KR20210130189A - Ras 신항원에 특이적인 결합 단백질 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 예를 들어, 암을 치료 또는 예방하기 위해 Ras 항원을 표적화하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 개시된 실시양태는 Ras 항원:HLA 복합체에 결합하는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체와 같은 결합 단백질을 포함한다. 이러한 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 T 세포와 같은 숙주 세포에 도입될 수 있고, 세포는 다양한 암을 치료하기 위한 면역 요법에 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어, 돌연변이된 Ras에 대한 면역 반응을 유도하거나 Ras 항원에 결합하는 결합 단백질을 확인하는 데 유용할 수 있는 면역원성 폴리펩티드가 제공된다.
Description
서열 목록에 관한 진술
본 출원과 관련된 서열 목록은 종이 카피 대신 텍스트 형식으로 제공되며, 본 명세서에 참조로 포함된다. 서열 목록을 포함하는 텍스트 파일명은 360056_469WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 텍스트 파일은 653 KB이고 2020년 2월 17일에 작성되었으며 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되었다.
Ras 계열 단백질은 예를 들어, 세포 증식의 형질도입을 포함하여 세포 내에서 신호를 전달하는 것과 관련된 소 GTPase이다. 예시적인 RAS 단백질은 KRAS(C-K-RAS, CFC2, K-RAS2A, K-RAS2B, K-RAS4A, K-RAS4B, KI-RAS, KRAS1, KRAS2, NS, NS3, RALD, RASK2, K-ras, KRAS 원발암 유전자, GTPase, 및 c-Ki-ras2라고도 함), HRAS, 및 NRAS를 포함한다.
음성 성장 신호 전달을 방해하는 RAS 단백질에서의 돌연변이는 세포의 지속적인 증식을 유발할 수 있다. KRAS는 흑색종, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 결장직장암, 유방암, 난소암 및 폐암을 비롯한 다양한 인간 암뿐만 아니라 AML과 같은 골수성 백혈병의 일부 사례에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 원발암 유전자 중 하나이다.
돌연변이 RAS 단백질을 표적으로 하는 새로운 치료법이 필요하다.
도 1-8D는 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR에 관한 것이다.
도 1은 기능적 스크리닝에 의한 기능적 HLA-A11/KRAS-특이적 T 세포주의 식별을 나타낸다(예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR에 대한 "Sort 1").
도 2는 혼합 돌연변이 KRAS 펩티드로 자극한 후 예시적인 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR이 CD137(4-1BB)에 분류되어 있는 농축 스킴으로부터의 예시적인 데이터를 제공한다.
도 3은 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR이 형질도입된 숙주 세포에서 기능적임을 나타낸다. 데이터는 항원이 로딩된 표적 세포와 함께 인큐베이션 후 형질도입된 세포에 의한 활성화(Nur77 발현) 및 CD8 발현을 나타낸다.
도 4A 및 4B는 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR이 다양한 에피토프를 인식함을 나타낸다. (A) 일차 인간 CD8+ T 세포를 형질도입하여 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR을 발현시키고, 1 ㎍/mL의 혼합 KRAS 펩티드로 16시간 동안 자극한 다음, PE-항-CD137(4-1BB) mAb 및 항-CD8 eFluor®450 mAb(Thermofisher)를 사용하여 표지하였다. (B) 형질도입된 CD8+ T 세포를 1 μg/mL 및 골지 억제제의 존재하에 개별 KRAS 펩티드(표의 왼쪽 컬럼 참조)로 펄스된 APC로 4 시간 자극하였다. 그런 다음, 세포를 IFN-γ 생성에 대해 조사하였다. "-" = 측정 가능한 IFN-γ 없음. "+" = 낮은 수준의 IFN-γ가 측정됨. "+++" = 높은 수준의 IFN-γ가 측정됨.
도 5A-5D는 예시적인 HLA-A11/KRAS-G12D-특이적 및 -G12V-특이적 TCR의 기능적 특성화를 나타낸다. (A) 제시된 HLA-A11/KRAS-G12D 특이적 TCR을 발현하도록 형질도입되고 증가하는 농도의 펩티드 항원으로 자극된 일차 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 방출. (B) (A)에 나타낸 TCR의 기능적 결합 활성(KRAS G12D를 사용한 logEC50) 값. (C) 제시된 HLA-A11/KRAS-G12V 특이적 TCR을 발현하도록 형질도입되고 증가하는 농도의 펩티드 항원으로 자극된 일차 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 방출. (D) (C)에 나타낸 TCR의 기능적 결합 활성(KRAS G12V를 사용한 logEC50) 값.
도 6A-6G는 예시적인 HLA-A11 KRAS G12D 돌연변이-특이적 TCR이 KRAS G12D+ 췌장암 세포주 뿐만 아니라 NRAS G12D+ AML 세포주(THP-1)에도 반응함을 나타낸다.
도 7A-7G는 예시적인 HLA-A11 KRAS G12V 돌연변이-특이적 TCR이 여러 암세포주에 반응하는 반응성을 나타낸다. TCR은 KRAS G12V+ 췌장암 세포주(Capan-2)와 NRAS G12V+ 버킷 림프종 세포주(GA-10.4)에 반응하는 것으로 나타났다.
도 8A-8D는 KRAS G12D+(100 ng/ml 돌연변이 펩티드가 로딩된 A11/721.221 표적 세포); NRAS G12D+(THP-1 세포); 및 본 개시의 예시적인 TCR로 형질도입된 T 세포에 의한 NRAS G12V+(GA-10.4 세포) 종양주의 퍼센트 사멸을 나타낸다(제시된 비율로 이펙터:표적 세포를 사용한 유세포 분석 사멸 검정).
도 9-11은 예시적인 HLA-A3-적합성 KRAS 돌연변이 펩티드 및 반응성 T 세포주에 관한 것이다.
도 9는 HLA-A*0301에 대한 돌연변이된 KRAS G12V 펩티드(10-mer (VVVGAVGVGK; 서열 번호 2); 9-mer (VVGAVGVK; 서열 번호 3))의 예측 HLA-결합 친화도를 나타낸다. 친화도는 NetMHC 버전 3.4(cbs.dtu.dk/services/NetMHC/에서 온라인으로 이용 가능)를 사용하여 측정하였다.
도 10은 3회 펩티드 자극 후 사량체 표지화에 의한 HLA-A3/KRAS(G12V) 특이적 T 세포주의 검출을 나타낸다.
도 11은 세포가 펩티드로 자극되고 CD137(4-1BB) 또는 펩티드:HLA 사량체에서 기록된 HLA-A3/KRAS(G12V) 특이적 T 세포에 대한 농축 스킴으로부터의 예시적인 데이터를 제공한다.
도 12-20C는 HLA-A2-적합성 KRAS 돌연변이 펩티드 및 이에 특이적인 예시적인 T 세포주 및 TCR에 관한 것이다.
도 12는 D- 또는 V-돌연변이된 G12 위치의 양쪽에서 11aa에 걸쳐 있는 KRAS 서열에 대한 HLA-A*02:01 MHC-I 결합 예측 데이터(IEDB 사용)를 나타낸다. NetMHCpan, SYFPEITHI 및 BiMas를 사용하여 유사한 결과가 달성되었다(데이터 미표시).
도 13A 및 13B는 본 개시의 분류된 예시적인 HLA-A2/KRAS-특이적 T 세포가 펩티드 자극에 반응하여 CD137을 상향조절함을 나타낸다.
도 14A-14D는 본 개시의 예시적인 HLA-A2 KRAS-특이적 T 세포가 KRAS 돌연변이 펩티드에 특이적으로 반응하고 독특한 항원 서열을 인식할 수 있음을 나타낸다. HLA-A2 G12V 및 G12D 특이적 TCR을 공지 기술을 사용하여 서열분석하였다. 본원에서 논의된 바와 같이, TCR을 Jurkat 세포 및 일차 T 세포로 형질도입하고, 확장, CD137의 발현, 사이토카인 생성 및 펩티드-펄스 표적 세포의 특이적 사멸 측정에 의한 것을 포함하여 항원에 대한 반응성에 대해 시험하였다.
도 15A-16은 예시적인 HLA-A2/KRAS G12V-특이적 TCR의 HLA 및 펩티드 특이성, 뿐만 아니라 예시적인 TCR에 의한 상대 친화도 판독 및 CD8-비의존성 결합을 확인하는 사량체-표지화 실험으로부터의 데이터를 제공한다. 도 15A 및 15B는 제시된 농도에서 야생형 HLA-A2/KRAS(5-14_G12)-펩티드 다량체의 존재하에 제시된 HLA-A2-특이적 TCR을 발현하는 T 세포의 평균 형광 강도(MFI)를 나타낸다. 도 16은 HLA-A2(DM)/KRAS(514_G12V)-펩티드 다량체를 사용한 기능적 검정에 의해 결정된, 제시된 TCR을 발현하도록 형질도입된 T 세포의 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다. 이 다량체는 CD8에 결합할 수 없는 변형된 HLA-A*02:01 α-3 도메인 이중 돌연변이(DM) 단량체로부터 조립된다.
도 17-18C는 HLA-A2/KRAS G12V-특이적 TCR의 기능적 결합 활성 순위(개별 펩티드로 4 시간 자극 및 IFN-γ 항체로 표지화 후 펩티드 용량-반응에 의해 시험됨) 및 돌연변이 에피토프에 대한 특이성의 결정을 나타낸다(고용량의 야생형 KRAS 펩티드로 T 세포를 자극하고 IFN-γ 항체로 표지하여 시험됨). 도 17은 돌연변이 대 야생형 펩티드에 대한 반응으로 T 세포를 생성하는 IFN-γ의 빈도를 나타낸다. 도 18A 및 18B는 제시된 HLA-A2/KRAS-특이적 TCR에 대한 돌연변이 KRAS5-14_G12V 펩티드 결합 활성 곡선을 나타낸다. 도 18C는 본 개시의 특정 예시적인 HLA-A2-특이적 TCR에 대한 KRAS5-14 G12V log EC50 값을 나타낸다.
도 19는 예시적인 HLA-A2/KRAS-특이적 TCR 반응성 및 내인성 처리된 반응성에 대한 스크린으로부터의 결과를 제공한다(CFPAC-1 췌장 종양 세포와 밤새 인큐베이션하고 CD7/41-BB 항체로 표지함으로써 시험됨). 데이터는 종양 세포와 공동 배양 후 HLA-A2/KRAS 특이적 T 세포에서 CD137 발현을 나타내는 유세포 분석 플롯이다.
도 20A-20C는 본 개시의 예시적인 HLA-A2/KRAS-특이적 TCR을 발현하는 T 세포가 CFPAC-1(A2+ 및 KRAS G12V+) 췌장암 세포주를 효과적이고 특이적으로 사멸시킴을 나타내는 Incucyte® 사멸 분석으로부터의 결과를 제공한다. 이 분석에서, 활성화된 카스파제 및 NucRed 표지된 종양 세포 중첩이 측정되며, 여기서 증가된 중첩 영역은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 표시된 데이터는 A2/KRAS TCR에 대한 카스파제 활성화/사멸 곡선이다. 각 도면에는 동일한 대조군이 포함되어 있으며 판독하기 쉽도록 실험군과 대조군의 데이터를 별도의 그래프에 표시하였다.
도 21A-31B는 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR에 관한 것이다.
도 21A 및 21B는 제시된 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR로 형질도입된 T 세포에 의한, 내인성 G12D 돌연변이 및 천연(A; Panc-1 세포주) 또는 형질도입된(B; AsPc-1 세포주) HLA-A*11:01 발현을 갖는 RapidRed-표지된 췌장 종양 세포주의 사멸을 나타낸다. 데이터는 IncuCyte® 사멸 분석에서 가져온 것이다. (A) 10:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다. (B) 1:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다.
도 22A 및 22B는 제시된 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR로 형질도입된 T 세포에 의한 내인성 G12V 돌연변이 및 형질도입된 HLA-A*11:01 발현을 갖는 RapidRed 표지 췌장 종양 세포주의 사멸을 나타낸다. 데이터는 IncuCyte® 사멸 분석에서 가져온 것이다. (A) CFPAC 세포주 및 10:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다. (B) Capan-2 세포주 및 1:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다.
도 23A 및 23B는 1 μg.mL 야생형 또는 돌연변이 KRAS 펩티드로 밤새 자극한 후 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR-형질도입된 CD8+ T 세포의 CD137 표지를 나타내는 초기 스크린(HLA-A11/KRAS-특이적 TCR에 대한 "Sort 2a")으로부터의 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 24A-24C는 G12D-돌연변이 KRAS 펩티드: (A) KRAS7-16 G12D 펩티드; (B) KRAS8-16 G12D 펩티드; (C) 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포의 KRAS7-16 G12D log10EC50의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지에 대한 log10EC50을 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 25A-25D는 G12V-돌연변이 KRAS 펩티드: (A) KRAS7-16 G12V 펩티드; (B) KRAS8-16 G12V 펩티드; (C) 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포의 KRAS7-16 G12V log10EC50; (D) 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포의 KRAS8-16 G12V log10EC50의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지화에 대한 log10EC50을 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공함을 나타낸다.
도 26A 및 26B는 야생형 KRAS 펩티드의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 27A 및 27B는 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포에 의한 (A) HLA-A11/AsPc-1(KRAS7-16 G12D+) 및 (B) HLA-A11/CFPAC-1(KRAS7/8-16 G12V+)의 사멸을 나타낸다. 데이터는 IncuCyte® 사멸 분석에서 가져온 것이다.
도 28A 및 28B는 1 ug/ml 야생형 또는 돌연변이 KRAS 펩티드(도의 왼쪽 가장자리 참조)로 밤새 자극한 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입된 CD8+ T 세포의 CD137 표지를 나타내는 초기 스크린(HLA-A11/KRAS-특이적 TCR에 대한 "Sort 2b")으로부터의 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 29A-29D는 제시된 바와 같이, G12D 또는 G12V-돌연변이 KRAS 펩티드의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다. 형질도입된 TCR 13 및 20에 대해 제시된 2개의 상이한 CD8+ T 세포 공여자로부터의 데이터. 구체적으로, 도면 설명표에 표시된 바와 같이, 공여자 X 또는 공여자 Y의 CD8+ T 세포를 제시된 TCR로 형질도입하였다.
도 30은 WT KRAS 펩티드의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다. 형질도입된 TCR 13 및 20에 대해 표시된 2개의 상이한 CD8+ T 세포 공여자의 데이터. 도면의 기호 설명표에 표시된 바와 같이 공여자 X 또는 공여자 Y의 CD8+ T 세포가 제시된 TCR로 형질도입되었다.
도 31A 및 31B는 본 개시의 특정 예시적인 KRAS G12D-특이적 TCR로 형질도입된 CD8+ T 세포의 HLA-A11/KRAS7-16_G12D 사량체 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 32A-32D는 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR로 형질도입된 T 세포가 KRAS G12D 또는 G12V 돌연변이 펩티드((A, B) Panc-1 세포, (C) CFPAC-1 세포, (D) Capan-2 종양 세포)를 발현하는 HLA-A11+ 종양 세포를 효과적이면서 특이적으로 사멸시킴을 나타내는 Incucyte® 사멸 분석으로부터의 결과를 제공한다. 이 분석에서는 활성화된 카스파제 및 NucRed(A, B) 또는 RapidRed 표지(C, D) 종양 세포 중첩이 측정되었고, 여기서 증가된 중첩 면적은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 표시된 데이터는 A11/KRAS TCR에 대한 카스파제 활성화/사멸 곡선이다. 빌름(Wilm) 종양 1(WT1) 항원에 특이적인 대조군 TCR을 포함한 동일한 대조군이 각 그래프에 포함되어 있다.
도 1은 기능적 스크리닝에 의한 기능적 HLA-A11/KRAS-특이적 T 세포주의 식별을 나타낸다(예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR에 대한 "Sort 1").
도 2는 혼합 돌연변이 KRAS 펩티드로 자극한 후 예시적인 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR이 CD137(4-1BB)에 분류되어 있는 농축 스킴으로부터의 예시적인 데이터를 제공한다.
도 3은 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR이 형질도입된 숙주 세포에서 기능적임을 나타낸다. 데이터는 항원이 로딩된 표적 세포와 함께 인큐베이션 후 형질도입된 세포에 의한 활성화(Nur77 발현) 및 CD8 발현을 나타낸다.
도 4A 및 4B는 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR이 다양한 에피토프를 인식함을 나타낸다. (A) 일차 인간 CD8+ T 세포를 형질도입하여 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR을 발현시키고, 1 ㎍/mL의 혼합 KRAS 펩티드로 16시간 동안 자극한 다음, PE-항-CD137(4-1BB) mAb 및 항-CD8 eFluor®450 mAb(Thermofisher)를 사용하여 표지하였다. (B) 형질도입된 CD8+ T 세포를 1 μg/mL 및 골지 억제제의 존재하에 개별 KRAS 펩티드(표의 왼쪽 컬럼 참조)로 펄스된 APC로 4 시간 자극하였다. 그런 다음, 세포를 IFN-γ 생성에 대해 조사하였다. "-" = 측정 가능한 IFN-γ 없음. "+" = 낮은 수준의 IFN-γ가 측정됨. "+++" = 높은 수준의 IFN-γ가 측정됨.
도 5A-5D는 예시적인 HLA-A11/KRAS-G12D-특이적 및 -G12V-특이적 TCR의 기능적 특성화를 나타낸다. (A) 제시된 HLA-A11/KRAS-G12D 특이적 TCR을 발현하도록 형질도입되고 증가하는 농도의 펩티드 항원으로 자극된 일차 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 방출. (B) (A)에 나타낸 TCR의 기능적 결합 활성(KRAS G12D를 사용한 logEC50) 값. (C) 제시된 HLA-A11/KRAS-G12V 특이적 TCR을 발현하도록 형질도입되고 증가하는 농도의 펩티드 항원으로 자극된 일차 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 방출. (D) (C)에 나타낸 TCR의 기능적 결합 활성(KRAS G12V를 사용한 logEC50) 값.
도 6A-6G는 예시적인 HLA-A11 KRAS G12D 돌연변이-특이적 TCR이 KRAS G12D+ 췌장암 세포주 뿐만 아니라 NRAS G12D+ AML 세포주(THP-1)에도 반응함을 나타낸다.
도 7A-7G는 예시적인 HLA-A11 KRAS G12V 돌연변이-특이적 TCR이 여러 암세포주에 반응하는 반응성을 나타낸다. TCR은 KRAS G12V+ 췌장암 세포주(Capan-2)와 NRAS G12V+ 버킷 림프종 세포주(GA-10.4)에 반응하는 것으로 나타났다.
도 8A-8D는 KRAS G12D+(100 ng/ml 돌연변이 펩티드가 로딩된 A11/721.221 표적 세포); NRAS G12D+(THP-1 세포); 및 본 개시의 예시적인 TCR로 형질도입된 T 세포에 의한 NRAS G12V+(GA-10.4 세포) 종양주의 퍼센트 사멸을 나타낸다(제시된 비율로 이펙터:표적 세포를 사용한 유세포 분석 사멸 검정).
도 9-11은 예시적인 HLA-A3-적합성 KRAS 돌연변이 펩티드 및 반응성 T 세포주에 관한 것이다.
도 9는 HLA-A*0301에 대한 돌연변이된 KRAS G12V 펩티드(10-mer (VVVGAVGVGK; 서열 번호 2); 9-mer (VVGAVGVK; 서열 번호 3))의 예측 HLA-결합 친화도를 나타낸다. 친화도는 NetMHC 버전 3.4(cbs.dtu.dk/services/NetMHC/에서 온라인으로 이용 가능)를 사용하여 측정하였다.
도 10은 3회 펩티드 자극 후 사량체 표지화에 의한 HLA-A3/KRAS(G12V) 특이적 T 세포주의 검출을 나타낸다.
도 11은 세포가 펩티드로 자극되고 CD137(4-1BB) 또는 펩티드:HLA 사량체에서 기록된 HLA-A3/KRAS(G12V) 특이적 T 세포에 대한 농축 스킴으로부터의 예시적인 데이터를 제공한다.
도 12-20C는 HLA-A2-적합성 KRAS 돌연변이 펩티드 및 이에 특이적인 예시적인 T 세포주 및 TCR에 관한 것이다.
도 12는 D- 또는 V-돌연변이된 G12 위치의 양쪽에서 11aa에 걸쳐 있는 KRAS 서열에 대한 HLA-A*02:01 MHC-I 결합 예측 데이터(IEDB 사용)를 나타낸다. NetMHCpan, SYFPEITHI 및 BiMas를 사용하여 유사한 결과가 달성되었다(데이터 미표시).
도 13A 및 13B는 본 개시의 분류된 예시적인 HLA-A2/KRAS-특이적 T 세포가 펩티드 자극에 반응하여 CD137을 상향조절함을 나타낸다.
도 14A-14D는 본 개시의 예시적인 HLA-A2 KRAS-특이적 T 세포가 KRAS 돌연변이 펩티드에 특이적으로 반응하고 독특한 항원 서열을 인식할 수 있음을 나타낸다. HLA-A2 G12V 및 G12D 특이적 TCR을 공지 기술을 사용하여 서열분석하였다. 본원에서 논의된 바와 같이, TCR을 Jurkat 세포 및 일차 T 세포로 형질도입하고, 확장, CD137의 발현, 사이토카인 생성 및 펩티드-펄스 표적 세포의 특이적 사멸 측정에 의한 것을 포함하여 항원에 대한 반응성에 대해 시험하였다.
도 15A-16은 예시적인 HLA-A2/KRAS G12V-특이적 TCR의 HLA 및 펩티드 특이성, 뿐만 아니라 예시적인 TCR에 의한 상대 친화도 판독 및 CD8-비의존성 결합을 확인하는 사량체-표지화 실험으로부터의 데이터를 제공한다. 도 15A 및 15B는 제시된 농도에서 야생형 HLA-A2/KRAS(5-14_G12)-펩티드 다량체의 존재하에 제시된 HLA-A2-특이적 TCR을 발현하는 T 세포의 평균 형광 강도(MFI)를 나타낸다. 도 16은 HLA-A2(DM)/KRAS(514_G12V)-펩티드 다량체를 사용한 기능적 검정에 의해 결정된, 제시된 TCR을 발현하도록 형질도입된 T 세포의 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다. 이 다량체는 CD8에 결합할 수 없는 변형된 HLA-A*02:01 α-3 도메인 이중 돌연변이(DM) 단량체로부터 조립된다.
도 17-18C는 HLA-A2/KRAS G12V-특이적 TCR의 기능적 결합 활성 순위(개별 펩티드로 4 시간 자극 및 IFN-γ 항체로 표지화 후 펩티드 용량-반응에 의해 시험됨) 및 돌연변이 에피토프에 대한 특이성의 결정을 나타낸다(고용량의 야생형 KRAS 펩티드로 T 세포를 자극하고 IFN-γ 항체로 표지하여 시험됨). 도 17은 돌연변이 대 야생형 펩티드에 대한 반응으로 T 세포를 생성하는 IFN-γ의 빈도를 나타낸다. 도 18A 및 18B는 제시된 HLA-A2/KRAS-특이적 TCR에 대한 돌연변이 KRAS5-14_G12V 펩티드 결합 활성 곡선을 나타낸다. 도 18C는 본 개시의 특정 예시적인 HLA-A2-특이적 TCR에 대한 KRAS5-14 G12V log EC50 값을 나타낸다.
도 19는 예시적인 HLA-A2/KRAS-특이적 TCR 반응성 및 내인성 처리된 반응성에 대한 스크린으로부터의 결과를 제공한다(CFPAC-1 췌장 종양 세포와 밤새 인큐베이션하고 CD7/41-BB 항체로 표지함으로써 시험됨). 데이터는 종양 세포와 공동 배양 후 HLA-A2/KRAS 특이적 T 세포에서 CD137 발현을 나타내는 유세포 분석 플롯이다.
도 20A-20C는 본 개시의 예시적인 HLA-A2/KRAS-특이적 TCR을 발현하는 T 세포가 CFPAC-1(A2+ 및 KRAS G12V+) 췌장암 세포주를 효과적이고 특이적으로 사멸시킴을 나타내는 Incucyte® 사멸 분석으로부터의 결과를 제공한다. 이 분석에서, 활성화된 카스파제 및 NucRed 표지된 종양 세포 중첩이 측정되며, 여기서 증가된 중첩 영역은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 표시된 데이터는 A2/KRAS TCR에 대한 카스파제 활성화/사멸 곡선이다. 각 도면에는 동일한 대조군이 포함되어 있으며 판독하기 쉽도록 실험군과 대조군의 데이터를 별도의 그래프에 표시하였다.
도 21A-31B는 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR에 관한 것이다.
도 21A 및 21B는 제시된 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR로 형질도입된 T 세포에 의한, 내인성 G12D 돌연변이 및 천연(A; Panc-1 세포주) 또는 형질도입된(B; AsPc-1 세포주) HLA-A*11:01 발현을 갖는 RapidRed-표지된 췌장 종양 세포주의 사멸을 나타낸다. 데이터는 IncuCyte® 사멸 분석에서 가져온 것이다. (A) 10:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다. (B) 1:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다.
도 22A 및 22B는 제시된 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR로 형질도입된 T 세포에 의한 내인성 G12V 돌연변이 및 형질도입된 HLA-A*11:01 발현을 갖는 RapidRed 표지 췌장 종양 세포주의 사멸을 나타낸다. 데이터는 IncuCyte® 사멸 분석에서 가져온 것이다. (A) CFPAC 세포주 및 10:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다. (B) Capan-2 세포주 및 1:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다.
도 23A 및 23B는 1 μg.mL 야생형 또는 돌연변이 KRAS 펩티드로 밤새 자극한 후 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR-형질도입된 CD8+ T 세포의 CD137 표지를 나타내는 초기 스크린(HLA-A11/KRAS-특이적 TCR에 대한 "Sort 2a")으로부터의 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 24A-24C는 G12D-돌연변이 KRAS 펩티드: (A) KRAS7-16 G12D 펩티드; (B) KRAS8-16 G12D 펩티드; (C) 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포의 KRAS7-16 G12D log10EC50의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지에 대한 log10EC50을 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 25A-25D는 G12V-돌연변이 KRAS 펩티드: (A) KRAS7-16 G12V 펩티드; (B) KRAS8-16 G12V 펩티드; (C) 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포의 KRAS7-16 G12V log10EC50; (D) 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포의 KRAS8-16 G12V log10EC50의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지화에 대한 log10EC50을 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공함을 나타낸다.
도 26A 및 26B는 야생형 KRAS 펩티드의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 27A 및 27B는 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포에 의한 (A) HLA-A11/AsPc-1(KRAS7-16 G12D+) 및 (B) HLA-A11/CFPAC-1(KRAS7/8-16 G12V+)의 사멸을 나타낸다. 데이터는 IncuCyte® 사멸 분석에서 가져온 것이다.
도 28A 및 28B는 1 ug/ml 야생형 또는 돌연변이 KRAS 펩티드(도의 왼쪽 가장자리 참조)로 밤새 자극한 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입된 CD8+ T 세포의 CD137 표지를 나타내는 초기 스크린(HLA-A11/KRAS-특이적 TCR에 대한 "Sort 2b")으로부터의 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 29A-29D는 제시된 바와 같이, G12D 또는 G12V-돌연변이 KRAS 펩티드의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다. 형질도입된 TCR 13 및 20에 대해 제시된 2개의 상이한 CD8+ T 세포 공여자로부터의 데이터. 구체적으로, 도면 설명표에 표시된 바와 같이, 공여자 X 또는 공여자 Y의 CD8+ T 세포를 제시된 TCR로 형질도입하였다.
도 30은 WT KRAS 펩티드의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다. 형질도입된 TCR 13 및 20에 대해 표시된 2개의 상이한 CD8+ T 세포 공여자의 데이터. 도면의 기호 설명표에 표시된 바와 같이 공여자 X 또는 공여자 Y의 CD8+ T 세포가 제시된 TCR로 형질도입되었다.
도 31A 및 31B는 본 개시의 특정 예시적인 KRAS G12D-특이적 TCR로 형질도입된 CD8+ T 세포의 HLA-A11/KRAS7-16_G12D 사량체 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 32A-32D는 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR로 형질도입된 T 세포가 KRAS G12D 또는 G12V 돌연변이 펩티드((A, B) Panc-1 세포, (C) CFPAC-1 세포, (D) Capan-2 종양 세포)를 발현하는 HLA-A11+ 종양 세포를 효과적이면서 특이적으로 사멸시킴을 나타내는 Incucyte® 사멸 분석으로부터의 결과를 제공한다. 이 분석에서는 활성화된 카스파제 및 NucRed(A, B) 또는 RapidRed 표지(C, D) 종양 세포 중첩이 측정되었고, 여기서 증가된 중첩 면적은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 표시된 데이터는 A11/KRAS TCR에 대한 카스파제 활성화/사멸 곡선이다. 빌름(Wilm) 종양 1(WT1) 항원에 특이적인 대조군 TCR을 포함한 동일한 대조군이 각 그래프에 포함되어 있다.
상세한 설명
본 개시는 일반적으로, Ras 신항원에 특이적인 결합 단백질, 이를 발현하는 변형된 면역 세포, 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 관련 용도에 관한 것이다. 돌연변이된 Ras 단백질(예: KRAS, NRAS, HRAS)은 전장 KRAS 단백질(서열 번호 1; UniProt KB P01116)의 위치 12 또는 전장 NRAS 단백질의 위치 12(서열번호 6; Uniprot KB P01111) 또는 전장 HRAS 단백질의 위치 12(서열번호 216; Uniprot KB P01112)에서 G→V 돌연변이 또는 G→D 돌연변이를 포함하는 신항원을 생성할 수 있다.
본 개시에서, Ras 신항원에 결합할 수 있는 결합 단백질이 제공된다. 특정 측면에서, TCR Vα 도메인 및 TCR Vβ 도메인을 포함하는 결합 단백질 (및 본 개시의 Ras-특이적 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포, 예를 들어, 면역 세포)이 제공되며, 여기서 결합 단백질은 Ras 펩티드 항원:HLA 복합체에 특이적으로 결합할 수 있고, 여기서 Ras 펩티드 항원은 서열 번호 2-5 또는 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, HLA는 HLA-A2, HLA-A11, 또는 HLA-A3을 포함한다.
일부 실시양태에서, Ras 펩티드 항원은 서열 2-5 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 HLA 복합체는 HLA-A*11 분자 또는 HLA-A*03 분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, HLA-A*11 분자는 HLA-A*11:01 분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, HLA-A*03 분자는 HLA-A*03:01 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, Ras 펩티드 항원은 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 HLA 복합체는 HLA-A*02 분자를 포함한다. 추가 실시양태에서, HLA-A*02 분자는 HLA-A*02:01 분자를 포함한다.
Ras 펩티드 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 융합 단백질이 또한 본원에 제공되며(예를 들어, 펩티드:HLA 복합체와 관련하여), 여기서 Ras 펩티드 항원은 서열 번호 2-5 또는 198-201에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 융합 단백질은 다음을 포함한다: (i) 본원에 개시된 바와 같은 결합 도메인(예를 들어, Ras-특이적 결합 단백질(예를 들어, TCR)의)을 포함할 수 있는 세포외 성분; (ii) 세포내 성분; 및 (iii) 세포외 성분과 세포내 성분 사이에 배치된 막관통 성분.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질(또는 적어도 융합 단백질의 결합 도메인)은 인간, 인간화, 또는 키메라일 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합 단백질 또는 융합 단백질의 결합 도메인은 인간이다. 본원에 개시된 결합 단백질, 융합 단백질, 및 숙주 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포)는 예를 들어, 암과 같은 KRAS 신항원과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 본원에 개시된 결합 단백질은 또한 인간 NRAS(서열 번호 6) 또는 인간 HRAS(서열 번호 216)에서 발생하는 G12V 또는 G12D 항원에 결합할 수 있으며, 이 단백질은 잔기 G12 근처 영역에서 KRAS와 동일한 서열을 포함한다. 따라서, 개시된 조성물은 KRAS 신항원, G12V 또는 G12D 돌연변이를 포함하는 NRAS 신항원, 또는 G12V 또는 G12D 돌연변이를 포함하는 HRAS 신항원, 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다.
또한, Ras-특이적 결합 단백질 또는 융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포, 및 관련 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 면역원성 폴리펩티드뿐만 아니라 이를 포함하는 조성물이 제공된다. 본원에 개시된 면역원성 폴리펩티드는 예를 들어, Ras 돌연변이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하고, 대상에서 면역 반응을 유도하고, Ras 펩티드 항원에 특이적으로 결합하는 결합 단백질(예: TCR 또는 CAR)을 확인하기 위한 백신 조성물에 유용하다.
또한, 본원에 제공된 바와 같은 KRAS, NRAS, 및/또는 HRAS 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 본원에 개시된 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 면역원성 폴리펩티드, 및 관련 조성물의 방법 및 용도가 제공된다.
본 개시 내용을 보다 상세하게 설명하기 전에, 본 명세서에서 사용될 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 이의 이해에 도움이 될 수 있다. 추가적인 정의는 본 개시 전체에 설명되어 있다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 표시되지 않는 한 기재된 범위 내의 임의의 정수값 및 적절한 경우 이의 분수(예컨대, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 물리적 특성, 예컨대 중합체 소단위, 크기 또는 두께와 관련하여 본원에 기재된 임의의 수치 범위는, 달리 표시되지 않는 한, 기재된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은, 달리 표시되지 않는 한, 표시된 범위, 값 또는 구조의 ±20%를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "하나"는 열거된 성분의 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 대안(예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다 또는 이의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "포함한다", "갖는다" 및 "포함하다"는 동의적으로 사용되고, 이의 용어 및 변형체는 비제한적인 것으로 해석되도록 의도된다.
또한, 본원에서 기술된 구조 및 치환기의 다양한 조합으로부터 유도된, 개별 화합물, 또는 화합물의 군은 본원에 의해 각각의 화합물 또는 화합물의 군이 개별적으로 열거된 것과 동일한 범위로 기술된 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 특정 구조 또는 특정 치환기의 선택은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
용어 "본질적으로 이루어지는"은 "포함하는"과 동등하지 않고, 청구항의 명시된 물질 또는 단계, 또는 청구된 대상의 기본 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것을 지칭한다. 예를 들어, 단백질 도메인, 영역 또는 모듈(예를 들어, 결합 도메인, 힌지 영역, 링커 모듈) 또는 (하나 이상의 도메인, 영역 또는 모듈을 가질 수 있는) 단백질은 도메인, 영역, 모듈 또는 단백질의 아미노산 서열이 조합해서 도메인, 영역, 모듈 또는 단백질 길이의 최대 20%(예를 들어, 최대 15%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%)에 기여하고 도메인(들), 영역(들), 모듈(들) 또는 단백질의 활성(예를 들어, 결합 단백질의 표적 결합 친화도 또는 결합 활성)에 실질적으로 영향을 미치지 않는(즉, 50%를 초과하여 활성도를 감소하지 않는, 예컨대 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 이하) 연장, 결실, 돌연변이, 또는 이들의 조합(예를 들어, 아미노- 또는 카복시-말단 또는 도메인 사이의 아미노산)을 포함할 경우 특정한 아미노산 서열로 "본질적으로 이루어진다".
본원에서 사용되는 "조혈 전구 세포"는 조혈 줄기 세포 또는 태아 조직으로부터 유래될 수 있고, 성숙 세포 유형(예를 들어, 면역계 세포)으로 추가로 분화될 수 있는 세포이다. 예시적인 조혈 전구체 세포는 CD24Lo Lin- CD117+ 표현형 또는 흉선에서 발견되는 것을 갖는 것 (전구체 흉선세포로서 지칭됨)을 포함한다.
