CN111818943A - 抗组织因子抗体、抗体-药物缀合物及相关方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了特异性结合至人组织因子(TF)的抗体、抗TF抗体‑药物缀合物(ADC)以及包含所述抗体或ADC的组合物。本文还提供了制备和使用所述抗体或ADC的方法，诸如治疗和诊断方法。
Description
相关申请的交叉引用
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背景技术
血液凝固涉及导致血液凝结的一系列复杂过程。组织因子(TF)在这些凝固过程中起重要作用。TF是丝氨酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)的细胞表面受体。TF/FVIIa复合物催化非活性蛋白酶因子X(FX)转化为活性蛋白酶因子Xa(FXa)。FXa及其辅因子FVa形成凝血酶原酶复合物，所述凝血酶原酶复合物从凝血酶原生成凝血酶。凝血酶将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白链，并且催化许多其他凝固相关的过程。
TF在多种类型的实体瘤上过表达。在癌症中，TF/FVIIa信号传导可支持血管生成、肿瘤进展和转移。TF表达增加还可在许多其他疾病(包括湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病变)中诱发炎症和/或血管生成。
发明内容
本文提供了特异性结合人组织因子(TF)的抗体、抗TF抗体-药物缀合物及相关方法。
在一个方面，本文提供了一种与人组织因子(TF)的胞外结构域结合的经分离的人抗体，其中抗体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体在较低程度上抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体在较大程度上允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体以较少的量抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体以较大的量允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体在较低程度上抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体在较大程度上允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体以较少的量抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，经分离的抗体以较大的量允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)。在一些实施方案中，抗体允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)。
在一些实施方案中，抗体在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。在一些实施方案中，抗体不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力。
在一些实施方案中，抗体不与人FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ IDNO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体结合到食蟹猴TF。在一些实施方案中，抗体结合到小鼠TF。在一些实施方案中，抗体结合到兔TF。在一些实施方案中，抗体结合到猪TF。
在一些实施方案中，抗体减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且(b)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且(b)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(c)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(c)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)结合食蟹猴TF；(c)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(d)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)结合食蟹猴TF；(c)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(d)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(c)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(d)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(e)不与FVIIa竞争结合到人TF；(f)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(g)结合到食蟹猴TF；(h)结合到小鼠TF；并且(i)结合到兔TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(c)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(d)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(f)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(g)不与FVIIa竞争结合到人TF；(h)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(i)结合到食蟹猴TF；(j)结合到小鼠TF；并且(k)结合到兔TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(c)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(d)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(g)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(h)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(m)结合到食蟹猴TF；(n)结合到小鼠TF；并且(o)结合到兔TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(c)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(d)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(e)不与FVIIa竞争结合到人TF；(f)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(g)结合到食蟹猴TF；(h)结合到小鼠TF；(i)结合到兔TF；(j)结合到猪TF；并且(k)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(c)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(d)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(f)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(g)不与FVIIa竞争结合到人TF；(h)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(i)结合到食蟹猴TF；(j)结合到小鼠TF；(k)结合到兔TF；(l)结合到猪TF；并且(m)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(c)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(d)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(g)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(h)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(m)结合到食蟹猴TF；(n)结合到小鼠TF；(o)结合到兔TF；(p)结合到猪TF；并且(q)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(c)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(d)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(g)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(h)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(m)结合到食蟹猴TF；(n)结合到小鼠TF；(o)结合到兔TF；(p)结合到猪TF；(q)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小；(r)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(s)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(t)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(u)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(v)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(w)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(x)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(y)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(z)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(aa)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(bb)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(cc)其中如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(c)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(d)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(g)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(h)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(m)结合到食蟹猴TF；(n)结合到小鼠TF；(o)结合到兔TF；(p)结合到猪TF；(q)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小；(r)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(s)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ IDNO:810所示序列的突变K68N的变体TF胞外结构域之间的结合大于经分离的抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(t)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与包含SEQ IDNO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(u)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(v)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(w)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(x)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(y)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(z)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(aa)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(bb)如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(cc)其中如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。在一些实施方案中，使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定三个重链CDR和三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A3的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A5的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A5-T的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25G1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25G9的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43B的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43B1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43B7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43D7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43D8的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43Ea的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:113的VH序列和SEQ IDNO:114的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:151的VH序列和SEQ ID NO:152的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:189的VH序列和SEQ ID NO:190的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:836的VH序列和SEQ ID NO:837的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:227的VH序列和SEQ ID NO:228的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQID NO:265的VH序列和SEQ ID NO:266的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:303的VH序列和SEQ ID NO:304的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:455的VH序列和SEQ ID NO:456的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:493的VH序列和SEQ ID NO:494的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:531的VH序列和SEQ IDNO:532的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:569的VH序列和SEQ ID NO:570的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:607的VH序列和SEQ ID NO:608的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:645的VH序列和SEQ ID NO:646的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:683的VH序列和SEQ ID NO:684的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:721的VH序列和SEQ ID NO:722的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:763的VH序列和SEQ ID NO:764的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:868的VH序列和SEQ ID NO:869的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:870的VH序列和SEQ ID NO:871的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:769的VH序列和SEQ ID NO:770的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在另一个方面，本文提供了一种包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR的经分离的抗体：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定三个重链CDR和三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A3的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A5的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A5-T的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25G1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25G9的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43B的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43B1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43B7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43D7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43D8的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43Ea的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:113的VH序列和SEQ ID NO:114的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:151的VH序列和SEQ ID NO:152的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:189的VH序列和SEQ ID NO:190的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:836的VH序列和SEQ ID NO:837的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:227的VH序列和SEQ ID NO:228的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQID NO:265的VH序列和SEQ ID NO:266的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:303的VH序列和SEQ ID NO:304的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:455的VH序列和SEQ ID NO:456的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:493的VH序列和SEQ ID NO:494的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:531的VH序列和SEQ IDNO:532的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:569的VH序列和SEQ ID NO:570的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:607的VH序列和SEQ ID NO:608的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:645的VH序列和SEQ ID NO:646的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:683的VH序列和SEQ ID NO:684的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:721的VH序列和SEQ ID NO:722的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:763的VH序列和SEQ ID NO:764的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:868的VH序列和SEQ ID NO:869的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:870的VH序列和SEQ ID NO:871的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:769的VH序列和SEQ ID NO:770的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在另一方面，本文提供了一种与以下抗体竞争结合到人TF的经分离的抗体：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
在一些实施方案中，抗体为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
在一些实施方案中，抗体结合到食蟹猴TF。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至93被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至98取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至85和92至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至93被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至98取代)之间的结合小于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且其中经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至85和92至112取代)之间的结合大于经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体、定名为43Ea的抗体或定名为54E的抗体。在一些实施方案中，使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定三个重链CDR和三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含来自定名为1F的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为1G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为29D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为29E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为39A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为54E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:37的VH序列和SEQ ID NO:38的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:75的VH序列和SEQ ID NO:76的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:341的VH序列和SEQ ID NO:342的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:379的VH序列和SEQ ID NO:380的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:417的VH序列和SEQ ID NO:418的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ IDNO:759的VH序列和SEQ ID NO:760的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:773中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:774中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:775中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:776中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:777中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:778中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQID NO:785中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:786中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:787中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:788中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:789中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:790中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:791中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:792中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:793中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:794中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:795中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:796中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:803中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:804中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:805中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:806中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:807中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:808中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:761的VH序列和SEQ ID NO:762的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:765的VH序列和SEQ ID NO:766的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:767的VH序列和SEQ ID NO:768的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:771的VH序列和SEQ ID NO:772的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
在另一方面，本文提供了一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ IDNO:773中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:774中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:775中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:776中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:777中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:778中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ IDNO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ IDNO:785中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:786中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:787中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:788中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:789中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:790中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ IDNO:791中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:792中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:793中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:794中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:795中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:796中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ IDNO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ IDNO:803中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:804中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:805中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:806中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:807中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:808中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ IDNO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ IDNO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，如通过Octet QK384或Biacore测定所测量的，抗体以小于或等于50nM、10nM、5nM、1nM、0.5nM或0.1nM的KD结合人TF。
在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。
在一些实施方案中，抗体是多特异性的。
在一些实施方案中，抗体为Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体分子、双可变结构域抗体、单可变结构域抗体、线性抗体或V结构域抗体。
在一些实施方案中，抗体包含支架，任选地其中支架为Fc，任选地为人Fc。在一些实施方案中，抗体包含选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的类别的重链恒定区。在一些实施方案中，抗体包含IgG类别和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的子类的重链恒定区。在一些实施方案中，抗体包含IgG1的重链恒定区。
在一些实施方案中，Fc包含一个或多个修饰，其中与不具有一个或多个修饰的Fc相比，一个或多个修饰导致半衰期增加、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)增加、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)增加、补体依赖性细胞毒性(CDC)增加或效应子功能降低。
在另一方面，本文提供了一种与上述任何抗体竞争结合到人TF的经分离的抗体。
在另一方面，本文提供了一种结合由上述任何抗体结合的人TF表位的经分离的抗体。
在另一方面，本文提供了编码上述任何抗体、其VH、其VL、其轻链、其重链、或其抗原结合部分的一种经分离的多核苷酸或一组经分离的多核苷酸。
在另一方面，本文提供了包含上述一种多核苷酸或一组多核苷酸的一种载体或一组载体。
在另一方面，本文提供了一种包含上述一种多核苷酸或一组多核苷酸或上述一种载体或一组载体的宿主细胞。
在另一方面，本文提供了一种产生抗体的方法，所述方法包括用上述宿主细胞表达抗体，以及分离所表达抗体。
在另一方面，本文提供了一种包含上述任何抗体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述任何抗体或上述药物组合物。
在一些实施方案中，疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为食管癌。在一些实施方案中，癌症为宫颈癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症为肾癌。
在一些实施方案中，疾病或疾患涉及新生血管。在一些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变或癌症。在一些实施方案中，疾病或疾患涉及血管炎症。
在一些实施方案中，方法还包括向受试者施用一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，以与抗体相同的药物组合物配制另外的治疗剂。在一些实施方案中，以与抗体不同的药物组合物配制另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用抗体之前施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用抗体之后施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，同时施用另外的治疗剂与抗体。
在另一方面，本文提供了一种检测患有或被怀疑患有疾病或疾患的受试者中的TF的方法，所述方法包括：(a)接收来自受试者的样品；以及(b)通过使样品与上述任何抗体接触来检测TF在样品中的存在性或水平。
在一些实施方案中，疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为食管癌。在一些实施方案中，癌症为宫颈癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症为肾癌。
在一些实施方案中，疾病或疾患涉及新生血管。在一些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变或癌症。在一些实施方案中，疾病或疾患涉及血管炎症。
在另一方面，本文提供了一种检测患有或被怀疑患有疾病或疾患的受试者中的TF的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用上述任何抗体；以及(b)检测TF在受试者中的存在性或水平。
在一些实施方案中，疾病或疾患为癌症。在另一个实施方案中，所述癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为食管癌。在一些实施方案中，癌症为宫颈癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症为肾癌。
在一些实施方案中，疾病或疾患涉及新生血管。在一些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变或癌症。在一些实施方案中，疾病或疾患涉及血管炎症。
在另一方面，本文提供了一种包括上述任何抗体或上述药物组合物和使用说明的试剂盒。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处与人组织因子(TF)的胞外结构域结合。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体在较低程度上抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体在较大程度上允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体以较少的量抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体以较大的量允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且(2)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体在较低程度上抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体在较大程度上允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体以较少的量抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，抗体以较大的量允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)。在一些实施方案中，抗体允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)。在一些实施方案中，与同型对照相比，抗体保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)。
在一些实施方案中，抗体在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。在一些实施方案中，抗体不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力。
在一些实施方案中，抗体不与人FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ IDNO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ IDNO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且其中抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体结合到食蟹猴TF。在一些实施方案中，抗体结合到小鼠TF。在一些实施方案中，抗体结合到兔TF。在一些实施方案中，抗体结合到猪TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且(b)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且(b)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(c)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(c)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)结合食蟹猴TF；(c)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(d)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)结合食蟹猴TF；(c)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(d)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(c)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(d)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(e)不与FVIIa竞争结合到人TF；(f)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(g)结合到食蟹猴TF；(h)结合到小鼠TF；并且(i)结合到兔TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(c)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(d)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(f)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(g)不与FVIIa竞争结合到人TF；(h)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(i)结合到食蟹猴TF；(j)结合到小鼠TF；并且(k)结合到兔TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(c)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(d)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(g)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(h)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(m)结合到食蟹猴TF；(n)结合到小鼠TF；并且(o)结合到兔TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(c)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(d)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(e)不与FVIIa竞争结合到人TF；(f)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(g)结合到食蟹猴TF；(h)结合到小鼠TF；(i)结合到兔TF；并且(j)结合到猪TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(c)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(d)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(f)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(g)不与FVIIa竞争结合到人TF；(h)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(i)结合到食蟹猴TF；(j)结合到小鼠TF；(k)结合到兔TF；并且(l)结合到猪TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(c)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(d)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(g)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(h)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(m)结合到食蟹猴TF；(n)结合到小鼠TF；(o)结合到兔TF；并且(p)结合到猪TF。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(c)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(d)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(g)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(h)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(m)结合到食蟹猴TF；(n)结合到小鼠TF；(o)结合到兔TF；(p)结合到猪TF；(q)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(r)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(s)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(t)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(u)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(v)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(w)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(x)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(y)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(z)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(aa)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(bb)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，抗体：(a)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(c)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(d)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(e)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(g)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(h)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(m)结合到食蟹猴TF；(n)结合到小鼠TF；(o)结合到兔TF；(p)结合到猪TF；(q)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(r)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K68N的变体TF胞外结构域之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(s)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(t)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(u)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(v)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(w)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(x)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(y)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(z)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(aa)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(bb)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ IDNO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于抗体与SEQID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。在一些实施方案中，使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定三个重链CDR和三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A3的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A5的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25A5-T的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25G1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为25G9的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43B的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43B1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43B7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43D7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43D8的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为43Ea的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:113的VH序列和SEQ ID NO:114的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:151的VH序列和SEQ ID NO:152的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:189的VH序列和SEQ ID NO:190的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:836的VH序列和SEQ ID NO:837的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:227的VH序列和SEQ ID NO:228的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQID NO:265的VH序列和SEQ ID NO:266的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:303的VH序列和SEQ ID NO:304的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:455的VH序列和SEQ ID NO:456的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:493的VH序列和SEQ ID NO:494的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:531的VH序列和SEQ IDNO:532的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:569的VH序列和SEQ ID NO:570的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:607的VH序列和SEQ ID NO:608的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:645的VH序列和SEQ ID NO:646的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:683的VH序列和SEQ ID NO:684的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:721的VH序列和SEQ ID NO:722的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:763的VH序列和SEQ ID NO:764的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:868的VH序列和SEQ ID NO:869的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:870的VH序列和SEQ ID NO:871的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:769的VH序列和SEQ ID NO:770的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。在一些实施方案中，抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。在一些实施方案中，抗体包含：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
在一些实施方案中，抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
在一些实施方案中，抗体结合到食蟹猴TF。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至93被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至98取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至85和92至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至93被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至98取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基78至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77至85和92至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体、定名为43Ea的抗体或定名为54E的抗体。在一些实施方案中，使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定三个重链CDR和三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含来自定名为1F的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为1G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为29D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为29E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为39A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗体包含来自定名为54E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:37的VH序列和SEQ ID NO:38的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:75的VH序列和SEQ ID NO:76的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:341的VH序列和SEQ ID NO:342的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:379的VH序列和SEQ ID NO:380的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:417的VH序列和SEQ ID NO:418的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ IDNO:759的VH序列和SEQ ID NO:760的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:773中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:774中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:775中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:776中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:777中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:778中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQID NO:785中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:786中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:787中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:788中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:789中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:790中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:791中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:792中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:793中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:794中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:795中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:796中列出的序列的VL-CDR3。在一些实施方案中，抗体包含：包含SEQ ID NO:803中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:804中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:805中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:806中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:807中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:808中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:761的VH序列和SEQ ID NO:762的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:765的VH序列和SEQ ID NO:766的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:767的VH序列和SEQ ID NO:768的VL序列。在一些实施方案中，抗体包含SEQ ID NO:771的VH序列和SEQ ID NO:772的VL序列。
在一些实施方案中，抗体包含：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。在一些实施方案中，抗体由以下组成：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体包含：包含SEQ ID NO:773中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:774中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:775中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:776中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:777中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:778中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体包含：包含SEQ ID NO:785中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:786中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:787中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:788中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:789中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:790中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体包含：包含SEQ ID NO:791中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:792中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:793中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:794中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:795中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:796中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体包含：包含SEQ ID NO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体包含：包含SEQ ID NO:803中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:804中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:805中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:806中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:807中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:808中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体包含：包含SEQ ID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，抗体为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
