JP7382922B2 - Pd-1系結合アンタゴニストおよびgpc3標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン - Google Patents
Pd-1系結合アンタゴニストおよびgpc3標的化剤を使用する併用療法のための投与レジメン Download PDFInfo
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Description
scher等、Science 169:1042~1049(1970);Bretscher、P.A.、Proc.Nat.Acad.Sci.USA 96:185~190(1999);Jenkins等、J.Exp.Med.165:302~319(1987)。一次シグナル、または抗原特異的シグナルは、主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)に関連して提示された外来抗原ペプチドの認識後にT細胞受容体(TCR)を介して伝達される。第2のまたは共刺激シグナルは、抗原提示細胞(APC)上に発現された共刺激分子によってT細胞に送達され、T細胞を誘導して、クローン増殖、サイトカイン分泌およびエフェクター機能を促進させる。Lenschow等、Ann.Rev.Immunol.14:233(1996)。共刺激の非存在下では、T細胞は、抗原刺激に対して不応性になり得、有効な免疫応答を開始せず、消耗、または外来抗原に対する寛容をさらに生じ得る。
ると具体的かつ個々に示されるかのように、その全内容が本明細書に出典明示により援用される。
[1]PD-1系結合アンタゴニストを用いる併用療法において使用するための、個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させるための医薬組成物であって、有効成分としてGPC3標的化剤を含み、該併用療法が、(i)GPC3標的化剤が投与される負荷期間と、それに続く(ii)PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤が投与される維持期間を含む、医薬組成物。
[2]GPC3標的化剤が、およそ800mg/個体~およそ3,200mg/個体の用量で負荷期間内に1回以上投与される、上記の[1]に記載の医薬組成物。
[3]負荷期間が、2週間以内または1週間以内である、上記の[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[4]負荷期間内に投与されるGPC3標的化剤の総量が、およそ1,600mg/個体~およそ4,800mg/個体である、上記の[1]~[3]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[5]GPC3標的化剤が、およそ1,600mg/個体の用量で負荷期間内に1回または2回投与される、上記の[1]~[4]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[6]負荷期間内のGPC3標的化剤の最後の投与と、維持期間内のPD-1系結合アンタゴニストまたはGPC3標的化剤の最初の投与とが、時間的に2~4日離れている、上記の[1]~[5]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[7]PD-1系結合アンタゴニストが、およそ1,000mg/個体~およそ1,400mg/個体の用量で維持期間内に1回以上投与され、GPC3標的化剤が、およそ800mg/個体~およそ2,000mg/個体の用量で維持期間内に1回以上投与される、上記の[1]~[6]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[8]PD-1系結合アンタゴニストが、およそ1,200mg/個体の用量で3週間に1回投与され、GPC3標的化剤が、およそ1,600mg/個体の用量で週に1回または3週間に1回投与される、上記の[1]~[7]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[9]維持期間が、治療サイクルを含み、1つの治療サイクルが、
(1)およそ1,200mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(2)およそ1,600mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回、3週間投与すること
を含み、治療サイクルが反復される、上記の[1]~[7]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[10]負荷期間および/または維持期間内のPD-1系結合アンタゴニストおよび/またはGPC3標的化抗体の投与が、静脈内注射または注入である、[1]~[9]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[11]負荷期間および/または維持期間内のPD-1系結合アンタゴニストおよび/またはGPC3標的化抗体の投与が、皮下注射である、上記の[1]~[9]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[12]PD-1系結合アンタゴニストが、PD-1結合アンタゴニスト、PD-L1結合アンタゴニストおよびPD-L2結合アンタゴニストからなる群から選択される、上記の[1]~[11]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[13]PD-1系結合アンタゴニストが、
(1)配列番号19のHVR-H1配列、配列番号20のHVR-H2配列および配列番号21のHVR-H3配列を含む重鎖と、配列番号22のHVR-L1配列、配列番号23のHVR-L2配列および配列番号24のHVR-L3配列を含む軽鎖とを含む抗PD-L1抗体、
(2)配列番号25もしくは26のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗PD-L1抗体、または
(3)アテゾリズマブ
である、上記の[1]~[12]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[14]GPC3標的化剤が、
(1)配列番号34のHVR-H1配列、配列番号35のHVR-H2配列および配列番号36のHVR-H3配列を含む重鎖と、配列番号37のHVR-L1配列、配列番号38のHVR-L2配列および配列番号39のHVR-L3配列を含む軽鎖とを含む抗GPC3抗体、
(2)配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗GPC3抗体、または
(3)コドリツズマブ
である、上記の[1]~[13]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[15]がんが、肝がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、膀胱がん、膵臓がん、子宮内膜がん、結腸がん、腎臓がん、食道がんおよび前立腺がんからなる群から選択される、上記の[1]~[14]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[17]併用療法が、有効量の化学療法薬を投与することをさらに含む、上記の[1]~[16]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[18]GPC3標的化剤が、負荷期間内に個体において200μg/ml以上のGPC3標的化剤の血中トラフレベルを達成するように投与される、上記の[1]または[2]に記載の医薬組成物。
