TW202222841A

TW202222841A - 用於治療表現mage-a1之疾病的組成物及方法

Info

Publication number: TW202222841A
Application number: TW110137080A
Authority: TW
Inventors: 奧德Ｇ恰普思; 湯瑪斯Ｍ施密特; 梅根Ｓ麥克菲
Original assignee: 福瑞德哈金森腫瘤研究中心
Priority date: 2020-10-06
Filing date: 2021-10-05
Publication date: 2022-06-16
Also published as: WO2022076353A1

Abstract

本揭露提供用於治療與MAGE-A1表現相關之疾病或病症的組成物及方法，所述疾病或病症係諸如某些癌症，包括三陰性乳癌、非小細胞肺癌以及尿路上皮癌。在一些實施態樣中，方法包含投予包含對一MAGE-A1具特異性的一結合蛋白的一經修飾免疫細胞群體給一受試者，所述受試者對HLA-B*49:01係呈陰性。在一些實施態樣中，方法包含投予包含對一MAGE-A1具特異性的一結合蛋白的一經修飾免疫細胞群體給一受試者，所述受試者係經淋巴細胞清除或者已經歷一淋巴細胞清除程序、係經投予一PD-1抑制劑、及/或一PD-L1抑制、及/或對HLA-B*49:01係呈陰性。

Description

用於治療表現MAGE-A1之疾病的組成物及方法

相關申請案交叉參考

本申請案主張於2020年10月6日提申之美國臨時申請案第63/088,389號之優先權，其係以全文引用方式併入本文中。以電子方式提交之文字檔案的說明

以文字格式替代紙本提供與本申請案相關之序列表，並且係以引用方式併入本說明書中。含有該序列表之文字檔案的名稱為360056_492TW_SequenceListing.txt。該文字檔案為106 KB，係建立於2021年10月4日，並且係經由EFS-Web以電子方式提交。

本發明係有關於用於治療表現MAGE-A1之疾病的組成物及方法。

發明背景

腫瘤特異性T細胞之過繼性轉移係一種消除現有腫瘤之令人感興趣的策略，並且需要在體內建立一強大的抗原特異性T細胞群體以消除現有腫瘤並預防復發(Stromnes et al., Immunol. Rev. 257:145, 2014)。雖然腫瘤特異性CD8 ⁺細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocytes, CTLs)之轉移已被證明在一些情況下係安全的，並且可以在所選患者中介導直接的抗腫瘤活性(Chapuis et al., Cancer Res. 72:LB-136, 2012; Chapuis et al., Sci. Transl. Med. 5:174ra127, 2013; Chapuis et al., Proc. Nat’l. Acad. Sci. U.S.A. 109:4592, 2012)，但是從每位患者或供體所分離出的該等CTLs之親合力(avidity)的變異性限制了在臨床試驗中的抗腫瘤功效(Chapuis et al., 2013)。

由於TCR親和力(affinity)係CTL親合力的一重要決定因素(Zoete et al., Frontiers Immunol. 4:268, 2013)，因此已開發出重新導向供體或患者T細胞之抗原特異性的策略，其使用從對一腫瘤特異性抗原具特異性之經充分表徵T細胞殖株所分離出的高親和力TCRα/β基因(Stromnes et al., Immunol. Rev. 257:145, 2014; Robbins et al., J. Clin. Oncol. 29:917, 2011)。此等高親和力自身/腫瘤反應性T細胞係罕見的，因為表現自身/腫瘤反應性TCRs之T細胞會受到中樞及周邊耐受性的影響(Stone and Kranz, Frontiers Immunol. 4:244, 2013)，在供體之間的相對TCR親和力差異很大。因此，必須篩選許多經匹配之供體以鑑別一充分高親和力腫瘤特異性T細胞殖株，從中可以產生一TCRα/β基因療法建構體。舉例而言，分離對單一個HLA對偶基因具高功能性親合力的一經天然誘發的威爾姆氏腫瘤抗原1(WT1)特異性TCR，需要篩選數repertoires百個WT特異性T細胞系，其代表來自於超過75個正常供體之周邊組庫()的數千個個別的T細胞殖株，係一個非常耗時耗力的過程(Chapuis et al., 2013; Schmitt et al., Hum. Gene Ther. 20:1240, 2009; Ho et al., J. Immunol. Methods 310:40, 2006)。

需要導向對抗諸如白血病及實體腫瘤之多種癌症的替代抗原特異性免疫療法。再者，此等免疫療法在對抗健康/非標靶細胞將較佳地具有低風險至無風險的反應性。目前所揭露之實施態樣解決此等需要並且提供其他相關優點。

依據本發明之一實施例，係特地提出一種治療在一受試者中與MAGE-A1表現相關之一癌症或疾病或病症的方法，該方法包含投予包含一結合蛋白的一經修飾免疫細胞群體給該受試者，該結合蛋白包含：a)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；b)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 30-32之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 27-29之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；c)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 36-38之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 33-35之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；d)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 42-44之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 39-41之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；或者e)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 24-26之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 21-23之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；其中該癌症或疾病或病症或其一細胞表現MAGE-A1，且其中該受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性。

詳細說明

在某些態樣中，本揭露提供用於治療與MAGE-A1之表現(例如，諸如SEQ ID NO.:123的一MAGE-A1抗原之表現，所述MAGE-A1抗原係例如與諸如HLA-A*02:01的一HLA分子複合)相關之一癌症或其他疾病或病症的方法及組成物，所述癌症或其他疾病或病症係諸如例如三陰性乳癌、非小細胞肺癌、或尿路上皮癌。

在一些態樣中，本揭露提供用於治療在一受試者中與MAGE-A1表現相關之一癌症或疾病或病症的方法，其中該等方法包含投予一經修飾T細胞群體給該受試者，所述經修飾T細胞群體包含能夠特異性地結合至一MAGE-A1胜肽抗原(例如，一MAGE-A1胜肽抗原:HLA複合物)的一結合蛋白(例如，一T細胞受體(T cell receptor, TCR)或者一單鏈T細胞受體)，其中該受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性，且其中該結合蛋白任選地係由包含在該等經修飾T細胞中的一異源性多核苷酸所編碼。在某些實施態樣中，該MAGE-A1胜肽抗原能夠結合至一人類HLA-A*02:01或者係由一人類HLA-A*02:01所呈現。在某些實施態樣中，該MAGE-A1胜肽抗原包含SEQ ID NO.:123所述之胺基酸序列或者係由其所構成。

在一些態樣中，本揭露提供用於治療在一受試者中與MAGE-A1表現相關之一癌症或疾病或病症的方法，該方法包含投予包含一結合蛋白的一經修飾免疫細胞群體給該受試者，該結合蛋白包含：(a)一TCR α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述TCR α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；(b)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 30-32之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 27-29之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；(c)T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 36-38之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 33-35之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；(d)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 42-44之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 39-41之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；或者(e)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 24-26之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 21-23之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；其中該受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性。

在一些態樣中，本揭露提供用於治療一癌症的方法，所述方法包含投予包含一結合蛋白的一經修飾細胞群體給一有需要的受試者，該結合蛋白包含：(a)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；(b)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 30-32之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 27-29之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；(c)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 36-38之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 33-35之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；(d)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 42-44之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 39-41之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；或者(e)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 24-26之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 21-23之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；其中該癌症或其一細胞表現MAGE-A1，且其中：(i)該受試者係經淋巴細胞清除(lymphodepleted)或者已經歷一淋巴細胞清除(lymphodepletion)程序；(ii)該方法進一步包含投予一PD-1抑制劑及/或一PD-L1抑制劑給該受試者；及/或(iii)該受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性。

在一些態樣中，本揭露提供一種經分離的多核苷酸，其編碼(i)一或多個CD8共受體多肽或其一部分，及/或(ii)一或多個MAGE-A1特異性TCR鏈或其一部分。亦提供包含該多核苷酸的載體、包含該多核苷酸及/或載體的宿主細胞，以及宿主細胞組成物。

作為背景說明，由於腫瘤起源於先前正常組織，所以基於T細胞之免疫療法的大部分腫瘤標靶係自身抗原。舉例而言，此等腫瘤相關抗原(tumor-associated antigens, TAAs)在一癌細胞中可能以高水平表現，但是在其他細胞中可能不表現或者可能最低限度地表現。在胸腺中T細胞發育期間，與自身抗原微弱地結合的T細胞會存活並且會經歷進一步的發育及成熟，而與自身抗原強烈地結合的T細胞會被免疫系統消除，因為此等細胞會引發一非所欲的自體免疫反應。因此，根據T細胞與抗原結合之相對能力對T細胞進行分選，以使免疫系統準備應對一外來入侵者(亦即，非自身抗原之識別)，同時預防一自體免疫反應(亦即，自身抗原之識別)。此耐受性機制限制了可以以高親和力識別腫瘤(自身)抗原的天然存在T細胞，並且因此消除該等可以有效地消除腫瘤細胞的T細胞。因此，分離具有對腫瘤抗原具特異性之高親和力TCRs的T細胞係困難的，因為大部分此等細胞本質上會被免疫系統消除。

在某些實施態樣中，本揭露提供對MAGE-A1(亦稱為MAGE-1、MAGE家族成員A1、CT 1.1、及黑色素瘤-抗原基因1)胜肽具特異性的TCRs，諸如對MAGE-A1胜肽具特異性的高親和力TCRs，其中表現此一TCR的一細胞能夠獨立於CD8而結合至一MAGE-A1:HLA複合物。此外，與內源性TCRs相比，此等TCRs可任選地能夠更有效地與一CD3蛋白質締合。

已開發一種方法，可在短時間內(大約6-8週)從一大的同組群(cohort)的HLA經匹配供體快速地且同時地篩選並排序T細胞殖株型(clonotypes)(基於親和力)。在某些實施態樣中，本揭露提供用於富集具有高親和力TCRs之細胞的方法，所述方法係在一受試者之免疫細胞(例如，PBMCs)的存在下使用抗原特異性pMHC多聚體的極限濃度(limiting concentrations)。該TCRβ 組庫及頻率分析結合生物資訊學係用於精準地鑑別TCR α-鏈與β-鏈對。此等方法的一個優點係允許快速比較來自於多個供體的數千個殖株的TCR親和力，而不是選殖個別的TCRs。

在某些實施態樣中，本文所述之組成物及方法將具有用於治療與MAGE-A1表現相關之疾病及病況的治療效用。此等疾病包括多種形式的過度增生性疾病，諸如血液惡性腫瘤以及實體癌症。本文描述此等及相關用途的非限制性實例，並且包括MAGE-A1抗原特異性T細胞反應的體外、離體及體內刺激，諸如藉由使用表現對一MAGE-A1胜肽具特異性之一經增強或高親和力TCR的重組T細胞。

在更詳細地闡述本揭露之前，提供在本文中所使用之某些術語的定義可能有助於理解本發明。額外之定義係闡述於本揭露通篇中。

在本說明書中，除非另有說明，否則應理解任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍、或整數範圍包括所述範圍內的任何整數的數值，並且在適當時包括其分數(諸如一整數的十分之一及百分之一)。此外，除非另有說明，否則應理解本文所述之與任何物理特徵，諸如聚合物次單元、尺寸或厚度有關之任何數字範圍包括所述範圍內的任何整數。除非另有說明，本文所使用之術語「大約」係指所述範圍、數值、或者結構的±20%。應理解本文所使用之術語「一(a)」及「一(an)」係指所列舉之組分中的「一者或多者」。應理解替代物(例如，「或者」)的使用係指該等替代物的一者、兩者、或其等之任何組合。如在本文中所使用，術語「包括」、「具有」及「包含」係以同義詞性質使用，該等術語及其變型旨在被解釋為非限制性的。

此外，應理解衍生自本文所述之結構及取代物之多種組合的個別化合物或化合物群組，在本申請案中所揭露之程度係與個別地闡述每個化合物或化合物群組的程度相同。因此，特定結構或特定取代物之選擇係在本揭露之範疇內。

術語「基本上由…所構成」不等同於「包含」，並且係指一請求項的特定材料或步驟，或者係指那些不會實質地影響一所請求之主題之基本特徵的材料或步驟。舉例而言，一蛋白質域、區域、或模組(例如，一結合域、鉸鏈區域、連接子模組)、或一蛋白質(其可具有一或多個域、區域、或模組)基本上係由一特定的胺基酸序列所構成，當一域、區域、模組、或一蛋白質的胺基酸序列包括延伸、缺失、突變、或其等之組合(例如，在胺基端或羧基端或在域之間的胺基酸)，其組合貢獻至多20%(例如，至多15%、10%、8%、6%、5%、4%、3%、2%、或1%)之一域、區域、模組、或一蛋白質的長度，並且不會實質地影響(亦即，該活性不會降低超過50%，諸如不超過40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、或1%)該(等)域、該(等)區域、該(等)模組、或蛋白質的活性(例如，一結合蛋白的標靶結合親和力)。

如在本文中所使用，一「免疫系統細胞」係指源自於骨髓中一造血幹細胞的任何免疫系統細胞，其產生兩個主要譜系，亦即一骨髓前驅細胞(其產生骨髓細胞，諸如單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、巨核細胞以及顆粒細胞)以及一淋巴前驅細胞(其產生淋巴細胞，諸如T細胞、B細胞以及自然殺手(NK)細胞。例示性免疫系統細胞包括一CD4+ T細胞、一CD8+ T細胞、一CD4-CD8-雙陰性T細胞、一γδ T細胞、一調節性T細胞、一自然殺手細胞，以及一樹突細胞。巨噬細胞以及樹突細胞可被稱為「抗原呈現細胞」或「APCs」，其等係可以活化T細胞的特化細胞，當在該APC表面上與一胜肽複合的一主要組織相容性複合物(major histocompatibility complex, MHC)受體與在一T細胞表面上的一TCR相互作用時。

「主要組織相容性複合物」(MHC) 係指將胜肽抗原遞送至一細胞表面的醣蛋白。MHC I類分子係異二聚體，其具有一跨膜α鏈(具有三個α域)以及一非共價締合之β2微球蛋白。MHC II類分子係由兩個跨膜醣蛋白α及β所組成，其兩者皆跨越該膜。每個鏈具有兩個域。MHC I類分子將源自於細胞質液中的胜肽遞送至細胞表面，一胜肽:MHC複合物係在細胞表面被CD8 ⁺T細胞所識別。MHC II類分子將源自於囊泡系統中的胜肽遞送至細胞表面，其等係在細胞表面被CD4 ⁺T細胞所識別。人類MHC係被稱為人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA)。

一「T細胞」係在胸腺中成熟並且產生T細胞受體(T cell receptors, TCRs)的一免疫系統細胞。T細胞可以係初始的(naïve)(未暴露於抗原；與T _CM相比，CD62L、CCR7、CD28、CD3、CD127、及CD45RA的表現增加，且CD45RO的表現降低)、記憶T細胞(T _M)(有抗原經驗且長壽命的)、及效應細胞(有抗原經驗，細胞毒性)。T _M可以進一步被分為中樞記憶T細胞(T _CM，與初始T細胞相比，CD62L、CCR7、CD28、CD127、CD45RO、及CD95的表現增加，且CD54RA的表現降低)以及效應記憶T細胞(T _EM，與初始T細胞或T _CM相比，CD62L、CCR7、CD28、CD45RA的表現降低，且CD127的表現增加)之亞群。效應T細胞(T _E)係指有抗原經驗之CD8 ⁺細胞毒性T淋巴細胞，與T _CM相比，其等之CD62L、CCR7、CD28的表現降低，且其等對顆粒酶及穿孔素係呈陽性。其他例示性T細胞包括調節性T細胞，諸如CD4+CD25+(Foxp3+)調節性T細胞以及Treg17細胞，以及Tr1、Th3、CD8+CD28-、及Qa-1限制性T細胞。

「T細胞受體」(TCR)係指一免疫球蛋白超家族成員，其包含一可變結合域、一恆定域、一跨膜區域、及一短細胞質尾部；參見，例如，Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology　Publications, p. 4:33, 1997)，並且能夠特異性地結合至與一MHC受體結合的一抗原胜肽。一TCR可以係在一細胞表面上或者係以可溶性形式被發現，並且通常係由一具有α及β鏈(亦分別被稱為TCRα及TCRβ)、或γ及δ鏈(亦分別被稱為TCRγ及TCRδ)的異二聚體所組成。一TCR鏈(例如，α-鏈、β-鏈)的細胞外部分含有兩個免疫球蛋白域，亦即在N端的一可變域(例如，α-鏈可變域或V _α、β-鏈可變域或V _β；典型地基於Kabat編號之胺基酸1至116，Kabat et al., “Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed.)，以及與細胞膜相鄰的一恆定域(例如，α-鏈恆定域或 C _α，典型地基於Kabat之胺基酸117至259，β-鏈恆定域或C _β，典型地基於Kabat之胺基酸117至295)。亦像免疫球蛋白一樣，該等可變域含有由框架區域(framework regions, FRs)所分隔開的互補決定區域(complementary determining regions, CDRs)(參見，例如，Jores et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. U.S.A. 87:9138, 1990; Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988；亦參見Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003)。一原生TCR的V _α及V _β通常具有類似的結構，其中每個可變域包含四個保守的FRs以及三個CDRs。該V _α域係由兩個不同的DNA片段所編碼，亦即該可變基因片段以及該連接基因片段(V-J)；該V _β域係由三個不同的DNA片段所編碼，亦即該可變基因片段、該多樣性基因片段、及該連接基因片段(V-D-J)。單一個V _α或V _β域可能足以賦予抗原結合特異性。此外，可使用來自於結合抗原的一TCR的一V _α或V _β域，來分離結合特定抗原的TCRs，以分別篩選互補的V _α或V _β域的庫(library)。在某些實施態樣中，一TCR係在T細胞(或T淋巴細胞)表面上被發現，且係與該CD3複合物締合。在本揭露中所使用的一TCR的來源可以係來自於各種動物物種，諸如人類、小鼠、大鼠、兔子或其他哺乳動物。

如在本文中所使用，術語「CD8共受體」或「CD8」係指細胞表面醣蛋白CD8，其為一α-α同二聚體或一α-β異二聚體。該CD8共受體輔助細胞毒性T細胞(CD8 ⁺)的功能，並且經由其細胞質酪胺酸磷酸化路徑透過訊號傳導發揮功能(Gao and Jakobsen, Immunol. Today21:630-636, 2000; Cole and Gao, Cell. Mol. Immunol.1:81- 88, 2004)。有五(5)個不同的CD8 β鏈(參見UniProtKB identifier P10966)以及單一個CD8 α鏈(參見UniProtKB identifier P01732)。CD8通常結合pMHC I類複合物。

「CD4共受體」或「CD4」係指一免疫球蛋白共受體醣蛋白，其輔助該TCR與抗原呈現細胞進行溝通(參見，Campbell & Reece, Biology 909 (Benjamin Cummings, Sixth Ed., 2002))。CD4係在諸如T輔助細胞、單核細胞、巨噬細胞、及樹突狀細胞之免疫細胞的表面上被發現，並且包括在該細胞表面表現的四個免疫球蛋白域(D1至D4)。在抗原呈現期間，CD4與該TCR複合物一起被募集以結合至該MHCII分子的不同區域(CD4結合MHCII β2，而該TCR複合物結合MHCII α1/β1)。不希望受理論束縛，據信緊密接近該TCR複合物允許CD4相關激酶分子(CD4-associated kinase molecules)磷酸化該等存在於CD3之細胞質域上的免疫受體酪胺酸活化基序(immunoreceptor tyrosine activation motifs, ITAMs)。此活性被認為可擴大該經活化之TCR所產生的訊號，以產生各種類型的T輔助細胞。CD4通常結合pMHC II類複合物。

「CD3」係一具有六個鏈的多蛋白複合物(參見，Abbas and Lichtman, 2003；Janeway et al., p172 and 178, 1999)。在哺乳動物中，該複合物包含一CD3γ鏈、一CD3δ鏈、兩個CD3ε鏈、及CD3ζ鏈的一同二聚體。該CD3γ、CD3δ、及CD3ε鏈係含有單一個免疫球蛋白域之免疫球蛋白超家族的高度相關細胞表面蛋白。該CD3γ、CD3δ、及CD3ε鏈的跨膜區域係帶負電荷，此一特性允許此等鏈與T細胞受體鏈的帶正電荷區域締合。該CD3γ、CD3δ、及CD3ε鏈的細胞內尾部各自含有單一個保守基序，其被稱為一基於免疫受體酪胺酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)或者ITAM，而每個CD3ζ鏈具有三個。不希望受理論束縛，據信該等ITAMs對於一TCR複合物的訊號傳導能力係重要的。在本揭露中所使用之CD3可來自於各種動物物種，包括人類、小鼠、大鼠、或其他哺乳動物。

如在本文中所使用，「TCR複合物」係指藉由CD3與TCR之締合所形成的一複合物。舉例而言，一TCR複合物可以係由一CD3γ鏈、一CD3δ鏈、兩個CD3ε鏈、CD3ζ鏈的一同二聚體、一TCRα鏈、及一TCRβ鏈所組成。或者，一TCR複合物可以係由一CD3γ鏈、一CD3δ鏈、兩個CD3ε鏈、CD3ζ鏈的一同二聚體、一TCRγ鏈、及一TCRδ鏈所組成。

如在本文中所使用，「一TCR複合物的一組分」係指一TCR鏈(亦即，TCRα、TCRβ、TCRγ、或TCRδ)、一CD3鏈(亦即，CD3γ、CD3δ、CD3ε、或CD3ζ)、或者由兩個或多個TCR鏈或CD3鏈所形成的一複合物(例如，TCRα及TCRβ的一複合物、TCRγ及TCRδ的一複合物，CD3ε及CD3δ的一複合物，CD3γ及CD3ε的一複合物、或TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、及兩個CD3ε鏈的一亞TCR複合物)。

如在本文中所使用，一「結合域」(亦稱為一「結合區域」或「結合部分」)係指一分子或其部分(例如，胜肽、寡肽、多肽、蛋白質)，其擁有與一靶標(例如，MAGE-A1、MAGE-A1胜肽:MHC複合物)特異性地且非共價地締合、聯合、或組合的能力。一結合域包括針對一生物分子、一分子複合物(亦即，包含兩個或多個生物分子的複合物)、或其他感興趣之標靶的任何天然存在的、合成的、半合成的、或經重組產生的結合搭配物。例示性結合域包括單鏈免疫球蛋白可變區域(例如，scTCR、scTv、scFv)、受體胞外域、配體(例如，細胞激素、趨化激素)，或者根據其結合至一生物分子、一分子複合物、或其他感興趣之標靶的特異性能力而選擇的合成多肽。

如在本文中所使用，「特異性地結合」或「對…具特異性」係指一結合蛋白(例如，TCR受體)或一結合域(或其融合蛋白)以等於或大於10 ⁵M ^-1(其等於此締合反應之締合速率(on-rate)[k _on]與解離速率(off-rate)[k _off]的比率)的親和力或K _a(亦即，一特定結合相互作用的一平衡締合常數，其單位為1/M)與一標靶分子締合或結合，而不會顯著地與一樣品中的任何其他分子或組分締合或結合。結合蛋白或結合域(或其融合蛋白)可被歸類為「高親和力」結合蛋白或結合域(或其融合蛋白)，或被歸類為「低親和力」結合蛋白或結合域(或其融合蛋白)。「高親和力」結合蛋白或結合域係指K _a為至少10 ⁷M ^-1、至少10 ⁸M ^-1、至少10 ⁹M ^-1、至少10 ¹⁰M ^-1、至少10 ¹¹M ^-1、至少10 ¹²M ^-1、或至少10 ¹³M ^-1的那些結合蛋白或結合域。「低親和力」結合蛋白或結合域係指K _a高達10 ⁷M ^-1、高達10 ⁶M ^-1、高達10 ⁵M ^-1的那些結合蛋白或結合域。或者，親和力可被定義為一特定結合相互作用的一平衡解離常數(K _d)，其單位為M(例如，10 ^-5M至10 ^-13M)。

在某些實施態樣中，一受體或結合域可具有「經增強之親和力」，其係指經選擇或經工程改造的受體或結合域與一標靶抗原的結合比一野生型(或親代)結合域更強。舉例而言，經增強之親和力可能係因為該標靶抗原的K _a(平衡締合常數)高於該野生型結合域、因為該標靶抗原的K _d(解離常數)小於該野生型結合域、因為該標靶抗原的解離速率(k _off)小於該野生型結合域，或其等之組合。

在某些實施態樣中，編碼結合蛋白(例如，TCRs，諸如經增強親和力TCRs)的多核苷酸可以係經密碼子優化以增強在諸如T細胞的一特定宿主細胞中的表現(例如，Scholten et al., Clin. Immunol. 119:135, 2006)。

已知多種用於鑑定與一特定靶標特異性地結合之本揭露結合域、以及確定結合域或融合蛋白親和力的分析法，諸如多聚體/四聚體染色(例如，胜肽:MHC四聚體)、西方墨點法、ELISA、分析型超高速離心法、光譜法以及表面電漿子共振(Biacore®)分析(參見，例如，Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949；Wilson, Science 295:2103, 2002; Wolff et al., Cancer Res. 53:2560, 1993；以及美國專利案第5,283,173號、第5,468,614號、或等效者)。

術語「MAGE-A1特異性結合蛋白」係指特異性地結合至MAGE-A1或其一胜肽或片段的一蛋白質或多肽。在一些實施態樣中，一MAGE-A1特異性結合蛋白或多肽係例如在一細胞表面上以至少或至少約一特定的親和力結合至MAGE-A1或其一胜肽，諸如與一MHC或HLA分子複合的一MAGE-A1胜肽。在某些實施態樣中，一MAGE-A1特異性結合蛋白係以小於約10 ^-8M、小於約10 ^-9M、小於約10 ^-10M、小於約10 ^-11M、小於約10 ^-12M、或小於約10 ^-13M的K _d結合一MAGE-A1衍生胜肽:HLA複合物(或MAGE-A1衍生胜肽:MHC複合物)；或者係以與本文所提供之一例示性MAGE-A1特異性結合蛋白，諸如本文所提供之任何MAGE-A1特異性TCRs所展現之親和力大約相同、與該親和力至少大約相同、或大於該親和力、或大約為該親和力的一親和力結合一MAGE-A1衍生胜肽:HLA複合物(或MAGE-A1衍生胜肽:MHC複合物)；舉例而言，如藉由相同分析法所測量。在某些實施態樣中，一MAGE-A1特異性結合蛋白包含一MAGE-A1特異性免疫球蛋白超家族結合蛋白或其結合部分。

用於評估親和力或表觀親和力或相對親和力的分析法包括，例如，藉由評估與各種濃度的四聚體的結合，例如藉由使用經標記四聚體的流式細胞分析技術來測量一TCR(或者包含衍生自一TCR的一結合域的一結合蛋白)的表觀親和力。在一些實例中，使用經標記四聚體的2倍稀釋液在一濃度範圍下測量一TCR的表觀 K _D，接著藉由非線性回歸確定結合曲線，表觀K _D係確定為產生半最大結合(half-maximal binding)的配體濃度。

術語「MAGE-A1結合域」或「MAGE-A1結合片段」係指一MAGE-A1特異性結合蛋白的一域或一部分，其負責特異性MAGE-A1結合。單獨的一MAGE-A1特異性結合域(亦即，沒有一MAGE-A1特異性結合蛋白的任何其他部分)可以係可溶性的，並且可以係以小於約10 ^-8M、小於約10 ^-9M、小於約10 ^-10M、小於約10 ^-11M、小於約10 ^-12M、或小於約10 ^-13M的K _d結合至MAGE-A1。MAGE-A1特異性結合域包括，例如，MAGE-A1特異性TCR、scTCR(例如，單鏈αβTCR或scTv蛋白，諸如Vα-L-Vβ、Vβ-L-Vα、Vβ-L-Vα-Cα、或Vα-L-Vβ-Cβ，其中Vα及Vβ分別為TCRα及β可變域，Cα及Cβ分別為TCRα及β恆定域，且L係一連接子)，以及本文所述之scFv片段，其可以係衍生自一抗MAGE-A1 TCR或抗體。

已充分建立抗原呈現細胞(APC)(諸如樹突細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、或其他細胞類型)的抗原加工原理，以及APC將抗原呈現給T細胞的原理，包括在免疫相容性(例如，共享與抗原呈現相關的一MHC基因的至少一種對偶形式)APC與T細胞之間的主要組織相容性複合物(MHC)限制性呈現(參見，例如，Murphy, Janeway’s Immunobiology (8th Ed.) 2011 Garland Science, NY; chapters 6, 9 and 16)。舉例而言，源自於細胞質液中的經加工抗原胜肽(例如，腫瘤抗原、細胞內病原體)的長度通常係從約7個胺基酸至約11個胺基酸，並且將會與I類MHC分子締合，而在囊泡系統中的經加工胜肽(例如，細菌的、病毒的)的長度係從約10個胺基酸至約25個胺基酸不等，並且會與II類MHC分子締合。

「MAGE-A1抗原」或「MAGE-A1胜肽抗原」係指一MAGE-A1蛋白的一天然產生或合成產生部分，其長度的範圍係從約7個胺基酸至約15個胺基酸，其可以與一MHC(例如，HLA)分子形成一複合物，且此一複合物可以與對一MAGE-A1胜肽:MHC(例如，HLA)複合物具特異性的一TCR結合。在某些實施態樣中，一MAGE-A1胜肽抗原包含SEQ ID NO.:123所述之胺基酸序列或者係由其所構成。

一「連接子」係指連接兩個蛋白質、多肽、胜肽、域、區域、或基序的一胺基酸序列，並且可提供與兩個亞結合域之相互作用相容的一間隔子功能，使得所得之多肽保留對一標靶分子的特異性結合親和力(例如，scTCR)或者保留訊號傳導活性(例如，TCR複合物)。在某些實施態樣中，舉例而言，一連接子係由約2個至約35個胺基酸、或約4個至約20個胺基酸、或約8個至約15個胺基酸、或約15個至約25個胺基酸所組成。

「連接胺基酸」或「連接胺基酸殘基」係指在一多肽的兩個相鄰基序、區域、或域之間，諸如在一結合域與一相鄰恆定域之間或者在一TCR鏈與一相鄰自切割胜肽之間的一或多個(例如，約2-10個)胺基酸殘基。連接胺基酸可由一融合蛋白的建構體設計所產生(例如，在建構編碼一融合蛋白的一核酸分子期間，使用一限制酶位點所產生的胺基酸殘基)。

一「經改變的域」或「經改變的蛋白質」係指一基序、區域、域、胜肽、多肽、或蛋白質，其與一野生型基序、區域、域、胜肽、多肽、或蛋白質(例如，一野生型TCRα鏈、TCRβ鏈、TCRα恆定域、TCRβ恆定域)具有至少85%(例如，86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、或 99.9%)的非相同序列一致性。

如在本文中所使用，「核酸」或「核酸分子」或「多核苷酸」係指例如藉由聚合酶鏈反應(PCR)或藉由體外轉譯所產生的任何去氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、寡核苷酸、片段，並且係指藉由任何接合、剪切、核酸內切酶作用、或核酸外切酶作用所產生的片段。在某些實施態樣中，本揭露之核酸係藉由PCR所產生。核酸可由單體所組成，所述單體係天然存在之核苷酸(諸如去氧核糖核苷酸以及核糖核苷酸)、天然存在之核苷酸的類似物(例如，天然存在之核苷酸的α-鏡像異構形式)、或其兩者之一組合。經修飾之核苷酸可以具有糖部分、或嘧啶或嘌呤鹼基部分的修飾或替換。核酸單體可以係藉由磷酸二酯鍵或此等鍵結的類似物所連接。磷酸二酯鍵結的類似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺硫代磷酸酯、苯胺磷酸酯、胺基磷酸酯等等。核酸分子可以係單股的或雙股的。

術語「經分離的」係指該材料從其原始環境(例如，如果其係天然存在的，則為自然環境)被移除。舉例而言，存在於一活體動物中的一天然存在核酸或多肽係未經分離的，但是與該自然系統中的一些或所有共存材料分開的相同核酸或多肽係經分離的。此核酸可以係一載體的一部分，及/或此核酸或多肽可以係一組成物(例如，一細胞裂解物)的一部分，並且仍然係經分離的，因為此載體或組成物並非該核酸或多肽的自然環境的一部分。術語「基因」係指涉及產生一多肽鏈的DNA片段；其包括在編碼區域之前及之後的「前導區域及尾區域」，以及在個別編碼片段(外顯子)之間的介入序列(內含子)。

如在本文中所使用，術語「經修飾的」、「經工程改造的」、或「重組的」係指藉由人為介入已被基因工程改造的一細胞、微生物、核酸分子、或載體，亦即，係藉由引入一外源性或異源性核酸分子而經修飾的，或者係指已被改變的一細胞或微生物使得一內源性核酸分子或基因的表現被控制、失調、或係組成型。人類所產生的遺傳改變可包括例如以下修飾：引入編碼一或多種蛋白質或酶的核酸分子(其可包括一表現控制元件，諸如一啟動子)，或者其他核酸分子添加、缺失、取代，或者一細胞遺傳物質的其他功能性破壞或添加。例示性修飾包括來自於一參考或親代分子之異源性或同源性多肽之編碼區域或其功能性片段中的那些修飾。

如在本文中所使用，「突變」係指分別與一參考或野生型核酸分子或多肽分子相比，一核酸分子或多肽分子的序列變化。一突變可以導致數種不同類型的序列變化，包括核苷酸或胺基酸的取代、插入或缺失。在某些實施態樣中，一突變係一個或三個密碼子或胺基酸的取代、一個至約五個密碼子或胺基酸的缺失、或其等之組合。

一「保守取代」在本領域中被認為係一個胺基酸取代具有相似性質的另一個胺基酸。例示性保守取代係描述於，例如：WO 97/09433第10頁；Lehninger, Biochemistry, 2 ^ndEdition；Worth Publishers, Inc. NY, NY, pp.71-77, 1975；以及Lewin, Genes IV, Oxford University Press, NY and Cell Press, Cambridge, MA, p. 8, 1990。胺基酸的保守取代可自然地發生，或者可在重組產生一結合蛋白或TCR時被引入。可以使用本領域已知的突變誘發方法將胺基酸取代、缺失、及添加引入至一蛋白質中(參見，例如，Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, 2001)。可以採用寡核苷酸導向位點特異性(或片段特異性)突變誘發程序來提供一經改變之多核苷酸，所述多核苷酸具有根據所欲之取代、缺失、或插入而改變的特定密碼子。或者，可以使用隨機或飽和突變誘發技術，諸如丙胺酸掃描突變誘發、易錯聚合酶鏈反應突變誘發、及寡核苷酸導向突變誘發來製備免疫原多肽變異體(參見，例如，Sambrook et al., supra)。

術語「建構體」係指含有一重組核酸分子的任何多核苷酸。一建構體可存在於一載體(例如，一細菌載體、一病毒載體)中，或者可被整合至一基因體中。

一「載體」係能夠運送另一個核酸分子的一核酸分子。載體可以係例如質體、黏質體、病毒、一RNA載體，或者一線性或環狀DNA或RNA分子，其可包括染色體、非染色體、半合成、或合成核酸分子。例示性載體係能夠自主複製的那些載體(附加型載體)，或者係表現與其等連接之核酸分子的那些載體(表現載體)。

術語「可操作地連接(operably linked)」或「可操作地連接(operatively-linked)」係指兩個或多個核酸分子在單一個核酸分子或片段上的締合，使得一者的功能受到另一者的影響。舉例而言，當一啟動子能夠影響一編碼序列的表現時(亦即，該編碼序列係在該啟動子的轉錄控制之下)，該啟動子係與該編碼序列可操作地連接。「未連接」係指該等經締合之遺傳元件並未緊密地彼此互相締合，並且一者的功能並不會影響另一者。

如在本文中所使用，「表現載體」係指含有一核酸分子的一DNA建構體，所述核酸分子係可操作地連接至能夠影響該核酸分子在一合適宿主中表現的一合適控制序列。此等控制序列包括實現轉錄的一啟動子、控制此轉錄的一任選操作子序列、編碼合適mRNA核糖體結合位點的一序列，以及控制轉錄及轉譯終止的序列。該載體可以係一質體、一噬菌體顆粒、一病毒、或僅是一潛在的基因體插入片段。一旦轉化至一合適宿主中，該載體可獨立於該宿主基因體而進行複製並發揮作用，或者在某些情況下可被整合至該基因體本身中。在本說明書中，「質體」、「表現質體」、「病毒」及「載體」經常互換使用。

如在本文中所使用，術語「表現」係指基於一核酸分子，諸如一基因的編碼序列產生一多肽的過程。該過程可包括轉錄、轉錄後控制、轉錄後修飾、轉譯、轉譯後控制、轉譯後修飾、或其等之任何組合。

在將一核酸分子插入至一細胞的上下文中，術語「引入」係指「轉染」、或「轉化」或「轉導」，並且包括參考將一核酸分子併入至一真核或原核細胞中，其中該核酸分子可被併入至一細胞的基因體中(例如，染色體、質體、色素體、或粒線體DNA)、被轉變成一自主複製子、或者瞬時表現(例如，經轉染mRNA)。

如在本文中所使用，「異源性」或「外源性」核酸分子、建構體、或序列係指非原生於一宿主細胞的多核苷酸或多核苷酸的一部分，但是可與來自於該宿主細胞的多核苷酸或多核苷酸的一部分為同源的。異源性或外源性多核苷酸、建構體、或序列的來源可來自於不同的屬或種。在某些實施態樣中，藉由例如綴合、轉化、轉染、電穿孔等等將一異源性或外源性多核苷酸添加(亦即，不是內源性或原生性)至一宿主細胞或宿主基因體中，其中該經添加之分子可整合至該宿主基因體中，或者作為染色體外遺傳物質(例如，作為一質體或其他形式的自我複製載體)而存在，並且可能存在多個複本。此外，「異源性」係指藉由被引入至該宿主細胞的一外源性多核苷酸所編碼的一非原生性酶、蛋白質或其他活性，即使該宿主細胞編碼一同源性蛋白質或活性。將理解在一宿主細胞包含一異源性多核苷酸的情況下，該多核苷酸與該宿主細胞之子代為「異源的」，無論該子代本身是否被操控(例如，被轉導)以含有該多核苷酸。此一宿主細胞可被稱為一「經修飾的」宿主細胞，無論該主題宿主細胞本身是否被修飾以包含該多核苷酸，或者無論該主題宿主細胞的一祖先細胞是否被修飾以包含該多核苷酸。

如在本文中所描述，可將一個以上的異源性或外源性核酸分子作為單獨的多核苷酸、作為複數個經個別控制的基因、作為一多順反子(polycistronic)多核苷酸、作為編碼一融合蛋白的單一個核酸分子、或其等任何之組合引入至一宿主細胞中。舉例而言，如在本文中所揭露，一宿主細胞可以被修飾以表現兩個或多個異源性或外源性多核苷酸，其編碼對一MAGE-A1抗原胜肽具特異性的一所欲結合蛋白(例如，編碼一TCR) (例如，TCRα及TCRβ)。當將兩個或多個外源性核酸分子引入至一宿主細胞中時，應理解可以將該等兩個或多個外源性核酸分子作為單一個多核苷酸(例如，在單一個載體上)引入在單獨的載體上、整合至該宿主染色體中單一個位點或多個位點、或其等任何之組合。參考的異源性核酸分子或蛋白質活性的數量係指編碼核酸分子的數量或蛋白質活性的數量，而不是被引入至一宿主細胞中的單獨多核苷酸的數量。

如在本文中所使用，術語「內源性」或「原生性」係指正常存在於一宿主細胞中的一基因、蛋白質、或活性。再者，與一親代基因、蛋白質、或活性相比，經突變、經過度表現、經改組(shuffled)、經複製、或經其他方式改變的一基因、蛋白質、或活性仍然被認為對於該特定宿主細胞為內源性或原生性。舉例而言，來自於一第一基因的一內源性控制序列(例如，啟動子、轉譯弱化序列)可被用於改變或調節一第二原生性基因或核酸分子的表現，其中該第二原生性基因或核酸分子的表現或調節係不同於在一親代細胞中的正常表現或調節。

術語「同源性」或「同源」係指發現於或衍生自一宿主細胞、物種或菌株的一分子或活性。舉例而言，一異源性或外源性核酸分子可與一原生性宿主細胞基因為同源的，並且可任選地具有一經改變的表現水平、一不同的序列、一經改變的活性、或其等任何之組合。

如在本文中所使用，「序列一致性」係指在比對該等序列並且在必要時引入缺口以達到最大百分比序列一致性，並且不考慮任何保守取代作為序列一致性的一部分之後，在一個序列中的胺基酸殘基與在另一個參考多肽序列中的胺基酸殘基一致的百分比。可以使用NCBI BLAST2.0軟體產生百分比序列一致性數值，所述軟體係藉由Altschul et al. (1997) “Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs”, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402所定義，其中該等參數設定為預設值。

如在本文中所使用，「造血前驅細胞」係可以衍生自造血幹細胞或胎兒組織的一細胞，並且能夠進一步分化為成熟細胞類型(例如，免疫系統細胞)。例示性造血前驅細胞包括具有一CD24Lo Lin ^–CD117 ⁺表現型的那些細胞或者在胸腺中所發現的那些細胞(稱為前驅胸腺細胞)。

如在本文中所使用，術語「宿主細胞」係指靶向用一異源性或外源性核酸分子進行遺傳修飾以產生感興趣之多肽(例如，一結合蛋白，諸如高親和力或經增強親和力抗MAGE-A1 TCR)的一細胞(例如，T細胞)或微生物。在某些實施態樣中，一宿主細胞可任選地已經擁有或經修飾以包括其他遺傳修飾，所述遺傳修飾賦予與該異源性或外源性蛋白質之生物合成相關或不相關的所欲性質(例如，包含一可檢測之標記；經缺失、經改變或經截短之內源性TCR ；經增加之共刺激因子表現)。在某些實施態樣中，一宿主細胞係用一異源性或外源性核酸分子轉導的一人類造血前驅細胞，所述異源性或外源性核酸分子編碼對一MAGE-A1抗原胜肽具特異性的一TCR。