在一些实施方案中，如通过Octet QK384或Biacore测定所测量的，抗体以小于或等于50nM、10nM、5nM、1nM、0.5nM或0.1nM的KD结合人TF。
在一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。
在一些实施方案中，抗体是多特异性的。
在一些实施方案中，抗体为Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体分子、双可变结构域抗体、单可变结构域抗体、线性抗体或V结构域抗体。
在一些实施方案中，抗体包含支架，任选地其中支架为Fc，任选地为人Fc。在一些实施方案中，抗体包含选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的类别的重链恒定区。在一些实施方案中，抗体包含IgG类别和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的子类的重链恒定区。在一些实施方案中，抗体包含IgG1的重链恒定区。在一些实施方案中，Fc包含一个或多个修饰，其中与不具有一个或多个修饰的Fc相比，一个或多个修饰导致半衰期增加、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)增加、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)增加、补体依赖性细胞毒性(CDC)增加或效应子功能降低。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体与上述任何抗体竞争结合到人TF。
在另一方面，本文提供了一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(anti-hTF)抗体、与抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将抗体与细胞毒性剂连接的连接子，其中抗体与由上述任何抗体结合的人TF表位结合。
在一些实施方案中，细胞毒性剂包含抗血管生成剂、促凋亡剂、抗有丝分裂剂、抗激酶剂、烷化剂、激素、激素激动剂、激素拮抗剂、趋化因子、药物、前药、毒素、酶、抗代谢药、抗生素、生物碱或放射性同位素。在一些实施方案中，细胞毒性剂包含以下中的至少一种：刺孢霉素(calicheamycin)、喜树碱、卡铂、伊立替康、SN-38、卡铂、喜树碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、多西他赛(docetaxel)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)、伊达比星(idarubicin)、拓扑替康(topotecan)、长春花生物碱(vinca alkaloid)、美登木素生物碱(maytansinoid)、美登木素生物碱类似物、吡咯并苯二氮杂
(pyrrolobenzodiazepine)、紫杉烷类、多米卡星(duocarmycin)、多拉司他汀(dolastatin)和奥里斯他汀(auristatin)。
在一些实施方案中，连接子包含不稳定的连接子、酸不稳定的连接子、光不稳定的连接子、带电荷的连接子、含二硫键的连接子、肽酶敏感的连接子、β-葡萄糖醛酸苷连接子、二甲基连接子、硫醚连接子或亲水连接子。在一些实施方案中，连接子为可裂解的连接子。在一些实施方案中，连接子为不可裂解的连接子。
在另一方面，本文提供了一种包含上述任何抗体-药物缀合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本文提供了一种治疗或预防有需要的受试者的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上述任何抗体-药物缀合物或上述药物组合物。
在一些实施方案中，疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为食管癌。在一些实施方案中，癌症为宫颈癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症为肾癌。
在一些实施方案中，方法还包括向受试者施用一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，以与抗体-药物缀合物相同的药物组合物配制另外的治疗剂。在一些实施方案中，以与抗体-药物缀合物不同的药物组合物配制另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用抗体-药物缀合物之前施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用抗体-药物缀合物之后施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，同时施用另外的治疗剂与抗体-药物缀合物。
在另一方面，本文提供了一种检测患有或被怀疑患有疾病或疾患的受试者中的TF的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用上述任何抗体-药物缀合物；以及(b)检测TF在受试者中的存在性或水平。
在一些实施方案中，疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为食管癌。在一些实施方案中，癌症为宫颈癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症为肾癌。
在另一方面，本文提供了一种包含上述任何抗体-药物缀合物或上述药物组合物和使用说明的试剂盒。
附图说明
参考以下描述和附图将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点，其中：
图1A和图1B示出抗TF抗体与人TF阳性细胞的结合。图1A示出与HCT-116细胞结合的抗体的中值荧光强度(MFI)与来自第1组、第25组和第29组的抗体以及可报告细胞EC50的浓度的关系图。图1B示出与HCT-116细胞结合的抗体的中值荧光强度与来自第39组、第43组和第54组的抗体以及可报告细胞EC50的浓度的关系图。图1B中的同型对照适用于图1A和图1B。
图2A和图2B示出抗TF抗体与小鼠TF阳性细胞的结合。图2A示出与重组表达小鼠TF的CHO细胞(CHO-mTF)结合的抗体的中值荧光强度(MFI)与来自第1组、第25组和第29组的抗体以及可报告细胞EC50的浓度的关系图。图2B示出与CHO-mTF细胞结合的抗体的中值荧光强度与来自第39组、第43组和第54组的抗体以及可报告细胞EC50的浓度的关系图。图2B中的同型对照适用于图2A和图2B。
图3A和图3B示出在抗TF抗体存在下凝血酶的生成。图3A示出在存在来自第1组、第25组、第29组、第39组、第43组和第54组的抗TF抗体滴定的情况下，在添加钙和凝血酶底物之前不进行抗体孵育的情况下，通过凝血酶生成测定法(TGA)测量的峰值IIa/凝血酶生成(峰值IIa％)。图3B示出在存在来自第1组、第25组、第29组、第39组、第43组和第54组的抗TF抗体滴定的情况下，在添加钙和凝血酶底物之前进行10分钟抗体孵育的情况下，通过凝血酶生成测定法(TGA)测量的峰值IIa/凝血酶生成(峰值IIa％)。
图4A和图4B示出在抗TF抗体存在下的FXa转化。图4A示出在存在来自第1组、第25组和第29组的抗TF抗体滴定的情况下，MDA-MB-231细胞中TF:FVIIa转化FXa的百分比(FXa％)。图4B示出在存在来自第39组、第43组和第54组的抗TF抗体滴定的情况下，MDA-MB-231细胞中TF：FVIIa转化FXa的百分比(FXa％)。相对于无抗体的FXa转化反应，计算报告浓度下的FXa转化率％。图4B中的同型对照适用于图4A和图4B。
图5A和图5B示出在抗TF抗体存在下的FVIIa结合、。图5A示出在存在来自第1组、第25组和第29组的抗TF抗体滴定的情况下，TF阳性MDA-MB-231细胞中FVIIa结合的百分比(FVIIa％)。图5B示出在存在来自第39组、第43组和第54组的抗TF抗体滴定的情况下，MDA-MB-231细胞中FVIIa结合的百分比(FVIIa％)。相对于无抗体的FVIIa结合，计算报告浓度下的FVIIa结合％。图5B中的同型对照适用于图5A和图5B。
图6A、图6B、图6C和图6D示出在抗TF抗体存在下的FVIIa依赖性TF信号传导。图6A示出在存在来自第1组、第25组和第29组的抗TF抗体滴定的情况下，MDA-MB-231细胞中IL8的浓度(IL8浓度)。图6B示出在存在来自第39组、第43组和第54组的抗TF抗体滴定的情况下，MDA-MB-231细胞中IL8的浓度(IL8浓度)。图6B中的对照适用于图6A和图6B。图6C示出在存在来自第1组、第25组和第29组的抗TF抗体滴定的情况下，MDA-MB-231细胞中GM-CSF的浓度(GM-CSF浓度)。图6D示出在存在来自第39组、第43组和第54组的抗TF抗体滴定的情况下，MDA-MB-231细胞中GM-CSF的浓度(GM-CSF浓度)。图6D中的对照适用于图6C和图6D。
图7A和图7B示出TF阳性细胞对抗TF抗体的内在化。图7A示出在添加来自第1组、第25组和第29组的抗TF抗体和与单甲基澳瑞他汀F(MMAF)缀合的抗人Fc的第二抗体后，TF阳性A431细胞培养物的细胞活力。图7B示出在添加来自第39组、第43组和第54组的抗TF抗体和与单甲基澳瑞他汀F(MMAF)缀合的抗人Fc的第二抗体后，TF阳性A431细胞培养物的细胞活力。图7B中的同型对照适用于图7A和图7B。
图8A和图8B示出在抗TF抗体存在下凝血酶的生成。图8A示出在存在来自第25组、第39组、第43组和抗TF M1593的抗TF抗体滴定的情况下，在添加钙和凝血酶底物之前不进行抗体孵育的情况下，通过凝血酶生成测定法(TGA)测量的峰值IIa/凝血酶生成(峰值Ha％)。图8B示出在存在来自第25组、第39组、第43组和抗TF M1593的抗TF抗体滴定的情况下，在添加钙和凝血酶底物之前进行10分钟抗体孵育的情况下，通过凝血酶生成测定法(TGA)测量的峰值IIa/凝血酶生成(峰值IIa％)。
图9A和图9B示出TF阳性细胞中抗TF ADC诱导的细胞死亡。图9A示出用与MC-vc-PAB-MMAE缀合的抗TF抗体(DAR为3-4)滴定孵育3天后，TF阳性A431细胞的细胞活力。图9B示出用与MC-vc-PAB-MMAE缀合的抗TF抗体(DAR为3-4)滴定孵育4天后，TF阳性HPAF-II细胞的细胞活力。
图10A和图10B示出异种移植模型中抗TF ADC对肿瘤大小的影响。图10A示出A431异种移植模型中抗TF ADC的功效。图10B示出HPAF-II异种移植模型中抗TF ADC的功效。箭头指示用ADC或媒介物(PBS)治疗，剂量为5mg/kg，每周一次，持续3周。
图11示出抗TF ADC对头颈部癌症患者来源的异种移植模型中肿瘤大小的影响。箭头指示用抗TF ADC或IgG1对照ADC治疗，剂量为5mg/kg，每周一次，持续2周。
图12A和图12B示出抗TF抗体与人TF阳性癌症细胞的结合。图12A示出与A431细胞结合的抗体的中值荧光强度(MFI)与来自第1组、第25组、第29组、第39组、第43组和第54组的抗体的浓度的关系图。列出了可报告细胞EC50及其95％置信区间。图12B示出与MDA-MB-231细胞结合的抗体的中值荧光强度与来自第25组、第29组、第39组和第43组的抗体的浓度的关系图。列出了可报告细胞EC50及其95％置信区间。
图13A、图13B和图13C示出在抗TF抗体存在下凝血酶的生成。图13A示出在不存在或存在来自第1组、第25组和第29组的100nM抗TF抗体以及先前生成的抗TF抗体TF-011、5G9和10H10(表44的板1上的样品)的情况下的凝血酶生成曲线。图13B示出在不存在或存在来自第39组、第43组和第54组的100nM抗TF抗体(表44的板2上的样品)的情况下的凝血酶生成曲线。图13C示出在不存在或存在抗TF抗体滴定的情况下凝血酶峰值浓度。示出了三次数据集的平均值。平均值的标准偏差列于表44中。
图14A和图14B示出在存在抗TF抗体TF-011、5G9和10H10的情况下的TF：FVIIa依赖性FXa转化和FVII结合。图14A示出在不存在或存在滴定抗TF抗体TF-011、5G9和10H10的情况下，使MDA-MB-231细胞的细胞表面上的FX转化为FXa的TF：FVIIa依赖性转化。图14B示出在用抗TF抗体预孵育MDA-MB-231细胞后，在不存在或存在滴定抗TF抗体TF-011、5G9和10H10的情况下的FVII结合。对于与FVII竞争不少于25％的抗体，报告了IC50。
图15A和图15B示出用滴定未标记竞争抗体对细胞进行预孵育后，将A488缀合的25A3抗TF抗体与MDA-MB-231细胞结合的结合百分比(结合％)。图15A示出用来自第1组、第25组、第29组、第39组、第43组和第54组的未标记竞争抗体进行预孵育后25A3的结合百分比。图15B示出用未标记竞争抗体TF-011、5G9和10H10进行预孵育后25A3的结合百分比。列出了与25A3竞争的抗体的IC50值。
图16A和图16B示出用滴定未标记竞争抗体对细胞进行预孵育后，将A488缀合的43D7抗TF抗体与MDA-MB-231细胞结合的结合百分比(结合％)。图16A示出用来自第1组、第25组、第29组、第39组、第43组和第54组的未标记竞争抗体进行预孵育后43D7的结合百分比。图16B示出用未标记竞争抗体TF-011、5G9和10H10进行预孵育后43D7的结合百分比。列出了与43D7竞争的抗体的IC50值。
图17A和图17B示出用滴定未标记竞争抗体对细胞进行预孵育后，将A488缀合的39A抗TF抗体与MDA-MB-231细胞结合的结合百分比(结合％)。图17A示出用来自第1组、第25组、第29组、第39组、第43组和第54组的未标记竞争抗体进行预孵育后39A的结合百分比。图17B示出用未标记竞争抗体TF-011、5G9和10H10进行预孵育后39A的结合百分比。列出了与39A竞争的抗体的IC50值。
图18A、图18B和图18C示出通过细胞活力测定法和内在化测定法测量的抗TF抗体的内在化。图18A示出在滴定抗TF抗体三天后TF阳性A431细胞培养物的细胞活力。图18B示出在滴定抗TF抗体与缀合至单甲基澳瑞他汀F的抗人Fc的Fab片段(Fab:MMAF)复合物的三天后TF阳性A431细胞培养物的细胞活力。列出了抗TF抗体Fab:MMAF复合物的IC50。图18C示出与A488缀合的抗TF抗体的内在化。列出了在4h内A488缀合的抗TF抗体的内在化百分比。
图19A、图19B和图19C示出抗TF抗体和ADC与人TF阳性HCT-116细胞的结合。图19A示出抗TF抗体HCT-116细胞的结合。图19B示出抗TF ADC与HCT-116细胞的结合。图19C列出了可报告细胞EC50及其95％置信区间。
图20A、图20B和图20C示出滴定抗TF ADC后A431细胞的细胞活力。图20A示出在滴定连续孵育72h的抗TF ADC后的细胞活力。图20B示出滴定孵育4h的抗TF ADC，之后去除过量的ADC并再培养68h后的细胞活力。图20C列出了ADC的可报告IC50值。
图21A、图21B和图21C示出FVIIa对抗TF ADC的体外功效的影响。图21A示出在不存在FVIIa的情况下，滴定孵育4h的抗TF ADC，之后去除过量的ADC并再培养68h后的细胞活力。图21B示出在存在FVIIa的情况下，滴定孵育4h的抗TF ADC，之后去除过量的ADC并再培养68h后的细胞活力。图21C列出了可报告IC50值。
图22A、图22B、图22C、图22D和图22E示出在滴定抗TF ADC后其他癌细胞系的细胞活力。图22A示出具有抗TF抗体5G9的各种细胞系中的TF拷贝数。还显示了平均值的标准误差和测量次数(n)。图22B示出在不存在或存在抗TF MMAE ADC滴定的情况下培养72h后HCT-116细胞的细胞活力。图22C示出在不存在或存在抗TF MMAE ADC滴定的情况下培养72h后CHO细胞的细胞活力。图22D示出在不存在或存在抗TF MMAE ADC滴定的情况下培养5天后MDA-MB-231细胞的细胞活力。图22E示出在不存在或存在抗TF MMAE ADC滴定的情况下培养5天后HPAF-II细胞的细胞活力。
图23A和图23B示出用抗TF 25A3 MMAE ADC(25A3-vc-MMAE)或同型对照MMAE ADC(同型ctrl-vc-MMAE)处理后微管网络的染色。图23A示出处理后A431细胞的微管网络的染色。图23B示出处理后HPAF-II细胞的微管网络的染色。比例尺，10微米。
图24A和图24B示出细胞因子处理后的TF表达以及抗TF ADC对细胞因子处理的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)活力的影响。图24A示出在分析前3h、6h或20h，用或不用炎性细胞因子混合物处理的HUVEC上的表面TF的拷贝数。图24B示出在存在抗TF或同型对照MMAE ADC滴定的情况下培养4天后，经炎性细胞因子处理的HUVEC培养物的细胞活力。
图25A、图25B和图25C示出用抗TF ADC滴定处理24h的HUVEC或HCT-116细胞中的G2/M阻滞的定量。图25A示出在不存在炎性细胞因子的情况下，用HUVEC的抗TF ADC滴定的pH3阳性细胞的百分比(pH3％)。图25B示出在存在炎性细胞因子的情况下，用HUVEC的抗TFADC滴定的pH3阳性细胞的百分比(pH3％)。图25C示出用HCT-116细胞的抗TF ADC滴定的pH3阳性细胞的百分比(pH3％)。
图26A和图26B示出在用或不用抗TF ADC处理的情况下，通过流式细胞术分析的pH3阳性HCT-116细胞的百分比。图26A示出在10nM同型vc-MMAE处理后pH3对DNA含量的点图。图26B示出在10nM25A-vc-MMAE处理后pH3对DNA含量的点图。
图27A和图27B示出HUVEC和HCT-116细胞对MMAE的敏感性。图27A示出在不存在或存在24h的MMAE处理的情况下，pH3阳性HUVEC的百分比(pH3％)。图27B示出在不存在或存在24h的MMAE处理的情况下，pH3阳性HCT-116细胞的百分比(pH3％)。
图28示出通过用抗磷酸化Erk1/2抗体和抗Erkl/2抗体的蛋白质印迹进行的Erk磷酸化分析。列出了pErk诱导的值。
图29A、图29B和图29C示出孵育报告子Jurkat细胞系与TF阳性A431细胞6h后的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)报告子发光。图29A示出在不存在或存在滴定抗TF抗体的情况下的ADCC报告子发光。图29B示出在不存在或存在滴定抗TF ADC的情况下的ADCC报告子发光。图29C列出了每种抗TF抗体或ADC的ADCC报告子发光EC50值。
图30A和图30B示出HPAF-II异种移植模型中抗TF ADC的体内功效。图30A示出以5mg/kg抗TF ADC进行每周治疗3周后的平均肿瘤体积。图30B示出以2mg/kg抗TF ADC进行每周治疗2周后的平均肿瘤体积。列出了第21天的平均肿瘤体积(Mean)和肿瘤生长抑制(TGI)百分比。还列出了每个ADC与媒介物对照之间的平均肿瘤体积比较的P值。此外，还列出了研究结束(图30A的第59天和图30B的第39天)时的部分消退(PR)、完全消退(CR)和无瘤生存(TFS)动物的数量。
图31A和图31B示出MDA-MB-231异种移植模型中抗TF ADC的体内功效。图31A示出以4mg/kg抗TF ADC进行每周治疗2周后的平均肿瘤体积。图31B示出以2mg/kg抗TF ADC进行每周治疗2周后的平均肿瘤体积。列出了第25天(图31A)和第27天(图31B)的平均肿瘤体积和肿瘤生长抑制。还列出了每个ADC与媒介物对照之间的平均肿瘤体积比较的P值。此外，还列出了研究结束(图31A的第49天和图31B的第41天)时的部分消退(PR)、完全消退(CR)和无瘤生存(TFS)动物的数量。
图32示出在HPAF-II异种移植模型中以10mg/kg未缀合的抗TF抗体进行每周治疗2周后的平均肿瘤体积。列出了第15天的平均肿瘤体积。
图33A、图33B和图33C示出患者来源异种移植(PDX)模型中抗TF ADC的体内功效。图33A示出经抗TF ADC治疗后头颈癌的PDX模型中的平均肿瘤体积。图33B示出经抗TF ADC治疗后卵巢癌的PDX模型中的平均肿瘤体积。图33C示出经抗TF ADC治疗后胃腺癌的PDX模型中的平均肿瘤体积。列出了第44天(图33A)、第15天(图33B)和第25天(图33C)的平均肿瘤体积和肿瘤生长抑制。还列出了每个ADC与同型对照之间的平均肿瘤体积比较的P值。此外，还列出了研究结束(图33A的第60天和图33B-C的第46天)时的局部应答(PR)、完全应答(CR)和无瘤生存(TFS)动物的数量。
图34A和图34B示出在猪脉络膜新生血管(CNV)模型中施用抗TF抗体后病变大小的变化。图34A示出分别在玻璃体内施用抗TF抗体25G9、43D8、1G和29D之后，通过荧光素血管造影术(FA)测量的从第7天(基线)到第14天病变大小的百分比变化。图34B示出分别在玻璃体内施用抗TF抗体25G9、43D8、1G和29D之后，通过荧光素血管造影术(FA)测量的从第7天(基线)到第28天病变大小的百分比变化。
图35示出分别在玻璃体内施用600ug、2mg和4mg的抗TF抗体之后，通过荧光素血管造影术(FA)测量的从第7天(基线)到第28天猪脉络膜新生血管(CNV)模型中病变大小的百分比变化。
图36示出嵌合TF构建体的Clustal Omega比对。大鼠序列以粗体突出显示。“*(星号)”指示具有单个完全保守残基的位置。“：(冒号)”指示性质非常相似的组之间的保守性-大致相当于在Gonnet Percent Accepted Mutation 250矩阵中得分＞0.5。“。(句号)”指示性质弱相似的组之间的保守性-大致相当于在Gonnet Percent Accepted Mutation 250矩阵中得分＝＜0.5且＞0。
图37示出嵌合TF构建体的Clustal Omega比对。人序列以粗体突出显示。“*(星号)”指示具有单个完全保守残基的位置。“：(冒号)”指示性质非常相似的组之间的保守性-大致相当于在Gonnet Percent Accepted Mutation 250矩阵中得分＞0.5。“。(句号)”指示性质弱相似的组之间的保守性-大致相当于在Gonnet Percent Accepted Mutation 250矩阵中得分＝＜0.5且＞0。
图38示出嵌合TF构建体的Clustal Omega比对。大鼠序列以粗体突出显示。“*(星号)”指示具有单个完全保守残基的位置。“：(冒号)”指示性质非常相似的组之间的保守性-大致相当于在Gonnet Percent Accepted Mutation 250矩阵中得分＞0.5。“。(句号)”指示性质弱相似的组之间的保守性-大致相当于在Gonnet Percent Accepted Mutation 250矩阵中得分＝＜0.5且＞0。
图39A-F示出选择的TF构建体上来自谱系25和43、h5G9以及10H10的抗TF抗体的滴定曲线。图39A示出人TF构建体上抗TF抗体的滴定曲线。图39B示出大鼠TF构建体上抗TF抗体的滴定曲线。图39C示出嵌合人-大鼠TF构建体hTF_K68N上抗TF抗体的滴定曲线。图39D示出嵌合人-大鼠TF构建体hTF_K149N上抗TF抗体的滴定曲线。图39E示出嵌合人-大鼠TF构建体hTF_N171H_T197K上抗TF抗体的滴定曲线。图39F示出嵌合大鼠-人TF构建体r141-194_h上抗TF抗体的滴定曲线。
具体实施方式
1.定义
除非另有定义，否则本文所用的所有领域术语、符号和其它科学术语旨在具有本领域技术人员通常所理解的含义。在一些情况下，为清楚和/或便于参考起见，本文定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文此类定义的包括不必被解释为与本领域通常所理解的相比表示出不同。本文所描述或引用的技术和程序通常被很好地理解，且通过使用常规方法被本领域技术人员通常采用，诸如，例如，广泛使用的分子克隆技术描述于Sambrook等，Molecular Cloning:A Laboratory Manual第4版(2012)Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,NY。适当时，通常根据制造商规定的方案和条件来实施包括使用市售试剂盒和试剂的工序，除非另外说明。
如本文所用，单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数个指示物，除非上下文中另外明确指示。除非另外明确指出，否则术语“包括”、“诸如”等旨在传达包括而不受限制。
如本文所用，除非另外明确指出，否则术语“包括”还具体包括实施方案“由所列举的要素组成”和“基本上由所列举的要素组成”。
术语“约”指示并涵盖指示值以及高于和低于该值的范围。在某些实施方案中，术语“约”指示指定值±10％、±5％或±1％。在某些实施方案中，在适用的情况下，术语“约”指示一个或多个指定值±该一个或多个值的一个标准偏差。
术语“组织因子”、“TF”、“血小板组织因子”、“因子III”、“凝血活酶”和“CD142”在本文中可互换用于指代TF或由细胞自然表达或由TF基因转染的细胞表达的TF的任何变体(例如，剪接变体和等位基因变体)、同工型和物种同系物。在一些方面，TF蛋白是由灵长类动物(例如，猴子或人)、啮齿动物(例如，小鼠或大鼠)、狗、骆驼、猫、牛、山羊、马、猪或绵羊自然表达的TF蛋白。在一些方面，TF蛋白为人TF(hTF；SEQ ID NO:809)。在一些方面，TF蛋白为食蟹猴TF(cTF；SEQ ID NO:813)。在一些方面，TF蛋白为小鼠TF(mTF；SEQ ID NO:817)。在一些方面，TF蛋白为猪TF(pTF；SEQ ID NO:824)。TF是丝氨酸蛋白酶因子VIIa的细胞表面受体。它通常由血管周围和一些疾病环境中的某些细胞组成性表达。
术语“抗体-药物缀合物”或“ADC”是指包含任选地通过一个或多个连接子与一种或多种细胞毒性剂缀合的抗体的缀合物。术语“抗TF抗体-药物缀合物”或“抗TF ADC”是指包含任选地通过一个或多个连接子与一种或多种细胞毒性剂缀合的抗TF抗体的缀合物。
本文所用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂可为抗血管生成剂、促凋亡剂、抗有丝分裂剂、抗激酶剂、烷化剂、激素、激素激动剂、激素拮抗剂、趋化因子、药物、前药、毒素、酶、抗代谢药、抗生素、生物碱或放射性同位素。示例性细胞毒性剂包括：刺孢霉素、喜树碱、卡铂、伊立替康、SN-38、卡铂、喜树碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、多西他赛、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、多柔比星、依托泊苷、伊达比星、拓扑替康、长春花生物碱、美登木素生物碱、美登木素生物碱类似物、吡咯并苯二氮杂
紫杉烷类、多米卡星、多拉司他汀、奥里斯他汀及其衍生物。
“连接子”是指将一种组合物连接到另一种组合物(例如，将抗体连接到剂)的分子。本文所述的连接子可将抗体缀合至细胞毒性剂。示例性连接子包括不稳定的连接子、酸不稳定的连接子、光不稳定的连接子、带电荷的连接子、含二硫键的连接子、肽酶敏感的连接子、-葡萄糖醛酸苷连接子、二甲基连接子、硫醚连接子和亲水连接子。连接子可为可裂解或不可裂解的。
术语“免疫球蛋白”是指一类结构上相关的蛋白质，其通常包含两对多肽链：一对轻(L)链和一对重(H)链。在“完整的免疫球蛋白”中，所有这四条链由二硫键相互连接。免疫球蛋白的结构已被很好地表征。参见，例如，Paul,Fundamental Immunology第7版,第5章(2013)Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA。简而言之，每条重链通常包含重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)。重链恒定区通常包含三个结构域，缩写为CH1、CH2和CH3。每条轻链通常包括轻链可变区(VL)和轻链恒定区。轻链恒定区通常包含一个结构域，缩写为CL。
术语“抗体”在本文中以它的最广泛意义使用，并且包括包含一个或多个特异性结合抗原或表位的抗原结合结构域的某些类型的免疫球蛋白分子。抗体具体包括完整抗体(例如完整免疫球蛋白)、抗体片段和多特异性抗体。
术语“替代支架”是指分子，其中一个或多个区域可多样化以产生一个或多个特异性结合抗原或表位的抗原结合结构域。在一些实施方案中，抗原结合结构域以类似于抗体的特异性和亲和力结合抗原或表位。示例性替代支架包括来源于以下的那些：纤连蛋白(例如，AdnectinsTM)、β三明治(例如，iMab)、脂质运载蛋白(例如，抗
)、EETI-II/AGRP、BPTI/LACI-D1/ITI-D2(例如，Kunitz结构域)、硫氧还蛋白肽适体、蛋白质A(例如，
)、锚蛋白重复序列(例如，DARPins)、γ-B-晶体蛋白/泛素(例如，人泛素(Affilins))、CTLD3(例如，四连接素(Tetranectins))、Fynomers和(LDLR-A模块)(例如，高亲和性多聚体(Avimers))。关于替代支架的附加信息提供于Binz等,Nat.Biotechnol.,2005 23:1257-1268；Skerra,Current Opin.in Biotech.,200718:295-304；和Silacci等,J.Biol.Chem.,2014,289:14392-14398中；其各自以引用的方式整体并入。
术语“抗原结合结构域”意指能够与抗原或表位特异性结合的抗体的部分。抗原结合结构域的一个实例是由抗体的VH-VL二聚体形成的抗原结合结构域。抗原结合结构域的另一个实例是通过由Adnectin的第十纤连蛋白III型结构域的某些环多样化而形成的抗原结合结构域。可在各种情况下发现抗原结合结构域，包括抗体和嵌合抗原受体(CAR)，例如来源于抗体或抗体片段(诸如scFv)的CAR。
术语“全长抗体”、“完整抗体”和“完全抗体”在本文中可互换用于指代具有与天然存在的抗体结构基本上类似的结构，以及具有包含Fc区的重链的抗体。例如，当用于指代IgG分子时，“全长抗体”是包含两条重链和两条轻链的抗体。
术语“Fc区”意指免疫球蛋白重链的C端区域，其在天然存在的抗体中与Fc受体和补体系统的某些蛋白质相互作用。各种免疫球蛋白的Fc区的结构以及其中包含的糖基化位点在本领域中已知。参见Schroeder和Cavacini,J.Allergy Clin.Immunol.,2010,125:S41-52，其以引用的方式整体并入。Fc区可为天然存在的Fc区，或如本领域或本公开别处所述修饰的Fc区。
可将VH和VL区进一步细分为散布在更保守的区域中的高变的区域(“高变区(HVR)”；也称为“互补决定区”(CDR))。更保守的区域称为框架区(FR)。每个VH和VL通常包含三个CDR和四个FR，其以以下顺序(从N端到C端)排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。CDR参与抗原结合，并且影响抗原特异性和抗体的结合亲和力。参见Kabat等,Sequences ofProteins of Immunological Interest第5版(1991)Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD，其以引用的方式整体并入。
“互补决定区(CDR)”是指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ-片层框架的非框架区内的三个高变区(H1、H2或H3)中的一个，或抗体VLβ-片层框架的非框架区内的三个高变区(L1、L2或L3)中的一个。CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。CDR在本领域中是众所周知的，并且已被例如Kabat定义为抗体可变(V)结构域内最具高变性的区域。参见Kabat等,J BiolChem,1977,252:6609-6616和Kabat,Adv Protein Chem,1978,32:1-75，其各自以引用的方式整体并入。CDR在结构上也被Chothia定义为不是保守的β-片层框架的部分的那些残基，并且因此能够适应不同的构象。参见Chothia和Lesk,J Mol Biol,1987,196:901-917，其以引用的方式整体并入。Kabat和Chothia命名法在本领域中是众所周知的。AbM、Contact和IMGT也定义了CDR。通过比较许多结构已确定了标准抗体可变结构域内的CDR位置。参见Morea等,Methods,2000,20:267-279和Al-Lazikani等,J Mol Biol,1997,273:927-48，其各自以引用的方式整体并入。由于高变区内的残基数在不同的抗体中不同，因此相对于标准位置的其他残基通常在标准可变结构域编号方案中的残基编号旁边用a、b、c等编号(Al-Lazikani等,同上)。此种术语是本领域技术人员众所周知的。
许多高变区描述正被使用，并且包括在本文中。Kabat CDR基于序列变异性，并且是最常用的。参见Kabat等(1992)Sequences of Proteins of Immunological Interest,DIANE Publishing:2719，其以引用的方式整体并入。相反，Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk,同上)。AbM高变区表示Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并且被Oxford Molecular的AbM抗体建模软件使用。接触高变区基于对可用复杂晶体结构的分析。来自这些高变区中的每个的残基在表1中指出。
最近，通用编号系统ImMunoGeneTics(IMGT)Information SystemTM已被开发和广泛采用。参见Lefranc等,Dev Comp Immunol,2003,27:55-77，其以引用的方式整体并入。IMGT是集成的信息系统，所述信息系统专门研究人和其他脊椎动物的免疫球蛋白(IG)、T细胞受体(TR)和主要组织相容性复合体(MHC)。IMGT CDR是指氨基酸序列和在轻链或重链内的位置。由于免疫球蛋白可变结构域的结构内CDR的“位置”在物种之间是保守的，并且存在于称为环的结构中，所以通过使用根据结构特征排列可变结构域序列的编号系统，CDR和框架残基易于识别。Kabat、Chothia和IMGT编号之间的对应关系在本领域中也是众所周知的(Lefranc等,同上)。本文所示的示例性系统组合了Kabat和Chothia CDR定义。
表1
来自任何脊椎动物物种的轻链可基于其恒定结构域的序列被分配为两种类型(kappa(κ)和lambda(λ))中的一种。
来自任何脊椎动物物种的重链可被分配为五种不同类别(或同种型)中的一种：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。这些类别还分别定名为α、δ、ε、γ和μ。根据序列和功能的差异，IgG和IgA类别被进一步分为亚类。人表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
术语“恒定区”或“恒定结构域”是指轻链和重链的羧基端部分，其不直接参与抗体与抗原的结合，但是表现出各种效应子功能，诸如与Fc受体的相互作用。术语是指免疫球蛋白分子的部分，相对于免疫球蛋白的另一部分(含有抗原结合位点的可变结构域)具有更保守的氨基酸序列。恒定结构域含有重链的CH1、CH2和CH3结构域以及轻链的CL结构域。
当提及抗体重链恒定区中的残基时，通常使用“EU编号方案”(例如，如报告于Kabat等,同上中)。除非另外说明，否则EU编号方案用于提及本文所述的抗体重链恒定区中的残基。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分，诸如完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段包括例如Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段、Fab'片段、scFv(sFv)片段和scFv-Fc片段。
“Fv”片段包含一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的非共价连接二聚体。
除了重链和轻链可变结构域，“Fab”片段还包含轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab片段可例如通过重组方法或通过木瓜蛋白酶消化全长抗体来产生。
“F(ab’)2”片段含有两个在铰链区附近由二硫键接合的Fab’片段。F(ab’)2片段可例如通过重组方法或通过胃蛋白酶消化完整抗体来产生。F(ab’)片段可例如通过用β-巯基乙醇处理来解离。
“单链Fv”或“sFv”或“scFv”抗体片段包含单个多肽链中的VH结构域和VL结构域。VH和VL通常通过肽连接子连接。参见Plückthun A.(1994)。可使用任何适合连接子。在一些实施方案中，连接子为(GGGGS)n(SEQ ID NO:823)。在一些实施方案中，n＝1、2、3、4、5或6。参见Antibodies from Escherichia coli。于Rosenberg M.&Moore G.P.(编),ThePharmacology of Monoclonal Antibodies第113卷(第269-315页)。Springer-Verlag,NewYork，其以引用的方式整体并入。
“scFv-Fc”片段包含scFv连接于Fc结构域。例如，Fc结构域可连接于scFv的C端。视scFv中的可变结构域的定向(即VH-VL或VL-VH)而定，Fc结构域可在VH或VL之后。可使用本领域中已知或本文所述的任何适合Fc结构域。
术语“单结构域抗体”是指其中抗体的一个可变结构域在不存在另一可变结构域下特异性结合抗原的分子。单结构域抗体及其片段描述于Arabi Ghahroudi等,FEBSLetters,1998,414:521-526以及Muyldermans等,Trends in Biochem.Sci.,2001,26:230-245中，其各自以引用的方式整体并入。单结构域抗体也被称为sdAb或纳米抗体。
“多特异性抗体”是包含两个或更多个共同地特异性结合两个或更多个不同表位的不同抗原结合结构域的抗体。两个或更多个不同表位可为同一抗原(例如由细胞表达的单一TF分子)上或不同抗原(例如TF分子和非TF分子)上的表位。在一些方面，多特异性抗体结合两个不同表位(即“双特异性抗体”)。在一些方面，多特异性抗体结合三个不同表位(即“三特异性抗体”)。在一些方面，多特异性抗体结合四个不同表位(即“四特异性抗体”)。在一些方面，多特异性抗体结合五个不同表位(即“五特异性抗体”)。在一些方面，多特异性抗体结合6个、7个、8个或更多个不同表位。每种结合特异性可以任何适合效价存在。在本公开别处提供了多特异性抗体的实例。
“单特异性抗体”是包含一个或多个特异性结合单一表位的结合位点的抗体。单特异性抗体的实例是天然存在的IgG分子，所述IgG分子虽然是二价的(即具有两个抗原结合结构域)，但在两个抗原结合结构域中的每个处识别相同表位。结合特异性可以任何适合效价存在。
术语“单克隆抗体”是指来自基本上同质抗体的群体的抗体。基本上同质抗体的群体包含基本上类似，并且结合一种或多种相同表位的抗体，例外之处是可通常在单克隆抗体的产生期间产生的变体。此类变体通常仅少量存在。单克隆抗体通常通过包括从多种抗体选择单一抗体的方法获得。例如，选择方法可为从多种克隆诸如杂交瘤克隆、噬菌体克隆、酵母克隆、细菌克隆或其他重组DNA克隆的汇合物选择独特克隆。所选抗体可加以进一步改变，例如以使对靶标的亲和力改进(“亲和力成熟”)，以使抗体人源化，以使它在细胞培养中的产生改进，和/或以使它在受试者中的免疫原性降低。
术语“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分源于特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分源于不同来源或物种的抗体。
非人抗体的“人源化”形式是含有源于非人抗体的最小序列的嵌合抗体。人源化抗体大体上是人抗体(接受者抗体)，其中来自一个或多个CDR的残基由来自非人抗体(供者抗体)的一个或多个CDR的残基替换。供者抗体可为具有所需特异性、亲和力或生物作用的任何适合非人抗体，诸如小鼠、大鼠、兔、鸡或非人灵长类动物抗体。在一些情况下，接受者抗体的所选框架区残基由来自供者抗体的相应框架区残基替换。人源化抗体还可包含不见于接受者抗体或供者抗体中的残基。可进行此类修饰以进一步改进抗体功能。对于其他细节，参见Jones等,Nature,1986,321:522-525；Riechmann等,Nature,1988,332:323-329；以及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,1992,2:593-596，其各自以引用的方式整体并入。
“人抗体”是具有对应于由人或人细胞产生或源于非人来源的抗体的氨基酸序列的氨基酸序列的抗体，所述非人来源利用人抗体谱系或人抗体编码序列(例如从人来源获得或重新设计)。人抗体明确排除人源化抗体。
“经分离的抗体”或“经分离核酸”是已经从其天然环境的组分中分离和/或回收的抗体或核酸分子。天然环境的组分可包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质物质。在一些实施方案中，例如通过使用旋转杯测序仪，将经分离的抗体纯化至足以获得N端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度。在一些实施方案中，在还原或非还原条件下通过凝胶电泳(例如，SDS-PAGE)将经分离的抗体纯化至同质，并其中通过考马斯蓝染色或银染色检测。在一些实施方案中，经分离的抗体可包括在重组细胞内原位的抗体，因为抗体天然环境的至少一种组分不存在。在一些方面，通过至少一个纯化步骤制备经分离的抗体或经分离核酸。在一些实施方案中，将经分离的抗体或经分离核酸纯化至按重量计至少80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方案中，将经分离的抗体或经分离核酸纯化至按体积计至少80％、85％、90％、95％或99％。在一些实施方案中，将经分离的抗体或经分离核酸提供为包含按重量计至少85％、90％、95％、98％、99％至100％抗体或核酸的溶液。在一些实施方案中，将经分离的抗体或经分离核酸提供为包含按体积计至少85％、90％、95％、98％、99％至100％抗体或核酸的溶液。
“亲和力”是指分子(例如抗体)的单一结合位点与它的结合配偶体(例如抗原或表位)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指示，否则如本文所用，“亲和力”是指反映结合对的成员(例如抗体和抗原或表位)之间的1:1相互作用的固有结合亲和力。分子X对它的配偶体Y的亲和力可由解离平衡常数(KD)表示。以下更详细描述促成解离平衡常数的动力学分量。亲和力可通过本领域中已知的常用方法测量，所述方法包括本文所述的那些，诸如表面等离子体共振(SPR)技术(例如
)或生物层干涉测量术(例如
)。
关于抗体与靶标分子的结合，术语“结合”特定抗原(例如多肽靶标)或特定抗原上的表位、与特定抗原(例如多肽靶标)或特定抗原上的表位“特异性结合”、“特异性结合”特定抗原(例如多肽靶标)或特定抗原上的表位、“对特定抗原(例如多肽靶标)或特定抗原上的表位具有特异性”、“选择性结合”特定抗原(例如多肽靶标)或特定抗原上的表位和“对特定抗原(例如多肽靶标)或特定抗原上的表位具有选择性”意指结合在可测量程度上不同于非特异性或非选择性相互作用(例如与非靶标分子的相互作用)。特异性结合可例如通过测量与靶标分子的结合以及将它和与非靶标分子的结合进行比较来测量。特异性结合还可通过与模拟在靶标分子上识别的表位的对照分子的竞争来测定。在那个情况下，如果抗体与靶标分子的结合由对照分子竞争性抑制，那么指示特异性结合。在一些方面，TF抗体对非靶标分子的亲和力小于对TF的亲和力的约50％。在一些方面，TF抗体对非靶标分子的亲和力小于对TF的亲和力的约40％。在一些方面，TF抗体对非靶标分子的亲和力小于对TF的亲和力的约30％。在一些方面，TF抗体对非靶标分子的亲和力小于对TF的亲和力的约20％。在一些方面，TF抗体对非靶标分子的亲和力小于对TF的亲和力的约10％。在一些方面，TF抗体对非靶标分子的亲和力小于对TF的亲和力的约1％。在一些方面，TF抗体对非靶标分子的亲和力小于对TF的亲和力的约0.1％。
如本文所用的术语“kd”(s-1)是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率常数。这个值也被称为k解离值。
如本文所用的术语“ka”(M-1×s-1)是指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率常数。这个值也被称为k缔合值。
如本文所用的术语“KD”(M)是指特定抗体-抗原相互作用的解离平衡常数。KD＝kd/ka。在一些实施方案中，抗体的亲和力以关于此种抗体与它的抗原之间的相互作用的KD描述。为明晰起见，如本领域中所知，较小KD值指示较高亲和相互作用，而较大KD值指示较低亲和相互作用。
如本文所用的术语“KA”(M-1)是指特定抗体-抗原相互作用的缔合平衡常数。KA＝ka/kd。
“亲和力成熟的”抗体是相对于亲本抗体(即衍生或设计改变的抗体的抗体)具有一种或多种改变(例如，在一个或多个CDR或FR中)的抗体，与不具有一种或多种改变的亲本抗体相比，所述抗体导致抗体对其抗原的亲和力提高。在一些实施方案中，亲和力成熟的抗体对靶抗原具有纳摩尔或皮摩尔的亲和力。亲和力成熟的抗体可使用本领域已知的多种方法来产生。例如，Marks等(Bio/Technology，1992，10：779-783，其以引用的方式整体并入)描述了通过VH和VL结构域洗牌的亲和力成熟。CDR和/或框架残基的随机突变描述于例如Barbas等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，1994，91：3809-3813；Schier等，Gene，1995，169：147-155；Yelton等，J.Immunol.，1995，155：1994-2004；Jackson等，J.Immunol.，1995，154：3310-33199；和Hawkins等，J.Mol.Biol.，1992，226：889-896；其各自以引用的方式整体并入。
“Fc效应子功能”是指由抗体的Fc区介导的那些生物活性，所述活性可视抗体同种型而变化。抗体效应子功能的实例包括用以使补体依赖性细胞毒性(CDC)活化的C1q结合、用以使抗体依赖性细胞性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞性吞噬(ADCP)活化的Fc受体结合。
当在本文中在两个或更多个抗体的情形下使用时，术语“与......竞争”或“与......交叉竞争”指示所述两个或更多个抗体竞争结合抗原(例如TF)。在一个示例性测定中，将TF包被在表面上，并且使其与第一TF抗体接触，此后，添加第二TF抗体。在另一示例性测定中，将第一TF抗体包被在表面上，并且使其与TF接触，接着添加第二TF抗体。如果在任一测定中，第一TF抗体的存在使第二TF抗体的结合降低，那么抗体彼此竞争。术语“与......竞争”还包括抗体的组合，其中一种抗体使另一抗体的结合降低，但其中在以相反顺序添加抗体时无竞争被观察到。然而，在一些实施方案中，第一抗体和第二抗体抑制彼此的结合，无论添加它们的顺序如何。在一些实施方案中，一种抗体使另一抗体与它的抗原的结合降低至少25％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。熟练技术人员可基于抗体对TF的亲和力以及抗体的效价来选择抗体的在竞争测定中使用的浓度。这个定义中所述的测定是说明性的，并且熟练技术人员可利用任何适合测定来确定抗体是否彼此竞争。适合测定例如描述于Cox等，“Immunoassay Methods”，AssayGuidance Manual[Internet]，2014年12月24日更新(www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92434/；2015年9月29日访问)；Silman等，Cytometry，2001，44：30-37；以及Finco等，J.Pharm.Biomed.Anal.，2011，54：351-358中；其各自以引用的方式整体并入。如实施例8中提供的，第25组的抗体和第43组的抗体相互竞争结合到人TF，而来自第1组、第29组、第39组和第54组的抗体并不与第25组和第43组的抗体竞争结合到人TF。
如本文所用，当可在ForteBio Octet上用小鼠抗原测量KD值时，认为特异性结合人抗原的抗体与小鼠来源的相同抗原结合。当小鼠抗原的KD值不大于相应人抗原的对应KD值的20倍时，认为特异性结合人抗原的抗体与小鼠来源的相同抗原“交叉反应”。例如，以下抗体不结合小鼠TF：抗体M1593，所述抗体M1593描述于美国专利号8,722,044、8,951,525和8,999,333中，其各自出于所有目的以引用的方式整体并入本文；人源化5G9抗体，所述人源化5G9抗体描述于Ngo等，2007，Iht J Cancer，120(6)：1261-1267，其以引用的方式整体并入；以及嵌合ALT-836抗体，所述嵌合ALT-836抗体描述于Hong等，2012，J Nucl Med，53(11)：1748-1754，其以引用的方式整体并入。如实施例1和实施例2中所提供的，来自第25组和第43组的TF抗体结合小鼠TF，例如，TF抗体25G、25G1、25G9和43D8与小鼠TF交叉反应。
如本文所用，当食蟹猴抗原的KD值不大于相应人抗原的对应KD值的15倍时，认为特异性结合人抗原的抗体与食蟹猴来源的相同抗原“交叉反应”。如实施例1中所提供的，来自第1组、第25组、第29组、第39组、第43组和第54组的所有测试抗体与食蟹猴TF交叉反应。
术语“表位”意指抗原的由抗体特异性结合的部分。表位常常包括表面可及氨基酸残基和/或糖侧链，并且可具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。构象性表位和非构象性表位的区别在于在变性溶剂存在下，与前者而非与后者的结合可丧失。表位可包含直接涉及于结合中的氨基酸残基以及不直接涉及于结合中的其他氨基酸残基。抗体结合的表位可使用用于表位确定的已知技术来确定，诸如像测试抗体与具有不同点突变的TF变体或与嵌合TF变体的结合。
多肽序列与参考序列之间的“同一性”百分比被定义为在比对序列并引入空位(如果需要的话)以实现最大百分比的序列同一性之后，多肽序列中与参考序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可以属于本领域中的技能的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、MEGALIGN(DNASTAR)、CLUSTALW、CLUSTAL OMEGA或MUSCLE软件。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包括实现在所比较序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
“保守性取代”或“保守性氨基酸取代”是指用化学或功能类似的氨基酸取代氨基酸。提供类似氨基酸的保守性取代表在本领域中是众所周知的。以举例的方式，在一些实施方案中，表2至表4中提供的氨基酸基团被认为是彼此的保守性取代。
表2：在某些实施方案中，被认为是彼此的保守性取代的所选氨基酸组。
| 酸性残基 | D和E |
| 碱性残基 | K、R和H |
| 亲水性不带电荷的残基 | S、T、N和Q |
| 脂肪族不带电荷的残基 | G、A、V、L和I |
| 非极性不带电荷的残基 | C、M和P |
| 芳香族残基 | F、Y和W |
表3：在某些实施方案中，被认为是彼此的保守性取代的其他所选氨基酸组。
| 第1组 | A、S和T |
| 第2组 | D和E |
| 第3组 | N和Q |
| 第4组 | R和K |
| 第5组 | I、L和M |
| 第6组 | F、Y和W |
表4：在某些实施方案中，被认为是彼此的保守性取代的其他所选氨基酸组。
其他保守性取代可发现于例如Creighton,Proteins:Structures and MolecularProperties第2版(1993)W.H.Freeman&Co.,New York,NY中。通过对亲本抗体中的氨基酸残基进行一个或多个保守性取代而产生的抗体称为“保守性修饰的变体”。
术语“氨基酸”是指二十种常见的天然存在的氨基酸。天然存在的氨基酸包括丙氨酸(Ala；A)、精氨酸(Arg；R)、天冬酰胺(Asn；N)、天冬氨酸(Asp；D)、半胱氨酸(Cys；C)；谷氨酸(Glu；E)、谷氨酰胺(Gln；Q)、甘氨酸(Gly；G)；组氨酸(His；H)、异亮氨酸(Ile；I)、亮氨酸(Leu；L)、赖氨酸(Lys；K)、蛋氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、脯氨酸(Pro；P)、丝氨酸(Ser；S)、苏氨酸(Thr；T)、色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)和缬氨酸(Val；V)。
如本文所用，术语“载体”是指能够使与其连接的另外的核酸增殖的核酸分子。术语包括作为自我复制的核酸结构的载体以及并入已经引入载体的宿主细胞的基因组内的载体。某些载体能够引导与其可操作性连接的核酸的表达。本文将此类载体称为“表达载体”。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”互换使用并且是指已经引入外源核酸的细胞，以及此类细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”(或“转化的细胞”)和“转染子”(或“转染的细胞”)，其各自包括原代转化或转染的细胞及其衍生的后代。此类后代的核酸含量不可能与亲代细胞完全相同，并且可能含有突变。
术语“治疗(treating)”(及其变体，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”)是指试图改变对其有需要的受试者中疾病或疾患的自然进程的临床干预。可在预防上和在临床病理过程期间进行治疗。理想的治疗效果包括：防止疾病的发生或复发、缓解症状、消除疾病的任何直接或间接的病理学后果、防止转移、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指当向受试者施用时有效治疗疾病或病症的抗体或药物组合物的量。
如本文所用，术语“受试者”意指哺乳动物受试者。示例性受试者包括人、猴子、狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、骆驼、山羊、兔子、猪和绵羊。在某些实施方案中，受试者为人。在一些实施方案中，受试者患有可用本文提供的抗体治疗的疾病或疾患。在一些方面，疾病或疾患为癌症。在一些方面，疾病或疾患涉及新生血管或血管炎症。在一些方面，涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变或癌症。
使用术语“包装说明书”是指通常在治疗或诊断产品(例如，试剂盒)的商业包装中包括的说明，其含有关于使用此类治疗或诊断产品的适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、禁忌症和/或警告的信息。
“化疗剂”是指用于治疗癌症的化合物。化疗剂包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，其作用是调节、减少、阻断或抑制可促进癌症生长的激素的作用。
术语“细胞抑制剂”是指体外或体内阻滞细胞生长的化合物或组合物。在一些实施方案中，细胞抑制剂是减少S期细胞百分比的剂。在一些实施方案中，细胞抑制剂将S期细胞百分比减少至少约20％、至少约40％、至少约60％、或至少约80％。
术语“药物组合物”是指以允许包含在其中的活性成分的生物活性对治疗受试者有效的形式的制剂，并且在药物组合物中提供的量中，其不含有对受试者具有不可接受的毒性的其它组分。
术语“调节(modulate/modulation)”是指降低或抑制，或替代地，活化或增加所叙述变量。
术语“增加”和“活化”是指所叙述变量增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％，增加至2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或更大。
术语“降低”和“抑制”是指所叙述变量降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％，降低1/2、1/3、1/4、1/5、1/10、1/20、1/50、1/100，或降低更多。
术语“激动”是指使受体信号传导活化以诱导与受体的活化相关的生物响应。“激动剂”是结合受体以及使受体激动的实体。
术语“拮抗”是指使受体信号传导抑制以抑制与受体的活化相关的生物响应。“拮抗剂”是结合受体以及使受体拮抗的实体。
2.TF抗体
2.1.TF结合
本文提供了特异性结合TF的经分离的抗体。在一些方面，TF为hTF(SEQ ID NO:809)。在一些方面，TF为cTF(SEQ ID NO:813)。在一些方面，TF为mTF(SEQ ID NO:817)。在一些方面，TF为兔TF(SEQ ID NO:832)。在一些方面，TF为pTF(SEQ ID NO:824)。在一些实施方案中，本文提供的抗体特异性结合hTF(SEQ ID NO:809)、cTF(SEQ ID NO:813)、mTF(SEQ IDNO:817)、兔TF(SEQ ID NO:832)和pTF(SEQ ID NO:824)。在一些实施方案中，本文提供的抗体特异性结合hTF(SEQ ID NO:809)、cTF(SEQ ID NO:813)、mTF(SEQ ID NO:817)和pTF(SEQID NO:824)。在一些实施方案中，本文提供的抗体特异性结合hTF(SEQ ID NO:809)、cTF(SEQ ID NO:813)和mTF(SEQ ID NO:817)。在一些实施方案中，本文提供的抗体特异性结合hTF(SEQ ID NO:809)和cTF(SEQ ID NO:813)。在一些实施方案中，本文提供的抗体不结合mTF(SEQ ID NO:817)。在一些实施方案中，本文提供的抗体不结合pTF(SEQ ID NO:824)。在一些实施方案中，本文提供的抗体不结合兔TF(SEQ ID NO:832)。
在各种实施方案中，本文提供的抗体特异性结合人TF的胞外结构域(SEQ ID NO:810)。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且本文提供的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
在一些实施方案中，如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，本文提供的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；本文提供的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且本文提供的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于本文提供的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N；并且SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
在一些实施方案中，与参考抗体M1593相比，本文提供的抗体在抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成上是惰性的，其中参考抗体M1593包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。在某些实施方案中，本文提供的抗体允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，本文提供的抗体在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。在某些实施方案中，本文提供的抗体不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力。
在一些实施方案中，本文提供的抗体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。在某些实施方案中，本文提供的抗体不与人FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，本文提供的抗体结合人TF的胞外结构域；在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；并且允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，本文提供的抗体结合人TF的胞外结构域；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与人FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，本文提供的抗体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF的胞外结构域；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与人FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，本文提供的抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
在一些实施方案中，本文提供的抗体减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
在一些实施方案中，本文提供的抗体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF的胞外结构域；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；不与人FVIIa竞争结合到人TF；并且结合到食蟹猴和小鼠TF。
在一些实施方案中，本文提供的抗体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF的胞外结构域；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；不与人FVIIa竞争结合到人TF；结合到食蟹猴、小鼠和猪TF；并且减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
在一些实施方案中，本文提供的抗体结合人TF的胞外结构域；抑制FVIIa依赖性TF信号传导；并且结合到食蟹猴TF。
2.2.TF抗体的序列
2.2.1.VH结构域
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:37的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:75的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:113的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:151的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:189的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:836的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:227的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:265的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:303的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:341的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:379的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:417的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:455的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:493的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:531的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:569的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:607的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:645的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:683的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:721的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:759的VH序列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含具有与SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759中提供的说明性VH序列至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％同一性的VH序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759中提供的VH序列，其具有多达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
2.2.2.VL结构域
