JP2017530700A - 抗b7−h4抗体及び免疫複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子形式の配列表と共に提出される。この配列表は、200,604バイトのサイズであり、2015年9月5日に作成された「2015−09−11_01146−0038−00PCT_Sequence_Listing_ST25.txt」という名称のファイルとして提供される。電子形式の配列表内の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(a)(i)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、または
(b)(i)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
を含む、抗体が提供される。
(a)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、または
(b)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
を含む。
(a)配列番号38のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、
(b)配列番号126のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、または
(c)配列番号127のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、または
(d)(a)にあるようなVH配列及び(b)にあるようなVL配列、または
(e)(c)にあるようなVH配列及び(b)にあるようなVL配列、
を含む。
(a)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
(b)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
を含む。
a)B7−H4 Ig−V含有ドメインの全てまたは一部分内に存在するエピトープ、
b)B7−H4 Ig−C含有ドメインの全てまたは一部分内に存在するエピトープ、及び
c)B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全てまたは一部分内に存在するエピトープ、
から選択される。
a)第1の半抗体は、B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、第2の半抗体は、B7−H4 Ig−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または
b)前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または
c)前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または
d)第1の半抗体は、B7−H4 Ig−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、第2の半抗体は、B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または
e)第1の半抗体は、B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、第2の半抗体は、B7−H4 Ig−V含有ドメイン内のエピトープ全て若しくは一部分に結合するか、または
f)第1の半抗体は、B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、第2の半抗体は、B7−H4 Ig−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合する。
(a)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
(b)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
(c)配列番号38のVH配列及び配列番号126のVL配列、または
(d)配列番号127のVH配列及び配列番号126のVL配列、
を含む。
(a)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
(b)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
(c)配列番号38のVH配列及び配列番号126のVL配列、または
(d)配列番号127のVH配列及び配列番号126のVL配列、
を含む。
(a)(i)配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
(b)配列番号56のVH配列及び配列番号55のVL配列、
を含む。
(a)(i)配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
(b)配列番号56のVH配列及び配列番号55のVL配列、
を含む。
a)第1の半抗体は、配列番号159若しくは163の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含むか、
b)前記第1の半抗体は、配列番号160若しくは164の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含むか、
c)前記第1の半抗体は、配列番号161若しくは165の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含むか、
d)前記第1の半抗体は、配列番号162若しくは166の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含むか、
e)前記第2の半抗体は、配列番号159若しくは163の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含むか、
f)前記第2の半抗体は、配列番号160若しくは164の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含むか、
g)前記第2の半抗体は、配列番号161若しくは165の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含むか、または
h)第2の半抗体は、配列番号162若しくは166の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含む。
a)第1の半抗体は、配列番号159若しくは163の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含み、第2の半抗体は、配列番号162若しくは166の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含むか、または
b)第1の半抗体は、配列番号161若しくは165の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含み、第2の半抗体は、配列番号160若しくは164の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含む。
(a)Abは、請求項1〜18のいずれか1項に記載の抗体であり、
(b)Lは、リンカーであり、
(c)Dは、薬剤であり、
(d)pは、1〜8の範囲である。
を有し、式中、R2及びR6は各々、メチルであり、R3及びR4は各々、イソプロピルであり、R5は、Hであり、R7は、sec−ブチルであり、各R8は、独立して、CH3、O−CH3、OH、及びHから選択され、R9は、Hであり、R18は、−C(R8)2−C(R8)2−アリールである。
いくつかの実施形態において、Dすなわち細胞傷害性薬剤は、MMAEである。
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、点線は、C1とC2またはC2とC3の間の二重結合の任意の存在を示し、
R2は、独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R、及びCORから選択され、任意にハロまたはジハロからさらに選択され、式中、RDは、独立して、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され、
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
R7は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
Qは、独立して、O、S、及びNHから選択され、
R11は、H、若しくはRであるか、またはQがOである場合、SO3Mであるかのいずれかであり、式中、Mは、金属陽イオンであり、
R及びR’は、各々独立して、任意に置換されるC1−8アルキル、C3−8ヘテロシクリル、及びC5−20アリール基から選択され、任意に基NRR’との関連で、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される4員、5員、6員、または7員の複素環式環を形成し、
R12、R16、R19、及びR17は、それぞれR2、R6、R9、及びR7について定義される通りであり、
R″は、C3−12アルキレン基であり、その鎖は、1個以上のヘテロ原子及び/または任意に置換されている芳香族環によって分断され得、
X及びX’は、独立して、O、S、及びN(H)から選択される。
いくつかの実施形態において、Dすなわち細胞傷害性薬剤は、構造、
を有し、式中、nは、0または1である。
から選択される構造を有する。
を有し、式中、
R1は、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、若しくはLへの結合から選択されるか、
R2は、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、若しくはLへの結合から選択されるか、
Ra及びRbは、独立して、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1−C6アルキルから選択されるか、または
Ra及びRbは、5員若しくは6員のヘテロシクリル基を形成し、
Tは、C3−C12アルキレン、Y、(C1−C6アルキレン)−Y−(C1−C6アルキレン)、(C1−C6アルキレン)−Y−(C1−C6アルキレン)−Y−(C1−C6アルキレン)、(C2−C6アルケニレン)−Y−(C2−C6アルケニレン)、及び(C2−C6アルキニレン)−Y−(C2−C6アルキニレン)から選択されるテザー基であり、
式中、Yは、独立して、O、S、NR1、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、また任意に、F、OH、O(C1−C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OP(O)3H2、及びC1−C6アルキル(式中、アルキルは、1つ以上のFで任意に置換される)で置換されるか、または
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、また任意に、Lへの結合で置換され、
D’は、
から選択される薬剤部分であり、式中、波線は、Tへの結合の部位を示し、
X1及びX2は、独立して、O及びNR3から選択され、式中、R3は、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
R4は、H、CO2R、またはリンカー(L)への結合であり、式中、Rは、C1−C6アルキルまたはベンジルであり、
R5は、HまたはC1−C6アルキルである。
から選択される構造を有する。
いくつかの実施形態において、細胞傷害性薬剤は、以下の構造を含む。
を有する免疫複合体が提供され、式中、Sは、硫黄原子である。
を有する免疫複合体が提供され、式中、Abは、本明細書に記載される抗体である。
から選択される式を有する免疫複合体が提供され、式中、Abは、本明細書に記載される抗体である。
から選択される式を有する免疫複合体が提供され、式中、Abは、本明細書に記載される抗体である。
を有し、
式中、Abは、ヒトB7−H4に結合する抗体であり、本抗体は、配列番号133のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号134のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、細胞傷害性薬剤は、本抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、操作されたシステインは、重鎖内のA118Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である。
を有し、
式中、Abは、ヒトB7−H4に結合する抗体であり、本抗体は、配列番号134のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号134のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、細胞傷害性薬剤は、本抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、操作されたシステインは、重鎖内のA118Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である。
を有し、
式中、Abは、第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であり、第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープに結合する第1のVH/VLユニットを含み、第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープに結合する第2のVH/VLユニットを含み、第1の半抗体は、配列番号159または163の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含み、第2の半抗体は、配列番号162または166の重鎖配列、及び配列番号147の軽鎖配列を含み、細胞傷害性薬剤は、本抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、操作されたシステインは、軽鎖内のK149Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である。
を有し、
式中、Abは、第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であり、第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープに結合する第1のVH/VLユニットを含み、第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープに結合する第2のVH/VLユニットを含み、第1の半抗体は、配列番号161または165の重鎖配列、及び配列番号147の軽鎖配列を含み、第2の半抗体は、配列番号160または164の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含み、細胞傷害性薬剤は、本抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、操作されたシステインは、軽鎖内のK149Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である。