[19]GPC3標的化剤が、維持期間内に個体において200μg/ml以上のGPC3標的化剤の血中トラフレベルを達成するように投与される、上記の[1]~[6]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[20]GPC3標的化剤を用いる併用療法において使用するための、個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延するための医薬組成物であって、有効成分としてPD-1系結合アンタゴニストを含み、
該併用療法が、(i)GPC3標的化剤が投与される負荷期間と、それに続く(ii)PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤が投与される維持期間とを含む、医薬組成物。
[21]有効量のPD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を投与することを含む個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延する方法であって、(i)GPC3標的化剤が投与される負荷期間と、それに続く(ii)PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤が投与される維持期間とを含む、方法。
[22]GPC3標的化剤が、およそ800mg/個体~およそ3,200mg/個体の用量で負荷期間内に1回以上投与される、上記の[21]に記載の方法。
[23]負荷期間が、2週間以内または1週間以内である、上記の[21]または[22]に記載の方法。
[24]負荷期間内に投与されるGPC3標的化剤の総量が、およそ1,600mg/個体~およそ4,800mg/個体である、上記の[21]~[23]のいずれか1つに記載の方法。
[25]GPC3標的化剤が、およそ1,600mg/個体の用量で負荷期間内に1回または2回投与される、上記の[21]~[24]のいずれか1つに記載の方法。
[26]負荷期間内のGPC3標的化剤の最後の投与と、維持期間内のPD-1系結合アンタゴニストまたはGPC3標的化剤の最初の投与とが、時間的に2~4日離れている、上記の[21]~[25]のいずれか1つに記載の方法。
[27]PD-1系結合アンタゴニストが、およそ1,000mg/個体~およそ1,400mg/個体の用量で維持期間内に1回以上投与され、GPC3標的化剤が、およそ800mg/個体~およそ2,000mg/個体の用量で維持期間内に1回以上投与される、上記の[21]~[26]のいずれか1つに記載の方法。
[28]PD-1系結合アンタゴニストが、およそ1,200mg/個体の用量で3週間に1回投与され、GPC3標的化剤が、およそ1,600mg/個体の用量で1週間に1回または3週間に1回投与される、上記の[21]~[27]のいずれか1つに記載の方法。
[29]維持期間が、治療サイクルを含み、1つの治療サイクルが、
(1)およそ1,200mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(2)およそ1,600mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回、3週間投与すること
を含み、治療サイクルが反復される、上記の[21]~[27]のいずれか1つに記載の方法。
[30]負荷期間および/または維持期間内のPD-1系結合アンタゴニストおよび/またはGPC3標的化抗体の投与が、静脈内注射または注入である、上記の[21]~[29]のいずれか1つに記載の方法。
[31]負荷期間および/または維持期間内のPD-1系結合アンタゴニストおよび/またはGPC3標的化抗体の投与が、皮下注射である、上記の[21]~[29]のいずれか1つに記載の方法。
[32]PD-1系結合アンタゴニストが、PD-1結合アンタゴニスト、PD-L1結合アンタゴニストおよびPD-L2結合アンタゴニストからなる群から選択される、上記の[21]~[31]のいずれか1つに記載の方法。
[33]PD-1系結合アンタゴニストが、アテゾリズマブである、上記の[21]~[32]のいずれか1つに記載の方法。
[34]GPC3標的化剤がコドリツズマブである、上記の[21]~[33]のいずれか1つに記載の方法。
[35]がんが、肝がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、膀胱がん、膵臓がん、子宮内膜がん、結腸がん、腎臓がん、食道がんおよび前立腺がんからなる群から選択される、上記の[21]~[34]のいずれか1つに記載の方法。
[36]がんが、GPC3陽性がんである、上記の[21]~[35]のいずれか1つに記載の方法。
[37]有効量の化学療法薬を投与することをさらに含む、上記の[21]~[36]のいずれか1つに記載の方法。
[38]GPC3標的化剤が、負荷期間内に個体において200μg/ml以上のGPC3標的化剤の血中トラフレベルを達成するように投与される、上記の[21]または[22]に記載の方法。
[39]GPC3標的化剤が、維持期間内に個体において200μg/ml以上のGPC3標的化剤の血中トラフレベルを達成するように投与される、上記の[21]~[26]のいずれか1つに記載の方法。
[40](1)有効成分としてPD-1系結合アンタゴニストを含む医薬組成物、
(2)有効成分としてGPC3標的化剤を含む医薬組成物、
(3)容器および
(4)GPC3標的化剤およびPD-1系結合アンタゴニストを使用する併用療法のための指示を含む添付文書またはラベルであって、該併用療法が、(i)GPC3標的化剤が投与される負荷期間と、それに続く(ii)PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤が投与される維持期間とを含む、添付文書またはラベル
を含むキット。
[41]PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を含む、個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させるための組合せであって、(i)GPC3標的化剤が投与される負荷期間と、それに続く(ii)PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤が投与される維持期間とを含む、組合せ。
[42]個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させる医薬の製造におけるPD-1系結合アンタゴニストの使用であって、ここで、該医薬が、PD-1系結合アンタゴニストを含み、医薬上許容される担体を含んでいてもよく、該治療が、(i)GPC3標的化剤が投与される負荷期間と、それに続く(ii)PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤が投与される維持期間とを含む、使用。
[43]個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させる医薬の製造におけるGPC3標的化剤の使用であって、ここで、該医薬が、GPC3標的化剤を含み、医薬上許容される担体を含んでいてもよく、該治療が、(i)GPC3標的化剤が投与される負荷期間と、それに続く(ii)PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤が投与される維持期間とを含む、使用。
[44]PD-1系結合アンタゴニストを用いる併用療法において使用するための、個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させるための医薬組成物であって、有効成分としてGPC3標的化剤を含み、該併用療法が、
(1)およそ1,000mg/個体~およそ1,400mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(2)およそ800mg/個体~およそ2,000mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回または3週間に1回投与すること
