JP7437301B2 - B7-h4抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年8月25日に出願された米国仮出願第62/550,173号、2017年10月31日に出願された米国仮出願第62/579,774号、2017年12月19日に出願された米国仮出願第62/607,810号、及び2018年4月12日に出願された米国仮出願第62/656,789号の利益を主張し、それぞれその全体を参照により本明細書に援用する。
電子的に提出された配列表の内容(ファイル名:3986.0090004_SL_ST25.txt;サイズ:331,354バイト;作成日:2018年8月3日)は、その全体を参照により本明細書に援用する。
本開示は、そのような抗体を含むヒトB7-H4組成物に特異的に結合する抗体、及びB7-H4に特異的に結合する抗体の産生及び使用方法に関する。
B7-H4(B7x、B7-S1、及びVTCN1としても知られる)は、PD-L1を含む他のB7ファミリーメンバーと相同性を共有する免疫調節分子である。この分子は、IgVとIgCの両方の外部ドメインを含むI型膜貫通タンパク質である。健康な組織内でのタンパク質レベルのB7-H4発現は比較的限定的だが、B7-H4は、いくつかの固形腫瘍、例えば、乳房、卵巣、及び子宮内膜などの婦人科癌において発現する。腫瘍におけるB7-H4の発現は、予後不良と相関する傾向がある。B7-H4の受容体は不明だが、T細胞に発現していると考えられている。B7-H4は、T細胞の活性を直接阻害すると考えられている。
本明細書中で使用する場合、用語「B7-H4」とは、天然のB7-H4ポリペプチド及びB7-H4ポリペプチドのアイソフォームを含むがこれらに限定されない哺乳類B7-H4ポリペプチドを指す。「B7-H4」は、全長の未プロセシングB7-H4ポリペプチド、及び細胞内でのプロセシングから生じるB7-H4ポリペプチドの形態を包含する。本明細書中で使用する場合、用語「ヒトB7-H4」とは、配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。「B7-H4ポリヌクレオチド」、「B7-H4ヌクレオチド」、または「B7-H4核酸」は、B7-H4をコードするポリヌクレオチドを指す。
PGWFLDSPDR PWNPPTFSPA LLVVTEGDNA TFTCSFSNTS ESFVLNWYRM SPSNQTDKLA AFPEDRSQPG QDCRFRVTQL PNGRDFHMSV VRARRNDSGT YLCGAISLAP KAQIKESLRA ELRVTERRAE VPTAHPSPSP RPAGQFQTLV VGVVGGLLGS LVLLVWVLAV ICSRAARGTI GARRTGQPLK EDPSAVPVFS VDYGELDFQW REKTPEPPVP CVPEQTEYAT IVFPSGMGTS SPARRGSADG PRSAQPLRPE DGHCSWPL(配列番号439)(シグナル配列を有さない成熟ヒトPD-1)。「PD-1ポリヌクレオチド」、「PD-1ヌクレオチド」または「PD-1核酸」は、PD-1をコードするポリヌクレオチドを指す。
特定の態様では、本明細書において、B7-H4(例えば、ヒトB7-H4)に特異的に結合する抗体(例えば、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体などのモノクローナル抗体)及びその抗原結合断片を提供する。ヒト、カニクイザル、マウス、及びラットB7-H4のアミノ酸配列は、当技術分野で公知であり、本明細書においてもそれぞれ配列番号1~4で表されるように提供される。
ヒトB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFFAISWALLPLSPYLMLK(配列番号1)
カニクイザルB7-H4:
MASLGQILFWSIISIIFILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVIGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASLCVSSFLAISWALLPLAPYLMLK(配列番号2)
マウスB7-H4:
MASLGQIIFWSIINIIIILAGAIALIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIRTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLQLLNSGPSPCVFSSAFVAGWALLSLSCCLMLR(配列番号3)
ラットB7-H4:
MASLGQIIFWSIINVIIILAGAIVLIIGFGISGKHFITVTTFTSAGNIGEDGTLSCTFEPDIKLNGIVIQWLKEGIKGLVHEFKEGKDDLSQQHEMFRGRTAVFADQVVVGNASLRLKNVQLTDAGTYTCYIHTSKGKGNANLEYKTGAFSMPEINVDYNASSESLRCEAPRWFPQPTVAWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTDSEVKRRSQLELLNSGPSPCVSSVSAAGWALLSLSCCLMLR(配列番号4)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号407)。
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (配列番号408)
特定の態様では、本明細書において、本明細書に記載の抗体もしくはその抗原結合断片またはそのドメイン(例えば、可変軽鎖領域及び/または可変重鎖領域)をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであり、免疫特異的に結合するB7-H4(例えば、ヒトB7-H4)抗原、及びベクター、例えば、宿主細胞(例えば、大腸菌及び哺乳動物細胞)における組換え発現のためのそのようなポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
特定の態様では、本明細書において、宿主細胞、好ましくは哺乳類細胞内での組換え発現のための抗B7-H4抗体及びその抗原結合断片またはそのドメインをコードするヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含むベクター(例えば発現ベクター)を提供する。本明細書ではまた、本明細書に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片(例えば、ヒトまたはヒト化抗体またはその抗原結合断片)を組換え発現するためのそのようなベクターを含む細胞、例えば宿主細胞を提供する。特定の態様では、本明細書において、宿主細胞内でそのような抗体またはその抗原結合断片を発現させることを含む、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片の産生方法を提供する。
本明細書において、生理学的に許容される担体、賦形剤または安定剤中に所望の純度を有する本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を提供する(Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA)。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いる用量及び濃度においてレシピエントに対して無害である。
1.4.1 治療上の使用及び方法
一態様では、本明細書において、本明細書に記載の抗B7-H4抗体もしくはその抗原結合断片、またはその医薬組成物を、上記及び本明細書に記載のように、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体の1つ以上の免疫機能の調節方法を示す。
本明細書に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または組成物は、非経口、皮下、静脈内、皮内、経皮、鼻腔内、腫瘍内、及び腫瘍流入領域リンパ節への投与などの様々な経路によって被験体に送達することができる。一実施形態では、抗体もしくはその抗原結合断片または組成物を、静脈内経路により投与する。
本明細書に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片(例えば、5.2節参照)を使用して、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、免疫沈降法、ウェスタンブロット法などの免疫測定法を含む当業者に公知の古典的な方法を用いて生体試料中のB7-H4タンパク質レベルを分析することができる。適切な抗体アッセイ標識は当技術分野で公知であり、グルコースオキシダーゼなどの酵素標識;ヨウ素(125I、121I)、炭素(14C)、硫黄(35S)、トリチウム(3H)、インジウム(121In)、及びテクネチウム(99Tc)などの放射性同位体;ルミノールなどの発光標識;及びフルオレセインやローダミンなどの蛍光標識、ならびにビオチンが挙げられる。そのような標識を使用して、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片を標識することができる。あるいは、本明細書に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を認識する二次抗体またはその抗原結合断片を標識し、抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片と併用して、B7-H4タンパク質レベルを検出する。
本明細書において、本明細書に記載の1つ以上の抗体もしくはその抗原結合断片またはその複合体を含むキットを提供する。特定の実施形態では、本明細書において、本明細書において提供する1つ以上の抗体またはその抗原結合断片などの、本明細書に記載する医薬組成物の1つ以上の成分で満たされた1つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。そのような容器(複数可)には、場合により、医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定される形式の通知書を添付することができ、その通知書は、ヒトへの投与についての製造、使用、または販売に関する機関による承認を反映したものである。
B7-H4マウスモノクローナル抗体A57.1(ATCCカタログ番号PTA-5180)を使用して、保存試料、切片全体の混合物、及び腫瘍マイクロアレイ上のB7-H4の存在を検出した。試料を一次抗体で処理し、DAB(Ventana Medical Systems)に接続したポリマー検出系を用いて検出した。
in vitro酵母ディスプレイ系を使用して、全長ヒトIgG1ナイーブ抗体ライブラリからB7-H4特異的抗体を単離した。ライブラリは、免疫系を模倣するように設計されており;それらは定義済みの重鎖と軽鎖のペアを含んでいない。B7-H4タンパク質を使用してライブラリを複数ラウンドの陽性及び陰性選択戦略に供し、ヒト、カニクイザル、及びマウスのB7-H4標的と交差反応するIgGを濃縮した。4ラウンドの選択後、得られたIgGの配列を決定し、ユニークな抗体を産生させ、エピトープビニングについて、及び標的特異的細胞結合について、組換えB7-H4エクトドメインへの強い結合親和性及び単量体結合親和性の両方を評価した。
PierceのEZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylationキットを使用して抗原をビオチン化した。ヤギF(ab’)2抗ヒトκ-FITC(LC-FITC)、ExtrAvidin-PE(EA-PE)及びStreptavidin-AF633(SA-633)は、それぞれSouthern Biotech、Sigma、Molecular Probesから入手した。Streptavidin MicroBeads及びMACS LC分離カラムは、Miltenyi Biotecから購入した。ヤギ抗ヒトIgG-PE(Human-PE)はSouthern Biotechから入手した。
それぞれ約109個の多様性の8つのナイーブなヒト合成酵母ライブラリを、以前に記載されたように増殖させた(Y.Xu et al,Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system:a FACS-based,high-throughput selection and analytical tool.PEDS 26.10,663-70(2013);WO2009036379;WO2010105256;及びWO2012009568参照)。最初の2ラウンドの選択では、以前に記載されたように、Miltenyi MACS系を利用した磁気ビーズ選別技術を実施した(Siegel et al,High efficiency recovery and epitope-specific sorting of an scFv yeast display library.“J Immunol Methods 286(1-2),141-153(2004)参照)。簡潔に述べると、酵母細胞(約1010細胞/ライブラリ)を洗浄緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)/0.1%ウシ血清アルブミン(BSA))中で30℃、30分間、10nMビオチン化Fc融合抗原10mlの存在下でインキュベートした。40mlの氷冷洗浄緩衝液で1回洗浄した後、細胞ペレットを20mLの洗浄緩衝液に再懸濁し、Streptavidin MicroBeads(500μl)を酵母に加え、4℃で15分間インキュベートした。次いで、酵母をペレット化し、20mLの洗浄緩衝液に再懸濁し、Miltenyi LSカラムにロードした。20mLをロードした後、カラムを3mlの洗浄緩衝液で3回洗浄した。次いで、カラムを磁場から除去し、酵母を5mLの増殖培地で溶出し、一晩増殖させた。次のラウンドの選択は、フローサイトメトリーを使用して実行した。約2×107個の酵母をペレット化し、洗浄緩衝液で3回洗浄し、平衡条件下で濃度を低下させたビオチン化Fc融合抗原(10~1nM)とともに、交差反応性を得るために異なる種の10nMビオチン化Fc融合抗原とともに、または選択から非特異的抗体を除去するために多重特異性除去試薬(PSR)とともに、30℃でインキュベートした。PSRによる除去については、ライブラリを以前に記載されたようにビオチン化PSR試薬の1:10希釈液とともにインキュベートした(Y.Xu et al.,addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system:a FACS-based,high-throughput selection and analytical tool.PEDS 26.10,663-70(2013)参照)。次いで、酵母を洗浄緩衝液で2回洗浄し、LC-FITC(1:100希釈)及びSA-633(1:500希釈)またはEAPE(1:50希釈)二次試薬で4℃、15分間染色した。洗浄緩衝液で2回洗浄した後、細胞ペレットを0.3mLの洗浄緩衝液に再懸濁し、ストレーナーでキャップしたソートチューブに移した。ソーティングは、FACS ARIAソーター(BD Biosciences)を使用して行い、ソートゲートを決定して、所望の特性を有する抗体を選択した。望ましい特性をすべて備えた母集団が得られるまで、選択ラウンドを繰り返した。ソーティングの最終ラウンドの後、酵母をプレーティングし、特徴決定のために個々のコロニーをピックアップした。
