JP2023533793A - 治療用抗体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の実施は、他に指し示されなければ、当技術分野の技術的範囲内である、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来技術を用いる。そのような技術は、文献、例えばMolecular Cloning:A Laboratory Manual,second edition(Sambrookら、1989) Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編、1984);Methods in Molecular Biology、Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編、1998) Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney編、1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.MatherおよびP.E.Roberts、1998) Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle、J.B.Griffiths、およびD.G.Newell編、1993~1998) J.Wiley and Sons;Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology(D.M.WeirおよびC.C.Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.MillerおよびM.P.Calos編、1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubelら編、1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction(Mullisら編、1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coliganら編、1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons、1999);Immunobiology(C.A.JanewayおよびP.Travers、1997);Antibodies(P.Finch、1997);Antibodies:a practical approach(D.Cattyら編、IRL Press、1988~1989);Monoclonal antibodies:a practical approach(P.ShepherdおよびC.Deanら編、Oxford University Press、2000);Using antibodies:a laboratory manual(E.HarlowおよびD.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press、1999);The Antibodies(M.ZanettiおよびJ.D.Capra編、Harwood Academic Publishers、1995)において十分に説明されている。
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも1つの抗原認識部位を通じて、標的、例えば炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合する能力を有する免疫グロブリン分子である。本明細書において使用される場合、該用語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体を包含するだけでなく、その抗原結合断片、例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、単鎖(ScFv)ならびにドメイン抗体(例えば、サメおよびラクダ科動物抗体を含む)など、抗体を含む融合タンパク質(例えば限定なく、キメラ抗原受容体(CAR)、または抗体-サイトカイン融合タンパク質を含む)、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された構成も包含する。抗体は、任意のクラス、例えばIgG、IgA、もしくはIgM(またはそのサブクラス)の抗体を含み、抗体はいかなる特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンの5つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMがあり、これらのいくつかはサブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2にさらに分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および3次元構成は周知である。
標的抗原、例えば本発明においてB7-H4に特異的に結合するヒトおよびマウス抗体の産生のための一般技術は当技術分野において公知であり、および/または本明細書に記載されている。
一部の実施形態では、抗体は、ファージディスプレイ技術により調製および選択されてもよい。例えば、米国特許第5,565,332号明細書;同第5,580,717号明細書;同第5,733,743号明細書;および同第6,265,150号明細書;ならびにWinterら、Annu.Rev.Immunol. 12:433~455、1994を参照。代替的に、ファージディスプレイ技術(McCaffertyら、Nature 348:552~553、1990)を使用して、非免疫化ドナーからの免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリーから、in vitroでヒト抗体および抗体断片を産生することができる。この技術によれば、抗体Vドメイン遺伝子はインフレームで糸状バクテリオファージ、例えばM13またはfdのメジャーまたはマイナーコートタンパク質遺伝子にクローニングされ、ファージ粒子の表面上に機能的な抗体断片として提示される。糸状粒子はファージゲノムの一本鎖DNAコピーを含有するので、抗体の機能的特性に基づく選択もまた、それらの特性を呈する抗体をコードする遺伝子の選択を結果としてもたらす。そのため、ファージはB細胞の特性の一部を模倣する。ファージディスプレイは、様々なフォーマットにおいて行われ得る;総説のために、例えば、Johnson,Kevin S.およびChiswell,David J.、Current Opinion in Structural Biology 3:564~571、1993を参照。V-遺伝子セグメントのいくつかの供給源がファージディスプレイのために使用され得る。Clacksonら、Nature 352:624~628、1991は、免疫化マウスの脾臓に由来するV遺伝子の小さいランダムなコンビナトリアルライブラリーから抗オキサゾロン抗体の多様なアレイを単離した。ヒトドナーからのV遺伝子のレパートリーが構築可能であり、抗原(自己抗原を含む)の多様なアレイに対する抗体が、Markら、J.Mol.Biol. 222:581~597、1991、またはGriffithら、EMBO J. 12:725~734、1993により記載された技術に本質的に従って単離され得る。天然の免疫応答において、抗体遺伝子は高い速度で突然変異を蓄積させる(体細胞超突然変異)。導入される変化の一部はより高い親和性を付与し、高親和性表面免疫グロブリンを提示するB細胞は、その後の抗原負荷の間に優先的に複製および分化を受ける。この天然のプロセスは、「鎖シャッフリング」として公知の技術を用いることにより模倣され得る。(Marksら、Bio/Technol、10:779~783、1992)。この方法において、ファージディスプレイにより得られる「一次」ヒト抗体の親和性は、重鎖および軽鎖V領域遺伝子を、非免疫化ドナーから得られるVドメイン遺伝子の天然に存在するバリアント(レパートリー)のレパートリーで逐次的に置き換えることにより改善され得る。この技術は、pM~nMの範囲内の親和性を有する抗体および抗体断片の産生を可能とする。非常に大きいファージ抗体レパートリー(「マザー・オブ・オール(mother-of-all)ライブラリー」としても公知)を作るための戦略は、Waterhouseら、Nucl.Acids Res. 21:2265~2266、1993により記載されている。遺伝子シャッフリングもまた、齧歯動物抗体からヒト抗体を誘導するために使用可能であり、ここでヒト抗体は出発齧歯動物抗体と類似した親和性および特異性を有する。「エピトープインプリンティング」とも称されるこの方法によれば、ファージディスプレイ技術により得られる齧歯動物抗体の重鎖または軽鎖Vドメイン遺伝子はヒトVドメイン遺伝子のレパートリーで置き換えられて、齧歯動物-ヒトキメラを作り出す。抗原における選択は、機能的な抗原結合部位を回復させる能力を有するヒト可変領域の単離を結果としてもたらし、すなわち、エピトープはパートナーの選択を支配(インプリント)する。残存する齧歯動物Vドメインを置き換えるためにプロセスが繰り返される場合、ヒト抗体が得られる(PCT国際公開第93/06213号パンフレットを参照)。CDRグラフト化による齧歯動物抗体の伝統的なヒト化とは異なり、この技術は、齧歯動物起源のフレームワーク残基もCDR残基も有しない完全ヒト抗体を提供する。
一部の実施形態では、抗体は、ハイブリドーマ技術を使用して作製されてもよい。ヒトを含む任意の哺乳動物対象またはそれからの抗体産生細胞は、ヒトを含む哺乳動物のハイブリドーマ細胞株の産生のための基礎として役立つようにマニピュレートされ得ることが企図される。宿主動物の免疫化の経路およびスケジュールは、本明細書にさらに記載されるように、抗体刺激および産生のための確立されたおよび従来の技術に一般に従う。典型的には、宿主動物は、腹腔内に、筋肉内に、経口的に、皮下に、足底内に、および/または皮内に、本明細書に記載されているものを含む、ある量の免疫原を接種される。
所望される場合、目的の抗体(モノクローナルまたはポリクローナル)、例えば、ハイブリドーマ技術の下で生成される抗体は、シークエンシングされてもよく、ポリヌクレオチド配列は次に発現または増殖のためにベクターにクローニングされてもよい。目的の抗体をコードする配列は、宿主細胞中でベクター中に維持されてもよく、宿主細胞は次に拡大増殖され、および将来的な使用のために凍結され得る。細胞培養における組換えモノクローナル抗体の産生は、当技術分野において公知の手段によりB細胞から抗体遺伝子のクローニングを通じて実行され得る。例えばTillerら、2008、J.Immunol.Methods 329、112;米国特許第7,314,622号明細書を参照。
抗体は、親和性成熟として一般に公知の方法により改変され得る。例えば、親和性成熟抗体は、当技術分野において公知の手順により産生され得る(Marksら、1992、Bio/Technology、10:779~783;Barbasら、1994、Proc Nat.Acad.Sci、USA 91:3809~3813;Schierら、1995、Gene、169:147~155;Yeltonら、1995、J.Immunol.、155:1994~2004;Jacksonら、1995、J.Immunol.、154(7):3310~9;Hawkinsら、1992、J.Mol.Biol.、226:889~896;およびPCT国際公開第2004/058184号パンフレット)。
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)電荷を有しない極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負荷電性):Asp、Glu;
(4)塩基性(正荷電性):Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;および
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