如在本文中所使用，「過度增生性疾病」係指與一正常或未患病細胞相比，過度的生長或增生。例示性過度增生性疾病包括腫瘤、癌症、腫瘤性組織、癌、肉瘤、惡性細胞、惡化前細胞，以及非腫瘤性或非惡性過度增生性病症(例如，腺瘤、纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、血管瘤、纖維化、再狹窄化，以及自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、乾癬、發炎性腸道疾病等等)。相較於在一過度增生性疾病的背景下，某些涉及異常或過度生長之疾病發生得較慢，其可以被稱為「增生性疾病」，並且包括某些腫瘤、癌症、腫瘤性組織、癌、肉瘤、惡性細胞、惡化前細胞，以及非腫瘤性或非惡性病症。對MAGE-A1抗原胜肽具特異性之結合蛋白

在某些態樣中，本揭露提供一種包含一結合蛋白之經修飾的細胞，所述結合蛋白(例如，一TCR、一單鏈TCR(scTCR)、一scTv、或一CAR)結合(例如，特異性結合)至MAGE-A1或一MAGE-A1胜肽抗原，諸如與一HLA分子複合的一MAGE-A1胜肽。

作為背景說明，免疫療法的理想靶標係在惡性組織中具有高度表現但是在正常組織中具有受限至不存在表現的免疫性蛋白質。一組獨特的蛋白質，稱為癌症/睾丸抗原(cancer/testis antigens, CTAs)，已被鑑定為有希望的免疫療法標靶，因為其等在各種惡性組織中表現，但是在健康成人組織中除了睾丸的生殖細胞之外具有低水平表現(Ademuyiwa et al. PLoS One, 7(6):e38783 (2012); Badovinac Crnjevic et al., Med Oncol., 29(3):1586-91 (2012); Curigliano, G . et al., Ann.Oncol., 22(1):98-103 (2011)。再者，CTAs尤其係在較高級別之病變及侵襲性惡性腫瘤中表現，並且係與較差的臨床結果相關(Barrow et al., Clin Cancer Res., 12(3 Pt 1):764-71 (2006); Gure, et al. Clin Cancer Res., 11(22):8055-62 (2005); Velazquez et al., Cancer Immun., 7: 11 (2007))。MAGE家族蛋白係在許多腫瘤類型中廣泛地表現的CTAs，諸如黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤，以及TNBC。Simpson, A.J., et al., Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer, Nat. Rev . Cancer, 2005. 5(8):615-25; Weon, J.L. and P.R. Potts, Curr Opin Cell Biol, 2015. 37: 1-8; Park, T.S., et al., J Immunother, 2016. 39(1): 1-7; Li, X., S.C. Hughes, and R. Wevrick, Cancer Genet, 2015. 208(1-102):25-34; Kerkar, S.P., et al., J Immunother, 2016. 39(4):181-7。具體而言，MAGE-A1在69.1%的TNBC病例總計(n=81)以及在85.7%的III級病例中表現。Mrklic, I., et al., Acta Histochem, 2014. 116(5): 740-6。此外，來自於黑色素瘤細胞系的證據表明MAGE-A1直接地驅使腫瘤發生。Wang, D., et al., Biochem Biophys Res Commun, 2016. 473(4):959-65。

在某些實施態樣中，本揭露之結合蛋白包含(a)一T細胞受體(TCR)α-鏈可變(V _α)域以及一TCR β-鏈可變(V _β)域，所述T細胞受體(TCR)α-鏈可變(V _α)域具有根據SEQ ID NOS.:26、32、38、44、50、或51中任一者之CDR3胺基酸序列；(b)一V _β域以及一V _α域，所述V _β域具有根據SEQ ID NOS.:23、29、35、41、或47中任一者之CDR3胺基酸序列；或者(c) 一V _α域以及一V _β域，所述V _α域具有根據SEQ ID NOs:26、32、38、44、50、或51中任一者之CDR3胺基酸序列，且所述V _β域具有根據SEQ ID NOs:23、29、35、41、或47中任一者之CDR3胺基酸序列。此等結合蛋白係描述於WO 2018/170338及US 2020-0017568 A1中，其兩者係以全文引用方式併入本文中，包括其中的結合蛋白胺基酸序列，包括其中的結合蛋白的CDR、可變域、及恆定域胺基酸序列，並且包括其中的CD8共受體胺基酸序列。在一些實施態樣中，一CDR3序列係根據IMGT連接定義。

胜肽-MHC複合物，諸如MAGE-A1胜肽:MHC複合物，被該等TCR Vα及TCR Vβ域識別並結合，其中至少對胜肽:MHC之特異性係由CDRs所確定。在淋巴細胞發育期間，Vα外顯子係由不同的可變及連接基因片段(V-J)組裝而成，且Vβ外顯子係由不同的可變、多樣性、及連接基因片段(V-D-J)組裝而成。該TCRα染色體基因座具有70-80個可變基因片段以及61個連接基因片段。該TCRβ染色體基因座具有52個可變基因片段，每個片段有兩個單獨的簇，所述簇含有單一個多樣性基因片段，以及六個或七個連接基因片段。功能性Vα及Vβ基因外顯子係藉由Vα的一可變基因片段與一連接基因片段、以及Vβ的一可變基因片段與一多樣性基因片段及一連接基因片段重組而產生。

TCR Vα及Vβ域各自包含三個高變環，亦稱為互補決定區域(CDRs)，其與該胜肽-MHC複合物接觸(在一些情況下，一或多個CDR可能不會與該胜肽-MHC複合物接觸，但至少一個CDR將會與該胜肽-MHC複合物接觸)。術語「互補決定區域」及「CDR」係與「高變區域」或「HVR」同義，並且在本領域中已知係指在免疫球蛋白(例如，TCR)可變區域內的胺基酸的序列，其賦予抗原特異性及/或結合親和力，並且係藉由框架區域而彼此互相分隔開。一般而言，在每個TCR α-鏈可變區域中有3個CDRs (αCDR1、αCDR2、αCDR3)，且在每個TCR β-鏈可變區域中有3個CDRs (βCDR1、βCDR2、βCDR3)。在TCRs中，CDR3通常被認為係負責識別經加工之抗原的主要CDR。典型地，CDR1及CDR2主要與該MHC相互作用。

CDR1及CDR2係在該可變基因片段內編碼，而CDR3係由跨越Vα的可變及連接片段的區域編碼，或者係由跨越Vβ的可變、多樣性、及連接片段的區域編碼。因此，如果已知一Vα或Vβ的可變基因片段的身份(例如，藉由已知的TRAV或TRVB對偶基因)，則可以推導出其等相應之CDR1及CDR2的序列。

再者，某些目前所揭露之對MAGE-A1具特異性的TCR可變區域係由一選擇之TCRα對偶基因或者一TCRβ對偶基因編碼。在某些實施態樣中，一經編碼之結合域包含一V _β域，其係衍生自一TRBV30對偶基因、一TRBV29對偶基因、或一TRBV9對偶基因。在一些實施態樣中，一經編碼之結合域包含一V _α域，其係衍生自一TRAV38-1對偶基因、一TRAV34對偶基因、一TRAV16對偶基因、或一TRAV5對偶基因。

TCR可變域序列可以與一編號方案(例如，國際免疫遺傳信息系統(IMGT；參見例如imgt.org以及LeFranc, Front Immunol 5:22 (2014); doi: 10.3389/fimmu.2014.00022)以及Aho) 比對，從而允許使用抗原受體編號及受體分類(Antigen receptor Numbering and Receptor Classification, ANARCI)軟體工具(2016, Bioinformatics 15:298-300)對等同的殘基位置進行註釋並且比較不同的分子。一編號方案提供在該TCR可變域中的框架區域及CDRs的一標準化描述。在某些實施態樣中，CDRs係根據IMGT編號。在某些實施態樣中，可變域係根據IMGT。在某些實施態樣中，恆定域係根據IMGT。

在某些實施態樣中，與本文所揭露之一參考胺基酸序列相比，一結合蛋白包含一功能性變異體胺基酸序列，其中與包含一參考胺基酸序列的一結合蛋白相比，該經編碼之結合蛋白保留結合特徵。舉例而言，在一些實施態樣中，一經編碼之V _α域包含一胺基酸序列，所述胺基酸序列與根據SEQ ID NOS.:3、7、11、15、及19中任一者之胺基酸序列係至少約90%一致(例如，係至少約 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96 %、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、或100%一致)；且一經編碼之V _β域包含一胺基酸序列，所述胺基酸序列與根據SEQ ID NOS.:1、5、9、13、17中任一者之胺基酸序列係至少約90%一致，前提係(a)至少三個或四個CDRs不具有序列變化，其中具有序列變化的該等CDRs至多僅具有兩個胺基酸取代，至多一個連續五個胺基酸缺失、或其等之組合，以及(b)該經編碼之結合蛋白仍然能夠獨立於CD8或在CD8不存在的情況下特異性地結合至一MAGE-A1胜肽:HLA細胞表面複合物。

在特定實施態樣中，(a)一V _α域包含(i)根據SEQ ID NOS:24、30、36、42、及48中任一者的一CDR1胺基酸序列，及/或(ii)根據SEQ ID NOS:25、31、37、43、及49中任一者的一CDR2胺基酸序列；及/或(b)一經編碼之V _β域包含(iii)根據SEQ ID NOS:21、27、33、39、及45中任一者的一CDR1胺基酸序列，及/或(iv)根據SEQ ID NOS:22、28、34、40、及46中任一者的一CDR2胺基酸序列。在進一步實施態樣中，一經編碼之結合蛋白包含：(a)分別根據SEQ ID NOS:24-26的Vα CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，以及分別根據SEQ ID NOS:21-23的Vβ CDR1、CDR、及CDR3胺基酸序列；(b)分別根據SEQ ID NOS:30-32的Vα CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，以及分別根據SEQ ID NOS:27-29的Vβ CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；(c)分別根據SEQ ID NOS:36-38的Vα CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，以及分別根據SEQ ID NOS:33-35的Vβ CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；(d) 分別根據SEQ ID NOS:42-44的Vα CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，以及分別根據SEQ ID NOS:39-41的Vβ CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；或者(e)分別根據SEQ ID NOS:48-50的Vα CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，以及分別根據SEQ ID NOS:45-47的Vβ CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列。

在本文所述之任何實施態樣中，本揭露之多肽可以包含一「訊號胜肽」(亦稱為一前導序列、前導胜肽、或轉運胜肽)。訊號胜肽將新合成之多肽靶向其在細胞內或細胞外的適當位置。在定位或分泌完成期間或完成之後，一訊號胜肽可從該多肽被移除。具有一訊號胜肽之多肽在本文中被稱為一「前蛋白」，且其訊號胜肽被移除之多肽在本文中被稱為「成熟」蛋白或多肽。在本文所揭露之任何實施態樣中，一結合蛋白或融合蛋白包含或係一成熟蛋白，或者係或包含一前蛋白。在一些實施態樣中，本文所述之結合蛋白係缺乏一訊號胜肽的成熟蛋白。

在一胺基酸序列包含一TCR可變域或TCR鏈的情況下，一訊號胜肽，如果存在的話，可以係參考該主題可變域所使用之TCR Vα或Vβ對偶基因(亦即，TRAV或TRBV)而推導出，並且將會係在該主題TCR Vα或Vβ對偶基因所編碼之序列之開始的N端。人類TCR V對偶基因以及由其編碼之胺基酸序列係提供於，例如，imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins/alleles/list_alleles.php?species=Homo%20sapiens&group=TRAV，以及imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins/alleles/list_alleles.php?species=Homo%20sapiens&group=TRBV，其每者係以全文引用方式併入本文中。在一些實施態樣中，一結合蛋白在一Vα域中包含由TRAV38-1、TRAV34、TRAV16、或TRAV5所編碼的一胺基酸序列，及/或在一Vβ域中包含由TRBV30(例如，TRBV30*01)、TRBV29、或TRBV9所編碼的一胺基酸序列。

在SEQ ID NO.:17的情況下，胺基酸1-17構成該訊號胜肽。因此，「該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:17」係指從SEQ ID NO.:17之胺基酸殘基18開始的胺基酸序列；換言之，係指沒有前17個胺基酸的SEQ ID NO.:17。在SEQ ID NO.:19的情況下，胺基酸1-18構成該訊號胜肽。因此，「該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:19」係指從SEQ ID NO.:17之胺基酸殘基19開始的胺基酸序列；換言之，係指沒有前18個胺基酸的SEQ ID NO.:19。

亦被考量的實施態樣係其中一經編碼之TCR V域或TCR鏈包含一替代的訊號胜肽，且該訊號胜肽係在定位至該細胞表面之前被移除。

在某些實施態樣中，一Vα域與根據SEQ ID NO.:3、7、11、15、或19的胺基酸序列或者根據SEQ ID NO.:3、7、11、15、或19之該訊號胜肽被移除的胺基酸序列具有至少95%、97%、或99%的一致性，或者包含所述胺基酸序列或者係由其所構成。在進一步實施態樣中，一Vβ域與根據SEQ ID NO.:1、5、9、13、或17的胺基酸序列或者根據SEQ ID NO.:1、5、9、13、或17之該訊號胜肽被移除的胺基酸序列具有至少95%、97%、99%的一致性，或者包含所述胺基酸序列或者係由其所構成。

在一些實施態樣中，一結合蛋白包含一TCR α-鏈恆定域、一TCR β-鏈恆定域、或其兩者。在某些實施態樣中，一TCR α-鏈恆定(Cα)域與SEQ ID Nos.:4、8、12、16、或20中任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的序列一致性，或者包含所述胺基酸序列或者係由其所構成。在進一步實施態樣中，一TCR β-鏈恆定(Cβ)域與SEQ ID Nos.:2、6、10、14、18、或158中任一者之胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的序列一致性，或者包含所述胺基酸序列或者係由其所構成。

因此，在一些實施態樣中，本揭露之結合包含一V _α域、一V _β域、一C _α域、及一C _β域。該Vα域與該Cα域共同包含一TCR α鏈，且該Vβ域與該Cβ域共同包含一TCR β鏈。該TCR α鏈與該TCR β鏈可以彼此互相締合，形成一TCR(或者包含一TCR的一蛋白質的一TCR部分)，其可以存在於一宿主細胞的表面。在進一步實施態樣中，一結合蛋白包含一Vα域、一Vβ域、一Cα域、及一Cβ域，所述Vα域包含SEQ ID NO.:3(或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:3)或者係由其所構成，所述Vβ域包含SEQ ID NO.:1(或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:1)或者係由其所構成，所述Cα域包含SEQ ID NO.:4或者係由其所構成，且所述Cβ域包含SEQ ID NO.:2或者係由其所構成。在其他實施態樣中，一結合蛋白包含一Vα域、一Vβ域、一Cα域、及一Cβ，所述Vα域包含SEQ ID NO.:7(或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:7)或者係由其所構成，所述Vβ域包含SEQ ID NO.:5(或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:5)或者係由其所構成，所述Cα域包含SEQ ID NO.:8或者係由其所構成，且所述Cβ包含SEQ ID NO.:6或者係由其所構成。在更進一步實施態樣中，一結合蛋白包含一Vα域、一Vβ域、一Cα域、及一Cβ域，所述Vα域包含SEQ ID NO.:11(或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:11)或者係由其所構成，所述Vβ域包含SEQ ID NO.:9或者係由其所構成，所述Cα域包含SEQ ID NO.:12(或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:12)或者係由其所構成，且所述Cβ域包含SEQ ID NO.:10或者係由其所構成。在其他實施方案中，一結合蛋白包含一Vα域、一Vβ域、一Cα、及一Cβ域，所述Vα域包含SEQ ID NO.:15(或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:15)或者係由其所構成，所述Vβ域包含SEQ ID NO.:13或者係由其所構成，所述Cα包含SEQ ID NO.:16 (或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:16)或者係由其所構成，且所述Cβ域包含SEQ ID NO.:14或者係由其所構成。又在其他實施態樣中，一結合蛋白包含一Vα域、一Vβ域、一Cα域、及一Cβ域，所述Vα域包含SEQ ID NO.:19(或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:19)或者係由其所構成，所述Vβ域包含SEQ ID NO.:17(或該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO.:17)或者係由其所構成，所述Cα域包含SEQ ID NO.:20或者係由其所構成，且所述Cβ域包含SEQ ID NO.:18或158或者係由其所構成。

在本文所揭露之任何實施態樣中，一結合蛋白(例如，以可溶性形式或者在本揭露之經修飾細胞的細胞表面上表現)能夠獨立於CD8或在CD8不存在的情況下在一細胞表面上結合至一MAGE-A1:HLA-A*201複合物(例如，一KVLEYVIKV(SEQ ID NO.:123):HLA-A*201複合物)。

在某些實施態樣中，任何前述MAGE-A1特異性結合蛋白係或包含一T細胞受體(TCR)、一嵌合抗原受體、或一TCR的一抗原結合片段，其任一者可以係嵌合的、人源化的、或人類的。在進一步實施態樣中，該TCR的一抗原結合片段包含一單鏈TCR(scTCR)或一嵌合抗原受體(CAR)。在某些實施態樣中，一MAGE-A1特異性結合蛋白係一TCR，任選地係一scTCR。用於產生經工程改造之TCRs的方法係描述於，例如，Bowerman et al., Mol. Immunol., 46(15):3000 (2009)，其等之技術係以引用方式併入本文中。在某些實施態樣中，一MAGE-A1特異性結合域係包含一MAGE-A1特異性TCR結合域的一CAR(參見，例如，Walseng et al., Scientific Reports 7:10713 (2017)，其TCR CAR建構體係以全文引用方式併入本文中)。用於製造CARs的方法亦描述於，例如，美國專利案第6,410,319號；美國專利案第7,446,191號；美國專利公開案第2010/065818號；美國專利案第8,822,647號；PCT公開案第WO 2014/031687號；美國專利案第7,514,537號；以及Brentjens et al., 2007, Clin. Cancer Res. 13:5426，其等之技術係以引用方式併入本文中。

作為實例說明，用於分離及純化經重組產生之可溶性TCR的方法可包括從合適的宿主細胞/載體系統獲得上清液，所述宿主細胞/載體系統將該重組可溶性TCR分泌至培養基中，並且然後使用一市售的過濾器濃縮該培養基。在濃縮之後，可將該濃縮物施加至單一個合適的純化基質或者至一系列合適的基質，諸如一親和力基質或者一離子交換樹脂。可採用一或多個逆相HPLC步驟以進一步純化一重組多肽。當將一免疫原從其天然環境中分離時，亦可採用此等純化方法。用於大規模產生本文所述之一或多種經分離的/重組的可溶性TCR的方法包括分批細胞培養，對其進行監測並控制以維持適當的培養條件。該可溶性TCR的純化可根據本文所述以及本領域已知的方法並且符合國內及國外管理機構的法律及準則進行。

在某些實施態樣中，編碼對MAGE-A1具特異性的一結合蛋白或高親和力TCR的核酸分子係被用於轉染/轉導一宿主細胞(例如，T細胞)以用於過繼性轉移療法中。已描述TCR定序之進展(例如，Robins et al., Blood114:4099, 2009; Robins et al., Sci. Translat. Med. 2:47ra64, 2010; Robins et al., (Sept. 10) J. Imm. Meth.Epub ahead of print, 2011; Warren et al., Genome Res.21:790, 2011)，並且可在實踐根據本揭露之實施態樣的過程中採用。類似地，已描述使用所欲核酸轉染/轉導T細胞的方法(例如，美國專利申請公開案第US 2004/0087025號)，以及使用具有所欲抗原特異性之T細胞的過繼性轉移程序(例如，Schmitt et al., Hum. Gen. 20:1240, 2009; Dossett et al., Mol. Ther. 17:742, 2009; Till et al., Blood 112:2261, 2008; Wang et al., Hum. Gene Ther. 18:712, 2007; Kuball et al., Blood 109:2331, 2007; US 2011/0243972; US 2011/0189141; Leen et al., Ann. Rev. Immunol. 25:243, 2007)，使得基於本文之教導，包括那些涉及對與一HLA受體複合之MAGE-A1胜肽抗原具特異性的高親和力TCRs，考量將此等方法適用於目前所揭露之實施態樣。

本文所述之MAGE-A1特異性結合蛋白或域可根據本領域公認的任何許多用於分析T細胞活性的方法進行功能性表徵，包括測定T細胞結合、活化或誘導，並且亦包括測定具抗原特異性之T細胞反應。實例包括測定T細胞增生、T細胞細胞激素釋放、抗原特異性T細胞刺激、MHC限制性T細胞刺激、CTL活性(例如，藉由檢測預先加載之標靶細胞的 ⁵¹Cr釋放)、T細胞表現型標誌物表現的變化，以及T細胞功能的其他測量。用於進行此等及類似分析法的程序可例如見於Lefkovits ( Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques, 1998)。亦參見， Current Protocols in Immunology；Weir, Handbookof Experimental Immunology, Blackwell Scientific, Boston, MA (1986)；Mishell and Shigii (eds.) Selected Methods in Cellular Immunology, Freeman Publishing, San Francisco, CA (1979)；Green and Reed, Science281:1309 (1998)，以及其中所引用之參考文獻。

「MHC-胜肽四聚體染色」係指用於檢測抗原特異性T細胞之分析法，其特徵在於MHC分子的一四聚體，每個包含具有與至少一種抗原(例如，MAGE-A1)同源(例如，相同或相關)的一胺基酸序列的一相同胜肽，其中該複合物能夠結合對該同源抗原具特異性的T細胞受體。可使用一生物素分子標記每個MHC分子。該經生物素化之MHC/胜肽係藉由添加鏈黴親和素而被四聚化，所述鏈黴親和素可以被螢光標記。可經由該螢光標記藉由流式細胞分析技術檢測該四聚體。在某些實施態樣中，一MHC-胜肽四聚體分析法係用於檢測或選擇本揭露之經增強親和力TCRs。

細胞激素的水平可根據本文所述及本領域所實踐之方法來測定，所述方法包括例如ELISA、ELISPOT、細胞內細胞激素染色、及流式細胞分析技術、及其等之組合(例如，細胞內細胞激素染色及流式細胞分析技術)。由一免疫反應的一抗原特異性誘發或刺激所產生的免疫細胞增生及殖株擴增可藉由以下來測定：分離淋巴細胞，諸如周邊血液細胞樣品中的循環淋巴細胞或來自於淋巴結的細胞；使用抗原刺激該等細胞；以及測量細胞激素產量、細胞增生及/或細胞存活率，諸如藉由併入氚化胸腺嘧啶或非放射性分析法，諸如MTT分析法等等。可檢查本文所述之免疫原對於一Th1免疫反應與一Th2免疫反應之間的平衡的影響，例如，藉由測定Th1細胞激素的水平，諸如IFN-γ、IL-12、IL-2、及TNF-β，以及測定第2型細胞激素的水平，諸如IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、及IL-13。多核苷酸以及載體

在另一個態樣中，本文提供經分離的或重組的多核苷酸，其中一多核苷酸編碼本揭露之對一MAGE-A1抗原具特異性的結合蛋白(例如，免疫球蛋白超家族結合蛋白，諸如一TCR、scTv、scTCR、或CAR) ，且其中該多核苷酸係任選地經密碼子優化以在一宿主細胞(例如，本揭露之免疫細胞)中表現。亦提供包含本揭露之多核苷酸的載體(例如，表現載體)，其中該多核苷酸係可操作地締合或可操作地連接至一表現控制序列(例如，一啟動子)。可以使用限制性核酸內切酶消化、接合、轉化、質體純化、DNA定序、或其等之組合來建構一表現載體以產生本揭露之對一MAGE-A1胜肽具特異性的結合蛋白，例如描述於Sambrook et al. (1989 and 2001 editions; Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY)以及Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, 2003)。為了有效的轉錄及轉譯，包含在一表現建構體中的一多核苷酸包括至少一個適當的表現控制序列(亦稱為一調節序列)，諸如一前導序列，以及特別係一啟動子，其可操作地(operably)(亦即，可操作地(operatively))連接至編碼本揭露之結合蛋白的核苷酸序列。

一核酸可以係任何形式的一單股或一雙股DNA、cDNA或RNA，並且可以包括彼此互補之核酸的一正股及一負股，包括反義DNA、cDNA及RNA。亦包括小干擾RNA(siRNA)、微RNA(microRNA)、RNA-DNA雜合體、核酶、及其他各種天然存在的或合成形式的DNA或RNA。

可根據分子生物學或多肽純化領域的各種方法及技術產生及製備經分離的或重組的核酸分子，所述核酸分子編碼本文所述之對MAGE-A1具特異性的結合蛋白(例如，免疫球蛋白超家族結合蛋白)或高親和力重組TCR。

在某些實施態樣中，提供一種多核苷酸，所述多核苷酸與SEQ ID Nos.:149-153及159中任一者所述之多核苷酸序列具有至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的一致性。

在某些實施態樣中，提供一種經分離之多核苷酸，所述多核苷酸編碼具有一TCR Vα域及一TCR Vβ域的一結合蛋白，其中該經編碼之結合蛋白能夠獨立於CD8或在CD8不存在的情況下特異性地結合至在一細胞表面上的一MAGE-A1胜肽:HLA複合物，該經分離之多核苷酸包含：(a)根據SEQ ID NO:97、103、109、115、或121的一Vα CDR3-編碼多核苷酸，以及一Vβ-編碼多核苷酸；(b)根據SEQ ID NO:94、100、106、112、或118的一Vβ CDR3-編碼多核苷酸，以及一Vα-編碼多核苷酸；或者(c)根據SEQ ID NO:97、103、109、115、或121的一Vα CDR3-編碼多核苷酸，以及根據SEQ ID NO:94、100、106、112、或118的一Vβ CDR3-編碼多核苷酸。在進一步實施態樣中，一Vβ-編碼多核苷酸係衍生自一TRBV30對偶基因、一TRBV29對偶基因、或一TRBV9對偶基因。

在一些實施態樣中，一Vα-編碼多核苷酸係衍生自一TRAV38-1對偶基因、一TRAV34對偶基因、一TRAV16對偶基因、或一TRAV5對偶基因。

在一些實施態樣中，目前所揭露之編碼結合蛋白的多核苷酸可以包含：(a)根據SEQ ID NO:97的一V _αCDR3-編碼多核苷酸，以及根據SEQ ID NO:94的一V _βCDR3-編碼多核苷酸；(b)根據SEQ ID NO:103的一V _αCDR3-編碼多核苷酸，以及根據SEQ ID NO:100的一V _βCDR3-編碼多核苷酸；(c)根據SEQ ID NO:109的一V _αCDR3-編碼多核苷酸，以及根據SEQ ID NO:106的一V _βCDR3-編碼多核苷酸；(d)根據SEQ ID NO:115的一V _αCDR3-編碼多核苷酸，以及根據SEQ ID NO:112的一V _βCDR3-編碼多核苷酸；或者(e)根據SEQ ID NO:121的一V _αCDR3-編碼多核苷酸，以及根據SEQ ID NO:118的一V _βCDR3-編碼多核苷酸。在某些實施態樣中，一種編碼一結合蛋白之經分離的多核苷酸進一步包含根據SEQ ID NO:95、101、107、113或119的一Vα CDR1-編碼多核苷酸；(b)根據SEQ ID NO:96、102、108、114或120的一Vα CDR2-編碼多核苷酸；(c)根據SEQ ID NO:92、98、104、110或116的一Vβ CDR1-編碼多核苷酸；及/或(d)根據SEQ ID NO:93、99、105、111或117的一Vβ CDR2-編碼多核苷酸。

在特定實施態樣中，一種編碼本揭露之結合蛋白之經分離的多核苷酸包含(a)根據SEQ ID NO:95的一Vα CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:96的一Vα CDR2-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:97的一Vα CDR3-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:92的一Vβ CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:93的一Vβ CDR2-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:94的Vβ CDR3-編碼多核苷酸；(b)根據SEQ ID NO:101的一Vα CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:102的一Vα CDR2-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:103的一Vα CDR3-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:98的一Vβ CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:99的一Vβ CDR2-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:100的Vβ CDR3-編碼多核苷酸；(c)根據SEQ ID NO:107的一Vα CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:108的一Vα CDR2-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:109的一Vα CDR3-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:104的一Vβ CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:105的一Vβ CDR2-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:106的Vβ CDR3-編碼多核苷酸；(d)根據SEQ ID NO:113的一Vα CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:114的一Vα CDR2-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:115的一Vα CDR3-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:110的一Vβ CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:111的一Vβ CDR2-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:112的Vβ CDR3-編碼多核苷酸；或者(e)根據SEQ ID NO:119的一Vα CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:120的一Vα CDR2-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:121的一Vα CDR3-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:116的一Vβ CDR1-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:117的一Vβ CDR2-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:118的Vβ CDR3-編碼多核苷酸。

在一些實施態樣中，本揭露提供一種編碼一結合蛋白的多核苷酸，其中一V _α-編碼多核苷酸包含一核苷酸序列，所述核苷酸序列與SEQ ID NO:58、66、74、82、或90具有至少80%的一致性(例如，至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、或100%的一致性)，且其中一V _β-編碼多核苷酸包含一核苷酸序列，所述核苷酸序列與SEQ ID NO:56、64、72、80、或88具有至少80%的一致性。

在進一步實施態樣中：(a)一Vα-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:58具有至少80%一致性的核苷酸序列，且一Vβ-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:56具有至少80%一致性的核苷酸序列；(b)一Vα-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:66具有至少80%一致性的核苷酸序列，且一Vβ-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:64具有至少80%一致性的核苷酸序列；(c)一Vα-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:74具有至少80%一致性的核苷酸序列，且一Vβ-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:72具有至少80%一致性的核苷酸序列；(d)一Vα-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:82具有至少80%一致性的核苷酸序列，且一Vβ-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:80具有至少80%一致性的核苷酸序列；或者(e)一Vα-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:90具有至少80%一致性的核苷酸序列，且一Vβ-編碼多核苷酸包含與SEQ ID NO:88具有至少80%一致性的核苷酸序列。

在特定實施態樣中，(a)一Vα-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:58的核苷酸序列或者係由其所構成，且一Vβ-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:56的核苷酸序列或者係由其所構成；(b)一Vα-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:66的核苷酸序列或者係由其所構成，且一Vβ-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:64的核苷酸序列或者係由其所構成；(c)一Vα-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:74的核苷酸序列或者係由其所構成，且一Vβ-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:72的核苷酸序列或者係由其所構成；(d)一Vα-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:82的核苷酸序列或者係由其所構成，且一Vβ-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:80的核苷酸序列或者係由其所構成；或者(e)一Vα-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:90的核苷酸序列或者係由其所構成，且一Vβ-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:88的核苷酸序列或者係由其所構成。

在某些實施態樣中，本揭露之結合蛋白-編碼多核苷酸可進一步包含一編碼一TCR α-鏈恆定域的多核苷酸、一編碼一TCR β-鏈恆定域的多核苷酸、或其兩者。在一些實施態樣中，一種編碼本揭露之結合蛋白之經分離的多核苷酸進一步包含：(a)與SEQ ID NO:59、67、75、83、或91具有至少80%一致性的一C _α-域-編碼多核苷酸；及/或(b)與SEQ ID NO:57、65、73、81、或89具有至少80%一致性的一C _β-域-編碼多核苷酸。在進一步實施態樣中，一C _α-域-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:59、67、75、83、或91的核苷酸序列或者係由其所構成，且一C _β-域-編碼多核苷酸包含根據SEQ ID NO:57、65、73、81、或89的核苷酸序列或者係由其所構成。

在特定實施態樣中，一種編碼本揭露之結合蛋白之經分離的多核苷酸包含：(a)根據SEQ ID NO:58的一V _α-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:56的一V _β-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:59的一C _α-域-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:57的一C _β-域-編碼多核苷酸；(b)根據SEQ ID NO:66的一V _α-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:64的一V _β-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:67的一C _α-域-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:65的一C _β-域-編碼多核苷酸；(c)根據SEQ ID NO:74的一V _α-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:72的一V _β-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:75的一C _α-域-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:73的一C _β-域-編碼多核苷酸；(d)根據SEQ ID NO:82的一V _α-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:80的一V _β-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:83的一C _α-域-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:81的一C _β-域-編碼多核苷酸；或者(e)根據SEQ ID NO:90的一V _α-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:88的一V _β-編碼多核苷酸、根據SEQ ID NO:91的一C _α-域-編碼多核苷酸、及根據SEQ ID NO:89的一C _β-域-編碼多核苷酸。

在進一步實施態樣中，本揭露之結合蛋白的兩個或多個取代基因產物係表現為單一個胜肽，其該等部分被一可切割或可移除之片段所分隔開。舉例而言，可用於表現由單一個多核苷酸或載體所編碼之可分離多肽的自切割胜肽係本領域已知的，並且包括例如一豬鐵士古病毒-1 2A(P2A)胜肽，諸如由具有SEQ ID NOS:128或129中任一者所示之核苷酸序列的一多核苷酸所編碼的一胜肽；一明脈扁刺蛾病毒2A(T2A)胜肽，諸如由具有SEQ ID NO:132所示之核苷酸序列的一多核苷酸所編碼的一胜肽；一馬鼻炎A病毒(ERAV)2A(E2A)胜肽，諸如由具有SEQ ID NO:131所示之核苷酸序列的一多核苷酸所編碼的一胜肽；以及一口蹄疫病毒2A(F2A)胜肽，諸如由具有SEQ ID NO:130所示之核苷酸序列的一多核苷酸所編碼的一胜肽。另一種自切割胜肽包含SEQ ID NO.:154所述之胺基酸序列或者係由其所構成。

因此，在某些實施態樣中，一種編碼本揭露之結合蛋白之經分離的多核苷酸進一步包含一編碼一自切割胜肽的多核苷酸，其係配置於一TCR α-鏈-編碼多核苷酸與一TCR β-鏈-編碼多核苷酸之間，或者係配置於一TCR Vβ域-編碼多核苷酸與一TCR Vα-編碼多核苷酸之間，或者係配置於一TCR可變域-編碼多核苷酸與一TCR恆定域-編碼多核苷酸之間，或其等之任何組合。在特定實施態樣中，一種編碼一自切割胜肽的多核苷酸包含根據SEQ ID NOS.:128-132中任一者之核苷酸序列或者係由其所構成。在進一步實施態樣中，一種編碼一自切割胜肽的多核苷酸包含根據SEQ ID NOS.:124-127中任一者之胺基酸序列或者係由其所構成。

本文亦提供包含本揭露之多核苷酸的載體。建構用於重組產生對感興趣之MAGE-A1胜肽具特異性之結合蛋白或高親和力經工程改造TCR的表現載體可以藉由使用任何合適的分子生物學工程技術來完成，所述技術包括使用限制性核酸內切酶消化、接合、轉化、質體純化、及DNA定序，例如描述於Sambrook et al. (1989 and 2001 editions; Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY)以及Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, 2003)。為了獲得有效的轉錄及轉譯，在每個重組表現建構體中的一多核苷酸包括至少一個適當的表現控制序列，諸如一啟動子，所述啟動子可操作地(亦即，可操作地)連接至一編碼一結合蛋白的核苷酸序列。此外，一種編碼本揭露之結合蛋白的多核苷酸亦可包括編碼在該結合蛋白質之胺基末端處的一前導序列的一序列(亦稱為一前結合蛋白)，該前導序列可被該細胞移除以產生成熟的結合蛋白。

一例示性載體可包含一核酸分子，所述核酸分子能夠轉送與其連接的另一個核酸分子，或者能夠在一宿主生物體中複製。載體的一些實例包括質體、病毒載體、黏質體等等。一些載體可能能夠在其等被引入的一宿主細胞中自主複製(例如，具有一細菌複製起點的細菌載體以及附加型哺乳動物載體)，而其他載體可被整合至一宿主細胞的基因體中，或者在引入該宿主細胞後促進多核苷酸插入物的整合，且從而與該宿主基因體(例如，慢病毒載體)一起複製。此外，一些載體能夠導引與其等可操作地連接之基因的表現(此等載體可被稱為「表現載體」)。根據相關實施態樣，可進一步理解，如果將一或多種藥劑(例如，編碼對MAGE-A1具特異性之結合蛋白或高親和力重組TCRs的多核苷酸，或其變異體，如在本文中所述)共投予至一受試者，每種藥劑可滯留在不同的或相同的載體中，並且可將多個載體(每個含有不同的藥劑或相同的藥劑)引入至一細胞或細胞群體或投予至一受試者。

在某些實施態樣中，一種編碼對MAGE-A1具特異性之結合蛋白或高親和力重組TCR的多核苷酸可以係可操作地連接至一載體的某些元件。舉例而言，影響與其等接合之編碼序列的表現及加工所需的多核苷酸序列，可以係可操作地連接。表現控制序列可包括適當的轉錄起始、終止、啟動子、及增強子序列；有效的RNA加工訊號，諸如剪接及多腺核苷酸化訊號；穩定細胞質mRNA的序列；增強轉譯效率的序列(亦即，Kozak一致序列)；增強蛋白質穩定性的序列；以及可能增強蛋白質分泌的序列。如果表現控制序列與感興趣之基因係相鄰的，且所述表現控制序列係以反式或在遠處作用以控制感興趣之基因，則其等可以係可操作地連接。在某些實施態樣中，編碼本揭露之結合蛋白的多核苷酸係包含在表現載體中，所述表現載體係一病毒載體，諸如一慢病毒載體或一γ-逆轉錄病毒載體。

病毒載體包括逆轉錄病毒；腺病毒；微小病毒(例如，腺相關病毒)；冠狀病毒；負股RNA病毒，諸如正黏液病毒(例如，流感病毒)、棒狀病毒(例如狂犬病及水泡性口炎病毒)、副黏液病毒(例如，麻疹及仙台)；正股RNA病毒，諸如小核糖核酸病毒及α病毒；以及雙股DNA病毒，包括腺病毒、皰疹病毒(例如，1型及2型單純疱疹病毒、艾司坦氏-巴爾氏病毒、巨細胞病毒)、及痘病毒(例如牛痘、禽痘及金絲雀痘)。其他病毒包括例如諾沃克病毒(Norwalk virus)、披衣病毒(togavirus)、黃病毒(flavivirus)、呼腸孤病毒(reoviruses)、乳多泡病毒(papovavirus)、嗜肝DNA病毒(hepadnavirus)、及肝炎病毒(hepatitis virus)。逆轉錄病毒的實例包括鳥類白血病性肉瘤(avian leukosis-sarcoma)、哺乳動物C型、B型病毒、D型病毒、HTLV-BLV群組、慢病毒、泡沫病毒(spumavirus)(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996)。

如在本文中所使用，「慢病毒載體」係指用於基因遞送之基於HIV的慢病毒載體，其可以係整合的或非整合的，具有相對大的包裝能力，並且可以轉導一系列不同的細胞類型。慢病毒載體通常係在將三個(包裝、包膜、及轉移)或多個質體瞬時轉染至生產細胞中之後而產生。與HIV一樣，慢病毒載體係透過病毒表面糖蛋白與該細胞表面上之受體的相互作用而進入該標靶細胞。在進入時，該病毒RNA經歷逆轉錄，所述逆轉錄係由病毒逆轉錄酶複合物所介導。逆轉錄的產物係一雙股線性病毒DNA，其係病毒整合至受感染細胞之DNA中的基質。

在特定實施態樣中，將一重組或經工程改造之表現載體遞送至一適當的細胞(亦即，該載體能夠將本揭露之編碼蛋白質的多核苷酸遞送至一宿主細胞)，舉例而言，一T細胞或者一抗原呈現細胞，亦即，在其細胞表面上展現一胜肽/MHC複合物的一細胞(例如，一樹突細胞)，並且任選地缺乏CD8。在某些實施態樣中，一宿主細胞係一造血前驅細胞或者一人類免疫系統細胞。舉例而言，一免疫系統細胞可以係一CD4+ T細胞、一CD8+ T細胞、一CD4-CD8-雙陰性T細胞、一γδ T細胞、一自然殺手細胞、一樹突細胞、或其等之任何組合。在某些實施態樣中，其中一T細胞係該宿主，該T細胞可以係初始的、一中樞記憶T細胞、一效應記憶T細胞、或其等之任何組合。因此，本揭露之重組表現載體亦可包括例如淋巴組織特異性轉錄調控元件(TREs)，諸如B淋巴細胞、T淋巴細胞、或樹突細胞特異性TREs。淋巴組織特異性TREs係本領域已知的(參見，例如，Thompson et al., Mol. Cell. Biol. 12:1043, 1992)；Todd et al., J. Exp. Med. 177:1663, 1993)；Penix et al., J Exp. Med. 178:1483, 1993)。

除了載體之外，某些實施態樣係有關於包含目前所揭露之載體的宿主細胞。本領域技術人員容易理解，本領域有許多合適的宿主細胞。宿主細胞係進一步描述於本文中；一宿主細胞可包括任何可接受一載體或者核酸及/或蛋白質之併入的個別細胞或細胞培養物，以及任何子代細胞。該術語亦涵蓋該宿主細胞的子代，無論在遺傳上或在表現型上相同或不同。合適的宿主細胞可取決於該載體並可包括哺乳動物細胞、動物細胞、人類細胞、猿猴細胞、昆蟲細胞、酵母細胞、及細菌細胞。可藉由使用一病毒載體、經由磷酸鈣沉澱之轉化、DEAE-葡聚醣、電穿孔、顯微注射、或其他方法來誘導此等細胞以併入該載體或其他材料。參見，例如，Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual2d ed. (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989)。宿主細胞

在某些態樣中，提供包含本揭露之結合蛋白的宿主細胞(亦即，經修飾之細胞)。在某些實施態樣中，一宿主細胞包含一人類免疫細胞，諸如例如一T細胞(諸如例如一初始T細胞、一中樞記憶T細胞、或一幹細胞記憶T細胞)、一NK細胞、一NK-T細胞、一巨噬細胞、及/或一小神經膠質細胞。在一些實施態樣中，一宿主細胞包含一CD4 ⁺T細胞、一CD8 ⁺T細胞(例如，其可以額外地係CD62L ⁺)、或其兩者。已描述使用所欲核酸轉染/轉導T細胞的方法(例如，美國專利申請公開案第US 2004/0087025號)，以及使用具有所欲靶標特異性之T細胞的過繼性轉移程序(例如，Schmitt et al., Hum. Gen. 20:1240, 2009; Dossett et al., Mol. Ther. 17:742, 2009; Till et al., Blood 112:2261, 2008; Wang et al., Hum. Gene Ther. 18:712, 2007; Kuball et al., Blood 109:2331, 2007; US 2011/0243972; US 2011/0189141; Leen et al., Ann. Rev.Immunol. 25:243, 2007)，使得基於本文之教導，考量將此等方法適用於目前所揭露之實施態樣。

