JP7258038B6 - B7-h4抗体の投薬計画 - Google Patents
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Description
4.
本明細書で使用されるとき、「B7-H4」という用語は、ネイティブのB7-H4ポリペプチド及びB7-H4ポリペプチドのアイソフォームを含むがこれらに限定されない哺乳動物B7-H4ポリペプチドを指す。「B7-H4」は完全長、未処理のB7-H4ポリペプチド、と同様に細胞内の処理から生じるB7-H4ポリペプチドの形態を包含する。本明細書中で使用されるとき、「ヒトB7-H4」という用語は配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。「B7-H4ポリヌクレオチド」、「B7-H4ヌクレオチド」または「B7-H4核酸」はB7-H4をコードするポリヌクレオチドを指す。
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL(配列番号30)である。
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(配列番号31)である。
一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載されている抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片または本明細書に記載されているようなその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒト対象にてがんを治療する方法である。
本明細書で提供されるのは、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合する抗体(例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体のようなモノクローナル抗体)及びその抗原結合断片を対象に投与することを含む、ヒト対象にてがんを治療する方法である。本明細書で提供されている方法で使用することができる例示的なB7-H4抗体及びその抗原結合断片は当該技術分野で既知である。ヒト、カニクイザル、マウス、及びラットのB7-H4のアミノ酸配列は当該技術分野で既知であり、それぞれ配列番号1~4によって表されるように本明細書でも提供されている。
ヒトB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFFAISWALLPLSPYLMLK(配列番号1)
カニクイザルB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIFILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVIGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFLAISWALLPLAPYLMLK(配列番号2)
マウスB7-H4
MASLGQIIFWSIINIIIILAGAIALIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIRTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLQLLNSGPSPCVFSSAFVAGWALLSLSCCLMLR(配列番号3)
ラットB7-H4
MASLGQIIFWSIINVIIILAGAIVLIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIHTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLELLNSGPSPCVSSVSAAGWALLSLSCCLMLR(配列番号4)
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号23)。
CGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(配列番号24)。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号25)。
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA.(配列番号26)
本明細書で提供されるのは、生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences,(1990),Mack Publishing,Co.,Easton,PA)にて所望の純度を有する抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を投与する方法である。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、採用される投与量及び濃度でレシピエントに無毒である。(例えば、Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons:Drugfacts Plus,20th ed.(2003);Ansel,et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th ed.,Lippencott Williams and Wilkins(2004);Kibbe,et al.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,3rd ed.,Pharmaceutical Press(2000)を参照のこと)。生体内投与に使用される組成物は無菌であることができる。これは、例えば、無菌濾過膜を介した濾過によって容易に達成される。
B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に免疫特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片は、抗体及びその抗原結合断片の合成について当該技術分野で既知の任意の方法によって、例えば、化学合成によってまたは組換え発現技術によって作り出すことができる。本明細書に記載されている方法は、特に指示されない限り、分子生物学、微生物学、遺伝子分析、組換えDNA、有機化学、生化学、PCR、オリゴヌクレオチドの合成及び修飾、核酸のハイブリッド形成、及び当該技術の範囲内の関連分野における従来の技法を採用する。これらの技法は、例えば、本明細書に引用される参考文献に記載されており、文献で完全に説明されている。例えば、Sambrook,J.et al.,(2001),Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Ausubel,FM.et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons(1987 and annual updates);Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons(1987 and annual updates)Gait(ed.)(1984),Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach,IRL Press;Eckstein(ed.)(1991),Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,IRL Press;Birren,B.et al.,(eds.)(1999),Genome Analysis:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照のこと。