を含む、医薬組成物。
[45]GPC3標的化剤を用いる併用療法において使用するための、個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させるための医薬組成物であって、有効成分としてPD-1系結合アンタゴニストを含み、該併用療法が、
(1)およそ1,000mg/個体~およそ1,400mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(2)およそ800mg/個体~およそ2,000mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回または3週間に1回投与すること
を含む、医薬組成物。
[46] 個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させる方法であって、有効量のPD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を投与することを含み、
(1)およそ1,000mg/個体~およそ1,400mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(2)およそ800mg/個体~およそ2,000mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回または3週間に1回投与すること
を含む、方法。
[47](1)有効成分としてPD-1系結合アンタゴニストを含む医薬組成物、
(2)有効成分としてGPC3標的化剤を含む医薬組成物、
(3)容器および
(4)GPC3標的化剤およびPD-1系結合アンタゴニストを使用する併用療法のための指示を含む添付文書またはラベルであって、該併用療法が、
(a)およそ1,000mg/個体~およそ1,400mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(b)およそ800mg/個体~およそ2,000mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回または3週間に1回投与すること
を含む、添付文書またはラベル
を含むキット。
[48]個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させる組合せであって、PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を含み、
(1)およそ1,000mg/個体~およそ1,400mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(2)およそ800mg/個体~およそ2,000mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回または3週間に1回投与すること
を含む、組合せ。
[49]個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させる医薬の製造におけるPD-1系結合アンタゴニストの使用であって、ここで、該医薬が、PD-1系結合アンタゴニストを含み、医薬上許容される担体を含んでいてもよく、該治療が、
(1)およそ1,000mg/個体~およそ1,400mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(2)およそ800mg/個体~およそ2,000mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回または3週間に1回投与すること
を含む、使用。
[50]個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させる医薬の製造におけるGPC3標的化剤の使用であって、ここで、該医薬が、GPC3標的化剤を含み、医薬上許容される担体を含んでいてもよく、該治療が、
(1)およそ1,000mg/個体~およそ1,400mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(2)およそ800mg/個体~およそ2,000mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回または3週間に1回投与すること
を含む、使用。
Fab’、F(ab’)2、scFvおよびFvからなる群から選択される。
一部の実施形態では、この抗GPC3抗体は、配列番号42のHVR-H1配列、配列番号43のHVR-H2配列および配列番号44のHVR-H3配列を含む重鎖;ならびに/または配列番号45のHVR-L1配列、配列番号46のHVR-L2配列および配列番号47のHVR-L3配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、この抗GPC3抗体は、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または配列番号51のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、この抗GPC3抗体は、配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖および/または配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。任意の他の実施形態と組み合わされ得る一部の実施形態では、抗GPC3抗体は、GC33でもコドリツズマブでもない。
本発明を詳細に記載する前に、本発明が、特定の組成物または生物学的系に限定されず、当然変動し得ることを理解すべきである。本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、限定を意図しないこともまた、理解すべきである。
rest、Fifth Edition、National Institute of Health、Bethesda、Md.(1991)を参照のこと)。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、種々のエフェクター機能、例えば、抗体依存性細胞傷害における抗体の関与を示す。
け」およびそれらのバリエーションは、Kabat等における、上記中の抗体の編集物の重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインのために使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのFRもしくはHVRの短縮またはそれら中への挿入に対応する、より少ないまたはさらなるアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、H2の残基52の後の単一アミノ酸挿入(カバットに従う残基52a)および重鎖FRの残基82の後の挿入された残基(例えば、カバットに従う残基82a、82bおよび82cなど)を含み得る。残基のカバット番号付けは、抗体の配列と「標準的な」カバット番号付けされた配列との相同性の領域におけるアラインメントによって、所与の抗体について決定され得る。