抗体の最適化を、軽鎖バッチシャッフル法を介して、その後、以下に記載するように重鎖及び軽鎖可変領域に多様性を導入することにより実施した。これらのアプローチのいくつかの組み合わせを各抗体に用いた。
酵母クローンを飽和するまで増殖させ、その後、振盪しながら30℃で48時間、発現誘導した。発現誘導後、酵母細胞をペレット化し、上清を精製のために回収した。プロテインAカラムを使用してIgGを精製し、pH2.0の酢酸で溶出した。パパイン消化によってFabフラグメントを生成させ、KappaSelect(GE Healthcare LifeSciences)で精製した。
ForteBio親和性測定は、Octet RED384上で一般的に以前に記載されたように実施した(Estep et al,High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning. Mabs 5(2),270-278(2013)参照)。簡潔に述べると、AHQセンサーにIgGをオンラインでロードすることによってForteBio親和性測定を実施した。センサーを、アッセイ緩衝液中、30分間オフラインで平衡化し、ベースラインを確立するために60秒間オンラインでモニタリングした。IgGをロードしたセンサーを100nM抗原に3分間曝露し、その後、解離速度測定のために3分間アッセイ緩衝液に移した。一価の親和性評価では、IgGの代わりにFabを使用した。この評価では、ビオチン化していないFc融合抗原をAHQセンサーにオンラインでロードした。センサーを、アッセイ緩衝液中、30分間オフラインで平衡化し、ベースラインを確立するために60秒間オンラインでモニタリングした。抗原をロードしたセンサーを100nM Fabに3分間曝露し、その後、解離速度測定のためにアッセイ緩衝液に3分間移した。1:1結合モデルを使用して、すべての反応速度を分析した。
エピトープビニング/リガンドブロッキングは、標準的なサンドイッチ形式のクロスブロッキングアッセイを用いて実施した。対照の抗標的IgGをAHQセンサーにロードし、センサー上の非占有Fc結合部位を無関係なヒトIgG1抗体でブロックした。次いで、センサーを100nMの標的抗原に曝露し、続いて第2の抗標的抗体またはリガンドに曝露した。抗原結合後の二次抗体またはリガンドによる追加の結合は、非占有エピトープ(非競合)を示し、一方、結合がないことは、エピトープブロッキング(競合またはリガンドブロッキング)を示す。
抗原を過剰発現する100,000個の細胞を洗浄緩衝液で洗浄し、100μlの100nM IgGとともに室温で5分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄緩衝液で2回洗浄し、氷上で15分間、100ulの1:100抗ヒトIgGPEとともにインキュベートした。次いで、細胞を洗浄緩衝液で2回洗浄し、FACS Canto IIアナライザー(BD Biosciences)で分析した。
PSRアッセイは、以前に記載されたように実施した(Xu Y,et al.(2013)Addressing polyspecificity of antibodies selected from an in vitro yeast presentation system:A FACS-based,high-throughput selection and analytical tool. Protein Eng Des Sel 26(10):663-670参照)。簡潔に述べると、CHO細胞から可溶性膜タンパク質を調製した。濃縮した膜画分を、NHS-LCBiotin(Pierce,Thermo Fisher)を使用してビオチン化した。この多重特異性試薬をIgG提示酵母とともにインキュベートし、その後洗浄した。次に、二次標識ミックス(Extravidin-R-PE、抗ヒトLC-FITC、及びヨウ化プロピジウム)を混合物に加えた。HTSサンプルインジェクターを使用して、FACSCanto IIアナライザー(BD Biosciences)で試料を分析した。フローサイトメトリーデータをR-PEチャネルの平均蛍光強度(MFI)について分析し、非特異的結合を評価した。低、中、及び高PSR MFI値を示す3つの参照抗体に基づいて、MFI値を0~1に正規化した。
10uLの20×Sypro Orangeを、20uLの0.2~1mg/mL mAbまたはFab溶液に添加する。RT-PCR機器(BioRad CFX96 RT PCR)を使用して、試料プレートの温度を0.5C刻みで40~95Cに上げ、各温度で2分間平衡化する。生データの負の1次導関数を用いて、Tmを抽出する。
AC-SINSアッセイは、以前に記載されたように実施した(Liu Y, et al.(2014)High-throughput screening for developability during early-stage antibody discovery using self-interaction nanoparticle spectroscopy. MAbs 6(2):483-492参照)。簡潔に述べると、金ナノ粒子(Ted Pella Inc.)を、80%の捕捉用抗ヒトヤギIgG Fc(Jackson ImmunoResearch)、及び20%のポリクローナルヤギ非特異的抗体(Jackson ImmunoResearch)でコーティングした。次いで、目的の抗体を粒子とともに2時間インキュベートし、Molecular Devices SpectraMax M2及びSoftMax Pro6ソフトウェアを使用して波長のシフトを測定した。自己相互作用クローンは、PBS試料に比べて、大きな波長シフトを示す。
B7-H4抗体は、ヒトIgG1/κアイソタイプである。可変重鎖(VH)領域は、生殖系列遺伝子VH1、VH3、及びVH4の対立遺伝子と、Vk1及びVk3を含む生殖系列遺伝子の対立遺伝子の可変軽鎖(VL)を含む。抗体のいくつかのサブセットは、VH及びVLのそれぞれのCDR領域内で72~100%の範囲の高い同一性を共有している。同じ生殖系列対立遺伝子を共有する抗体は、VH及びVLフレームワーク(FR)領域で88~100%の範囲の高い同一性を有している。B7-H4抗体の配列を表1~10に示す。
抗B7-H4抗体のB7-H4-細胞外ドメイン(ECD)への結合親和性を、バイオレイヤー干渉法(BLI)により測定した。ForteBio親和性アッセイの詳細は、上記の実施例2に記載されている。簡潔に述べると、プロテインAのチップ上に、組換えヒトB7-H4-ヒトIgG1(配列番号409)タンパク質を、続いて、捕捉用チップ上の残存する結合部位を飽和させるために、アイソタイプ対照hIgG1を固定化した。次いで、抗B7-H4抗体の結合を評価した。さらに、カニクイザル(配列番号2)及びマウスB7-H4(配列番号3)への抗体結合も同じプロトコールを使用して評価した。結果を表12にまとめる。
B7-H4-ヒトIgG1:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYNASSETLRCEAPRWFPQPTVVWASQVDQGANFSEVSNTSFELNSENVTMKVVSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号409)
B7-H4 IgV-ヒトIgG1:
MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEPDIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIVGNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (配列番号410)
抗B7-H4抗体の結合ビンを、バイオレイヤー干渉法(BLI)により測定した。エピトープマッピングアッセイについては、上記の実施例2に詳細に記載されている。簡潔に述べると、プロテインAチップ上に、第1の抗B7-H4抗体を、続いて対照ヒトIgG1抗体を捕捉し、チップ上の追加の結合部位を飽和させた。次いで、センサーチップを抗原(B7-H4-ヒトIgG1)(配列番号409)に曝露し、続いて第2の抗B7-H4抗体を曝露し、その結合について評価した。非B7-H4抗体を第1の抗体として使用した後の結合との比較により、エピトープビンを決定した。結果を表12にまとめる。
HEK293T細胞株に形質移入して、全長ヒト、カニクイザル、マウス、またはラットB7-H4を発現させた。さらに、内在性ヒトB7-H4を発現するSK-BR-3乳癌細胞株を使用して、細胞表面に発現したB7-H4に結合する抗体の能力を評価した。1×105個の親HEK293T細胞株または形質移入HEK293T細胞株を100nMのB7-H4抗体とともにインキュベートした。インキュベーション後、細胞をペレット化し、洗浄し、二次標識抗体とともにインキュベートし、フローサイトメーターでサンプルを取得した。親細胞株に対する結合倍率(FOP)を、以下のように計算した:MFI形質移入HKE293T細胞/MFI親HEK293T細胞。10を超えるFOP値は、特異的結合を示すものとみなした。
B7-H4抗体のT細胞チェックポイント遮断活性を特徴決定するために、製造元の指示に基づいてEasySep(商標)ヒトT細胞濃縮キットを使用して、末梢血単核細胞(PBMC)から初代ヒトT細胞を濃縮した。濃縮したT細胞を、抗CD3/抗CD28 Dynabeadsの存在下、2×105細胞/mLで、細胞あたり1ビーズの比率で、37℃でインキュベートした。6日後、ビーズを磁気的に除去し、T細胞を洗浄し、37℃で10U/mL IL-2の存在下、1×106細胞/mLでインキュベートした。4日後、T細胞を洗浄し、1×106細胞/mLを、10ug/mLの抗体または抗体の用量漸増の存在下、2×106細胞/mLの人工抗原提示細胞(aAPC)とともに37℃でインキュベートした。aAPCは、細胞表面で抗ヒトCD3クローンOKT3のscFv形式と全長ヒトB7-H4を共発現するように形質移入したHEK293T細胞株である。aAPCをマイトマイシンCで37℃、1時間処理し、T細胞共培養に加える前に徹底的に洗浄した。T細胞、aAPC及びB7-H4抗体の共培養の72時間後、プレートを遠心分離し、上清を採取してELISAによりIFNγ産生を評価し、細胞を採取し、染色してFACSにより増殖を評価した(具体的には、CD4及びCD8に対する抗体の存在下で各ウェルの細胞をインキュベートした)。次いで、製造元の指示に従って、細胞を洗浄し、固定化し、透過処理し、Edu-Click試薬の存在下でインキュベートした。細胞を洗浄し、増殖中のCD4+、CD8+または全T細胞の数を、フローサイトメトリーを用いて測定した。FlowJoソフトウェアを使用してデータを分析した。単一濃度の抗体のみで処理した試料については、データを計算し、対照のヒトIgG処置試料に対する増加倍率として報告した。用量漸増の抗体で処置した試料について、IFNγ産生を抗体濃度に対してプロットし、非線形回帰曲線近似法(GraphPad Prism)を使用してEC50効力を計算した。
グリカン部分のフコース含量が減少したFc領域を有する抗体は、完全にフコシル化された抗体に比べて高いADCC活性を示す場合がある(Niwa R et al.,Clinical Cancer Research 11(6):2327-36(2005))。B7-H4抗体を、通常のフコシル化抗体を産生するためにCHO-x細胞(Yamane-Ohnuki N,et al. Biotechnology and Bioengineering 87(5):614-22(2004))において、及びアフコシル化抗体を産生するためにCHO細胞株(CHO-y細胞)(同上)において、生成した。
実施例4に記載のプロトコールに従って、フコシル化及びアフコシル化抗B7-H4抗体をSPRにより特徴決定した。抗体は、ヒトB7-H4タンパク質への同様の結合を示し、したがって結合に対するグリコシル化の影響はなかった(表17)。
抗体20502は、フコシル化(Ab-F)及びアフコシル化(Ab-A)の両方として産生し、表面プラズモン共鳴(SPR)によりFcgRIIIa(V158)に対するFc領域の結合親和性について試験した。簡潔に述べると、ブロッキング試薬としてpH8.0の100mMホウ酸ナトリウム緩衝液中の100mMエチレンジアミンを含むアミンカップリングキットを使用して、プロテインAをデキストランチップに共有結合させた。Ab-AまたはAb-Fを別々のフローセルで2つの密度で捕捉し、プロテインA誘導体化フローを基準対照として用いた。FcγRIIIA(V158)をHBS-P+ランニングバッファーで希釈し、6つの濃度(0nM、1.37nM、12.3nM、37nM、111nM、333nM、及び1000nM)で、2連で注入した。Ab-A結合の結合定数、解離定数、及び親和性は、Biacore T200 Evaluation Software 1:1結合モデルを使用して計算した。Ab-A及びAb-F結合の親和性定数は、Biacore T200 Evaluation Software定常状態親和性モデルを使用して測定した。アフコシル化B7-H4抗体(Ab-A)は、フコシル化Fcを有する同じ抗体(Ab-F)よりも、Fcγ受容体IIIA(V158)に対して140倍高い親和性を示す(図5A及び5B、表18)。
