JP2919890B2 - 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 - Google Patents

単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫グロブリン（Ig）超群から誘導される
単一ドメインリガンド、そのようなリガンド少なくとも
１つからなる受容体、このようなリガンドをコードする
DNA配列のクローニング、増幅および発現方法、Ig−型
分子および上記リガンドまたは受容体の製造のにおける
上記DNA配列の使用方法、ならびに治療、診断または接
触への上記リガンドまたは受容体の使用に関する。
参考文献の一覧表を本明細書の末尾に付す。そこに挙
げた文献は、角括弧内に番号を示して記述中に引用す
る。
Ig超群には、Ig自体のみでなく、Ｔリンパ球のような
リンパ系細胞上の受容体のような分子も包含する。免疫
グロブリンは、互いに共有結合した少なくとも１個のＨ
鎖と１個の軽鎖からなる。それぞれの鎖は多くのドメイ
ンに分割される。各鎖のＮ末端には可変性ドメインがあ
る。Ｈ鎖およびＬ鎖上の可変性ドメインは互いに適合し
て、特定の標的分子を受容するように設計された結合部
位を形成する。Igの場合、標的分子は抗原である。Ｔ細
胞受容体は同サイズの２個の鎖、α鎖およびβ鎖を有
し、それぞれは２つのドメインから構成されている。各
鎖のＮ末端には可変性ドメインがあり、α鎖およびβ鎖
の可変性ドメインは互いに適合して、標的分子、この場
合は組織適合抗原によって与えられるペプチドに対する
結合部位を形成すると考えられている。可変性ドメイン
は、そのアミノ酸配列がとくにある分子から他の分子へ
と変化するので、そのように呼ばれる。この配列の変化
により、その分子はきわめて広範囲の標的分子を認識で
きるようになる。
どのようにして可変性ドメインが作られるかを明らか
にするため、Ig分子について多くの研究が行われてき
た。これまでに、各可変性ドメインは比較的保存性の高
い多くの領域と、３つの超可変性領域からなることが明
らかにされている。この３つの超可変性領域は、一般
に、相補性決定領域（CDR）として知られている。
結晶学的研究によれば、Ig分子の各可変性ドメインで
は、CRDは、保存性配列の領域によって形成された枠組
に支持されていることが示されている。３つのCDRは枠
組領域によって集められ、他の鎖のCDRとともに、標的
分子を受容するポケットが形成される。
組換えDNA技術の出現以来、この技術をIg分子および
誘導体のクローン化および発現に利用することに多くの
興味が示されてきた。この興味は、これを主題とした特
許出願および他の文献の数に反映している。
完全なIgのクローン化および発現に関して、特許文献
に現れた最初の研究はEP-A-0 120 694号（Boss）であ
る。Bossの出願は同時に、キメラ抗体のクローン化およ
び発現に関するものである。キメラ抗体とは、あるIgか
らの可変領域が他のIgからの不変ドメインと融合したIg
型分子である。通常、可変ドメインはある種のIg（多く
の場合マウスIg）から誘導され、不変ドメインは別の種
のIg（多くの場合ヒトIg）から誘導される。
その後のヨーロッパ特許出願、EP-A-0 125 023号（Ge
nentech）はBossの出願とはぼ同じ主題に関するもので
あるが、他の変種Ig型分子の組換えDNA技術による製造
も包含する。
EP-A-0 194 276号（Neuberger）はBossの出願に開示
された型のキメラ抗体のみでなく、不変ドメインの一部
またはすべてが、非Ig誘導蛋白質配列によって置換され
たキメラ抗体をも開示している。たとえば、Ｈ鎖のCH2
およびCH3ドメインが、酵素または蛋白トキシンから誘
導される蛋白質によって置換される。
EP-A-0 239 400号（Winter）は、Ig分子の製造へのま
た別のアプローチを開示している。このアプローチで
は、第一の型のIgからのCDRのみが、その正常CDRに代え
て第二の型Ig上に移植される。このようにして製造され
たIg分子は、CDRがIg全体の比較的小部分を形成するに
すぎないので、第二の型の部分が圧倒的な優位を占めて
いる。しかしながら、CDRはそのIgの特異性を決定する
部分であるから、このようにして製造されたIg分子は第
一のIgから誘導される特異性を有する。
以下、キメラ抗体、CDR−移植Ig、Genentechによって
報告された変換抗体、ならびにこのようなIgのフラグメ
ントたとえばＦ（ab′）２およびFvフラグメントを本明
細書では、修飾抗体と呼ぶことにする。
組換えDNA技術を用いたIg分野におけるすべての活動
の主たる理由のひとつは、治療へのIgの応用の願望であ
る。Kohler ＆ Milsteinによって開発されたハイブリド
ーマ法を用いてほとんど任意の特異性をもつモノクロー
ナル抗体（MAb）を製造できることはよく知られてい
る。たとえば、癌抗原に対するMabが製造されている。
これらのMAbを毒素に共有結合させるかまたは融合させ
れば、癌治療用の「魔法の弾丸」が得られるであろうと
想像される。正常組織または細胞表面抗原に対するMAb
も製造されている。in vivoでの造影に使用できるよう
に、これらに標識を結合させることができる。
このようなMAbを治療またはin vivo診断に使用する際
の大きな障害は、製造される大部分のMAbがげっ歯類と
くにマウス起源のものということである。ヒトMAbを製
造することはきわめて難しい。大部分のMAbがヒト以外
の種から誘導されるので、ヒトでは抗原性をを示す。す
なわち、これらのMAbをヒトに投与すると、ヒトに装備
されている抗−Ig反応が生じる。このような反応によ
り、たとえば抗体は速やかに破壊または除去されて治療
または診断は妨害され、あるいは患者に有害なアレルギ
ー反応や免疫複合体性過敏症反応を生じる。
修飾Igの製造は、患者に投与されるIgが可能な限り
「人間性」でありながら、なお適当な特異性を維持する
ように提案されてきたものである。したがって、修飾Ig
には、特異性が誘導されたMAbとして有効であると同時
に、抗原性はあまり強くないことが期待されている。す
なわち修飾Igは、治療または診断過程に必要な回数、使
用できるものでなければならない。
遺伝子レベルでは、Ｈ鎖可変ドメインは、３個の遺伝
子セグメント、すなわち「非再配列」VH遺伝子（Ｎ末端
の３個の枠組領域、最初の２個の完全CDR、および第三
のCDRの最初の部分をコードする）、多様相（DH）−セ
グメント（DH）（第三のCDRの中央部分をコードす
る）、および接合セグメント（JH）（第三のCDRの最後
の部分と第四の枠組領域）をコードする）から構築され
る「再配列」遺伝子によってコードされる。Ｂ細胞の成
熟に際しては、各非再配列VH遺伝子が１個のDH遺伝子と
１個のJH遺伝子に連結するように、遺伝子が再配列され
る。再配列遺伝子はVH-DH-JHに相当する。この再配列遺
伝子が、Ig鎖の不変部分をコードする遺伝子に連結す
る。
Ｌ鎖の場合も、多様性領域がないことを除けば事情は
類似している。即ち、Ｈ鎖の可変性ドメインは、「非再
配列」VL遺伝子とJL遺伝子によってコードされている。
Ｌ鎖には２種類、即ちカッパ（κ）とラムダ（λ）があ
って、それぞれ、非再配列Ｖκ遺伝子とＪκセグメン
ト、および非再配列Ｖλ遺伝子とＪλセグメントから構
成される。
これまでの研究から、有効な構造には２種の可変ドメ
イン相互の会合を必要とすることが示されている。例え
ばＨ鎖およびＬ鎖の両ドメインの相互の会合により、抗
原結合部位を生じることが明らかにされた［１］。この
仮説は、抗体／抗原複合結晶のＸ線結晶回折研究によっ
て支持されている［２〜６］。これらの研究は、Ｈおよ
びＬ鎖両抗体の可変ドメインが抗原と接触することを示
している。ＨおよびＬ鎖の可変性ドメインが抗原との効
果的な結合に必要であるとの期待が、細菌によりこれら
のドメインを共分泌させたり［１］、一本鎖抗体の場合
のようにドメインを短いポリペプチドセクションで互い
に連結する［8,9］研究の基盤になっている。
単離されたＨ鎖とＬ鎖の結合も検出された。しかしな
がら、結果は、これがＨ鎖またはＬ鎖のダイマーの性質
であったことを強く示唆するものであった。主としてポ
リクロナール抗体を用い、抗体Ｈ鎖とＬ鎖を変性条件下
で分離した初期の研究［10］では、単離された抗体Ｈ鎖
が蛋白抗原［11］またはハプテン［12］に結合できるこ
とが示唆された。蛋白抗原の結合の性質は明らかにされ
なかったが、Ｈ鎖フラグメントのハプテン結合親和性は
２次の大きさで減少し［12］、結合するハプテン分子の
数は単離Ｈ鎖あたり0.14、または0.37［13］もしくは0.
26［14］のように様々に評価された。さらに、ハプテン
の結合は、ダイマーＨ鎖またはダイマーＬ鎖の性質であ
ることが明らかにされた［14］。実際、Ｌ鎖のダイマー
は結晶化された。Ｌ鎖のダイマーでは、２個の鎖が、ハ
プテンの単一分子を結合できる腔部を形成することが示
されている［15］。
これが、有効な結合を達成するには、ダイマーを形成
させること、好ましくは、Ｈ鎖/L鎖の、それぞれの可変
性ドメインを含有するダイマーが必須であるという仮説
を裏付けるものである。この仮説はまた、先に引用した
参考特許の教示の基盤となったものであり、それらの意
図は常にダイマー、好ましくはH/L鎖ダイマー分子を製
造することである。
期待に反して、単離IgH鎖可変性ドメインは、抗原と
1:1の比率で結合し、しかもその場合の結合定数は完全
抗原分子との結合の場合と同等の大きさを示すことが発
見されたのである。これまでに知られていた事実および
本技術分野の熟練者によって作られてきた仮説を考慮す
ると、これは全く驚くべきことである。
したがって、本発明の第一の態様は、Ig超群からの分
子のひとつの鎖の可変ドメインの少なくとも部分から構
成される単一ドメインリガンドを提供するものである。
好ましくは、リガンドは、Ig L鎖または、とくに好ま
しくはＨ鎖の可変ドメインから構成される。
リガンドは任意の既知方法により、たとえば、Ig超群
分子の制御された切断またはペプチド合成によって製造
できる。しかしながら、これらのリガンドは組換えDNA
技術によって製造されるのが好ましい。たとえば、Ｈ鎖
可変ドメインの再配列遺伝子をコードする遺伝子は、た
とえばクローン化または遺伝子合成によって製造され、
適当な発現ベクター中に配置される。ついでこの発現ベ
クターを用いて適合性のある宿主細胞をトランスホーム
し、ついでこれを培養してリガンドを発現させ、好まし
くは分泌させる。
所望により、このリガンドの遺伝子は、発現したドメ
インの性質を改良するため、たとえば、リガンドの発現
収率もしくは溶解度を増大させるため、リガンドのより
良好な結合を可能にするため、また他の分子との共有結
合（たとえばシステインやヒスチジンのような化学的に
反応性の残基の導入）あるいは非共有結合のための第二
の部位を導入するために、突然変異を起こさせることも
できる。とくに、血清中でのドメインの滞留時間を延長
するために血清成分に結合する第二の部位、またはエフ
ェクター機能をもつ分子たとえば補体の成分、もしくは
細胞表面上の受容体に結合する第二の部位を導入するの
が望ましい。
すなわち、通常Ｈ鎖可変ドメインとＬ鎖可変ドメイン
との界面に存在する疎水性残基はより親水性の残基に変
異させて溶解性を改良すること、CDRループの残基を変
異させて抗原結合製を改良すること、他のループもしく
はβ−シートの部分の残基を変異させて新たな結合活性
を導入することが可能である。突然変異には、単点突然
変異、多点突然変異またはより広範な変化が包含され、
任意の様々な組換えDNA法、たとえば遺伝子合成、特定
部位の突然変異誘発、またはポリメラーゼ連鎖反応によ
って導入できる。
本発明のリガンドは完全なIg分子の場合と同等な結合
親和性をもつので、このリガンドはIg分子またはリガン
ドと同じく多くの方法で使用できる。たとえば、Ig分子
は、治療に（たとえば癌、細菌性およびウイルス性疾
患）、診断に（たとえば妊娠試験）、予防接種に（たと
えば、抗原を模倣する抗−イディオタイプ抗体の製造
に）、ホルモンまたは成長因の活性の調節に、検出に、
バイオセンサーに、また触媒に使用されてきた。
本発明のサイズの小さいリガンドには完全な抗体に優
るいくつかの利点がもたらされる。たとえば、低分子量
薬剤（たとえばジゴキシン）の活性を中和し、結合した
薬剤の腎からの濾過；組織および腫瘍への浸透；ウイル
ス表面の小さな保存性領域たとえばウイルスの「峡谷」
部への結合によるウイルスの中和［16］、蛋白質の高分
解エピトープマッピング；抗原を模倣するリガンドによ
る予防接種への応用が企図される。
本発明はまた、本発明の第一の態様におけるリガンド
が１種もしくは２種以上のエフェクター分子、標識、表
面、または同種もしくは異種の特異性を有する１種もし
くは２種以上の他のリガンドと連結してなる受容体を提
供する。
エフェクター分子に連結したリガンドからなる受容体
は治療に使用できる。エフェクター分子は、リシンもし
くはシュードモナストキシン、プロドラッグを活性化で
きる酵素、結合パートナーまたは放射性同位元素とする
ことができる。放射性同位元素は、リガンドに直接結合
させてもよく、またリガンドに直接結合するキレート構
造によってそれに結合させることもできる。このような
同位元素が結合したリガンドはFvフラグメントに基づく
リガンドよりもはるかに小さく、より容易に組織に浸透
し腫瘍に接近することが期待できる。
標識に連結したリガンドからなる受容体は診断に有用
である。標識は重金属原子または放射性同位元素とする
ことができて、この場合、受容体はＸ線または他の走査
装置を用いるin vivo造影に利用できる。金属原子また
は放射性同位元素は、リガンドに直接またはリガンドに
直接結合したキレート構造を介して結合させることがで
きる。in vitroでの診断試験用には、標識は、重金属原
子、放射性同位元素、酵素、蛍光もしくは着色分子、ま
たは抗体、抗体フラグメントもしくは他の蛋白質によっ
て検知できる蛋白質もしくはペプチドタグとすることが
できる。このような受容体はELISAまたは蛍光連結検定
のような任意の既知診断試験への利用が期待できる。
表面たとえばクロマトグラフィーにカラムに連結した
リガンドからなる受容体は、アフィニティークロマトグ
ラフィーによる他の分子の精製に使用できる。リガンド
の細胞への連結、例えば大腸菌の外膜蛋白質またはリガ
ンドを細胞膜に局在化する疎水性テールへの結合は、リ
ガンドが結合する多重部位をもつ分子の存在下に細菌ま
たは細胞を凝集させる簡単な診断試験を可能にするもの
である。
少なくとも２種のリガンドからなる受容体をたとえば
診断試験に使用できる。第一のリガンドは試験抗原に結
合し、第二のリガンドはレポーター分子たとえば酵素、
蛍光染料、着色染料、放射性同位元素、または着色、蛍
光もしくは放射性標識蛋白質に結合する。
また、このような受容体は、抗原への結合を増大させ
るのに有用である。第一のリガンドは抗原の第一のエピ
トープに結合し、第二のリガンドは第二のエピトープに
結合する。このような受容体はまた、細胞の表面上の近
似した別の抗原に対する結合の親和性および特異性を増
大させるためにも使用できる。第一のリガンドは第一の
抗原へ、第二のエピトープは第二の抗原に結合し、強力
な結合は細胞表面上のエピトープの共発現に依存する。
これは、いくつかの表面マーカーの発現が増大している
腫瘍の治療に有用性が考えられる。リガンドがさらに増
えれば、さらに結合または特異性の改善が付加される。
しかも、同一または多重特異性を有する一連のリガンド