在本揭露中，包含本文所提供之結合蛋白的複數個細胞可被描述為一「群體」。一細胞群體可具有一或多個額外的共有特徵，但是將包含本揭露之結合蛋白。一群體可以係以一細胞組成物的形式被投予至一受試者以用於本文所提供之治療方法。在一些實施態樣中，一群體包含CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、或其兩者。

一結合蛋白較佳地將定位至一宿主細胞的表面。

在某些實施態樣中，一經修飾之細胞包含一結合蛋白，其中該結合蛋白包含：(a)一T細胞受體(TCR)α-鏈可變(V _α)域以及一TCR β-鏈可變(V _β)域，所述T細胞受體(TCR)α-鏈可變(V _α)域具有根據SEQ ID NOS.:26、32、38、44、50、或51中任一者的CDR3胺基酸序列； (b)一V _β域以及一V _α域，所述V _β域具有根據SEQ ID NOS.:23、29、35、41或、47中任一者的CDR3胺基酸序列；或者(c)一V _α域以及一V _β域，所述V _α域具有根據SEQ ID NOS:26、32、38、44、50、或51中任一者的CDR3胺基酸序列，且所述V _β域具有根據SEQ ID Nos:23、29、35、41、或47中任一者的CDR3胺基酸序列。在一些實施態樣中，該經編碼之結合蛋白能夠獨立於CD8或在CD8不存在的情況下特異性地結合至在一細胞表面上的一MAGE-A1胜肽:HLA複合物。在一些實施態樣中，該經編碼之結合蛋白能夠以小於或等於約10 ^-8M的K _d特異性地結合至一KVLEYVIKV(SEQ ID NO.:123):人類白血球抗原(HLA)複合物。

可以使用任何適當的方法轉染或轉導該等細胞，例如該等T細胞，或者投予本方法之多核苷酸或組成物。將多核苷酸遞送至宿主細胞的已知方法包括，例如，使用陽離子聚合物、類脂分子、及某些商業產品，諸如例如IN-VIVO-JET PEI。其他方法包括離體轉導、注射、電穿孔、DEAE-葡聚醣、音波加載、脂質體介導之轉染、受體介導之轉導、微粒轟擊、轉座子介導之轉移等等。轉染或轉導宿主細胞的更進一步方法採用載體，在本文中進一步詳細描述。

在任何前述實施態樣中，一經修飾之免疫細胞可被修飾以降低或消除一或多個內源性基因的表現(例如，藉由本文所述之染色體基因剔除)，所述內源性基因編碼涉及免疫訊號傳導或其他相關活性的一多肽，及/或被修飾以包含本文所提供之異源性多核苷酸。例示性基因剔除包括那些編碼PD-1、LAG-3、CTLA4、TIM3、一HLA分子、一TCR分子等等。不希望受理論束縛，接受該等經修飾之免疫細胞的一同種異體宿主會將某些經內源性表現之免疫細胞蛋白識別為外來的，其可導致該等經修飾之免疫細胞(例如，一HLA對偶基因)的消除，或者可下調該等經修飾之免疫細胞(例如，PD-1、LAG-3、CTLA4)的免疫活性，或者可干擾本揭露之經異源性表現之結合蛋白的結合活性(例如，一經修飾T細胞的一內源性TCR，其結合一非MAGE-A1抗原並且可干擾該經修飾之免疫細胞結合表現MAGE-A1抗原的一細胞)，或者可與一異源性結合蛋白競爭表現。

因此，降低或消除此等內源性基因或蛋白質的表現或活性可以改善一結合蛋白的活性、耐受性、表現，或改善該等經修飾之免疫細胞在一自體或同種異體宿主環境中的持久性，並且可允許該等細胞的普遍投予(例如，無論HLA類型如何，投予至任何受體)。在某些實施態樣中，一經修飾之免疫細胞係一供體細胞(例如，同種異體的)或者一自體細胞。在某些實施態樣中，本揭露之經修飾的免疫細胞包含一或多種基因的染色體基因剔除，所述基因編碼PD-1、LAG-3、CTLA4、TIM3、TIGIT、Fas、一HLA組分(例如，編碼一α1巨球蛋白、一α2巨球蛋白、一α3巨球蛋白、一β1微球蛋白、或一β2微球蛋白的一基因）、或一TCR組分(例如，編碼一TCR可變區域或一TCR恆定區域的一基因)(參見，例如，Torikai et al., Nature Sci. Rep. 6:21757 (2016)；Torikai et al., Blood 119(24):5697 (2012); and Torikai et al., Blood 122(8):1341 (2013)，該等基因編輯技術、組成物、及過繼性細胞療法係以全文引用方式併入本文中)。

如在本文中所使用，術語「染色體基因剔除」係指一宿主細胞中的一基因改變或經引入之抑制劑，其預防(例如，降低、延遲、抑制或消除)宿主細胞產生功能性活性內源性多肽產物。導致一染色體基因踢除的改變可以包括，例如，經引入之無義突變(包括過早終止密碼子的形成)、錯義突變、基因缺失、及股斷裂，以及抑制內源性基因在該宿主細胞中表現的抑制性核酸分子的異源性表現。

在某些實施態樣中，一染色體基因剔除或基因敲入係藉由一宿主細胞的染色體編輯所產生。可以使用例如核酸內切酶進行染色體編輯。如在本文中所使用，「核酸內切酶」係指一能夠催化切割在多核苷酸鏈內的磷酸二酯鍵的酶。在某些實施態樣中，一核酸內切酶能夠切割一靶向基因，從而使該靶向基因失活或「剔除」該靶向基因。一核酸內切酶可以係天然存在的、重組的、經遺傳修飾的、或融合核酸內切酶。由該核酸內切酶所導致的核酸股斷裂通常係透過同源性重組或非同源性末端連接(non-homologous end joining, NHEJ)的不同機制所修復。在同源性重組期間，一供體核酸分子可被用於一供體基因「敲入」、用於標靶基因「剔除」，以及任選地透過一供體基因敲入或標靶基因剔除事件使一標靶基因失活。 NHEJ係一種容易出錯的修復過程，通常會導致在切割位點的DNA序列發生變化，例如，至少一個核苷酸的取代、缺失、或添加。NHEJ可被用於「剔除」一標靶基因。核酸內切酶的實例包括鋅指核酸酶、TALE-核酸酶、CRISPR-Cas核酸酶、大範圍核酸酶、及megaTALs。

如在本文中所使用，一「鋅指核酸酶」(zinc finger nuclease, ZFN)係指一融合蛋白，其包含與一非特異性DNA切割域融合的一鋅指DNA結合域，諸如一Fokl核酸內切酶。每個具有約30個胺基酸的鋅指基序結合至約3個DNA鹼基對，並且可以改變在某些殘基處的胺基酸以改變三聯體序列特異性(參見，例如，Desjarlais et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:2256-2260, 1993；Wolfe et al., J. Mol. Biol. 285:1917-1934, 1999)。多個鋅指基序可以被串聯連接以產生對所欲DNA序列的結合特異性，所述DNA序列係諸如具有長度範圍從約9個至約18個鹼基對的區域。作為背景說明，ZFNs藉由催化在該基因體中的一位點特異性DNA雙股斷裂(double strand break, DSB)的形成來介導基因體編輯，並且藉由同源導向修復來促進一轉殖基因的靶向整合，所述轉殖基因包含與DSB位點的基因體同源的側接序列。或者，由一ZFN所產生的一DSB可以藉由非同源性末端連接(NHEJ)的修復而導致標靶基因的剔除，所述非同源性末端連接(NHEJ)係一種容易出錯的細胞修復途徑，會導致在該切割位點的核苷酸的插入或缺失。在某些實施態樣中，一基因剔除包含使用一ZFN分子所製造的一插入、一缺失、一突變、或其等之組合。

如在本文中所使用，一「轉錄活化因子樣效應子核酸酶」(transcription activator-like effector nuclease, TALEN)係指一融合蛋白，其包含一TALE DNA結合域以及一DNA切割域，諸如一FokI核酸內切酶。一「TALE DNA結合域」或「TALE」係由一或多個TALE重複域/單元所組成，每個通常具有一高度保守的33-35個胺基酸序列，具有不同的第12個及第13個胺基酸。該等TALE重複域涉及該TALE與一標靶DNA序列的結合。該等不同的胺基酸殘基，稱為重複可變二殘基(Repeat Variable Diresidue, RVD)，係與特異性核苷酸識別相關。已確定用於此等TALEs的DNA識別的天然(規範)代碼，使得在該TALE的位置12及13的一HD(組胺酸-天冬胺酸)序列導致該TALE與胞嘧啶(C)結合、NG(天冬醯胺-甘胺酸)與一T核苷酸結合、NI(天冬醯胺-異白胺酸)與A結合、NN(天冬醯胺-天冬醯胺)與一G或A核苷酸結合、及NG(天冬醯胺-甘胺酸)與一T核苷酸結合。非規範(非典型)RVDs亦係已知的(參見，例如，美國專利公開案第US 2011/0301073號，其中非典型RVDs係以全文引用方式併入本文中)。TALENs可以被用於導引在T細胞的基因體中的位點特異性雙股斷裂(DSB)。非同源性末端連接(NHEJ)接合來自於一雙股斷裂兩側的DNA，在其中幾乎沒有或者沒有序列重疊以用於退火(annealing)，從而引入剔除基因表現的錯誤。或者，同源導向修復可以在DSB的位點引入一轉殖基因，前提係在該轉殖基因中存在同源性側接序列。在某些實施態樣中，一基因剔除包含一插入、一缺失、一突變、或其等之組合，並且係使用一TALEN分子所製造。

如在本文中所使用，一「成簇規律間隔短迴文重複序列/Cas」(CRISPR/Cas)核酸酶系統係指一系統，其採用一CRISPR RNA(crRNA)引導Cas核酸酶經由鹼基配對互補識別在一基因體內的標靶位點(稱為原間隔子)，並且然後切割該DNA，如果一短的、保守的原間隔子相關基序(protospacer associated motif, PAM)緊跟在該互補標靶序列的3’端之後。CRISPR/Cas系統係基於該等Cas核酸酶的序列及結構被分類為三種類型(亦即，I型、II型、及III型)。在I型及III型中的crRNA引導監測複合物需要多個Cas次單位。被研究最多的II型系統包含至少三個組分：一RNA引導Cas9核酸酶、一crRNA、及一反式作用crRNA(tracrRNA)。該tracrRNA包含一雙鏈體形成區域。一crRNA及一tracrRNA形成一雙鏈體，其能夠與一Cas9核酸酶相互作用，並且經由該crRNA上的間隔子與一PAM上游之標靶DNA上的前間隔子之間的Watson-Crick鹼基配對將該Cas9/crRNA:tracrRNA複合物引導至該標靶DNA上的一特異性位點。Cas9核酸酶在該crRNA間隔子所定義的一區域內切割一雙股斷裂。藉由NHEJ的修復導致插入及/或缺失，其破壞該靶向基因座的表現。或者，可以經由同源導向修復將具有同源性側接序列的一轉殖基因引入DSB的位點。該crRNA及tracrRNA可以被工程改造成單一個引導RNA(sgRNA或gRNA)(參見，例如，Jinek et al., Science 337:816-21, 2012)。進一步，與該標靶位點互補之引導RNA的區域可以被改變或被編程以靶向一所欲序列(Xie et al., PLOS One 9:e100448, 2014；美國專利申請公開案第US 2014/0068797號、美國專利申請公開案第US 2014/0186843號；美國專利案第8,697,359號、及PCT公開案第WO 2015/071474號；其每者係以全文引用方式併入本文中)。在某些實施態樣中，一基因剔除包含一插入、一缺失、一突變、或其等之組合，並且係使用一CRISPR/Cas核酸酶系統所製造。

例示性gRNA序列以及使用所述gRNA序列剔除編碼免疫細胞蛋白之內源性基因的方法包括那些描述於Ren et al., Clin. Cancer Res. 23(9):2255-2266 (2017)，該等gRNAs、Cas9 DNAs、載體、及基因剔除技術係以全文引用方式併入本文中。

可使用替代的Cas核酸酶，包括但不限於Cas 12、Cas 13、及Cas 14核酸酶、及其變異體。例如，可使用在WO 2019/178427中所揭露之Cas核酸酶，其係以全文引用方式併入本文中(包括該等Cas 核酸酶、CRISPR-Cas系統、及在其中所揭露之相關方法)。

如在本文中所使用，一「大範圍核酸酶」，亦稱為一「歸巢核酸內切酶」，係指一內去氧核糖核酸酶，其特徵在於一大的識別位點(約12個至約40個鹼基對的雙股DNA序列)。大範圍核酸酶可以基於序列及結構基序被分為五個家族：LAGLIDADG (SEQ ID NO: 155)、GIY-YIG (SEQ ID NO: 156)、HNH、His-Cys box、及PD-(D/E)XK ( SEQ ID NO:157)。例示性大範圍核酸酶包括I-SceI、I-CeuI、PI-PspI、PI-Sce、I-SceIV、I-CsmI、I-PanI、I-SceII、I-PpoI、I-SceIII、I-CreI、I-TevI、I-TevII及I-TevIII，其等之識別序列係已知的(參見，例如，美國專利案第5,420,032號及第6,833,252號；Belfort et al., Nucleic Acids Res. 25:3379-3388, 1997；Dujon et al., Gene 82:115-118, 1989；Perler et al., Nucleic Acids Res. 22:1125-1127, 1994；Jasin, Trends Genet. 12:224-228, 1996；Gimble et al., J. Mol. Biol. 263:163-180, 1996；Argast et al., J. Mol. Biol. 280:345-353, 1998)。

在某些實施態樣中，天然存在的大範圍核酸酶可被用於促進一標靶的位點特異性基因體修飾，所述標靶係選自於PD-1、LAG3、TIM3、CTLA4、TIGIT、一HLA編碼基因、或一TCR組分編碼基因。在其他實施態樣中，對一標靶基因具新穎結合特異性的一經工程改造的大範圍核酸酶係用於位點特異性基因體修飾(參見，例如，Porteus et al., Nat. Biotechnol. 23:967-73, 2005；Sussman et al., J. Mol. Biol. 342:31-41, 2004；Epinat et al., Nucleic Acids Res. 31:2952-62, 2003；Chevalier et al., Molec. Cell 10:895-905, 2002；Ashworth et al., Nature 441:656-659, 2006；Paques et al., Curr. Gene Ther. 7:49-66, 2007；美國專利公開案第US 2007/0117128號；第US 2006/0206949號；第US 2006/0153826號；第US 2006/0078552號；及第US 2004/0002092號)。在進一步實施態樣中，使用一歸巢核酸內切酶產生一染色體基因剔除，所述歸巢核酸內切酶已被TALENs的模組化DNA結合域修飾以製造被稱為一megaTAL的一融合蛋白。當與編碼一感興趣之多肽的一外源性供體模板結合使用時，MegaTALs不僅可以被用於剔除一或多個標靶基因，亦可敲入(knock in)異源性或外源性多核苷酸。

在某些實施態樣中，一染色體基因剔除包含被引入至一宿主細胞(例如，一免疫細胞)中的一抑制性核酸分子，所述抑制性核酸分子包含一異源性多核苷酸，其編碼特異性地結合至一腫瘤相關抗原的一抗原特異性受體，其中該抑制性核酸分子編碼一標靶特異性抑制劑，且其中該經編碼之標靶特異性抑制劑抑制在該宿主免疫細胞中的內源性基因表現(亦即，PD-1、TIM3、LAG3、CTLA4、TIGIT、一HLA組分、或一TCR組分、或其等之任何組合的表現)。

在使用該剔除程序或藥劑之後，可以藉由該宿主免疫細胞的DNA 定序直接地確認一染色體基因剔除。染色體基因剔除亦可以從該剔除後而不存在基因表現(例如，不存在由該基因所編碼的一mRNA或多肽產物)來推斷。

任何前述基因編輯技術可以被用於將本揭露之多核苷酸(例如，編碼一結合蛋白及/或一CD8共受體多肽)引入至一宿主細胞基因體中。在一些實施態樣中，一異源性多核苷酸被引入至編碼一內源性TCR組分、HLA組分、PD-1、LAG-3、Fas、CTLA4、TIM3、或TIGIT的一基因座中，或者諸如 Rosa26、 AAVS1、 CCR5等等的一安全港基因座。在某些實施態樣中，編碼一結合蛋白及/或編碼一CD8共受體多肽的一異源性多核苷酸被引入至一宿主細胞 TRAC基因座中。在進一步實施態樣中，引入一宿主細胞 TRBC基因座的一染色體剔除。

因此，在某些實施態樣中，提供一種宿主細胞(例如，經修飾之免疫細胞)，其在一內源性 TRAC基因座中包含編碼本揭露之結合蛋白的一異源性多核苷酸、編碼本揭露之CD8共受體的一異源性多核苷酸、或其兩者。在進一步實施態樣中，該宿主細胞包含一內源性 TRBC基因座的一染色體剔除。

在一些實施態樣中，一經修飾之細胞係一CD4 ⁺T細胞，其包含編碼本揭露之結合蛋白的一異源性多核苷酸。在一些實施態樣中，一經修飾之CD4 ⁺T細胞的一經異源性編碼之TCR係一高親和力TCR。在特定實施態樣中，一經修飾之CD4 ⁺T細胞的一經異源性編碼之TCR能夠獨立於CD8或在CD8不存在的情況下特異性地結合至在一細胞表面上的一胜肽:抗原HLA複合物。

在進一步實施態樣中，一經修飾之CD4 ⁺T及/或經修飾之CD8 ⁺T細胞進一步包含一異源性多核苷酸，所述異源性多核苷酸編碼一CD8共受體的至少一個細胞外部分。如在該等實施例中所示，一CD4 ⁺T細胞對本揭露之MAGE-A1特異性結合蛋白與CD8共受體的至少一個細胞外部分的共表現可以賦予該CD4 ⁺T細胞一新的或經改善的功能性(例如，經改善的細胞激素釋放、當與一MAGE-A1:HLA表現標靶細胞結合時的CTL反應)。SEQ ID NO:143提供一CD8共受體α-鏈的一胺基酸序列。SEQ ID NOS:144-148分別提供CD8共受體β-鏈的五種不同同功型的胺基酸序列。在一些實施態樣中，本揭露之經修飾的CD4 ⁺T及/或經修飾的CD8 ⁺T細胞進一步包含編碼一全長CD8共受體受體β-鏈的一異源性多核苷酸、編碼一全長CD8共受體α-鏈的一異源性多核苷酸-鏈、或其兩者。在一些實施態樣中，一CD8共受體α-鏈包含SEQ ID NO.:143所述之胺基酸序列或者係由其所構成，且一CD8共受體β-鏈包含SEQ ID NOs.:144-148中任一者所述之胺基酸序列或者係由其所構成，較佳地係SEQ ID NO.:144。

在一些實施態樣中，一編碼CD8共受體之多核苷酸可以係經密碼子優化以在一宿主細胞中表現。

在某些實施態樣中，提供一種多核苷酸，其編碼(i)本揭露之TCR，以及(ii)一CD8共受體α-鏈及(iii)一CD8共受體β-鏈中的一者或兩者。應當理解，編碼此等經編碼之多肽的多核苷酸可以在單一個多核苷酸內以任何排列或順序提供，或者可以作為單獨的核酸分子存在。在特定實施態樣中，一多核苷酸在5’至3’方向包含：(i)編碼一CD8共受體α-鏈的一多核苷酸；(ii)編碼一CD8共受體β-鏈的一多核苷酸；及(iii)編碼一TCR α-鏈的一多核苷酸；及(iv)編碼一TCR β-鏈的一多核苷酸。在一些實施態樣中，編碼一自切割胜肽的一多核苷酸係配置在(i)的多核苷酸與(ii)的多核苷酸之間、在(ii)的多核苷酸與(iii)的多核苷酸之間，及/或在(iii)的多核苷酸與(iv)的多核苷酸之間。

本文亦提供用於製造一經修飾之CD4 ⁺T細胞的方法，其中該等方法包含使用一異源性多核苷酸轉導一CD4+ T細胞，所述異源性多核苷酸編碼來自於一CD8 ⁺T細胞的能夠特異性地結合一胜肽抗原的一TCR。在某些實施態樣中，用於修飾一CD4 ⁺T細胞的一TCR編碼多核苷酸包含根據一天然存在CD8 ⁺T細胞的一核苷酸序列，或者係此一天然存在多核苷酸的一經密碼子優化的或以其他方式經工程改造的變異體。該等方法的進一步實施態樣可包括使用一異源性多核苷酸轉導該CD4 ⁺T細胞，所述異源性多核苷酸編碼一CD8共受體的至少一個細胞外部分，在一些實施態樣中，其可包含來自於該CD8 ⁺T細胞的一CD8α及一CD8β。組成物

本文亦提供組成物(例如，醫藥組成物)，其包含本文所揭露之經修飾的細胞或其群體以及一醫藥學上可接受之載體、稀釋劑、或賦形劑。合適的賦形劑包括水、鹽水、右旋糖、甘油等等、及其等之組合。在實施態樣中，包含本文所揭露之融合蛋白或宿主細胞的組成物進一步包含一合適的輸注介質。合適的輸注介質可以係任何等滲介質調配物，典型地可以使用生理鹽水、Normosol R (Abbott)或Plasma-Lyte A (Baxter)、5%右旋糖水溶液、林格氏乳酸鹽。一輸注介質可以補充有人類血清白蛋白或其他人類血清成分。本文所述之組成物可存在於單位劑量或多劑量容器中，諸如密封的安瓿或小瓶。此等容器可被冷凍以保持該調配物的穩定性直到輸注至患者中。

一組成物的一「有效量」係指在所需之劑量及時間段內足以達到所欲之臨床結果或有益治療的量，如本文所述。可以係以一次或多次投予來遞送一有效量。如果係對已知或確認患有一疾病或疾病狀態的一受試者進行投予，則術語「治療量」可被用於提及治療，而「預防性有效量」可被用於描述對易患有或有風險會發展一疾病或疾病狀態(例如，復發)的一受試者投予一有效量以作為一預防過程。

可以係以如醫學領域技術人員所確定之適用於待治療(或待預防)之疾病或病況的方式投予組成物。該等組成物的一適當劑量及一合適持續時間及投予頻率將藉由以下因素所確定：該患者的健康狀況、該患者的體型(亦即，體重、質量、或身體面積)、該患者的病況的類型及嚴重程度、該活性成分的特定形式、及投予方法。一般而言，一適當劑量及治療方案係以足以提供治療性及/或預防性益處(諸如本文所述，包括一經改善之臨床結果，諸如更頻繁之完全或部分緩解、或更長時間之無疾病及/或總存活期，或症狀嚴重程度的減輕)的量來提供該(等)組成物。對於預防性用途而言，一劑量應足以預防、延遲與疾病或病症相關的一疾病的發作、或減輕其嚴重程度。根據本文所述之方法投予之組成物的預防性益處可以藉由進行臨床前(包括體外及體內研究)及臨床研究並藉由適當的統計學、生物學、及臨床方法及技術分析從中獲得的數據來確定。

一治療有效劑量係在過繼性轉移中所使用之宿主細胞(表現對一人類MAGE-A1抗原胜肽具特異性的一結合蛋白或高親和力重組TCR)的量，其能夠在一經治療之人類或非人類哺乳動物中產生一臨床所欲結果 (例如，一足夠量以統計學上顯著之方式誘導或增強一特異性T細胞免疫反應(例如，一細胞毒性T細胞反應)對抗過度表現MAGE-A1之細胞)。任何一位患者的劑量取決於許多因素，包括該患者的體型、體重、體表面積、年齡、待投予之特定療法、性別、投予時間及途徑、一般健康狀況、及其他並行地投予之藥物。劑量將會有所不同，但投予包含本文所述之結合蛋白、多核苷酸、或重組表現載體之宿主細胞的一較佳劑量係約10 ⁷細胞/m ²、約5 x 10 ⁷細胞/m ²、約10 ⁸細胞/m ²、約5 x 10 ⁸細胞/m ²、約10 ⁹細胞/m ²、約5 x 10 ⁹細胞/m ²、約10 ¹⁰細胞/m ²、約5 x 10 ¹⁰細胞/m ²、或約10 ¹¹細胞/m ²。在某些實施態樣中，一單位劑量包含本文所述之經修飾的細胞，其劑量係約10 ⁷細胞/m ²至約10 ¹¹細胞/m ²。

在某些實施態樣中，一單位劑量包含以約1:1比率組合的(i) 一包含至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、或至少約95%經工程改造CD4 ⁺T細胞的組成物，以及(ii)一包含至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、或至少約95%經工程改造CD8 ⁺T細胞的組成物。在進一步實施態樣中，一單位劑量含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞(亦即，與具有相當數量之PBMCs的一患者樣品相比，具有少於約50%、少於約40%、少於約30%、少於約20%、少於約10%、少於約5%、或少於約1%初始T細胞群體存在於一單位劑量中)。

在一些實施態樣中，一單位劑量包含以約1:1比率組合的(i)一包含至少約50%經工程改造CD4 ⁺T細胞的組成物，以及(ii)一包含至少約50%經工程改造CD8 ⁺T細胞的組成物，其中該單位劑量含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在進一步實施態樣中，一單位劑量包含以約1:1比率組合的(i)一包含至少約60%經工程改造CD4 ⁺T細胞的組成物，以及(ii)一包含至少約60%經工程改造CD8 ⁺T細胞的組成物，其中該單位劑量含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在更進一步實施態樣中，一單位劑量包含以約1:1比率組合的(i)一包含至少約70%經工程改造CD4 ⁺T細胞的組成物，以及(ii)一包含至少約70%經工程改造CD8 ⁺T細胞的組成物，其中該單位劑量含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在一些實施態樣中，一單位劑量包含以約1:1比率組合的(i)一包含至少約80%經工程改造CD4 ⁺T細胞的組成物，以及(ii)一包含至少約80%經工程改造CD8 ⁺T細胞的組成物，其中該單位劑量含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在一些實施態樣中，一單位劑量包含以約1:1比率組合的(i)一包含至少約85%經工程改造CD4 ⁺T細胞的組成物，以及(ii)一包含至少約85%經工程改造CD8 ⁺T細胞的組成物，其中該單位劑量含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在一些實施態樣中，一單位劑量包含以約1:1比率組合的(i)一包含至少約90%經工程改造CD4 ⁺T細胞的組成物，以及(ii)一包含至少約90%經工程改造CD8 ⁺T細胞的組成物，其中該單位劑量含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在本文所述之任何實施態樣中，一單位劑量包含相等、或大約相等數量的經修飾CD45RA ^-CD3 ⁺CD8 ⁺以及經修飾CD45RA ^-CD3 ⁺CD4 ⁺T _M細胞。

在一些實施態樣中，一群體包含經工程改造CD4+ T細胞結合CD8+ T細胞。在某些實施態樣中，該等CD8+ T細胞包含CD62L+ T細胞。在一些實施態樣中，該等CD4+ T細胞以及該等CD8+ T細胞係以約1:1的比率存在於該群體中。在一些實施態樣中，免疫細胞之群體包含NK細胞、NK-T細胞、巨噬細胞、及/或小神經膠質細胞。

在某些實施態樣中，一群體包含以約1:1比率組合的(i)至少約50%經工程改造CD4 ⁺T細胞，以及(ii)至少約50%經工程改造CD8 ⁺T細胞，且任選地包含一減少量的或實質上不包含初始T細胞。在進一步實施態樣中，一群體包含以約1:1比率組合的(i)至少約60%經工程改造CD4 ⁺T細胞，以及(ii)至少約60%經工程改造CD8 ⁺T細胞，其中該群體任選地含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在更進一步實施態樣中，一群體包含以約1:1比率組合的(i)至少約70%經工程改造CD4 ⁺T細胞，以及(ii)至少約70%經工程改造CD8 ⁺T細胞，其中該群體任選地含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在一些實施態樣中，一群體包含以約1:1比率組合的(i)至少約80%經工程改造CD4 ⁺T細胞，以及(ii)至少約80%經工程改造CD8 ⁺T細胞，其中該群體任選地含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在一些實施態樣中，一群體包含以約1:1比率組合的(i)至少約85%經工程改造CD4 ⁺T細胞，以及(ii)至少約85%經工程改造CD8 ⁺T細胞，其中該群體任選地含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。在一些實施態樣中，一群體包含以約1:1比率組合的(i)至少約90%經工程改造CD4 ⁺T細胞，以及(ii)至少約90%經工程改造CD8 ⁺T細胞，其中該群體任選地含有一減少量的或實質上不含有初始T細胞。

開發合適的給藥及治療方案，以用於在多種治療方案中使用本文所述之特定組成物，包括例如腸胃外或靜脈內投予或調配物。如果該主題組成物係經腸胃外投予，則該組成物亦可包括無菌的水性或油性溶液或懸浮液。合適的無毒的腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑包括水、林格氏溶液、等滲鹽溶液、1,3-丁二醇、乙醇、丙二醇、或聚乙二醇與水的混合物。水溶液或懸浮液可進一步包含一或多種緩衝劑，諸如乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、或酒石酸鈉。當然，用於製備任何劑量單位調配物的任何材料應該係醫藥學上純的並且所採用的量實質上係無毒的。此外，該活性化合物可被併入緩釋製劑及調配物中。如在本文中所使用，劑量單位形式係指物理上離散的單位，其適合作為待治療受試者的單位劑量；每個單位可含有一預定數量的經修飾細胞或活性化合物，其經計算以與一適當的藥物載體聯合產生所欲效果。

如在本文中所使用，一組成物的投予係指將所述組成物遞送至一受試者，而不論遞送的途徑或模式為何。投予可以係連續的或間歇的。投予可用於治療已經確認患有一公認的病況、疾病或疾病狀態的一受試者，或者用於治療易患有或有風險會發展此一病況、疾病或疾病狀態的一受試者。與一輔助療法的共同投予可包括以任何順序並根據任何給藥時間表同時及/或相繼遞送多種藥劑(例如，具有一或多種細胞激素的經修飾細胞；免疫抑制治療，諸如鈣調磷酸酶抑制劑、皮質類固醇、微管抑制劑、低劑量的黴酚酸前驅藥、HDAC抑制劑、DNA低甲基化劑、或其等之任何組合)。

在某些實施態樣中，將本文所述之經修飾細胞或群體或組成物的複數個劑量投予給該受試者，其可以係在約兩週至約四週之間的投予間隔被投予。治療的方法

在某些態樣中，本揭露係有關於藉由向有需要之人類受試者投予本文所揭露之經修飾細胞、組成物、或單位劑量(或其等之任何組合)來治療一過度增生性疾病或一以MAGE-A1表現(例如，異常MAGE-A1表現)為特徵之病況的方法。

與MAGE-A1表現相關的一病況包括任何出現一MAGE-A1細胞或分子事件的活性不足、過度活性、或不當活性的病況或病症，並且可能係相對於正常細胞，在患病細胞(例如，骨髓瘤細胞)中異常高(具有統計顯著性)水平之MAGE-A1表現或不適當(亦即，在給定細胞類型的健康細胞中未發生)表現的結果。具有此一病症或病況的一受試者將受益於使用目前所描述之實施態樣之組成物或方法的治療。因此，與異常MAGE-A1表現相關的一些病況可包括急性及慢性病症及疾病，諸如使該受試者容易罹患一特定病症的那些病理病況。在某些實施態樣中，可以例如藉由對一患病細胞或細胞中的一MAGE-A1基因座進行定序、藉由免疫組織化學法(IHC)、或使用qPCR或RT-PCR來評估在一疾病環境(例如，癌症或增生性疾病或過度增生性疾病)中的MAGE-A1。在一些實施態樣中，患病細胞編碼或表現一MAGE-A1，所述MAGE-A1包含SEQ ID NO.:123所述之胺基酸序列，任選地係包含在SEQ ID NO.:122中。

與MAGE-A1表現相關的病況的一些實例包括增生性病症或過度增生性病症，其等係指在一受試者中經活化及/或增生細胞的狀態(其亦可能係轉錄過度活躍的)，包括腫瘤、贅生物、癌症、惡性腫瘤等等。除了經活化或增生細胞之外，該過度增生性病症亦可包括細胞死亡過程的異常或失調，無論係藉由壞死或是細胞凋亡。此細胞死亡過程的異常可能與多種病況相關，包括癌症(包括原發性、繼發性惡性腫瘤以及轉移)、或其他病況。

在一受試者中存在一過度增生性疾病或惡性病況係指在該受試者中存在發育異常、癌性及/或經轉化細胞，包括例如贅生物、腫瘤、非接觸經抑制或致癌經轉化細胞等等(例如，實體癌症；血液癌症，包括淋巴瘤及白血病，諸如急性髓性白血病、慢性髓性白血病等等)，其係本領域已知的並且建立其診斷及分類標準(例如，Hanahan and Weinberg, Cell144:646, 2011；Hanahan and Weinberg, Cell100:57, 2000；Cavallo et al., Canc. Immunol. Immunother. 60:319, 2011；Kyrigideis et al., J. Carcinog. 9:3, 2010)。在某些實施態樣中，此等癌細胞可以係急性髓性白血病、B細胞淋巴母細胞白血病、T細胞淋巴母細胞白血病、或骨髓瘤的細胞，包括能夠引發並且連續地移植任何此等癌症類型的癌症幹細胞(參見，例如，Park et al., Molec. Therap.17:219, 2009)。

在某些實施態樣中，提供用於治療諸如一血液惡性腫瘤或一實體癌症的一過度增生性病症的方法，其中該方法包含投予本揭露之經修飾細胞、組成物、或單位劑量給一有需要的人類受試者。例示性血液惡性腫瘤包括急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)、慢性嗜酸性球白血病(chronic eosinophilic leukemia, CEL)、骨髓發育不良症候群(myelodysplastic syndrome, MDS)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)、或多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)。

在進一步實施態樣中，提供用於治療一過度增生性病症的方法，諸如一實體癌症係選自於非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、三陰性乳癌(triple negative breast cancer, TNBC)、卵巢癌、惡性黑色素瘤、結腸癌、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、膽道癌、膀胱癌、骨及軟組織癌、腦腫瘤、乳癌、子宮頸癌、硬纖維瘤、胚胎癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、胃腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、婦科腫瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、肝癌、肺癌、間皮瘤、骨肉瘤、胰臟癌、胰管腺癌、原發性星狀細胞腫瘤、原發性甲狀腺癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、睾丸生殖細胞腫瘤、尿路上皮癌、子宮肉瘤、或子宮癌。

如醫學領域技術人員所理解，術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」係指一受試者(亦即，患者、宿主，其可以係一人類或非人類動物)的一疾病、病症、或病況的醫學管理(參見，例如，Stedman's Medical Dictionary)。一般而言，一適當的劑量及治療方案係以足以提供治療性或預防性益處的量，提供一或多個對人類MAGE-A1具特異性之結合蛋白或高親和力重組TCR，或者一表現其等之宿主細胞，以及任選地一輔助或組合療法(例如，一細胞激素，諸如IL-2、IL-15、IL-21、或其等之任何組合；一PD-1/PD-L1軸抑制劑)。治療性治療或預防性或防止性方法所產生的治療性或預防性益處包括例如一經改善的臨床結果，其中該目的係預防或延遲或以其他方式降低(例如，相對於一未經治療的對照組以統計學上顯著之方式降低)一非所欲的生理變化或病症，或者預防、延緩、或以其他方式降低此一疾病或病症的擴展或嚴重程度。治療一受試者所產生的有益的或所欲的臨床結果包括減低、減輕、或緩解由待治療之疾病或病症所產生或與其相關之症狀；降低症狀的發生；改善生活品質；更長時間的無疾病狀態(亦即，降低一受試者呈現症狀的可能性或傾向，以其為基礎進行一疾病的診斷)；減少疾病的程度；穩定的(亦即，沒有惡化的)疾病狀態；延遲或減緩疾病進展；疾病狀態的改善或緩解；以及緩解(無論是部分或是全部)，無論是可檢測的或是不可檢測的；總存活期；或者延長存活期，當與一未接受治療之受試者的預期存活期相比。在一些實施態樣中，治療導致癌細胞的生長速率降低及/或擴散降低及/或擴散速率降低、癌細胞的數量降低、一腫瘤的尺寸或密度降低、腫瘤的數量降低、緩解、殺滅癌細胞、或其等之任何組合。

在一些實施態樣中，治療導致一部分反應(亦稱為部分緩解)。在一些實施態樣中，對治療之反應，一部分反應包含一腫瘤之尺寸的降低，或體內癌症程度的降低。在一些實施態樣中，治療導致一完全反應(亦稱為完全緩解)。在一些實施態樣中，對治療之反應，一完全反應包含所有癌症跡象的消失。在一些實施態樣中，治療導致無進展存活的時期及/或導致無進展存活(progression-free survival)(亦稱為PFS)的持續時間增加。在一些實施態樣中，PFS包含在治療諸如癌症之疾病的期間及之後，一患者雖患有該疾病但不會惡化的一時間長度。

需要本文所述之方法及組成物的受試者包括已經患有該疾病或病症的受試者，以及易患有或有風險會發展該疾病或病症的受試者。需要預防性治療的受試者包括要預防該疾病、病況、或病症的受試者(亦即，降低該疾病或病症發生或複發的可能性)。由本文所述之組成物(及包含該等組成物的調配物)及方法所提供的臨床益處可以藉由在受試者中設計並執行體外試驗、臨床前研究、及臨床研究來評估，向所述受試者投予該等組成物旨在使所述受試者受益，如在實施例中所描述。

在一些上下文中，接受根據本揭露之療法的一受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性。在一些實施態樣中，接受根據本揭露之治療的一受試者對HLA-A*02:01之表現呈陽性或已被鑑別為呈陽性。在進一步實施態樣中，該等方法包含，在投予一經修飾免疫細胞群體之前，鑑別該受試者為對HLA-B*49:01之表現呈陰性及/或為對HLA-A*02:01之表現呈陽性。

在一些實施態樣中，本揭露提供一種治療在一受試者中與MAGE-A1表現相關之一癌症或疾病或病症的方法，所述方法包含投予包含本文所述之結合蛋白的一經修飾免疫細胞群體給該受試者，其中該受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性。

一受試者被認為「對HLA-B*49:01之表現呈陰性」，當藉由基因定序(例如，高通量次世代定序(NGS))確定該受試者沒有可檢測水平之HLA-B*49:01對偶基因。該HLA表現的遺傳性測定在本文中被稱為「HLA分型」，並且可以在一特許HLA分型之臨床實驗室中透過分子方法所測定。在一些實施態樣中，使用PCR擴增接著係高通量NGS且隨後係HLA測定來進行HLA分型。在本文中，該HLA單倍型係在主要的HLA基因座(例如，HLA-A、HLA-B、HLA-C等等)被測定。

一受試者被認為「對HLA-A*02:01之表現呈陽性」，當藉由基因定序(例如，高通量次世代定序(NGS))確定該受試者具有可檢測水平之HLA-A*02:01對偶基因。該HLA表現的遺傳性測定在本文中被稱為「HLA分型」，並且可以在一特許HLA分型之臨床實驗室中透過分子方法所測定。在一些實施態樣中，使用PCR擴增接著係高通量NGS且隨後係HLA測定來進行HLA分型。在本文中，該HLA單倍型係在主要的HLA基因座(例如，HLA-A、HLA-B、HLA-C等等)被測定。

可以使用任何已知方法進行HLA分型，包括例如蛋白質或核酸測試。核酸檢測的實例包括基於序列之分型(sequence-based typing, SBT)以及使用序列特異性寡核苷酸探針(sequence-specific oligonucleotide probes, SSOP)或序列特異性引子(sequence-specific primers, SSP)。在某些實施態樣中，使用PCR擴增接著係高通量次世代定序(NGS)且隨後係HLA測定來進行HLA分型。在一些實施態樣中，使用可透過Scisco Genetics (sciscogenetics.com/pages/technology.html，其內容係以全文引用方式併入本文中)所獲得的一系統進行序列分型。用於HLA分型的其他方法包括，例如，揭露於Mayor et al. PLoS One 10(5):e0127153 (2015)的方法，該等方法及試劑係以引用方式併入本文中。

在一些實施態樣中，接受根據本揭露之細胞療法(或包含細胞療法的一組合療法)的一受試者患有轉移性疾病，及/或藉由檔案的、初始的、或隨後的活體組織切片檢查或其他病理材料所證實的疾病。例如，在三陰性乳癌(TNBC)的案例中，在某些實施態樣中，一受試者必須符合美國臨床腫瘤學會 - 美國病理學家學院(ASCO-CAP)對於雌激素、黃體素、及HER2受體陰性表現的定義。

在一些實施態樣中，接受根據本揭露之細胞療法(或包含細胞療法的一組合療法)的一受試者具有可測量之疾病，例如，定義為至少一個目標病變的至少一個尺寸(待記錄的最長直徑)可以被測量為≥10 mm，除了淋巴結之外，在該情況下短軸可能係≥15 mm。在一些實施態樣中，在治療性免疫細胞(例如，T 細胞)的第一次計劃性輸注開始的前45天內獲得基線成像(例如，診斷性CT胸部/腹部/骨盆以及受影響之四肢的成像)、腦部成像(MRI或CT掃描)。在一些實施態樣中，在無法具有CT對比的受試者中，MRI可以替代CT。