を有し、
式中、Abは、第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であり、第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープに結合する第1のVH/VLユニットを含み、第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープに結合する第2のVH/VLユニットを含み、第1の半抗体は、配列番号159または163の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含み、細胞傷害性薬剤は、本抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、操作されたシステインは、軽鎖内のK149Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である。
を有し、
式中、Abは、第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であり、第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープに結合する第1のVH/VLユニットを含み、第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープに結合する第2のVH/VLユニットを含み、第2の半抗体は、配列番号160または164の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含み、細胞傷害性薬剤は、本抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、操作されたシステインは、軽鎖内のK149Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である。
本明細書における目的では、「アクセプターヒトフレームワーク」は、以下に定義される、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する、軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワークまたは重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでも良く、またはそれは、アミノ酸配列変化を含有しても良い。いくつかの実施形態において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、または2以下である。いくつかの実施形態において、VLアクセプターヒトフレームワークは、配列において、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
100×分数X/Y
式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN−2によって、そのプログラムのA及びBのアライメントにおいて完全な一致としてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくはならないことが理解されよう。特に別途定めのない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性%値は、直前の段落に記載されるように、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
ここで、フェニル基は、非置換でも良く、または、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2−NHC(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2、及び−CNを含むがこれらに限定されない、最大4個の基で置換されていても良く、式中、各R’は、独立して、H、−C1−C8アルキル、及びアリールから選択される。
一態様において、本発明は、B7−H4に結合する抗体及びかかる抗体を含む免疫複合体に部分的に基づく。本発明の抗体及び免疫複合体は、例えば、B7−H4陽性がんの診断または治療に有用である。
いくつかの実施形態において、本発明は、B7−H4に結合する単離抗体を提供する。B7−H4は、例えば、抗原提示細胞(APC)の表面上に見出されるI型膜貫通タンパク質である。本明細書に示されるように、B7−H4は、乳がん検体の約80%、及び検査された卵巣腫瘍試料の約60%で発現される。
(a)B7−H4 Ig−V含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸29〜157)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または、B7−H4 Ig−C含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸158〜250)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または、B7−H4 Ig−V及びIg−Cドメイン(配列番号73のアミノ酸29〜250)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または、配列番号74(成熟ヒトB7−H4)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または、配列番号73(前駆体ヒトB7−H4)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合する、及び
(b)B7−H4と、100nM以下、50nM以下、10nM以下、または9nM以下、または8nM以下、または7nM以下、または6nM以下、または5nM以下、または4nM以下、または3nM以下、または2nM以下、または1nM以下、かつ任意に0.0001nM以上、または0.001nM以上、または0.01nM以上の親和性で結合する。
抗B7−H4抗体が「B7−H4 Ig−V含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸29〜157)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合する」か、または、「B7−H4 Ig−C含有ドメイン(配列番号73のアミノ酸158〜250)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合する」か、または、「B7−H4 Ig−V及びIg−Cドメイン(配列番号73のアミノ酸29〜250)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合する」か、または、配列番号74(成熟ヒトB7−H4)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合する」か、または、「配列番号73(前駆体ヒトB7−H4)の全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合する」かどうかを判定することは、実施例Fにおいて本明細書に記載されるように、FACSにより評価される競合結合性によって判定される。
いくつかの実施形態において、本発明は、(a)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、抗B7−H4抗体を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、(a)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、抗B7−H4抗体を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明は、(a)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、抗B7−H4抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、抗B7−H4抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、抗B7−H4抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、抗B7−H4抗体を提供する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、50nM以下、10nM以下、5nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下の解離定数(Kd)を有し、任意に、10−13M以上である。(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al. Nat. Med. 9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、また、WO 93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2断片の考察については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる実施例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の種々の技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol. 5:368−74(2001)及びLonberg,Curr. Opin. Immunol. 20:450−459(2008)に記載されている。
本発明の抗体は、コンビナトリアルライブラリを、所望の活性(単数または複数)を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離されても良い。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリを、所望の結合特性を有する抗体についてスクリーニングするための、多様な方法が当該技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、また、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol. Biol. 222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol. Biol. 338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol. Biol. 340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol. Methods 284(1−2):119−132(2004)にさらに記載されている。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。本明細書で使用される「多重特異性抗体」という用語は、ポリエピトープ性(polyepitopic)特異性を有する(すなわち、1個の分子上の2つ以上の異なるエピトープに結合可能であるか、または2個以上の異なる分子上のエピトープに結合可能である)抗原結合ドメインを含む抗体を指す。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を向上させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製されても良い。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び/またはそこへの残基の挿入、及び/またはその中での残基の置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特性、例えば、抗原結合性を保有することを条件とする。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型突然変異生成に対する目的の部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表1において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表1において、「例となる置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され、その産物が、所望の活性、例えば、保持された/向上した抗原結合、減少した免疫原性、または向上したADCC若しくはCDCについて、スクリーニングされても良い。
アミノ酸は、次の一般的な側鎖特性に従って分類されても良い:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化させられる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作り出されるか、または除去されるように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に遂行され得る。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによってFc領域変異形を生成しても良い。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでも良い。
ある特定の実施形態において、抗体の1個以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「THIOMAB(商標)抗体」を作り出すことが望ましい場合がある。具体的な実施形態において、置換残基は、抗体の利用できる部位において生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の利用できる部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー−薬物中間体等の他の部分に抗体を複合して、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作り出しても良い。ある特定の実施形態において、次の残基のうちの任意の1個以上が、システインで置換されても良い:軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA140(EU付番)、重鎖のL174(EU付番)、重鎖のY373(EU付番)、軽鎖のK149(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)。具体的な実施形態において、本明細書に記載される抗体は、HC−A140C(EU付番)システイン置換を含む。具体的な実施形態において、本明細書に記載される抗体は、LC−K149C(Kabat付番)システイン置換を含む。具体的な実施形態において、本明細書に記載される抗体は、HC−A118C(EU付番)システイン置換を含む。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるように生成されても良い。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な、追加の非タンパク質性部分を含有するように、さらに修飾されても良い。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであっても良く、分岐していても非分岐であっても良い。抗体に結合したポリマーの数は様々であり得、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、向上させるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において使用されるかどうか等を含むがこれらに限定されない考慮事項に基づいて、決定することができる。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される、組み換え法及び組成物を使用して産生されても良い。一実施形態において、本明細書に記載される抗B7−H4抗体をコードする単離された核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/またはVHを含むアミノ酸配列 (例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードしても良い。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのかかる実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態において、宿主細胞は、真核性、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態において、抗B7−H4抗体を作製する方法が提供され、本方法は、上記に提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することと、任意に、抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することとを含む。