を用いると腎臓によって循環から濾過され難い大分子が
創製される。
抗原を模倣するリガンドの予防接種に一連のリガンド
を使用すれば、免疫処置エピトープの反復により、単一
のリガンドよりさらに有効なことがわかる。所望によ
り、このような多重リガンドをもつ受容体には、上述の
治療または診断に使用できるように、エフェクター分子
または標識を包含させることができる。
リガンドは、任意の適当な手段たとえば共有または非
共有的化学結合により、受容体の他の部分に連結させる
ことができる。しかしながら、受容体がリガンドおよび
他の蛋白分子からなる場合には、それらは組換えDNA技
術により融合生成物として製造されるのが好ましい。必
要に応じて、可撓性を付与するために、リガンドと他の
蛋白分子の間にリンカーペプチド配列を配置することも
できる。
Ig分子を組換えDNA技術で操作する場合の基本的技術
は上述の引用特許文献に記載されている。これらは、本
発明のリガンドおよび受容体の組換えDNA技術による製
造を可能にするために適用できる。
リガンドをヒトのin vivo診断または治療に使用する
場合には、EP-A-0 239 400号に記載されているように、
たとえばCDR置換でヒト化することが好ましい。
リガンドをコードするDNA配列を得るためには、一般
的にはまず、適当なMAbを分泌するハイブリドーマを製
造することが必要である。これは、きわめて時間のかか
る方法である。免疫処置動物が得られたならば、分離さ
れた脾臓細胞を適当な骨髄細胞系と融合し、このように
して製造された細胞系を増殖し、適当な系を選び、選ば
れた系を再クローニングし、再選択することが必要であ
る。これには長時間を要する。この問題は修飾Igの製造
の場合にも同様に存在する。
リガンドの製造、また本発明の受容体および修飾Igの
製造の場合でも、組換えDNA技術によるときは、さら
に、特異性が誘導されるMAbを産生するハイブリドーマ
から可変ドメインをコードする配列をクローニングする
という問題がある。これは、適当なプローブの製造、cD
NAまたはゲノムDNAからのクローンライブラリーの構
築、クローンライブラリーの徹底的な精査、および単離
されたクローンの適当な発現ベクターへのクローニング
を可能にする操作を包含し、かなり長時間を要する。Ig
可変性ドメインをコードするDNA配列はその固有の可変
性により、このような時間のかかる方法では、従来クロ
ーン化が不可能であった。したがって、本発明はさら
に、Ig超群分子の可変ドメイン（リガンド）をコードす
る任意の配列を、合理的な時間内にクローン化すること
を実質的に可能にする方法の提供を目的とするものであ
る。
すなわち、本発明の他の態様によれば、Ig超群分子の
可変ドメインの少なくとも一部をコードする配列（標的
配列）をクローン化するにあたり、 （ａ）標的配列を含有する二本鎖（ds）核酸のサンプル
を準備し、 （ｂ）サンプルを変性させて２本の鎖を分離し、 （ｃ）サンプルにフォワードおよびバックオリゴヌクレ
オチドプライマーをアニーリングし、この場合フォワー
ドプライマーは標的配列のセンス鎖の３′末端配列また
はその隣接配列に特異的であり、バックプライマーは標
的配列のアンチセンス鎖３′末端配列またはその隣接配
列に特異的であって、アニーリングは標的配列の核酸ま
たはその隣接核酸にプライマーがハイブリダイズする条
件に行い、 （ｄ）アニーリングされたサンプルを、デオキシヌクレ
オシド三リン酸の存在下、プライマー延長が起こる条件
下のDNAポリメラーゼ酵素で処理し、ついで （ｅ）サンプルを、延長プライマーが標的配列から分離
する条件下に変性させる方法を提供する。
この本発明の方法にはさらに、変性混合物に対して工
程（ｃ）〜（ｅ）を複数回反復する工程（ｆ）を包含さ
せることが好ましい。
本発明の方法は、好ましくはIg分子からの、とくに好
ましくはIgH鎖からの完全可変ドメインのクローン化に
使用される。最も好ましい例では、この方法により、本
発明のリガンドをコードするDNA配列が製造される。
上述の工程（ｃ）においては、フォワードプライマー
は、標的配列のセンス鎖に、その鎖の３′末端またはそ
の隣接配列においてアニーリングされる。同様にバック
プライマーは、標的配列のアンチセンス鎖に、その鎖の
３′末端またはその隣接配列においてアニーリングされ
る。すなわちフォワードプライマーは、可変領域または
ドメインのＣ末端をコードするds核酸の領域またはその
隣接領域にアニーリングする。同様に、バックプライマ
ーは可変ドメインのＮ末端をコードするds核酸の領域ま
たはその隣接領域にアニーリングする。
工程（ｄ）においては、フォワードおよびバックプラ
イマーの３′末端に、それらがアニーリングされた鎖の
配列に応じて、ヌクレオチドが付加される。この方法で
プライマー延長は、変性工程（ｅ）の開始によって停止
されるまで続けられる。したがって、工程（ｄ）は、プ
ライマーが延長し、延長鎖がすべて互いに重複すること
が保証される十分な時間、確実に実施されなければなら
ない。
工程（ｅ）においては、延長プライマーがds核酸から
分離される。ついでds核酸は、さらにプライマーがアニ
ーリングできる基質として再び働くことができる。しか
も、延長されたプライマー自体は、プライマーのそれへ
のアニーリングを可能にするのに必要な相補性配列をも
っている。
工程（ｆ）を行う場合には、以後のサイクル時に延長
プライマーの量は指数関数的に増加し、サイクルの終わ
りには、標的配列のセンスおよびアンチセンス鎖に相補
性の配列を有する大量のcDNAが存在することになる。す
なわち、本発明の方法では、可変性ドメインの少なくと
も一部をコードするds cDNAを形成できる大量のcDNAの
蓄積を生じる。
熟練者には明らかなように、上記方法の一部の工程は
所望により同時に行うこともまた順番に行うこともでき
る。
フォワードおよびバックプライマーは単離されたオリ
ゴヌクレオチドとして提供することができ、この場合は
２種のオリゴヌクレオチドのみが用いられる。しかしな
がら、別法として、フォワードおよびバックプライマー
はそれぞれ、近似した関連オリゴヌクレオチドの混合物
として供給される。たとえば、プライマーがアニーリン
グする配列中の特定の点に、ヌクレオチド変動の可能性
があることが見出される。この場合には、それぞれの可
能性のあるヌクレオチド変動に対してプライマーを使用
することができる。さらに、可変領域遺伝子の特異的ク
ローニングを増大させる方法として、２種または３種以
以上のセットの「組み重ね」プライマーを使用すること
ができる。
上述の方法はSaikiらの報告した方法［17］に類似し
ている。また、類似の方法がEP-A-0 200 362号に記載の
方法にも用いられている。いずれの場合も、記載の方法
は特定のヌクレオチド配列に効率的にアニーリングする
ことが知られているプライマーを用いて実施される。こ
れらの開示のいずれにも、この方法が、標的配列に固有
の高い可変性領域を含む、可変ドメインをコードする配
列のIg部分のクローン化に使用できることは示唆されて
いなかった。
本発明の方法に用いられるds核酸配列はmRNAから誘導
することができる。たとえば、RNAはIgを産生すること
が知られている細胞または細胞系から既知の方法で単離
できる。mRNAは他のRNAからオリゴーdTクロマトグラフ
ィーによって分離できる。ついでcDNAの相補鎖をmRNA鋳
型上に、逆転写酵素および適当なプライマーを用いて合
成し、RNA/DNAヘテロ二重鎖を生成する。DNAの第二の鎖
は、数種の方法のひとつ、たとえばmRNA鎖のRNAフラグ
メント（RNA/DNAヘテロ二重鎖をRNアーゼＨとインキュ
ベートして作成）で、DNAポリメラーゼを用いるプライ
ミングにより、または第一の鎖の３′末端にアニーリン
グする合成オリゴヌクレオチドプライマーで、DNAポリ
メラーゼを用いプライミングにより作成でき本発明の方
法が、この方法で製造したds cDNAを用いて実施できる
ことが明らかにされている。
このようなds cDNAを作成する場合、CH1ドメイン（Ｈ
鎖可変ドメイン）またはＣλもしくはＣκドメイン（Ｌ
鎖可変性ドメイン）中の配列にアニーリングするフォワ
ードプライマーを使用することができる。これらは、そ
の配列のクローン化が可能になるように十分、標的配列
に接近して存在する。
バックプライマーは、VH1、ＶκまたはＶλドメイン
のＮ末端における配列にアニーリングする配列とするこ
とができる。バックプライマーは、既知のVH1、Ｖκま
たはＶλ配列の様々なファミリーに相補性になるように
設計された様々な配列を有する複数個のプライマーから
構成されてもよい。また、バックプライマーは、可変領
域遺伝子の全ファミリーから誘導される一致配列を有す
る単一プライマーであってもよい。
驚くべきことに、本発明の方法はゲノムDNAを用いて
実施できることが見出された。ゲノムDNAを用いるなら
ば、実際のコード配列、イントロンおよび遺伝子間の非
翻訳配列を含めて、きわめて大量のDNAが存在する。す
なわち、使用される条件下では、非特異的アニーリング
のかなりの余地がある。しかしながら、驚くべきこと
に、非特異的アニーリングはほとんど起こらないことが
明らかにされた。すなわち、Ig−可変ドメインの遺伝子
をゲノムDNAからクローニングできることは全く予期し
得ないものであった。
ある環境下には、ゲノムDNAの使用は、mRNAの使用に
比べて有利であることが明らかにされている。mRNAは容
易に分解し、とくにヒト組織の臨床サンプルからの製造
は困難だからである。
したがって、本発明の一態様によれば、工程（ａ）に
用いられるds核酸はゲノムDNAである。
ds核酸源としてゲノムDNAを用いる場合は、フォワー
ドプライマーとして不変ドメインの配列と相補性の配列
を有するオリゴヌクレオチドを使用することは不可能で
ある。これは、ゲノムDNAでは不変ドメイン遺伝子が一
般に可変ドメイン遺伝子から、かなりの数の塩基対をは
さんで離れているからである。すなわち、アニーリング
の部位がクローン化すべき配列から離れすぎている。
本発明の方法は、ゲノムDNAからの再配列および非再
配列可変ドメイン配列、両者のクローニングに使用でき
ることに注目すべきである。生殖細胞系ゲノムDNAで
は、それぞれVH、DHおよびJHをコードする３種の遺伝子
はかなり多数の塩基対によって互いに分離されている。
免疫応答の成熟に際し、これらの遺伝子は再配列され、
VH、DH、およびJH遺伝子は一緒に融合して、全可変ドメ
インをコードする遺伝子を与える（第１図参照）。ゲノ
ム「非再配列」VH遺伝子のセンス鎖の３′末端における
またはそれに隣接する配列に特異的なフォワードプライ
マーを用いることにより、DHおよびJH遺伝子もクローニ
ングすることなく、「非再配列」VH遺伝子単独をクロー
ニングすることが可能である。これは、VH遺伝子を予め
クローン化されたまたは合成されたDHおよびJH遺伝子に
融合させることを可能にする点で有用である。この方法
により、可変ドメイン遺伝子の再配列を1n vitroで行こ
とができる。
工程（ｃ）に用いるオリゴヌクレオチドプライマー
は、特定の標的配列と使用するために特異的に設計でき
る。この場合、適当なオリゴヌクレオチドを合成できる
ように、標的配列の少なくとも５′および３′末端にお
ける配列を決定する必要がある。しかしながら、本発明
者らは、このような特異的に設計されたプライマーを使
う必要がないことを発見した。代わりに、標的配列の各
末端のアニーリングには、種特異的一般プライマーまた
はこのようなプライマーの混合物を使用することが可能
である。これは標的配列の３′末端に関していえばとく
に驚くべきことではない。可変ドメインをコードする配
列のこの末端は、比較的保存性であることが知られてい
るJHをコードするセグメントにつながれていることはわ
かっている。しかしながら、驚くべきことに、単一の種
の中では、標的配列の５′末端における配列は、標的配
列の５′末端用に種特異性の一般的プライマーまたはそ
の混合物を設計できるほど十分に保存性であることが発
見されたのである。
したがって、本発明の好ましい態様によれば、工程
（ｃ）では、使用される２種のプライマーは、単一プラ
イマーとして用いられても、またプライマー混合物とし
て用いられても、種特異的な一般的プライマーである。
これは、標的配列に特異的なプライマーを製造するため
に標的配列について何らかの配列決定を行う必要を解消
するものであり、未決定の標的配列のクローニングを著
しく容易にするものである。すなわち、本発明のこの態
様の方法は、特定の種の可変領域またはドメインをコー
ドする配列をクローニングするための一般的方法を提供
するものである。
上述の方法を用いて可変ドメインの遺伝子が、クロー
ン化されたならば、その遺伝子をたとえばベクター中に
貼り込むためにPCR反応を用い、直接、発現ベクター中
に挿入することができる。
しかしながら、各プライマーは、制限酵素認識部位を
含む配列を包含するのが有利である。制限酵素によって
認識される配列はds核酸にアニーリングするプライマー
の部分内に存在する必要はなく、アニーリングしない延
長として提供されてもよい。制限部位をもつプライマー
の使用は、そのDNAが少なくとも１種の制限酵素で、
３′または５′の張り出したヌクレオチドを残して切断
できる利点がある。このようなDNAは、上述の方法で直
接得られたプラント末端フラグメントに比べて、ベクタ
ー上の相当する位置にはるかにクローニングしやすい。
すなわち、このサイクルの終わりに製造されたds cDNA
は、適当な制限酵素の使用により、クローニングベクタ
ー中に容易に挿入ができる。制限部位の選択は、ds cDN
Aが、その遺伝子によってコードされるリガンドを発現
させる発現ベクター中に直接クローン化されるように行
うのが好ましい。この場合、制限部位はds核酸にアニー
リングされる配列中に存在するのが好ましい。
たとえばヌクレオチドの変動のため、または制限酵素
認識部位の挿入のために、プライマーはアニーリングす
べき標的配列と正確に相補性の配列をもたない場合があ
り、プライマーがds核酸にアニーリングできるようにア
ニーリング混合物中の条件を調整する必要が考えられ
る。これは本技術分野の熟練者の能力の範囲内であっ
て、これ以上の説明は要しない問題である。
工程（ｄ）では、任意のDNAポリメラーゼが使用でき
る。このようなポリメラーゼは本技術分野では公知であ
り、市販品を入手できる。各ポリメラーゼが使用される
条件はよく知られていて、本明細書においてさらに説明
する必要はない。ポリペラーゼの反応は４種のヌクレオ
シド三リン酸の存在下に行う必要がある。これらおよび
ポリメラーゼ酵素はすでにサンプル中に存在するかまた
は各サイクル毎に新たに与えられる。
変性工程（ｅ）は、たとえば、サンプルの加熱によ
り、尿素もしくはグアニジンのようなカオトロピック試
薬の使用により、またはイオン強度もしくはpHの変化を
用いて実施できる。変性は加熱によって行うのが好まし
い。これは容易な可逆性を示すからである。変性を行う
ために加熱を用いる場合は、Taqポリメラーゼのような
熱安定性DNAポリメラーゼを用いるのが通常である。こ
れは各サイクル毎の補充を必要としないからである。
この方法の制御に加熱を用いる場合には、適当な加熱
サイクルは、約95℃で約１分間の変性、30℃〜65℃で約
１分間のアニーリングおよび約75℃で約２分間のプライ
マー延長である。延長と再生の完結を確実にするために
は、最終サイクル後の混合物を約60℃に約５分間保持す
ることが好ましい。
生成物ds cDNAは、混合物からたとえば、アガロース
ゲルを用いるゲル電気泳動によって分離することができ