製造元の指示に基づいて、EasySep(商標)ヒトT細胞濃縮キットを使用して、初代ヒトT細胞をPBMCから濃縮した。濃縮したT細胞を2×105細胞/mLで、細胞あたり1ビーズの比率の抗CD3/抗CD28 Dynabeadsの存在下、37℃でインキュベートした。6日後、ビーズを磁気的に除去し、T細胞を洗浄し、1×106細/mLで、10U/mL IL-2の存在下、37℃でインキュベートした。4日後、T細胞を洗浄し、2×106細胞/mLの濃度の人工抗原提示細胞(aAPC)とともに、1×106細胞/mLを、B7-H4抗体の用量漸増の存在下、37℃でインキュベートした。マイトマイシンCを用いてaAPCを37℃、1時間処置し、徹底的に洗浄した後、T細胞との共培養に加えた。T細胞、aAPC、及びB7-H4抗体の共培養の72時間後、プレートを遠心分離し、上清を採取し、ELISAによりIFNγ産生について評価した。抗体濃度に対してIFNγ産生をプロットし、非線形回帰曲線近似法(GraphPad Prism)を使用してEC50効力を計算した。
B7-H4発現標的細胞株に対するADCC活性について、B7-H4抗体を評価した。具体的には、初代ヒトPBMC細胞を、1×106細胞/mLで、200IU/mL IL-2により37℃でサイトカイン活性化した。翌日、細胞を洗浄し、カルセイン-AMで標識したSK-BR-3標的細胞とともにエフェクター:標的比40:1でインキュベートした。インキュベーションの4時間後、蛍光光度計を使用して標的細胞の溶解を定量化した。Triton/X処置試料を最大溶解対照試料として利用し、一方、培地のみを処置した試料をバックグラウンド溶解対照試料として利用した。特異的溶解の割合(%)は、以下のように計算した:[1-((試料-培地対照)/(最大溶解-培地対照))]×100。特異的溶解の割合(%)を抗体濃度に対してプロットし、非線形回帰曲線近似法(GraphPad Prism)を使用してEC50の効力を計算した。
B7-H4の密度を、製造元の仕様に従ってFACSにより、SK-BR-3、HCC1569、ZR-75-1、MDA-MB-48、及びHCC1964細胞の表面で定量化した。具体的には、1×105個の細胞を、15ug/mL B7-H4抗体の存在下で氷上、25分間インキュベートした。並行して、1滴のQuantum(商標)Simply Cellular(QSC)ミクロスフェア(高濃度の抗マウスIgG捕捉抗体が予めコーティングされている)も、15ug/mL B7-H4抗体の存在下で氷上、25分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞とQSCミクロスフェアをペレット化して洗浄し、フローサイトメーター上で試料を取得した。FlowJoソフトウェアを使用してデータを分析した。平均蛍光強度(MFI)を計算し、QuickCal(登録商標)スプレッドシートに入力した。事前に割り当てられた抗体結合容量(ABC)値に各ビーズの蛍光チャネル値を関連付ける回帰が自動的に計算される。標識した細胞のMFI値もテンプレートに追加されると、ABC値が割り当てられる。
7週齢の雌BALB/cマウスをCharles River Laboratories(ホリスター、CA)から購入し、試験開始前に最大3週間順化させた。マウス結腸直腸癌細胞株CT26を、マウスB7H3の膜貫通ドメインを有するマウスB7-H4細胞外ドメインからなるキメラタンパク質を発現するように改変した。これらの腫瘍細胞を、マウスの右脇腹の皮下に1.0×106細胞/200μl/マウスで移植した。接種の前に、細胞を10%熱不活化ウシ胎仔血清(FBS)、2mM L-グルタミンを添加したRPMI1640培地中で3回以上継代培養した。細胞を、5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で増殖させた。80~85%のコンフルーエンスに達したところで細胞を回収し、ミリリットルあたり5×106細胞で、無血清RPMI1640とマトリゲルの1:1混合物中に再懸濁した。
方法
8週齢の雌BALB/cマウスをCharles River Laboratories(ホリスター、CA)から購入し、試験開始前に最大2週間順化させた。マウス乳癌細胞株4T1を、マウスB7-H4の細胞外ドメインとマウスB7H3の膜貫通ドメインを有するキメラタンパク質を発現するように改変した。腫瘍細胞を、0.5×105細胞/50μl/マウスで、マウスの乳腺脂肪パッドに同所的に移植した。接種の前に、10%熱不活化ウシ胎仔血清(FBS)を添加したRPMI1640培地中で細胞を3回以上継代培養した。細胞を、5%CO2の加湿雰囲気下、37□Cで増殖させた。80~85%のコンフルーエンスに達したところで細胞を回収し、無血清RPMI1640中に再懸濁し、各マウスの腹側腹部の乳腺脂肪パッド内へ接種した。
腫瘍サイズの変化、平均腫瘍体積の変化、及び生存率を、それぞれ図12A、12B及び12Cに示す。20502-マウスIgG2a-Fまたは抗PD-1のいずれかによる処置は、マウスIgG2a対照に比べて腫瘍成長を有意に減少させた(p<0.05)。20502-マウスIgG2a-Fと抗PD-1の同時投与は、いずれかの単剤療法に比べて腫瘍成長阻害を有意に増強した(p<0.05)。さらに、併用療法は、12匹中5匹のマウスで完全な腫瘍退縮をもたらした。P値は、各群間での複数の比較により、試験の各日に計算した腫瘍体積の一元配置分散分析を使用して計算した。
8週齢の雌BALB/cマウスをCharles River Laboratories(ホリスター、CA)から購入し、4T1+マウスB7-H4/H3細胞を0.5×105細胞/50μl/マウスで、乳房脂肪パッドに同所的に移植した。処置開始日に、すべての腫瘍を測定し、外れ値を除外し、マウスを処置群に無作為に割り当てた。マウスに、ヒトIgG1(抗HEL)またはアフコシル化20502を20mg/kgで、静脈内(i.v.)注射により2回(接種後11日目及び14日目に)投与した。
6~8週齢の雌BALB/cまたはC57Bl/6マウスを、Charles River Laboratories(ホリスター、CA)から購入し、試験開始の最大3週間前まで順化させた。マウス乳癌細胞株4T1及びメラノーマ細胞株B16-F10を、マウスB7-H4の細胞外ドメインとマウスB7-H3の膜貫通ドメインからなるキメラタンパク質を発現するように改変した。これらの腫瘍細胞は、4T1+マウスB7-H4/H3については0.05×106細胞/50μl/マウスで乳腺脂肪パッドに同所的に、またはB16+マウスB7-H4/H3については0.5×106細胞/100μl/マウスでマウスの右脇腹の皮下に移植した。接種の前に、細胞を10%熱不活化ウシ胎仔血清(FBS)及び2mM L-グルタミンを添加したRPMI-1640またはDMEM培地中で3回以上継代培養した。細胞は、5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で増殖させた。
配列表
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
(a)それぞれ配列番号458~463;
(b)それぞれ配列番号5~10;
(c)それぞれ配列番号15~20;
(d)それぞれ配列番号25~30;
(e)それぞれ配列番号35~40;
(f)それぞれ配列番号45~50;
(g)それぞれ配列番号55~60;
(h)それぞれ配列番号65~70;
(i)それぞれ配列番号75~80;
(j)それぞれ配列番号85~90;
(k)それぞれ配列番号95~100;
(l)それぞれ配列番号105~110;
(m)それぞれ配列番号115~120;
(n)それぞれ配列番号125~130;
(o)それぞれ配列番号135~140;
(p)それぞれ配列番号145~150;
(q)それぞれ配列番号155~160;
(r)それぞれ配列番号165~170;
(s)それぞれ配列番号175~180;
(t)それぞれ配列番号185~190;及び
(u)それぞれ配列番号195~200から成る群から選択される、重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3及び軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を含む、ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目2)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号11、21、31、41、464、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、または201のアミノ酸配列を有するVHを含む、項目1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目3)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、または202のアミノ酸配列を有するVLを含む、項目1または項目2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目4)
ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、配列番号11、21、31、41、464、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、または201のアミノ酸配列を有する、前記抗体またはその抗原結合断片。
(項目5)
ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、または202のアミノ酸配列を有する、前記抗体またはその抗原結合断片。
(項目6)
(a)それぞれ配列番号464及び42;
(b)それぞれ配列番号11及び12;
(c)それぞれ配列番号21及び22;
(d)それぞれ配列番号31及び32;
(e)それぞれ配列番号41及び42;
(f)それぞれ配列番号51及び52;
(g)それぞれ配列番号61及び62;
(h)それぞれ配列番号71及び72;
(i)それぞれ配列番号81及び82;
(j)それぞれ配列番号91及び92;
(k)それぞれ配列番号101及び102;
(l)それぞれ配列番号111及び112;
(m)それぞれ配列番号121及び122;
(n)それぞれ配列番号131及び132;
(o)それぞれ配列番号141及び142;
(p)それぞれ配列番号151及び152;
(q)それぞれ配列番号161及び162;
(r)それぞれ配列番号171及び172;
(s)それぞれ配列番号181及び182;
(t)それぞれ配列番号191及び192;または
(u)それぞれ配列番号201及び202のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目7)
前記抗体または抗原結合断片が重鎖定常領域をさらに含む、項目1~6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目8)
前記重鎖定常領域が、ヒト免疫グロブリンIgG 1 、IgG 2 、IgG 3 、IgG 4 、IgA 1 、及びIgA 2 重鎖定常領域からなる群から選択される、項目7に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目9)
前記抗体または抗原結合断片が、軽鎖定常領域をさらに含む、項目1~8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目10)
前記軽鎖定常領域が、ヒト免疫グロブリンIgGκ及びIgGλ軽鎖定常領域からなる群から選択される、項目9に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目11)
前記抗体または抗原結合断片が、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域をさらに含み、前記重鎖定常領域がヒトIgG 1 重鎖定常領域、及び前記軽鎖定常領域がヒトIgGκ軽鎖定常領域である、項目1~6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目12)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13、23、33、43、469、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、193、または203のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、項目1~6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目13)
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、または204のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目1~6または12のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目14)
前記抗体またはその抗原結合断片が:
(a)それぞれ配列番号469及び44;
(b)それぞれ配列番号13及び14;
(c)それぞれ配列番号23及び24;
(d)それぞれ配列番号33及び34;
(e)それぞれ配列番号43及び44;
(f)それぞれ配列番号53及び54;
(g)それぞれ配列番号63及び64;
(h)それぞれ配列番号73及び74;
(i)それぞれ配列番号83及び84;
(j)それぞれ配列番号93及び94;
(k)それぞれ配列番号103及び104;
(l)それぞれ配列番号113及び114;
(m)それぞれ配列番号123及び124;
(n)それぞれ配列番号133及び134;
(o)それぞれ配列番号143及び144;
(p)それぞれ配列番号153及び154;
(q)それぞれ配列番号163及び164;
(r)それぞれ配列番号173及び174;
(s)それぞれ配列番号183及び184;
(t)それぞれ配列番号193及び194;または
(u)それぞれ配列番号203及び204のアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖を含む、項目1~6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目15)
ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、15461、20500、20501、20502、20502.1、22208、15462、22213、15465、20506、15483、20513、22216、15489、20516、15472、15503、15495、15478、15441、20496からなる群から選択される抗体のVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL
CDR3を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。
(項目16)
前記CDRが、Kabat定義のCDR、Chothia定義のCDR、またはAbM定義のCDRである、項目15に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目17)
ヒトB7-H4に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、20502.1の、Chothia定義またはAbM定義のVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及びVL CDR3を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。
(項目18)
それぞれ配列番号458~463の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する、ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目19)
(i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号464のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域及び配列番号42のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号469のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号44のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目18に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目20)
それぞれ配列番号35~40の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する、ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目21)
(i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号41のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域及び配列番号42のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号43のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号44のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目20に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目22)
それぞれ配列番号65~70の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する、ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目23)
(i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号71のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域ならびに配列番号72のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号73のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号74のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目22に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目24)
項目1~23のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と同じヒトB7-H4のエピトープに結合する単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目25)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒト抗体またはその抗原結合断片である、項目1~24のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目26)
前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、ヒト化、もしくはキメラ抗体またはその抗原結合断片である、項目1、15~20、22、または24のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目27)
前記抗体またはその抗原結合断片が、T細胞増殖を誘導する、項目1~26のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目28)
前記抗体または抗原結合断片が、T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて少なくとも21%増加させる、項目27に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目29)
前記抗体または抗原結合断片が、T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて約5%~約35%増加させる、項目27に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目30)
前記抗体またはその抗原結合断片が、CD4+T細胞増殖を誘導する、項目1~29のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目31)
前記抗体またはその抗原結合断片が、CD4+T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて少なくとも9%増加させる、項目30に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目32)
前記抗体またはその抗原結合断片が、CD4+T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて約5%~約15%増加させる、項目30に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目33)
前記抗体またはその抗原結合断片が、CD8+T細胞増殖を誘導する、項目1~32のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目34)
前記抗体またはその抗原結合断片が、CD8+T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて少なくとも11%増加させる、項目33に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目35)
前記抗体またはその抗原結合断片が、CD8+T細胞増殖を、対照抗体による処理に比べて約5%~約15%増加させる、項目34に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目36)
前記抗体またはその抗原結合断片が、インターフェロンγ(IFNγ)産生を誘導する、項目1~35のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目37)
前記抗体またはその抗原結合断片が、IFNγの産生を、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、及び少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、約2倍~約10倍、または約3倍~約10倍増加させることができる、項目36に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目38)
前記抗体またはその抗原結合断片が、B7-H4発現細胞において抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導することができる、項目1~37のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目39)
前記抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、約20%~約50%、または約30%~約50%のB7-H4発現細胞で特異的溶解を誘導する、項目38に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目40)
前記抗体またはその抗原結合断片が、マウスCT26結腸直腸癌モデル、マウス乳癌4T1モデル、または黒色腫細胞株B16-マウスB7-H4/H3モデルにおける腫瘍成長を阻害する、項目1~39のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目41)
前記抗体またはその抗原結合断片が、腫瘍成長を、対照抗体による処置に比べて、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、または少なくとも50%減少させる、項目40に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目42)
前記T細胞増殖の誘導、前記CD4+T細胞増殖の誘導、前記CD8+T細胞増殖の誘導、前記IFNγ産生の誘導、前記ADCC活性、及び/または前記腫瘍成長の阻害が用量依存的である、項目27~41のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目43)
前記抗体またはその抗原結合断片が、カニクイザルB7-H4に結合する、項目1~42のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目44)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ラットB7-H4に結合する、項目1~43のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目45)
前記抗体またはその抗原結合断片が、マウスB7-H4に結合する、項目1~44のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目46)
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトB7-H4のIgVドメインに結合する、項目1~45のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目47)
前記抗体またはその抗原結合断片がアフコシル化されている、項目1~46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目48)
全長抗体である、項目1~47のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目49)
抗原結合断片である、項目1~47のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目50)
前記抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド結合Fv、V-NARドメイン、IgNar、細胞内抗体、IgGΔCH2、ミニボディ、F(ab’) 3 、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb 2 、(scFv) 2 、またはscFv-Fcを含む、項目49に記載の抗原結合断片。
(項目51)
検出可能な標識をさらに含む、項目1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目52)
項目1~51のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域または重鎖をコードする核酸分子を含む、単離ポリヌクレオチド。
(項目53)
前記核酸分子が、配列番号11、21、31、41、464、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、もしくは201のVHまたは配列番号13、23、33、43、469、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、193、もしくは203の重鎖をコードする、項目52に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目54)
前記核酸分子が、配列番号213、223、233、243、470、253、263、273、283、283、293、303、313、323、333、343、353、363、373、383、393、または403の配列を有する、項目52に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目55)