在一些實施態樣中，接受根據本揭露之細胞療法(或包含細胞療法的一組合療法)的一受試者已接受或正在接受由一適當的管理機構(例如，FDA、EMA等等)所批准之具有護理標準療法的治療。在一些實施態樣中，具有可操作的EGFR、ROS1及ALK體細胞突變或改變且具有經批准藥物治療選項的NSCLC受試者，僅在已提供或接受針對該等突變的靶向治療之後才接受細胞治療或組合治療。在一些實施態樣中，患有尿路上皮癌的受試者在已提供或接受使用恩弗妥單抗(enfortumab vedotin-ejfv)的先前治療之後才接受根據本揭露之細胞療法或聯合療法。

在一些實施態樣中，接受細胞療法(或包含細胞療法的一組合療法)的一受試者已接受或正在接受包含一CPI(免疫檢查點抑制劑，在本文中進一步討論)、一PD-1抑制劑、一PD-L1抑制劑、及/或一PD-1/PD-L1軸抑制劑的療法，如在本文中所述。在某些實施態樣中，已提供或先前已使用至少一個劑量的一PD-L1軸抑制劑(例如，PD-1抑制性或PD-L1抑制性單殖株抗體，諸如帕博利珠單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、或其等之任何組合)治療一受試者。在進一步實施態樣中，如果接受了該先前療法，則該受試者在接受先前治療時會發生進展或者具有可檢測之疾病且未發展CTCAE 3級或更高的毒性。

在某些實施態樣中，一受試者在一新輔助或輔助環境中正在接受或已接受CPI、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、及/或一PD-1/PD-L1軸抑制劑療法。在一些實施態樣中，在投予一經修飾免疫細胞群體之後投予一CPI的一第一劑量，諸如在投予該經修飾免疫細胞群體之後的24至72小時內。

在一些實施態樣中，該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑係選自於阿替利珠單抗、尼沃魯單抗、德瓦魯單抗、及帕博利珠單抗。在特定實施態樣中，該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑包含阿替利珠單抗。在某些實施態樣中，該阿替利珠單抗係每三週以每投予1200 mg投予給該受試者。在一些實施態樣中，該方法包含投予一PD-L1抑制劑，且該PD-L1抑制劑係阿維魯單抗。

在某些實施態樣中，一種根據所揭露之方法可治療的癌症係或包含一實體腫瘤。

在某些實施態樣中，一種根據所揭露之方法可治療的癌症係或包含三陰性乳癌(TNBC)，其中任選地，該TNBC係轉移性TNBC。

在某些實施態樣中，一種根據所揭露之方法可治療的癌症係或包括非小細胞肺癌(NSCLC)，其中任選地，該NSCLC係轉移性NSCLC。

在某些實施態樣中，一種根據所揭露之方法可治療的癌症係或包含尿路上皮癌。在一些實施態樣中，該尿路上皮癌係一轉移性尿路上皮癌或者一晚期尿路上皮癌。

在某些實施態樣中，受試者已接受一或多種用於轉移性TNBC或NSCLC的先前全身性方案。在某些此等實施態樣中，任何數量的先前全身性方案皆被考量在內。

在一些實施態樣中，接受細胞療法(或包含細胞療法的一組合療法)的一受試者具有0、1、或2的ECOG(東部腫瘤合作組，Eastern Cooperative Oncology Group)表現狀態。

在一些實施態樣中，接受細胞療法(或包含細胞療法的一組合療法)的一受試者在該細胞療法或組合療法的前三週或更多週尚未接受全身性療法(例如，免疫療法(例如，T細胞輸注、免疫調節劑、介白素、疫苗)、小分子或化學療法癌症治療、其他研究性藥劑)。

在某些實施態樣中，接受細胞療法(或包含細胞療法的一組合療法)的一受試者可能正在接受或已接受生物膦酸鹽，但是在該細胞療法或組合療法的前八週或更多週尚未接受使用一RANK-配體抑制劑(例如，地諾單抗(denosumab))的並行治療。

在一些實施態樣中，接受根據本揭露之細胞療法(或包含細胞療法的一組合療法)的一受試者係經淋巴細胞清除或者已經歷或接受一淋巴細胞清除程序。投予細胞療法之前的淋巴細胞清除可以降低腫瘤負荷、最小化腫瘤溶解症候群的風險，並且誘導淋巴細胞減少症以改善經轉移之細胞的持久性。

如在本文中所使用，「經淋巴細胞清除」係指一任選地經人工誘導的狀況或狀態，其中與受試者的正常或健康狀態相比，受試者的血液及/或骨髓中存在有一減少量的淋巴細胞。在一些實施態樣中，一經淋巴細胞清除的受試者具有淋巴細胞減少症(lymphopenia)(亦稱為淋巴細胞減少症(lymphocytopenia))。

在某些實施態樣中，與處於一正常健康狀況的受試者相比、及/或與處於一正常健康狀況的參考受試者相比、及/或與在接受淋巴清除療法之前的受試者相比，一經淋巴細胞清除之受試者在血液及/或骨髓中的淋巴細胞數量係減少至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、或更多。

用於誘導淋巴細胞清除的程序係已知的，並且包括，例如，投予放射性療法；一淋巴細胞清除化學療法，其包含環磷醯胺(cyclophosphamide)、氟達拉濱(fludarabine)、苯達莫司汀(bendamustine)、或其等之任何組合；抗胸腺細胞球蛋白；或其等之任何組合。在一些實施態樣中，淋巴細胞清除化學療法可以係經靜脈內投予。

在特定實施態樣中，淋巴細胞清除化學療法包括環磷醯胺、氟達拉濱、或其等之組合，其中任選地，該淋巴細胞清除化學療法包含300 mg/m ²環磷醯胺及/或30 mg/m ²氟達拉濱。

在一些實施態樣中，一方法進一步包含提供淋巴細胞清除給該受試者，其中任選地，在投予一經修飾免疫細胞群體之前提供該淋巴細胞清除，其中進一步任選地，在投予一經修飾免疫細胞群體的前4天、前3天、前2天、及/或前1天提供該淋巴細胞清除。

在目前揭露之方法的某些實施態樣中，一經修飾細胞能夠以一I類HLA限制性方式促進對抗一MAGE-A1的一抗原特異性T細胞反應。在一些實施態樣中，一I類HLA限制性反應係不依賴於抗原加工相關轉運蛋白(transporter-associated with antigen processing, TAP)。在一些實施態樣中，由根據目前揭露之方法所投予之經修飾細胞所促進的一抗原特異性T細胞反應包含一CD4+輔助T淋巴細胞(Th)反應以及一CD8+細胞毒性T淋巴細胞(CTL)反應中的至少一者。在特定實施態樣中，由根據本揭露之方法所引發的一CTL反應係針對對抗具有異常MAGE-A1表現的一細胞(例如，一MAGE-A1+腫瘤細胞)。一CTL免疫反應的水平可藉由本文所述及本領域常規實施之數種免疫學方法中的任一者來測定。一CTL免疫反應的水平可在投予本文所述之MAGE-A1特異性結合蛋白中的任一者之前及之後來測定，所述MAGE-A1特異性結合蛋白係由例如一T細胞所表現。可使用本領域常規實施之數種技術及方法中的任一者進行用於測定CTL活性的細胞毒性測定(參見，例如，Henkart et al., “Cytotoxic T-Lymphocytes” in Fundamental Immunology, Paul (ed.) (2003 Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA), pages 1127-50，以及其中所引用之參考文獻)。

抗原特異性T細胞反應典型地係藉由比較根據本文所述之任何T細胞功能參數(例如，增生、細胞激素釋放、CTL活性、經改變之細胞表面標誌物表現型等等)所觀察到的T細胞反應來確定，所述比較可以係在一適當背景中暴露於一同源抗原(例如，當由免疫相容性抗原呈現細胞呈現時，用於引發或活化該等T細胞的抗原)的T細胞與來自於相同來源群體但暴露於一結構上不同或不相關對照抗原的T細胞之間進行。對該同源抗原的反應比該對照抗原的反應更強，具有統計顯著性，表示抗原特異性。

可從一受試者獲得一生物性樣品，以用於確定本文所述的一MAGE-A1衍生抗原胜肽的一免疫反應的存在及水平。如在本文中所使用，一「生物性樣品」可以係一血液樣品(可從中製備血清或血漿)、活體組織切片檢體、體液(例如，肺灌洗液、腹水、黏膜沖洗液、滑液)、骨髓、淋巴結、組織外植體、器官培養物，或者來自於該受試者或一生物性來源的任何其他組織或細胞製備物。亦可在接受任何免疫原性組成物之前從該受試者獲得生物性樣品，該生物性樣品可用作為一用於建立基線(亦即，免疫前)數據的對照。

在某些實施態樣中，本揭露之經修飾細胞可用於過繼性細胞療法。例如，在一些實施態樣中，一經修飾細胞係經離體修飾(例如，使用本揭露之重組表現載體或多核苷酸轉導)，並且然後投予給一有需要的受試者。在某些實施態樣中，經修飾細胞係一同種異體細胞、一同基因細胞、或一自體細胞(亦即，相對於被投予該經修飾細胞的受試者)。在任何目前揭露之方法中，一經修飾細胞包含選自於以下的一經修飾人類免疫細胞：一CD4+ T細胞、一CD8+ T細胞、一CD4- CD8-雙陰性T細胞、一γδ T細胞、一自然殺手細胞、一樹突狀細胞、或其等之任何組合。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係一T細胞，例如，係一初始T細胞、一中樞記憶T細胞、一效應記憶T細胞、或其等之任何組合。

在特定實施態樣中，在目前揭露之方法中所使用的經修飾細胞係一CD4+ T細胞。在一些此等實施態樣中，一經修飾CD4+ T細胞進一步包含一異源性多核苷酸，所述異源性多核苷酸編碼一CD8共受體的至少一個細胞外部分，並且任選地編碼一完整的CD8 α-鏈、一完整的CD8 β-鏈、或其兩者。在某些實施態樣中，此等方法可進一步包含投予一CD8+ T細胞給該受試者，所述CD8+ T細胞能夠特異性地結合至在一細胞表面上的一MAGE-A1胜肽:HLA複合物，諸如根據本揭露之CD8+經修飾T細胞。

目前揭露之治療或預防方法可包括投予或給藥一經修飾細胞或一組合療法的任何適當方法。例如，在某些實施態樣中，將本文所述之經修飾細胞的複數個劑量投予給該受試者，其可以係在約兩週至約四週之間的投予間隔被投予。此外，本揭露之治療或預防方法可作為一治療過程或方案的一部分而投予給一受試者，所述治療過程或方案可包含在投予本揭露之單位劑量、細胞、或組成物之前或之後的額外治療。在進一步實施態樣中，相繼地投予一細胞激素，前提係在投予細胞激素之前向該受試者投予至少三次或四次該重組宿主細胞。在某些實施態樣中，該細胞激素係經皮下投予(例如，IL-2、IL-15、IL-21)。在更進一步實施態樣中，被治療之受試者進一步接受免疫抑制療法，諸如鈣調磷酸酶抑制劑、皮質類固醇、微管抑制劑、低劑量的黴酚酸前驅藥、或其等之任何組合。在又進一步實施態樣中，被治療之受試者已接受一非清髓性或清髓性造血細胞移植，其中可在該非清髓性造血細胞移植之後的至少兩個月至至少三個月投予該治療。在一些實施態樣中，已將一或多種的DNA低甲基化劑及一HDAC抑制劑投予給受試者，其一者或兩者可增強MAGE-A1表現(參見Weon, J.L. andP.R. Potts, Curr Opin Cell Biol, 2015. 37: p. 1-8)，並且藉此增強靶向MAGE-A1的一過繼性細胞療法。

在某些實施態樣中，根據本揭露之方法可進一步包括在一組合療法中投予一或多種額外的藥劑以治療該疾病或病症。例如，在某些實施態樣中，一組合療法包含投予一經修飾細胞(並行地、同時地、或相繼地)與一免疫檢查點抑制劑。在一些實施態樣中，一組合療法包含投予一經修飾細胞與一刺激性免疫檢查點藥劑的一促效劑。在進一步實施態樣中，一組合療法包含投予一經修飾細胞與一次要療法(secondary therapy)，諸如化學療法藥劑、一放射性療法、一手術、一抗體、或其等之任何組合。

如在本文中所使用，術語「免疫抑制劑(immune suppression agent)」或「免疫抑制劑(immunosuppression agent)」係指提供抑制性訊號以幫助控制或抑制一免疫反應的一或多種細胞、蛋白質、分子、化合物、或複合物。例如，免疫抑制劑包括以下分子：部分地或完全地阻斷免疫刺激；降低、預防或延遲免疫活化；或增加、活化、或上調免疫抑制。靶向的例示性免疫抑制劑(例如，使用一免疫檢查點抑制劑)包括PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG3、CTLA4、B7-H3、B7-H4、CD244/2B4、HVEM、BTLA、CD160、TIM3、GAL9、KIR、PVR1G (CD112R)、PVRL2、腺苷、A2aR、免疫抑制性細胞激素(例如，IL-10、IL-4、IL-1RA、IL-35)、IDO、精胺酸酶、VISTA、TIGIT、LAIR1、CEACAM-1、CEACAM-3、CEACAM-5、Treg細胞、或其等之任何組合。

一免疫抑制劑抑制劑(亦稱為一免疫檢查點抑制劑(“CPI”))可以係一化合物、一抗體、一抗體片段、或融合多肽(例如，Fc融合物，諸如CTLA4-Fc或LAG3-Fc)、一反義分子、一核酶或RNAi分子、或一低分子量有機分子。在本文所揭露之任何實施態樣中，一方法可單獨地或以任何組合包含一經修飾細胞與一種或多種以下免疫抑制組分中的任一種的抑制劑。

在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與一PD-1抑制劑組合使用，所述PD-1抑制劑係例如一PD-1特異性抗體或其結合片段，諸如匹地利珠單抗(pidilizumab)、尼沃魯單抗、帕博利珠單抗、MEDI0680(先前稱為AMP-514)、AMP-224、替雷利珠單抗(tislelizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、JTX-1041、斯巴達利珠單抗(spartelizumab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、信迪利單抗(sintilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、多斯特利單抗(dostarlimab)、INCMGA00012又名MGA012、AMP-224、AMP-514、BMS-936558，或其等之任意組合。在某些實施態樣中，本揭露之經修飾細胞係與一PD-L1特異性抗體或其結合片段或胜肽組合使用，所述PD-L1特異性抗體或其結合片段或胜肽係諸如BMS-936559、德瓦魯單抗(MEDI4736)、阿替利珠單抗(RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、MPDL3280A、KN035、CK-301、AUNP12、CA-170、BMS-986189，或其等之任意組合。PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑可以被稱為PD-1/PD-L1軸抑制劑。在特定實施態樣中，一CPI、一PD-1/PD-L1軸抑制劑、一PD-1抑制劑、及/或一PD-L1軸抑制劑係與一細胞療法組合投予。在進一步實施態樣中，在投予至少一第一劑量或輸注一細胞療法之後投予該CPI、PD-1/PD-L1軸抑制劑、PD-1抑制劑、及/或PD-L1軸抑制劑。

應當理解，接受本揭露之細胞療法(任選地結合CPI、PD-1/PD-L1軸抑制劑、PD-1抑制劑、及/或PD-L1軸抑制劑)的一受試者可能先前已接受或開始一療程，所述療程包含相同的或不同的CPI、PD-1/PD-L1軸抑制劑、PD-1抑制劑、及/或PD-L1軸抑制劑。應當額外理解，在此一情況下，根據目前揭露之細胞療法或組合方法之CPI、PD-1/PD-L1軸抑制劑、PD-1抑制劑、及/或PD-L1軸抑制劑的一第一劑量係指在該組合的背景下所投予的第一劑量，例如在至少一第一劑量或輸注該細胞療法之後，且並非係指在一先前治療線中的CPI、PD-1/PD-L1軸抑制劑、PD-1抑制劑、及/或PD-L1軸抑制劑的一劑量(亦即，在該細胞治療或包含該細胞療法之組合療法之前進行或開始的一治療線)。

在某些實施態樣中，本揭露之經修飾細胞係與一LAG3抑制劑組合使用，所述LAG3抑制劑係諸如LAG525、IMP321、IMP701、9H12、BMS-986016，或其等之任何組合。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與CTLA4的一抑制劑組合使用。在特定實施態樣中，一經修飾細胞係與一CTLA4特異性抗體或其結合片段組合使用，所述CTLA4特異性抗體或其結合片段係諸如伊匹利姆單抗(ipilimumab)、曲美利姆單抗(tremelimumab)、CTLA4-Ig融合蛋白(例如，阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept))，或其等之任何組合。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與一B7-H3特異性抗體或其結合片段組合使用，所述B7-H3特異性抗體或其結合片段係諸如恩諾利妥珠單抗(enoblituzumab)(MGA271)、376.96、或其兩者。一B7-H4抗體結合片段可以係一scFv或其融合蛋白，如描述於例如 Dangaj et al., Cancer Res. 73:4820, 2013，以及那些描述於美國專利案第9,574,000號及PCT專利公開案第WO/201640724A1號及第WO 2013/025779A1號。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與CD244的一抑制劑組合使用。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與BLTA、HVEM、CD160、或其等之任何組合的一抑制劑組合使用。抗CD-160抗體係描述於例如PCT公開案第WO 2010/084158號。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與TIM3的一抑制劑組合使用。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與Gal9的一抑制劑組合使用。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與腺苷訊號傳導的一抑制劑組合使用，所述腺苷訊號傳導的一抑制劑係諸如一誘餌腺苷受體(decoy adenosine receptor)。

在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與A2aR的一抑制劑組合使用。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與KIR的一抑制劑組合使用，所述KIR的一抑制劑係諸如利瑞魯單抗(lirilumab)(BMS-986015)。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與一抑制性細胞激素(典型地，除了TGFβ之外的一細胞激素)或Treg發育或活化的一抑制劑組合使用。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與一IDO抑制劑組合使用，所述IDO抑制劑係諸如左旋-1-甲基色胺酸、依帕卡多司他(epacadostat)(INCB024360; Liu et al., Blood 115:3520-30, 2010)、依布硒啉(ebselen)(Terentis et al., Biochem. 49:591-600, 2010)、吲哚西莫(indoximod)、NLG919(Mautino et al.，美國癌症研究協會2013年第104屆年會；2013年4月6-10日)、1-甲基-色胺酸(1-MT)-替拉紮明，或其等之任何組合。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與一精胺酸酶抑制劑組合使用，所述精胺酸酶抑制劑係諸如N(ω)-硝基-L-精胺酸甲基酯(L-NAME)、N-ω-羥基-nor-l-精胺酸(nor-NOHA)、L-NOHA、2(S)-胺基-6-硼己酸(ABH)、S-(2-硼乙基)-L-半胱胺酸(BEC)、或其等之任何組合。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與VISTA的一抑制劑組合使用，所述VISTA的一抑制劑係諸如CA-170 (Curis, Lexington, Mass.)。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與TIGIT的一抑制劑、CD155的一抑制劑、或其兩者組合使用，所述TIGIT的一抑制劑係諸如例如COM902 (Compugen, Toronto, Ontario Canada)，所述CD155的一抑制劑係諸如例如COM701 (Compugen)。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與PVRIG、PVRL2、或其兩者的一抑制劑組合使用。抗PVRIG抗體係描述於例如PCT公開案第WO 2016/134333號。抗PVRL2抗體係描述於例如PCT公開案第WO 2017/021526號。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與一LAIR1抑制劑組合使用。在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與CEACAM-1、CEACAM-3、CEACAM-5、或其等之任何組合的一抑制劑組合使用。

在某些實施態樣中，一經修飾細胞係與一藥劑組合使用，所述藥劑增加一刺激性免疫檢查點分子的活性(亦即，一促效劑)。例如，一經修飾細胞可以係與一CD137 (4-1BB)促效劑(諸如例如，烏瑞鲁單抗(urelumab))、一CD134 (OX-40)促效劑(諸如例如，MEDI6469、MEDI6383、或MEDI0562)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、一CD27促效劑(諸如例如，CDX-1127)、一CD28促效劑(諸如例如，TGN1412、CD80、或CD86)、一CD40促效劑(諸如例如，CP-870、893、rhuCD40L、或SGN-40)、一CD122促效劑 (諸如例如，IL-2)、GITR的一促效劑(諸如例如，描述於PCT專利公開案第WO 2016/054638號的人源化單殖株抗體)、ICOS的一促效劑(CD278)(諸如例如，GSK3359609、mAb 88.2、JTX-2011、Icos 145-1、Icos 314-8、或其等之任何組合)。

在本文所揭露之任何實施態樣中，一方法可包含將一經修飾細胞與一刺激性免疫檢查點分子的一或多個促效劑，其包括前述的任一者，單獨地或以任何組合一起投予。

在某些實施態樣中，一組合療法包含一經修飾細胞以及一次要療法，所述次要療法包含以下一或多者：對由非發炎性實體腫瘤所表現之一癌症抗原具特異性的一抗體或其抗原結合片段、一放射性治療、一手術、一化學療法藥劑、一細胞激素、RNAi、或其等之任何組合。

在某些實施態樣中，一組合療法方法包含投予一經修飾細胞並且進一步投予一放射性治療或者一手術。放射性療法在本領域中係眾所周知的並且包括X射線療法，諸如γ照射，以及放射性醫藥療法。適合治療在一受試者中一給定癌症的手術及手術技術對於本領域普通技術人員而言係眾所周知的。

在某些實施態樣中，一組合療法方法包含投予一經修飾細胞並進一步投予一化學療法藥劑。一化學療法藥劑包括但不限於染色質功能的一抑制劑、一拓樸異構酶抑制劑、一微管抑制藥物、一DNA損傷劑、一抗代謝藥(諸如葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物、及糖修飾類似物)、一DNA合成抑制劑、一DNA相互作用劑(諸如一嵌入劑)、及一DNA修復抑制劑。闡述性化學療法藥劑包括但不限於以下群組：抗代謝藥/抗癌劑，諸如嘧啶類似物(5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、卡培西他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、及阿糖胞苷(cytarabine))及嘌呤類似物，葉酸拮抗劑及相關抑制劑(巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin)、及2氯去氧腺苷(克拉屈濱(cladribine)))；抗增生/抗有絲分裂劑，包括諸如長春花屬生物鹼類(長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、及長春瑞濱(vinorelbine))的天然產物，微管破壞劑，諸如紫杉烷(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel))、長春新鹼、長春花鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilones)及溫諾平(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))、DNA損傷劑(放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、蒽環黴素(anthracyclines)、博來黴素(bleomycin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(camptothecin)、卡鉑(carboplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺、治多善(Cytoxan)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、六甲基三聚氰胺奧沙利鉑(hexamethylmelamineoxaliplatin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)、美氯他敏(merchlorethamine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝脲(nitrosourea)、普卡黴素(plicamycin)、甲基芐肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、歐洲紫杉醇(taxotere)、替莫唑胺(temozolamide)、替尼泊苷、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)及依託泊苷(VP 16))；抗生素，諸如放線菌素D(放線菌素D)、道諾黴素、阿黴素(艾黴素(adriamycin))、艾達黴素(idarubicin)、蒽環黴素、米托蒽醌、博來黴素、普卡黴素(光輝黴素(mithramycin))及絲裂黴素；酵素(L-天冬醯胺酶，其全身性地代謝L-天冬醯胺，並且消耗沒有能力自行合成天冬醯胺的細胞)；抗血小板劑；抗增生/抗有絲分裂烷化劑，諸如氮芥(nitrogen mustards)(美氯他敏(mechlorethamine)、環磷醯胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、伸乙基亞胺類及甲基三聚氰胺類(六甲基三聚氰胺及噻替哌(thiotepa))、烷基磺酸酯類-白消安、亞硝脲(卡莫司汀(carmustine)(BCNU)及類似物、鏈脲佐菌素(streptozocin))、三氮烯(trazenes)-達卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增生/抗有絲分裂抗代謝藥，諸如葉酸類似物(胺甲蝶呤(methotrexate))；鉑配位複合物(順鉑、卡鉑)、甲基芐肼、羥基脲、米托坦(mitotane)、胺基戊二醯亞胺(aminoglutethimide)；賀爾蒙、賀爾蒙類似物(雌激素、他莫西芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))及芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽及凝血酶的其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(諸如組織血漿蛋白原活化因子、鏈激酶及尿激酶)、阿斯匹靈(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔單抗(abciximab)；抗轉移劑；抗分泌劑(布雷非德菌素(breveldin))；免疫抑制劑(環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素(rapamycin))、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸脂(mycophenolate mofetil))；抗血管新生化合物(TNP470、高金雀花鹼(genistein))及生長因子抑制劑(血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑、纖維母細胞生長因子(FGF)抑制劑)；血管收縮素受體阻斷劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab))；嵌合性抗原受體；細胞週期抑制劑及分化誘導劑(全反式維甲酸(tretinoin))；mTOR抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(阿黴素(艾黴素)、安吖啶、喜樹鹼、道諾黴素、放線菌素D、伊尼泊苷(eniposide)、泛艾黴素、依託泊苷、艾達黴素、愛諾迪肯(irinotecan)(CPT-11)及米托蒽醌、托普樂肯(topotecan)、愛諾迪肯)、皮質類固醇(可體松(cortisone)、地塞美松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基潑尼松龍(methylpednisolone)、潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prenisolone))；生長因子訊號轉導激酶抑制劑；粒線體失能誘導劑、毒素諸如霍亂菌毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素(ricin)、假單胞菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、百日咳博德特氏桿菌腺苷酸環化酶毒素(Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin)、或白喉毒素，及半胱天冬酶(caspase)活化劑；及染色質破壞劑。

細胞激素可以被用於操控對於抗癌活性的宿主免疫反應。參見，例如，Floros & Tarhini, Semin. Oncol. 42(4):539-548, 2015。可用於促進免疫抗癌或抗腫瘤反應的細胞激素包括，例如，IFN-α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-10、IL-12、IL -13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、IL-24、及GM-CSF，可單獨地或與本揭露之經修飾細胞以任何組合使用。進一步經編號之實施態樣