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:38的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:76的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:114的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:152的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:190的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:837的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:228的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:266的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:304的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:342的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:380的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:418的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:456的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:494的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:532的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:570的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:608的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:646的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:684的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:722的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:760的VL序列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含具有与SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760中提供的说明性VL序列至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％同一性的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760中提供的VL序列，其具有多达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
2.2.3.VH-VL组合
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH序列以及选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL序列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:37的VH序列和SEQ ID NO:38的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:75的VH序列和SEQ ID NO:76的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:113的VH序列和SEQ ID NO:114的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:151的VH序列和SEQ IDNO:152的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:189的VH序列和SEQID NO:190的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:836的VH序列和SEQ ID NO:837的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:227的VH序列和SEQ ID NO:228的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:265的VH序列和SEQ ID NO:266的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:303的VH序列和SEQ ID NO:304的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:341的VH序列和SEQ ID NO:342的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:379的VH序列和SEQ ID NO:380的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ IDNO:417的VH序列和SEQ ID NO:418的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQID NO:455的VH序列和SEQ ID NO:456的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:493的VH序列和SEQ ID NO:494的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:531的VH序列和SEQ ID NO:532的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:569的VH序列和SEQ ID NO:570的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:607的VH序列和SEQ ID NO:608的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:645的VH序列和SEQ ID NO:646的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:683的VH序列和SEQ ID NO:684的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:721的VH序列和SEQ ID NO:722的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:759的VH序列和SEQ ID NO:760的VL序列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含具有与SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759中提供的说明性VH序列至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％同一性的VH序列以及具有与SEQ IDNO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760中提供的说明性VL序列至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％同一性的VL序列。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759中提供的VH序列，其具有多达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸取代，以及SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760中提供的VL序列，其具有多达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
2.2.4.CDR
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域中的一个至三个CDR。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域中的两个至三个CDR。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域中的三个CDR。在一些方面，CDR为示例性CDR。在一些方面，CDR为Kabat CDR。在一些方面，CDR为Chothia CDR。在一些方面，CDR为AbM CDR。在一些方面，CDR为接触CDR。在一些方面，CDR为IMGT CDR。
在一些实施方案中，CDR是具有与SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的CDR。在一些实施方案中，CDR-H1是选自SEQ IDNO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域的CDR-H1，其具有多达1、2、3、4或5个氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR-H2是选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域的CDR-H2，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR-H3是选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域的CDR-H3，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的一个至三个CDR。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的两个至三个CDR。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的三个CDR。在一些方面，CDR为示例性CDR。在一些方面，CDR为Kabat CDR。在一些方面，CDR为Chothia CDR。在一些方面，CDR为AbM CDR。在一些方面，CDR为接触CDR。在一些方面，CDR为IMGT CDR。
在一些实施方案中，CDR是具有与SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的CDR。在一些实施方案中，CDR-L1是选自SEQ IDNO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的CDR-L1，其具有多达1、2、3、4或5个氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR-L2是选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的CDR-L2，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR-L3是选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的CDR-L3，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域的一个至三个CDR以及选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的一个至三个CDR。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域的两个至三个CDR以及选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的两个至三个CDR。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域的三个CDR以及选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的三个CDR。在一些方面，CDR为示例性CDR。在一些方面，CDR为Kabat CDR。在一些方面，CDR为Chothia CDR。在一些方面，CDR为AbM CDR。在一些方面，CDR为接触CDR。在一些方面，CDR为IMGT CDR。
在一些实施方案中，CDR是具有与SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性以及与SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的CDR。在一些实施方案中，CDR-H1是选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域的CDR-H1，其具有多达1、2、3、4或5个氨基酸取代；CDR-H2是选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域的CDR-H2，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代；CDR-H3是选自SEQ ID NO:37、75、113、151、189、227、265、303、341、379、417、455、493、531、569、607、645、683、721和759的VH结构域的CDR-H3，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代；CDR-L1是选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的CDR-L1，其具有多达1、2、3、4、5或6个氨基酸取代；CDR-L2是选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的CDR-L2，其具有多达1、2、3或4个氨基酸取代；并且CDR-L3是选自SEQ ID NO:38、76、114、152、190、228、266、304、342、380、418、456、494、532、570、608、646、684、722和760的VL结构域的CDR-L3，其具有多达1、2、3、4或5个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3，如通过示例性编号系统所确定的。在一些方面，CDR-H3具有与SEQ ID NO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，CDR-H3是选自SEQ ID NO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2，如通过示例性编号系统所确定的。在一些方面，CDR-H2具有与SEQ ID NO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，CDR-H2是选自SEQ ID NO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:1、39、77、115、153、191、229、267、305、343、381、419、457、495、533、571、609、647、685和723的CDR-H1，如通过示例性编号系统所确定的。在一些方面，CDR-H1具有与SEQ ID NO:1、39、77、115、153、191、229、267、305、343、381、419、457、495、533、571、609、647、685和723的CDR-H1至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，CDR-H1是选自SEQ ID NO:1、39、77、115、153、191、229、267、305、343、381、419、457、495、533、571、609、647、685和723的CDR-H1，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3以及选自SEQID NO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3、选自SEQ ID NO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2以及选自SEQ ID NO:1、39、77、115、153、191、229、267、305、343、381、419、457、495、533、571、609、647、685和723的CDR-H1。在一些实施方案中，CDR-H3具有与SEQ ID NO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性；CDR-H2具有与SEQ ID NO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性；并且CDR-H1具有与SEQ ID NO:1、39、77、115、153、191、229、267、305、343、381、419、457、495、533、571、609、647、685和723的CDR-H1至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，CDR-H3是选自SEQ ID NO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代；CDR-H2是选自SEQ ID NO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代；并且CDR-H1是选自SEQ ID NO:1、39、77、115、153、191、229、267、305、343、381、419、457、495、533、571、609、647、685和723的CDR-H1，其具有多达1、2、3、4或5个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3，如通过示例性编号系统所确定的。在一些方面，CDR-L3具有与SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，CDR-L3是选自SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2，如通过示例性编号系统所确定的。在一些方面，CDR-L2具有与SEQ ID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，CDR-L2是选自SEQ ID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:4、42、80、118、156、194、232、270、308、346、384、422、460、498、536、574、612、650、688和726的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。在一些方面，CDR-L1具有与SEQ ID NO:4、42、80、118、156、194、232、270、308、346、384、422、460、498、536、574、612、650、688和726的CDR-L1至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，CDR-L1是选自SEQ ID NO:4、42、80、118、156、194、232、270、308、346、384、422、460、498、536、574、612、650、688和726的CDR-L1，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3以及选自SEQID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3、选自SEQ ID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2以及选自SEQ ID NO:4、42、80、118、156、194、232、270、308、346、384、422、460、498、536、574、612、650、688和726的CDR-L1。在一些实施方案中，CDR-L3具有与SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性；CDR-L2具有与SEQ ID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性；并且CDR-L1具有与SEQ ID NO:4、42、80、118、156、194、232、270、308、346、384、422、460、498、536、574、612、650、688和726的CDR-L1至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，CDR-L3是选自SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3，其具有多达1、2、3、4或5个氨基酸取代；CDR-L2是选自SEQ ID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2，其具有多达1、2、3或4个氨基酸取代；并且CDR-L1是选自SEQ IDNO:4、42、80、118、156、194、232、270、308、346、384、422、460、498、536、574、612、650、688和726的CDR-L1，其具有多达1、2、3、4、5或6个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含选自SEQ ID NO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3、选自SEQ IDNO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2、选自SEQ ID NO:1、39、77、115、153、191、229、267、305、343、381、419、457、495、533、571、609、647、685和723的CDR-H1、选自SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3、选自SEQ ID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2、选自SEQ ID NO:4、42、80、118、156、194、232、270、308、346、384、422、460、498、536、574、612、650、688和726的CDR-L1。在一些实施方案中，CDR-H3具有与SEQ ID NO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性；CDR-H2具有与SEQ ID NO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性；CDR-H1具有与SEQ ID NO:1、39、77、115、153、191、229、267、305、343、381、419、457、495、533、571、609、647、685和723的CDR-H1至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性；CDR-L3具有与SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性；CDR-L2具有与SEQ ID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性；并且CDR-L1具有与SEQ ID NO:4、42、80、118、156、194、232、270、308、346、384、422、460、498、536、574、612、650、688和726的CDR-L1至少约50％、75％、80％、85％、90％或95％同一性。在一些实施方案中，CDR-H3是选自SEQ IDNO:3、41、79、117、155、193、231、269、307、345、383、421、459、497、535、573、611、649、687和725的CDR-H3，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代；CDR-H2是选自SEQ ID NO:2、40、78、116、154、192、230、268、306、344、382、420、458、496、534、572、610、648、686和724的CDR-H2，其具有多达1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代；CDR-H1是选自SEQ ID NO:1、39、77、115、153、191、229、267、305、343、381、419、457、495、533、571、609、647、685和723的CDR-H1，其具有多达1、2、3、4或5个氨基酸取代；CDR-L3是选自SEQ ID NO:6、44、82、120、158、196、234、272、310、348、386、424、462、500、538、576、614、652、690和728的CDR-L3，其具有多达1、2、3、4或5个氨基酸取代；CDR-L2是选自SEQ ID NO:5、43、81、119、157、195、233、271、309、347、385、423、461、499、537、575、613、651、689和727的CDR-L2，其具有多达1、2、3或4个氨基酸取代；并且CDR-L1是选自SEQ ID NO:4、42、80、118、156、194、232、270、308、346、384、422、460、498、536、574、612、650、688和726的CDR-L1，其具有多达1、2、3、4、5或6个氨基酸取代。在一些方面，氨基酸取代是保守性氨基酸取代。在一些实施方案中，这个段落中所述的抗体在本文中被称为“变体”。在一些实施方案中，此类变体例如通过亲和力成熟、定点诱变、随机诱变或本领域中已知或本文所述的任何其他方法来由本文提供的序列获得。在一些实施方案中，此类变体不由本文提供的序列获得，并且可例如根据本文提供的用于获得抗体的方法来重新分离。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:1的CDR-H1、SEQ ID NO:2的CDR-H2、SEQ ID NO:3的CDR-H3、SEQ ID NO:4的CDR-L1、SEQ ID NO:5的CDR-L2和SEQ IDNO:6的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:39的CDR-H1、SEQ ID NO:40的CDR-H2、SEQ ID NO:41的CDR-H3、SEQ ID NO:42的CDR-L1、SEQ ID NO:43的CDR-L2和SEQID NO:44的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:77的CDR-H1、SEQ ID NO:78的CDR-H2、SEQ ID NO:79的CDR-H3、SEQ ID NO:80的CDR-L1、SEQ ID NO:81的CDR-L2和SEQID NO:82的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:115的CDR-H1、SEQ ID NO:116的CDR-H2、SEQ ID NO:117的CDR-H3、SEQ ID NO:118的CDR-L1、SEQ ID NO:119的CDR-L2和SEQ ID NO:120的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:153的CDR-H1、SEQ ID NO:154的CDR-H2、SEQ ID NO:155的CDR-H3、SEQ ID NO:156的CDR-L1、SEQ ID NO:157的CDR-L2和SEQ ID NO:158的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:884的CDR-H1、SEQ ID NO:885的CDR-H2、SEQ ID NO:886的CDR-H3、SEQ ID NO:887的CDR-L1、SEQ ID NO:888的CDR-L2和SEQ ID NO:889的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:191的CDR-H1、SEQ ID NO:192的CDR-H2、SEQ ID NO:193的CDR-H3、SEQ ID NO:194的CDR-L1、SEQ ID NO:195的CDR-L2和SEQ ID NO:196的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:229的CDR-H1、SEQ ID NO:230的CDR-H2、SEQ ID NO:231的CDR-H3、SEQ ID NO:232的CDR-L1、SEQ ID NO:233的CDR-L2和SEQ ID NO:234的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:267的CDR-H1、SEQ ID NO:268的CDR-H2、SEQ ID NO:269的CDR-H3、SEQ ID NO:270的CDR-L1、SEQ ID NO:271的CDR-L2和SEQ ID NO:272的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:305的CDR-H1、SEQ ID NO:306的CDR-H2、SEQ ID NO:307的CDR-H3、SEQ ID NO:308的CDR-L1、SEQ ID NO:309的CDR-L2和SEQ ID NO:310的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:343的CDR-H1、SEQ ID NO:344的CDR-H2、SEQ ID NO:345的CDR-H3、SEQ ID NO:346的CDR-L1、SEQ ID NO:347的CDR-L2和SEQ ID NO:348的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:381的CDR-H1、SEQ ID NO:382的CDR-H2、SEQ ID NO:383的CDR-H3、SEQ ID NO:384的CDR-L1、SEQ ID NO:385的CDR-L2和SEQ ID NO:386的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:419的CDR-H1、SEQ ID NO:420的CDR-H2、SEQ ID NO:421的CDR-H3、SEQ ID NO:422的CDR-L1、SEQ ID NO:423的CDR-L2和SEQ ID NO:424的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:457的CDR-H1、SEQ ID NO:458的CDR-H2、SEQ ID NO:459的CDR-H3、SEQ ID NO:460的CDR-L1、SEQ ID NO:461的CDR-L2和SEQ ID NO:462的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:495的CDR-H1、SEQ ID NO:496的CDR-H2、SEQ ID NO:497的CDR-H3、SEQ ID NO:498的CDR-L1、SEQ ID NO:499的CDR-L2和SEQ ID NO:500的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:533的CDR-H1、SEQ ID NO:534的CDR-H2、SEQ ID NO:535的CDR-H3、SEQ ID NO:536的CDR-L1、SEQ ID NO:537的CDR-L2和SEQ ID NO:538的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:571的CDR-H1、SEQ ID NO:572的CDR-H2、SEQ ID NO:573的CDR-H3、SEQ ID NO:574的CDR-L1、SEQ ID NO:575的CDR-L2和SEQ ID NO:576的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:609的CDR-H1、SEQ ID NO:610的CDR-H2、SEQ ID NO:611的CDR-H3、SEQ ID NO:612的CDR-L1、SEQ ID NO:613的CDR-L2和SEQ ID NO:614的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:647的CDR-H1、SEQ ID NO:648的CDR-H2、SEQ ID NO:649的CDR-H3、SEQ ID NO:650的CDR-L1、SEQ ID NO:651的CDR-L2和SEQ ID NO:652的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:685的CDR-H1、SEQ ID NO:686的CDR-H2、SEQ ID NO:687的CDR-H3、SEQ ID NO:688的CDR-L1、SEQ ID NO:689的CDR-L2和SEQ ID NO:690的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含SEQ ID NO:723的CDR-H1、SEQ ID NO:724的CDR-H2、SEQ ID NO:725的CDR-H3、SEQ ID NO:726的CDR-L1、SEQ ID NO:727的CDR-L2和SEQ ID NO:728的CDR-L1，如通过示例性编号系统所确定的。
2.2.5.共有序列
在一些实施方案中，本文提供了第一抗体家族，其中此种家族的抗体包含以下六个CDR序列：(a)具有序列G-F-T-F-S-X1-Y-A-M-X2(SEQ ID NO:773)的CDR-H1，其中X1为D或S并且X2为A或G；(b)具有序列X3-I-S-G-S-G-G-L-T-Y-Y-A-D-S-V-K-G(SEQ ID NO:774)的CDR-H2，其中X3为A或T；(c)具有序列PYGYYMDV(SEQ ID NO:775)的CDR-H3；(d)具有序列RASQSISSWLA(SEQ ID NO:776)的CDR-L1；(e)具有序列KASSLES(SEQ ID NO:777)的CDR-L2；以及(f)具有序列QQYKSYIT(SEQ ID NO:778)的CDR-L3。在一些实施方案中，此种家族的抗体包含SEQ ID NO:761的VH序列和SEQ ID NO:762的VL序列。在一些实施方案中，本文提供了此种第一家族内的抗体。
在一些实施方案中，本文提供了第二抗体家族，其中此种家族的抗体包含以下六个CDR序列：(a)具有序列G-Y-T-F-X1-X2-Y-G-I-S(SEQ ID NO:779)的CDR-H1，其中X1为D或R并且X2为S或V；(b)具有序列W-X3-A-P-Y-X4-G-N-T-N-Y-A-Q-K-L-Q-G(SEQ ID NO:780)的CDR-H2，其中X3为I或V并且X4为S或N；(c)具有序列D-A-G-T-Y-S-P-X5-G-Y-G-M-D-V(SEQ IDNO:781)的CDR-H3，其中X5为F或Y；(d)具有序列X6-A-S-X7-S-I-X8-X9-W-L-A(SEQ ID NO:782)的CDR-L1，其中X6为R或Q、X7为Q、E或H、X8为S、D或N并且X9为S或N；(e)具有序列X10-A-X11-X12-L-E-X13(SEQ ID NO:783)的CDR-L2，其中X10为K或S、X11为S或Y、X12为S、Y或N并且X13为S或Y；以及(f)具有序列Q-X14-F-Q-X15-L-P-P-F-T(SEQ ID NO:784)的CDR-L3，其中X14为Q、L或R并且X15为S或K。在一些实施方案中，此种家族的抗体包含SEQ ID NO:763的VH序列和SEQ ID NO:764的VL序列。在一些实施方案中，本文提供了此种第二家族内的抗体。
在一些实施方案中，本文提供了第三抗体家族，其中此种家族的抗体包含以下六个CDR序列：(a)具有序列F-T-F-X1-S-X2-G-M-H(SEQ ID NO:785)的CDR-H1，其中X1为H或R并且X2为R或Y；(b)具有序列VITYDGINKYYADSVEG(SEQ ID NO:786)的CDR-H2；(c)具有序列DGVYYGVYDY(SEQ ID NO:787)的CDR-H3；(d)具有序列KSSQSVLFSSNNKNYLA(SEQ ID NO:788)的CDR-L1；(e)具有序列WASTRES(SEQ ID NO:789)的CDR-L2；以及(f)具有序列QQFHSYPLT(SEQ ID NO:790)的CDR-L3。在一些实施方案中，此种家族的抗体包含SEQ ID NO:765的VH序列和SEQ ID NO:766的VL序列。在一些实施方案中，本文提供了此种第三家族内的抗体。
在一些实施方案中，本文提供了第四抗体家族，其中此种家族的抗体包含以下六个CDR序列：(a)具有序列GGTFSSNAIG(SEQ ID NO:791)的CDR-H1；(b)具有序列SIIPIIGFANYAQKFQG(SEQ ID NO:792)的CDR-H2；(c)具有序列DSGYYYGASSFGMDV(SEQ IDNO:793)的CDR-H3；(d)具有序列RASQSVSSNLA(SEQ ID NO:794)的CDR-L1；(e)具有序列GASTRAT(SEQ ID NO:795)的CDR-L2；以及(f)具有序列EQYNNLPLT(SEQ ID NO:796)的CDR-L3。在一些实施方案中，此种家族的抗体包含SEQ ID NO:767的VH序列和SEQ ID NO:768的VL序列。在一些实施方案中，本文提供了此种第四家族内的抗体。
在一些实施方案中，本文提供了第五抗体家族，其中此种家族的抗体包含以下六个CDR序列：(a)具有序列G-G-S-X1-S-S-G-X2-Y-W-S(SEQ ID NO:797)的CDR-H1，其中X1为I或L并且X2为Q或Y；(b)具有序列E-I-X3-X4-S-G-S-T-R-Y-N-P-S-L-K-S(SEQ ID NO:798)的CDR-H2，其中X3为Y或G并且X4为Y或A；(c)具有序列D-X5-P-Y-Y-Y-X6-G-G-Y-Y-Y-Y-M-D-V(SEQ ID NO:799)的CDR-H3，其中X5为T或A并且X6为E、G或D；(d)具有序列R-A-S-X7-S-V-X8-S-S-X9-L-A(SEQ ID NO:800)的CDR-L1，其中X7为Q、E或D、X8为S或D并且X9为Y或F；(e)具有序列G-A-X10-X11-R-X12-X13(SEQ ID NO:801)的CDR-L2，其中X10为S、D、F或Y、X11为S或T、X12为A或Q并且X13为T或N；以及(f)具有序列Q-Q-X14-G-V-V-P-Y-T(SEQ ID NO:802)的CDR-L3，其中X14为V、A或D。在一些实施方案中，此种家族的抗体包含SEQ ID NO:769的VH序列和SEQ IDNO:770的VL序列。在一些实施方案中，本文提供了此种第五家族内的抗体。
在一些实施方案中，本文提供了第六抗体家族，其中此种家族的抗体包含以下六个CDR序列：(a)具有序列GYTFANYYMH(SEQ ID NO:803)的CDR-H1；(b)具有序列IINPSGGITVYAQKFQG(SEQ ID NO:804)的CDR-H2；(c)具有序列GGSKVAALAFDI(SEQ ID NO:805)的CDR-H3；(d)具有序列QASQDISNSLN(SEQ ID NO:806)的CDR-L1；(e)具有序列DASNLET(SEQ ID NO:807)的CDR-L2；以及(f)具有序列QQYNFHPLT(SEQ ID NO:808)的CDR-L3。在一些实施方案中，此种家族的抗体包含SEQ ID NO:771的VH序列和SEQ ID NO:772的VL序列。在一些实施方案中，本文提供了此种第六家族内的抗体。
在一些实施方案中，本文提供了第七抗体家族，其中此种家族的抗体包含以下六个CDR序列：(a)具有序列G-Y-T-F-D-X1-Y-G-I-S(SEQ ID NO:872)的CDR-H1，其中X1为V或A；(b)具有序列W-I-A-P-Y-X2-G-N-T-N-Y-A-Q-K-L-Q-G(SEQ ID NO:873)的CDR-H2，其中X2为N或S；(c)具有序列D-A-G-T-Y-S-P-F-G-Y-G-M-D-V(SEQ ID NO:874)的CDR-H3；(d)具有序列X3-A-S-X4-S-I-X5-X6-W-L-A(SEQ ID NO:875)的CDR-L1，其中X3为R或Q、X4为Q或E、X5为S或N并且X6为S或N；(e)具有序列K-A-X7-X8-L-E-X9(SEQ ID NO:876)的CDR-L2，其中X7为S或Y、X8为S或N并且X9为S或Y；以及(f)具有序列Q-X10-F-Q-X11-L-P-P-F-T(SEQ ID NO:877)的CDR-L3，其中X10为Q或L并且X11为S或K。在一些实施方案中，此种家族的抗体包含SEQ ID NO:868的VH序列和SEQ ID NO:869的VL序列。在一些实施方案中，本文提供了此种第七家族内的抗体。
在一些实施方案中，本文提供了第八抗体家族，其中此种家族的抗体包含以下六个CDR序列：(a)具有序列G-Y-T-F-R-S-Y-G-I-S(SEQ ID NO:878)的CDR-H1；(b)具有序列W-V-A-P-Y-X1-G-N-T-N-Y-A-Q-K-L-Q-G(SEQ ID NO:879)的CDR-H2，其中X1为S或N；(c)具有序列D-A-G-T-Y-S-P-Y-G-Y-G-M-D-V(SEQ ID NO:880)的CDR-H3；(d)具有序列X2-A-S-X3-S-I-X4-S-W-L-A(SEQ ID NO:881)的CDR-L1，其中X2为R或Q、X3为Q或H、X4为S或D；(e)具有序列X5-A-S-X6-L-E-S(SEQ ID NO:882)的CDR-L2，其中X5为K或S、X6为S或Y；以及(f)具有序列Q-X7-F-Q-S-L-P-P-F-T(SEQ ID NO:883)的CDR-L3，其中X7为Q、L或R。在一些实施方案中，此种家族的抗体包含SEQ ID NO:870的VH序列和SEQ ID NO:871的VL序列。在一些实施方案中，本文提供了此种第八家族内的抗体。
2.2.6.抗体变体的功能特性
如上所述，以及在本公开别处所述，本文提供了基于与本文提供的说明性抗体序列的同一性百分比或与本文提供的说明性抗体序列相比氨基酸残基的取代定义的抗体变体。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体对hTF具有特异性。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体对cTF具有特异性。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体对mTF具有特异性。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体对hTF和cTF具有特异性。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体对hTF和mTF具有特异性。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体对cTF和mTF具有特异性。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体对hTF、cTF和mTF具有特异性。
在一些实施方案中，来源于本文提供的说明性抗体序列的抗体的变体保留对hTF的亲和力，如通过KD所测量的，所述亲和力在此种说明性抗体的亲和力的约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍或约10倍内。在一些实施方案中，来源于本文提供的说明性抗体序列的抗体的变体保留对cTF的亲和力，如通过KD所测量的，所述亲和力在此种说明性抗体的亲和力的约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍或约10倍内。在一些实施方案中，来源于本文提供的说明性抗体序列的抗体的变体保留对mTF的亲和力，如通过KD所测量的，所述亲和力在此种说明性抗体的亲和力的约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍或约10倍内。在一些实施方案中，来源于本文提供的说明性抗体序列的抗体的变体保留对hTF和cTF的亲和力，如通过KD所测量的，所述亲和力在此种说明性抗体的亲和力的约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍或约10倍内。在一些实施方案中，来源于本文提供的说明性抗体序列的抗体的变体保留对hTF和mTF的亲和力，如通过KD所测量的，所述亲和力在此种说明性抗体的亲和力的约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍或约10倍内。在一些实施方案中，来源于本文提供的说明性抗体序列的抗体的变体保留对cTF和mTF的亲和力，如通过KD所测量的，所述亲和力在此种说明性抗体的亲和力的约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍或约10倍内。在一些实施方案中，来源于本文提供的说明性抗体序列的抗体的变体保留对hTF、cTF和mTF中的所有三个的亲和力，如通过KD所测量的，所述亲和力在此种说明性抗体的亲和力的约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍或约10倍内。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体保留抑制TF信号传导的能力，如通过本文所述的一种或多种测定法或生物学效应所测量的。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体保留血液凝固过程中TF的正常功能。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体与选自1F、1G、25A、25A3、25A5、25A5-T、25G、25G1、25G9、29D、29E、39A、43B、43B1、43B7、43D、43D7、43D8、43E、43Ea和54E的抗体竞争结合到TF，每个如本公开的表13中提供的。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体与选自25A、25A3、25A5、25A5-T、25G、25G1和25G9的抗体竞争结合到TF。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体与选自43B、43B1、43B7、43D、43D7、43D8、43E和43Ea的抗体竞争结合到TF。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体与选自25A、25A3、25A5、25A5-T、25G、25G1、25G9、43B、43B1、43B7、43D、43D7、43D8、43E和43Ea的抗体竞争结合到TF。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体与选自1F、1G、29D、29E、39A或54E的抗体竞争结合到TF。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体不与人FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体结合小鼠TF(SEQ ID NO:817)。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体以比抗体对hTF的亲和力低的亲和力(如由较高的KD所指示)结合小鼠TF。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体不结合mTF。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体结合猪TF(SEQ ID NO:824)。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体以比抗体对hTF的亲和力低的亲和力(如由较高的KD所指示)结合猪TF。在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体不结合pTF。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的变体结合与此种抗体相同的TF表位。
2.2.7.抗体的其他功能特性
在一些实施方案中，本文提供的抗体具有以下(a)至(dd)中列出的特征中的一个或多个：(a)在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(b)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(c)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(d)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(e)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(f)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(g)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(h)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(i)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(j)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(k)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(l)不与人FVIIa竞争结合到人TF；(m)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(n)结合到食蟹猴TF；(o)结合到小鼠TF；(p)结合到兔TF；(q)结合到猪TF；(r)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小；(s)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(t)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(u)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(v)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(w)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(x)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(y)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(z)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ IDNO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(aa)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(bb)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(cc)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(dd)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的两个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的三个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的四个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的五个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的六个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的七个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的八个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的九个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十一个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十二个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十三个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十四个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十五个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十六个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十七个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十八个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十九个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十一个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十二个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十三个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十四个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十五个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十六个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十七个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十八个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十九个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的所有三十个特征。
在一些实施方案中，本文提供的抗体具有以下(a)至(dd)中列出的特征中的一个或多个：(a)在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(b)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(c)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(d)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(e)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(f)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(g)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(h)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(i)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(j)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(k)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(l)不与人FVIIa竞争结合到人TF；(m)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(n)结合到食蟹猴TF；(o)结合到小鼠TF；(p)结合到兔TF；(q)结合到猪TF；(r)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小；(s)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(t)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQID NO:810所示序列的突变K68N的变体TF胞外结构域之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(u)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(v)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(w)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(x)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(y)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(z)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(aa)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(bb)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(cc)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(dd)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的两个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的三个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的四个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的五个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的六个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的七个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的八个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的九个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十一个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十二个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十三个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十四个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十五个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十六个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十七个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十八个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的十九个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十一个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十二个或更多个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十三个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十四个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十五个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十六个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十七个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十八个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的二十九个特征。在一些实施方案中，本文提供的抗体具有前述(a)至(dd)中列出的所有三十个特征。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出包含以下(a)至(dd)中列出的特征中的两个或更多个的组合：(a)在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(b)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(c)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(d)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(e)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(f)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(g)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(h)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(i)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(j)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(k)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(l)不与人FVIIa竞争结合到人TF；(m)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(n)结合到食蟹猴TF；(o)结合到小鼠TF；(p)结合到兔TF；(q)结合到猪TF；(r)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小；(s)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(t)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(u)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(v)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(w)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(x)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(y)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(z)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(aa)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(bb)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(cc)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ IDNO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(dd)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出包含以下(a)至(dd)中列出的特征中的两个或更多个的组合：(a)在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(b)不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(c)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(d)与同型对照相比，不增加从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(e)与同型对照相比，不降低由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(f)允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；(g)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；(h)与同型对照相比，保持从测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；(i)与同型对照相比，保留由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；(j)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；(k)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；(l)不与人FVIIa竞争结合到人TF；(m)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；(n)结合到食蟹猴TF；(o)结合到小鼠TF；(p)结合到兔TF；(q)结合到猪TF；(r)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小；(s)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(t)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K68N的变体TF胞外结构域之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(u)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(v)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(w)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39至77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76取代)之间的结合大于抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(x)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(y)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146至158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151至163取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(z)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至224取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(aa)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至194取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(bb)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159至174被SEQ IDNO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；(cc)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167至174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172至179取代)之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且(dd)如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141至194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136至189取代)之间的结合大于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；结合到食蟹猴TF；如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；结合到食蟹猴TF；如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
