KR20230057351A - 항절단형 변이 calr-cd3 이중특이성 항체 및 의약 조성물 - Google Patents

항절단형 변이 calr-cd3 이중특이성 항체 및 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 변이형 칼레티큘린 단백질에 특이적으로 결합하는, 보다 고성능인 이중 특이성 및 해당 항체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다. 변이형 칼레티큘린 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 갖는 이중특이성 항체를 제공한다.

Description

항절단형 변이 CALR-CD3 이중특이성 항체 및 의약 조성물
본 발명은 변이형 CALR 단백질에 대한 특이성을 갖는 이중특이성 항체 및 그 치료 및 진단 용도에 대한 이용 분야에 관한 것이다.
필라델피아 염색체 음성 골수 증식성 종양(Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms; MPNs) 환자의 일부에서는 Calreticulin(CALR) 유전자의 제9 엑손에, 염기 결실이나 삽입이 발견된다(비특허문헌 1, 2). CALR 변이 유전자로부터 생산되는 변이형 CALR 단백질은, 트롬보포이에틴(Thrombopoietin; TPO) 수용체를 항상적으로 활성화함으로써, 단독으로 골수 증식성 종양(MPN)을 일으키는 종양원성을 가지고 있음이 이미 밝혀져 있다(비특허문헌 3 내지 6).
MPN 환자에서 발견되는 CALR 유전자 변이는, 반드시 최종 엑손의 국한된 장소에서의 프레임 시프트 변이이며, 프레임 시프트 변이에 의한 아미노산의 판독 프레임의 어긋남은, 반드시 +1이다. 이러한 점에서 변이형 CALR 단백질의 C 말단에는, 야생형에 존재하지 않는 서열이 존재하며, 특히 그 C 말단의 44 아미노산은, 거의 모든 변이형 CALR 단백질에 공통되어 있다. 그 예로서, MPN 환자에서 발견되는 CALR 유전자 변이 중에서도 가장 빈도가 높은 52 염기 결실형(Del 52), 그 다음으로 빈도가 높은 5 염기 삽입형(Ins 5)의 C 말단 서열을 야생형 CALR 단백질의 해당 영역과 비교한 것을 도 1 [a]에 나타내었다.
MPN을 일으키는 원인인 변이형 CALR 단백질은 종양 세포에 발현되어 있으므로, 프레임 시프트 변이에 의해 생긴 변이형 CALR 단백질에 특이적인 서열은 네오 항원으로서, 진단 시의 마커나 치료 표적이 될 가능성이 시사되어 있었다(특허문헌 1 내지 2).
그러나, 상기 프레임 시프트 변이에 의해 출현하는 변이형 CALR 단백질에 특이적인 서열(네오 항원)을 단순히 인식하는 항체로는, 세포 추출액이나 세포 표면에서의 변이형 CALR 단백질을 정확하게 검출할 수 없는 것으로 판명되었다. 변이형 CALR 단백질의 기능 해석 결과, 종양 세포에 발현되어 있는 변이형 CALR 단백질의 대부분이, 변이형 CALR 단백질에 특이적인 서열 중에서 절단되고, 네오 항원으로 여겨졌던 서열의 대부분이 상실된 절단형의 변이형 CALR 단백질이 많이 발현되어 있었다. 이에, 네오 항원 중의, 절단 부위보다 N 말단 측에 위치하는 매우 짧은 아미노산 서열을 특이적으로 인식하는 항체를 제작했더니(도 1 [b]), 우수한 MPN 치료 효과가 얻어진다는 것이 밝혀졌다. 이러한 점에서, CALR 유전자 변이를 가진 MPN 환자의 진단이나 치료에서는, 전장형(미절단형) 뿐만 아니라, 절단형을 포함하는 변이형 CALR 단백질을 검출 또는 표적으로 함으로써, 보다 고성능의 의약품을 개발할 수 있다는 것이 시사되었다.
나아가 최근, 항암 활성의 증강을 목적으로 2종의 항원에 대해 특이적으로 결합하는 것이 가능한 항체의 특성을 살려, 특이적인 항종양 효과를 가진, 보다 효과적인 치료제로서의 연구가 활발히 진행되고 있다. 한쪽 부위가 표적 세포 상의 표면 항원에, 다른 쪽 부위가 이펙터 세포 상의 표면 항원에 결합할 수 있는 이중특이성 항체가 주목받고 있다. 이펙터 세포에는 T 세포를 비롯한 면역 이펙터 세포가 이용되는 경우가 많으며, 이중특이성 항체가 표적 세포와 면역 이펙터 세포와의 사이에 일시적인 상호 작용을 가져오는 것을 목적으로 하고 있다. 예를 들어, T 세포 표면 항원 중 T 세포 수용체(TCR) 단백질 복합체에서 유래하는 CD3 입실론 서브유닛에 대한 결합 부위를 갖는 항체는, 주로 T 세포에 의한 표적 세포 용해를 일으키는, 즉, T 세포 리다이렉트 킬링을 하는 것이 가능하다. 이와 같이, 이중특이성 항체는 표적 세포 및 T 세포에 특이적으로 결합하고, T 세포가 표적 세포에 직접 작용을 초래하기 때문에, 암세포에서 비정상적으로 발현되고 있는 물질 또는 암화에 따라 변화가 일어나는 물질을 표적으로 하는 연구가 진행되고 있다.
예를 들어, 특허문헌 3에는 인간 CD19에 대한 제1 특이성 및 인간 CD3 항원에 대한 제2 특이성을 갖는 이중특이성 항체가, 특허문헌 4에는 CALR과 면역 세포에 관한 이중특이성 항체가 기재되어 있다.
국제공개 제2015/036599호 국제공개 제2016/087514호 국제공개 제1999/054440호 국제공개 제2019/178362호
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. The New England journal of medicine. 2013; 369: 2379-90. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. The New England journal of medicine. 2013; 369: 2391-405. Araki M, Yang Y, Masubuchi N, et al. Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016; 127: 1307-16. Elf S, Abdelfattah NS, Chen E, et al. Mutant Calreticulin Requires Both Its Mutant C-terminus and the Thrombopoietin Receptor for Oncogenic Transformation. Cancer Discov. 2016; 6: 368-81. Marty C, Pecquet C, Nivarthi H, et al. Calreticulin mutants in mice induce an MPL-dependent thrombocytosis with frequent progression to myelofibrosis. Blood. 2016; 127: 1317-24. Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017; 129: 667-79.
변이형 CALR 단백질은 MPN 환자 세포에 특이적으로 발현되고 있는데, 변이형 CALR 단백질의 대부분이, 절단형의 변이형 CALR 단백질이었다. 따라서, 본 발명의 과제는, 전장형 및 절단형의 변이형 CALR 단백질을 정확하게 검출하여, 치료 응용 가능한 항체 또는 기능성 단편을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
절단 부위보다 N 말단측에 위치하는 매우 짧은 아미노산 서열을 특이적으로 인식하는 항체를 이용함으로써, 절단형의 변이형 CALR 단백질이 배양 세포뿐만 아니라, 환자 말초혈 세포, 환자 혈소판, 환자 골수 세포 등에서도 발현이 확인되었다. 이 항절단형 변이 CALR 항체를 이용하면, 세포 표면에서의 변이형 CALR 단백질의 검출 감도가 비약적으로 향상되었다. 나아가 절단형의 변이형 CALR 단백질과 CD3 항원과 결합하는 단백질로 이루어지는 이중특이성 항체(항절단형 변이 CALR-CD3 이중특이성 항체)를 제작하였더니, 우수한 MPN 치료 효과를 얻을 수 있는 것으로 밝혀졌다. 종래 네오 항원으로 여겨졌던 서열에 대한 항체를 바탕으로 한 이중특이성 항체로는, 충분한 치료 효과가 얻어지지 않는다는 것이 판명되었으므로, 전장형 및 절단형의 변이형 CALR 단백질과 특이적으로 결합하는, 보다 고성능인 이중특이성 항체 및 해당 항체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이 중요하다는 것이 강력히 시사되어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음의 (1) 내지 (22)를 제공하는 것이다.
(1) 변이형 칼레티큘린 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 갖는 이중특이성 항체.
(2) 상기 제1 도메인이, 서열 번호 1의 변이형 칼레티큘린 단백질의 에피토프에 결합하는 항체와 경쟁하는, (1)에 기재된 이중특이성 항체.
(3) 변이형 칼레티큘린 단백질이 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드쇄 중, 또는 서열 번호 1에서 1개 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드쇄 중에 항원 인식 부위를 갖는, (1) 또는 (2)에 기재된 이중특이성 항체.