본원에서 사용되는 "면역계 세포"는 (단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 거핵세포 및 과립구와 같은 골수 세포에서 발생하는) 골수 전구 세포 및 (T 세포, B 세포 및 자연 살해 (NK) 세포와 같은 림프계 세포에서 발생하는) 림프계 전구 세포의 두 가지 주요 계통에서 발생하는 골수 내 조혈 줄기세포로부터 기원한 면역계의 임의의 세포를 의미한다. 예시적인 면역계 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4- CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 조절 T 세포, 자연 살해 세포, 자연 살해 T 세포 및 수지상 세포를 포함한다. 대식세포 및 수지상 세포는 펩티드와 복합체화된 APC 표면 상의 주요 조직 적합성 복합체 (major histocompatibility complex)(MHC) 수용체가 T 세포 표면 상의 TCR과 상호작용하는 경우 T 세포를 활성화시킬 수 있는 특수화 세포인 "항원 제시 세포" 또는 "APC"로 지칭될 수 있다.
"T 세포" 또는 "T 림프구"는 흉선에서 성숙하고 T 세포 수용체 (TCR)를 생성하는 면역계 세포이다. T 세포는 나이브 ("TN"; 항원에 노출되지 않음; 본원에 기술된 TCM에 비해 CD62L, CCR7, CD28, CD3, CD127 및 CD45RA의 증가된 발현, 및 CD45RO의 감소된 발현 또는 비발현), 줄기 세포 기억 T 세포를 포함한 기억 T 세포 (TM) (항원-경험 및 장기간 생존), 및 이펙터 세포 (항원-경험, 세포독성)일 수 있다. TM은 중심 기억 T 세포(TCM, CD62L, CCR7, CD28, CD95, CD45RO, 및 CD127 발현)와 이펙터 기억 T 세포(TEM, CD45RO 발현, CD62L, CCR7, CD28, 및 CD45RA 발현 감소)의 서브세트로 추가로 나누어질 수 있다. 이펙터 T 세포 (TE)는 TCM에 비해 CD62L, CCR7, CD28의 발현이 감소되고, 그랜자임 및 퍼포린에 대해 양성인 CD45RA를 발현하는 항원-경험 CD8+ 세포독성 T 림프구를 지칭한다. 헬퍼 T 세포(TH)는 사이토카인을 방출함으로써 다른 면역 세포의 활성에 영향을 미치는 CD4+ 세포이다. CD4+ T 세포는 적응성 면역 반응을 활성화 및 억제할 수 있고, 이들 두 기능 중 어느 것이 유도되는지는 다른 세포 및 신호의 존재에 의존할 것이다. T 세포는 공지된 기술을 사용하여 수집될 수 있고, 다양한 하위 집단 또는 이의 조합은 공지된 기술, 예를 들어, 항체에 대한 친화성 결합, 유세포 분석 또는 면역 자기 선택에 의해 풍부화되거나 고갈될 수 있다. 다른 예시적인 T 세포는 조절 T 세포, 예컨대 CD4+ CD25+ (Foxp3+) 조절 T 세포 및 Treg17 세포뿐만 아니라 Tr1, Th3, CD8+CD28-, 및 Qa-1 제한 T 세포를 포함한다.
"T 세포 수용체" (TCR)는 MHC 수용체에 결합된 항원 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 결합 도메인, 불변 도메인, 막관통 영역, 및 짧은 세포질 꼬리를 가지는 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원(예를 들어, 문헌[Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 433, 1997] 참조)을 지칭한다. TCR은 세포 표면 상에서 또는 가용성 형태로 발견될 수 있고, 일반적으로, α 및 β쇄 (또한 각각 TCRα 및 TCRβ로서 알려짐), 또한 γ및 δ쇄 (또한 각각 TCRγ및 TCRδ로서 알려짐)를 갖는 이형이량체로 구성된다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질, 예를 들어, TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 특정 숙주 세포, 예를 들어, 면역계 세포, 조혈 줄기 세포, T 세포, 일차 T 세포, T 세포주, NK 세포, 또는 자연 살해 T 세포에서 발현을 향상시키기 위해 코돈 최적화될 수 있다(Scholten et al., Clin. Immunol. 119:135, 2006). 본 개시의 결합 단백질 및 TCR을 발현할 수 있는 예시적인 T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 이의 관련 하위집단(예를 들어, 나이브, 중심 기억, 줄기 세포 기억, 이펙터 기억)을 포함한다.
다른 면역글로불린(예를 들어, 항체)과 같이, TCR 쇄(예를 들어, α-쇄, β-쇄)의 세포외 부분은 2개의 면역글로불린 도메인, 즉, N-말단에서의 가변 도메인(예를 들어, α-쇄 가변 도메인 또는 Vα, β-쇄 가변 도메인 또는 Vβ; 전형적으로 카바트 넘버링(Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed.)에 기초한 아미노산 1 내지 116, 및 세포막에 인접한 하나의 불변 도메인(예를 들어, α-쇄 불변 도메인 또는 Cα, 전형적으로 카바트에 기초한 5 아미노산 117 내지 259, β-쇄 불변 도메인 또는 Cβ, 전형적으로 카바트에 기초한 아미노산 117 내지 295)을 함유한다. 또한 면역글로불린과 같이, 가변 도메인은 프레임워크 영역(framework region: FR)에 의해 분리되는 상보성 결정 영역(complementary determining region: CDR)을 함유한다(예를 들어, 문헌[Jores et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA. 87:9138, 1990; Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988] 참조; 또한 문헌[Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003] 참조). 본 개시에서 사용되는 TCR의 공급원은 인간, 마우스, 래트, 토끼 또는 기타 포유동물과 같은 다양한 동물 종으로부터 유래할 수 있다.
"가변 영역" 또는 "가변 도메인"이란 용어는 항원에 대한 면역글로불린 슈퍼패밀리 결합 단백질(예: TCR)의 결합에 관여하는 면역글로불린 슈퍼패밀리 결합 단백질의 도메인(예를 들어, TCR α-쇄 또는 β-쇄(또는 γδ TCR의 경우 γ 쇄 및 δ 쇄)을 지칭한다. 천연 TCR의 α-쇄 및 β-쇄의 가변 도메인 (각각 Vα 및 Vβ)은 일반적으로, 유사한 구조를 가지며, 각각의 도메인은 4개의 일반적으로, 보존된 골격 영역(FR) 및 3개의 CDR을 포함한다. Vα 도메인은 2개의 분리된 DNA 세그먼트, 가변 유전자 세그먼트 및 결합 유전자 세그먼트(V-J)에 의해 코딩되고; Vβ 도메인은 3개의 분리된 DNA 세그먼트, 가변 유전자 세그먼트, 다양성 유전자 세그먼트 및 결합 유전자 세그먼트 (V-D-J)에 의해 코딩된다. 항원 결합 특이성을 부여하는데 단일 Vα 또는 Vβ 도메인이 충분할 수 있다. 또한, 특정 항원에 결합하는 TCR은 각각 상보적 Vα 또는 Vβ 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해 항원에 결합하는 TCR로부터 Vα 또는 Vβ 도메인을 사용하여 단리될 수 있다.
"상보성 결정 영역" 및 "CDR"이란 용어는 "초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어이며, 면역글로불린(예: TCR) 가변 영역 내의 아미노산 서열을 지칭하는 것으로 당업계에 공지되어 있으며, 이는 항원 특이성 및/또는 결합 친화성을 가지며 프레임워크 영역에 의해 일차 아미노산 서열에서 서로 분리된다. 일반적으로, 각 TCR α-쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(αCDR1, αCDR2, αCDR3)이 있고 각 TCR β-쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(βCDR1, βCDR2, βCDR3)이 있다. TCR에서, CDR3은 처리된 항원을 인식하는 주요 CDR로 생각된다. 일반적으로, CDR1 및 CDR2는 주로 또는 독점적으로 MHC와 상호작용한다.
CDR1 및 CDR2는 TCR 가변 영역 코딩 서열의 가변 유전자 세그먼트 내에서 코딩되는 반면, CDR3은 Vα에 대한 가변 및 결합 세그먼트에 걸쳐 있는 영역, 또는 Vβ에 대한 가변, 다양성 및 결합 세그먼트에 걸쳐 있는 영역에 의해 코딩된다. 따라서, Vα 또는 Vβ의 가변 유전자 세그먼트의 동일성이 알려져 있다면, 예를 들어, 본원에 설명된 넘버링 체계에 따라 상응하는 CDR1 및 CDR2의 서열을 추론할 수 있다. CDR1 및 CDR2와 비교하여 CDR3은 전형적으로 재조합 과정에서 뉴클레오티드의 첨가 및 손실로 인해 훨씬 더 다양하다.
TCR 가변 도메인 서열은 넘버링 체계(예: Kabat, Chothia, EU, IMGT, Enhanced Chothia 및 Aho)에 맞춰 정렬할 수 있으므로, 동등한 잔기 위치에 주석을 달고 예를 들어, ANARCI 소프트웨어 도구(2016, Bioinformatics 15:298-300)를 사용하여 서로 다른 분자를 비교할 수 있다. 넘버링 체계는 TCR 가변 도메인에서 프레임워크 영역 및 CDR의 표준화된 설명을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 CDR은 IMGT 넘버링 체계에 따라 확인된다(Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003; imgt.org/IMGTindex/V-QUEST.php).
본원에서 사용되는 용어 "CD8 공수용체" 또는 "CD8"은 알파-알파 동종이량체 또는 알파-베타 이종이량체로서의 세포 표면 당단백질 CD8을 의미한다. CD8 공수용체는 세포독성 T 세포(CD8+)의 기능을 보조하고, 이의 세포질 티로신 포스포릴화 경로를 통한 신호전달을 통해서 기능한다(Gao and Jakobsen, Immunol. Today 21:630-636, 2000; Cole and Gao, Cell. Mol. Immunol. 1:81-88, 2004). 다섯 (5) 종의 공지된 인간 CD8 베타 쇄 동형(UniProtKB 식별인자 P10966 참고) 및 단일 공지 인간 CD8 알파 쇄 동형(UniProtKB 식별인자 P01732 참고)가 존재한다. 또한 서열 번호 685-692가 참조된다.
"CD4"는 항원-제시 세포와 소통하는 데 있어서 TCR을 보조하는 면역글로불린 공수용체 당단백질이다(문헌[Campbell & Reece, Biology 909 (Benjamin Cummings, Sixth Ed., 2002) 참조). CD4는 면역 세포, 예컨대, T 헬퍼 세포, 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포의 표면 상에서 발견되며, 세포 표면에서 발현되는 4개의 면역글로불린 도메인(D1 내지 D4)을 포함한다. 항원 제시 동안, CD4는 TCR 복합체와 함께 모집되어 MHCII 분자의 상이한 영역에 결합한다(CD4는 MHCII β2에 결합하는 반면, TCR 복합체는 MHCII α1/β1에 결합함). 이론에 구애없이, TCR 복합체에 대한 인접은 CD4-회합된 키나제 분자가 CD3의 세포질 도메인 상에 존재하는 면역수용체 티로신 모티프(ITAM)를 포스포릴화시킬 수 있게 한다고 여겨진다. 이러한 활성은 T 헬퍼 세포를 포함한 다양한 유형의 면역계 세포를 생성하거나 동원하기 위해서 활성화된 TCR에 의해서 생성된 신호를 증폭시킨다고 생각된다.
특정 실시양태에서, TCR은 T 세포(또는 T 림프구)의 표면에서 발견되고 CD3 복합체와 회합한다. "CD3"은 T 세포에서 항원 신호 전달과 관련된 6개 쇄의 다중 단백질 복합체(Abbas and Lichtman, 2003; Janeway et al., p. 172 및 178, 1999 참조)이다. 포유동물에서 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄 및 CD3ζ 쇄의 동종이량체를 포함한다. CD3γ, CD3β 및 CD3ε 쇄는 단일 면역글로불린 도메인을 포함하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 관련 세포 표면 단백질이다. CD3γ, CD3β 및 CD3ε 쇄의 막관통 영역은 음전하를 띠며, 이는 이 쇄가 T 세포 수용체 쇄의 양전하 영역과 결합할 수 있도록 하는 것으로 여겨진다. CD3γ, CD3β 및 CD3ε 쇄의 세포내 꼬리는 각각 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 단일 보존 모티프를 포함하는 반면, 각 CD3ζ 쇄에는 3개가 있다. 이론에 구애없이, ITAM은 TCR 복합체의 신호 전달 능력에 중요하다고 여겨진다. 본 개시에서 사용된 CD3은 인간, 마우스, 래트, 또는 다른 포유동물을 비롯한 다양한 동물 종으로부터 유래될 수 있다.
본원에서 사용되는 "TCR 복합체"는 TCR과 CD3의 회합에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다. 예를 들어, TCR 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, CD3ζ 쇄의 동종이량체, TCRα 쇄 및 TCRβ 쇄로 구성될 수 있다. 대안적으로, TCR 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, CD3ζ 쇄의 동종이량체, TCRγ 쇄, 및 TCRδ 쇄로 구성될 수 있다.
본원에서 사용되는 "TCR 복합체의 성분"은 TCR 쇄(즉, TCRα, TCRβ, TCRγ 또는 TCRδ), CD3 쇄(즉, CD3γ, CD3δ, CD3ε 또는 CD3ζ), 또는 2 이상의 TCR 쇄 또는 CD3 쇄에 의해 형성된 복합체(예를 들어, TCRα와 TCRβ의 복합체, TCRγ와 TCRδ의 복합체, CD3ε과 CD3δ의 복합체, CD3γ과 CD3ε의 복합체, 또는 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 및 2개의 CD3ε 쇄의 서브-TCR 복합체)를 지칭한다.
"키메라 항원 수용체"(CAR)는 자연적으로 발생하지 않거나 숙주 세포에서 자연적으로 발생하지 않는 방식으로 함께 연결된 2개 이상의 자연 발생 아미노산 서열, 도메인 또는 모티프를 포함하도록 조작되고 세포 표면에 존재하는 경우 수용체로 기능할 수 있는 융합 단백질을 지칭한다. CAR은 막관통 도메인 및 하나 이상의 세포 내 신호 전달 도메인(임의로 공동-자극 도메인(들)을 함유함)에 연결된 항원 결합 도메인(예를 들어, 면역글로불린 또는 면역글로불린-유사 분자, 예컨대 암 항원에 특이적인 TCR에서 유래되거나 이로부터 수득된 TCR 결합 도메인, 또는 항체에서 유래되거나 이로부터 수득된 scFv, 또는 NK 세포로부터의 살해 면역수용체로부터 수득 또는 유래된 항원-결합 도메인)을 포함하는 융합 단백질이다(예를 들어, Sadelain et al., Cancer Discov., 3(4):388 (2013); Harris and Kranz, Trends Pharmacol. Sci., 37(3):220 (2016), Stone et al., Cancer Immunol. Immunother., 63(11):1163 (2014), 및 Walseng et al., Scientific Reports 7:10713 (2017) 참조; 이의 TCR CAR 작제물 및 방법에 대한 전체가 본원에 참조로 포함됨)(예를 들어, 펩티드:HLA 복합체의 맥락에서) Ras 항원에 특이적으로 결합하는 본 개시의 CAR은 TCR Vα 도메인 및 Vβ 도메인을 포함한다.
본 개시의 임의의 폴리펩티드는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같이 "신호 펩티드"(리더 서열, 리더 펩티드 또는 전이 펩티드로도 알려짐)를 포함할 수 있다. 신호 펩티드는 새로 합성된 폴리펩티드를 세포 내부 또는 외부의 적절한 위치로 표적화한다. 신호 펩티드는 국재화 또는 분비 도증 또는 이의 완료시 폴리펩티드로부터 제거될 수 있다. 신호 펩티드를 갖는 폴리펩티드는 본원에서 "전단백질"로 지칭되고, 이의 신호 펩티드가 제거된 폴리펩티드는 본원에서 "성숙" 단백질 또는 폴리펩티드로 지칭된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질 또는 융합 단백질은 성숙 단백질을 포함하거나, 성숙 단백질이거나, 또는 전단백질이거나 이를 포함한다.
"링커"는 2개의 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 도메인, 영역 또는 모티프를 연결하는 아미노산 서열을 지칭하며, 얻어진 폴리펩티드가 표적 분자에 대해 특이적 결합 친화도(예를 들어, scTCR)를 보유하거나 또는 신호전달 활성(예를 들어, TCR 복합체)을 보유하도록 2개의 하위-결합 도메인의 상호작용에 적합한 스페이서 기능을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 링커는 약 2 내지 약 35개의 아미노산, 예를 들어, 또는 약 4개 내지 약 20개의 아미노산 또는 약 8 내지 약 15개의 아미노산 또는 약 15 내지 약 25개의 아미노산으로 이루어진다. 예시적인 링커는 글리신-세린 링커(예를 들어, 서열 번호 214 및 215)를 포함한다.
본원에 사용된 "항원" 또는 "Ag"는 면역 반응을 유발하는 면역원성 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생성, 특이적인 면역학적-수용성 세포(예를 들어, T 세포), 또는 둘 모두의 활성화를 포함할 수 있다. 항원(면역원성 분자)은 예를 들어, 펩티드, 당펩티드, 폴리펩티드, 당폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 다당류, 지질 등일 수 있다. 항원은 합성되거나, 재조합 방식으로 생성되거나 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있다는 것이 자명하다. 하나 이상의 항원을 함유할 수 있는 예시적인 생물학적 샘플은 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 생물 유체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 항원은 항원을 발현하도록 변형되거나 유전적으로 조작된 세포에 의해 생성될 수 있거나, 또는 내인적으로(예를 들어, 인간 개입에 의한 변형 또는 유전 공학 없이) 면역원성인 돌연변이 또는 다형성을 발현하는 세포에 의해 생성될 수 있다.
본원에 사용된 "신항원"은 대상의 게놈(즉, 대상으로부터의 건강한 조직 샘플)에서 이전에 관찰되지 않은 새로운 항원 또는 항원성 에피토프를 생성하거나, 또는 (a) 세포의 항원 처리 및 수송 기작에 의해 처리되고 MHC(예: HLA) 분자와 관련하여 세포 표면에 제시되고; (b) 면역 반응(예를 들어, 세포(T 세포) 반응)을 유도하는 숙주의 면역계에 의해 "보이거나" 인식되는 구조적 변화, 변경 또는 돌연변이를 포함하는 숙주 세포 산물을 지칭한다. 신항원은 예를 들어, 변경되거나 돌연변이된 산물을 초래하는 변경(치환, 추가, 결실)을 갖는 코딩 폴리뉴클레오티드, 또는 세포 내로 외인성 핵산 분자 또는 단백질의 삽입, 또는 유전적 변화를 초래하는 환경 요인(예: 화학적, 방사선학적)에 대한 노출에 기원할 수 있다. 신항원은 종양 항원과 별도로 발생하거나 종양 항원에서 발생하거나 종양 항원과 연관될 수 있다. "종양 신항원"(또는 "종양 특이적 신항원")은 종양 세포 또는 종양 내의 다수의 세포와 연관되거나, 그로부터 발생하거나, 그 내에서 발생하는 신항원 결정기를 포함하는 단백질을 지칭한다. 종양 신항원 결정기는 예를 들어, 종양 세포(예: 췌장암, 폐암, 결장직장암)의 DNA에 의해 코딩되는 하나 이상의 체세포 돌연변이 또는 염색체 재배열을 포함하는 항원성 종양 단백질 또는 펩티드 및 바이러스 관련 종양(예: 자궁경부암, 일부 두경부암)과 관련된 바이러스 오픈 리딩 프레임으로부터의 단백질 또는 펩티드에서 발견된다. 용어 "항원" 및 "신항원"은 본원에 개시된 돌연변이(G12D, G12V)를 포함하는 Ras 항원을 언급할 때 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "에피토프" 또는 "항원성 에피토프"는 동족 결합 분자, 예컨대, 면역글로불린, T 세포 수용체(TCR), 키메라 항원 수용체, 또는 다른 결합 분자, 도메인 또는 단백질에 의해서 인식되거나 특이적으로 결합되는 임의의 분자, 구조, 아미노산 서열 또는 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 일반적으로, 분자의 화학적으로 활성인 표면기, 예컨대, 아미노산 또는 당 측쇄를 함유하고, 특정 3차원 구조 특성, 뿐만 아니라 특정 전하 특성을 가질 수 있다.
본원에서 "KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 항원(또는 신항원)" 또는 "KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 펩티드 항원(또는 신항원)" 또는 "KRAS(NRAS 또는 HRAS) 펩티드"란 용어는 길이가 약 7개 아미노산, 약 8개 아미노산, 약 9개 아미노산, 약 10개 아미노산, 최대 약 20개 아미노산 범위이고 G12V 또는 G12D 돌연변이에 의해 유발된 적어도 하나의 아미노산 변경(여기서 위치 12는 서열 번호 1에 기재된 전장 KRAS 단백질 서열을 참조하고; 또한 각각 서열 번호 6 및 216에 기재된 전장 NRAS 및 HRAS 단백질 서열 세트를 참조함)을 포함하는 천연적으로 또는 합성적으로 생성된 KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 단백질의 펩티드 부분을 지칭하며, 여기서 펩티드는 MHC(예를 들어, HLA) 분자와 복합체를 형성할 수 있고, KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드:MHC(예를 들어, HLA) 복합체에 특이적인 본 개시의 결합 단백질은 이러한 복합체에 특이적으로 결합할 수 있다. 예시적인 KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 항원은 서열 번호 2-5 또는 198-201 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 포함하거나 이로 이루어진다.
"주요 조직적합성 복합체"(MHC)는 모든 유핵 세포의 세포 표면에 펩티드 항원을 전달하는 당단백질을 의미한다. MHC 클래스 I 분자는 막에 걸쳐 있는 α 쇄(3개의 α 도메인 포함)과 비공유적으로 연결된 β2 마이크로글로불린을 갖는 이종이량체이다. MHC 클래스 II 분자는 두 개의 막관통 당단백질인 α와 β로 구성되며, 둘 다 막에 걸쳐 있다. 각각의 쇄는 두 개의 도메인으로 구성된다. MHC 클래스 I 분자는 세포질에서 기원하는 펩티드를 세포 표면으로 전달하며, 여기서 펩티드:MHC 복합체는 CD8+ T 세포에 의해 인식된다. MHC 클래스 II 분자는 소포 시스템에서 유래한 펩티드를 세포 표면으로 전달하며, 여기에서 CD4+ T 세포에 의해 인식된다. 인간 MHC는 인간 백혈구 항원(HLA)이라고 한다. "클래스 I" MHC에 해당하는 HLA는 세포 내부로부터 펩티드를 제시하고, 예를 들어, HLA-A, HLA-B 및 HLA-C를 포함한다. 대립유전자는 예를 들어, HLA A*11:01; HLA-A*03:01; 및 HLA-A*02:01을 포함한다. "클래스 II" MHC에 해당하는 HLA는 세포 외부로부터 펩티드를 제시하고, 예를 들어, HLA-DP, HLA-DM, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQ 및 HLA-DR을 포함한다.
항원 제시 세포 (APC)(예컨대, 수지상 세포, 대식세포, 림프구 또는 다른 세포 유형)에 의한 항원 처리의 원리, 및 면역적합성(예를 들어, 항원 제시에 관련된 MHC 유전자의 적어도 하나의 대립유전자 형태를 공유함) APC와 T 세포 간의 주요 조직적합성 복합체 (MHC)-제한 제시를 비롯한, APC에 의한 T 세포에 대한 항원 제시의 원리는 널리 확립되어 있다(예를 들어, 문헌[Murphy, Janeway's Immunobiology (8th Ed.) 2011 Garland Science, NY; chapters 6, 9 and 16] 참고). 예를 들어, 사이토졸(예를 들어, 종양 항원, 세포내 병원균)에서 기원한 처리된 항원 펩티드는 일반적으로, 약 7개의 아미노산 내지 약 11개의 아미노산 길이이고, 클래스 I MHC 분자와 회합할 것이지만, 혈관계에서 처리되는 펩티드(예를 들어, 박테리아, 바이러스)는 일반적으로, 약 10개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 길이에서 달라질 것이고, 클래스 II MHC(HLA) 분자와 회합한다.
본원에 사용된 용어 "KRAS-특이적 결합 단백질"은 KRAS 펩티드 항원 또는 NRAS 펩티드 항원 또는 HRAS 펩티드 항원(또는 예를 들어, 세포 표면 상의 KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드 항원:HLA 복합체)에 결합하고, KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드를 포함하지 않는 펩티드에 결합하지 않고 그러한 펩티드를 포함하는 HLA 복합체에 결합하지 않는 단백질 또는 폴리펩티드, 예를 들어, TCR, scTCR 또는 CAR을 지칭한다.
TCR, scTCR 및 CAR과 같은 본 개시의 결합 단백질은 표적에 특이적인 결합 도메인을 함유할 것이다. 본원에 사용된 "결합 도메인"("결합 영역" 또는 "결합 모이어티"로도 지칭됨)은 표적(예를 들어, KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드 또는 KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드:MHC 복합체)과 특이적으로 그리고 비공유적으로 회합, 통합 또는 조합되는 능력을 보유하는 분자 또는 이의 부분(예를 들어, 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 단백질)을 지칭한다. 결합 도메인은 생물학적 분자, 분자 복합체(즉, 2종 이상의 생물학적 분자를 포함하는 복합체), 또는 다른 관심 표적에 대한 임의의 자연 발생, 합성, 반합성 또는 재조합 방식으로 생성된 결합 파트너를 포함한다. 예시적인 결합 도메인은 면역글로불린 가변 영역 또는 이를 포함하는 단일 쇄 작제물(예를 들어, 단일 쇄 TCR(scTCR))을 포함한다.
특정 실시양태에서, Ras-특이적 결합 단백질은 약 10-8 M 미만, 10-9 M, 약 10-10 M 미만, 약 10-11 M 미만, 약 10-12 M 미만, 또는 약 10-13 M 미만의 Kd, 또는 예를 들어, 동일한 분석에 의해 측정된 바와 같이, 본원에서 제공되는 임의의 Ras-특이적 TCR과 같이 본원에서 제공되는 예시적인 SRas-특이적 결합 단백질에 의해 나타나는 친화도와 거의 동일하거나 적어도 대략 동일하거나 그보다 크거나 또는 대략 그 정도의 친화도로 KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 펩티드(또는 KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS):HLA 복합체)에 결합한다. 특정 실시양태에서, Ras-특이적 결합 단백질은 Ras-특이적 면역글로불린 슈퍼패밀리 결합 단백질 또는 이의 결합 부분을 포함한다.
본원에 사용된 "특이적으로 결합한다" 또는 "에 대해서 특이적"은 샘플 내 임의의 다른 분자 또는 성분과 유의하게 회합 또는 통합되지 않고, 105M-1 (이것은 이러한 회합 반응에 대한 오프-레이트 [koff]에 대한 온-레이트 [kon]의 비와 동일함) 이상의 친화도 또는 Ka(즉, 1/M을 단위를 갖는 특정 결합 상호작용의 평형 결합 상수)로 표적 분자에 결합 단백질(예를 들어, TCR 수용체) 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)이 회합 또는 통합하는 것을 지칭한다. 결합 단백질 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)은 "고 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질) 또는 "저 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)으로 분류될 수 있다. "고 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인은 적어도 107M-1, 적어도 108M-1, 적어도 109M-1, 적어도 1010M-1, 적어도 1011M-1, 적어도 1012M-1, 또는 적어도 1013M-1의 Ka를 갖는 결합 단백질 또는 결합 도메인을 지칭한다. "저 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인은 최대 107M-1, 최대 106M-1, 최대 105M-1의 Ka를 갖는 결합 단백질 또는 결합 도메인을 지칭한다. 대안적으로, 친화도는 M(예를 들어, 10-5M 내지 10-13M) 단위로 특정 결합 상호작용의 평형 해리 상수 (Kd)로서 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 수용체 또는 결합 도메인은 야생형 (또는 모) 결합 도메인보다 표적 항원에 대해서 더 강한 결합을 갖는 선택된 또는 조작된 수용체 또는 결합 도메인을 지칭하는 "향상된 친화도"를 가질 수 있다. 예를 들어, 향상된 친화도는 야생형 결합 도메인보다 더 높은 표적 항원에 대한 Ka(평행 결합 상수)로 인한 것이거나, 야생형 결합 도메인의 것보다 낮은 표적 항원에 대한 Kd(해리 상수)로 인한 것이거나, 야생형 결합 도메인의 것보다 낮은 표적 항원에 대한 오프-레이트(koff)로 인한 것이거나 또는 이들의 조합으로 인한 것일 수 있다.
결합 도메인 또는 융합 단백질 친화도를 결정하는 것뿐만 아니라 특정 표적에 특이적으로 결합하는 본 개시의 결합 도메인을 식별하기 위한 다양한 검정,예컨대, 웨스턴 블롯, ELISA, 분석 초원심분리, 분광법 및 표면 플라즈몬 공명 (Biacore®) 분석이 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949; Wilson, Science 295:2103, 2002; Wolff et al., Cancer Res. 53:2560, 1993; 및 미국 특허 제5,283,173호, 5,468,614호, 또는 등가물 참조).
특정 실시양태에서, KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS)-특이적 결합 도메인은 단독으로(즉, KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS)-특이적 결합 단백질의 임의의 다른 부분 없이) 가용성일 수 있고, 약 10-8 M 미만, 약 10-9 M 미만, 약 10-10 M 미만, 약 10-11 M 미만, 약 10-12 M 미만, 또는 약 10-13 M 미만의 Kd로 KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS)(또는 KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS) 펩티드, 또는 KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS) 펩티드:HLA 복합체)에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS)-특이적 결합 도메인은 KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 특이적 scTCR(예를 들어, Vα-L-Vβ, Vβ-L-Vα, Vα-Cα-L-Vα, 또는 Vα-L-Vβ-Cβ와 같은 단일쇄 αβTCR 단백질, 여기서 Vα 및 Vβ는 각각 TCRα 및 β 가변 도메인이고, Cα 및 Cβ는 각각 TCRα 및 β 불변 도메인이고, L은 링커, 예컨대 본원에 기재된 링커임)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "기능적 결합 활성"은 주어진 농도의 리간드에 대한 시험관 내 면역 세포(예: T 세포, NK 세포, NK-T 세포) 반응의 생물학적 측정치 또는 활성화 역치를 지칭하며, 여기서 생물학적 측정은 사이토카인 생성(예: IFN-γ 생성, IL-2 생성 등), 세포독성 활성, 활성화 마커(예: CD137, Nur77) 및 증식을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시험관 내에서 사이토카인을 생성하거나, 세포독성 활성을 나타내거나, 증식함으로써 낮은 항원 용량에 생물학적으로(면역학적으로) 반응하는 T 세포는 높은 기능적 결합 활성을 갖는 것으로 간주되는 반면, 낮은 기능적 결합 활성을 갖는 T 세포는 고결합 활성 T 세포와 유사하게 면역 반응이 일어나기 전에 더 많은 양의 항원을 필요로 한다. 기능적 결합 활성은 친화성 및 결합성과 다르다는 것이 이해될 것이다. 친화성은 결합 단백질과 항원/리간드 사이의 주어진 결합의 강도를 나타낸다. 일부 결합 단백질은 다가이고 여러 항원에 결합한다 - 이 경우 전체 연결의 강도가 결합성이다.
기능적 결합 활성과 면역 반응의 효과 사이에는 수많은 상관관계가 존재한다. 일부 생체 외 연구는 별개의 T 세포 기능(예: 증식, 사이토카인 생성 등)이 다른 역치에서 촉발될 수 있음을 보여주었다(예를 들어, Betts et al., J. Immunol. 172:6407, 2004; Langenkamp et al., Eur. J. Immunol. 32:2046, 2002 참조). 기능적 결합 활성에 영향을 미치는 요인에는 (a) pMHC-복합체에 대한 TCR의 친화성, 즉 TCR과 pMHC 간의 상호작용 강도(Cawthon et al., J. Immunol. 167:2577, 2001), (b) 숙주 세포 상의 TCR, 및 일부 실시양태에서 CD4 또는 CD8 공수용체의 발현 수준 및 (c) 신호전달 분자의 분포 및 조성(Viola and Lanzavecchia, Science 273:104, 1996) 뿐만 아니라 T 세포 기능 및 TCR 신호전달을 약화시키는 분자의 발현 수준이 포함될 수 있다.
기준선과 특정 노출 시간 후 최대 반응 사이의 최대 절반 반응(예를 들어, 사이토카인 생성, 표지된 펩티드:HLA 다량체에 결합할 때 형광 강도)을 유도하는 데 필요한 항원의 농도를 "최대 유효 절반 농도" 또는 "EC50"이라고 한다. EC50 값은 일반적으로, 몰농도(몰/리터) 양으로 표시되지만 종종 log10(EC50)과 같이 로그 값으로 변환된다. 예를 들어, EC50이 1 μM(10-6M)인 경우 log10(EC50) 값은 -6이다. 사용된 또 다른 값은 EC50(-log10(EC50))의 음의 로그로 정의되는 pEC50이다. 상기 예에서, 1 μM에 해당하는 EC50은 6의 pEC50 값을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질의 기능적 결합 활성은 T 세포에 의한 IFNγ 생성을 촉진하는 결합 단백질의 능력의 척도를 포함할 것이고, 이는 당업계에 공지되고 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기능적 결합 활성은 항원에 결합할 때 T 세포와 같은 숙주 세포를 활성화시키는 결합 단백질의 능력의 척도를 포함할 것이다. 일부 맥락에서, "고기능적 결합 활성" TCR 또는 이의 결합 도메인은 적어도 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 또는 적어도 약 10-6 M, 또는 적어도 약 10-7 M의 EC50을 갖는 TCR 또는 이의 결합 도메인을 지칭한다.
항체(예를 들어, IgG(1, 2, 3, 4), IgE, IgD, IgA, IgM, 및 이의 변이체)의 불변 도메인 또는 이의 단편(예를 들어, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Fc 수용체의 C1q, 단백질 A, 단백질 G, 또는 이들의 임의의 조합으로의 결합을 유지하는 단편)에 결합된 본 개시의 scTCR을 포함하고 면역글로불린 중쇄 단량체 및 Fc 이량체와 같은 다량체를 포함하는 융합 단백질이 또한 고려된다(예를 들어, Wong et al., J. Immunol. 198:1 Supp. (2017 참조). 예를 들어, FcRn 또는 다른 Fc 수용체에 대한 또는 이에 의한 결합을 향상, 감소 또는 폐지하는 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 폴리펩티드는 공지되어 있고 본 개시 내에서 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질 또는 융합 단백질(예를 들어, TCR, scTCR, CAR)은 숙주 세포(예를 들어, 결합 단백질 또는 융합 단백질을 이종적으로 발현하는 T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현된다. KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS) 펩티드 항원 또는 KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS) 펩티드 항원:HLA 복합체에 대한 이러한 숙주 세포의 결합 활성은 예를 들어, 숙주 세포를 펩티드, 펩티드:HLA 복합체(예를 들어, 사량체로 조직화됨), 또는 임의로 펩티드:HLA 복합체에서 펩티드를 숙주 세포에 제시하는 항원 제시 세포(APC)에 노출시킨 뒤, 숙주 세포의 활성, 예를 들어, 사이토카인(예를 들어, IFN-γ; TNFα)의 생성 또는 분비; 숙주 세포 신호전달 또는 활성화 성분(예: CD137(4-1BB))의 발현 증가; 숙주 세포의 증식; 또는 APC의 사멸(예를 들어, 표지된 크롬 방출 분석을 사용함)을 측정함으로써 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는, "핵산" 또는 "핵산 분자" 또는 "폴리뉴클레오티드"는, 예를 들어, 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction: PCR)에 의해 또는 시험관 내 번역에 의해 생성된 임의의 데옥시리보핵산 (DNA), 리보핵산 (RNA), 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 이의 단편뿐 아니라 임의의 결찰, 절단, 엔도뉴클레아제 작용 또는 엑소뉴클레아제 작용에 의해 생성된 이의 단편을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 핵산은 PCR에 의해 생성된다. 핵산은 천연 유래 뉴클레오티드(예컨대 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드), 천연 유래 뉴클레오티드의 유사체(예를 들어, 천연 유래 뉴클레오티드의 α-거울상체 형태), 또는 이들 둘의 조합물인 단량체로 구성될 수 있다. 변형된 뉴클레오티드는 당 모이어티, 또는 피리미딘 또는 퓨린 염기 모이어티에서의 변형 또는 대체를 가질 수 있다. 핵산 단량체는 포스포디에스테르 결합 또는 이러한 결합의 유사체에 의해 연결될 수 있다. 포스포디에스테르 결합의 유사체는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포르아닐리데이트, 포스포르아미데이트 등을 포함한다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥 중 하나일 수 있다.