本揭露亦提供以下例示性實施態樣。 1. 一種治療在一受試者中與MAGE-A1表現相關之一癌症或疾病或病症的方法，該方法包含投予包含一結合蛋白的一經修飾免疫細胞群體給該受試者，該結合蛋白包含： a)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列； b)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 30-32之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 27-29之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列； c)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 36-38之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 33-35之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列； d)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 42-44之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 39-41之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；或者 e)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 24-26之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 21-23之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，其中該癌症或疾病或病症或其一細胞表現MAGE-A1，且其中該受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性。 2. 如實施態樣1之方法，其中該方法進一步包含，在投予該經修飾免疫細胞群體之前，鑑別該受試者為對HLA B*49:01之表現呈陰性。 3. 如實施態樣1或實施態樣2之方法，其中該受試者對HLA A*02:01之表現呈陽性或已被鑑別為呈陽性。 4. 如實施態樣1至3中任一項之方法，其中該方法進一步包含，在投予該經修飾免疫細胞群體之前，鑑別該受試者為對HLA A*02:01之表現呈陽性。 5. 如實施態樣1至4中任一項之方法，其中該受試者係經淋巴細胞清除或者已經歷一淋巴細胞清除程序。 6. 如實施態樣1至5中任一項之方法，其中該方法進一步包含提供淋巴細胞清除給該受試者，其中任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體之前提供該淋巴細胞清除，其中進一步任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體的前4天、前3天、前2天、及/或前1天提供該淋巴細胞清除。 7. 如實施態樣6之方法，其中提供淋巴細胞清除包含投予一淋巴細胞清除化學療法給該受試者。 8. 如實施態樣7之方法，其中該淋巴細胞清除化學療法包含環磷醯胺、氟達拉濱、或其等之組合，其中任選地，該淋巴細胞清除化學療法包含300 mg/m ²環磷醯胺及/或30 mg/m ²氟達拉濱。 9. 如實施態樣7或實施態樣8之方法，其中該淋巴細胞清除化學療法係經靜脈內投予給該受試者。 10. 如實施態樣1至9中任一項之方法，其中該方法包含投予一免疫檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor, CPI)給該受試者，其中任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體之後投予該CPI的一第一劑量，諸如在投予該經修飾免疫細胞群體之後的24至72小時內。 11. 如實施態樣1至10中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-1/PD-L1軸抑制劑給該受試者。 12. 如實施態樣10或實施態樣11之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑包含尼沃魯單抗、帕博利珠單抗、德瓦魯單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或其等之任何組合。 13. 如實施態樣1至12中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-1抑制劑及/或一PD-L1抑制劑給該受試者。 14. 如實施態樣13之方法，其中該方法包含投予一PD-1抑制劑給該受試者。 15. 如實施態樣14之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑係選自於阿替利珠單抗、尼沃魯單抗、德瓦魯單抗、及帕博利珠單抗。 16. 如實施態樣15之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑包含阿替利珠單抗。 17. 如實施態樣12至16中任一項之方法，其中該阿替利珠單抗係每三週以每投予1200 mg投予給該受試者。 18. 如實施態樣13至17中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-L1抑制劑且該PD-L1抑制劑係阿維魯單抗。 19. 如實施態樣1至18中任一項之方法，其中該癌症係或包含一實體腫瘤。 20. 如實施態樣1至19中任一項之方法，其中該癌症係三陰性乳癌(TNBC)，其中任選地，該TNBC係轉移性TNBC。 21. 如實施態樣1至19中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)，其中任選地，該NSCLC係轉移性NSCLC。 22. 如實施態樣1至19中任一項之方法，其中該癌症係尿路上皮癌。 23. 如實施態樣22之方法，其中該尿路上皮癌係一轉移性尿路上皮癌或者一晚期尿路上皮癌。 24. 如實施態樣1至23中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含T細胞，其中任選地，該等T細胞包含CD8+ T細胞，其中進一步任選地，該等CD8+ T細胞包含CD62L+ T細胞。 25. 如實施態樣1至24中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含CD4+ T細胞，其中任選地，該等CD4+ T細胞係與CD8+ T細胞組合存在於該群體中，其中進一步任選地，該等CD4+ T細胞與該等CD8+ T細胞係以大約1:1之比率存在於該群體中。 26. 如實施態樣1至25中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含NK細胞、NK-T細胞、巨噬細胞、及/或小神經膠質細胞。 27. 如實施態樣1至26中任一項之方法，其中該群體包含對於該受試者係自體(autologous)的經修飾免疫細胞。 28. 如實施態樣1至26中任一項之方法，其中該群體包含對於該受試者係同種異體(allogeneic)的經修飾免疫細胞。 29. 如實施態樣1至28中任一項之方法，其包含一次或多次投予該經修飾免疫細胞群體，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含在1 x 10 ⁸個與5 x 10 ¹²個之間的經修飾免疫細胞。 30. 如實施態樣29之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含在5 x 10 ⁸個與5 x 10 ⁹個之間的經修飾免疫細胞。 31. 如實施態樣29之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含大約5 x 10 ⁸個經修飾免疫細胞。 32. 如實施態樣29之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含大約5 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞。 33. 如實施態樣1至32中任一項之方法，其包含(1)一第一次投予，其包含含有大約1 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞的經修飾免疫細胞群體，以及(2)經修飾免疫細胞群體的一第二次、隨後的投予，其包含(i)大約1 x 1 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞、(ii)大約5 x 10 ⁸個經修飾免疫細胞，或者(iii)大約 5 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞，其中任選地，該第二次、隨後的投予係在該第一次投予之後約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、或約12週發生。 34. 如實施態樣1至33中任一項之方法，其中投予該經修飾免疫細胞群體及/或投予該CPI及/或投予PD-1/PD-L1軸抑制劑及/或投予該PD-1抑制劑及/或投予該PD-L1抑制劑係重複至少一次。 35. 如實施態樣1至34中任一項之方法，其中該結合蛋白能夠特異性地結合至一KVLEYVIKV(SEQ ID NO: 123):人類白血球抗原(HLA)-A*02:01複合物。 36. 如實施態樣1至35中任一項之方法，其中該Vα域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且該Vβ域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列。 37. 如實施態樣36之方法，其中該Vα域與SEQ ID NO: 19具有至少95%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19具有至少95%的一致性。 38. 如實施態樣36或37之方法，其中該Vα域與SEQ ID NO: 19具有至少99%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19具有至少99%的一致性。 39. 如實施態樣36至38中任一項之方法，其中該Vα域包含SEQ ID NO: 19之序列，或者包含該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19之序列。 40. 如實施態樣36至39中任一項之方法，其中該Vβ域與SEQ ID NO: 17具有至少95%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17具有至少95%的一致性。 41. 如實施態樣36至40中任一項之方法，其中該Vβ域與SEQ ID NO: 17具有至少99%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17具有至少99%的一致性。 42. 如實施態樣36至41中任一項之方法，其中該Vβ域包含SEQ ID NO: 17之序列，或者包含該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17之序列。 43. 如實施態樣1至42中任一項之方法，其中該結合蛋白包含一TCR α鏈恆定(Cα)域，所述TCR α鏈恆定(Cα)域與SEQ ID NO: 20具有至少95%、至少99%、或100%的一致性，且其中任選地，該Vα域與該Cα域共同包含一TCR α鏈。 44. 如實施態樣1至43中任一項之方法，其中該結合蛋白包含一TCR β鏈恆定(Cβ)域，所述TCR β鏈恆定(Cβ)域與SEQ ID NO: 18具有至少95%、至少99%、或100%的一致性，且其中任選地，該Vβ域與該Cβ域共同包含一TCR β鏈。 45. 如實施態樣1至44中任一項之方法，其中該方法包含投予該經修飾免疫細胞群體給複數個受試者，其中治療包含在至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、或至少25%的該等複數個受試者中誘導一部分的反應或一完全的反應。 46. 如實施態樣1至44中任一項之方法，其中治療包含降低在該受試者中該癌症或疾病或病症的一徵兆或一症狀的嚴重程度及/或持續時間。 47. 如實施態樣1至45中任一項之方法，其中治療包含增加該受試者或該等受試者的無進展存活的持續時間。 48. 如實施態樣1至46中任一項之方法，其中治療包含誘導在該受試者或該等受試者中該癌症的緩解。 49. 一種治療一癌症的方法，其包含投予包含一結合蛋白的一經修飾細胞群體給一有需要的受試者，該結合蛋白包含： a)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列； b)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 30-32之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 27-29之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列； c)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 36-38之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 33-35之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列； d)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 42-44之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 39-41之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列；或者 e)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 24-26之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 21-23之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，其中該癌症或其一細胞表現MAGE-A1，且其中： i)該受試者係經淋巴細胞清除或者已經歷一淋巴細胞清除程序； ii)該方法進一步包含投予一PD-1抑制劑及/或一PD-L1抑制劑給該受試者；及/或 iii)該受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性。 50. 如實施態樣49之方法，其中該方法進一步包含，在投予該經修飾免疫細胞群體之前，鑑別該受試者為對HLA B*49:01之表現呈陰性。 51. 如實施態樣49或實施態樣50之方法，其中該受試者對HLA A*02:01之表現呈陽性或已被鑑別為呈陽性。 52. 如實施態樣49至51中任一項之方法，其中該方法進一步包含，在投予該經修飾免疫細胞群體之前，鑑別該受試者為對HLA A*02:01之表現呈陽性。 53. 如實施態樣49至52中任一項之方法，其中該受試者係經淋巴細胞清除或者已經歷一淋巴細胞清除程序。 54. 如實施態樣49至53中任一項之方法，其中該方法進一步包含提供淋巴細胞清除給該受試者，其中任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體之前提供該淋巴細胞清除，其中進一步任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體的前4天、前3天、前2天、及/或前1天提供該淋巴細胞清除。 55. 如實施態樣54之方法，其中提供淋巴細胞清除包含投予一淋巴細胞清除化學療法給該受試者。 56. 如實施態樣55之方法，其中該淋巴細胞清除化學療法包含環磷醯胺、氟達拉濱、或其等之組合，其中任選地，該淋巴細胞清除化學療法包含300 mg/m ²環磷醯胺及/或30 mg/m ²氟達拉濱。 57. 如實施態樣55或56之方法，其中該淋巴細胞清除化學療法係經靜脈內投予給該受試者。 58. 如實施態樣49至57中任一項之方法，其中該方法包含投予一免疫檢查點抑制劑(CPI)給該受試者，其中任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體之後投予該CPI的一第一劑量，諸如在投予該經修飾免疫細胞群體之後的24至72小時內。 59. 如實施態樣49至58中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-1/PD-L1軸抑制劑給該受試者。 60. 如實施態樣58或實施態樣59之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑包含尼沃魯單抗、帕博利珠單抗、德瓦魯單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗、或其等之任何組合。 61. 如實施態樣49至60中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-1抑制劑及/或一PD-L1抑制劑給該受試者。 62. 如實施態樣61之方法，其中該方法包含投予一PD-1抑制劑給該受試者。 63. 如實施態樣62之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑係選自於阿替利珠單抗、尼沃魯單抗、德瓦魯單抗、及帕博利珠單抗。 64. 如實施態樣63之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑包含阿替利珠單抗。 65. 如實施態樣60至64中任一項之方法，其中該阿替利珠單抗係每三週以每投予1200 mg投予給該受試者。 66. 如實施態樣60至65中任一項之方法，其中該方法包含投予阿維魯單抗給該受試者。 67. 如實施態樣49至66中任一項之方法，其中該癌症係或包含一實體腫瘤。 68. 如實施態樣49至67中任一項之方法，其中該癌症係三陰性乳癌(TNBC)，其中任選地，該TNBC係轉移性TNBC。 69. 如實施態樣49至67中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)，其中任選地，該NSCLC係轉移性NSCLC。 70. 如實施態樣49至67中任一項之方法，其中該癌症係尿路上皮癌。 71. 如實施態樣70之方法，其中該尿路上皮癌係一轉移性尿路上皮癌或者一晚期尿路上皮癌。 72. 如實施態樣49至71中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含T細胞，其中任選地，該等T細胞包含CD8+ T細胞，其中進一步任選地，該等CD8+ T細胞包含CD62L+ T細胞。 73. 如實施態樣49至72中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含CD4+ T細胞，其中任選地，該等CD4+ T細胞係與CD8+ T細胞組合存在於該群體中，其中進一步任選地，該等CD4+ T細胞與該等CD8+ T細胞係以大約1:1之比率存在於該群體中。 74. 如實施態樣49至73中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含NK細胞、NK-T細胞、巨噬細胞、及/或小神經膠質細胞。 75. 如實施態樣49至74中任一項之方法，其中該其中該群體包含對於該受試者係自體的經修飾免疫細胞。 76. 如實施態樣49至74中任一項之方法，其中該其中該群體包含對於該受試者係同種異體的經修飾免疫細胞。 77. 如實施態樣49至76中任一項之方法，其包含一次或多次投予該經修飾免疫細胞群體，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含在1 x 10 ⁸個與5 x 10 ¹²個之間的經修飾免疫細胞。 78. 如實施態樣77之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含在5 x 10 ⁸個與5 x 10 ⁹個之間的經修飾免疫細胞。 79. 如實施態樣77之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含大約5 x 10 ⁸個經修飾免疫細胞。 80. 如實施態樣77之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含大約5 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞。 81. 如實施態樣49至80中任一項之方法，其包含(1)一第一次投予，其包含含有大約1 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞的經修飾免疫細胞群體，以及(2)經修飾免疫細胞群體的一第二次、隨後的投予，其包含(i)大約1 x 1 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞、(ii)大約5 x 10 ⁸個經修飾免疫細胞，或者(iii)大約 5 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞，其中任選地，該第二次、隨後的投予係在該第一次投予之後約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、或約12週發生。 82. 如實施態樣49至81中任一項之方法，其中投予該經修飾免疫細胞群體及/或投予該CPI及/或投予PD-1/PD-L1軸抑制劑及/或投予該PD-1抑制劑及/或投予該PD-L1抑制劑係重複至少一次。 83. 如實施態樣49至82中任一項之方法，其中該結合蛋白能夠特異性地結合至一KVLEYVIKV(SEQ ID NO: 123):人類白血球抗原(HLA)-A*02:01複合物。 84. 如實施態樣49至83中任一項之方法，其中該Vα域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列，且該Vβ域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2、及CDR3胺基酸序列。 85. 如實施態樣84之方法，其中該Vα域與SEQ ID NO: 19具有至少95%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19具有至少95%的一致性。 86. 如實施態樣84或85之方法，其中該Vα域與SEQ ID NO: 19具有至少99%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19具有至少99%的一致性。 87. 如實施態樣84至86中任一項之方法，其中該Vα域包含SEQ ID NO: 19之序列，或者包含該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19之序列。 88. 如實施態樣84至87中任一項之方法，其中該Vβ域與SEQ ID NO: 17具有至少95%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17具有至少95%的一致性。 89. 如實施態樣84至88中任一項之方法，其中該Vβ域與SEQ ID NO: 17具有至少99%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17具有至少99%的一致性。 90. 如實施態樣84至89中任一項之方法，其中該Vβ域包含SEQ ID NO: 17之序列，或者包含該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17之序列。 91. 如實施態樣49至90中任一項之方法，其中該結合蛋白包含一TCR α鏈恆定(Cα)域，所述TCR α鏈恆定(Cα)域與SEQ ID NO: 20具有至少95%、至少99%、或100%的一致性，且其中任選地，該Vα域與該Cα域共同包含一TCR α鏈。 92. 如實施態樣49至91中任一項之方法，其中該結合蛋白包含一TCR β鏈恆定(Cβ)域，所述TCR β鏈恆定(Cβ)域與SEQ ID NO: 18具有至少95%、至少99%、或100%的一致性，且其中任選地，該Vβ域與該Cβ域共同包含一TCR β鏈。 93. 如實施態樣49至92中任一項之方法，其中該方法包含投予該經修飾免疫細胞群體給複數個受試者，其中治療包含在至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、或至少25%的該等複數個受試者中誘導一部分的反應或一完全的反應。 94. 如實施態樣49至93中任一項之方法，其中治療包含降低在該受試者中該癌症的一徵兆或一症狀的嚴重程度及/或持續時間。 95. 如實施態樣49至94中任一項之方法，其中治療包含增加該受試者或該等受試者的無進展存活的持續時間。 96. 如實施態樣49至95中任一項之方法，其中治療包含誘導在該受試者或該等受試者中該癌症的緩解。 97. 如實施態樣1至96中任一項之方法，其中該結合蛋白係由包含在該群體之經修飾免疫細胞中的一多核苷酸所編碼，其中該多核苷酸包含與SEQ ID NOs.:151-153中任一者所述之多核苷酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%一致性的一序列，或者包含SEQ ID NOs.:151-153中任一者所述之多核苷酸序列或者係由其所構成。 98. 如實施態樣1至96中任一項之方法，其中該結合蛋白係由包含在該群體之經修飾免疫細胞中的一多核苷酸所編碼，其中該多核苷酸包含與SEQ ID NO.:159所述之多核苷酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%一致性的一序列，或者包含SEQ ID NO.:159所述之多核苷酸序列或者係由其所構成。 99. 如實施態樣1至98中任一項之方法，其中該群體之經修飾免疫細胞進一步包含編碼一CD8共受體α鏈、一CD8共受體β鏈、或其兩者的一多核苷酸，其中任選地，該編碼一CD8共受體α鏈的多核苷酸與SEQ ID NO.:149所述之多核苷酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的一致性，且該編碼一CD8共受體β鏈的多核苷酸與SEQ ID NO.:150所述之多核苷酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的一致性，或者包含SEQ ID NO.:150所述之多核苷酸序列或者係由其所構成。 100. 一種經分離之多核苷酸，其包含以下任一者或多者： (i) 根據SEQ ID NO.:149之多核苷酸序列； (ii) 根據SEQ ID NO.:150之多核苷酸序列； (iii) 根據SEQ ID NO.:151之多核苷酸序列； (iv) 根據SEQ ID NO.:152之多核苷酸序列；以及 (v) 根據SEQ ID NO.:153之多核苷酸序列。 101. 一種經分離之多核苷酸，其包含根據SEQ ID NO.:159之多核苷酸序列。 102. 一種載體，其包含如實施態樣100或101之多核苷酸。 103. 如實施態樣102之載體，其中該載體包含一病毒載體。 104. 如實施態樣103之載體，其中該病毒載體係一慢病毒載體或一逆轉錄病毒載體。 105. 一種宿主細胞，其包含如實施態樣100或101之多核苷酸及/或如實施態樣102至104中任一項之載體。 106. 如實施態樣105之宿主細胞，其中該宿主細胞包含一人類免疫系統細胞。 107. 如實施態樣106之宿主細胞，其中該人類免疫系統細胞包含一T細胞、一NK細胞、一NK-T細胞、一巨噬細胞、及/或一小神經膠質細胞。 108. 如實施態樣107之宿主細胞，其中該T細胞包含一CD8+ T細胞、一CD4+ T細胞、或其兩者。 109. 如實施態樣108之宿主細胞，其中該CD8+ T細胞係CD62L+。 110. 一種組成物，其包含複數個根據實施態樣105至109中任一者之宿主細胞。 111. 一種方法，其包含將如實施態樣100或101之多核苷酸或者如實施態樣102至104中任一者之載體引入至一宿主細胞，其中任選地，該引入包含DNA電穿孔或者病毒轉導。序列 SEQ ID NO.:1 1388.1 β鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸) MGIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASNNRDSYNSPLHFGNGTRLTVT SEQ ID NO.:2 1388.1 β鏈恆定域(胺基酸) EDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF SEQ ID NO.:3 1388.1 α鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸) MKPTLISVLVIIFILRGTRAQRVTQPEKLLSVFKGAPVELKCNYSYSGSPELFWYVQYSRQRLQLLLRHISRESIKGFTADLNKGETSFHLKKPFAQEEDSAMYYCALR SGGYQKVTFGTGTKLQVIP SEQ ID NO.:4 1388.1 α鏈恆定域(胺基酸) DIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS SEQ ID NO.:5 1388.2 β鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸) MGFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASSQGDEKLFFGSGTQLSVL SEQ ID NO.:6 1388.2 β鏈恆定域(胺基酸) EDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF SEQ ID NO.:7 1388.2 α鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸) MKTFAGFSFLFLWLQLDCMSRGEDVEQSLFLSVREGDSSVINCTYTDSSSTYLYWYKQEPGAGLQLLTYIFSNMDMKQDQRLTVLLNKKDKHLSLRIADTQTGDSAIYFCAESIDARLMFGDGTQLVVKP SEQ ID NO.:8 1388.2 α鏈恆定域(胺基酸) DIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS SEQ ID NO.:9 1388.3 β鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸) MLCSLLALLLGTFFGVRSQTIHQWPATLVQPVGSPLSLECTVEGTSNPNLYWYRQAAGRGLQLLFYSVGIGQISSEVPQNLSASRPQDRQFILSSKKLLLSDSGFYLCALSTSYEQYFGPGTRLTVT SEQ ID NO.:10 1388.3 β鏈恆定域(胺基酸) DLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG SEQ ID NO.:11 1388.3 α鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸) MTRVSLLWAVVVSTCLESGMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSENNYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDTAMYFCAFMKSHSGYIFGTGTRLKVLA SEQ ID NO.:12 1388.3 α鏈恆定域(胺基酸) DIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS SEQ ID NO.:13 17804.1b β鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸) MLCSLLALLLGTFFGVRSQTIHQWPATLVQPVGSPLSLECTVEGTSNPNLYWYRQAAGRGLQLLFYSVGIGQISSEVPQNLSASRPQDRQFILSSKKLLLSDSGFYLCAWSVAVNTEAFFGQGTRLTVV SEQ ID NO.:14 17804.1b β鏈恆定域(胺基酸) EDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF SEQ ID NO.:15 17804.1b α鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸) MTRVSLLWAVVVSTCLESGMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSENNYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDTAMYFCAFGEGARLMFGDGTQLVVKP SEQ ID NO.:16 17804.1b α鏈恆定域(胺基酸) DIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS SEQ ID NO.:17 17804.2又名MA1 β鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸)，訊號胜肽以底線表示 MLCSLLALLLGTFFGVRSQTIHQWPATLVQPVGSPLSLECTVEGTSNPNLYWYRQAAGRGLQLLFYSIGIDQISSEVPQNLSASRPQDRQFILSSKKLLLSDSGFYLCAWSVTRHNEQFFGPGTRLTVL SEQ ID NO.:18 17804.2又名MA1 β鏈恆定域(胺基酸) DLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG SEQ ID NO.:19 17804.2又名MA1 α鏈可變域，具有訊號胜肽(胺基酸)，訊號胜肽以底線表示 MLCSLLALLLGTFFEPRTSQELEQSPQSLIVQEGKNLTINCTSSKTLYGLYWYKQKYGEGLIFLMMLQKGGEEKSHEKITAKLDEKKQQSSLHITASQPSHAGIYLCGAAPTYSNYGGSQGNLIFGKGTKLSVKP SEQ ID NO.:20 17804.2又名MA1 α鏈恆定域(胺基酸) DIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKCVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS SEQ ID NO.:21 1388.1 β鏈CDR1域(胺基酸) MDHEN SEQ ID NO.:22 1388.1 β鏈CDR2域(胺基酸) SYDVKM SEQ ID NO.:23 1388.1 β鏈CDR3域(胺基酸) CASNNRDSYNSPLHF SEQ ID NO.:24 1388.1 α鏈CDR1域(胺基酸) YSGSPE SEQ ID NO.:25 1388.1 α鏈CDR2域(胺基酸) HISR SEQ ID NO.:26 1388.1 α鏈CDR3域(胺基酸) CALRSGGYQKVTF SEQ ID NO.:27 1388.2b β鏈CDR1域(胺基酸) SGDLS SEQ ID NO.:28 1388.2b β鏈CDR2域(胺基酸) YYNGEE SEQ ID NO.:29 1388.2b β鏈CDR3域(胺基酸) CASSQGDEKLFF SEQ ID NO.:30 1388.2b α鏈CDR1域(胺基酸) DSSSTY SEQ ID NO.:31 1388.2b α鏈CDR2域(胺基酸) IFSNMDM SEQ ID NO.:32 1388.2b α鏈CDR3域(胺基酸) CAESIDARLMF SEQ ID NO.:33 1388.3 β鏈CDR1域(胺基酸) GTSNPN SEQ ID NO.:34 1388.3 β鏈CDR2域(胺基酸) SVGIG SEQ ID NO.:35 1388.3 β鏈CDR3域(胺基酸) CALSTSYEQYF SEQ ID NO.:36 1388.3 α鏈CDR1域(胺基酸) TSENNYY SEQ ID NO.:37 1388.3 α鏈CDR2域(胺基酸) QEAYKQQN SEQ ID NO.:38 1388.3 α鏈CDR3域(胺基酸) CAFMKSHSGYIF SEQ ID NO.:39 17804.1b β鏈CDR1域(胺基酸) GTSNPN SEQ ID NO.:40 17804.1b β鏈CDR2域(胺基酸) SVGIG SEQ ID NO.:41 17804.1b β鏈CDR3域(胺基酸) CAWSVAVNTEAFF SEQ ID NO.:42 17804.1b α鏈CDR1域(胺基酸) TSENNYY SEQ ID NO.:43 17804.1b α鏈CDR2域(胺基酸) QEAYKQQN SEQ ID NO.:44 17804.1b α鏈CDR3域(胺基酸) CAFGEGARLMF SEQ ID NO.:45 17804.2又名MA1 β鏈CDR1域(胺基酸) GTSNPN SEQ ID NO.:46 17804.2又名MA1 β鏈CDR2域(胺基酸) SIGID SEQ ID NO.:47 17804.2又名MA1 β鏈CDR3域(胺基酸) CAWSVTRHNEQFF SEQ ID NO.:48 17804.2又名MA1 α鏈CDR1域(胺基酸) KTLYG SEQ ID NO.:49 17804.2又名MA1 α鏈CDR2域(胺基酸) LQKGGEE SEQ ID NO.:50 17804.2又名MA1 α鏈CDR3域(胺基酸) CGAAPTYSNYGGSQGNLIF SEQ ID NO.:51 18648.2 α鏈CDR3域(胺基酸) CALRGLNYGQNFVF SEQ ID NO.:52 1388.1 β鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) atgggaatcaggctcctctgtcgtgtggccttttgtttcctggctgtaggcctcgtagatgtgaaagtaacccagagctcgagatatctagtcaaaaggacgggagagaaagtttttctggaatgtgtccaggatatggaccatgaaaatatgttctggtatcgacaagacccaggtctggggctacggctgatctatttctcatatgatgttaaaatgaaagaaaaaggagatattcctgaggggtacagtgtctctagagagaagaaggagcgcttctccctgattctggagtccgccagcaccaaccagacatctatgtacctcTGCGCCAGCAACAACAGAGACAGCTACAACAGCcccctccactttgggaacgggaccaggctcactgtgacg SEQ ID NO.:53 1388.1 β鏈恆定域(原生的NA) GAGGACCTGAACAAAGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTTCCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACTCCGGCGTGTGCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACACAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCTCCGTGTCCTATCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACACTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACTTC SEQ ID NO.:54 1388.1 α鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) atgaagcccaccctcatctcagtgcttgtgataatatttatactcagaggaacaagagcccagagagtgactcagcccgagaagctcctctctgtctttaaaggggccccagtggagctgaagtgcaactattcctattctgggagtcctgaactcttctggtatgtccagtactccagacaacgcctccagttactcttgagacacatctctagagagagcatcaaaggcttcactgctgaccttaacaaaggcgagacatctttccacctgaagaaaccatttgctcaagaggaagactcagccatgtattacTGCGCCCTGAGAAGCGGCGGCTACCAGAAGGTGACCTTtggaactggaacaaagctccaagtcatccca SEQ ID NO.:55 1388.1 α鏈恆定域(原生的NA) gatatccagaaccctgaccctgccgtgtaccagctgagagactctaaatccagtgacaagtctgtctgcctattcaccgattttgattctcaaacaaatgtgtcacaaagtaaggattctgatgtgtatatcacagacaaatgtgtgctagacatgaggtctatggacttcaagagcaacagtgctgtggcctggagcaacaaatctgactttgcatgtgcaaacgccttcaacaacagcattattccagaagacaccttcttccccagcccagaaagttcctgtgatgtcaagctggtcgagaaaagctttgaaacagatacgaacctaaactttcaaaacctgtcagtgattgggttccgaatcctcctcctgaaagtggccgggtttaatctgctcatgacgctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:56 1388.1 β鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGGGAATTAGACTGCTGTGCCGGGTGGCCTTCTGCTTCCTGGCTGTGGGACTGGTGGACGTGAAAGTGACCCAGAGCAGCAGATACCTCGTGAAGCGGACCGGCGAGAAGGTGTTCCTGGAATGCGTGCAGGACATGGACCACGAGAATATGTTCTGGTACAGACAGGACCCCGGCCTGGGCCTGCGGCTGATCTACTTCAGCTACGACGTGAAGATGAAGGAAAAGGGCGACATCCCCGAGGGCTACAGCGTGTCCAGAGAGAAGAAAGAGCGGTTCAGCCTGATCCTGGAAAGCGCCAGCACCAACCAGACCAGCATGTACCTGTGCGCCTCCAACAACCGGGACAGCTACAACAGCCCCCTGCACTTCGGCAACGGCACCAGACTGACCGTGACC SEQ ID NO.:57 1388.1 β鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GAGGACCTGAACAAAGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTTCCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACTCCGGCGTGTGCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACACAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCTCCGTGTCCTATCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACACTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACTTC SEQ ID NO.:58 1388.1 α鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGAAGCCCACCCTGATCTCTGTGCTCGTGATCATCTTCATCCTGCGGGGCACCAGAGCCCAGAGAGTGACACAGCCTGAGAAGCTGCTGAGCGTGTTCAAGGGCGCTCCTGTGGAACTGAAGTGCAACTACAGCTACAGCGGCAGCCCCGAGCTGTTTTGGTACGTGCAGTACAGCCGGCAGAGACTGCAGCTGCTGCTGCGGCACATCAGCAGAGAGAGCATCAAGGGCTTCACCGCCGATCTGAACAAGGGCGAGACAAGCTTCCACCTGAAGAAGCCCTTCGCCCAGGAAGAGGACAGCGCCATGTACTACTGCGCCCTGAGATCCGGCGGCTACCAGAAAGTGACATTTGGC ACCGGCACCAAGCTGCAAGTGATCCCC SEQ ID NO.:59 1388.1 α鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GACATCCAGAACCCCGACCCTGCAGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGcagcgacaagagcgtgtgcctgttcaccgacttcgacagccagaccaacgtgtcccagagcaaggacagcgacgtgtacatcaccgataagtgcgtgctggacatgcggagcatggacttcaagagcaacagcgccgtggcctggtccaacaagagcgacttcgcctgcgccaacgccttcaacaacagcattatccccgaggacacattcttcccaagccccgagagcagctgcgacgtgaagctggtggaaaagagcttcgagacagacaccaacctgaacttccagaacctcagcgtgatcggcttccggatcctgctgctgaaggtggccggcttcaacctgctgatgaccctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:60 1388.2b β鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) atgggcttcaggctcctctgctgtgtggccttttgtctcctgggagcaggcccagtgGattctggagtcacacaaaccccaaagcacctgatcacagcaactggacagcgagtgacgctgagatgctcccctaggtctggagacctctctgtgtactggtaccaacagagcctggaccagggcctccagttcctcattcagtattataatggagaagagagagcaaaaggaaacattcttgaacgattctccgcacaacagttccctgacttgcactctgaactaaacctgagctctctggagctgggggactcagctttgtatttctgtgccagcagccagggggatgaaaaactgttttttggcagtggaacccagctctctgtcttg SEQ ID NO.:61 1388.2b β鏈恆定域(原生的NA) GAGGACCTGAACAAAGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTTCCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACTCCGGCGTGTGCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACACAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCTCCGTGTCCTATCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACACTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACTTC SEQ ID NO.:62 1388.2b α鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) atgaagacatttgctggattttcgttcctgtttttgtggctgcagctggactgtatgagtagaGGAGAGGATGTGGAGCAGAGTCTTTTCCtGAGTgTCCGAGAGGGAGACAGcTCCGTTATAAACTGCACTTACACAGACAGcTCCTCCACCTACTTATACTGGTATAAGCAAGAACCTGGAGCAGgTCTCCAGTTGCTGACGTATATTTTTTCAAATATGGACATGAAACAAGACCAAAGACTCACTGTTCTATTGAATAAAAAGGATAAACATCTGTCTCTGCGCATTGCAGACACCCAGACTGGGGACTCAGCTATCTACTTCTGTGCAGAGAGTATCGATGCCAGACTCATGTTTGGAGATGGAACTCAGCTGGTGGTGAAGCCC SEQ ID NO.:63 1388.2b α鏈恆定域(原生的NA) gatatccagaaccctgaccctgccgtgtaccagctgagagactctaaatccagtgacaagtctgtctgcctattcaccgattttgattctcaaacaaatgtgtcacaaagtaaggattctgatgtgtatatcacagacaaatgtgtgctagacatgaggtctatggacttcaagagcaacagtgctgtggcctggagcaacaaatctgactttgcatgtgcaaacgccttcaacaacagcattattccagaagacaccttcttccccagcccagaaagttcctgtgatgtcaagctggtcgagaaaagctttgaaacagatacgaacctaaactttcaaaacctgtcagtgattgggttccgaatcctcctcctgaaagtggccgggtttaatctgctcatgacgctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:64 1388.2b β鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGGGCTTCAGACTGCTGTGCTGCGTGGCCTTCTGTCTGCTGGGAGCCGGCCCTGTGGATAGCGGCGTGACACAGACACCCAAGCACCTGATCACCGCCACCGGCCAGCGCGTGACACTGAGATGTAGCCCTAGAAGCGGCGACCTGAGCGTGTACTGGTATCAGCAGAGCCTGGACCAGGGCCTGCAGTTCCTGATCCAGTACTACAACGGCGAGGAACGGGCCAAGGGCAACATCCTGGAACGGTTCAGCGCCCAGCAGTTCCCCGATCTGCACAGCGAGCTGAACCTGAGCAGCCTGGAACTGGGCGACAGCGCCCTGTACTTCTGTGCCAGTTCTCAGGGCGACGAGAAGCTGTTCTTCGGCAGCGGCACACAGCTGAGCGTGCTG SEQ ID NO.:65 1388.2b β鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GAAGATCTGAACAAGGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTTCCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACTCCGGCGTGTGCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCAGCGTGTCCTATCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACTTC SEQ ID NO.:66 1388.2b α鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGAAGACCTTCGCCGGCTTCAGCTTCCTGTTCCTGTGGCTGCAGCTGGACTGCATGAGCAGAGGCGAGGACGTGGAACAGAGCCTGTTTCTGTCCGTGCGCGAGGGCGACTCCAGCGTGATCAATTGCACCTACACCGACAGCAGCAGCACCTACCTGTATTGGTACAAGCAGGAACCCGGCGCTGGCCTGCAGCTGCTGACCTACATCTTCAGCAACATGGACATGAAGCAGGACCAGCGGCTGACCGTGCTGCTGAACAAGAAGGATAAGCACCTGTCCCTGCGGATCGCCGATACCCAGACAGGCGACTCCGCCATCTACTTTTGCGCCGAGAGCATCGACGCCCGGCTGATGTTTGGAGATGGCACCCAGCTGGTCGTGAAGCCC SEQ ID NO.:67 1388.2b α鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GACATCCAGAACCCCGACCCTGCAGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGcagcgacaagagcgtgtgcctgttcaccgacttcgacagccagaccaacgtgtcccagagcaaggacagcgacgtgtacatcaccgataagtgcgtgctggacatgcggagcatggacttcaagagcaacagcgccgtggcctggtccaacaagagcgacttcgcctgcgccaacgccttcaacaacagcattatccccgaggacacattcttcccaagccccgagagcagctgcgacgtgaagctggtggaaaagagcttcgagacagacaccaacctgaacttccagaacctcagcgtgatcggcttccggatcctgctgctgaaggtggccggcttcaacctgctgatgaccctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:68 1388.3 β鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) atgctctgctctctccttgcccttctcctgggcactttctttggggtcagatctcagactattcatcaatggccagcgaccctggtgcagcctgtgggcagcccgctctctctggagtgcactgtggagggaacatcaaaccccaacctatactggtaccgacaggctgcaggcaggggcctccagctgctcttctactccgttggtattggccagatcagctctgaggtgccccagaatctctcagcctccagaccccaggaccggcagttcatcctgagttctaagaagctccttctcagtgactctggcttctatctcTGCGCCCTGAGCACCAGCTACGAGcagtacttcgggccgggcaccaggctcacggtcaca SEQ ID NO.:69 1388.3 β鏈恆定域(原生的NA) Gacctgaaaaacgtgttcccacccgaggtcgctgtgtttgagccatcagaagcagagatctcccacacccaaaaggccacactggtgtgcctggccacaggcttctaccccgaccacgtggagctgagctggtgggtgaatgggaaggaggtgcacagtggggtctgcacagacccgcagcccctcaaggagcagcccgccctcaatgactccagatactgcctgagcagccgcctgagggtctcggccaccttctggcagaacccccgcaaccacttccgctgtcaagtccagttctacgggctctcggagaatgacgagtggacccaggatagggccaaacctgtcacccagatcgtcagcgccgaggcctggggtagagcagactgtggcttcacctccgagtcttaccagcaaggggtcctgtctgccaccatcctctatgagatcttgctagggaaggccaccttgtatgccgtgctggtcagtg ccctcgtgctgatggccatggtcaagagaaaggattccagaggctag SEQ ID NO.:70 1388.3 α鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) atgacacgagttagcttgctgtgggcagtcgtggtctccacctgtcttgaatccggcatgGcccagacagtcactcagtctcaaccagagatgtctgtgcaggaggcagagactgtgaccctgagttgcacatatgacaccagtgagaataattattatttgttctggtacaagcagcctcccagcaggcagatgattctcgttattcgccaagaagcttataagcaacagaatgcaacggagaatcgtttctctgtgaacttccagaaagcagccaaatccttcagtctcaagatctcagactcacagctgggggacactgcgatgtatttctgtgctttcatgaagtcccactccggatacatctttggaacaggcaccaggctgaaggttttagca SEQ ID NO.:71 1388.3 α鏈恆定域(原生的NA) gatatccagaaccctgaccctgccgtgtaccagctgagagactctaaatccagtgacaagtctgtctgcctattcaccgattttgattctcaaacaaatgtgtcacaaagtaaggattctgatgtgtatatcacagacaaatgtgtgctagacatgaggtctatggacttcaagagcaacagtgctgtggcctggagcaacaaatctgactttgcatgtgcaaacgccttcaacaacagcattattccagaagacaccttcttccccagcccagaaagttcctgtgatgtcaagctggtcgagaaaagctttgaaacagatacgaacctaaactttcaaaacctgtcagtgattgggttccgaatcctcctcctgaaagtggccgggtttaatctgctcatgacgctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:72 1388.3 β鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGCTGTGTTCTCTGCTGGCCCTGCTGCTGGGCACCTTCTTTGGAGTGCGGAGCCAGACCATCCACCAGTGGCCTGCTACACTGGTGCAGCCTGTGGGCAGCCCTCTGAGCCTGGAATGTACCGTGGAAGGCACCAGCAACCCCAACCTGTACTGGTACAGACAGGCCGCTGGCAGAGGCCTGCAGCTGCTGTTTTACAGCGTGGGCATCGGCCAGATCAGCAGCGAGGTGCCCCAGAATCTGAGCGCCAGCAGACCCCAGGACCGGCAGTTTATCCTGAGCAGCAAGAAGCTGCTGCTGAGCGACAGCGGCTTCTACCTGTGTGCCCTGAGCACCAGCTACGAGCAGTACTTCGGCCC AGGCACCAGACTGACCGTGACC SEQ ID NO.:73 1388.3 β鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGTCTGGCCACCGGCTTTTACCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACTCCGGCGTGTGCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGTCTGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGAAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCAGAGGC SEQ ID NO.:74 1388.3 α鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGACCCGGGTGTCACTGCTGTGGGCTGTGGTGGTGTCCACCTGTCTGGAAAGCGGCATGGCCCAGACCGTGACACAGTCCCAGCCTGAGATGAGCGTGCAGGAAGCCGAGACAGTGACCCTGAGCTGCACCTACGACACCTCCGAGAACAACTACTACCTGTTTTGGTACAAGCAGCCCCCCAGCCGGCAGATGATCCTCGTGATCAGACAGGAAGCCTATAAGCAGCAGAACGCCACCGAGAACAGATTCAGCGTGAACTTCCAGAAGGCCGCCAAGAGCTTTAGCCTGAAGATCAGCGACAGCCAGCTGGGCGACACCGCCATGTACTTTTGCGCCTTTATGAAGTCCCACAGCGGCTACATCTTCGGCACCGGCACACGGCTGAAAGTGCTGGCT SEQ ID NO.:75 1388.3 α鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GACATCCAGAACCCCGACCCTGCAGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGcagcgacaagagcgtgtgcctgttcaccgacttcgacagccagaccaacgtgtcccagagcaaggacagcgacgtgtacatcaccgataagtgcgtgctggacatgcggagcatggacttcaagagcaacagcgccgtggcctggtccaacaagagcgacttcgcctgcgccaacgccttcaacaacagcattatccccgaggacacattcttcccaagccccgagagcagctgcgacgtgaagctggtggaaaagagcttcgagacagacaccaacctgaacttccagaacctcagcgtgatcggcttccggatcctgctgctgaaggtggccggcttcaacctgctgatgaccctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:76 17804.1b β鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) atgctctgctctctccttgcccttctcctgggcactttctttggggtcagatctcagactattcatcaatggccagcgaccctggtgcagcctgtgggcagcccgctctctctggagtgcactgtggagggaacatcaaaccccaacctatactggtaccgacaggctgcaggcaggggcctccagctgctcttctactccgttggtattggccagatcagctctgaggtgccccagaatctctcagcctccagaccccaggaccggcattcatcctgagttctaagaagctccttctcagtgactctggcttctatctctgtgcctggagtgttgcggtgaacactgaagctttctttggacaaggcaccagactcacagttgta SEQ ID NO.:77 17804.1b β鏈恆定域(原生的NA) GAGGACCTGAACAAAGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTTCCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACTCCGGCGTGTGCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACACAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCTCCGTGTCCTATCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGCAAGGCCACACTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACTTC SEQ ID NO.:78 17804.1b α鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) atgacacgagttagcttgctgtgggcagtcgtggtctccacctgtcttgaatccggcatggcccagacagtcactcagtctcaaccagagatgtctgtgcaggaggcagagactgtgaccctgagttgcacatatgacaccagtgagaataattattatttgttctggtacaagcagcctcccagcaggcagatgattctcgttattcgccaagaagcttataagcaacagaatgcaacggagaatcgtttctctgtgaacttccagaaagcagccaaatccttcagtctcaagatctcagactcacagctgggggacactgcgatgtatttcTGCGCCTTCGGCGAGGGCgccagactcatgtttggagatggaactcagctggtggtgaagccc SEQ ID NO.:79 17804.1b α鏈恆定域(原生的NA) gatatccagaaccctgaccctgccgtgtaccagctgagagactctaaatccagtgacaagtctgtctgcctattcaccgattttgattctcaaacaaatgtgtcacaaagtaaggattctgatgtgtatatcacagacaaatgtgtgctagacatgaggtctatggacttcaagagcaacagtgctgtggcctggagcaacaaatctgactttgcatgtgcaaacgccttcaacaacagcattattccagaagacaccttcttccccagcccagaaagttcctgtgatgtcaagctggtcgagaaaagctttgaaacagatacgaacctaaactttcaaaacctgtcagtgattgggttccgaatcctcctcctgaaagtggccgggtttaatctgctcatgacgctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:80 17804.1b β鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGCTGTGTTCTCTGCTGGCCCTGCTGCTGGGCACCTTCTTTGGAGTGCGGAGCCAGACCATCCACCAGTGGCCTGCTACACTGGTGCAGCCTGTGGGCAGCCCTCTGAGCCTGGAATGTACCGTGGAAGGCACCAGCAACCCCAACCTGTACTGGTACAGACAGGCCGCTGGCAGAGGCCTGCAGCTGCTGTTTTACAGCGTGGGCATCGGCCAGATCAGCAGCGAGGTGCCCCAGAATCTGAGCGCCAGCAGACCCCAGGACCGGCAGTTTATCCTGAGCAGCAAGAAGCTGCTGCTGAGCGACAGCGGCTTCTACCTGTGCGCTTGGAGCGTGGCCGTGAACACCGAGGCATTCTTTGGGCAGGGCACCCGGCTGACCGTGGTG SEQ ID NO.:81 17804.1b β鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GAAGATCTGAACAAGGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGCCTGGCCACCGGCTTTTTCCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACTCCGGCGTGTGCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCAGCGTGTCCTATCAGCAGGGCGTGCTGTCTGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGAAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACTTC SEQ ID NO.:82 17804.1b α鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGACCAGAGTGTCTCTGCTGTGGGCTGTGGTGGTGTCCACCTGTCTGGAAAGCGGCATGGCCCAGACCGTGACACAGTCCCAGCCTGAGATGAGCGTGCAGGAAGCCGAGACAGTGACCCTGAGCTGCACCTACGACACCAGCGAGAACAACTACTACCTGTTTTGGTACAAGCAGCCCCCCAGCCGGCAGATGATCCTCGTGATCAGACAGGAAGCCTATAAGCAGCAGAACGCCACCGAGAACAGATTCAGCGTGAACTTCCAGAAGGCCGCCAAGAGCTTCAGCCTGAAGATCAGCGACAGCCAGCTGGGCGACACCGCCATGTACTTTTGCGCCTTTGGCGAGGGCGCCAGAC TGATGTTTGGCGACGGAACCCAGCTGGTCGTGAAGCCC SEQ ID NO.:83 17804.1b α鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GACATCCAGAACCCCGACCCTGCAGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGcagcgacaagagcgtgtgcctgttcaccgacttcgacagccagaccaacgtgtcccagagcaaggacagcgacgtgtacatcaccgataagtgcgtgctggacatgcggagcatggacttcaagagcaacagcgccgtggcctggtccaacaagagcgacttcgcctgcgccaacgccttcaacaacagcattatccccgaggacacattcttcccaagccccgagagcagctgcgacgtgaagctggtggaaaagagcttcgagacagacaccaacctgaacttccagaacctcagcgtgatcggcttccggatcctgctgctgaaggtggccggctaacctgctgatgaccctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:84 17804.2又名MA1 β鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) atgctctgctctctccttgcccttctcctgggcactttctttggggtcagatctcagactattcatcaatggccagcgaccctggtgcagcctgtgggcagcccgctctctctggagtgcactgtggagggaacatcaaaccccaacctatactggtaccgacaggctgcaggcaggggcctccagctgctcttctactccattggtattgaccagatcagctctgaggtgccccagaatctctcagcctccagaccccaggaccggcagttcattctgagttctaagaagctcctcctcagtgactctggcttctatctctgtgcctggagtgtaaccaggcacaatgagcagttcttcgggccagggacacggctcaccgtgcta SEQ ID NO.:85 17804.2 β又名MA1鏈恆定域(原生的NA) Gacctgaaaaacgtgttcccacccgaggtcgctgtgtttgagccatcagaagcagagatctcccacacccaaaaggccacactggtgtgcctggccacaggcttctaccccgaccacgtggagctgagctggtgggtgaatgggaaggaggtgcacagtggggtctgcacagacccgcagcccctcaaggagcagcccgccctcaatgactccagatactgcctgagcagccgcctgagggtctcggccaccttctggcagaacccccgcaaccacttccgctgtcaagtccagttctacgggctctcggagaatgacgagtggacccaggatagggccaaacctgtcacccagatcgtcagcgccgaggcctggggtagagcagactgtggcttcacctccgagtcttaccagcaaggggtcctgtctgccaccatcctctatgagatcttgctagggaaggccaccttgtatgccgtgctggtcagtg ccctcgtgctgatggccatggtcaagagaaaggattccagaggctag SEQ ID NO.:86 17804.2又名MA1 α鏈可變域，具有訊號胜肽(原生的NA) ATGCTGTGCAGCCTGCTGGCCCTGCTGCTGGGCACCTTCTTCGAGCCCAGAACCagccaagaactggagcagagtcctcagtccttgatcgtccaagagggaaagaatctcaccataaactgcacgtcatcaaagacgttatatggcttatactggtataagcaaaagtatggtgaaggtcttatcttcttgatgatgctacagaaaggtggggaagagaaaagtcatgaaaagataactgccaagttggatgagaaaaagcagcaaagttccctgcatatcacagcctcccagcccagccatgcaggcatctacctctgtggagcagcccctacatactcgaattatggaggaagccaaggaaatctcatctttggaaaaggcactaaactctctgttaaacca SEQ ID NO.:87 17804.2又名MA1 α鏈恆定域(原生的NA) gatatccagaaccctgaccctgccgtgtaccagctgagagactctaaatccagtgacaagtctgtctgcctattcaccgattttgattctcaaacaaatgtgtcacaaagtaaggattctgatgtgtatatcacagacaaatgtgtgctagacatgaggtctatggacttcaagagcaacagtgctgtggcctggagcaacaaatctgactttgcatgtgcaaacgccttcaacaacagcattattccagaagacaccttcttccccagcccagaaagttcctgtgatgtcaagctggtcgagaaaagctttgaaacagatacgaacctaaactttcaaaacctgtcagtgattgggttccgaatcctcctcctgaaagtggccgggtttaatctgctcatgacgctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:88 17804.2又名MA1 β鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGCTGTGTTCTCTGCTGGCTCTGCTGCTGGGCACCTTCTTTGGAGTGCGGAGCCAGACCATCCACCAGTGGCCTGCTACACTGGTGCAGCCTGTGGGCAGCCCTCTGAGCCTGGAATGTACCGTGGAAGGCACCAGCAACCCCAACCTGTACTGGTACAGACAGGCCGCTGGCAGAGGCCTGCAGCTGCTGTTTTACAGCATCGGCATCGACCAGATCAGCAGCGAGGTGCCCCAGAACCTGAGCGCCAGCAGACCCCAGGACCGGCAGTTTATCCTGAGCAGCAAGAAGCTGCTGCTGAGCGACAGCGGCTTCTACCTGTGCGCTTGGAGCGTGACCCGGCACAACGAGCAGTTCTTTGGCCCTGGCACCCGGCTGACCGTGCTG SEQ ID NO.:89 17804.2又名MA1 β鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGTCTGGCCACCGGCTTTTACCCCGACCACGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACTCCGGCGTGTGCACCGATCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGTCCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGTCTGCCACCATCCTGTACGAGATCCTGCTGGGAAAGGCCACCCTGTACGCCGTGCTGGTGTCTGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCAGAGGC SEQ ID NO.:90 17804.2又名MA1 α鏈可變域，具有訊號胜肽(經密碼子優化的NA) ATGCTGTGCAGCCTGCTGGCCCTGCTGCTGGGAACATTTTTCGAGCCCCGGACCAGCCAGGAACTGGAACAGAGCCCACAGAGCCTGATCGTGCAGGAAGGCAAGAACCTGACCATCAACTGCACCAGCTCCAAGACACTGTACGGCCTGTATTGGTATAAGCAGAAGTACGGCGAGGGCCTGATCTTCCTGATGATGCTGCAGAAGGGCGGCGAGGAAAAGAGCCACGAGAAGATCACCGCCAAGCTGGACGAGAAGAAGCAGCAGTCCAGCCTGCACATCACCGCCTCCCAGCCTTCTCACGCCGGCATCTATCTGTGTGGCGCCGCTCCCACCTACAGCAACTATGGCGGCAGCCAGGGCAATCTGATCTTCGGCAAGGGCACCAAGCTGAGCGTGAAGCCC SEQ ID NO.:91 17804.2又名MA1 α鏈恆定域(經密碼子優化的NA) GACATCCAGAACCCCGACCCTGCAGTGTACCAGCTGCGGGACAGCAAGAGcagcgacaagagcgtgtgcctgttcaccgacttcgacagccagaccaacgtgtcccagagcaaggacagcgacgtgtacatcaccgataagtgcgtgctggacatgcggagcatggacttcaagagcaacagcgccgtggcctggtccaacaagagcgacttcgcctgcgccaacgccttcaacaacagcattatccccgaggacacattcttcccaagccccgagagcagctgcgacgtgaagctggtggaaaagagcttcgagacagacaccaacctgaacttccagaacctcagcgtgatcggcttccggatcctgctgctgaaggtggccggcttcaacctgctgatgaccctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:92 1388.1 β鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) atggaccacgagaat SEQ ID NO.:93 1388.1 β鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) agctacgacgtgaagatg SEQ ID NO.:94 1388.1 β鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tgcgcctccaacaaccgggacagctacaacagccccctgcacttc SEQ ID NO.:95 1388.1 α鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) tacagcggcagccccgag SEQ ID NO.:96 1388.1 α鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) cacatcagcaga SEQ ID NO.:97 1388.1 α鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tgcgccctgagatccggcggctaccagaaagtgacattt SEQ ID NO.:98 1388.2b β鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) agcggcgacctgagc SEQ ID NO.:99 1388.2b β鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) tactacaacggcgaggaa SEQ ID NO.:100 1388.2b β鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tactacaacggcgaggaa SEQ ID NO.:101 1388.2b α鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) gacagcagcagcacctac SEQ ID NO.:102 1388.2b α鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) atcttcagcaacatggacatg SEQ ID NO.:103 1388.2b α鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tgcgccgagagcatcgacgcccggctgatgttt SEQ ID NO.:104 1388.3 β鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) ggcaccagcaaccccaac SEQ ID NO.:105 1388.3 β鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) agcgtgggcatcggc SEQ ID NO.:106 1388.3 β鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tgtgccctgagcaccagctacgagcagtacttc SEQ ID NO.:107 1388.3 α鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) acctccgagaacaactactac SEQ ID NO.:108 1388.3 α鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) caggaagcctataagcagcagaac SEQ ID NO.:109 1388.3 α鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tgcgcctttatgaagtcccacagcggctacatcttcggc SEQ ID NO.:110 17084.1b β鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) ggcaccagcaaccccaac SEQ ID NO.:111 17084.1b β鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) agcgtgggcatcggc SEQ ID NO.:112 17084.1b β鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tgcgcttggagcgtggccgtgaacaccgaggcattcttt SEQ ID NO.:113 17084.1b α鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) accagcgagaacaactactac SEQ ID NO.:114 17084.1b α鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) caggaagcctataagcagcagaac SEQ ID NO.:115 17084.1b α鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tgcgcctttggcgagggcgccagactgatgttt SEQ ID NO.:116 17084.2又名MA1 β鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) ggcaccagcaaccccaac SEQ ID NO.:117 17084.2又名MA1 β鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) agcatcggcatcgac SEQ ID NO.:118 17084.2又名MA1 β鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tgcgcttggagcgtgacccggcacaacgagcagttcttt SEQ ID NO.:119 17084.2又名MA1 α鏈CDR1域(經密碼子優化的NA) aagacactgtacggc SEQ ID NO.:120 17084.2又名MA1 α鏈CDR2域(經密碼子優化的NA) ctgcagaagggcggcgaggaa SEQ ID NO.:121 17084.2又名MA1 α鏈CDR3域(經密碼子優化的NA) tgtggcgccgctcccacctacagcaactatggcggcagccagggcaatctgatcttc SEQ ID NO.:122 人類MAGE-A1(胺基酸) MSLEQRSLHCKPEEALEAQQEALGLVCVQAATSSSSPLVLGTLEEVPTAGSTDPPQSPQGASAFPTTINFTRQRQPSEGSSSREEEGPSTSCILESLFRAVITKKVADLVGFLLLKYRAREPVTKAEMLESVIKNYKHCFPEIFGKASESLQLVFGIDVKEADPTGHSYVLVTCLGLSYDGLLGDNQIMPKTGFLIIVLVMIAMEGGHAPEEEIWEELSVMEVYDGREHSAYGEPRKLLTQDLVQEKYLEYRQVPDSDPARYEFLWGPRALAETSYVKVLEYVIKVSARVRFFFPSLREAALREEEEGV SEQ ID NO.:123 人類MAGE-A1 278-286(胺基酸) KVLEYVIKV SEQ ID NO.:124 豬鐵士古病毒-1 2A(P2A)胜肽(胺基酸) GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP SEQ ID NO.:125 口蹄疫病毒2A(F2A)胜肽(胺基酸) GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP SEQ ID NO.:126 馬鼻炎A病毒(ERAV)2A(E2A)胜肽(胺基酸) QCTNYALLKLAGDVESNPGP SEQ ID NO.:127 明脈扁刺蛾病毒2A(T2A)胜肽(胺基酸) LEGGGEGRGSLLTCGDVEENPGPR SEQ ID NO.:128 豬鐵士古病毒-1 2A(P2A)胜肽(NA) GGAAGCGGAGCTACTAACTTCAGCCTGCTGAAGCAGGCTGGAGACGTGGAGGAGAACCCTGGACCT SEQ ID NO.:129 豬鐵士古病毒-1 2A(P2A)胜肽(CO-NA) GGTTCCGGAGCCACGAACTTCTCTCTGTTAAAGCAAGCAGGAGACGTGGAAGAAAACCCCGGTCCC SEQ ID NO.:130 口蹄疫病毒2A(F2A)胜肽(NA) GGAAGCGGAGTGAAACAGACTTTGAATTTTGACCTTCTCAAGTTGGCGGGAGACGTGGAGTCCAACCCTGGACCT SEQ ID NO.:131 馬鼻炎A病毒(ERAV)2A(E2A)胜肽(NA) GGAAGCGGACAGTGTACTAATTATGCTCTCTTGAAATTGGCTGGAGATGTTGAGAGCAACCCTGGACCT SEQ ID NO.:132 明脈扁刺蛾病毒2A(T2A)胜肽(NA) GGAAGCGGAGAGGGCAGAGGAAGTCTGCTAACATGCGGTGACGTCGAGGAGAATCCTGGACCT SEQ ID NO.:133 甘胺酸-絲胺酸連接子(aa) GGGGSGGGGSGGGGS SEQ ID NO.:134 甘胺酸-絲胺酸連接子(aa) GSTSGGGSGGGSGGGGSS SEQ ID NO.:135 sgRNA正向寡核苷酸: TRAC_sgRNA_pLenti_F1 CACCGGAGAATCAAAATCGGTGAAT SEQ ID NO.:136 sgRNA反向寡核苷酸: TRAC_sgRNA_pLenti_R1 AAACATTCACCGATTTTGATTCTCC SEQ ID NO.:137 sgRNA正向寡核苷酸: PD1_sgRNA_F1 CACCGCAGTTGTGTGACACGGAAG SEQ ID NO.:138 sgRNA反向寡核苷酸: PD1_sgRNA_R1 AAACCTTCCGTGTCACACAACTGC SEQ ID NO.:139 sgRNA正向寡核苷酸: CTLA4_sgRNA_F1 CACCGGCAAAGGTGAGTGAGACTTT SEQ ID NO.:140 sgRNA反向寡核苷酸: CTLA4_sgRNA_R1 AAACAAAGTCTCACTCACCTTTGCC SEQ ID NO.:141 sgRNA正向寡核苷酸: LAG3_sgRNA_F1 CACCGgtttctgcagccgctttggg SEQ ID NO.:142 sgRNA反向寡核苷酸: LAG3_sgRNA_R2 AAACcccaaagcggctgcagaaacC SEQ ID NO.:143 CD8共受體α鏈(aa) SQFRVSPLDRTWNLGETVELKCQVLLSNPTSGCSWLFQPRGAAASPTFLLYLSQNKPKAAEGLDTQRFSGKRLGDTFVLTLSDFRRENEGYYFCSALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVVKSGDKPSLSARYV SEQ ID NO.:144 CD8共受體β鏈同功型1(aa) LQQTPAYIKVQTNKMVMLSCEAKISLSNMRIYWLRQRQAPSSDSHHEFLALWDSAKGTIHGEEVEQEKIAVFRDASRFILNLTSVKPEDSGIYFCMIVGSPELTFGKGTQLSVVDFLPTTAQPTKKSTLKKRVCRLPRPETQKGPLCSPITLGLLVAGVLVLL VSLGVAIHLCCRRRRARLRFMKQFYK SEQ ID NO.:145 CD8共受體β鏈同功型2(aa) LQQTPAYIKVQTNKMVMLSCEAKISLSNMRIYWLRQRQAPSSDSHHEFLALWDSAKGTIHGEEVEQEKIAVFRDASRFILNLTSVKPEDSGIYFCMIVGSPELTFGKGTQLSVVDFLPTTAQPTKKSTLKKRVCRLPRPETQKGPLCSPITLGLLVAGVLVLL VSLGVAIHLCCRRRRARLRFMKQLRLHPLEKCSRMDY SEQ ID NO.:146 CD8共受體β鏈同功型3(aa) (aa)LQQTPAYIKVQTNKMVMLSCEAKISLSNMRIYWLRQRQAPSSDSHHEFLALWDSAKGTIHGEEVEQEKIAVFRDASRFILNLTSVKPEDSGIYFCMIVGSPELTFGKGTQLSVVDFLPTTAQPTKKSTLKKRVCRLPRPETQKGPLCSPITLGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCCRRRRARLRFMKQKFNIVCLKISGFTTCCCFQILQISREYGFGVLLQKDIGQ SEQ ID NO.:147 CD8共受體β鏈同功型4(aa) LQQTPAYIKVQTNKMVMLSCEAKISLSNMRIYWLRQRQAPSSDSHHEFLALWDSAKGTIHGEEVEQEKIAVFRDASRFILNLTSVKPEDSGIYFCMIVGSPELTFGKGTQLSVVDFLPTTAQPTKKSTLKKRVCRLPRPETQKGPLCSPITLGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCCRRRRARLRFMKQKFNIVCLKISGFTTCCCFQILQISREYGFGVLLQKDIGQ SEQ ID NO.:148 CD8共受體β鏈同功型5(aa) LQQTPAYIKVQTNKMVMLSCEAKISLSNMRIYWLRQRQAPSSDSHHEFLALWDSAKGTIHGEEVEQEKIAVFRDASRFILNLTSVKPEDSGIYFCMIVGSPELTFGKGTQLSVVDFLPTTAQPTKKSTLKKRVCRLPRPETQKGPLCSPITLGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCCRRRRARLRFMKQPQGEGISGTFVPQCLHGYYSNTTTSQKLLNPWILKT SEQ ID NO.:149 編碼具有訊號胜肽之CD8共受體α鏈的多核苷酸(nt) AtggctctgcctgtgacagctctgctgctgcctctggctctgcttctgcatgccgctagacccagccagttcagagtgtcccctctggacagaacctggaacctgggcgagacagtggaactgaagtgccaggtgctgctgagcaatcctaccagcggctgcagctggctgtttcagcctagaggtgctgccgcctctcctacctttctgctgtacctgagccagaacaagcccaaggccgccgaaggactggacacccagagattcagcggcaagagactgggcgacaccttcgtgctgaccctgagcgacttcagaagagagaacgagggctactacttctgcagcgccctgagcaacagcatcatgtacttcagccacttcgtgcccgtgtttctgcccgccaagcctacaacaacccctgctcctagacctcctacaccagctcctacaatcgccagccagcctctgtctctgaggccagaagcttgtagacctgctgctggcggagccgtgcatacaagaggactggatttcgcctgcgacatctacatctgggcccctctggctggaacatgtggcgtgctgctgctgtccctggtcatcaccctgtactgcaaccaccggaacaggcggagagtgtgcaagtgccctagacctgtggtcaagagcggcgacaagccTAGCCTGAGCGCCAGATATGTT SEQ ID NO.:150 編碼具有訊號胜肽之CD8共受體β鏈的多核苷酸(nt) atgaggcctagactgtggctgcttctggctgcccagctgacagtgctgcacggcaattctgtcctgcagcagacccctgcctacatcaaggtgcagaccaacaagatggtcatgctgagctgcgaggccaagatcagcctgtccaacatgcggatctactggctgcggcagagacaggcccctagctctgatagccaccacgagtttctggccctgtgggattctgccaagggcaccattcacggcgaggaagtggaacaagagaagatcgccgtgttccgggacgccagcagattcatcctgaacctgaccagcgtgaagcccgaggacagcggcatctatttctgcatgatcgtgggcagccccgagctgacatttggcaagggaacacagctgagcgtggtggacttcctgcctactacagcccagcctaccaagaagtctaccctgaagaaacgcgtgtgcagactgcccaggcctgagacacaaaagggccctctgtgcagccctatcacactgggattgctggtggctggcgttctggtcctgctggtgtctctgggagttgccatccacctgtgctgtagaagaaggcgggccagactgcggttcatgaagcagttctacaaa SEQ ID NO.:151 編碼具有訊號胜肽之17804.1又名MA1 TCR β鏈的多核苷酸 Atgctgtgttctctgctggctctgctgctgggcaccttctttggagtgcggagccagaccatccaccagtggcctgctacactggtgcagcctgtgggcagccctctgagcctggaatgtaccgtggaaggcaccagcaaccccaacctgtactggtacagacaggccgctggcagaggcctgcagctgctgttttacagcatcggcatcgaccagatcagcagcgaggtgccccagaacctgagcgccagcagaccccaggaccggcagtttatcctgagcagcaagaagctgctgctgagcgacagcggcttctacctgtgcgcttggagcgtgacccggcacaacgagcagttctttggccctggcacccggctgaccgtgctggacctgaagaacgtgttccccccagaggtggccgtgttcgagccttctgaggccgagatcagccacacccagaaagccaccctcgtgtgtctggccaccggcttttaccccgaccacgtggaactgtcttggtgggtcaacggcaaagaggtgcactccggcgtgtgcaccgatccccagcctctgaaagaacagcccgccctgaacgacagccggtactgcctgtccagcagactgagagtgtccgccaccttctggcagaacccccggaaccacttcagatgccaggtgcagttctacggcctgagcgagaacgacgagtggacccaggacagagccaagcccgtgacccagatcgtgtctgccgaagcctggggcagagccgattgcggctttaccagcgagagctaccagcagggcgtgctgtctgccaccatcctgtacgagatcctgctgggaaaggccaccctgtacgccgtgctggtgtctgccctggtgctgatggccatggtcaagcggaaggacagcagaggc SEQ ID NO.:152 編碼具有訊號胜肽之17804.1又名MA1 TCR α鏈的多核苷酸 Atgctgtgcagcctgctggccctgctgctgggaacatttttcgagccccggaccagccaggaactggaacagagcccacagagcctgatcgtgcaggaaggcaagaacctgaccatcaactgcaccagctccaagacactgtacggcctgtattggtataagcagaagtacggcgagggcctgatcttcctgatgatgctgcagaagggcggcgaggaaaagagccacgagaagatcaccgccaagctggacgagaagaagcagcagtccagcctgcacatcaccgcctcccagccttctcacgccggcatctatctgtgtggcgccgctcccacctacagcaactatggcggcagccagggcaatctgatcttcggcaagggcaccaagctgagcgtgaagcccgacatccagaaccccgaccctgcagtgtaccagctgcgggacagcaagagcagcgacaagagcgtgtgcctgttcaccgacttcgacagccagaccaacgtgtcccagagcaaggacagcgacgtgtacatcaccgataagtgcgtgctggacatgcggagcatggacttcaagagcaacagcgccgtggcctggtccaacaagagcgacttcgcctgcgccaacgccttcaacaacagcattatccccgaggacacattcttcccaagccccgagagcagctgcgacgtgaagctggtggaaaagagcttcgagacagacaccaacctgaacttccagaacctcagcgtgatcggcttccggatcctgctgctgaaggtggccggcttcaacctgctgatgaccctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:153 編碼[CD8共受體α鏈-經修飾T2A胜肽-CD8共受體β鏈-P2A胜肽-17804.1又名MA1 TCRβ鏈-P2A胜肽-17804.1又名MA1 TCRα鏈(具有訊號胜肽)] 的多核苷酸 atggctctgcctgtgacagctctgctgctgcctctggctctgcttctgcatgccgctagacccagccagttcagagtgtcccctctggacagaacctggaacctgggcgagacagtggaactgaagtgccaggtgctgctgagcaatcctaccagcggctgcagctggctgtttcagcctagaggtgctgccgcctctcctacctttctgctgtacctgagccagaacaagcccaaggccgccgaaggactggacacccagagattcagcggcaagagactgggcgacaccttcgtgctgaccctgagcgacttcagaagagagaacgagggctactacttctgcagcgccctgagcaacagcatcatgtacttcagccacttcgtgcccgtgtttctgcccgccaagcctacaacaacccctgctcctagacctcctacaccagctcctacaatcgccagccagcctctgtctctgaggccagaagcttgtagacctgctgctggcggagccgtgcatacaagaggactggatttcgcctgcgacatctacatctgggcccctctggctggaacatgtggcgtgctgctgctgtccctggtcatcaccctgtactgcaaccaccggaacaggcggagagtgtgcaagtgccctagacctgtggtcaagagcggcgacaagcctagcctgagcgccagatatgttGGCAGCGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTTACATGCGGCGACGTGGAAGAGAACCCCGGACCTatgaggcctagactgtggctgcttctggctgcccagctgacagtgctgcacggcaattctgtcctgcagcagacccctgcctacatcaaggtgcagaccaacaagatggtcatgctgagctgcgaggccaagatcagcctgtccaacatgcggatctactggctgcggcagagacaggcccctagctctgatagccaccacgagtttctggccctgtgggattctgccaagggcaccattcacggcgaggaagtggaacaagagaagatcgccgtgttccgggacgccagcagattcatcctgaacctgaccagcgtgaagcccgaggacagcggcatctatttctgcatgatcgtgggcagccccgagctgacatttggcaagggaacacagctgagcgtggtggacttcctgcctactacagcccagcctaccaagaagtctaccctgaagaaacgcgtgtgcagactgcccaggcctgagacacaaaagggccctctgtgcagccctatcacactgggattgctggtggctggcgttctggtcctgctggtgtctctgggagttgccatccacctgtgctgtagaagaaggcgggccagactgcggttcatgaagcagttctacaaaGGCAGCGGCGCCACCAACTTCAGCCTGCTGAAACAAGCCGGCGACGTCGAGGAAAATCCTGGACCTatgctgtgttctctgctggctctgctgctgggcaccttctttggagtgcggagccagaccatccaccagtggcctgctacactggtgcagcctgtgggcagccctctgagcctggaatgtaccgtggaaggcaccagcaaccccaacctgtactggtacagacaggccgctggcagaggcctgcagctgctgttttacagcatcggcatcgaccagatcagcagcgaggtgccccagaacctgagcgccagcagaccccaggaccggcagtttatcctgagcagcaagaagctgctgctgagcgacagcggcttctacctgtgcgcttggagcgtgacccggcacaacgagcagttctttggccctggcacccggctgaccgtgctggacctgaagaacgtgttccccccagaggtggccgtgttcgagccttctgaggccgagatcagccacacccagaaagccaccctcgtgtgtctggccaccggcttttaccccgaccacgtggaactgtcttggtgggtcaacggcaaagaggtgcactccggcgtgtgcaccgatccccagcctctgaaagaacagcccgccctgaacgacagccggtactgcctgtccagcagactgagagtgtccgccaccttctggcagaacccccggaaccacttcagatgccaggtgcagttctacggcctgagcgagaacgacgagtggacccaggacagagccaagcccgtgacccagatcgtgtctgccgaagcctggggcagagccgattgcggctttaccagcgagagctaccagcagggcgtgctgtctgccaccatcctgtacgagatcctgctgggaaaggccaccctgtacgccgtgctggtgtctgccctggtgctgatggccatggtcaagcggaaggacagcagaggcGGTTCCGGAGCCACGAACTTCTCTCTGTTAAAGCAAGCAGGAGACGTGGAAGAAAACCCCGGTCCCatgctgtgcagcctgctggccctgctgctgggaacatttttcgagccccggaccagccaggaactggaacagagcccacagagcctgatcgtgcaggaaggcaagaacctgaccatcaactgcaccagctccaagacactgtacggcctgtattggtataagcagaagtacggcgagggcctgatcttcctgatgatgctgcagaagggcggcgaggaaaagagccacgagaagatcaccgccaagctggacgagaagaagcagcagtccagcctgcacatcaccgcctcccagccttc tcacgccggcatctatctgtgtggcgccgctcccacctacagcaactatggcggcagccagggcaatctgatcttcggcaagggcaccaagctgagcgtgaagcccgacatccagaaccccgaccctgcagtgtaccagctgcgggacagcaagagcagcgacaagagcgtgtgcctgttcaccgacttcgacagccagaccaacgtgtcccagagcaaggacagcgacgtgtacatcaccgataagtgcgtgctggacatgcggagcatggacttcaagagcaacagcgccgtggcctggtccaacaagagcgacttcgcctgcgccaacgccttcaacaacagcattatccccgaggacacattcttcccaagccccgagagcagctgcgacgtgaagctggtggaaaagagcttcgagacagacaccaacctgaacttccagaacctcagcgtgatcggcttccggatcctgctgctgaaggtg gccggcttcaacctgctgatgaccctgcggctgtggtccagctga SEQ ID NO.:154 具有GSG連接子之經修飾T2A胜肽 GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP SEQ ID NO.:155 大範圍核酸酶基序 LAGLIDADG SEQ ID NO.:156 大範圍核酸酶基序 GIY-YIG SEQ ID NO.:157 大範圍核酸酶基序 PD-(D/E)XK SEQ ID NO.:158 TCR Cβ域 EDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG SEQ ID NO.:159 編碼[CD8共受體α鏈-經修飾T2A胜肽-CD8共受體β鏈-P2A胜肽-17804.1又名MA1 TCRβ鏈-P2A胜肽-17804.1又名MA1 TCRα鏈(具有訊號胜肽)] 的多核苷酸 atggctctgcctgtgacagctctgctgctgcctctggctctgcttctgcatgccgctagacccagccagttcagagtgtcccctctggacagaacctggaacctgggcgagacagtggaactgaagtgccaggtgctgctgagcaatcctaccagcggctgcagctggctgtttcagcctagaggtgctgccgcctctcctacctttctgctgtacctgagccagaacaagcccaaggccgccgaaggactggacacccagagattcagcggcaagagactgggcgacaccttcgtgctgaccctgagcgacttcagaagagagaacgagggctactacttctgcagcgccctgagcaacagcatcatgtacttcagccacttcgtgcccgtgtttctgcccgccaagcctacaacaacccctgctcctagacctcctacaccagctcctacaatcgccagccagcctctgtctctgaggccagaagcttgtagacctgctgctggcggagccgtgcatacaagaggactggatttcgcctgcgacatctacatctgggcccctctggctggaacatgtggcgtgctgctgctgtccctggtcatcaccctgtactgcaaccaccggaacaggcggagagtgtgcaagtgccctagacctgtggtcaagagcggcgacaagcctagcctgagcgccagatatgttGGCAGCGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTTACATGCGGCGACGTGGAAGAGAACCCCGGACCTatgaggcctagactgtggctgcttctggctgcccagctgacagtgctgcacggcaattctgtcctgcagcagacccctgcctacatcaaggtgcagaccaacaagatggtcatgctgagctgcgaggccaagatcagcctgtccaacatgcggatctactggctgcggcagagacaggcccctagctctgatagccaccacgagtttctggccctgtgggattctgccaagggcaccattcacggcgaggaagtggaacaagagaagatcgccgtgttccgggacgccagcagattcatcctgaacctgaccagcgtgaagcccgaggacagcggcatctatttctgcatgatcgtgggcagccccgagctgacatttggcaagggaacacagctgagcgtggtggacttcctgcctactacagcccagcctaccaagaagtctaccctgaagaaacgcgtgtgcagactgcccaggcctgagacacaaaagggccctctgtgcagccctatcacactgggattgctggtggctggcgttctggtcctgctggtgtctctgggagttgccatccacctgtgctgtagaagaaggcgggccagactgcggttcatgaagcagttctacaaaGGCAGCGGCGCCACCAACTTCAGCCTGCTGAAACAAGCCGGCGACGTCGAGGAAAATCCTGGACCTatgctgtgttctctgctggctctgctgctgggcaccttctttggagtgcggagccagaccatccaccagtggcctgctacactggtgcagcctgtgggcagccctctgagcctggaatgtaccgtggaaggcaccagcaaccccaacctgtactggtacagacaggccgctggcagaggcctgcagctgctgttttacagcatcggcatcgaccagatcagcagcgaggtgccccagaacctgagcgccagcagaccccaggaccggcagtttatcctgagcagcaagaagctgctgctgagcgacagcggcttctacctgtgcgcttggagcgtgacccggcacaacgagcagttctttggccctggcacccggctgaccgtgctggacctgaagaacgtgttccccccagaggtggccgtgttcgagccttctgaggccgagatcagccacacccagaaagccaccctcgtgtgtctggccaccggcttttaccccgaccacgtggaactgtcttggtgggtcaacggcaaagaggtgcactccggcgtgtgcaccgatccccagcctctgaaagaacagcccgccctgaacgacagccggtactgcctgtccagcagactgagagtgtccgccaccttctggcagaacccccggaaccacttcagatgccaggtgcagttctacggcctgagcgagaacgacgagtggacccaggacagagccaagcccgtgacccagatcgtgtctgccgaagcctggggcagagccgattgcggctttaccagcgagagctaccagcagggcgtgctgtctgccaccatcctgtacgagatcctgctgggaaaggccaccctgtacgccgtgctggtgtctgccctggtgctgatggccatggtcaagcggaaggacagcagaggcGGTTCCGGAGCCACGAACTTCTCTCTGTTAAAGCAAGCAGGAGACGTGGAAGAAAACCCCGGTCCCatgctgtgcagcctgctggccctgctgctgggaacatttttcgagccccggaccagccaggaactggaacagagcccacagagcctgatcgtgcaggaaggcaagaacctgaccatcaactgcaccagctccaagacactgtacggcctgtattggtataagcagaagtacggcgagggcctgatcttcctgatgatgctgcagaagggcggcgaggaaaagagccacgagaagatcaccgccaagctggacgagaagaagcagcagtccagcctgcacatcaccgcctcccagccttctcacgccggcatctatctgtgtggcgccgctcccacctacagcaactatggcggcagccagggcaatctgatcttcggcaagggcaccaagctgagcgtgaagcccgacatccagaaccccgaccctgcagtgtaccagctgcgggacagcaagagcagcgacaagagcgtgtgcctgttcaccgacttcgacagccagaccaacgtgtcccagagcaaggacagcgacgtgtacatcaccgataagtgcgtgctggacatgcggagcatggacttcaagagcaacagcgccgtggcctggtccaacaagagcgacttcgcctgcgccaacgccttcaacaacagcattatccccgaggacacattcttcccaagccccgagagcagctgcgacgtgaagctggtggaaaagagcttcgagacagacaccaacctgaacttccagaacctcagcgtgatcggcttccggatcctgctgctgaaggtggccggcttcaacctgctgatgaccctgcggctgtggtccagc 實施例實施例1 產生對癌症表位具特異性之高親和力TCRs