本明細書において提供される抗体の改変はまた、グリコシル化および非グリコシル化ポリペプチドの他に、他の翻訳後修飾、例えば、異なる糖でのグリコシル化、アセチル化、およびリン酸化などを有するポリペプチドを含む。抗体は、それらの定常領域中の保存された位置においてグリコシル化される(JefferisおよびLund、1997、Chem.Immunol. 65:111~128;WrightおよびMorrison、1997、TibTECH 15:26~32)。免疫グロブリンのオリゴ糖側鎖は、タンパク質の機能(Boydら、1996、Mol.Immunol. 32:1311~1318;WittweおよびHoward、1990、Biochem. 29:4175~4180)および糖タンパク質の部分の間の分子内相互作用に影響し、後者は、糖タンパク質のコンフォメーションおよび提示される3次元表面に影響し得る(JefferisおよびLund、上掲;WyssおよびWagner、1996、Current Opin.Biotech. 7:409~416)。オリゴ糖はまた、特有の認識構造に基づいて所与の糖タンパク質をある特定の分子に標的化するために役立ち得る。抗体のグリコシル化はまた、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)に影響することが報告されている。特に、二分岐GlcNAcの形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼ、β(1,4)-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnTIII)のテトラサイクリン調節性発現を有するCHO細胞により産生される抗体は、改善されたADCC活性を有することが報告された(Umanaら、1999、Nature Biotech. 17:176~180)。
「生殖系列化」(germlining)として公知のプロセスにおいて、VHおよびVL配列中のある特定のアミノ酸は、生殖系列VHおよびVL配列中に天然に見出されるものにマッチするように突然変異され得る。特に、VHおよびVL配列中のフレームワーク領域のアミノ酸配列は、抗体が投与された場合の免疫原性のリスクを低減させるために生殖系列配列にマッチするように突然変異され得る。ヒトVHおよびVL遺伝子についての生殖系列DNA配列は当技術分野において公知である(例えば、「Vbase」ヒト生殖系列配列データベースを参照;Kabat,E.A.ら、1991、Sequences of Proteins of Immunological Interest、Fifth Edition、U.S.Department of Health and Human Services、NIH Publication No.91~3242;Tomlinsonら、1992、J.Mol.Biol. 227:776~798;およびCoxら、1994、Eur.J.Immunol. 24:827~836も参照)。
なされ得る別の種類のアミノ酸置換は、抗体中の潜在的なタンパク質分解部位を除去することである。そのような部位は、抗体の可変ドメインのCDRもしくはフレームワーク領域中または定常領域中に存在してもよい。システイン残基の置換およびタンパク質分解部位の除去は、抗体生成物における不均質性のリスクを減少させ、そのためその均質性を増加させ得る。別の種類のアミノ酸置換は、残基の1つまたは両方を変更することにより、潜在的な脱アミド部位を形成するアスパラギン-グリシンペアを排除することである。別の例において、本発明の抗体の重鎖のC末端リジンは切断され得る。本発明の様々な実施形態では、抗体の重鎖および軽鎖は、シグナル配列を含んでもよい。
本発明のVHおよびVLセグメントをコードするDNA断片が得られたら、これらのDNA断片は、例えば可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子に、Fab断片遺伝子に、またはscFv遺伝子に変換するために、標準的な組換えDNA技術によりさらにマニピュレートされ得る。これらのマニピュレーションにおいて、VLまたはVHをコードするDNA断片は、別のタンパク質、例えば抗体定常領域または柔軟性リンカーをコードする別のDNA断片に作動可能に連結される。「作動可能に連結される」という用語は、この文脈において使用される場合、2つのDNA断片が、2つのDNA断片によりコードされるアミノ酸配列がインフレームのままであるように接合されることを意味することが意図される。
二特異性抗体を作製する方法は当技術分野において公知である(例えば、Sureshら、1986、Methods in Enzymology 121:210を参照)。例えば、二特異性抗体または抗原結合断片は、ハイブリドーマの融合またはFab’断片の連結により産生され得る。例えば、Songsivilai & Lachmann、1990、Clin.Exp.Immunol. 79:315~321、Kostelnyら、1992、J.Immunol. 148:1547~1553を参照。伝統的に、二特異性抗体の組換え産生は、2つの重鎖が異なる特異性を有する、2つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖ペアの共発現に基づくものであった(MillsteinおよびCuello、1983、Nature 305、537~539)。追加的に、二特異性抗体は、「ダイアボディ」または「ジャヌシン」として形成されてもよい。
本発明はまた、固体支持体への連結を促す薬剤(例えばビオチンまたはアビジン)にコンジュゲート(例えば、連結)された抗体を含む組成物を提供する。簡便性のために、これらの方法は本明細書に記載される抗体の実施形態のいずれにも適用されるという理解と共に、参照は一般に抗体に対してなされる。コンジュゲーションは、本明細書に記載されているこれらの成分を連結することを一般に指す。連結(これらの成分を少なくとも投与のために近接した会合状態において一般に固定することである)は、多数の仕方で達成され得る。例えば、薬剤と抗体との間の直接的な反応は、各々が他方と反応する能力を有する置換基を有する場合に可能である。例えば、一方における求核基、例えばアミノまたはスルフヒドリル基は、他方におけるカルボニル含有基、例えば無水物もしくは酸ハロゲン化物、または良好な脱離基(例えば、ハロゲン化物)を含有するアルキル基と反応する能力を有し得る。
本発明は、B7-H4に特異的に結合する抗体(「B7-H4抗体」)を提供する。本発明のB7-H4抗体は、以下の特徴:(a)ELISAアッセイにおいてプレートに結合したB7-H4に結合すること;(b)細胞ベースのアッセイにおいてB7-H4発現腫瘍細胞に結合すること;(c)腫瘍細胞がB7-H4を発現する場合にT細胞媒介性腫瘍細胞死滅における活性を呈すること;(d)B7-H4を発現する悪性腫瘍を有する対象において腫瘍成長または進行を阻害すること;(e)対象においてB7-H4を発現する悪性細胞と関連する状態の1つまたは複数の症状を処置し、予防し、寛解させることのいずれか1つを呈するべきである。
(i)VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2およびVL CDR3であって、6つのCDRの各々が、表2に記載される抗体のVHおよびVLの対応するCDRと同じアミノ酸配列を有するもの、
(ii)表2に記載される抗体のいずれかのVHの3つのCDR、または
(iii)表2に記載される抗体のいずれかのVLの3つのCDR
を含み、CDRが、Kabat定義、Chothia定義、AbM定義、またはKabatおよびChothia CDRの組み合わせ(「組み合わせCDR」または「拡張CDR」とも称される)に従って定義されるものを提供する。
本発明はまた、本明細書に記載されているB7-H4抗体、またはその抗原結合断片のコンジュゲート(またはイムノコンジュゲート)であって、抗体または抗原結合断片が、直接的にまたはリンカーを介して間接的に標的化された免疫療法のための薬剤(例えば、細胞傷害剤)にコンジュゲートされているもの(例えば、抗体-薬物コンジュゲート)を提供する。例えば、細胞傷害剤は、腫瘍(例えば、B7-H4発現腫瘍)への細胞傷害剤部分の標的化された局所送達のために本明細書に記載されているB7-H4抗体またはその抗原結合断片に連結またはコンジュゲートされ得る。
本発明はさらに、CD3(例えば、ヒトCD3)に結合する抗体を提供する。
a)配列番号31のアミノ酸配列を有するVH、配列番号35のアミノ酸配列を有するVL、配列番号178のアミノ酸配列の重鎖定常領域(CH)および配列番号12のアミノ酸配列の軽鎖定常領域(CL);
b)配列番号110のアミノ酸配列を有するVH、配列番号113のアミノ酸配列を有するVL、配列番号180のアミノ酸配列のCHおよび配列番号12のアミノ酸配列のCL;
c)配列番号115のアミノ酸配列を有するVH、配列番号117のアミノ酸配列を有するVL、配列番号180のアミノ酸配列のCHおよび配列番号12のアミノ酸配列のCL;
d)配列番号106のアミノ酸配列を有するVH、配列番号108のアミノ酸配列を有するVL、配列番号182のアミノ酸配列のCHおよび配列番号12のアミノ酸配列のCL;
e)配列番号106のアミノ酸配列を有するVH、配列番号108のアミノ酸配列を有するVL、配列番号184のアミノ酸配列のCHおよび配列番号12のアミノ酸配列のCL;または
f)配列番号106のアミノ酸配列を有するVH、配列番号108のアミノ酸配列を有するVL、配列番号178のアミノ酸配列のCHおよび配列番号12のアミノ酸配列のCL
を含む、抗体を提供する。
本発明はまた、B7-H4および第2の抗原に特異的に結合する二特異性抗体を提供する。
一部の実施形態では、第2の抗原は、ヒト免疫エフェクター細胞上に位置するエフェクター抗原である。ヒトエフェクター細胞上のエフェクター抗原の概念は当技術分野において周知である。例示的なエフェクター抗原は、CD3、CD16、NKG2D、NKp-46、CD2、CD28、CD25、CD64、およびCD89を含むが、これらに限定されない。
以下の表5は、B7-H4およびCD3の両方に特異的に結合する例示的な本発明の二特異性抗体(「B7-H4xCD3二特異性抗体」)の第1のアームおよび第2のアームの両方のCDR、定常領域および可変領域の配列番号を提供する。
一部の実施形態では、本明細書において提供される抗体は1つまたは複数の定常領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、例えば、全長ヒト抗体であり得る。一部の実施形態では、全長ヒト抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、免疫学的に不活性のFc領域を含むことができる。
ポリヌクレオチド
本発明は、B7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体および本発明のCD3抗体をコードするポリヌクレオチド、ならびに前記ポリヌクレオチドを含むベクターおよび宿主細胞もまた提供する。
適切なクローニングベクターは、標準的な技術により構築される場合、または当該分野で入手可能な多数のクローニングベクターから選択される場合がある。選択されるクローニングベクターは、使用が意図される宿主細胞により変動し得、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼに対する単一の標的を有し得、および/またはベクターを含有するクローンを選択する際に使用することができるマーカーの遺伝子を有し得る。適切な例には、プラスミドおよび細菌ウイルス、例えば、pUC18、pUC19、Bluescript(例えば、pBSSK+)およびその誘導体、mp18、mp19、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、ファージDNA、ならびにシャトルベクター、例えば、pSA3およびpAT28が含まれる。これらおよび多くの他のクローニングベクターは、BioRad、StrategeneおよびInvitrogenなどの業者から入手可能である。