本明細書に提供される抗B7−H4抗体は、当該技術分野で既知の種々のアッセイによって、それらの物理/化学特性及び/または生物活性について特定されるか、スクリーニングされるか、または特徴付けられ得る。
本発明はまた、化学療法剤若しくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体(すなわち、放射性物質複合体(radioconjugate))等の、1つ以上の細胞傷害性薬剤に複合されている、本明細書における抗B7−H4抗体を含む、免疫複合体も提供する。
抗体−薬物複合体(ADC)化合物の例となる実施形態は、腫瘍細胞を標的とする抗体(Ab)、薬物部分(D)、及びAbをDに結合させるリンカー部分(L)を含む。いくつかの実施形態において、本抗体は、リジン及び/またはシステイン等の1個以上のアミノ酸残基を介してリンカー部分(L)に結合する。
Ab−(L−D)p I
を有し、式中、pは、1〜約20である。いくつかの実施形態において、抗体に複合され得る薬物部分の数は、遊離システイン残基の数によって限定される。いくつかの実施形態において、遊離システイン残基は、本明細書に記載される方法によって抗体アミノ酸配列中に導入される。式Iの例となるADCには、1個、2個、3個、または4個の操作されたシステインアミノ酸を有する抗体が含まれるが、これらに限定されない(Lyon,R.et al(2012)Methods in Enzym. 502:123−138)。いくつかの実施形態において、1個以上の遊離システイン残基が、操作を使用することなく抗体においてすでに存在しており、その場合、既存の遊離システイン残基を使用して、抗体を薬物に複合しても良い。いくつかの実施形態において、本抗体は、1個以上の遊離システイン残基を生成するために、抗体の複合前に還元条件に曝露される。
「リンカー」(L)は、1個以上の薬物部分(D)を抗体(Ab)に連結させて、式Iの抗体−薬物複合体(ADC)を形成するために使用することができる、二官能性または多官能性部分である。いくつかの実施形態において、抗体−薬物複合体(ADC)は、薬物及び抗体に共有結合するために反応性官能基を有するリンカーを使用して調製することができる。例えば、いくつかの実施形態において、抗体(Ab)のシステインチオールは、リンカーの反応性官能基または薬物−リンカー中間体との結合を形成して、ADCを作製することができる。
を有し、式中、Aは、「ストレッチャー単位」であり、aは、0〜1の整数であり、Wは、「アミノ酸単位」であり、wは、0〜12の整数であり、Yは、「スペーサ単位」であり、yは、0、1、または2であり、Ab、D、及びpは、式Iについて上記に定義した通りである。かかるリンカーの例となる実施形態は、米国特許第7,498,298号に記載され、これは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
を有し、式中、Qは、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロ、または−シノであり、mは、0〜4の範囲の整数であり、pは、1〜約20の範囲である。いくつかの実施形態において、pは、1〜10、1〜7、1〜5、または1〜4の範囲である。
を含み、
式中、Xは、
各Rは、独立して、HまたはC1-C6アルキルであり、nは、1〜12である。
(1)マイタンシン及びマイタンシノイド
いくつかの実施形態において、免疫複合体は、1個以上のマイタンシノイド分子に複合される抗体を含む。マイタンシノイドは、マイタンシンの誘導体であり、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂阻害剤である。マイタンシンは、東アフリカ潅木のMaytenus serrataから最初に単離された(米国特許第3896111号)。その後、ある特定の微生物もまた、マイタンシノール及びC−3マイタンシノールエステル等のマイタンシノイドを産生することが発見された(米国特許第4,151,042号)。合成マイタンシノイドは、例えば、米国特許第4,137,230号、同第4,248,870号、同第4,256,746号、同第4,260,608号、同第4,265,814号、同第4,294,757号、同第4,307,016号、同第4,308,268号、同第4,308,269号、同第4,309,428号、同第4,313,946号、同第4,315,929号、同第4,317,821号、同第4,322,348号、同第4,331,598号、同第4,361,650号、同第4,364,866号、同第4,424,219号、同第4,450,254号、同第4,362,663号、及び同第4,371,533号に開示されている。
を有するものが含まれ、式中、波線は、マイタンシノイド薬物部分の硫黄原子とADCのリンカーとの共有結合を示す。各Rは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであっても良い。アミド基を硫黄原子に結合しているアルキレン鎖は、メタニル、エタニル、またはプロピルであっても良く、すなわち、mは、1、2、または3である(US 633410、US 5208020、Chari et al(1992)Cancer Res.52:127−131、Liu et al(1996)Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618−8623)。
式中、波線は、薬物の硫黄原子と抗体−薬物複合体のリンカー(L)との共有結合を示す。
式中、Abは抗体であり、nは、0、1、または2であり、pは、1〜約20である。いくつかの実施形態において、pは、1〜10であるか、pは、1〜7であるか、pは、1〜5であるか、またはpは、1〜4である。
薬物部分には、ドラスタチン、オーリスタチン、ならびにそれらの類似体及び誘導体が含まれる(US 5635483、US 5780588、US 5767237、US 6124431)。オーリスタチンは、海洋軟体動物化合物ドラスタチン−10の誘導体である。いずれかの特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、ドラスタチン及びオーリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、ならびに核及び細胞の分裂に干渉し(Woyke et al(2001)Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580−3584)、抗がん活性(US 5663149)及び抗真菌活性(Pettit et al(1998)Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961−2965)を有することが示されている。ドラスタチン/オーリスタチン薬物部分は、ペプチド性薬物部分のN(アミノ)末端またはC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合されても良い(WO 02/088172、Doronina et al(2003)Nature Biotechnology 21(7):778−784、Francisco et al(2003)Blood 102(4):1458−1465)。
式中、DE及びDFの波線は、抗体または抗体−リンカー構成要素への共有結合部位を示し、かつ、各位置において、独立して、
R2は、H及びC1−C8アルキルから選択され、
R3は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環、及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、
R4は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環、及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、
R5は、H及びメチルから選択されるか、または
R4及びR5は一緒に、炭素環式環を形成し、式−(CRaRb)n−を有し、式中、Ra及びRbは、独立して、H、C1−C8アルキル、及びC3−C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5、及び6から選択され、
R6は、H及びC1−C8アルキルから選択され、
R7は、H、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環、及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、及びO−(C1−C8アルキル)から選択され、
R9は、H及びC1−C8アルキルから選択され、
R10は、アリールまたはC3−C8複素環から選択され、
Zは、O、S、NH、またはNR12であり、式中、R12は、C1−C8アルキルであり、
R11は、H、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され、
mは、1〜1000の範囲の整数であり、
R13は、C2−C8アルキルであり、
R14は、HまたはC1−C8アルキルであり、
R15の各事例は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり、
R16の各事例は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり、
R18は、−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、及び−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され、
nは、0〜6の範囲の整数である。
いくつかの実施形態において、本免疫複合体は、1個以上のカリチアマイシン分子に複合される抗体を含む。抗体のカリチアマイシンファミリー及びその類似体は、ピコモルを下回る濃度での二本鎖DNA切断を産生することができる(Hinman et al.,(1993)Cancer Research 53:3336−3342、Lode et al.,(1998)Cancer Research 58:2925−2928)。カリチアマイシンは、細胞内作用部位を有するが、ある特定の例では、原形質膜を容易には横断しない。したがって、抗体媒介性の内在化を介したこれらの薬剤の取り込みは、いくつかの実施形態において、その細胞障害効果を大きく向上させ得る。カリチアマイシン薬物部分を用いて抗体−薬物複合体を調製する非限定的な例となる方法は、例えば、US 5712374、US 5714586、US 5739116、及びUS 5767285に記載されている。
を有する化合物であり、式中、Xは、BrまたはIであり、Lは、リンカーであり、Rは、水素、C1−6アルキル、または−C(=O)C1−6アルキルであり、Raは、水素またはC1−6 アルキルである。
いくつかの実施形態において、ADCは、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)を含む。いくつかの実施形態において、PDB二量体は、具体的なDNA配列を認識し、それに結合する。天然産物アントラマイシンであるPBDは、1965年に最初に報告された(Leimgruber,et al.,(1965)J.Am. Chem. Chem. Soc.,87:5793−5795、Leimgruber,et al.,(1965)J.Am. Chem. Soc.,87:5791−5793)。それ以来、自然発生及び類似体の両方の、三環式PBD足場の二量体を含む、いくつかのPBDが、報告されている(Thurston,et al.,(1994)Chem. Rev. 1994,433−465(US 6884799、US 7049311、US 7067511、US 7265105、US 7511032、US 7528126、US 7557099)。いずれかの特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、二量体構造は、B型DNAの副溝との等螺旋性(isohelicity)に適切な三次元形状を付与し、結合部位において滑り嵌めをもたらすと考えられている(Kohn,In Antibiotics III. Springer−Verlag,New York,pp.3−11(1975)、Hurley and Needham−VanDevanter,(1986)Acc. Chem. Res.,19:230−237)。C2アリール置換基を有する二量体PBD化合物は、細胞傷害性薬剤として有用であることが示されている(Hartley et al(2010)Cancer Res.70(17):6849−6858;Antonow (2010) J. Med. Chem. 53(7):2927−2941、Howard et al(2009)Bioorganic and Med. Chem. Letters 19(22):6463−6466)。
のもの、ならびにその塩及び溶媒和物であり、式中、
波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
点線は、C1とC2またはC2とC3の間の二重結合の任意の存在を示し、
R2は、独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R、及びCORから選択され、任意にハロまたはジハロからさらに選択され、式中、RDは、独立して、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され、
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
R7は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
Qは、独立して、O、S、及びNHから選択され、
R11は、H、若しくはRであるか、またはQがOである場合、SO3Mであるかのいずれかであり、式中、Mは、金属陽イオンであり、