由於胸腺選擇所以難以產生用於過繼性細胞療法之高親和力TCRs，其中對自身抗原(例如，MART1及MAGE-A1)具高親和力之TCRs會被移除，且因此相較於對外來抗原具特異性之TCRs係相對地稀少(參見，例如，圖1A及圖1B)。

如圖2A及圖2B所顯示，開發了一篩選及富集方法以鑑別對MAGE-A1具特異性之高親和力TCRs。簡而言之，在IL-2、IL-7、IL-15及IL-21的存在下，針對來自於12位健康供體之周邊血液單核細胞(PBMCs)的CD8+ T細胞，用胜肽脈衝的自體DCs刺激一次，並且用胜肽脈衝的自體PBMCs刺激兩次，以獲得多殖株MAGE-A1特異性CD8+ T細胞系。匯集來自於所有供體之經刺激的細胞系，並且使用有限濃度的MAGE-A1胜肽:MHC多聚體分選數次，其會產生經富集的高親和力T細胞殖株群體。相對於經匯集的及個別的pMHC分選中的TCRs頻率，對來自於該等群體的TCRβ基因進行定序。

圖3顯示來自於一系列pMHC分選的例示性數據，所述pMHC分選富集表現對該MAGE-A1抗原具特異性之TCRβ CDR3的T細胞。從該匯集物所鑑別之高親和力殖株強烈地結合MAGE-A1:MHC，與較低的EC ₅₀相關(圖4A、圖4B)。實施例2 一MAGE-A1特異性TCR的體外功能性

選擇使用實施例1之方法所產生的一高親和力MAGE-A1特異性CD8 ⁺T細胞殖株「MA2」(圖5A)以用於進一步測試。如圖5B所顯示，當與表現MAGE-A1之HAL-A*0201 ⁺U266多發性骨髓瘤細胞共同培養時(效應物與靶標(E:T)之比率為10:1，4小時)，MA2 ⁺CD8 ⁺T細胞選擇性地產生細胞激素。在一標準的4小時Cr ⁵¹釋放分析法中，MA2 ⁺T細胞能夠在外源性IFN-γ及MAGE-A1胜肽存在或不存在的情況下殺滅標靶細胞(圖5C)。實施例3 MAGE-A1特異性CD8 TCR獨立於CD8結合四聚體

CD8 ⁺TCRs識別由I類HLA分子所呈現之抗原，而CD4 ⁺TCRs識別在II類HLA背景下所呈現之抗原。為了測試該高親和力MA2 TCR是否可以獨立於CD8結合MAGE-A1:HLA I，用MA2 TCR轉導CD4 ⁺T細胞(參見，例如，圖6A及圖6B的示意圖)。如圖7A及圖7B所顯示，用MA2 TCR轉導的CD4 ⁺T細胞以與與MA2 CD8 ⁺T細胞相當(B _max相差約5倍)的一親和力結合MAGE-A1:HLA四聚體。然而，如圖7C所顯示，該經轉化的CD4 ⁺T細胞在體外並未殺滅標靶細胞。實施例4 表現MAGE-A1特異性CD8 TCR及CD8共受體的一經工程改造CD4+ T細胞的功能測試

接著，研究一CD8 ⁺共受體改善表現高親和力CD8+ T細胞衍生TCR 之CD4 ⁺T細胞的功能的能力(參見，例如，圖6A)。如圖8A的示意圖所闡述，用一高親和力I類限制性MAGE-A1特異性TCR (「MA1」，具有Vα、Cα、Vβ、及Cβ胺基酸序列，分別根據SEQ ID NOs.:19、20、17、及18)以及一CD8共受體轉導CD4 ⁺T細胞。圖8B顯示，與僅用外源性CD8 TCR轉導的CD4 ⁺T細胞相比，更高比例之用外源性CD8 TCR以及CD8共受體轉導的CD4 ⁺T細胞產生細胞激素以回應抗原。圖8C顯示該經雙重轉導之CD4 ⁺T細胞令人驚訝地展現對抗MEL526標靶細胞的細胞溶解活性，其速率與表現相同高親和力TCR的CD8 ⁺T細胞相當。如圖8D所顯示，與不含CD8的MA1 ⁺CD4 ⁺細胞相比，在用抗原刺激之後，該經雙重轉導之CD4 ⁺T細胞亦更穩健地增生。

此等數據顯示，本揭露之高親和力MAGE-A1特異性TCRs，以及表現其等之CD8 ⁺及CD4 ⁺T細胞可用於靶向並殺滅表現MAGE-A1的癌細胞，並且可用於對抗表現MAGE-A1之疾病的細胞免疫療法。實施例5 MAGE-A1特異性TCR的體外功能及體內功效

具有分別根據SEQ ID NOs.:19(應理解在一T細胞表面表現之前該訊號胜肽(SEQ ID NO.:19的胺基酸1-18)被移除)、20、17(應理解在一T細胞表面表現之前該訊號胜肽(SEQ ID NO.:17的胺基酸1-17)被移除)、及18之Vα、Cα、Vβ、及Cβ胺基酸序列的一TCR，對於藉由質譜法在KS24乳癌細胞表面上所鑑別之I類HLA-A*02:01限制性MAGE-A1 _278-287表位(KVLEYVIKV；SEQ ID NO.:123)具有特異性。此TCR在本文中被稱為「MA1」TCR。具體而言，該MA1 TCR包含一TCRα鏈以及一TCRβ鏈，所述TCRα鏈包含SEQ ID NO.:19及SEQ ID NO.:20，且在一宿主細胞表面表現之前該訊號胜肽(SEQ ID NO.:19的胺基酸1-18)被移除，所述TCRβ鏈包含SEQ ID NO.:17及SEQ ID NO.:18，且在該宿主細胞表面表現之前該訊號胜肽(SEQ ID NO.:17的胺基酸1-17)被移除。

用表現該MA1 TCR及CD8共受體多肽的一慢病毒所轉導的T細胞在本文中被稱為「MagIC TCR-T」。

根據被設計用於輸注至人類患者中的T細胞產品來產生用於鼠類實驗的T細胞產品。簡而言之，PBMC首先經歷一針對CD4+的陽性磁珠選擇。該含有大多數CD8+ T細胞的流過物(flow through)然後針對CD62L+細胞進行陽性選擇。此確保展現經改善體內持久性之包括初始、中樞記憶及幹細胞記憶CD8+細胞的CD8+ T細胞亞群被選擇用於以該MAGE-A1特異性TCR轉導。然後在用編碼該MA1 TCR及人類CD8共受體多肽(SEQ ID NOs.:143及144)的一PRRLSIN慢病毒轉導的前兩天，用IL-2及TransAct ^TM(αCD3/CD28；Miltenyi)刺激從三個個別健康供體之冷凍PBMC所獲得的具有1:3之比率的經匯集CD4+及CD4-CD62L+細胞以產生MagIC TCR-T。在刺激後第14天收穫MagIC TCR-T細胞產物。來自於所有三個供體的MagIC TCR-T細胞產物在5天的時間內特異性地殺滅低密度MAGE-A1表現乳癌細胞系HS578T(圖9A)以及高密度MAGE-A1表現黑色素瘤細胞系me275(圖9B)(IncuCyte ^TM分析法)。針對該乳癌殺滅分析法，MagIC TCR-T細胞係在24小時被再攻擊一次。針對該黑色素瘤殺滅分析法，MagIC TCR-T細胞係在24及48小時被再攻擊兩次。

使用MAGE-A1+骨髓瘤的一免疫缺陷NSG異種移植小鼠模型來測試MagIC TCR-T的體內功效。簡而言之，在MagIC TCR-T細胞轉移的前7天，小鼠被植入2x10 ⁶個U266骨髓瘤細胞(i.v.)。選擇該U266骨髓瘤細胞系是因為其原生HLA-A*02:01表現、MAGE-A1蛋白表現，以及在一NSG小鼠中作為一異種移植物在骨髓中特異性地且持續地生長的能力。此外，可以藉由由該等U266細胞所分泌之IgE的血清定量來進行在個別小鼠中的一系列腫瘤負荷評估。為了評估每個T細胞群體的體內功效，分別地轉移15x10 ⁶MagIC TCR-CD8+、CD4+、或大量CD8+及CD4+ T細胞，且所有皆顯示腫瘤控制(圖10A)。所有含有MagIC TCR-T細胞的群組展現體內持久性以及腫瘤控制，導致在腫瘤移入小鼠中的U266細胞被根除(圖10B)。

此等結果顯示MagIC TCR-CD8+及CD4+ T細胞具有有效力的體內抗癌活性。實施例6 HLA-B49*01之鑑別作為一選擇標準

為了評估MagIC TCR-T細胞療法的安全性及特異性，使用一組市售的HLA-A2陽性誘導性多能幹細胞(induced pluripotent stem cell, IPSC)衍生人類細胞系、經冷凍保存之正常人類支氣管纖維母細胞、正常人類支氣管及腎上皮細胞系來進行無偏差測試。此等細胞系反映出關鍵的組織，包括心臟/心臟的、肺臟、內皮、肝臟/肝細胞、腦部(星狀細胞及GABA神經元)、及腎臟(腎上皮)。由於不是所有此等細胞系皆表現HLA-A*02:01，因此在與MagIC-TCR-T細胞共培養之前，所述細胞系係用HLA-A2經慢病毒轉導。

MagIC-TCR T細胞不會表現可檢測之IFNγ或者展現細胞毒性對抗表現由HLA-A*02:01所呈現之自身胜肽的健康人類細胞系，如藉由活細胞成像所測量，當在所有經測試細胞系存在的情況下共培養時，無論是否有上調HLA分子以及藉由用IFNγ之預處理改變胜肽加工 (圖11A-圖11B)。

EBV轉化人類淋巴母細胞樣細胞系(lymphoblastoid cell lines, LCL)庫，其表現豐富的I類HLA，包括60種最常見的人類HLA對偶基因，涵蓋＞95%的個體，係用於評估MagIC TCR-T細胞之I類HLA同種異體反應性的可能性。此等HLA對偶基因係總結於表1中。簡而言之，此分析法評估該等MagIC-TCR T細胞對於其他HLA類型的同種異體反應性，因為人類受試者具有6個 HLA I對偶基因；在此背景下，「同種異體反應性」亦可以被描述為「非特異性交叉反應性」。由於此等B細胞譜系衍生LCLs不會表現MAGE-A1，除非加載了同源胜肽，否則不預期其等會觸發由MagIC TCR-T之識別。在共培養系統中評估該等MagIC TCR T細胞對代表＞60種最常見HLA類型之26個細胞系的反應性，其使用該等LCL細胞系以及(1)一表現CD8之 nur77-報導子jurkat細胞系與該MagIC-TCR建構體，或者(2)正常供體衍生MagIC-TCR T細胞，經由一干擾素-γ(IFNγ)細胞激素釋放分析法。該等26個細胞系的結果係顯示於圖12A中。如顯示，僅有一個HLA-B對偶基因，即HLA-B*4901，觀察到一IFNγ反應。此同種異體反應性在以下表1中係以粗體及斜體字表示。表1：經測試之細胞系的HLA分型

細胞系	HLA-A	HLA-B	HLA-C
LCL-1	02303	1102	4601	380201	0702	1202
LCL-2	24020101	--	4801	5401	0803	0102
LCL-3	3001	6802	4201	--	1701	--
LCL-4	2402	2901	2702	0705	1505	020202
LCL-5	0206	2402	5502	4002	0102	1502
LCL-6	0205	6802	1402	5801	0802	0701
LCL-7	2402	310102	350101	520101	0401	1202
LCL-8	02	680101	5802	4501	0602	1601
LCL-9	3601	7401	5301	5703	0401	0701
LCL-10	3402	7401	0801	1503	0701	020204
LCL-11	3001	3301	5301	8101	04	08
LCL-12	3101	0201	4001	1801	03041	0701
LCL-13	0205	0201	*4901*	1501	0701	0303
LCL-14	0301	0201	070201	5701	0702	0602
LCL-15	2402	0201	390601	1501	0702	0303
LCL-16	0301	0301	5601	2705	0102	020202
LCL-17	0301	0101	3501	0801	0401	0701
LCL-18	2501	0201	0801	4402	0701	0501
LCL-19	0206	2601	3501	3801	0401	1203
LCL-20	0101	1101	5101	5001	1502	0602
LCL-21	6601	--	3801	--	1203	--
LCL-22	110101	0253N	3701	5801	0302	0602
LCL-23	3201	6802	0801	44020101	0102	07
LCL-24	0201	2902	1516	440301	1402	1601
LCL-25	2301	2301	4101	5101	1701	1502
LCL-26	0201	2402	1302	070201	0602	0702
Namalwa	301	6802	701	*4901*	701	--

該HLA-*02:01-陰性、HLA-B*49:01-陽性Namalwa細胞系的陽性識別證實了對HLA-B*49:01之反應性(圖12B)。

表現HLA-B*49:01的患者被排除在使用MagIC TCR T細胞的臨床試驗之外。換言之，接受療法的患者係被選擇為對HLA-B*49:01之表現呈陰性且對HLA-A*02:01之表現呈陽性。實施例7 給藥研究

進行一項I期、開放式介入性研究以調查MagIC TCR-T用於治療多達15-18位具有轉移性TNBC、尿路上皮癌、或NSCLC的HLA-A*02:01陽性、HLA-B*49:01陰性患者。在該試驗的1期部分中，投予T細胞。在該試驗的1/2期部分中，在T細胞輸注之後，投予阿替利珠單抗並且提供作為護理標準。在無法使用阿替利珠單抗的情況下，則以另一種經FDA批准用於特定臨床適應症的PD1軸抑制劑取代(例如，用於NSCLC的德瓦魯單抗或帕博利珠單抗，或者用於尿路上皮癌的阿維魯單抗、德瓦魯單抗、或帕博利珠單抗)。該研究設計係闡述於圖13中。

此研究評估使用MagIC TCR-T之過繼性T細胞療法的安全性(「安全」在該研究中係定義為一觀察到的與治療相關意外3級(CTCAE v5.0)或者與一真實率＜= 35%一致的較高毒性率)。此研究亦評估MagIC TCR-T的臨床活性(臨床活性係定義為一觀察到的統計上超過5%的反應率)。在沒有治療的情況下，轉移性TNBC、尿路上皮癌或NSCLC幾乎都是致命的。特別係在治療後進展的背景下，對TNBC之反應率係未知的，因為在此背景下沒有臨床試驗報告。

參與者必須係HLA-A*02:01陽性以確保經輸注之基因轉殖T細胞識別抗原-MHC複合物，並且係HLA-B*49:01陰性以避免潛在的不利的脫靶活性。HLA分型係在一特許HLA分型之臨床實驗室中透過一分子方法所測定。使用可透過Scisco Genetics (sciscogenetics.com/pages/technology.html，其內容係以全文引用方式併入本文中)所獲得的一系統，使用PCR擴增接著係高通量次世代定序(NGS)且隨後係HLA測定來進行HLA分型。

排除標準：由於同種異體反應性的風險，排除表現HLA-B*49:01的參與者。

在確認資格之後，其係基於HLA分型以及在腫瘤上的MAGE-A1表現，患者經歷白細胞分離術。對每位患者進行白細胞分離術收集以獲得用於產生該MagIC TCR-T研究性產品的周邊血液單核細胞(PBMCs)。

該細胞產品包括CD8+以及CD4+基因轉殖T細胞兩者。劑量係基於與HLA-A2-MAGE-A1四聚體結合之基因轉殖CD3+細胞的數量所測量。純度係要求為至少10%針對該TCR基因轉殖的細胞，且預計範圍係20-80%，更典型地係30-50%。雖然目標係在該最終產品中CD8+及CD4+基因轉殖T細胞的比率為1:1，但是細胞係經共培養的，且在經輸注產品中存在固有的可變性。

在該試驗的兩個階段中，在T細胞輸注之前向受試者投予淋巴細胞清除化學療法以降低腫瘤負荷、最小化腫瘤溶解症候群的風險，並且誘導淋巴細胞減少症以改善T細胞持久性。

除非臨床情況另有指示，否則該試驗的兩個階段均使用一低環磷醯胺劑量(300 mg/m ²持續3天)以及氟達拉濱(30 mg/m ²持續3天)(環磷醯胺與氟達拉濱之組合有時被稱為「Cy/Flu」)。在每次研究性T細胞輸注之前的4天、3天、及2天，靜脈內(IV)投予淋巴細胞清除。在歸因於Cy/Flu之劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity, DLT)的情況下，劑量評估委員會(Dose Assessment Committee, DAC)可能會建議淋巴細胞清除去遞增(de-escalation)。根據需要提供標準支持護理療法(例如，止吐藥)。

T細胞係以一冷凍產品的形式遞送給該患者，其係在輸注之前被立即解凍。T細胞係以特定劑量經由未過濾管在大約15-20分鐘內經靜脈內輸注。在該輸液期間定期地和緩地混合該輸液袋。

對於劑量遞增，劑量最初係10億(1 x 10 ⁹)(DL1)以及50億(5 x 10 ⁹)(DL2)MAGE-A1特異性TCR基因轉殖CD3+ T細胞以用於全劑量輸注。包括在本研究中的所有患者皆是成年人，且因此預計具有相似的體表面積，允許使用固定(flat)給藥而不是基於體重的給藥。

在該試驗的1期部分中，患者接受1次或2次的MagIC TCR-T輸注，從1x10 ⁹(十億)基因轉殖CD3+ TCR+細胞開始。在每個細胞劑量水平，一位患者接受無先前淋巴細胞清除的細胞療法，且如果未觀察到DLT，則接下來三位患者將接受有先前淋巴細胞清除的細胞療法。

前四位患者在其第一次輸注期間接受1 x 10 ⁹個CD3+TCR+細胞(DL1)。在該第一次輸注之後大約12週，對經輸注之基因轉殖T細胞的周邊血液持久性進行再分期及評估。如果沒有DLT且沒有藉由RECIST準則之進展的證據，則以與該第一次輸注之相同劑量(DL1)提供基因轉殖T細胞之第二次輸注給患者。

如果所有四位此等患者在沒有DLT的情況下完成該第一次輸注，則接下來四位患者在其第一次輸注中接受下一個劑量水平5 x 10 ⁹個CD3+TCR+細胞(DL2)。在該第一次輸注之後大約12週，對經輸注之基因轉殖T細胞的周邊血液持久性進行再分期及評估。如果沒有DLT且沒有藉由RECIST準則之進展的證據，則以與該第一次輸注之相同劑量(DL2)提供基因轉殖T細胞之第二次輸注給患者。

如果在DAC審查之後在DL1觀察到可歸因於細胞療法的毒性，則接下來四位患者接受5 x 10 ⁸個CD3+TCR+細胞(DL-1)，其中第一位患者僅接受細胞療法，且接下來三位患者在細胞療法之後接受淋巴細胞清除。該目標推薦2期劑量(recommended Phase 2 dose, RP2D)係5 x 10 ⁹個CD3+TCR+細胞，並伴有淋巴細胞清除；然而，DAC可能會基於毒性數據的總體情況針對該RP2D選擇一較低劑量。

該試驗的1/2期部分建立在該RP2D上，並加入PD-1/PD-L1軸療法(阿替利珠單抗1200mg IV q3週)。阿替利珠單抗係一完全人源化單殖株抗體，其靶向人類PD-L1並且抑制其與其受體的相互作用。在該T細胞輸注之後的24-72小時開始，阿替利珠單抗係作為護理標準被投予。

值得注意的是，參加此部分試驗的患者必須先前已被提供或接受一PD-1軸抑制劑。如果接受，他們必須已發展進展或者仍然具有可檢測之疾病，並且未發展嚴重不良事件。如果加入PD-1/PD-L1軸療法並未觀察到DLT，最多6位患者可使用該細胞產品:PD-1/PD-L1軸組合進行治療。在此部分研究中，DAC在每2位患者之後審查該等數據，且如果觀察到PD-1/PD-L1軸可歸因毒性，則在沒有PD-1/PD-L1軸療法的情況下，在RP2D的患者的數量可能會繼續擴增。

在上述每試驗期的任何劑量水平，如果一位患者經歷一DLT，則可在那個劑量水平招募三位額外患者(總共7位患者)。只要未觀察到額外DLT(亦即，只要在該總共7位患者中的2位或更多位患者未經歷 DLT)，則可繼續進行遞增至下一個劑量水平。如果該7位患者中有2位或更多位經歷一DLT，則會進行去遞增(如果可能)至較低劑量。

任何經歷與治療相關3級或4級毒性(除了預期毒性之外)的患者立即停止接受T細胞輸注及/或阿替利珠單抗。該患者接受適合其病況的治療，並且持續追蹤其反應/結果。

可以組合上述各種實施態樣以提供進一步實施態樣。在本說明書中所參考的及/或在申請資料表中所列出的所有美國專利案、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利案、外國專利申請案及非專利申請案，包括於2020年10月6日提申之美國臨時專利申請案第63/088,389號，其內容係以全文引用方式併入本文中。如果需要採用各種專利、申請案及公開案的概念以提供更進一步實施態樣，則可以修飾實施態樣的態樣。

有鑒於以上詳細描述，可以對該等實施態樣進行此等及其他改變。一般而言，在以下申請專利範圍中，所使用之術語不應解釋為將申請專利範圍限於本說明書及申請專利範圍中所揭露之特定實施態樣，而應解釋為包括所有可能的實施態樣連同該等申請專利範圍有權要求之等效物的全部範疇。因此，申請專利範圍不受本揭露所限制。