る。しかしながら、所望により、ds cDNAは未精製の形
で使用し、常法により適当なクローニングまたは発現ベ
クターに直接挿入することもできる。これは、プライマ
ーが制限酵素確認部位を含む場合には、とくに容易に達
成される。
本発明の方法は、可変ドメインをコードする配列中の
多様性の作成に使用できる。たとえば、これは、少なく
とも１種のプライマーとして関連オリゴヌクレオチドプ
ライマーの混合物を使用することにより達成できる。好
ましくは、そのプライマーはとくにプライマーの中央部
で可変性であり、５′および３′末端では比較的保存性
である。好ましくは、そのプライマーの末端は可変ドメ
インの枠組領域と相補性であり、プライマーの中央部に
おける可変領域はCDRの全部または一部を覆うものであ
る。好ましくは、前方プライマーは第三のCDRを形成す
る領域に使用される。この方法をオリゴヌクレオチドの
このような混合物を用いて行うと、生成物は可変ドメイ
ンをコードする配列の混合物となる。しかも、配列中の
変動は、工程（ｄ）において、突然変異誘発ヌクレオチ
ド三リン酸を一部添加して点突然変異が標的領域全体に
散在するようにして導入することができる。別法とし
て、このような点突然変異は、多数回の増幅サイクルを
繰り返すことにより、DNAポリメラーゼの自然の誤りの
発生率による誤りが、とくに高濃度のヌクレオシド三リ
ン酸を用いた場合に増幅されるので、導入される。
本発明のこの態様の方法は、可変ドメインをコードす
る配列のmRNAまたはゲノムDNAからの直接のクローニン
グを著しく容易にする利点がある。これは一方、上述の
従来技術法のいずれかにより修飾Ig型分子の製造を容易
にする。さらに、標的遺伝子は、抗体産生細胞を含む組
織サンプルからクローン化できて、この遺伝子の配列を
決定できる。これを行うことにより、患者の免疫レパー
トリーを直接のぞくことが可能になる。患者の免疫レパ
ートリーのこの「指紋」は、たとえば自己免疫疾患の診
断に有用と考えられる。
可変ドメインをコードする遺伝子の量を増幅する方法
においては、単一のセットのプライマーが、ポリメラー
ゼ連鎖反応を介する数サイクルのコピーに使用される。
好ましさはやや劣る別法として、上述（ａ）〜（ｄ）の
工程からなり、さらに以下の工程を包含する第二の方法
が提供される。すなわち、 （ｇ）ds cDNAのサンプルをDNAポリメラーゼの存在下に
痕跡量のDNアーゼで処理してDNAのニックトランスレー
ションを可能にし、 （ｈ）ds cDNAをベクター中にクローニングする。
所望により、第二の方法にはさらに、 （ｉ）組換えプラスミドのDNAを消化して可変ドメイン
をコードする遺伝子を含有するDNAフラグメントを放出
させ、ついで （ｊ）このフラグメントをさらに工程（ｃ）〜（ｈ）の
セットで処理する工程を包含させることができる。
好ましくは、フラグメントは、ベクターおよびサイズ
の正しくない他のフラグメントからゲル電気泳動によっ
て分離される。
工程（ａ）〜（ｄ）ついで（ｇ）〜（ｈ）を１回行う
ことができるが、好ましくは全サイクル（ｃ）〜（ｄ）
および（ｇ）〜（ｊ）を少なくとも１回反復する。この
方法では、遺伝子を特異的にコピーするプライミング工
程に続いて、遺伝子量を増大させるクローニング工程を
行う。
工程（ａ）ではcDNAがmRNAから誘導される。Ig誘導可
変ドメインの場合には、mRNAは好ましくは、mRNAの産生
を増大させるために予め刺激したリンパ球から単離され
る。
各工程（ｃ）では、プライマーのセットは、コピーの
特異性が増大するように、前工程（ｃ）とは異なること
が好ましい。すなわち、プライマーのセットは組み重ね
セットを形成する。たとえば、IgH鎖可変ドメインのク
ローニングに際しては、第一のセットのプライマーはLa
rrickら［18］によって記載されたように単一配列およ
び不変領域内に位置され、第二のセットプライマーはOr
landiら［19］によって記載されたように完全に可変領
域内に位置される。工程（ｃ）のプライマーは、以後の
クローニングを容易にするために制限部位を包含するこ
とが好ましい。最後のサイクルで工程（ｃ）に用いられ
るプライマーのセットは、好ましくは、発現ベクターへ
の導入のための制限部位を包含するものである。工程
（ｇ）では、プライマーと鋳型鎖の間に存在する可能性
があるミスマッチは、ニックトランスレーションによっ
て矯正される。工程（ｈ）ではds cDNAが、クローニン
グを容易にするためにプライマー内に導入された部位で
制限酵素により、好ましくは、切断される。
本発明の他の態様によれば、生成物ds cDNAは直接、
発現ベクター内にクローニングされる。宿主は原核生物
でも真核生物でもよいが細菌が好ましい。好ましくは、
プライマーおよびベクター内における制限部位、ならび
にベクターの他の特徴の選択で、完全なリガンドの発現
が可能になる。一方、扱かわれたリガンドに典型的なア
ミノ酸配列のすべての特徴が保存される。たとえば、再
配列可変遺伝子の発現には、少なくとも３種のCDR配列
すべてを包含する標的配列のクローニングが可能なよう
にプライマーを選択する。クローニングベクターは、シ
グナル配列（リガンドの分泌のための）、ならびに最初
の枠組領域、クローニングのための制限部位、ついで最
後の（第四の）枠組領域のＣ−末端をコードする配列を
コードすることになる。
完全リガンドの部位として非配列VH遺伝子の発現に
は、少なくとも最初の２種のCDRを包含する標的配列の
クローニングを可能にようにプライマーが選択させる。
クローニングベクターは、シグナル配列、第一の枠組領
域のＮ−末端、クローニングのための制限部位、ついで
第三の枠組領域のＣ−末端、第三のCDRおよび第四の枠
組領域をコードすることになる。
プライマーおよびクローニングベクターは、同様に、
完全リガンドの部分として、単一のCDRとくに第三のCDR
の発現のために作成することができる。単一のCDRのク
ローニング能力の利点は、所望の性質たとえば溶解性を
導入して、「普遍的」な枠組領域のセットの設計を可能
にするからである。
単一リガンドは単独でまたは相補性の可変ドメインと
組合せて発現させることができる。たとえば、Ｈ鎖可変
ドメインは、単独のドメインとして、またはそれが相補
性Ｌ鎖可変ドメインとともに発現された場合には抗原結
合部位として発現される。好ましくは２種のパートナー
は同一の細胞内で発現されるかまたは同一の細胞から分
泌され、蛋白質は非共有結合的に会合してFvフラグメン
トを形成する。すなわち、相補性のパートナーをコード
する２種の遺伝子は縦列に置かれて単一のベクターから
発現され、ベクターは２セットの制限部位を包含する。
好ましくは、遺伝子は順次導入される。たとえば、Ｈ
鎖可変ドメインを最初にクローン化し、ついでＬ鎖可変
ドメインをクローン化できる。別法として、２種の遺伝
子を、たとえば、Yon ＆ Fred［29］の記載にほぼ従
い、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて各遺伝子を一緒に必
要な介在配列とともに貼り込むことにより、ベクター内
へ単一工程で導入する。２種のパートナーはまた、上述
のベクターと類似のベクターを用い、単一の連鎖Fvフラ
グメントを生成させた連結蛋白質として発現させること
もできる。さらに別法として、２種の遺伝子を、たとえ
ば一方のベクターがファージベクターであり、他方がプ
ラスミドベクターである２種の異なるベクターに置くこ
ともできる。
さらに、クローン化されたds cDNAは、１種または２
種以上の不変ドメインをコードする配列をすでに含有す
る発現ベクター中に挿入し、そのベクターにIg型の鎖を
発現させることもできる。たとえばFabフラグメントの
発現は、可変ドメインに加えて不変ドメインを介するＨ
鎖とＬ鎖の会合に役立つので、Fvフラグメント以上に有
利である。最終の発現生成物は上述の任意の修飾Ig型分
子であってよい。
クローン化配列は、それが融合蛋白質として発現でき
るように発現ベクター中に挿入することもできる。可変
ドメインをコードする配列は、直接またはリンカー配列
を介して、任意の蛋白質エフェクター分子たとえばトキ
シン、酵素、標識または他のリガンドをコードするDNA
配列に連結される。可変ドメイン配列はまた、細菌また
はファージの外側の蛋白質に連結することもできる。す
なわち、本発明のこの態様は本発明の受容体の製造に使
用できる。
本発明の他の態様によれば、発現のためのds cDNAの
直接クローニングが、結合活性をスクリーニングできる
発現ライブラリーの迅速な構築を可能にする。IgHおよ
びＬ鎖可変ドメインの場合は、ds cDNAは、動物からの
完全再配列遺伝子として単離された可変遺伝子、または
数種の異なる起源から作り上げられた可変遺伝子、たと
えばDHおよびJH遺伝子の合成レパートリーと結合された
非再配列VH遺伝子のレパートリーであってもよい。IgH
鎖可変ドメインをコードする遺伝子レパートリーは、抗
原で免疫した動物のリンパ球から調製するのが好まし
い。
スクリーニング法は、本技術分野でよく知られている
一連のフォーマットを取ることができる。たとえば、細
菌から分泌されたIgH鎖可変ドメインは固相上の抗原へ
結合させ、捕捉されたドメインを抗体で検出することに
よってスクリーニングできる。すなわち、ドメインは、
細菌を液体培地中で増殖させ、ELISAプレートの表面上
に被覆された抗原に結合させてスクリーニングできる。
しかしながら、好ましくは、リガンド（または修飾リガ
ンドもしくは蛋白質とのリガンド融合物）を分泌する細
菌コロニー（またはファージプラーク）を膜上で抗原の
結合についてスクリーニングする。リガンドは膜に直
接、結合するか（そしてたとえば標識抗原で検出する）
または抗原被覆膜に捕捉する（そしてリガンドに特異的
な試薬で検出する）。膜の使用は多くのクローンのスク
リーニングに著しい便宜を提供し、このような方法は本
技術分野ではよく知られている。
スクリーニング方法も、リガンドとの蛋白融合体を作
成することにより、たとえば抗体によって認識されるペ
プチドタグをリガンドのＮ−末端もしくはＣ一末端に導
入することにより、または無色の基質の有色物質への変
換を触媒する酵素にリガンドを連結することにより、著
しく容易になる。後者の場合、抗原の結合は単に基質の
添加によって検出できる。また、真核細胞の内部で発現
され正しく折畳まれたリガンドについては、そのリガン
ドと酵母のGAL4蛋白質のような転写アクティベーターの
ドメインの連結、および抗体とGAL4蛋白質の他のドメイ
ンの連結が、Fields ＆ Song［21］の記載のように、結
合活性のスクリーニングの基盤となる。
リガンドの多重コピーをもつ蛋白質の製造、または細
胞の製造でも、固定化抗原に対するリガンドの結合能、
したがってスクリーニング法の感度を改善できる。たと
えば、リガンドは、マルチマー蛋白質の蛋白サブユニッ
ト、ファージコート蛋白質、または大腸菌の外膜蛋白質
たとえばompAもしくはlamBに連結させることができる。
ファージまたは細菌蛋白質へのこのような融合はまた、
抗原結合活性をもつリガンドが表示された細菌の選択の
可能性を提供する。たとえば、このような細菌は、固体
支持体に結合した抗原とともに沈殿させることができる
し、またアフィニティークロマトグラフィーに付すこと
ができるし、また抗原で被覆されたより大きな細胞もし
くは粒子に結合させ、蛍光活性化細胞ソーター（FACS）
を用いて選択できる。リガンドに融合した蛋白質または
ペプチドは好ましくは、ds cDNAレパートリーのクロー
ニングが融合生成物を創製するようなベクターによって
コードされる。
単一リガンドの結合活性のスクリーニングに加えて、
会合したリガンド、たとえば会合したIgHおよびＬ鎖可
変ドメインの結合活性または触媒活性についてもスクリ
ーニングする必要がある。たとえば、ＨおよびＬ鎖可変
遺伝子のレパートリーは、２種のドメインが一緒に発現
するようにクローン化される。ドメインの対の一部のみ
が会合し、これらの会合した対の一部のみが抗原に結合
する。ＨおよびＬ鎖可変ドメインのレパートリーは、各
ドメインが無作為に対をなすようにクローン化すること
ができる。このアプローチは、両パートナーの存在がク
レフトの形成に必要な会合ドメインの単離にとくに適し
ている。また、Ｌ鎖配列のレパートリーはＨ鎖の場合よ
りも多様性が低いので、Ｌ鎖可変ドメインの小さなレパ
トリー、たとえばドメインの各ファミリーの代表的メン
バーを含むレパートリーを、Ｈ鎖可変ドメインのより大
きなレパートリーと結合させることができる。
しかしながら好ましくは、Ｈ鎖可変ドメインのレパー
トリーをまず、Ｌ鎖パートナーの不存在下に抗原結合に
ついてスクリーニングし、対で抗原に結合したＨ鎖可変
ドメインのみをＬ鎖可変ドメインのレパートリーと結合
させる。会合したＨおよびＬ鎖可変ドメインの結合は、
たとえば各ドメインを様々なモノクローナル抗体によっ
て特異的に認識される、異なるＣ−末端ペプチドタグに
融合させることによって容易に、単一ドメインの結合と
識別できる。
最初に結合活性をもつＨ鎖可変ドメインをクローニン
グし、ついで合致するＬ鎖可変ドメインをクローニング
する段階的アプローチは、Ｈ鎖がまず基質結合性につい
てスクリーニングされるので、触媒的抗体の構築にとく
に適している。次に、Ｈ鎖と会合できるＬ鎖可変ドメイ
ンを同定し、システインまたはヒスチジンのような「触
媒性」残基（または補欠分子団）を、Baldwin ＆ Schul
tz［22］によって記載されているように、遷移状態を安
定化しまた基質を攻撃するため、CDRに導入する。
非共有結合的に会合したＨおよびＬ鎖可変ドメイン
（Fvフラグメント）の結合活性はスクリーニングできる
が、適当な融合蛋白質は可変ドメインパートナーの会合
を推進できる。すなわち、FabフラグメントはFvフラグ
メントよりも会合しやすいようである。Ｈ鎖可変ドメイ
ンを単一Ｈ鎖不変ドメインに結合させ、Ｌ鎖可変ドメイ
ンを単一Ｌ鎖可変ドメインに結合させ、２つの不変ドメ
インを一緒に会合させることができる。
また、ＨおよびＬ鎖可変ドメインをペプチドと、単一
鎖抗体のように共有結合させるか、または好ましくはＣ
−末端に結合したペプチド配列と連結させると、システ
イン結合の形成もしくは非共有結合作用を介してたとえ
ば「ロイシンジッパー」要素の導入により、会合する。
しかしながら、強固に会合した可変ドメインの対を単離
するためには、Fvフラグメントの使用が好ましい。
可変領域遺伝子のレパートリーから単離されるFvフラ
グメントの構築は、完成抗体を作り上げる方法、ハイブ
リドーマ技術の別法を提供する。たとえば可変ドメイン
を適宜、Ｌ鎖または適当なＨ鎖不変ドメインに付着さ
せ、集合遺伝子を哺乳動物細胞中で発現させると、完全
抗体が作成され、これは天然のエフェクター機能たとえ
ば補体溶菌を有することになる。この径路は、ハイブリ
ドーマ技術は困難なことが明らかにされていて、たとえ
ばヒト末梢血リンパ球はエプスタイン・バーウイルスで
不死化されるが、このようなハイブルドーマは低親和性
のIgM抗体を分泌しやすいので、ヒトモノクロナール抗
体の構築にはとくに魅力的である。
しかも、リンパ球は一般には宿主蛋白質に対する抗体
は分泌しないことを保証する免疫機構が知られている。
しかしながら、ヒト蛋白質に対するヒト抗体、たとえば
癌の治療のためにヒト細胞表面マーカーに対する抗体ま
たは自己免疫疾患の治療のために組織適合性抗原に対す
る抗体の作成が望まれる。ＨおよびＬ鎖可変ドメインの
組合せのレパートリーから作られるヒト抗体の構築で
は、正常時には除去された特異性をもったヒト抗体の作
成が可能なので、この問題は克服される。