B7-H4マウスモノクローナル抗体A57.1(ATCCカタログ番号PTA-5180)を用いて、保存試料、全切片の混合物、及び腫瘍マイクロアレイにてB7-H4の存在を検出した。試料を一次抗体で処理し、DAB(Ventana Medical Systems)に連結されたポリマー検出システムを用いて検出した。
グリカン部分のフコース含量が低下したFc領域を持つ抗体は、完全フコシル化抗体と比べてさらに高いADCC活性を示してもよい(Niwa R.et al.,Clinical Cancer Research,11(6):2327-36(2005))。B7-H4抗体は、通常フコシル化抗体を産生するCHO-x細胞(Yamane-Ohnuki N,et al.Biotechnology and Bioengineering,87(5):614-22(2004))及び非フコシル化抗体を産生するように操作されたCHO細胞株(CHO-y細胞)において生成された(上記)。
B7-H4 IgV-huIgG1:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号29)
B7-H4密度はSK-BR-3、HCC1569、ZR-75-1、MDA-MB-48、及びHCC1964細胞の表面にて製造元の仕様に従ってFACSによって定量した。具体的には、1×105個の細胞を15μg/mLのB7-H4抗体と共に氷上で25分間インキュベートした。並行して、1滴のQuantum(商標)Simply Cellular(QSC)ミクロスフェア(濃度を増加させた抗マウスIgG捕捉抗体で予めコーティングされた)も15ug/mLのB7-H4抗体と共に氷上で25分間インキュベートした。インキュベートの後、細胞とQSCミクロスフェアをペレット化して洗浄し、フローサイトメーターで試料を取得した。FlowJoソフトウェアを用いてデータを分析した。平均蛍光強度(MFI)を算出し、QuickCal(登録商標)スプレッドシートに入力した。各ビーズの蛍光チャネル値を、事前に割り当てられた抗体結合容量(ABC)値に関連付ける回帰が自動的に算出されるであろう。標識した細胞のMFI値もテンプレートに追加されると、ABC値が割り当てられた。
ヒトの腫瘍とは異なり、マウスモデルは高レベルのB7-H4タンパク質を内在性には発現しない。マウスにて非フコシル化された20502を調べるために、B7-H4タンパク質を発現するように操作されたマウス腫瘍細胞株を用いた同系マウスがんモデルを使用した。7週齢のメスBALB/cマウスはCharles River Laboratories(Hollister、CA)から購入し、試験開始前の最大3週間、順化した。マウス結腸直腸癌細胞株CT26を、マウスB7-H4の細胞外ドメインとマウスB7H3の膜貫通ドメインからなるキメラタンパク質を発現するように操作した。これらの腫瘍細胞を1.0×106個の細胞/200μL/マウスでマウスの右側腹部に皮下移植した。播種に先立って、細胞は10%熱非働化ウシ胎児血清(FBS)、2mMのL-グルタミンで補完したRPMI1640培地にて3継代を超えずに培養した。細胞は、5%CO2の加湿された雰囲気で37℃にて増殖させた。80~85%の集密度に達したら、細胞を回収し、無血清RPMI1640とマトリゲルの1:1混合液にミリリットルあたり5×106個の細胞で再浮遊させた。
マウス、ラット、及びカニクイザルにおける単回の及び/または反復の毎週の静脈内(IV)投与に続いて非フコシル化された20502の薬物動態(PK)及び毒物動態(TK)を評価した。観察されたPK特性は試験すべてで一貫していた。すべての種で、非フコシル化された20502は、漸増用量への曝露において線形PK及び用量に比例した増加(血清濃度-時間の曲線下面積[AUC])を示した。最初の投与と最後の投与の間で20502を毎週4回投与した後、毎週の曝露(AUC0~7日)で約2倍の増加があった。しかしながら、定常状態は達成されなかった。血清の非フコシル化20502濃度-時間プロファイルでは、実質的な性差は明らかではなかった。カニクイザル(2つの異なる試験にまたがる)では、回復期の動物から推定される半減期は約8.8日から12日の範囲で、用量レベルは1~100mg/kgの範囲だった。40mg/kgでの単回IV点滴投与後のラットの推定半減期はおよそ13.2日だった。動物における非フコシル化された20502のPK特性は、3週ごとに1回(Q3W)の投薬計画でのヒトにおけるIV点滴を支持する。
非フコシル化された20502による毒性学試験をラット及びカニクイザルで実施した。試験には、ラットにおける単回用量薬物動態(PK)/忍容性の予備試験、カニクイザルにおける反復用量毒性の予備試験、及びラットとカニクイザルにおける治験薬(IND)を有効にする適正試験所規範(GLP)反復用量毒性試験、と同様にヒト、ラット及びカニクイザルの組織とのGLP組織交差性試験が含まれた。
フェーズ1a非盲検多施設試験は、非フコシル化20502を用いて、進行性固形腫瘍の患者最大34名で実施される。
フェーズ1aには、用量漸増フェーズ及び用量探索フェーズが含まれる。フェーズ1aの試験スキームを図3に示す。用量漸増フェーズと用量探索フェーズの双方では、非フコシル化20502は、各21日サイクルの1日目に3週ごと(Q3W)の60分間の静脈内(IV)点滴として投与される。非フコシル化された20502の用量は、サイクル1の1日目の体重に基づく。サイクル1の後、患者の体重がサイクル1の1日目から>10%変化した場合にのみ、点滴来診のたびに用量が再計算される。
合計12~24人の患者が以下の選択基準及び除外基準に基づいて特定される。
原発性中枢神経系(CNS)腫瘍を除く組織学的に確認された固形腫瘍;
切除不能、局所進行性、または転移性である疾患;
患者の状態に臨床的利益を提供することが知られている既存の治療法に対して不応性または不耐性;及び
RECIST v1.1(固形腫瘍の反応評価基準1.1)に基づく、ベースラインでの少なくとも1つの測定可能な病変;以前に照射された領域、または他の局所療法を受けた領域にある腫瘍部位は、病変の進行が証明されていない限り、測定可能とは見なされない。
グレード3及びグレード4の有害事象の発生率と、用量制限毒性として定義された臨床検査異常を評価して、非フコシル化された20502が進行性固形腫瘍の患者に安全で且つ忍容性があることを示す。有害事象、臨床検査異常及びECG異常の発生率を評価して、非フコシル化20502の最大耐量及び/または推奨用量を決定する。
フェーズ1bの非盲検多施設試験は、免疫組織化学(IHC)によって決定されるB7-H4発現レベルを伴う特定の固形腫瘍型の210人までの患者にて非フコシル化された20502を用いて実施される。特定の固形腫瘍型は、B7-H4発現の高い蔓延、及び切除不能や転移性の状況での効果的な治療法の限定的な利用性に基づいて特定された。
フェーズ1bは試験の用量拡大部分である。フェーズ1bの試験スキームを図3に提供する。フェーズ1b用量拡大への登録はフェーズ1aにおける最大耐量(MTD)及び/または推奨用量(RD)の特定後に開始する。
乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または尿路上皮癌の患者が最大30人参加するであろう。それぞれ最大30人の患者の追加の腫瘍型固有のコホートも参加してもよい。
フェーズ1aのすべての選択基準(原発性中枢神経系(CNS)腫瘍を除く、組織学的に確認された固形腫瘍);
免疫組織化学(IHC)アッセイによって評価されるような、保存または新鮮な腫瘍試料におけるB7-H4発現が陽性;
コホート1b1について-乳癌
o 組織学的または細胞学的に確認された転移性乳癌;
o アントラサイクリン及びタキサンの化学療法以降のまたは忍容性が認められない進行性疾患;
o 転移性の環境で少なくとも1回の全身性化学療法におけるまたはそれ以降の進行性疾患;
o エストロゲン受容体(ER)及び/またはプロゲステロン受容体(PR)陽性の疾患(ER及び/またはPR>1%として定義)を有する患者はホルモン不応性(3回の連続した内分泌療法の後に進行した)であるか、または症状のある内臓疾患を有する必要がある;ならびに
o 患者はHER2陰性疾患を有する;
コホート1b1におけるトリプルネガティブ乳癌(TNBC)患者について:
o 組織学的または細胞学的に確認された転移性TNBC;及び
o 少なくとも1つは転移性の環境で投与されている全身化学療法の少なくとも2つ以前の選択;
コホート1b1におけるホルモン受容体陽性(HR+)の乳癌患者について:
o 組織学的または細胞学的に確認された転移性HR+乳癌;
o 患者は以前に少なくとも2つの選択でホルモン療法を受けたことがある;及び
o 患者は少なくとも1つの以前の選択で全身化学療法を受けたことがある(アジュバントまたは転移の設定で)
コホート1b2について-卵巣癌
o 臨床的利益をもたらすことが知られている既存の治療法に不応性である再発性の上皮性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌の組織学的または細胞学的に確認された診断;及び
o 少なくとも1つのプラチナ含有投薬計画を含む少なくとも2つの以前の投薬計画の治療におけるもしくはそれ以降の、または追加の化学療法を忍容できない進行性疾患;
コホート1b3について-子宮内膜癌
o 治癒的治療または確立された治療に不応性である組織学的または細胞学的に確認された再発性または持続性の子宮内膜癌;及び
o 全身性化学療法の少なくとも1つの以前の投薬計画におけるもしくはそれ以降の、または全身性化学療法を忍容できない進行性疾患;
コホート1b4について-尿路上皮癌
o 組織学的または細胞学的に確認された尿路上皮癌;及び
o プラチナ含有投薬計画及びPD-1/PD-L1指向性薬剤におけるもしくはそれ以降の、またはそれを忍容できない進行性疾患。
有害事象、臨床検査異常及びECG異常の発生率を評価して、B7-H4陽性進行性固形腫瘍の患者における非フコシル化20502の安全性と忍容性を実証する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ヒト対象にて固形腫瘍を治療する方法であって、前記方法が、ヒトB7-H4に特異的に結合し、且つ配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む約0.005~約20mg/kgの抗体またはその抗原結合断片を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目2)
ヒト対象にて固形腫瘍を治療する方法であって、前記方法が(i)抗体またはその抗原結合断片がヒトB7-H4に特異的に結合し、且つ配列番号5のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む抗体またはその抗原結合断片と(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、
前記組成物における前記抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%が非フコシル化され、
約0.005~約20mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が投与される、前記方法。
(項目3)
約20mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
約10mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が前記対象に投与される。項目1または2に記載の方法。
(項目5)
約3mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目6)
約1mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が前記対象に投与される項目1または2に記載の方法。
(項目7)
約0.3mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目8)
約0.1mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目9)
約0.03mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目10)
約0.01mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目11)
約0.005mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片が前記対象に投与される、項目1または2に記載の方法。
(項目12)
前記抗体またはその抗原結合断片がほぼ3週ごとに1回投与される、項目1~11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記抗体またはその抗原結合断片が静脈内に投与される、項目1~12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
B7-H4が、前記投与に先立って免疫組織化学(IHC)を用いて固形腫瘍にて検出されている、項目1~13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号11で示されるアミノ酸配列を含むVH及び/または配列番号12で示されるアミノ酸配列を含むVLを含む項目1~14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記抗体または抗原結合断片が重鎖定常領域及び/または軽鎖定常領域を含む、項目1~15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記重鎖定常領域がヒト免疫グロブリンIgG 1 の重鎖定常領域である、及び/または前記軽鎖定常領域がヒト免疫グロブリンIgGκ軽鎖定常領域である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号25で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/または配列番号23で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、項目1~17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号21で示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び/または配列番号22で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目1~18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記抗体またはその抗原結合断片がヒト抗体またはその抗原結合断片である、項目1~19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記抗体またはその抗原結合断片が非フコシル化される、項目1及び3~19のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