용어 "단리된"은 물질이 이의 본래의 환경(예를 들어, 천연 유래라면 천연 환경)으로부터 제거된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 천연 유래 핵산 또는 폴리펩티드는 단리되지 않지만, 천연 시스템에서 공동 존재하는 물질 중 일부 또는 모두로부터 분리된 동일한 핵산 또는 폴리펩티드는 단리된다. 이러한 핵산은 벡터의 일부일 수 있고/있거나 이러한 핵산 또는 폴리펩티드는 조성물(예를 들어, 세포 용해물)의 부분일 수 있으며, 이러한 벡터 또는 조성물은 핵산 또는 폴리펩티드에 대한 천연 환경의 부분이 아니도록 여전히 단리된다. 용어 "유전자"는 폴리펩티드 쇄를 생성하는 데 수반되는 DNA 세그먼트를 의미하며; 이는 코딩 영역 앞과 뒤의 영역("리더 및 트레일러 (trailer)")뿐만 아니라 개개 코딩 세그먼트 사이의 개재 서열(엑손)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "재조합", "조작된" 및 "변형된"은 외인성 핵산 분자의 도입에 의해 변형된 세포, 미생물, 핵산 분자, 폴리펩티드, 단백질, 플라스미드 또는 벡터를 지칭하거나, 인간의 개입에 의해 유전적으로 조작된, 즉 이종 핵산 분자의 도입에 의해 변형된 세포 또는 미생물을 지칭하거나, 또는 내인성 핵산 분자 또는 유전자의 발현이 제어되거나, 하향조절되거나, 구성적이되도록 변경된 세포 또는 미생물을 지칭하며, 여기서 변경 또는 변형은 유전 공학에 의해 도입될 수 있다. 인간-발생 유전자 변경은, 예를 들어, (프로모터와 같은 발현 제어 요소를 포함할 수 있는) 하나 이상의 단백질 또는 효소를 코딩하는 핵산 분자를 도입하는 변형, 또는 세포의 유전자 물질에 대한 다른 핵산 분자 첨가, 결실, 치환 또는 다른 기능성 파괴 또는 첨가를 포함할 수 있다. 예시적인 변형은 참조 또는 모 분자로부터의 이종 또는 상동성 폴리펩티드의 코딩 영역 또는 이의 기능성 단편에서의 변형을 포함한다.
본원에서 사용되는, "돌연변이"는 참조 또는 야생형 핵산 분자 또는 폴리펩티드 분자에 비해 핵산 분자 또는 폴리펩티드 분자에서의 변화를 각각 지칭한다. 돌연변이는 뉴클레오티드(들) 또는 아미노산(들)의 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 서열에서의 몇몇 상이한 유형의 변화를 초래할 수 있다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 1 또는 3개의 코돈 또는 아미노산의 치환, 1 내지 약 5개의 코돈 또는 아미노산의 결실, 또는 이들의 조합이다.
"보존적 치환"은 하나의 아미노산의 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산으로의 치환으로서 당업계에서 인식된다. 예시적인 보존적 치환은 당 업계에 이미 알려졌다(예를 들어: WO 97/09433의 10 페이지; 문헌[Lehninger, Biochemistry, 2nd Edition; Worth Publishers, Inc. NY, NY, pp.71-77, 1975; Lewin, Genes IV, Oxford University Press, NY and Cell Press, Cambridge, MA, p. 8, 1990] 참조).
특정 실시양태에서, 본 개시에 따른 단백질(예를 들어, 결합 단백질, 면역원성 펩티드)은 참조 서열과 비교하여 변이 서열(예를 들어, 본원에 개시된 참조 TCR CDR3β와 비교하여 변이 TCR CDR3β)을 포함한다. 본원에 사용된 "변이" 아미노산 서열, 펩티드 또는 폴리펩티드는 참조 아미노산 서열과 비교하여 1개 또는 2개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열(또는 펩티드 또는 폴리펩티드)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 변이 아미노산 서열, 펩티드 또는 폴리펩티드는 참조 분자와 실질적으로 동일한 기능성(예를 들어, 펩티드:HLA 복합체에 대한 결합 특이성 및 친화도)을 보유하고; 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 변이 TCR 단편은 참조 TCR 결합 단편과 비교하여 항원-결합 특이성 및 친화도의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 100%를 보유한다.
"변경된 도메인" 또는 "변경된 단백질"은 적어도 85%(예를 들어, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%)의 야생형 모티프, 영역, 도메인, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질(예를 들어, 야생형 TCRα 쇄, TCRβ 쇄, TCRα 불변 도메인, TCRβ 불변 도메인)에 대해 비동일 서열 동일성을 갖는 모티프, 영역, 도메인, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다.
변경된 도메인 또는 변경된 단백질 또는 유도체는 동일한 아미노산에 대한 모든 가능한 코돈 선택 및 보존적 아미노산 치환에 기초한 코돈 선택에 기초한 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다음 6개 그룹은 각각 서로에 대한 보존적 치환인 아미노산을 포함한다: 1) 알라닌(ala; A), 세린(ser; S), 트레오닌(thr; T); 2) 아스파르트산(asp; D), 글루탐산(glu; E); 3) 아스파라긴(asn; N), 글루타민(gln; Q); 4) 아르기닌(arg; R), 라이신(lys; K); 5) 이소류신(ile; I), 류신(L), 메티오닌(met; M), 발린(val; V); 및 6) 페닐알라닌(phe; F), 티로신(tyr; Y), 트립토판(trp; W). (또한 WO97/09433 at page 10, Lehninger, Biochemistry, 2nd Edition, Worth Publishers, Inc., NY, NY, pp. 71-77, 1975; Lewin Genes IV, Oxford University Press, NY 및 Cell Press, Cambridge, MA, p.8, 1990; Creighton CProteinsCW.H. Freeman 및 Company 1984 참조). 또한, 단일 아미노산 또는 코딩된 서열의 적은 비율의 아미노산을 변경, 추가 또는 결실시키는 개별 치환, 결실 또는 추가도 "보존적 치환"이다.
"작제물"이라는 용어는 재조합 핵산 분자를 함유하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. "이식유전자" 또는 "이식유전자 작제물"은 자연에서 발견되지 않는 배열로 작동가능하게-연결된 2 이상의 유전자를 함유하는 작제물을 지칭한다. 본원에서 "작동가능하게 연결된"(또는 "작동가능하게 연결된")이라는 용어는 하나의 기능이 다른 것에 의해 영향을 받도록 단일 핵산 단편 상의 2 이상의 핵산 분자의 회합을 지칭한다. 예를 들어, 프로모터는 코딩 서열의 발현에 영향을 미칠 수 있는 경우(즉, 코딩 서열이 프로모터의 전사 제어하에 있는 경우) 코딩 서열과 작동가능하게 연결된다. "연결되지 않은"은 관련 유전 요소가 서로 밀접하게 연관되어 있지 않고 하나의 기능이 다른 하나에 영향을 미치지 않음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 이식유전자에 존재하는 유전자는 발현 조절 서열(예를 들어, 프로모터)에 작동가능하게 연결된다.
작제물(예를 들어, 이식유전자)은 벡터(예를 들어, 박테리아 벡터, 바이러스 벡터)에 존재할 수 있거나 게놈에 통합될 수 있다. "벡터"는 다른 핵산 분자를 수송할 수 있는 핵산 분자이다. 벡터는 예를 들어, 플라스미드, 코스미드, 바이러스, RNA 벡터 또는 염색체, 비염색체, 반합성 또는 합성 핵산 분자를 포함할 수 있는 선형 또는 원형 DNA 또는 RNA 분자일 수 있다. 예시적인 벡터는 자가 복제(에피솜 벡터) 또는 이들이 연결된 핵산 분자의 발현(발현 벡터)이 가능한 것들이다. 본 개시의 조성물 및 방법에 유용한 벡터는 본원에 추가로 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "발현"은 유전자와 같은 핵산 분자의 코딩 서열에 기초하여 폴리펩티드가 생성되는 과정을 지칭한다. 이 과정은 전사, 전사후 조절, 전사후 변형, 번역, 번역후 조절, 번역후 변형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
세포내에 핵산 분자를 삽입하는 것과 관련하여 용어 "도입된"은 "형질감염", 또는 "형질전환" 또는 "형질도입"을 의미하며, 진핵 또는 원핵 세포 내로 핵산 분자의 도입에 대한 언급을 포함하되, 핵산 분자는 세포의 게놈(예를 들어, 염색체, 플라스미드, 플라스티드 또는 미토콘드리아 DNA)에 도입되거나, 자율 복제로 전환되거나 또는 일시적으로 발현될 수 있다(예를 들어, 형질감염된 mRNA).
본원에 사용된 "이종" 또는 "외인성" 핵산 분자, 작제물 또는 서열은 숙주 세포에 고유하지 않지만 핵산 분자 또는 숙주 세포로부터의 핵산 분자의 일부에 대해 상동성일 수 있는 핵상 분자 또는 핵산 분자의 일부를 지칭한다. 이종 또는 외인성 핵산 분자, 작제물 또는 서열의 공급원은 상이한 속 또는 종으로부터 유래될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이종 또는 외인성 핵산 분자는 예를 들어, 접합, 형질전환, 형질감염, 형질도입, 전기천공 등에 의해 숙주 세포 또는 숙주 게놈에 첨가되고(즉, 내인성 또는 천연이 아님), 여기서 첨가된 분자는 숙주 게놈에 통합되거나 염색체외 유전 물질(예: 플라스미드 또는 다른 형태의 자가 복제 벡터)로 존재할 수 있으며 여러 카피로 존재할 수 있다. 또한, "이종성"은 숙주 세포가 상동성 단백질 또는 활성을 코딩하더라도 숙주 세포 내로 도입된 외인성 핵산 분자에 의해 코딩되는 비천연 효소, 단백질 또는 기타 활성을 지칭한다. 더욱이, "변형" 또는 "이종" 폴리뉴클레오티드 또는 결합 단백질을 포함하는 세포는 자손 자체가 형질도입, 형질감염, 또는 달리 조작 또는 변경되었는지 여부에 관계없이 해당 세포의 자손을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은, 복수의 이종 또는 외인성 핵산 분자는 별개의 핵산 분자로서, 복수의 개별 제어된 유전자로서, 다시스트론성(polycistronic) 핵산 분자로서, 융합 단백질을 코딩하는 단일 핵산 분자로서 또는 이들의 임의 조합으로서 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 숙주 세포는 Ras 항원 펩티드(예를 들어, TCRα 및 TCRβ)에 특이적인 원하는 TCR을 코딩하고 임의로 본원에 개시된 바와 같이 또한 α 쇄, β 쇄, 또는 MHC에 결합할 수 있는 세포외 부분과 같은 이의 부분을 포함하는 CD8 공수용체 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 이종 또는 외인성 핵산 분자를 발현하도록 변형될 수 있다. 2 이상의 외인성 핵산 분자가 숙주 세포 내로 도입될 때, 2 이상의 외인성 핵산 분자는 단일 핵산 분자로서(예를 들어, 단일 벡터 상에서) 도입될 수 있거나, 별개의 벡터 상에서 단일 부위 또는 다중 부위에서 숙주 염색체에 통합될 수 있거나, 또는 이들의 임의 조합인 것이 이해된다. 참조된 이종 핵산 분자 또는 단백질 활성의 수는 숙주 세포에 도입된 별도의 핵산 분자의 수가 아니라 코딩 핵산 분자의 수 또는 단백질 활성의 수를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "내인성" 또는 "천연"은 숙주 세포에 정상적으로 존재하는 유전자, 단백질 또는 활성을 지칭한다. 게다가, 모 유전자, 단백질 또는 활성에 비해 돌연변이되거나, 과발현되거나, 셔플링되거나, 중복되거나 또는 달리 변경된 유전자, 단백질 또는 활성은 해당 특정 숙주 세포에 대해 내인성 또는 천연인 것으로 여전히 고려된다. 예를 들어, 제1 유전자로부터의 내인성 제어 서열(예를 들어, 프로모터, 번역 감쇠 서열)은 제2 천연 유전자 또는 핵산 분자의 발현을 변경시키거나 또는 조절하기 위해 사용될 수 있되, 제2 천연 유전자 또는 핵산 분자의 발현 또는 조절은 모 세포에서의 정상 발현 또는 조절과 상이하다.
용어 "상동성" 또는 "상동체"는 숙주 세포, 종 또는 균주에서 발견되거나 또는 유래된 분자 또는 활성을 지칭한다. 예를 들어, 이종 또는 외인성 폴리뉴클레오티드는 천연 숙주 세포 유전자에 대해 상동성일 수 있고, 선택적으로 변경된 발현 수준, 상이한 서열, 변경된 활성 또는 이들의 임의 조합을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 "서열 동일성"은, 필요하다면, 최대 서열 동일성 백분율을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후에, 서열 동일성의 부분으로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않고, 다른 참조 폴리펩티드 서열 내 아미노산 잔기와 동일한 하나의 서열 내 아미노산 잔기의 백분율을 지칭한다. 서열 동일성 값의 백분율은 문헌[Altschul et al. (1997), Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에서 정의된 바와 같은 NCBI BLAST2.0 소프트웨어를 이용하여 생성될 수 있으며, 매개변수는 디폴트 값으로 설정한다.
결합 단백질
한 측면에서, 본 개시는 T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR β 쇄 가변(Vβ) 도메인을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서 결합 단백질은 펩티드:HLA 복합체에 결합할 수 있고, 펩티드는 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열번호 198)를 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, HLA는 HLA-A*02, 임의로 HLA-A*02:01을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 예를 들어, T 세포와 같은 인간 면역계 세포에 의해 이종 발현될 수 있다.
특정 실시양태에서, Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간이다.
본원에 개시된 결합 단백질은 예를 들어, T 세포와 같은 인간 면역 세포 등의 숙주 세포에 의해 이종 발현될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 결합 단백질의 발현은 예를 들어, 본 개시의 Ras 항원:HLA 복합체에 대한 결합 특이성, Ras 항원:HLA 제시 종양 세포의 존재하에 개선된 활성화, 증식 또는 사멸 활성 등과 같이 숙주 세포에 유리한 특성을 부여할 수 있다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있다. 표적 세포의 사멸은 예를 들어, Incucyte® 바이오이미징 플랫폼(Essen Bioscience)으로 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이 플랫폼은 활성화된 카스파제 및 표지된(예를 들어, RapidRed 또는 NucRed) 종양 세포 신호를 사용하며, 여기서는 중첩이 측정되고 증가된 중첩 면적은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 사멸은 또한 표적 세포에 표지된 크롬(51Cr)을 로딩하고 본 발명의 결합 단백질을 발현하는 면역 세포와 4 시간 공동 인큐베이션한 후 상등액 중 51Cr을 측정하는 4 시간 검정을 사용하여 결정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 사멸 분석은 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 25:1, 50:1, 또는 100:1 등의 이펙터:표적 세포 비를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포의 존재하에, 임의로 외인성 IFN-γ의 추가 존재하에서, Nur77 발현이, (i) 참조 면역 세포가 종양 세포의 존재하에 있는 경우, 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 면역 세포에 의한 Nur77 발현(즉, 결합 단백질을 발현하는 면역 세포와 동일한 세포 유형이고, 그렇지 않으면 이와 표현형 및/또는 유전형으로 적어도 실질적으로 동일하거나 기능적으로 동등한); 및/또는 (ii) 종양 세포가 존재하지 않는 경우 및/또는 펩티드:HLA 복합체를 발현하는 항원 제시 세포가 존재하지 않는 경우 결합 단백질을 발현하는 면역 세포에 의한 Nur77 발현에 비해 상승되며, 여기서 펩티드는 또는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 HLA는 임의로 HLA-A*02:01이다. Nur77의 발현은 예를 들어, dTomato와 같이, 리포터 작제물을 코딩하는 서열에 작동가능하게 연결된 Nur77 유전자좌를 포함하는 트랜스제닉 발현 작제물을 사용하여 결정될 수 있다(Ahsouri and Weiss, J Immunol 198(2):657-668(2017) 참조).
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포의 존재하에, 임의로 외인성 IFN-γ의 추가 존재하에서, CD137(4-1BB로도 알려짐) 발현이, (i) 참조 면역 세포가 종양 세포의 존재하에 있는 경우, 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 면역 세포에 의한 CD137 발현; 및/또는 (ii) 종양 세포의 존재하에 있지 않는 경우 및/또는 펩티드:HLA 복합체를 발현하는 항원-제시 세포의 존재하에 있지 않는 경우 결합 단백질을 발현하는 면역 세포에 의한 CD137 발현에 비해 상승되며, 여기서 펩티드는 또는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 HLA는 임의로 HLA-A*02:01이다. CD137 발현은 예를 들어, 표지된 항-CD137 항체를 사용하는 유세포 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 특정 실시양태에서, CD137은 면역 세포가 펩티드 또는 펩티드를 발현하는 표적 세포와 공동 인큐베이션되거나 이와 함께 자극되는 16 시간 검정 후에 측정된다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에, 펩티드가 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-9 M, 및/또는 적어도 약 10-8 M의 농도로 존재하는 경우 IFN-γ을 생성한다. IFN-γ의 생성은, 예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 펩티드 항원, 펩티드:HLA 복합체, 또는 종양 세포로 자극 후, 표지된 항-IFN-γ 항체를 사용한 세포내 염색에 의해 결정될 수 있다. IFN-γ의 생성은 면역 세포가 펩티드 또는 펩티드를 발현하는 표적 세포와 함께 인큐베이션되거나 자극되는 4 시간 검정 후에 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 10-9 M 펩티드의 존재하에서 결합 단백질을 발현하는 복수 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, NK 세포, NK-T 세포, 또는 이들의 임의의 조합)에서 복수 면역 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%가 IFN-γ를 생성한다.
특정 실시양태에서, 10-8 M 펩티드의 존재하에서 결합 단백질을 발현하는 복수 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에서 복수 면역 세포 중 적어도 약 25%, 적어도 약 25%, 30%, 또는 적어도 약 35%가 IFN-γ를 생성한다. 특정 실시양태에서, 면역 세포 또는 복수의 면역 세포는 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 0.1 ng/mL 이상의 존재하에서 IFN-γ를 생성하며, 여기서 임의로, 면역 세포 또는 복수의 면역 세포는 서열 번호 1의 아미노산 5-14를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10,000 ng/mL의 존재하에서 보다 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 1 ng/mL의 존재하에 더 많은 IFN-γ를 생성한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대해 -8.0 미만, 임의로 약 -8.5 이하, 추가로 임의로 약 -8.5, 약 -8.6, 약 -8.7, 약 -8.8, 약 -8.9, 약 -9, 약 -9.1, 또는 약 -9.2의 log10EC50을 가진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서 (i) 결합 단백질은 면역 세포에 대해 이종성인 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되고; (ii) 면역 세포는 인간 CD8+ T 세포, 인간 CD4+ T 세포, 또는 둘 다를 포함하고; (iii) 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 종양 세포는 HLA-A*02:01+이고/이거나; (iv) 종양 세포는 CFPAC-1 세포를 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 CD8과 독립적으로 또는 CD8의 부재하에 펩티드:HLA 복합체에 결합할 수 있다. CD8-비의존적 결합은 예를 들어, A2(DM)/-펩티드 다량체에 대한 결합 단백질에 의한 결합을 확인하기 위한 유동 세포 측정법에 의해 결정될 수 있다. 이 다량체는 CD8에 결합할 수 없는 변형된 HLA-A*02:01 알파-3 도메인 이중 돌연변이(DM) 단량체에서 조립된다. CD8-비의존적 결합은 또한 CD8-음성 세포(예를 들어, CD4+ T 세포, Jurkat 세포 등)에서 결합 단백질을 발현시키고 표적에 대한 세포의 결합을 확인함으로써 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서: (i) Vα 도메인은 서열 번호 351, 343, 359, 367, 375, 383, 391, 399, 407, 415, 423, 431, 439, 447, 455, 463, 471, 또는 479 중 어느 하나에 기재된 Vα 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α 및/또는 CDR3α 아미노산 서열을 포함하고/거나; (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 354, 346, 362, 370, 378, 386, 394, 402, 410, 418, 426, 434, 442, 450, 458, 466, 474, 482, 또는 490 중 어느 하나에 기재된 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1β, CDR2β, 및/또는 CDR3β 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CDR은 IMGT, EU, Kabat, Chothia, Aho 또는 보강된 Chothia 넘버링 체계를 사용하여 결정된다. TCR 가변 도메인 서열은 넘버링 체계(예: Kabat, Chothia, EU, IMGT, Enhanced Chothia 및 Aho)에 맞춰 정렬할 수 있으므로, 동등한 잔기 위치에 주석을 달고 예를 들어, ANARCI 소프트웨어 도구(2016, Bioinformatics 15:298-300)를 사용하여 서로 다른 분자를 비교할 수 있다.
추가 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 각각 서열 번호 351 및 354; (ii) 각각 서열 번호 343 및 346; (iii) 각각 서열 번호 359 및 362; (iv) 각각 서열 번호 367 및 370; (v) 각각 서열 번호 375 및 378; (vi) 각각 서열 번호 383 및 386; (vii) 각각 서열 번호 391 및 394; (viii) 각각 서열 번호 399 및 402; (ix) 각각 서열 번호 407 및 410; (x) 각각 서열 번호 415 및 418; (xi) 각각 서열 번호 423 및 426; (xii) 각각 서열 번호 431 및 434; (xiii) 각각 서열 번호 439 및 442; (xiv) 각각 서열 번호 447 및 450; (xv) 각각 서열 번호 455 및 458; (xvi) 각각 서열 번호 463 및 466; (xvii) 각각 서열 번호 471 및 474; (xviii) 각각 서열 번호 479 및 482; 또는 (xix) 각각 서열 번호 487 및 490에 기재된 Vα 및 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α, CDR3α 및 CDR1β, CDR2β, CDR3β 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질은 (i) 서열 번호 228, 222, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 270, 276, 282, 288, 294, 300, 306, 312, 318, 324, 또는 340 중 어느 하나에 기재된 CDR3α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (ii) 서열 번호 225, 219, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 273, 279, 285, 291, 297, 303, 309, 315, 321, 또는 327 중 어느 하나에 기재된 CDR3β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (iii) 서열 번호 226, 220, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 또는 328 중 어느 하나에 기재된 CDR1α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (iv) 서열 번호 223, 217, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 271, 277, 283, 289, 295, 301, 307, 313, 319, 또는 325 중 어느 하나에 기재된 CDR1β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (v) 서열 번호 227, 221, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 269, 275, 281, 287, 293, 299, 305, 311, 317, 323, 또는 329 중 어느 하나에 기재된 CDR2α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (vi) 서열 번호 224, 218, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 272, 278, 284, 290, 296, 302, 308, 314, 320, 또는 326 중 어느 하나에 기재된 CDR2β 아미노산 서열, 또는 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음)를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질은 (i) 각각 서열 번호 226, 227, 228, 223, 224, 및 225; (ii) 각각 서열 번호 220, 221, 222, 217, 218, 및 219; (iii) 각각 서열 번호 232, 233, 234, 229, 230, 및 231; (iv) 각각 서열 번호 238, 239, 240, 235, 236, 및 237; (v) 각각 서열 번호 244, 245, 246, 241, 242, 및 243; (vi) 각각 서열 번호 250, 251, 252, 247, 248, 및 249; (vii) 각각 서열 번호 256, 257, 258, 253, 254, 및 255; (viii) 각각 서열 번호 262, 263, 264, 259, 260, 및 261; (ix) 각각 서열 번호 268, 269, 270, 265, 266, 및 267; (x) 각각 서열 번호 274, 275, 276, 271, 272, 및 273; (xi) 각각 서열 번호 280, 281, 282, 277, 278, 및 279; (xii) 각각 서열 번호 286, 287, 288, 283, 284, 및 285; (xiii) 각각 서열 번호 292, 293, 294, 289, 290, 및 291; (xiv) 각각 서열 번호 298, 299, 300, 295, 296, 및 297; (xv) 각각 서열 번호 304, 305, 306, 301, 302, 및 303; (xvi) 각각 서열 번호 310, 311, 312, 307, 308, 및 309; (xvii) 각각 서열 번호 316, 317, 318, 313, 314, 및 315; (xviii) 각각 서열 번호 322, 323, 324, 319, 320, 및 321; 또는 (xix) 각각 서열 번호 328, 329, 330, 325, 326, 및 327에 기재된 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 각각 D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 각각 Vβ 도메인 또는 Vα 도메인에 대해 적어도 90% 동일성을 갖되, (a) CDR 중 적어도 3개 또는 4개에는 돌연변이가 없고; (b) 돌연변이가 있는 CDR은 최대 2개의 아미노산 치환, 최대 5개의 연속 아미노산 결실, 또는 이들의 조합만을 가지며; (c) 코딩된 결합 단백질은 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 따른 KRAS 펩티드를 포함하는 펩티드:HLA-A*02:01 복합체에 결합하는 능력을 보유하는 Vβ 도메인 및/또는 Vα 도메인을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 결합 도메인은 (i) D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 CDR3β; 및/또는 (ii) D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 CDR3α을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 도메인은 D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 CDR1β, 및 CDR2β, CDR1α 및/또는 CDR2α를 포함한다.
특정 실시양태에서, 결합 도메인은 D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 Vβ 도메인 및 Vα 도메인을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서: (i) Vα 도메인은 서열 번호 351, 343, 359, 367, 375, 383, 391, 399, 407, 415, 423, 431, 439, 447, 455, 463, 471, 또는 479 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%(즉, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고/거나; (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 354, 346, 362, 370, 378, 386, 394, 402, 410, 418, 426, 434, 442, 450, 458, 466, 474, 482, 또는 490 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%(즉, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 참조 가변 도메인 아미노산 서열과 비교하여 변이는 하나 이상의 프레임워크 서열로 제한되고, 임의로 하나 이상의 보존적 치환을 포함하거나 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, Vα 도메인 및 Vβ 도메인은 (i) 각각 서열 번호 351 및 354; (ii) 각각 서열 번호 343 및 346; (iii) 각각 서열 번호 359 및 362; (iv) 각각 서열 번호 367 및 370; (v) 각각 서열 번호 375 및 378; (vi) 각각 서열 번호 383 및 386; (vii) 각각 서열 번호 391 및 394; (viii) 각각 서열 번호 399 및 402; (ix) 각각 서열 번호 407 및 410; (x) 각각 서열 번호 415 및 418; (xi) 각각 서열 번호 423 및 426; (xii) 각각 서열 번호 431 및 434; (xiii) 각각 서열 번호 439 및 442; (xiv) 각각 서열 번호 447 및 450; (xv) 각각 서열 번호 455 및 458; (xvi) 각각 서열 번호 463 및 466; (xvii) 각각 서열 번호 471 및 474; (xviii) 각각 서열 번호 479 및 482; 또는 (xix) 각각 서열 번호 487 및 490에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR α 쇄 불변 도메인(Cα) 및/또는 TCR β 쇄 불변 도메인(Cβ)을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, Cα는 서열 번호 85 또는 86에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%(즉, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, Cβ는 서열 번호 87-99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄를 포함하고, 여기서 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄는 (i) 각각 서열 번호 350 및 353; (ii) 각각 서열 번호 342 및 345; (iii) 각각 서열 번호 358 및 361; (iv) 각각 서열 번호 366 및 369; (v) 각각 서열 번호 374 및 377; (vi) 각각 서열 번호 382 및 385; (vii) 각각 서열 번호 390 및 393; (viii) 각각 서열 번호 398 및 401; (ix) 각각 서열 번호 406 및 409; (x) 각각 서열 번호 414 및 417; (xi) 각각 서열 번호 422 및 425; (xii) 각각 서열 번호 430 및 433; (xiii) 각각 서열 번호 438 및 441; (xiv) 각각 서열 번호 446 및 449; (xv) 각각 서열 번호 454 및 457; (xvi) 각각 서열 번호 462 및 465; (xvii) 각각 서열 번호 470 및 473; (xviii) 각각 서열 번호 478 및 481; 또는 (xix) 각각 서열 번호 486 및 489에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR, 단일쇄 TCR(scTCR), 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함할 수 있다. 조작된 TCR을 생성하는 방법은 예를 들어, [Bowerman et al., Mol. Immunol., 46(15):3000 (2009)]에 기술되어 있으며, 그 기술은 본원에 참조로 포함된다. CAR의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제6,410,319호; 미국 특허 제7,446,191호; 미국 특허 공개 번호 2010/065818; 미국 특허 제8,822,647호; PCT 공개 번호 WO 2014/031687; 미국 특허 제7,514,537호; 및 Brentjens et al., 2007, Clin. Cancer Res. 13:5426에 기술되어 있으며, 그 기술은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 측면에서, T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR β 쇄 가변(Vβ) 도메인을 포함하는 결합 단백질이 제공되며, 여기서 결합 단백질은 다음 중 어느 하나 이상에 결합할 수 있다: (i) 펩티드:HLA 복합체(여기서 펩티드는 아미노산 서열 VVVGAVGVGK(서열번호 2)를 포함하거나 이로 이루어짐); (ii) 펩티드:HLA 복합체(여기서 펩티드는 아미노산 서열 VVGAVGVGK(서열번호 3)를 포함하거나 이로 이루어짐); (iii) 펩티드:HLA 복합체(여기서 펩티드는 아미노산 서열 VVGADGVGK(서열번호 4)를 포함하거나 이로 이루어짐); 또는 (iv) 펩티드:HLA 복합체(여기서 펩티드는 아미노산 서열 VVVGADGVGK(서열번호 5)를 포함하거나 이로 이루어짐).
특정 실시양태에서, Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간이다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에 의해 이종 발현될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역 세포는 인간 T 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, HLA는 HLA-A*11, 선택적으로 HLA-A*11:01을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, T 세포, 예컨대 인간 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 이의 세포 표면에 서열 번호 2-5 중 어느 하나 이상에 기재된 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하거나 나타내는 HLA-A*11+ 종양 세포를 특이적으로(예를 들어, 단독으로 또는 우선적으로) 사멸시킬 수 있으며, 여기서, 임의로, 발현된 결합 단백질은 면역 세포에 대해 이종인 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 종양 세포는 Panc-1 세포, AsPc-1 세포, CFPAC-1 세포, Capan-2 세포, THP-1 세포, 721.221 세포, GA-10.4 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 표적 세포의 사멸은 예를 들어, Incucyte® 바이오이미징 플랫폼(Essen Bioscience)으로 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이 플랫폼은 활성화된 카스파제 및 표지된(예를 들어, RapidRed 또는 NucRed) 종양 세포 신호를 사용하며, 여기서는 중첩이 측정되고 증가된 중첩 면적은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 사멸은 표적 세포에 표지된 크롬(51Cr)을 로딩하고 상등액의 유리 51Cr을 본 개시의 결합 단백질을 발현하는 면역 세포와 4 시간 공동 인큐베이션한 후 측정하는 4 시간 검정을 사용하여 결정할 수도 있다. 특정 실시양태에서, 사멸 검정은 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 25:1, 50:1, 또는 100:1 등의 이펙터:표적 세포 비율에서 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 (i) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; (ii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; (iii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; (iv) 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; (v) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는 (vi) 서열번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 및 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에 있을 때 Nur77 및/또는 CD137의 상승된 발현을 가지며, 여기서 Nur77 및/또는 CD137 발현은 참조 면역 세포가 펩티드의 존재하에 있을 때 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 면역 세포에 의한 Nur77 및/또는 CD137 발현, 및/또는 서열 번호 2 또는 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에 있을 때 결합 단백질을 발현하는 인간 T 세포에 의한 Nur77 및/또는 CD137 발현과 비교하여 상승되며, 여기서 (i)-(vi) 중 어느 하나의 펩티드는 면역 세포의 존재하에 종양 세포에 의해 임의로 발현된다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 서열 번호 2 또는 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대해 -6.5 미만, 임의로 약 -7.0, 약 -7.5 또는 약 -8.0 또는 -8.0 미만, 임의로 약 -8.0, 약 -8.1, 약 -8.2, 약 -8.3, 약 -8.4, 약 -8.5의 log10EC50; 및/또는 (ii) 서열 번호 4 또는 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대해 -7.0 미만 또는 -8.0 미만, 임의로 약 -7.5, 약 -7.6, 약 -7.7, 약 -7.8, 약 -8.0, 약 -8.1, 약 -8.2, 약 -8.3, 약 -8.4, 약 -8.5, 약 -8.6, 약 -8.7, 약 -8.8, 또는 약 -8.9의 log10EC50을 가진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 (i) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는 (ii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는 (iii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는 (v) 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서 펩티드가 적어도 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-9 M, 및/또는 적어도 약 10-8 M의 농도로 존재할 때 IFN-γ를 생성한다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질을 발현하는 복수의 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에서, 복수의 면역 세포 중 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60% 또는 그 이상이 10-8 M 펩티드, 10-7 M 펩티드, 또는 10-6 M 펩티드의 존재하에 IFN-γ를 생성한다. 추가 실시양태에서, 결합 단백질을 발현하는 복수의 면역 세포 중에서, (i) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10 ng/mL의 존재하에서 복수의 면역 세포 중 적어도 약 10%, 15%, 20%, 또는 25%가 IFN-γ를 생성하고; (ii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 100 ng/mL의 존재하에 복수의 면역 세포 중 적어도 약 25%가 IFN-γ를 생성하고; (iii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10 ng/mL의 존재하에 복수의 면역 세포 중 적어도 약 10%, 15%, 20%, 또는 25%가 IFN-γ를 생성하고/거나; (iv) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 100 ng/mL의 존재하에 복수의 면역 세포 중 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 75%가 IFN-γ를 생성한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 1의 아미노산 7-16 또는 8-16을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서 IFN-γ를 생성하지 않거나 실질적으로 생성하지 않는다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, (i) Vα 도메인은 서열 번호 76, 62, 64, 68, 70, 72, 74, 78, 80, 82, 84, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 또는 612 중 어느 하나에 기재된 Vα 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α 및/또는 CDR3α 아미노산 서열을 포함할 수 있고/거나; (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 75, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 77, 79, 81, 83, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 또는 611 중 어느 하나에 기재된 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1β, CDR2β 및/또는 CDR3β 아미노산 서열을 포함할 수 있다. TCR 가변 도메인 서열은 넘버링 체계(예: Kabat, Chothia, EU, IMGT, Enhanced Chothia 및 Aho)를 통해 정렬되어 동등한 잔기 위치에 주석을 달고 예를 들어, ANARCI 소프트웨어 도구(2016, Bioinformatics 15:298-300)를 사용하여 서로 다른 분자를 비교할 수 있다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 각각 서열 번호 76 및 75; (ii) 각각 서열 번호 62 및 61; (iii) 각각 서열 번호 64 및 63; (iv) 각각 서열 번호 66 및 65; (v) 각각 서열 번호 68 및 67; (vi) 각각 서열 번호 70 및 69; (vii) 각각 서열 번호 72 및 71; (viii) 각각 서열 번호 74 및 73; (ix) 각각 서열 번호 78 및 77; (x) 각각 서열 번호 80 및 79; (xi) 각각 서열 번호 82 및 81; (xii) 각각 서열 번호 84 및 83; (xiii) 각각 서열 번호 522 및 521; (xiv) 각각 서열 번호 532 및 531; (xv) 각각 서열 번호 542 및 541; (xvi) 각각 서열 번호 552 및 551; (xvii) 각각 서열 번호 562 및 561; (xviii) 각각 서열 번호 572 및 571; (xix) 각각 서열 번호 582 및 581; (xx) 각각 서열 번호 592 및 591; (xxi) 각각 서열 번호 602 및 601; (xxii) 각각 서열 번호 612 및 611; (xxiii) 각각 서열 번호 502 및 501; (xxiv) 각각 서열 번호 512 및 511에 각각 제시된 Vα 및 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α, CDR3α 및 CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 서열 번호 660, 27, 10, 618, 12, 624, 14, 15, 630, 19, 17, 636, 21, 642, 23, 648, 25, 654, 29, 666, 31, 672, 33, 678, 35, 684, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 또는 605 중 어느 하나에 기재된 CDR3α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (ii) 서열 번호 659, 26, 9, 617, 11, 623, 13, 629, 18, 16, 635, 20, 641, 22, 647, 24, 653, 26, 659, 28, 665, 30, 671, 32, 677, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 또는 608 중 어느 하나에 기재된 CDR3β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (iii) 서열 번호 656, 614, 620, 626, 632, 638, 644, 650, 656, 662, 668, 674, 680, 493, 503, 513, 523, 533, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603 중 어느 하나에 기재된 CDR1α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (iv) 서열 번호 655, 613, 619, 625, 631, 637, 643, 649, 661, 667, 673, 679, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 또는 606 중 어느 하나에 기재된 CDR1β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (v) 서열 번호 658, 616, 622, 628, 634, 640, 646, 652, 664, 670, 676, 682, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 또는 604 중 어느 하나에 기재된 CDR2α 아미노산 서열, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 또는 604, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (vi) 서열 번호 657, 615, 621, 627, 633, 639, 645, 651, 657, 663, 669, 675, 681, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 587, 597, 또는 607 중 어느 하나에 기재된 CDR2β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결합 단백질은 (a) 서열 번호 19, 35, 10, 12, 14, 15, 17, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 또는 33 중 어느 하나에 따른 CDR3α 아미노산 서열, 또는 이의 변이체; (b) 서열 번호 18, 34, 9, 11, 13, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 또는 32 중 어느 하나에 따른 CDR3β 아미노산 서열, 또는 이의 변이체; 또는 (c) (a) 및 (b)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 단백질은 (a) 서열 번호 19, 35, 10, 12, 14, 15, 17, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 또는 33 중 어느 하나에 따른 CDR3 아미노산 서열(CDR3α), 또는 이의 변이체를 포함하는 T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR Vβ 도메인; 또는 (b) 서열 번호 18, 34, 9, 11, 13, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 또는 32 중 어느 하나에 따른 CDR3 아미노산 서열(CDR3β), 또는 이의 변이체를 포함하는 TCR Vβ 도메인, 및 TCR Vα 도메인; 또는 (c) (a)의 TCR Vα 도메인, 및 (b)의 TCR Vβ 도메인을 포함하고, 여기서 코딩된 결합 단백질은 KRAS 펩티드:HLA 복합체에 특이적으로 결합할 수 있고, 상기 KRAS 펩티드는 (i) 아미노산 서열 VVVGAVGVGK(서열 번호 2); 또는 (ii) 아미노산 서열 VVGAVGVGK(서열 번호 3); 또는 (iii) 아미노산 서열 VVGADGVGK(서열 번호 4); 또는 (viii) 아미노산 서열 VVVGADGVGK(서열 번호 5)를 포함하거나 이로 이루어진다.