在一些实施方案中，本文提供的抗体表现出以下中列出的特征的组合：在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；结合到食蟹猴TF；如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％；并且如通过在活细胞染色测定法中抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合小于抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的50％。
2.3.TF抗体的亲和力和其他特性
2.3.1.TF抗体的亲和力
在一些实施方案中，如由KD所指示，本文提供的抗体对TF的亲和力小于约10-5M、小于约10-6M、小于约10-7M、小于约10-8M、小于约10-9M、小于约10-10M、小于约10-11M或小于约10-12M。在一些实施方案中，抗体的亲和力在约10-7M和10-12M之间。在一些实施方案中，抗体的亲和力在约10-7M和10-11M之间。在一些实施方案中，抗体的亲和力在约10-7M和10-10M之间。在一些实施方案中，抗体的亲和力在约10-7M和10-9M之间。在一些实施方案中，抗体的亲和力在约10-7M和10-8M之间在一些实施方案中，抗体的亲和力在约10-8M和10-12M。在一些实施方案中，抗体的亲和力在约10-8M和10-11M之间。在一些实施方案中，抗体的亲和力在约10-9M和10-11M之间。在一些实施方案中，抗体的亲和力在约10-10M和10-11M之间。
在一些实施方案中，本文提供的抗体对cTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的15倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对cTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的10倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对cTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的8倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对cTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的5倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对cTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的3倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对cTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的2倍。
在一些实施方案中，本文提供的抗体对mTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的20倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对mTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的15倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对mTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的10倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对mTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的5倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对mTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的2倍。
在一些实施方案中，如表5中所阐述的，如由Biacore测量的KD所指示，本文提供的抗体对hTF的亲和力选自约0.31nM、约6.20nM、约0.36nM、约0.08nM、约23.0nM、约0.94nM、约13.3nM、约0.47nM、约0.09nM、约1.75nM、约0.07nM、约0.14nM、约2.09nM、约0.06nM、约0.15nM、约1.46nM、约1.60nM和约0.42nM。在一些实施方案中，由KD所指示的此种亲和力在约23.0nM至约0.06nM的范围内。在一些实施方案中，此种为约23.0nM或更小。
在一些实施方案中，如表5中所阐述的，如由ForteBio测量的KD所指示，本文提供的抗体对hTF的亲和力选自约1.28nM、约2.20nM、约8.45nM、约1.67nM、约0.64nM、约21.9nM、约3.97nM、约35.8nM、约3.30nM、约2.32nM、约0.83nM、约2.40nM、约0.96nM、约0.86nM、约3.84nM、约1.02nM、约1.61nM、约2.52nM、约2.28nM和约1.59nM。在一些实施方案中，由KD所指示的此种亲和力在约35.8nM至约0.64nM的范围内。在一些实施方案中，此种KD为约35.8nM或更小。
在一些实施方案中，如表5中所阐述的，如由Biacore测量的KD所指示，本文提供的抗体对cTF的亲和力选自约0.26nM、约5.42nM、约0.21nM、约0.04nM、约18.0nM、约0.78nM、约16.4nM、约5.06nM、约0.08nM、约5.64nM、约0.12nM、约0.24nM、约5.66nM、约0.39nM、约5.69nM、约6.42nM和约1.83nM。在一些实施方案中，由KD所指示的此种亲和力在约18.0nM至约0.04nM的范围内。在一些实施方案中，此种KD为约18.0nM或更小。
在一些实施方案中，如表5中所阐述的，如由ForteBio测量的KD所指示，本文提供的抗体对cTF的亲和力选自约1.43nM、约2.70nM、约7.65nM、约1.36nM、约0.76nM、约17.5nM、约4.99nM、约42.9nM、约12.0nM、约15.0nM、约0.57nM、约3.40nM、约1.05nM、约0.94nM、约4.12nM、约1.11nM、约1.96nM、约4.07nM、约2.71nM和约4.16nM。在一些实施方案中，由KD所指示的此种亲和力在约42.9nM至约0.57nM的范围内。在一些实施方案中，此种KD为约42.9nM或更小。
在一些实施方案中，如表5中所阐述的，如由Biacore测量的KD所指示，本文提供的抗体对mTF的亲和力选自约5.4nM、约2.9nM、约21nM和约2.4nM。在一些实施方案中，由KD所指示的此种亲和力在约21nM至约2.4nM的范围内。在一些实施方案中，此种KD为约21nM或更小。
在一些实施方案中，如表5中所阐述的，如由ForteBio测量的KD所指示，本文提供的抗体对mTF的亲和力选自约263nM、约131nM、约188nM、约114nM、约34.2nM、约9.16nM、约161nM、约72.1nM、约360nM、约281nM、约41.4nM、约6.12nM、约121nM和约140nM。在一些实施方案中，由KD所指示的此种亲和力在约360nM至约6.12nM的范围内。在一些实施方案中，此种KD为约360nM或更小。
在一些实施方案中，如图1A和图1B中所阐述的，如由用人TF阳性HCT-116细胞测量的EC50所指示，本文提供的抗体对hTF的亲和力选自约50pM、约58pM、约169pM、约77pM、约88pM、约134pM、约85pM、约237pM、约152pM、约39pM、约559pM、约280pM、约255pM、约147pM、约94pM、约117pM、约687pM、约532pM和约239pM。在一些实施方案中，此种亲和力在约687pM至约39pM的范围内。在一些实施方案中，此种EC50为约687pM或更小。
在一些实施方案中，如图2A和图2B中所阐述的，如由用小鼠TF阳性CHO细胞测量的EC50所指示，本文提供的抗体对mTF的亲和力选自约455nM、约87nM、约11nM、约3.9nM、约3.0nM、约3.4nM、约255nM、约2.9nM、约3.6nM和约4.0nM。在一些实施方案中，此种亲和力在约455nM至约2.9nM的范围内。在一些实施方案中，此种EC50为约455pM或更小。
在一些实施方案中，本文提供的抗体对pTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的20倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对pTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的15倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对pTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的10倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对pTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的5倍。在一些实施方案中，本文提供的抗体对pTF的KD值不大于针对hTF的抗体的KD值的2倍。
在一些实施方案中，如表40中所阐述的，如由Biacore测量的KD所指示，本文提供的抗体对pTF的亲和力为约3.31nM或12.9nM。
2.3.2.TF抗体存在下的凝血酶生成
在一些实施方案中，本文提供的TF抗体不抑制由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。在某些实施方案中，本文提供的TF抗体允许由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，凝血酶生成的峰值百分比(峰值IIa％)为至少40％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少50％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少60％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少95％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少99％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少40％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少50％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少60％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nMTF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少95％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少99％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值Ha％为至少60％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少95％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％为至少99％。
在一些实施方案中，如表6和表37中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在100nM TF抗体的存在下，如通过无需抗体预孵育的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％选自约99％、约100％、约103％、约64％、约52％、约87％、约96％、约98％和约53％。在一些实施方案中，此种峰值IIa％在约52％至约103％的范围内。在一些实施方案中，此种峰值Ha％为约52％或更高。
在一些实施方案中，如表6和表37中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在50nM TF抗体的存在下，如通过无需抗体预孵育的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％选自约99％、约100％、约103％、约67％、约58％、约89％、约96％、约98％、约68％、约62％和约88％。在一些实施方案中，此种峰值IIa％在约58％至约103％的范围内。在一些实施方案中，此种峰值IIa％为约58％或更高。
在一些实施方案中，如表6和表37中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在10nM TF抗体的存在下，如通过无需抗体预孵育的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％选自约100％、约99％、约103％、约87％、约83％、约95％、约98％、约86％和约96％。在一些实施方案中，此种峰值IIa％在约83％至约103％的范围内。在一些实施方案中，此种峰值IIa％为约83％或更高。
在一些实施方案中，如表7和表38中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在100nM TF抗体的存在下，如通过在10min抗体预孵育下的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值Ha％选自约108％、约105％、约111％、约58％、约47％、约91％、约103％、约109％、约107％和约45％。在一些实施方案中，此种峰值Ha％在约45％至约111％的范围内。在一些实施方案中，此种峰值IIa％为约45％或更高。
在一些实施方案中，如表7和表38中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在50nM TF抗体的存在下，如通过在10min抗体预孵育下的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值Ha％选自约107％、约104％、约114％、约62％、约49％、约87％、约105％、约109％、约55％和约92％。在一些实施方案中，此种峰值IIa％在约49％至约114％的范围内。在一些实施方案中，此种峰值IIa％为约49％或更高。
在一些实施方案中，如表7和表38中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在10nM TF抗体的存在下，如通过在10min抗体预孵育下的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，峰值IIa％选自约105％、约114％、约76％、约68％、约94％、约108％、约104％、约74％和约93％。在一些实施方案中，此种峰值IIa％在约68％至约114％的范围内。在一些实施方案中，此种峰值Ha％为约68％或更高。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，内源性凝血酶潜能百分比(ETP％)为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少95％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少99％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nMTF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少95％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少99％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nMTF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少95％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于10nM TF抗体的存在下，如通过凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％为至少99％。
在一些实施方案中，如表6和表37中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在100nM TF抗体的存在下，如通过无需抗体预孵育的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％选自约108％、约103％、约109％、约100％、约96％、约102％、约105％和约92％。在一些实施方案中，此种ETP％在约92％至约109％的范围内。在一些实施方案中，此种ETP％为约92％或更高。
在一些实施方案中，如表6和表37中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在50nM TF抗体的存在下，如通过无需抗体预孵育的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％选自约108％、约103％、约111％、约101％、约97％、约104％、约106％、约93％、约96％和约105％。在一些实施方案中，此种ETP％在约93％至约111％的范围内。在一些实施方案中，此种ETP％为约93％或更高。
在一些实施方案中，如表6和表37中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在10nM TF抗体的存在下，如通过无需抗体预孵育的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％选自约106％、约109％、约105％、约104％、约107％、约99％、约101％和约102％。在一些实施方案中，此种ETP％在约99％至约109％的范围内。在一些实施方案中，此种ETP％为约99％或更高。
在一些实施方案中，如表7和表38中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在100nM TF抗体的存在下，如通过在10min抗体预孵育下的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％选自约110％、约104％、约106％、约98％、约95％、约108％、约107％、约96％、约92％和约103％。在一些实施方案中，此种ETP％在约92％至约110％的范围内。在一些实施方案中，此种ETP％为约92％或更高。
在一些实施方案中，如表7和表38中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在50nM TF抗体的存在下，如通过在10min抗体预孵育下的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％选自约110％、约106％、约108％、约103％、约96％、约109％、约102％、约104％、约94％和约98％。在一些实施方案中，此种ETP％在约94％至约110％的范围内。在一些实施方案中，此种ETP％为约94％或更高。
在一些实施方案中，如表7和表38中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在10nM TF抗体的存在下，如通过在10min抗体预孵育下的凝血酶生成测定法(TGA)确定的，ETP％选自约107％、约106％、约110％、约103％、约100％、约105％、约102％和约101％。在一些实施方案中，此种ETP％在约100％至约110％的范围内。在一些实施方案中，此种ETP％为约100％或更高。
2.3.3.TF抗体存在下的FXa转化
在一些实施方案中，本文提供的抗体在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。在某些实施方案中，本文提供的抗体不干扰TF：FVIIa将FX转化为FXa的能力。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，FXa转化的百分比(FXa％)为至少75％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，FXa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，FXa％为至少85％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，FXa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，FXa％为至少95％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，FXa％为至少75％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，FXa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，FXa％为至少85％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，FXa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于50nM TF抗体的存在下，FXa％为至少95％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于25nM TF抗体的存在下，FXa％为至少75％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于25nM TF抗体的存在下，FXa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于25nM TF抗体的存在下，FXa％为至少85％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于25nM TF抗体的存在下，FXa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于25nM TF抗体的存在下，FXa％为至少95％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于12.5nM TF抗体的存在下，FXa％为至少75％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于12.5nMTF抗体的存在下，FXa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于12.5nM TF抗体的存在下，FXa％为至少85％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于12.5nM TF抗体的存在下，FXa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于12.5nM TF抗体的存在下，FXa％为至少95％。
在一些实施方案中，如表8中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在100nM TF抗体的存在下，FXa％选自约89％、约96％、约116％、约108％、约117％、约105％、约112％、约106％、约103％、约111％、约98％和约101％。在一些实施方案中，此种FXa％在约89％至约117％的范围内。在一些实施方案中，此种FXa％为约89％或更高。
在一些实施方案中，如表8中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在50nM TF抗体的存在下，FXa％选自约94％、约93％、约78％、约102％、约99％、约104％、约105％、约108％、约107％、约97％和约106％。在一些实施方案中，此种FXa％在约78％至约108％的范围内。在一些实施方案中，此种FXa％为约78％或更高。
在一些实施方案中，如表8中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在25nM TF抗体的存在下，FXa％选自约81％、约89％、约85％、约109％、约96％、约97％、约108％、约104％、约103％、约112％和约89％。在一些实施方案中，此种FXa％在约81％至约112％的范围内。在一些实施方案中，此种FXa％为约81％或更高。
在一些实施方案中，如表8中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在12.5nM TF抗体的存在下，FXa％选自约87％、约89％、约82％、约99％、约101％、约98％、约113％、约106％、约115％、约110％、约120％、约85％和约108％。在一些实施方案中，此种FXa％在约82％至约120％的范围内。在一些实施方案中，此种FXa％为约82％或更高。
2.3.4.TF抗体存在下的FVIIa结合
在一些实施方案中，本文提供的抗体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。在某些实施方案中，本文提供的抗体不与人FVIIa竞争结合到人TF。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于250nM TF抗体的存在下，FVIIa结合的百分比(FVIIa％)为至少75％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于250nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于250nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少85％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于250nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于250nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少95％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于83nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少75％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于83nMTF抗体的存在下，FVIIa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于83nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少85％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于83nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于83nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少95％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于28nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少75％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于28nMTF抗体的存在下，FVIIa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于28nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少85％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于28nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于28nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少95％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于9.25nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少75％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于9.25nMTF抗体的存在下，FVIIa％为至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于9.25nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少85％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于9.25nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少90％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于9.25nM TF抗体的存在下，FVIIa％为至少95％。
在一些实施方案中，如表9中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在250nM TF抗体的存在下，FVIIa％选自约98％、约87％、约80％、约92％、约95％、约89％、约91％、约97％、约94％、约101％和约96％。在一些实施方案中，此种FVIIa％在约80％至约101％的范围内。在一些实施方案中，此种FVIIa％为约80％或更高。
在一些实施方案中，如表9中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在83nM TF抗体的存在下，FVIIa％选自约97％、约88％、约77％、约93％、约94％、约91％、约98％、约100％和约92％。在一些实施方案中，此种FVIIa％在约77％至约100％的范围内。在一些实施方案中，此种FVIIa％为约77％或更高。
在一些实施方案中，如表9中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在28nM TF抗体的存在下，FVIIa％选自约101％、约87％、约79％、约96％、约93％、约95％、约98％、约100％、约102％、约99％、约92％和约91％。在一些实施方案中，此种FVIIa％在约79％至约102％的范围内。在一些实施方案中，此种FVIIa％为约79％或更高。
在一些实施方案中，如表9中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在9.25nM TF抗体的存在下，FVIIa％选自约100％、约90％、约76％、约97％、约93％、约99％、约98％、约102％、约101％和约95％。在一些实施方案中，此种FVIIa％在约76％至约102％的范围内。在一些实施方案中，此种FVIIa％为约76％或更高。
2.3.5.TF抗体存在下的FVIIa依赖性TF信号传导
在一些实施方案中，本文提供的抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。在一些实施方案中，通过减少IL8来测量对FVIIa依赖性TF信号传导的抑制。在一些实施方案中，通过减少GM-CSF来测量对FVIIa依赖性TF信号传导的抑制。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，白细胞介素8浓度(IL8浓度)为至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少90％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于40nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于40nMTF抗体的存在下，IL8浓度降低至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于40nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少90％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于16nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少60％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于16nMTF抗体的存在下，IL8浓度降低至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于16nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于16nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少90％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少50％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少60％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，IL8浓度降低至少90％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子浓度(GM-CSF浓度)降低至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于100nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少90％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于40nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于40nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于40nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少90％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于16nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少60％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于16nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于16nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于16nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少90％。
在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少50％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少60％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少70％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少80％。在一些实施方案中，与不含抗体的对照条件相比，在不小于6.4nM TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低至少90％。
在一些实施方案中，如表10中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在100nM TF抗体的存在下，白细胞介素8的百分比(IL8％)选自约2％、约9％、约8％、约6％、约13％、约1％、约3％、约4％和约5％。在一些实施方案中，此种IL8％在约1％至约13％的范围内。在一些实施方案中，此种IL8％为约13％或更少。
在一些实施方案中，如表10中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在40nM TF抗体的存在下，IL8％选自约2％、约8％、约7％、约10％、约14％、约4％、约5％和约6％。在一些实施方案中，此种IL8％在约2％至约14％的范围内。在一些实施方案中，此种IL8％为约14％或更少。
在一些实施方案中，如表10中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在16nM TF抗体的存在下，IL8％选自约2％、约3％、约10％、约8％、约7％、约16％、约9％、约15％、约5％和约6％。在一些实施方案中，此种IL8％在约2％至约16％的范围内。在一些实施方案中，此种IL8％为约16％或更少。
在一些实施方案中，如表10中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在6.4nM TF抗体的存在下，IL8％选自约3％、约4％、约11％、约9％、约14％、约22％、约12％、约6％、约5％、约15％、约21％和约8％。在一些实施方案中，此种IL8％在约3％至约22％的范围内。在一些实施方案中，此种IL8％为约22％或更少。
在一些实施方案中，如表11中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在100nM TF抗体的存在下，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的百分比(GM-CSF％)选自约6％、约7％、约22％、约20％、约12％、约19％、约17％、约25％、约5％、约14％、约11％和约10％。在一些实施方案中，此种GM-CSF％在约5％至约25％的范围内。在一些实施方案中，此种GM-CSF％为约25％或更少。
在一些实施方案中，如表11中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在40nM TF抗体的存在下，GM-CSF％选自约6％、约7％、约19％、约15％、约18％、约16％、约26％、约5％、约13％、约11％和约10％。在一些实施方案中，此种GM-CSF％在约5％至约26％的范围内。在一些实施方案中，此种GM-CSF％为约26％或更少。
在一些实施方案中，如表11中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在16nM TF抗体的存在下，GM-CSF％选自约6％、约7％、约22％、约19％、约14％、约32％、约17％、约26％、约5％、约12％、约13％、约9％、约11％和约15％。在一些实施方案中，此种GM-CSF％在约5％至约32％的范围内。在一些实施方案中，此种GM-CSF％为约32％或更少。
在一些实施方案中，如表11中所阐述的，与不含抗体的对照条件相比，在6.4nM TF抗体的存在下，GM-CSF％选自约8％、约9％、约24％、约20％、约18％、约39％、约34％、约15％、约21％、约16％、约17％和约10％。在一些实施方案中，此种GM-CSF％在约8％至约39％的范围内。在一些实施方案中，此种GM-CSF％为约39％或更少。
2.3.6.猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变减少
在一些实施方案中，本文提供的抗体减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。在一些实施方案中，通过荧光素血管造影术(FA)测量病变大小的减小。
在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体7天后减小至少5％。在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体7天后减小至少10％。在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体7天后减小至少20％。在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体7天后减小至少40％。在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体7天后减小至少60％。
在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体21天后减小至少10％。在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体21天后减小至少20％。在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体21天后减小至少40％。在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体21天后减小至少60％。在一些实施方案中，猪CNV模型中的病变大小在施用抗TF抗体21天后减小至少80％。
2.4.种系
本文提供的抗体可包含任何适合VH和VL种系序列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH3种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH1种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH4种系。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH3-23种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH1-18种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH3-30种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH1-69种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH4-31种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH4-34种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VH区来自VH1-46种系。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的VL区来自VK1种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VL区来自VK4种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VL区来自VK3种系。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的VL区来自VK1-05种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VL区来自VK4-01种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VL区来自VK3-15种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VL区来自VK3-20种系。在一些实施方案中，本文提供的抗体的VL区来自VK1-33种系。
2.5.单特异性和多特异性TF抗体
在一些实施方案中，本文提供的抗体为单特异性抗体。
在一些实施方案中，本文提供的抗体为多特异性抗体。
在一些实施方案中，本文提供的多特异性抗体结合多于一个抗原。在一些实施方案中，多特异性抗体结合两个抗原。在一些实施方案中，多特异性抗体结合三个抗原。在一些实施方案中，多特异性抗体结合四个抗原。在一些实施方案中，多特异性抗体结合五个抗原。
在一些实施方案中，本文提供的多特异性抗体结合TF抗原上的多于一个表位。在一些实施方案中，多特异性抗体结合TF抗原上的两个抗原。在一些实施方案中，多特异性抗体结合TF抗原上的三个抗原。
许多特异性抗体构建体在本领域中是已知的，并且本文提供的抗体可以任何适合多特异性适合构建体的形式提供。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含免疫球蛋白，所述免疫球蛋白包含至少两个不同的重链可变区，所述重链可变区各自与共有轻链可变区(即，“共有轻链抗体”)配对。共有轻链可变区与两个不同的重链可变区中的每个形成不同的抗原结合结构域。参见Merchant等,Nature Biotechnol.,1998,16:677-681，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含免疫球蛋白，所述免疫球蛋白包含连接于此种免疫球蛋白的重链或轻链的N端或C端中的一个或多个的抗体或其片段。参见Coloma和Morrison,Nature Biotechnol.,1997,15:159-163，其以引用的方式整体并入。在一些方面，此种抗体包含四价双特异性抗体。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含杂交免疫球蛋白，所述杂交免疫球蛋白包含至少两个不同的重链可变区和至少两个不同的轻链可变区。参见Milstein和Cuello,Nature,1983,305:537-540；以及Staerz和Bevan,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1986,83:1453-1457；其各自以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含免疫球蛋白链，其具有改变以减少不具有多特异性的副产物的形成。在一些方面，抗体包含一种或多种“杵臼”修饰，如描述于美国专利号5,731,168中，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含具有一种或多种静电修饰以促进Fc异源多聚体组装的免疫球蛋白链。参见WO 2009/089004，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含双特异性单链分子。参见Traunecker等,EMBO J.,1991,10:3655-3659；和Gruber等,J.Immunol.,1994,152:5368-5374；其各自以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含通过多肽连接子连接的重链可变结构域和轻链可变结构域，其中选择连接子的长度以促进具有所需多特异性的多特异性抗体的组装。例如，当重链可变结构域和轻链可变结构域通过具有超过12个氨基酸残基的多肽连接子连接时，通常形成单特异性scFv。参见美国专利号4,946,778和5,132,405，其各自以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，将多肽连接子的长度减少到少于12个氨基酸残基防止同一多肽链上的重链和轻链可变结构域的配对，从而使来自一条链的重链和轻链可变结构域与另一条链上的互补结构域配对。因此，所得的抗体具有多特异性，其中每个结合位点的特异性由多于一个多肽链贡献。包含由3到12个氨基酸残基之间的连接子连接的重链和轻链可变结构域的多肽链主要形成二聚体(称为双抗体)。具有0到2个氨基酸残基之间的连接子，三聚体(称为三抗体)和四聚体(称为四抗体)是有利的。然而，寡聚的确切类型似乎取决于氨基酸残基组合物和每个多肽链中可变结构域的顺序(例如，VH-连接子-VL比VL-连接子-VH)，除了连接子的长度。技术人员可基于所需多特异性选择适当的连接子长度。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含双抗体。参见Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1993,90:6444-6448，其以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，多特异性抗体包含三抗体。参见Todorovska等,J.Immunol.Methods,2001,248:47-66，其以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，多特异性抗体包含四抗体。参见同上，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含三特异性F(ab’)3衍生物。参见Tutt等J.Immunol.,1991,147:60-69，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含交联抗体。参见美国专利号4,676,980；Brennan等,Science,1985,229:81-83；Staerz,等Nature,1985,314:628-631；和EP0453082；其各自以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含由亮氨酸拉链组装的抗原结合结构域。参见Kostelny等,J.Immunol.,1992,148:1547-1553，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含互补蛋白结构域。在一些方面，互补蛋白质结构域包含锚定结构域(AD)以及二聚化和对接结构域(DDD)。在一些实施方案中，AD和DDD彼此结合，并从而能够通过“对接和锁定”(DNL)方法组装多特异性抗体结构。可组装具有许多特异性的抗体，包括双特异性抗体、三特异性抗体、四特异性抗体、五特异性抗体和六特异性抗体。包含互补蛋白结构域的多特异性抗体描述于例如美国专利号7,521,056；7,550,143；7,534,866和7,527,787中；其各自以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含双重作用Fab(DAF)抗体，如描述于美国专利公布号2008/0069820中，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含通过还原两个亲本分子之后混合两个亲本分子并再氧化以组装杂化结构而形成的抗体。参见Carlring等,PLoS One,2011,6:e22533，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含DVD-IgTM。DVD-IgTM是可结合两种或更多种抗原的双重可变结构域免疫球蛋白。DVD-IgsTM描述于美国专利号7,612,181中，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含DARTTM。DARTsTM描述于Moore等,Blood,2011,117:454-451中，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含
描述于Labrijn等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2013,110:5145-5150；Gramer等,mAbs,2013,5:962-972；和Labrijn等,Nature Protocols,2014,9:2450-2463中；其各自以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含连接于另一抗体或片段的抗体片段。连接可为共价或非共价的。当连接为共价时，其可呈融合蛋白的形式或通过化学连接子。包含连接于其他抗体的抗体片段的多特异性抗体的说明性实例包括四价双特异性抗体，其中scFv从IgG与CH3的C端融合。参见Coloma和Morrison,Nature Biotechnol.,1997,15:159-163。其他实例包括抗体，其中Fab分子连接于免疫球蛋白的恒定区。参见Miler等,J.Immunol.,2003,170:4854-4861，其以引用的方式整体并入。可使用任何适合片段，包括本文所述或本领域已知的任何片段。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含CovX-Body。CovX-Bodies描述于例如Doppalapudi等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2010,107:22611-22616中，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含Fcab抗体，其中一个或多个抗原结合结构域被引入Fc区。Fcab抗体描述于Wozniak-Knopp等,Protein Eng.Des.Sel.,2010,23:289-297中，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含
抗体。
抗体描述于Kipriyanov等,J.Mol.Biol.,1999,293:41-56和Zhukovsky等,Blood,2013,122:5116中，其各自以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含串联Fab。串联Fab描述于WO 2015/103072中，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，多特异性抗体包含ZybodyTM。ZybodiesTM描述于LaFleur等,mAbs,2013,5:208-218中，其以引用的方式整体并入。
2.6.糖基化变体
在某些实施方案中，可改变本文提供的抗体以提高、降低或消除其糖基化的程度。多肽的糖基化通常为“N-连接的”或“O-连接的”。
“N-连接的”糖基化是指碳水化合物部分与天冬酰胺残基侧链的连接。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸)是将碳水化合物部分酶促连接到天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中这些三肽序列中任一个的存在创建潜在的糖基化位点。
“O-连接的”糖基化是指糖N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种与羟基氨基酸(最常见的为丝氨酸或苏氨酸)的连接，虽然也可使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
可通过改变氨基酸序列以使得创建或除去上述三肽序列中的一个或多个来实现对本文提供的抗体或来自本文提供的抗体的N-连接的糖基化位点的添加或缺失。可通过在抗体序列中或到(视情况而定)一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基的添加、缺失或取代来实现O-连接的糖基化位点的添加或缺失。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含不同于天然存在的抗体的糖基化基序。可在本文提供的抗体中修饰任何适合天然存在的糖基化基序。例如，免疫球蛋白的结构和糖基化性质在本领域中已知，并且总结于例如Schroeder和Cavacini,J.AllergyClin.Immunol.,2010,125:S41-5中，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含对连接于天冬酰胺297(Asn 297)的寡糖进行修饰的IgG1Fc区。由哺乳动物细胞产生的天然存在的IgG1抗体通常包含分支的、双触角寡糖，其一般通过N键连接于Fc区的CH2结构域的Asn 297。参见Wright等,TIBTECH,1997,15:26-32，其以引用的方式整体并入。连接于Asn 297的寡糖可包括各种碳水化合物，诸如甘露糖、N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及连接于双触角寡糖结构“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。
在一些实施方案中，修饰连接于Asn 297的寡糖以创建具有改变的ADCC的抗体。在一些实施方案中，改变寡糖以改进ADCC。在一些实施方案中，改变寡糖以减少ADCC。
在一些方面，本文提供的抗体包含相较于天然存在的IgG1结构域，在位置Asn 297处具有降低的海藻糖含量的IgG1结构域。已知所述Fc结构域具有改进的ADCC。参见Shields等,J.Biol.Chem.,2002,277:26733-26740，其以引用的方式整体并入本文。在一些方面，此类抗体在位置Asn 297处不包含任何海藻糖。海藻糖的量可使用任何适合方法测定，例如如以引用的方式整体并入本文的WO 2008/077546中所述。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含二等分寡糖，诸如连接于抗体的Fc区的由GlcNAc二等分的双触角寡糖。此类抗体变体可具有降低的海藻糖基化和/或改进的ADCC功能。此类抗体变体的实例例如描述于WO2003/011878；美国专利号6,602,684；以及美国专利公布号2005/0123546中；所述专利中的每一者以引用的方式整体并入。
可并入本文提供的抗体中的其他说明性糖基化变体例如描述于美国专利公布号2003/0157108、2004/0093621、2003/0157108、2003/0115614、2002/0164328、2004/0093621、2004/0132140、2004/0110704、2004/0110282、2004/0109865；国际专利公布号2000/61739、2001/29246、2003/085119、2003/084570、2005/035586、2005/035778；2005/053742、2002/031140；Okazaki等,J.Mol.Biol.,2004,336:1239-1249；以及Yamane-Ohnuki等,Biotech.Bioeng.,2004,87:614-622中，所述专利和文献中的每一者以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含在连接于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的Fc区。此类抗体变体可具有改进的CDC功能。所述抗体变体的实例例如描述于WO1997/30087；WO 1998/58964；以及WO 1999/22764中；所述专利中的每一者以引用的方式整体并入。
能够产生脱岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括Lec13CHO细胞，所述Lec13CHO细胞是蛋白质岩藻糖基化缺陷的(参见Ripka等,Arch.Biochem.Biophys.,1986,249:533-545；美国专利公布号2003/0157108；WO 2004/056312；所述文献和专利中的每一者以引用的方式整体并入)，以及剔除细胞系诸如α-1,6-海藻糖基转移酶基因或FUT8剔除CHO细胞(参见Yamane-Ohnuki等,Biotech.Bioeng.,2004,87:614-622；Kanda等,Biotechnol.Bioeng.,2006,94:680-688；以及WO 2003/085107；所述文献和专利中的每一者以引用的方式整体并入)。
在一些实施方案中，本文提供的抗体是糖基化抗体。可使用本领域已知或本文所述的任何方法来产生无糖基化的抗体。在一些方面，通过修饰抗体以去除所有糖基化位点来产生无糖基化抗体。在一些方面，仅从抗体的Fc区去除糖基化位点。在一些方面，通过在不能够糖基化的生物体诸如大肠埃希氏菌中表达抗体或通过在无细胞反应混合物中表达抗体来产生无糖基化抗体。
在一些实施方案中，与天然IgG1抗体相比，本文提供的抗体具有恒定区，所述恒定区具有降低的效应子功能。在一些实施方案中，本文提供的抗体的Fc区的恒定区对Fc受体的亲和力小于天然IgG1恒定区对此种Fc受体的亲和力。
2.7.Fc区氨基酸序列变体
在某些实施方案中，本文提供的抗体包含与天然存在的Fc区相比具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的Fc区。在一些方面，此类取代、插入或缺失产生具有改变的稳定性、糖基化或其他特征的抗体。在一些方面，此类取代、插入或缺失产生糖基化抗体。
在一些方面，对本文提供的抗体的Fc区进行修饰以产生对Fc受体具有改变的亲和力的抗体、或更具免疫惰性的抗体。在一些实施方案中，本文提供的抗体变体具有一些但不是所有的效应子功能。例如，当抗体的半衰期在体内很重要，但是当某些效应子功能(例如，补体激活和ADCC)不必要或有害时，此类抗体可为有用的。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的Fc区是包含铰链稳定突变S228P和L235E中的一个或多个的人IgG4Fc区。参见Aalberse等,Immunology,2002,105:9-19，其以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，IgG4Fc区包含以下突变中的一个或多个：E233P、F234V和L235A。参见Armour等,Mol.Immunol.,2003,40:585-593，其以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，IgG4Fc区包含位置G236处的缺失。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的Fc区是包含一个或多个突变以降低Fc受体结合的人IgG1Fc区。在一些方面，一个或多个突变在选自S228(例如，S228A)、L234(例如，L234A)、L235(例如，L235A)、D265(例如，D265A)和N297(例如，N297A)的残基中。在一些方面，抗体包含PVA236突变。PVA236意指来自IgG1的氨基酸位置233至236的氨基酸序列ELLG或IgG4的EFLG被PVA取代。参见美国专利号9,150,641，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，对本文提供的抗体的Fc区进行修饰，如描述于Armour等,Eur.J.Immunol.,1999,29:2613-2624；WO 1999/058572；和/或英国专利申请号98099518中；其各自以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的Fc区是包含突变A330S和P331S中的一个或多个的人IgG2Fc区。
在一些实施方案中，本文提供的抗体的Fc区在选自238、265、269、270、297、327和329的一个或多个位置具有氨基酸取代。参见美国专利号6,737,056，其以引用的方式整体并入。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两处或更多处具有取代的Fc突变体，包括用丙氨酸取代残基265和297的所谓的“DANA”Fc突变体。参见美国专利号7,332,581，其以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，抗体包含氨基酸位置265处的丙氨酸。在一些实施方案中，抗体包含氨基酸位置297处的丙氨酸。