個体に有効量の、PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を投与することを含む、個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延する方法が、本明細書で提供される。また、個体に有効量の、PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を投与することを含む、がんを有する個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強する方法も本明細書で提供される。例えば、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、マクロファージおよび多核巨細胞を含む免疫細胞の、腫瘍組織への浸潤が挙げられる。ある例については、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)におけるCD45陽性リンパ球、CD3ε陽性リンパ球およびCD8陽性Tリンパ球の増大が挙げられる。例えば、PD-1系結合アンタゴニストには、PD-1結合アンタゴニスト、PD-L1結合アンタゴニストおよびPD-L2結合アンタゴニストが挙げられる。PD-1(programmed death 1)は、当該技術分野で、「programmed cell death 1」、PDCD1、CD279およびSLEB2とも呼ばれる。PD-L1(プログラム死リガンド1)は、当該技術分野で、「programmed death 1 ligand 1」、PDCD1LG1、CD274、B7-HおよびPD-L1とも呼ばれる。PD-L2(programmed death ligand 2)は、当該技術分野で、「programmed death 1 ligand 2」、PDCD1LG2、CD273、B7-DC、BtdcおよびPDL2とも呼ばれる。一部の実施形態では、PD-1、PD-L1およびPD-L2は、ヒトのPD-1、PD-L1およびPD-L2である。
またはPD-L1とB7-1との間の結合を阻害することが可能である。一部の実施形態では、この抗PD-L1抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、この抗PD-L1抗体は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFvおよび(Fab’)2断片からなる群から選択される抗体断片である。一部の実施形態では、この抗PD-L1抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、この抗PD-L1抗体は、ヒト抗体である。
一部の実施形態では、この抗PD-1抗体は、MDX-1106である。「MDX-1106」の代替的名称としては、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558またはニボルマブが挙げられる。一部の実施形態では、この抗PD-1抗体は、ニボルマブ(CAS登録番号:946414-94-4)である。なおさらなる一実施形態では、配列番号1由来の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域および/または配列番号2由来の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗PD-1抗体が提供される。なおさらなる一実施形態では、重鎖および/または軽鎖配列を含む単離された抗PD-1抗体が提供され、ここで、
(a)この重鎖配列は、配列番号1に記載の重鎖配列と、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有し、
(b)この軽鎖配列は、配列番号2に記載の軽鎖配列と、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する。
一部の実施形態では、製剤中の抗体は、重鎖および/または軽鎖配列中に、少なくとも1つのトリプトファン(例えば、少なくとも2つ、少なくとも3つまたは少なくとも4つ)を含む。一部の実施形態では、アミノ酸トリプトファンは、抗体のCDR領域、フレームワーク領域および/または定常領域中にある。一部の実施形態では、この抗体は、CDR領域中に2つまたは3つのトリプトファン残基を含む。一部の実施形態では、製剤中の抗体は、抗PD-L1抗体である。PD-L1(programmed death ligand 1)は、PD-L1、B7-H1、B7-4、CD274およびB7-Hとしても知られ、膜貫通タンパク質であり、PD-1とのその相互作用は、T細胞活性化およびサイトカイン産生を阻害する。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗PD-L1抗体は、ヒトPD-L1に結合する。本明細書に記載される方法において使用され得る抗PD-L1抗体の例は、本明細書に引用することにより援用される、PCT特許出願WO2010/077634A1および米国特許第8,217,149号に記載されるアテゾリズマブまたは抗PD-L1抗体である。
抗PD-L1抗体は、Fab、Fab’-SH、Fv、scFvおよび(Fab’)2断片からなる群から選択される抗体断片である。一部の実施形態では、この抗PD-L1抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、この抗PD-L1抗体は、ヒト抗体である。
(a)この重鎖配列は、配列番号3に記載の重鎖配列と、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有し、
(b)この軽鎖配列は、配列番号4に記載の軽鎖配列と、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%の配列同一性を有する。
(a)このHVR-H1配列は、GFTFSX1SWIH(配列番号5)であり;
(b)このHVR-H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号6)であり;
(c)このHVR-H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号7)であり;
ここでさらに、X1は、DまたはGであり;X2は、SまたはLであり;X3は、TまたはSである。具体的な一態様では、X1はDであり;X2はSであり、X3はTである。
HC-FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号8)であり
HC-FR2は、WVRQAPGKGLEWV(配列番号9)であり
HC-FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号10)であり
HC-FR4は、WGQGTLVTVSA(配列番号11)である。
(a)このHVR-L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号12)であり;
(b)このHVR-L2配列は、SASX9LX10S(配列番号13)であり;
(c)このHVR-L3配列は、QQX11X12X13X14PX15T(配列番号14)であり;
ここで、X4は、DまたはVであり;X5は、VまたはIであり;X6は、SまたはNで
あり;X7は、AまたはFであり;X8は、VまたはLであり;X9は、FまたはTであり;X10は、YまたはAであり;X11は、Y、G、FまたはSであり;X12は、L、Y、FまたはWであり;X13は、Y、N、A、T、G、FまたはIであり;X14は、H、V、P、TまたはIであり;X15は、A、W、R、PまたはTである。なおさらなる一態様では、X4はDであり;X5はVであり;X6はSであり;X7はAであり;X8はVであり;X9はFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり;X15はAである。
LC-FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)であり
LC-FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号16)であり
LC-FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)であり