前記核酸分子が、(i)配列番号213、223、233、243、470、253、263、273、283、293、303、313、323、333、343、353、363、373、383、393、または403の配列、及び(ii)配列番号408の配列を有する、項目52に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目56)
項目1~51のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域または軽鎖をコードする核酸分子を含む、単離ポリヌクレオチド。
(項目57)
前記核酸分子が、配列番号12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、もしくは202のVL、または配列番号14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、もしくは204の軽鎖をコードする、項目56に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目58)
前記核酸分子が、配列番号214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、または404の配列を有する、項目56に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目59)
前記核酸分子が、(i)配列番号214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、または404の配列、及び(ii)配列番号406の配列を有する、項目56に記載の単離ポリヌクレオチド。
(項目60)
項目1~51のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域または重鎖、及び項目1~51のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域または軽鎖をコードする核酸分子を含む、単離ポリヌクレオチド。
(項目61)
項目52~60のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、単離ベクター。
(項目62)
項目52~60のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項目61に記載のベクター、または項目52~55のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む第1のベクターと項目56~59のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む第2のベクターとを含む、宿主細胞。
(項目63)
E.coli、Pseudomonas、Bacillus、Streptomyces、酵母、CHO、YB/20、NS0、PER-C6、HEK-293T、NIH-3T3、HeLa、BHK、HepG2、SP2/0、R1.1、B-W、L-M、COS1、COS7、BSC1、BSC40、BMT10細胞、植物細胞、昆虫細胞、及び組織培養中のヒト細胞からなる群から選択される、項目62に記載の宿主細胞。
(項目64)
前記宿主細胞が、機能性α-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子(FUT8)の遺伝子を欠損している、項目62または63に記載の宿主細胞。
(項目65)
項目62~64のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養し、それにより前記核酸分子を発現させ、前記抗体またはその抗原結合断片を産生させることを含む、ヒトB7-H4に結合する抗体またはその抗原結合断片の産生方法。
(項目66)
ヒトB7-H4に特異的に結合し、項目52~60のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドによってコードされる、単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目67)
項目1~51または66のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
(項目68)
(i)項目1~51または66のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物中の抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化されている、前記医薬組成物。
(項目69)
(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、それぞれ配列番号458~460の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する抗体またはその抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物中の抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化されている、前記医薬組成物。
(項目70)
(i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号464のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域、及び配列番号42のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号469のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号44のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目69に記載の医薬組成物。
(項目71)
(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、配列番号35~40の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する抗体またはその抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物中の抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化されている、前記医薬組成物。
(項目72)
(i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号41のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域、及び配列番号42のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号43のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号44のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目71に記載の医薬組成物。
(項目73)
(i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、それぞれ配列番号65~70の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する抗体またはその抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物中の抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化されている、前記医薬組成物。
(項目74)
(i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号71のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域、及び配列番号72のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号73のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号74のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、項目73に記載の医薬組成物。
(項目75)
フコシル化が組成物中で検出不可能である、項目67~74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目76)
抗PD-1抗体またはその抗原結合断片をさらに含む、項目67~75のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目77)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、ニボルマブまたはペンブロリズマブである、項目76に記載の医薬組成物。
(項目78)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、AMP-514、カムレリズマブ、チスレリズマブ、及びスパルタリズマブである、項目76に記載の医薬組成物。
(項目79)
抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片をさらに含む、項目67~75のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目80)
T細胞を、項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~79のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、T細胞増殖の誘導方法。
(項目81)
T細胞増殖を、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%減少させる、項目80に記載の方法。
(項目82)
CD4+T細胞を、項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~79に記載の医薬組成物と接触させることを含む、CD4+T細胞増殖の誘導方法。
(項目83)
CD4+T細胞増殖を、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%減少させる、項目82に記載の方法。
(項目84)
CD8+T細胞を、項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または項目67~79のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、CD8+T細胞増殖の誘導方法。
(項目85)
CD8+T細胞増殖を、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%減少させる、項目84に記載の方法。
(項目86)
T細胞を、項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~79のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、インターフェロンγ産生の誘導方法。
(項目87)
インターフェロンγ産生を、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%増加させる、項目86に記載の方法。
(項目88)
B7-H4を発現する細胞の殺傷方法であって、前記細胞を、項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~79のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記B7-H4を発現する細胞の殺傷方法。
(項目89)
細胞集団を、項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~79のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、細胞集団からのB7-H4発現細胞の枯渇方法。
(項目90)
前記殺傷または枯渇を、ADCCを介して行う、項目88または89に記載の方法。
(項目91)
前記T細胞、前記CD4+T細胞、前記CD8+T細胞、前記細胞、または前記細胞集団を、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と接触させることをさらに含む、項目80~90のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~78のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、及び抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と接触させることを同時に行う、項目91に記載の方法。
(項目93)
項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~78のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、及び抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と接触させることを連続で行う、項目91に記載の方法。
(項目94)
前記T細胞、前記CD4+T細胞、前記CD8+T細胞、前記細胞、または前記細胞集団を、抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片と接触させることをさらに含む、項目80~90のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~75のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、及び抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片と接触させることを同時に行う、項目94に記載の方法。
(項目96)