(4) 제1 도메인이 야생형 칼레티큘린 단백질에 결합하지 않고, 변이형 칼레티큘린 단백질에 대해 높은 친화성을 갖는, (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(5) 제1 도메인이, 절단 후의 변이형 칼레티큘린 단백질에 대해 높은 친화성을 갖는, (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(6) 제1 도메인과 변이형 칼레티큘린 단백질 간의 결합은, KD가 10-7 M 이하인, (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(7) 제1 도메인의 CDR이, (a) 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나, (b) 서열 번호 16-18(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 19-21(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나, 또는 (c) 서열 번호 22-24(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 25-27(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(8) 제1 도메인이, (d) 서열 번호 2, 90, 91, 92, 93, 94, 133, 134, 135 및 136으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 3, 95, 96, 97, 98, 99, 137, 138, 139, 140 및 141로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖거나, (e) 서열 번호 4로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 5로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖거나, 또는 (f) 서열 번호 6으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 7로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖는, (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(9) 제2 도메인의 CDR이, 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130(VHCDR)으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33(VLCDR)으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(10) 제2 도메인이, 서열 번호 8, 204, 205 및 206으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 9, 207 및 208로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖는, (1) 내지 (9) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(11) 이량체화 모듈이 한 개 또는 복수개의 노브 인투 홀 구조를 갖는 헤테로 H쇄이며, H쇄의 정상 영역의 349, 354, 366, 368 및 407번째로부터 선택되는 하나 이상의 위치의 아미노산을 각각 Y349C, T366S, L368A, Y407V(홀 또는 공동) S354C, 또는 T366W(노브 또는 돌기)로 치환한 서열 번호 209 또는 210의 Fc 영역을 포함하는, (1) 내지 (10) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(12) H쇄 Fc 영역의 234 및 235로부터 선택되는 하나 이상의 위치의 아미노산을 각각 L234A 또는 L235A로 치환한 변이를 포함하는 서열 번호 211의 변이 Fc 영역을 포함하는, (1) 내지 (11) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(13) 인간 항체, 인간화 항체, 동물 유래 항체와 인간 항체의 키메라 항체 또는 합성 항체인, (1) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체.
(14) (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능성 단편을 함유하는 의약 조성물.
(15) 골수 증식성 종양 치료 또는 진단용 의약 조성물인 (14)에 기재된 의약 조성물.
(16) (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편을 이용하여, 생체 시료 중의 다음의 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드를 검출하는 것을 특징으로 하는 변이형 칼레티큘린 단백질의 검출 방법.
(A) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(B) 서열 번호 1에서 1개 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(17) 변이형 칼레티큘린 단백질의 검출에 이용하기 위한, (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체 또는 그 기능적 단편.
(18) (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편을 이용하여, 생체 시료 중의 다음의 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드를 검출하는 것을 특징으로 하는 골수 증식성 종양의 진단 방법.
(A) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(B) 서열 번호 1에서 1개 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
(19) 골수 증식성 종양의 치료 또는 진단에 이용하기 위한, (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편.
(20) (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편의 골수 증식성 종양 치료약 또는 진단약 제조를 위한 사용.
(21) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 예방 또는 치료 방법.
(22) 종양이 혈액 종양, 바람직하게는 골수 증식성 종양, 골수성 백혈병, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증, 원발성 골수 섬유증, 또는 이차성 골수성 섬유증인 (21)에 기재된 방법.
본 발명의 이중특이성 항체는 상기 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중에 항원 인식 부위(에피토프)를 가지며, 이를 이용하면, 변이형 CALR 단백질의 절단에 의해 생긴 절단형의 변이형 CALR 단백질을 검출할 수 있어, 세포 표면에서의 변이형 CALR 단백질의 검출 감도가 비약적으로 향상된다. 또한 절단형의 변이형 CALR 단백질의 에피토프와 결합하는 제1 특이성, 및 CD3 항원과 결합하는 제2 특이성을 갖는 항절단형 변이 CALR-CD3 이중특이성 항체를 개발함으로써, 변이형 CALR 양성 세포에 특이적인 강한 세포 상해 활성을 갖는 항체를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 이중특이성 항체를 이용하면, 변이형 CALR을 발현하는 질환을 특이적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 변이형 CALR 단백질의 특징을 나타내는 도면이다. [a] MPN 환자의 발병 원인인 CALR 유전자 변이는, +1 프레임 시프트 변이이며, 그 결과 생기는 변이형 CALR 단백질의 C 말단에는, 변이형 단백질에 공통된 아미노산 서열이 발견된다. SP: 시그널 서열, N: N 도메인, P: P 도메인. 화살표는, 야생형(WT)과 다른 아미노산 서열이 시작되는 부분을 나타내고 있다. [b] 변이형 CALR 단백질 특이적 서열(흑색) 내에 생기는 단백질의 절단 부위보다도 N 말단 측에 있는, 변이형 특이적 서열을 인식하는 항체를 나타낸다.
도 2는 클론 B3, C6, 및 G1 항체가 모두 전장형과 절단형의 변이형 CALR 단백질을 인식하는 것을 나타낸다. 상세하게는, UT-7/TPO 세포로부터 분비된 단백질을, 클론 B3, C6 및 G1 항체를 이용하여 면역 블롯 해석한 결과를 나타낸다. N 말단 시그널 서열의 하류에 FLAG 태그를 부가한 Del 52형과 Ins 5형의 전장형과, 보다 저분자량의 절단형 CALR 단백질 모두가, 항 FLAG 항체와 마찬가지로 B3, C6, G1 중 어느 항체를 이용해도 검출된다.
도 3은 서열 번호 2의 VH쇄, 서열 번호 3의 VL쇄, 서열 번호 8의 VH쇄 및 서열 번호 9의 VL쇄를 이용하여 제작한 항절단형 변이 CALR-CD3 이중특이성 항체를 이용하여, [a] 변이형 CALR을 발현하지 않은 UT-7/TPO vec 세포, [b] Ins 5 변이형 CALR을 발현시킨 세포(UT-7/TPO CALR Ins 5 세포), 또는 [c] Del 52 변이형 CALR을 발현시킨 세포(UT-7/TPO CALR Del 52 세포)를 플로우 사이토메트리 해석한 결과를 나타낸다.
도 4는 도 3에 기재된 항절단형 변이 CALR-CD3 이중특이성 항체를 이용하여 CD3 발현 세포(T-LAK 세포)를 플로우 사이토메트리 해석한 결과를 나타낸다.
도 5는 도 3에 기재된 항절단형 변이 CALR-CD3 이중특이성 항체와 항체의 제작에 이용한 항원에 대한 결합 강도를, 표면 플라즈몬 공명 해석법에 의해 평가한 결과를 나타낸다.
도 6은 항절단형 CALR-CD3 이중특이성 항체의 개략도를 나타낸다.
본 발명은 MPN과 관련된 변이형 CALR 단백질의 검출 및 진단 방법 및 MPN의 예방 또는 치료로서 이용할 수 있는 변이형 CALR 단백질에 특이적인 서열 중에서 절단되어 잔존하는 C 말단측 폴리펩티드(도 1[a]) 중의 불과 13 아미노산(서열 번호 1:RRMMRTKMRMRRM)을 인식하는 이중특이성 항체이며, 변이형 CALR 단백질의 C 말단측이 절단되어 절단형의 변이형 CALR 단백질이 생기는 것, 변이형 CALR 단백질의 공통 영역 대부분이 변이형 CALR 단백질로부터 소실되는 것은, 본 발명자가 처음 발견한 것이다. 나아가 절단형의 변이형 CALR 단백질과 결합하는 제1 도메인과, CD3 항원에 결합하는 제2 도메인을 갖는 이중특이성 항체로 함으로써, 효과적으로 종양을 치료, 예방, 검출 또는 진단할 수 있음을 발견하였다.
즉, 본 발명은, 절단형의 변이형 CALR 단백질과 CD3 항원을 특이적으로 인식하는 이중특이성 항체, 및 해당 이중특이성 항체를 포함하는 의약 조성물, 특히 MPN을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "이중특이성 항체"란, 다른 항원과 결합 가능한 적어도 2개의 항원 결합 부위를 갖는 모노클로날 항체를 가리킨다. 구체적으로, "이중특이성 항체"란, 예를 들어 제1 항체의 중쇄 가변 영역과 제1 항체의 경쇄 가변 영역으로 형성되는 제1 항원 결합 부위(제1 도메인)와, 제2 항체의 중쇄 가변 영역과 제2 항체의 경쇄 가변 영역으로 형성되는 제2 항원 결합 부위(제2 도메인)를 적어도 하나씩 포함하고, 다른 2종의 항원 인식능을 갖는 단백질을 의미한다.
이중특이성 항체의 형태로서는, 특별히 한정되지 않고, 해당 기술 분야에서 공지된 형태 중 어느 것이어도 좋으며, 2종의 항원에 대한 특이성을 유지하고 있는 한, 그 이외의 형태이어도 좋다. 이중특이성 항체의 형태는, IgG 유사형과 저분자형으로 대별된다. IgG 유사형이란, Fc 영역을 유지한 형태이다. IgG 유사형 항체의 형태로서는, 이것으로 한정되는 것은 아니지만, CrossMab, DAF(two-in-one), DAF(four-in-one), DutaMab, DT-IgG, knobs-into-holes, knobs-into-holes common LC, SEEDbody, Triomab, κλ-body, DVD-Ig, IgG-scFv, DuoBody 등을 들 수 있다. IgG 유사형 항체에서는, Fc 영역을 유지하고 있기 때문에, ADCC나 CDC와 같은 이펙터 기능의 발휘, 정제의 용이화, 안정성의 개선, 혈중 반감기의 연장 등이 기대된다. 한편, 저분자형이란, 통상, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역으로 이루어지는 Fv 영역을 기본 구성 요소로 한 형태이다. 저분자형 항체의 형태로서는, 이것으로 한정되는 것은 아니지만, Diabody(Db), BiTE, DART, TandAb, scDb, triple body, miniantibody, minibody, scFv, tandem scFv, F(ab')2 등을 들 수 있다. 저분자형에서는, 그 크기로부터, 조직 투과성의 향상이나 생산성의 고양 등이 기대된다. 그 밖에, 항원과의 결합능을 유지한 채 아미노산 서열을 결실, 치환 또는 부가시킨 것, 당쇄의 일부 또는 전부를 결실 또는 부가시킨 것, 링커 등이 부가된 것, 다른 단백질과 융합시킨 것, 항체와 저분자 의약을 링커를 통해 결합한 항체 약물 복합체(ADC) 등의 개질 항체도 포함된다.