本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドのいずれかを含む宿主細胞もまた提供する。異種DNAを過剰発現することが可能な任意の宿主細胞を、目的の抗体、ポリペプチドまたはタンパク質をコードする遺伝子を単離する目的で使用することができる。哺乳動物宿主細胞の非限定的な例には、COS、HeLaおよびCHO細胞が含まれるが、これらに限定されない。PCT出願公開番号WO87/04462もまた参照のこと。適切な非哺乳動物宿主細胞には、原核生物(例えば、大腸菌(E.coli)または枯草菌(B.subtilis))および酵母(例えば、出芽酵母(S.cerevisiae)、分裂酵母(S.pombe);またはK.ラクティス(K.lactis))が含まれる。好ましくは、宿主細胞は、存在する場合、宿主細胞中の目的の対応する内因性抗体またはタンパク質のcDNAよりも、約5倍高い、より好ましくは10倍高い、さらにより好ましくは20倍高いレベルでcDNAを発現する。B7-H4またはB7-H4ドメイン(例えばドメイン1~4)への特異的結合についての宿主細胞のスクリーニングは、イムノアッセイまたはFACSによってもたらされる。目的の抗体またはタンパク質を過剰発現する細胞を同定することができる。
発現ベクターを、B7-H4、CD3、または他の腫瘍抗原抗体の発現を指示するために使用することができる。当業者は、外因性タンパク質のin vivo発現を得るための発現ベクターの投与に精通している。例えば、米国特許第6,436,908号;同第6,413,942号;および同第6,376,471号を参照のこと。発現ベクターの投与には、注射、経口投与、パーティクルガンまたはカテーテル投与、および外用投与を含む局所または全身投与が含まれる。別の実施形態では、発現ベクターは、交感神経幹もしくは神経節に直接、または冠動脈、心房、心室、もしくは心膜内に投与される。
本発明の代表的な材料は、2020年6月19日にアメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)(ATCC)に寄託された。ATCC受入番号PTA-126779を有するベクターは、二特異性抗体1167の完全長第1重鎖(B7-H4アーム)をコードするポリヌクレオチドを含有する。ATCC受入番号PTA-126781を有するベクターは、二特異性抗体1167の完全長第1軽鎖(B7-H4アーム)をコードするポリヌクレオチドを含有する。ATCC受入番号PTA-126780を有するベクターは、二特異性抗体1167の完全長第2重鎖(CD3アーム)をコードするポリヌクレオチドを含有する。ATCC受入番号PTA-126782を有するベクターは、二特異性抗体1167の完全長第2軽鎖(CD3アーム)をコードするポリヌクレオチドを含有する。
本発明の抗体は、当技術分野において公知の、および本明細書に記載される、任意の方法によって作製され得る。
本発明は、本発明の有効量のB7-H4抗体またはB7-H4xCD3二特異性抗体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、様々な製剤の状態であり得る。
本発明の抗体は、治療的処置方法および診断的処置方法を含むが、これらに限定されない様々な適用に有用である。
一態様では、本発明は、対象においてB7-H4発現と関連する状態を処置するための方法を提供する。別の態様では、本発明は、対象においてB7-H4発現と関連する状態を処置するための、B7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体、または本発明の、B7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、対象においてB7-H4発現と関連する状態を処置する方法は、それを必要とする対象に、本発明のB7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、状態はがんである。本明細書に使用される場合、がんには、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛がん、結腸がん、食道がん、胃がん、神経膠芽腫、神経膠腫、脳腫瘍、頭頸部がん、腎がん、肺がん、口腔がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肝がん、子宮がん、骨がん、白血病、リンパ腫、肉腫、血液がん、甲状腺がん、胸腺がん、眼がん、および皮膚がんが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、がんは、乳がん、膀胱がん、子宮がんまたは卵巣がんである。
別の態様では、B7-H4発現と関連する状態を検出、診断、および/またはモニタリングする方法が提供される。例えば、本明細書に記載される、B7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体を、イメージング剤および酵素-基質標識などの検出可能部分で標識することができる。本明細書に記載される抗体はまた、in vivoイメージング(例えば、PETもしくはSPECT)、または染色試薬のようにin vivo診断アッセイのために使用することができる。あるいは、この方法は、in vitroまたはex vivo診断アッセイのために使用され得る。
本発明のB7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体を、任意の適切な経路を介して個体に投与することができる。したがって、一部の実施形態では、抗体は、静脈内投与、例えば、ボーラスとしての、もしくはある期間にわたる持続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、頭蓋内、経皮、皮下、関節内、舌下、滑液嚢内経路により、吹入、くも膜下腔内、経口、吸入または外用経路を介してなどの公知の方法により個体に投与される。投与は、全身、例えば、静脈内投与、または局所であり得る。ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを含む、液体製剤のための市販の噴霧器は、投与に有用である。液体製剤を直接噴霧することができ、凍結乾燥粉末を再構成後に噴霧することができる。あるいは、抗体は、フルオロカーボン製剤および定量噴霧式吸入器を使用してエアロゾル化することができ、または、凍結乾燥され、粉砕された粉末として吸入することができる。
本発明のB7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体は、注射(例えば、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内など)を含む任意の適切な方法を使用して投与することができる。抗体はまた、本明細書に記載されるように吸入を介して投与することができる。一般に、抗体の投与のために、最初の候補投薬量は約2mg/kgであり得る。本発明のために、典型的な1日投薬量は、上述の要因に応じて、およそ、3μg/kgから30μg/kg、300μg/kg、3mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、またはそれ以上のいずれかまでの範囲であり得る。例えば、約1mg/kg、約2.5mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、および約25mg/kgの投薬量が使用され得る。数日以上にわたる繰り返し投与について、状態に応じて、処置は、症状の所望の抑制が起きるまで、または例えば、腫瘍成長/進行もしくはがん細胞の転移を阻害もしくは遅延させるために、十分な治療レベルが達成されるまで持続される。例示的な投与レジメンは、抗体の初回用量約2mg/kgを投与し、毎週の維持用量約1mg/kgが続く、または隔週の維持用量約1mg/kgが続くことを含む。他の例示的な投与レジメンは、漸増用量を投与することを含む(例えば、初回用量は1mg/kgであり、毎週またはより長い期間毎に1つまたは複数のより高い用量へと徐々に増加させる)。開業医が達成を望む薬物動態学的崩壊パターンに応じて、他の投薬レジメンもまた有用であり得る。例えば、一部の実施形態では、週に1~4回の投与が企図される。他の実施形態では、月1回または隔月1回または3か月毎の投与が企図される。この治療法の進歩は、従来の技術およびアッセイによって容易にモニタリングされる。抗体の投与レジメンは、時間と共に変動し得る。
一部の実施形態では、本発明の、B7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体は、1種または複数種のさらなる治療剤の投与と組み合わせて投与され得る。さらなる治療剤には、非限定的に、ワクチン、CAR-T細胞ベース療法、放射線療法、サイトカイン療法、CD3二特異性抗体、他の免疫抑制経路の阻害薬、血管新生阻害薬、T細胞活性化物質、代謝経路阻害薬、mTOR阻害薬、アデノシン経路阻害薬、インライタ、ALK阻害薬およびスニチニブを含むが、これらに限定されないチロシンキナーゼ阻害薬、BRAF阻害薬、エピジェネティック修飾物質、IDO1阻害薬、JAK阻害薬、STAT阻害薬、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、生物学的治療剤(VEGF、VEGFR、EGFR、Her2/neu、他の成長因子受容体、CD40、CD-40L、CTLA-4、OX-40、4-1BB、TIGIT、およびICOSに対する抗体を含むが、これらの限定されない)、免疫原(例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた樹状細胞、免疫刺激サイトカイン(例えば、IL-2、IFNα2、GM-CSF)、および非限定的にGM-CSFなどの免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞などの、生物製剤および/または化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。
T790M阻害薬、例えばPF-06747775;EZH2阻害薬、例えばPF-06821497;PRMT5阻害薬、例えばPF-06939999;TGFRβr1阻害薬、例えばPF-06952229;ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容できる塩、酸、または誘導体もまた含まれる。具体的な実施形態では、このようなさらなる治療剤は、ベバシズマブ、セツキシマブ、シロリムス、パニツムマブ、5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、チボザニブ、イリノテカン、オキサリプラチン、シスプラチン、トリフルリジン、チピラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、レゴラフェニブまたはエルロチニブ塩酸塩である。
本発明はまた、本方法に使用するためのキットを提供する。本発明のキットは、本発明の、B7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体を含む1つまたは複数の容器、および本明細書に記載される本発明の方法のいずれかにより使用するための説明書を含む。一般に、これらの説明書は、上記治療的処置のための本発明の、B7-H4xCD3二特異性抗体を含むB7-H4抗体の投与の説明を含む。
B7-H4抗体およびB7-H4xCD3二特異性抗体の高スループット発現および精製
ExpiFectamine(商標)293トランスフェクションキット(Life Technologies)を使用して、B7-H4ホモ二量体抗体の相補的構築物対(重鎖および軽鎖各12.5μg)を、HEK293細胞を100万個/ml含有する対数期培養物25mLに共トランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後に、ExpiFectamineトランスフェクションエンハンサーを添加し、細胞をさらに4~5日成長させ、その後回収した。次いで、培養済み培養物を収集し、遠心分離して、細胞片を除去し、次いで20μmフィルターに通過させた。