前記抗体またはその抗原結合断片が完全長抗体である、項目1~21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記抗体またはその抗原結合断片が抗原結合断片である、項目1~21のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
前記抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、単鎖Fv(scFv)、ジスルフィド結合Fv、V-NARドメイン、IgNar、イントラボディ、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’) 3 、テトラボディ、トリアボディ、ジアボディ、単一ドメイン抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb 2 、(scFv) 2 、またはscFv-Fcを含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記組成物においてフコシル化が検出できない、項目2~24のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記固形腫瘍がB7-H4を発現する、項目1~25のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記固形腫瘍が、切除不能、局所進行性、または転移性である、項目1~26のいずれかに記載の方法。
(項目28)
前記固形腫瘍が、乳癌、乳管癌、子宮内膜癌、卵巣癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌及び膀胱癌から成る群から選択される、項目1~27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記固形腫瘍が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または尿路上皮癌である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記乳癌が進行性乳癌である、項目28または29に記載の方法。
(項目31)
前記乳癌がHER2陰性である、項目28~30のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌である、項目28~31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
前記乳癌がホルモン受容体(HR)陽性乳癌である、項目28~31のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、項目28に記載の方法。
(項目35)
前記対象がPD-1/PD-L1アンタゴニストによる前治療を受けたことがない、項目1~34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記方法がさらに、腫瘍における免疫細胞の数をモニタリングすることを含む、項目1~35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記方法がさらに、腫瘍におけるナチュラルキラー(NK)細胞、CD4+細胞、及び/またはCD8+細胞の数をモニタリングすることを含む、項目1~35のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記方法がさらに、前記対象におけるサイトカインレベルをモニターすることを含む、項目1~37のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
前記方法がさらに、前記対象にてIL-2、IL-6、IL-10、TNF及び/またはインターフェロンガンマ(IFNγ)のレベルをモニターすることを含む、項目1~37のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
ヒト対象にて固形腫瘍を治療する方法であって、前記方法がヒトB7-H4に特異的に結合し、且つ配列番号11に示されるアミノ酸配列を含むVHと配列番号12で示されるアミノ酸配列を含むVLとを含むその抗体の約20mg/kgをほぼ3週ごとに1回前記対象に静脈内投与することを含む、前記方法。
(項目41)
ヒト対象にて固形腫瘍を治療する方法であって、前記方法が(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、且つ配列番号11で示されるアミノ酸配列を含むVHと配列番号12で示されるアミノ酸配列を含むVLとを含む抗体と(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、
前記組成物における前記抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%が非フコシル化され、
約20mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片がほぼ3週ごとに1回静脈内投与される、前記方法。
(項目42)
前記抗体が、配列番号21で示されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号22で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、項目40または41に記載の方法。
(項目43)
前記固形腫瘍が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または尿路上皮癌である、項目40~42のいずれか1項に記載の方法。
Claims (25)
- ヒトB7-H4に特異的に結合し、且つ配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む抗体またはその抗原結合断片を含む、ヒト対象にて固形腫瘍を治療するための組成物であって、前記対象に、約0.005~約20mg/kgの抗体またはその抗原結合断片で投与されることを特徴とする、組成物。
- (i)抗体またはその抗原結合断片がヒトB7-H4に特異的に結合し、且つ配列番号5のアミノ酸配列を含むVH CDR1、配列番号6のアミノ酸配列を含むVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を含むVH CDR3、配列番号8のアミノ酸配列を含むVL CDR1、配列番号9のアミノ酸配列を含むVL CDR2、及び配列番号10のアミノ酸配列を含むVL CDR3を含む抗体またはその抗原結合断片と(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む、ヒト対象にて固形腫瘍を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物における前記抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%が非フコシル化され、