본 발명의 이중특이성 항체는, 변이형 칼레티큘린 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 갖는다.
상기 제1 도메인은, 서열 번호 1의 변이형 칼레티큘린 단백질의 에피토프에 결합하는 항체와 경쟁한다. 여기서, 변이형 칼레티큘린 단백질은, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드쇄 중, 또는 서열 번호 1에서 1개 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드쇄 중에 항원 인식 부위를 갖는 것이 바람직하다.
상기 제1 도메인은, 야생형 칼레티큘린 단백질에 결합하지 않고, 변이형 칼레티큘린 단백질에 대해 높은 친화성을 가지며, 특히 절단 후의 변이형 칼레티큘린 단백질에 대해 높은 친화성을 갖는다.
절단형 CALR 단백질로서는, 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드 (A) 및 서열 번호 1에서 1개 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드 (B)를 들 수 있다. (B)에서는, 1 내지 4개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열이 바람직하며, 1 내지 3개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열이 보다 바람직하다. 보다 바람직하게는, 서열 번호 1의 C 말단측으로부터 3 아미노산이 결실된 아미노산 서열이 보다 바람직하다. 또한, 폴리펩티드 (B)의 아미노산 서열과 서열 번호 1의 아미노산 서열의 동일성은 80% 이상이 바람직하고, 85% 이상이 보다 바람직하며, 90% 이상이 더욱 바람직하다.
제1 도메인으로서는, (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중에 항원 인식 부위(에피토프)를 갖는 항체이면 좋으나, 절단형의 변이형 CALR 단백질에만 결합하는 것이어도, 절단형의 변이형 CALR 단백질과 전장형의 변이형 CALR 단백질 모두에 결합하는 것이어도 좋으며, 절단형의 변이형 CALR 단백질과 전장형의 변이형 CALR 단백질 모두에 결합하는 "변이형 CALR 단백질"에 특이적인 항체인 것이 바람직하다.
이러한 제1 도메인은, 본 발명자들이 발견한 항변이 CALR 항체(클론 B3, C6 및 G1 항체)의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 나아가 중쇄 상보성 결정 영역(CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3) 혹은 그 변이체인 것이 바람직하다.
제2 도메인은, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이면 되며, 기존의 항CD3 항체 유래의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 나아가 종래 알려진 항CD3 항체 유래의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3) 혹은 그 변이체인 것이 바람직하다. 기존의 항CD3 항체로서는, OKT3을 들 수 있다.
제1 도메인 및 제2 도메인의 바람직한 예로서, 항변이 CALR 항체(클론 B3, C6 및 G1 항체)와 그 변이체 및 항CD3 항체(OKT3)와 그 변이체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 나아가 중쇄 상보성 결정 영역(CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3) 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)의 아미노산 서열을 표 1-1 내지 1-4에 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pct00001
[표 1-2]
Figure pct00002
[표 1-3]
Figure pct00003
[표 1-4]
Figure pct00004
이들 영역은, 절단형의 변이형 CALR 단백질의 일부 또는 전장을 동물에게 면역 또는 림프구를 in vitro에서 감작하여 미에로마와 융합시킴으로써 얻은 항체나 파지 디스플레이 등의 항체 라이브러리 등에 의해 얻어진 항체의 서열 정보를 바탕으로 유전자 공학적 기법으로 재조합 항체로서 제작할 수 있다. 항CD3 항체에 관한 서열 정보는 기존 정보로부터 얻을 수 있다. 즉, 얻어진 유전자 정보로부터 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자를 합성하고, 이를 벡터(예를 들어, 플라스미드)에 삽입한 후, 숙주 세포(예를 들어, CHO 세포, HEK 세포 등)에 도입하여, 숙주 세포를 배양함으로써, 배양물로부터 재조합 항체를 채취할 수 있다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 유전자를 합성함에 있어서는, 코돈을 최적화하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 이중특이성 항체로서는, 제1 도메인의 CDR이, (a) 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나, (b) 서열 번호 16-18(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 19-21(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나, 또는 (c) 서열 번호 22-24(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열번호 25-27(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이성 항체를 들 수 있다.
또한, 제1 도메인이, (d) 서열 번호 2, 90, 91, 92, 93, 94, 133, 134, 135 및 136으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 3, 95, 96, 97, 98, 99, 137, 138, 139, 140 및 141로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖거나, (e) 서열 번호 4로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 5로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖거나, 또는 (f) 서열 번호 6으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 7로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖는, 이중특이성 항체를 들 수 있다.
또한, 제2 도메인의 CDR이, 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130(VHCDR)으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33(VLCDR)으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이성 항체가 바람직하다.
또한, 제2 도메인이, 서열 번호 8, 204, 205 및 206으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 9, 서열 번호 207 및 208로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖는, 이중특이성 항체가 바람직하다.
본 발명의 보다 바람직한 이중특이성 항체로서는, 제1 도메인의 CDR이, (a) 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나, (b) 서열 번호 16-18(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 19-21 (VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나, 또는 (c) 서열 번호 22-24(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열번호 25-27(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것이며; 제2 도메인의 CDR이, 서열번호 28, 서열번호 29 또는 128, 및 서열번호 30, 서열번호 129 또는 130(VHCDR)으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열번호 31 또는 131, 서열번호 32 또는 132, 및 서열번호 33(VLCDR)으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인 이중특이성 항체를 들 수 있다.
더욱 바람직한 이중특이성 항체로서는, 제1 도메인이, (d) 서열 번호 2, 90, 91, 92, 93, 94, 133, 134, 135 및 136으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 3, 95, 96, 97, 98, 99, 137, 138, 139, 140 및 141로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖거나, (e) 서열 번호 4로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 5로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖거나, 또는 (f) 서열 번호 6으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 7로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖는 것이며, 제2 도메인이, 서열 번호 8, 서열 번호 204, 서열 번호 205 및 206으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 9, 서열 번호 207 및 208로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖는 이중특이성 항체를 들 수 있다.
상기와 같이, 본 발명의 이중특이성 항체의 형태로서는, 상기 2종의 항원에 대한 특이성을 유지하고 있는 한, 어떠한 형태이어도 좋으며, IgG 유사형이어도 저분자형이어도 좋다. 구체적으로는, Fc 영역 또는 헤테로 H쇄 등을 가지고 있어도 좋다.
상기 이중특이성 항체의 구체예로서는, 다음의 (I) 내지 (XXVII)로부터 선택되는 항체를 들 수 있다.
(I) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-A, VL-A, VH-B, VL-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 1: 서열번호 34).
(II) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VL-A, VH-A, VH-B, VL-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(III) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-B, VH-A, VL-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 3: 서열번호 36).
(IV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-B, VL-A, VH-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 4: 서열번호 37).
(V) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-A, VH-A, VL-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(VI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VL-B, VH-A, VL-A, VH-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 6: 서열번호 39).
(VII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-A, VL-B, VH-B, VL-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(VIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VL-A, VH-B, VL-B, VH-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(IX) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-A, VL-A, VH-B, VL-B 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 9: 서열 번호 42).
(X) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VL-A, VH-A, VH-B, VL-B 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(XI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-B, VH-A, VL-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 11: 서열 번호 44).
(XII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-B, VL-A, VH-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(XIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체와, 상기 IgG 항체의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 항체가 노브-인투-홀법에 따라 한쪽 Fc 도메인이 노브를 포함하고, 다른쪽 Fc 도메인이 홀을 포함함으로써 헤테로 회합하고 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 13: 서열번호 46, 서열번호 47, 서열 48).
(XIV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 14: 서열번호 48, 서열번호 49).
(XV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체와, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 Fc와 융합되어 있는 scFv-Fc가 노브-인투-홀법에 따라 한쪽 Fc 도메인이 노브를 포함하고, 다른쪽 Fc 도메인이 홀을 포함함으로써 헤테로 회합하고 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 15: 서열번호 46, 서열번호 48, 서열번호 50).
(XVI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 16: 서열 번호 48, 서열 번호 51).
(XVII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 17: 서열번호 48, 서열번호 52).
(XVIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드에 추가로 펩티드 링커를 통해 CH3 도메인이 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 18: 서열 번호 48, 서열 번호 53).
(XIX) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합되고, 추가로 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 19: 서열 번호 48, 서열 번호 54).
(XX) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 20: 서열 번호 48, 서열 번호 55).
(XXI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 IgG의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(서열 번호 48, 서열 번호 56).
(XXII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드에 추가로 펩티드 링커를 통해 CH3 도메인이 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 22: 서열 번호 48, 서열 번호 57).
(XXIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 23: 서열 번호 58, 서열 번호 59).
(XXIV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 IgG의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 24: 서열 번호 59, 서열 번호 60).
(XXV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드와 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 추가로 펩티드 링커를 통해 CH3 도메인이 융합되어 있는 폴리펩티드로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 25: 서열 번호 59, 서열 번호 61).
(XXVI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드와 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 26: 서열번호 55, 서열번호 59).
(XXVII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 11 및 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 13, 14 및 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 29 및 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호 31, 32 및 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드와 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 27: 서열번호 51, 서열번호 59).