B7-H4xCD3二特異性抗体1167および1156の産生
B7-H4xCD3二特異性抗体1167の抗B7-H4アーム重鎖(配列番号196)、抗B7-H4軽鎖(配列番号197)、B7-H4xCD3二特異性抗体1156の抗B7-H4アーム重鎖(配列番号192)、抗B7-H4軽鎖(配列番号193)、抗CD3アーム重鎖(配列番号194)および抗CD3軽鎖(配列番号195)をコードするcDNAを哺乳動物発現ベクターにクローニングした。C223E、P228EおよびL368Eの3つのさらなる置換(まとめて「EEE」)を有する抗B7-H4 IgG2 dA D265A重鎖および4つのさらなる置換C223R、E225R、P228R、K409R(まとめて「RRR」)を有する抗CD3 IgG2 dA D265Aを対応する軽鎖と一緒にトランスフェクトし、製造業者のプロトコルによりexpi293細胞(Invitrogen)2Lを使用して「EEE」および「RRR」アーム全体を別々に発現させた。トランスフェクションのための重鎖と軽鎖とのDNA重量比は、1:1(1μg/ml培養物、総DNA)であった。両方のホモ二量体(RRRおよびEEE)についての馴化培地を5日目に回収し、MAB Select SuRe LX樹脂(GE healthcare)によって別々に捕獲した。mAb Select SuRe LX樹脂からの溶出液を使用して二特異性分子のヘテロ二量体化をin vitroで実施した。簡潔には、それぞれ二特異性抗体1156および1167について、20倍および10倍モル過剰のシステインの存在下でRRRおよびEEEホモ二量体を1:1のモル比で混合した。混合溶液を室温、pH8.0で18時間インキュベートした。二特異性抗体1156および1167についてPost-RedOxを50mM MES緩衝液(pH5.6)でそれぞれ1:4および1:9希釈し、次いで、室温でMono-Sカラム(CEX purification、GE Healthcare Life Sciences)に流した。勾配をかけた陽イオン交換溶出緩衝液(50mM MES、1000mM NaCl、pH5.6)でタンパク質をカラムから溶出させた。AKTA Pure and Avant(GE Healthcare Life Sciences)を用いて精製を行った。Sephadex G-25 Fine(GE Healthcare Life Sciences)を使用してPBS-CMF(リン酸緩衝溶液;カルシウムおよびマグネシウム不含)への最終的な緩衝液交換を行った。アミノ酸配列から計算されたモル吸光係数を使用して280nmでの吸光度を測定することによってタンパク質の定量化を達成した。
プレート結合huB7-H4に対するIC50を試験するための競合ELISA
下の表7に記載された生殖系列および最適化バリアントの結合強度を、ELISAで、親B7-H4抗体0052または0058との競合により評価した。優しく揺らしながらELISAプレート(Thermo Fisher;384ウェル)にPBS緩衝液中1μg/mL(25μg/ウェル)のB7-H4細胞外ドメイン(「ECD」)(6xhis F29-A258)を4℃で一晩コーティングした。コーティング溶液を捨て、プレートを50μL/ウェルのPBS-1% BSAにより室温で1時間ブロッキングした。ブロッキング溶液を捨て、プレートをTBSTで4回洗浄した。分析されたmAbの2倍希釈系列を調製し、ビオチン化B7-H4抗体0052(28D10の最適化系列について)またはB7-H4抗体0058(37D4の最適化系列について)のEC80に対応する濃度と混合した。希釈された被験mAbとビオチン化親mAbとの1:1混合物25ulを2つの繰り返しでプレートに添加した。プレートをゆっくりと揺らすことによって室温で2時間インキュベートした。プレートを100μL/ウェルの洗浄緩衝液(TBST)で4回洗浄し、PBS/BSA緩衝液中に1:4000希釈したストレプトアビジン-HRPコンジュゲート20μLと共に1時間インキュベートした。以前のようにプレートを7回洗浄し、TNB基質20μLと共に10分間インキュベートした。0.18M硫酸を添加することによって反応を終了させた。次いで、EnVision(登録商標)プレートリーダー(EnVision(登録商標)Multilabel Plate Reader、Perkin Elmer)を製造業者のプロトコルに従って使用して450nmでの吸光度を測定した。上記のように調製されたヒトB7-H4 ECDをコーティングされたプレートと共に、室温でビオチン化0052および0058をインキュベートすることによって、親抗体0052および0058のEC80を決定した。抗体の2倍希釈系列を調製し、ウェルに25μlを添加した。2時間インキュベートした後、プレートを洗浄し、PBS/BSA緩衝液中に1:4000希釈されたストレプトアビジン-HRPコンジュゲートと共にインキュベートし、続いて、上記のように洗浄し、TNB基質を添加した。0.18M硫酸で反応を終了させ、次いで、EnVision(登録商標)プレートリーダー(EnVision(登録商標)Multilabel Plate Reader、Perkin Elmer)を使用して450nmの吸光度を測定した。Graphpad PRISMで4パラメーター非線形回帰分析を使用してEC80値を計算した。
親和性捕獲自己相互作用ナノ粒子分光法(AC-SINS)
抗体および抗体様タンパク質は、特に高い濃度では、それら自体で相互作用する潜在性を有する。この自己相互作用は、創薬の間に製剤化と関連する粘度の難題のみならず、クリアランスの高いリスクにつながる可能性がある。(Averyら、MAbs.2018;10(2):244~255)。AC-SINSアッセイは自己相互作用を測定し、高い粘度および劣った薬物動態特性の潜在性を予想することを助けるために使用される。
DNAおよびインスリン多特異性ELISA
384ウェルELISAプレート(Nunc Maxisorp)にPBS(pH7.5)中のDNA(10μg/ml)およびインスリン(5μg/ml)を4℃で一晩コーティングした。PerkinElmer Janus液体取扱いロボットで、Tillerら、J.Immunol.Methods 329、112、2008;米国特許第7,314,622号に記載されたアッセイから適応されたELISAを実行した。ウェルを水で洗浄し、Polyreactivity ELISA緩衝液(PEB;0.5% Tween-20、1mM EDTAを含有するPBS)50μlにより室温で1時間ブロッキングし、水で3回すすいだ。系列希釈したmAb 25μlをウェルに4つ組で添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートを水で3回洗浄し、西洋ワサビペルオーケーシダーゼとコンジュゲートした10ng/mlヤギ抗ヒトIgG(Fcγ断片特異的)(Jackson ImmunoResearch)25μlを各ウェルに添加した。プレートを室温で1時間インキュベートし、水80μlで3回洗浄し、TMB基質(Sigma Aldrich)25μlを各ウェルに添加した。6分50秒後に0.18Mオルトリン酸25μlを各ウェルに添加することによって反応を停止させ、吸光度を450nmで読み取った。DNAおよびインスリン結合スコアを、緩衝液含有ウェルのELISAシグナルに対する10μg/ml抗体のシグナルの比として計算した。表2および表5中の選択された抗体を試験して、本明細書に記載されるDNAおよびインスリン結合ELISA手順によりそこに示される多特異性スコアを得た。データを表7に示す。
示差走査熱量測定(DSC)分析
体積400μl中0.6mg/mlとなるように抗体をリン酸緩衝溶液(PBS)中に希釈した。PBSを参照細胞における緩衝液ブランクとして使用した。PBSは、137mM NaCl、2.7mM KCl、8.1mM Na2HPO4、および1.47mM KH2PO4(pH7.2)を含有していた。オートサンプラーを備えるMicroCal VP-キャピラリーDSC(Malvern Instruments Ltd、Malvern、UK)の試料トレイ内に試料を分注させた。試料を10℃で5分間平衡化し、次いで100℃/時間の速度で110℃まで走査した。フィルタリング時間16秒を選択した。生データをベースライン補正し、タンパク質濃度を規準化した。Origin Software 7.0(OriginLab Corporation、Northampton、MA)を使用して、データを適切な数の転移を有するMN2-Stateモデルにフィッティングした。IgG1フォーマットの最適化抗B7-H4結合ドメインの示差走査熱量測定の結果を表8に示す。
B7-H4 IgG1 mAbの表面プラズモン共鳴(SPR)分析
ハイブリドーマから得られたIgG1 mAbフォーマットの抗B7-H4クローンを、BIACORE(商標)8K機器(GE Healthcare)を使用する表面プラズモン共鳴によって25℃でヒトB7-H4 ECD(細胞外ドメイン)との結合について評価した。製造業者のプロトコルに従って抗ヒトFc(GE BR-1008-39)をCM5センサーチップ上に最初にコーティングした。チップ上に0.75μg/mLヒト抗B7-H4 IgG1 mAbをハンクス緩衝溶液(HBS)-EP+(pH=7.4)中50μL/分で20秒間流した。次に、900nM(クローン:7H7、33G4、11F12、33A4、13F4、37D4、19D3、27C12、42E2、28D10、46E10および32F3の場合)から開始して、および100nM(クローン:29G6および47A1の場合)から開始して、3倍希釈していった5つの異なる濃度のヒトB7-H4 ECDを、50μL/分で60秒間チップ上に流すことによって会合させ、次いで300秒間解離させた。BIACORE(商標)T200評価ソフトウェアバージョン3.0(GE Healthcare)を用いて、得られたセンサーグラムのデータを1:1ラングミュアモデルにフィッティングすることによって結合親和性および速度定数を決定した。各運転の合間に3×3M MgCl2を用いてチップを再生した。結果を表9-Aに示す。
B7-H4xCD3二特異性抗体の表面プラズモン共鳴(SPR)分析
親ハイブリドーマクローンのB7-H4xCD3二特異性抗体のヒト、イヌおよびマウスB7-H4 ECDに対する結合親和性をBIACORE(商標)T200機器(GE Healthcare)を使用して25℃または37℃で収集速度10Hzを用いて決定した。抗ヒトFc(GE BR-1008-39)を製造業者のプロトコルによりCM5センサーチップに最初にコーティングした。ハンクス緩衝溶液(HBS)-EP+(pH=7.4)中0.5μg/mLのB7-H4-CD3 IgG2 EEE/RRR二特異性抗体を50μL/分で20~25秒間チップ上に流した。ヒト、イヌおよびマウスB7-H4 ECDを50μL/分で65秒間チップ上に流すことによって会合させ、次いで300秒間解離させた。イヌ抗原の場合400nMから開始して、ならびにヒトおよびマウス抗原の場合900nMから開始して、3倍希釈していった5つの異なる濃度の抗原を使用した。解離を600秒間モニタリングし、3M MgCl2を用いて表面を50μL/分で30秒間3回再生した。BIACORE(商標)T200評価ソフトウェアバージョン3.0(GE Healthcare)を用いて、得られたセンサーグラムのデータを1:1ラングミュアモデルにフィッティングすることによって結合親和性および速度定数を決定した。結果を表10-Aに示す。
抗体のB7-H4およびCD3への細胞ベースの結合
B7-H4xCD3二特異性分子について細胞ベースの結合を行った。濃度700nMのB7-H4xCD3二特異性分子から開始する12段階の系列希釈を、MX1、HCC1954-Luc、T47D、およびHEK293-huB7-H4を含む複数のヒトB7-H4発現細胞株、カニクイザルB7-H4発現細胞株CHO-cyB7-H4、ならびにマウスB7-H4発現細胞株HEK293-msB7-H4と共にインキュベートした。
最適化CD3-B7-H4xCD3二特異性抗体のT細胞媒介性細胞死滅活性