R及びR’は、各々独立して、任意に置換されるC1−8アルキル、C1−12 アルキル、C3−8 ヘテロシクリル、C3−20複素環、及びC5−20 アリール基から選択され、任意に基NRR’との関連で、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される4員、5員、6員、または7員の複素環式環を形成し、
R12、R16、R19、及びR17は、それぞれR2、R6、R9、及びR7について定義される通りであり、
R″は、C3−12 アルキレン基であり、その鎖は、1個以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMe、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンまたはピリジンによって分断され得、それらの環は、任意に置換されており、
X及びX’は、独立して、O、S、及びN(H)から選択される。
いくつかの実施形態において、a=CH−RDは、配置(I)にある。
の構造を有し、式中、nは、0または1である。
の構造を有し、式中、nは、0または1である。
の構造を有し、式中、RE及びRE” は、各々独立して、HまたはRDから選択され、式中、RDは、上記のように定義され、
式中、nは、0または1である。
の構造を有し、式中、Ar1 及びAr2は、各々独立して、任意に置換されたC5−20アリールであり、式中、Ar1及びAr2は、同じであっても異なっても良く、
式中、nは、0または1である。
の構造を有し、式中、Ar1 及びAr2 は、各々独立して、任意に置換されたC5−20アリールであり、式中、Ar1 及びAr2は、同じであっても異なっても良く、
式中、nは、0または1である。
のもの、ならびにその塩及び溶媒和物であり、式中、
波線は、リンカーへの共有結合部位を示し、
OHに接続された波線は、SまたはR配置を示し、
RV1 及びRV2は、独立して、H、メチル、エチル、及びフェニル(このフェニルは、特に4位において、フルオロで任意に置換されても良い)、ならびにC5−6ヘテロシクリルから選択され、式中、RV1及びRV2は、同じであっても異なっても良く、
nは、0または1である。
式中、
Xは、CH2(n=1〜5)、N、またはOであり、
Z及びZ’は、独立して、OR及びNR2から選択され、式中、Rは、1〜5個の炭素原子を含有する第一級、第二級、または第三級アルキル鎖であり、
R1、R’1、R2、及びR’2 は、各々独立して、H、C1−C8 アルキル、C2−C8 アルケニル、C2−C8 アルキニル、C5−20アリール(置換アリールを含む)、C5−20 ヘテロアリール基、−NH2、−NHMe、−OH、及び−SHから選択され、式中、いくつかの実施形態において、アルキル、アルケニル、及びアルキニル鎖は、最大5個の炭素原子を含み、
R3 及びR’3 は、独立して、H、OR、NHR、及びNR2から選択され、式中、Rは、1〜5個の炭素原子を含有する第一級、第二級、または第三級アルキル鎖であり、
R4及びR’4 は独立して、H、Me、及びOMeから選択され、
R5は、C1−C8 アルキル、C2−C8 アルケニル、C2−C8 アルキニル、C5−20 アリール(ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルによって置換されたアリールを含む)、及C5−20 ヘテロアリール基から選択され、式中、いくつかの実施形態において、アルキル、アルケニル、及びアルキニル鎖は、最大5個の炭素原子を含み、
R11は、H、C1−C8 アルキル、または保護基(アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)、またはバリン−シトルリン−PAB等の自壊性単位を含む部分等)であり、
R12 はは、H、C1−C8 アルキル、または保護基であり、
R1、R’1、R2、R’2、R5、若しくはR12 のうちの1つの水素、またはA環の間の−OCH2CH2(X)nCH2CH2O−スペーサの水素は、ADCのリンカーに接続された結合と置き換えられている。
を有し、式中、
nは、0〜12である。いくつかの実施形態において、nは、2〜10である。いくつかの実施形態において、nは、4〜8である。いくつかの実施形態において、nは、4、5、6、7、及び8から選択される。
いくつかの実施形態において、上のN10連結型PBDリンカー中間体を複合することは、以下に示されるモノメチルジスルフィドN10連結型PBD抗体−薬物複合体を産生する。
例えば、PCT公開第 WO 2013/055987号を参照されたい。
いくつかの実施形態において、ADCは、1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(CBI)を含む。5−アミノ−1−(クロロメチル)−1,2−ジヒドロ−3H−ベンゾ[e]インドール(アミノCBI)クラスのDNA副溝アルキル化剤は、強力な細胞毒素であり(Atwell,et al(1999)J.Med. Chem.,42:3400)、ある数のクラスのがん療法用に設計されたプロドラッグにおいてエフェクター単位として利用されている。これらは、抗体複合体(Jeffrey,et al. (2005)J.Med. Chem.,48:1344)、カルバミン酸ニトロベンジルに基づく遺伝子療法用プロドラッグ(Hay,et al(2003)J.Med. Chem. 46:2456)、及び低酸素活性化プロドラッグのような対応するニトロ−CBI誘導体(Tercel,et al(2011)Angew. Chem.,Int. Ed.,50:2606−2609)を含んでいる。CBI及びピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)ファーマコフォアは、アルキル鎖によって共に連結されている(Tercel et al(2003)J.Med. Chem 46:2132−2151)。
を含み、
式中、
R1 は、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、若しくはリンカー(L)との結合から選択され、
R2は、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、若しくはリンカー(L)との結合から選択され、
Ra 及びRb は、独立して、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1−C6 アルキルから選択されるか、またはRa 及びRbは、5員若しくは6員のヘテロシクリル基を形成し、
Tは、C3−C12アルキレン、Y、(C1−C6アルキレン)−Y−(C1−C6アルキレン)、(C1−C6アルキレン)−Y−(C1−C6アルキレン)−Y−(C1−C6アルキレン)、(C2−C6アルケニレン)−Y−(C2−C6アルケニレン)、及び(C2−C6アルキニレン)−Y−(C2−C6アルキニレン)から選択されるテザー基であり、
式中、Yは、独立して、O、S、NR1、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、また任意に、F、OH、O(C1−C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OP(O)3H2、及びC1−C6アルキル(式中、アルキルは、1つ以上のFで任意に置換される)で置換されるか、または
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、また任意に、Lへの結合で置換され、
D’は、
から選択される薬剤部分であり、式中、波線は、Tへの結合の部位を示し、
X1及びX2は、独立して、O及びNR3から選択され、式中、R3は、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
R4は、H、CO2R、またはリンカー(L)との結合であり、式中、Rは、C1−C6アルキルまたはベンジルであり、
R5は、HまたはC1−C6アルキルである。
以下のCBI−CBI二量体:
いくつかの実施形態において、アントラサイクリンを含むADC。アントラサイクリンは、細胞傷害活性を示す抗菌性化合物である。いずれかの特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、アントラサイクリンは、1)薬物分子を細胞のDNA内にインターカレートすることによる、DNA依存性核酸合成の阻害、2)細胞巨大分子と反応して細胞を損傷させるフリーラジカルの薬物の産生、及び/または3)薬物分子と細胞膜との相互作用を含む、いくつかの異なる機序によって細胞を殺滅するように作用し得ることが、研究により示されている(例えば、C.Peterson et al.,“Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia”in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy、N.R.Bachur,“Free Radical Damage”id.at pp.97−102を参照されたい)。アントラサイクリンは、その細胞傷害潜在力のために、白血病、乳がん、肺がん、卵巣腺がん、及び肉腫等の多数のがんの治療に使用されている(例えば、P.H−Wiernik,in Anthracycline:Current Status And New Developments p 11を参照されたい)。
式中、R1は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシ基であり、R2は、C1−C5アルコキシ基、またはその薬学的に許容される塩であり、
L1及びZは、一緒に、本明細書に記載されるリンカー(L)であり、
Tは、本明細書に記載される抗体(Ab)であり、
mは、1〜約20である。いくつかの実施形態において、mは、1〜10、1〜7、1〜5、または1〜4である。
式中、R1は、水素原子、ヒドロキシ、またはメトキシ基であり、R2は、C1−C5アルコキシ基、またはその薬学的に許容される塩であり、
L2及びZは、一緒に、本明細書に記載されるリンカー(L)であり、
Tは、本明細書に記載される抗体(Ab)であり、
mは、1〜約20である。いくつかの実施形態において、mは、1〜10、1〜7、1〜5、または1〜4である。
のうちの一方を有しても良く、
式中、波線は、リンカー(L)への結合を示す。
(式中、R1及びR2は、独立して、H及びC1−C6アルキルから選択される)、及び
いくつかの実施形態において、本免疫複合体は、1個以上のアマトキシン分子に複合された抗体を含む。アマトキシンは、8個のアミノ酸から構成される環状ペプチドである。それらは、Amanita phalloidesキノコから単離することもでき、または合成的に調製することもできる。アマトキシンは、哺乳類細胞のDNA依存性RNAポリメラーゼIIを特異的に阻害し、それによって、患部細胞の転写及びタンパク質生合成も特異的に阻害する。細胞内での転写の阻害は、成長及び増殖の停止を引き起こす。例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Moldenhauer et al. JNCI 104:1−13(2012)、WO2010115629、WO2012041504、WO2012119787、WO2014043403、WO2014135282、及びWO2012119787を参照されたい。いくつかの実施形態において、1個以上のアマトキシン分子は、1個以上のα−アマニチン分子である。
薬物部分にはまた、ゲルダナマイシン(Mandler et al(2000)J.Nat. Cancer Inst. 92(19):1573−1581、Mandler et al(2000)Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025−1028、Mandler et al(2002)Bioconjugate Chem. 13:786−791)、ならびに、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、αサルシン、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンチン(dianthin)タンパク質、Phytolaca americanaタンパク質(PAPI、PAPII、及びPAP−S)、momordica charantia阻害剤、クルシン、クロチン、sapaonaria officinalis阻害剤、ゲロニン、マイトゲリン(mitogellin)、リストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン(enomycin)、及びトリコテセン(tricothecenes)を含むがこれらに限定されない、酵素活性毒素及びその断片も含まれる。例えば、WO 93/21232を参照されたい。
薬物負荷は、式Iの分子における抗体1つ当たりの薬物部分の平均数である、pによって表される。薬物負荷は、1抗体当たり1〜20個の薬物部分(D)の範囲であり得る。式IのADCは、1〜20個の範囲の薬物部分と共に複合された抗体の集団を含む。複合反応からのADCの調製における、抗体1つ当たりの薬物部分の平均数は、質量分析法、ELISAアッセイ、及びHPLC等の従来の手段によって特徴付けられても良い。pの単位でのADCの定量分布がまた決定されても良い。いくつかの事例において、pがある特定の値である同種のADCの、他の薬物負荷を有するADCからの分離、精製、及び特性評価は、逆相HPLCまたは電気泳動等の手段によって達成されても良い。
式IのADCは、(1)抗体の求核基を二価リンカー試薬と反応させて、共有結合を介してAb−Lを形成し、続いて薬物部分Dと反応させることと、(2)薬物部分の求核基を二価リンカー試薬と反応させて、共有結合を介してD−Lを形成し、続いて抗体の求核基と反応させることとを含む、いくつかの経路によって、当業者に既知の有機化学反応、条件、及び試薬を用いて調製されても良い。後者の経路を介して式IのADCを調製するための例となる方法は、US 7498298に記載され、これは参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗B7−H4抗体のいずれも、生体試料中のB7−H4の存在を検出するために有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量または定性検出を包含する。「生体試料」は、例えば、細胞または組織(例えば、がん性であるかまたはがん性の可能性がある、乳房組織、子宮内膜組織、卵巣組織を含む、生検材料)を含む。
本明細書に記載される抗B7−H4抗体または免疫複合体の医薬製剤は、所望の程度の純度を有するかかる抗体または免疫複合体を、1つ以上の任意の薬学的に許容される担体と混合することによって(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度で、受容者に対して無毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール;メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール等);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTA等のキレート薬剤;ショ糖、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例となる薬学的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20 (HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)等のヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質といった、介在性(insterstitial)薬物分散剤がさらに含まれる。rHuPH20を含む、ある特定の例となるsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