추가 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 각각 서열 번호 656, 658, 660 또는 27, 655, 657, 및 659 또는 26; (ii) 각각 서열 번호 614, 616, 618 또는 10, 613, 615, 및 617 또는 9; (iii) 각각 서열 번호 620, 622, 624 또는 12, 619, 621, 및 629 또는 13; (iv) 각각 서열 번호 626, 628, 630 또는 14 또는 15, 625, 627, 및 629 또는 13; (v) 각각 서열 번호 632, 634, 636 또는 17 또는 19, 631, 633, 및 635 또는 18 또는 16; (vi) 각각 서열 번호 638, 640, 642 또는 21 또는 17, 637, 639, 및 641 또는 20 또는 16; (vii) 각각 서열 번호 644, 646, 648 또는 23, 643, 645, 및 647 또는 22; (viii) 각각 서열 번호 650, 652, 654 또는 25, 649, 651, 및 653 또는 24; (ix) 각각 서열 번호 662, 664, 666 또는 29, 661, 663, 및 665 또는 28; (x) 각각 서열 번호 668, 670, 672 또는 31, 667, 669, 및 671 또는 30; (xi) 각각 서열 번호 674, 676, 678 또는 33, 673, 675, 및 677 또는 32; (xii) 각각 서열 번호 680, 682, 684 또는 35, 679, 681, 및 683 또는 34; (xii) 각각 서열 번호 493-498; (xiv) 각각 서열 번호 503-508; (xv) 각각 서열 번호 513-518; (xvi) 각각 서열 번호 523-528; (xvii) 각각 서열 번호 533-538; (xviii) 각각 서열 번호 543-548; (xix) 각각 서열 번호 553-558; (xx) 각각 서열 번호 563-568; (xxi) 각각 서열 번호 573-578; (xxii) 각각 서열 번호 583-588; (xxiii) 각각 서열 번호 593-598; 또는 (xxiv) 각각 서열 번호 603-608에 기재된 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, (i) 결합 단백질의 Vα 도메인은 서열 번호 76, 62, 64, 68, 70, 72, 74, 78, 80, 82, 84, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 또는 612 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 적어도 90%(즉 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/거나; (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 75, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 77, 79, 81, 83, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 또는 611 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 참조 가변 도메인 아미노산 서열과 비교하여 변이는 프레임워크 서열 중 하나 이상으로 제한되고, 임의로 하나 이상의 보존적 치환을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 결합 단백질은 본원의 표 1에 제공된 TRBV, TRBD, TRBJ 또는 TRAJ 유전자 세그먼트 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 이들 유전자 세그먼트에 의해 코딩된 아미노산 서열은 공지되어 있으며, 예를 들어, IMGT 데이터베이스(imgt.org)를 사용하여 접근할 수 있다. 특정 실시양태에서, (i) CDR 중 적어도 3개 또는 4개는 돌연변이가 없고; (ii) 돌연변이가 있는 CDR은 최대 2개의 아미노산 치환, 최대 5개의 연속 아미노산 결실, 또는 이들의 조합만을 갖고; (iii) 코딩된 결합 단백질은 서열 번호 2 내지 5 중 어느 하나에 따른 KRAS 펩티드를 포함하는 펩티드:HLA-복합체에 결합하는 능력을 보유한다.
특정 실시양태에서, Vα 도메인 및 Vβ 도메인은 (i) 각각 서열 번호 76 및 75; (ii) 각각 서열 번호 62 및 61; (iii) 각각 서열 번호 64 및 63; (iv) 각각 서열 번호 66 및 65; (v) 각각 서열 번호 68 및 67; (vi) 각각 서열 번호 70 및 69; (vii) 각각 서열 번호 72 및 71; (viii) 각각 서열 번호 74 및 73; (ix) 각각 서열 번호 78 및 77; (x) 각각 서열 번호 80 및 79; (xi) 각각 서열 번호 82 및 81; (xii) 각각 서열 번호 84 및 83; (xiii) 각각 서열 번호 522 및 521; (xiv) 각각 서열 번호 532 및 531; (xv) 각각 서열 번호 542 및 541; (xvi) 각각 서열 번호 552 및 551; (xvii) 각각 서열 번호 562 및 561; (xviii) 각각 서열 번호 572 및 571; (xix) 각각 서열 번호 582 및 581; (xx) 각각 서열 번호 592 및 591; (xxi) 각각 서열 번호602 및 601; (xxii) 각각 서열 번호 612 및 611; (xxiii) 각각 서열 번호 502 및 501; 또는 (xxiv) 각각 서열 번호 512 및 511에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR α 쇄 불변 도메인(Cα) 및/또는 TCR β 쇄 불변 도메인(Cβ)을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, Cα는 서열 번호 85 또는 86에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%(즉, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, Cβ는 서열 번호 87-99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, TCR 불변 도메인은 원하는 TCR 쇄의 쌍화를 향상시키기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, 변형으로 인해 이종 TCR α-쇄와 이종 TCR β-쇄 사이의 숙주 T 세포에서 향상된 쌍화는 이종 TCR 쇄와 내인성 TCR 쇄의 원하지 않는 잘못된 쌍화에 비해 2개의 이종 사슬을 포함하는 TCR의 우선적 조립으로 이어진다(예를 들어, TCR 변형이 본원에 참고로 포함된 Govers et al., Trends Mol. Med. 16(2):77 (2010) 참조). 이종 TCR 쇄의 쌍화를 향상시키기 위한 예시적인 변형은 이종 TCR α-쇄 및 β-쇄 각각에 상보적 시스테인 잔기의 도입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이종 TCR α-쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 아미노산 위치 48(전장, 성숙한 인간 TCR α-쇄 서열에 상응)에서 시스테인을 코딩하고, 이종 TCR β-쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 시스테인 아미노산 위치 57(전장 성숙 인간 TCR β-쇄 서열에 상응)을 코딩한다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄를 포함하고, 여기서 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄는 (i) 각각 서열 번호 115 및 114; (ii) 각각 서열 번호 101 및 100; (iii) 각각 서열 번호 103 및 102; (iv) 각각 서열 번호 105 및 104; (v) 각각 서열 번호 107 및 106; (vi) 각각 서열 번호 109 및 108; (vii) 각각 서열 번호 111 및 110; (viii) 각각 서열 번호 113 및 112; (ix) 각각 서열 번호 117 및 116; (x) 각각 서열 번호 119 및 118; (xi) 각각 서열 번호 121 및 120; 또는 (xii) 각각 서열 번호 123 및 122에 기재된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일성을 가지거나 이를 포함하거나 이로 이루어진 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR, 단일쇄 TCR(scTCR), 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, TCR Vα 도메인 및 TCR Vβ 도메인을 포함하고 KRAS 펩티드:HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 결합 단백질이 제공되며, 여기서 KRAS 펩티드는 서열 번호 2-5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 펩티드:HLA 복합체는 HLA-A*03:01 분자를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 예를 들어, T 세포와 같은 인간 면역계 세포에 의해 이종 발현될 수 있다. 특정 실시양태에서, Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간이다.
특정 실시양태에서, (i) Vβ 도메인은 D 3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6에 따른 CDR3 아미노산 서열(CDR3β)을 포함하고, Vα 도메인은 D_3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6으로부터의 CDR3 아미노산 서열(CDR3α)을 포함하고/거나; (ii) 결합 도메인은 각각 D_3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6의 Vβ 도메인 또는 Vα 도메인에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 Vβ 도메인 및/또는 Vα 도메인을 포함하되, 단 (a) CDR의 적어도 3개 또는 4개에는 돌연변이가 없고; (b) 돌연변이가 있는 CDR은 최대 2개의 아미노산 치환, 최대 5개의 연속 아미노산 결실, 또는 이들의 조합만을 가지며, (c) 결합 단백질은 서열 번호 2-5 중 어느 하나에 따른 KRAS 펩티드를 포함하는 펩티드:HLA-A*03:01 복합체에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 결합 도메인은 D_3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6의 CDR1β, 및 CDR2β, CDR1α 및/또는 CDR2α를 포함한다. 추가 실시양태에서, 결합 도메인은 D_3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6의 Vβ 도메인 및 Vα 도메인을 포함한다.
폴리뉴클레오티드
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 결합 단백질 중 어느 하나 이상을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 349, 352, 355, 341, 344, 347, 357, 360, 363, 364, 368, 371, 373, 376, 379, 381, 384, 387, 389, 392, 396, 397, 400, 403, 405, 408, 411, 413, 416, 419, 421, 424, 427, 429, 432, 435, 437, 440, 443, 445, 448, 451, 453, 456, 459, 461, 464, 467, 469, 472, 475, 477, 480, 483, 485, 488, 491, 139, 163, 138, 162, 193, 125, 149, 124, 148, 186, 127, 151, 126, 150, 187, 129, 153, 128, 152, 188, 131, 155, 130, 154, 189, 133, 157, 132, 156, 190, 135, 159, 134, 158, 191, 137, 161, 136, 160, 192, 141, 162, 140, 164, 194, 143, 167, 142, 166, 195, 145, 169, 144, 168, 196, 147, 171, 146, 170, 197, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 또는 609 중 어느 하나 또는 이들의 조합에 기재된 폴리뉴클레오티드에 대해 적어도 75%(즉, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 124-171 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75%를 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 (i) 서열 번호 154에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 155에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (ii) 서열 번호 170에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 171에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (iii) 서열 번호 148에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 149에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (iv) 서열 번호 150에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 151에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (v) 서열 번호 152에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 153에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (vi) 서열 번호 156에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 157에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (vii) 서열 번호 158에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 159에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (viii) 서열 번호 160에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 161에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (ix) 서열 번호 162에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 163에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (x) 서열 번호 164에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 165에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (xi) 서열 번호 166에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 167에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; 또는 (xii) 서열 번호 168에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 169에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서 단일 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같은 결합 단백질을 코딩하거나, 대안적으로 결합 단백질은 복수의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩될 수 있다. 다시 말해서, 결합 단백질의 성분 또는 부분은 2개 이상의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩될 수 있으며, 이는 단일 핵산 분자에 포함될 수 있거나 2개 이상의 핵산 분자에 포함될 수 있다.
또한, 서열 번호 356, 348, 364, 372, 380, 388, 396, 404, 412, 420, 428, 436, 444, 452, 460, 468, 476, 484, 492, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 또는 610 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 355, 347, 363, 371, 379, 387, 395, 403, 411, 419, 427, 435, 443, 451, 459, 467, 475, 483, 491, 186-197, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 또는 609 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75%(즉, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
림프구 발달 동안, Vα 엑손은 서로 다른 가변 및 결합 유전자 세그먼트(V-J)에서 조립되고, Vβ 엑손은 서로 다른 가변, 다양성 및 결합 유전자 세그먼트(V-D-J)에서 조립된다. TCRα 염색체 유전자좌에는 70-80개의 가변 유전자 세그먼트와 61개의 결합 유전자 세그먼트이 있다. TCRβ 염색체 유전자좌에는 52개의 가변 유전자 세그먼트와 6개 또는 7개의 결합 유전자 세그먼트와 함께 단일 다양성 유전자 세그먼트를 포함하는 2개의 개별 클러스터가 있다. 기능적 Vα 및 Vβ 유전자 엑손은 Vα에 대한 결합 유전자 세그먼트와의 가변 유전자 세그먼트의 재조합, 및 Vβ에 대한 다양성 유전자 세그먼트 및 결합 유전자 세그먼트와의 가변 유전자 세그먼트의 재조합에 의해 생성된다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 표 1에 기재된 예시적인 결합 단백질 중 어느 하나에 따른 TRBV, TRBD, TRBJ, TRAV, 및/또는 TRAJ 유전자 세그먼트를 포함한다.
특정 실시양태에서, Vβ 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 (i) TRBV25-01 유전자 세그먼트, TRBV12-04 유전자 세그먼트, TRBV28-01 유전자 세그먼트, TRBV09-01 유전자 세그먼트, TRBV11-02 유전자 세그먼트, TRBV07-09 유전자 세그먼트, TRBV10-01 유전자 세그먼트, 또는 TRBV30-01 유전자 세그먼트; (ii) TRBD01-01 유전자 세그먼트, TRBD02-01 유전자 세그먼트, 또는 TRBD02-02 유전자 세그먼트; 및 (iii) TRBJ02-01 유전자 세그먼트, TRBJ01-06 유전자 세그먼트, TRBJ02-03 유전자 세그먼트, TRBJ02-07 유전자 세그먼트, TRBJ02-03 유전자 세그먼트, TRBJ02-04 유전자 세그먼트, 또는 TRBJ01-05 유전자 세그먼트를 포함한다.
특정 실시양태에서, Vα 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 (i) TRAV12-3 유전자 세그먼트, TRAV17 유전자 세그먼트, TRAV19 유전자 세그먼트, TRAV5 유전자 세그먼트, TRAV29DV05 유전자 세그먼트, TRAV2 유전자 세그먼트, TRAV26-1 유전자 세그먼트, TRAV1-1 유전자 세그먼트, TRAV27 유전자 세그먼트, 또는 TRAV12-2 유전자 세그먼트; 및 (ii) TRAJ17 유전자 세그먼트, TRAJ45 유전자 세그먼트, TRAJ6 유전자 세그먼트, TRAJ13 유전자 세그먼트, TRAJ43 유전자 세그먼트, TRAJ30 유전자 세그먼트, TRAJ39 유전자 세그먼트, TRAJ12 유전자 세그먼트, TRAJ52 유전자 세그먼트를 포함한다.
특정 실시양태에서, (i) TCR Vβ 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 TRBV25-01 유전자 세그먼트, TRBD01-01 유전자 세그먼트 또는 TRBD-02-01 유전자 세그먼트, 및 TRBJ02-01 유전자 세그먼트를 포함하고; (ii) TCR Vα 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 TRAV12-3 유전자 세그먼트, 및 TRAJ17 유전자 세그먼트 또는 TRAJ39 유전자 세그먼트를 포함한다.
특정 실시양태에서, (i) TCR Vβ 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 TRBV09-01 유전자 세그먼트, TRBD01-01 유전자 세그먼트 또는 TRBD-02-01 유전자 세그먼트, 및 TRBJ02-03 유전자 세그먼트 또는 TRBJ02-07 유전자 세그먼트를 포함하고; (ii) TCR Vα 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 TRAV17 유전자 세그먼트, 및 TRAJ45 유전자 세그먼트 또는 TRAJ13 유전자 세그먼트를 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 (i) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 α 쇄가거나 이를 포함함); (ii) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 β 쇄가거나 이를 포함함); 또는 (iii) (i)의 폴리뉴클레오티드 및 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다. 이론에 구애없이, 특정 실시양태에서, HLA 분자에 결합하도록 작용하는 결합 단백질 및 CD8 공수용체 단백질 또는 이의 일부의 공-발현 또는 동시 발현은 결합 단백질 단독의 발현과 비교하여 숙주 세포(예를 들어, 면역 세포, 예를 들어, T 세포, 임의로 CD4+ T 세포)의 하나 이상의 원하는 활성을 향상시킬 수 있다. CD8 공수용체 폴리펩티드의 예시적인 아미노산 서열은 서열 번호 685-690에 제공된다. 결합 단백질-코딩 폴리뉴클레오티드 및 CD8 공수용체 폴리펩티드-코딩 폴리뉴클레오티드는 단일 핵산 분자(예를 들어, 동일한 발현 벡터에)에 존재할 수 있거나, 숙주 세포내에서 분리된 핵산 분자상에 존재할 수 있다.
특정 추가 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 (a) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; (b) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (c) (a)의 폴리뉴클레오티드와 (b)의 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 추가 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 자가 절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, (1) 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및/또는 (2) 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된다.
또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 인-프레임으로 작동가능하게 연결된 (i) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnBP); (ii) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnBP); (iii) (pnBP)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnCD8β); (iv) (pnBP)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnCD8α); (v) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnBP)-(pnSCP2)-(pnCD8β); 또는 (vi) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnBP)-(pnSCP2)-(pnCD8α)를 포함할 수 있으며, 여기서 pnCD8α는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, pnCD8β는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며, pnBP는 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, pnSCP1 및 pnSCP2는 각각 독립적으로 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 폴리뉴클레오티드 및/또는 또는 코딩된 자가-절단 펩티드는 임의로 동일하거나 상이하다(예를 들어, P2A, T2A, F2A, E2A; 예를 들어, 서열 번호 172-185 참조). CD8 공수용체 쇄의 예시적인 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 691 및 692에 제공되어 있다. CD8 공수용체 α쇄, 자가절단 펩티드, 및 CD8 공수용체 β쇄를 코딩하는 예시적인 폴리뉴클레오티드 서열이 서열 번호 693에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 691-693 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 코딩된 결합 단백질은 TCRα 쇄 및 TCRβ 쇄를 포함하고, 여기서 폴리뉴클레오티드는 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 추가 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 인-프레임으로 작동가능하게 연결된 (i) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnTCRβ)-(pnSCP3)-(pnTCRα); (ii) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnTCRβ)-(pnSCP3)-(pnTCRα); (iii) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnTCRα)-(pnSCP3)-(pnTCRβ); (iv) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnTCRα)-(pnSCP3)-(pnTCRβ); (v) (pnTCRβ)-(pnSCP1)-(pnTCRα)-(pnSCP2)-(pnCD8α)-(pnSCP3)-(pnCD8β); (vi) (pnTCRβ)-(pnSCP1)-(pnTCRα)-(pnSCP2)-(pnCD8β)-(pnSCP3)-(pnCD8α); (vii) (pnTCRα)-(pnSCP1)-(pnTCRβ)-(pnSCP2)-(pnCD8α)-(pnSCP3)-(pnCD8β); (viii) (pnTCRα)-(pnSCP1)-(pnTCRβ)-(pnSCP2)-(pnCD8β)-(pnSCP3)-(pnCD8α)를 포함하며, 여기서 pnCD8α는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, pnCD8β는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며, pnTCRα는 TCR α 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, pnTCRβ는 TCR β 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며, pnSCP1, pnSCP2, pnSCP3은 각각 독립적으로 자가 절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 폴리뉴클레오티드 및/또는 코딩된 자가 절단 펩티드는 임의로 동일하거나 상이하다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 코딩된 폴리펩티드는 하나 이상의 접합 아미노산을 포함한다. "접합 아미노산" 또는 "접합 아미노산 잔기"는 폴리펩티드의 2개의 인접한 모티프, 영역 또는 도메인 사이, 예를 들어, 결합 도메인과 인접한 불변 도메인 사이 또는 TCR 쇄와 인접한 자가 절단 펩티드 사이의 하나 이상의(예를 들어, 2 내지 약 10개) 아미노산 잔기를 지칭한다. 접합 아미노산은 융합 단백질을 코딩하는 작제물의 설계에 의할 수 있거나(예를 들어, 융합 단백질을 코딩하는 핵산 분자의 작제 동안 제한 효소 부위의 사용으로부터 생성된 아미노산 잔기), 또는 예를 들어, 본 개시의 코딩된 결합 단백질의 하나 이상의 도메인에 인접한 자가-절단 펩티드의 절단에 의할 수 있다(예를 들어, TCR α-쇄와 TCR β-쇄 사이에 배치된 P2A 펩티드, 이의 자가-절단은 α-쇄, TCR β-쇄, 또는 둘 다에 하나 이상의 접합 아미노산을 남길 수 있음).
추가 실시양태에서, 결합 단백질은 다음을 코딩하는 전이 유전자 작제물의 일부로서 발현되고/거나 본 개시의 숙주 세포는 다음을 코딩할 수 있다: 하나 이상의 추가 보조 단백질, 예컨대 안전 스위치 단백질; 태그, 선택 마커; CD8 공수용체 β 쇄; CD8 공수용체 α 쇄 또는 둘 다; 또는 이들의 임의의 조합. 결합 단백질 및 보조 성분(예를 들어, 하나 이상의 안전 스위치 단백질, 선택 마커, CD8 공수용체 β-쇄 또는 CD8 공수용체 α-쇄)을 코딩하고 발현하는 데 유용한 폴리뉴클레오티드 및 전이 유전자 작제물이 PCT 출원 PCT/US2017/053112에 기술되어 있으며, 여기서의 폴리뉴클레오티드, 전이 유전자 작제물, 및 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 포함하는 보조 성분은 본원에 참조로 포함된다. 본 개시 내용의 결합 단백질, 안전 스위치 단백질, 태그, 선택 마커, CD8 공수용체 β 쇄, 또는 CD8 공수용체 α-쇄의 일부 또는 전부가 단일 핵산 분자에 의해 코딩될 수 있거나 별도의 핵산 분자이거나 그에 존재하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있음이 이해될 것이다.
예시적인 안전 스위치 단백질은 예를 들어, 세포 외 N 말단 리간드 결합 도메인 및 세포 내 수용체 티로신 키나제 활성이 결여되나, 천연 아미노산 서열을 보유하고 I 형 막횡단 세포 표면 국재화를 갖고, 제약 등급 항-EGFR 단일 클론 항체, 세툭시맙 (Erbitux) tEGF 수용체(tEGFr; Wang et al., Blood 118:1255-1263, 2011); 카스파제 폴리펩티드(예를 들면, iCasp9; Straathof et al., Blood 105:4247-4254, 2005; Di Stasi et al., N. Engl. J. Med. 365:1673-1683, 2011; Zhou and Brenner, Exp. Hematol. pii:S0301-472X(16)30513-6. doi:10.1016/j.exphem.2016.07.011), RQR8 (Philip et al., Blood 124:1277-1287, 2014); 인간 c-myc 단백질 (Myc)에서 유래된 10-아미노산 태그(Kieback et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105:623-628, 2008); 및 마커/안전 스위치 폴리펩티드, 예컨대 RQR(CD20 + CD34; Philip et al., 2014)에 대해 형태적으로 온전한 결합 에피토프를 가지는 절두된 EGF 수용체 폴리펩티드(huEGFRt)를 포함한다.
본 개시 내용의 변형된 숙주 세포에 유용한 다른 보조 성분은 세포를 동정, 분류, 단리, 농축 또는 추적할 수 있게 하는 태그 또는 선택 마커를 포함한다. 예를 들어, 원하는 특성을 갖는 표지된 숙주 세포(예를 들면, 항원 특이적 TCR 및 안전 스위치 단백질)는 샘플 중의 표지되지 않은 세포로부터 분류될 수 있고 원하는 순도의 산물에 포함시키기 위해 보다 효율적으로 활성화 및 확장될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "선택 마커"는 선택 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드로 형질도입된 면역 세포의 검출 및 양성 선택을 허용하는 세포에 식별 가능한 변화를 부여하는 핵산 작제물 (및 코딩된 유전자 산물)을 포함한다. RQR은 CD20의 주요 세포 외 루프와 2 개의 최소 CD34 결합 부위를 포함하는 선택 마커이다. 일부 실시양태에서, RQR 코딩 폴리뉴클레오티드는 16-아미노산 CD34 최소 에피토프를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD34 최소 에피토프는 CD8 공수용체 줄기 도메인(Q8)의 아미노 말단 위치에 도입된다. 추가 실시양태에서, CD34 최소 결합 부위 서열은 CD20에 대한 표적 에피토프와 조합되어 T 세포(RQR8)에 대한 컴팩트 마커/자살 유전자를 형성할 수 있다(Philip et al., 2014, 본원에 참조로 포함됨). 이 작제물은 예를 들어, 자기 비드(Miltenyi)에 결합된 CD34 특이적 항체와 함께 작제물을 발현하고 조작된 T 세포를 발현하는 이식유전자의 선택적인 결실을 허용하는 임상적으로 허용되는 약학 항체인 리툭시맙을 사용하는 숙주 세포의 선택을 허용한다(Philip et al., 2014).
추가의 예시적인 선택 마커는 또한 T 세포에서 정상적으로 발현되지 않는 몇몇 절두된 I 형 막횡단 단백질을 포함한다: 절두된 저친화성 신경 성장 인자, 절두된 CD19 및 절두된 CD34(예를 들어, Di Stasi et al., N. Engl. J. Med. 365:1673-1683, 2011; Mavilio et al., Blood 83:1988-1997, 1994; Fehse et al., Mol. Ther. 1:448-456, 2000 참조; 각각 그 전체가 본원에 원용됨). CD19 및 CD34의 유용한 기능은 임상 등급 분류를 위해 이들 마커를 표적화할 수 있는 기성 Miltenyi CliniMACsTM 선택 시스템의 이용 가능성이다. 그러나, CD19와 CD34는 벡터 패키징 능력과 통합 벡터의 전사 효율에 부담을 줄 수 있는 상대적으로 큰 표면 단백질이다. 세포 외, 비신호 전달 도메인 또는 다양한 단백질(예를 들면, CD19, CD34, LNGFR)을 포함하는 표면 마커도 사용할 수 있다. 모든 선택 마커를 사용할 수 있으며 우수 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practices)을 만족하여야 한다. 특정 실시양태에서, 선택 마커는 관심 유전자 산물(예를 들어, TCR 또는 CAR과 같은 본 개시 내용의 결합 단백질)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 발현된다. 선택 마커의 추가 예는 예를 들어, GFP, EGFP, β-gal 또는 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제(CAT)와 같은 리포터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, CD34와 같은 선택 마커는 세포에 의해 발현되고 CD34는 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 관심 형질도입된 세포를 풍부하게 선택하거나 단리하는 데(예를 들어, 면역 자기 선택에 의해) 사용될 수 있다. 본원에 사용된 CD34 마커는 항-CD34 항체, 또는 예를 들어, scFv, TCR 또는 CD34에 결합하는 다른 항원 인식 모이어티와 구별된다.
특정 실시양태에서, 선택 마커는 RQR 폴리펩티드, 절두된 저친화성 신경 성장 인자(tNGFR), 절두된 CD19(tCD19), 절두된 CD34(tCD34) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
RQR 폴리펩티드와 관련하여, 이론에 구애없이, 숙주 세포 표면으로부터의 거리는 RQR 폴리펩티드가 선택 마커/안전 스위치로서 기능하는 데 중요한 것으로 여겨진다(Philip et al., 2010(상동)). 일부 실시양태에서, 코딩된 RQR 폴리펩티드는 코딩된 CD8 공수용체의 β-쇄, α-쇄, 또는 둘 다, 또는 둘 중 하나 또는 둘 모두의 단편 또는 변이체에 함유된다. 특정 실시양태에서, 변형된 숙주 세포는 iCasp9를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드 및 RQR 폴리펩티드를 함유하는 β 쇄를 포함하고 CD8 α-쇄를 추가로 포함하는 재조합 CD8 공수용체 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
코딩된 CD8 공수용체는, 일부 실시양태에서, α-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다. 인간 CD8 공수용체 α-쇄 전구체의 아미노산 서열은 알려져 있으며, 예를 들어, UniProtKB-P30433에서 제공된다(UniProtKB - P31783; -P10732; 및 -P10731 참조). 코딩된 CD8 공수용체는 일부 실시양태에서 β-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다. 인간 CD8 공수용체 β-쇄 전구체의 아미노산 서열은 알려져 있으며, 예를 들어, UniProtKB-P10966에서 제공된다(UniProtKB - Q9UQ56; -E9PD41; Q8TD28; 및 -P30434; 및 -P05541 참조).
본 개시의 단리된 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시된 바와 같은 안전 스위치 단백질, 선택 마커, CD8 공수용체 베타 쇄 또는 CD8 공수용체 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있거나, 이들의 임의의 조합을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 T 세포, NK 세포 또는 NK-T 세포와 같은 인간 면역계 세포를 포함한다(Scholten et al., Clin. Immunol. 119:135, 2006). 코돈 최적화는 알려진 기술 및 도구, 예를 들어, GenScript® OptimumGeneTM 도구 또는 GeneArt(Life Technologies)를 사용하여 수행할 수 있다. 코돈 최적화된 서열은 부분적으로 코돈 최적화된 서열(즉, 하나 이상의 코돈이 숙주 세포에서의 발현을 위해 최적화됨) 및 완전 코돈 최적화된 서열을 포함한다. 폴리뉴클레오티드가 복수의 폴리펩티드(예를 들어, TCR α 쇄, TCR β 쇄, CD8 공수용체 α 쇄, CD8 공수용체 β 쇄, 및 하나 이상의 자가-절단 펩티드)를 코딩하는 실시양태에서, 각 폴리펩티드는 독립적으로 완전히 코돈 최적화되거나, 부분적으로 코돈 최적화되거나, 코돈 최적화되지 않을 수 있음이 이해될 것이다.
벡터
또 다른 측면에서, 본 개시는 발현 조절 서열에 작동가능하게 연결된 본원에 제공된 바와 같은 임의의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공한다.
또한 본 개시의 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 포함하는 벡터가 본원에서 제공된다. 벡터의 일부 예에는 플라스미드, 바이러스 벡터, 코스미드 등이 포함된다. 일부 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포에서 자율 복제할 수 있는 반면(예: 세균 복제 기점을 갖는 세균 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터), 다른 벡터는 숙주 세포에 도입시 숙주 세포의 게놈에 통합되거나 폴리뉴클레오티드의 통합을 촉진하여 숙주 게놈(예를 들어, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터)과 함께 복제될 수 있다. 추가로, 일부 벡터는 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지향할 수 있다(이러한 벡터는 "발현 벡터"로 지칭될 수 있음). 관련 실시양태에 따르면, 하나 이상의 작용제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드)가 대상에게 공동 투여되는 경우, 각각의 제제는 별개 또는 동일한 벡터에 존재할 수 있고, 다수의 벡터 (각각 다른 제제 또는 동일한 제제를 함유함)가 세포 또는 세포 집단에 도입되거나 대상에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드는 벡터의 특정 요소에 작동가능하게 연결될 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 서열이 결찰된 코딩 서열의 발현 및 처리를 달성하는 데 필요한 폴리뉴클레오티드 서열은 작동 가능하게 연결될 수 있다. 발현 조절 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 효율적인 RNA 처리 신호, 예컨대 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호; 세포질 mRNA를 안정화하는 서열; 번역을 효율적으로 향상시키는 서열(즉, 코작(Kozak) 공통 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 가능하게는 단백질 분비를 향상시키는 서열을 포함할 수 있다. 발현 조절 서열은, 관심 유전자 및 관심 유전자를 제어하기 위해 트랜스에서 또는 일정 거리에서 작용하는 발현 조절 서열과 인접한 경우 작동 가능하게 연결될 수 있다.
특정 실시양태에서, 벡터는 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 렌티바이러스 벡터 또는 γ-레트로바이러스 벡터로부터 선택된 벡터)를 포함한다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 파보바이러스(예를 들어, 아데노-연관 바이러스), 코로나바이러스, 음성 가닥 RNA 바이러스, 예컨대 오르토-믹소바이러스(예를 들어, 인플루엔자 바이러스), 라브도바이러스(예를 들어, 광견병 및 수포성 구내염 바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어, 홍역 및 센다이 (Sendai)), 양성 가닥 RNA 바이러스, 예컨대 피코나바이러스 및 알파바이러스, 및 이중-가닥 DNA 바이러스(아데노바이러스, 헤르페스(예를 들어, 단순포진 바이러스 1형 및 2형, 엡스타인-바르 바이러스, 거대세포바이러스) 및 폭스바이러스(예를 들어, 백시니아, 계두 및 카나리아두창)를 포함)를 포함한다. 다른 바이러스는, 예를 들어, 노워크 바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 레오바이러스, 파보바이러스, 헤파드나바이러스 및 간염 바이러스를 포함한다. 레트로바이러스의 예는 조류 백혈증-육종, 포유동물 C-형, B-형 바이러스, D 형 바이러스, HTLV-BLV 그룹, 렌티바이러스, 스푸마바이러스를 포함한다(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996).
"레트로바이러스"는 역전사 효소를 사용하여 DNA로 역전사되고, 그 후 역전사된 DNA가 숙주 세포 게놈으로 통합되는 RNA 게놈을 갖는 바이러스이다. "감마레트로바이러스"는 레트로바이러스과(retroviridae family) 속을 지칭한다. 감마레트로바이러스의 예는 마우스 줄기 세포 바이러스, 뮤린 백혈병 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 육종 바이러스 및 조류 세망내피증 바이러스를 포함한다. 본원에 사용되는 "렌티바이러스 벡터"는 통합 또는 비통합일 수 있고, 상대적으로 거대한 패키징 능력을 가지며, 다양한 상이한 세포 유형을 형질도입할 수 있는, 유전자 전달을 위한 HIV-기반 렌티바이러스 벡터를 의미한다. 렌티바이러스 벡터는 보통 셋 (패키징, 외피 및 전달) 이상의 플라스미드의 생산자 세포 내로의 일시적 형질감염 후에 생성된다. HIV와 같이, 렌티바이러스 벡터는 세포 표면 상에서 수용체와 바이러스 표면 당단백질의 상호작용을 통해 표적 세포에 유입된다. 진입 시, 바이러스 RNA는 바이러스 역전사효소 복합체에 의해 매개되는 역전사를 겪는다. 역전사 산물은 감염 세포의 DNA 내로의 바이러스 통합을 위한 기질인, 이중 가닥 선형 바이러스 DNA이다.