Ficoll Paque(GE Healthcare)を使用して健康なドナー血液からヒトPBMCを単離した。Stem Cell TechnologiesからのT細胞濃縮キットを使用して汎T細胞をPBMCから単離した(T細胞の負の選択)。ルシフェラーゼ発現構築物、HCC1954-Luc、OVCAR3-LucまたはHCT116-LucをトランスフェクトされたB7-H4発現ヒト腫瘍細胞を、R10培地(RPMI、10% FBS、1% Penn/Strep、45%グルコース3ml)中に再懸濁した。T細胞をR10培地中にも再懸濁し、これを5:1または2.5:1のいずれかのエフェクター:標的比(E:T比)で腫瘍細胞に添加した。段階希釈したB7-H4xCD3二特異性抗体または陰性対照CD3二特異性薬で細胞を処理し、250×gで4分間遠心沈殿して、接触を開始し、37℃で48時間インキュベートした。
B7-H4xCD3二特異性抗体媒介活性のin vivo評価 - 養子移入またはPBMCモデル
無血清PBMC解凍溶液(CTL #AA-005)を補充した、5%ヒト血清アルブミン(Gemini #100-318)、1% Penn/Strep、0.01mM 2-メルカプトエタノール含有培地X-VIVO 15(Lonza)中で細胞約1000万個/mlのヒトPBMCを解凍した。細胞を室温で5分間インキュベーション後に細胞を遠心沈殿し、細胞5000万個/mlの濃度でRobosep緩衝液(Stem Cell Technologies)中に再懸濁した。EasySepヒトT細胞濃縮キット(Stem cell technologies)を使用してT細胞を単離した。T細胞を活性化させ、ヒトT細胞活性化/増殖キット(Miltenyi)を使用して増殖させた。2日目に増殖のためにT細胞をG-Rex細胞培養装置に移し、IL-2(Stem Cell Technologies)を培地に添加し、3日後に補充した。活性化/増殖の1週間後にT細胞を回収した。回収時に、ビーズを磁石で除去し、in vivo接種のために細胞をDPBS中に1x107または1.5x107個/mLで再懸濁した。
B7-H4についての受容体密度アッセイ
ヒト腫瘍細胞を発現するB7-H4を回収し、抗体-PEの1:1コンジュゲート抗B7-H4抗体および陰性対照抗体の連続希釈物により染色した。BD Quantibrite(商標)フィコエリトリン(PE)定量キット(BD Biosciences、カタログ番号340495)と共にBD LSRFortessa X-20を使用して染色細胞を獲得した。Quantibrite PEキットからの標準曲線を使用して抗体の飽和濃度での細胞あたりのB7-H4の平均受容体密度を計算した。
B7-H4抗体のエピトープビニング
OctetRED 384(ForteBio)を用いるタンデムビニングアッセイを使用して、モノクローナルIgG1形態のB7-H4抗体を、ヒトB7-H4に対する競合および非競合結合について評価した。Octetアッセイを室温で行った。第一に、アミン反応性第二世代センサー(AR2G)をEDC(1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩)およびs-NHS(N-ヒドロキシスルホスクシンイミド)で300秒間活性化した。次いで、予備活性化センサーに、酢酸ナトリウム(pH5.0)中に希釈した抗B7-H4抗体の第1セット(mAb 1)を300秒間コーティングし、次いでエタノールアミンによりさらに300秒間クエンチした。動態緩衝液中でセンサーを60秒間平衡化した後、捕獲されたmAb 1にヒトB7-H4を300秒間結合させた。次いで、センサーを動態緩衝液中に60秒間浸し、続いて第2抗体(mAb 2)と共に300秒間インキュベートした。この対組合せで各抗体を試験した。ヒトB7-H4 ECD上の同じ結合領域を競合するmAbを単一のビンにグループ分けした。抗B7-H4抗体の8つ組(Octet)によるエピトープビニングは、B7-H4抗体によって認識される2つの独特なエピトープ群を実証している(表15)。
B7-H4細胞外ドメイン(ECD)と複合体化した抗B7-H4抗体0052 scFv、抗B7-H4抗体0058 Fabおよび抗体1114 Fabの結晶化および構造決定
抗体0052 scFvおよびB7-H4 ECDの共結晶構造:結晶化試行のために、B7-H4抗体0052 scFvとB7-H4 ECDとの間に1:1.2のモル比で複合体を形成させ、これをTBS(pH7.5)を含有するタンパク質溶液中で15.2mg/mlまで濃縮した。100mM HEPES(pH7.5)、200mM硫酸リチウム、25% PEG3350を含有する条件から懸滴蒸気拡散法によって結晶を得た。結晶は、格子パラメーターa=59.33Å;b=169.60Å;c=213.98Åで結晶学的非対称ユニット中にB7-H4抗体0052 scFvとB7-H4 ECDとの複合体の2つのコピーを有する斜方晶系空間群=P212121に一致する対称性を有した。結晶を液体窒素中で急速冷凍した。Argonne National Laboratory(APS)のIMCAビームライン17-IDで2.6Å分解能のデータセットを単一凍結結晶から収集した。データを処理し、autoPROCを使用してスケーリングし、最終データセットは60.3%完了であった。
Claims (53)
- (a)配列番号23、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号159、配列番号161、配列番号163、配列番号165、配列番号169、配列番号171、配列番号172、配列番号173、配列番号174、配列番号175および配列番号176からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH)のVH相補性決定領域(CDR)1(CDR1)、VH CDR2およびVH CDR3;ならびに
(b)配列番号27、配列番号139、配列番号141、配列番号167、配列番号168、配列番号169および配列番号170からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL)のVL相補性決定領域1(CDR1)、VL CDR2およびVL CDR3
を含む、B7-H4に特異的に結合する単離された抗体。 - (a)配列番号161のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号167のアミノ酸配列を有する前記VL;
(b)配列番号172のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号139のアミノ酸配列を有する前記VL;
(c)配列番号155のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号139のアミノ酸配列を有する前記VL;
(d)配列番号156のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号139のアミノ酸配列を有する前記VL;
(e)配列番号157のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号141のアミノ酸配列を有する前記VL;
(f)配列番号155のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号141のアミノ酸配列を有する前記VL;
(g)配列番号156のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号141のアミノ酸配列を有する前記VL;
(h)配列番号159のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号27のアミノ酸配列を有する前記VL;
(i)配列番号161のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号27のアミノ酸配列を有する前記VL;
(j)配列番号163のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号27のアミノ酸配列を有する前記VL;
(k)配列番号165のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号27のアミノ酸配列を有する前記VL;
(l)配列番号23のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号167のアミノ酸配列を有する前記VL;
(m)配列番号171のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号141のアミノ酸配列を有する前記VL;
(n)配列番号172のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号141のアミノ酸配列を有する前記VL;
(o)配列番号171のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号139のアミノ酸配列を有する前記VL;
(p)配列番号173のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号139のアミノ酸配列を有する前記VL;
(q)配列番号174のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号139のアミノ酸配列を有する前記VL;
(r)配列番号175のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号139のアミノ酸配列を有する前記VL;
(s)配列番号161のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号168のアミノ酸配列を有する前記VL;
(t)配列番号161のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号169のアミノ酸配列を有する前記VL;
(u)配列番号161のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号170のアミノ酸配列を有する前記VL;または
(v)配列番号172のアミノ酸配列を有する前記VH;および配列番号139のアミノ酸配列を有する前記VL
を含む抗体からのVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、およびVL CDR3を含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号21のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号166のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
(b)配列番号205のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号21のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号166のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
(c)配列番号206のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号207のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号166のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
(d)配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
(e)配列番号199のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
(f)配列番号200のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号201のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