在某些实施方案中，本文提供的抗体包含具有一个或多个使ADCC改进的氨基酸取代的Fc区，所述氨基酸取代诸如是在Fc区的位置298、333和334中的一者或多者处的取代。在一些实施方案中，本文提供的抗体包含具有在位置239、332和330处的一个或多个氨基酸取代的Fc区，如以引用的方式整体并入本文的Lazar等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103:4005-4010中所述。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含一个或多个使C1q结合和/或CDC改进或减弱的改变。参见美国专利号6,194,551；WO 99/51642；以及Idusogie等,J.Immunol.,2000,164:4178-4184；所述专利和文献中的每一者以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含一个或多个增加半衰期的改变。具有增加的半衰期和改进的与新生儿Fc受体(FcRn)结合的抗体描述于例如Hinton等,J.Immunol.,2006,176:346-356；和美国专利公布号2005/0014934中，其各自以引用的方式整体并入。此类Fc变体包括在IgG的Fc区残基238、250、256、265、272、286、303、305、307、311、312、314、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424、428和434中的一处或多处具有取代的那些变体。
在一些实施方案中，本文提供的抗体包含一种或多种Fc区变体，如描述于美国专利号7,371,826、5,648,260和5,624,821；Duncan和Winter,Nature,1988,322:738-740；和WO 94/29351中；其各自以引用的方式整体并入。
2.8.焦谷氨酸
如本领域中已知的，重组蛋白N端处的谷氨酸(E)和谷氨酰胺(Q)在体外和体内可自发地环化以形成焦谷氨酸(pE)。参见Liu等,J.Biol.Chem.,2011,286:11211-11217，其以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，本文提供了包含在N端位置具有pE残基的多肽序列的抗体。在一些实施方案中，本文提供了包含多肽序列的抗体，其中N端残基已从Q转化为pE。在一些实施方案中，本文提供了包含多肽序列的抗体，其中N端残基已从E转化为pE。
2.9.经半胱氨酸工程改造的抗体变体
在某些实施方案中，本文提供了经半胱氨酸工程改造的抗体，也称为“thioMAb”，其中抗体的一个或多个残基用半胱氨酸残基取代。在具体的实施方案中，取代的残基存在于抗体的溶剂可接近位点。通过用半胱氨酸取代此类残基，反应性硫醇基团被引入抗体的可接近位点，并且可用于将抗体与其它部分(诸如药物部分或连接子-药物部分)偶联，以例如创建免疫偶联物。
在某些实施方案中，可用半胱氨酸取代下列残基中的任一个或多个：轻链的V205；重链Fc区的A118；和重链Fc区的S400。可生成经半胱氨酸工程改造的抗体，如描述于例如美国专利号7,521,541中，其以引用的方式整体并入。
3.抗TF抗体-药物缀合物
本文提供了抗体-药物缀合物(ADC)，所述抗体-药物缀合物包含与TF和细胞毒性剂特异性结合的抗体。在一些实施方案中，细胞毒性剂直接连接到抗TF抗体。在一些实施方案中，细胞毒性剂间接连接到抗TF抗体。
在一些实施方案中，ADC还包含连接子。在一些实施方案中，连接子将抗TF抗体连接到细胞毒性剂。
在一些实施方案中，本文提供的ADC具有的药物-抗体比率(DAR)为1。在一些实施方案中，本文提供的ADC具有的DAR为2。在一些实施方案中，本文提供的ADC具有的DAR为3。在一些实施方案中，本文提供的ADC具有的DAR为4。在一些实施方案中，本文提供的ADC具有的DAR为5。在一些实施方案中，本文提供的ADC具有的DAR为1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4、3至5、4至5、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，本文提供的ADC具有的DAR大于5。在一些实施方案中，通过UV/vis光谱、疏水相互作用色谱(HIC)和/或具有飞行时间检测和质量表征的反相液相色谱分离(RP-UPLC/质谱)来测量DAR。
4.用于制备TF抗体的方法
4.1.TF抗原制备
用于分离本文提供的抗体的TF抗原可为完整TF或TF的片段。TF抗原可为例如经分离蛋白质或在细胞表面上表达的蛋白质的形式。
在一些实施方案中，TF抗原为TF的非天然存在的变体，诸如具有自然界中不存在的氨基酸序列或翻译后修饰的TF蛋白。
在一些实施方案中，通过去除例如细胞内或跨膜序列或信号序列来截短TF抗原。在一些实施方案中，TF抗原在其C端融合至人IgG1Fc结构域或聚组氨酸标签。
4.2.单克隆抗体的制备方法
单克隆抗体可例如使用Kohler等,Nature,1975,256:495-497(以引用的方式整体并入)首先描述的杂交瘤方法获得，和/或通过重组DNA方法(参见例如，美国专利号4,816,567，其以引用的方式整体并入)。单克隆抗体也可例如使用噬菌体展示文库(参见例如，美国专利号8,258,082，其以引用的方式整体并入)，或另选地，使用基于酵母的文库(参见例如，美国专利号8,691,730，其以引用的方式整体并入)。
在杂交瘤方法中，对小鼠或其他适当的宿主动物进行免疫以引发产生或能够产生将与用于免疫的蛋白特异性结合的抗体的淋巴细胞。另选地，可在体外免疫淋巴细胞。然后使用适合融合剂诸如聚乙二醇将淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，以形成杂交瘤细胞。参见Goding J.W.,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice第3版(1986)AcademicPress,San Diego,CA，其以引用的方式整体并入。
将杂交瘤细胞接种于适合培养基中并在其中生长，所述培养基含有抑制未融合的亲代骨髓瘤细胞生长或存活的一种或多种物质。例如，如果亲代骨髓瘤细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT或HPRT)，则杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸腺嘧啶(HAT培养基)，这些物质阻止HGPRT缺陷型细胞的生长。
有用的骨髓瘤细胞是有效融合、支持由所选抗体产生细胞稳定地高水平产生抗体、并且具有敏感培养基条件(诸如存在或不存在HAT培养基)的那些骨髓瘤细胞。其中，优选的骨髓瘤细胞系是鼠类骨髓瘤细胞系，诸如来源于MOP-21和MC-11小鼠肿瘤(可购自SalkInstitute Cell Distribution Center,San Diego,CA)以及SP-2或X63-Ag8-653细胞(可购自American Type Culture Collection,Rockville,MD)的那些。还描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系。参见例如，Kozbor,J.Immunol.,1984,133:3001，其以引用的方式整体并入。
在鉴定出产生所需特异性、亲和力和/或生物学活性的抗体的杂交瘤细胞后，可通过限制稀释程序来对所选克隆进行亚克隆，并通过标准方法生长。参见Goding，同上。用于此目的的适合培养基包括例如D-MEM或RPMI-1640培养基。此外，杂交瘤细胞可在动物中作为腹水肿瘤在体内生长。
编码单克隆抗体的DNA可被容易地分离并使用常规工序(例如，通过使用能够特异性结合编码单克隆抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)进行测序。因此，杂交瘤细胞可充当编码具有所需特性的抗体的DNA的有用来源。一旦分离，可将DNA置于表达载体中，然后将其转染到宿主细胞中，诸如细菌(例如，大肠埃希氏菌(E.coli))、酵母(例如，酿酒酵母(Saccharomyces)或毕赤酵母(Pichia sp.))、COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或本身不产生抗体的骨髓瘤细胞中，以产生单克隆抗体。
4.3.嵌合抗体的制备方法
制备嵌合抗体的说明性方法描述于例如美国专利号4,816,567；和Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1984,81:6851-6855；其各自以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，通过使用重组技术将非人可变区(例如，来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类诸如猴的可变区)与人恒定区组合来制备嵌合抗体。
4.4.人源化抗体的制备方法
可通过用相应的人抗体序列取代非人单克隆抗体的大部分或所有结构部分来生成人源化抗体。因此，生成了杂交分子，其中仅抗原特异性变量或CDR由非人序列组成。获得人源化抗体的方法包括描述于例如以下中的那些：Winter和Milstein,Nature,1991,349:293-299；Rader等,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.,1998,95:8910-8915；Steinberger等,J.Biol.Chem.,2000,275:36073-36078；Queen等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1989,86:10029-10033；以及美国专利号5,585,089、5,693,761、5,693,762和6,180,370；其各自以引用的方式整体并入。
4.5.人抗体的制备方法
人抗体可通过本领域已知的多种技术生成，例如通过使用转基因动物(例如，人源化小鼠)。参见，例如，Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1993,90:2551；Jakobovits等,Nature,1993,362:255-258；Bruggermann等,Year in Immuno.,1993,7:33；以及美国专利号5,591,669、5,589,369和5,545,807；其各自以引用的方式整体并入。人抗体还可源自噬菌体展示文库(参见例如，Hoogenboom等,J.Mol.Biol.,1991,227:381-388；Marks等,J.Mol.Biol.,1991,222:581-597；以及美国专利号5,565,332和5,573,905；其各自以引用的方式整体并入)。还可由体外激活的B细胞来生成人抗体(参见例如，美国专利号5,567,610和5,229,275，其各自以引用的方式整体并入)。人抗体还可源自基于酵母的文库(参见例如，美国专利号No.8,691,730，其以引用的方式整体并入)。
4.6.抗体片段的制备方法
本文提供的抗体片段可通过任何适合方法制备，包括本文所述的说明性方法或本领域已知的那些方法。适合方法包括重组技术和整个抗体的蛋白水解消化。制备抗体片段的说明性方法描述于例如Hudson等,Nat.Med.,2003,9:129-134中，其以引用的方式整体并入。制备scFv抗体的方法描述于例如Plückthun中，The Pharmacology of MonoclonalAntibodies,第113卷,Rosenburg和Moore编,Springer-Verlag,New York,第269-315页(1994)；WO 93/16185；以及美国专利号5,571,894和5,587,458中；其各自以引用的方式整体并入。
4.7.替代性骨架的制备方法
本文提供的替代性骨架可通过任何适合方法制备，包括本文所述的说明性方法或本领域已知的那些方法。例如，AdnectinsTM的制备方法描述于Emanuel等,mAbs,2011,3:38-48中，其以引用的方式整体并入。iMab的制备方法描述于美国专利公布号2003/0215914中，其以引用的方式整体并入。
的制备方法描述于Vogt和Skerra,Chem.Biochem.,2004,5:191-199中，其以引用的方式整体并入。Kunitz结构域的制备方法描述于Wagner等,Biochem.&Biophys.Res.Comm.,1992,186:118-1145中，其以引用的方式整体并入。硫氧还蛋白肽适体的制备方法提供于Geyer和Brent,Meth.Enzymol.,2000,328:171-208中，其以引用的方式整体并入。亲和体的制备方法提供于Fernandez,Curr.Opinion in Biotech.,2004,15:364-373中，其以引用的方式整体并入。DARPins的制备方法提供于Zahnd等,J.Mol.Biol.,2007,369:1015-1028中，其以引用的方式整体并入。人泛素的制备方法提供于Ebersbach等,J.Mol.Biol.,2007,372:172-185中，其以引用的方式整体并入。四连接素的制备方法提供于Graversen等,J.Biol.Chem.,2000,275:37390-37396中，其以引用的方式整体并入。高亲和性多聚体的制备方法提供于Silverman等,Nature Biotech.,2005,23:1556-1561中，其以引用的方式整体并入。Fynomers的制备方法提供于Silacci等,J.Biol.Chem.,2014,289:14392-14398中，其以引用的方式整体并入。
关于替代性骨架的其他信息提供于Binz等,Nat.Biotechnol.,2005 23:1257-1268；和Skerra,Current Opin.in Biotech.,200718:295-304中，其各自以引用的方式整体并入。
4.8.多特异性抗体的制备方法
本文提供的多特异性抗体可通过任何适合方法制备，包括本文所述的说明性方法或本领域已知的那些方法。常见轻链抗体的制备方法描述于Merchant等,NatureBiotechnol.,1998,16:677-681中，其以引用的方式整体并入。四价双特异性抗体的制备方法描述于Coloma和Morrison,Nature Biotechnol.,1997,15:159-163中，其以引用的方式整体并入。杂化免疫球蛋白的制备方法描述于Milstein和Cuello,Nature,1983,305:537-540；以及Staerz和Bevan,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1986,83:1453-1457中；其各自以引用的方式整体并入。具有杵臼修饰的免疫球蛋白的制备方法描述于美国专利号5,731,168中，其以引用的方式整体并入。具有静电修饰的免疫球蛋白的制备方法提供于WO 2009/089004中，其以引用的方式整体并入。双特异性单链抗体的制备方法描述于Traunecker等,EMBOJ.,1991,10:3655-3659；和Gruber等,J.Immunol.,1994,152:5368-5374中；其各自以引用的方式整体并入。连接子长度可变化的单链抗体的制备方法描述于美国专利号4,946,778和5,132,405中，其各自以引用的方式整体并入。双抗体的制备方法描述于Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1993,90:6444-6448中，其以引用的方式整体并入。三抗体和四抗体的制备方法描述于Todorovska等,J.Immunol.Methods,2001,248:47-66中，其以引用的方式整体并入。三特异性F(ab')3衍生物的制备方法描述于Tutt等J.Immunol.,1991,147:60-69中，其以引用的方式整体并入。交联抗体的制备方法描述于美国专利号4,676,980；Brennan等,Science,1985,229:81-83；Staerz,等Nature,1985,314:628-631；和EP0453082中；其各自以引用的方式整体并入。由亮氨酸拉链组装的抗原结合结构域的制备方法描述于Kostelny等,J.Immunol.,1992,148:1547-1553中，其以引用的方式整体并入。通过DNL方法制备抗体的方法描述于美国专利号7,521,056；7,550,143；7,534,866和7,527,787中；其各自以引用的方式整体并入。抗体和非抗体分子的杂化物的制备方法描述于WO 93/08829中，其以引用的方式整体并入，以用于此种抗体的实例。DAF抗体的制备方法描述于美国专利公布号2008/0069820中，其以引用的方式整体并入。通过还原和氧化制备抗体的方法描述于Carlring等,PLoS One,2011,6:e22533中，其以引用的方式整体并入。DVD-IgsTM的制备方法描述于美国专利号7,612,181中，其以引用的方式整体并入。DARTsTM的制备方法描述于Moore等,Blood,2011,117:454-451中，其以引用的方式整体并入。
的制备方法描述于Labrijn等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2013,110:5145-5150；Gramer等,mAbs,2013,5:962-972；和Labrijn等,Nature Protocols,2014,9:2450-2463中；其各自以引用的方式整体并入。包含从IgG融合到CH3的C端的scFv的抗体的制备方法描述于Coloma和Morrison,Nature Biotechnol.,1997,15:159-163中，其以引用的方式整体并入。Fab分子连接到免疫球蛋白的恒定区的抗体的制备方法描述于Miler等,J.Immunol.,2003,170:4854-4861中，其以引用的方式整体并入。CovX-Bodies的制备方法描述于Doppalapudi等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2010,107:22611-22616中，其以引用的方式整体并入。Fcab抗体的制备方法描述于Wozniak-Knopp等,Protein Eng.Des.Sel.,2010,23:289-297中，其以引用的方式整体并入。
抗体的制备方法描述于Kipriyanov等,J.Mol.Biol.,1999,293:41-56和Zhukovsky等,Blood,2013,122:5116中，其各自以引用的方式整体并入。串联Fab的制备方法描述于WO 2015/103072中，其以引用的方式整体并入。ZybodiesTM的制备方法描述于LaFleur等,mAbs,2013,5:208-218中，其以引用的方式整体并入。
4.9.制备变体的方法
在一些实施方案中，本文提供的抗体是亲本抗体的亲和力成熟的变体，其可例如使用基于噬菌体文库的亲和力成熟技术来生成。简而言之，可对一个或多个CDR残基进行突变，并且将变体抗体或其部分在噬菌体上展示并筛选亲和力。可在CDR“热点”或由密码子编码的残基中进行此类改变，所述残基在体细胞成熟过程期间经历高频突变(参见Chowdhury,Methods Mol.Biol.,2008,207:179-196，其以引用的方式整体并入)和/或与抗原接触的残基。
可使用任何适合方法将可变性引入编码抗体的一个或多个多核苷酸序列中，包括易错PCR、链改组和寡核苷酸定向诱变，诸如三核苷酸定向诱变(TRIM)。在一些方面，数个CDR残基(例如，一次4至6个残基)是随机的。可例如使用丙氨酸扫描诱变或建模来特异性鉴定涉及抗原结合的CDR残基。特别是CDR-H3和CDR-L3通常是突变的靶。
将多样性引入可变区和/或CDR中可用于产生次级文库。然后，筛选次级文库以鉴定具有改进的亲和力的抗体变体。通过次级文库的构建和再选择进行的亲和力成熟已经描述于例如Hoogenboom等,Methods in Molecular Biology,2001,178:1-37中，其以引用的方式整体并入。
4.10.载体、宿主细胞和重组方法
还提供了编码TF抗体的经分离核酸、包含核酸的载体以及包含载体和核酸的宿主细胞、以及用于产生抗体的重组技术。
为了重组制备抗体，可将编码其的一个或多个核酸分离并插入可复制载体中以便进一步克隆(即DNA扩增)或进行表达。在一些方面，可通过同源重组产生核酸，例如，如描述于美国专利号5,204,244中，其以引用的方式整体并入。
许多不同的载体在本领域中是已知的。载体组分通常包括但不限于以下一种或多种：信号序列、复制起点、一个或多个标记基因、增强子元件、启动子和转录终止序列，例如如描述于美国专利号5,534,615中，其以引用的方式整体并入。
下面提供了适合宿主细胞的说明性实例。这些宿主细胞并不意味着是限制性的，并且任何适合宿主细胞可用于产生本文提供的抗体。
适合宿主细胞包括任何原核(例如，细菌)、低等真核(例如，酵母)或高等真核(例如，哺乳动物)细胞。适合原核细胞包括真细菌，诸如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如肠杆菌科诸如埃希氏菌属(Escherichia)(大肠埃希氏菌)、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)(鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium))沙雷氏菌属(Serratia)(粘质沙雷氏菌(S.marcescans)、和志贺氏菌属(Shigella)、芽孢杆菌属(Bacilli)(枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和地衣芽孢杆菌(B.licheniformis))、假单胞菌菌(Pseudomonas)(铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))，和链霉菌属(Streptomyces)。一种有用的大肠埃希氏菌克隆宿主是大肠埃希氏菌294，但其他菌株诸如大肠埃希氏菌B、大肠埃希氏菌X1776和大肠埃希氏菌W3110也是适合。
除原核生物外，真核微生物诸如丝状真菌(filamentous fungi)或酵母也是TF抗体编码载体的适合克隆或表达宿主。酿酒酵母或普通面包酵母(common baker's yeast)是低等真核宿主微生物中常用的。然而，许多其他属、种和菌株是可获得并且有用的，诸如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)；克鲁维酵母属宿主(Kluyveromyces)(乳酸克鲁维酵母(K.lactis)、脆壁克鲁维酵母(K.fragilis)、保加利亚克鲁维酵母(K.bulgaricus)、威肯克鲁维酵母(K.wickeramii)、克鲁雄酵母(K.waltii)、果蝇克鲁维酵母(K.drosophilarum)、耐热克鲁维酵母(K.thermotolerans)和马克斯克鲁维酵母(K.marxianus))；耶氏酵母属(Yarrowia)、巴氏毕赤酵母(Pichia pastoris)、假丝酵母属(Candida)(白假丝酵母(C.albicans))、瑞氏木霉(Trichoderma reesia)、粗糙链孢霉(Neurospora crassa)、许旺酵母属(Schwanniomyces)(西方许旺酵母(S.occidentalis))；和丝状真菌诸如例如青霉菌属(Penicillium)、弯颈霉属(Tolypocladium)和曲霉属(Aspergillus)(构巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger))。
有用的哺乳动物宿主细胞包括COS-7细胞、HEK293细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)、小鼠睾丸支持细胞、非洲绿猴肾细胞(VERO-76)等。
用于产生本发明的TF抗体的宿主细胞可在多种培养基中培养。市售的培养基，诸如例如Ham's F10、最小必需培养基(Minimal Essential Medium)(MEM)、RPMI-1640以及达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(DMEM)，适于培养宿主细胞。此外，可使用描述于Ham等,Meth.Enz.,1979,58:44；Barnes等,Anal.Biochem.,1980,102:255；以及美国专利号4,767,704、4,657,866、4,927,762、4,560,655和5,122,469；或WO 90/03430和WO 87/00195中的任何培养基。上述参考文献各自以引用的方式整体并入。
这些培养基中的任何一种可根据需要用激素和/或其它生长因子(例如胰岛素、转铁蛋白或表皮生长因子)、盐(例如氯化钠、钙、镁及磷酸盐)、缓冲液(例如HEPES)、核苷酸(例如腺嘌呤核苷和胸腺嘧啶核苷)、抗生素、微量元素(定义为通常以微摩尔范围的最终浓度存在的无机化合物)，以及葡萄糖或等量的能量源进行补充。也可以本领域技术人员已知的适当浓度包含任何其它必需补充剂。
培养条件，诸如温度、pH等，是先前与选择用于表达的宿主细胞一起使用的那些条件，并且对于普通技术人员而言是显而易见的。
当使用重组技术时，抗体可在细胞内、周质空间中产生、或直接分泌到培养基中。如果抗体在细胞内产生，则作为第一步，例如通过离心或超滤去除颗粒碎片(宿主细胞或裂解片段)。例如，Carter等(Bio/Technology,1992,10:163-167，其以引用的方式整体并入)描述了分离分泌至大肠埃希氏菌的周质空间的抗体的程序。简而言之，在乙酸钠(pH 3.5)、EDTA和苯甲基磺酰氟(PMSF)的存在下解冻细胞体约30分钟。可通过离心去除细胞碎片。
在一些实施方案中，抗体在无细胞体系中产生。在一些方面，无细胞体系是体外的转录和翻译系统，如描述于Yin等,mAbs,2012,4:217-225中，其以引用的方式整体并入。在一些方面，无细胞体系利用来自真核细胞或原核细胞的无细胞提取物。在一些方面，原核细胞为大肠埃希氏菌。抗体的无细胞表达可为有用的，例如，在抗体以不溶性聚集体形式在细胞中积累或周质表达的收率较低的情况下。
在将抗体分泌到培养基中的情况下，通常首先使用可商购获得的蛋白质浓缩过滤器(例如，
或
超滤单元)浓缩来自此类表达体系的上清液。蛋白酶抑制剂诸如PMSF可包括在上述任何步骤中以抑制蛋白水解，并且可包括抗生素以防止不定污染物的生长。
可使用例如羟磷灰石色谱、凝胶电泳、透析和亲和色谱来纯化由细胞制备的抗体组合物，其中亲和色谱是特别有用的纯化技术。蛋白A作为亲和配体的适用性取决于抗体中存在的任何免疫球蛋白Fc结构域的种类和同型。蛋白A可用于纯化包含人γ1、γ2或γ4重链的抗体(Lindmark等,J.Immunol.Meth.,1983,62:1-13，其以引用的方式整体并入)。蛋白G可用于所有小鼠同型和人γ3(Guss等,EMBO J.,1986,5:1567-1575，其以引用的方式整体并入)。
亲和配体所连接的基质最通常是琼脂糖，但也可使用其他基质。机械稳定的基质(诸如受控孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)可实现比琼脂糖更快的流速和更短的处理时间。在抗体包含CH3结构域的情况下，BakerBond
树脂可用于纯化。
用于蛋白质纯化的其他技术，诸如离子交换柱上的分馏、乙醇沉淀、反相HPLC、硅胶色谱法、肝素
色谱法、色谱聚焦、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀也是可用的，并且可由本领域技术人员应用。
在任何初步纯化步骤之后，可使用pH在约2.5至约4.5之间的洗脱缓冲液对包含受关注的抗体和污染物的混合物进行低pH疏水相互作用色谱法，通常在低盐浓度下(例如，约0至约0.25M盐)进行。
5.细胞毒性剂
在一些实施方案中，本文提供的ADC包含细胞毒性剂。本文提供的细胞毒性剂包括本领域已知的各种抗肿瘤剂或抗癌剂。在一些实施方案中，细胞毒性剂引起癌细胞的破坏。在一些实施方案中，细胞毒性剂抑制癌细胞的生长或增殖。
适合细胞毒性剂包括抗血管生成剂、促凋亡剂、抗有丝分裂剂、抗激酶剂、烷化剂、激素、激素激动剂、激素拮抗剂、趋化因子、药物、前药、毒素、酶、抗代谢药、抗生素、生物碱和放射性同位素。
在一些实施方案中，细胞毒性剂包含以下中的至少一种：刺孢霉素、喜树碱、卡铂、伊立替康、SN-38、卡铂、喜树碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、多西他赛、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、多柔比星、依托泊苷、伊达比星、拓扑替康、长春花生物碱、美登木素生物碱、美登木素生物碱类似物、吡咯并苯二氮杂
紫杉烷类、多米卡星、多拉司他汀、奥里斯他汀及其衍生物。在某些实施方案中，细胞毒性剂为单甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
在一些实施方案中，细胞毒性剂为诊断剂，诸如放射性同位素、金属螯合剂、酶、荧光化合物、生物发光化合物或化学发光化合物。
在一些实施方案中，细胞毒性剂为经改进的安全性简档的细胞毒性有效载荷，例如XMT-1267和描述于Trail等,Pharmacol Ther,2018,181:126-142中的其他细胞毒性有效载荷。
6.连接子
在一些实施方案中，本文提供的ADC包含连接子。在一些实施方案中，未结合的连接子包含两个反应性末端：抗体缀合反应性末端和细胞毒性剂缀合反应性末端。连接子的抗体缀合反应性末端可通过抗体上的半胱氨酸硫醇或赖氨酸胺基团与抗体缀合，通常是硫醇反应性基团(诸如双键)、离去基团(诸如氯、溴或碘)、R-硫烷基或磺酰基、或胺反应性基团(诸如羧基)。连接子的细胞毒性剂缀合反应性末端可通过与细胞毒素上的碱性胺或羧基(通常为羧基或碱性胺基)形成酰胺键而与细胞毒性剂缀合。
在一些实施方案中，连接子为不可裂解的连接子。在一些实施方案中，连接子为可裂解的连接子。在一些实施方案中，细胞毒性剂从细胞中的ADC释放。
ADC的适合连接子包括不稳定的连接子、酸不稳定的连接子(例如，腙连接子)、光不稳定的连接子、带电荷的连接子、含二硫键的连接子、肽酶敏感的连接子(例如，包含氨基酸(例如缬氨酸和/或瓜氨酸诸如瓜氨酸-缬氨酸或苯丙氨酸-赖氨酸)的肽连接子)、β-葡糖醛酸苷连接子(参见例如，Graaf等,Curr Pharm Des,2002,8:1391-1403)、二甲基连接子(参见例如，Chari等,Cancer Research,1992,52:127-131；美国专利号5,208,020)、硫醚连接子或亲水连接子(参见例如，Kovtun等,Cancer Res.,2010,70:2528-2537)。在某些实施方案中，使用缬氨酸-瓜氨酸(vc)连接子将细胞毒性剂缀合到抗体。
7.抗体-药物缀合物的制备方法
可使用多种双功能蛋白偶联剂(诸如BMP、EMC、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基EMCS、磺基GMBS、磺基KMUS、磺基MBS、磺基SIAB、磺基SMCC和磺基SMPB以及SVSB(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)制备本文提供的抗体-药物缀合物(ADC)。例如，可如Vitetta等,Science,1987,238:1098中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。此外，可使用本领域中公开的任何适合方法来制备ADC，例如，BioconjugateTechniques,第2版,G.T.Hermanson,编,Elsevier,San Francisco,2008中。
在一些实施方案中，ADC是用位点特异性缀合技术制备的，导致均匀的药物负载并避免具有改变的抗原结合或药代动力学的ADC亚群。在一些实施方案中，对重链和轻链上的位置处包含半胱氨酸取代的“硫单抗”进行工程化改造以提供不破坏免疫球蛋白折叠和组装或改变抗原结合的反应性硫醇基(Junutula等,J.Immunol.Meth.,2008,332:41-52；Junutula等,Nat.Biotechnol.,2008,26:925-932,)。在一些实施方案中，通过重新编码从终端到硒代半胱氨酸插入的终止密码子UGA，将硒代半胱氨酸共翻译插入到抗体序列中，从而允许在其他天然氨基酸的存在下，在硒代半胱氨酸的亲核硒醇基团处进行位点特异性共价缀合(参见例如，Hofer等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2008,105:12451-12456；Hofer等,Biochemistry,2009,48(50):12047-12057)。在某些实施方案中，如Behrens等,Mol Pharm,2015,12:3986-98中所述合成ADC。
8.测定
本领域已知的各种测定法可用于鉴定和表征本文提供的抗TF抗体和抗TF ADC。
8.1.结合、竞争和表位作图测定
如本公开别处所述，可通过任何适合方法来评估本文提供的抗体的特异性抗原结合活性，所述方法包括使用SPR、BLI、RIA和MSD-SET。此外，可通过ELISA测定法和蛋白质印迹测定法评估抗原结合活性。
用于测量两种抗体或一种抗体与另一种分子(例如，TF的一个或多个配体)之间的竞争的测定法描述于本公开的别处，例如，Harlow和Lane,Antibodies:A LaboratoryManual第14章,1988,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y中，其以引用的方式整体并入。
用于对本文提供的抗体所结合的表位作图的测定法描述于，例如，Morris“Epitope Mapping Protocols，”在Methods in Molecular Biology第66卷,1996,HumanaPress,Totowa,N.J.中，其以引用的方式整体并入。在一些实施方案中，通过肽竞争确定表位。在一些实施方案中，通过质谱分析确定表位。在一些实施方案中，通过晶体学确定表位。
8.2.凝血酶生成、FXa转化和TF信号传导测定
如本公开别处所述，可通过凝血酶生成测定法(TGA)来确定在本文提供的抗体存在下的凝血酶生成。
本公开别处描述了用于在本文提供的抗体存在下测量FXa转化的测定法。
可通过测量由TF信号传导调节的细胞因子(诸如IL8和GM-CSF)的产生来确定TF信号传导的抑制。用于确定IL8和/或GM-CSF水平的测定法提供于本公开别处，并且例如，Hjortoe等,Blood,2004,103:3029-3037中。
8.3.用于效应子功能的测定法
可使用本领域已知的多种体外和体内测定法评估用本文提供的抗体治疗后的效应子功能，所述测定法包括描述于以下中的那些：Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.,1991,9:457-492；美国专利号5,500,362、5,821,337；Hellstrom等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA,1986,83:7059-7063；Hellstrom等,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA,1985,82:1499-1502；Bruggemann等,J.Exp.Med.,1987,166:1351-1361；Clynes等,Proc.Nat’lAcad.Sci.USA,1998,95:652-656；WO2006/029879；WO 2005/100402；Gazzano-Santoro等,J.Immunol.Methods,1996,202:163-171；Cragg等,Blood,2003,101:1045-1052；Cragg等Blood,2004,103:2738-2743；和Petkova等,Int’l.Immunol.,2006,18:1759-1769；其各自以引用的方式整体并入。
8.4.细胞毒性测定和体内研究
本公开别处描述了用于评估本文提供的抗体-药物缀合物(ADC)的细胞毒性的测定法。
本公开别处描述了对免疫受损的小鼠的异种移植研究以用于评估本文提供的ADC的体内功效。
本公开包括对免疫活性小鼠的同基因研究以用于评估ADC的体内功效。
8.5.免疫组织化学(IHC)测定法
本公开别处描述了用于评估患者样品中TF表达的免疫组织化学(IHC)测定法。
8.6.嵌合构建体作图和表位鉴定测定
如本公开别处所述，可通过嵌合TF构建体作图实验和表位结合测定法来确定本文提供的抗人TF抗体之间的表位鉴定差异。
9.药物组合物
可将本文提供的抗体或ADC配制成任何适当的药物组合物，并且通过任何适合施用途径来施用。适合施用途径包括但不限于玻璃体内、动脉内、真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、经鼻、肠胃外、经肺和皮下途径。
药物组合物可包含一种或多种药物赋形剂。可使用任何适合药物赋形剂，并且本领域普通技术人员能够选择适合药物赋形剂。因此，以下提供的药物赋形剂旨在说明而非限制。另外的药物赋形剂包括例如描述于以下中的那些：Handbook of PharmaceuticalExcipients,Rowe等(编)第6版(2009)，其以引用的方式整体并入。
9.1.肠胃外剂型
在某些实施方案中，本文提供的抗体或ADC被配制为肠胃外剂型。肠胃外剂型可通过各种途径施用于受试者，所述途径包括但不限于皮下、静脉内(包括输注和推注)、肌内和动脉内。因为它们的施用通常绕过受试者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型通常是无菌的或能够在施用给受试者之前被灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于准备注射的溶液、准备溶解或悬浮于药学上可接受的注射用媒介物中的干燥(例如，冻干)产品、准备注射的悬浮液以及乳剂。
10.剂量和单位剂量形式
在人类疗法中，医生将根据预防性或治疗性治疗并且根据年龄、体重、状况和要治疗对象的其他特定因素来确定他认为最适当的剂量。
在某些实施方案中，本文提供的组合物为药物组合物或单一单位剂型。本文提供的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防性或治疗性抗体或ADC。
将在预防或治疗病症或其一种或多种症状中有效的抗体/ADC的量可随疾病或疾患的性质和严重程度以及施用抗体/ADC的途径而变化。频率和剂量也可根据每个受试者的特定因素而变化，其取决于所施用的特定疗法(例如，治疗剂或预防剂)、病症、疾病或疾患的严重程度、施用途径以及受试者的年龄、体重、响应和既往病史。可由来源于体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线来外推有效剂量。
如本领域普通技术人员容易知道的，不同的治疗有效量可适用于不同的疾病和疾患。类似地，本文提供的剂量的量和剂量频率方案也包括足以预防、控制、治疗或改善此类病症，但不足以引起或足以减轻与本文提供的抗体或ADC相关的不利影响的量。此外，当给受试者施用多个剂量的本文提供的组合物时，并非所有剂量都需要相同。例如，可增加施用于受试者的剂量以改善组合物的预防或治疗效果，或可降低其以减少特定受试者正在经历的一种或多种副作用。
如本公开别处更详细地讨论的，本文提供的抗体或ADC可任选地与一种或多种用于预防或治疗疾病或病症的其他药剂一起施用。此类其它药剂的有效量可取决于存在于制剂中的ADC的量、病症或治疗的类型和本领域已知或本文所述的其它因素。
11.治疗应用
对于治疗应用，将本发明的抗体或ADC以药学上可接受的剂型(诸如本领域已知的那些和上面讨论的那些)施用于哺乳动物，通常为人。例如，可将本发明的抗体或ADC作为丸剂静脉内施用于人或通过在一段时间内经玻璃体内、肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内或肿瘤内途径连续输注施用于人。还可通过肿瘤周围、病变内或病变周围途径适合地施用抗体或ADC，以发挥局部以及全身治疗作用。腹膜内途径可能特别有用，例如在卵巢肿瘤的治疗中。
本文提供的抗体或ADC可用于治疗涉及TF的任何疾病或疾患。在一些实施方案中，疾病或疾患是可受益于用抗TF抗体或ADC治疗的疾病或疾患。
在一些实施方案中，提供本文提供的抗体或ADC以用作药物。在一些实施方案中，提供本文提供的抗体或ADC以用于药物的制造或制备。在一些实施方案中，药物是用于治疗可受益于抗TF抗体或ADC的疾病或疾患的。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗TF抗体或ADC来治疗对其有需要的受试者中疾病或疾患的方法。
在一些实施方案中，可受益于用抗TF抗体或ADC治疗的疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，提供本文提供的抗TF抗体或ADC用作用于治疗癌症的药物。在一些实施方案中，提供本文提供的抗TF抗体或ADC以用于药物的制造或制备，所述药物用于治疗癌症。在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗TF抗体或ADC来治疗对其有需要的受试者中癌症的方法。
TF参与多种类型的癌症的血栓形成、转移、肿瘤生长和/或肿瘤血管生成，所述癌症诸如卵巢癌(参见Sakurai等,Int J Gynecol Cancer,2017,27:37-43；Koizume等,Biomark Cancer,2015,7:1-13；其各自以引用的方式整体并入)、宫颈癌(参见Cocco等,BMCCancer,2011,11:263，其以引用的方式整体并入),头颈癌(参见Christensen等,BMCCancer,2017,17:572，其以引用的方式整体并入)、前列腺癌(参见Yao等,Cancer Invest.,2009,27:430-434；Abdulkadir等,Hum Pathol.,2009,31:443-447；其各自以引用的方式整体并入)、胰腺癌(参见Zhang等,Oncotarget,2017,8:59086-59102，其以引用的方式整体并入)、三阴性乳腺癌(参见Zhang等,Oncotarget,2017,8:59086-59102，其以引用的方式整体并入)、胶质母细胞瘤(参见Guan等,Clin Biochem.,2002,35:321-325；Carneiro-Lobo等,JThromb Haemost,2009,7:1855-1864；其各自以引用的方式整体并入)、肺癌(参见Yeh等,PLoS One,2013,8:e75287；Regina等,Clin Chem.,2009,55:1834-42；其各自以引用的方式整体并入)、胃癌(参见Lo等,Br J Cancer.,2012,107:1125-1130，其以引用的方式整体并入)、食管癌(参见Chen等,Acta Histochem.,2010,3:233-239，其以引用的方式整体并入)、膀胱癌(参见Patry等,Int J Cancer.,2008,122:1592-1597，其以引用的方式整体并入)、黑色素瘤(参见Bromberg等,Proc Natl Acad Sci USA.,1995,92:8205-8209，其以引用的方式整体并入)和肾癌(参见Silva等,Int Braz J Urol.,2014,40:499-506，其以引用的方式整体并入)。
任何适合癌症都可用本文提供的抗体或ADC治疗。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为食管癌。在一些实施方案中，癌症为宫颈癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症为肾癌。关于可用抗TF抗体或ADC治疗的癌症类型的其他信息提供于van den Berg等,Blood,2012,119:924-932中，其以引用的方式整体并入。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体或ADC来延迟对其有需要的受试者中癌症发作的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体或ADC来阻止对其有需要的受试者中癌症发作的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体或ADC来减小对其有需要的受试者中肿瘤大小的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体或ADC来减少对其有需要的受试者中转移数量的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体或ADC来延长对其有需要的受试者中总体生存期、中间生存期或无进展生存期的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体或ADC来治疗已对护理治疗标准产生抗性的受试者的方法。
在一些实施方案中，可受益于用抗TF抗体治疗的疾病或疾患是涉及新生血管的疾病或疾患。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为糖尿病性视网膜病变。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，可受益于用抗TF抗体治疗的疾病或疾患是涉及血管炎症的疾病或疾患。
在一些实施方案中，提供本文提供的抗TF抗体以用作用于治疗涉及新生血管的疾病或疾患的药物。在一些实施方案中，提供本文提供的抗TF抗体以用于药物的制造或制备，所述药物用于治疗涉及新生血管的疾病或疾患。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为糖尿病性视网膜病变。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，提供本文提供的抗TF抗体以用作用于治疗涉及血管炎症的疾病或疾患的药物。在一些实施方案中，提供本文提供的抗TF抗体以用于药物的制造或制备，所述药物用于治疗涉及血管炎症的疾病或疾患。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗TF抗体来治疗对其有需要的受试者中涉及新生血管的疾病或疾患的方法。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为糖尿病性视网膜病变。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗TF抗体来治疗对其有需要的受试者中涉及血管炎症的疾病或疾患的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体来延迟对其有需要的受试者中涉及新生血管的疾病或疾患发作的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体来阻止对其有需要的受试者中涉及新生血管的疾病或疾患发作的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体来延迟对其有需要的受试者中年龄相关性黄斑变性(AMD)发作的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体来阻止对其有需要的受试者中年龄相关性黄斑变性(AMD)发作的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体来延迟对其有需要的受试者中糖尿病性视网膜病变发作的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体来阻止对其有需要的受试者中糖尿病性视网膜病变发作的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体来延迟对其有需要的受试者中涉及血管炎症的疾病或疾患发作的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种通过向受试者施用有效量的本文提供的抗体来阻止对其有需要的受试者中涉及血管炎症的疾病或疾患发作的方法。
12.组合疗法
在一些实施方案中，本文提供的抗体或ADC与至少一种另外的治疗剂一起施用。任何适合另外的治疗剂都可与本文提供的抗体或ADC一起施用。在一些方面，另外的治疗剂选自辐射剂、细胞毒性剂、化学治疗剂、细胞抑制剂、抗激素剂、免疫刺激剂、抗血管生成剂及其组合。
另外的治疗剂可通过任何适合手段施用。在一些实施方案中，本文提供的抗体或ADC和另外的治疗剂被包括在同一药物组合物中。在一些实施方案中，本文提供的抗体或ADC和另外的治疗剂被包括在不同药物组合物中。
在其中本文提供的抗体或ADC和另外的治疗剂被包括在不同药物组合物中的实施方案中，所述抗体或ADC的施用可发生在所述另外的治疗剂的施用之前、同时、和/或之后。
13.诊断方法
还提供了用于检测来自受试者的细胞上TF的存在的方法。此类方法可用于例如预测和评估对用本文提供的抗体或ADC治疗的反应性。
在一些实施方案中，方法可用于检测患有或被怀疑患有疾病或疾患的受试者中的TF。在一些实施方案中，方法包括：(a)接收来自受试者的样品；以及(b)通过使样品与本文提供的抗体接触来检测样品中TF的存在性或水平。在一些实施方案中，方法包括：(a)向受试者施用本文提供的抗体；以及(b)检测受试者中TF的存在性或水平。在一些实施方案中，疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为食管癌。在一些实施方案中，癌症为宫颈癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症为肾癌。在一些实施方案中，疾病或疾患涉及新生血管。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为糖尿病性视网膜病变。在某些实施方案中，涉及新生血管的疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，疾病或疾患涉及血管炎症。
在一些实施方案中，方法包括：(a)向受试者施用本文提供的ADC；以及(b)检测受试者中TF的存在性或水平。在一些实施方案中，疾病或疾患为癌症。在一些实施方案中，癌症为头颈癌。在一些实施方案中，癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为胃癌。在一些实施方案中，癌症为食管癌。在一些实施方案中，癌症为宫颈癌。在一些实施方案中，癌症为前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，癌症为黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症为肾癌。
在一些实施方案中，本文提供的抗体与荧光标记缀合。在一些实施方案中，本文提供的抗体与放射性标记缀合。在一些实施方案中，本文提供的抗体与酶标记缀合。
在一些实施方案中，本文提供的ADC包含荧光标记。在一些实施方案中，本文提供的ADC包含放射性标记。在一些实施方案中，本文提供的ADC包含酶标记。
在一些实施方案中，确定由此类细胞表达的TF的相对量。表达TF的细胞的比例和由此类细胞表达的TF的相对量可通过任何适合方法来确定。在一些实施方案中，使用流式细胞术进行此类测量。在一些实施方案中，使用荧光辅助细胞分选(FACS)进行此种测量。
14.试剂盒
还提供了包含本文提供的抗体或ADC的试剂盒。试剂盒可用于如本文所述治疗、预防和/或诊断疾病或疾患。
在一些实施方案中，试剂盒包括容器和在所述容器上或与所述容器相关联的标签或包装说明书。适合容器包括例如瓶、小瓶、注射器和IV溶液袋。容器可由诸如玻璃或塑料的各种材料形成。容器容纳本身有效或与其他组合物组合时有效治疗、预防和/或诊断疾病或疾患的组合物。容器可具有无菌进入口。例如，如果容器是静脉输液袋或小瓶，则其可能具有可被针头刺穿的端口。组合物中的至少一种活性剂为本文提供的抗体或ADC。标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗所选疾患。
在一些实施方案中，试剂盒可包含(a)第一容器和其中包含的第一组合物，其中第一组合物包含本文提供的抗体或ADC；以及(b)第二容器和其中包含的第二组合物，其中第二组合物包含另外的治疗剂。本发明的此实施方案中的试剂盒还可包括包装说明书，其指示所述组合物可用于治疗特定疾患。
替代地或另外地，试剂盒还可包括第二(或第三)容器，所述第二(或第三)容器包含药学上可接受的赋形剂。在一些方面，赋形剂为缓冲液。试剂盒还可包括在商业和使用者看来所需的其它材料，包括过滤器、针头和注射器。
实施例
下面是本发明的方法和组合物的实施例。应当理解，考虑到本文的一般性描述，可实施各种其它实施方案。
以下是用于进行本发明的特定实施方案的实施例。实施例仅出于说明性目的而提供，并且不意图以任何方式限制本发明的范围。已努力确保关于所用数值(例如数量、温度等)的准确性，但当然应虑及一些实验误差和偏差。
除非另外指示，否则本发明的实施将采用属于本领域的技能的常规蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。此类技术充分说明于文献中。参见，例如，T.E.Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties(W.H.Freeman andCompany,1993)；A.L.Lehninger,Biochemistry(Worth Publishers,Inc.,本期新增)；Sambrook,等,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版,1989)；Methods InEnzymology(S.Colowick和N.Kaplan编,Academic Press,Inc.)；Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)；Carey和Sundberg Advanced Organic Chemistry第3版(Plenum Press)第A和B卷(1992)。
实施例1:TF抗体的生成
将人、食蟹猴和小鼠TF胞外结构域(ECD)片段表达为C端His或Fcγ片段融合体。按照制造商的建议，用编码人、食蟹猴或小鼠TF ECD–His6(TF-His；分别为SEQ ID NO:811、815和819)的pcDNA3.1V5-HisA(ThermoFisher Scientific)或编码人、食蟹猴或小鼠TFECD–Fc(TF-Fc；分别为SEQ ID NO:812、816和820)的pFUSE-hIgG1-Fc(Invivogen,SanDiego,CA,USA)瞬时转染Expi293细胞(ThermoFisher Scientific,Waltham,MA,USA)。对于His标记的蛋白，用330mM氯化钠和13.3mM咪唑对通过离心从细胞中清除的细胞培养上清液进行预处理。使用推荐的程序，分别通过用HisTrap HP和MabSelect SuRe柱(GEHealthcare Bio-Sciences,Marlborough,MA,USA)的亲和色谱法纯化TF-His6和TF-Fc蛋白。通过用MabSelect SuRe柱的亲和色谱法，之后进行尺寸排阻色谱法来对Expi293中表达的FVII-Fc进行纯化。按照建议用15倍摩尔过量的Sulfo-NHS-SS-生物素对TF-His6和TF-Fc蛋白进行生物素化(ThermoFisher Scientific)。通过使用Superdex 200 Increase 10/300柱的尺寸排阻色谱法进一步纯化非标记和生物素化的蛋白(GE Healthcare Bio-Sciences)。
如下所述，通过使用生物素化的重组TF蛋白作为筛选抗原的基于AdimabTM酵母的抗体呈递生成针对人TF的人抗体。评估所有针对人TF的抗体与食蟹猴和小鼠TF的交叉反应性。抗体与人、食蟹猴和小鼠TF的结合活性示于表5。
I.用于分离抗TF抗体的文库询问和选择方法
初始文库选择
如前所述，设计、生成和繁殖八个初始人合成酵母文库，每个所述初始人合成酵母文库具有的多样性为约109(参见，例如，WO2009036379；WO2010105256；WO2012009568；Xu等，Protein Eng Des Sel.，2013，26(10)：663-70)。使用用于单体人TF选择的八个初始文库进行八次平行选择。
对于前两轮的选择，基本如所述进行利用Miltenyi MACS系统的磁珠分选技术(Siegel等，J Immunol Methods，2004，286(1-2)：141-53)。简而言之，将酵母细胞(约1010个细胞/文库)与10nM生物素化的人TF Fc融合抗原在室温下于含0.1％BSA的FACS洗涤缓冲液PBS中孵育15分钟。用50mL冰冷的洗涤缓冲液洗涤一次后，将细胞沉淀重悬于40mL洗涤缓冲液中，并且将500μl Streptavidin MicroBeads(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany；Cat#130-048-101)添加到酵母中，并在4℃下孵育15分钟。接下来，将酵母沉淀，重悬于5mL洗涤缓冲液中，并加载到MACS LS色谱柱(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany；Cat.#130-042-401)上。加载5mL后，用3mL FACS洗涤缓冲液洗涤柱3次。然后将柱从磁场中移出，并用5mL生长培养基洗脱酵母，然后使其生长过夜。
在两轮MACS之后，使用流式细胞术(FACS)进行以下四轮分选。对于第一轮FACS，沉淀约5×107个酵母，用洗涤缓冲液洗涤3次，并且每次在室温下与10nM的每种小鼠和/或食蟹猴TF抗原的生物素化Fc融合蛋白一起孵育10至15min。然后洗涤酵母两次，并且用1∶100稀释的LC-FITC(Southern Biotech，Birmingham，Alabama；Cat#2062-02)以及1∶500稀释的SA-633(Life Technologies，Grand Island，NY；Cat#S21375)或1∶50稀释的EA-PE(Sigma-Aldrich，St Louis；Cat#E4011)二次试剂在4℃下染色15分钟。用冰冷的洗涤缓冲液洗涤两次后，将细胞沉淀重悬于0.4mL洗涤缓冲液中，并转移至滤网盖的分选管。使用FACS ARIA分选仪(BD Biosciences)进行分选，并且确定分选门以选择TF结合。来自第一轮FACS的小鼠和食蟹猴选择的群体生长出，并且通过在选择性培养基中进行亚培养扩增。FACS的第二轮、第三轮和第四轮涉及正向分类以丰富TF结合物和/或阴性分类以使用来自CHO细胞的可溶性膜蛋白减少非特异性结合物的数量(参见，例如，WO2014179363和Xu等,PEDS,2013,26(10):663-70)。在分选的最后一轮之后，将酵母涂铺并测序。
初始选择中鉴定出的克隆的亲和力成熟
使用来自初始输出的重链(如上所述)制备轻链多样化文库，然后将其用于其他选择轮次。特别地，从第四次初始选择轮次输出中提取重链可变区，并且将其转化为具有的多样性为1x106的轻链文库。
选择轮次的第一轮利用Miltenyi MACS珠和10nM生物素化的人TF Fc融合蛋白作为抗原。在选择MACS珠之后，如上所述，使用以10nM的食蟹猴和小鼠Fc融合TF、或人、小鼠或食蟹猴TF的生物素化的Fc融合TF抗原或生物素化的单体HIS形式进行三轮FACS分选。对来自每个FACS选择轮次的单个菌落进行测序。
从初始或轻链多元化选择中识别出的先导物优化
利用三种成熟策略进行先导克隆的优化：CDR-H1和CDR-H2的多样化；CDR-H1和CDR-H2多样性库优化之后的CDR-H3多样化；在选定的CDR-L1和CDR-L2多样性库中的CDR-L3多样化。
CDR-H1和CDR-H2选择：将来自选自初始或轻链多样化程序的克隆中的CDR-H3重新组合到预制文库中，所述文库具有多样性为1x108的CDR-H1和CDR-H2变体，并且使用生物素化的Fc融合食蟹猴TF抗原、生物素化的食蟹猴HIS-TF抗原和/或生物素化的人HIS-TF进行选择。通过在室温下在平衡条件下使用浓度降低的生物素化HIS-TF抗原(低至1nM)来施加亲和力压力。
CDR-H3/CDR-H1/CDR-H2选择：寡聚物从IDT订购，所述寡聚物包含CDR-H3以及CDR-H3任一侧上的同源侧翼区。CDR-H3中的氨基酸位置通过整个CDR-H3中每个寡聚物的两个位置处的NNK多样性进行变异。使用退火至CDR-H3的侧翼区的引物将CDR-H3寡聚物双链化。重链可变区的剩余FR1至FR3从具有改进的亲和力的抗体池中扩增，所述抗体池是从上面选择的CDR-H1和CDR-H2多样性中分离的。然后，通过将双链CDR-H3寡聚物、FR1至FR3合并的片段以及重链表达载体转化至已经含有亲本轻链的酵母中来创建文库。如在先前的周期中一样，使用FACS分选进行选择。FACS轮次评估了非特异性结合、物种交叉反应性和亲和力压力，并且进行分选以获得具有所需特征的群体。如上关于CDR-H1和CDR-H2选择所述，进行这些选择的亲和力压力。
CDR-L3/CDR-L1/CDR-L2选择：寡聚物从IDT订购，所述寡核苷酸包含CDR-L3以及CDR-L3任一侧上的同源侧翼区。CDR-L3中的氨基酸位置通过整个CDR-L3中每个寡聚物的一个位置处的NNK多样性进行变异。使用退火至CDR-L3的侧翼区的引物将CDR-L3寡聚物双链化。轻链可变区的剩余FR1至FR3从具有改进的亲和力的抗体池中扩增，所述抗体池是从上面选择的CDR-L1和CDR-L2多样性中分离的。然后，通过将双链CDR-L3寡聚物、FR1至FR3合并的片段以及轻链表达载体转化至已经含有亲本重链的酵母中来创建文库。如在先前的循环中一样，使用FACS分选进行选择。FACS轮次评估了非特异性结合、物种交叉反应性和亲和力压力，并且进行分选以获得具有所需特征的群体。亲和力压力包括滴定以及将亲本Fab掺入到抗原预复合中。
II.IgG和Fab的生产和纯化
为了产生足够量的所选抗体以进行进一步表征，使酵母克隆生长到饱和，然后在30℃下振荡诱导48h。诱导后，将酵母细胞沉淀，并且收集上清液以用于纯化。使用ProteinA柱纯化IgG，并且用pH 2.0的乙酸洗脱。通过木瓜蛋白酶消化生成Fab片段，并且通过CaptureSelect IgG-CH1亲和基质(LifeTechnologies,Cat#1943200250)进行纯化。
实施例2:结合亲和力测定
抗TF抗体的动力学测量在Octet QK384(Pall ForteBio,Fremont,CA,USA)或Biacore(GE Healthcare Bio-Sciences)上进行。
大体上如先前所述，进行ForteBio亲和力测量(Estep等,MAbs.2013年3月至4月；5(2)：270-8)。简而言之，通过将IgG在线加载到AHC传感器上以进行ForteBio亲和力测量。传感器在测定缓冲液中离线平衡30min，然后在线监测60秒以建立基线。将带有负载IgG的传感器暴露于100nM抗原(人、食蟹猴或小鼠TF)3min，然后将其转移至测定缓冲液3min以进行解离速率测量。另选地，通过将生物素化的TF单体加载到SA传感器上，之后将其暴露于溶液中的100nM抗体Fab来获得结合测量值。使用1∶1 Langmuir结合模型对动力学数据进行分析和拟合，并且通过将koff除以kon来计算KD。通过基于Octet的实验测量的TF抗体的KD值示于表5。
对于基于Biacore的测量，使用胺偶联试剂盒(GE Healthcare Bio-Sciences)将抗体共价偶联至CM5或C1芯片。测量抗TF抗体与从25至500nM开始的五点三倍滴定的TF-His之间的缔合300秒。随后，测量抗TF抗体与TF-His之间的解离长达1800秒。使用1∶1结合模型对动力学数据进行整体分析和拟合。通过基于Biacore的实验测量的TF抗体的KD值示于表5。
如表5所示，抗体对hTF的亲和力，如KD所指示，在10-7M和10-11M之间。所有抗hTF抗体都与cTF交叉反应。此外，来自第25组和第43组的所有抗hTF抗体均表现出与mTF的结合活性。抗hTF抗体25G、25G1、25G9和43D8与mTF交叉反应。不存在表现出与小鼠TF的结合活性和交叉反应性的其他已知的人或人源化抗hTF单克隆抗体，这指示来自第25组和第43组的抗体与新型TF表位结合。
表5：抗体动力学
无结合*：无结合至弱结合，无可报告的KD
nd*：未确定
实施例3：基于细胞的结合测定
从美国组织培养物保藏中心(ATCC，Manassas，VA，USA)获得具有内源性人TF表达的HCT116细胞，并按建议进行维护。通过用按建议的编码具有C端FLAG标记的全长小鼠TF的pcDNA5/FRT载体(ThermoFisher Scientific)转染Flp-In-CHO细胞来生成表达小鼠TF的Flp-In-CHO细胞。通过在经组织培养处理的96孔板中进行有限稀释来分离小鼠TF阳性CHO克隆。
评估基于细胞的抗体结合，如先前描述于Liao-Chan等，PLoS One，2015，10：e0124708中，其以引用的方式整体并入。将用Cellstripper(Mediatech，Manassas，VA，USA)收集的1.2x105个细胞用十二点1∶3稀释滴定的抗人TF IgG1或Fab抗体(在250nM或100nM处开始)在冰上孵育2小时。洗涤2次后，将标记有IgG1或Fab的细胞分别与150nM山羊藻红蛋白(PE)F(ab’)2片段山羊抗人IgG、Fcγ片段特异性(Jackson ImmunoResearch，West Grove，PA，USA)或FITC标记的F(ab’)2片段山羊抗人κ(SouthemBiotech，Birmingham，AL，USA)在冰上孵育30min。洗涤2次后，用TO-PRO-3碘化物(ThermoFisher Scientific)标记死细胞，并且在CytoFLEX流式细胞仪(Beckman Coulter，Brea，CA，USA)或Novocyte流式细胞仪(ACEABiosciences，San Diego，CA，USA)上分析样品。绘制每个稀释度处的中值荧光强度(MFI)，并且使用Prism(GraphPad，La Jolla，CA，USA)中的4参数结合模型得出细胞EC50。图1A和图1B示出抗TF抗体与人TF阳性HCT-116细胞的结合的结果。图2A和图2B示出抗TF抗体与表达小鼠TF的CHO细胞的结合的结果。
图1A和图1B中的所有抗hTF抗体对人TF阳性HCT-116细胞表现出高亲和力，其中EC50在约687pM至约39pM的范围内。如图2A和图2B所示，来自第25组和第43组的抗体表现出与表达小鼠TF的CHO细胞的结合，其中EC50在约455nM至约2.9nM的范围内。与小鼠TF的结合活性是来自第25组和第43组的抗hTF抗体的独特性质。这对于用小鼠模型进行这些抗体的临床前研究是有利的。
实施例4：凝血酶生成测定法(TGA)
使用由STAGO制造和分配的校准自动血栓图(CAT)仪器进行TGA测定。测试方法设计等效于标准CAT测定的测量，不同之处在于血浆来源为柠檬酸盐/CTI中的NPP。将抗TF抗体在0、10、50和100nM处进行滴定，并且与在补充有100微克/mL玉米胰蛋白酶抑制剂(柠檬酸盐/CTI)的11mM柠檬酸盐中收集的正常混合血浆(NPP)混合。将重新脂化的TF添加到96孔测定板，之后添加抗体/NPP混合物。孵育10分钟后或直接将重新脂化的TF与抗体/NPP合并后，通过添加钙和凝血酶底物来引发凝血酶的生成。使用STAGO软件报告以下参数：峰值IIa(生成的最高凝血酶浓度[nM])；滞后时间(生成IIa的时间)[min])；ETP(内源性凝血酶潜能，曲线下面积)[nM x min])；和ttPeak(到达峰值IIa的时间[min])。还报告了在同一板上，相对于无抗体血浆对照，每种抗体存在下凝血酶生成的峰值百分比(峰值IIa％)和内源性凝血酶潜能百分比(ETP％)。
表6示出选自1F、25A、25A3、25G1、29E、39A、43B1、43D7、43Ea和54E的每种抗体存在下的IIa峰、滞后时间、ETP、ttPeak、IIa峰％和ETP％，其中在添加钙和凝血酶底物之前不进行抗体孵育。表7示出选自1F、25A、25A3、25G1、29E、39A、43B1、43D7、43Ea和54E的每种抗体存在下的峰值IIa、滞后时间、ETP、ttPeak、峰值IIa％和ETP％，其中在添加钙和凝血酶底物之前进行10min抗体孵育。图3A绘制了抗TF抗体滴定存在下的IIa峰％，其中在添加钙和凝血酶底物之前不进行抗体孵育。图3B绘制了抗TF抗体滴定存在下的峰值IIa％，其中在添加钙和凝血酶底物之前进行10min抗体孵育。
在来自第25组的抗体(包括25A、25A3和25G1)存在下，峰值IIa％大于90％。在来自第25组的抗体(包括25A、25A3和25G1)存在下，ETP％大于100％。在来自第43组的抗体(包括43B1、43D7和43Ea)存在下，峰值IIa％大于40％。在来自第43组的抗体(包括43B1、43D7和43Ea)存在下，ETP％大于90％。
该数据指示来自第25组和第43组的抗体允许正常凝血酶生成，并因此不是凝血酶生成的抑制剂。
表6：不进行抗体预孵育的凝血酶生成测定
*当软件无法计算ETP时，组具有“未发现尾(No Tail Found)”的错误。
表7：进行10min抗体预孵育的凝血酶生成测定
*当软件无法计算ETP时，组具有“未发现尾(No Tail Found)”的错误。
实施例5：FXa转化测定