無

圖1A及圖1B顯示代表性數據，其闡明相較於在極低頻率下發現針對自身抗原的高親和力T細胞(B)，在較高頻率下發現針對病毒抗原的高親和力T細胞(A)。

圖2A及圖2B分別顯示(A)一T細胞富集分析法的一示意圖，(B)來自於用於富集抗原特異性CD8 ⁺T細胞之一系列分選實驗的流式細胞分析技術數據。

圖3顯示來自於使用MAGE-A1:HLA四聚體之本揭露的一TCRβ CDR3富集方案的代表性數據。

圖4A及圖4B分別顯示(A)使用本揭露之方法所鑑別之MAGE-A1:HLA四聚體與TCRs的特異性結合，以及(B) MAGE-A1特異性TCRs的富集。

圖5A至圖5C分別提供(A)流式細胞分析技術數據，其顯示本揭露之MAGE-A1特異性CD8 ⁺T細胞結合MAGE-A1:HLA四聚體，(B)在抗原表現U266骨髓瘤細胞的不存在下(左)或存在下(右)，MAGE-A1特異性CD8 ⁺T細胞的細胞激素產生，以及(C)特異性溶解數據，其顯示本揭露之高親和力MAGE-A1 TCR轉導CD8 ⁺T細胞結合抗原:MHC四聚體，並且殺滅呈現MAGE-A1:MHC(A*0201)的細胞。在(C)中的數據係來自於一標準的Cr ⁵¹釋放分析法，其中該等CD8 ⁺T細胞係與U266細胞單獨、與外源性干擾素-γ (IFNγ)或與外源性MAGE-A1胜肽共培養。

圖6A闡明根據本揭露之免疫療法方法，其中CD4 ⁺T細胞被轉導以表現一TCR以及一CD8共受體，所述TCR係選殖自對一胜肽抗原具特異性的一CD8 ⁺T細胞。活化該經轉導之CD4 ⁺T細胞可以增強或改善CD8 ⁺T細胞的抗原反應，諸如在一免疫療法背景中的經輸注CTLs。圖6B顯示一實驗(「測試#1」)的設計，其中一CD4 ⁺T細胞被轉導以表現一CD8非依賴性MHC I類限制性TCR，但不表現一CD8共受體。

圖7A顯示來自於一實驗的流式細胞分析技術數據，其中分析表現高親和力(CD8+ T細胞衍生)抗MAGE-A1 TCR之T細胞(CD8 ⁺及CD4 ⁺)與MAGE-A1:MHC四聚體的結合。圖7B顯示該等MAGE-A1特異性T細胞與MAGE-A1:MHC四聚體的特異性結合。圖7C顯示表現本揭露之MAGE-A1特異性TCR的CD8 ⁺T細胞的標靶細胞溶解(Cr ⁵¹釋放)，以及可相比之CD4 ⁺T細胞的殺滅缺乏。

圖8A顯示闡明一實驗的一示意圖，其中CD4 ⁺T細胞被轉導以表現一高親和力MAGE A1 I類TCR加上一CD8αβ共受體，並且檢測在表現胜肽:MHC之細胞的存在下的功能性。圖8B顯示與僅表現MAGE-A1 TCR之CD4 ⁺T細胞相比，更高比例之用MAGE-A1 TCR及CD8共受體兩者所轉導之CD4 ⁺T細胞產生細胞激素。圖8C顯示該等指定之T細胞對於抗原呈現MEL526黑色素瘤標靶細胞的特異性溶解。圖8D顯示用抗原刺激之後，兩組經轉導之CD4 ⁺T細胞的擴增。

圖9A及圖9B顯示本揭露之例示性細胞(MagIC TCR-T；參見實施例5)特異性地殺滅HLA-A2陽性/MAGE-A1陽性腫瘤細胞系。在降低的效應物：靶標(E:T)比率(10:1、5:1、2.5:1)下，來自於三個健康供體之MagIC TCR-T細胞的體外細胞毒性活性，係如藉由紅色標記(圖9A)HS578T乳癌細胞系在24小時被單次再攻擊之動態殺滅(IncuCyte ^TM分析法)所測量，或者藉由(圖9B)me275黑色素瘤細胞系在24及48小時被再攻擊之動態殺滅(IncuCyte ^TM分析法)所測量。

圖10A及圖10B顯示MagIC TCR-T在體內控制HLA-A2+ MAGE-A1+ U266腫瘤異種移植物。(圖10A)在有或沒有MagIC TCR-T細胞轉移的情況下，在帶有U266(i.v.注射)腫瘤NSG小鼠的血清中隨時間變化的IgE水平(ng/ml)。(圖10B)與未經處理之對照小鼠(n= 4隻小鼠/組)相比，在經MagIC TCR-T細胞處理之小鼠中在U266植入後9週在骨髓中的腫瘤負荷。在此等實驗中，所使用之MagIC TCR-T細胞係CD8+ T細胞(「CD8 TCR-T」)、CD4+ T細胞(「CD4 TCR-T」)、或CD8+ T細胞與CD4+ T細胞之組合(「CD8 + CD4 TCR-T」)。

圖11A及圖11B顯示MagIC TCR-T細胞不會識別在健康人類細胞系上由HLA-A2*01所呈現之自身胜肽。(圖11A) MagIC TCR-T與HLA-A:02*01 iPS衍生人類細胞系或經收穫正常人類細胞系共培養之後的IFN-γ產生(藉由ICS或ELISA所測定)。由3-5位健康人類供體進行之獨立實驗。將細胞激素產生標準化為與MAGE-A1胜肽加載細胞共培養之後所產生的數量/百分比。(圖11B)在與MagIC-TCR T(紅色，n=3供體)共培養期間，沒有單層破壞或健康正常細胞生長受到限制的證據，如藉由IncuCyte活細胞成像所測量。

圖12A及圖12B顯示MagIC TCR-T細胞識別HLA-B:49*01。(圖12A) MagIC TCR-T與一組B-LCL細胞系共培養之後的細胞激素產生(藉由ICS或ELISA所測定)。獨立實驗(n=2)。(圖12B) MagIC TCR-T與一HLA-B49+腫瘤細胞系Namalwa (n=3供體T細胞產物)共培養之後的IFN-γ產生。

圖13顯示根據目前揭露之組成物及方法，研究MagIC TCR-T細胞的一I期試驗研究設計。

                         
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          Gly Thr Arg Ala Gln Arg Val Thr Gln Pro Glu Lys Leu Leu Ser Val 
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          Phe Lys Gly Ala Pro Val Glu Leu Lys Cys Asn Tyr Ser Tyr Ser Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Glu Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Ser Arg Gln Arg Leu Gln 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Leu Arg His Ile Ser Arg Glu Ser Ile Lys Gly Phe Thr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Asn Lys Gly Glu Thr Ser Phe His Leu Lys Lys Pro Phe Ala 
                          85                  90                  95      
          Gln Glu Glu Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Leu Arg Ser Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Tyr Gln Lys Val Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Gln Val Ile Pro 
                  115                 120                 125             
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  141]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.1 α鏈恆定域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys 
                  35                  40                  45              
          Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe 
                      100                 105                 110         
          Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala 
                  115                 120                 125             
          Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 
              130                 135                 140     
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有訊號胜肽之1388.2 β鏈可變域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Met Gly Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Gln Gly Asp Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Leu 
              130 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  177]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.2 β鏈恆定域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys 
                          85                  90                  95      
          Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp 
                      100                 105                 110         
          Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg 
                  115                 120                 125             
          Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Phe 
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  130]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有訊號胜肽之1388.2 α鏈可變域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser 
                      20                  25                  30          
          Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg 
                          85                  90                  95      
          Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Asp Ala Arg Leu Met Phe Gly Asp Gly Thr Gln Leu Val Val 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro 
              130 
          <![CDATA[<210>  8]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.2 α鏈恆定域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys 
                  35                  40                  45              
          Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala 
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          Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 
              130                 135                 140     
          <![CDATA[<210>  9]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  9]]>
          Met Leu Cys Ser Leu Leu Ala Leu Leu Leu Gly Thr Phe Phe Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ser Gln Thr Ile His Gln Trp Pro Ala Thr Leu Val Gln Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Pro Leu Ser Leu Glu Cys Thr Val Glu Gly Thr Ser Asn Pro 
                  35                  40                  45              
          Asn Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Ala Gly Arg Gly Leu Gln Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Phe Tyr Ser Val Gly Ile Gly Gln Ile Ser Ser Glu Val Pro Gln Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Ala Ser Arg Pro Gln Asp Arg Gln Phe Ile Leu Ser Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Leu Leu Leu Ser Asp Ser Gly Phe Tyr Leu Cys Ala Leu Ser Thr 
                      100                 105                 110         
          Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr 
                  115                 120                 125         
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          <![CDATA[<211>  178]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  10]]>
          Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly 
                  35                  40                  45              
          Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala 
                  115                 120                 125             
          Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Arg Gly 
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  133]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 具有訊號胜肽之 1388.3 α鏈可變域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Met Thr Arg Val Ser Leu Leu Trp Ala Val Val Val Ser Thr Cys Leu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Gly Met Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser 
                      20                  25                  30          
          Val Gln Glu Ala Glu Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Tyr Asp Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asn Asn Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Arg Gln 
              50                  55                  60                  
          Met Ile Leu Val Ile Arg Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn Ala Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asn Arg Phe Ser Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Lys Ile Ser Asp Ser Gln Leu Gly Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys 
                      100                 105                 110         
          Ala Phe Met Lys Ser His Ser Gly Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Val Leu Ala 
              130             
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  141]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.3 α鏈恆定域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys 
                  35                  40                  45              
          Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe 
                      100                 105                 110         
          Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala 
                  115                 120                 125             
          Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 
              130                 135                 140     
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  129]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有訊號胜肽之17804.1b β鏈可變域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Met Leu Cys Ser Leu Leu Ala Leu Leu Leu Gly Thr Phe Phe Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ser Gln Thr Ile His Gln Trp Pro Ala Thr Leu Val Gln Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Pro Leu Ser Leu Glu Cys Thr Val Glu Gly Thr Ser Asn Pro 
                  35                  40                  45              
          Asn Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Ala Gly Arg Gly Leu Gln Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Phe Tyr Ser Val Gly Ile Gly Gln Ile Ser Ser Glu Val Pro Gln Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Ala Ser Arg Pro Gln Asp Arg Gln Phe Ile Leu Ser Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Leu Leu Leu Ser Asp Ser Gly Phe Tyr Leu Cys Ala Trp Ser Val 
                      100                 105                 110         
          Ala Val Asn Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Val 
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  177]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.1b β鏈恆定域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys 
                          85                  90                  95      
          Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp 
                      100                 105                 110         
          Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg 
                  115                 120                 125             
          Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Phe 
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  132]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有訊號胜肽之17804.1b α鏈可變域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Met Thr Arg Val Ser Leu Leu Trp Ala Val Val Val Ser Thr Cys Leu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Gly Met Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser 
                      20                  25                  30          
          Val Gln Glu Ala Glu Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Tyr Asp Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asn Asn Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Arg Gln 
              50                  55                  60                  
          Met Ile Leu Val Ile Arg Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn Ala Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asn Arg Phe Ser Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Lys Ser Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Lys Ile Ser Asp Ser Gln Leu Gly Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys 
                      100                 105                 110         
          Ala Phe Gly Glu Gly Ala Arg Leu Met Phe Gly Asp Gly Thr Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Val Lys Pro 
              130         
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  141]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.1b α鏈恆定域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys 
                  35                  40                  45              
          Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe 
                      100                 105                 110         
          Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala 
                  115                 120                 125             
          Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 
              130                 135                 140     
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  129]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有訊號胜肽之17804.2又名MA1 β鏈可變域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Met Leu Cys Ser Leu Leu Ala Leu Leu Leu Gly Thr Phe Phe Gly Val 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ser Gln Thr Ile His Gln Trp Pro Ala Thr Leu Val Gln Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Pro Leu Ser Leu Glu Cys Thr Val Glu Gly Thr Ser Asn Pro 
                  35                  40                  45              
          Asn Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Ala Gly Arg Gly Leu Gln Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Phe Tyr Ser Ile Gly Ile Asp Gln Ile Ser Ser Glu Val Pro Gln Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Ala Ser Arg Pro Gln Asp Arg Gln Phe Ile Leu Ser Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Leu Leu Leu Ser Asp Ser Gly Phe Tyr Leu Cys Ala Trp Ser Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Arg His Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Leu 
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  178]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.2又名MA1 β鏈恆定域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly 
                  35                  40                  45              
          Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala 
                  115                 120                 125             
          Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Arg Gly 
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  135]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  19]]>
          Met Leu Cys Ser Leu Leu Ala Leu Leu Leu Gly Thr Phe Phe Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Arg Thr Ser Gln Glu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Ser Leu Ile Val Gln 
                      20                  25                  30          
          Glu Gly Lys Asn Leu Thr Ile Asn Cys Thr Ser Ser Lys Thr Leu Tyr 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Lys Tyr Gly Glu Gly Leu Ile Phe Leu 
              50                  55                  60                  
          Met Met Leu Gln Lys Gly Gly Glu Glu Lys Ser His Glu Lys Ile Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Lys Leu Asp Glu Lys Lys Gln Gln Ser Ser Leu His Ile Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Gln Pro Ser His Ala Gly Ile Tyr Leu Cys Gly Ala Ala Pro Thr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Ser Asn Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Leu Ser Val Lys Pro 
              130                 135 
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  141]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.2又名MA1 α鏈恆定域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys 
                  35                  40                  45              
          Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe 
                      100                 105                 110         
          Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala 
                  115                 120                 125             
          Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser 
              130                 135                 140     
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  21]]>
          Met Asp His Glu Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.1 β鏈CDR2域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Ser Tyr Asp Val Lys Met 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.1 β鏈CDR3域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Cys Ala Ser Asn Asn Arg Asp Ser Tyr Asn Ser Pro Leu His Phe 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.1 α鏈CDR1域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Tyr Ser Gly Ser Pro Glu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.1 α鏈CDR2域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          His Ile Ser Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  26]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.1 α鏈CDR3域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Cys Ala Leu Arg Ser Gly Gly Tyr Gln Lys Val Thr Phe 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  1388.2b β鏈CDR1域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Ser Gly Asp Leu Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.2b β鏈CDR2域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu 
          1               5       
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.2b β鏈CDR3域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Cys Ala Ser Ser Gln Gly Asp Glu Lys Leu Phe Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
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          <![CDATA[<400>  30]]>
          Asp Ser Ser Ser Thr Tyr 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.2b α鏈CDR2域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Ile Phe Ser Asn Met Asp Met 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.2b α鏈CDR3域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Cys Ala Glu Ser Ile Asp Ala Arg Leu Met Phe 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.3 β鏈CDR1域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Gly Thr Ser Asn Pro Asn 
          1               5       
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          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.3 β鏈CDR2域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Ser Val Gly Ile Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.3 β鏈CDR3域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Cys Ala Leu Ser Thr Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.3 α鏈CDR1域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Thr Ser Glu Asn Asn Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.3 α鏈CDR2域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn 
          1               5               
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          <![CDATA[<400>  38]]>
          Cys Ala Phe Met Lys Ser His Ser Gly Tyr Ile Phe 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.1b β鏈CDR1域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Gly Thr Ser Asn Pro Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  40]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.1b β鏈CDR2域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Ser Val Gly Ile Gly 
          1               5   
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.1b β鏈CDR3域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Cys Ala Trp Ser Val Ala Val Asn Thr Glu Ala Phe Phe 
          1               5                   10              
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.1b α鏈CDR1域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Thr Ser Glu Asn Asn Tyr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  43]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.1b α鏈CDR2域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn 
          1               5               
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          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.1b α鏈CDR3域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Cys Ala Phe Gly Glu Gly Ala Arg Leu Met Phe 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17804.2又名MA1 β鏈CDR1域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Gly Thr Ser Asn Pro Asn 
          1               5       
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  46]]>
          Ser Ile Gly Ile Asp 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  47]]>
          Cys Ala Trp Ser Val Thr Arg His Asn Glu Gln Phe Phe 
          1               5                   10              
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          <![CDATA[<400>  48]]>
          Lys Thr Leu Tyr Gly 
          1               5   
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  49]]>
          Leu Gln Lys Gly Gly Glu Glu 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  50]]>
          Cys Gly Ala Ala Pro Thr Tyr Ser Asn Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ile Phe 
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          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  18648.2 α鏈CDR3域(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Cys Ala Leu Arg Gly Leu Asn Tyr Gly Gln Asn Phe Val Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  399]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有訊號胜肽之1388.1 β鏈可變域(原生的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          atgggaatca ggctcctctg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat       60
          gtgaaagtaa cccagagctc gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg      120
          gaatgtgtcc aggatatgga ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg      180
          gggctacggc tgatctattt ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct      240
          gaggggtaca gtgtctctag agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc      300
          agcaccaacc agacatctat gtacctctgc gccagcaaca acagagacag ctacaacagc      360
          cccctccact ttgggaacgg gaccaggctc actgtgacg                             399
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  531]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.1 β鏈恆定域(原生的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          gaggacctga acaaagtgtt ccccccagag gtggccgtgt tcgagccttc tgaggccgag       60
          atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca ccggcttttt ccccgaccac      120
          gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcact ccggcgtgtg caccgatccc      180
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          agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact tcagatgcca ggtgcagttc      300
          tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggacagag ccaagcccgt gacacagatc      360
          gtgtctgccg aagcctgggg cagagccgat tgcggcttta cctccgtgtc ctatcagcag      420
          ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg gcaaggccac actgtacgcc      480
          gtgctggtgt ctgccctggt gctgatggcc atggtcaagc ggaaggactt c               531
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有訊號胜肽之1388.1 α鏈可變域(原生的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          atgaagccca ccctcatctc agtgcttgtg ataatattta tactcagagg aacaagagcc       60
          cagagagtga ctcagcccga gaagctcctc tctgtcttta aaggggcccc agtggagctg      120
          aagtgcaact attcctattc tgggagtcct gaactcttct ggtatgtcca gtactccaga      180
          caacgcctcc agttactctt gagacacatc tctagagaga gcatcaaagg cttcactgct      240
          gaccttaaca aaggcgagac atctttccac ctgaagaaac catttgctca agaggaagac      300
          tcagccatgt attactgcgc cctgagaagc ggcggctacc agaaggtgac ctttggaact      360
          ggaacaaagc tccaagtcat ccca                                             384
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  426]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.1 α鏈恆定域(原生的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          gatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag actctaaatc cagtgacaag       60
          tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct      120
          gatgtgtata tcacagacaa atgtgtgcta gacatgaggt ctatggactt caagagcaac      180
          agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc      240
          attattccag aagacacctt cttccccagc ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc      300
          gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc      360
          cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc      420
          agctga                                                                 426
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          <![CDATA[<211>  399]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有訊號胜肽之1388.1 β鏈可變域(經密碼子優化的NA) ]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          atgggaatta gactgctgtg ccgggtggcc ttctgcttcc tggctgtggg actggtggac       60
          gtgaaagtga cccagagcag cagatacctc gtgaagcgga ccggcgagaa ggtgttcctg      120
          gaatgcgtgc aggacatgga ccacgagaat atgttctggt acagacagga ccccggcctg      180
          ggcctgcggc tgatctactt cagctacgac gtgaagatga aggaaaaggg cgacatcccc      240
          gagggctaca gcgtgtccag agagaagaaa gagcggttca gcctgatcct ggaaagcgcc      300
          agcaccaacc agaccagcat gtacctgtgc gcctccaaca accgggacag ctacaacagc      360
          cccctgcact tcggcaacgg caccagactg accgtgacc                             399
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  531]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  1388.1 β鏈恆定域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          gaggacctga acaaagtgtt ccccccagag gtggccgtgt tcgagccttc tgaggccgag       60
          atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca ccggcttttt ccccgaccac      120
          gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcact ccggcgtgtg caccgatccc      180
          cagcctctga aagaacagcc cgccctgaac gacagccggt actgcctgtc cagcagactg      240
          agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact tcagatgcca ggtgcagttc      300
          tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggacagag ccaagcccgt gacacagatc      360
          gtgtctgccg aagcctgggg cagagccgat tgcggcttta cctccgtgtc ctatcagcag      420
          ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg gcaaggccac actgtacgcc      480
          gtgctggtgt ctgccctggt gctgatggcc atggtcaagc ggaaggactt c               531
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  384]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有訊號胜肽之1388.1 α鏈可變域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          atgaagccca ccctgatctc tgtgctcgtg atcatcttca tcctgcgggg caccagagcc       60
          cagagagtga cacagcctga gaagctgctg agcgtgttca agggcgctcc tgtggaactg      120
          aagtgcaact acagctacag cggcagcccc gagctgtttt ggtacgtgca gtacagccgg      180
          cagagactgc agctgctgct gcggcacatc agcagagaga gcatcaaggg cttcaccgcc      240
          gatctgaaca agggcgagac aagcttccac ctgaagaagc ccttcgccca ggaagaggac      300
          agcgccatgt actactgcgc cctgagatcc ggcggctacc agaaagtgac atttggcacc      360
          ggcaccaagc tgcaagtgat cccc                                             384
          <![CDATA[<210>  59]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  59]]>
          gacatccaga accccgaccc tgcagtgtac cagctgcggg acagcaagag cagcgacaag       60
          agcgtgtgcc tgttcaccga cttcgacagc cagaccaacg tgtcccagag caaggacagc      120
          gacgtgtaca tcaccgataa gtgcgtgctg gacatgcgga gcatggactt caagagcaac      180
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          attatccccg aggacacatt cttcccaagc cccgagagca gctgcgacgt gaagctggtg      300
          gaaaagagct tcgagacaga caccaacctg aacttccaga acctcagcgt gatcggcttc      360
          cggatcctgc tgctgaaggt ggccggcttc aacctgctga tgaccctgcg gctgtggtcc      420
          agctga                                                                 426
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          <![CDATA[<211>  390]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  60]]>
          atgggcttca ggctcctctg ctgtgtggcc ttttgtctcc tgggagcagg cccagtggat       60
          tctggagtca cacaaacccc aaagcacctg atcacagcaa ctggacagcg agtgacgctg      120
          agatgctccc ctaggtctgg agacctctct gtgtactggt accaacagag cctggaccag      180
          ggcctccagt tcctcattca gtattataat ggagaagaga gagcaaaagg aaacattctt      240
          gaacgattct ccgcacaaca gttccctgac ttgcactctg aactaaacct gagctctctg      300
          gagctggggg actcagcttt gtatttctgt gccagcagcc agggggatga aaaactgttt      360
          tttggcagtg gaacccagct ctctgtcttg                                       390
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          <![CDATA[<400>  61]]>
          gaggacctga acaaagtgtt ccccccagag gtggccgtgt tcgagccttc tgaggccgag       60
          atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca ccggcttttt ccccgaccac      120
          gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcact ccggcgtgtg caccgatccc      180
          cagcctctga aagaacagcc cgccctgaac gacagccggt actgcctgtc cagcagactg      240
          agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact tcagatgcca ggtgcagttc      300
          tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggacagag ccaagcccgt gacacagatc      360
          gtgtctgccg aagcctgggg cagagccgat tgcggcttta cctccgtgtc ctatcagcag      420
          ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg gcaaggccac actgtacgcc      480
          gtgctggtgt ctgccctggt gctgatggcc atggtcaagc ggaaggactt c               531
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          <![CDATA[<400>  62]]>
          atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt       60
          agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt      120
          ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct      180
          ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa      240
          agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc      300
          cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagagta tcgatgccag actcatgttt      360
          ggagatggaa ctcagctggt ggtgaagccc                                       390
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  63]]>
          gatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag actctaaatc cagtgacaag       60
          tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct      120
          gatgtgtata tcacagacaa atgtgtgcta gacatgaggt ctatggactt caagagcaac      180
          agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc      240
          attattccag aagacacctt cttccccagc ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc      300
          gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc      360
          cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc      420
          agctga                                                                 426
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          <![CDATA[<400>  64]]>
          atgggcttca gactgctgtg ctgcgtggcc ttctgtctgc tgggagccgg ccctgtggat       60
          agcggcgtga cacagacacc caagcacctg atcaccgcca ccggccagcg cgtgacactg      120
          agatgtagcc ctagaagcgg cgacctgagc gtgtactggt atcagcagag cctggaccag      180
          ggcctgcagt tcctgatcca gtactacaac ggcgaggaac gggccaaggg caacatcctg      240
          gaacggttca gcgcccagca gttccccgat ctgcacagcg agctgaacct gagcagcctg      300
          gaactgggcg acagcgccct gtacttctgt gccagttctc agggcgacga gaagctgttc      360
          ttcggcagcg gcacacagct gagcgtgctg                                       390
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          gaagatctga acaaggtgtt ccccccagag gtggccgtgt tcgagccttc tgaggccgag       60
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          cagcctctga aagaacagcc cgccctgaac gacagccggt actgcctgtc cagcagactg      240
          agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact tcagatgcca ggtgcagttc      300
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          ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg gcaaggccac cctgtacgcc      480
          gtgctggtgt ctgccctggt gctgatggcc atggtcaagc ggaaggactt c               531
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          <![CDATA[<400>  66]]>
          atgaagacct tcgccggctt cagcttcctg ttcctgtggc tgcagctgga ctgcatgagc       60
          agaggcgagg acgtggaaca gagcctgttt ctgtccgtgc gcgagggcga ctccagcgtg      120
          atcaattgca cctacaccga cagcagcagc acctacctgt attggtacaa gcaggaaccc      180
          ggcgctggcc tgcagctgct gacctacatc ttcagcaaca tggacatgaa gcaggaccag      240
          cggctgaccg tgctgctgaa caagaaggat aagcacctgt ccctgcggat cgccgatacc      300
          cagacaggcg actccgccat ctacttttgc gccgagagca tcgacgcccg gctgatgttt      360
          ggagatggca cccagctggt cgtgaagccc                                       390
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          gacatccaga accccgaccc tgcagtgtac cagctgcggg acagcaagag cagcgacaag       60
          agcgtgtgcc tgttcaccga cttcgacagc cagaccaacg tgtcccagag caaggacagc      120
          gacgtgtaca tcaccgataa gtgcgtgctg gacatgcgga gcatggactt caagagcaac      180
          agcgccgtgg cctggtccaa caagagcgac ttcgcctgcg ccaacgcctt caacaacagc      240
          attatccccg aggacacatt cttcccaagc cccgagagca gctgcgacgt gaagctggtg      300
          gaaaagagct tcgagacaga caccaacctg aacttccaga acctcagcgt gatcggcttc      360
          cggatcctgc tgctgaaggt ggccggcttc aacctgctga tgaccctgcg gctgtggtcc      420
          agctga                                                                 426
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          atgctctgct ctctccttgc ccttctcctg ggcactttct ttggggtcag atctcagact       60
          attcatcaat ggccagcgac cctggtgcag cctgtgggca gcccgctctc tctggagtgc      120
          actgtggagg gaacatcaaa ccccaaccta tactggtacc gacaggctgc aggcaggggc      180
          ctccagctgc tcttctactc cgttggtatt ggccagatca gctctgaggt gccccagaat      240
          ctctcagcct ccagacccca ggaccggcag ttcatcctga gttctaagaa gctccttctc      300
          agtgactctg gcttctatct ctgcgccctg agcaccagct acgagcagta cttcgggccg      360
          ggcaccaggc tcacggtcac a                                                381
          <![CDATA[<210>  69]]>
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          <![CDATA[<400>  69]]>
          gacctgaaaa acgtgttccc acccgaggtc gctgtgtttg agccatcaga agcagagatc       60
          tcccacaccc aaaaggccac actggtgtgc ctggccacag gcttctaccc cgaccacgtg      120
          gagctgagct ggtgggtgaa tgggaaggag gtgcacagtg gggtctgcac agacccgcag      180
          cccctcaagg agcagcccgc cctcaatgac tccagatact gcctgagcag ccgcctgagg      240
          gtctcggcca ccttctggca gaacccccgc aaccacttcc gctgtcaagt ccagttctac      300
          gggctctcgg agaatgacga gtggacccag gatagggcca aacctgtcac ccagatcgtc      360
          agcgccgagg cctggggtag agcagactgt ggcttcacct ccgagtctta ccagcaaggg      420
          gtcctgtctg ccaccatcct ctatgagatc ttgctaggga aggccacctt gtatgccgtg      480
          ctggtcagtg ccctcgtgct gatggccatg gtcaagagaa aggattccag aggctag         537
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          <![CDATA[<400>  70]]>
          atgacacgag ttagcttgct gtgggcagtc gtggtctcca cctgtcttga atccggcatg       60
          gcccagacag tcactcagtc tcaaccagag atgtctgtgc aggaggcaga gactgtgacc      120
          ctgagttgca catatgacac cagtgagaat aattattatt tgttctggta caagcagcct      180
          cccagcaggc agatgattct cgttattcgc caagaagctt ataagcaaca gaatgcaacg      240
          gagaatcgtt tctctgtgaa cttccagaaa gcagccaaat ccttcagtct caagatctca      300
          gactcacagc tgggggacac tgcgatgtat ttctgtgctt tcatgaagtc ccactccgga      360
          tacatctttg gaacaggcac caggctgaag gttttagca                             399
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          <![CDATA[<400>  71]]>
          gatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag actctaaatc cagtgacaag       60
          tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct      120
          gatgtgtata tcacagacaa atgtgtgcta gacatgaggt ctatggactt caagagcaac      180
          agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc      240
          attattccag aagacacctt cttccccagc ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc      300
          gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc      360
          cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc      420
          agctga                                                                 426
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          <![CDATA[<400>  72]]>
          atgctgtgtt ctctgctggc cctgctgctg ggcaccttct ttggagtgcg gagccagacc       60
          atccaccagt ggcctgctac actggtgcag cctgtgggca gccctctgag cctggaatgt      120
          accgtggaag gcaccagcaa ccccaacctg tactggtaca gacaggccgc tggcagaggc      180
          ctgcagctgc tgttttacag cgtgggcatc ggccagatca gcagcgaggt gccccagaat      240
          ctgagcgcca gcagacccca ggaccggcag tttatcctga gcagcaagaa gctgctgctg      300
          agcgacagcg gcttctacct gtgtgccctg agcaccagct acgagcagta cttcggccca      360
          ggcaccagac tgaccgtgac c                                                381
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          <![CDATA[<400>  73]]>
          gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg agccttctga ggccgagatc       60
          agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgt ctggccaccg gcttttaccc cgaccacgtg      120
          gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcactccg gcgtgtgcac cgatccccag      180
          cctctgaaag aacagcccgc cctgaacgac agccggtact gcctgtccag cagactgaga      240
          gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca gatgccaggt gcagttctac      300
          ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gacagagcca agcccgtgac ccagatcgtg      360
          tctgccgaag cctggggcag agccgattgc ggctttacca gcgagagcta ccagcagggc      420
          gtgctgtctg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggaa aggccaccct gtacgccgtg      480
          ctggtgtctg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga aggacagcag aggc            534
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          <![CDATA[<211>  399]]>
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          atgacccggg tgtcactgct gtgggctgtg gtggtgtcca cctgtctgga aagcggcatg       60
          gcccagaccg tgacacagtc ccagcctgag atgagcgtgc aggaagccga gacagtgacc      120
          ctgagctgca cctacgacac ctccgagaac aactactacc tgttttggta caagcagccc      180
          cccagccggc agatgatcct cgtgatcaga caggaagcct ataagcagca gaacgccacc      240
          gagaacagat tcagcgtgaa cttccagaag gccgccaaga gctttagcct gaagatcagc      300
          gacagccagc tgggcgacac cgccatgtac ttttgcgcct ttatgaagtc ccacagcggc      360
          tacatcttcg gcaccggcac acggctgaaa gtgctggct                             399
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  75]]>
          gacatccaga accccgaccc tgcagtgtac cagctgcggg acagcaagag cagcgacaag       60
          agcgtgtgcc tgttcaccga cttcgacagc cagaccaacg tgtcccagag caaggacagc      120
          gacgtgtaca tcaccgataa gtgcgtgctg gacatgcgga gcatggactt caagagcaac      180
          agcgccgtgg cctggtccaa caagagcgac ttcgcctgcg ccaacgcctt caacaacagc      240
          attatccccg aggacacatt cttcccaagc cccgagagca gctgcgacgt gaagctggtg      300
          gaaaagagct tcgagacaga caccaacctg aacttccaga acctcagcgt gatcggcttc      360
          cggatcctgc tgctgaaggt ggccggcttc aacctgctga tgaccctgcg gctgtggtcc      420
          agctga                                                                 426
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          atgctctgct ctctccttgc ccttctcctg ggcactttct ttggggtcag atctcagact       60
          attcatcaat ggccagcgac cctggtgcag cctgtgggca gcccgctctc tctggagtgc      120
          actgtggagg gaacatcaaa ccccaaccta tactggtacc gacaggctgc aggcaggggc      180
          ctccagctgc tcttctactc cgttggtatt ggccagatca gctctgaggt gccccagaat      240
          ctctcagcct ccagacccca ggaccggcag ttcatcctga gttctaagaa gctccttctc      300
          agtgactctg gcttctatct ctgtgcctgg agtgttgcgg tgaacactga agctttcttt      360
          ggacaaggca ccagactcac agttgta                                          387
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  77]]>
          gaggacctga acaaagtgtt ccccccagag gtggccgtgt tcgagccttc tgaggccgag       60
          atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca ccggcttttt ccccgaccac      120
          gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcact ccggcgtgtg caccgatccc      180
          cagcctctga aagaacagcc cgccctgaac gacagccggt actgcctgtc cagcagactg      240
          agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact tcagatgcca ggtgcagttc      300
          tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggacagag ccaagcccgt gacacagatc      360
          gtgtctgccg aagcctgggg cagagccgat tgcggcttta cctccgtgtc ctatcagcag      420
          ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg gcaaggccac actgtacgcc      480
          gtgctggtgt ctgccctggt gctgatggcc atggtcaagc ggaaggactt c               531
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          atgacacgag ttagcttgct gtgggcagtc gtggtctcca cctgtcttga atccggcatg       60
          gcccagacag tcactcagtc tcaaccagag atgtctgtgc aggaggcaga gactgtgacc      120
          ctgagttgca catatgacac cagtgagaat aattattatt tgttctggta caagcagcct      180
          cccagcaggc agatgattct cgttattcgc caagaagctt ataagcaaca gaatgcaacg      240
          gagaatcgtt tctctgtgaa cttccagaaa gcagccaaat ccttcagtct caagatctca      300
          gactcacagc tgggggacac tgcgatgtat ttctgcgcct tcggcgaggg cgccagactc      360
          atgtttggag atggaactca gctggtggtg aagccc                                396
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          gatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag actctaaatc cagtgacaag       60
          tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct      120
          gatgtgtata tcacagacaa atgtgtgcta gacatgaggt ctatggactt caagagcaac      180
          agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc      240
          attattccag aagacacctt cttccccagc ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc      300
          gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc      360
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          agctga                                                                 426
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          atgctgtgtt ctctgctggc cctgctgctg ggcaccttct ttggagtgcg gagccagacc       60
          atccaccagt ggcctgctac actggtgcag cctgtgggca gccctctgag cctggaatgt      120
          accgtggaag gcaccagcaa ccccaacctg tactggtaca gacaggccgc tggcagaggc      180
          ctgcagctgc tgttttacag cgtgggcatc ggccagatca gcagcgaggt gccccagaat      240
          ctgagcgcca gcagacccca ggaccggcag tttatcctga gcagcaagaa gctgctgctg      300
          agcgacagcg gcttctacct gtgcgcttgg agcgtggccg tgaacaccga ggcattcttt      360
          gggcagggca cccggctgac cgtggtg                                          387
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          <![CDATA[<400>  81]]>
          gaagatctga acaaggtgtt ccccccagag gtggccgtgt tcgagccttc tgaggccgag       60
          atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca ccggcttttt ccccgaccac      120
          gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcact ccggcgtgtg caccgatccc      180
          cagcctctga aagaacagcc cgccctgaac gacagccggt actgcctgtc cagcagactg      240
          agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact tcagatgcca ggtgcagttc      300
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          gtgctggtgt ctgccctggt gctgatggcc atggtcaagc ggaaggactt c               531
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          atgaccagag tgtctctgct gtgggctgtg gtggtgtcca cctgtctgga aagcggcatg       60
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          ctgagctgca cctacgacac cagcgagaac aactactacc tgttttggta caagcagccc      180
          cccagccggc agatgatcct cgtgatcaga caggaagcct ataagcagca gaacgccacc      240
          gagaacagat tcagcgtgaa cttccagaag gccgccaaga gcttcagcct gaagatcagc      300
          gacagccagc tgggcgacac cgccatgtac ttttgcgcct ttggcgaggg cgccagactg      360
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          gacatccaga accccgaccc tgcagtgtac cagctgcggg acagcaagag cagcgacaag       60
          agcgtgtgcc tgttcaccga cttcgacagc cagaccaacg tgtcccagag caaggacagc      120
          gacgtgtaca tcaccgataa gtgcgtgctg gacatgcgga gcatggactt caagagcaac      180
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          agctga                                                                 426
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          atgctctgct ctctccttgc ccttctcctg ggcactttct ttggggtcag atctcagact       60
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          actgtggagg gaacatcaaa ccccaaccta tactggtacc gacaggctgc aggcaggggc      180
          ctccagctgc tcttctactc cattggtatt gaccagatca gctctgaggt gccccagaat      240
          ctctcagcct ccagacccca ggaccggcag ttcattctga gttctaagaa gctcctcctc      300
          agtgactctg gcttctatct ctgtgcctgg agtgtaacca ggcacaatga gcagttcttc      360
          gggccaggga cacggctcac cgtgcta                                          387
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          gacctgaaaa acgtgttccc acccgaggtc gctgtgtttg agccatcaga agcagagatc       60
          tcccacaccc aaaaggccac actggtgtgc ctggccacag gcttctaccc cgaccacgtg      120
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          gaactggagc agagtcctca gtccttgatc gtccaagagg gaaagaatct caccataaac      120
          tgcacgtcat caaagacgtt atatggctta tactggtata agcaaaagta tggtgaaggt      180
          cttatcttct tgatgatgct acagaaaggt ggggaagaga aaagtcatga aaagataact      240
          gccaagttgg atgagaaaaa gcagcaaagt tccctgcata tcacagcctc ccagcccagc      300
          catgcaggca tctacctctg tggagcagcc cctacatact cgaattatgg aggaagccaa      360
          ggaaatctca tctttggaaa aggcactaaa ctctctgtta aacca                      405
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          gatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag actctaaatc cagtgacaag       60
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          cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc      420
          agctga                                                                 426
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          atgctgtgtt ctctgctggc tctgctgctg ggcaccttct ttggagtgcg gagccagacc       60
          atccaccagt ggcctgctac actggtgcag cctgtgggca gccctctgag cctggaatgt      120
          accgtggaag gcaccagcaa ccccaacctg tactggtaca gacaggccgc tggcagaggc      180
          ctgcagctgc tgttttacag catcggcatc gaccagatca gcagcgaggt gccccagaac      240
          ctgagcgcca gcagacccca ggaccggcag tttatcctga gcagcaagaa gctgctgctg      300
          agcgacagcg gcttctacct gtgcgcttgg agcgtgaccc ggcacaacga gcagttcttt      360
          ggccctggca cccggctgac cgtgctg                                          387
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          agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgt ctggccaccg gcttttaccc cgaccacgtg      120
          gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcactccg gcgtgtgcac cgatccccag      180
          cctctgaaag aacagcccgc cctgaacgac agccggtact gcctgtccag cagactgaga      240
          gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca gatgccaggt gcagttctac      300
          ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gacagagcca agcccgtgac ccagatcgtg      360
          tctgccgaag cctggggcag agccgattgc ggctttacca gcgagagcta ccagcagggc      420
          gtgctgtctg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggaa aggccaccct gtacgccgtg      480
          ctggtgtctg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga aggacagcag aggc            534
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          atgctgtgca gcctgctggc cctgctgctg ggaacatttt tcgagccccg gaccagccag       60
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          tgcaccagct ccaagacact gtacggcctg tattggtata agcagaagta cggcgagggc      180
          ctgatcttcc tgatgatgct gcagaagggc ggcgaggaaa agagccacga gaagatcacc      240
          gccaagctgg acgagaagaa gcagcagtcc agcctgcaca tcaccgcctc ccagccttct      300
          cacgccggca tctatctgtg tggcgccgct cccacctaca gcaactatgg cggcagccag      360
          ggcaatctga tcttcggcaa gggcaccaag ctgagcgtga agccc                      405
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          gacatccaga accccgaccc tgcagtgtac cagctgcggg acagcaagag cagcgacaag       60
          agcgtgtgcc tgttcaccga cttcgacagc cagaccaacg tgtcccagag caaggacagc      120
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          gaaaagagct tcgagacaga caccaacctg aacttccaga acctcagcgt gatcggcttc      360
          cggatcctgc tgctgaaggt ggccggcttc aacctgctga tgaccctgcg gctgtggtcc      420
          agctga                                                                 426
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          agctacgacg tgaagatg                                                     18
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          tacagcggca gccccgag                                                     18
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          <![CDATA[<400>  96]]>
          cacatcagca ga                                                           12
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          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          tgcgccctga gatccggcgg ctaccagaaa gtgacattt                              39
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          agcggcgacc tgagc                                                        15
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          <![CDATA[<220>]]>
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          tactacaacg gcgaggaa                                                     18
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          tactacaacg gcgaggaa                                                     18
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          atcttcagca acatggacat g                                                 21
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          <![CDATA[<400>  113]]>
          accagcgaga acaactacta c                                                 21
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17084.1b  α鏈CDR2域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          caggaagcct ataagcagca gaac                                              24
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  33]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17084.1b  α鏈CDR3域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          tgcgcctttg gcgagggcgc cagactgatg ttt                                    33
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17084.2又名MA1 β鏈CDR1域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          ggcaccagca accccaac                                                     18
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17084.2又名MA1 β鏈CDR2域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          agcatcggca tcgac                                                        15
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17084.2又名MA1 β鏈CDR3域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          tgcgcttgga gcgtgacccg gcacaacgag cagttcttt                              39
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17084.2又名MA1 α鏈CDR1域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          aagacactgt acggc                                                        15
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17084.2又名MA1 α鏈CDR2域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          ctgcagaagg gcggcgagga a                                                 21
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  57]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  17084.2又名MA1 α鏈CDR3域(經密碼子優化的NA)]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          tgtggcgccg ctcccaccta cagcaactat ggcggcagcc agggcaatct gatcttc          57
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  309]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(309)]]>
          <![CDATA[<223>  人類MAGE-A1(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Met Ser Leu Glu Gln Arg Ser Leu His Cys Lys Pro Glu Glu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Gln Gln Glu Ala Leu Gly Leu Val Cys Val Gln Ala Ala Thr 
                      20                  25                  30          
          Ser Ser Ser Ser Pro Leu Val Leu Gly Thr Leu Glu Glu Val Pro Thr 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Ser Thr Asp Pro Pro Gln Ser Pro Gln Gly Ala Ser Ala Phe 
              50                  55                  60                  
          Pro Thr Thr Ile Asn Phe Thr Arg Gln Arg Gln Pro Ser Glu Gly Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Arg Glu Glu Glu Gly Pro Ser Thr Ser Cys Ile Leu Glu Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Phe Arg Ala Val Ile Thr Lys Lys Val Ala Asp Leu Val Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu Pro Val Thr Lys Ala Glu Met 
                  115                 120                 125             
          Leu Glu Ser Val Ile Lys Asn Tyr Lys His Cys Phe Pro Glu Ile Phe 
              130                 135                 140                 
          Gly Lys Ala Ser Glu Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr Val Leu Val Thr Cys Leu Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp Asn Gln Ile Met Pro Lys Thr 
                      180                 185                 190         
          Gly Phe Leu Ile Ile Val Leu Val Met Ile Ala Met Glu Gly Gly His 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Glu Glu Glu Ile Trp Glu Glu Leu Ser Val Met Glu Val Tyr 
              210                 215                 220                 
          Asp Gly Arg Glu His Ser Ala Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Asp Leu Val Gln Glu Lys Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Asp 
                          245                 250                 255     
          Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala 
                      260                 265                 270         
          Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser Ala 
                  275                 280                 285             
          Arg Val Arg Phe Phe Phe Pro Ser Leu Arg Glu Ala Ala Leu Arg Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Glu Glu Gly Val 
          305                 
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人類MAGE-A1 278-286(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  豬鐵士古病毒-1 2A(P2A)胜肽(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  口蹄疫病毒2A(F2A)胜肽(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  馬鼻炎A病毒(ERAV)2A(E2A)胜肽(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Asn Pro Gly Pro 
                      20  
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  明脈扁刺蛾病毒2A(T2A)胜肽(胺基酸)]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  66]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  豬鐵士古病毒-1 2A(P2A)胜肽(NA)]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          ggaagcggag ctactaactt cagcctgctg aagcaggctg gagacgtgga ggagaaccct       60
          ggacct                                                                  66
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  66]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  豬鐵士古病毒-1 2A(P2A)胜肽(CO-NA)]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          ggttccggag ccacgaactt ctctctgtta aagcaagcag gagacgtgga agaaaacccc       60
          ggtccc                                                                  66
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  75]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  口蹄疫病毒2A(F2A)胜肽(NA)]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          ggaagcggag tgaaacagac tttgaatttt gaccttctca agttggcggg agacgtggag       60
          tccaaccctg gacct                                                        75
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  69]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  馬鼻炎A病毒(ERAV)2A(E2A)胜肽(NA)]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          ggaagcggac agtgtactaa ttatgctctc ttgaaattgg ctggagatgt tgagagcaac       60
          cctggacct                                                               69
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  63]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  明脈扁刺蛾病毒2A(T2A)胜肽(NA)]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          ggaagcggag agggcagagg aagtctgcta acatgcggtg acgtcgagga gaatcctgga       60
          cct                                                                     63
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  甘胺酸-絲胺酸連接子(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  甘胺酸-絲胺酸連接子(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Gly Ser Thr Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser 
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          <![CDATA[<400>  135]]>
          caccggagaa tcaaaatcgg tgaat                                             25
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  136]]>
          aaacattcac cgattttgat tctcc                                             25
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          <![CDATA[<400>  137]]>
          caccgcagtt gtgtgacacg gaag                                              24
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
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          <![CDATA[<400>  138]]>
          aaaccttccg tgtcacacaa ctgc                                              24
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          <![CDATA[<400>  139]]>
          caccggcaaa ggtgagtgag acttt                                             25
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          <![CDATA[<400>  140]]>
          aaacaaagtc tcactcacct ttgcc                                             25
          <![CDATA[<210>  141]]>
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          caccggtttc tgcagccgct ttggg                                             25
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
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          <![CDATA[<400>  142]]>
          aaaccccaaa gcggctgcag aaacc                                             25
          <![CDATA[<210>  143]]>
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          <![CDATA[<400>  143]]>
          Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr Trp Asn Leu Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser Asn Pro Thr Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala Ala Ser Pro Thr Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala Ala Glu Gly Leu Asp 
              50                  55                  60                  
          Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp Thr Phe Val Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr Tyr Phe Cys Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe Val Pro Val Phe Leu 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn Arg Arg Arg 
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          Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser Gly Asp Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Leu Ser Ala Arg Tyr Val 
              210                 
          <![CDATA[<210>  144]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  144]]>
          Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn Lys Met Val 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met Arg Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp Ser His His Glu Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg Phe Ile Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ser 
                      100                 105                 110         
          Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg 
                          165                 170                 175     
          Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Phe Tyr Lys 
                      180                 185                 
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  200]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CD8共受體β鏈同功型2(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn Lys Met Val 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met Arg Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp Ser His His Glu Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg Phe Ile Leu 
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          Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg 
                          165                 170                 175     
          Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Leu Arg Leu His Pro Leu 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys Cys Ser Arg Met Asp Tyr 
                  195                 200 
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          <![CDATA[<400>  146]]>
          Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn Lys Met Val 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met Arg Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp Ser His His Glu Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg Phe Ile Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ser 
                      100                 105                 110         
          Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg 
                          165                 170                 175     
          Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys Phe Asn Ile Val Cys 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys Phe Gln Ile Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu Gln Lys Asp Ile Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln 
          225 
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  225]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CD8共受體β鏈同功型4(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn Lys Met Val 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met Arg Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp Ser His His Glu Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg Phe Ile Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ser 
                      100                 105                 110         
          Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro Thr Lys Lys Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro Glu Thr Gln Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu Val Ala Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His Leu Cys Cys Arg Arg 
                          165                 170                 175     
          Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys Phe Asn Ile Val Cys 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys Phe Gln Ile Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu Gln Lys Asp Ile Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln 
          225 
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  222]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CD8共受體β鏈同功型5(aa)]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln Thr Asn Lys Met Val 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser Asn Met Arg Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp Ser His His Glu Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile His Gly Glu Glu Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala Ser Arg Phe Ile Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Met 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ser 
                      100                 105                 110         
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              130                 135                 140                 
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                          165                 170                 175     
          Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Pro Gln Gly Glu Gly Ile 
                      180                 185                 190         
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          Thr Thr Ser Gln Lys Leu Leu Asn Pro Trp Ile Leu Lys Thr 
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          <![CDATA[<400>  149]]>
          atggctctgc ctgtgacagc tctgctgctg cctctggctc tgcttctgca tgccgctaga       60
          cccagccagt tcagagtgtc ccctctggac agaacctgga acctgggcga gacagtggaa      120
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          agaggtgctg ccgcctctcc tacctttctg ctgtacctga gccagaacaa gcccaaggcc      240
          gccgaaggac tggacaccca gagattcagc ggcaagagac tgggcgacac cttcgtgctg      300
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          cctgctccta gacctcctac accagctcct acaatcgcca gccagcctct gtctctgagg      480
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          <![CDATA[<400>  150]]>
          atgaggccta gactgtggct gcttctggct gcccagctga cagtgctgca cggcaattct       60
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          agccccgagc tgacatttgg caagggaaca cagctgagcg tggtggactt cctgcctact      420
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          gagacacaaa agggccctct gtgcagccct atcacactgg gattgctggt ggctggcgtt      540
          ctggtcctgc tggtgtctct gggagttgcc atccacctgt gctgtagaag aaggcgggcc      600
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          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  921]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<223>  編碼具有訊號胜肽之17804.1又名MA1 TCR β鏈的多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          atgctgtgtt ctctgctggc tctgctgctg ggcaccttct ttggagtgcg gagccagacc       60
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          gtgttcgagc cttctgaggc cgagatcagc cacacccaga aagccaccct cgtgtgtctg      480
          gccaccggct tttaccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg      540
          cactccggcg tgtgcaccga tccccagcct ctgaaagaac agcccgccct gaacgacagc      600
          cggtactgcc tgtccagcag actgagagtg tccgccacct tctggcagaa cccccggaac      660
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          agagccaagc ccgtgaccca gatcgtgtct gccgaagcct ggggcagagc cgattgcggc      780
          tttaccagcg agagctacca gcagggcgtg ctgtctgcca ccatcctgta cgagatcctg      840
          ctgggaaagg ccaccctgta cgccgtgctg gtgtctgccc tggtgctgat ggccatggtc      900
          aagcggaagg acagcagagg c                                                921
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  831]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  編碼具有訊號胜肽之17804.1又名MA1 TCR α鏈的多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          atgctgtgca gcctgctggc cctgctgctg ggaacatttt tcgagccccg gaccagccag       60
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          ctgatcttcc tgatgatgct gcagaagggc ggcgaggaaa agagccacga gaagatcacc      240
          gccaagctgg acgagaagaa gcagcagtcc agcctgcaca tcaccgcctc ccagccttct      300
          cacgccggca tctatctgtg tggcgccgct cccacctaca gcaactatgg cggcagccag      360
          ggcaatctga tcttcggcaa gggcaccaag ctgagcgtga agcccgacat ccagaacccc      420
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          accgacttcg acagccagac caacgtgtcc cagagcaagg acagcgacgt gtacatcacc      540
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          tccaacaaga gcgacttcgc ctgcgccaac gccttcaaca acagcattat ccccgaggac      660
          acattcttcc caagccccga gagcagctgc gacgtgaagc tggtggaaaa gagcttcgag      720
          acagacacca acctgaactt ccagaacctc agcgtgatcg gcttccggat cctgctgctg      780
          aaggtggccg gcttcaacct gctgatgacc ctgcggctgt ggtccagctg a               831
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  3282]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  編碼[CD8共受體α鏈-經修飾T2A胜肽-CD8共受體β鏈-P2A胜肽-17804.1又名MA1 TCRβ鏈-P2A胜肽-17804.1又名MA1 TCRα鏈(具有訊號胜肽)]的多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          atggctctgc ctgtgacagc tctgctgctg cctctggctc tgcttctgca tgccgctaga       60
          cccagccagt tcagagtgtc ccctctggac agaacctgga acctgggcga gacagtggaa      120
          ctgaagtgcc aggtgctgct gagcaatcct accagcggct gcagctggct gtttcagcct      180
          agaggtgctg ccgcctctcc tacctttctg ctgtacctga gccagaacaa gcccaaggcc      240
          gccgaaggac tggacaccca gagattcagc ggcaagagac tgggcgacac cttcgtgctg      300
          accctgagcg acttcagaag agagaacgag ggctactact tctgcagcgc cctgagcaac      360
          agcatcatgt acttcagcca cttcgtgccc gtgtttctgc ccgccaagcc tacaacaacc      420
          cctgctccta gacctcctac accagctcct acaatcgcca gccagcctct gtctctgagg      480
          ccagaagctt gtagacctgc tgctggcgga gccgtgcata caagaggact ggatttcgcc      540
          tgcgacatct acatctgggc ccctctggct ggaacatgtg gcgtgctgct gctgtccctg      600
          gtcatcaccc tgtactgcaa ccaccggaac aggcggagag tgtgcaagtg ccctagacct      660
          gtggtcaaga gcggcgacaa gcctagcctg agcgccagat atgttggcag cggagaaggc      720
          agaggctccc tgcttacatg cggcgacgtg gaagagaacc ccggacctat gaggcctaga      780
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          acccctgcct acatcaaggt gcagaccaac aagatggtca tgctgagctg cgaggccaag      900
          atcagcctgt ccaacatgcg gatctactgg ctgcggcaga gacaggcccc tagctctgat      960
          agccaccacg agtttctggc cctgtgggat tctgccaagg gcaccattca cggcgaggaa     1020
          gtggaacaag agaagatcgc cgtgttccgg gacgccagca gattcatcct gaacctgacc     1080
          agcgtgaagc ccgaggacag cggcatctat ttctgcatga tcgtgggcag ccccgagctg     1140
          acatttggca agggaacaca gctgagcgtg gtggacttcc tgcctactac agcccagcct     1200
          accaagaagt ctaccctgaa gaaacgcgtg tgcagactgc ccaggcctga gacacaaaag     1260
          ggccctctgt gcagccctat cacactggga ttgctggtgg ctggcgttct ggtcctgctg     1320
          gtgtctctgg gagttgccat ccacctgtgc tgtagaagaa ggcgggccag actgcggttc     1380
          atgaagcagt tctacaaagg cagcggcgcc accaacttca gcctgctgaa acaagccggc     1440
          gacgtcgagg aaaatcctgg acctatgctg tgttctctgc tggctctgct gctgggcacc     1500
          ttctttggag tgcggagcca gaccatccac cagtggcctg ctacactggt gcagcctgtg     1560
          ggcagccctc tgagcctgga atgtaccgtg gaaggcacca gcaaccccaa cctgtactgg     1620
          tacagacagg ccgctggcag aggcctgcag ctgctgtttt acagcatcgg catcgaccag     1680
          atcagcagcg aggtgcccca gaacctgagc gccagcagac cccaggaccg gcagtttatc     1740
          ctgagcagca agaagctgct gctgagcgac agcggcttct acctgtgcgc ttggagcgtg     1800
          acccggcaca acgagcagtt ctttggccct ggcacccggc tgaccgtgct ggacctgaag     1860
          aacgtgttcc ccccagaggt ggccgtgttc gagccttctg aggccgagat cagccacacc     1920
          cagaaagcca ccctcgtgtg tctggccacc ggcttttacc ccgaccacgt ggaactgtct     1980
          tggtgggtca acggcaaaga ggtgcactcc ggcgtgtgca ccgatcccca gcctctgaaa     2040
          gaacagcccg ccctgaacga cagccggtac tgcctgtcca gcagactgag agtgtccgcc     2100
          accttctggc agaacccccg gaaccacttc agatgccagg tgcagttcta cggcctgagc     2160
          gagaacgacg agtggaccca ggacagagcc aagcccgtga cccagatcgt gtctgccgaa     2220
          gcctggggca gagccgattg cggctttacc agcgagagct accagcaggg cgtgctgtct     2280
          gccaccatcc tgtacgagat cctgctggga aaggccaccc tgtacgccgt gctggtgtct     2340
          gccctggtgc tgatggccat ggtcaagcgg aaggacagca gaggcggttc cggagccacg     2400
          aacttctctc tgttaaagca agcaggagac gtggaagaaa accccggtcc catgctgtgc     2460
          agcctgctgg ccctgctgct gggaacattt ttcgagcccc ggaccagcca ggaactggaa     2520
          cagagcccac agagcctgat cgtgcaggaa ggcaagaacc tgaccatcaa ctgcaccagc     2580
          tccaagacac tgtacggcct gtattggtat aagcagaagt acggcgaggg cctgatcttc     2640
          ctgatgatgc tgcagaaggg cggcgaggaa aagagccacg agaagatcac cgccaagctg     2700
          gacgagaaga agcagcagtc cagcctgcac atcaccgcct cccagccttc tcacgccggc     2760
          atctatctgt gtggcgccgc tcccacctac agcaactatg gcggcagcca gggcaatctg     2820
          atcttcggca agggcaccaa gctgagcgtg aagcccgaca tccagaaccc cgaccctgca     2880
          gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gacaagagcg tgtgcctgtt caccgacttc     2940
          gacagccaga ccaacgtgtc ccagagcaag gacagcgacg tgtacatcac cgataagtgc     3000
          gtgctggaca tgcggagcat ggacttcaag agcaacagcg ccgtggcctg gtccaacaag     3060
          agcgacttcg cctgcgccaa cgccttcaac aacagcatta tccccgagga cacattcttc     3120
          ccaagccccg agagcagctg cgacgtgaag ctggtggaaa agagcttcga gacagacacc     3180
          aacctgaact tccagaacct cagcgtgatc ggcttccgga tcctgctgct gaaggtggcc     3240
          ggcttcaacc tgctgatgac cctgcggctg tggtccagct ga                        3282
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  具有GSG連接子之經修飾T2A胜肽]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  大範圍核酸酶(Meganuclease)基序]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Leu Ala Gly Leu Ile Asp Ala Asp Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  大範圍核酸酶基序]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          Gly Ile Tyr Tyr Ile Gly 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  大範圍核酸酶基序]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  變異體]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa係Asp或Glu]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  變異體]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa係任何天然存在的胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          Pro Asp Xaa Xaa Lys 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  179]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TCR Cβ域]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys 
                          85                  90                  95      
          Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp 
                      100                 105                 110         
          Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg 
                  115                 120                 125             
          Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Arg Gly 
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  3279]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  編碼[CD8共受體α鏈-經修飾T2A胜肽-CD8共受體β鏈-P2A胜肽-17804.1又名MA1 TCRβ鏈-P2A胜肽-17804.1又名MA1 TCRα鏈(具有訊號胜肽)]的多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          atggctctgc ctgtgacagc tctgctgctg cctctggctc tgcttctgca tgccgctaga       60
          cccagccagt tcagagtgtc ccctctggac agaacctgga acctgggcga gacagtggaa      120
          ctgaagtgcc aggtgctgct gagcaatcct accagcggct gcagctggct gtttcagcct      180
          agaggtgctg ccgcctctcc tacctttctg ctgtacctga gccagaacaa gcccaaggcc      240
          gccgaaggac tggacaccca gagattcagc ggcaagagac tgggcgacac cttcgtgctg      300
          accctgagcg acttcagaag agagaacgag ggctactact tctgcagcgc cctgagcaac      360
          agcatcatgt acttcagcca cttcgtgccc gtgtttctgc ccgccaagcc tacaacaacc      420
          cctgctccta gacctcctac accagctcct acaatcgcca gccagcctct gtctctgagg      480
          ccagaagctt gtagacctgc tgctggcgga gccgtgcata caagaggact ggatttcgcc      540
          tgcgacatct acatctgggc ccctctggct ggaacatgtg gcgtgctgct gctgtccctg      600
          gtcatcaccc tgtactgcaa ccaccggaac aggcggagag tgtgcaagtg ccctagacct      660
          gtggtcaaga gcggcgacaa gcctagcctg agcgccagat atgttggcag cggagaaggc      720
          agaggctccc tgcttacatg cggcgacgtg gaagagaacc ccggacctat gaggcctaga      780
          ctgtggctgc ttctggctgc ccagctgaca gtgctgcacg gcaattctgt cctgcagcag      840
          acccctgcct acatcaaggt gcagaccaac aagatggtca tgctgagctg cgaggccaag      900
          atcagcctgt ccaacatgcg gatctactgg ctgcggcaga gacaggcccc tagctctgat      960
          agccaccacg agtttctggc cctgtgggat tctgccaagg gcaccattca cggcgaggaa     1020
          gtggaacaag agaagatcgc cgtgttccgg gacgccagca gattcatcct gaacctgacc     1080
          agcgtgaagc ccgaggacag cggcatctat ttctgcatga tcgtgggcag ccccgagctg     1140
          acatttggca agggaacaca gctgagcgtg gtggacttcc tgcctactac agcccagcct     1200
          accaagaagt ctaccctgaa gaaacgcgtg tgcagactgc ccaggcctga gacacaaaag     1260
          ggccctctgt gcagccctat cacactggga ttgctggtgg ctggcgttct ggtcctgctg     1320
          gtgtctctgg gagttgccat ccacctgtgc tgtagaagaa ggcgggccag actgcggttc     1380
          atgaagcagt tctacaaagg cagcggcgcc accaacttca gcctgctgaa acaagccggc     1440
          gacgtcgagg aaaatcctgg acctatgctg tgttctctgc tggctctgct gctgggcacc     1500
          ttctttggag tgcggagcca gaccatccac cagtggcctg ctacactggt gcagcctgtg     1560
          ggcagccctc tgagcctgga atgtaccgtg gaaggcacca gcaaccccaa cctgtactgg     1620
          tacagacagg ccgctggcag aggcctgcag ctgctgtttt acagcatcgg catcgaccag     1680
          atcagcagcg aggtgcccca gaacctgagc gccagcagac cccaggaccg gcagtttatc     1740
          ctgagcagca agaagctgct gctgagcgac agcggcttct acctgtgcgc ttggagcgtg     1800
          acccggcaca acgagcagtt ctttggccct ggcacccggc tgaccgtgct ggacctgaag     1860
          aacgtgttcc ccccagaggt ggccgtgttc gagccttctg aggccgagat cagccacacc     1920
          cagaaagcca ccctcgtgtg tctggccacc ggcttttacc ccgaccacgt ggaactgtct     1980
          tggtgggtca acggcaaaga ggtgcactcc ggcgtgtgca ccgatcccca gcctctgaaa     2040
          gaacagcccg ccctgaacga cagccggtac tgcctgtcca gcagactgag agtgtccgcc     2100
          accttctggc agaacccccg gaaccacttc agatgccagg tgcagttcta cggcctgagc     2160
          gagaacgacg agtggaccca ggacagagcc aagcccgtga cccagatcgt gtctgccgaa     2220
          gcctggggca gagccgattg cggctttacc agcgagagct accagcaggg cgtgctgtct     2280
          gccaccatcc tgtacgagat cctgctggga aaggccaccc tgtacgccgt gctggtgtct     2340
          gccctggtgc tgatggccat ggtcaagcgg aaggacagca gaggcggttc cggagccacg     2400
          aacttctctc tgttaaagca agcaggagac gtggaagaaa accccggtcc catgctgtgc     2460
          agcctgctgg ccctgctgct gggaacattt ttcgagcccc ggaccagcca ggaactggaa     2520
          cagagcccac agagcctgat cgtgcaggaa ggcaagaacc tgaccatcaa ctgcaccagc     2580
          tccaagacac tgtacggcct gtattggtat aagcagaagt acggcgaggg cctgatcttc     2640
          ctgatgatgc tgcagaaggg cggcgaggaa aagagccacg agaagatcac cgccaagctg     2700
          gacgagaaga agcagcagtc cagcctgcac atcaccgcct cccagccttc tcacgccggc     2760
          atctatctgt gtggcgccgc tcccacctac agcaactatg gcggcagcca gggcaatctg     2820
          atcttcggca agggcaccaa gctgagcgtg aagcccgaca tccagaaccc cgaccctgca     2880
          gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gacaagagcg tgtgcctgtt caccgacttc     2940
          gacagccaga ccaacgtgtc ccagagcaag gacagcgacg tgtacatcac cgataagtgc     3000
          gtgctggaca tgcggagcat ggacttcaag agcaacagcg ccgtggcctg gtccaacaag     3060
          agcgacttcg cctgcgccaa cgccttcaac aacagcatta tccccgagga cacattcttc     3120
          ccaagccccg agagcagctg cgacgtgaag ctggtggaaa agagcttcga gacagacacc     3180
          aacctgaact tccagaacct cagcgtgatc ggcttccgga tcctgctgct gaaggtggcc     3240
          ggcttcaacc tgctgatgac cctgcggctg tggtccagc                            3279