[표 2]
Figure pct00005
[표 3]
Figure pct00006
[표 4]
Figure pct00007
[표 5]
Figure pct00008
[표 6]
Figure pct00009
[표 7]
Figure pct00010
[표 8]
Figure pct00011
또한 상기 이중특이성 항체로서는, 또한 다음의 (XXVIII) 내지 (LIV)로부터 선택되는 항체인 것이 바람직하다.
(XXVIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-A, VL-A, VH-B, VL-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 1: 서열번호 34).
(XXIX) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VL-A, VH-A, VH-B, VL-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(XXX) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-B, VH-A, VL-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 3: 서열 번호 36).
(XXXI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-B, VL-A, VH-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 4: 서열 번호 37).
(XXXII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-A, VH-A, VL-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(XXXIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VL-B, VH-A, VL-A, VH-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 6: 서열 번호 39).
(XXXIV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-A, VL-B, VH-B, VL-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(XXXV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VL-A, VH-B, VL-B, VH-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(XXXVI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-A, VL-A, VH-B, VL-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 9: 서열 번호 42).
(XXXVII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VL-A, VH-A, VH-B, VL-B의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(XXXVIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-B, VH-A, VL-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 11: 서열 번호 44).
(XXXIX) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인(VH-A) 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인(VH-B) 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, N 말단측으로부터 VH-B, VL-B, VL-A, VH-A의 순서로 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체.
(XL) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체와, 상기 IgG 항체의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 항체가 노브-인투-홀법에 따라 한쪽 Fc 도메인이 노브를 포함하고 다른 쪽 Fc 도메인이 홀을 포함함으로써 헤테로 회합하고 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 13: 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48).
(XLI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 14: 서열 번호 48, 서열 번호 49).
(XLII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체와, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 Fc에 융합되어 있는 scFv-Fc가 노브-인투-홀법에 따라 한쪽 Fc 도메인이 노브를 포함하고 다른 쪽 Fc 도메인이 홀을 포함함으로써 헤테로 회합하고 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 15: 서열 번호 46, 서열 번호 50).
(XLIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 16: 서열 번호 48, 서열 번호 51).
(XLIV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드에 추가로 Fc가 융합되어 있는 이중특이성 항체. 경우에 따라서는 Fc 도메인이 Fc 수용체에 대한 결합을 저하시키는 한 개 또는 복수개의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 도메인인 이중특이성 항체(항체 17: 서열 번호 48, 서열 번호 52).
(XLV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드에 추가로 펩티드 링커를 통해 CH3 도메인이 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 18: 서열 번호 48, 서열 번호 53).
(XLVI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합되고, 추가로 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 19: 서열 번호 48, 서열 번호 54).
(XLVII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 20: 서열 번호 48, 서열 번호 55).
(XLVIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 IgG의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(서열 번호 48, 서열 번호 56).
(XLIX) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드에 추가로 펩티드 링커를 통해 CH3 도메인이 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 22: 서열 번호 48, 서열 번호 57).
(L) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 23: 서열 번호 58, 서열 번호 59).
(LI) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 IgG 항체이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 IgG의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합되어 있는 이중특이성 항체(항체 24: 서열 번호 59, 서열 번호 60).
(LII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드와 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 추가로 펩티드 링커를 통해 CH3 도메인이 융합되어 있는 폴리펩티드로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 25: 서열 번호 59, 서열 번호 61).
(LIII) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드와 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 26: 서열 번호 59).
(LIV) 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 2로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 3으로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 Fab 단편이며, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 8로 표시되는 VH 도메인 및 서열 번호 9로 표시되는 VL 도메인으로 이루어지는 단쇄 Fv이며, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 중쇄 C 말단에 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv가 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드와 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 단쇄 Fv의 C 말단에 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 Fab 단편의 경쇄 N 말단이 펩티드 링커를 통해 융합된 폴리펩티드로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 27: 서열 번호 51, 서열 번호 59).
[표 9]
Figure pct00012
본 발명의 이중특이성 항체의 바람직한 구체예는, 상기 (I) 내지 (XXVII)의 각 서열 또는 (XXVIII) 내지 (LIV)의 각 서열을 갖는 것으로서, 이들 영역 이외의 영역의 아미노산 서열은 특별히 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 항체는 인간화 항체 및 인간 이외의 포유 동물 항체이어도 좋다. 보다 구체적으로는, 인간 이외의 포유 동물, 예를 들어 랫트 항체의 중쇄, 경쇄의 가변 영역과 인간 항체의 중쇄, 경쇄의 정상 영역으로 이루어진 키메라 항체이어도 좋고, 이러한 항체는 랫트 항체의 가변 영역을 코딩하는 DNA를 인간 항체의 정상 영역을 코딩하는 DNA와 연결하고, 이것을 발현 벡터에 삽입하고 숙주에 도입하여 생산함으로써 얻을 수 있다. 인간화 항체의 일례로서, 이하에 VH1 내지 8 및 VL1 내지 7을 나타낸다(표 10-1 내지 10-2 및 표 11).
[표 10-1]
Figure pct00013
[표 10-2]
Figure pct00014
[표 11]
Figure pct00015
또한, 인간화 항체를 이용한 이중특이성 항체의 구체예로서는, 이하의 서열 등이 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다(표 12).
[표 12]
Figure pct00016
또한, 인간화된 이중특이성 항체의 구체예로서 이하와 같은 항체를 들 수 있다(표 13-1 내지 13-2).
[A] 도 6 구조 1을 갖는 것으로서, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A), 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지고, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B), 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 56-99).
[B] 도 6 구조 2를 갖는 것으로서, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A), 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지고, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B), 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 100-104).
[C] 도 6 구조 3을 갖는 것으로서, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A), 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지고, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B), 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 105).
[D] 도 6 구조 4를 갖는 것으로서, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A), 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지고, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B), 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 106).
[E] 도 6 구조 5를 갖는 것으로서, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A), 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지고, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B), 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 107, 109-111).
[F] 도 6 구조 6을 갖는 것으로서, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A), 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지고, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B), 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 112, 113).
[G] 도 6 구조 7을 갖는 것으로서, 변이형 CALR 단백질에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-A), 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-A)으로 이루어지고, CD3 항원에 특이적으로 결합하는 도메인이 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인(VH-B), 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인(VL-B)으로 이루어지는 이중특이성 항체(항체 114).
[표 13-1]
Figure pct00017
[표 13-2]
Figure pct00018
또한, 다른 인간 항체 취득 방법도 알려져 있다. 예를 들어 인간 림프구를 in vitro에서 목적하는 항원 또는 목적하는 항원을 발현하는 세포로 감작하고, 감작 림프구를 인간 미에로마 세포, 예를 들어 U266과 융합시켜, 항원에 대한 결합 활성을 갖는 목적하는 인간 항체를 얻을 수도 있다(일본 특공평1-59878 참조). 또한, 인간 항체 유전자의 모든 레퍼토리를 갖는 트랜스제닉 동물을 목적하는 항원으로 면역함으로써 목적하는 인간 항체를 취득할 수 있다(WO93/12227, WO92/03918, WO94/02602, WO94/25585, WO96/34096, WO96/33735 참조). 또한, 인간 항체 라이브러리를 사용하여 패닝에 의해 인간 항체를 취득하는 기술도 알려져 있다. 예를 들어, 인간 항체의 가변 영역을 단쇄 항체(scFv)로서 파지 디스플레이법에 의해 파지의 표면에 발현시켜, 항원과 결합하는 파지를 선택할 수 있다. 선택된 파지의 유전자를 해석하면, 항원에 결합하는 인간 항체의 가변 영역을 코딩하는 DNA 서열을 결정할 수 있다. 항원에 결합하는 scFv의 DNA 서열이 밝혀지면, 해당 서열을 적당한 발현 벡터를 제작하여, 인간 항체를 취득할 수 있다. 이러한 방법은 이미 잘 알려져 있으며, WO92/01047, WO92/20791, WO93/06213, WO93/11236, WO93/19172, WO95/01438, WO95/15388을 참고할 수 있다.
이중특이성 항체는, 예를 들어 항변이 CALR 항체 및 항CD3 항체를 코딩하는 DNA와 발현 벡터를 이용하여 이중특이성 항체 발현 벡터를 구축하고, 발현 벡터를 CHO 세포 또는 HEK293 세포에 도입하여, 형질전환 세포를 얻을 수 있다. 이 형질전환 세포를 배양한 배양액을 크로마토그래피에 의해 정제하여 얻을 수 있다. 이중특이성 항체의 제작 방법은 이미 알려져 있으며, JP2019022497, JP2017137329, JP2015110628을 참고할 수 있다.
항체의 클래스는 특별히 한정되지 않으며, IgG, IgM, IgA, IgD 혹은 IgE 등 중 어느 아이소 타입을 갖는 항체를 포함한다. 정제의 용이성 등을 고려하면, 바람직하게는 IgG이다.
도메인 구조로서는, 항체 단편(플래그먼트) 등의 저분자화 항체나 항체 수식물을 들 수 있다. 항체 단편의 구체예로서는, 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, Diabody 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 후술하는 실시예에서는, Fc 수용체에 대한 결합 친화성을 억제하는 것으로 여겨지는 228, 233-238, 265, 268, 309, 318, 328-331의 아미노산 변이를 갖는 인간 IgG의 H쇄 정상 영역이나 헤테로 H쇄를 위한 349, 354, 366, 368, 407 아미노산 변이를 나타내지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 항체 중, 상기 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드의 검출에 이용하는 항체는 이러한 폴리펩티드에 결합하면 된다. 한편, MPN의 예방 또는 치료에 사용하는 항체는, 상기 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드에 결합하여, 세포 상해 활성을 갖는 항체가 바람직하다.