この方法はまた二相特異性抗体を作成する新しい方法
を提供する。二相性の特異性を有する抗体は、異なる特
異性を有する２種のハイブリドーマを融合させることに
より、第一の特異性のFab腕部をもつハイブリッド抗体
と第二の特異性の他のFab腕部とから、作成できる。し
かしながら、ＨおよびＬ鎖は誤ったパートナーも選ぶの
で、二相特異性抗体の収率は低い。強固に会合したFvフ
ラグメントの構築はＨ鎖とＬ鎖の正しい対の会合によっ
て進められるのが好ましい（これは２個のＨ鎖相互の正
しい組合せを支援するものではない）。二相特異性抗体
の改良された製造法は、よく知られているように、診断
および治療に様々な応用の可能性をもっている。
すなわち、本発明は、ある動物種からの可変ドメイン
をコードする配列をクローニングするのに有用な種特異
性のある一般的なオリゴヌクレオチドプライマーまたは
そのようなプライマーの混合物を提供する。この方法
は、ある種から任意所望の抗体特異性をクローン化する
ために、種特異性の一般的なプライマーの単一対または
混合物の対の使用を可能にする。これは、クローン化す
べき標的配列の配列決定の必要性および回収すべき各特
異性について特異的なプライマーを設計する必要性を排
除するものである。
さらに、本発明は、可変遺伝子のレパートリーの構
築、可変遺伝子の直接クローニングによる発現、それで
コードされたドメインの結合活性のスクリーニング、お
よびそのドメインとそのレパートリーから誘導される他
の可変ドメインとの集合体を提供するものである。
すなわち、本発明の方法の使用により、結合活性を有
するＨ鎖可変ドメインおよびこれらのドメインの変異体
の製造が可能になる。本発明の方法の使用により、モノ
クローナル抗体および二相特異性抗体の製造が可能にな
り、ハイブリドーマ技術に代わる方法が提供される。た
とえば、マウス脾臓ds mRNAまたはゲノムDNAは過免疫マ
ウスから得ることができる。これは本発明の方法を用い
てクローン化することができ、ついでクローン化された
ds DNAは適当な発現ベクターに挿入される。発現ベクタ
ーは、宿主細胞たとえば細菌細胞のトランスホームに使
用され、FvフラグメントまたはFabフラグメントの産生
が可能になる。FvまたはFabフラグメントはついで不変
ドメインに結合され、哺乳動物細胞中で発現されて、モ
ノクローナル抗体中に組込まれる。
本発明を以下、添付の図面を参照しながら、単に例示
の目的でさらに詳細に説明する。添付の図面中、 第１図は、非再配列および再配列ＨおよびＬ鎖可変遺
伝子およびプライマーの位置を模式的に表した図であ
り、 第２図は、M13-VHPCR1ベクターの模式図と、増幅され
たＨ鎖可変ドメインのクローニングの概略を示す図であ
り、 第３図は、M13-VHPCR1中のIg可変領域誘導配列を示す
図であり、 第４図は、M13-VKPCR1ベクターの模式図と、Ｌ鎖可変
ドメインのクローニングの概略を示す図であり、 第５図は、M13-VKPCR1中のIg可変領域誘導配列を示す
図であり、 第６図は、MAb MBr1のＨおよびＬ鎖可変ドメインをコ
ードする配列のヌクレオチド配列を示す図であり、 第７図は、Hind III-BamHIフラグメントとしてクロー
ン化され、新しい可変領域の導入に際して切り取られる
可変領域を含有するpSV-gptベクター（α−Lys30として
も知られている）の模式図である。ヒトIgG1の遺伝子も
BamHI部位が除去されるように操作されていて、ベクタ
ー中のBamHI部位は唯一のものとなっている。
第８図は、pSV-hygroベクターの模式図である（α−L
ys17としても知られている）。これはSVgptベクターか
ら誘導され、マイコフェノール酸をコードする遺伝子が
ハイグロマイシン抵抗性をコードする遺伝子で置換され
ている。この構築体は、Hind III-BamHIフラグメントと
してクローン化され、新しい可変領域の導入に際して切
り取られる可変遺伝子を含んでいる。ヒトＣκの遺伝子
も操作されてBamHI部位が除去されていて、ベクター中
のBamHI部位は唯一のものとなっている。
第９図は、マウス：ヒトMBr1キメラ抗体の集合体を示
す。
第10図は48マウス再配列VH遺伝子のコードされたアミ
ノ酸配列を示す。
第11図は、ヒト再配列VH遺伝子のコードされたアミノ
酸配列を示す。
第12図は、非再配列ヒトVH遺伝子のコードされたアミ
ノ酸配列を示す。
第13図は、プラスミドpSW1の一部の配列であり、主と
して、pSW1中のVHLYSに連結されpUC19中にSphI-EcoRIフ
ラグメントととしてクローン化されたペクチン酸リアー
ゼリーダーの配列と、ペクチン酸リアゼリーダー−VHLY
Sポリペプチドをコードする読み取り枠での翻訳が示さ
れている。
第14図は、プラスミドpSW2の一部の配列であり、主と
してVHLYSおよびVKLYSに連結されpUC19中にSphI-EcoRI-
EcoRIフラグメントとしてクローン化されたペクチン酸
リアーゼリーダーの配列と、ペクチン酸リアーゼリーダ
ー−VHLYSおよびペクチン酸リアーゼリーダーVKLYSポリ
ペプチドをコードする読み取り枠での翻訳が示されてい
る。
第15図は、pSW1に基づき、ポリリンカー配列がVHLYS
の可変ドメインで置換されていて、増幅VH遺伝子のクロ
ーニング部位として働き、ペプチドタグがＣ−末端に導
入されているプラスミドpSW1HPOLYMYCの一部の配列を示
す。
第16図は、マウス脾臓から誘導され、リゾチーム結合
活性を有する２つのVHドメインのコードされたアミノ酸
配列を示し、D1,3抗体のVHドメインと比較した。矢印
は、２種のVHドメインの間の異なる点を示している。
第17図は、ヒト末梢血リンパ球から誘導され、リゾチ
ーム結合活性を有するVHドメインのコードされたアミノ
酸配列を示す。
第18図は、VHLYS遺伝子の変異体の発生およびクロー
ニングの概略を示す図であり、VH遺伝子の天然のレパー
トリーのクローニングの場合と比較した。
第19図は、ベクターpSW2HPOLYの一部の配列を示す図
である。
第20図は、２つの連結されたVHLYSドメインをコード
するベクターpSW3の一部の配列を示す図である。
第21図は、WHLYSドメインとpelBリーダー配列がアル
カリホスファターゼ遺伝子に連結した配列を示す。
第22図は、ＶκＬ鎖可変ドメインのレパートリーをVH
LYSドメインと会合して発現させるベクターpSW1VHLYS-V
KPOLYMYCの配列を示す。
第23図は、大腸菌から高レベルで分泌されるVHドメイ
ンの配列を示す。VHLYSドメインとの差に印を付した。
プライマー 以下に記載する例においては、以下のオリゴヌクレオ
チドプライマーまたは混合プライマーを使用した。それ
らの位置は第１図に示したが、その配列は次のとおりで
ある。
例１ ハイブリドーマからマウス再配列可変領域遺伝子のクロ
ーニング、キメラ抗体をコードする遺伝子の集合、およ
び骨髄腫細胞からの抗体の発現 VH1FORを、任意のマウスＨ鎖可変ドメインをコードす
る配列のセンス鎖の３′末端にアニーリングするように
設計する。これはBstE II認識部位を含有する。VK1FOR
は、任意のマウスカッパー型Ｌ鎖可変ドメインをコード
する配列のセンス鎖の３′末端にアニーリングし、Bgl
II認識部位を含有するように設計する。VH1BACKは、任
意のマウスＨ鎖可変ドメインのアンチセンス鎖の３′末
端とアニーリングし、Pst1認識部位を含有するように設
計する。VK1BACKは、任意のマウスカッパー型Ｌ鎖可逆
ドメインをコードする配列のアンチセンス鎖の３′末端
とアニーリングし、Pvu II認識部位を含有するように設
計する。
この例では、ds核酸の起源として５種のマウスハイブ
リドーマを使用した。ハイブリドーマは、MBr1［23］、
BW431/26［24］、BW494/32［25］、BW250/183［24,26］
およびBW704/152［27］と命名されているモノクローナ
ル抗体（MAb）を産生する。とくにMBr1は、ヒト乳癌細
胞系MCF-7上のサッカライドエピトープに特異的である
［28］ことが知られていて興味がある。
mRNAによるクローニング 上述の５種のハイブリドーマそれぞれをローラー瓶中
で生育させ、各ハイブリドーマ約５×108細胞をRNAの単
離に使用した。単離したRNAからオリゴdTセルロースを
用いてmRNAを分離した［29］。第一の鎖cDNAは、以下に
記述するようにManiatisら［30］の記載した操作に従っ
て合成した。
Ｈ鎖可変ドメインをコードする配列をクローニングす
るためには、10μｇのmRNA、20pmolのVH1FORプライマ
ー、dATP、dTTP、dCTPおよびdGTPそれぞれ250μＭ、ジ
チオスレイトール（DTT）10mM、100mM Tris・HCl、10mM
MgC12および140mM KClを含有し、pHを8.3に調整した反
応溶液50μ１を調製した。反応溶液を70℃に10分間加熱
し、放冷してプライマーを、mRNA中可変ドメインをコー
ドする配列の３′末端にアニーリングさせる。ついで反
応溶液に46単位の逆転写酵素（Anglian Biotec）を加
え、この溶液を42℃で１時間インキュベートして第一の
鎖cDNAの合成を行わせた。
Ｌ鎖可変ドメインをコードする配列をクローニングす
るためには、VH1FORプライマーの代わりにVK1FORプライ
マーを用いたほかは上に述べたと同じ操作を使用した。
RNA/DNAハイブリッドからの増幅 RNA/DNAハイブリッドが生成されたならば、可変ドメ
インをコードする配列は以下のように増幅される。Ｈ鎖
可変ドメインをコードする配列の増幅には、ds RNA/DNA
ハイブリッド含有溶液５μｌ、VH1FORおよびVH1BACKプ
ライマー各25pmole、250μＭのdATP、dTTP、dCTPおよび
dGTP、67mM Tris・HCl、17mM硫酸アンモニウム、10mM M
gCl2、200μg/mlのゼラチンおよび２単位のTaqポリメラ
ーゼ（Cetus）を含有する反応溶液50μｌを調製した。
反応溶液をパラフィン油で覆い、Techne PHC-1プログラ
ム化加熱ブロックを用い25回の温度サイクリングに付し
た。各サイクルは、１分間95℃（核酸の変性）、１分間
30℃（プライマーの核酸へのアニーリング）および２分
間75℃（プライマーからの延長の形成）からなる。25サ
イクル後、反応溶液および油を２回エーテル、１回フェ
ノールおよび１回フェノール／クロロホルムで抽出し
た。ついでds cDNAをエタノールで沈殿させた。次に、
沈殿したds cDNAを50μｌの水に取り、凍結した。
Ｌ鎖増幅の操作は、VH1FORおよびVH1BACKプライマー
それぞれの代わりにVK1FORおよびVK1BACKプライマーを
用いたほかは、全く上述の場合と同じである。
増幅cDNAの各サンプル５μｌを２％アガロースゲル上
電気泳動で分画し、エチジウムブロミドで染色した。こ
れは、増幅されたds cDNAは期待されたサイズの主バン
ド（約330bp）を与えることを示した（しかしながら、M
BrlのVKDNAのバンドはきわめて弱かった。したがって、
これはゲルから切り取り、第二ラウンドで再増幅し
た）。すなわち、この単純な操作で、５種のMAbのＬお
よびＨ鎖可変ドメインをコードする合理的な量のds DNA
が生成された。
Ｈ鎖ベクター構築 BstE II認識部位を、ベクターM13-HuVHNP［31］へ、
特定部位の突然変異誘発［32,33］によって導入し、ベ
クターM13-VHPCR1を製造した（第２図および第３図）。
Ｈ鎖可変ドメインをコードする各増幅配列を制限酵素
PstIおよびBstE IIで消化した。フラグメントをフェノ
ールで抽出し、２％低融点アガロースゲル上で精製し、
ついでPstIおよびBstE IIで予め消化して0.8％アガロー
スゲル上で精製したベクターM13-VHPCR1中に強制クロー
ン化した。可変ドメイン挿入体を含むクローンを直接、
M13-VHPCR1ベクター中３′非暗号可変遺伝子に基づくプ
ライマーを用いる配列決定により同定した［34］。
BW431/26のＨ鎖可変ドメインをコードする配列中に内
部PstI部位が存在する。この可変ドメインをコードする
配列はしたがって、２工程で集合された。３′PstI-Bst
E IIフラグメントをまずM13-VHPCR1中にクローン化し、
ついで第２工程で５′PstIフラグメントをクローン化し
た。
Ｌ鎖ベクター構築 ベクターM13mp18［35］をPvu IIで切断し、ベクター
バックボーンを合成Hind III-BamHIポリリンカーにブラ
ント連結した。ベクターM13-HuVKLYS［36］をHind III
とBamHIで消化してHuVKLYS遺伝子を単離した。ついでこ
のHind III-BamHIフラグメントをHind III-BamHIポリリ
ンカー部位に挿入し、ベクターバックボーンにPvu II部
位を欠くベクターM13-VKPCR1を形成させた（第４図およ
び第５図）。このベクターは大腸菌JM110中で製造し［2
2］、BclI部位におけるdamメチル化を回避した。
Ｌ鎖可変ドメインをコードする各増幅配列をPvu IIと
Bgl IIで消化した。フラグメントをフェノール抽出し、
２％低融点アガロースゲル上で精製し、予めPvu IIとBc
lIで消化し、0.8％アガロースゲル上で精製し、ウシ腸
ホスファターゼで処理したベクターM13-VKPCR1中に強制
クローン化した。Ｌ鎖可変領域挿入体を含むクローン
は、直接、M13-VKPCR1ベクター中可変ドメインの３′非
暗号領域に基づくプライマーを用いる配列決定により同
定した［34］。
MBr1HおよびＬ鎖可変ドメインのヌクレオチド配列
は、M13-VHPCR1およびM13-VKPCR1ベクターの隣接領域の
部分とともに第６図に示す。
抗体発現 M13-VHPCR1中にMBr1H鎖可変ドメイン暗号配列をもつH
ind III-BamHIフラグメントを、ヒトγ１不変領域［3
7］とともに、pSV-gptベクター中に再クローニングした
（第７図）。M13-VKPCR1中のMBr1 L鎖可変ドメイン暗号
配列は、Hind III-BamHIフラグメントとして、ハイグロ
マイシン抵抗性マーカーおよびヒトカッパ不変ドメイン
とともにpSVベクター、PSV-hyg-HuCK中に再クローニン
グした（第８図）。遺伝子の集合体を第９図にまとめ
る。
このようにして製造されたベクターをPvuIで線状化し
（pSV-hygroベクターの場合には、PvuI消化は部分的に
すぎない）、非分泌マウス骨髄腫細胞系NSO［38］に、
エレクトロポレーションによってコトランスフェクトし
た。コトランフェクション１日後に細胞を0.3μg/mlマ
イコフェノール酸（MPA）中で、７日後には１μg/ml MP
A中で選択した。14日後に、それぞれ１個または２個の
主コロニーを含む４個のウエルについて14C−リジンの
導入によりスクリーニングし［40］、分泌抗体はプロテ
イン−A SepharoseTM（Pharmacia）で沈殿させたのち、
SDS-PAGE上で検出した［41］。ゲルを染色し、固定し、
蛍光試薬AmplifyTM（Amersham）に浸漬し、乾燥し、−7
0℃で２時間、プレフラッシュしたフィルムに上でオー
トラジオグラフィーを行った。
上澄液についても、ほぼMenardら［23］の記載に従
い、細胞懸濁液間接免疫蛍光検定［蛍光標識ヤギ抗−ヒ
トIgG（Amersham）を用いて］または単層固定細胞上固
相RIA［125I−プロテインＡ（Amersham）を用いて］に
よって、乳癌細胞系MCF-7および結腸癌細胞系HT-29への
結合を試験した。
４個のウエルからの上澄液のひとつは分泌抗体を含む