本明細書に提供される抗B7−H4抗体または免疫複合体のいずれも、方法、例えば、治療方法において使用され得る。
本発明の別の態様において、上述の障害の治療、予防、及び/または診断に有用な物質を含有する製品が提供される。本製品は、容器と、容器上の若しくは容器と関連したラベルまたは添付文書とを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成されて良い。容器は、組成物を、それ自体で、または障害を治療する、予防する、及び/若しくは診断するのに有効な別の組成物と組み合わせて保有し、また滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、静脈注射用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体または免疫複合体である。ラベルまたは添付文書は、選定した病態を治療するために組成物が使用されることを表示する。さらに、本製品は、(a)組成物が中に含有された第1の容器(この組成物は本発明の抗体または免疫複合体を含む)、及び(b)組成物が中に含有された第2の容器(この組成物はさらなる細胞傷害性薬剤または治療剤を含む)を含んでも良い。本発明のこの実施形態の製品は、組成物が特定の病態を治療するために使用され得ることを表示する添付文書をさらに含んでも良い。代替的に、または追加的に、本製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液またはデキストロース溶液等の、薬学的に許容される緩衝液を含む、第2の(または第3の)容器をさらに含んでも良い。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的立場及びユーザの立場から望ましい他の材料をさらに含んでも良い。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上記に提供される一般的説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
1.B7−H4 mRNAの発現
ヒトB7−H4遺伝子発現を、遺伝子発現情報を含む専有データベース(GeneExpress(登録商標)、Gene Logic Inc.,Gaithersburg,MD)を使用して分析した。GeneExpress(登録商標)データベースのグラフ分析を、マイクロアレイプロファイルビューワを使用して行った。図1は、種々の組織におけるヒトB7−H4遺伝子発現のグラフ表現である。y軸の目盛りは、ハイブリダイゼーションシグナル強度に基づく遺伝子発現レベルを示す。列挙する各組織の名称から延びている線の左及び右の両方に点が見える。線の左に見える点は、正常な組織における遺伝子発現を表し、線の右に見える点は、腫瘍及び罹患組織における遺伝子発現を表す。図1は、ある特定の腫瘍または罹患組織における、その正常な対応物と比較して増加したB−H4遺伝子発現を示す。具体的には、B7−H4は、乳房、子宮内膜、及び卵巣腫瘍において大幅に過剰発現している。
ヒトの正常な組織をGenentech’s Human Tissue Laboratoryから入手した。タンパク質を、製造業者の指示に従ってComplete Lysis−M(Roche)中で均質化することで凍結組織から抽出した。全てのタンパク質溶解物を、Nanodrop 1000を使用して定量化し、SDS−PAGEによって完全性及び濃度一貫性について確認した。
乳がん腫におけるB7−H4の発現を評定するために、202個の原発性乳がん腫を複数源から入手した。組織マイクロアレイ(TMA)を、Bubendorf L,et al.,J Pathol. 2001 Sep;195(1):72−9に記載されているように複製コアを使用して組織化し、これに、一致した事例に由来する正常な乳房細胞を含めた。
0(陰性):90%超の腫瘍細胞において非常に弱いかまたはゼロのハイブリダイゼーション
1+(軽度):主要なハイブリダイゼーションパターンが弱い
2+(中等度):主要なハイブリダイゼーションパターンが過半数(50%超)の腫瘍性細胞において中程度に強い
3+(強度):主要なハイブリダイゼーションパターンが過半数(50%超)の腫瘍性細胞において強い
同じA57.1抗体を使用して、正常な乳房組織におけるハイブリダイゼーションの特異性に対する照合を行った。
ヒトB7−H4に対するモノクローナル抗体を、以下の手順を使用して生成した。Balb/Cマウス(Charles River Laboratories,Hollister,CA)の2つの別個の群を、組み換えヒトB7−H4を過剰発現している293細胞、またはヒトB7−H4のDNA発現構築物のいずれかで高度免疫処理し、マウスB7−H4 KO BL/6Nマウスの第3の群を、C末端Fcがマウス骨髄腫発現系において発現しているマウスB7−H4細胞外ドメイン(ECD、アミノ酸29〜258)で免疫処理した。
モノクローナル抗体1D11、32D6、9B9、及び22C10を、以下のようにクローニング及びキメラ化した。
モノクローナル抗体1D11及び22C10を以下に記載のようにヒト化した。残基番号は、Kabat et al.,Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)に従う。
1D11及び22C10のヒト化中に構築した変異形をIgGの形態で評価した。マウス1D11及び22C10に由来するVL及びVHドメインを、ヒトVLカッパI(VLKI)及びヒトVH下位集団I(VHI)コンセンサス配列とアライメントした。
スクリーニングの目的で、まずIgG変異形を293細胞中で産生した。VL及びVHをコードしているベクターを293細胞中にトランスフェクトした。IgGを、タンパク質A親和性クロマトグラフィーによって細胞培地から精製した。
モノクローナル抗体を、ヒト以外の種に由来するB7−H4と交差反応するかどうかを判定するために試験した。図10は、ヒト(配列番号73)、チンパンジー(配列番号81)、カニクイザル(配列番号75)、ラット(配列番号77)、及びマウス(配列番号79)B7−H4の間のアライメントを示す。全5種間で同一の残基を赤色のボックス内の分類によって示す。異なる残基は赤色の点で示す。B7−H4オーソログは、非常に高い配列同一性を有する(ヒトB7−H4 100%、チンパンジーB7−H4 96.09%、カニクイザルB7−H4 98.6%、ラットB7−H4 86.87%、及びマウスB7−H4 87.63%)。特に、ラットB7−H4は、マウスB7−H4と97.17%同一である。B7−H4オーソログはまた、非常に高い配列相同性を有する(ヒトB7−H4 100%、チンパンジーB7−H4 97.42%、カニクイザルB7−H4 98.8%、ラットB7−H4 89.3%、及びマウスB7−H4 90.12%)。
スキャッチャード分析を標準的な手順(Holmes et al.,Science 256:1205−1210(1992))に従って行い、ch1D11、ch9B9、ch2210、及びch32D6抗体の相対的結合親和性を判定した。
モノクローナル抗体のエピトープ分類を決定するために、FACS分析を行って他の抗体が参照抗体を代置するかどうかを評価した。
ADC標的の1つの望ましい属性は、抗体を細胞内の分解性コンパートメント中に内在化させる能力である。抗B7−H4抗体が結合時に内在化されるかどうかを判定するために、細胞培養物で処理した4ウェルチャンバスライド(Nalge Nunc International)にSKBR3腺がん細胞を播種し、Dylight 594と複合した抗B7−H4 9B9 mAb(10μg/mL)または抗EGF−Alexa 488(3μg/mL)のいずれかを膜染色対照として用いて2時間4℃でインキュベートした。内在化のため、両方を添加して2時間4℃でインキュベートした。その後、細胞を洗浄し、リソソームプロテアーゼ阻害剤ペプスタチン(5μg/mL)/ロイペプチン(10μg/mL)の存在下での16時間の追跡に供した。次に、全ての処理群を3%のパラホルムアルデヒド(Polysciences,Inc.)中で20分間室温にて固定化し、50mMの塩化アンモニウム及びPBSで洗浄した後、DAPIで核染色した。Leica SP5共焦点顕微鏡(Leica Microsystems)を画像分析に使用した。
より大規模な抗体産生のために、抗体をCHO細胞中で産生した。VL及びVHをコードしているベクターをCHO細胞中にトランスフェクトし、IgGをタンパク質A親和性クロマトグラフィーによって細胞培地から精製した。
抗B7−H4 ADCの有効性を、MX−1ヒト乳がん異種移植片モデルを使用して調査した。MX−1細胞株は、トリプルネガティブ(TN;ER(−)/PR(−)/Her2(−))乳管がん細胞株(NCI−Frederick Cancer Center DCT Tumor Repository)である。B7−H4は、MX−1細胞において高度に発現され、これを、IHC、FACS、IF、ならびに共焦点顕微鏡法及びウェスタンブロットによって確認した。MX−1腫瘍断片(1mm3)(9B9を使用してFACSによりB7−H4陽性)を、1群当たり10匹のマウスの背側部に皮下移植し、移植片が接種後に100〜150mm3 に到達したら、マウスに、3mg/kg若しくは10mg/kgのヒト抗gD 5B6−vcMMAE対照抗体−薬物複合体、3mg/kg若しくは10mg/kgのch9B9−vcMMAE抗体−薬物複合体、ch22C10−vcMMAE抗体−薬物複合体、ch1D11−vcMMAE抗体−薬物複合体、または10mg/kgのch9B9裸抗体の単回静脈内注射、あるいはビヒクル(PBS)のみを付与した。抗体の存在を、注射後1、7、及び14日にPK採血によって確認した。
抗B7−H4 ADCの有効性を、HBCX−24乳がん異種移植片モデルを使用して調査した。HBCX−24細胞株は、トリプルネガティブ(TN;ER(−)/PR(−)/Her2(−))乳がん細胞株である。B7−H4は、HBCX−24乳がん細胞において高度に発現され、これを、IHC、FACS、IF、ならびに共焦点顕微鏡法及びウェスタンブロットによって確認した。免疫組織化学的検査によって測定して、HBCX−24乳がん細胞におけるB7−H4染色は、1+及び2+レベルの発生率であった。HBCX−24腫瘍断片(20mm3)を、1群当たり5〜10匹のマウスの背側部に皮下移植し、移植片が接種後に75〜200mm3 に到達したら、マウスに、6mg/kg若しくは10mg/kgのヒト抗gD 5B6−vcMMAE対照抗体−薬物複合体、3mg/kg、6mg/kg、若しくは10mg/kgのch9B9−vcMMAE抗体−薬物複合体、または10mg/kgのch9B9裸抗体の単回静脈内注射、あるいはビヒクル(PBS)のみを付与した。抗体の存在を、注射後1、7、及び14日のPK採血によって確認した。
アセタールリンカーを持つ薬物−リンカー部分PNU−159682マレイミドに1D11を複合することによって産生した抗B7−H4 ADCの有効性を、MX−1乳がん異種移植片モデルを使用して調査した。MX−1腫瘍断片(1mm3)を、1群当たり10匹のマウスの背側部に皮下移植し、移植片が接種後に100〜150mm3に到達したら、マウスに、0.1mg/kg、0.5mg/kg、若しくは2.5mg/kgのヒト抗gD 5B6−vcMMAE対照抗体−薬物複合体、または0.1mg/kg、0.5mg/kg、若しくは2.5mg/kgのアセタールリンカーを持つch1D11−PNU−159682マレイミドの単回静脈内注射、あるいはビヒクル(PBS)のみを付与した。抗体の存在を、注射後1、7、及び14日にPK採血によって確認した。
hu22C10v2.7の抗B7−H4 ADCの有効性を、実施例Kに記載したようにMX−1異種移植片モデルを使用して調査した。マウスを10匹の群に分け、12mg/kgのhu22C10v2.7裸抗体;0.5mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg、9mg/kg、12mg/kgのhu22C10v2.7−vc−PAB−MMAE;6若しくは12mg/kgのヒト抗gD−5B6−vc−PAB−MMAE;またはビヒクル(PBS)のみの静脈内単回用量を投与した。抗体の存在をPK採血によって確認した。腫瘍成長阻害(TGI)を、次の式を使用して、ビヒクルとの関連における各処置群に対する1日当たりの腫瘍体積−時間近似曲線下領域(AUC)パーセントとして算出した。
TGI%=100´(1−AUC処置/日,AUCビヒクル/日)
100%のTGI値は腫瘍の停止を示し、1%超であるが100%未満であるTGIは腫瘍成長の遅延を示し、100%超のTGIは腫瘍の退縮を示す。
hu22C10v2.7の抗B7−H4 ADCの有効性を、HCC−1569x2(Her2+/+/ER−)−)乳がん細胞異種移植片モデルを使用して調査した。HCC−1569x2は、NCRヌードマウス(Taconic,Cambridge City,IN)中の親HCC1569細胞(ATCC,Manassas,VA)から生じる異種移植片腫瘍の2回の連続継代から生成されるインビボ由来の細胞株である。B7−H4は、HCC−1569x2異種移植片において高度に発現され、これを、IHC及びFACSによって確認した(図19A)。SCIDベージュマウスの乳房脂肪体にHCC−1569x2細胞(マトリゲル中5×106 )を接種し、腫瘍体積が250〜375mm3に到達するまで監視した。マウスを10匹の群に分け、5mg/kgのch22C10−vc−PAB−MMAE、または3mg/kg若しくは5mg/kgのhu22C10v2.7−vc−PAB−MMAE、または5mg/kgのヒト抗gD−5B6−vc−PAB−MMAE、またはビヒクル(PBS)のみの静脈内単回用量を投与した。抗体の存在をPK採血によって確認した。
h1D11v1.9の変異形を、節F(「モノクローナル抗体エピトープ分類」)に記載するように、部位特異的突然変異生成のための標準的な分子生物学的プロトコールを使用して作製した。
1.種交差反応性及び親和性
h1D11v1.9変異形C2及びDの親和性を、節E(「抗体親和性」)において前述したように、スキャッチャード分析によって判定した。
組み換えヒトB7−H4上のh1D11v1.9変異形D(h1D11v1.9varD)抗体の結合部位を、図21の上部に示すように(図4Bも参照)、また実質的に実施例Fに記載のように、B7−H4のIg−V様ドメインまたはIg−C様ドメインのいずれかを発現しているキメラIg分子を使用して決定した。N末端ヘルペス−gDタグの10〜100倍染色によって判断した場合、全ての構築物がキメラIgの細胞表面発現を示した。h1D11v1.9varDは、模擬トランスフェクトした293細胞と比較して、B7−H4のIg−Vドメインを発現しているIg−キメラへの顕著な結合(約44倍)を示した(図21、左のパネル)。この観察を、3倍連続濃度(0.1〜300μg/mL)の可溶性B7−H4 IgV−Fc融合タンパク質の存在下でのヒトB7−H4を安定して発現している293細胞へのh1D11v1.9varD(1μg/mL)の競合的結合によって確認した。この場合、293−hB7H4へのh1D11v1.9varDの結合は、用量依存的にB7−H4 Ig−V−Fcによって阻害された(図21、中央のパネル)。h1D11v1.9varDによるB7−H4のIg−Cドメインを持つIg−キメラへの結合はなかったが、Mol−X Ig−V特異抗体では有意な検出(39倍)があった。
抗B7−H4のhu1D11v1.9−varD、hu22C10v2.7、hu1D11v1.9−varD IgG1 A118C、及びhu22C10v2.7 IgG1 A118C抗体薬物複合体の効力を、組み換えヒトB7−H4を過剰発現している293細胞を使用して判定した。