절단형의 변이형 CALR 단백질에 결합하는 항체로서는, 서열 번호 1로 표시되는 서열을 갖는 폴리펩티드쇄에 결합하는 항체이면 좋으나, 절단형의 변이형 CALR 단백질 중의 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열 부분으로의 결합에서, 적어도 상기 항체 또는 그 기능적 단편 중 어느 하나와 경쟁하는 항체인 것이 바람직하다.
변이형 CALR-CD3 이중특이성 항체의 변이형 CALR 단백질에 대한 친화성은, 결합 상수(KD)가 10-7 M 이하이면 좋으며, 바람직하게는, 10-8 M 이하이다. 결합 상수는, 표면 플라즈몬 공명(SPR)법에 의해 측정하는 것이 바람직하지만, 간이적으로는 변이형 CALR 발현 세포에 대한 결합의 농도 의존성으로부터 플로우 사이토메트리 해석에 의해 구할 수도 있다.
여기서, 상기 검출에 이용되는 생체 시료로서는, 예를 들어 피험자로부터 채취된 생체 시료로서, (A) 또는 (B)의 폴리펩티드가 포함되는 시료를 들 수 있다. 구체적으로는, 전혈, 혈장, 혈청, 림프구, 림프액, 혈소판, 단핵구, 과립구, 타액이나 뇨 등의 체액, 골수 생검에 의해 얻어지는 조직 표본(골수액, 골수 조직) 등을 들 수 있다.
(A) 또는 (B)의 폴리펩티드의 검출 수단으로서는 액체 크로마토그래피 질량 분석법, 면역학적 방법, 특이적 결합능을 갖는 저/중분자나 핵산 혹은 핵산 유도체를 이용한 방법 등을 들 수 있는데, 간편하고 측정 감도가 높은 면역학적 방법이 바람직하다.
면역학적 방법으로서는, (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중에 항원 인식 부위(에피토프)를 갖는 항체, 또는 그 기능적 단편을 이용하는 면역학적 방법이 바람직하다. (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중의 에피토프로서는, (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중에 존재하는 서열이면 좋으며, (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중의 연속되는 3 아미노산 이상의 아미노산을 갖는 펩티드가 바람직하고, (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중의 연속하는 5 아미노산 이상의 아미노산을 갖는 펩티드가 보다 바람직하다.
면역학적 방법에 이용하는 항체는, 예를 들어 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중의 연속하는 3 아미노산 이상의 아미노산을 갖는 펩티드를 항원으로서 이용하여 얻어지는 항체이면 되고, 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 혹은 이중특이성 항체이어도 좋으나, 이중특이성 항체가 바람직하다. 여기서 모노클로날 항체는, 예를 들어 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중의 연속하는 3 아미노산 이상의 아미노산을 갖는 펩티드를 감작함으로써 얻어진 항체 생산 세포와 골수종 세포를 세포 융합시켜 하이브리도마를 제작하고, 목적하는 항체를 생산하는 클론을 선택하고, 이 세포를 증식시켜 제조할 수 있다. 이중특이성 항체는, 항체를 코딩하는 DNA와 발현 벡터를 이용하여 이중특이성 항체 발현 벡터를 구축하고, 이것에 의해 형질전환시킨 세포를 증식시켜 제조할 수 있다.
면역학적 방법으로서는, 면역 크로마토그래피법, 효소 표지 면역학적 측정법(EIA), 방사 면역 측정법(RIA), 응집법, 비탁법, 플로우 사이토메트리법, 조직 면역 염색법, 웨스턴블롯 등의 면역 블롯법 등의 어느 것이든 이용할 수 있다. 여기서 면역 블롯법은, 폴리펩티드를 멤브레인에 전사하고, 멤브레인 상의 폴리펩티드를 항체로 검출하는 방법이다. 항체의 검출에는, 효소 표지, 형광 표지 등이 이용된다.
생체 시료 중에 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드가 검출되면, 해당 생체 시료는 MPN 환자 유래의 생체 시료라고 판정할 수 있다.
본 발명의 MPN 진단약은, 상기 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드쇄 중에 항원 인식부(에피토프)를 갖는 항체를 함유한다. 이 항체는 전술한 항체인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 MPN 진단약에는, 상기 항체 외에 완충액, 측정 실시 프로토콜 등이 포함되어 있어도 좋다.
본 발명의 MPN 예방 또는 치료제 등의 의약 조성물은, 상기 항체를 함유하면 되는데, 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 혼합, 용해, 유화, 캡슐 봉입 또는 동결 건조 등에 의해 제제화하여 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 예방 또는 치료 대상이 되는 MPN은, 변이형 CALR이 검출되는 MPN인 것이 바람직하다.
경구 투여용의 바람직한 제제는, 본 발명 항체를, 물 혹은 생리 식염수와 같은 희석제에 유효량을 용해시킨 액제, 유효량을 고체나 과립으로서 포함하고 있는 캡슐제, 과립제, 산제, 또는 정제, 적당한 분산매 중에 유효량을 현탁시킨 현탁액제, 유효량을 용해시킨 용액을 적당한 분산매 중에 분산시켜 유화시킨 유제 등이다.
비경구 투여용으로는, 본 발명 항체를, 약학적으로 허용할 수 있는 용매, 부형제, 결합제, 안정화제, 분산제 등과 함께 주사용 용액, 현탁액, 유제, 크림제, 연고제, 흡입제, 좌제 등의 제형으로 제제화할 수 있다. 주사용 처방에서는, 본 발명의 항체를 수성 용액, 바람직하게는 행크스 용액, 링겔 용액, 또는 생리적 식염 완충액 등의 생리학적으로 적합성인 완충액 중에 용해할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약은 유성 또는 수성 비히클 중에서 현탁액, 용액, 또는 유탁액 등의 형상을 취할 수 있다. 혹은, 본 발명 항체를 분체 형태로 제조하고, 사용 전에 멸균수 등을 이용하여 수용액 또는 현탁액을 조제해도 된다. 흡입에 의한 투여용으로는, 본 발명 항체를 분말화하여, 락토스 또는 전분 등의 적당한 기제와 함께 분말 혼합물로 만들 수 있다. 좌제 처방은, 본 발명 항체를 카카오버터 등 관용의 좌제 기제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 치료제는, 폴리머 매트릭스 등에 봉입하여 지속 방출용 제제로서 처방할 수 있다.
본 발명의 MPN 치료약의 스크리닝 방법은, 상기 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드를 인식하는 항체나 단백질, 저/중분자, 핵산 혹은 핵산 유도체를 스크리닝하는 것을 특징으로 한다. 구체적으로는, (A) 또는 (B)의 폴리펩티드를 인식하는 항체를 이용한, 항체 의존성 세포 상해 활성이나 보체 의존성 세포 상해 활성을 갖는 항체 의약의 개발을 들 수 있다. 상기 본 발명의 항체가, 본 발명의 스크리닝법에 의해 얻어진 항체 의약의 예이다. 이 밖에도, (A) 또는 (B)의 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 저분자 혹은 중분자 화합물, 핵산 혹은 핵산 유도체, 단백질 등을 만들어 살세포 효과를 갖는 저분자 혹은 중분자 화합물, 핵산 혹은 핵산 유도체, 단백질 등을 종양 세포 특이적으로 송달하는 항종양약의 개발을 들 수 있다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하겠지만, 본 발명은 이들 실시예로 전혀 한정되지 않는다.
[시험예 1] 절단형을 포함하는 변이형 CALR 단백질을 인식하는 항체의 제작
서열 번호 1에 포함되는 아미노산 서열(RRMMRTKMR)의 C 말단 혹은 N 말단에 시스테인을 부가한 펩티드를 합성하고, 캐리어 단백질 키홀 림펫 헤모시아닌(Keyhole Limpet Hemocyanin; KLH)과 결합시킨 후, 8주령의 암컷 WKY/Izm 랫트에게 면역하고, 추가 면역 후에 림프구를 회수하였다. 림프구를 마우스 미에로마 SP2 세포와 PEG법에 의해 세포 융합시킨 후, 선택 배지에서 배양하여 하이브리도마를 취득하였다. 배양 상청 중의 항체의 특이성을, 면역한 펩티드나 정제 단백질을 이용한 ELISA법에 의해 스크리닝함으로써, 절단형을 포함하는 변이형 CALR 단백질에 결합하는 항체를 생산하는 하이브리도마(클론 B3, C6 및 G1)를 취득하였다. 이러한 하이브리드마에서 생산된 항체를 정제하여 시험에 이용하였다(클론 B3 항체, C6 항체 및 G1 항체).
[시험예 2] 변이형 CALR 발현 세포의 제작
인간 거핵아구성 백혈병 세포주 UT-7/TPO 세포에 Del 52 혹은 Ins 5형의 변이형 CALR 단백질을 발현시킴으로써 종양성으로 증식하는 UT-7/TPO CALR Del 52 세포 및 UT-7/TPO CALR Ins 5 세포와, 컨트롤로서 유전자 도입에 사용한 벡터만을 도입한 UT-7/TPO vec 세포를, 6.0×105개/mL의 밀도로 OptiMEM 배지(Thermo Fisher)에 파종하고, 5% CO2 존재 하에 37℃에서 32시간 배양하였다. 이 때, UT-7/TPO vec 세포는, 10ng/mL TPO를 함유하는 배지에서 배양하였다.