为了评价TF:FVIIa在抗TF人抗体的存在下将FX转化为FXa的能力，将5x104个MDA-MB-231细胞(ATCC，Manassas，VA，USA)涂铺到经组织培养处理的黑色96孔板(Greiner Bio-One，Monroe，NC，USA)中。在去除细胞培养基并且在含1.5mM CaCl2的HEPES缓冲液中添加最终浓度为200nM的FX后，在37℃下用滴定抗体孵育细胞15min。在复溶具有最终浓度为20nMFVIIa的二元TF:FVIIa复合物后，将细胞在37℃下孵育5min。在猝灭与乙二胺四乙酸(EDTA)的反应后，用50μM SN-76-氨基-1-萘磺酰胺基生荧光底物(Haematologic Technologies，Essex Junction，VT，USA)在配备有Umbelliferone 355激发滤光片、Umbelliferone 460发射滤光片和LANCE/DELFIA顶镜的Envision读板仪(Perkin Elmer，Waltham，MA，USA)上测量生成的FXa。相对于无抗体对照，抗TF抗体滴定存在下的FXa转化百分比(FXa％)总结于表8中并且在图4A和图4B中对其进行绘图。
在不同浓度的来自第25组和第43组的抗体(包括25A、25A3、25G、25G1、25G5、25G9、43B、43B1、43B7、43D，43D7、43D8、43E和43Ea)存在下，FXa转化百分比在约78％至约120％的范围内。
该数据指示来自第25组和第43组的抗TF抗体不抑制TF：FVIIa介导的FXa从FX转化。该数据还表明来自第25组和第43组的抗TF抗体具有与由FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点。
表8：FXa转化％
实施例6:FVIIa竞争测定
使用Alexa Fluor 488 5-磺基二氯苯酚酯(ThermoFisher Scientific)生成FVII-Fc缀合物。通过凝胶过滤(ThermoFisher Scientific)从缀合物制剂中去除过量的Alexa Fluor染料。
为了评价FVIIa与抗TF人抗体之间的竞争，首先将TF阳性MDA-MB-231细胞(ATCC,Manassas,VA,USA)在冰上孵育1小时，其中滴定抗TF人抗体。随后，将最终浓度为20nM的与Alexa488缀合的FVII-Fc添加到抗体细胞混合物中。在冰上再孵育1小时后，洗涤细胞，用活性染料进行染色，并通过流式细胞术进行分析。使用中值荧光强度总结了来自活细胞的Alexa488荧光数据。FVII-Fc结合总结为FVII-Fc结合％＝[MFI抗体标记的细胞-MFI未染色的细胞]/[MFIIgG1对照标记的细胞-MFI未染色细胞]。相对于无抗体对照，抗TF抗体滴定存在下的FVIIa结合百分比(FVIIa％)总结于表9中并且在图5A和图5B中对其进行绘图。
在不同浓度的来自第25组和第43组的抗体(包括25A、25A3、25G、25G1、25G5、25G9、43B、43B1、43B7、43D，43D7、43D8、43E和43Ea)存在下，FVIIa结合百分比在约76％至约102％的范围内。
该数据表明来自第25组和第43组的抗TF抗体不与FVIIa竞争结合至人TF。该数据还表明来自第25组和第43组的抗TF抗体具有与由FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点。
表9：抗TF抗体与FVIIa的竞争
实施例7：TF信号传导测定
对IL-8和GM-CSF蛋白水平进行测量，如先前描述于Hjortoe等，Blood，2004，103：3029-3037中。将用Leibovitz的L-15培养基进行2小时血清饥饿的TF阳性MDA-MB-231细胞(ATCC，Manassas，VA，USA)用从100nM抗TF抗体开始的8点1∶2.5滴定进行孵育。在37℃下30分钟后，将FVIIa(NovoSeven RT，Novo Nordisk，Bagsvaerd，Denmark)以20nM的最终浓度添加到细胞中。5小时后，收集细胞培养上清液，并按建议通过ELISA分析IL8或GM-CSF(R&DBiosystems，Minneapolis，MN，USA)。在Prism中使用用重组IL8或GM-CSF(R&D Biosystems，Minneapolis，MN，USA)的标准曲线，以计算细胞培养上清液中的细胞因子浓度。相对于无抗体对照，计算报告抗体浓度下的IL8和GM-CSF百分比(IL8％和GM-CSF％)。用抗TF抗体滴定的IL8浓度绘制在图6A和图6B中，并且不同抗体浓度下的IL8％示于表10。用抗TF抗体滴定的GM-CSF浓度绘制在图6C和图6D中，并且不同抗体浓度下的IL8％示于表11。
在浓度大于或等于6.4nM的抗TF抗体的存在下，IL8浓度降低大于75％。在浓度大于或等于6.4nM的抗TF抗体的存在下，GM-CSF浓度降低大于60％。
该数据表明所有测试的抗TF抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
表10：IL8的抑制
表11：GM-CSF的抑制
实施例8：抗体竞争测定
使用Alexa Fluor 488 5-磺基二氯苯酚酯(ThermoFisher Scientific)生成Alexa Fluor抗体。通过凝胶过滤(ThermoFisher Scientific)从抗体染料缀合物制剂中去除过量的Alexa Fluor染料。
为了评价第一抗TF人抗体与25A之间的竞争，首先将TF阳性A431细胞(ATCC，Manassas，VA，USA)在冰上孵育1小时，其中滴定第一抗TF人抗体。随后，将最终浓度为20nM的与Alexa488缀合的25A添加到抗体细胞混合物中。在冰上再孵育1小时后，洗涤细胞，用活性染料进行染色，并通过流式细胞术进行分析。使用中值荧光强度总结了来自活细胞的Alexa488荧光数据。25A结合总结为25A结合％＝[MFI抗体标记的细胞-MFI未染色的细胞]/[MFIIgG1对照标记的细胞-MFI未染色的细胞]。
为了评价第一抗TF人抗体与43Ea之间的竞争，首先将TF阳性A431细胞(ATCC，Manassas，VA，USA)在冰上孵育1小时，其中滴定第一抗TF人抗体。随后，将最终浓度为20nM的与Alexa488缀合的43Ea添加到抗体细胞混合物中。在冰上再孵育1小时后，洗涤细胞，用活性染料进行染色，并通过流式细胞术进行分析。使用中值荧光强度总结了来自活细胞的Alexa488荧光数据。43Ea结合总结为43Ea结合％＝[MFI抗体标记的细胞-MFI未染色的细胞]/[MFIIgG1对照标记的细胞-MFI未染色的细胞]。
25A结合％和43Ea结合％示于表12。来自第25组和第43组的抗体降低25A结合％和43Ea结合％至小于10％。
该数据指示第25组的抗体和第43组的抗体彼此竞争结合至人TF，并且可结合与人TF相同或重叠的表位。
表12：抗TF抗体与抗体克隆25A或43Ea的竞争
实施例9：细胞活力测定
为了评价抗TF抗体的内在化，进行细胞毒性测定。简而言之，将细胞以每孔4x103个细胞涂铺于384孔板(Greiner Bio-One，Monroe，NC，USA)内的40μl培养基中。与微管蛋白抑制剂单甲基澳瑞他汀F(MMAF)(Moradec，San Diego，CA，USA)缀合的抗体和二级抗人Fc抗体分别从5nM和30nM处开始进行连续稀释。孵育板3天，之后在CellTiter-Glo(CTG)测定试剂(Promega，Madison，WI，USA)中裂解。在Envision读板仪上测量CTG发光，并且在Prism中绘制4次重复实验的平均值和标准偏差。对于每种抗TF抗体，使用4参数结合模型在Prism中计算IC50及其相关的95％置信区间。
图7A和图7B示出由发光水平和计算的IC50指示的细胞活力。
该数据表明，从第1组、第25组、第29组、第39组、第43组和第54组测试的所有抗TF抗体有效降低了TF阳性A431细胞的活力。
实施例10：凝血酶生成测定法(TGA)
使用由STAGO制造和分配的校准自动血栓图(CAT)仪器进行TGA测定。测试方法的设计等效于标准CAT测定的测量，不同之处在于血浆来源为补充有玉米胰蛋白酶抑制剂的柠檬酸盐(柠檬酸盐/CTI)中的正常混合血浆(NPP)。将抗TF抗体分别在0、10、50和100nM处进行滴定，并且与在补充有100微克/mL玉米胰蛋白酶抑制剂(柠檬酸盐/CTI)的11mM柠檬酸盐中收集的正常混合血浆(NPP)混合。将重新脂化的TF添加到96孔测定板中，之后添加抗体/NPP混合物。孵育10分钟后或直接将重新脂化的TF与抗体/NPP合并后，通过添加钙和凝血酶底物来引发凝血酶的生成。使用STAGO软件报告以下参数：峰值Ha(生成的最高凝血酶浓度[nM])；滞后时间(生成IIa的时间)[min])；ETP(内源性凝血酶潜能，曲线下面积)[nM xmin])；和ttPeak(到达峰值IIa的时间[min])。还报告了在同一板上，相对于无抗体血浆对照，每种抗体存在下凝血酶生成的峰值百分比(峰值IIa％)和内源性凝血酶潜能百分比(ETP％)。
表37示出选自25A、25A3、25A5、39A、43B1、43D7、43Ea和M1593的每种抗体存在下的峰值IIa、滞后时间、ETP、ttPeak、峰值IIa％和ETP％，其中在添加钙和凝血酶底物之前不进行抗体孵育。表38示出选自25A、25A3、25A5、39A、43B1、43D7、43Ea和M1593的每种抗体存在下的峰值IIa、滞后时间、ETP、ttPeak、峰值IIa％和ETP％，其中在添加钙和凝血酶底物之前进行10min抗体孵育。图8A绘制了抗TF抗体滴定存在下的峰值IIa％，其中在添加钙和凝血酶底物之前不进行抗体孵育。图8B绘制了抗TF抗体滴定存在下的峰值IIa％，其中在添加钙和凝血酶底物之前进行10min抗体孵育。M1593抗体具有SEQ ID NO：821的VH序列和SEQ IDID NO：822的VL序列。
在不进行抗体预孵育的来自第25组的抗体(包括25A、25A3和25A5)存在下，峰值IIa％为95％或更高。在进行10min抗体预孵育的来自第25组的抗体(包括25A、25A3和25A5)存在下，峰值IIa％为100％或更高。在来自第25组的测试抗体的存在下，ETP％为99％或更高。
在不进行抗体预孵育的来自第43组的抗体(包括43B1、43D7和43Ea)和抗TF抗体M1593的存在下，峰值IIa％大于50％但等于或小于96％。在进行10min抗体预孵育的来自第43组的抗体(包括43B1、43D7和43Ea)和抗TF抗体M1593的存在下，峰值IIa％大于40％但等于或小于93％。在来自第43组的测试抗体和M1593抗体的存在下，ETP％为92％或更高。
该数据指示来自第25组和第43组的抗体允许正常凝血酶生成，并因此不是凝血酶生成的抑制剂。与第43组的抗体和M1593抗体相比，凝血酶生成的峰值百分比(峰值IIa％)在第25组的抗体的存在下更大。
表37：不进行抗体预孵育的凝血酶生成测定
*当软件无法计算ETP时，组具有“未发现尾(No Tail Found)”的错误。
表38：进行10min抗体预孵育的凝血酶生成测定
*当软件无法计算ETP时，组具有“未发现尾(No Tail Found)”的错误。
实施例11：抗体-药物缀合物(ADC)的合成
合成抗体-药物缀合物(ADC)，如描述于Behrens等，Mol Pharm，2015，12：3986-98中。用2.5摩尔当量的三(2-羧基乙基)膦将pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中5mg/mL的抗体还原。在37℃下2小时后，将部分还原的抗体冷却至室温，并且缀合1小时至3至5摩尔当量的MC-vc-PAB-MMAE(马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯甲酰氧基羰基-单甲基澳瑞他汀E)。将反应物缓冲液交换到PBS中以去除小分子量试剂。所得ADC的药物-抗体比率(DAR)为3至4。用以下公式确定DAR：吸光度(248nm)/吸光度(280nm)＝(n x ExPAB[248nm]+Ex抗体[248nm])/(n x ExPAB[280nm]+Ex抗体[280nm])，其中n为DAR的变量，并且Ex为PAB和抗体的消光系数。疏水相互作用色谱法和尺寸排阻色谱法分别用于证实基于吸光度的DAR估计值和用于确保ADC制剂为至少95％单体。
实施例12：抗体-药物缀合物(ADC)的细胞毒性测定
为了评价ADC的细胞毒性，将TF阳性A431和HPAF-II细胞以每孔4x103个细胞涂铺于384孔板(Greiner Bio-One，Monroe，NC，USA)中的40μL培养基内。将缀合至MC-vc-PAB-MMAE的抗TF抗体从5nM开始进行连续稀释。孵育板3至4天，之后在CellTiter-Glo(CTG)测定试剂(Promega，Madison，WI，USA)中裂解。在Envision读板仪上测量CTG发光，并且在Prism中绘制4次重复实验的平均值和标准偏差。对于每个ADC，使用4参数结合模型在Prism中计算IC50及其相关的95％置信区间。
图9A和图9B示出分别在TF阳性A431和HPAF-II细胞中由CTG发光和计算的IC50指示的细胞活力。包含缀合至MC-vc-PAB-MMAE的来自第25组、第43组和第39组的抗TF抗体的ADC在TF阳性A431和HPAF-II细胞中产生细胞毒性。
该数据指示抗TF抗体-药物缀合物降低了TF阳性细胞的体外活力。
实施例13：异种移植细胞系研究
在免疫受损的小鼠中进行异种移植研究，以评价ADC在体内的功效。将TF阳性A431表皮样癌和HPAF-II胰腺癌异种移植物皮下植入无胸腺裸小鼠(Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA)的侧面。当肿瘤的平均大小达到150-200mm3时，将动物随机分组并以每周一次腹膜内(i.p.)注射5mg/kg指定的ADC或媒介物(PBS)治疗，持续3周。每两周进行一次体重和肿瘤大小评估。一旦肿瘤大小达到1200mm3或皮肤溃疡明显，就将动物从研究中移出并对其实施安乐死。
图10A和图10B示出分别在TF阳性A431表皮样癌和HPAF-II胰腺癌异种移植模型中的媒介物治疗组、IgG1 ADC治疗组和抗TF ADC治疗组的肿瘤大小。与媒介物治疗组或IgG1ADC治疗组相比，包含缀合至MC-vc-PAB-MMAE的抗TF抗体25A和43Ea的ADC在两种异种移植模型中均降低了肿瘤大小。
该数据表明抗TF抗体-药物缀合物25A-vc-MMAE和43Ea-vc-MMAE在体内减小肿瘤大小上是有效的。
实施例14：患者来源的异种移植(PDX)模型的研究
在无胸腺裸小鼠(Envigo，Indianapolis，IN)中生成了TF阳性的头颈癌患者来源的异种移植模型，以进一步评价ADC在体内的功效。肿瘤在家畜中传代并收集以再植入。将研究动物左侧单侧植入肿瘤片段，并且在肿瘤达到150至200mm3的平均大小时将其随机分为治疗组。以每周一次用5mg/kg指示的ADC腹膜内(i.p.)治疗动物，持续2周。每两周进行一次体重和肿瘤大小评估。一旦肿瘤大小达到1200mm3或皮肤溃疡明显，就将动物从研究中移出并对其实施安乐死。
图11示出IgG1 ADC治疗组和抗TF ADC治疗组在头颈部癌症患者来源的异种移植模型中的肿瘤大小。与IgG1 ADC治疗组相比，包含缀合至MC-vc-PAB-MMAE的抗TF抗体25A和43Ea的ADC在癌症患者来源的异种移植模型中降低了肿瘤大小。
该数据表明抗TF抗体-药物缀合物25A-vc-MMAE和43Ea-vc-MMAE在体内减小癌症患者来源的异种移植模型中的肿瘤大小上是有效的。
实施例15：对猪TF的结合亲和力测定
测试了某些抗体与猪TF结合的能力。对于猪TFBiacore-基测量，给定抗TF抗体被共价偶联至CM5芯片(GE Healthcare Bio-Sciences)的抗人IgG抗体捕获。测量抗TF抗体与从100nM开始的五点三倍滴定的猪TF-His之间的缔合180至240秒。随后，测量抗TF抗体与TF-His之间的解离1800秒。使用1∶1结合模型对动力学数据进行整体分析和拟合。通过Biacore基实验测量的指示的TF抗体的KD值示于表40。
如表40所示，来自第25组和第43组、25G9和43D8的抗hTF抗体表现出与猪TF的结合活性和交叉反应性。
表40：猪TF的抗体动力学
| Ab | 猪K<sub>D</sub>(nM)[标准偏差] |
| 1G | 无结合* |
| 29D | 无结合* |
| 25G9 | 3.31[0.08] |
| 43D8 | 12.9[0.03] |
无结合*：无结合至弱结合，无可报告的KD
实施例16：基于细胞的结合测定
人TF阳性肿瘤细胞系A431和MDA-MB-231以及普通猕猴TF阳性细胞系RF/6A获自美国组织培养物保藏中心(ATCC，Manassas，VA，USA)，并按建议进行维护。
评估基于细胞的抗体结合，如先前描述于Liao-Chan等，PLoS One，2015，10：e0124708中，其以引用的方式整体并入。将用Cellstripper(Mediatech，Manassas，VA，USA)收集的1.2x105个细胞用十二点1∶3稀释滴定的抗人TF IgG1抗体(在250nM或100nM处开始)在冰上孵育2小时。洗涤2次后，将标记有IgG1抗体的细胞分别与150nM山羊藻红蛋白(PE)F(ab’)2片段山羊抗人IgG、Fcγ片段特异性(Jackson ImmunoResearch，West Grove，PA，USA)或FITC标记的F(ab’)2片段山羊抗人kappa(SouthernBiotech，Birmingham，AL，USA)在冰上孵育30min。洗涤2次后，用TO-PRO-3碘化物(ThermoFisher Scientific)标记死细胞，并且在CytoFLEX流式细胞仪(Beckman Coulter，Brea，CA，USA)或Novocyte流式细胞仪(ACEA Biosciences，San Diego，CA，USA)上分析样品。绘制每个稀释度处的中值荧光强度(MFI)，并且使用Prism(GraphPad，La Jolla，CA，USA)中的4参数结合模型得出细胞EC50。基本上不影响FX转化的抗体(即25A、25A3、25G1、43B1、43D7和43Ea)和抑制FX转化超过50％的抗体(即1F、29E、39A和54E)包括在测定中。图12A示出抗TF抗体与人TF阳性A431细胞的结合的结果。图12B示出抗TF抗体与人TF阳性MDA-MB-231细胞的结合的结果。
图12A中的所有测试的抗hTF抗体对人TF阳性A431细胞表现出高亲和力，其中EC50在约1.50nM至约0.34nM的范围内。IgG1同型对照不结合A431细胞(不结合，nb)。图12B中的所有测试的抗hTF抗体对人TF阳性MDA-MB-231细胞表现出高亲和力，其中EC50在约1.50nM至约0.06nM的范围内。IgG1同型对照不结合MDA-MB-231细胞(不结合，nb)。
如实施例2所述和表5所示，评价了抗hTF抗体对来自食蟹猴(食蟹猕猴)的TF的结合亲和力。食蟹猕猴TF和普通猕猴TF的蛋白质序列是相同的。使用如表42所示的普通猕猴RF/6A细胞系证实TF特异性抗体与食蟹猴的结合。所有测试的抗hTF抗体对TF阳性普通猕猴RF/6A细胞表现出高亲和力，其中EC50在约1.28nM至约0.17nM的范围内。抗TF抗体结合至食蟹猴的能力对于用非人灵长类动物模型对这些抗体进行毒理学研究是有利的。
表42：抗TF抗体与普通猕猴RF/6A细胞的结合
实施例17：对大肠埃希氏菌来源的TF的结合测定
大肠埃希氏菌来源的TF被表达为OmpA信号序列与TF ECD-His6之间的融合体，并且通过亲和和阴离子交换色谱进行纯化。通过蛋白ELISA研究确定抗TF抗体1F、25A，25A3、25G1、29E、39A、43B1、43D7、43Ea和54E与Expi293或大肠埃希氏菌来源的TF的结合。将用Expi293或大肠埃希氏菌来源的TF-His包被的板与浓度递增的抗体一起孵育。在用HRP缀合的二级抗体(Jackson Immunoresearch)孵育后，获得发光数据，并用于使用Prism计算EC50与95％置信区间。表43中列出了抗体的EC50和95％置信区间。
表43：抗TF抗体与Expi293或大肠埃希氏菌来源的TF的结合
所有测试的抗hTF抗体均对大肠埃希氏菌来源的TF表现出高亲和力，其中EC50在约0.68nM至约0.31nM的范围内，这可与抗体与Expi293来源的TF的结合亲和力(约0.98nM至0.41nM)相比。这些结果指示，尽管从人细胞系中选择了针对糖基化TF的抗TF抗体，但是当通过蛋白ELISA测量时，抗体可以相似的亲和力结合至大肠埃希氏菌来源的TF。
实施例18：凝血酶生成测定法(TGA)
使用由STAGO制造和分配的校准自动血栓图(CAT)仪器(Diagnostica Stago SAS，Asnières sur Seine，France)进行TGA测定。参见Samama等，Thromb Res，2012，129：e77-82，其以引用的方式整体并入。测试方法的设计等效于标准CAT测定的测量，不同之处在于血浆来源为补充有100μg/mL玉米胰蛋白酶抑制剂的11mM柠檬酸盐(柠檬酸盐/CTI)中收集的正常混合血浆(NPP)。将抗TF抗体以0、10、50和100nM滴定，并与柠檬酸盐/CTI中的NPP混合。将重新脂化的TF添加到96孔测定板中，之后添加抗体/NPP混合物。孵育10分钟后或直接将重新脂化的TF与抗体/NPP合并后，通过添加钙和凝血酶底物来引发凝血酶的生成。使用STAGO软件报告以下参数：峰值IIa(凝血酶生成曲线上生成的最高凝血酶浓度[nM])；滞后时间(从测定开始到形成10nM凝血酶时刻的时间)[min])；ETP(内源性凝血酶潜能，曲线下面积)[nM x min])；和ttPeak(从测定开始到峰值IIa的时间[min])。还报告了在同一板上，相对于无抗体血浆对照，每种抗体存在下凝血酶生成的峰值百分比(峰值IIa％)、内源性凝血酶潜能百分比(ETP％)和ttPeak百分比(ttPeak％)。如本文所用，术语“凝血酶生成测定”(TGA)是指在此实施例中使用的TGA。
表44示出选自1F、25A、25A3、25G1、29E、39A、43B1、43D7、43Ea、54E、TF-011、5G9和10H10的每种抗体存在下的峰值IIa、滞后时间、ETP、ttPeak、峰值IIa％、ETP％和ttPeak％，其中在添加钙和凝血酶底物之前不进行抗体孵育。表45示出选自1F、25A、25A3、25G1、29E、39A、43B1、43D7、43Ea、54E、TF-011、5G9和10H10的每种抗体存在下的峰值IIa、滞后时间、ETP、ttPeak、峰值IIa％、ETP％和ttPeak％，其中在添加钙和凝血酶底物之前进行10min抗体孵育。图13A和图13B绘制了未进行抗体预孵育的100nM抗TF抗体存在下的凝血酶生成曲线。图13C绘制了未进行抗体预孵育的抗TF抗体滴定存在下的峰值凝血酶浓度。
如图13A、图13B和图13C以及表44所示，在未进行抗体预孵育的条件下，在100nM抗体浓度下，1F、29E、39A、54E分别将峰值IIa浓度降低了92、76、91和70％。类似地，100nM的5G9和TF-011分别抑制峰值IIa浓度92％和91％。在两种最高浓度的1F、39A、5G9和TF-011的存在下，凝血酶生成大大降低，这阻碍了内源性凝血酶生成(ETP)计算，并且分别将在50nM和100nM下达到峰值IIa/凝血酶生成(ttPeak)的时间增加了至少284％和353％。相比之下，来自第25组的抗体对峰值IIa浓度或ttPeak的影响不超过9％。第43组抗体和10H10对峰值IIa浓度表现出轻微的干扰：100nM的43B1、43D7、43Ea和10H10分别将峰值IIa浓度降低了33％、44％、13％和34％。此外，100nM的43B1、43D7和10H10示出ttPeak增加了至少29％。但是，对于第43组抗体和10H10，观察到的峰值IIa浓度下降和ttPeak延迟不导致ETP下降超过10％。
在进行10min抗体预孵育的条件下，类似的结果在表45中示出。在100nM抗体浓度下，1F、29E、39A、54E分别将峰值IIa浓度降低了93％、72％、93％和87％。类似地，100nM的5G9和TF-011分别抑制峰值IIa浓度92％和91％。在两种最高浓度的1F、39A、54E和TF-011以及所有测试浓度的5G9的存在下，凝血酶生成大大降低，这阻碍了内源性凝血酶生成(ETP)计算，并且分别将在50nM和100nM下达到峰值IIa/凝血酶生成(ttPeak)的时间增加了至少303％和371％。相比之下，来自第25组的抗体并不降低峰值IIa浓度或增加ttPeak。第43组抗体和10H10对峰值IIa浓度表现出轻微的干扰：100nM的43B1、43D7、43Ea和10H10分别将峰值IIa浓度降低了41％、56％、13％和48％。此外，100nM的43B1、43D7和10H10示出ttPeak增加了至少33％。但是，对于第43组抗体和10H10，观察到的峰值IIa浓度下降和ttPeak延迟不导致ETP下降超过11％。
总体而言，这些结果指示，当考虑到所有三个TGA参数(ETP、峰值IIa浓度和ttPeak)时，第25组抗体在凝血级联的倒数第二步中是完全惰性的。
表44：不进行抗体预孵育的凝血酶生成测定
*当软件无法计算ETP时，组具有“未发现尾(No Tail Found)”的错误。
表45：进行10min抗体预孵育的凝血酶生成测定
*当软件无法计算ETP时，组具有“未发现尾(No Tail Found)”的错误。
实施例19:对先前描述的抗TF抗体的FXa转化测定和FVIIa竞争测定
在FXa转化测定和FVIIa竞争测定中测试先前描述的TF特异性抗体TF-011、5G9和10H10(Breij等,Cancer Res,2014,74:1214-1226；Versteeg等,Blood,2008,111:190-199；其各自以引用的方式整体并入)。
为了评价在抗TF的人抗体存在下TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力，进行基于细胞的FX转化测定，如描述于Larsen等,J Biol Chem,2010,285:19959-19966中，其以引用的方式整体并入。简而言之，将5x104个MDA-MB-231细胞(ATCC,Manassas,VA,USA)涂铺到经组织培养物处理的黑色96孔板(Greiner Bio-One,Monroe,NC,USA)中并培养过夜。在去除细胞培养基并且在含1.5mM CaCl2的HEPES缓冲液中添加最终浓度为200nM的FX后，在37℃下用滴定抗体孵育细胞15min。在复溶具有最终浓度为20nM FVIIa的二元TF:FVIIa复合物后，将细胞在37℃下孵育5min。在猝灭黑色94孔板中与乙二胺四乙酸(EDTA)的反应后，用50μMSN-76-氨基-1-萘磺酰胺基荧光底物(Haematologic Technologies,Essex Junction,VT,USA)在配备有Umbelliferone 355激发滤光片、Umbelliferone 460发射滤光片和LANCE/DELFIA顶镜的Envision板读数器(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)上测量生成的FXa。14A绘制了相对于无抗体对照，抗TF抗体滴定存在下的FXa转化百分比(FXa％)。
为了评价FVIIa与抗TF人抗体之间的竞争，首先将TF阳性MDA-MB-231细胞(ATCC,Manassas,VA,USA)在冰上孵育1小时，其中滴定抗TF人抗体或同型对照。随后，将缀合到Alexa488的FVII-Fc以20nM的最终浓度添加到抗体细胞混合物。在冰上再孵育1小时后，洗涤细胞，用活性染料进行染色，并通过流式细胞术进行分析。使用中值荧光强度(MFT)总结了来自活细胞的Alexa488荧光数据。FVII-Fc结合总结为FVII-Fc结合％＝[MFI抗体标记的细胞-MFI未染色的细胞]/[MFIIgG1对照标记的细胞-MFI未染色细胞]。图14B绘制了相对于同型对照，抗TF抗体滴定存在下的FVIIa结合百分比(FVIIa％)。
如图14A所示，TF-011和5G9在25nM、50nM和100nM的浓度下抑制FX转化57％-59％和67％-70％。10H10在这三种浓度下不显著抑制FX转化。
如图14B所示，TF-011与FVII有效竞争，而5G9和10H10分别示出在最高抗体浓度下低于25％和10％的竞争。
这些结果指示，5G9主要与底物FX结合竞争，从而导致观察到FX转化和凝血酶生成的抑制。TF-011通过与FVIIa竞争结合到TF来抑制凝血酶生成。然而，10H10抑制TF-FVIIa介导的信号传导，而基本上不影响FVIIa与TF的结合。这些发现与以下中描述的先前观察结果一致：Huang等，J Mol Biol，1998，275：873-894；Ruf等，Biochem J，1991，278：729-733；和Teplyakov等，Cell Signal，2017，36：139-144；其各自以引用的方式整体并入。
实施例20：抗体竞争测定
根据制造商的方案使用Alexa Fluor 488 5-磺基二氯苯酚酯(ThermoFisherScientific)生成Alexa Fluor抗体。通过凝胶过滤(ThermoFisher Scientific)从抗体染料缀合物制剂中去除过量的Alexa Fluor染料。
为了评估第一抗TF人抗体与25A3之间的竞争，首先将TF阳性MDA-MB-231细胞(ATCC，Manassas，VA，USA)在冰上孵育1小时，其中滴定第一抗TF人抗体。随后，将最终浓度为20nM的与Alexa488缀合的25A3添加到抗体细胞混合物中。在冰上再孵育1小时后，洗涤细胞，用活性染料进行染色，并通过流式细胞术进行分析。使用中值荧光强度总结了来自活细胞的Alexa488荧光数据。25A3结合总结为25A3结合％＝[MFI抗体标记的细胞-MFI未染色的细胞]/[MFIIgG1对照标记的细胞-MFI未染色的细胞]。
为了评价第一抗TF人抗体与43D7之间的竞争，首先将TF阳性MDA-MB-231细胞(ATCC，Manassas，VA，USA)在冰上孵育1小时，其中滴定第一抗TF人抗体。随后，将最终浓度为20nM的与Alexa488缀合的43D7添加到抗体细胞混合物中。在冰上再孵育1小时后，洗涤细胞，用活性染料进行染色，并通过流式细胞术进行分析。使用中值荧光强度总结了来自活细胞的Alexa488荧光数据。43D7结合总结为43D7结合％＝[MFI抗体标记的细胞-MFI未染色的细胞]/[MFIIgG1对照标记的细胞-MFI未染色的细胞]。
为了评价第一抗TF人抗体与39A之间的竞争，首先将TF阳性MDA-MB-231细胞(ATCC，Manassas，VA，USA)在冰上孵育1小时，其中滴定第一抗TF人抗体。随后，将最终浓度为20nM的与Alexa488缀合的39A添加到抗体细胞混合物中。在冰上再孵育1小时后，洗涤细胞，用活性染料进行染色，并通过流式细胞术进行分析。使用中值荧光强度总结了来自活细胞的Alexa488荧光数据。39A结合总结为39A结合％＝[MFI抗体标记的细胞-MFI未染色的细胞]/[MFIIgG1对照标记的细胞-MFI未染色的细胞]。
图15A和图15B、图16A和图16B以及图17A和图17B分别示出25A3结合％、43D7结合％和39A结合％。来自第25组和第43组的抗体、5G9和10H10降低25A3结合％和43D7结合％并且不降低39A结合％。来自第1组、第29组、第39组和第54组的抗体以及TF-011降低39A结合％并且不降低25A3结合％和43D7结合％。
虽然抗体竞争测定结果指示，第25组和第43组抗体、5G9和10H10可与人TF的相同或重叠表位结合，或可通过变构机制影响彼此的TF结合，但是如本公开别处所述的嵌合TF构建体作图实验证明第25组抗体、第43组抗体、5G9和10H10结合不同的表位。此外，虽然抗体竞争测定结果指示，第1组、第29组、第39组和第54组的抗体和TF-011可与人TF的相同或重叠表位结合，或可通过变构机制影响彼此的TF结合，但是如本公开别处所述的嵌合TF构建体作图实验证明第29组、第39组和第54组的抗体结合与TF-011不同的表位。
实施例21：抗TF抗体内在化
为了评价抗TF抗体的内在化作用，进行细胞毒性测定，如描述于Liao-Chan等，PLoS One，2015，10：e012470中，其以引用的方式整体并入。简而言之，将细胞以每孔4x103个细胞涂铺于384孔板(Greiner Bio-One，Monroe，NC，USA)中的40μl培养基内。与微管蛋白抑制剂单甲基澳瑞他汀F(MMAF)(Moradec，San Diego，CA，USA)缀合的抗体和抗人Fc Fab分别从5nM和30nM处开始进行连续稀释。与MMAF缀合的抗人Fc Fab由对人IgG的Fc区具有特异性的多克隆抗体组成，其中DAR为1.2至1.5。孵育板3天，之后在CellTiter-Glo(CTG)测定试剂(Promega，Madison，WI，USA)中裂解。在Envision读板仪上测量CTG发光，并且在Prism(GraphPad，La Jolla，CA，USA)中绘制4个重复实验的平均值和标准偏差。对于每种抗TF抗体，使用4参数结合模型在Prism中计算IC50及其相关的95％置信区间。用抗TF抗体和抗TF抗体Fab:MMAF复合物孵育后的细胞活力结果在图18A和图18B中示出。IC50值的95％置信区间在表46中示出。
还通过基于内在化荧光和猝灭的表面荧光的定量测定来评价抗TF抗体的内在化。如Liao-Chan等，PLoS One，2015，10：e0124708中所述评估细胞表面荧光猝灭。简而言之，将1.2x105个MDA-MB-231细胞与100nM的A488缀合的抗体在培养基中于冰上预孵育2小时。洗涤2次后，将细胞重悬于冷培养基中，并且在37℃下脉冲长达4小时。将细胞快速冷却，并且在有或没有300nM抗A488抗体(克隆19A)的情况下在冰上孵育30min。洗涤2次后，用DAPI标记死细胞，并且在Novocyte流式细胞仪(ACEA Biosciences)上分析样品。相对于同型对照，对每个抗A488mAb浓度处的中值荧光强度(MFI)进行标准化，以获得归一化的MFI百分比。通过校正不完全表面猝灭，从猝灭和非猝灭的样品数据中计算出内在化荧光：1-(N1-Q1)/(N1-(N1Q0/N0))其中N1＝每个时间点(t1)的未猝灭的MFI；Q1＝t1的猝灭的MFI；Q0＝保持在冰上的样品(t0)的猝灭的MFI；N0＝t0的未猝灭的MFI。图18C示出与A488缀合的抗TF抗体的内在化百分比。
因为Fab:MMAF结合TF特异性抗体的Fc区，所以这些复合物的细胞摄取可触发细胞死亡。虽然单独的TF特异性抗体在TF阳性A431细胞的三天培养中对细胞活力没有影响(图18A)，但是Fab:MMAF复合物中的TF特异性抗体示出剂量依赖性细胞杀伤，其中IC50值在0.07nM和0.14nM的范围内(图18B)。
细胞摄取被荧光标记的TF特异性抗体证实。在基于内在化荧光和猝灭表面荧光的定量分析中，TF特异性抗体在4h孵育后示出28％和37％之间的内在化(图18C)。
这些结果指示，所测试的抗TF抗体可治疗内在化和毒素递送到TF阳性细胞中。
实施例22：抗体-药物缀合物(ADC)的基于细胞的结合测定
为了评价ADC的细胞结合特性，评估了抗TF抗体和抗TF ADC与表达HCT116细胞的内源性人TF结合，如先前描述于Liao-Chan等，PLoS One，2015，10：e0124708中，其以引用的方式整体并入。简而言之，将用Cellstripper(Mediatech，Manassas，VA，USA)收集的1.2x105个细胞在冰上用十二点1∶3稀释滴定的在100nM开始的抗人TF抗体或ADC孵育2小时。洗涤2次后，将标记有抗体或ADC的细胞分别与150nM山羊藻红蛋白(PE)F(ab’)2片段山羊抗人IgG、Fcγ片段特异性(Jackson ImmunoResearch，West Grove，PA，USA)或FITC标记的F(ab’)2片段山羊抗人κ(SouthernBiotech，Birmingham，AL，USA)在冰上孵育30min。洗涤2次后，用TO-PRO-3碘化物(ThermoFisher Scientific)标记死细胞，并且在CytoFLEX流式细胞仪(Beckman Coulter，Brea，CA，USA)或Novocyte流式细胞仪(ACEA Biosciences，SanDiego，CA，USA)上分析样品。绘制每个稀释度处的中值荧光强度(MFI)，并且使用Prism(GraphPad，La Jolla，CA，USA)中的4参数结合模型得出细胞EC50。图19A和19B分别表现出抗TF抗体和抗TF ADC的结合曲线。图19C列出了可报告细胞EC50及其抗TF抗体和ADC的95％置信区间。
如图19A、图19B和图19C所示，TF特异性ADC的细胞结合特性与TF特异性抗体的细胞结合特性相当，这指示ADC的缀合过程不改变ADC的TF特异性抗体的细胞结合特性。
实施例23：抗体-药物缀合物(ADC)的细胞毒性测定
为了评价ADC的细胞毒性，将A431细胞涂铺于384孔板(Greiner Bio-One)中。如所示将缀合至MC-vc-PAB-MMAE的抗TF抗体进行连续稀释。将TF特异性ADC加入A431细胞中，72h孵育或4h孵育，之后去除过量的ADC，并且再孵育68h。处理后，A431细胞在CTG测定试剂中裂解。测量CTG发光，并且在Prism中绘制4次重复实验的平均值和标准偏差。对于每个ADC，使用4参数结合模型在Prism中计算IC50及其相关的95％置信区间。
图20A示出在滴定连续72h孵育的抗TF ADC后的细胞活力。图20B示出滴定孵育4h的抗TF ADC，之后去除过量的ADC并再培养68h后的细胞活力。图20C示出在连续处理和脉冲处理下的ADC的可报告IC50值。表46和表47分别列出了连续处理和脉冲处理的IC50的95％置信区间。
两种处理均导致有效的细胞杀伤，其中与72h孵育相比，当在4h孵育后从培养物中去除过量的ADC时，IC50升高2.4至4.7倍。去除过量的25A3和39A ADC对IC50的影响最小，分别从0.07和0.05nM增加了2.7和2.4倍。
这些结果指示，与TF特异性抗体相似，TF特异性ADC经历了实质性的细胞内在化。
实施例24：FVIIa存在下的细胞毒性测定
为了了解FVIIa是否干扰TF特异性ADC的活性，我们在不存在或存在FVIIa的情况下，用TF特异性ADC(与MC-vc-PAB-MMAE缀合的抗TF抗体)处理A431细胞4h并在68h后测量细胞活力。在添加抗TF ADC滴定之前，将A431细胞在没有或有50nM FVIIa的情况下预孵育30分钟。通过CTG测定法确定细胞活力。在Prism中绘制4次重复实验的平均值和标准偏差。对于每个ADC，使用4参数结合模型在Prism中计算IC50。
图21A和图21B分别示出在不存在或存在FVIIa的情况下滴定抗TF ADC后的细胞活力。图21C列出在不存在或存在FVIIa的情况下，ADC的可报告IC50值。
虽然与FVIIa(29E、39A、54E和TF-011)竞争的ADC受到FVIIa存在的负面影响至少2.3倍，但是在不存在或不存在FVIIa的情况下，未与FVIIa竞争的ADC(第25组和第43组抗体)同样有效。
这些结果指示FVIIa不干扰第25组和第43组的抗TF ADC的活性。
实施例25：对另外的癌细胞系的细胞毒性测定
为了评价不同细胞系的细胞表面上的TF拷贝数，收集1.2x105个细胞，并与小鼠IgG2a主链上的133nM抗人TF抗体5G9一起在冰上孵育2小时。洗涤2次后，将QIFIKIT珠(Agilent)和标记有抗TF抗体的细胞与150nM的山羊藻红蛋白(PE)F(ab′)2片段山羊抗小鼠IgG(Fc-γ片段特异性)(Jackson ImmunoResearch)在冰上孵育30分钟。洗涤2次后，用TO-PRO-3碘化物(ThermoFisher Scientific)标记死细胞，并且在CytoFLEX流式细胞仪(Beckman Coulter)上分析样品。门控单个活细胞后，使用FlowJo(Flowjo，Ashland，OR，USA)确定MFI。使用5参数结合模型在Prism中生成使用QIFIKIT珠的标准曲线，以确定拷贝数。定量的下限为1.9x103个抗体结合位点(也称为拷贝数)，并且定量的上限为8.0x105个抗体结合位点。
A431、CHO、HCT-116、HPAF-II、MDA-MB-231和RF/6A的TF拷贝数在图22A中列出。在A431、MDA-MB-231和HPAF-II细胞中，表面TF的水平在1.9x105个至5.7x105个拷贝的范围内。HCT-116细胞表达2.2x104个表面TF拷贝，并且CHO细胞中的TF表达低于定量限(BLOQ)。因为5G9与食蟹猕猴TF交叉反应并且食蟹猕猴与普通猕猴之间的TF蛋白序列的是相同的，所以也量化了普通猕猴细胞系RF/6A中的表面TF水平(1.7x104个拷贝)。
图22B、图22C、图22D和图22E分别示出在抗TF MMAE ADC滴定的存在下HCT-116、CHO、MDA-MB-231和HPAF-II细胞的细胞活力。
TF特异性ADC有效降低了MDA-MB-231和HPAF-II癌细胞系的活力(图22D和图22E)。与在MDA-MB-231和HPAF-II细胞上的活性相比，ADC在HCT-116细胞上的功效较差，在最高浓度下具有某些活性，并且无可报告IC50值(图22B)。TF特异性ADC不影响CHO培养物的活力(图22C)。
这些结果指示抗TF ADC的细胞毒性对于TF阳性细胞是特异性的。
当对ADC在A431、HPAF-II和MDA-MB-231细胞上的杀细胞功效进行排序时，以降序排列的前四ADC为39A、29E、25G1和25A3(表46)。当将A431细胞与TF特异性ADC一起孵育4h，之后进行洗脱时，以降序排列的前四ADC为39A、25G1、25A3和29E(表47)。因此，对凝血无影响的排序前2位的ADC是25G1和25A3。
实施例26：抗体-药物缀合物(ADC)存在下的细胞内微管网络
进行了细胞内微管网络的免疫荧光实验，以说明ADC的作用机制。参见Theunissen等，Methods Enzymol，2006，409：251-284。简而言之，将A431或HPAF-II细胞接种于8孔经聚D-赖氨酸处理的载玻片(Corning Inc，Corning，NY，USA)上。一天后，将培养基替换为含有5nM ADC的培养基。ADC暴露20小时后，在室温下用4％多聚甲醛(ThermoFisherScientific)固定细胞15min。用PBS洗涤三次后，用含有0.3％Triton X-100和5％正常山羊血清的PBS使细胞渗透1h。接下来，将微管网络在含有1％BSA和0.3％Triton X-100的PBS中用抗微管蛋白(11H10)兔mAb(Alexa Fluor 488缀合物)(Cell Signaling Technology，Danvers，MA，USA)染色3h。洗涤三次后，将带有DAPI的ProLong Gold Antifade试剂(ThermoFisher Scientific)添加到细胞中，并且使用0.17mm盖玻片将载玻片固定以用于显微术。在配备有sCMOS相机的DMi8荧光显微镜(Leica Microsystems，Buffalo Grove，IL，USA)上进行图像采集。使用Leica LAS X软件获取系统优化的6至7微米的Z堆栈。用扩展景深(EDF)图像特征自动创建此Z堆栈中的清晰二维图像。图23A和图23B分别示出A431或HPAF-II细胞的微管蛋白染色的代表性图像。
虽然同型对照ADC不影响微管网络，但是25A3 ADC在A431和HPAF-II细胞中均有效破坏微管网络。
这些结果指示，基于MMAE的抗TF ADC通过破坏细胞内微管网络来诱导TF阳性癌细胞的细胞毒性。
实施例27：细胞毒性测定和HUVEC中的G2/M阻滞
为了评价人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞表面上的TF拷贝数，收集1.2x105个HUVEC，并与小鼠IgG2a主链上的133nM抗人TF抗体5G9一起在冰上孵育2小时。洗涤2次后，将QIFIKIT珠(Agilent)和标记有抗TF抗体的细胞与150nM的山羊藻红蛋白(PE)F(ab′)2片段山羊抗小鼠IgG(Fc-γ片段特异性)(Jackson ImmunoResearch)在冰上孵育30分钟。洗涤2次后，用TO-PRO-3碘化物(ThermoFisher Scientific)标记死细胞，并且在CytoFLEX流式细胞仪(Beckman Coulter)上分析样品。门控单个活细胞后，使用FlowJo(Flowjo，Ashland，OR，USA)确定MFI。使用5参数结合模型在Prism中生成使用QIFIKIT珠的标准曲线，以确定拷贝数。定量的下限为1.9x103个抗体结合位点(也称为拷贝数)，并且定量的上限为8.0x105个抗体结合位点。
对损伤、炎性和血管生成因子的响应短暂增加血管系统中表面TF的表达。参见Holy等，Adv Pharmacol，2010，59：259-592，其以引用的方式整体并入。通过用炎性细胞因子(5ng/mL IL1-β、25ng/mL TNF-α和50ng/mL VEGF)联合治疗HUVEC来模仿细胞培养物中TF的瞬时上调。如图24A所示，在细胞因子治疗6h后，不存在炎性细胞因子的表面TF水平从2.4x103个拷贝增加至1.2x104个拷贝。相对于6h的细胞因子治疗，20h治疗后表面TF降低约3倍，这指示细胞因子诱导的TF上调是短暂的。
对于ADC细胞毒性测定，将HUVEC培养物接种于半面积96孔板上。第二天，将炎性细胞因子和滴定ADC的组合添加到培养物中。四天后，通过在CellTiter-Glo(CTG)测定试剂中裂解来评估培养物的活力。如图24B所示，抗TF ADC、25A-vc-MMAE和43Ea-vc-MMAE不影响经炎性细胞因子处理的HUVEC培养物的细胞活力。结果指示，经炎性细胞因子处理的内皮细胞对抗TF ADC具有抗性。
为了进一步了解内皮细胞对抗TF ADC的抗性，在添加细胞因子和TF特异性ADC后24h评价了细胞周期进程。如Theunissen等，Methods Enzymol，2006，409：251-284中所述分析了细胞周期的G2/M期的阻滞。简而言之，低传代HUVEC(Lifeline Cell Technologies，Frederick，MD，USA)在VascuLife VEGF-Mv内皮培养基(Lifeline Cell Technologies)中繁殖，并且将HCT-116细胞接种于12孔板上。第二天，去除培养基，并且用新鲜培养基(无细胞因子)或含有5ng/mL IL1-β、25ng/mL TNF-α和50ng/mL VEGF(含细胞因子)的培养基替换。将滴定的MMAE连接的ADC或游离MMAE添加到细胞中。处理24h后，将细胞固定在冰冷的70％乙醇中。随后，用流式细胞术缓冲液(PBS，1％FBS，0.1％Triton)洗涤细胞，并且用磷酸组蛋白H3(Ser10)的1∶100稀释液(D2C8 PE Conjugate，Cell Signaling Technology)染色1h。洗涤2次后，用100μg/mL PureLink RNAse A(ThermoFisher Scientific)处理细胞20min，之后添加活性染料TO-PRO-3碘化物(ThermoFisher Scientific)。在Novocyte流式细胞仪上收集40000个事件。在Flowjo数据分析软件中，排除了细胞双倍体和非整倍体细胞。根据DNA含量对pH3信号进行作图，以确定pH3阳性细胞的百分比。
图25A和图25B分别示出在不存在或存在炎性细胞因子的情况下，用HUVEC上的抗TF ADC滴定的pH3阳性细胞的百分比(pH3％)。图25C示出用HCT-116细胞上的抗TF ADC滴定的pH3阳性细胞的百分比(pH3％)。
虽然TF特异性ADC诱导HCT-116细胞中细胞周期的G2/M期处的阻滞，但是ADC不影响经或不经炎性细胞因子处理的HUVEC的细胞周期进程。如图26A和图26B所示，与同型vc-MMAE的处理相比，pH3阳性HCT-116细胞的百分比在25A-vc-MMAE处理后增加了5倍。
图27A和27B示出，未缀合的MMAE在HCT-116细胞和HUVEC中均以类似的程度增加组蛋白H3的磷酸化，这指示内皮细胞中的抗性对基于MMAE的ADC具有特异性。
综上所述，这些结果指示，在不存在或存在炎症细胞因子的情况下，抗TF ADC不影响HUVEC的活力。
实施例28：Erk磷酸化测定
为了评估Erk磷酸化，将A431细胞涂铺于培养基中的6孔板(Corning)过夜。第二天，将细胞洗涤一次，并且在无血清培养基中进行血清饥饿。饥饿后，在37℃下将细胞与100nM抗TF抗体预孵育30分钟。将FVIIa以50nM加标至孔中，并且在37℃下孵育20min以诱导p-ERK。诱导后，用RIPA裂解液裂解细胞，并且用HaltTM蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(ThermoFisher Scientific)裂解提取缓冲液。使用Phospho-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)和p44/42 MAPK(Erk1/2)(137F5)(Cell Signaling Technology)作为一抗以及过氧化物酶AffiniPure驴抗兔IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch)作为二抗用20μg细胞裂解液进行蛋白质印迹。在Amersham AI600(GE Healthcare)上测量pErk和Erk的非饱和谱带强度。将每个pErk强度根据其各自的Erk强度和无抗体无FVIIa样品强度进行归一化。
pErk和Erk的蛋白质印迹结果示于图28。在不进行抗TF抗体预处理的情况下，用FVIIa处理诱导细胞培养物中的Erk磷酸化为5.2倍。Erk磷酸化的诱导通过用1F、39A和54E预处理(诱导倍数在0.8和1.2之间)进行消融，并且被29E以及第25组和第43组的成员减弱(诱导倍数在2.0和3.4之间)。
该数据指示，在评估Erk磷酸化时，抗TF抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
实施例29：抗体依赖性细胞细胞毒性(ADCC)测定
为了评价ADCC活性，根据制造商的方案使用ADCC报告生物测定核心试剂盒(Promega)。简而言之，将A431细胞涂铺于微量滴定板(Corning)上。第二天，用在50nM开始的十点1∶3稀释滴定的抗TF抗体或ADC孵育细胞。将ADCC效应子与靶细胞比率为8∶1添加到每个孔中，并且在37℃下孵育6h。将Bio-GloTM萤光素酶测定试剂添加到每个孔中，以在Envision读板仪(PerkinElmer，Waltham，MA，USA)上测量发光。在Prism中绘制4次重复实验的平均值和标准偏差。对于每个抗体和ADC，使用4参数结合模型在Prism中计算EC50及其相关的95％置信区间。
图29A和图29B分别示出在代表滴定的抗TF抗体或抗TF ADC的情况下，用报告子Jurkat细胞系孵育后ADCC的报告子发光。图29C列出了每种抗TF抗体或ADC的ADCC报告子发光EC50值。
所有测试的TF特异性抗体和ADC均诱导荧光素酶依赖性发光，其中EC50值范围在0.18和0.43nM之间。
这些数据指示，TF特异性抗体和ADC均可通过抗体的IgG1 Fc结构域诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。
实施例30：细胞系来源的异种移植(CDX)模型的研究
为了评价ADC在体内的功效，在免疫受损的小鼠中进行了异种移植研究，如描述于Kim等，Blood Cancer J，2015，5：e316中，其以引用的方式整体并入。简而言之，A431表皮样癌和HPAF-II胰腺癌细胞系皮下植入无胸腺裸小鼠的侧面(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)。如图所示，将动物随机分组并对其进行处理。每两周进行一次体重和肿瘤大小评估。一旦肿瘤大小达到1200mm3或皮肤溃疡明显，就将动物从研究中移出并对其实施安乐死。此外，一旦由于大小原因将动物从研究中移出，讨论中的治疗组的MTV曲线就不再显示。对动物的护理符合机构指南。随时间推移绘制平均肿瘤体积(MTV)和平均标准误差(SEM)。通过在媒介物组中的任何动物由于肿瘤大小≥1200mm3被安乐死之前计算肿瘤生长抑制率(TGI％＝100％x[1-(治疗组的最终MTV-初始MTV)/(对照组的最终MTV-初始MTV)])确定治疗功效。使用单向ANOVA，之后使用Tukey的多组比较测试对所有组进行比较来进行MTV之间的统计比较。报告每个ADC与媒介物对照组相比的P值。在研究结束时，还通过对肿瘤部分消退(PR)或完全消退(CR)的动物数量计数来确定每个治疗组中的疗效。在PR响应中，在研究过程中连续进行3次测量，肿瘤体积为其第1天体积的50％或更小，并且这些测量中的一个或多个等于或大于14mm3。在CR响应中，连续3次测量的肿瘤体积小于14mm3。当动物在研究结束时表现出CR响应时，将其分类为无肿瘤幸存者(TFS)而不是CR。在整个ADC研究中，未观察到由于ADC治疗引起的显著体重变化。
如图30A所示，在随机分组第1天、第8天和第15天后用5mg/kg的ADC治疗HPAF-II荷瘤小鼠。将TF-011 ADC的作用与来自不影响凝血的两组的两个代表性克隆(即25A和43Ea)进行了比较。随机分组后21天，25A、43Ea和TF-011 ADC的功效相当，其中肿瘤生长抑制范围在131％和136％之间。
如图30B所示，在第二项HPAF-II研究中，影响凝血的最高亲和力抗体(即39A)和来自第25组和第43组的具有不同亲和力的六种抗体(即25A、25A3、25G1、43Ea、43B1和43D7)在两次2mg/kg给药下同样有效。在第21天，TF特异性ADC的肿瘤生长抑制作用范围在129％和139％之间，并且在研究结束时，每个治疗组10只动物中的6至9只被归为无肿瘤幸存者。
在MDA-MB-231异种移植模型中，在随机分组后的第1天和第8天以4mg/kg或2mg/kg施用ADC。如图31A所示，所有TF特异性ADC在4mg/kg下具有活性，其中肿瘤生长抑制范围在69％和100％之间，并且与媒介物对照组相比，每个TF特异性ADC的平均肿瘤体积有显著差异。虽然观察到25G1与其他TF特异性ADC之间的平均肿瘤体积有显著差异，但所述差异无统计学显著性(P＞0.05)。
在如图31B所示的2mg/kg ADC下，与媒介物对照组相比，所有TF特异性抗体均示出在平均肿瘤体积中具有不同程度的显著性的次佳活性。25A3、39A和43B1在平均肿瘤体积方面与媒介物对照组相比具示出最大的显著性(P＜1x10-4)。39A与其他抗体之间的平均肿瘤体积差异仅对39A与43Ea之间的比较有显著性(P＜0.05)。
相比之下，在HPAF-II异种移植模型中，以10mg/kg给药两次时，未缀合的25A、25A3和43Ea抗体缺乏实质性的抗癌活性(图32)。
结果指示，在多种给药方案下，TF特异性ADC在HPAF-II和MDA-MB-231异种移植模型中是有效的。ADC的活性是由抗TF抗体的毒素递送引起的。
实施例31：患者来源的异种移植(PDX)模型中的研究
在无胸腺裸小鼠(Envigo，Indianapolis，IN)中进行TF阳性PDX模型，以评价ADC在体内的功效。对动物的护理符合机构指南。对研究动物用肿瘤片段单侧植入左侧。
对于免疫组织化学(IHC)分析，使用Rip Tide(Mosaic Laboratories，LakeForest，CA)在95至97℃的水浴中对组织进行40min的预处理，在工作台上冷却10min，用蒸馏水漂洗3次，并用Splash-T缓冲液(Mosaic Laboratories)漂洗5min。将组织切片在EnVision过氧化物酶封闭试剂(EnVision+小鼠HRP检测试剂盒，Agilent，Carpinteria，CA)中封闭5min，之后在Splash-T Buffer中漂洗2次，每次5min。接下来，将组织切片用抗TF抗体(小鼠克隆HTF-1)或小鼠阴性对照试剂染色30min，之后在Splash-T缓冲液中漂洗2次，每次5min。用EnVision+小鼠HRP(EnVision+小鼠HRP检测试剂盒)对组织切片进行第二染色步骤30min，然后在Splash-T缓冲液中漂洗2次，每次5min。为了使抗TF染色可视化，用DAB色原(EnVision+小鼠HRP检测试剂盒)将组织切片显影5min，之后浸入10次，并且在蒸馏水中漂洗5min。将组织切片用苏木精复染5min，之后在蒸馏水中漂洗3次。
如图所示，将动物随机分组并对其进行处理。一旦肿瘤大小达到1200mm3或皮肤溃疡明显，就将动物从研究中移出并对其实施安乐死。此外，一旦由于大小原因将动物从研究中移出，则讨论中的治疗组的MTV曲线不再显示。以与CDX研究相同的方式进行TGI和统计分析。PDX研究的CR和PR响应定义如下：PR响应者具有的连续2次测量的MTV≤第1天MTV的30％；CR响应者连续2次测量具有不可检测的MTV。当动物在研究结束时表现出CR响应时，将其分类为TFS而不是CR。
头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)和卵巢腺癌PDX具有的H评分为250和220，而胃腺癌PDX具有的H评分为155(数据未示出)。对荷瘤小鼠进行随机分组后，每周进行两次或三次治疗，其中剂量在2.5mg/kg和5mg/kg之间的范围内。如图33A、图33B和图33C所示，在所有PDX模型中，与同型对照组相比，每个TF特异性ADC的平均肿瘤体积均显著降低(P＜1x10-4)，其中各种TF特异性ADC之间无显著差异(P＞0.05)。在头颈部和卵巢PDX模型中，在任何治疗组中，研究结束时完全响应者和无肿瘤幸存者的数量均不超过10只动物中的2只(图33A和图33B)。但是，在胃PDX中，25A治疗组具有2个部分响应者、2个完全响应者和3个无肿瘤幸存者，并且在研究结束时，TF-011组包含1个完全响应者和5个无肿瘤幸存者(图33C)。
这些数据指示，来自第25组和第43组(即25A和43Ea)的抗TF ADC与tisotumabvedotin(TF-011)ADC等效。
实施例32：猪CNV模型中的功效研究
在猪脉络膜新生血管(CNV)模型中进行功效研究，以确定4种不同的抗TF抗体在减小病变大小中的作用。
使用通过间接检眼镜递送的810nm二极管激光器对10至12周龄的动物(猪/汉普夏猪杂交猪)进行双向激光，以在每只动物的每只眼睛的视网膜静脉之间产生约6个单激光点。为了进行功效评估，在激光治疗后第7天，分别玻璃体内注射每种抗TF抗体(25G9、43D8、1G和29D)2mg。研究中还包括媒介物对照组。在第7天(基线)、第14天和第28天进行荧光素血管造影(FA)，以确定总病变荧光。使用对每个单独病变的校正总病变荧光(CTLF)测量来评价FA。追踪病变周长，并获得完整的密度值。然后通过从完整密度测量中减去病变旁的平均荧光本底来计算CTLF。图34A和图34B分别示出从第7天到第14天和从第7天到第28天病变大小的百分比变化。
从第7天到第14天，来自第25组和第43组的抗hTF抗体、25G9和43D8使病变大小减小超过20％。从第7天到第28天，抗hTF抗体25G9使病变大小减小超过40％。与媒介物对照组相比，抗hTF抗体1G和29D并不显著减小病变大小。
该数据指示来自第25组和第43组的抗体、25G9和43D8在减少猪CNV模型中的病变大小上是有效的。
实施例33：猪CNV模型中25G9的功效
在猪脉络膜新生血管(CNV)模型中进行功效研究，以比较不同剂量抗TF抗体25G9减小病变大小的能力。
使用通过间接检眼镜递送的810nm二极管激光器对10至12周龄的动物(猪/汉普夏猪杂交猪)进行双向激光，以在每只眼睛的视网膜静脉之间产生约6个单激光点。为了进行功效评估，在激光治疗后第7天，玻璃体内注射600ug、2mg和4mg的抗TF抗体25G9。在第7天(基线)和第28天进行荧光素血管造影(FA)，以确定总病变荧光。使用对每个单独病变的校正总病变荧光(CTLF)测量来评价FA。追踪病变周长，并获得完整的密度值。然后通过从完整密度测量中减去病变旁的平均荧光本底来计算CTLF。从第7天到第28天病变大小的变化百分比示于图35。
从第7天到第28天，抗-hTF抗体25G9以剂量依赖性方式减少病变大小。25G9在4mg时将病变大小减少超过50％。该数据指示抗体25G9以剂量依赖的方式有效减少猪CNV模型中的病变大小。
实施例34：对猪TF和兔TF的结合亲和力测定
测试了某些抗体与猪TF结合的能力。对于猪TFBiacore-基测量，给定抗TF抗体被共价偶联至CM5芯片(GE Healthcare Bio-Sciences)的抗人IgG抗体捕获。测量抗TF抗体与从100nM开始的五点三倍滴定的猪TF-His之间的缔合180至240秒。随后，测量抗TF抗体与TF-His之间的解离1800秒。使用1∶1结合模型对动力学数据进行整体分析和拟合。通过基于Biacore的实验测量的指示的TF抗体的KD值示于表48。
测试了某些抗体与兔TF结合的能力。对于兔TFBiacore-基测量，给定抗TF抗体被共价偶联至CM5芯片(GE Healthcare Bio-Sciences)的抗人IgG抗体捕获。测量抗TF抗体与从100nM开始的五点三倍滴定的兔TF-His之间的缔合180至240秒。随后，测量抗TF抗体与TF-His之间的解离1800秒。使用1∶1结合模型对动力学数据进行整体分析和拟合。通过基于Biacore的实验测量的指示的TF抗体的KD值示于表48。
如表48所示，来自第25组和第43组的抗hTF抗体表现出与猪TF和兔TF的结合活性和交叉反应性。相比之下，来自第1组和第29组的抗体未示出与猪TF或兔TF的结合活性。
表48：猪和兔TF的抗体动力学
无结合*：无结合至弱结合，无可报告的KD
实施例35：免疫组织化学(IHC)测定法
使用Rip Tide(Mosaic Laboratories，Lake Forest，CA)在95至97℃的水浴中对组织进行40min的预处理，在工作台上冷却10min，用蒸馏水漂洗3次，并用Splash-T缓冲液(Mosaic Laboratories)漂洗5min。将组织切片在EnVision过氧化物酶封闭试剂(EnVision+Mouse HRP Detection Kit，Agilent，Carpinteria，CA)中封闭5min，之后在Splash-TBuffer中漂洗2次，每次5min。然后，将组织切片用抗TF抗体(小鼠克隆HTF-1)或小鼠阴性对照试剂染色30min，之后在Splash-T缓冲液中漂洗2次，每次5min。用EnVision+小鼠HRP(EnVision+小鼠HRP检测试剂盒)对组织切片进行第二染色步骤30min，然后在Splash-T缓冲液中漂洗2次，每次5min。为了使抗TF染色可视化，用DAB色原(EnVision+小鼠HRP检测试剂盒)将组织切片显影5min，之后浸入10次，并且在蒸馏水中冲洗5min。将组织切片用苏木精复染5min，之后在蒸馏水中漂洗3次。
由合格的解剖病理学家在半定量整数量表内(从0(负)到3(或“3+”)上对染色强度进行评分。记录每个强度水平上阳性染色的细胞百分比。评分基于TF在细胞膜上的定位。H评分将染色强度分量与阳性细胞百分比组合。它具有的值在0和300之间，并且定义为：1×(1+强度处染色的细胞百分比)+2×(2+强度处染色的细胞百分比)+3×(3+强度处染色的细胞百分比)＝H评分。
对患有肾癌、头颈癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、胃食管交界处癌、宫颈癌和胶质母细胞瘤的患者的组织切片进行染色。表50示出每个H评分范围内评分的患者数和每种癌症的患者总数。这些结果指示，TF在肾癌、头颈癌、卵巢癌、胃癌、列腺癌、胃食管连接癌、宫颈癌和胶质母细胞瘤中表达。
表50：IHC测定的结果
实施例36：抗TF抗体的表位鉴定
为了建立抗人TF抗体之间的表位结合差异，进行了嵌合TF构建体作图实验。该作图技术能够区分抗体表位。
因为评价的所有抗人TF抗体均不结合大鼠TF，所以将大鼠TF序列用于构建嵌合人-大鼠TF构建体。嵌合人-大鼠构建体设计由TF胞外结构域的N和C末端结构域(分别为胞外结构域的氨基酸1-107和108-219)指导，其中比对示于图36。基于使用图36的构建体进行的嵌合作图结果，大鼠氨基酸片段141至194被人序列(hTF胞外结构域的氨基酸136-189)替代，其中比对示于图37。基于报告的10H10抗体的接触残基K68、K149、及N171和T197(Teplyakov等，Cell Signal.，2017，36：139-144)设计三个具有1或2个人-大鼠取代的人TF构建体(hTF_K68N、hTF_K149N和hTF_N171H_T197K)，其中比对示于图38。
为了建立抗人TF抗体与各种TF构建体的结合，用共表达TF构建体的DNA质粒和绿色荧光蛋白标记物转染HEK293细胞。对于抗体的子集，在选定的TF构建体上评价抗体滴定(250nM处开始的12点1∶3稀释系列)(图39A至图39F)。这些抗体滴定表明，表51和表52中使用的15μg/ml(100nM)的抗体浓度适于建立“相对于hTF的抗体与TF构建体的结合百分比”。转染两天后，将细胞从组织培养板中收集，用15μg/ml指示的抗TF抗体进行染色，洗涤，用抗人IgG-Fc Alexa Fluor 647多克隆抗体染色，洗涤，并且用活力染料4′，6-二脒基-2-苯基吲哚，二盐酸盐染色。在流式细胞仪上获得80000个活事件后，分析用荧光标记物标记的活细胞的抗TF抗体染色的程度。每个TF表达构建体的相对于同型对照的中值荧光强度值除以hTF表达构建体的相对于同型对照的中值荧光强度值，并且所得百分数列为“相对于hTF的与TF构建体结合的抗体百分比”于表51和表52中。如本文所用，术语“活细胞染色测定法”是指在此实施例中使用的抗体结合测定法。
抗体集合中至少一种抗人TF抗体的所有TF构建体均满足所有嵌合TF构建体在细胞表面上表达的水平在hTF对照构建体的50％和150％之间的假设，除了h1-107_r构建体(人氨基酸片段1-107被大鼠序列取代)之外。预期抗人TF抗体与细胞表面表达的大鼠TF缺乏结合。当表51和表52中的“相对于hTF与TF构建体的抗体结合百分比”小于50％时，表53和表54中的抗体被认为是非结合物(0)。当表51和表52中的“相对于hTF与TF构建体的抗体结合百分比”在50％和150％之间时，表53和表54中的抗体被认为是结合物(1)。
基于来自表53的未结合构建体的组合，将每种抗体分配给表55中的表位仓。来自谱系25的抗体(25A、25A3、25A5-T、25G1和25G9)结合独特的表位，在表55中称为表位仓6。来自谱系43的抗体(43B1、43D7、43D8和43Ea)还结合独特的表位，在表55中称为表位仓7。来自谱系29的抗体(29E)结合独特的表位，在表55中称为表位仓2。来自谱系39和54的抗体(39A和54E)结合独特的表位，在表55中称为表位仓3。
谱系25和43抗体是抗体组中唯一结合嵌合构建体r141-194_h的抗体，所述构建体中大鼠氨基酸141至194被人序列替代(图39F；表54)。此外，虽然M1593不能结合hTF_K68N，但是抗体组中所有其他抗体结合hTF_K68N(图39C；表54)。仅谱系25和43抗体不能结合hTF_K149N(图39D；表54)。仅谱系25抗体不能结合hTF_N171H_T197K(图39E；表54)。
总之，这些结果指示，与所有其他测试的抗体相比，谱系25抗体结合人TF上的独特表位。与所有其他测试的抗体相比，谱系43抗体结合人TF上的独特表位。谱系25和谱系43抗体结合来自M1593的人TF上不同的表位。
尽管本发明已参考优选实施方案和各种替代性实施方案加以特定显示和描述，但相关领域技术人员将了解可在不脱离本发明的精神和范围下在其中进行各种形式和细节变化。
在本说明书的主体内引用的所有参考文献、授权专利和专利申请都据此出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
序列
表13:可变区序列
表14：共有可变区序列
表36：人、食蟹猴和小鼠TF序列
表39：抗TF抗体的序列
表41：猪TF序列
表49：兔TF序列
表56：大鼠TF ECD和嵌合构建体ECD序列
表57：可变区序列共有
表58：共有CDR
*示例性CDR序列涵盖了由Kabat加Chothia确定的氨基酸
Claims (503)
1.一种与人组织因子(TF)的胞外结构域结合的经分离的人抗体，其中所述抗体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。
2.如权利要求0所述的经分离的人抗体，其中
(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，所述经分离的抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且其中
(2)如通过在活细胞染色测定法中所述经分离复溶抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
3.如权利要求0或2所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
4.如权利要求0至3中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：包含SEQ IDNO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
5.如权利要求0至3中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：包含SEQ IDNO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
6.如权利要求0所述的经分离的人抗体，其中与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ IDNO:822的VL序列的参考抗体相比，所述经分离的抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