項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~75のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、及び抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片と接触させることを連続で行う、項目94に記載の方法。
(項目97)
前記接触がin vitroである、項目80~96のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
前記接触が被験体内である、項目80~96のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
有効量の項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~79のいずれか一項に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、被験体におけるB7-H4を発現するがんの治療方法。
(項目100)
前記がんが、乳癌、乳管癌、子宮内膜癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌及び膀胱癌からなる群から選択される、項目99に記載の方法。
(項目101)
前記乳癌が三種陰性乳癌であるか、または前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記非小細胞肺癌が腺癌である、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記がんが、頭頸部癌、小細胞肺癌、胃癌、及び黒色腫からなる群から選択される、項目99に記載の方法。
(項目104)
前記がんが、卵巣癌であり、漿液性腺癌である、項目100に記載の方法。
(項目105)
前記がんが、乳癌であり、乳管癌である、項目101に記載の方法。
(項目106)
前記がんが、PD-1阻害剤に対する応答が不十分である、項目99~105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
前記がんが、PD-L1阻害剤に対する応答が不十分である、項目99~106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
前記がんが、低レベルのPD-L1を発現している、項目99~107のいずれか一項に記載の方法。
(項目109)
前記被験体がヒトである、項目99~108のいずれか一項に記載の方法。
(項目110)
前記被験体に抗PD-1抗体またはその抗原結合断片を投与することをさらに含む、項目99~109のいずれか一項に記載の方法。
(項目111)
項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または項目67~78のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与、及び抗PD-1抗体またはその抗原結合断片の投与を同時に行う、項目110に記載の方法。
(項目112)
項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または項目67~78のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与、及び抗PD-1抗体またはその抗原結合断片の投与を連続で行う、項目110に記載の方法。
(項目113)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片の投与を、項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片または項目67~78のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与後に行う、項目112に記載の方法。
(項目114)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、ニボルマブまたはペンブロリズマブである、項目91~93、97、98及び110~113のいずれか一項に記載の方法。
(項目115)
前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、AMP-514、カムレリズマブ、チスレリズマブ、またはスパルタリズマブである、項目91~93、97、98及び110~113のいずれか一項に記載の方法。
(項目116)
試料中のB7-H4の検出方法であって、前記試料を、項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片と接触させることを含む、前記検出方法。
(項目117)
前記試料を、ヒト被験体のがんから採取する、項目116に記載の方法。
(項目118)
項目1~51もしくは66のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または項目67~79のいずれか一項に記載の医薬組成物、及びa)検出試薬、b)B7-H4抗原、c)ヒト投与についての使用もしくは販売の承認を反映した通知書、またはd)それらの組み合わせを含む、キット。
(項目119)
項目1~51または66のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、B7-H4のT細胞チェックポイント遮断活性を阻害する、前記単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目120)
前記T細胞チェックポイント遮断活性が、対照細胞に比べてIL-2産生が増加することによって測定される、項目119に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目121)
(i)項目1~51または66のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記抗体または抗原結合断片が、B7-H4のT細胞チェックポイント遮断活性を阻害する、前記医薬組成物。
(項目122)
前記T細胞チェックポイント遮断活性が、対照細胞に比べてIL-2産生が増加することによって測定される、項目121に記載の医薬組成物。
Claims (123)
- (a)それぞれ配列番号458~463;及び
(b)それぞれ配列番号35~40
から成る群から選択される、重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3及び軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を含む、ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号41、または464のアミノ酸配列を有するVHを含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号42のアミノ酸配列を有するVLを含む、請求項1または請求項2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- (a)それぞれ配列番号464及び42;または
(b)それぞれ配列番号41及び42
のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗体または抗原結合断片が重鎖定常領域をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記重鎖定常領域が、ヒト免疫グロブリンIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2重鎖定常領域からなる群から選択される、請求項5に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、軽鎖定常領域をさらに含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記軽鎖定常領域が、ヒト免疫グロブリンIgGκ及びIgGλ軽鎖定常領域からなる群から選択される、請求項7に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域をさらに含み、前記重鎖定常領域がヒトIgG1重鎖定常領域、及び前記軽鎖定常領域がヒトIgGκ軽鎖定常領域である、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号43、または469のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号44のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項1~4または10のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が:
(a)それぞれ配列番号469及び44;または
(b)それぞれ配列番号43及び44
のアミノ酸配列を有する重鎖及び軽鎖を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、
(i)配列番号464のVH配列と配列番号42のVL配列;または
(ii)配列番号41のVH配列と配列番号42のVL配列
を含む抗体のVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。 - 前記CDRが、Kabat定義のCDR、Chothia定義のCDR、またはAbM定義のCDRである、請求項13に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- ヒトB7-H4に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号41及び42を含む抗体の、Chothia定義のVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及びVL CDR3を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。
- ヒトB7-H4に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号41及び42を含む抗体の、AbM定義のVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及びVL CDR3を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。
- それぞれ配列番号458~463の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する、ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片。
- (i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号464のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域及び配列番号42のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号469のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号44のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項17に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- それぞれ配列番号35~40の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する、ヒトB7-H4に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合断片。
- (i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号41のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域及び配列番号42のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号43のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号44のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項19に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒト抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、マウス、ヒト化、もしくはキメラ抗体またはその抗原結合断片である、請求項1、または13~19のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、T細胞増殖を誘導する、請求項1~22のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて少なくとも21%増加させる、請求項23に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体または抗原結合断片が、T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて約5%~約35%増加させる、請求項23に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、CD4+T細胞増殖を誘導する、請求項1~25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、CD4+T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて少なくとも9%増加させる、請求項26に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、CD4+T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて5%~15%増加させる、請求項26に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、CD8+T細胞増殖を誘導する、請求項1~28のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、CD8+T細胞増殖を、対照抗体による処置に比べて少なくとも11%増加させる、請求項29に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、CD8+T細胞増殖を、対照抗体による処理に比べて約5%~約15%増加させる、請求項30に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、インターフェロンγ(IFNγ)産生を誘導する、請求項1~31のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、IFNγの産生を、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、及び少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、約2倍~約10倍、または約3倍~約10倍増加させることができる、請求項32に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、B7-H4発現細胞において抗体依存性細胞傷害(ADCC)を誘導することができる、請求項1~33のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、約20%~約50%、または約30%~約50%のB7-H4発現細胞で特異的溶解を誘導する、請求項34に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、マウスCT26結腸直腸癌モデル、マウス乳癌4T1モデル、または黒色腫細胞株B16-マウスB7-H4/H3モデルにおける腫瘍成長を阻害する、請求項1~35のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、腫瘍成長を、対照抗体による処置に比べて、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、または少なくとも50%減少させる、請求項36に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記T細胞増殖の誘導、前記CD4+T細胞増殖の誘導、前記CD8+T細胞増殖の誘導、前記IFNγ産生の誘導、前記ADCC活性、及び/または前記腫瘍成長の阻害が用量依存的である、請求項23~37のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、カニクイザルB7-H4に結合する、請求項1~38のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、ラットB7-H4に結合する、請求項1~39のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、マウスB7-H4に結合する、請求項1~40のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトB7-H4のIgVドメインに結合する、請求項1~41のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片がアフコシル化されている、請求項1~42のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 全長抗体である、請求項1~43のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 抗原結合断片である、請求項1~43のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド結合Fv、V-NARドメイン、IgNar、ミニボディ、F(ab’)3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体、DVD-Ig、mAb2、(scFv)2、またはscFv-Fcを含む、請求項45に記載の抗原結合断片。
- 検出可能な標識をさらに含む、請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、毒素に結合される、請求項1~46のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片の複合体が、細胞増殖抑制性または細胞傷害性である、請求項48に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片の複合体が細胞傷害性である、請求項48または請求項49に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成するための組成物であって、前記組成物は、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域または重鎖をコードする核酸分子を含む単離ポリヌクレオチドを含み、前記抗体またはその抗原結合断片のコードされる重鎖可変領域または重鎖が、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域または軽鎖と会合して、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成する、組成物。
- 前記核酸分子が、配列番号41もしくは464のVHまたは配列番号43もしくは469の重鎖をコードする、請求項51に記載の組成物。
- 前記核酸分子が、配列番号243、または470の配列を有する、請求項51に記載の組成物。
- 前記核酸分子が、(i)配列番号243、または470の配列、及び(ii)配列番号408の配列を有する、請求項51に記載の組成物。
- 請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成するための組成物であって、前記組成物は、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域または軽鎖をコードする核酸分子を含む単離ポリヌクレオチドを含み、前記抗体またはその抗原結合断片のコードされる軽鎖可変領域または軽鎖が、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域または重鎖と会合して、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成する、組成物。
- 前記核酸分子が、配列番号42のVL、または配列番号44の軽鎖をコードする、請求項55に記載の組成物。
- 前記核酸分子が、配列番号244の配列を有する、請求項55に記載の組成物。
- 前記核酸分子が、(i)配列番号244の配列、及び(ii)配列番号406の配列を有する、請求項55に記載の組成物。
- 請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成するための組成物であって、前記組成物は、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域または重鎖、及び請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域または軽鎖をコードする核酸分子を含む単離ポリヌクレオチドを含む、組成物。
- 請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成するための組成物であって、前記組成物は、単離ベクターを含み、前記単離ベクターは、請求項51~54のいずれか一項に記載の組成物に含まれるポリヌクレオチドを含み、前記抗体またはその抗原結合断片のコードされる重鎖可変領域または重鎖が、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域または軽鎖と会合して、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成する、組成物。
- 請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成するための組成物であって、前記組成物は、単離ベクターを含み、前記単離ベクターは、請求項55~58のいずれか一項に記載の組成物に含まれるポリヌクレオチドを含み、前記抗体またはその抗原結合断片のコードされる軽鎖可変領域または軽鎖が、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域または重鎖と会合して、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成する、組成物。
- 請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成するための組成物であって、前記組成物は、単離ベクターを含み、前記単離ベクターは、請求項59に記載の組成物に含まれるポリヌクレオチドを含む、組成物。
- 宿主細胞であって、
(i)請求項59に記載の組成物に含まれるポリヌクレオチド、または、
(ii)請求項51~54のいずれか一項に記載の組成物に含まれるポリヌクレオチドを含む第1のベクターおよび請求項55~58のいずれか一項に記載の組成物に含まれるポリヌクレオチドを含む第2のベクター、
を含む、宿主細胞。 - E.coli、Pseudomonas、Bacillus、Streptomyces、酵母、CHO、YB/20、NS0、PER-C6、HEK-293T、NIH-3T3、HeLa、BHK、HepG2、SP2/0、R1.1、B-W、L-M、COS1、COS7、BSC1、BSC40、BMT10細胞、植物細胞、昆虫細胞、及び組織培養中のヒト細胞からなる群から選択される、請求項63に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、機能性α-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子(FUT8)の遺伝子を欠損している、請求項63または64に記載の宿主細胞。
- 請求項63~65のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養し、それにより請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域または重鎖をコードする核酸分子と、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域または軽鎖をコードする核酸分子とを発現させ、前記抗体またはその抗原結合断片を産生させることを含む、ヒトB7-H4に結合する抗体またはその抗原結合断片の産生方法。
- ヒトB7-H4に特異的に結合し、(i)請求項51~54のいずれか一項に記載の組成物に含まれるポリヌクレオチドおよび請求項55~58のいずれか一項に記載の組成物に含まれるポリヌクレオチド、または、(ii)請求項59に記載の組成物に含まれるポリヌクレオチド、によってコードされる、単離抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項1~50または67のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- (i)請求項1~50または67のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片と、
(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物中の抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化されている、前記医薬組成物。 - (i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、それぞれ配列番号458~463の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する抗体またはその抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物中の抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化されている、前記医薬組成物。
- (i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号464のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域、及び配列番号42のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号469のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号44のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項70に記載の医薬組成物。
- (i)ヒトB7-H4に特異的に結合し、それぞれ、配列番号35~40の重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2、VH CDR3ならびに軽鎖可変領域(VL)CDR1、CDR2、及びCDR3配列を有する抗体またはその抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物中の抗体またはその抗原結合断片の少なくとも95%がアフコシル化されている、前記医薬組成物。
- (i)前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号41のアミノ酸配列を有する可変重鎖領域、及び配列番号42のアミノ酸配列を有する可変軽鎖領域を含むか、または(ii)前記抗体が、配列番号43のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号44のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項72に記載の医薬組成物。