ことが見出された。母体マウスMBr1抗体のように、上澄
液中のキメラ抗体はMCF-7細胞には結合するがHT-29細胞
には結合しないことが見出され、すなわち、特異性が適
当にクローン化され、発現されたことを示している。
例２ マウス脾臓のゲノムDNAからの再配列可変遺伝子のクロ
ーニング 脾臓からDNAの調製 マウス脾臓からのDNAは１つまたは２つの方法で調製
した（他の方法も使用できる）。
方法1:マウス脾臓を２片に切断し、各片をPBS200μｌを
含む標準Eppendorf管に入れた。1mlのガラスピペットの
先端をブンゼンバーナーの青焔中で閉じて丸くした。こ
のピペットを用いて各管の脾臓片を押しつぶした。この
ようにして生成した細胞を新しいEppendorf管に移し、
この方法を、脾臓の結合織が白く見えるようになるま
で、３回反復した。細胞とともに移された結合織を、引
き延ばしたパスツールピペットを用いて除去した。つい
で細胞をPBS中で洗浄し、４個の管に分配した。
マウス脾臓細胞は次にMicrocentaur遠心分離機により
低速にセットして２分間回転させて沈降させた。上澄液
はすべて引き延ばしたパスツールピペットで吸引した。
所望により、この時点で細胞サンプルを凍結し、−20℃
で保存することができる。
細胞サンプル（凍結した場合は解凍して）に、水500
μｌおよび非イオン界面活性剤NP-40の10％溶液５μｌ
を加えた。この管に蓋をし、蓋に孔をあけた。管を沸騰
水浴中５分間置いて細胞を破壊し、ついで氷上で５分間
冷却した。管を２分間高速で遠心分離し、細胞屑を除去
した。
上澄液を新しい管に移し、これに5M NaCl 125μｌお
よびpHを7.0に調整した1M MOPS30μｌを加えた。上澄液
中のDNAをQuiagen5チップ上に吸着させ、ラムダDNAにつ
いての製造業者の指示に従って精製した。
方法2:この方法はManiatisら［30］の記載した技術に基
づくものである。マウスの脾臓を微細片に切断し、2ml
のガラスホモジナイザーに入れた。ピストンでゆっくり
上下に数回振盪して、細胞を組織から分離させた。細胞
懸濁液を500μｌのリン酸緩衝食塩溶液（PBS）中に作成
し、Eppendorf管に移した。ついで細胞をMicrocentaur
遠心分離機により低速で２分間回転させた。これによ
り、白血球と赤血球が肉眼的に分離される。白血球の方
がゆっくりと沈降し、赤血球の上部に層を形成する。上
澄液を注意深く除去し、遠心分離してすべての白血球の
沈降を確実にした。白血球相を500μｌのPBS 2部に再懸
濁し、他の管に移した。
Microcentaur遠心分離機により低速で１分間回転させ
て白血球を沈殿させた。細胞をさらに500μｌのPBSで２
回洗浄し、最後に200μｌのPBSに再懸濁した。白血球を
25mM EDTA、10mM Tris-Cl、pH7.4の2.5mlに加え、穏や
かに撹拌した。撹拌中に20％SDS 25μｌを加えた。細胞
を直ちに溶解すると、溶液は粘稠、澄明となった。20mg
/mlのプロテインキナーゼ−K l00μｌを加え、50℃で１
〜３時間インキュベートした。
サンプルを等容のフェノールおよび同容のクロロホル
ムで抽出し、撹拌した。遠心分離後、水相を除去し、1/
10容の3M酢酸アンモニウムを加えた。これを３容の冷エ
タノールで覆い、DNA鎖が肉眼で見えるようになるま
で、管を注意深く振盪した。DNAをパスツールピペット
で巻き取り、エタノールを傾瀉し、DNAをEppendorf管中
10mM Tris・Cl、pH7.4、0.1mM EDTA lmlに移した。
ゲノムDNAからの増幅 DNA溶液を水で1/10に希釈し、５分間煮沸したのち、
ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）に使用した。各PCR反応毎
に通常、50〜200ngのDNAを使用した。
ヒトPBLまたはマウス脾臓細胞から単離されたゲノムD
NA中のＨおよびＬ鎖可変ドメイン暗号配列をついで、各
サイクルのアニーリングの部では温度65℃に維持し、30
サイクル実施したほかは、例１の「RNA/DNAハイブリッ
ドからの増幅」と題した項の最初の２つのパラグラフに
記載した一般的プロトコールを使用して増幅し、クロー
ン化した。さらに、２種のプライマーの３′末端でアニ
ーリングを最小限にするため、サンプルを最初95℃に加
熱し、ついで65℃でアニーリングを行ったのちはじめ
て、Taqポリメラーゼを加えた。30サイクル終了後、反
応混合物を60℃に５分間保持して、増幅フラグメントの
完全な延長と再生を確実にした。
マウス脾臓ゲノムDNAの増幅に使用したプライマー
は、Ｈ鎖可変ドメインについてはVH1FORおよびVH1BAC
K、Ｌ鎖可変ドメインについてはVK2FORおよびVK1BACKで
あった（VK2FORは、５′末端に余分のＣ残基をもつ点で
VK1FORと異なるのみである）。
様々のファミリーのマウスVHおよびＶκ遺伝子とのア
ニーリングを至適化するために設計された他のセットの
プライマーを案出し、上述のプライマーとの混合物とし
て使用した。たとえば、Ｖκ遺伝子の増幅のためフォワ
ードプライマーとしてVK1FOR、MOJK1FOR、MOJK3FORおよ
びMOJK4FORの混合物を、バックプライマーとしてVK1BAC
K、MOVK II ABACKおよびMOVK II BBACKの混合物を使用
した。同様に、VH遺伝子の増幅にはフォワードプライマ
ーとしてVH1FOR、MOJH1FOR、MOJH2FOR、MOJH3FORおよび
MOJH4FORの混合物を、バックプライマーとしてはVH1BAC
K、MOVHIBACK、MOVH II ABACK、MOVH II BBACKおよびMO
VH III BACKの混合物を使用した。
上に挙げたこれらのＨ鎖FORプライマーはすべてBstE
II部位を含有し、上述のBACKプライマーはすべてPstI部
位を含有する。上述のＨ鎖FORおよびBACKプライマーは
すべて、それぞれBgl IIおよびPvu II部位を含有する。
別の制限部位、SacIおよびXhoIを使用したＬ鎖プライマ
ー（VK3FORおよびVK2BACK）も創製した。
通常、これらのプライマーはすべて、ゲル電気泳動
で、他のバンドも存在するものの、正しいサイズの増幅
DNAを生成した。しかしながら、VH遺伝子に対する前方
および後方プライマーの５′および３′末端が部分的に
相補性であった場合には問題がみられた。この場合は、
２種のオリゴヌクレオチドが互いにプライムした「プラ
イマー二量体」が主バンとなることがある。この理由か
ら、２個の３′ヌクレオチドがVH1FORから除去された改
良フォワードプライマー、VH1FOR-2を創製した。
すなわち、マウスVH遺伝子の好ましい増幅条件は次の
とおりである。サンプルは50〜100ng DNA、VH1FOR-2お
よびVH1BACKプライマー（25pmole）、各デオキシヌクレ
オチド三リン酸各250μＭ、10mM Tris・HCl、pH8.8、50
mM KCl、1.5mM MgC12および100μg/mlゼラチンを含み、
容量を50〜100μｌとした。サンプルをパラフィン油で
覆い、95℃に２分間、65℃に２分間、ついで72℃に加熱
して、サンプルが延長温度に達したならばtaqポリメラ
ーゼを加え、反応を72℃で２分間続けた。サンプルはTe
chne PHC-1プログラム化加熱ブロックを用いてさらに29
回の温度サイクルに付した。
ゲノムDNAからのマウスＶκ遺伝子に好ましい増幅条
件は次のとおりである。すなわちサンプルは、Ｖκプラ
イマーたとえばVK3FORおよびVK2BACKにより、94℃に１
分間、60℃に１分間および72℃に１分間のサイクルを用
いて処理したほかは上述の通りとした。
ゲノムDNAのために案出した条件は、マウス脾臓また
はマウスハイブリドーマからのmRNAより誘導されるcDNA
の増幅にも適している。
可変領域遺伝子のクローニングおよび解析 反応混合物を次に40μｌの水飽和ジエチルエーテルで
２回抽出した。続いて例１と同様に標準フェノール抽出
およびエタノール沈殿を行った。ついでDNAペレットを1
0mM Tris・Cl、0.1mM EDTA、100μｌに溶解した。
Ｌ鎖可変ドメイン暗号配列を含む各反応液をSacIおよ
びXhoI（またはPvu IIおよびBgl II）で消化して、適当
な発現ベクター中にリゲートできるようにした。Ｈ鎖可
変ドメイン暗号配列を含む各反応液は、同じ目的で、Ps
tIおよびBstE IIによって消化した。
リゾチームで超免疫したマウスから上述のようにして
単離したＨ鎖可変遺伝子は、M13-VHPCR1ベクター中にク
ローン化して、配列を決定した。48のVH遺伝子クローン
の完全配列を決定した（第10図）。マウスVH遺伝子ファ
ミリーの２個の除くすべてについての頻度分布は、VA
（１）、III C（１）、III B（８）、III A（３）、II
B（17）、II A（２）、IB（12）、IA（４）であった。3
0個のクローン中、Ｄセグメントは、ファミリーSP2（1
4）、FL16（11）およびQ52（５）に帰属され、38個のク
ローン中JHミニ遺伝子はJH1（３）、JH2（７）、JH3（1
4）およびJH4（14）に帰属された。CDR3の異なる配列が
48個のクローンのそれぞれから独特なものとして区画さ
れた。９個の偽似遺伝子および16個の不毛の再配列が同
定された。配列が決定されたクローン中、27個が読み取
り枠をもっている。
すなわち、この方法で、マウス脾臓DNAからＨ鎖可変
遺伝子の多様なレパートリーを発生させることができ
る。
例３ ヒト末梢血リンパ球のmRNAからの再配列可変遺伝子のク
ローニング mRNAの調製 ヒト末梢血リンパ球を精製し、mRNAを直接調製するか
（方法１）、またはエプスタイン・バーウイルスを添加
後にmRNAを調製した（方法２）。
方法1:健常志願者からのヘパリン化ヒト血液20mlを等容
量のリン酸緩衝液食塩溶液（PBS）で希釈し、50mlのFal
con管に等量ずつ分配した。ついで血液の下に15mlのFic
oll Hypaque（Pharmacia 10-A-001-07）を敷いた。赤血
球からリンパ球を分離するために、管を、IEC Centra 3
Eテーブル遠心機を用い、室温、1800rpmで10分間回転さ
せた。末梢血リンパ球（PBL）はついで中間相からパス
ツールピペットで吸引して集めた。細胞を等容量のPBS
で希釈し、再び1500rpmで15分間遠心分離した。上澄液
を吸引し、細胞ペレットを1mlのPBSに再懸濁し、細胞を
２個のEppendorf管に分配した。
方法2:前AIDS状態のHIV患者からのヒト血液40mlをFicol
l上で層別し、白血球を分離した（上述の方法１参
照）。ついで白血球を組織培養培地中で４〜５日間イン
キュベートした。３日目に、エプスタイン・バーウイル
スを感染させた。細胞をペレット化し（約２×10
7個）、PBS中で洗浄した。
細胞を再びペレット化し、5Mグアニジンイソチオシア
ネート、50mM Tris、10mM EDTA、0.1mMジチオスレイト
ール、7mlで溶解した。細胞を激しく撹拌し、4M LiCl 7
容を加えた。混合物を４℃で15〜20時間インキュベート
した。懸濁液を遠心分離し、上澄液を3M LiCl中に再懸
濁し、再び遠心分離した。ペレットを、0.1％SDS、10mM
Tris HClおよび1mM EDTA、2mlに溶解した。懸濁液を−
20℃で凍結し、45分間10分置きに20秒間撹拌して解凍し
た。大きな白色のペレットを捨てて、澄明な上澄液をフ
ェノール−クロロホルム、ついでクロロホルムで抽出し
た。1/10容の3M酢駿ナトリウムおよび２容のエタノール
を加え、一夜−20℃に放置してRNAを沈殿させた。ペレ
ットを0.2mlの水に懸濁し、エタノールで再沈殿させ
た。微細な懸濁液を生成させるために撹拌してエタノー
ル沈殿させ、cDNA合成用サンプルとした。
懸濁液100μｌを沈殿させ、10pmoleのHUFORプライマ
ー（下記参照）を用いてcDNA合成用に水20μｌに溶解し
［30］、最終容量50μｌとした。cDNA5μｌのサンプル
を、ヒトVH遺伝子ファミリー（下記参照）用のプライマ
ーを使用し、90℃、60℃および72℃のサイクルを用いた
ほかは例２と同様にして増幅させた。
ヒトDNA増幅用バックプライマーは、用いられるヒト
ＨおよびＬ鎖配列に合致するように設計された。この場
合、ファミリーが異なると５′末端にわずかながらヌク
レオチド配列に差がある。すなわち、ヒトVH遺伝子につ
いては、プライマーは、バックプライマーとしてHu2VHI
BACK、HuVH II BACK、Hu2VH III BACKおよびHuVH1VBACK
が設計され、すべて可変遺伝子に基づくフォワードプラ
イマーとしてはHUJH1FOR、HUJH2FORおよびHUJH4FORが設
計された。フォワードプライマーの他のセットとして
は、Hu1VHFOR、Hu2VHFOR、Hu3VHFORおよびHu4VHFORも用
いられた。これはヒトＪ−領域および異種のヒト同位体
の不変領域の５′末端に一致するように設計された。
これらのプライマーのセットを用いると、増幅された
ds cDNAのバンドをゲル電気泳動で認めることができ
た。
このような実験のひとつを詳細に解析して、HIV感染
患者には多様なレパートリーがあったか否かを確立し
た。AIDSの経過時に、Ｔ細胞および抗体も血液に著しく
低下することが知られている。多分、リンパ球のレパー
トリーも減少しているものと思われる。この実験では、
フォワードプライミングのために、プライマーHu1VHFO
R、Hu2VHFOR、Hu3VHFOR、およびHu4VHFORの等モル混合
物（PCR中、プライマー５′末端25pmole）を使用した。
バックプライミングのためには、プライマーHu2VHIBAC
K、HuVH II BACK、Hu2VH III BACKおよびHuVH1VBACK
を、４つの別のプライミングに別個に使用した。別個の
プライミングからの増幅DNAをついでプールし、上述の
ように制限酵素PstIおよびBstE IIで消化し、ついで配
列決定のためにベクターM13VHPCR1中にクローン化し
た。配列は、疾患のこの段階で、多様なレパートリーを
示すことが明らかにされた（第11図）。
ヒトＶκ遺伝子については、フォワードプライマーと
してプライマーHuJK1FOR、HUJK3FOR、HUJK4FORおよびHU
JK5FORを、バックプライマーとしてVK1BACKを用いた。
これらのプライマーを用いると、ゲル電気泳動により、
正しいサイズの増幅ds CDNのバンドを認めることができ
た。
例４ ヒト末梢血リンパ球からの非再配列可変遺伝子ゲノムDN
Aのクローニング 非ホジキン病リンパ腫患者のヒト末梢血リンパ球を例
３（方法１）と同様にして調製した。ゲノムDNAはPBLか
ら、例２（方法２）に記載した方法を用いて調製した。
単離されたゲノムDNA中のVH領域をついで、各サイクル
のアニーリングの部では温度を55℃に維持し、30サイク
ルを実施したほかは、上記例１の「RNA/DNAハイブリッ
ドからの増幅」と題したセクションの最初の２つのパラ
グフに述べられた一般的プロトコールを用いて、増幅
し、クローン化した。30サイクルの終了後、反応混合物
を60℃に５分間保持して、増幅フラグメントの完全な延
長と再生を確実にした。
用いたフォワードプライマーはHuHep1FORであった。
これはSacI部位を含有する。このプライマーは、非再配
列ヒトVH領域遺伝子の３′末端にアニーリングするよう
に設計され、とくにVH領域遺伝子における最後の３つの
コドンおよびこれらの３つのコドンの下流の９個のヌク