7.如权利要求0所述的经分离的人抗体，其中，所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
8.如权利要求7所述的经分离的人抗体，其中与同型对照相比，所述抗体不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)。
9.如权利要求7或8所述的经分离的人抗体，其中与同型对照相比，所述抗体不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)。
10.如权利要求7至9中任一项所述的经分离的人抗体，其中与同型对照相比，所述抗体不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)。
11.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
12.如权利要求11所述的经分离的人抗体，其中与同型对照相比，所述抗体保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)。
13.如权利要求11或12所述的经分离的人抗体，其中与同型对照相比，所述抗体保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)。
14.如权利要求11至13中任一项所述的经分离的人抗体，其中与同型对照相比，所述抗体保持如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)。
15.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。
16.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力。
17.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体不与人FVIIa竞争结合到人TF。
18.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
19.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
20.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
21.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
22.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
23.如权利要求22所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N。
24.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
25.如权利要求24所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
26.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
27.如权利要求26所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
28.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ IDNO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
29.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38-76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
30.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
31.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
32.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-224替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
33.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-194替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
34.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-179替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
35.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172-179替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
36.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
37.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38-76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
其中所述经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
38.如权利要求37所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
39.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38-76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-224替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-194替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-179替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172-179替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
其中所述经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
40.如权利要求39所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；
其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N；并且
其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
41.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体结合到食蟹猴TF。
42.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体结合到小鼠TF。
43.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体结合到兔TF。
44.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体结合到猪TF。
45.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
46.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且
(b)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
47.如权利要求46所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
48.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且
(b)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
49.如权利要求48所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
50.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(c)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
51.如权利要求50所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
52.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(c)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
53.如权利要求52所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
54.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)结合到食蟹猴TF；
(c)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(d)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
55.如权利要求54所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
56.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)结合到食蟹猴TF；
(c)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(d)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
57.如权利要求56所述的经分离的人抗体，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
58.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(c)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(d)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(e)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(f)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(g)结合到食蟹猴TF；
(h)结合到小鼠TF；并且
(i)结合到兔TF。
59.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(c)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(d)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(f)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(g)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(h)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(i)结合到食蟹猴TF；
(j)结合到小鼠TF；并且
(k)结合到兔TF。
60.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(c)与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(d)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(g)与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(h)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(m)结合到食蟹猴TF；
(n)结合到小鼠TF；并且
(o)结合到兔TF。
61.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(c)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(d)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(e)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(f)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(g)结合到食蟹猴TF；
(h)结合到小鼠TF；
(i)结合到兔TF；
(j)结合到猪TF；
并且(k)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
62.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(c)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(d)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(f)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(g)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(h)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(i)结合到食蟹猴TF；
(j)结合到小鼠TF；
(k)结合到兔TF；
(l)结合到猪TF；
并且(m)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
63.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(c)与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(d)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(g)与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(h)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(m)结合到食蟹猴TF；
(n)结合到小鼠TF；
(o)结合到兔TF；
(p)结合到猪TF；
并且(q)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小。
64.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(c)与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(d)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(g)与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(h)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(m)结合到食蟹猴TF；
(n)结合到小鼠TF；
(o)结合到兔TF；
(p)结合到猪TF；
(q)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小；
(r)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(s)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(t)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(u)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(v)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38-76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(w)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(x)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(y)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-224替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(z)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-194替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(aa)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-179替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(bb)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172-179替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(cc)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
65.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(c)与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(d)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(g)与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(h)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(m)结合到食蟹猴TF；
(n)结合到小鼠TF；
(o)结合到兔TF；
(p)结合到猪TF；
(q)减少猪脉络膜新生血管(CNV)模型中的病变大小；
(r)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(s)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K68N的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(t)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(u)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(v)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38至76替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(w)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(x)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(y)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-224替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(z)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-194替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(aa)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-179替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(bb)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172-179替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(cc)其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
66.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
67.如权利要求64所述的经分离的人抗体，其中所述抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
68.如权利要求64所述的经分离的人抗体，其中所述抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
69.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
70.如权利要求69所述的经分离的人抗体，其中所述抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
71.如权利要求69所述的经分离的人抗体，其中所述抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
72.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，所述经分离的人抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
73.如权利要求72所述的经分离的人抗体，其中使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定所述三个重链CDR和所述三个轻链CDR。
74.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，所述经分离的人抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
75.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，所述经分离的人抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
76.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为25A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
77.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为25A3的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
78.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为25A5的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
79.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为25A5-T的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
80.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为25G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
81.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为25G1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
82.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为25G9的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
83.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为43B的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
84.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为43B1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
85.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为43B7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
86.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为43D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
87.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为43D7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
88.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为43D8的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
89.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为43E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
90.如权利要求72或73所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含来自定名为43Ea的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
91.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:113的VH序列和SEQ ID NO:114的VL序列。
92.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:151的VH序列和SEQ ID NO:152的VL序列。
93.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:189的VH序列和SEQ ID NO:190的VL序列。
94.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:836的VH序列和SEQ ID NO:837的VL序列。
95.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:227的VH序列和SEQ ID NO:228的VL序列。
96.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:265的VH序列和SEQ ID NO:266的VL序列。
97.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:303的VH序列和SEQ ID NO:304的VL序列。
98.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:455的VH序列和SEQ ID NO:456的VL序列。
99.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:493的VH序列和SEQ ID NO:494的VL序列。
100.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:531的VH序列和SEQ ID NO:532的VL序列。
101.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:569的VH序列和SEQ ID NO:570的VL序列。
102.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:607的VH序列和SEQ ID NO:608的VL序列。
103.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:645的VH序列和SEQ ID NO:646的VL序列。
104.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:683的VH序列和SEQ ID NO:684的VL序列。
105.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:721的VH序列和SEQ ID NO:722的VL序列。
106.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
107.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
108.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
109.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
110.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:763的VH序列和SEQ ID NO:764的VL序列。
111.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:868的VH序列和SEQ ID NO:869的VL序列。
112.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:870的VH序列和SEQ ID NO:871的VL序列。
113.如权利要求0至73中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:769的VH序列和SEQ ID NO:770的VL序列。
114.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
115.如权利要求114所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
116.如权利要求114所述的经分离的人抗体，其中所述抗体包含：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
117.如以上权利要求中任一项所述的经分离的人抗体，其中所述抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
118.如权利要求117所述的经分离的人抗体，其中所述抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
119.如权利要求117所述的经分离的人抗体，其中所述抗体由以下组成：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
120.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
121.如权利要求120所述的经分离的抗体，其中所述抗体为人、人源化或嵌合的。
122.如权利要求120或121所述的经分离的抗体，其中使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定所述三个重链CDR和所述三个轻链CDR。
123.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自以下抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
124.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为25A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
125.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为25A3的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
126.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为25A5的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
127.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为25A5-T的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
128.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为25G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
129.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为25G1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
130.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为25G9的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
131.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自以下抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
132.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为43B的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
133.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为43B的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
134.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为43B7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
135.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为43D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
136.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为43D7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
137.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为43D8的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
138.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为43E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
139.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为43Ea的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
140.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:113的VH序列和SEQ ID NO:114的VL序列。
141.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:151的VH序列和SEQ ID NO:152的VL序列。
142.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:189的VH序列和SEQ ID NO:190的VL序列。
143.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:836的VH序列和SEQ ID NO:837的VL序列。
144.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:227的VH序列和SEQ ID NO:228的VL序列。
145.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:265的VH序列和SEQ ID NO:266的VL序列。
146.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:303的VH序列和SEQ ID NO:304的VL序列。
147.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:455的VH序列和SEQ ID NO:456的VL序列。
148.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:493的VH序列和SEQ ID NO:494的VL序列。
149.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:531的VH序列和SEQ ID NO:532的VL序列。
150.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:569的VH序列和SEQ ID NO:570的VL序列。
151.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:607的VH序列和SEQ ID NO:608的VL序列。
152.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:645的VH序列和SEQ ID NO:646的VL序列。
153.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:683的VH序列和SEQ ID NO:684的VL序列。
154.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:721的VH序列和SEQ ID NO:722的VL序列。
155.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
156.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
157.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
158.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
159.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:763的VH序列和SEQ ID NO:764的VL序列。
160.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:868的VH序列和SEQ ID NO:869的VL序列。
161.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:870的VH序列和SEQ ID NO:871的VL序列。
162.如权利要求120至122中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:769的VH序列和SEQ ID NO:770的VL序列。
163.如权利要求120至162中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
164.如权利要求163中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
165.如权利要求163中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
166.如权利要求120至163中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
167.如权利要求166中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
168.如权利要求166中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体由以下组成：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
169.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
170.如权利要求169所述的经分离的抗体，其中所述抗体为人、人源化或嵌合的。
171.如权利要求169或170所述的经分离的抗体，其中所述抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
172.如权利要求169至171中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体结合到食蟹猴TF。
173.如权利要求169至172中任一项所述的经分离的抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
174.如权利要求169至172中任一项所述的经分离的抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-93被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-98替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
175.如权利要求169至172中任一项所述的经分离的抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
176.如权利要求169至172中任一项所述的经分离的抗体，其中如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-85和92-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
177.如权利要求169至172中任一项所述的经分离的抗体，如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；并且
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-93被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-98替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
178.如权利要求169至172中任一项所述的经分离的抗体，如通过在活细胞染色测定法中所述经分离的抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；并且
其中所述经分离的抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-85和92-112替代)之间的结合是所述经分离的抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
179.如权利要求169至178中任一项所述的经分离的抗体，所述经分离的抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体、定名为43Ea的抗体或定名为54E的抗体。
180.如权利要求179所述的经分离的抗体，其中使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定所述三个重链CDR和所述三个轻链CDR。
181.如权利要求179或180所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为1F的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
182.如权利要求179或180所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为1G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
183.如权利要求179或180所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为29D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
184.如权利要求179或180所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为29E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
185.如权利要求179或180所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为39A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
186.如权利要求179或180所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含来自定名为54E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
187.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:37的VH序列和SEQ ID NO:38的VL序列。
188.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:75的VH序列和SEQ ID NO:76的VL序列。
189.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:341的VH序列和SEQ ID NO:342的VL序列。
190.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:379的VH序列和SEQ ID NO:380的VL序列。
191.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:417的VH序列和SEQ ID NO:418的VL序列。
192.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:759的VH序列和SEQ ID NO:760的VL序列。
193.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:773中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:774中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:775中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:776中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:777中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:778中列出的序列的VL-CDR3。
194.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:785中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:786中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:787中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:788中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:789中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:790中列出的序列的VL-CDR3。
195.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:791中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:792中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:793中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:794中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:795中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:796中列出的序列的VL-CDR3。
196.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQID NO:803中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:804中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:805中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:806中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:807中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:808中列出的序列的VL-CDR3。
197.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:761的VH序列和SEQ ID NO:762的VL序列。
198.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:765的VH序列和SEQ ID NO:766的VL序列。
199.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:767的VH序列和SEQ ID NO:768的VL序列。
200.如权利要求169至180中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ IDNO:771的VH序列和SEQ ID NO:772的VL序列。
201.如权利要求169至200中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
202.如权利要求169至201中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体由以下组成：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
203.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ ID NO:773中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:774中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:775中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:776中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:777中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:778中列出的序列的VL-CDR3。
204.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
205.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ ID NO:785中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:786中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:787中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:788中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:789中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:790中列出的序列的VL-CDR3。
206.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ ID NO:791中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:792中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:793中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:794中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:795中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:796中列出的序列的VL-CDR3。
207.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ ID NO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
208.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ ID NO:803中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:804中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:805中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:806中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:807中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:808中列出的序列的VL-CDR3。
209.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ ID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
210.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
211.如以上权利要求中任一项所述的经分离的抗体，其中如通过Octet QK384或Biacore测定所测量的，所述抗体以小于或等于50nM、10nM、5nM、1nM、0.5nM或0.1nM的KD结合至人TF。
212.如以上权利要求中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体为单克隆抗体。
213.如以上权利要求中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体是多特异性的。
214.如以上权利要求中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体为Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体分子、双可变结构域抗体、单可变结构域抗体、线性抗体或V结构域抗体。
215.如以上权利要求中任一项所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含支架，任选地，其中所述支架为Fc，任选地为人Fc。
216.如权利要求215所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的类别的重链恒定区。
217.如权利要求216所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含IgG类别和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的子类的重链恒定区。
218.如权利要求217所述的经分离的抗体，其中所述抗体包含IgG1的重链恒定区。
219.如权利要求215至218中任一项所述的经分离的抗体，其中所述Fc包含一个或多个修饰，其中与不具有所述一个或多个修饰的Fc相比，所述一个或多个修饰导致半衰期增加、抗体依赖性细胞细胞毒性(ADCC)增加、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)增加、补体依赖性细胞毒性(CDC)增加或效应子功能降低。
220.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体与如以上权利要求中任一项所述的抗体竞争结合至人TF。
221.一种经分离的抗体，所述经分离的抗体结合由如以上权利要求中任一项所述的抗体结合的人TF表位。
222.一种经分离的多核苷酸或一组经分离的多核苷酸，所述经分离的多核苷酸编码如以上权利要求中任一项所述的抗体、其VH、其VL、其轻链、其重链、或其抗原结合部分。
223.一种载体或一组载体，其包含如权利要求222所述的一种多核苷酸或一组多核苷酸。
224.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含如权利要求222所述的一种多核苷酸或一组多核苷酸或如权利要求223所述的一种载体或一组载体。
225.一种产生抗体的方法，所述方法包括用如权利要求224所述的宿主细胞表达所述抗体，以及分离所表达抗体。
226.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求0至221中任一项所述的抗体以及药学上可接受的赋形剂。
227.一种治疗或预防有需要的受试者的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求0至221中任一项所述的抗体或如权利要求226所述的药物组合物。
228.如权利要求227所述的方法，其中所述疾病或疾患为癌症。
229.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为头颈癌。
230.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
231.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为胃癌。
232.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为食管癌。
233.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为宫颈癌。
234.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
235.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。
236.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。
237.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为胶质母细胞瘤。
238.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
239.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌。
240.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为黑色素瘤。
241.如权利要求228所述的方法，其中所述癌症为肾癌。
242.如权利要求227所述的方法，其中所述疾病或疾患涉及新生血管。
243.如权利要求242所述的方法，其中涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变或癌症。
244.如权利要求227所述的方法，其中所述疾病或疾患涉及血管炎症。
245.如权利要求227至244中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂。
246.如权利要求245所述的方法，其中以与所述抗体相同的药物组合物配制所述另外的治疗剂。
247.如权利要求245所述的方法，其中以与所述抗体不同的药物组合物配制所述另外的治疗剂。
248.如权利要求245所述的方法，其中在施用所述抗体之前施用所述另外的治疗剂。
249.如权利要求245所述的方法，其中在施用所述抗体之后施用所述另外的治疗剂。
250.如权利要求245所述的方法，其中在施用所述抗体的同时施用所述另外的治疗剂。
251.一种检测患有或被怀疑患有疾病或疾患的受试者中的TF的方法，所述方法包括：(a)接收来自所述受试者的样品；和(b)通过使所述样品与如权利要求0至221中任一项所述的抗体接触来检测TF在所述样品中的存在性或水平。
252.如权利要求251所述的方法，其中所述疾病或疾患为癌症。
253.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为头颈癌。
254.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
255.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为胃癌。
256.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为食管癌。
257.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为宫颈癌。
258.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
259.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。
260.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。
261.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为胶质母细胞瘤。
262.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
263.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌。
264.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为黑色素瘤。
265.如权利要求252所述的方法，其中所述癌症为肾癌。
266.如权利要求251所述的方法，其中所述疾病或疾患涉及新生血管。
267.如权利要求266所述的方法，其中涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变或癌症。
268.如权利要求251所述的方法，其中所述疾病或疾患涉及血管炎症。
269.一种检测患有或被怀疑患有疾病或疾患的受试者中的TF的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用如权利要求0至221中任一项所述的抗体；以及(b)检测TF在所述受试者中的存在性或水平。
270.如权利要求269所述的方法，其中所述疾病或疾患为癌症。
271.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为头颈癌。
272.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
273.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为胃癌。
274.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为食管癌。
275.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为宫颈癌。
276.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
277.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。
278.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。
279.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为胶质母细胞瘤。