특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 감마레트로바이러스, 예를 들어, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(MLV) 유래 벡터일 수 있다. 다른 실시양태에서, 바이러스 벡터는 보다 복잡한 레트로바이러스-유래 벡터, 예를 들어, 렌티바이러스-유래 벡터일 수 있다. HIV-1 유래 벡터가 이 범주에 속한다. 다른 예는 HIV-2, FIV, 말 감염성 빈혈 바이러스, SIV 및 Maedi-Visna 바이러스(양 렌티바이러스)로부터 유래된 렌티바이러스 벡터를 포함한다. TCR 또는 CAR 이식유전자를 함유하는 바이러스 입자로 포유동물 숙주 세포를 형질도입하기 위해 레트로바이러스 및 렌티바이러스 바이러스 벡터 및 패키징 세포를 사용하는 방법은 당 업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제8,119,772호; Walchli et al., PLoS One 6:327930, 2011; Zhao et al., J. Immunol. 174:4415, 2005; Engels et al., Hum. Gene Ther. 14:1155, 2003; Frecha et al., Mol. Ther. 18:1748, 2010; 및 Verhoeyen et al., Methods Mol. Biol. 506:97, 2009에 기재되어 있다. 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터 작제물 및 발현 시스템 또한 상업적으로 이용 가능하다. DNA 바이러스 벡터, 예를 들어, 아데노 바이러스 기반 벡터 및 아데노 관련 바이러스(AAV) 기반 벡터; 앰플 리콘 벡터, 복제 결함 HSV 및 약독화 HSV를 포함하는 단순 포진 바이러스(HSV)로부터 유래된 벡터를 포함하는 다른 바이러스 벡터가 또한 폴리뉴클레오티드 전달을 위해 사용될 수 있다(Krisky et al., Gene Ther. 5:1517, 1998).
유전자 치료 용도로 개발된 다른 벡터가 또한 본 개시의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있다. 이러한 벡터는 바큘로바이러스 및 α-바이러스로부터 유래 된 것(Jolly, D J. 1999. Emerging Viral Vectors. pp 209-40 in Friedmann T. ed. The Development of Human Gene Therapy. New York: Cold Spring Harbor Lab), 또는 플라스미드 벡터(예를 들어, 슬리핑 뷰티 또는 다른 트랜스포손 벡터)를 포함한다.
바이러스 벡터 게놈이 별개의 전사체로서 숙주 세포에서 발현되는 복수의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 경우, 바이러스 벡터는 또한 2개 (또는 그 초과)의 전사체 사이에 추가적인 서열을 포함하여, 이시스트론성 또는 다시스트론성 발현이 가능할 수 있다. 바이러스 벡터에서 사용되는 이러한 서열의 예는 내부 리보솜 유입 부위(IRES), 퍼린 절단 부위(furin cleavage site), 바이러스 2A 펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 벡터는 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 숙주 세포(예를 들어, 조혈 전구 세포 또는 인간 면역계 세포)에 전달할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벡터는 예를 들어, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, 줄기 세포 기억 T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 세포, 수지상 세포 또는 이들의 조합과 같은 인간 면역계 세포에 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 전달할 수 있다. 추가 실시양태에서, 벡터는 이식유전자 작제물을 나이브 T 세포, 중심 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포 또는 이들의 임의의 조합으로 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 코딩하는 벡터는 숙주 세포에서 염색체 녹아웃을 수행하거나(예를 들어, CRISPR-Cas 엔도뉴클레아제 또는 본원에 개시된 바와 같은 다른 엔도뉴클레아제) 또는 유전자 요법 대체 또는 유전자 복구 요법에서 치료용 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 또는 이의 일부를 숙주 세포에 전달하는 데 사용될 수 있는 뉴클레아제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 염색체 녹아웃 또는 유전자 대체 또는 유전자 복구 요법에 사용되는 뉴클레아제가 본 개시의 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 코딩하는 벡터와 독립적으로 숙주 세포에 전달될 수 있다.
특정 실시양태에서, 벡터는 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 전달할 수 있다. 추가 실시양태에서, 숙주 세포는 조혈 전구 세포 또는 인간 면역계 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 인간 면역계 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 세포, 자연 살해 T 세포, 대식세포, 단핵구, 수지상 세포, 또는 이들의 임의의 조합이다. 또 다른 실시양태에서, T 세포는 나이브 T 세포, 중심 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포, 또는 이들의 임의의 조합이다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터 또는 γ-레트로바이러스 벡터이다.
숙주 세포
또한, 결합 단백질(및 임의로, 하나 이상의 보조 단백질, 예컨대 본원에 제공된 바와 같은 형질도입 마커, CD8 공수용체 폴리펩티드 등)을 코딩 및/또는 발현하는 숙주 세포가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드 및/또는 발현 벡터를 포함하고/하거나 본 개시의 결합 단백질을 발현하도록 변형된 숙주 세포가 제공된다.
임의의 적합한 숙주 세포가 예를 들어, T 세포, NK 세포 또는 NK-T 세포와 같은 면역 세포를 포함하는 본 개시의 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하도록 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 변형된 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 둘 다를 포함한다. 원하는 표적 특이성의 T 세포를 사용하는 입양 전달 절차를 가지는 것(예: Schmitt et al., Hum. Gen. 20:1240, 2009; Dossett et al., Mol. Ther. 17:742, 2009; Till et al., Blood 112:2261, 2008; Wang et al., Hum. Gene Ther. 18:712, 2007; Kuball et al., Blood 109:2331, 2007; US 2011/0243972; US 2011/0189141; Leen et al., Ann. Rev. Immunol. 25:243, 2007)으로 T 세포를 목적하는 핵산으로 형질감염/형질도입하는 방법(예: 미국 특허 출원 공개 번호 US 2004/0087025)이 설명되었으며, 본원의 교시에 기초하여 본원에 개시된 실시양태에 이들 방법론을 개작하는 것이 고려된다.
세포, 예를 들어, T 세포를 형질감염 또는 형질도입하거나 본 방법의 폴리뉴클레오티드 또는 조성물을 투여하는 데에 임의의 적절한 방법을 사용할 수 있다. 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 전달하기 위한 공지 방법은 예를 들어, 양이온성 중합체, 지질 유사 분자, 및 예를 들어, IN-VIVO-JET PEI와 같은 특정 상업적 제품의 사용을 포함한다. 다른 방법은 생체 외 형질도입, 주사, 전기천공, DEAE-덱스트란, 초음파 처리 로딩, 리포솜-매개 형질감염, 수용체-매개 형질도입, 마이크로발사체 충격, 트랜스포존-매개 전달 등을 포함한다. 숙주 세포를 형질감염시키거나 형질도입하는 또 다른 방법은 벡터를 사용하며, 이는 본원에서 더욱 상세하게 설명된다.
특정 실시양태에서, 변형된 세포는 조혈 전구 세포 및/또는 인간 면역 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, NK-T 세포, 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 특정 추가 실시양태에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포를 포함한다. 특정 추가 실시양태에서, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 둘 모두는 (i) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 또는 CD8 공수용체 α 쇄를 포함함); (ii) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 β 쇄가거나 이를 포함함); 또는 (iii) (i)의 폴리뉴클레오티드 및 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
임의의 상기 실시양태에서, 숙주 세포(예를 들어, 면역 세포)는 면역 신호전달 또는 기타 관련 활성에 관여하는 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 내인성 유전자의 발현을 감소 또는 제거하도록 변형될 수 있다. 예시적인 유전자 녹아웃은 PD-1, LAG-3, CTLA4, TIM3, TIGIT, FasL, HLA 분자, TCR 분자 등을 코딩하는 것들을 포함한다. 이론에 구애없이, 특정의 내인적으로 발현된 면역 세포 단백질은 변형된 면역 세포를 수용하는 동종이계 숙주에 의해 외래 단백질로 인식될 수 있으며, 이는 변형된 면역 세포(예: HLA 대립유전자)의 제거로 이어질 수 있거나, 변형된 면역 세포(예를 들어, PD-1, LAG-3, CTLA4, FasL, TIGIT, TIM3)의 면역 활성을 하향조절할 수 있거나, 또는 본 개시의 이종 발현된 결합 단백질(예를 들어, 비-Ras 항원에 결합하여 Ras 항원을 발현하는 세포에 결합하는 변형된 면역 세포를 방해하는 변형된 T 세포의 내인성 TCR)의 결합 활성을 방해할 수 있다.
따라서, 이러한 내인성 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성의 감소 또는 제거는 자가 또는 동종이계 숙주 환경에서 변형된 세포의 활성, 내성 또는 지속성을 개선시킬 수 있고, 세포의 보편적 투여(예를 들어, HLA 유형에 무관하게 임의의 수용자에게)를 가능하게 한다. 특정 실시양태에서, 변형된 세포는 공여체 세포(예를 들어, 동종이계) 또는 자가 세포이다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 변형된 세포는 PD-1, LAG-3, CTLA4, TIM3, TIGIT, FasL, HLA 성분(예를 들어, α1 마크로글로불린, α2 마크로글로불린, α3 마크로글로불린, β1 마이크로글로불린 또는 β2 마이크로글로불린을 코딩하는 유전자), 또는 TCR 성분(예를 들어, TCR 가변 영역 또는 TCR 불변 영역을 코딩하는 유전자)을 코딩하는 유전자 중 하나 이상의 염색체 유전자 녹아웃을 포함한다(예를 들어, 문헌[Torikai et al., Nature Sci. Rep. 6:21757 (2016); Torikai et al., Blood 119(24):5697 (2012); 및 Torikai et al., Blood 122(8):1341 (2013) 참조], 이의 유전자 편집 기법, 조성물 및 입양 세포 요법은 본원에 그 전체가 참조로 포함됨).
본원에 사용된 용어 "염색체 유전자 녹아웃"은 숙주 세포에 의한 기능적 활성 내인성 폴리펩티드 산물의 생산을 방지(예를 들어, 감소, 지연, 억제 또는 폐지)하는 숙주 세포에 도입된 억제제 또는 유전자 변경을 지칭한다. 염색체 유전자 녹아웃을 초래하는 변경은 예를 들어, 도입된 넌센스 돌연변이(조기 정지 코돈의 형성 포함), 미스센스 돌연변이, 유전자 결실 및 가닥 파손뿐만 아니라 숙주 세포에서 내인성 유전자 발현을 억제하는 억제 핵산 분자의 이종 발현을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃 또는 유전자 녹인은 숙주 세포의 염색체 편집에 의해 만들어진다. 예를 들어, 엔도뉴클레아제를 사용하여 염색체 편집을 수행할 수 있다. 본원에 사용된 "엔도뉴클레아제"는 폴리뉴클레오티드 쇄 내의 포스포디에스테르 결합의 절단을 촉매할 수 있는 효소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 엔도뉴클레아제는 표적화된 유전자를 절단함으로써 표적화된 유전자를 불활성화 또는 "녹아웃"시킬 수 있다. 엔도뉴클레아제는 자연 발생, 재조합, 유전자 변형 또는 융합 엔도뉴클레아제일 수 있다. 엔도뉴클레아제로 인한 핵산 가닥 파손은 일반적으로, 상동 재조합 또는 비상동 말단 결합(NHEJ)의 특징적인 메커니즘을 통해 복구된다. 상동성 재조합 동안, 공여자 핵산 분자는 공여자 유전자 "녹-인", 표적 유전자 "녹아웃" 및 임의적으로 공여자 유전자 녹인 또는 표적 유전자 녹아웃 이벤트를 통해 표적 유전자를 비활성화하는 데 사용될 수 있다. NHEJ는 절단 부위에서 DNA 서열의 변화, 예를 들어, 하나 이상의 뉴클레오티드의 치환, 결실 또는 첨가를 종종 초래하는 오류가 발생하기 쉬운 복구 과정이다. NHEJ는 표적 유전자를 "녹아웃"하는데 사용될 수 있다. 엔도뉴클레아제의 예에는 징크 핑거 뉴클레아제, TALE-뉴클레아제, CRISPR-Cas 뉴클레아제, 메가뉴클레아제 및 메가TAL이 포함된다.
본원에 사용된 "아연 핑거 뉴클레아제"(ZFN)는 Fokl 엔도뉴클레아제와 같은 비특이적 DNA 절단 도메인에 융합된 징크 핑거 DNA-결합 도메인을 포함하는 융합 단백질을 지칭한다. 약 30 개 아미노산의 각 징크 핑거 모티프가 약 3 개 염기쌍의 DNA에 결합하고, 특정 잔기의 아미노산이 삼중 서열 특이성을 변경하도록 변화될 수 있다(예를 들어, Desjarlais et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:2256-2260, 1993; Wolfe et al., J. Mol. Biol. 285:1917-1934, 1999 참조). 다수의 징크 핑거 모티프가 약 9 내지 약 18 개 염기쌍 범위의 길이를 갖는 영역과 같은 원하는 DNA 서열에 대한 결합 특이성을 생성하기 위해 순차으로 연결될 수 있다. 배경으로, ZFN은 게놈에서 부위 특이적 DNA 이중 가닥 파손(DSB)의 형성을 촉매함으로써 게놈 편집을 매개하고, DSB 부위에서 게놈과 상동성인 측면 서열을 포함하는 이식유전자의 표적화된 통합이 상동성 지정 복구에 의해 촉진된다. 대안적으로, ZFN에 의해 생성된 DSB는 절단 부위에서 뉴클레오티드의 삽입 또는 결실을 초래하는 오류가 발생하기 쉬운 세포 복구 경로인 NHEJ(비상동성 말단 결합(non-homologous end joining))에 의한 복구를 통해 표적 유전자를 녹아웃시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 유전자 녹아웃은 ZFN 분자를 사용하여 만들어진 삽입, 결실, 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 "전사 활성 인자-유사 이펙터 뉴클레아제"(TALEN)는 TALE DNA 결합 도메인 및 DNA 절단 도메인, 예컨대 FokI 엔도뉴클레아제를 포함하는 융합 단백질을 지칭한다. "TALE DNA 결합 도메인" 또는 "TALE"는 하나 이상의 TALE 반복 도메인/단위로 구성되며, 각각은 일반적으로, 분기된 12 번째 및 13 번째 아미노산을 갖는 고도로 보존된 33-35 아미노산 서열을 갖는다. TALE 반복 도메인은 표적 DNA 서열에 대한 TALE의 결합에 관여한다. RVD(Repeat Variable Diresidue)라고하는 분기 아미노산 잔기는 특정 뉴클레오티드 인식과 관련이 있다. 이러한 TALE의 DNA 인식을 위한 자연(정규) 코드는 TALE의 위치 12 및 13에 있는 HD(히스틴-아스파르트산) 서열이 시토신(C)에 TALE 결합, T 뉴클레오티드에 NG(아스파라긴-글리신) 결합, A에 NI(아스파라긴-이소류신) 결합, G 또는 A 뉴클레오티드에 NN(아스파라긴-아스파라긴) 결합, T 뉴클레오티드에 NG(아스파라긴-글리신) 결합에 이르도록 결정되었다. 비정규(비정형) RVD가 또한 알려져 있다(예를 들어, 비정형 RVD가 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 공개 번호 US 2011/0301073 참조). TALEN은 T 세포의 게놈에서 부위 특이적 이중 가닥 파손(DSB)을 지시하는 데 사용할 수 있다. 비상동성 말단 결합(NHEJ)은 어닐링을 위한 서열 중첩이 거의 또는 전혀 없는 이중 가닥 파손의 양쪽에서 DNA를 결찰시켜 유전자 발현을 녹아웃시키는 오류를 유발한다. 대안적으로, 상동성 지정 복구는 DSB의 부위에 이식유전자를 도입할 수 있으며, 이는 상동 측면 서열이 이식유전자에 존재하도록 제공한다. 특정 실시양태에서, 유전자 녹아웃은 삽입, 결실, 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하고 TALEN 분자를 사용하여 제조된다.
본원에 사용된 "CRISPR/Cas(clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas)" 뉴클레아제 시스템은 염기쌍 상보성을 통해 게놈 내 표적 부위(프로토스페이서로서 알려짐)를 인식한 후, 짧은, 보존된 프로토스페이서 관련 모티프(PAM)가 상보성 표적 서열의 3' 바로 뒤에 오는 경우 DNA를 절단하기 위해 CRISPR RNA(crRNA) 유도 Cas 뉴클레아제를 사용하는 시스템을 지칭한다. CRISPR/Cas 시스템은 Cas 뉴클레아제의 서열과 구조에 따라 세 가지 유형(즉, 유형 I, 유형 II 및 유형 III)으로 분류된다. 유형 I 및 III의 crRNA 유도 감시 복합체에는 여러 Cas 서브 유닛이 필요하다. 가장 많이 연구된 유형 II 시스템은 RNA 유도 Cas9 뉴클레아제, crRNA 및 트랜스-작용 crRNA(tracrRNA)의 적어도 세 구성 요소로 구성된다. tracrRNA는 이중체 형성 영역을 포함한다. crRNA 및 tracrRNA는 Cas9 뉴클레아제와 상호 작용하고 Cas9/crRNA:tracrRNA 복합체를 crRNA 상의 스페이서와 PAM으로부터 표적 DNA 상류상의 프로토스페이서 사이의 Watson-Crick 염기 쌍을 통해 표적 DNA의 특정 부위로 안내할 수 있는 이중체를 형성한다. Cas9 뉴클레아제는 crRNA 스페이서에 의해 정의된 영역 내에서 이중 가닥 절단을 절단한다. NHEJ에 의한 복구는 표적 유전자좌의 발현을 방해하는 삽입 및/또는 결실을 초래한다. 대안적으로, 상동성 측면 서열을 갖는 이식유전자는 상동성 지정 복구를 통해 DSB의 부위에 도입될 수 있다. crRNA 및 tracrRNA는 단일 가이드 RNA(sgRNA 또는 gRNA)로 조작될 수 있다(예를 들어, Jinek et al., Science 337:816-21, 2012 참조). 또한, 표적 부위에 상보성인 가이드 RNA의 영역은 원하는 서열을 표적으로 하기 위해 변경되거나 프로그래밍될 수 있다(Xie et al., PLOS One 9:e100448, 2014; 미국 특허 출원 공개 번호 US 2014/0068797, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2014/0186843; 미국 특허 제8,697,359호 및 PCT 공개 번호 WO 2015/071474; 각각본원에 참조로 포함됨). 특정 실시양태에서, 유전자 녹아웃은 삽입, 결실, 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하고 CRISPR/Cas 뉴클레아제 시스템을 사용하여 제조된다.
예시적인 gRNA 서열 및 이를 사용하여 면역 세포 단백질을 코딩하는 내인성 유전자를 녹아웃시키는 방법은 문헌[Ren et al., Clin. Cancer Res. 23(9):2255-2266 (2017) 참조, 그의 gRNA, CAS9 DNA, 벡터 및 유전자 녹아웃 기술은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다]에 기술되어 있다.
본원에 사용된, "호밍 엔도뉴클레아제"로도 지칭되는 "메가뉴클레아제"는 큰 인식 부위(약 12 내지 약 40개 염기쌍의 이중 가닥 DNA 서열)를 특징으로 하는 엔도데옥시리보뉴클레아제를 지칭한다. 메가뉴클레아제는 서열 및 구조 모티프를 기반으로 5 개의 패밀리로 나눌 수 있다: LAGLIDADG, GIY-YIG, HNH, His-Cys box 및 PD-(D/E)XK. 예시적인 메가뉴클레아제는 I-SceI, I-CeuI, PI-PspI, PI-Sce, I-SceIV, I-CsmI, I-PanI, I-SceII, I-PpoI, I-SceIII, I-CreI, I-TevI, I-TevII 및 I-TevIII를 포함하며, 그 인식 서열은 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,420,032호 및 6,833,252호; Belfort et al., Nucleic Acids Res. 25:3379-3388, 1997; Dujon et al., Gene 82:115-118, 1989; Perler et al., Nucleic Acids Res. 22:1125-1127, 1994; Jasin, Trends Genet. 12:224-228, 1996; Gimble et al., J. Mol. Biol. 263:163-180, 1996; Argast et al., J. Mol. Biol. 280:345-353, 1998 참조).
특정 실시양태에서, 자연 발생 메가뉴클레아제는 PD-1, LAG3, TIM3, CTLA4, TIGIT, FasL, HLA-코딩 유전자, 또는 TCR 성분-코딩 유전자로부터 선택된 표적의 부위-특이적 게놈 변형을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 표적 유전자에 대한 새로운 결합 특이성을 갖는 조작된 메가뉴클레아제가 부위-특이적 게놈 변형에 사용된다(예를 들어, Porteus et al., Nat. Biotechnol. 23:967-73, 2005; Sussman et al., J. Mol. Biol. 342:31-41, 2004; Epinat et al., Nucleic Acids Res. 31:2952-62, 2003; Chevalier et al., Molec. Cell 10:895-905, 2002; Ashworth et al., Nature 441:656-659, 2006; Paques et al., Curr. Gene Ther. 7:49-66, 2007; 미국 특허 공개 번호 US 2007/0117128; US 2006/0206949; US 2006/0153826; US 2006/0078552; 및 US 2004/0002092 참조). 추가 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 megaTAL로 알려진 융합 단백질을 만들기 위해 TALEN의 모듈형 DNA 결합 도메인으로 변형된 호밍 엔도뉴클레아제를 사용하여 생성된다. MegaTAL은 하나 이상의 표적 유전자를 녹아웃시킬뿐만 아니라 관심있는 폴리펩티드를 코딩하는 외인성 공여자 템플릿과 함께 사용되는 경우 이종 또는 외인성 폴리뉴클레오티드를 도입(녹인)하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 종양 관련 항원에 특이적으로 결합하는 항원-특이적 수용체를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포(예를 들어, 면역 세포)로 도입되는 억제 핵산 분자를 포함하고, 여기서 억제 핵산 분자는 표적 특이적 억제제를 코딩하고, 코딩된 표적 특이적 억제제는 숙주 세포에서 내인성 유전자 발현(예를 들어, PD-1, TIM3, LAG3, CTLA4, TIGIT, FasL, HLA 성분 또는 TCR 성분, 또는 이들의 임의의 조합의)을 억제한다.
염색체 유전자 녹아웃은 녹아웃 절차 또는 제제를 사용한 후 숙주 면역 세포의 DNA 시퀀싱에 의해 직접 확인할 수 있다. 염색체 유전자 녹아웃은 또한 녹아웃 후 유전자 발현의 부재(예를 들어, 유전자에 의해 코딩되는 mRNA 또는 폴리펩티드 산물의 부재)로부터 추론될 수 있다.
특정 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 α1 마크로글로불린 유전자, α2 마크로글로불린 유전자, α3 마크로글로불린 유전자, β1 마이크로글로불린 유전자, 또는 β2 마이크로글로불린 유전자로부터 선택된 HLA 성분 유전자의 녹아웃을 포함한다.
특정 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 TCR α 가변 영역 유전자, TCR β 가변 영역 유전자, TCR 불변 영역 유전자, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 TCR 성분 유전자의 녹아웃을 포함한다.
숙주 세포 조성물 및 단위 용량
또 다른 측면에서, 본 개시의 변형된 숙주 세포 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 단위 용량이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다(즉, 유사한 수의 PBMC를 갖는 환자 샘플과 비교하여 단위 용량에 존재하는 나이브 T 세포 집단의 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5 미만%, 또는 약 1% 미만).
일부 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 50% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 50% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 추가 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 60% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 60% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 추가 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 70% 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 70% 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 80% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 80% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 85% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 85% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 90% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 90% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다.
본 개시의 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량이 본원에 기재된 바와 같은 임의의 숙주 세포, 또는 숙주 세포의 임의의 조합을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 변형된 CD8+ T 세포, 변형된 CD4+ T 세포, 또는 둘 모두를 포함하고, 여기서 이들 T 세포는 Ras 펩티드:HLA-A*02:01 복합체에 특이적인 결합 단백질을 코딩하도록 변형되고, 변형된 CD8+ T 세포, 변형된 CD4+ T 세포, 또는 둘 모두를 추가로 포함하며, 여기서 이들 T 세포는 Ras 펩티드:HLA-A*11:01 복합체에 특이적인 결합 단백질을 코딩하도록 변형된다. 추가로 또는 대안적으로, 본 개시의 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 본원에 기재된 임의의 숙주 세포 또는 숙주 세포의 조합을 포함할 수 있고, 상이한 항원(예를 들어, 상이한 Ras 항원, 또는 상이한 단백질 또는 표적으로부터의 항원, 예를 들어, BCMA, CD3, CEACAM6, c-Met, EGFR, EGFRvIII, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EphA2, IGF1R, GD2, O-아세틸 GD2, O-아세틸 GD3, GHRHR, GHR, FLT1, KDR, FLT4, CD44v6, CD151, CA125, CEA, CTLA-4, GITR, BTLA, TGFBR2, TGFBR1, IL6R, gp130, 루이스 A, 루이스 Y, TNFR1, TNFR2, PD1, PD-L1, PD-L2, HVEM, MAGE-A(예를 들어, MAGE-A1, MAGE-A3, 및 MAGE-A4 포함), 메소텔린, NY-ESO-1, PSMA, RANK, ROR1, TNFRSF4, CD40, CD137, TWEAK-R, HLA, HLA에 결합된 종양 또는 병원체 관련 펩티드, HLA에 결합된 hTERT 펩티드, HLA에 결합된 티로시나제 펩티드, HLA에 결합된 WT-1 펩티드, LTβR, LIFRβ, LRP5, MUC1, OSMRβ, TCRα, TCRβ, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD33, CD52, CD56, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD86, CD123, CD171, CD276, B7H4, TLR7, TLR9, PTCH1, WT-1, HA1-H, Robo1, α-태아단백질(AFP), 프리즐드, OX40, PRAME 및 SSX-2 등)에 특이적인 결합 단백질을 발현하는 변형된 세포(예를 들어, T 세포와 같은 면역 세포)를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 단위 용량은 Ras-HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 발현하는 변형된 CD8+ T 세포 및 PSMA 항원에 특이적으로 결합하는 결합 단백질(예: CAR)을 발현하는 변형된 CD4+ T 세포(및/또는 변형된 CD8+ T 세포)를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 숙주 세포가 조합 요법으로 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 동일하거나 대략 동일한 수의 조작된 CD45RA- CD3+ CD8+ 및 변형된 CD45RA- CD3+ CD4+ TM 세포를 포함한다.
면역원성 펩티드
또 다른 측면에서, 본 개시는 서열 번호 198-201 중 어느 하나 이상에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 면역원성 폴리펩티드를 제공한다. 특정 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 198-201 중 2개 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역원성 폴리펩티드는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 조성물에 포함된다. 추가 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 추가의 면역원성 폴리펩티드, 및/또는 아주반트를 포함한다.
용도
추가 측면에서, 본 개시는 대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 재발을 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 질환 또는 장애에는 예를 들어, 고형암 및 혈액암과 같은 암이 포함된다. 특정 예시적 실시양태에서, 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌장관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 임의로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(임의로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포 암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종종을 포함한다.
"치료한다" 또는 "치료" 또는 "개선한다"는 대상(인간 또는 예를 들어, 영장류, 말, 고양이, 개, 염소, 마우스 또는 래트 등의 비인간 포유동물)의 질환, 장애 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다. 일반적으로, 본 개시의 조성물(예를 들어, 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량 및/또는 면역원성 폴리펩티드를 포함함)을 포함하는 적절한 용량 또는 치료 요법은 치료적 또는 예방적 혜택을 유도하기에 충분한 양으로 투여된다. 치료적 또는 예방적/방지적 혜택에는 개선된 임상적 성과; 질환과 관련된 증상의 완화 또는 경감; 증상 발생의 감소; 삶의 질 개선; 질환이 없는 상태 연장; 질환 범위의 감소, 질환 상태의 안정화; 질환 진행의 지연; 차도; 생존; 장기 생존; 또는 이들의 임의 조합이 포함된다.
본원에 사용된 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 통계적으로 유의미한 방식으로 개선된 임상적 성과; 질환과 관련된 증상의 완화 또는 경감; 증상 발생의 감소; 삶의 질 개선; 질환이 없는 상태 연장; 질환 범위의 감소, 질환 상태의 안정화; 질환 진행의 지연; 차도; 생존; 장기 생존을 비롯해 치료 효과로 이어지기에 충분한 조성물의 양을 지칭한다. 단독 투여되는 개별 활성 성분 또는 단독 활성 성분을 발현하는 세포를 언급할 때, 치료적 유효량은 그 성분 또는 그 성분만을 발현하는 세포의 효과를 가리킨다. 조합을 지칭할 때, 치료적 유효량은 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 상관없이, 치료적 효과로 이어지는 활성 성분의 조합된 양, 또는 조합된 보조 활성 성분과 활성 성분을 발현하는 세포의 조합된 양을 지칭한다. 조합은 또한 복수의 활성 성분을 발현하는 세포일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제 또는 담체"는 인간 또는 다른 비-인간 포유동물 대상에게 투여하기에 적합한 생물학적으로 적합하고 일반적으로, 안전하거나 심각한 부작용을 일으키지 않는 것으로 인식되는 비히클, 예를 들어, 생리 식염수를 지칭하며, 이는 본원에 더 자세히 설명되어 있다.
본원에서 "통계적으로 유의하다"는 것은 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산했을 때 0.050 이하의 p 값을 나타내며 측정되는 특정 사건이나 결과가 우연히 발생하지 않았음을 나타낸다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 대상은 일반적으로, 수의학 목적을 위한 인간 및 기타 영장류 대상, 예컨대 원숭이 및 유인원이다. 전술한 임의의 실시양태에서, 대상은 인간 대상일 수 있다. 대상은 남성 또는 여성일 수 있고 유아, 소년, 청소년, 성인 및 노인 대상을 포함한 임의의 적합한 연령일 수 있다. 본 개시에 따른 조성물은 의료 분야의 숙련가에 의해 결정된 바와 같이 치료될 질환, 상태 또는 장애에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 상기 임의의 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 또는 단위 용량은 표적 세포(예를 들어, 백혈병 세포)와 접촉하도록 정맥내, 복강내, 종양내, 골수로, 림프절로 또는 뇌척수액으로 투여된다. 조성물의 적절한 투여량, 적절한 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 질환, 상태 또는 장애의 크기, 유형 및 중증도; 활성 성분의 특정 형태; 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다.
본원에 사용된 용어 "입양 면역치료" 또는 "입양 면역요법"은 자연 발생 또는 유전자 조작된 질환- 또는 항원-특이적 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 투여를 지칭한다. 양자 세포 면역요법은 자가(면역 세포가 수용자에게서 유래), 동종(면역 세포가 같은 종의 공여자로부터 유래) 또는 동족(면역 세포가 수용자와 유전적으로 동일한 공여자로부터 유래됨)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상은 서열 번호 2-5 및 198-101 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 Ras 항원을 발현한다.
일부 실시양태에서, 대상은 HLA-A*11:01+; HLA-A*03:01+; 또는 HLA-A*02:01+이다.
특정 실시양태에서, 방법은 본 개시에 따른 요법을 투여하기 전에 대상의 HLA 유형 또는 유형들을 결정하고/하거나 Ras 항원의 존재를 확인하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 (i) 대상이 HLA-A*02:01을 발현하는 경우, 본원에 제공된 바와 같은 제1 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물; 및/또는 (ii) 대상이 HLA-A*11:01을 발현하는 경우, 본원에 제공된 바와 같은 제2 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물이 모두 투여되는 경우, (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물은 동일한 조성물에 포함되거나 별도의 조성물로서 투여된다.
숙주 세포 조성물 또는 단위 용량의 경우에, 그 안의 세포의 양은 적어도 하나의 세포(예를 들어, 하나의 변형된 CD8+ T 세포 하위집단(예를 들어, 임의로 기억 및/또는 나이브 CD8+ T 세포를 포함함); 하나의 변형된 CD4+ T 세포 하위집단(예를 들어, 임의로 기억 및/또는 나이브 CD4+ T 세포를 포함함)이거나, 보다 전형적으로 102 개 초과의 세포, 예를 들어, 최대 104 개, 최대 105 개, 최대 106 개, 최대 107 개, 최대 108 개, 최대 109 개, 또는 1010 개 초과의 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약 104 내지 약 1010 세포/㎡의 범위, 바람직하게는 약 105 내지 약 109 세포/㎡의 범위로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 약 3.3×105 세포/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 약 1×106 세포/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 약 3.3×106 세포/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 약 1×107 세포/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 변형된 면역 세포는 최대 약 5×104 개 세포/kg, 5×105 개 세포/kg, 5×106 개 세포/kg, 또는 최대 약 5×107 개 세포/kg를 포함하는 용량으로 대상에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 변형된 면역 세포는 적어도 약 5×104 세포/kg, 5×105 세포/kg, 5×106 세포/kg, 또는 최대 약 5×107 세포/kg을 포함하는 용량으로 대상에게 투여된다. 세포의 수는 조성물이 의도된 최종 용도뿐만 아니라 그 안에 포함된 세포의 유형에 따라 달라진다. 예를 들어, 결합 단백질을 함유하도록 변형된 세포는 이들 세포를 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 함유하는 세포 집단을 포함할 것이다. 본원에서 제공되는 용도를 위해, 세포는 일반적으로, 1 리터 이하, 500 ml 이하, 250 ml 이하, 또는 100 ml 이하의 부피로 존재한다. 실시양태들에서, 원하는 세포의 밀도는 전형적으로 104 개 세포/ml보다 크고, 일반적으로, 107 개 세포/ml보다 크고, 일반적으로, 108 개 세포/ml보다 크다. 세포는 단일 주입으로 또는 일정 기간에 걸쳐 다중 주입으로 투여될 수 있다. 임상적으로 관련된 수의 면역 세포는 누적적으로 106, 107, 108, 109, 1010 또는 1011 세포이거나 이를 초과하는 다중 주입으로 할당될 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형된 면역 세포의 단위 용량은 동종이계 공여자로부터의 조혈 줄기 세포와 공동(예를 들어, 동시에 또는 동반하여) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단위 용량에 포함된 하나 이상의 변형된 면역 세포는 대상에 자가이다.
일부 실시양태에서, 변형된 면역 세포를 투여받는 대상은 이전에 림프고갈성 화학요법을 받은 적이 있다. 추가 실시양태에서, 림프구 고갈 화학요법은 사이클로포스파미드, 플루다라빈, 항흉선세포 글로불린, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 면역 관문 분자의 억제제를 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 조성물(결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량, 및/또는 면역원성 폴리펩티드) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물(조성물들)이 또한 고려된다. 적합한 부형제는 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등 및 이들의 조합을 포함한다. 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 융합 단백질 또는 숙주 세포를 포함하는 조성물은 적합한 주입 매질을 추가로 포함한다. 적합한 주입 매질은 임의의 등장성 매질 제형일 수 있으며, 전형적으로 생리 식염수, Normosol R(Abbott) 또는 Plasma-Lyte A(Baxter), 수 중 5% 덱스트로스, 링거 락테이트가 사용될 수 있다. 주입 매질에 인간 혈청 알부민 또는 기타 인간 혈청 성분이 보충될 수 있다.