レオチドと相補性の配列を包含する。
バックプライマーとしては、HuOcta1BACK、HuOcta2BA
CKおよびHuOcta3BACKの等モル混合物を使用した。これ
らのプライマーはゲノムDNA VH遺伝子のプロモーター領
域における配列にアニーリングする（第１図参照）。増
幅DNA5μｌをTBE緩衝液中２％アガロースゲル上でチェ
ックし、エチジウムプロミドで染色した。約620ヌクレ
オチドの二重バンドが認められ、これは非再配列VH遺伝
子について期待されるサイズに相当する。ds cDNAをSac
Iで消化し、配列決定のためにM13ベクター中にクローン
化した。同一の配列も一部存在するが、一連の異なる非
配列ヒトVH遺伝子が同定された（第12図）。
例５ ハイブリドーマからの結合活性もつ可変ドメインのクロ
ーニング D1.3（抗リゾチーム）抗体のＨ鎖可変ドメイン（VHLY
S）を以前に報告されたベクター［42］と類似のベクタ
ーにクローン化したが、lacZプロモーターの制御下にあ
り、VHLYSドメインは周辺質への放出のためにpelBリー
ダー配列に結合している。このベクターは、pelBリーダ
ー配列［43］の合成、重複オリゴヌクレオチドの使用お
よびpUC19ベクター［35］へのクローニングによって構
築された。D1.3抗体のVHLYSドメインは、cDNAクローン
［44］および配列が決定された（第13図）構築体（pSW
1）から誘導された。
ＨおよびＬ鎖両可変ドメインを一緒に発現されるため
には、D1.3抗体のＬ鎖可変領域（VKLYS）をpelBシグナ
ル配列とともにpSW1ベクター中に導入し、構築体pSW2
（第14図）を得た。
次に、大腸菌株（BMH71-18）［45］をプラスミドpSW1
またはpSW2でトランスホームし［46,47］、アンピシリ
ン（100μg/ml）に抵抗性のコロニーを、異化物質抑制
によって可変ドメインの発現を抑制するために１％グル
コースを加えた高栄養（２×TY＝水１あたり、バクト
−トリプトン16g、酵母エキス10g、NaCl 5g）プレート
上で選択した。
コロニーを２×TY（１％グルコースおよび100μg/ml
アンピシリン含有）50mlに接種し、フラスコ中37℃で振
盪しながら12〜16時間生育させた。細胞を遠心分離し、
ペレットを50mM食塩で２回洗浄し、100μg/mlアンピシ
リンとインデユーサーIPTG（1mM）を含有する２×TY培
地中に再懸濁し、さらに37℃で30時間生育させた。細胞
を遠心分離し、上澄液をNalgeneフィルター（0.45μ
ｍ）に通し、ついで１〜5mlのリゾチーム−Sepharoseア
フィニティーカラム（カラムは、リゾチームを10mg/ml
でCNBr活性化Sepharoseにカップリングさせて誘導）に
滴下した。カラムを、最初リン酸緩衛食塩溶液（PBS）
で洗浄し、ついで50mMジエチルアミンにより、VHLYSド
メイン（pSW1から）またはVKLYS（pSW2から）と会合し
たVHLYSを溶出させた。
VHLYSおよびVKLYSドメインはSDSポリアクリルアミド
電気泳動により、正しいサイズとして同定された。さら
に、ポリアクリルアミドゲルから単離されたVHLYSおよ
びVKLYSのＮ末端配列決定により、シグナルペプチドは
正しく生成されたことが明らかにされた。すなわち、Fv
フラグメントおよびVHLYSドメインの両者ともリゾチー
ムアフィニティーカラムに結合することが可能で、両者
が元の抗体の親和性の少なくとも一部を維持しているこ
とが示唆された。
VHLYSドメインのサイズは、FPLCによれば、Superose1
2上のFvフラグメントに匹敵するものであった。これはV
HLYSドメインがモノマーであることを示している。VHLY
SおよびFvフラグメントのリゾチームへの結合はELISAに
よってチェックされ、平衡および高速反応の研究が蛍光
消光を利用して行われた。
リゾチーム結合についてのELISAは以下のように行わ
れた。
（１）プレート（Dynatech Immulon）に50mM NaHCO3,pH
9.6中300μg/mlリゾチームを各ウエルあたり200μｌ加
えて、室温で一夜コーテイングした。
（２）ウエルをPBS洗液で３回すすぎ、PBS中１％Sainsb
ury高速乾燥スキムミルク末を各ウエルあたり300μｌを
加え、37℃で２時間ブロツクした。（３）ウエルをPBS
洗液で３回すすぎ、VHLYSまたはFvフラグメント（VKLYS
と会合したVHLYS）200μｌを加えて室温で２時間インキ
ユベートした。
（４）ウエルをPBS中0.05％Tween20で３回洗浄し、つい
でPBSで３回洗浄して界面活性剤を除去した。
（５）Fvフラグメントに対するウサギポリクローナル抗
血清のPBS中２％スキムミルク末液中適当な希釈液（1:1
000）200μｌを各ウエルに加え、室温で２時間インキュ
ベートした。
（６）（４）と同様に洗浄をくり返した。
（７）西洋ワサビペルオキシダーゼにカップリングした
ヤギ抗−ウサギ抗体（ICN Immunochemicals）のPBS中２
％スキムミルク末液中適当な希釈液（1:1000）200μｌ
を各ウエルに加え、室温で１時間インキュベートした。
（８）（４）と同様に洗浄をくり返した。
（９）2,2′−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾ
リンスルホン酸）［Sigma］（0.55mg/ml,1μl 20％過酸
化水素：水/10ml）200μｌを各ウエルに加え、室温で10
分間まで、発色させた。
反応は、50mMクエン酸pH4.3中0.05％ナトリウムアジ
ドを加えて停止させた。ELISAプレートをTitertek Mult
iscanプレートリーダーで読み取った。pSW1（VHLYSドメ
イン）またはpSW2（Fvフラグメント）、いずれの誘導細
菌培養液からの上澄液もELISAにおいてリゾチームに結
合することが明らかにされた。
精製VHLYSおよびFvフラグメントを蛍光消化を用いて
（Perkin Elmer LS5B Luminescence Spectrometer）リ
ゾチームで滴定し、リゾチームとの結合の化学量論およ
び親和性定数を測定した［48,49］。30nM濃度でのFvフ
ラグメントの滴定では，解離定数はScatchard解析を用
い,2.8nMであることを示した。
蛍光消光およびScatchardプロットを用いた類似の解
析を、VHLYSについても、濃度100nMで実施した。抗原結
合の化学量論はVHLYS 1モルあたりリゾチーム約１モル
である（プロットから計算。VHドメインの濃度は、完全
免疫グロブリンについての通常の吸光係数を用い280nM
での光学密度から計算した）。低光学密度の測定におけ
る誤差の可能性と吸光係数についての仮定により化学量
論はまた、さらに注意深く測定した。VHLYSは上述のよ
うに蛍光消光を用いてリゾチームで滴定した。WHLYSの
濃度を測定するためには、保存液液のサンプルを取り、
既知量のノルロイシンを加え、サンプルを定量的アミノ
酸分析に付した。これから、VHLYSドメイン1moleあた
り、リゾチーム1.2moleの化学量論を示した。解離定数
は約12nMと計算された。
VHLYSおよびFvフラグメントのリゾチームとのオン−
レートは、リゾチームより10倍高濃度のフラグメントを
用いる擬一次条件下に、ストップフロー法（HI Tech St
op Flow SHU装置）によって測定した［50］。リゾチー
ム結合部位の濃度は、上述の蛍光消光を用いてリゾチー
ムによる滴定で、最初に測定した。オン−レートは結合
部位（VHLYS蛋白質の量ではなくて）１モルあたりで計
算した。Fvフラグメントについてのオン−レートは、25
℃で2.2×106M-1 s-1であった。VHLYSフラグメントにつ
いては20℃で、オン−レートは3.8×10-6M-1 s-1、オフ
−レートは0.075s-1であった。親和性定数の計算値は19
nMである。すなわち、VHLYSはリゾチームと解離定数約1
9nMで結合し、一方Fvの値は3nMである。
例６ 抗体分泌細胞のmRNAまたはDNAから結合活性をもつ完全
可変ドメインのクローニング マウスをニワトリの卵白リゾチームで免疫し（完全フ
ロインドアジュバント中100μｇを日１に腹腔内投
与）、14日後にリゾチーム100μｇを不完全フロインド
アジュバントとともに再び腹腔内に免疫し、日35に50μ
ｇのリゾチームを食塩水中静注した。日39に脾臓を収穫
した。第２のマウスは、同様にして、キーホールリンペ
ットヘモシアニン（KLH）で免疫した。DNAは脾臓から、
例２（方法２）に従って調製した。VH遺伝子は、例２の
好ましい方法によって増幅した。
HIV感染患者からのヒト末梢血リンパ球を例３（方法
２）と同様にして調製し、mRNAを調製した。VH遺伝子
は、例３に記載の方法に従い、ヒトVH遺伝子ファミリー
用に設計したプライマーを用いて増幅した。
PCR後、反応混合物および油をエーテルで２回、フェ
ノールで１回、フェノール／クロロホルムで１回抽出し
た。ついで二重鎖DNAを水50μｌに取り、凍結した。５
μｌをPstIおよびBstE II（増幅プライマー内にコード
される）で消化し、アガーロースゲルに負荷して電気泳
動を行った。約350bpにおける増幅DNAのバンドを抽出し
た。
抗−リゾチーム活性の発現 増幅Ｈ鎖可変ドメイン（リゾチームで免疫したマウス
およびヒトPBLから）のレパートリーをついで直接、発
現ベクターpSW1HPO-LYMYCにクローン化した。このベク
ターはVHLYS遺伝子が除去され、ポリリンカー制限部位
で置換されたほかは、pSW1から誘導される。ペプチドタ
グをコードする配列を挿入した（第15図）。コロニーを
1mlの培養液中にようじで移した。インキュベーション
後（詳細は例５参照）。14個の1ml培養液からの上澄液1
0μｌをSDS-PAGEゲル上に負荷し、蛋白質を電気泳動的
にニトロセルロースに移した。ブロットはペプチドタグ
に対する抗体9E10で検査した。
検査は次のように実施した。ニトロセルロース濾紙
を、TBS緩衝液（10×TBSは100mM Tris・HCl,pH7.4、９
％w/v NaClである）中３％ウシ血清アルブミンに取り、
20分間インキュベートした。この濾紙を、３％BSA/TBS
中適当に希釈した抗体9E10（約1/500）と１〜４時間イ
ンキュベートした。濾紙をTBS中で３回洗浄したのち
（１回あたり100mlを用い、各洗浄は10分間行う）、濾
紙を３％BSA/TBS中1:500に希釈した抗−マウス抗体［ペ
ルオキシダーゼ接合抗−マウスIg（Dakopats）］と１〜
２時間インキュベートした。TBSおよび0.1％Triton X-1
00中で３回洗浄したのち（各回あたり約100mlを用い、
各洗浄は10分間行う）、メタノール中クロロナフトール
（3mg/ml）10ml、40ml TBSおよび50μｌ過酸化水素溶液
を含む液をブロット上に加え、10分まで反応させた。基
質を過剰のエーテルで洗い流した。ブロットは、ウエス
タンブロットでのVHLYSMYCに移動度が類似したバンドを
現し、他のVHドメインも発現できたとを示した。
次にコロニーを個々にELISAプレートのウエル（200μ
ｌ）にようじで移し、生育、誘導させた。これらについ
て、9E10抗体とのリゾチームの結合を検定した。リゾチ
ーム結合活性をもつウエルを確認した。増幅マウス脾臓
DNAから２個（200個中）の陽性ウエルが、またヒトcDNA
から１個のウエルが確認された。Ｈ鎖可変ドメインをリ
ゾチーム−Sepharoseのカラム上で精製した。クローン
のリゾチームに対する親和性を蛍光消光滴定で調べたと
ころ＞50nMであった。マウス遺伝子から誘導された２つ
のクローン（VH3およびVH8）の親和性もストップフロー
法で求めたところ（k on/k offの比）、それぞれ12nMお
よび27nMであった。すなわち、これらの両クローンはVH
LYSドメインに匹敵する親和性を有する。VH3およびVH8
のコードされるアミノ酸配列は第16図に、ヒト可変ドメ
インのそれは第17図に示す。
リゾチームで免疫したマウスからのVHドメインのライ
ブラリーを、リゾチームおよびキーホールリンペットヘ
モシアニン（KLH）の両者の結合活性についてスクリー
ニングした。2000個のコロニーを５個ずつの群としてEL
ISAプレートのウエルにようじで移し、上澄液について
リゾチーム被覆プレートおよび別個にKLH被覆プレート
への結合を試験した。21個の上澄液がリゾチーム結合活
性を２個がKLH結合活性をもつことが明らかにされた。K
LHで免疫したマウスから調製した第２の発現ライブラリ
ーも上述のようにしてスクリーニングした。14個の上澄
液がKLH結合活性を、１個の上澄液がリゾチーム結合活
性を示した。
これは、抗原結合活性が単一VHドメインから調製でき
ること、および免疫処置がこれらのドメインの単離を容
易にすることを示している。
例７ 結合活性を有する可変ドメインの突然変異誘発によるク
ローニング 単一の再配列VH遺伝子を取れば、それぞれのCDRの広
範囲な変異誘発により、全く新しい抗原結合活性を誘導
することが可能である。突然変異は全く無作為であって
もよく、また予め存在するCDRのレパートリーから誘導
してもよい。すなわち、CDR3のレパートリーは、隣接配
列に基づく「普遍的」プライマーを用いて前例と同様に
して、また同様に他のCDRのレパートリーも（単一にま
たは組合せで）調製できる。CDRレパートリーは、様々
な組換えDNA技術により、隣接枠組み領域内の位置にと
じ込むことができた。
CDR3はCDR1および２に比べてサイズ、配列ともに変化
しやすいので、CDR3は突然変異の最も期待できる領域で
ある。この領域は抗原への結合に大きな寄与が考えられ
る。抗−リゾチーム抗体D1.3のＨ鎖可変領域（VHLYS）
はCDR3領域といくつかの重要な接触があることが知られ
ている。
多重突然変異はCDR3に行われた。突然変異の作成には
ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）および高度の縮退プライ
マーを使用し、この方法によりCDR3の基の配列は破壊さ
れた（混合オリゴヌクレオチド二重型をCDRに隣接する
制限部位にクローニングすることにより、または他の特
定部位の突然変異誘発方法により、CDR3中に突然変異を
構築することも可能であった）。リゾチームに対する親
和性をもつＨ鎖可変ドメイン発現変異体をスクリーニン
グし、親和性の改良または新しい特異性を確認した。
Ｈ鎖可変ドメインのソースはVHLYS遺伝子を含有するM
13ベクターとした。可変傾域をコードする配列の本体
を、CDR3に基づく突然変異プライマーVHMUT1およびM13
ベクターバックボーンに基づくM13プライマーとのポリ
メラーゼ連鎖反応（PCR）を用いて増幅した。突然変異
プライマーは、CDR3の中央の４個の残基（Arg-Asp-Tyr-
Arg）に高度な突然変異を誘発する。PCRは、100ngの一
本鎖M13mp19SWO鋳型と、25pmolのVHMUT1およびM13プラ
イマー、0.5mMの各dNTP、67mM Tris-HCl,pH8.8、10mM M
gCl2、17mM(NH4)2SO4、200μg/mlゼラチンおよび2.5単
位Taqポリメラーゼを用い、最終容量50μｌで、Techne
PHC-1プログラム化熱ブロックにより25サイクル実施し
た。温度の基準は、95℃に1.5分、25℃に1.5分、72℃に
３分とした（しかしながら、ある範囲のPCR条件が使用
できた）。反応生成物はフェノール／クロロホルムで抽
出し、エタノールで沈殿させ、10mM Tris・HClおよび0.