(g)配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号21のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号152のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号41のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3;
(h)配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3;または
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号130のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号21のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号166のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む、B7-H4に特異的に結合する単離された抗体。
- (a)配列番号161のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号167のアミノ酸配列を有するVL;
(b)配列番号172のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号139のアミノ酸配列を有するVL;
(c)配列番号155のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号139のアミノ酸配列を有するVL;
(d)配列番号156のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号139のアミノ酸配列を有するVL;
(e)配列番号157のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号141のアミノ酸配列を有するVL;
(f)配列番号155のアミノ酸配列を有するVH;配列番号141のアミノ酸配列を有するVL;
(g)配列番号156のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号141のアミノ酸配列を有するVL;
(h)配列番号159のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号27のアミノ酸配列を有するVL;
(i)配列番号161のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号27のアミノ酸配列を有するVL;
(j)配列番号163のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号27のアミノ酸配列を有するVL;
(k)配列番号165のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号27のアミノ酸配列を有するVL;
(l)配列番号23のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号167のアミノ酸配列を有するVL;
(m)配列番号171のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号141のアミノ酸配列を有するVL;
(n)配列番号172のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号141のアミノ酸配列を有するVL;
(o)配列番号171のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号139のアミノ酸配列を有するVL;
(p)配列番号173のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号139のアミノ酸配列を有するVL;
(q)配列番号174のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号139のアミノ酸配列を有するVL;
(r)配列番号175のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号139のアミノ酸配列を有するVL;
(s)配列番号161のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号168のアミノ酸配列を有するVL;
(t)配列番号161のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号169のアミノ酸配列を有するVL;
(u)配列番号161のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号170のアミノ酸配列を有するVL;または
(v)配列番号172のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号139のアミノ酸配列を有するVL
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号161のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号167のアミノ酸配列を有するVLを含む、B7-H4に特異的に結合する単離された抗体。
- 配列番号172のアミノ酸配列を有するVH;および配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含む、B7-H4に特異的に結合する単離された抗体。
- 定常領域をさらに含む、請求項1から7のいずれかに記載の抗体。
- 前記定常領域がIgG1またはIgG2のアイソタイプである、請求項8に記載の抗体。
- 前記抗体が、A330S、P331S、D265A、C223E、P228E、L368E、C223R、E225R、P228R、およびK409Rからなる群から選択される1つまたは複数の置換を含むヒトIgG2であり、番号付けが、ヒトIgG2野生型およびEU番号付けスキームに従い、図1に示される通りである、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記置換C223E、P228EおよびL368Eを含む、請求項10に記載の抗体。
- 前記置換A330S、P331SおよびD265Aを含む、請求項10または請求項11に記載の抗体。
- 配列番号190のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号191のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、B7-H4に特異的に結合する単離された抗体。
- 配列番号186のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号187のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、B7-H4に特異的に結合する単離された抗体。
- ATCC受入番号PTA-126779の下で寄託されたポリヌクレオチドのオープンリーディングフレーム(ORF)によりコードされる全長ポリペプチドのアミノ酸配列を含む重鎖、およびATCC受入番号PTA-126781と共に寄託されたポリヌクレオチドのオープンリーディングフレーム(ORF)によりコードされる全長ポリペプチドのアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、B7-H4に特異的に結合する単離された抗体。
- 前記VH CDR1、前記VH CDR2、前記VH CDR3、前記VL CDR1、前記VL CDR2および前記VL CDR3の各々が、CDRのKabat定義、Chothia定義、AbM定義、または接触定義に従って定義される、請求項1または請求項2に記載の抗体。
- (a)配列番号8のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号13のアミノ酸配列を有するVL;
(b)配列番号8のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号13のアミノ酸配列を有するVL;
(c)配列番号39のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号43のアミノ酸配列を有するVL;
(d)配列番号46のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号49のアミノ酸配列を有するVL;
(e)配列番号52のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号54のアミノ酸配列を有するVL;
(f)配列番号57のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号60のアミノ酸配列を有するVL;
(g)配列番号16のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号19のアミノ酸配列を有するVL;
(h)配列番号64のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号67のアミノ酸配列を有するVL;
(i)配列番号69のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号70のアミノ酸配列を有するVL;
(j)配列番号74のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号77のアミノ酸配列を有するVL;
(k)配列番号80のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号84のアミノ酸配列を有するVL;
(l)配列番号87のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号90のアミノ酸配列を有するVL;
(m)配列番号23のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号27のアミノ酸配列を有するVL;
(n)配列番号94のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号96のアミノ酸配列を有するVL;
(o)配列番号100のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号77のアミノ酸配列を有するVL;または
(p)配列番号104のアミノ酸配列を有するVH、および配列番号67のアミノ酸配列を有するVL
を含む第2の抗体とB7-H4との結合について競合する、B7-H4に特異的に結合する単離された第1の抗体であって、
約1マイクロモル濃度~0.1ナノモル濃度のヒトB7-H4に対するKDを有する、第1の抗体。 - 配列番号1のアミノ酸配列を有するB7-H4細胞外ドメインのL44、K45、E46、G47、V48、L49、G50、L51、E64、D66、M68、T99およびK101からなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸残基を含むヒトB7-H4上のエピトープに結合する、B7-H4に特異的に結合する単離された抗体。