抗B7−H4のhu1D11v1.9−VarC2−vc−MMAE、hu1D11v1.9−VarD−vc−MMAE、hu1D11v1.9−VarC2 IgG1 A118C−vc−MMAE、及びhu1D11v1.9−VarD ADC IgG1 A118C−vc−MMAEの有効性を、HCC−1569x2(Her2+/ER−)乳がん細胞異種移植片モデルを使用して調査した。B7−H4は、HCC−1569x2腫瘍異種移植片(分離させた肝臓腫瘍異種移植片細胞またはFFPE切片)において高度に発現され、これを、IHC及びFACSによって確認した(図24A)。SCIDベージュマウス(Charles River Laboratories,San Diego,CA)の#2/3乳房脂肪体にHCC−1569x2細胞(HBSS:マトリゲル中5×106)を接種し、腫瘍体積が約330mm3に到達するまで監視した。マウスを8匹(VarC2)または9匹(VarD)の群に分け、1.5mg/kg、若しくは3mg/kg、若しくは6mg/kg、若しくは9mg/kgのhu1D11v1.9−VarC2 IgG1 A118C−vc−MMAE、または3mg/kg若しくは9mg/kgの対照抗gD−5B6−vc−MMAE、またはビヒクル(20mMのヒスチジン−酢酸緩衝液)のみの静脈内単回用量を投与した。抗体の存在をPK採血によって確認した。
TGI%=100×(1−AUC処置/日÷AUCビヒクル/日)
100%のTGI値は腫瘍の停止を示し、1%超であるが100%未満であるTGIは腫瘍成長の遅延を示し、100%超のTGIは腫瘍の退縮を示す。
hu1D11v1.9−VarD及びhu1D11v1.9−VarD IgG1 A118C ADCの抗B7−H4 TDCまたはADCの有効性を、MX−1(Her2−/ER−/PR−)乳がん異種移植片モデルを使用して調査した。B7−H4は、MX−1腫瘍異種移植片(分離させた肝臓腫瘍異種移植片細胞またはFFPE切片)において高度に発現され、これを、IHC及びFACSによって確認した(図25A)。NCRヌードマウス(Taconic,Cambridge City,IN)の#2/3乳房脂肪体にMX−1細胞(マトリゲル中1×106)を接種し、腫瘍体積が約240mm3に到達するまで監視した。マウスを9匹の群に分け、3mg/kgのhu1D11v1.9−VarD−vc−MMAE、または1.5mg/kg、若しくは3mg/kg、若しくは6mg/kg、若しくは9mg/kgのhu1D11v1.9−VarD IgG1 A118C−vc−MMAE、9mg/kgのhu1D11v1.9−VarD、あるいは3mg/kg若しくは9mg/kgの対照抗gD−5B6 IgG1 A118C−vc−MMAE、あるいはビヒクル(20mMのヒスチジン−酢酸緩衝液)のみの静脈内単回用量を投与した。抗体の存在をPK採血によって確認した。
抗B7−H4 hu1D11v1.9−VarD IgG1 A118C−vc−MMAE及びhu22C10v2.7−vc−MMAE ADCの有効性を、Huntsman Cancer Institute(University of Utah)にて成長させた患者由来のトリプルネガティブ乳がん(TNBC;Her2−/ER−/PR−)異種移植片モデル(HCI−002)を使用して調査した。B7−H4は、HCI−002腫瘍異種移植片から切り離した細胞の細胞表面上に発現されるが、FACSによってMX−1モデルにおいて観察されたものを下回った。IHCは、FFPE異種移植片切片上で同様のレベルの発現を示した(図26A)。NCRヌードマウスの#2/3乳房脂肪パッドに2×2mmの腫瘍断片を移植し、腫瘍体積が約260mm3に到達するまで監視した。マウスを7匹の群に分け、3mg/kgのhu22C10v2.7−vc−MMAE、または3mg/kg、若しくは6mg/kg、若しくは9mg/kgのhu1D11v1.9−VarD IgG1 A118C−vc−MMAE、3mg/kg若しくは9mg/kgの対照抗gD 5B6 IgG1 A118C−vc−MMAE、またはビヒクル(20mMのヒスチジン−酢酸緩衝液)のみの静脈内単回用量を投与した。抗体の存在をPK採血によって確認した。
組織分布を、側鎖リジンを介してデスフェリオキサミンB(DFO)キレート基に複合したhu1D11v1.9−VarD IgG1 A118Cを使用して、ジルコニウムiPET画像化によって評定した。例えば、Verel et al.,2003,J.Nucl. Med. 44:1271−81を参照されたい。全ての試験は、Genentech,Inc.にてAAALACに承認されているInstitutional Animal Care and Use Committeeのガイドラインに従って実施した。
mu1D11を脳脊髄炎(EAE)の実験モデルにおいて評定した。0日目に、C57BL/6マウスを、0.1mLのPBS及び0.1mLのCFA中の300μgのMOG35−55ペプチドを含有する0.2mLのエマルションで免疫処理した。全ての群は、0.1mLのPBS中の百日咳毒素(200ng)のIP注射も受けた。被験物質を、3週間、週3回、10mg/kgでIV投与した。百日咳毒素の第2のIP用量を2日目に与えた。7日目に臨床評価を開始し、マウスを、25日目まで、臨床検査によって週3回評定した。臨床的スコア化は次のように行った:0−正常マウス、疾患の明白な兆候なし。1−尾の引きずりまたは後肢の衰弱のいずれか。2−尾の引きずり及び後肢の衰弱。3−後肢の部分麻痺。4a−後肢の完全麻痺;4b−中等度から重度の前肢の衰弱を伴う後肢の完全麻痺。5−EAEによる瀕死状態または死亡。被験物質:陽性対照(mCTLA−4−Ig、mIgG2a)、陰性対照(抗gp120、mIgG2a)、抗B7−H4 mu1D11(mIgG2a)。図29に示すように、EAEは、mCTLA−4Igによって回復されたが、疾患の発症及び重症度の低減または悪化のいずれにおいても、アイソタイプ一致型Ig対照またはmu1D11(「Ab−11」)抗体間で顕著な差異はなかった。いずれかの特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、CIAモデル(データ割愛)及びEAEモデルにおける増大した炎症の欠如は、腫瘍阻害がMMAEの作用によるものであり、抗B7−H4抗体による抗腫瘍免疫の再開に由来するものではないことを示唆する。
hu1D11v1.9 varD/hu22C10v2.7の二重エピトープ抗体分子を、ノブの半抗体アームとホールの半抗体アームとを別個に発現させることによって、ノブ−ホール式で産生した。発現した半抗体アームを別個に精製した後、インビトロで組織化して二重エピトープ抗体にした。簡潔に述べると、hu1D11v1.9の重鎖を再配列して、hu1D11v1.9ノブpHIS重鎖(配列番号149)及びhu1D11v1.9ホールFLAG重鎖(配列番号151)にした。hu22C10v2.7の重鎖を再配列して、hu22C10v2.7ノブpHIS重鎖(配列番号154)及びhu22C10v2.7ホールFLAG重鎖(配列番号156)にした。インビトロで組織化した二重エピトープ分子の精製のために、poly−hisタグ(pHIS)をノブアームのカルボキシ末端部に付加し、FLAGタグをホールアームのカルボキシ末端部に付加した。hu1D11v1.9 varDの軽鎖(配列番号145)は薬物複合体のためのK149C突然変異を含み、hu22C10v2.7の軽鎖(配列番号147)も同様であった。hu1D11v1.9 varD K149C.ノブpHIS/hu22C10v2.7 K149C.ホールFLAGの産生のため、hu1D11v1.9 varDノブHIS重鎖(配列番号149)/hu1D11v1.9 varD K149C軽鎖(配列番号145)、及びhu22C10v2.7ホールFLAG重鎖(配列番号156)/hu22C10v2.7 K149C軽鎖(配列番号147)を、以下に記載のように、Expi293細胞中で別個に発現させた。hu22C10v2.7 K149C.ノブpHIS/hu1D11v1.9 varD K149C.ホールFLAGの産生のため、hu22C10v2.7ノブpHIS重鎖(配列番号154)/hu22C10v2.7 K149C軽鎖(配列番号147)及びhu1D11v1.9 varD K149C.ホールFLAG重鎖(配列番号151)/hu1D11v1.9 varD K149C軽鎖(配列番号145)を、以下に記載のように、Expi293細胞中で別個に発現させた。
組織化された抗B7−H4二重エピトープ抗体を、MX−1細胞の細胞表面における腫瘍由来の内在性ヒトB7−H4への結合について評定した。二重エピトープ抗体ノブ−h1D11v1.9 varD:ホール−h22C10v2.7(「KH1D+22C」)またはノブ−h22C10v2:ホール−7h1D11v1.9varD(「KH22C+1D」)(各々、細胞傷害性薬剤の結合のための軽鎖K149C突然変異を含み、各々、Dylight−650複合体で標識されている)を、40分間氷上で、3重のステップにおいて0.01〜10μg/mLの範囲の濃度でMX−1細胞とインキュベートした。細胞を洗浄し、ヨウ化プロピジウムの存在下で再懸濁させ、直後に4つのカラーパラメータによるBD FACSCalibur(商標)で分析した。
上述のDylight−650に複合した抗体を使用して、MX−1細胞膜への本抗体の結合、及びその後続の細胞への内在化を監視した。MX−1細胞を、Nunc(商標)Lab−Tek(商標)チャンバ付き1.0ホウケイ酸カバーガラス上に、1チャンバ当たり細胞約30,000個で蒔いた。細胞を1日かけて回復及び成長させた後、h1D11v1.9 varD、h22C10v2.7、二重エピトープ抗体ノブ−h1D11v1.9 varD:ホール−h22C10v2.7、または二重エピトープノブ−h22C10v2:ホール−7h1D11v1.9varDで染色した。細胞を、15μg/mLの蛍光に複合された抗体(各々、Ab分子1個当たり約6個の色素分子を有する)で氷上で1時間かけて染色した。本抗体を含む培地を除去し、新たな氷冷培地で置き換え、画像化または37℃に遷移するまで氷上に保った。0時間、1時間、2時間、3時間、4時間、及び5時間の時点で、共焦点顕微鏡法によって撮像した。Dylight−650抗体複合体が光源への曝露の結果として光退色するのを最小限に抑えるために、チャンバスライドを各時点に対して作製した。
単一特異性及び二重エピトープ抗B7−H4抗体のインビトロの効力の評定を、実施例Pに記載するように続いて行った。全ての抗体は、軽鎖K149C突然変異を含み、vc−PAB−MMAEに複合され、薬物−抗体比(DAR)は約2であった。本抗体を、B7−H4陰性MCF−7細胞、B7−H4陽性293hB7−H4細胞、B7−H4陽性MX−1細胞、及びB7−H4陽性SKBR3細胞に対して試験した。
ADC−51のリンカー−薬物中間体:(R)−2−((5−ニトロピリジン−2−イル)ジスルファニル)プロピル(11S,11aS)−11−ヒドロキシ−7−メトキシ−8−((5−(((S)−7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−8−イル)オキシ)ペンチル)オキシ)−2−メチレン−5−オキソ−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート(MS(ESI):875[M+H]+)は、WO2013/055987の手順によって調製され得る。
Claims (100)
- B7−H4に結合する単離された抗体であって、
(a)(i)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、または
(b)(i)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
を含む、前記抗体。 - (a)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、または
(b)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号53の重鎖フレームワークFR3配列をさらに含む、請求項1または請求項2に記載の抗体。
- (a)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(b)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(c)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号47の軽鎖フレームワークFR3配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- (a)配列番号38のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、
(b)配列番号126のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、または
(c)配列番号127のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、または
(d)(a)にあるようなVH配列及び(b)にあるようなVL配列、または
(e)(c)にあるようなVH配列及び(b)にあるようなVL配列、
を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。 - 配列番号38または127のVH配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 配列番号126のVL配列を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- B7−H4に結合する単離された抗体であって、(a)配列番号38のVH配列及び配列番号126のVL配列、または(b)配列番号127のVH配列及び配列番号126のVL配列を含む、前記抗体。
- B7−H4に結合する単離された抗体であって、
(a)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
(b)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
を含む、前記抗体。 - モノクローナル抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- B7−H4に結合する抗体断片である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- IgG1、IgG2a、またはIgG2b抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 1個以上の操作されたシステインアミノ酸残基を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記1個以上の操作されたシステインアミノ酸残基は、前記軽鎖内に位置する、請求項15に記載の抗体。
- 前記1個以上の操作されたシステインアミノ酸残基は、前記重鎖内に位置する、請求項15に記載の抗体。
- A118C及びS400Cから選択される少なくとも1つの突然変異を重鎖定常領域内に含む、請求項17に記載の抗体。
- K149C及びV205Cから選択される少なくとも1つの突然変異を軽鎖定常領域内に含む、請求項16に記載の抗体。
- B7−H4に結合する単離された抗体であって、(a)配列番号132の重鎖配列及び配列番号134の軽鎖配列、または(b)配列番号133の重鎖配列及び配列番号134の軽鎖配列、または(c)配列番号130の重鎖配列及び配列番号140の軽鎖配列、または(d)配列番号130の重鎖配列及び配列番号141の軽鎖配列、または(e)配列番号131の重鎖配列及び配列番号140の軽鎖配列、または(f)配列番号131の重鎖配列及び配列番号141の軽鎖配列、または(g)配列番号144の重鎖配列及び配列番号142の軽鎖配列、または(h)配列番号144の重鎖配列及び配列番号143の軽鎖配列、または(i)配列番号137の重鎖配列及び配列番号138軽鎖配列、または(j)配列番号130の重鎖配列及び配列番号145の軽鎖配列、または(d)配列番号130の重鎖配列及び配列番号146の軽鎖配列、または(e)配列番号131の重鎖配列及び配列番号145の軽鎖配列、または(f)配列番号131の重鎖配列及び配列番号146の軽鎖配列、または(g)配列番号144の重鎖配列及び配列番号147の軽鎖配列、または(h)配列番号144の重鎖配列及び配列番号148の軽鎖配列、を含む、前記抗体。