LC-FR4は、FGQGTKVEIKR(配列番号18)である。
(a)この重鎖は、HVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3を含み、ここでさらに、
(i)このHVR-H1配列は、GFTFSX1SWIHであり;(配列番号5)
(ii)このHVR-H2配列は、AWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号6)であり
(iii)このHVR-H3配列は、RHWPGGFDY(配列番号7)であり、
(b)この軽鎖は、HVR-L1、HVR-L2およびHVR-L3を含み、ここでさらに、
(i)このHVR-L1配列は、RASQX4X5X6TX7X8A(配列番号12)であり
(ii)このHVR-L2配列は、SASX9LX10Sであり;(配列番号13)かつ
(iii)このHVR-L3配列は、QQX11X12X13X14PX15Tであり;(配列番号14)
ここで、X1は、DまたはGであり;X2は、SまたはLであり;X3は、TまたはSであり;X4は、DまたはVであり;X5は、VまたはIであり;X6は、SまたはNであり;X7は、AまたはFであり;X8は、VまたはLであり;X9は、FまたはTであり;X10は、YまたはAであり;X11は、Y、G、FまたはSであり;X12は、L、Y、FまたはWであり;X13は、Y、N、A、T、G、FまたはIであり;X14は、H、V、P、TまたはIであり;X15は、A、W、R、PまたはTである。具体的な一態様では、X1はDであり;X2はSであり、X3はTである。ある一態様では、X4はDであり;X5はVであり;X6はSであり;X7はAであり;X8はVであり;X9はFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり;X15はAである。さらなるある一態様では、X1はDであり;X2はSであり、X3はTであり、X4はDであり;X5はVであり;X6はSであり;X7はAであり;X8はVであり;X9はFであり;X10はYであり;X11はYであり;X12はLであり;X13はYであり;X14はHであり、X15はAである。
(a)この重鎖は、それぞれ、GFTFSDSWIH(配列番号19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号20)およびRHWPGGFDY(配列番号21)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列をさらに含む、または
(b)この軽鎖は、それぞれ、RASQDVSTAVA(配列番号22)、SASFLYS(配列番号23)およびQQYLYHPAT(配列番号24)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR-L1、HVR-L2およびHVR-L3配列をさらに含む。具体的な一態様では、この配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%である。
(a)この重鎖配列は、配列番号25に記載の重鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有し、および/または
(b)この軽鎖配列は、配列番号4に記載の軽鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有する。
具体的な一態様では、この配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%である。ある態様では、この重鎖可変領域は、(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)として、HVR間に並べられた1以上のフレームワーク配列を含み、かつ、この軽鎖可変領域は、(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)として、HVR間に並べられた1以上のフレームワーク配列を含む。更なる態様では、これらのフレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる一態様では、これらの重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループI、IIまたはIII配列に由来する。なおさらなる一態様では、この重鎖フレームワーク配列は、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、これらの重鎖フレームワーク配列のうち1以上は、配列番号8、9、10およびWGQGTLVTVSS(配列番号27)として記載される。
なおさらなる一態様では、これらの軽鎖フレームワーク配列は、カバットカッパI、II、IIIまたはIVサブグループ配列に由来する。なおさらなる一態様では、これらの軽鎖フレームワーク配列は、VLカッパIコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、これらの軽鎖フレームワーク配列のうち1以上は、配列番号15、16、17および18として記載される。
HC-FR1は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号29)であり、
HC-FR2は、WVRQAPGKGLEWVA(配列番号30)であり、
HC-FR3は、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号10)であり、
HC-FR4は、WGQGTLVTVSS(配列番号27)である。
LC-FR1は、DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号15)であり、
LC-FR2は、WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号16)であり、
LC-FR3は、GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号17)であり、
LC-FR4は、FGQGTKVEIK(配列番号28)である。
(c)この重鎖は、それぞれ、GFTFSDSWIH(配列番号19)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号20)およびRHWPGGFDY(配列番号21)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3配列をさらに含み、
および/または
(d)この軽鎖は、それぞれ、RASQDVSTAVA(配列番号22)、SASFLYS(配列番号23)およびQQYLYHPAT(配列番号24)と少なくとも85%の配列同一性を有する、HVR-L1、HVR-L2およびHVR-L3配列をさらに含む。
具体的な一態様では、この配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%である。
(a)この重鎖配列は、配列番号26に記載の重鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有し、または
(b)この軽鎖配列は、配列番号4に記載の軽鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)この重鎖配列は、配列番号32に記載の重鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有し、および/または
(b)この軽鎖配列は、配列番号33に記載の軽鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有する。
なおさらなる一実施形態では、重鎖および軽鎖配列を含む単離された抗PD-L1抗体が提供され、ここで、
