 관한 진단 및 치료
EP3528838B1 (en) Uses of il-13 antagonists for treating atopic dermatitis
EP4011915A1 (en) Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
TW201518321A (zh) 抗－ｉｌ－４抗體及雙特異性抗體及其用途
US20220348687A1 (en) Dosing for anti-tryptase antibodies
US20240228606A1 (en) Uses of il-13 antagonists for treating atopic dermatitis
JP7216157B2 (ja) Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
EP4384553A1 (en) Dosing for anti-tryptase antibodies
JP2023505215A (ja) Ｉｌ－３３アンタゴニストを投与することによりｃｏｐｄを治療するための方法