- 第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であって、前記第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープに結合する第1のVH/VLユニットを含み、前記第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープに結合する第2のVH/VLユニットを含む、前記二重エピトープ抗体。
- 前記第1のエピトープまたは前記第2のエピトープは、B7−H4 Ig−V含有ドメインの全てまたは一部分内に存在するエピトープである、請求項21に記載の二重エピトープ抗体。
- 前記第1のエピトープまたは前記第2のエピトープは、前記B7−H4 Ig−Vドメイン内に存在しないか、または、前記B7−H4 Ig−V含有ドメイン内に全体が存在するものではない、請求項21または請求項22に記載の二重エピトープ抗体。
- 前記第1のエピトープは、前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在し、前記第2のエピトープは、前記B7−H4 Ig−Vドメイン内に存在しないか、または、前記B7−H4 Ig−V含有ドメイン内に全体が存在するものではない、あるいは、前記第1のエピトープは、前記B7−H4 Ig−Vドメイン内に存在しないか、または、前記B7−H4 Ig−V含有ドメイン内に全体が存在するものではなく、前記第2のエピトープは、前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在する、請求項23に記載の二重エピトープ抗体。
- 前記第1のエピトープ及び前記第2のエピトープは、各々独立して、
a)前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全てまたは一部分内に存在するエピトープ、
b)B7−H4 Ig−C含有ドメインの全てまたは一部分内に存在するエピトープ、及び
c)前記B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全てまたは一部分内に存在するエピトープ、
から選択される、請求項21〜24のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。 - 前記B7−H4 Ig−V含有ドメインは、配列番号73のアミノ酸29〜157の配列を有する、請求項25に記載の二重エピトープ抗体。
- B7−H4 Ig−C含有ドメインは、配列番号73のアミノ酸158〜250の配列を有する、請求項25または請求項26に記載の二重エピトープ抗体。
- a)前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または
b)前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または
c)前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または
d)前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または
e)前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または
f)前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合する、
請求項21〜27のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。 - 前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合するか、または、前記第1の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V及びIg−C含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合し、前記第2の半抗体は、前記B7−H4 Ig−V含有ドメインの全て若しくは一部分内に存在するエピトープに結合する、請求項28に記載の二重エピトープ抗体。
- 前記第1の半抗体は、
(a)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
(b)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
(c)配列番号38のVH配列及び配列番号126のVL配列、または
(d)配列番号127のVH配列及び配列番号126のVL配列、
を含む、請求項21〜24のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。 - 前記第2の半抗体は、
(a)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
(b)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−L3、
(c)配列番号38のVH配列及び配列番号126のVL配列、または
(d)配列番号127のVH配列及び配列番号126のVL配列、
を含む、請求項21〜24のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。 - 前記第1の半抗体は、
(a)(i)配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
(b)配列番号56のVH配列及び配列番号55のVL配列、
を含む、請求項21〜24及び31のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。 - 前記第2の半抗体は、
(a)(i)配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(iii)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(iv)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(v)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(vi)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−L3、または
(b)配列番号56のVH配列及び配列番号55のVL配列、
を含む、請求項21〜24及び30のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。 - 前記抗体は、IgG1またはIgG4抗体である、請求項21〜33のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。
- 前記第1の半抗体は、ノブ突然変異を含む第1の重鎖定常領域を含み、前記第2の重鎖は、ホール突然変異を含む第2の重鎖定常領域を含むか、または、前記第1の半抗体は、ホール突然変異を含む第1の重鎖定常領域を含み、前記第2の重鎖は、ノブ突然変異を含む第2の重鎖定常領域を含む、請求項21〜34のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。
- 前記抗体は、IgG1抗体であり、前記ノブ突然変異は、T366W突然変異を含む、請求項21〜35のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。
- 前記抗体は、IgG1抗体であり、前記ホール突然変異は、T366S、L368A、及びY407Vから選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つの突然変異を含む、請求項21〜36のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。
- 前記抗体は、IgG4抗体であり、前記ノブ突然変異は、T366W突然変異を含む、請求項21〜35のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。
- 前記抗体は、IgG4抗体であり、前記ホール突然変異は、T366S、L368A、及びY407V突然変異から選択される少なくとも1つ、少なくとも2つ、または3つの突然変異を含む、請求項21〜35のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。
- a)前記第1の半抗体は、配列番号159若しくは163の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含むか、
b)前記第1の半抗体は、配列番号160若しくは164の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含むか、
c)前記第1の半抗体は、配列番号161若しくは165の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含むか、
d)前記第1の半抗体は、配列番号162若しくは166の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含むか、
e)前記第2の半抗体は、配列番号159若しくは163の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含むか、
f)前記第2の半抗体は、配列番号160若しくは164の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含むか、
g)前記第2の半抗体は、配列番号161若しくは165の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含むか、または
h)前記第2の半抗体は、配列番号162若しくは166の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含む、
請求項21〜35のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。 - a)前記第1の半抗体は、配列番号159若しくは163の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含み、前記第2の半抗体は、配列番号162若しくは166の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含むか、または
b)前記第1の半抗体は、配列番号161若しくは165の重鎖配列、及び配列番号147若しくは148の軽鎖配列を含み、前記第2の半抗体は、配列番号160若しくは164の重鎖配列、及び配列番号145若しくは146の軽鎖配列を含む、
請求項21〜35のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体。 - 第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であって、前記第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープと結合する第1のVH/VLユニットを含み、前記第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープと結合する第2のVH/VLユニットを含み、前記第1の半抗体は、配列番号159または163の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含み、前記第2の半抗体は、配列番号162または166の重鎖配列、及び配列番号147の軽鎖配列を含む、前記二重エピトープ抗体。
- 第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であって、前記第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープと結合する第1のVH/VLユニットを含み、前記第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープと結合する第2のVH/VLユニットを含み、前記第1の半抗体は、配列番号161または165の重鎖配列、及び配列番号147の軽鎖配列を含み、前記第2の半抗体は、配列番号160または164の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含む、前記二重エピトープ抗体。
- B7−H4は、配列番号73のヒトB7−H4である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 単離された核酸であって、
a)請求項1〜20及び44のいずれか1項に記載の抗体、
b)請求項21〜44のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体、
c)請求項21〜44のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体の前記第1の半抗体、または
d)請求項21〜44のいずれか1項に記載の二重エピトープ抗体の前記第2の半抗体、
をコードする、前記核酸。 - 請求項45に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 抗体を産生する方法であって、前記抗体または半抗体が産生されるように請求項45に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
- 請求項1〜44のいずれか1項に記載の抗体と、細胞傷害性薬剤とを含む、免疫複合体。
- 前記細胞傷害性薬剤は、前記抗体配列内の操作されたシステインを介して前記抗体に複合される、請求項48に記載の免疫複合体。
- 式Ab−(L−D)pを有し、式中、
(a)Abは、請求項1〜44のいずれか1項に記載の抗体であり、
(b)Lは、リンカーであり、
(c)Dは、前記細胞傷害性薬剤であり、
(d)pは、1〜8の範囲である、請求項48または請求項49に記載の免疫複合体。 - 前記細胞傷害性薬剤は、マイタンシノイド、オーリスタチン、カリチアマイシン、ピロロベンゾジアゼピン、ネモルビシン誘導体、及び1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(CBI)から選択される、請求項48〜50のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記細胞傷害性薬剤は、オーリスタチンである、請求項48〜51のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- Dは、式DE、
を有し、式中、R2及びR6は各々、メチルであり、R3及びR4は各々、イソプロピルであり、R5は、Hであり、R7は、sec−ブチルであり、各R8は、独立して、CH3、O−CH3、OH、及びHから選択され、R9は、Hであり、R18は、−C(R8)2−C(R8)2−アリールである、請求項52に記載の免疫複合体。 - 前記細胞傷害性薬剤は、MMAEである、請求項53に記載の免疫複合体。
- 前記細胞傷害性薬剤は、式A、
のピロロベンゾジアゼピンであり、式中、点線は、C1とC2またはC2とC3の間の二重結合の任意の存在を示し、