약학적 조성물은 의학 분야 업자에 의해 결정되는 바와 같이 치료(또는 예방)될 질환 또는 상태에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 조성물의 적절한 용량 및 적합한 지속 기간 및 투여 빈도는 환자의 건강 상태, 환자의 크기(즉, 체중, 질량 또는 체표면적), 환자 상태의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이점(예컨대 개선된 임상 결과, 이를테면 더 빈번한 완전 또는 부분적 관해, 또는 더 긴 무 질환 및/또는 전반적 생존, 또는 증상 중증도의 감소를 포함하여, 본원에 기재된 바와 같이)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다.
유효량의 약학적 조성물은 본원에 기술된 바와 같이, 목적하는 임상 결과 또는 이로운 치료를 달성하는 데 필요한 투여량 및 기간 동안에서의 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여로 전달될 수 있다. 투여가 질환 또는 질환 상태를 갖는 것으로 이미 알려졌거나 확인된 대상에 대한 것인 경우, 용어 "치료량"은 치료와 관련하여 사용될 수 있고, 반면에 "예방적 유효량"은 예방적 과정으로서 질환 또는 질환 상태의 발생(예를 들어, 재발)에 취약하거나 발생 위험이 있는 대상에 대한 유효량의 투여를 기술하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 단위 용량 또는 다회-용량 용기, 예컨대, 밀봉 앰플 또는 바이알에 제공될 수 있다. 이러한 용기는 제형의 안정성을 유지하기 위해 환자에게 주입될 때까지 냉동될 수 있다. 용량은 다양할 것이지만, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 면역 세포의 투여를 위한 바람직한 용량은 약 104 세포/m2, 약 5 x 104 세포/m2, 약 105 세포/m2, 약 5 x 105 세포/m2, 약 106 세포/m2, 약 5 x 106 세포/m2, 약 107 세포/m2, 약 5 x 107 세포/m2, 약 108 세포/m2, 약 5 x 108 세포/m2, 약 109 세포/m2, 약 5 x 109 세포/m2, 약 1010 세포/m2, 약 5 x 1010 세포/m2, 또는 약 1011 세포/m2이다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 약 104 세포/㎡ 내지 약 1011 세포/㎡의 용량으로 본원에 기재된 바와 같은 변형된 면역 세포를 포함한다. 다양한 치료 요법에서 본원에 기재된 특정 조성물을 사용하기에 적합한 투여 및 치료 요법의 개발은 예를 들어, 비경구 또는 정맥내 투여 또는 제형을 포함한다.
대상 조성물이 비경구로 투여되는 경우, 조성물은 또한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 비경구적으로 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매는 물, 링거액, 등장성 염 용액, 1,3-부탄디올, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 물과의 혼합물로의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 용액 또는 현탁액은 또한 1종 이상의 완충제, 예컨대, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 타르트산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 제형을 제조하는 데 사용되는 모든 물질은 약학적으로 순수하고, 사용된 양에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 제형에 혼입될 수 있다. 본원에서 사용되는 투여 단위 형태는 치료하고자 하는 대상에 대해서 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각 단위는 적절한 약학적 담체와 함께 목적하는 효과를 생성하도록 계산된 조작된 면역 세포 또는 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유할 수 있다.
일반적으로, 적절한 투여량 및 치료 요법은 이점을 제공하기에 충분한 양으로 활성 분자 또는 세포를 제공한다. 이러한 반응은 치료되지 않은 대상과 비교하여 치료된 대상에서 개선된 임상 결과(예를 들어, 더 빈번한 관해, 완전 또는 부분적, 또는 더 긴 무병 생존)를 확립함으로써 모니터링될 수 있다. 종양 단백질에 대한 기존 면역 반응의 증가는 일반적으로, 개선된 임상 결과와 상관관계가 있다. 이러한 면역 반응은 일반적으로, 일상적인 표준 증식, 세포독성 또는 사이토카인 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
예방적 사용의 경우, 용량은 질환 또는 장애와 관련된 질환을 예방, 발병 지연 또는 중증도를 감소시키기에 충분해야 한다. 본원에 기재된 방법에 따라 투여되는 면역원성 조성물의 예방적 이점은 전임상(시험관 내 및 생체 내 동물 연구 포함) 및 임상 연구를 수행하고 적절한 통계적, 생물학적, 임상적 방법 및 기술에 의해 그로부터 얻은 데이터를 분석함으로써 결정될 수 있으며, 이들 모두는 당업자에 의해 용이하게 실시될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 조성물의 투여는 전달 경로 또는 방식에 관계없이 이를 대상에게 전달하는 것을 의미한다. 투여는 연속적으로 또는 간헐적으로, 그리고 비경구적으로 수행될 수 있다. 투여는 인지된 상태, 질환 또는 질환 상태를 갖는 것으로 이미 확인된 대상을 치료하기 위한 것일 수 있거나 이러한 상태, 질환 또는 질환 상태에 걸리기 쉽거나 발병할 위험이 있는 대상을 치료하기 위한 것일 수 있다. 보조 요법과의 동시 투여는 임의의 순서 및 임의의 투여 일정에 따라 다중 제제의 동시 및/또는 순차적 전달을 포함한 수 있다(예를 들어, 변형된 면역 세포를 하나 이상의 사이토카인, 면역 억제 치료제, 예를 들어 칼시뉴린 억제제, 코르티코스테로이드, 미세소관 억제제, 저용량의 미코페놀산 전구약물 또는 이들의 조합과 함께).
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물의 복수 용량이 대상에게 투여되고, 이는 약 2 내지 약 4주의 투여 간격으로 투여될 수 있다.
본 개시의 치료 또는 예방 방법은 본원에 개시된 단위 용량, 세포 또는 조성물의 투여 전 또는 후에 추가 치료를 포함할 수 있는 치료 과정 또는 요법의 일부로서 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 단위 용량의 변형된 면역 세포를 투여받는 대상은 조혈 세포 이식(HCT; 골수 파괴 및 비골수 파괴 HCT 포함)을 받고 있거나 이전에 받은 적이 있다. HCT를 수행하기 위한 기술 및 요법은 당업계에 공지되어 있으며, 제대혈, 골수 또는 말초 혈액, 조혈 줄기 세포, 동원된 줄기 세포, 또는 양수 세포로부터 유래된 세포와 같은 임의의 적합한 공여자 세포의 이식을 포함할 수 있다. 따라서 특정 실시양태에서, 본 개시의 변형된 면역 세포는 변형된 HCT 요법에서 조혈 줄기 세포와 함께 또는 그 직후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, HCT는 HLA 성분을 코딩하는 유전자, TCR 성분을 코딩하는 유전자의 염색체 녹아웃 또는 둘 다를 포함하는 공여자 조혈 세포를 포함한다.
추가 실시양태에서, 대상은 조성물 또는 HCT를 받기 전에 림프구고갈 화학요법을 이전에 받았다. 특정 실시양태에서, 림프구고갈 화학요법은 사이클로포스파미드, 플루다라빈, 항흉선세포 글로불린, 또는 이들의 조합을 포함하는 컨디셔닝 요법을 포함한다.
본 개시에 따른 방법은 조합 요법에서 질환 또는 장애를 치료하기 위해 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 조합 요법은 면역 관문 억제제와 (동시에, 동반하여, 또는 순차적으로) 본 개시의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 본 개시의 조성물을 자극성 면역 관문제의 작용제와 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 조합 요법은 본 개시의 조성물을 화학요법제, 방사선 요법, 수술, 항체, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 2차 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "면역 억제 약제" 또는 "면역억제제"는 면역 반응을 제어하거나 억제하는 데 도움을 주기 위한 억제 신호를 제공하는 하나 이상의 세포, 단백질, 분자, 화합물 또는 복합체를 지칭한다. 예를 들어, 면역 억제제는 면역 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나; 면역 활성화를 감소, 예방 또는 지연시키거나; 면역 억제를 증가, 활성화 또는 상향조절하는 분자를 포함한다.(예를 들어, 면역 관문 억제제와 함께) 표적에 대한 예시적인 면역 억제 약제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, CTLA4, B7-H3, B7-H4, CD244/2B4, HVEM, BTLA, CD160, TIM3, GAL9, KIR, PVR1G (CD112R), PVRL2, 아데노신, A2aR, 면역억제성 사이토카인(예를 들어, IL-10, IL-4, IL-1RA, IL-35), IDO, 아르기나제, VISTA, TIGIT, LAIR1, CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5, Treg 세포 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
면역 억제 약제(면역 관문 억제제라고도 지칭됨)는 화합물, 항체, 항체 단편 또는 융합 폴리펩티드(예를 들어, Fc 융합체, 예컨대, CTLA4-Fc 또는 LAG3-Fc), 안티센스분자, 리보자임 또는 RNAi 분자 또는 저분자량 유기 분자일 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 방법은 단독으로 또는 임의의 조합으로 하기 면역 억제 성분 중 어느 하나의 1종 이상의 억제제와 함께 본 개시의 조성물을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어, PD-1-특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대 피딜리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI0680(이전의 AMP-514), AMP-224, BMS-936558 또는 이들의 조합과 조합하여 사용된다. 추가 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 PD-L1 특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대 BMS-936559, 더발루맙(MEDI4736), 아테졸리주맙(RG7446), 아벨루맙(MSB0010718C), MPDL3280A, 또는 이들의 임의의 조합과 조합하여 사용된다. 세미플리맙; IBI-308; 니볼루맙 + 렐라틀리맙; BCD-100; 캠렐리주맙; JS-001; 스파르탈리주맙; 티스렐리주맙; AGEN-2034; BGBA-333 + 티스렐리주맙; CBT-501; 도스타리맙; 두르발루맙 + MEDI-0680; JNJ-3283; 파조파닙 하이드로클로라이드 + 펨브롤리주맙; 피딜리주맙; REGN-1979 + 세미플리맙; ABBV-181; ADUS-100 + 스파르탈리주맙; AK-104; AK-105; AMP-224; BAT-1306; BI-754091; CC-90006; 세미플리맙 + REGN-3767; CS-1003; GLS-010; LZM-009; MEDI-5752; MGD-013; PF-06801591; Sym-021; 티스렐리주맙 + 파미파립; XmAb-20717; AK-112; ALPN-202; AM-0001; 알츠하이머 병에 대한 PD-1 길항 항체; BH-2922; BH-2941; BH-2950; BH-2954; 고형 종양에 대해 CTLA-4 및 PD-1을 길항하는 생물학적 제제; 종양학상 PD-1 및 LAG-3을 표적으로 하는 이중 특이적 단일 클론 항체; BLSM-101; CB-201; CB-213; CBT-103; CBT-107; 세포 면역요법 + PD-1 억제제; CX-188; HAB-21; HEISCOIII-003; IKT-202; JTX-4014; MCLA-134; MD-402; mDX-400; MGD-019; 종양학상 PDCD1을 길항하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1을 길항하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1을 억제하는 종양 용해성 바이러스; OT-2; PD-1 길항제 + 로페그인터페론 알파-2b; PEGMP-7; PRS-332; RXI-762; STIA-1110; TSR-075; 종양학상 HER2 및 PD-1을 표적으로 하는 백신; 종양학 및 자가 면역 질환상 PD-1을 표적으로 하는 백신; XmAb-23104; 종양학상 PD-1을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드; AT-16201; 종양학상 PD-1을 억제하는 이중 특이적 단일 클론 항체; IMM-1802; 고형 종양 및 혈액 종양에 대한 PD-1 및 CTLA-4를 길항하는 단일 클론 항체; 니볼루맙 바이오시밀러; 종양학상 CD278 및 CD28에 작용하고 PD-1을 길항하는 재조합 단백질; 자가 면역 장애 및 염증성 장애에 대해 PD-1을 작용시키는 재조합 단백질; SNA-01; SSI-361; YBL-006; AK-103; JY-034; AUR-012; BGB-108; 고형 종양에 대한 PD-1, Gal-9 및 TIM-3을 억제하는 약물; ENUM-244C8; ENUM-388D4; MEDI-0680; 전이성 흑색종 및 전이성 폐암에 대한 PD-1을 길항하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1을 억제하는 단일 클론 항체; 종양학상 CTLA-4 및 PD-1을 표적으로 하는 단일 클론 항체; NSCLC에 대한 PD-1을 길항하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1 및 TIM-3을 억제하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1을 억제하는 단일 클론 항체; 혈액암 및 고형 종양에 대한 PD-1 및 VEGF-A를 억제하는 재조합 단백질; 종양학상 PD-1을 길항하는 소분자; Sym-016; 이네빌리주맙 + MEDI-0680; 전이성 흑색종에 대한 PDL-1 및 IDO를 표적으로 하는 백신; 교모세포종에 대한 항-PD-1 단일 클론 항체 + 세포 면역요법; 종양학상 PD-1을 길항하는 항체; 혈액 악성 종양 및 세균 감염에 대한 PD-1/PD-L1을 억제하는 단일 클론 항체; HIV에 대한 PD-1을 억제하는 단일 클론 항체; 또는 고형 종양에 대한 PD-1을 억제하는 소분자를가 또한 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 LAG3 억제제, 예컨대 LAG525, IMP321, IMP701, 9H12, BMS-986016, 또는 이들의 임의의 조합과 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 CTLA4의 억제제와 조합하여 사용된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 이필리무맙, 트레멜리무맙, CTLA4-Ig 융합 단백질(예를 들어, 아바타셉트, 벨라타셉트) 또는 이들의 임의의 조합과 같은 CTLA4 특이적 항체 또는 이의 결합 단편과 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 B7-H3 특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대 에노블리투주맙(MGA271), 376.96, 또는 둘 모두와 조합하여 사용된다. B7-H4 항체 결합 단편은 예를 들어, Dangaj et al., Cancer Res. 73:4820, 2013 및 미국 특허 제9,574,000호 및 PCT 특허 공개 번호 WO/201640724A1 및 WO 2013/025779A1에 설명된 scFv 또는 융합 단백질일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 CD244의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 BLTA, HVEM, CD160 또는 이들의 임의의 조합의 억제제와 조합하여 사용된다. 항CD-160 항체는 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2010/084158에 설명되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시 세포의 조성물은 TIM3의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 Gal9의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 디코이 아데노신 수용체와 같은 아데노신 신호 전달의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 A2aR의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 리릴루맙(BMS-986015)과 같은 KIR의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 억제성 사이토카인(전형적으로, TGFβ 이외의 사이토카인) 또는 Treg 발달 또는 활성의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 IDO 억제제, 예컨대 레보-1-메틸 트립토판, 에파카도스타트(INCB024360; Liu et al., Blood 115: 3520-30, 2010), 엡셀렌(Terentis et al., Biochem. 49: 591-600, 2010), 인독시모드, NLG919(Mautino et al., American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2013; 2013 년 4 월 6-10 일), 1-메틸-트립토판 (1-MT)-티라-파자민, 또는 이들의 조합과 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 아르기나제 억제제, 예컨대 N(오메가)-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME), N-오메가-하이드록시-노르-1-아르기닌(nor-NOHA), L-NOHA, 2(S)-아미노-6-보로노헥사노산(ABH), S-(2-보로노에틸)-L-시스테인(BEC) 또는 이들의 조합과 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 CA-170(Curis, Lexington, Mass)과 같은 VISTA 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 TIGIT의 억제제, 예를 들어, COM902(Compugen, Toronto, Ontario Canada), CD155의 억제제, 예를 들어, COM701(Compugen) 또는 둘 다와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 PVRIG, PVRL2 또는 둘 모두의 억제제와 조합하여 사용된다. 항-PVRIG 항체는 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2016/134333에 설명되어 있다. 항-PVRL2 항체는 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2017/021526에 설명되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 LAIR1 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5 또는 이들의 임의의 조합의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 자극성 면역 관문 분자의 활성을 증가시키는 제제(즉, 작용제)와 조합하여 사용된다. 예를 들어, 본 개시의 조성물은 CD137(4-1BB) 작용제(예를 들어, 우렐루맙 등), CD134(OX-40) 작용제(예를 들어, MEDI6469, MEDI6383, 또는 MEDI0562 등), 레날리도미드, 포말리도미드, CD27 작용제(예를 들어, CDX-1127 등), CD28 작용제(예를 들어, TGN1412, CD80, 또는 CD86 등), CD40 작용제(예를 들어, CP-870,893, rhuCD40L, 또는 SGN-40 등), CD122 작용제(예를 들어, IL-2 등), GITR의 작용제(예를 들어, PCT 특허 공개 번호 WO 2016/054638호에 기술된 인간화된 단일 클론 항체), ICOS의 작용제(CD278)(예를 들어, GSK3359609, mAb 88.2, JTX-2011, Icos 145-1, Icos 314-8 또는 이들의 임의 조합 등)와 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 방법은 전술한 임의의 것을 포함하는 자극성 면역 관문 분자의 하나 이상의 작용제를 단독으로 또는 임의의 조합으로 본 개시의 조성물과 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 조합 요법은 본 개시의 조성물 및 다음 중 하나 이상을 포함하는 2 차 요법을 포함한다: 비염증성 고형 종양에 의해 발현되는 암 항원에 특이적인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 방사선 치료, 수술, 화학요법제, 사이토카인, RNAi, 또는 이들의 임의의 조합.
특정 실시양태에서, 조합 요법 방법은 본 개시의 조성물을 투여하고 방사선 치료 또는 수술을 추가로 투여하는 것을 포함한다. 방사선 요법은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 감마선 조사와 같은 X 선 요법 및 방사성 의약품 요법을 포함한다. 대상에서 주어진 암을 치료하는 데 적절한 수술 및 수술 기법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
특정 실시양태에서, 조합 요법 방법은 본 개시의 조성물을 투여하고 화학요법제를 추가로 투여하는 것을 포함한다. 화학요법제는 크로마틴 기능 억제제, 토포이소머라제 억제제, 미소관 억제 약물, DNA 손상제, 항대사물질(예컨대, 폴레이트 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 당-변형된 유사체), DNA 합성 억제제, DNA 상호작용제(예컨대, 인터칼레이팅제), 및 DNA 수선 억제제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 화학요법제는 하기 군을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 항대사물질/항암제, 예컨대, 피리미딘 유사체(5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 젬시타빈, 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제(머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈)); 항증식성/세포분열 방지제, 예컨대, 자연 산물, 이를테면, 빈카 알칼로 이드(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 미소관 파괴제, 예컨대, 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피디포도필로톡신(에토포시드, 테니포시드), DNA 손상제(악티노마이신, 암사크린, 안트라사이클린, 블레오마이신, 부설판, 캄프토테신, 카보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 사이톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 머클로로에타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카바진, 탁솔, 탁소테레, 테모졸아미드, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 에토포사이드(VP 16)); 항생제, 예컨대, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소(L-아스파라긴을 전신에서 대사시키고 그 자체의 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포를 제거하는 L-아스파라기나제); 항혈소판 작용제; 항증식성/세포분열방지 알킬화제, 예컨대, 질소 머스타드(메클로에타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬설포네이트-부설판, 니트로소우레아(카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카바지닌(DTIC); 항증식성/세포분열방지 항대사물질, 예컨대, 엽산 유사체(메토트렉세이트); 백금 배위 복합체(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체(에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제(aromatase) 억제제(레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소 용해제(예컨대, 조직 플라스미노겐 활성인자(tissue plasminogen activator), 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 이동방지제; 분비억제제(브레벨딘); 면역억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸); 항-혈관신생 화합물(TNP-470, 제니스테인) 및 성장 인자 억제제(혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 억제제, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여체; 안티-센스 올리고뉴클레오티드; 항체(트라스투주맙, 리툭시맙); 키메라 항원 수용체; 세포 주기 억제제 및 분화 유도인자(트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제(독소루비신(아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸(CPT-11) 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드(코티손, 덱사메타손, 하이드로코티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도인자, 및 독소, 예컨대, 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 엑소톡신, 보데텔라 백일해 아데닐레이트 사이클라제 독소 또는 디프테리아 독소 및 카스파제 활성인자; 및 염색질 파괴인자.
사이토카인이 숙주 면역 반응을 항암 활성 쪽으로 조작하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Floros & Tarhini, Semin. Oncol. 42(4):539-548, 2015] 참조). 단독으로 또는 본 개시의 조성물과 조합하여, 면역 항암 또는 항종양 반응을 촉진시키기에 유용한 사이토카인은 예를 들어, IFN-α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL- 21, IL-24, 및 GM-CSF를 포함한다.
또한 입양 면역요법을 조절하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 안전 스위치 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 본 개시의 변형된 숙주 세포를 이전에 받은 대상에게 안전 스위치의 동족 화합물 단백질을 대상에서 이전에 투여된 변형된 숙주 세포를 절제하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 안전 스위치 단백질은 tEGFR을 포함하고 동족 화합물은 세툭시맙이거나, 안전 스위치 단백질은 iCasp9를 포함하고 동족 화합물은 AP1903(예를 들어, 이량체화된 AP1903)이거나, 또는 안전 스위치 단백질은 RQR 폴리펩티드를 포함하고 동족 화합물은 리툭시맙이거나, 안전 스위치 단백질은 myc 결합 도메인을 포함하고 동족 화합물은 myc 결합 도메인에 특이적인 항쇄가다.
또 다른 측면에서, 본 개시의 조성물 또는 단위 용량을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 (i) 본 개시의 벡터로 형질도입된 숙주 세포의 분취량을 (ii) 약학적으로 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 벡터는 입양 전달 요법(예를 들어, 암 항원을 표적화)에 사용하기 위해 숙주 세포(예를 들어, T 세포)를 형질감염/형질도입하는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, 방법은 분취하기 전에 형질도입된 숙주 세포를 배양하고 벡터를 도입(즉, 발현)시킨 형질도입된 세포를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법은 배양 및 선택 후, 분취하기 전에 형질도입된 숙주 세포를 확장하는 것을 포함한다. 본 방법의 임의의 실시양태에서, 제조된 조성물 또는 단위 용량은 추후 사용을 위해 동결될 수 있다. 예를 들어, 조혈 줄기 세포, T 세포, 일차 T 세포, T 세포주, NK 세포, 또는 NK-T 세포를 포함하는 본 방법에 따른 조성물 또는 단위 용량에 임의의 적절한 숙주 세포가 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 둘 모두인 숙주 세포를 포함한다.
또한, 대상에서 면역 반응을 유도하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 면역원성 폴리펩티드를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 항원-펄스형 항원-제시 세포를 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은 시험관 내에서 항원-제시 세포에 의한 항원 처리 및 제시가 일어나기에 충분한 조건 및 시간하에 (i) 항원 집단-제시 세포, 및 (ii) 본 개시의 Ras 펩티드(예를 들어, 서열 번호 198-201) 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 접촉시켜 Ras 펩티드에 대한 항원-특이적 T 세포 반응을 유도할 수 있는 항원-펄스형 항원-제시 세포를 수득하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 Ras 펩티드-특이적 T 세포를 생성하기에 충분한 조건 및 시간하에 항원-펄스된 항원-제시 세포를 하나 또는 복수의 면역적합성 T 세포와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
또한, 대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 단독으로 또는 임의의 조합으로 취해지는 임의의 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량, 및 면역원성 폴리펩티드가 제공된다.
대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 임의의 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량, 및 면역원성 폴리펩티드가 또한 제공된다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 고형암 또는 혈액 악성 종양이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌장관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 임의로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(임의로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상 조성물의 비경구 또는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량, 및/또는 면역원성 폴리펩티드의 복수 용량을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 복수의 용량은 약 2 내지 약 4주의 투여 간격으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 변형된 숙주 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 변형된 숙주 세포를 대상에게 약 104 세포/kg 내지 약 1011 세포/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 (i) 대상이 HLA-A*02:01를 발현하는 경우, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물; 및/또는 (ii) 대상이 HLA-A*11:01을 발현하는 경우, 제27항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물이 모두 투여되는 경우, (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물은 동일한 조성물에 포함되거나 별도의 조성물로서 투여된다.
특정 실시양태에서, 방법은 대상에게 사이토카인을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 IL-2, IL-15, 또는 IL-21을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상은 면역 관문 억제제 및/또는 자극성 면역 관문제의 작용제를 받았거나 받고 있다.
실시예
실시예 1
돌연변이 KRAS:HLA-A
*
11:01에 특이적인 TCR의 생성 및 특성화
2명의 건강한 공여자로부터의 T 세포주를 혼합된 KRAS 돌연변이 펩티드로 3x 자극하고 Golgi 억제제의 존재하에 돌연변이된 KRAS 펩티드가 로딩된 항원 제시 세포(APC)와 함께 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 사이토카인 생성(IFN-γ 및 TNFα)을 유세포 분석법으로 측정하였다. 데이터는 도 1에 나와 있다. 3명의 다른 공여자로부터의 30개의 HLA-A11/KRAS 특이적 T 세포주를 100 ng/ml의 혼합 KRAS 돌연변이 펩티드로 16 시간 동안 자극한 다음, 풀링하고 CD137 발현에 대해 분류하였다. 데이터는 도 2에 나와 있다. 전체 TCRβ 쇄(Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA) 또는 쌍을 이룬 Vα 및 Vβ 도메인(10x Genomics, Pleasanton, CA)을 코딩하는 유전자를 서열분석하였다.
이어, TCR을 기능 형질도입된 숙주 세포에 대해 시험하였다. Nur77-dtTomato 리포터를 발현하는 Jurkat 세포(인간 T 세포에서 항원 특이적 신호전달 보고; Ahsouri and Weiss, J Immunol 198(2):657-668 (2017) 참조)를 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR로 형질도입하고, 돌연변이된 KRAS 펩티드가 로딩된 APC와 24시간 동안 인큐베이션하였다. 데이터는 도 3에 나와 있으며, 형질도입된 세포는 항원이 로딩된 APC의 존재하에 기능적임을 나타낸다. 또한, 도 4A 및 4B에 도시된 바와 같이, 예시적인 TCR로 형질도입된 T 세포는 다양한 돌연변이 KRAS 에피토프를 인식한다.
추가 특성화 실험의 데이터가 도 5A-5D에 제공된다. 이들 데이터는 본 개시의 예시적인 TCR을 발현하는 일차 CD8+ T 세포가 항원에 의한 자극 후 IFN-γ를 생성하고 높은 기능적 결합 활성을 가짐을 나타낸다.
TCR-형질도입된 T 세포를 항원-발현 종양 세포주의 존재하에서 반응성에 대해 시험하였다. 데이터는 도 6A-7G에 나와 있다. 여러 TCR은 THP-1, Capan-2 또는 GA-10.4 세포로 자극 시 CD137의 발현이 증가하였다.
TCR-형질도입된 T 세포를 IncuCyte® 사멸 분석을 사용하여 종양 세포주(외인성으로 항원 발현, 또는 도 8A의 721 세포의 경우 항원으로 코팅됨)를 사멸시키는 능력에 대해 시험하였다. 데이터는 도 8A-8D에 나와 있다. 종양 세포주를 사용하여 추가 사멸 분석을 수행하였다. 도 21A-22B에 나타낸 바와 같이, TCR-형질도입된 T 세포는 Panc-1, AsPc-1, CFPAC-1 및/또는 Capan-2 세포를 효과적으로 사멸시켰다.
실시예 2
돌연변이 KRAS:HLA-A
*
03:01에 특이적인 TCR의 생성 및 특성화
HLA-A*0301에 대한 돌연변이된 KRAS G12V 펩티드(10-mer(VVVGAVGVGK; 서열 번호 2); 9-mer(VVGAVGVK; 서열 번호 3))의 예측 HLA-결합 친화도를 NetMHC 버전 3.4(cbs.dtu.dk/services/NetMHC/에서 온라인으로 이용 가능)를 사용하여 측정하였다. 결과가 도 9에 나와 있다. 건강한 공여자로부터의 HLA-A3/KRAS(G12V) 특이적 T 세포주가 3회 펩티드 자극 후 사량체 표지에 의해 검출되었다(도 10). 다음으로, T 세포주를 펩티드로 자극하고 CD137 또는 사량체에 대한 점수를 매겼다.
실시예 3
돌연변이 KRAS:HLA-A
*
02:01에 특이적인 TCR의 생성 및 특성화
HLA-A*02:01에 대한 돌연변이된 KRAS G12V 펩티드의 예측 HLA 결합 친화도를 IEDB를 사용하여 측정하고 NetMHCpan, SYFPEITHI 및 BiMas(미도시)를 사용하여 반복하였다. IEDB 예측 결과를 도 12에 나타내었다. 건강한 공여자로부터의 T 세포주를 펩티드 항원으로 자극하고, CD137 발현에 대해 조사하였다(도 13A 및 13B). 다음으로, T 세포를 펩티드 항원에 대한 반응으로 IFN-γ를 생성하는 능력에 대해 시험하였다. 데이터는 도 14A-14D에 나와 있다. 예시적인 TCR의 HLA 및 펩티드 특이성을 사량체 표지 실험(표지된 사량체에 결합 시 평균 형광 강도)뿐만 아니라 CD8의 부재하에 사량체에 결합하는 능력 및 상대 친화도 판독으로 확인하였다. 사량체 라벨링 MFI 데이터가 도 15A 및 15B에 나와 있다. 세포는 도 16에 나타낸 유세포 분석 데이터에 의해 입증된 바와 같이 CD8과 무관하게 사량체에 결합할 수 있다.
TCR-형질도입된 T 세포의 기능적 결합 활성 및 특이성을 4 시간 검정에서 펩티드-용량 반응에 의해 시험하였다. 도 17의 데이터는 이들 T 세포가 야생형 펩티드에 비해 돌연변이 KRAS 펩티드에 대해 고도로 특이적이고 반응성임을 나타낸다. 도 18A-18C의 데이터는 낮은 수준의 펩티드 자극 및 높은 계산된 결합 활성에서 T 세포에 의한 IFN-γ 생성을 입증하는 결합 활성 곡선을 나타낸다.
내인적으로 처리되고 제시된 펩티드에 반응하는 TCR-형질도입된 T 세포의 능력을 CFPAC-1 췌장 종양 세포와 함께 밤새 인큐베이션하고 CD137/41-BB 항체로 표지하여 시험하였다. 반응성이 도 19에 나와 있다.
TCR-형질도입된 T 세포를 IncuCyte® 사멸 분석을 사용하여 CFPAC-1 종양 세포주를 사멸시키는 능력에 대해 시험하였다. 도 20A-20C에 나타낸 바와 같이, 형질도입된 T 세포는 HLA-A2+ 및 KRAS G12V+ CFPAC-1 종양 세포를 효과적으로 사멸시켰다.
실시예 4
돌연변이 KRAS:HLA-A
*
11:01에 특이적인 추가 TCR의 생성 및 특성화
추가의 A11/KRAS-특이적 공여자 T 세포주를 분류하고 TCR을 실시예 1에 기재된 바와 같이 서열화하였다. 도 23A 및 23B에 나타낸 바와 같이, TCR을 일차 T 세포로 형질도입하고, 항원에 대한 CD137 발현을 측정하였다. 도 24A-26B에 나타낸 바와 같이, 형질도입된 T 세포는 펩티드 항원에 반응하여 IFN-γ를 발현하였다. 비교를 위해 실시예 1의 TCR 13 및 20을 포함시켰다.
도 27A 및 27B에 나타낸 바와 같이, TCR-형질도입된 T 세포는 KRAS 돌연변이 펩티드-발현 종양 세포주를 효과적으로 사멸시켰다.
추가 A11/KRAS-특이적 공여자 T 세포주를 분류하고 TCR을 실시예 1에 기재된 바와 같이 서열화하였다. 도 28A 및 28B에 나타낸 바와 같이, TCR을 일차 T 세포로 형질도입하고, 항원에 반응하는 CD137 발현을 측정하였다. 도 29A에 나타낸 바와 같이, 이들 TCR로 형질도입된 T 세포는 돌연변이 KRAS 펩티드에 반응하여 IFN-γ를 특이적으로 생성하였다. 실시예 1 및 4로부터의 A11/KRAS-특이적 TCR을 종양 세포주에 대한 사멸 활성에 대해 시험하였다. 도 32A-32D에 나타낸 바와 같이, 이들 TCR로 형질도입된 T 세포는 다중 종양 세포주에 대해 사멸 활성을 가졌다.
상기 기재한 다양한 실시양태는 추가 실시양태를 제공하도록 조합될 수 있다. 2019년 2월 20일에 출원된 미국 가출원 특허 제62/808,248호를 포함해 본 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물 모두는 이들의 전문이 참고로 본원에 포함된다. 실시양태의 측면은 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 간행물의 개념을 사용하여 변형되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다.
상기 상세한 설명에 비추어 이들 및 다른 변화가 실시양태에 대해 행해질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서 사용된 용어는 청구범위가 본 명세서에 개시된 특정 실시양태로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구범위로 주어지는 등가의 전 범위와 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시에 의해서 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> Fred Hutchinson Cancer Research Center
Perret, Rachel
Greenberg, Philip D.
Schmitt, Thomas M.
Chapuis, Aude G.
Stromnes, Ingunn M.