1mM EDTA、pH8.0に再懸濁した。
PCRからの生成物はPstIおよびBstE IIで消化し、1.5
％LGTアガロースゲル上、Tris酢酸塩緩衝液により、Gen
eclean（Bio 101,LaJφlla）を用いて精製した。ゲル精
製バンドをpSW2HPOLY中にリゲートした（第19図、この
ベクターは、VHLYS遺伝子の本体がポリリンカーで置換
されているほかはpSW2に類似している）。ベクターを最
初はBstE IIおよびPstIで消化し、ウシ腸ホスフアクタ
ーゼで処理した。反応混合物の一部を用いて、アンピシ
リン抵抗性大腸菌BMH71-81をトランスホームした。コロ
ニーはグルコース0.8％ w/vを含むアンピシリン（100μ
g/ml）高栄養プレート上で選択した。
トランスフェクションで生じたコロニーを５個ずつ集
めて、200μl 2×TY培地および100μl TY培地、100μg/
mlアンピシリンならびに１％グルコースを含有する２×
96ウエルのCorningマイクロタイタープレートに移し
た。コロニーを37℃で24時間生育させたのち、細胞を50
mM NaC1 200μｌで２回洗浄し、マイクロタイタープレ
ートに蓋をかふぜてIEC Centra−３ベンチトップ遠心分
離機で細胞をペレット化した。プレートは室温、2,500r
pmで10分間回転させた。細胞を200μl 2×TY、100μg/m
lアンピシリンおよび1mM IPTG（Sigma）に再懸濁して発
現を誘導し、さらに24時間生育させた。
細胞を遠心して沈降させ、上澄液をリゾチーム被覆プ
レートと抗−イディオタイプ血清（Dl.3抗体のFvフラグ
メントに対してウサギで励起）とのELISAに使用した。
結合した抗−イディオタイプ血清は、抗−ウサギ血清に
結合した西洋ワサビペルオキシダーゼ（lCN Immunochem
icals）を用いて検出した。７個のウエルがELISAで陽性
の結果を与えた。これらのプールを単一コロニーについ
て画線培養し、マイクロタイタープレートに取り、生育
させ、誘導し、ELISAで上述のように再スクリーニング
した。陽性コロニーを50mlのスケールで生育させ、発現
を誘導した。培養上澄液を例５と同様にしてリゾチーム
−Sepharoseのカラム上で精製し、溶出液をSDS-PAGE上
で分析し、Page Blue90（BDH）で染色した。カラムのジ
エチルアミン溶出でWHLYS変異体ドメインに相当するバ
ンドが確認されたが、VKLYSのドメインは認められなか
った。これは、変異体ドメインがリゾチームに結合でき
るものの、それらはも早VKLYSドメインとは会合できな
いことを示唆した。
ELISAで陽性を与えた７つのクローンについて、プラ
スミドを調製し、VKLYS遺伝子をEcoRI切断によって切り
出して、再リゲートした。すなわち、このプラスミド
は、VHLYS変異体の発現のみを指示する。1.5mlの培養体
を生育させ、上述のように発現を誘導した。細胞を遠心
分離して沈降させると、上澄液は上述のようにリゾチー
ムへの結合を示した（また、増幅変異体VKLYS遺伝子はp
SW1HPOLYベクターに直接クローン化して、VKLYSの不存
在下に変異体活性を発現させることができた）。
ELISAは、細菌上澄液のリゾチーム（またはKLH）結合
活性を比較できるように案出した。最初に、ベクター
は、VHドメインをそのＣ−末端領域で、モノクローナル
抗体9E10によって認識されるc-myc蛋白質からのペプチ
ドとつなぐために創製された。
ベクターはpSW1からBstE IIおよびSmaIによる二重消
化、および から作られたオリゴヌクレオチド二重体のリゲーション
によって誘導された。
誘導後に発現されたVHLYSMYC蛋白質ドメインはリゾチ
ームおよび9E10抗体と結合することが、以下のELISAに
よって示された。
（１）Falcon（3912）の平底ウエルを、50mM NaHCO3、p
H9.6中各ウエルあたり180μｌのリゾチーム（3mg/ml）
またはKLH（50μg/ml）で被覆し、室温に一夜放置し
た。
（２）ウエルをPBSで洗浄し、各ウエルあたり200μｌの
PBS中２％ Sainsbury高速乾燥スキムミルク末溶液によ
り37℃で２時間ブロックした。
（３）ブロッキング溶液を捨て、ウエルをPBSで洗浄し
（３回）、各ウエルに試験溶液150μｌ（上澄液または
精製した標識ドメイン）をピペットで加えた。サンプル
を37℃で２時間インキュベートした。
（４）試験溶液を捨て、ウエルをPBSで洗浄した（３
回）。PBS中２％Sainsbury高速乾燥スキムミルク末溶液
中に精製9E10抗体４μg/mlを取り、この液100μｌを加
えて37℃で２時間インキュベートした。
（５）9E10抗体を捨て、ウエルをPBSで洗浄した（３
回）。抗−マウス抗体［ペルオキシターゼ接合抗−マウ
スIg（Dakopats）］の1/500希釈液100μｌを加え、37℃
で２時間インキュベートした。
（６）第２の抗体を捨て、ウエルをPBSで３回洗浄し
た。
（７）2,2′−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾ
リンスルホン酸）（Sigma）（0.55mg/ml、１μl 20％過
酸化水素：水/10ml）100μｌを各ウエルに加え、室温で
10分まで発色させた。
50mMクエン酸、pH4.3中0.05％ナトリウムアジドを加
えて反応を停止させた。Titertek Multiscanプレートリ
ーダー用いてELISAプレートを読み取った。
変異体上澄液の活性を、リゾチームへの結合に対する
VHLYSMYCドメインとの競合により、VHLYS上澄液と比較
した。結果は、VHLYSMYCとの競合において、クローンVH
LYSMUT59からの上澄液は野生型VHLYS上澄液に比べてよ
り有効であった。さらに、VHLYSおよびVHLYSMUT59から
の上澄液のSDS-PAGEサンプルのウエスタンブロッティン
グでは（抗−Fv抗血清を使用）、両サンプル量はほぼ等
しいことを示した。すなわち、VHLYSとVHLYSMUT59の量
が等しいと考えると、変異体の親和性はVHLYSドメイン
の場合より大きいものと思われる。
VHLYSMUT59ドメインの親和性を直接チェックするため
には、クローンを１のスケールで生育させ、例５と同
様に、200〜300μｇをリゾチーム−Sepharose上で精製
した。VHLYSおよびVHLYSMUT59のサンプルの蛍光消光滴
定により、リゾチームに対する結合部位の数を測定し
た。ついで、VHLYSおよびVHLYSMUT59のサンプルをVHLYS
MYCと２オーダーの大きさにわたり、競合ELISAで比較し
た。競合検定では、各マイクロタイターウエルには一定
量のVHLYSMYC（約0.6μｇのVHLYSMYC）を含有させた。V
HLYSまたはVHLYSMUT59（リゾチーム結合部位3.8μＭ）
の量は様々に変えて添加した（0.166〜25μｌ）。最終
容量および緩衝液濃度は全ウエルで一定にした。9E10
（抗−myc）は各アッセイウエルにおける結合VHLYSMYC
の定量に使用した。VHLYSMYCの結合の％阻害率は、VHLY
SまたはVHLYSMUT59の各添加毎に、バックグランド結合
を差し引いて計算した。検定は二重に実施した。結果
は、VHLYSMUT59がリゾチームに対してVHLYSより高い親
和性をもつことを示している。
VHLYSMUT59の配列決定を行ったところ（M13に再クロ
ーニング後）、CDR3の中央残基（Arg-Asp-Tyr-Arg）を
除いてVHLYS遺伝子と同一であることを示した。これら
はThr-Gln-Arg-Pro（ACACAA-AGGCCAによってコードされ
る）によって置換されていた。
2000個の変異体VHクローンのライブラリーをリゾチー
ムおよびKLHの結合についてスクリーニングした（例６
に記載したように各ウエルあたり５個のコロニーを取
る）。19の上澄液にリゾチーム結合活性が、４の上澄液
にKLH結合活性が確認された。これは、CDR3のランダム
レパートリーを作成することにより、新たな特異性およ
び親和性の改良を誘導できることを示している。
例８ リゾチーム結合のための二重ドメインの構築および発現 単一ドメインが優れた結合活性を有するという所見か
ら、連結したドメイン（コンカテマー）の構築が考慮さ
れた。すなわち、同一分子に多重特異性を作り上げるこ
とができ、ドメイン頭部間の距離により空間的に離れた
異なるエピトープへの結合が可能になった。可撓性のリ
ンカー領域によりドメインを離して構築することができ
た。原理的には、このような分子は、優れた特異性と親
和性をもつように案出できる。
D1.3抗体のクローン化Ｈ鎖可変遺伝子の２つのコピー
を可撓性リンカー をコードするヌクレオチド配列によって連結して（数工
程の切断、貼り込みおよび特定部位の突然変異誘発）、
プラスミドpSW3（第20図）を生成させた。発現は1aczプ
ロモーターによって駆動し、蛋白質はpelBリーダー配列
により周囲質に分泌させた（例５にpSW1およびpSW2の発
現について記載したのと同じ）。蛋白質はリゾチーム親
和性カラム上で均一に精製した。SDS−ポリアクリルア
ミドゲル上で、これは正しいサイズ（分子量約26,000）
を与えた。この蛋白質も、この蛋白質を検知するために
D1.3抗体のFvフラグメントに対する抗−イディオタイプ
抗血清を用いたELISAによって検出されるように（例５
参照）リゾチームに強力に結合した。すなわち、このよ
うな構築体は容易に作成され、分泌され、そのドメイン
の少なくともひとつはリゾチームに結合する。
例９ VHLYSのＣ−末端へのシステイン残基の導入 ベクターpSW2中のVHLYSドメインのＣ−末端にシステ
イン残基を導入した。システインは、ベクターの制限酵
素BstIおよびSmaI（これはＪセグメントのＣ−末端部分
を切断する）による切断、および短いオリゴヌクレオチ
ド二重体 のリゲーションで購入した。
リゾチーム−Sepharoseの親和性カラム上での精製に
より、VHLYS-CysドメインはVKLYS可変ドメインと会合し
て発現するが、総収率は野生型のFvフラグメントよりも
はるかに低いことが明らかにされた。精製Fv-Cys蛋白質
の非還元および還元SDSポリアクリルアミドゲルの比較
から、２つのVH-Cysドメインが導入されたシスティン残
基を介して連結されたことが明らかにされた。
例10 VHドメインの酵素との連結 VHドメインへの酵素活性の連結は、VHドメインのＮ−
末端またはＣ−末端側への酵素のクローニングによって
可能なはずである。両パートナーが活性でなければなら
ないから、２つのドメインの間に適当なリンカー（例８
参照）を設計する必要があると考えられる。VH−酵素融
合体の分泌のためには、通常分泌される酵素を利用する
ことが好ましい。第21図には、VHドメインとアルカリホ
スファターゼの融合体の配列を示す。アルカリホスファ
ターゼ遺伝子は、プラスミドpEK48［51］中に大腸菌ア
ルカリホスファターゼ遺伝子をもつプラスミドからポリ
メラーゼ連鎖反応を用いてクローン化した。遺伝子をプ
ライマー で増幅した。この遺伝子は、ベクターpSW1にBstE IIお
よびSmaIで切断して導入した。この構築体（第21図）は
大腸菌株BMH71-18中で例５のように発現させ、10mMジエ
タノールアミンおよび0.5mM MgCl2、pH9.5中基質として
1mg/mlのｐ−ニトロフェニルリン酸を用いてホスファタ
ーゼ活性をスクリーニングし、またウェスタンブロッテ
ィングを行ったSDSポリアクリルアミド上でスクリーニ
ングした（抗−イディオタイプ抗血清で検出）。連結VH
LYS−アルカリホスフアターゼの分泌はウエスタンブロ
ットでは検出されず（例５参照）、またホスファターゼ
活性の分泌も証明されなかった。
しかしながら、構築体を、プロテアーゼを欠く細菌株
BL21DE［52］中にトランスフェクションした場合には、
正しいサイズのバンド（ならびに分解生成物が）ウエス
タンブロットで検出された。しかも、ホスファターゼ活
性が細菌上澄液に検出された。このような活性はこの構
築体でトランスフェクションされなかった株の上澄液に
は存在しない。
様々なリンカー配列を、２つのドメインの間の距離を
改良するために、BstE II部位に導入することができる
ものである。
例11 VHドメインとＶκレパートリーの共発現 Ｖκ遺伝子のレパートリーは、例２に記載したプライ
マーを用いるPCRによってマウス脾臓より調製したDNAか
ら、またプライマーVK3FORおよびVK2BACKを用い94℃に
１分間、60℃に１分間、72℃に２分間のサイクルでマウ
ス脾臓mRNAから誘導された。PCR増幅DNAをアガロースゲ
ル上で分画し、バンドを切り取り、VHLYSドメイン（D1.