R2は、独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2R、及びCORから選択され、任意にハロまたはジハロからさらに選択され、式中、RDは、独立して、R、CO2R、COR、CHO、CO2H、及びハロから選択され、
R6及びR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
R7は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn、及びハロから選択され、
Qは、独立して、O、S、及びNHから選択され、
R11は、H、若しくはRであるか、またはQがOである場合、SO3Mであるかのいずれかであり、式中、Mは、金属陽イオンであり、
R及びR’は、各々独立して、任意に置換されるC1−8アルキル、C3−8ヘテロシクリル、及びC5−20アリール基から選択され、任意に基NRR’との関連で、R及びR’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に置換される4員、5員、6員、または7員の複素環式環を形成し、
R12、R16、R19、及びR17は、それぞれR2、R6、R9、及びR7について定義される通りであり、
R″は、C3−12アルキレン基であり、その鎖は、1個以上のヘテロ原子及び/または任意に置換されている芳香族環によって分断され得、
X及びX’は、独立して、O、S、及びN(H)から選択される、請求項49〜51のいずれか1項に記載の免疫複合体。 - 前記細胞傷害性薬剤は、構造、
を有し、式中、nは、0または1である、請求項55に記載の免疫複合体。 - 前記細胞傷害性薬剤は、ネモルビシン誘導体である、請求項49〜51のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記細胞傷害性薬剤は、
から選択される構造を有する、請求項57に記載の免疫複合体。 - 前記細胞傷害性薬剤は、1−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]インドール(CBI)を含む、請求項49〜51のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記細胞傷害性薬剤は、式、
を有し、式中、
R1は、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、若しくはLへの結合から選択されるか、
R2は、H、P(O)3H2、C(O)NRaRb、若しくはLへの結合から選択されるか、
Ra及びRbは、独立して、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1−C6アルキルから選択されるか、または
Ra及びRbは、5員若しくは6員のヘテロシクリル基を形成し、
Tは、C3−C12アルキレン、Y、(C1−C6アルキレン)−Y−(C1−C6アルキレン)、(C1−C6アルキレン)−Y−(C1−C6アルキレン)−Y−(C1−C6アルキレン)、(C2−C6アルケニレン)−Y−(C2−C6アルケニレン)、及び(C2−C6アルキニレン)−Y−(C2−C6アルキニレン)から選択されるテザー基であり、
式中、Yは、独立して、O、S、NR1、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、また任意に、F、OH、O(C1−C6アルキル)、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OP(O)3H2、及びC1−C6アルキル(式中、アルキルは、1つ以上のFで任意に置換される)で置換されるか、または
アルキレン、アルケニレン、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、また任意に、Lへの結合で置換され、
D’は、
から選択される薬剤部分であり、式中、波線は、Tへの結合の部位を示し、
X1及びX2は、独立して、O及びNR3から選択され、式中、R3は、H、及び1つ以上のFで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
R4は、H、CO2R、またはリンカー(L)との結合であり、式中、Rは、C1−C6アルキルまたはベンジルであり、
R5は、HまたはC1−C6アルキルである、請求項59に記載の免疫複合体。 - 前記細胞傷害性薬剤は、
から選択される構造を有する、請求項59または請求項60に記載の免疫複合体。 - 前記細胞傷害性薬剤は、以下の構造を含む、請求項59または請求項60に記載の免疫複合体。
- 前記リンカーは、プロテアーゼによって切断可能である、請求項50〜62のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記リンカーは、val−citジペプチドまたはPhe−Lysジペプチドを含む、請求項63に記載の免疫複合体。
- 前記リンカーは、酸不安定性である、請求項50〜62のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 前記リンカーは、ヒドラゾンを含む、請求項65に記載の免疫複合体。
- 式、
を有し、式中、Sは、硫黄原子である、請求項48〜52のいずれか1項に記載の免疫複合体。 - 式、
を有する、請求項49、50、または55に記載の免疫複合体。 - から選択される式を有する、請求項49、50、57、または58に記載の免疫複合体。
- から選択される構造を有する、請求項49、50、及び59〜62のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- pは、2〜5、または1.4〜2の範囲である、請求項50〜70のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 請求項9、10、20、または42に記載の抗体を含む、請求項50〜71のいずれか1項に記載の免疫複合体。
- 請求項49〜72のいずれか1項に記載の免疫複合体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項73に記載の医薬製剤。
- 前記追加の治療剤は、Avastin(登録商標)(ベバシズマブ)である、請求項74に記載の医薬製剤。
- B7−H4陽性がんを有する個体を処置する方法であって、前記個体に、有効量の、請求項47〜72のいずれか1項に記載の免疫複合体を投与することを含む、前記方法。
- 前記B7−H4陽性がんは、乳がん、卵巣がん、及び子宮内膜がんから選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記B7−H4陽性がんは、トリプルネガティブ(ER−/PR−/Her2−)乳がんである、請求項76または77に記載の方法。
- 追加の治療剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項76〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤は、Avastin(登録商標)(ベバシズマブ)である、請求項79に記載の方法。
- B7−H4陽性細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項48〜72のいずれか1項に記載の免疫複合体に、前記細胞の表面上のB7−H4への前記免疫複合体の結合を許容する条件下で曝露し、それによって前記細胞の増殖を阻害することを含む、前記方法。
- 前記細胞は、乳がん細胞、卵巣がん細胞、または子宮内膜がん細胞である、請求項81に記載の方法。
- 前記細胞は、トリプルネガティブ(ER−/PR−/Her2−)乳がんである、請求項81または82に記載の方法。
- 標識に複合された、請求項1〜44のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記標識は、陽電子放出体である、請求項84に記載の抗体。
- 前記陽電子放出体は、89Zrである、請求項85に記載の抗体。
- 生体試料中のヒトB7−H4を検出する方法であって、前記生体試料を、請求項1〜44及び84〜86のいずれか1項に記載の抗B7−H4抗体と、自然発生ヒトB7−H4への前記抗B7−H4抗体の結合を許容する条件下で接触させることと、前記生体試料中で、前記抗B7−H4抗体と自然発生ヒトB7−H4との間に複合体が形成されるかどうかを検出することと、を含む、前記方法。
- 前記抗B7−H4抗体は、請求項9、10、20、42、または43にあるような抗体である、請求項87に記載の方法。
- 前記生体試料は、乳がん試料、卵巣がん試料、または子宮内膜がん試料である、請求項87または請求項88に記載の方法。
- 前記生体試料は、トリプルネガティブ(ER−/PR−/Her2−)乳がんである、請求項87〜89のいずれか1項に記載の方法。
- B7−H4陽性がんを検出するための方法であって、(i)標識された抗B7−H4抗体を、B7−H4陽性がんを有するかまたは有すると疑われる対象に投与することであって、前記標識された抗B7−H4抗体は、請求項1〜44のいずれか1項に記載の抗B7−H4抗体を含む、前記投与することと、(ii)前記対象における前記標識された抗B7−H4抗体を検出することと、を含み、前記標識された抗B7−H4抗体の検出は、前記対象におけるB7−H4陽性がんを示す、前記方法。
- 前記標識された抗B7−H4抗体は、標識されている請求項9、10、20、43、または44にあるような抗体である、請求項91に記載の方法。
- 前記標識された抗B7−H4抗体は、陽電子放出体に複合された抗B7−H4抗体を含む、請求項91または請求項92に記載の方法。
- 前記陽電子放出体は、89Zrである、請求項93に記載の方法。
- 細胞傷害性薬剤に複合されており、また、構造、
を有する抗体(Ab)を含む免疫複合体であって、
式中、Abは、ヒトB7−H4に結合する抗体であり、前記抗体は、配列番号133のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号134のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記細胞傷害性薬剤は、前記抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、前記操作されたシステインは、前記重鎖内のA118Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である、前記免疫複合体。 - 細胞傷害性薬剤に複合されており、また、構造、
を有する抗体(Ab)を含む免疫複合体であって、
式中、Abは、ヒトB7−H4に結合する抗体であり、前記抗体は、配列番号132のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号134のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記細胞傷害性薬剤は、前記抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、前記操作されたシステインは、前記重鎖内のA118Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である、前記免疫複合体。 - 細胞傷害性薬剤に複合されており、また、構造、
を有する抗体(Ab)を含む免疫複合体であって、
式中、Abは、第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であり、前記第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープと結合する第1のVH/VLユニットを含み、前記第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープと結合する第2のVH/VLユニットを含み、前記第1の半抗体は、配列番号159または163の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含み、前記第2の半抗体は、配列番号162または166の重鎖配列、及び配列番号147の軽鎖配列を含み、前記細胞傷害性薬剤は、前記抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、前記操作されたシステインは、前記軽鎖内のK149Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である、前記免疫複合体。 - 細胞傷害性薬剤に複合されており、また、構造、
を有する抗体(Ab)を含む免疫複合体であって、
式中、Abは、第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であり、前記第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープと結合する第1のVH/VLユニットを含み、前記第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープと結合する第2のVH/VLユニットを含み、前記第1の半抗体は、配列番号161または165の重鎖配列、及び配列番号147の軽鎖配列を含み、前記第2の半抗体は、配列番号160または164の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含み、前記細胞傷害性薬剤は、前記抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、前記操作されたシステインは、前記軽鎖内のK149Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である、前記免疫複合体。 - 細胞傷害性薬剤に複合されており、また、構造、
を有する抗体(Ab)を含む免疫複合体であって、
式中、Abは、第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であり、前記第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープと結合する第1のVH/VLユニットを含み、前記第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープと結合する第2のVH/VLユニットを含み、前記第1の半抗体は、配列番号159または163の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含み、前記細胞傷害性薬剤は、前記抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、前記操作されたシステインは、前記軽鎖内のK149Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である、前記免疫複合体。 - 細胞傷害性薬剤に複合されており、また、構造、
を有する抗体(Ab)を含む免疫複合体であって、
式中、Abは、第1の半抗体及び第2の半抗体を含む二重エピトープ抗体であり、前記第1の半抗体は、B7−H4の第1のエピトープと結合する第1のVH/VLユニットを含み、前記第2の半抗体は、B7−H4の第2のエピトープと結合する第2のVH/VLユニットを含み、前記第2の半抗体は、配列番号160または164の重鎖配列、及び配列番号145の軽鎖配列を含み、前記細胞傷害性薬剤は、前記抗体の1個以上の操作されたシステインに複合されており、前記操作されたシステインは、前記軽鎖内のK149Cシステイン置換であり、pは、1.4〜2である、前記免疫複合体。
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