約0.005~約20mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片で投与されることを特徴とする、医薬組成物。 - 約20mg/kg、10mg/kg、3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、0.1mg/kg、0.03mg/kg、0.01mg/kgまたは0.005mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片で前記対象に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物または請求項2に記載の医薬組成物。
- ほぼ3週ごとに1回投与されることを特徴とする、請求項1もしくは3に記載の組成物、または請求項2に記載の医薬組成物。
- 静脈内に投与されることを特徴とする、請求項1、3もしくは4のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2もしくは4に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号11で示されるアミノ酸配列を含むVH及び/または配列番号12で示されるアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1及び3~5のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体または抗原結合断片が重鎖定常領域及び/または軽鎖定常領域を含む、請求項1及び3~6のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号25で示されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び/または配列番号23で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項1及び3~7のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号21で示されるアミノ酸配列を含む重鎖及び/または配列番号22で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1及び3~8のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片がヒト抗体またはその抗原結合断片である、請求項1及び3~9のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が非フコシル化される、請求項1及び3~9のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が完全長抗体である、請求項1及び3~11のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が抗原結合断片である、請求項1及び3~11のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物においてフコシル化が検出できない、請求項3~13のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、(i)B7-H4を発現する、且つ/または(ii)切除不能、局所進行性、且つ/もしくは転移性である、請求項1及び3~14のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、乳癌、乳管癌、子宮内膜癌、卵巣癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌及び膀胱癌から成る群から選択される、請求項1及び3~15のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または尿路上皮癌である、請求項16に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記乳癌が進行性乳癌である、請求項16または17に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記乳癌が、HER2陰性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、ホルモン受容体(HR)陽性乳癌、またはHER2陰性/HR陽性乳癌である、請求項16~18のいずれか1項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記対象がPD-1/PD-L1アンタゴニストによる前治療を受けたことがない、請求項1及び3~19のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (i)腫瘍における免疫細胞の数が、さらにモニターされる、且つ/または(ii)前記対象におけるサイトカインレベルが、さらにモニターされる、請求項1及び3~20のいずれか1項に記載の組成物、または請求項2~20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ヒトB7-H4に特異的に結合し、且つ配列番号11に示されるアミノ酸配列を含むVHと配列番号12で示されるアミノ酸配列を含むVLとを含む抗体を含む、ヒト対象にて固形腫瘍を治療するための組成物であって、約20mg/kgの前記抗体でほぼ3週ごとに1回前記対象に静脈内投与されることを特徴とする、組成物。
- (i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、且つ配列番号11で示されるアミノ酸配列を含むVHと配列番号12で示されるアミノ酸配列を含むVLとを含む抗体と(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む、ヒト対象にて固形腫瘍を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物における前記抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%が非フコシル化され、
約20mg/kgの前記抗体またはその抗原結合断片でほぼ3週ごとに1回静脈内投与されることを特徴とする、医薬組成物。 - 前記抗体が、配列番号21で示されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号22で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項22に記載の組成物または請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、または尿路上皮癌である、請求項22もしくは24に記載の組成物、または請求項23もしくは24に記載の医薬組成物。
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