(a)この重鎖配列は、配列番号55に記載の重鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有し、および/または
(b)この軽鎖配列は、配列番号33に記載の軽鎖配列と少なくとも85%の配列同一性を有する。
個体に有効量のPD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を投与することを含む、個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延する方法が、本明細書で提供される。また、個体に有効量のPD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を投与することを含む、がんを有する個体において腫瘍細胞に対する免疫応答を増強する方法もまた、本明細書で提供される。例えば、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、マクロファージおよび多核巨細胞を含む免疫細胞の、腫瘍組織への浸潤が挙げられる。ある例については、腫瘍細胞に対する免疫応答の増強として、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)におけるCD45陽性リンパ球、CD3ε陽性リンパ球およびCD8陽性Tリンパ球の増大が挙げられる。
(a)重鎖は、HVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3を含み、さらに
(i)HVR-H1配列は、DYSMH(配列番号34)であり、
(ii)HVR-H2配列は、WINTETGEPTYADDFKG(配列番号35)であり、
(iii)HVR-H3配列は、LY(配列番号36)であり、
(b)軽鎖は、HVR-L1、HVR-L2およびHVR-L3を含み、さらに
(i)HVR-L1配列は、KSSQSLLHSDGKTFLN(配列番号37)であり、
(ii)HVR-L2配列は、LVSRLDS(配列番号38)であり、
(iii)HVR-L3配列は、CQGTHFPRT(配列番号39)である。
特定の態様では、抗GPC3抗体は、ヒト化されている。ヒト化抗GPC3抗体は、ヒト化の鋳型として、配列番号40によって表される重鎖フレームワーク配列または配列番号41によって表される軽鎖フレームワーク配列に対して高い配列同一性を有する適切に選択されたヒトフレームワーク配列を使用して調製され得る。
(a)重鎖は、HVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3を含み、さらに
(i)HVR-H1配列は、DYEMH(配列番号42)であり、
(ii)HVR-H2配列は、ALDPKTGDTAYSQKFKG(配列番号43)であり、
(iii)HVR-H3配列は、FYSYTY(配列番号44)であり、
(b)軽鎖は、HVR-L1、HVR-L2およびHVR-L3を含み、さらに、
(i)HVR-L1配列は、RSSQSLVHSNRNTYLH(配列番号45)であり、
(ii)HVR-L2配列は、KVSNRFS(配列番号46)であり、
(iii)HVR-L3配列は、SQNTHVPPT(配列番号47)である。
ヒト化抗GPC3抗体は、ヒト化の鋳型として、配列番号48によって表される重鎖フレームワーク配列または配列番号49によって表される軽鎖フレームワーク配列に対して高い配列同一性を有する適切に選択されたヒトフレームワーク配列を使用して調製され得る。
重鎖および軽鎖可変領域配列を含み、ここで、
(a)重鎖は、HVR-H1、HVR-H2およびHVR-H3を含み、さらに
(i)HVR-H1配列は、DYEMH(配列番号42)であり、
(ii)HVR-H2配列は、ALDPKTGDTAYSQKFKG(配列番号43)であり、
(iii)HVR-H3配列は、FYSYTY(配列番号44)であり、
(b)軽鎖は、HVR-L1、HVR-L2およびHVR-L3を含み、さらに、
(i)HVR-L1配列は、RSSQSLVHSNRNTYLH(配列番号45)であり、
(ii)HVR-L2配列は、KVSNRFS(配列番号46)であり、
(iii)HVR-L3配列は、SQNTHVPPT(配列番号47)である、
ヒト化抗GPC3抗体が、本明細書において提供される。
tudies in humans、Coligan等.,ed.(1993))。
本明細書に記載される抗体は、抗体を生成するために当該技術分野で利用可能な技術を使用して調製され、その例示的な方法は、以下のセクションに、より詳細に記載されている。
抗体断片は、伝統的手段、例えば酵素的消化によって、または組換え技術によって、生成され得る。ある特定の状況では、抗体全体ではなく抗体断片を使用することに利点がある。より小さいサイズの断片は、迅速なクリアランスを可能にし、固形腫瘍への改善されたアクセスをもたらし得る。特定の抗体断片の概説については、Hudson等(2003)Nat.Med.9:129~134を参照のこと。
一部の実施形態では、本発明の抗体は、単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部分を含む単一ポリペプチド鎖である。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis,Inc.、Waltham、Mass.;例えば、米国特許第6,248,516号を参照のこと)。一実施形態では、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部分からなる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列改変(複数可)が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な変化を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製され得る。かかる改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、および/またはかかるアミノ酸配列中への残基の挿入、および/またはかかるアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入および置換の任意の組合せが、最終コンストラクトが所望の特性を有することを条件として、最終コンストラクトに到達するために行われ得る。アミノ酸の変更は、配列が作製された時点で、対象抗体アミノ酸配列中に導入され得る。
特定の実施形態では、1以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換変異導入のための目的の部位には、HVRおよびFRが含まれる。保存的置換は、表1中に、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表1中に、「例示的置換」の見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、産物が、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性または改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングされ得る。
a.疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
b.中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
c.酸性:Asp、Glu;
d.塩基性:His、Lys、Arg;
e.鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