- 治療有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合断片および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- (i)請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体の重鎖;または(ii)請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体の軽鎖をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項20に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体を組換えにより産生する単離された宿主細胞。
- 対象においてB7-H4を発現する細胞と関連する状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項19に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記状態ががんである、請求項23に記載の方法。
- 前記がんが、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がんまたは胆管がんである、請求項24に記載の方法。
- B7-H4およびCD3の両方に特異的に結合する二特異性抗体であって、第1の重鎖および第1の軽鎖、ならびに第2の重鎖および第2の軽鎖を含み、前記第1の重鎖および前記第1の軽鎖が、B7-H4に結合する第1の抗原結合ドメインを含む第1のアームを形成し、前記第2の重鎖および前記第2の軽鎖が、CD3に結合する第2の抗原結合ドメインを含む第2のアームを形成し、
(a)前記第1の重鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号21のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号166のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(b)前記第1の重鎖が、配列番号205のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号21のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号166のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(c)前記第1の重鎖が、配列番号206のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号207のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号166のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(d)前記第1の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(e)前記第1の重鎖が、配列番号200のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号201のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(f)前記第1の重鎖が、配列番号199のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(g)前記第1の重鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号21のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号152のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号41のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(h)前記第1の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;または
(i)前記第1の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号130のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む、二特異性抗体。 - (a)前記第1の重鎖が、配列番号161のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号167のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(b)前記第1の重鎖が、配列番号172のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(c)前記第1の重鎖が、配列番号155のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(d)前記第1の重鎖が、配列番号156のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(e)前記第1の重鎖が、配列番号157のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号141のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(f)前記第1の重鎖が、配列番号155のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号141のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(g)前記第1の重鎖が、配列番号156のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号141のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(h)前記第1の重鎖が、配列番号159のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号27のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(i)前記第1の重鎖が、配列番号161のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号27のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(j)前記第1の重鎖が、配列番号163のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号27のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(k)前記第1の重鎖が、配列番号165のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号27のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(l)前記第1の重鎖が、配列番号23のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号167のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(m)前記第1の重鎖が、配列番号171のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号141のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(n)前記第1の重鎖が、配列番号172のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号141のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(o)前記第1の重鎖が、配列番号171のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(p)前記第1の重鎖が、配列番号173のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(q)前記第1の重鎖が、配列番号174のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(r)前記第1の重鎖が、配列番号175のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(s)前記第1の重鎖が、配列番号161のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号168のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(t)前記第1の重鎖が、配列番号161のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号169のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(u)前記第1の重鎖が、配列番号161のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号170のアミノ酸配列を有するVLを含むか;または
(v)前記第1の重鎖が、配列番号172のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含む、
請求項26に記載の二特異性抗体。 - (a)前記第2の重鎖が、配列番号28のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号105のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号107のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号34のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(b)前記第2の重鎖が、配列番号202のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号105のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号107のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号34のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(c)前記第2の重鎖が、配列番号203のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号204のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号107のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号34のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(d)前記第2の重鎖が、配列番号28のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号105のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号107のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号116のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;