280.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
281.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌。
282.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为黑色素瘤。
283.如权利要求270所述的方法，其中所述癌症为肾癌。
284.如权利要求269所述的方法，其中所述疾病或疾患涉及新生血管。
285.如权利要求284所述的方法，其中涉及新生血管的疾病或疾患为年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变或癌症。
286.如权利要求269所述的方法，其中所述疾病或疾患涉及血管炎症。
287.一种试剂盒，所述试剂盒包括如权利要求0至221中任一项所述的抗体或如权利要求226所述的药物组合物以及使用说明。
288.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体在与由人FVIIa结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处与人组织因子(TF)的胞外结构域结合。
289.如权利要求288所述的抗体-药物缀合物，其中
(1)与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成，并且其中
(2)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
290.如权利要求288或289所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ IDNO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
291.如权利要求288至290中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
292.如权利要求288至290中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
293.如权利要求288所述的抗体-药物缀合物，其中与包含SEQ ID NO:821的VH序列和SEQ ID NO:822的VL序列的参考抗体相比，所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
294.如权利要求288所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
295.如权利要求294所述的抗体-药物缀合物，其中与同型对照相比，所述抗体不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)。
296.如权利要求294或295所述的抗体-药物缀合物，其中与同型对照相比，所述抗体不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)。
297.如权利要求294至296中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中与同型对照相比，所述抗体不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)。
298.如权利要求288至297中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成。
299.如权利要求298所述的抗体-药物缀合物，其中与同型对照相比，所述抗体保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)。
300.如权利要求298或299所述的抗体-药物缀合物，其中与同型对照相比，所述抗体保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)。
301.如权利要求298至300中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中与同型对照相比，所述抗体保持如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)。
302.如权利要求288至301中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF。
303.如权利要求288至302中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力。
304.如权利要求288至303中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体不与人FVIIa竞争结合到人TF。
305.如权利要求288至304中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
306.如权利要求288至305中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
307.如权利要求288至306中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；并且不与FVIIa竞争结合到人TF。
308.如权利要求288至307中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
309.如权利要求288至308中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
310.如权利要求309所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N。
311.如权利要求288至310中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
312.如权利要求311所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
313.如权利要求288至312中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
314.如权利要求313所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
315.如权利要求288至314中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
316.如权利要求288至315中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
317.如权利要求288至316中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
318.如权利要求288至317中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
319.如权利要求288至318中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-224替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
320.如权利要求288至319中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-194替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
321.如权利要求288至320中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-179替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
322.如权利要求288至321中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172-179替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
323.如权利要求288至322中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
324.如权利要求288至323中任一项所述的抗体-药物缀合物，如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，其中所述抗体与包含SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
325.如权利要求324所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N。
326.如权利要求288至325中任一项所述的抗体-药物缀合物，如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，其中所述抗体与包含SEQ IDNO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-224替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-194替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-179替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172-179替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
其中所述抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
327.如权利要求326所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；
其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变为K68N；并且
其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
328.如权利要求288至327中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体结合到食蟹猴TF。
329.如权利要求288至328中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体结合到小鼠TF。
330.如权利要求288至329中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体结合到兔TF。
331.如权利要求288至330中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体结合到猪TF。
332.如权利要求288至331中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且
(b)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
333.如权利要求332所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
334.如权利要求288至333中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；并且
(b)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
335.如权利要求334所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
336.如权利要求288至335中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(c)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
337.如权利要求336所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
338.如权利要求288至337中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(c)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
339.如权利要求338所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
340.如权利要求288至339中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)结合到食蟹猴TF；
(c)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(d)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
341.如权利要求340所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
342.如权利要求288至341中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)结合到食蟹猴TF；
(c)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(d)如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
343.如权利要求342所述的抗体-药物缀合物，其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变为K149N；并且
SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变为N171H和T197K。
344.如权利要求288至343中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(c)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(d)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(e)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(f)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(g)结合到食蟹猴TF；
(h)结合到小鼠TF；并且
(i)结合到兔TF。
345.如权利要求288至344中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(c)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(d)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(f)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(g)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(h)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(i)结合到食蟹猴TF；
(j)结合到小鼠TF；并且
(k)结合到兔TF。
346.如权利要求288至345中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(c)与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(d)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(g)与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(h)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(m)结合到食蟹猴TF；
(n)结合到小鼠TF；并且
(o)结合到兔TF。
347.如权利要求288至346中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(c)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(d)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(e)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(f)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(g)结合到食蟹猴TF；
(h)结合到小鼠TF；
(i)结合到兔TF；
并且(j)结合到猪TF。
348.如权利要求288至347中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(c)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(d)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(f)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(g)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(h)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(i)结合到食蟹猴TF；
(j)结合到小鼠TF；
(k)结合到兔TF；
并且(l)结合到猪TF。
349.如权利要求288至348中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(c)与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(d)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(g)与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(h)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(m)结合到食蟹猴TF；
(n)结合到小鼠TF；
(o)结合到兔TF；
并且(p)结合到猪TF。
350.如权利要求288至349中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(c)与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(d)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(g)与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(h)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(m)结合到食蟹猴TF；
(n)结合到小鼠TF；
(o)结合到兔TF；
(p)结合到猪TF；
(q)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基149处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(r)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基68处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(s)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基171和197处的突变的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(t)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(u)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(v)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(w)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(x)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-224替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(y)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-194替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(z)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-179替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(aa)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172-179替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(bb)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
351.如权利要求288至350中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体：
(a)不抑制如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(b)与同型对照相比，不降低凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(c)与同型对照相比，不增加从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(d)与同型对照相比，不降低如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(e)允许如由凝血酶生成测定法(TGA)确定的人凝血酶生成；
(f)与同型对照相比，保持凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值(峰值IIa)；
(g)与同型对照相比，保持从所述测定开始到凝血酶生成曲线上的凝血酶峰值的时间(ttPeak)；
(h)与同型对照相比，保留如由凝血酶生成曲线下面积确定的内源性凝血酶潜能(ETP)；
(i)在与由人FX结合的人TF结合位点不同的人TF结合位点处结合人TF；
(j)不干扰TF:FVIIa将FX转化为FXa的能力；
(k)不与FVIIa竞争结合到人TF；
(l)抑制FVIIa依赖性TF信号传导；
(m)结合到食蟹猴TF；
(n)结合到小鼠TF；
(o)结合到兔TF；
(p)结合到猪TF；
(q)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K149N的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(r)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变K68N的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(s)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与包含SEQ ID NO:810所示序列的突变N171H和T197K的变体TF胞外结构域之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(t)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基1-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基1-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(u)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基39-77被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基38-76替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(v)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94至107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99至112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
(w)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基146-158被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基151-163替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(x)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-219被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-224替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(y)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-189被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-194替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
(z)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基159-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基164-179替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；
aa)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基167-174被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基172-179替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％；并且
(bb)其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与大鼠TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:838所示序列的氨基酸残基141-194被SEQ ID NO:810所示序列的人TF胞外结构域氨基酸残基136-189替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
352.如权利要求288至351中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
353.如权利要求352所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
354.如权利要求352所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
355.如权利要求288至354中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
356.如权利要求355所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
357.如权利要求355所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体与由以下抗体结合的同一人TF表位结合：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
358.如权利要求288至357中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
359.如权利要求358所述的抗体-药物缀合物，其中使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定所述三个重链CDR和所述三个轻链CDR。
360.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
361.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
362.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为25A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
363.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为25A3的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
364.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为25A5的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
365.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为25A5-T的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
366.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为25G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
367.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为25G1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
368.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为25G9的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
369.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为43B的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
370.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为43B1的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
371.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为43B7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
372.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为43D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
373.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为43D7的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
374.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为43D8的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
375.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为43E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
376.如权利要求358或359所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为43Ea的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
377.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:113的VH序列和SEQ ID NO:114的VL序列。
378.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:151的VH序列和SEQ ID NO:152的VL序列。
379.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:189的VH序列和SEQ ID NO:190的VL序列。
380.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:836的VH序列和SEQ ID NO:837的VL序列。
381.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:227的VH序列和SEQ ID NO:228的VL序列。
382.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:265的VH序列和SEQ ID NO:266的VL序列。
383.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:303的VH序列和SEQ ID NO:304的VL序列。
384.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:455的VH序列和SEQ ID NO:456的VL序列。
385.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:493的VH序列和SEQ ID NO:494的VL序列。
386.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:531的VH序列和SEQ ID NO:532的VL序列。
387.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:569的VH序列和SEQ ID NO:570的VL序列。
388.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:607的VH序列和SEQ ID NO:608的VL序列。
389.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:645的VH序列和SEQ ID NO:646的VL序列。
390.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:683的VH序列和SEQ ID NO:684的VL序列。
391.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:721的VH序列和SEQ ID NO:722的VL序列。
392.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
393.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
394.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
395.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
396.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:763的VH序列和SEQ ID NO:764的VL序列。
397.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:868的VH序列和SEQ ID NO:869的VL序列。
398.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:870的VH序列和SEQ ID NO:871的VL序列。
399.如权利要求288至359中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:769的VH序列和SEQ ID NO:770的VL序列。
400.如权利要求288至399中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
401.如权利要求400所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
402.如权利要求400所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
403.如权利要求288至402中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体、定名为25G9的抗体、定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
404.如权利要求403所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体由以下组成：定名为25A的抗体、定名为25A3的抗体、定名为25A5的抗体、定名为25A5-T的抗体、定名为25G的抗体、定名为25G1的抗体或定名为25G9的抗体。
405.如权利要求403所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体由以下组成：定名为43B的抗体、定名为43B1的抗体、定名为43B7的抗体、定名为43D的抗体、定名为43D7的抗体、定名为43D8的抗体、定名为43E的抗体或定名为43Ea的抗体。
406.如权利要求288至405中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中与不存在FVIIa相比，FVIIa的存在不干扰所述抗体-药物缀合物的活性。
407.如权利要求288至406中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中与不存在FVIIa相比，FVIIa的存在保持所述抗体-药物缀合物的活性。
408.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体与以下抗体竞争结合到人TF：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
409.如权利要求408所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体抑制FVIIa依赖性TF信号传导。
410.如权利要求408或409所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体结合到食蟹猴TF。
411.如权利要求408或410所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
412.如权利要求408或410所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-93被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-98替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
413.如权利要求408或410所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
414.如权利要求408或410所述的抗体-药物缀合物，其中如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-85和92-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
415.如权利要求408或410所述的抗体-药物缀合物，如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；并且
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-93被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-98替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的小于50％。
416.如权利要求408或410所述的抗体-药物缀合物，如通过在活细胞染色测定法中所述抗体相对于同型对照的中值荧光强度值所确定的，其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基94-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基99-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％；并且
其中所述抗体与人TF胞外结构域(其中SEQ ID NO:810所示序列的氨基酸残基78-107被SEQ ID NO:838所示序列的大鼠TF胞外结构域氨基酸残基77-85和92-112替代)之间的结合是所述抗体与SEQ ID NO:810所示序列的TF的胞外结构域之间的结合的大于50％。
417.如权利要求408至416中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自以下抗体的所有三个重链互补决定区(CDR)和所有三个轻链CDR：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体、定名为43Ea的抗体或定名为54E的抗体。
418.如权利要求417所述的抗体-药物缀合物，其中使用Kabat、Chothia、AbM、Contact或IMGT编号来确定所述三个重链CDR和所述三个轻链CDR。
419.如权利要求417或418所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为1F的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
420.如权利要求417或418所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为1G的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
421.如权利要求417或418所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为29D的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
422.如权利要求417或418所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为29E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
423.如权利要求417或418所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为39A的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
424.如权利要求417或418所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含来自定名为54E的抗体的所有三个重链CDR和所有三个轻链CDR。
425.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:37的VH序列和SEQ ID NO:38的VL序列。
426.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:75的VH序列和SEQ ID NO:76的VL序列。
427.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:341的VH序列和SEQ ID NO:342的VL序列。
428.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:379的VH序列和SEQ ID NO:380的VL序列。
429.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:417的VH序列和SEQ ID NO:418的VL序列。
430.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:759的VH序列和SEQ ID NO:760的VL序列。
431.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:773中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:774中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:775中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:776中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:777中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:778中列出的序列的VL-CDR3。
432.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:785中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:786中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:787中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:788中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:789中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:790中列出的序列的VL-CDR3。
433.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:791中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:792中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:793中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:794中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:795中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:796中列出的序列的VL-CDR3。
434.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:803中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:804中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:805中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:806中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:807中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:808中列出的序列的VL-CDR3。
435.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:761的VH序列和SEQ ID NO:762的VL序列。
436.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:765的VH序列和SEQ ID NO:766的VL序列。
437.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:767的VH序列和SEQ ID NO:768的VL序列。
438.如权利要求408至418中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含SEQID NO:771的VH序列和SEQ ID NO:772的VL序列。
439.如权利要求408至438中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
440.如权利要求408至439中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体由以下组成：定名为1F的抗体、定名为1G的抗体、定名为29D的抗体、定名为29E的抗体、定名为39A的抗体或定名为54E的抗体。
441.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:773中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:774中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:775中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:776中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:777中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:778中列出的序列的VL-CDR3。
442.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:779中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:780中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:781中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:782中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:783中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:784中列出的序列的VL-CDR3。
443.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:785中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:786中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:787中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:788中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:789中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:790中列出的序列的VL-CDR3。
444.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:791中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:792中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:793中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:794中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:795中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:796中列出的序列的VL-CDR3。
445.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:797中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:798中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:799中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:800中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:801中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:802中列出的序列的VL-CDR3。
446.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:803中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:804中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:805中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:806中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:807中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:808中列出的序列的VL-CDR3。
447.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:872中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:873中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:874中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:875中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:876中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:877中列出的序列的VL-CDR3。
448.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:878中列出的序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:879中列出的序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:880中列出的序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:881中列出的序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:882中列出的序列的VL-CDR2；以及包含SEQ ID NO:883中列出的序列的VL-CDR3。
449.如权利要求288至448中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体为人、人源化或嵌合的。
450.如权利要求288至449中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中如通过Octet QK384或Biacore测定所测量的，所述抗体以小于或等于50nM、10nM、5nM、1nM、0.5nM或0.1nM的KD结合至人TF。
451.如权利要求288至449中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体为单克隆抗体。
452.如权利要求288至451中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体是多特异性的。
453.如权利要求288至452中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体为Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体分子、双可变结构域抗体、单可变结构域抗体、线性抗体或V结构域抗体。
454.如权利要求288至453中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含支架，任选地，其中所述支架为Fc，任选地为人Fc。
455.如权利要求454所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的类别的重链恒定区。
456.如权利要求455所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含所述IgG类别和选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的子类的重链恒定区。
457.如权利要求456所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含IgG1的重链恒定区。
458.如权利要求454至457中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述Fc包含一个或多个修饰，其中与不具有所述一个或多个修饰的Fc相比，所述一个或多个修饰导致半衰期增加、抗体依赖性细胞细胞毒性(ADCC)增加、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)增加、补体依赖性细胞毒性(CDC)增加或效应子功能降低。
459.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体与如权利要求288至458中任一项所述的抗体竞争结合到人TF。
460.一种抗体-药物缀合物，所述抗体-药物缀合物包含：抗人组织因子(抗-hTF)抗体、与所述抗体连接的细胞毒性剂、以及任选地将所述抗体与所述细胞毒性剂连接的连接子，其中所述抗体与由如权利要求288至459中任一项所述的抗体结合的人TF表位结合。
461.如权利要求288至460中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述细胞毒性剂包括抗血管生成剂、促凋亡剂、抗有丝分裂剂、抗激酶剂、烷化剂、激素、激素激动剂、激素拮抗剂、趋化因子、药物、前药、毒素、酶、抗代谢药、抗生素、生物碱或放射性同位素。
462.如权利要求288至461中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述细胞毒性剂包含以下中的至少一种：刺孢霉素、喜树碱、卡铂、伊立替康、SN-38、卡铂、喜树碱、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、多西他赛、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、多柔比星、依托泊苷、伊达比星、拓扑替康、长春花生物碱、美登木素生物碱、美登木素生物碱类似物、吡咯并苯二氮杂
、紫杉烷类、多米卡星、多拉司他汀和奥里斯他汀。
463.如权利要求288至462中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述连接子包含不稳定的连接子、酸不稳定的连接子、光不稳定的连接子、带电荷的连接子、含二硫键的连接子、肽酶敏感的连接子、β-葡萄糖醛酸苷连接子、二甲基连接子、硫醚连接子或亲水连接子。
464.如权利要求288至463中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述连接子为可裂解的连接子。
465.如权利要求288至463中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述连接子为不可裂解的连接子。
466.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求288至465中任一项所述的抗体-药物缀合物以及药学上可接受的赋形剂。
467.一种治疗或预防有需要的受试者的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求288至465中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求466所述的药物组合物。
468.如权利要求467所述的方法，其中所述疾病或疾患为癌症。
469.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为头颈癌。
470.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
471.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为胃癌。
472.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为食管癌。
473.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为宫颈癌。
474.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
475.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。
476.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。
477.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为胶质母细胞瘤。
478.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
479.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌。
480.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为黑色素瘤。
481.如权利要求468所述的方法，其中所述癌症为肾癌。
482.如权利要求467至481中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂。
483.如权利要求482所述的方法，其中以与所述抗体-药物缀合物相同的药物组合物配制所述另外的治疗剂。
484.如权利要求482所述的方法，其中以与所述抗体-药物缀合物不同的药物组合物配制所述另外的治疗剂。
485.如权利要求482所述的方法，其中在施用所述抗体-药物缀合物之前施用所述另外的治疗剂。
486.如权利要求482所述的方法，其中在施用所述抗体-药物缀合物之后施用所述另外的治疗剂。
487.如权利要求482所述的方法，其中在施用所述抗体-药物缀合物的同时施用所述另外的治疗剂。
488.一种检测患有或被怀疑患有疾病或疾患的受试者中的TF的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用如权利要求288至465中任一项所述的抗体-药物缀合物；以及(b)检测TF在所述受试者中的存在性或水平。
489.如权利要求488所述的方法，其中所述疾病或疾患为癌症。
490.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为头颈癌。
491.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
492.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为胃癌。
493.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为食管癌。
494.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为宫颈癌。
495.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
496.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。
497.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性(PR-)和HER2阴性(HER2-)三阴性乳腺癌。
498.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为胶质母细胞瘤。
499.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
500.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌。
501.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为黑色素瘤。
502.如权利要求489所述的方法，其中所述癌症为肾癌。
503.一种试剂盒，所述试剂盒包括如权利要求288至465中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求466所述的药物组合物以及使用说明。
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