[시험예 3] 변이형 CALR 단백질을 인식하는 것의 확인
N 말단의 시그널 서열 하류에 FLAG 태그를 삽입한 Del 52형 혹은 Ins 5형의 변이형 CALR을 발현하는 UT-7/TPO 세포를 배양하고, 분비된 변이형 CALR 단백질을 포함한 배양 상청을 원심 분리(1,600gХ5분, 4℃)에 의해 제조하였다. 얻어진 배양 상청을 SDS와 환원제 존재 하에서 가열 처리한 후, SDS 폴리아크릴아미드 전기 영동법에 의해 겔 상에 전개한 후, 폴리비닐리덴디플루오라이드(PVDF)막에 전기적으로 전사하고, 5% 스킴 밀크를 포함하는 TBS-T 용액과 실온에서 1시간 반응시킨 후, 랫트 클론 B3, C6, G1 항체, 혹은 마우스 항DYKDDDDK tag 항체(후지필름 와코준야쿠)를 포함하는 5% BSA/TBS-T 용액과 4℃에서 하룻밤 반응시켰다. TBS-T 용액에 의한 세정을 실시한 후, 각각, 퍼옥시다제 표지된 염소 항랫트 IgG 항체(Jackson Immuno Research Inc.), 혹은 퍼옥시다제 표지된 염소 항마우스 IgG 항체(Jackson Immuno Research Inc.)를 포함하는 5% 스킴 밀크/TBS-T 용액과 실온에서 1시간 반응을 실시하였다. PVDF막을 TBS-T 용액으로 세정한 후에, 퍼옥시다아제 발광 시약과 반응시켜 얻어진 시그널을, FUSION 촬상 장치를 사용하여 검출하였다.
그 결과, 도 2에 나타내는 바와 같이 클론 B3, C6 및 G1 항체는 모두 전장형과 절단형의 변이형 CALR 단백질을 인식하는 것으로 확인되었다.
[시험예 4] 본 발명 항체의 서열 정보의 결정
본 발명의 항체 중쇄 및 경쇄 서열 정보를, 항체를 생산하는 세포로부터, PureLinc RNA Mini 키트(Thermo Fisher)를 사용하여, mRNA를 제조하였다. 얻어진 mRNA를 주형으로, 중쇄 혹은 경쇄 특이적인 역전사 프라이머를 이용하여 Rapid amplification of cDNA ends법에 의해 cDNA를 합성한 후, 플라스미드에 클로닝하였다. 얻어진 플라스미드를 생어 시퀀스 해석함으로써, 중쇄와 경쇄의 cDNA의 전장 서열을 결정하였다.
[실시예 1] 이중특이성 항체의 제조
재료 및 시험 방법
클론 B3, C6, G1 항체 및 항CD3 항체의 서열 정보(표 1-1 내지 1-4)를 바탕으로 한 이중특이성 항체를 코딩하는 DNA와 발현 벡터(pcDNA 3.4, Thermo Fisher)를 이용하여 이중특이성 항체 발현 벡터를 구축하였다. 상기 발현 벡터를 CHO 세포 또는 HEK293 세포에 ExpiFectamine CHO Transfection Kit(Thermo Fisher) 또는 ExpiFectamine 293 Transfection Kit(Thermo Fisher)에 의해 도입하고, 형질전환 세포를 배양한 후 원심 분리 및 필트레이션에 의해 세포를 제거하고, 배양액을 회수하였다. 항체의 정제는 니켈 결합 아가로스를 이용한 어피니티 크로마토그래피와 겔 여과 크로마토그래피의 조합, ProteinA 어피니티 크로마토그래피와 겔 여과 크로마토그래피의 조합 또는 CaptureSelect kappa XL 레진(Thermo Fisher)을 이용한 어피니티 크로마토그래피와 겔 여과 크로마토그래피의 조합으로 실시하였다. 또한, 상기와 같은 방법에 의해 특허문헌 4 및 특허문헌 2에 기재된 서열 정보를 바탕으로 한 이중특이성 항체(항체 28: 서열 번호 110 및 서열 번호 111, 항체 29: 서열 번호 112 및 서열 번호 113, 항체 30: 서열 번호 114 및 서열 번호 115) 및 B3 키메라 항체(서열 번호 48 및 서열 번호 60)를 제조하였다.
[실시예 2] 플로우 사이토메트리 해석에 의한 세포 표면의 변이형 CALR 단백질을 인식하는 것의 확인
재료 및 시험 방법
컨트롤로서 유전자 도입에 사용한 벡터만을 도입한 UT-7/TPO vec 세포, 변이형 CALR을 발현하는 UT-7/TPO CALR Ins 5 세포 및 UT-7/TPO CALR Del 52 세포를 소 태아 비동화 혈청(FBS) 10%를 포함하는 IMDM 배지를 이용하여 5% CO2 존재 하에서 37℃에서 배양하였다. 증식기 세포 5Х104개를 원심 분리(400gХ5분, 4℃) 후, FBS/PBS 용액 중에서 각종 항체를 5μg/mL의 농도로 제조하고, 빙상에서 30분간 반응시켰다. 반응 후, MACS buffer를 이용하여 2회 세포를 세정한 후 2차 항체로서 항인간 Fc 항체를 FBS/PBS 용액 중에서 2.5μg/mL의 농도로 제조하고, 빙상에서 30분간 반응시켰다. 반응 종료 후에 MACS buffer를 첨가하여 원심 분리(400gХ5분, 4℃)하고, 상청을 폐기함으로써 세포를 2회 세정하고, BD LSRFortessa X-20(BD Biosciences)을 이용하여 플로우 사이토메트리 해석에 의해 시그널을 정량하였다.
서열 번호 2의 VH쇄, 서열 번호 3의 VL쇄, 서열 번호 8의 VH쇄 및 서열 번호 9의 VL쇄를 이용하여 제작한 대표적인 항절단형 변이 CALR-CD3 이중특이성 항체를 이용하여, [a] UT-7/TPO vec 세포, [b] UT-7/TPO CALR Ins 5 세포 및 [c] UT-7/TPO CALR Del 52 세포를 플로우 사이토메트리 해석한 결과를 나타낸다.
그 결과, 도 3에 나타내는 바와 같이, 평가한 이중특이성 항체는, 변이형 CALR 단백질을 세포 표면 상에 발현하는 세포를 특이적으로 인식하는 것으로 확인되었다.
[실시예 3] 플로우 사이토메트리 해석에 의한 세포 표면의 CD3 항원을 인식하는 것의 확인
재료 및 시험 방법
건강한 인간 기증자로부터 단리된 말초혈 단핵 세포(PBMC)를 항CD3 항체(타카라바이오)로 4 내지 24시간 코팅한 플레이트에서 이틀간 배양한 후, IL-2와 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지(Sigma-Aldrich)에서 추가로 10 내지 21일간 배양하여 T-LAK 세포를 유도하였다. T-LAK 세포 5Х105개를 원심 분리(400gХ5분, 4℃) 후, FBS/PBS 용액 중에서 서열 번호 2의 VH쇄, 서열 번호 3의 VL쇄, 서열 번호 8의 VH쇄 및 서열 번호 9의 VL쇄를 이용하여 제작한 항절단형 변이 CALR-CD3 이중특이성 항체를 5μg/mL의 농도로 제조하고, 빙상에서 30분간 반응시켰다. 반응 후, MACS buffer를 이용하여 2회 세포를 세정한 후, 2차 항체로서 항인간 Fc 항체를 FBS/PBS 용액 중에서 5μg/mL 농도로 제조하고, 빙상에서 30분간 반응시켰다. 반응 종료 후 MACS buffer를 첨가하여 원심 분리(400gХ5분, 4℃)하고 상청을 폐기함으로써 세포를 2회 세정하고, BD LSRFortessa X-20(BD Biosciences)을 이용하여 플로우 사이토메트리 해석에 의해 시그널을 정량하였다.
그 결과, 도 4에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 이중특이성 항체는 T-LAK 세포 표면에 발현되는 CD3 항원을 특이적으로 인식하는 것이 확인되었다.
[실시예 4] 표면 플라즈몬 공명 해석에 의한 항원 결합력의 평가
재료 및 시험 방법
표면 플라즈몬 공명 해석 장치 Biacore T200(GE 헬스케어)에 표면 플라즈몬 공명 해석용 센서 칩(GE 헬스케어)을 장진한 후, HBS-EP 버퍼(GE 헬스케어)로 평형화하였다. Acetate 5.5(GE 헬스케어)로 1μg/mL의 농도로 제조한, 서열 번호 2의 VH쇄, 서열 번호 3의 VL쇄, 서열 번호 8의 VH쇄 및 서열 번호 9의 VL쇄를 이용하여 제작한 항절단형 변이 CALR-CD3 이중특이성 항체를, Amine coupling kit(GE 헬스케어)를 이용하여 고정화량이 200RU가 되도록 고정화하였다. 이어서, HBS-EP 버퍼에 의해 20, 10, 5, 2.5, 1.25nM의 농도로 제조한, 서열 번호 1에 포함되는 아미노산 서열(RRMMRTKMR)의 N 말단에 시스테인을 부가한 펩티드를 이용하여, 표면 플라즈몬 공명을 측정하고, BiacoreT200 Evaluation Software에 의해 해리 상수를 취득하였다.