- フコシル化が組成物中で検出不可能である、請求項68~73のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗PD-1抗体またはその抗原結合断片をさらに含む、請求項68~74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、ニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項75に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、AMP-514、カムレリズマブ、チスレリズマブ、またはスパルタリズマブである、請求項75に記載の医薬組成物。
- 抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片をさらに含む、請求項68~74のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- T細胞増殖を誘導するための、請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片を含む組成物、または請求項68~78のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記T細胞が、前記抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物と接触されることを特徴とする、組成物。
- T細胞増殖を、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%増加させる、請求項79に記載の組成物。
- CD4+T細胞増殖を誘導するための、請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片を含む組成物、または請求項68~78のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記CD4+T細胞が、前記抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物と接触されることを特徴とする、組成物。
- CD4+T細胞増殖を、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%増加させる、請求項81に記載の組成物。
- CD8+T細胞増殖を誘導するための、請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片を含む組成物、または請求項68~78のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記CD8+T細胞が、前記抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物と接触されることを特徴とする、組成物。
- CD8+T細胞増殖を、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%増加させる、請求項83に記載の組成物。
- インターフェロンγ産生を誘導するための、請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片を含む組成物、または請求項68~78のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記T細胞が、前記抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物と接触されることを特徴とする、組成物。
- インターフェロンγ産生を、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、または少なくとも80%増加させる、請求項85に記載の組成物。
- B7-H4を発現する細胞を殺傷するための、請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片を含む組成物、または請求項68~78のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記細胞が、前記抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物と接触されることを特徴とする、組成物。
- 細胞集団からのB7-H4発現細胞を枯渇させるための、請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片を含む組成物、または請求項68~78のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記細胞集団が、前記抗体もしくはその抗原結合断片または医薬組成物と接触されることを特徴とする、組成物。
- 前記殺傷または枯渇を、ADCCを介して行う、請求項87または88に記載の組成物。
- 前記T細胞、前記CD4+T細胞、前記CD8+T細胞、前記細胞、または前記細胞集団を、抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と接触させることをさらに含む、請求項79~89のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項68~78のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、及び抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と接触させることを同時に行う、請求項90に記載の組成物。
- 請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項68~78のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、及び抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と接触させることを連続で行う、請求項90に記載の組成物。
- 前記T細胞、前記CD4+T細胞、前記CD8+T細胞、前記細胞、または前記細胞集団を、抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片と接触させることをさらに含む、請求項79~89のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項68~74のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、及び抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片と接触させることを同時に行う、請求項93に記載の組成物。
- 請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項68~74のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させること、及び抗PD-L1抗体またはその抗原結合断片と接触させることを連続で行う、請求項93に記載の組成物。
- 前記接触がin vitroである、請求項79~95のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記接触が被験体内である、請求項79~95のいずれか一項に記載の組成物。
- 被験体におけるB7-H4を発現するがんの治療において使用するための、請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片を含む組成物、または請求項68~78のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、乳癌、乳管癌、子宮内膜癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌及び膀胱癌からなる群から選択される、請求項98に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記乳癌が三種陰性乳癌であるか、または前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、請求項99に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記非小細胞肺癌が腺癌である、請求項99に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、頭頸部癌、小細胞肺癌、胃癌、及び黒色腫からなる群から選択される、請求項98に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、卵巣癌であり、漿液性腺癌である、請求項99に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、乳癌であり、乳管癌である、請求項100に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、PD-1阻害剤に対して十分に応答しない、請求項98~104のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、PD-L1阻害剤に対して十分に応答しない、請求項98~105のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記がんが、低レベルのPD-L1を発現している、請求項98~106のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項98~107のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて使用するための、請求項98~108のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
- 抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と同時に使用するための、請求項109に記載の組成物または医薬組成物。
- 抗PD-1抗体またはその抗原結合断片と連続で使用するための、請求項109に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片の前に使用するための、請求項111に記載の組成物または医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、ニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項90~92のいずれか一項に記載の組成物、または請求項109~112のいずれか一項に記載の組成物もしくは医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体またはその抗原結合断片が、AMP-514、カムレリズマブ、チスレリズマブ、またはスパルタリズマブである、請求項90~92のいずれか一項に記載の組成物、または請求項109~112のいずれか一項に記載の組成物もしくは医薬組成物。
- 試料中のB7-H4を検出するin vitro方法であって、前記試料を、請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片と接触させることを含む、前記in vitro方法。
- 前記試料を、ヒト被験体のがんから採取する、請求項115に記載の方法。
- 請求項1~50もしくは67のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項68~78のいずれか一項に記載の医薬組成物、及びa)検出試薬、b)B7-H4抗原、c)ヒト投与についての使用もしくは販売の承認を反映した通知書、またはd)それらの組み合わせを含む、キット。
- 請求項1~50または67のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合断片であって、前記抗体またはその抗原結合断片が、B7-H4のT細胞チェックポイント遮断活性を阻害する、前記単離抗体またはその抗原結合断片。
- 前記T細胞チェックポイント遮断活性が、対照細胞に比べてIL-2産生が増加することによって測定される、請求項118に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
- (i)請求項1~50または67のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記抗体または抗原結合断片が、B7-H4のT細胞チェックポイント遮断活性を阻害する、前記医薬組成物。
- 前記T細胞チェックポイント遮断活性が、対照細胞に比べてIL-2産生が増加することによって測定される、請求項120に記載の医薬組成物。
- 請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成するための組成物であって、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域または重鎖をコードする核酸分子を含む単離ポリヌクレオチドを含み、前記抗体またはその抗原結合断片のコードされる重鎖可変領域または重鎖が、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域または軽鎖と会合する、組成物。
- 請求項1~50のいずれか一項に記載の抗B7-H4抗体またはその抗原結合断片を形成するための組成物であって、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の軽鎖可変領域または軽鎖をコードする核酸分子を含む単離ポリヌクレオチドを含み、前記抗体またはその抗原結合断片のコードされる軽鎖可変領域または軽鎖が、請求項1~50のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の重鎖可変領域または重鎖と会合する、組成物。
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