f.芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1以上のグリコシル化部位が創出または除去されるように、アミノ酸配列を変更することによって、簡便に達成され得る。
特定の実施形態では、1以上のアミノ酸改変が、本明細書で提供される抗体のFc領域中に導入され得、それによって、Fc領域バリアントを生成する。このFc領域バリアントは、1以上のアミノ酸位置においてアミノ酸改変(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のFc領域)を含み得る。
本発明の抗体は、当該技術分野で公知であり、容易に入手可能なさらなる非タンパク質性部分を含むように、さらに改変され得る。特定の実施形態では、抗体の誘導体化に適切な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、特に限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダム共重合体のいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコール(propropylene glycol)ホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。このポリマーは、任意の分子量のものであり得、分枝状または非分枝状であり得る。抗体に結合したポリマーの数は、変動し得、1つよりも多いポリマーが結合している場合、それらは、同じまたは異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/または型は、特に限定されないが、改善すべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定された条件下で療法に使用されるかどうかなどを含む検討に基づいて、決定され得る。
抗体は、組換え方法を使用しても産生され得る。抗抗原抗体の組換え産生のために、抗体をコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のために、複製可能なベクター中に挿入される。抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)容易に単離および配列決定され得る。多くのベクターが利用可能である。ベクター成分としては、一般に、特に限定されないが、シグナル配列、複製開始点、1以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーターおよび転写終結配列のうち1以上が挙げられる。
上記のように産生された抗体は、治療展望から有益な特性を有する抗体を選択するため、または抗体の生物活性を保持する製剤もしくは条件を選択するために、1以上の「生物活性」アッセイに供され得る。抗体は、その抗体が惹起された抗原に結合するその能力について試験され得る。例えば、当該技術分野で公知の方法(例えば、ELISA、ウェスタンブロットなど)が使用され得る。
併用療法のための医薬組成物および製剤
また、有効成分としてPD-1系結合アンタゴニスト(抗PD-L1抗体など)および/またはGPC3標的化療法(抗GPC3抗体など)ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物および製剤も本明細書で提供される。
本開示では、投薬量(用量)は、固定用量(mg/個体)によって表すだけではなく、患者個体あたりの算出された用量に対応する体重に関して算出された用量(mg/kg)で表されることもある。
(i)負荷期間は、1週間または2週間であり、負荷期間内に投与されるGPC3標的化剤の総量は、およそ1,600mg/個体~およそ4,800mg/個体であり、
(ii)PD-1系結合アンタゴニストが、1,200mg/個体の用量で3週間に1回投与され、GPC3標的化剤が、1,600mg/個体の用量で1週間に1回または3週間に1回投与される維持期間が続く。
(i)負荷期間は2週間であり、GPC3標的化剤は、1,600mg/個体の用量で負荷期間内に投与され、
(ii)PD-1系結合アンタゴニストが、1,200mg/個体の用量で3週間に1回投与され、GPC3標的化剤が、1回1,600mg/個体の用量で1週間に1回または3週間に投与される維持期間が続く。
(i)負荷期間は1週間であり、GPC3標的化剤が1,600mg/個体の用量で負荷期間内に2回投与され、
(ii)PD-1系結合アンタゴニストが、1,200mg/個体の用量で3週間に1回投与され、GPC3標的化剤が、1,600mg/個体の用量で1週間に1回または3週間に1回投与される維持期間が続く。
(i)負荷期間は1週間であり、GPC3標的化剤が1,600mg/個体の用量で負荷期間内に3回投与され、
(ii)PD-1系結合アンタゴニストが、1,200mg/個体の用量で3週間に1回投与され、GPC3標的化剤が、1,600mg/個体の用量で1週間に1回または3週間に1回投与される維持期間が続く。
(i)負荷期間は2週間であり、GPC3標的化剤が1,600mg/個体の用量で負荷期間内に3回投与され、
(ii)PD-1系結合アンタゴニストが、1,200mg/個体の用量で3週間に1回投与され、GPC3標的化剤が、1,600mg/個体の用量で1週間に1回または3週間に1回投与される維持期間が続く。
個体においてがんを治療する、予防するまたはその進行を遅延させる方法であって、個体に有効量のPD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書において提供される投与レジメンに従って、個体にPD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を投与することを含む。
本発明のある実施形態では、PD-1系結合アンタゴニストおよび/またはGPC3標的化剤を含む製造品またはキットが提供される。いくつかの実施形態では、製造品またはキットは、個体においてがんを治療するもしくはその進行を遅延させるため、またはがんを有する個体の腫瘍細胞に対する免疫応答を増強するために、GPC3標的化剤と組み合わせてPD-1系結合アンタゴニストを投与するための指示を含む添付文書をさらに含む。いくつかの実施形態では、添付文書は、本明細書において提供される投与レジメンに従ってPD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤を投与するための指示を含む。
マウスがん細胞株、Hepa1-6(ATCC受託番号CRL-1830)およびCT26(ATCC受託番号CRL-2638)に、FuGENE6(Roche Diagnostics Corp)を用いヒトGPC3発現ベクター、pCXND2/hGPC3(FL)[Ishiguro T.等,Cancer Res.2008;68:9832-9838]をトランスフェクトし、1mg/mLのG418(Invitrogen)を用いて選択した。G418の存在下でも増殖した細胞を集め、限界希釈によってコロニーを単離した。抗ヒトGPC3抗体、GC33[Ishiguro T.等,Cancer Res.2008;68:9832-9838]を用いたFACSによってヒトGPC3の発現を確認した。代表的なコロニーを選択し、実験に使用した。
Hepa1-6/hGPC3細胞を、インキュベーター(37℃および5% CO2に設定した)中で細胞培養フラスコを使用して培養した。細胞を、トリプシンを用いてフラスコから剥離し、10%(v/v)FBS、0.6mg/mLのG418を含有するD-MEMを用いて洗浄した。次いで、細胞をD-MEM(2×108個細胞/mL)に再懸濁し、等容量のMatrigelを添加した。移植のための細胞濃度は、1×108個細胞/mLとした。細胞を、各C57BL/6Jマウス(Charles River Laboratories Japan)の右側腹部に皮下接種した(1×107個細胞/マウス)。ひとたび、触知できる腫瘍が確立されると、動物を、各群が試験開始時に同様の平均腫瘍体積を有するように試験群にランダム化した。PBSに希釈した、1または5mg/kgのマウスGC33抗ヒトGPC3モノクローナル抗体[WO2006/006693]のいずれかまたは溶媒対照としてのPBSを、腫瘍接種後14、21および28日目に静脈内に注射した。マウスGC33は、溶媒対照と比較して、用量依存的に腫瘍増殖の阻害を示した(図1)。