또 다른 방법으로서, Biolayer Interferometry 기술 및 표면 플라즈몬 공명 기술을 응용한 분자간 상호 작용 해석 시스템 BLItz(Fortebio사)를 이용하여 측정하였다. 구체적으로는, Anti-Penta-HIS 혹은 ProteinA의 바이오센서(Fortebio사)를 이용하여, 서열 번호 1의 N 말단에 Fc 영역 및 His 태그를 부가한 단백질을 0.1mg/mL의 농도로 고상화하였다. 이어서, 제작한 항체 1-114를 500, 100, 50nM의 농도로 제조하여 반응시켜, 해리 상수를 취득하였다.
그 결과, 도 5, 표 14 및 표 16-1 내지 16-2에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 이중특이성 항체는 변이형 CALR 단백질과 강력하게 결합한다는 것을 알 수 있다.
[표 14]
Figure pct00019
[실시예 5] in vitro 세포 상해 활성 평가
재료 및 시험 방법
이중특이성 항체의 세포 상해 활성은 형광 색소 방출을 기반으로 한 세포 용해 어세이에서 측정되었다. 본 발명의 항체가 in vitro에서 면역 이펙터 세포에 의한 표적 세포의 세포 용해를 유도하는지를 확인하였다. 면역 이펙터 세포는 T-LAK 세포를 사용했는데, NK 세포, 마크로파지, 단구, 수상 세포, 또는 PBMC 등인 경우에도 매우 유사한 어세이를 사용할 수 있다.
변이형 CALR을 발현시킨 UT-7/TPO CALR Ins 5 세포를 약 10μM Calcein-AM(PromoKine)을 이용하여 37℃에서 30분간 표지하고, HBSS로 3회 세정하였다. 적절한 수의 표지 표적 세포를 카운트 후, 96웰 환저 배양 플레이트에 넣고 다양한 농도의 이중특이성 항체, 대조 단백질의 존재 하 또는 비존재 하, 또는 항체 미첨가에서 37℃에서 2시간 인큐베이션하였다. T-LAK 세포는 건강한 인간 기증자로부터 단리된 PBMC를 항CD3 항체(타카라바이오)로 4 내지 24시간 코팅한 플레이트에서 이틀간 배양한 후, IL-2와 10% FBS를 포함하는 RPMI-1640 배지에서 추가로 10 내지 21일간 배양하여 유도하였다. 면역 이펙터 세포와 표지 표적 세포의 비율을 10:1로 첨가하였다. 다른 면역 이펙터 세포: 표지 표적 세포비도 적절하다. 표지 표적 세포, 이중특이성 항체 및 면역 이펙터 세포를 함유하는 플레이트를, 5% CO2로 1 내지 6시간 동안 37℃에서 배양하였다. 1 내지 6시간 반응 후, 세포를 원심 분리(125rpm X 5분)하여 상청을 회수하였다. 그 후, 상청을 96웰 평저 배양 플레이트에 넣고 인큐베이션 배지에서의 방출된 색소를 형광 판독 장치(SynergyH1M, 바이오텍 재팬)로 485/526nm으로 흡광도를 측정하였다. 정규화를 위해서 표지 표적 세포의 최대 용해율(=100 %)은, 10ХLysis Solution의 첨가에 의해 얻어졌다. 최소 용해율(=0%)은 임의의 구축물 또는 항체를 포함하지 않고 표지 표적 세포를 인큐베이팅한 웰로부터 산출하였다. 다음 식을 이용하여 세포 용해율을 계산하였다: [(이중특이성 항체 존재 하에서의 종양 세포 용해율) - (이중특이성 항체 비존재 하에서의 종양 세포 용해율)] / [(최대 용해율) - (최소 용해율)]. S자형 용량 응답 곡선은 Prism Software(GraphPad Software Inc., San Diego)에 의해 계산되었으며, EC50값 (50% 효과 농도)이 산출되었다.
표 15에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 이중특이성 항체는 변이형 CALR을 발현시킨 UT-7/TPO CALR Ins 5 세포에 대하여 세포 상해 활성을 나타냈다.
[표 15]
Figure pct00020
인간화된 항체(항체 56 내지 항체 114)에 대해서는 표 16-1 내지 16-2에 나타내는 바와 같이 변이형 CALR 단백질과 강력하게 결합하여, 변이형 CALR을 발현시킨 UT-7/TPO CALR Ins 5 세포에 대하여 세포 상해 활성을 나타냈다.
[표 16-1]
Figure pct00021
[표 16-2]
Figure pct00022
SEQUENCE LISTING <110> JUNTENDO EDUCATIONAL FOUNDATION Meiji Seika Pharma Co. Ltd. <120> Bispecific antibodies that bind to cleaved form of mutant CALR-CD3 , and Pharmaceutical composition <130> JUSM0030 <150> JP 2020-143551 <151> 2020-08-27 <160> 212 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 1 5 10 <210> 2 <211> 119 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 2 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Asn 20 25 30 Phe Ile His Trp Ile Lys Gln Gln Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Asn Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Tyr Asn Tyr Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Val Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 3 <211> 107 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ala Ala Asn Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Phe Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu Asn 100 105 <210> 4 <211> 121 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 4 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Phe Val His Trp Ile Lys Gln Gln Pro Gly Asp Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Asn His Lys Phe 50 55 60 Asn Gly Lys Ser Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Asp Gly Arg Glu Val Met Asp Ala Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 5 <211> 112 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 5 Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Pro Thr Leu Ser Ala Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Glu Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ser Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Thr His Gly Pro Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 6 <211> 121 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 6 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Phe Val His Trp Ile Lys Gln Gln Pro Gly Asp Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Asn Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Asp Gly Arg Glu Val Met Asp Ala Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 7 <211> 112 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 7 Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Pro Thr Leu Ser Ala Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Glu Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Cys 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ser Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Gly Pro Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 8 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 8 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 9 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg 100 105 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 10 Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Asn Phe Ile His 1 5 10 <210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 11 Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Asn 1 5 10 15 Gly <210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 12 Gly Asn Tyr Asn Tyr Glu Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 13 <211> 11 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 13 Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 14 Ala Ala Asn Arg Leu Gln Asp 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 15 Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 16 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Phe Val His 1 5 10 <210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 17 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Asn His Lys Phe Asn 1 5 10 15 Gly <210> 18 <211> 12 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 18 Gly Asn Tyr Tyr Asp Gly Arg Glu Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 19 <211> 16 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 19 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Glu Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 20 Ser Val Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 21 Met Gln Ala Thr His Gly Pro Tyr Thr 1 5 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 22 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Phe Val His 1 5 10 <210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 23 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Asn 1 5 10 15 Gly <210> 24 <211> 12 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 24 Gly Asn Tyr Tyr Asp Gly Arg Glu Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 25 <211> 16 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 25 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Glu Thr Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 26 Ser Val Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 27 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Asp Gly Asp Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Asn Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Tyr Asn Tyr Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Val Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser 130 135 140 Leu Ser Ala Ser Leu Gly Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser 145 150 155 160 Glu Asp Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 165 170 175 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Phe Ala Ala Asn Arg Leu Gln Asp Gly Val 180 185 190 Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys 195 200 205 Ile Ser Gly Met Gln Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Phe Cys Leu Gln 210 215 220 Gly Ser Lys Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Leu 225 230 235 240 Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly 245 250 255 Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu 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gaagatctca gggatgcagc cagaagacga gggcgattac 660 ttctgtctgc agggttctaa gttcccgtac accttcggac ctggcactaa gctggaactc 720 aatggcggcg gcggtagcca ggtccagctt gttcagtctg ggggaggggt agtgcaacca 780 ggaagatccc tgaggctgtc atgcaaagcc tccgggtata cattcacccg ctatacgatg 840 cattgggtga gacaggcacc gggaaagggg cttgaatgga tcggctatat taacccatca 900 agaggctaca ctaactataa ccagaaagtg aaagaccggt ttactatctc gcgtgataac 960 agcaaaaaca ctgccttctt gcagatggat agcctgaggc cagaggacac aggcgtgtat 1020 ttttgtgcgc ggtattatga cgaccattac tcgctcgact attgggggca aggcactcct 1080 gtcaccgtca gctctggagg cgggggaagt ggaggaggag ggtccggtgg cgggggatca 1140 gacatccaaa tgactcagag cccctcaagt ctgtcagctt cggtgggcga tcgcgtcacg 1200 attacttgta gcgccagtag tagcgttagc tacatgaact ggtatcagca aacaccaggt 1260 aaagccccca aacgctggat ttatgacacc agcaaattgg cttctggagt gcctagtcgt 1320 tttagcggat ctggatcagg cacagactac accttcacca tttcctccct tcaacccgag 1380 gacatagcga catactactg tcagcagtgg agttccaatc cattcacgtt tggtcaagga 1440 acgaagctgc agataaccag agacaagact cacacttgcc ctccttgtcc tgcccccgaa 1500 gccgccggcg gcccttcagt atttctcttt ccaccgaaac ctaaggacac attgatgatc 1560 tcacgcactc cagaagtgac ctgcgtggtg gttgatgtct cacacgaaga tcctgaggtg 1620 aaattcaact ggtacgtaga tggcgtggaa gtccataacg cgaagacaaa gcccagagag 1680 gagcagtata attcgaccta tcgggtggtt tcggtactga ccgtcctgca tcaggactgg 1740 cttaacggca aggagtacaa gtgcaaggtt tctaataaag ccctcccagc tcccatcgag 1800 aaaacaatca gcaaggctaa gggccaaccc agggaacccc aagtctacac tttgccaccg 1860 agtcgtgacg agctcacaaa aaatcaggtg tctttaactt gcctcgtaaa gggcttttat 1920 cccagcgaca ttgccgtcga gtgggaatcg aatggccagc cagaaaacaa ctacaagact 1980 actccacccg tgctcgactc agacggctcc tttttcctgt actccaaact tactgtggat 2040 aagagtagat ggcagcaggg caatgtgttc tcctgttcag tgatgcatga agcccttcac 2100 aaccattaca cacagaaatc cttgtctctg tccccaggca ag 2142 <210> 63 <211> 2166 <212> DNA <213> Artificial Sequence <400> 63 gatatccaga tgacgcagag ccctgcttcc ctgtccgcca gcttgggcga aacagtgagc 60 atcgaatgtc tggcgtccga ggatatctac agctacctgg cttggtacca gcagaaaccc 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actggcgtgt atttctgcgc cagatactac 300 gatgaccact acagcctgga ttattggggc cagggtaccc ctgtgactgt ctcgtcaggc 360 gggggaggta gtgatatcca gatgacccag tccccagctt ctctatccgc ttcattggga 420 gaaaccgttt ccattgaatg tctggcttct gaggacattt acagctacct ggcgtggtat 480 cagcagaaac ccgggaaatc ccctcagctc ctcattttcg ctgccaatcg cctgcaagat 540 ggggttccat cccggtttag cgggagcggg tctggaaccc agttctccct gaagatctcc 600 ggcatgcaac ctgaggatga gggggactac ttttgcctgc aggggagcaa attcccctat 660 acatttggtc cgggtacgaa actggagctc aatggaggtg ggggatccgg aggcggagga 720 agcggcggag ggggcagcgg ggggggtggt agtcaggtgc agctacaaca gagtggagct 780 gagctggtca agcccgggag tagtgtcaag atttcctgca aagccagtgg atatacgttc 840 acgcgaaatt tcattcactg gattaagcag cagccaggca acggcttaga gtggatcgga 900 tggatctttc ctggggatgg tgataccgag tataaccaga aattcaatgg taaagccact 960 ctaacagccg ataagagcag tagcactgcc tatatgcaat tgtcatccct aacctctgaa 1020 gacagtgcag tgtacttctg tgcacgaggg aattacaatt atgagtactt cgactattgg 1080 gggcagggag ttatggtaac cgtgagcagt ggaggtggtg 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Asp Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ala Ala Asn Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 210 215 220 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 225 230 235 240 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 245 250 255 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 260 265 270 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val 275 280 285 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe 290 295 300 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 305 310 315 320 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 325 330 335 