3抗体から）と、mycテールをもつＬ鎖可変ドメインのク
ローニングのためのクローニング部位（SacIおよびXho
I）をもつベクトル（pSW1VHLYS-VKPOLYMIC、第22図）に
クローン化した。
クローンは例５および７に記載したように、Ｌ鎖可変
ドメイン上のmycタグを介して、リゾチーム結合活性を
スクリーニングした。これは以下の種類のＶκドメイン
の同定を可能にする。
（１）VHLYSドメインの不存在下にリゾチームに結合す
るもの （２）Ｈ鎖と会合してリゾチームの結合には寄与しない
もの、および （３）Ｈ鎖と会合し、またリゾチームの結合に寄与する
もの（支援または遮閉） これはVHLYSドメインと会合し、そのリゾチームへの
結合を完全に破壊するＶκドメインは確認しない。
別の実験で、VHLYSドメインを、そのレパートリーか
ら単離したＨ鎖可変ドメインVH3によって置換し（例６
参照）、ついでＶκドメインをベクターにクローン化し
た（VH3ドメインは内部SacI部位を有し、これを最初に
除去してＶκレパートリーをSacI-XhoIフラグメントと
してクローニングすることを可能にした）。
例６に記載したELISAを用いて上澄液をスクリーニン
グして、リゾチームに結合する細菌上澄液を同定でき
る。
例12 VHドメインの高発現 リゾチームで免疫したマウスより誘導されたVHライブ
ラリーの数種のクローンを、ペプチドタグに対する9E10
抗体を用いるウエスタンブロットでスクリーニングし
て、ドメインをきわめて高レベルに発現する１つのクロ
ーンを認めた（25〜50mg/l）。このクローンの配列決定
を行い、配列の性質を調べた。この配列は、数個のアミ
ノ酸変化を除いてVHLYSドメインの配列ときわめて類似
していた（第23図）。この結果は予期し得ないものであ
り、限られた数のアミノ酸の変化、多分単一のアミノ酸
の置換でも、発現のレベルが著しく上昇することがある
ことを示している。
高発現ドメインのこれらの領域に突然変異を作ること
により、VHLYSドメイン（Asn35〜His）の単一のアミノ
酸変化で、ドメインの高レベル発現を生じるのに十分な
ことが明らかにされた。
結論 以上、本発明は、Ｈ鎖およびＬ鎖可能ドメインをコー
ドする配列のクローニング、増幅および発現を、従来可
能であったよりもはるかに簡単な方法で可能にするもの
である。単離された可変ドメインまたはエフェクター分
子に連結したこのようなドメインは、予想外の有用性を
もつことも明らかにされた。
本発明を以上、例を挙げて説明してきたがこれは単に
例示のためのものであって、多くの改変および修飾が、
熟練者によれば、本発明の範囲から逸脱することなく可
能なことを理解すべきである。
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3,1988.
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:19） (31)優先権主張番号 ８９０９２１７．５ (32)優先日 1989年４月22日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８９１１０４７．２ (32)優先日 1989年５月15日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８９１２６５２．８ (32)優先日 1989年６月２日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８９１３９００．０ (32)優先日 1989年６月16日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８９１８５４３．３ (32)優先日 1989年８月15日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ガスソウ，デットレフ イギリス国シービー１ ６エイエイ ケ ンブリッジ，アビントン，リントン ロ ード ５ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12N 15/06 C12P 21/08 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (45)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】各々免疫グロブリン可変ドメインよりなる
    一群の蛋白の発現のための一群の配列をクローン化する
    方法であって、（ｉ）同配列群の各配列のセンス鎖の
    ３′末端の配列またはその隣接配列に特異的なフォワー
    ドプライマー、および（ii）各免疫グロブリンＶ遺伝子
    のアンチセンス鎖の３′末端内の配列またはその隣接配
    列に特異的なバックプライマーを使用して、その配列群
    中の各配列が免疫グロブリンＶ遺伝子を含む配列群を、
    ポリメラーゼチェイン反応によりコピーすることからな
    る上記方法。
  2. 【請求項２】請求項（１）に記載の方法であって、 （ａ）２本鎖核酸配列の群のそれぞれの２つの鎖を分離
    し； （ｂ）プライマーが特異的に核酸配列にハイブリダイズ
    することを可能にする条件下で、フォワードプライマー
    およびバックプライマーを、上記群の各配列にアニーリ
    ングさせて； （ｃ）プライマー伸長を引き起こす条件下でデオキシヌ
    クレオシド三リン酸の存在下でDNAポリメラーゼ酵素
    で、アニーリングした試料を処理し、こうして２本鎖核
    酸を産生し； （ｄ）工程（ａ）〜（ｃ）を繰り返して、該配列のみを
    含有する２本鎖DNA（生成物DNA）を産生させて； （ｅ）発現ベクター中に生成物DNAをクローン化して一
    群の蛋白を発現させる、各工程を含む請求項（１）に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】工程（ｅ）の前に工程（ａ）〜（ｃ）を複
    数回繰り返す、請求項（２）に記載の方法。
  4. 【請求項４】請求項（１）に記載の方法であって、 （ａ）プライマーが核酸に特異的にハイブリダイズする
    条件下で、一群のmRNA配列に、センス鎖上の配列の３′
    末端の配列またはその隣接配列に特異的なオリゴヌクレ
    オチドプライマーをアニーリングさせて； （ｂ）プライマー伸長を引き起こす条件下でデオキシヌ
    クレオシド三リン酸の存在下でポリメラーゼ酵素で、プ
    ライマーアニーリングしたmRNAを処理し、こうしてアン
    チセンスcDNAを産生し； （ｃ）プライマーが核酸に特異的にハイブリダイズする
    条件下で、アンチセンス鎖上の各配列の３′末端の配列
    またはその隣接配列に特異的なオリゴヌクレオチドプラ
    イマーをcDNAにアニーリングさせて； （ｄ）プライマー伸長を引き起こす条件下でデオキシヌ
    クレオシド三リン酸の存在下でポリメラーゼ酵素で、プ
    ライマーアニーリングしたcDNAを処理し、こうして２本
    鎖DNA（生成物DNA）を産生し； （ｅ）発現ベクター中に生成物DNAをクローン化して一
    群の蛋白を発現させる、各工程を含む、上記方法。
  5. 【請求項５】工程（ｄ）の後に以下の工程を工程（ｅ）
    の前に行う、請求項（４）に記載の方法： （ｉ）生成物DNAの２つの鎖を分離し； （ii）プライマーが核酸に特異的にハイブリダイズする
    条件下で、分離した鎖にフォワードプライマーとバック
    プライマーをアニーリングし； （iii）プライマー伸長を引き起こす条件下でデオキシ
    ヌクレオシド三リン酸の存在下でDNAポリメラーゼ酵素
    で、アニーリングした試料を処理し、こうして２本鎖核
    酸を産生する。
  6. 【請求項６】核酸配列の群はリンパ球から誘導される、
    請求項（１）〜（５）のいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】リンパ球が、抗原に対する免疫応答を示す
    動物またはヒト由来のリンパ球である、請求項（６）に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】リンパ球が、自己免疫疾患の患者由来のリ
    ンパ球である、請求項（６）に記載の方法。
  9. 【請求項９】核酸配列の群は、再配置した免疫グロブリ
    ン可変領域遺伝子から誘導される、請求項（１）に記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】核酸配列の群はゲノムDNAである、請求
    項（１）に記載の方法。
  11. 【請求項１１】核酸配列の群は、再配置していない免疫
    グロブリン可変領域遺伝子から誘導される、請求項
    （１）に記載の方法。
  12. 【請求項１２】核酸配列の群は、免疫グロブリン重鎖の
    可変ドメインをコードする配列を含有する、請求項
    （１）に記載の方法。
  13. 【請求項１３】抗原に対する結合親和性により選択可能
    な単一のドメインリガンドの発現のために、発現ベクタ
    ー内に生成物DNAが挿入される、請求項（12）に記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】抗原に対する結合親和性により選択可能
    な抗体または抗体断片の発現のために、発現ベクター内
    に生成物DNAが挿入される、請求項（１）〜（12）のい
    ずれか１項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】発現のためにのみ生成物DNAは発現ベク
    ター内に挿入される、請求項（１）〜（12）のいずれか
    １項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】相補的な可変ドメインと組合せて発現す
    るために、生成物DNAは発現ベクター内に挿入される、
    請求項（１）〜（12）のいずれか１項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】発現のために１つまたはそれ以上の定常
    ドメインをコードする配列を既に含有する発現ベクター
    内に、生成物DNAは挿入される、請求項（１）〜（12）
    のいずれか１項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】融合蛋白として発現するために、生成物
    DNAは発現ベクター内に挿入される、請求項（１）〜（1
    2）のいずれか１項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】ペプチド付加物で発現するために、生成
    物DNAは発現ベクター内に挿入される、請求項（１）〜
    （12）のいずれか１項に記載の方法。
  20. 【請求項２０】少なくとも免疫グロブリン重鎖可変ドメ
    インをコードする配列を含有する生成物DNAと、少なく
    とも免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする配列
    を含有する生成物DNAは、相補的な可変ドメインの組合
    せ群の発現のために、発現ベクター内に挿入される、請
    求項（１）〜（12）のいずれか１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】発現のために１つまたはそれ以上の定常
    ドメインをコードする配列を既に含有する発現ベクター
    内に、生成物DNAは挿入される、請求項（20）に記載の
    方法。
  22. 【請求項２２】融合蛋白として発現するために、発現ベ
    クター内に生成物DNAは挿入される、請求項（20）に記
    載の方法。
  23. 【請求項２３】ペプチド付加物との発現のために、発現
    ベクター内に生成物DNAは挿入される、請求項（20）に
    記載の方法。
  24. 【請求項２４】フォワードプライマーは単一のオリゴヌ
    クレオチドであり、かつバックプライマーは単一のオリ
    ゴヌクレオチドである、請求項（１）〜（23）のいずれ
    か１項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】フォワードプライマーはオリゴヌクレオ
    チドの混合物である、請求項（１）〜（23）のいずれか
    １項に記載の方法。
  26. 【請求項２６】バックプライマーはオリゴヌクレオチド
    の混合物である、請求項（１）〜（23）のいずれか１項
    に記載の方法。
  27. 【請求項２７】各プライマーは、制限酵素認識部位をコ
    ードする配列を含有する、請求項（１）〜（26）のいず
    れか１項に記載の方法。
  28. 【請求項２８】制限酵素認識部位は、核酸にアニーリン
    グされる配列内に位置する、請求項（27）に記載の方
    法。
  29. 【請求項２９】バックプライマーは、特定の種から目的
    の抗体特異性をクローン化するのに有用な一般的プライ
    マーである、請求項（１）に記載の方法。
  30. 【請求項３０】バックプライマーは、VH、VkまたはＶ配
    列の種々のファミリーに相補的になるように設計された
    種々の配列を有するプライマーの混合物である、請求項
    （１）に記載の方法。
  31. 【請求項３１】フォワードプライマーは、免疫グロブリ
    ンＶ遺伝子のセンス鎖の３′末端の配列またはその隣接
    配列に特異的である、請求項（１）に記載の方法。
  32. 【請求項３２】フォワードプライマーは、免疫可変ドメ
    インのセンス鎖の３′末端の配列またはその隣接配列に
    特異的である、請求項（１）に記載の方法。
  33. 【請求項３３】各々が免疫グロブリン可変ドメインを含
    む一群の蛋白の発現のための核酸配列の群を含む、発現
    ライブラリー。
  34. 【請求項３４】各蛋白は相補性決定領域（CDR）を含
    む、請求項（33）に記載のライブラリー。
  35. 【請求項３５】各蛋白は、再配置されたＶ遺伝子により
    コードされるアミノ酸配列を含む、請求項（33）に記載
    のライブラリー。
  36. 【請求項３６】核酸配列の群は、末梢血リンパ球から誘
    導される、請求項（35）に記載のライブラリー。
  37. 【請求項３７】核酸配列の群は、抗原で免疫したヒト以
    外の動物のリンパ球から調製される、請求項（36）に記
    載のライブラリー。
  38. 【請求項３８】各蛋白は、再配置されていないＶ遺伝子
    によりコードされるアミノ酸配列を含む、請求項（33）
    に記載のライブラリー。
  39. 【請求項３９】各蛋白は融合蛋白である、請求項（33）
    に記載のライブラリー。
  40. 【請求項４０】核酸配列群中の各配列は、蛋白エフェク
    ター分子をコードする配列に直接もしくはリンカー配列
    を介して結合している可変ドメインコード配列を含む、
    請求項（39）に記載のライブラリー。
  41. 【請求項４１】配列群中の各配列は、Ig型の鎖の発現の
    ために、１つまたはそれ以上の定常ドメインをコードす
    る配列を含む、請求項（33）に記載のライブラリー。
  42. 【請求項４２】免疫グロブリン重鎖可変ドメインの発現
    のための核酸配列の群、および免疫グロブリン軽鎖可変
    ドメインの発現のための核酸配列の群を含む、請求項
    （33）に記載のライブラリー。
  43. 【請求項４３】数種類の異なる供給源から作成される可
    変遺伝子を含む、請求項（33）に記載のライブラリー。
  44. 【請求項４４】可変遺伝子は、合成Ｊ遺伝子に結合した
    再配置していないＶ遺伝子を含む、請求項（43）に記載
    のライブラリー。
  45. 【請求項４５】核酸配列群中の各配列は、突然変異した
    CDR−コード配列を含む、請求項（33）に記載のライブ
    ラリー。
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