Martinov, Tijana
<120> BINDING PROTEINS SPECIFIC FOR RAS NEOANTIGENS
AND USES THEREOF
<130> 360056.469WO
<140> PCT
<141> 2020-02-19
<150> US 62/808,248
<151> 2019-02-20
<160> 693
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence wt KRAS full (UniProt: P01116)
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Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
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<212> PRT
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<220>
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Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Ser Lys Ser Phe Ala Asp Ile Asn Leu Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Thr Arg Thr Val Asp Thr Lys
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Gln Ala His Glu Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
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Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Met Lys Lys Leu Asn Ser Ser Asp Asp
165 170 175
Gly Thr Gln Gly Cys Met Gly Leu Pro Cys Val Val Met
180 185
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<213> Artificial Sequence
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1 5 10 15
Phe
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1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
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<400> 14
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_CDR3a (2)
<400> 15
Cys Ala Glu Ser Pro Asn Ser Gly Gly Tyr Gln Lys Val Thr Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence consensus CDR3b (TCR 13/22)
<220>
<221> VARIANT
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Cys Ala Ser Ser Xaa Gly Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence consensus CDR3a (TCR 13/22)
<220>
<221> VARIANT
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<223> Xaa = Gly or Ser
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Cys Ala Met Ser Ala Xaa Ala Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence TCR13_CDR3b
<400> 18
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1 5 10
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13_CDR3a
<400> 19
Cys Ala Met Ser Ala Ser Ala Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22_CDR3b
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Cys Ala Ser Ser Gln Gly Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22_CDR3a
<400> 21
Cys Ala Met Ser Ala Gly Ala Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19_CDR3b
<400> 22
Cys Ala Ser Ser Pro Thr Gly Gly Gly Met Leu Gly Gln Tyr Phe
1 5 10 15
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19_CDR3a
<400> 23
Cys Ala Ala Ser Ala Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe
1 5 10
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16_CDR3b
<400> 24
Cys Ala Ser Ser Arg Leu Gly Pro Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16_CDR3a
<400> 25
Cys Val Leu Asn Arg Asp Asp Lys Ile Ile Phe
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20_CDR3b
<400> 26
Cys Ala Ser Ser Pro Thr Phe Pro Ala Gly Asp Arg Asp Thr Gln Tyr
1 5 10 15
Phe
<210> 27
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20_CDR3a
<400> 27
Cys Ile Val Arg Leu Asn Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe
1 5 10
<210> 28
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21_CDR3b
<400> 28
Cys Ala Ser Ser Val Gly Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21_CDR3a
<400> 29
Cys Ala Met Ser Gly Gly Asn Ala Gly Asn Met Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24_CDR3b
<400> 30
Cys Ala Ser Ser Pro Pro Gly Trp Glu Leu Ala Lys Asn Ile Gln Tyr
1 5 10 15
Phe
<210> 31
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24_CDR3a
<400> 31
Cys Ala Gly Gly Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23_CDR3b
<400> 32
Cys Ala Ser Ser Glu Tyr Val Gly Ala His Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23_CDR3a
<400> 33
Cys Ala Gly Val Arg Glu Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu Thr
1 5 10 15
Phe
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15_CDR3b
<400> 34
Cys Ala Trp Thr Leu Thr Gly Phe Gly Gln Pro Gln His Phe
1 5 10
<210> 35
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15_CDR3a
<400> 35
Cys Ala Val Asn Ala Arg Gly Asn Met Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 36
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR17_Vb (with leader
sequence)
<400> 36
Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Leu Gly Ala Gly Gln His Asn Ser Pro Leu His Phe Gly Asn Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Thr
130
<210> 37
<211> 138
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR17_Va (with leader sequence)
<400> 37
Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val
1 5 10 15
Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser
20 25 30
Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg
35 40 45
Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu
50 55 60
Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile
65 70 75 80
Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn
85 90 95
Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Leu Ser Glu Val His Ala Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe
115 120 125
Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro
130 135
<210> 38
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR14_Vb (with leader
sequence)
<400> 38
Met Gly Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr
20 25 30
Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp
35 40 45
Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe
50 55 60
Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu
65 70 75 80
Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Thr His Gly Arg Asp Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 39
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR14_Va (with leader sequence)
<400> 39
Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser
35 40 45
Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val
50 55 60
His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp
100 105 110
Glu Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu
115 120 125
Ile Ile Gln Pro
130
<210> 40
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_Vb (with leader sequence)
<400> 40
Met Gly Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr
20 25 30
Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp
35 40 45
Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe
50 55 60
Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu
65 70 75 80
Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn
85 90 95
Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Val Thr Trp Gly Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr
130
<210> 41
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_Va (with leader sequence)
<400> 41
Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser
35 40 45
Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val
50 55 60
His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp
100 105 110
Glu Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu
115 120 125
Ile Ile Gln Pro
130
<210> 42
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13_Vb (with leader sequence)
<400> 42
Met Thr Ile Arg Leu Leu Cys Tyr Met Gly Phe Tyr Phe Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Met Glu Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile
20 25 30
Gly Thr Gly Lys Lys Ile Thr Leu Glu Cys Ser Gln Thr Met Gly His
35 40 45
Asp Lys Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Tyr Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser
65 70 75 80
Ser Glu Ser Thr Val Ser Arg Ile Arg Thr Glu His Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Arg Pro Ser His Thr Ser Gln Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Leu
130
<210> 43
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13_Va (with leader sequence)
<400> 43
Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Ser Ala Ser Ala Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Val Leu Val Lys Pro
130
<210> 44
<400> 44
000
<210> 45
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22_Vb (with leader
sequence)
<400> 45
Met Thr Ile Arg Leu Leu Cys Tyr Met Gly Phe Tyr Phe Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Met Glu Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile
20 25 30
Gly Thr Gly Lys Lys Ile Thr Leu Glu Cys Ser Gln Thr Met Gly His
35 40 45
Asp Lys Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Tyr Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser
65 70 75 80
Ser Glu Ser Thr Val Ser Arg Ile Arg Thr Glu His Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Arg Pro Ser His Thr Ser Gln Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Gln Gly Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Leu
130
<210> 46
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22_Va (with leader sequence)
<400> 46
Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Ser Ala Gly Ala Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Val Leu Val Lys Pro
130
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<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19_Vb (with leader
sequence)
<400> 47
Met Gly Ser Trp Thr Leu Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala
1 5 10 15
Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr
20 25 30
Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Asp Tyr Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro
65 70 75 80
Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Pro Thr Gly Gly Gly Met Leu Gly Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 48
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19_Va (with leader sequence)
<400> 48
Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro
1 5 10 15
Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln
20 25 30
Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn
35 40 45
Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys
50 55 60
Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala
85 90 95
Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Ala Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly
115 120 125
Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro
130 135
<210> 49
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16_Vb (with leader sequence)
<400> 49
Met Gly Ser Trp Thr Leu Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala
1 5 10 15
Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr
20 25 30
Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Asp Tyr Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro
65 70 75 80
Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Arg Leu Gly Pro Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Leu
130
<210> 50
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16_Va (with leader sequence)
<400> 50
Met Ala Leu Gln Ser Thr Leu Gly Ala Val Trp Leu Gly Leu Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ser Leu Trp Lys Val Ala Glu Ser Lys Asp Gln Val Phe Gln Pro
20 25 30
Ser Thr Val Ala Ser Ser Glu Gly Ala Val Val Glu Ile Phe Cys Asn
35 40 45
His Ser Val Ser Asn Ala Tyr Asn Phe Phe Trp Tyr Leu His Phe Pro
50 55 60
Gly Cys Ala Pro Arg Leu Leu Val Lys Gly Ser Lys Pro Ser Gln Gln
65 70 75 80
Gly Arg Tyr Asn Met Thr Tyr Glu Arg Phe Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Leu Gln Val Arg Glu Ala Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Val Leu Asn
100 105 110
Arg Asp Asp Lys Ile Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu His Ile Leu
115 120 125
Pro
<210> 51
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20_Vb (with leader sequence)
<400> 51
Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile
20 25 30
Ile Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly
35 40 45
His Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys
50 55 60
Leu Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu
65 70 75 80
Pro Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys
100 105 110
Ala Ser Ser Pro Thr Phe Pro Ala Gly Asp Arg Asp Thr Gln Tyr Phe
115 120 125
Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
130 135
<210> 52
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20_Va (with leader sequence)
<400> 52
Met Arg Leu Val Ala Arg Val Thr Val Phe Leu Thr Phe Gly Thr Ile
1 5 10 15
Ile Asp Ala Lys Thr Thr Gln Pro Pro Ser Met Asp Cys Ala Glu Gly
20 25 30
Arg Ala Ala Asn Leu Pro Cys Asn His Ser Thr Ile Ser Gly Asn Glu
35 40 45
Tyr Val Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile His Ser Gln Gly Pro Gln Tyr Ile
50 55 60
Ile His Gly Leu Lys Asn Asn Glu Thr Asn Glu Met Ala Ser Leu Ile
65 70 75 80
Ile Thr Glu Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ile Leu Pro His Ala Thr
85 90 95
Leu Arg Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Val Arg Leu Asn Ser Gly
100 105 110
Asn Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala
115 120 125
<210> 53
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21_Vb (with leader sequence)
<400> 53
Met Thr Ile Arg Leu Leu Cys Tyr Met Gly Phe Tyr Phe Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Leu Met Glu Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile
20 25 30
Gly Thr Gly Lys Lys Ile Thr Leu Glu Cys Ser Gln Thr Met Gly His
35 40 45
Asp Lys Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Tyr Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser
65 70 75 80
Ser Glu Ser Thr Val Ser Arg Ile Arg Thr Glu His Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Arg Pro Ser His Thr Ser Gln Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Val Gly Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Leu
130
<210> 54
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21_Va (with leader sequence)
<400> 54
Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Ser Gly Gly Asn Ala Gly Asn Met Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Met Val Lys Pro
130
<210> 55
<211> 136
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24_Vb (with leader sequence)
<400> 55
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asn Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His
35 40 45
Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu
65 70 75 80
Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu
85 90 95
Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Pro Pro Gly Trp Glu Leu Ala Lys Asn Ile Gln Tyr Phe Gly
115 120 125
Ala Gly Thr Arg Leu Ser Val Leu
130 135
<210> 56
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24_Va (with leader sequence)
<400> 56
Met Trp Gly Ala Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
Ala Gly Gln Ser Leu Glu Gln Pro Ser Glu Val Thr Ala Val Glu Gly
20 25 30
Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln His Asp Gly Gly Ala Pro Thr Phe Leu Ser
50 55 60
Tyr Asn Ala Leu Asp Gly Leu Glu Glu Thr Gly Arg Phe Ser Ser Phe
65 70 75 80
Leu Ser Arg Ser Asp Ser Tyr Gly Tyr Leu Leu Leu Gln Glu Leu Gln
85 90 95
Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Gly Gly Asp Ser Ser Tyr
100 105 110
Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro
115 120 125
<210> 57
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23_Vb (with leader sequence)
<400> 57
Met Gly Thr Arg Leu Phe Phe Tyr Val Ala Leu Cys Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly His Arg Asp Ala Glu Ile Thr Gln Ser Pro Arg His Lys Ile Thr
20 25 30
Glu Thr Gly Arg Gln Val Thr Leu Ala Cys His Gln Thr Trp Asn His
35 40 45
Asn Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Leu Gly His Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Tyr Gly Val Gln Asp Thr Asn Lys Gly Glu Val Ser
65 70 75 80
Asp Gly Tyr Ser Val Ser Arg Ser Asn Thr Glu Asp Leu Pro Leu Thr
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Leu Glu Ser Ala Ala Ser Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Glu Tyr Val Gly Ala His Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr
130
<210> 58
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23_Va (with leader sequence)
<400> 58
Met Val Leu Lys Phe Ser Val Ser Ile Leu Trp Ile Gln Leu Ala Trp
1 5 10 15
Val Ser Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln
20 25 30
Glu Gly Glu Asn Leu Thr Val Tyr Cys Asn Ser Ser Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ser Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Glu Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu
50 55 60
Val Thr Val Val Thr Gly Gly Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr
65 70 75 80
Phe Gln Phe Gly Asp Ala Arg Lys Asp Ser Ser Leu His Ile Thr Ala
85 90 95
Ala Gln Pro Gly Asp Thr Gly Leu Tyr Leu Cys Ala Gly Val Arg Glu
100 105 110
Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Ile
115 120 125
Leu Thr Val His Pro
130
<210> 59
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15_Vb (with leader sequence)
<400> 59
Met Met Leu Cys Ser Leu Leu Ala Leu Leu Leu Gly Thr Phe Phe Gly
1 5 10 15
Val Arg Ser Gln Thr Ile His Gln Trp Pro Ala Thr Leu Val Gln Pro
20 25 30
Val Gly Ser Pro Leu Ser Leu Glu Cys Thr Val Glu Gly Thr Ser Asn
35 40 45
Pro Asn Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Ala Gly Arg Gly Leu Gln Leu
50 55 60
Leu Phe Tyr Ser Val Gly Ile Gly Gln Ile Ser Ser Glu Val Pro Gln
65 70 75 80
Asn Leu Ser Ala Ser Arg Pro Gln Asp Arg Gln Phe Ile Leu Ser Ser
85 90 95
Lys Lys Leu Leu Leu Ser Asp Ser Gly Phe Tyr Leu Cys Ala Trp Thr
100 105 110
Leu Thr Gly Phe Gly Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Ser Ile Leu
130
<210> 60
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15_Va (with leader sequence)
<400> 60
Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
Trp Val Trp Ser Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu Ser
20 25 30
Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp Arg
35 40 45
Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser Pro
50 55 60
Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly Arg
65 70 75 80
Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Asn
100 105 110
Ala Arg Gly Asn Met Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Met Val
115 120 125
Lys Pro
130
<210> 61
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR17_Vb (leader sequence
removed)
<400> 61
Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe
35 40 45
Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Gln His Asn Ser Pro Leu His Phe Gly Asn Gly Thr Arg Leu
100 105 110
Thr Val Thr
115
<210> 62
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR17_Va (leader sequence
removed)
<400> 62
Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser Val Val Glu Lys Glu Asp
1 5 10 15
Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu
20 25 30
Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu Leu Val Phe Leu Ile Arg
35 40 45
Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile Ser Gly Arg Tyr Ser Trp
50 55 60
Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn Phe Thr Ile Thr Ala Ser
65 70 75 80
Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Ser Glu Val His
85 90 95
Ala Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu
100 105 110
Ile Val His Pro
115
<210> 63
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR14_Vb (leader sequence
removed)
<400> 63
Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp Leu Ser Val
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe Leu Ile Gln
35 40 45
Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn Leu Ser Ser
65 70 75 80
Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Thr His Gly
85 90 95
Arg Asp Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
100 105 110
Val Leu
<210> 64
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR14_Va (leader sequence
removed)
<400> 64
Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu
20 25 30
Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu
35 40 45
Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr
50 55 60
Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg
65 70 75 80
Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp Glu Gly Gly Gly
85 90 95
Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro
100 105 110
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<220>
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Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp Leu Ser Val
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe Leu Ile Gln
35 40 45
Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn Leu Ser Ser
65 70 75 80
Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Val Thr
85 90 95
Trp Gly Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Thr
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Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu
20 25 30
Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu
35 40 45
Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr
50 55 60
Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg
65 70 75 80
Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp Glu Gly Gly Gly
85 90 95
Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro
100 105 110
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Glu Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile Gly Thr Gly
1 5 10 15
Lys Lys Ile Thr Leu Glu Cys Ser Gln Thr Met Gly His Asp Lys Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu Ile His Tyr
35 40 45
Ser Tyr Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser Ser Glu Ser
50 55 60
Thr Val Ser Arg Ile Arg Thr Glu His Phe Pro Leu Thr Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Arg Pro Ser His Thr Ser Gln Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Glu Gly
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1 5 10 15
Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asn Ser Ala Phe Gln Tyr
20 25 30
Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys Gly Pro Glu Leu Leu Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Met Ser Ala Ser Ala Ala
85 90 95
Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Leu Val Lys Pro
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Glu Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile Gly Thr Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu Ile His Tyr
35 40 45
Ser Tyr Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser Ser Glu Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro Leu Ser Val Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asn Ser Ala Phe Gln Tyr
20 25 30
Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys Gly Pro Glu Leu Leu Met
35 40 45
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50 55 60
Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu Phe Ile Arg Asp Ser Gln
65 70 75 80
Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Met Ser Ala Gly Ala Ala
85 90 95
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Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly
1 5 10 15
Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asp Tyr Leu
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln
65 70 75 80
Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Gly Gly Gly Met Leu Gly Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
100 105 110
Thr Val Leu
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Asp Gln Gln Val Lys Gln Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly
1 5 10 15
Arg Ile Ser Ile Leu Asn Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr
20 25 30
Phe Leu Trp Tyr Lys Lys Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile
35 40 45
Ser Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val
50 55 60
Phe Leu Asn Lys Ser Ala Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser
65 70 75 80
Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Ala Asn Asn
85 90 95
Asn Asp Met Arg Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro
100 105 110
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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Lys Asp Gln Val Phe Gln Pro Ser Thr Val Ala Ser Ser Glu Gly Ala
1 5 10 15
Val Val Glu Ile Phe Cys Asn His Ser Val Ser Asn Ala Tyr Asn Phe
20 25 30
Phe Trp Tyr Leu His Phe Pro Gly Cys Ala Pro Arg Leu Leu Val Lys
35 40 45
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50 55 60
Phe Ser Ser Ser Leu Leu Ile Leu Gln Val Arg Glu Ala Asp Ala Ala
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Val Tyr Tyr Cys Val Leu Asn Arg Asp Asp Lys Ile Ile Phe Gly Lys
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Gly Thr Arg Leu His Ile Leu Pro
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Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile Glu Lys Arg
1 5 10 15
Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu Leu Ile Gln
35 40 45
Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln
65 70 75 80
Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro
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100 105 110
Arg Leu Thr Val Leu Glu
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Arg Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Val Arg Leu Asn Ser Gly Asn
85 90 95
Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala
100 105 110
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Glu Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile Gly Thr Gly
1 5 10 15
Lys Lys Ile Thr Leu Glu Cys Ser Gln Thr Met Gly His Asp Lys Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu Ile His Tyr
35 40 45
Ser Tyr Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser Ser Glu Ser
50 55 60
Thr Val Ser Arg Ile Arg Thr Glu His Phe Pro Leu Thr Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Arg Pro Ser His Thr Ser Gln Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Val Gly
85 90 95
Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
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Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro Leu Ser Val Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asn Ser Ala Phe Gln Tyr
20 25 30
Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys Gly Pro Glu Leu Leu Met
35 40 45
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50 55 60
Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu Phe Ile Arg Asp Ser Gln
65 70 75 80
Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Met Ser Gly Gly Asn Ala
85 90 95
Gly Asn Met Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Met Val Lys Pro
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20 25 30
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35 40 45
Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg
50 55 60
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100 105 110
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115
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1 5 10 15
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20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln His Asp Gly Gly Ala Pro Thr Phe Leu Ser Tyr
35 40 45
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50 55 60
Ser Arg Ser Asp Ser Tyr Gly Tyr Leu Leu Leu Gln Glu Leu Gln Met
65 70 75 80
Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Gly Gly Asp Ser Ser Tyr Lys
85 90 95
Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro
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<220>
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Asp Ala Glu Ile Thr Gln Ser Pro Arg His Lys Ile Thr Glu Thr Gly
1 5 10 15
Arg Gln Val Thr Leu Ala Cys His Gln Thr Trp Asn His Asn Asn Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Leu Gly His Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr
35 40 45
Ser Tyr Gly Val Gln Asp Thr Asn Lys Gly Glu Val Ser Asp Gly Tyr
50 55 60
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65 70 75 80
Ala Ala Ser Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Glu Tyr
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100 105 110
Thr
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Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Leu Thr Val Tyr Cys Asn Ser Ser Ser Val Phe Ser Ser Leu
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<220>
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<400> 84
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20 25 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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(Uniprot P01848)
<400> 85
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence human TRAC gene product
(Uniprot P01848) with T47C mod
<400> 86
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100 105 110
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Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence human TRBC1 gene product
(Uniprot P01848)
<400> 87
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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130 135 140
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Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR17_Cb (S57C mod)
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Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
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20 25 30
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35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
50 55 60
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
65 70 75 80
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85 90 95
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
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165 170 175
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<220>
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<400> 89
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Ser Arg Gly
<210> 90
<211> 179
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_Cb (S57C mod)
<400> 90
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
50 55 60
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
65 70 75 80
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
85 90 95
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100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Ser Arg Gly
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<211> 179
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<213> Artificial Sequence
<220>
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35 40 45
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
85 90 95
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
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115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
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Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Ser Arg Gly
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Ser Arg Gly
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100 105 110
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130 135 140
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165 170 175
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
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85 90 95
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100 105 110
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130 135 140
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65 70 75 80
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Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
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115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
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<220>
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65 70 75 80
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Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
100 105 110
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115 120 125
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
130 135 140
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
145 150 155 160
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
165 170 175
Phe
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sequence removed)
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Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe
35 40 45
Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser
65 70 75 80
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115 120 125
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Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln
165 170 175
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Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
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Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
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Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly
245 250 255
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
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Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
275 280 285
Arg Lys Asp Phe
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<213> Artificial Sequence
<220>
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sequence removed)
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50 55 60
Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn Phe Thr Ile Thr
65 70 75 80
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85 90 95
Val His Ala Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr
115 120 125
Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr
130 135 140
Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val
145 150 155 160
Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys
165 170 175
Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala
180 185 190
Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser
195 200 205
Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr
210 215 220
Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile
225 230 235 240
Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu
245 250 255
Trp Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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sequence removed)
<400> 102
Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr Ala Thr Gly
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Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp Leu Ser Val
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe Leu Ile Gln
35 40 45
Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu Glu Arg Phe
50 55 60
Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn Leu Ser Ser
65 70 75 80
Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Thr His Gly
85 90 95
Arg Asp Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
100 105 110
Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe
115 120 125
Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val
130 135 140
Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
145 150 155 160
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro
165 170 175
Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser
180 185 190
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe
195 200 205
Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr
210 215 220
Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp
225 230 235 240
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val
245 250 255
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
260 265 270
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
275 280 285
Lys Asp Ser Arg Gly
290
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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sequence removed)
<400> 103
Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly
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Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu
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Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu
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Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg
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Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp Glu Gly Gly Gly
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Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro
100 105 110
Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
115 120 125
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
130 135 140
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys
145 150 155 160
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
165 170 175
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
180 185 190
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
195 200 205
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
210 215 220
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
225 230 235 240
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
245 250
<210> 104
<211> 292
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_B-chain (Cys-mod) (leader
sequence removed)
<400> 104
Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr Ala Thr Gly
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Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp Leu Ser Val
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Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe Leu Ile Gln
35 40 45
Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu Glu Arg Phe
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65 70 75 80
Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Val Thr
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Trp Gly Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
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115 120 125
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
130 135 140
Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
145 150 155 160
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu
165 170 175
Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
180 185 190
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
195 200 205
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
210 215 220
Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
225 230 235 240
Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
245 250 255
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
260 265 270
Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys
275 280 285
Asp Ser Arg Gly
290
<210> 105
<211> 253
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_A-chain (Cys-mod) (leader
sequence removed)
<400> 105
Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu
20 25 30
Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu
35 40 45
Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr
50 55 60
Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg
65 70 75 80
Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp Glu Gly Gly Gly
85 90 95
Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro
100 105 110
Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys
115 120 125
Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr
130 135 140
Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys
145 150 155 160
Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala
165 170 175
Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser
180 185 190
Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp
195 200 205
Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe
210 215 220
Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala
225 230 235 240
Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
245 250
<210> 106
<211> 291
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13_B-chain (Cys-mod) (leader
sequence removed)
<400> 106
Glu Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile Gly Thr Gly
1 5 10 15
Lys Lys Ile Thr Leu Glu Cys Ser Gln Thr Met Gly His Asp Lys Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu Ile His Tyr
35 40 45
Ser Tyr Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser Ser Glu Ser
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65 70 75 80
Ala Arg Pro Ser His Thr Ser Gln Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Glu Gly
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Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
115 120 125
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
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Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
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245 250 255
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
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Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser
130 135 140
Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu Asp
145 150 155 160
Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn
165 170 175
Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro
180 185 190
Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu
195 200 205
Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu
210 215 220
Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn
225 230 235 240
Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
245 250
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<213> Artificial Sequence
<220>
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sequence removed)
<400> 120
Asp Ala Glu Ile Thr Gln Ser Pro Arg His Lys Ile Thr Glu Thr Gly
1 5 10 15
Arg Gln Val Thr Leu Ala Cys His Gln Thr Trp Asn His Asn Asn Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Leu Gly His Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr
35 40 45
Ser Tyr Gly Val Gln Asp Thr Asn Lys Gly Glu Val Ser Asp Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Ser Asn Thr Glu Asp Leu Pro Leu Thr Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ala Ser Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Glu Tyr
85 90 95
Val Gly Ala His Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu
115 120 125
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
130 135 140
Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
145 150 155 160
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu
165 170 175
Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
180 185 190
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
195 200 205
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
210 215 220
Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
225 230 235 240
Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
245 250 255
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
260 265 270
Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys
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Asp Ser Arg Gly
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Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln Glu Gly
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Gln Trp Tyr Arg Gln Glu Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu Val Thr
35 40 45
Val Val Thr Gly Gly Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr Phe Gln
50 55 60
Phe Gly Asp Ala Arg Lys Asp Ser Ser Leu His Ile Thr Ala Ala Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Thr Gly Leu Tyr Leu Cys Ala Gly Val Arg Glu Ala Gly