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 340 345 350 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 355 360 365 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser 370 375 380 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala 385 390 395 400 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro 405 410 415 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile 420 425 430 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 435 440 445 Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr 450 455 460 Arg 465 <210> 203 <211> 468 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 203 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Ala Ala Asn Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Ser Lys Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln 115 120 125 Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys 130 135 140 Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Asn Phe Ile His Trp Ile Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Trp Ile Phe Pro Gly 165 170 175 Asp Ala Asp Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Ser Gly Arg Ala Thr Ile 180 185 190 Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu 195 200 205 Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Tyr Asn 210 215 220 Tyr Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser 225 230 235 240 Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 245 250 255 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 260 265 270 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 275 280 285 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 290 295 300 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 305 310 315 320 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 325 330 335 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 340 345 350 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 355 360 365 Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 370 375 380 Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 385 390 395 400 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 405 410 415 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr 420 425 430 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 435 440 445 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 450 455 460 Ser Pro Gly Lys 465 <210> 204 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 204 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asn Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 205 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 205 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Phe Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 206 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 206 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Met Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 207 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 207 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ala Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg 100 105 <210> 208 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 208 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asn Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg 100 105 <210> 209 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 209 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 165 170 175 Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 180 185 190 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 195 200 205 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 210 215 <210> 210 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 210 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 165 170 175 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 180 185 190 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 195 200 205 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 210 215 <210> 211 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 211 Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 1 5 10 15 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 20 25 30 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 35 40 45 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 50 55 60 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 65 70 75 80 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 85 90 95 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 100 105 110 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 115 120 125 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 130 135 140 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 145 150 155 160 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 165 170 175 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 180 185 190 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 195 200 205 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 210 215 <210> 212 <211> 695 <212> PRT <213> Artificial Sequence <400> 212 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Asn 20 25 30 Phe Ile His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Ala Asp Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Ser Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Tyr Asn Tyr Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Gly Gly 210 215 220 Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 225 230 235 240 Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 245 250 255 Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 260 265 270 Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn 275 280 285 Gln Lys Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 290 295 300 Thr Ala Phe Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val 305 310 315 320 Tyr Phe Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp 325 330 335 Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 340 345 350 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser 355 360 365 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 370 375 380 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro 385 390 395 400 Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser 405 410 415 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 420 425 430 Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys 435 440 445 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu 450 455 460 Gln Ile Thr Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 465 470 475 480 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 485 490 495 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 500 505 510 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 515 520 525 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 530 535 540 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 545 550 555 560 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 565 570 575 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 580 585 590 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys 595 600 605 Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 610 615 620 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 625 630 635 640 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 645 650 655 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 660 665 670 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 675 680 685 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 690 695

Claims (22)

  1. 변이형 칼레티큘린 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 도메인 및 CD3 항원에 특이적으로 결합하는 제2 도메인을 갖는 이중특이성 항체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 도메인이 서열 번호 1의 변이형 칼레티큘린 단백질의 에피토프에 결합하는 항체와 경합하는, 이중특이성 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 변이형 칼레티큘린 단백질이 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드쇄 중, 또는 서열 번호 1에서 1개 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드쇄 중에 항원 인식 부위를 갖는, 이중특이성 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 야생형 칼레티큘린 단백질에 결합하지 않고, 변이형 칼레티큘린 단백질에 대하여 높은 친화성을 갖는, 이중특이성 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 절단 후의 변이형 칼레티큘린 단백질에 대하여 높은 친화성을 갖는, 이중특이성 항체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인과 변이형 칼레티큘린 단백질 간의 결합은, KD가 10-7M 이하인, 이중특이성 항체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인의 CDR이, (a) 서열 번호 10, 서열 번호 11 또는 126, 및 서열 번호 12(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 13, 서열 번호 14 또는 127, 및 서열 번호 15(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나, (b) 서열 번호 16-18(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 19-21(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖거나, 또는 (c) 서열 번호 22-24(VHCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 25-27(VLCDR)로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이성 항체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이, (d) 서열 번호 2, 90, 91, 92, 93, 94, 133, 134, 135 및 136으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 3, 95, 96, 97, 98, 99, 137, 138, 139, 140 및 141로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖거나, (e) 서열 번호 4로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 5로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖거나, 또는 (f) 서열 번호 6으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 7로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖는, 이중특이성 항체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인의 CDR이, 서열 번호 28, 서열 번호 29 또는 128, 및 서열 번호 30, 129 또는 130(VHCDR)으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열, 및 서열 번호 31 또는 131, 서열 번호 32 또는 132, 및 서열 번호 33(VLCDR)으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는, 이중특이성 항체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이, 서열 번호 8, 서열 번호 204, 서열 번호 205 및 206으로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH 영역, 및 서열 번호 9, 서열 번호 207 및 208로 표시되는 아미노산 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL 영역을 갖는, 이중특이성 항체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 이량체화 모듈이 한 개 또는 복수개의 노브 인투 홀 구조를 갖는 헤테로 H쇄이며, H쇄의 정상 영역의 349, 354, 366, 368 및 407번째로부터 선택되는 하나 이상의 위치의 아미노산을 각각 Y349C, T366S, L368A, Y407V(홀 또는 공동), S354C 또는 T366W(노브 또는 돌기)로 치환한 서열 번호 209 또는 210의 Fc 영역을 포함하는, 이중특이성 항체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, H쇄 Fc 영역의 234 및 235로부터 선택되는 하나 이상의 위치의 아미노산을 각각 L234A 또는 L235A로 치환한 변이를 포함하는 서열 번호 211의 변이 Fc 영역을 포함하는, 이중특이성 항체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 항체, 인간화 항체, 동물 유래 항체와 인간 항체의 키메라 항체, 또는 합성 항체인, 이중특이성 항체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능성 단편을 함유하는 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 골수 증식성 종양 치료 또는 진단용 의약 조성물인, 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편을 이용하여, 생체 시료 중의 다음의 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드를 검출하는 것을 특징으로 하는 변이형 칼레티큘린 단백질의 검출 방법.
    (A) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
    (B) 서열 번호 1에서 1개 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드.
  17. 변이형 칼레티큘린 단백질의 검출에 이용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편을 이용하여, 생체 시료 중의 다음의 (A) 또는 (B)의 폴리펩티드를 검출하는 것을 특징으로 하는 골수 증식성 종양의 진단 방법.
    (A) 서열 번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드
    (B) 서열 번호 1에서 1개 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 골수 증식성 종양의 치료 또는 진단에 이용하기 위한, 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편의 골수 증식성 종양 치료약 또는 진단약 제조를 위한 사용.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 이중특이성 항체, 또는 그 기능적 단편을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 예방 또는 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 종양이 혈액 종양, 바람직하게는 골수 증식성 종양, 골수성 백혈병, 혈소판 증가증, 적혈구 증가증, 원발성 골수 섬유증, 또는 이차성 골수성 섬유증인 방법.
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