(e)前記第2の重鎖が、配列番号28のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号109のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号111のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号112のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号34のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むか;または
(f)前記第2の重鎖が、配列番号28のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号29のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号32のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号34のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む、
請求項26または請求項27に記載の二特異性抗体。 - (a)前記第2の重鎖が、配列番号106のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第2の軽鎖が、配列番号108のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(b)前記第2の重鎖が、配列番号115のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第2の軽鎖が、配列番号117のアミノ酸配列を有するVLを含むか;
(c)前記第2の重鎖が、配列番号110のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第2の軽鎖が、配列番号113のアミノ酸配列を有するVLを含むか;または
(d)前記第2の重鎖が、配列番号31のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第2の軽鎖が、配列番号35のアミノ酸配列を有するVLを含む、
請求項26または27のいずれかに記載の二特異性抗体。 - (a)前記第1の重鎖が、配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号21のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号160のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号166のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号153のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み;
(b)前記第2の重鎖が、配列番号28のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号105のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号107のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号34のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む、
請求項26に記載の二特異性抗体。 - (a)前記第1の重鎖が、配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR1;配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第1の軽鎖が、配列番号9のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号10のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号138のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含み;
(b)前記第2の重鎖が、配列番号28のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号105のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号30のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含み、前記第2の軽鎖が、配列番号107のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号33のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号34のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含む、
請求項26に記載の二特異性抗体。 - (a)前記第1の重鎖が、配列番号161のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号167のアミノ酸配列を有するVLを含み;
(b)前記第2の重鎖が、配列番号106のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第2の軽鎖が、配列番号108のアミノ酸配列を有するVLを含む、
請求項26に記載の二特異性抗体。 - (c)前記第1の重鎖が、配列番号172のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第1の軽鎖が、配列番号139のアミノ酸配列を有するVLを含み;
(d)前記第2の重鎖が、配列番号106のアミノ酸配列を有するVHを含み、前記第2の軽鎖が、配列番号108のアミノ酸配列を有するVLを含む、
請求項26に記載の二特異性抗体。 - 定常領域をさらに含む、請求項26から33のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- 前記定常領域がIgG1である、請求項34に記載の二特異性抗体。
- 前記定常領域が、A330S、P331S、D265A、C223E、P228E、L368E、C223R、E225R、P228R、およびK409Rからなる群から選択される1つまたは複数の置換を含むヒトIgG2であり、番号付けが、ヒトIgG2野生型およびEU番号付けスキームに従い、図1に示される通りである、請求項34に記載の二特異性抗体。
- 前記第1のアームが、置換D265A、C223E、P228E、およびL368Eを有するヒトIgG2ΔA定常領域をさらに含み、前記第2のアームが、置換D265A、C223R、E225R、P228R、およびK409Rを有するヒトIgG2ΔA定常領域をさらに含み、番号付けが、ヒト野生型IgG2およびEU番号付けスキームに従い、図1に示される通りである、請求項26から34および36のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- B7-H4およびCD3の両方に特異的に結合する二特異性抗体であって、第1の重鎖および第1の軽鎖、ならびに第2の重鎖および第2の軽鎖を含み、前記第1の重鎖および前記第1の軽鎖が、B7-H4に結合する第1の抗原結合ドメインを含む第1の抗体アームを形成し、前記第2の重鎖および前記第2の軽鎖が、CD3に結合する第2の抗原結合ドメインを形成し、
(a)前記第1の重鎖が配列番号190のアミノ酸配列を有し、前記第1の軽鎖が配列番号191のアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2の重鎖が配列番号188のアミノ酸配列を有し、前記第2の軽鎖が配列番号189のアミノ酸配列を有する、二特異性抗体。 - B7-H4およびCD3の両方に特異的に結合する二特異性抗体であって、第1の重鎖および第1の軽鎖、ならびに第2の重鎖および第2の軽鎖を含み、前記第1の重鎖および前記第1の軽鎖が、B7-H4に結合する第1の抗原結合ドメインを含む第1の抗体アームを形成し、前記第2の重鎖および前記第2の軽鎖が、CD3に結合する第2の抗原結合ドメインを形成し、
(a)前記第1の重鎖が配列番号186のアミノ酸配列を有し、前記第1の軽鎖が配列番号187のアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2の重鎖が配列番号188のアミノ酸配列を有し、前記第2の軽鎖が配列番号189のアミノ酸配列を有する、二特異性抗体。 - B7-H4およびCD3に特異的に結合する二特異性抗体であって、第1の重鎖および第1の軽鎖、ならびに第2の重鎖および第2の軽鎖を含み、前記第1の重鎖および前記第1の軽鎖が、B7-H4に結合する第1の抗原結合ドメインを含む第1の抗体アームを形成し、前記第2の重鎖および前記第2の軽鎖が、CD3に結合する第2の抗原結合ドメインを形成し、
(a)前記第1の重鎖が、ATCC受入番号PTA-126779の下で寄託されたオープンリーディングフレーム(ORF)によりコードされる全長ポリペプチドのアミノ酸配列を含み、前記第1の軽鎖が、ATCC受入番号PTA-126781の下で寄託されたオープンリーディングフレーム(ORF)によりコードされる全長ポリペプチドのアミノ酸配列を含み;
(b)前記第2の重鎖が、ATCC受入番号PTA-126780の下で寄託されたオープンリーディングフレーム(ORF)によりコードされる全長ポリペプチドのアミノ酸配列を含み、前記第2の軽鎖が、ATCC受入番号PTA-126782の下で寄託されたオープンリーディングフレーム(ORF)によりコードされる全長ポリペプチドのアミノ酸配列を含む、二特異性抗体。 - 配列番号1のB7-H4アミノ酸配列のL44、K45、E46、G47、V48、L49、G50、L51、S63、E64、D66、M68、T99およびK101からなる群からの少なくとも2つのアミノ酸残基を含むヒトB7-H4上のエピトープに結合する、B7-H4およびCD3の両方に特異的に結合する二特異性抗体。
- (i)請求項26から40のいずれか一項に記載の抗体の重鎖または(ii)請求項26から40のいずれか一項に記載の抗体の軽鎖をコードする、単離されたポリヌクレオチド分子。
- 請求項42に記載のポリヌクレオチド分子を含むベクター。
- 請求項42に記載のポリヌクレオチド分子または請求項43に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 医薬としての使用のための、請求項26から40のいずれか一項に記載の二特異性抗体。
- 前記医薬ががんの処置における使用のためのものである、請求項45に記載の二特異性抗体。
- 必要とする対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に請求項26から40のいずれか一項に記載の二特異性抗体を投与することを含む、方法。
- 請求項26から40のいずれか一項に記載の二特異性抗体を含む医薬組成物。
- 対象においてB7-H4を発現する悪性細胞と関連する状態を処置する方法であって、それを必要とする前記対象に治療有効量の請求項48に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記状態ががんである、請求項49に記載の方法。
- 前記がんが、乳がん、卵巣がん、子宮がん、膀胱がんまたは胆管がんである、請求項50に記載の方法。
- B7-H4を発現する悪性細胞を有する対象において腫瘍成長または進行を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に治療有効量の請求項48に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- B7-H4を発現する悪性細胞を有する対象において腫瘍退縮を誘導する方法であって、それを必要とする前記対象に有効量の請求項48に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
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