Claims

一種治療在一受試者中與MAGE-A1表現相關之一癌症或疾病或病症的方法，該方法包含投予包含一結合蛋白的一經修飾免疫細胞群體給該受試者，該結合蛋白包含： a)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列； b)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 30-32之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 27-29之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列； c)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 36-38之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 33-35之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列； d)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 42-44之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 39-41之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列；或者 e)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 24-26之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 21-23之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，其中該癌症或疾病或病症或其一細胞表現MAGE-A1，且其中該受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性。
如請求項1之方法，其中該方法進一步包含，在投予該經修飾免疫細胞群體之前，鑑別該受試者為對HLA B*49:01之表現呈陰性。
如請求項1或請求項2之方法，其中該受試者對HLA A*02:01之表現呈陽性或已被鑑別為呈陽性。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該方法進一步包含，在投予該經修飾免疫細胞群體之前，鑑別該受試者為對HLA A*02:01之表現呈陽性。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該受試者係經淋巴細胞清除(lymphodepleted)或者已經歷一淋巴細胞清除(lymphodepletion)程序。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該方法進一步包含提供淋巴細胞清除給該受試者，其中任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體之前提供該淋巴細胞清除，其中進一步任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體的前4天、前3天、前2天、及/或前1天提供該淋巴細胞清除。
如請求項6之方法，其中提供淋巴細胞清除包含投予一淋巴細胞清除化學療法給該受試者。
如請求項7之方法，其中該淋巴細胞清除化學療法包含環磷醯胺(cyclophosphamide)、氟達拉濱(fludarabine)或其等之組合，其中任選地，該淋巴細胞清除化學療法包含300 mg/m ²環磷醯胺及/或30 mg/m ²氟達拉濱。
如請求項7或請求項8之方法，其中該淋巴細胞清除化學療法係經靜脈內投予給該受試者。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該方法包含投予一免疫檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor, CPI)給該受試者，其中任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體之後投予該CPI的一第一劑量，諸如在投予該經修飾免疫細胞群體之後的24至72小時內。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-1/PD-L1軸抑制劑給該受試者。
如請求項10或請求項11之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑包含尼沃魯單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)或其等之任何組合。
如請求項1至12中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-1抑制劑及/或一PD-L1抑制劑給該受試者。
如請求項13之方法，其中該方法包含投予一PD-1抑制劑給該受試者。
如請求項14之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑係選自於阿替利珠單抗、尼沃魯單抗、德瓦魯單抗及帕博利珠單抗。
如請求項15之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑包含阿替利珠單抗。
如請求項12至16中任一項之方法，其中該阿替利珠單抗係每三週以每投予1200 mg投予給該受試者。
如請求項13至17中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-L1抑制劑且該PD-L1抑制劑係阿維魯單抗。
如請求項1至18中任一項之方法，其中該癌症係一實體腫瘤或包含一實體腫瘤。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該癌症係三陰性乳癌(triple negative breast cancer, TNBC)，其中任選地，該TNBC係轉移性TNBC。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中任選地，該NSCLC係轉移性NSCLC。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該癌症係尿路上皮癌。
如請求項22之方法，其中該尿路上皮癌係一轉移性尿路上皮癌或者一晚期尿路上皮癌。
如請求項1至23中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含T細胞，其中任選地，該等T細胞包含CD8+ T細胞，其中進一步任選地，該等CD8+ T細胞包含CD62L+ T細胞。
如請求項1至24中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含CD4+ T細胞，其中任選地，該等CD4+ T細胞係與CD8+ T細胞組合存在於該群體中，其中進一步任選地，該等CD4+ T細胞與該等CD8+ T細胞係以大約1:1之比率存在於該群體中。
如請求項1至25中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含NK細胞、NK-T細胞、巨噬細胞及/或小神經膠質細胞。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該群體包含對於該受試者係自體(autologous)的經修飾免疫細胞。
如請求項1至26中任一項之方法，其中該群體包含對於該受試者係同種異體(allogeneic)的經修飾免疫細胞。
如請求項1至28中任一項之方法，其包含一次或多次投予該經修飾免疫細胞群體，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含在1 x 10 ⁸個與5 x 10 ¹²個之間的經修飾免疫細胞。
如請求項29之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含在5 x 10 ⁸個與5 x 10 ⁹個之間的經修飾免疫細胞。
如請求項29之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含大約5 x 10 ⁸個經修飾免疫細胞。
如請求項29之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含大約5 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞。
如請求項1至32中任一項之方法，其包含(1)一第一次投予，其包含含有大約1 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞的經修飾免疫細胞群體，以及(2)經修飾免疫細胞群體的一第二次、隨後的投予，其包含(i)大約1 x 1 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞、(ii)大約5 x 10 ⁸個經修飾免疫細胞，或者(iii)大約 5 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞，其中任選地，該第二次、隨後的投予係在該第一次投予之後約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週或約12週發生。
如請求項1至33中任一項之方法，其中投予該經修飾免疫細胞群體及/或投予該CPI及/或投予PD-1/PD-L1軸抑制劑及/或投予該PD-1抑制劑及/或投予該PD-L1抑制劑係重複至少一次。
如請求項1至34中任一項之方法，其中該結合蛋白能夠特異性地結合至一KVLEYVIKV(SEQ ID NO: 123):人類白血球抗原(HLA)-A*02:01複合物。
如請求項1至35中任一項之方法，其中該Vα域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且該Vβ域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列。
如請求項36之方法，其中該Vα域與SEQ ID NO: 19具有至少95%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19具有至少95%的一致性。
如請求項37之方法，其中該Vα域與SEQ ID NO: 19具有至少99%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19具有至少99%的一致性。
如請求項38之方法，其中該Vα域包含SEQ ID NO: 19之序列，或者包含該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19之序列。
如請求項36至39中任一項之方法，其中該Vβ域與SEQ ID NO: 17具有至少95%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17具有至少95%的一致性。
如請求項40之方法，其中該Vβ域與SEQ ID NO: 17具有至少99%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17具有至少99%的一致性。
如請求項41之方法，其中該Vβ域包含SEQ ID NO: 17之序列，或者包含該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17之序列。
如請求項1至42中任一項之方法，其中該結合蛋白包含一TCR α鏈恆定(Cα)域，所述TCR α鏈恆定(Cα)域與SEQ ID NO: 20具有至少95%、至少99%或100%的一致性，且其中任選地，該Vα域與該Cα域共同包含一TCR α鏈。
如請求項1至43中任一項之方法，其中該結合蛋白包含一TCR β鏈恆定(Cβ)域，所述TCR β鏈恆定(Cβ)域與SEQ ID NO: 18具有至少95%、至少99%或100%的一致性，且其中任選地，該Vβ域與該Cβ域共同包含一TCR β鏈。
如請求項1至44中任一項之方法，其中該方法包含投予該經修飾免疫細胞群體給複數個受試者，其中治療包含在至少5%、至少10%、至少15%、至少20%或至少25%的該等複數個受試者中誘導一部分的反應或一完全的反應。
如請求項1至44中任一項之方法，其中治療包含降低在該受試者中該癌症或疾病或病症的一徵兆或一症狀的嚴重程度及/或持續時間。
如請求項1至45中任一項之方法，其中治療包含增加該受試者或該等受試者的無進展存活(progression-free survival)的持續時間。
如請求項1至46中任一項之方法，其中治療包含在該受試者或該等受試者中誘導該癌症的緩解。
一種治療一癌症的方法，其包含投予包含一結合蛋白的一經修飾細胞群體給一有需要的受試者，該結合蛋白包含： a)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列； b)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 30-32之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 27-29之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列； c)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 36-38之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 33-35之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列； d)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 42-44之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 39-41之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列；或者 e)一T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域以及一TCR β鏈可變(Vβ)域，所述T細胞受體(TCR)α鏈可變(Vα)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 24-26之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且所述TCR β鏈可變(Vβ)域具有分別根據SEQ ID NOS.: 21-23之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，其中該癌症或其一細胞表現MAGE-A1，且其中： i)該受試者係經淋巴細胞清除或者已經歷一淋巴細胞清除程序； ii)該方法進一步包含投予一PD-1抑制劑及/或一PD-L1抑制劑給該受試者；及/或 iii)該受試者對HLA B*49:01之表現呈陰性或已被鑑別為呈陰性。
如請求項49之方法，其中該方法進一步包含，在投予該經修飾免疫細胞群體之前，鑑別該受試者為對HLA B*49:01之表現呈陰性。
如請求項49或請求項50之方法，其中該受試者對HLA A*02:01之表現呈陽性或已被鑑別為呈陽性。
如請求項49至51中任一項之方法，其中該方法進一步包含，在投予該經修飾免疫細胞群體之前，鑑別該受試者為對HLA A*02:01之表現呈陽性。
如請求項49至52中任一項之方法，其中該受試者係經淋巴細胞清除或者已經歷一淋巴細胞清除程序。
如請求項49至53中任一項之方法，其中該方法進一步包含提供淋巴細胞清除給該受試者，其中任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體之前提供該淋巴細胞清除，其中進一步任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體的前4天、前3天、前2天及/或前1天提供該淋巴細胞清除。
如請求項54之方法，其中提供淋巴細胞清除包含投予一淋巴細胞清除化學療法給該受試者。
如請求項55之方法，其中該淋巴細胞清除化學療法包含環磷醯胺、氟達拉濱或其等之組合，其中任選地，該淋巴細胞清除化學療法包含300 mg/m ²環磷醯胺及/或30 mg/m ²氟達拉濱。
如請求項55或56之方法，其中該淋巴細胞清除化學療法係經靜脈內投予給該受試者。
如請求項49至57中任一項之方法，其中該方法包含投予一免疫檢查點抑制劑(CPI)給該受試者，其中任選地，在投予該經修飾免疫細胞群體之後投予該CPI的一第一劑量，諸如在投予該經修飾免疫細胞群體之後的24至72小時內。
如請求項49至58中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-1/PD-L1軸抑制劑給該受試者。
如請求項58或請求項59之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑包含尼沃魯單抗、帕博利珠單抗、德瓦魯單抗、阿替利珠單抗、阿維魯單抗或其等之任何組合。
如請求項49至60中任一項之方法，其中該方法包含投予一PD-1抑制劑及/或一PD-L1抑制劑給該受試者。
如請求項61之方法，其中該方法包含投予一PD-1抑制劑給該受試者。
如請求項62之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑係選自於阿替利珠單抗、尼沃魯單抗、德瓦魯單抗及帕博利珠單抗。
如請求項63之方法，其中該CPI或該PD-1/PD-L1軸抑制劑包含阿替利珠單抗。
如請求項60至64中任一項之方法，其中該阿替利珠單抗係每三週以每投予1200 mg投予給該受試者。
如請求項60至65中任一項之方法，其中該方法包含投予阿維魯單抗給該受試者。
如請求項49至66中任一項之方法，其中該癌症係一實體腫瘤或包含一實體腫瘤。
如請求項49至67中任一項之方法，其中該癌症係三陰性乳癌(TNBC)，其中任選地，該TNBC係轉移性TNBC。
如請求項49至67中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)，其中任選地，該NSCLC係轉移性NSCLC。
如請求項49至67中任一項之方法，其中該癌症係尿路上皮癌。
如請求項70之方法，其中該尿路上皮癌係一轉移性尿路上皮癌或者一晚期尿路上皮癌。
如請求項49至71中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含T細胞，其中任選地，該等T細胞包含CD8+ T細胞，其中進一步任選地，該等CD8+ T細胞包含CD62L+ T細胞。
如請求項49至72中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含CD4+ T細胞，其中任選地，該等CD4+ T細胞係與CD8+ T細胞組合存在於該群體中，其中進一步任選地，該等CD4+ T細胞與該等CD8+ T細胞係以大約1:1之比率存在於該群體中。
如請求項49至73中任一項之方法，其中該經修飾免疫細胞群體包含NK細胞、NK-T細胞、巨噬細胞及/或小神經膠質細胞。
如請求項49至74中任一項之方法，其中該其中該群體包含對於該受試者係自體的經修飾免疫細胞。
如請求項49至74中任一項之方法，其中該其中該群體包含對於該受試者係同種異體的經修飾免疫細胞。
如請求項49至76中任一項之方法，其包含一次或多次投予該經修飾免疫細胞群體，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含在1 x 10 ⁸個與5 x 10 ¹²個之間的經修飾免疫細胞。
如請求項77之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含在5 x 10 ⁸個與5 x 10 ⁹個之間的經修飾免疫細胞。
如請求項77之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含大約5 x 10 ⁸個經修飾免疫細胞。
如請求項77之方法，其中在該一次或多次投予中的每一次，該經修飾免疫細胞群體包含大約5 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞。
如請求項49至80中任一項之方法，其包含(1)一第一次投予，其包含含有大約1 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞的經修飾免疫細胞群體，以及(2)經修飾免疫細胞群體的一第二次、隨後的投予，其包含(i)大約1 x 1 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞、(ii)大約5 x 10 ⁸個經修飾免疫細胞，或者(iii)大約 5 x 10 ⁹個經修飾免疫細胞，其中任選地，該第二次、隨後的投予係在該第一次投予之後約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週或約12週發生。
如請求項49至81中任一項之方法，其中投予該經修飾免疫細胞群體及/或投予該CPI及/或投予PD-1/PD-L1軸抑制劑及/或投予該PD-1抑制劑及/或投予該PD-L1抑制劑係重複至少一次。
如請求項49至82中任一項之方法，其中該結合蛋白能夠特異性地結合至一KVLEYVIKV(SEQ ID NO: 123):人類白血球抗原(HLA)-A*02:01複合物。
如請求項49至83中任一項之方法，其中該Vα域具有分別根據SEQ ID NOS.: 48-50之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列，且該Vβ域具有分別根據SEQ ID NOS.: 45-47之CDR1、CDR2及CDR3胺基酸序列。
如請求項84之方法，其中該Vα域與SEQ ID NO: 19具有至少95%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19具有至少95%的一致性。
如請求項85之方法，其中該Vα域與SEQ ID NO: 19具有至少99%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19具有至少99%的一致性。
如請求項86之方法，其中該Vα域包含SEQ ID NO: 19之序列，或者包含該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 19之序列。
如請求項84至87中任一項之方法，其中該Vβ域與SEQ ID NO: 17具有至少95%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17具有至少95%的一致性。
如請求項88之方法，其中該Vβ域與SEQ ID NO: 17具有至少99%的一致性，或者與該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17具有至少99%的一致性。
如請求項89之方法，其中該Vβ域包含SEQ ID NO: 17之序列，或者包含該訊號胜肽被移除之SEQ ID NO: 17之序列。
如請求項49至90中任一項之方法，其中該結合蛋白包含一TCR α鏈恆定(Cα)域，所述TCR α鏈恆定(Cα)域與SEQ ID NO: 20具有至少95%、至少99%或100%的一致性，且其中任選地，該Vα域與該Cα域共同包含一TCR α鏈。
如請求項49至91中任一項之方法，其中該結合蛋白包含一TCR β鏈恆定(Cβ)域，所述TCR β鏈恆定(Cβ)域與SEQ ID NO: 18具有至少95%、至少99%或100%的一致性，且其中任選地，該Vβ域與該Cβ域共同包含一TCR β鏈。
如請求項49至92中任一項之方法，其中該方法包含投予該經修飾免疫細胞群體給複數個受試者，其中治療包含在至少5%、至少10%、至少15%、至少20%或至少25%的該等複數個受試者中誘導一部分的反應或一完全的反應。
如請求項49至93中任一項之方法，其中治療包含降低在該受試者中該癌症的一徵兆或一症狀的嚴重程度及/或持續時間。
如請求項49至94中任一項之方法，其中治療包含增加該受試者或該等受試者的無進展存活的持續時間。
如請求項49至95中任一項之方法，其中治療包含在該受試者或該等受試者中誘導該癌症的緩解。
如請求項1至96中任一項之方法，其中該結合蛋白係由包含在該群體之經修飾免疫細胞中的一多核苷酸所編碼，其中該多核苷酸包含與SEQ ID NOs.:151-153中任一者所述之多核苷酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性的一序列，或者包含SEQ ID NOs.:151-153中任一者所述之多核苷酸序列或者係由SEQ ID NOs.:151-153中任一者所述之多核苷酸序列所構成。
如請求項1至96中任一項之方法，其中該結合蛋白係由包含在該群體之經修飾免疫細胞中的一多核苷酸所編碼，其中該多核苷酸包含與SEQ ID NO.:159所述之多核苷酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性的一序列，或者包含SEQ ID NO.:159所述之多核苷酸序列或者係由SEQ ID NO.:159所述之多核苷酸序列所構成。
如請求項1至98中任一項之方法，其中該群體之經修飾免疫細胞進一步包含編碼一CD8共受體α鏈、一CD8共受體β鏈或這兩者的一多核苷酸，其中任選地，該編碼一CD8共受體α鏈的多核苷酸與SEQ ID NO.:149所述之多核苷酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的一致性，且該編碼一CD8共受體β鏈的多核苷酸與SEQ ID NO.:150所述之多核苷酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的一致性，或者包含SEQ ID NO.:150所述之多核苷酸序列或者係由包含SEQ ID NO.:150所述之多核苷酸序列所構成。
一種經分離之多核苷酸，其包含以下任一者或多者： (i) 根據SEQ ID NO.:149之多核苷酸序列； (ii) 根據SEQ ID NO.:150之多核苷酸序列； (iii) 根據SEQ ID NO.:151之多核苷酸序列； (iv) 根據SEQ ID NO.:152之多核苷酸序列；以及 (v) 根據SEQ ID NO.:153之多核苷酸序列。
一種經分離之多核苷酸，其包含根據SEQ ID NO.:159之多核苷酸序列。
一種載體，其包含如請求項100或請求項101之多核苷酸。
如請求項102之載體，其中該載體包含一病毒載體。
如請求項103之載體，其中該病毒載體係一慢病毒載體或一逆轉錄病毒載體。
一種宿主細胞，其包含如請求項100或請求項101之多核苷酸及/或如請求項102至104中任一項之載體。
如請求項105之宿主細胞，其中該宿主細胞包含一人類免疫系統細胞。
如請求項106之宿主細胞，其中該人類免疫系統細胞包含一T細胞、一NK細胞、一NK-T細胞、一巨噬細胞及/或一小神經膠質細胞。
如請求項107之宿主細胞，其中該T細胞包含一CD8+ T細胞、一CD4+ T細胞或這兩者。
如請求項108之宿主細胞，其中該CD8+ T細胞係CD62L+。
一種組成物，其包含複數個根據請求項105至109中任一項之宿主細胞。
一種方法，其包含將如請求項100或請求項101之多核苷酸或者如請求項102至104中任一項之載體引入至一宿主細胞，其中任選地，該引入包含DNA電穿孔或者病毒轉導。