マウスGC33治療によるHepa1-6腫瘍組織における変化を評価するために、マウスGC33抗体または溶媒対照いずれかの単回注射から3または7日後のいずれかで単離された腫瘍組織を、病理学的検査に使用した。腫瘍組織を4%パラホルムアルデヒド(PFA)によって固定し、AMeX法[Suzuki等,J Toxicol Sci.2002;27:165-172、Watanabe等,J Toxicol Pathol.2015;28:43-49]によってパラフィン中に包埋した。3マイクロメートルパラフィン切片を、ヘマトキシリンおよびエオシン(HE)を用いて、または免疫組織化学的(IHC)に染色した。IHC染色は、標識ストレプトアビジン-ビオチン(LSAB)法(RTUセイヨウワサビペルオキシダーゼストレプトアビジン)に従って実施した。F4/80に対する抗体(マウスマクロファージのマーカー抗原;A3-1、BioLegend)、PD-L1に対する抗体(マウスB7-H1/PD-L1のマーカー抗原;AF1019、R&D systems)を、一次抗体として使用した。ペルオキシダーゼ-ジアミノベンジジン反応によって陽性シグナルを可視化し、切片はヘマトキシリンを用いて対比染色した。
マウスGC33注射によって、腫瘍組織の末端領域における免疫細胞浸潤および腫瘍細胞死を観察した。また、マウスGC33によって治療された腫瘍組織では、腫瘍細胞死が観察された領域におけるF4/80陽性マクロファージ細胞の浸潤の増大も観察されたが、溶媒対照を用いた場合にはF4/80陽性細胞は、主に、腫瘍組織における間質領域において観察された(図2A)。その後、溶媒対照と比較して、特に、浸潤した免疫細胞で、マウスGC33によってPD-L1発現が増大され、これは、マウスGC33によってPD-L1が誘導され、抗腫瘍活性を抑制し得ることを示唆した(図2B)。
マウスCT26/hGPC3モデルにおける抗GPC3または抗PD-L1単独療法または併用の抗腫瘍活性を評価するために、1×106個のCT26/hGPC3細胞の皮下接種後、3日目(早期治療モデル)または15日目(確立されたモデル)のいずれかに、マウスGC33抗体および/または500μgの抗マウスPD-L1ラット抗体、10F.9G2(BioXCellから購入した)のいずれかを注射した。早期治療モデルでは、5または25mg/kgのマウスGC33のいずれかを、3、6、10および13日目に静脈内に注射し、500μgの抗PD-L1抗体、10F.9G2を、単独または組合せとして同一スケジュールで注射した。確立モデルでは、5または25mg/kgのマウスGC33のいずれかを、15および18日目に静脈内に注射し、500μgの抗PD-L1抗体、10F.9G2を、単独または併用として同一スケジュールで注射した。
1、5もしくは25mg/kgのマウスGC33抗体のいずれかを週に1回で3週間、または200μgの抗マウスPD-L1ラット抗体、10F.9G2と、それに続き100μgを週に1回で2週間、単独または併用として、上記と同様のHepa1-6を有するマウスに静脈内に注射した。上記の従来法を用いて調製したHE染色切片を用いて病理学的検査を実施した。IHCについては、各マーカーについて表2に列挙された一次抗体を使用し、上記のLSAB法またはENV+法のいずれかによって可視化した。各群から3匹の代表的な動物についてIHCを実施した。
1)RECIST v1.1(例えば、Eisenhauerら、Eur J Cancer. 45(2):228-47(2009)を参照のこと)によって評価される3カ月超の間の完全奏効(CR)、部分奏効(PR)および安定奏効(SR)の頻度、
2)RECIST v1.1(例えば、Eisenhauerら、前掲を参照のこと)によって評価されるような奏効の持続期間、
3)RECIST v1.1(例えば、Eisenhauerら、前掲を参照のこと)によって評価される全体的な奏効率(CRまたはPRとして定義される)および疾患コントロール率(3カ月超のCR、PRまたはSDとして定義される)、
4)RECIST v1.1(例えば、Eisenhauerら、前掲を参照のこと)によって評価される無憎悪期間(TTP)および無増悪生存(PFS)、および
5)全生存。
Claims (9)
- PD-1系結合アンタゴニストとの併用療法において使用するための、個体においてがんを治療するまたはその進行を遅延させるための医薬組成物であって、有効成分としてGPC3標的化剤を含み、
併用療法が、(i)GPC3標的化剤が投与される負荷期間と、それに続く(ii)PD-1系結合アンタゴニストおよびGPC3標的化剤が投与される維持期間を含み、
前記GPC3標的化剤が1,000mg/個体~2000mg/個体の用量で負荷期間内に2回投与され、
前記PD-1系結合アンタゴニストがアテゾリズマブであり、
前記GPC3標的化剤がコドリツズマブである、医薬組成物。 - 負荷期間が、2週間以内または1週間以内である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 負荷期間内のGPC3標的化剤の最後の投与と、維持期間内のPD-1系結合アンタゴニストまたはGPC3標的化剤の最初の投与とが時間的に2~4日間離れている、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- PD-1系結合アンタゴニストが、1,000mg/個体~1,400mg/個体の用量で維持期間内に1回以上投与され、GPC3標的化剤が、1,000mg/個体~2000mg/個体の用量で維持期間内に1回以上投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 維持期間において、PD-1系結合アンタゴニストが、1,000mg/個体~1,400mg/個体の用量で3週間に1回投与され、GPC3標的化剤が、1,000mg/個体~2000mg/個体の用量で1週間に1回または3週間に1回投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 維持期間が、治療サイクルを含み、1つの治療サイクルが、
(1)1,000mg/個体~1,400mg/個体のPD-1系結合アンタゴニストを3週間に1回投与すること、および
(2)1,000mg/個体~2000mg/個体のGPC3標的化剤を1週間に1回、3週間投与すること
を含み、治療サイクルが反復される、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 負荷期間および/または維持期間内のPD-1系結合アンタゴニストおよび/またはGPC3標的化抗体の投与が、静脈内注射または注入である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 負荷期間および/または維持期間内のPD-1系結合アンタゴニストおよび/またはGPC3標的化抗体の投与が、皮下注射である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がんが、肝がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、膀胱がん、膵臓がん、子宮内膜がん、結腸がん、腎臓がん、食道がんおよび前立腺がんからなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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