85 90 95
Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Ile Leu Thr
100 105 110
Val His Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
115 120 125
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
130 135 140
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
145 150 155 160
Asp Lys Cys Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
165 170 175
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
180 185 190
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
195 200 205
Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn
210 215 220
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
225 230 235 240
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
245 250 255
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<212> PRT
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<223> Synthetic sequence TCR15_B-chain (Cys-mod) (leader
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Ser Gln Thr Ile His Gln Trp Pro Ala Thr Leu Val Gln Pro Val Gly
1 5 10 15
Ser Pro Leu Ser Leu Glu Cys Thr Val Glu Gly Thr Ser Asn Pro Asn
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Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ala Ala Gly Arg Gly Leu Gln Leu Leu Phe
35 40 45
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50 55 60
Ser Ala Ser Arg Pro Gln Asp Arg Gln Phe Ile Leu Ser Ser Lys Lys
65 70 75 80
Leu Leu Leu Ser Asp Ser Gly Phe Tyr Leu Cys Ala Trp Thr Leu Thr
85 90 95
Gly Phe Gly Gln Pro Gln His Phe Gly Asp Gly Thr Arg Leu Ser Ile
100 105 110
Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu
115 120 125
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
130 135 140
Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
145 150 155 160
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu
165 170 175
Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
180 185 190
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
195 200 205
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
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Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
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Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
245 250 255
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
260 265 270
Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys
275 280 285
Asp Phe
290
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu Ser Val Pro Glu Gly
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Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp Arg Gly Ser Gln Ser
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Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser Pro Glu Leu Ile Met
35 40 45
Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly Arg Phe Thr Ala Gln
50 55 60
Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu Ile Arg Asp Ser Gln
65 70 75 80
Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Asn Ala Arg Gly Asn
85 90 95
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100 105 110
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Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val
130 135 140
Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Cys Val Leu
145 150 155 160
Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser
165 170 175
Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile
180 185 190
Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys
195 200 205
Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn
210 215 220
Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe
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Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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atgggaatca ggctcctgtg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat 60
gtgaaagtaa cccagagctc gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg 120
gaatgtgtcc aggatatgga ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg 180
gggctacggc tgatctattt ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct 240
gaggggtaca gtgtctctag agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc 300
agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccagcagcc tgggcgcggg acagcataat 360
tcacccctcc actttgggaa tgggaccagg ctcactgtga cagag 405
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence TCR17_TCRa gene fragment
<400> 125
atgctgactg ccagcctgtt gagggcagtc atagcctcca tctgtgttgt atccagcatg 60
gctcagaagg taactcaagc gcagactgaa atttctgtgg tggagaagga ggatgtgacc 120
ttggactgtg tgtatgaaac ccgtgatact acttattact tattctggta caagcaacca 180
ccaagtggag aattggtttt ccttattcgt cggaactctt ttgatgagca aaatgaaata 240
agtggtcggt attcttggaa cttccagaaa tccaccagtt ccttcaactt caccatcaca 300
gcctcacaag tcgtggactc agcagtatac ttctgtgctc tgagtgaggt tcatgcatca 360
ggaggaagct acatacctac atttggaaga ggaaccagcc ttattgttca tccgtatatc 420
cagaaccctg accctgcc 438
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<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 126
atgggcttca ggctcctctg ctgtgtggcc ttttgtctcc tgggagcagg cccagtggat 60
tctggagtca cacaaacccc aaagcacctg atcacagcaa ctggacagcg agtgacgctg 120
agatgctccc ctaggtctgg agacctctct gtgtactggt accaacagag cctggaccag 180
ggcctccagt tcctcattca gtattataat ggagaagaga gagcaaaagg aaacattctt 240
gaacgattct ccgcacaaca gttccctgac ttgcactctg aactaaacct gagctctctg 300
gagctggggg actcagcttt gtatttctgt gccagcaccc acgggaggga cagcacagat 360
acgcagtatt ttggcccagg cacccggctg acagtgctcg ag 402
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<211> 420
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR14_TCRa gene fragment
<400> 127
atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac 60
agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc 120
atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt 180
agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga 240
ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg 300
gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct acggacgaag gaggaggtgc tgacggactc 360
acctttggca aagggactca tctaatcatc cagccctata tccagaaccc tgaccctgcc 420
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence TCR18_TCRb gene fragment
<400> 128
atgggcttca ggctcctctg ctgtgtggcc ttttgtctcc tgggagcagg cccagtggat 60
tctggagtca cacaaacccc aaagcacctg atcacagcaa ctggacagcg agtgacgctg 120
agatgctccc ctaggtctgg agacctctct gtgtactggt accaacagag cctggaccag 180
ggcctccagt tcctcattca gtattataat ggagaagaga gagcaaaagg aaacattctt 240
gaacgattct ccgcacaaca gttccctgac ttgcactctg aactaaacct gagctctctg 300
gagctggggg actcagcttt gtatttctgt gccagcagcg tcacttgggg gccctacgag 360
cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg gtcacagag 399
<210> 129
<211> 420
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_TCRa gene fragment
<400> 129
atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac 60
agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc 120
atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt 180
agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga 240
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13_TCRb gene fragment
<400> 130
atgactatca ggctcctctg ctacatgggc ttttattttc tgggggcagg cctcatggaa 60
gctgacatct accagacccc aagatacctt gttataggga caggaaagaa gatcactctg 120
gaatgttctc aaaccatggg ccatgacaaa atgtactggt atcaacaaga tccaggaatg 180
gaactacacc tcatccacta ttcctatgga gttaattcca cagagaaggg agatctttcc 240
tctgagtcaa cagtctccag aataaggacg gagcattttc ccctgaccct ggagtctgcc 300
aggccctcac atacctctca gtacctctgt gccagcagtg aagggcttta caatgagcag 360
ttcttcgggc cagggacacg gctcaccgtg ctagag 396
<210> 131
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13_ TCRa gene fragment
<400> 131
atgatgaaat ccttgagagt tttactggtg atcctgtggc ttcagttaag ctgggtttgg 60
agccaacaga aggaggtgga gcaggatcct ggaccactca gtgttccaga gggagccatt 120
gtttctctca actgcactta cagcaacagt gcttttcaat acttcatgtg gtacagacag 180
tattccagaa aaggccctga gttgctgatg tacacatact ccagtggtaa caaagaagat 240
ggaaggttta cagcacaggt cgataaatcc agcaagtata tctccttgtt catcagagac 300
tcacagccca gtgattcagc cacctacctc tgtgcaatga gcgcaagcgc tgcaggcaac 360
aagctaactt ttggaggagg aaccagggtg ctagttaaac caaatatcca gaaccctgac 420
cctgcc 426
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<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22_TCRb gene fragment
<400> 132
atgactatca ggctcctctg ctacatgggc ttttattttc tgggggcagg cctcatggaa 60
gctgacatct accagacccc aagatacctt gttataggga caggaaagaa gatcactctg 120
gaatgttctc aaaccatggg ccatgacaaa atgtactggt atcaacaaga tccaggaatg 180
gaactacacc tcatccacta ttcctatgga gttaattcca cagagaaggg agatctttcc 240
tctgagtcaa cagtctccag aataaggacg gagcattttc ccctgaccct ggagtctgcc 300
aggccctcac atacctctca gtacctctgt gccagcagtc agggactgta caatgagcag 360
ttcttcgggc cagggacacg gctcaccgtg ctagag 396
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<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22_TCRa gene fragment
<400> 133
atgatgaaat ccttgagagt tttactggtg atcctgtggc ttcagttaag ctgggtttgg 60
agccaacaga aggaggtgga gcaggatcct ggaccactca gtgttccaga gggagccatt 120
gtttctctca actgcactta cagcaacagt gcttttcaat acttcatgtg gtacagacag 180
tattccagaa aaggccctga gttgctgatg tacacatact ccagtggtaa caaagaagat 240
ggaaggttta cagcacaggt cgataaatcc agcaagtata tctccttgtt catcagagac 300
tcacagccca gtgattcagc cacctacctc tgtgcaatga gcgcaggagc tgcaggcaac 360
aagctaactt ttggaggagg aaccagggtg ctagttaaac caaatatcca gaaccctgac 420
cctgcc 426
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<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19_TCRb gene fragment
<400> 134
atgggctcct ggaccctctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcaaa gcacacagat 60
gctggagtta tccagtcacc ccggcacgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg 120
agatgtaaac caatttcagg acacgactac cttttctggt acagacagac catgatgcgg 180
ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc 240
gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc 300
tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gcccgacagg gggcggtatg 360
cttgggcagt attttggccc aggcacccgg ctgacagtgc tcgag 405
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19_TCRa gene fragment
<400> 135
atggccatgc tcctgggggc atcagtgctg attctgtggc ttcagccaga ctgggtaaac 60
agtcaacaga agaatgatga ccagcaagtt aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag 120
gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta 180
tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag 240
gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct 300
ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaagcgcg 360
aataacaatg acatgcgctt tggagcaggg accagactga cagtaaaacc aaatatccag 420
aaccctgacc ctgcc 435
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<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence A11_TCR16_TCRb gene fragment
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atgggctcct ggaccctctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcaaa gcacacagat 60
gctggagtta tccagtcacc ccggcacgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg 120
agatgtaaac caatttcagg acatgactac cttttctggt acagacagac catgatgcgg 180
ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc 240
gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc 300
tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gccgtttggg accgtacaat 360
gagcagttct tcgggccagg gacacggctc accgtgctag ag 402
<210> 137
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16_TCRa gene fragment
<400> 137
atggctttgc agagcactct gggggcggtg tggctagggc ttctcctcaa ctctctctgg 60
aaggttgcag aaagcaagga ccaagtgttt cagccttcca cagtggcatc ttcagaggga 120
gctgtggtgg aaatcttctg taatcactct gtgtccaatg cttacaactt cttctggtac 180
cttcacttcc cgggatgtgc accaagactc cttgttaaag gctcaaagcc ttctcagcag 240
ggacgataca acatgaccta tgaacggttc tcttcatcgc tgctcatcct ccaggtgcgg 300
gaggcagatg ctgctgttta ctactgtgtt ttgaacagag atgacaagat catctttgga 360
aaagggacac gacttcatat tctccccaat atccagaacc ctgaccctgc c 411
<210> 138
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20_TCRb gene fragment
<400> 138
atgggcacca ggctcctctg ctgggcggcc ctctgtctcc tgggagcaga actcacagaa 60
gctggagttg cccagtctcc cagatataag attatagaga aaaggcagag tgtggctttt 120
tggtgcaatc ctatatctgg ccatgctacc ctttactggt accagcagat cctgggacag 180
ggcccaaagc ttctgattca gtttcagaat aacggtgtag tggatgattc acagttgcct 240
aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccagcct 300
gcaaagcttg aggactcggc cgtgtatctc tgtgccagca gccccacgtt cccagcggga 360
gatagagata cgcagtattt tggcccaggc acccggctga cagtgctcga g 411
<210> 139
<211> 408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20_ TCRa gene fragment
<400> 139
atgaggctgg tggcaagagt aactgtgttt ctgacctttg gaactataat tgatgctaag 60
accacccagc ccccctccat ggattgcgct gaaggaagag ctgcaaacct gccttgtaat 120
cactctacca tcagtggaaa tgagtatgtg tattggtatc gacagattca ctcccagggg 180
ccacagtata tcattcatgg tctaaaaaac aatgaaacca atgaaatggc ctctctgatc 240
atcacagaag acagaaagtc cagcaccttg atcctgcccc acgctacgct gagagacact 300
gctgtgtact attgcatcgt cagattaaat tcaggaaaca cacctcttgt ctttggaaag 360
ggcacaagac tttctgtgat tgcaaatatc cagaaccctg accctgcc 408
<210> 140
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21_TCRb gene fragment
<400> 140
atgactatca ggctcctctg ctacatgggc ttttattttc tgggggcagg cctcatggaa 60
gctgacatct accagacccc aagatacctt gttataggga caggaaagaa gatcactctg 120
gaatgttctc aaaccatggg ccatgacaaa atgtactggt atcaacaaga tccaggaatg 180
gaactacacc tcatccacta ttcctatgga gttaattcca cagagaaggg agatctttcc 240
tctgagtcaa cagtctccag aataaggacg gagcattttc ccctgaccct ggagtctgcc 300
aggccctcac atacctctca gtacctctgt gccagcagtg tgggcttgta caatgagcag 360
ttcttcgggc cagggacacg gctcaccgtg ctagag 396
<210> 141
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21_TCRa gene fragment
<400> 141
atgatgaaat ccttgagagt tttactggtg atcctgtggc ttcagttaag ctgggtttgg 60
agccaacaga aggaggtgga gcaggatcct ggaccactca gtgttccaga gggagccatt 120
gtttctctca actgcactta cagcaacagt gcttttcaat acttcatgtg gtacagacag 180
tattccagaa aaggccctga gttgctgatg tacacatact ccagtggtaa caaagaagat 240
ggaaggttta cagcacaggt cgataaatcc agcaagtata tctccttgtt catcagagac 300
tcacagccca gtgattcagc cacctacctc tgtgcaatga gcgggggtaa tgcaggcaac 360
atgctcacct ttggaggggg aacaaggtta atggtcaaac cccatatcca gaaccctgac 420
cctgcc 426
<210> 142
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24_TCRb gene fragment
<400> 142
atgggcacca gcctcctctg ctggatggcc ctgtgtctcc tgggggcaga tcacgcagat 60
actggagtct cccagaaccc cagacacaag atcacaaaga ggggacagaa tgtaactttc 120
aggtgtgatc caatttctga acacaaccgc ctttattggt accgacagac cctggggcag 180
ggcccagagt ttctgactta cttccagaat gaagctcaac tagaaaaatc aaggctgctc 240
agtgatcggt tctctgcaga gaggcctaag ggatctttct ccaccttgga gatccagcgc 300
acagagcagg gggactcggc catgtatctc tgtgccagca gcccccctgg gtgggagcta 360
gccaaaaaca ttcagtactt cggcgccggg acccggctct cagtgctgga g 411
<210> 143
<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24_TCRa gene fragment
<400> 143
atgtggggag ctttccttct ctatgtttcc atgaagatgg gaggcactgc aggacaaagc 60
cttgagcagc cctctgaagt gacagctgtg gaaggagcca ttgtccagat aaactgcacg 120
taccagacat ctgggtttta tgggctgtcc tggtaccagc aacatgatgg cggagcaccc 180
acatttcttt cttacaatgc tctggatggt ttggaggaga caggtcgttt ttcttcattc 240
cttagtcgct ctgatagtta tggttacctc cttctacagg agctccagat gaaagactct 300
gcctcttact tctgcgctgg gggggatagc agctataaat tgatcttcgg gagtgggacc 360
agactgctgg tcaggcctga tatccagaac cctgaccctg cc 402
<210> 144
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23_TCRb gene fragment
<400> 144
atgggcacga ggctcttctt ctatgtggcc ctttgtctgc tgtgggcagg acacagggat 60
gctgaaatca cccagagccc aagacacaag atcacagaga caggaaggca ggtgaccttg 120
gcgtgtcacc agacttggaa ccacaacaat atgttctggt atcgacaaga cctgggacat 180
gggctgaggc tgatccatta ctcatatggt gttcaagaca ctaacaaagg agaagtctca 240
gatggctaca gtgtctctag atcaaacaca gaggacctcc ccctcactct ggagtctgct 300
gcctcctccc agacatctgt atatttctgc gccagcagtg agtatgtggg ggcccacgag 360
cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg gtcacagag 399
<210> 145
<211> 423
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23_TCRa gene fragment
<400> 145
atggtcctga aattctccgt gtccattctt tggattcagt tggcatgggt gagcacccag 60
ctgctggagc agagccctca gtttctaagc atccaagagg gagaaaatct cactgtgtac 120
tgcaactcct caagtgtttt ttccagctta caatggtaca gacaggagcc tggggaaggt 180
cctgtcctcc tggtgacagt agttacgggt ggagaagtga agaagctgaa gagactaacc 240
tttcagtttg gtgatgcaag aaaggacagt tctctccaca tcactgcagc ccagcctggt 300
gatacaggcc tctacctctg tgcaggagtg agagaagctg gtggtactag ctatggaaag 360
ctgacatttg gacaagggac catcttgact gtccatccaa atatccagaa ccctgaccct 420
gcc 423
<210> 146
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15_TCRb gene fragment
<400> 146
atgctctgct ctctccttgc ccttctcctg ggcactttct ttggggtcag atctcagact 60
attcatcaat ggccagcgac cctggtgcag cctgtgggca gcccgctctc tctggagtgc 120
actgtggagg gaacatcaaa ccccaaccta tactggtacc gacaggctgc aggcaggggc 180
ctccagctgc tcttctactc cgttggtatt ggccagatca gctctgaggt gccccagaat 240
ctctcagcct ccagacccca ggaccggcag ttcatcctga gttctaagaa gctcctcctc 300
agtgactctg gcttctatct ctgtgcctgg actctgacag ggtttggtca gccccagcat 360
tttggtgatg ggactcgact ctccatccta gag 393
<210> 147
<211> 417
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15_TCRa gene fragment
<400> 147
atgaaatcct tgagagtttt actagtgatc ctgtggcttc agttgagctg ggtttggagc 60
caacagaagg aggtggagca gaattctgga cccctcagtg ttccagaggg agccattgcc 120
tctctcaact gcacttacag tgaccgaggt tcccagtcct tcttctggta cagacaatat 180
tctgggaaaa gccctgagtt gataatgttc atatactcca atggtgacaa agaagatgga 240
aggtttacag cacagctcaa taaagccagc cagtatgttt ctctgctcat cagagactcc 300
cagcccagtg attcagccac ctacctctgt gccgtgaacg ctaggggcaa catgctcacc 360
tttggagggg gaacaaggtt aatggtcaaa ccccatatcc agaaccctga ccctgcc 417
<210> 148
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR17_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 148
atgggcatca gactcctttg cagggtggcc ttttgctttc tggctgtggg attagtggac 60
gtgaaggtta cccagagcag cagatatctg gtgaagagaa ccggcgagaa ggtgttcctg 120
gaatgtgtgc aggatatgga ccacgagaac atgttctggt acagacagga ccctggactg 180
ggactgagac tgatctactt cagctacgac gtgaagatga aggagaaggg cgatatccct 240
gagggctaca gcgtgagcag agagaaaaag gagaggttca gcctgattct ggaaagcgcc 300
agcacaaatc agaccagcat gtacctgtgc gcctcttctc ttggagctgg acagcacaat 360
tctcctctgc actttggaaa tggcaccaga ctgaccgtga cagag 405
<210> 149
<211> 439
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR17_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 149
atgttgaccg cttctctctt acgtgccgtg attgccagca tctgtgtggt gtcttctatg 60
gcccagaagg ttacacaggc tcagacagag atcagcgttg tggagaagga ggatgtgacc 120
ctggattgcg tgtacgagac aagagatacc acctactacc tgttctggta caagcagcct 180
ccttctggcg aactggtgtt cctgatccgg agaaacagct ttgatgagca gaacgagatt 240
agcggcaggt atagctggaa cttccagaag agcaccagca gcttcaactt caccatcaca 300
gcctctcagg tggtggattc tgccgtgtac ttttgtgccc tgtctgaggt gcatgcttct 360
ggaggaagct atatccccac ctttggaaga ggcacctctc tgattgtgca cccctacatc 420
cagaatcctg atcctgctt 439
<210> 150
<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR14_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 150
atgggcttca gactcttatg ctgcgtggcc ttttgtctgc ttggagctgg acctgtggat 60
tctggagtta cccagacacc taaacacctg atcaccgcta caggacagag agtgaccctg 120
agatgtagcc ctagaagcgg agatctgtct gtgtactggt atcagcagag cctggatcaa 180
ggactgcagt tcctgatcca gtactacaac ggcgaggaaa gagccaaagg caacatcctg 240
gagagattta gcgcccagca gttccctgat ctgcattctg agctgaatct gagcagcctg 300
gaactgggag attctgctct gtacttctgt gccagcacac atggcagaga ttctaccgat 360
acccagtact ttggccctgg cacaagactg acagttctgg ag 402
<210> 151
<211> 420
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR14_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 151
atggagacac tgcttggcgt atcactggtg attctgtggc tgcaactggc tagagtgaac 60
tctcagcagg gagaagagga tcctcaagct ctgagcattc aggaaggcga aaatgccacc 120
atgaactgca gctacaagac cagcatcaac aacctgcagt ggtaccggca gaatagcgga 180
agaggactgg ttcacctgat cctgatcagg agcaatgaaa gggagaagca cagcggcaga 240
ctgagagtta ccctggatac cagcaagaag tctagcagcc tgctgattac agcctctaga 300
gccgccgata cagccagcta cttttgtgcc acagatgaag gaggaggagc tgatggactg 360
acatttggaa agggcacaca cctgatcatc cagccctaca tccagaatcc tgatcctgcc 420
<210> 152
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 152
atgggcttca gactcttatg ctgcgtggcc ttttgtctgc ttggagctgg acctgtggat 60
tctggagtta cccagacacc taaacacctg atcaccgcta caggacagag agtgaccctg 120
agatgtagcc ctagaagcgg agatctgtct gtgtactggt atcagcagag cctggatcaa 180
ggactgcagt tcctgatcca gtactacaac ggcgaggaaa gagccaaagg caacatcctg 240
gagagattta gcgcccagca gttccctgat ctgcattctg agctgaatct gagcagcctg 300
gaactgggag attctgctct gtacttctgt gcctctagcg tgacatgggg cccttatgag 360
cagtactttg gacctggcac aagactgaca gtgacagag 399
<210> 153
<211> 420
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 153
atggagacac tgcttggcgt atcactggtg attctgtggc tgcaactggc tagagtgaac 60
tctcagcagg gagaagagga tcctcaagct ctgagcattc aggaaggcga aaatgccacc 120
atgaactgca gctacaagac cagcatcaac aacctgcagt ggtaccggca gaatagcgga 180
agaggactgg ttcacctgat cctgatcagg agcaatgaaa gggagaagca cagcggcaga 240
ctgagagtta ccctggatac cagcaagaag tctagcagcc tgctgattac agcctctaga 300
gccgccgata cagccagcta cttttgtgcc acagatgaag gaggaggagc tgatggactg 360
acatttggaa agggcacaca cctgatcatc cagccctaca tccagaatcc tgatcctgcc 420
<210> 154
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 154
atgaccattc gactgctgtg ctacatgggc ttctacttcc tgggagctgg actgatggaa 60
gccgacattt accaaacccc cagatacctg gtgatcggaa caggcaagaa gatcaccctg 120
gagtgtagcc agacaatggg acacgacaag atgtactggt accagcagga tcctggaatg 180
gaactgcacc tgatccacta cagctatggc gtgaacagca cagagaaagg cgatctgagc 240
tctgagtcta cagtgagcag aatcaggacc gagcacttcc cactgacact ggaatctgct 300
agacctagcc acacaagcca gtacctttgt gcctcttctg aaggcctgta caacgagcag 360
ttctttggac ctggcaccag actgacagtg cttgaa 396
<210> 155
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13_ TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 155
atgatgaaga gcctgcgagt cctcctggtg attctgtggt tacagctgtc ttgggtgtgg 60
tctcagcaga aagaagtgga gcaggatcct ggacctctgt ctgtgcctga aggagctatt 120
gtgagcctga attgcaccta cagcaatagc gccttccagt acttcatgtg gtaccggcag 180
tacagcagaa agggccctga actgctgatg tacacctact ctagcggcaa taaggaagat 240
ggccggttta cagctcaggt ggacaagagc agcaagtaca tcagcctgtt catcagggat 300
tctcagccta gcgattctgc cacctacctg tgtgccatgt ctgcttctgc tgccggcaat 360
aaactgacat ttggaggagg cacaagagtg ctggtgaagc ccaacatcca gaatcctgat 420
cccgcc 426
<210> 156
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 156
atgaccattc gactgctgtg ctacatgggc ttctacttcc tgggagctgg actgatggaa 60
gccgacattt accaaacccc cagatacctg gtgatcggaa caggcaagaa gatcaccctg 120
gagtgtagcc agacaatggg acacgacaag atgtactggt accagcagga tcctggaatg 180
gaactgcacc tgatccacta cagctatggc gtgaacagca cagagaaagg cgatctgagc 240
tctgagtcta cagtgagcag aatcaggacc gagcacttcc cactgacact ggaatctgct 300
agacctagcc acacaagcca gtacctttgt gcctcttctc agggcctgta caatgagcag 360
tttttcggac ctggcaccag actgacagtg cttgaa 396
<210> 157
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 157
atgatgaaga gcctgcgagt cctcctggtg attctgtggt tacagctgtc ttgggtgtgg 60
tctcagcaga aagaagtgga gcaggatcct ggacctctgt ctgtgcctga aggagctatt 120
gtgagcctga attgcaccta cagcaatagc gccttccagt acttcatgtg gtaccggcag 180
tacagcagaa agggccctga actgctgatg tacacctact ctagcggcaa taaggaagat 240
ggccggttta cagctcaggt ggacaagagc agcaagtaca tcagcctgtt catcagggat 300
tctcagccta gcgattctgc cacctacctg tgtgccatgt ctgctggagc tgctggcaat 360
aaactgacat ttggaggagg cacaagagtg ctggtgaagc ccaacatcca gaatcccgat 420
cccgct 426
<210> 158
<211> 405
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 158
atgggaagct ggacactgtg ttgcgttagc ctgtgtatcc tggtggccaa acacacagat 60
gctggagtga ttcagagccc tagacacgag gtgacagaga tgggacagga agtgacactg 120
agatgtaagc ccattagcgg acacgactac ctgttctggt acaggcagac catgatgaga 180
ggactggaac tgctgatcta cttcaacaac aacgtgccca tcgacgatag cggcatgcct 240
gaggacagat ttagcgccaa gatgcctaat gccagctttt ctaccctgaa gatccagccc 300
tctgagccca gagattctgc cgtgtacttt tgtgcctcta gccctacagg aggaggaatg 360
ttaggccagt acttcggacc tggaaccaga ctgacagtgc ttgaa 405
<210> 159
<211> 435
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 159
atggccatgt tactaggagc gagcgtgctg attctgtggt tacagcctga ttgggtgaac 60
tctcagcaga agaacgatga tcagcaggtg aagcagaaca gcccctctct gtctgtgcag 120
gaaggcagaa tcagcatcct gaattgcgat tacaccaaca gcatgttcga ctacttcctg 180
tggtacaaga agtaccccgc cgagggccct acctttctga tcagcatctc tagcatcaag 240
gacaagaacg aagatggcag attcaccgtg ttcctgaaca agagcgccaa gcacctgagc 300
ctgcacattg tgccttctca acctggagat tctgccgtgt acttttgtgc tgcctctgcc 360
aacaacaacg acatgaggtt tggagccgga accagactga ccgtgaagcc taatatccag 420
aatcccgatc ctgct 435
<210> 160
<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 160
atgggaagct ggacactgtg ttgcgttagc ctgtgtatcc tggtggccaa acacacagat 60
gctggagtga ttcagagccc tagacacgag gtgacagaga tgggacagga agtgacactg 120
agatgtaagc ccattagcgg acacgactac ctgttctggt acaggcagac catgatgaga 180
ggactggaac tgctgatcta cttcaacaac aacgtgccca tcgacgatag cggcatgcct 240
gaggacagat ttagcgccaa gatgcctaat gccagctttt ctaccctgaa gatccagccc 300
tctgagccca gagattctgc cgtgtacttt tgtgccagca gcagattagg cccctataat 360
gagcagttct tcggccctgg cacaagactg acagttcttg ag 402
<210> 161
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 161
atggctctgc aatctacact tggcgctgtt tggcttggac ttctgctgaa ctctctgtgg 60
aaagtggccg agagcaagga tcaggttttc cagccttcta cagtggcctc ttctgaagga 120
gctgtggtgg agatcttctg caaccactct gtgtctaacg cctacaactt cttctggtac 180
ctgcacttcc ctggctgtgc ccctagactg ctggttaagg gatctaagcc ttctcaacaa 240
ggcagataca acatgaccta cgagcgcttc agcagcagcc tgctgatcct gcaggtgaga 300
gaagctgatg ctgctgtgta ttattgtgtg ctgaacaggg acgacaagat catcttcggc 360
aagggcacca ggctgcacat cctgcctaat atccagaatc ctgatcctgc c 411
<210> 162
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 162
atgggcacaa gacttctctg ttgggctgct ctttgtctgc ttggagctga actgacagaa 60
gctggagttg cccagtctcc taggtacaag atcatcgaga agaggcagtc tgtggccttt 120
tggtgcaatc ccattagcgg acacgccacc ctgtactggt atcagcaaat tctgggacaa 180
ggccctaaac tgctgatcca gttccagaac aacggcgtgg tggacgattc tcaactgcct 240
aaggacaggt tttctgccga gagactgaaa ggcgtggata gcaccctgaa gatccaacca 300
gccaaactgg aggattctgc tgtgtacctg tgtgcttcta gccctacctt tcctgccgga 360
gatagagaca cccagtactt tggacctggc acaagactga cagttctgga g 411
<210> 163
<211> 408
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20_ TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 163
atgagactgg tggcacgcgt aactgtgttt ctgacctttg gcaccatcat cgatgccaag 60
acaacccaac ctcctagcat ggactgtgcc gagggaagag ctgctaatct gccttgtaat 120
cacagcacaa tcagcggcaa cgagtacgtg tactggtacc ggcagatcca ctctcaagga 180
cctcagtaca tcattcatgg cctgaagaac aacgagacca acgagatggc cagcctgatc 240
atcaccgagg acaggaagtc ttctaccctg attctgcctc atgctacact gagagatacc 300
gccgtgtact actgcatcgt gcggctgaat agcggcaata caccactggt gtttggaaaa 360
ggcacaaggc tgagcgtgat cgccaatatc cagaaccctg accctgct 408
<210> 164
<211> 396
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 164
atgaccattc gactgctgtg ctacatgggc ttctacttcc tgggagctgg actgatggaa 60
gccgacattt accaaacccc cagatacctg gtgatcggaa caggcaagaa gatcaccctg 120
gagtgtagcc agacaatggg acacgacaag atgtactggt accagcagga tcctggaatg 180
gaactgcacc tgatccacta cagctatggc gtgaacagca cagagaaagg cgatctgagc 240
tctgagtcta cagtgagcag aatcaggacc gagcacttcc cactgacact ggaatctgct 300
agacctagcc acacaagcca gtacctttgt gcctcttctg tgggcctgta caatgagcag 360
tttttcggac ctggcaccag actgacagtg cttgaa 396
<210> 165
<211> 426
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 165
atgatgaaga gcctgcgagt cctcctggtg attctgtggt tacagctgtc ttgggtgtgg 60
tctcagcaga aagaagtgga gcaggatcct ggacctctgt ctgtgcctga aggagctatt 120
gtgagcctga attgcaccta cagcaatagc gccttccagt acttcatgtg gtaccggcag 180
tacagcagaa agggccctga actgctgatg tacacctact ctagcggcaa taaggaagat 240
ggccggttta cagctcaggt ggacaagagc agcaagtaca tcagcctgtt catcagggat 300
tctcagccta gcgattctgc cacctacctg tgtgccatgt ctggcggaaa tgccggaaat 360
atgctgacat ttggaggagg cacaaggctg atggtgaaac cccacatcca gaaccctgat 420
cctgct 426
<210> 166
<211> 411
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 166
atgggcacat ctcttctctg ctggatggct ctttgtctgc ttggagccga tcatgccgat 60
acaggagtta gccagaaccc tagacacaag atcaccaaga gaggccagaa tgtgaccttc 120
cggtgcgatc ctattagcga gcacaacagg ctgtactggt acagacaaac actgggacaa 180
ggacctgagt tcctgaccta cttccagaac gaagcccagc tggagaagag tcgactcctg 240
agcgacagat ttagcgccga gagacctaaa ggcagcttta gcaccctgga gatccagaga 300
acagaacagg gcgattctgc catgtacctg tgtgcttcta gccctcctgg atgggaactg 360
gccaagaata tccagtactt tggagccggc acaagactgt ctgttctgga g 411
<210> 167
<211> 402
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 167
atgtggggcg cttttcttct gtatgtgagc atgaagatgg gcggaacagc tggacagtct 60
ctggaacagc ctagcgaggt tacagctgtt gaaggagcta ttgtgcagat caactgcacc 120
taccagacaa gcggcttcta cggcctgagc tggtatcaac agcacgatgg aggagctcct 180
acatttctga gctataatgc cctggatggc ctggaggaga caggcagatt tagcagcttc 240
ctgagcagat ctgactctta cggatatctg ctgctgcagg agctgcagat gaaggatagc 300
gccagctact tttgtgctgg aggagatagc tcttacaagc tgatcttcgg cagcggcaca 360
agactgctgg tgagacctga tatccagaat cctgatcctg ct 402
<210> 168
<211> 399
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 168
atgggcacac ggctgttttt ctacgttgcc ctttgtctgc tttgggctgg ccatagagat 60
gccgagatta cccagagccc cagacacaaa attaccgaga caggaagaca ggtgacactg 120
gcctgtcacc agacatggaa ccacaacaac atgttctggt acaggcagga tctgggacat 180
ggactgcggc tgatccacta ctcttatggc gtgcaggata ccaataaagg cgaagtgtct 240
gacggctaca gcgtgagcag gagcaatacc gaagatctgc ctctgacact ggaatctgct 300
gcttcttctc agacaagcgt gtacttctgc gcctctagcg agtatgtggg agcccatgaa 360
cagtactttg gacctggcac aagactgaca gtgacagag 399
<210> 169
<211> 423
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 169
atggtgctga agttctctgt ctcgatcctg tggatccagc ttgcttgggt gtctacacag 60
ctgctggaac agtctcctca gtttctgagc attcaggaag gcgagaatct gaccgtgtac 120
tgcaacagca gcagcgtgtt tagcagctta cagtggtaca gacaggagcc tggagaagga 180
ccagtgttac tggtgacagt ggtgacagga ggagaagtga agaagctgaa gagactgacc 240
ttccagttcg gcgatgccag aaaggatagc tctctgcaca tcacagctgc tcaacctgga 300
gacacaggcc tgtatctgtg tgccggagtg agagaagctg gaggaacatc ttatggcaag 360
ctgacctttg gacagggcac aatcctgaca gtgcacccca atatccagaa ccctgatcct 420
gct 423
<210> 170
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15_TCRb gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 170
atgctgtgct ctcttcttgc ccttctgctg ggcacctttt ttggcgtgag atctcagacc 60
attcaccaat ggcctgctac attagtgcag cctgtgggca gccctctttc tctggagtgt 120
acagtggaag gaacaagcaa tcccaacctt tactggtaca gacaggccgc cggaagagga 180
ctgcagctgc tgttttactc tgtgggaatt ggacagatta gctctgaagt tccccagaac 240
ctgtccgcct ccagacccca ggatagacag ttcattctga gctctaagaa acttctgctg 300
agcgatagcg gcttctacct gtgcgcctgg accctgacag gatttggaca acctcaacat 360
tttggagatg gcacaaggct gagcattctg gag 393
<210> 171
<211> 417
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15_TCRa gene fragment (nt -
codon-optimized)
<400> 171
atgaagagcc tgagagtcct gctggtgatt ttgtggctgc agctgtcttg ggtttggtct 60
cagcagaaag aagtggagca gaatagcggc cctctgtctg ttcctgaagg cgctattgct 120
agcctgaatt gcacatacag cgatagagga tctcagagct tcttctggta ccggcagtac 180
agcggcaaga gcccagaact gatcatgttc atctacagca atggcgacaa ggaggatggc 240
aggtttacag cccagctgaa caaggccagc cagtatgttt ctctgctgat cagagatagc 300
cagcctagcg attctgccac ctacctgtgt gccgtgaacg ctagaggaaa tatgctgaca 360
tttggaggcg gcacaagact gatggtgaag ccccatatcc agaaccccga tcctgct 417
<210> 172
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-1 (codon-optimized)
<400> 172
ggaagtggag ctacgaattt ttctttatta aaacaagcag gagatgttga ggagaatccc 60
ggtcca 66
<210> 173
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-2 (codon-optimized)
<400> 173
agcggcgcca ccaacttcag cctgctgaaa caggccggcg acgtggaaga gaaccctggc 60
cct 63
<210> 174
<211> 65
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-3 (codon-optimized)
<400> 174
gaagcggcgc cacaaatttc agcctgctga agcaggccgg cgacgtggaa gagaaccctg 60
gccct 65
<210> 175
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-4 (codon-optimized)
<400> 175
ggctccggcg ccaccaactt ttcactgctg aaacaggctg gggatgtgga agaaaatccc 60
ggccca 66
<210> 176
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-5
<400> 176
ggcagcggcg ccaccaactt tagcctgctg aaacaggctg gcgacgtgga agagaacccc 60
ggacct 66
<210> 177
<211> 66
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-6
<400> 177
ggctctggcg ccaccaactt tagcctgctg aaacaggctg gcgacgtgga agagaacccc 60
ggacct 66
<210> 178
<211> 63
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence T2A
<400> 178
ggaagcggag agggcagagg aagtctgcta acatgcggtg acgtcgagga gaatcctgga 60
cct 63
<210> 179
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence E2A
<400> 179
ggaagcggac agtgtactaa ttatgctctc ttgaaattgg ctggagatgt tgagagcaac 60
cctggacct 69
<210> 180
<211> 75
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence F2A
<400> 180
ggaagcggag tgaaacagac tttgaatttt gaccttctca agttggcggg agacgtggag 60
tccaaccctg gacct 75
<210> 181
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-1
<400> 181
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 182
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence P2A-2
<400> 182
Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 183
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence T2A
<400> 183
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 184
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence E2A
<400> 184
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 185
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence F2A
<400> 185
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 186
<211> 1511
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR17_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 186
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcatc agactccttt 60
gcagggtggc cttttgcttt ctggctgtgg gattagtgga cgtgaaggtt acccagagca 120
gcagatatct ggtgaagaga accggcgaga aggtgttcct ggaatgtgtg caggatatgg 180
accacgagaa catgttctgg tacagacagg accctggact gggactgaga ctgatctact 240
tcagctacga cgtgaagatg aaggagaagg gcgatatccc tgagggctac agcgtgagca 300
gagagaaaaa ggagaggttc agcctgattc tggaaagcgc cagcacaaat cagaccagca 360
tgtacctgtg cgcctcttct cttggagctg gacagcacaa ttctcctctg cactttggaa 420
atggcaccag actgaccgtg acagaggatc tgaacaaggt gttcccccca gaggtggccg 480
tgttcgagcc ttctgaggcc gagatctccc acacccagaa agccaccctc gtgtgcctgg 540
ccaccggctt tttccccgac cacgtggaac tgtcttggtg ggtcaacggc aaagaggtgc 600
actccggcgt gtgcaccgat ccccagcctc tgaaagaaca gcccgccctg aacgacagcc 660
ggtactgcct gagcagcaga ctgagagtgt ccgccacctt ctggcagaac ccccggaacc 720
acttcagatg ccaggtgcag ttctacggcc tgagcgagaa cgacgagtgg acccaggaca 780
gagccaagcc cgtgacacag atcgtgtctg ccgaagcctg gggcagagcc gattgcggct 840
ttacctccgt gtcctatcag cagggcgtgc tgagcgccac aatcctgtac gagatcctgc 900
tgggcaaggc caccctgtac gccgtgctgg tgtctgccct ggtgctgatg gccatggtca 960
agcggaagga cttcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atgttgaccg cttctctctt acgtgccgtg attgccagca 1080
tctgtgtggt gtcttctatg gcccagaagg ttacacaggc tcagacagag atcagcgttg 1140
tggagaagga ggatgtgacc ctggattgcg tgtacgagac aagagatacc acctactacc 1200
tgttctggta caagcagcct ccttctggcg aactggtgtt cctgatccgg agaaacagct 1260
ttgatgagca gaacgagatt agcggcaggt atagctggaa cttccagaag agcaccagca 1320
gcttcaactt caccatcaca gcctctcagg tggtggattc tgccgtgtac ttttgtgccc 1380
tgtctgaggt gcatgcttct ggaggaagct atatccccac ctttggaaga ggcacctctc 1440
tgattgtgca cccctacatc cagaatcctg atcctgctgt gtaccagctg cgggacagca 1500
agagcagcga c 1511
<210> 187
<211> 1496
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR14_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 187
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcttc agactcttat 60
gctgcgtggc cttttgtctg cttggagctg gacctgtgga ttctggagtt acccagacac 120
ctaaacacct gatcaccgct acaggacaga gagtgaccct gagatgtagc cctagaagcg 180
gagatctgtc tgtgtactgg tatcagcaga gcctggatca aggactgcag ttcctgatcc 240
agtactacaa cggcgaggaa agagccaaag gcaacatcct ggagagattt agcgcccagc 300
agttccctga tctgcattct gagctgaatc tgagcagcct ggaactggga gattctgctc 360
tgtacttctg tgccagcaca catggcagag attctaccga tacccagtac tttggccctg 420
gcacaagact gacagttctg gaggacctga agaacgtgtt ccccccagag gtggccgtgt 480
tcgagcctag cgaggccgag atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca 540
ccggctttta ccccgaccac gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcaca 600
gcggcgtctg caccgacccc cagcccctga aagagcagcc cgccctgaac gacagccggt 660
actgtctgag cagcagactg agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact 720
tcagatgcca ggtgcagttc tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggaccggg 780
ccaagcccgt gacccagatc gtgtctgctg aggcctgggg cagagccgat tgcggcttca 840
ccagcgagag ctaccagcag ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg 900
gcaaggccac cctgtacgcc gtgctggtgt ccgccctggt gctgatggcc atggtcaagc 960
ggaaggacag ccggggcggt tccggagcca cgaacttctc tctgttaaag caagcaggag 1020
acgtggaaga aaaccccggt cccatggaga cactgcttgg cgtatcactg gtgattctgt 1080
ggctgcaact ggctagagtg aactctcagc agggagaaga ggatcctcaa gctctgagca 1140
ttcaggaagg cgaaaatgcc accatgaact gcagctacaa gaccagcatc aacaacctgc 1200
agtggtaccg gcagaatagc ggaagaggac tggttcacct gatcctgatc aggagcaatg 1260
aaagggagaa gcacagcggc agactgagag ttaccctgga taccagcaag aagtctagca 1320
gcctgctgat tacagcctct agagccgccg atacagccag ctacttttgt gccacagatg 1380
aaggaggagg agctgatgga ctgacatttg gaaagggcac acacctgatc atccagccct 1440
acatccagaa tcctgatcct gccgtgtacc agctgcggga cagcaagagc agcgac 1496
<210> 188
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 188
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcttc agactcttat 60
gctgcgtggc cttttgtctg cttggagctg gacctgtgga ttctggagtt acccagacac 120
ctaaacacct gatcaccgct acaggacaga gagtgaccct gagatgtagc cctagaagcg 180
gagatctgtc tgtgtactgg tatcagcaga gcctggatca aggactgcag ttcctgatcc 240
agtactacaa cggcgaggaa agagccaaag gcaacatcct ggagagattt agcgcccagc 300
agttccctga tctgcattct gagctgaatc tgagcagcct ggaactggga gattctgctc 360
tgtacttctg tgcctctagc gtgacatggg gcccttatga gcagtacttt ggacctggca 420
caagactgac agtgacagag gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atggagacac tgcttggcgt atcactggtg attctgtggc 1080
tgcaactggc tagagtgaac tctcagcagg gagaagagga tcctcaagct ctgagcattc 1140
aggaaggcga aaatgccacc atgaactgca gctacaagac cagcatcaac aacctgcagt 1200
ggtaccggca gaatagcgga agaggactgg ttcacctgat cctgatcagg agcaatgaaa 1260
gggagaagca cagcggcaga ctgagagtta ccctggatac cagcaagaag tctagcagcc 1320
tgctgattac agcctctaga gccgccgata cagccagcta cttttgtgcc acagatgaag 1380
gaggaggagc tgatggactg acatttggaa agggcacaca cctgatcatc cagccctaca 1440
tccagaatcc tgatcctgcc gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 189
<211> 1496
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 189
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgaccatt cgactgctgt 60
gctacatggg cttctacttc ctgggagctg gactgatgga agccgacatt taccaaaccc 120
ccagatacct ggtgatcgga acaggcaaga agatcaccct ggagtgtagc cagacaatgg 180
gacacgacaa gatgtactgg taccagcagg atcctggaat ggaactgcac ctgatccact 240
acagctatgg cgtgaacagc acagagaaag gcgatctgag ctctgagtct acagtgagca 300
gaatcaggac cgagcacttc ccactgacac tggaatctgc tagacctagc cacacaagcc 360
agtacctttg tgcctcttct gaaggcctgt acaacgagca gttctttgga cctggcacca 420
gactgacagt gcttgaagac ctgaagaacg tgttcccccc agaggtggcc gtgttcgagc 480
ctagcgaggc cgagatcagc cacacccaga aagccaccct cgtgtgcctg gccaccggct 540
tttaccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg cacagcggcg 600
tctgcaccga cccccagccc ctgaaagagc agcccgccct gaacgacagc cggtactgtc 660
tgagcagcag actgagagtg tccgccacct tctggcagaa cccccggaac cacttcagat 720
gccaggtgca gttctacggc ctgagcgaga acgacgagtg gacccaggac cgggccaagc 780
ccgtgaccca gatcgtgtct gctgaggcct ggggcagagc cgattgcggc ttcaccagcg 840
agagctacca gcagggcgtg ctgagcgcca ccatcctgta cgagatcctg ctgggcaagg 900
ccaccctgta cgccgtgctg gtgtccgccc tggtgctgat ggccatggtc aagcggaagg 960
acagccgggg cggttccgga gccacgaact tctctctgtt aaagcaagca ggagacgtgg 1020
aagaaaaccc cggtcccatg atgaagagcc tgcgagtcct cctggtgatt ctgtggttac 1080
agctgtcttg ggtgtggtct cagcagaaag aagtggagca ggatcctgga cctctgtctg 1140
tgcctgaagg agctattgtg agcctgaatt gcacctacag caatagcgcc ttccagtact 1200
tcatgtggta ccggcagtac agcagaaagg gccctgaact gctgatgtac acctactcta 1260
gcggcaataa ggaagatggc cggtttacag ctcaggtgga caagagcagc aagtacatca 1320
gcctgttcat cagggattct cagcctagcg attctgccac ctacctgtgt gccatgtctg 1380
cttctgctgc cggcaataaa ctgacatttg gaggaggcac aagagtgctg gtgaagccca 1440
acatccagaa tcctgatccc gccgtgtacc agctgcggga cagcaagagc agcgac 1496
<210> 190
<211> 1496
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 190
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgaccatt cgactgctgt 60
gctacatggg cttctacttc ctgggagctg gactgatgga agccgacatt taccaaaccc 120
ccagatacct ggtgatcgga acaggcaaga agatcaccct ggagtgtagc cagacaatgg 180
gacacgacaa gatgtactgg taccagcagg atcctggaat ggaactgcac ctgatccact 240
acagctatgg cgtgaacagc acagagaaag gcgatctgag ctctgagtct acagtgagca 300
gaatcaggac cgagcacttc ccactgacac tggaatctgc tagacctagc cacacaagcc 360
agtacctttg tgcctcttct cagggcctgt acaatgagca gtttttcgga cctggcacca 420
gactgacagt gcttgaagac ctgaagaacg tgttcccccc agaggtggcc gtgttcgagc 480
ctagcgaggc cgagatcagc cacacccaga aagccaccct cgtgtgcctg gccaccggct 540
tttaccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg cacagcggcg 600
tctgcaccga cccccagccc ctgaaagagc agcccgccct gaacgacagc cggtactgtc 660
tgagcagcag actgagagtg tccgccacct tctggcagaa cccccggaac cacttcagat 720
gccaggtgca gttctacggc ctgagcgaga acgacgagtg gacccaggac cgggccaagc 780
ccgtgaccca gatcgtgtct gctgaggcct ggggcagagc cgattgcggc ttcaccagcg 840
agagctacca gcagggcgtg ctgagcgcca ccatcctgta cgagatcctg ctgggcaagg 900
ccaccctgta cgccgtgctg gtgtccgccc tggtgctgat ggccatggtc aagcggaagg 960
acagccgggg cggttccgga gccacgaact tctctctgtt aaagcaagca ggagacgtgg 1020
aagaaaaccc cggtcccatg atgaagagcc tgcgagtcct cctggtgatt ctgtggttac 1080
agctgtcttg ggtgtggtct cagcagaaag aagtggagca ggatcctgga cctctgtctg 1140
tgcctgaagg agctattgtg agcctgaatt gcacctacag caatagcgcc ttccagtact 1200
tcatgtggta ccggcagtac agcagaaagg gccctgaact gctgatgtac acctactcta 1260
gcggcaataa ggaagatggc cggtttacag ctcaggtgga caagagcagc aagtacatca 1320
gcctgttcat cagggattct cagcctagcg attctgccac ctacctgtgt gccatgtctg 1380
ctggagctgc tggcaataaa ctgacatttg gaggaggcac aagagtgctg gtgaagccca 1440
acatccagaa tcccgatccc gctgtgtacc agctgcggga cagcaagagc agcgac 1496
<210> 191
<211> 1514
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 191
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggaagc tggacactgt 60
gttgcgttag cctgtgtatc ctggtggcca aacacacaga tgctggagtg attcagagcc 120
ctagacacga ggtgacagag atgggacagg aagtgacact gagatgtaag cccattagcg 180
gacacgacta cctgttctgg tacaggcaga ccatgatgag aggactggaa ctgctgatct 240
acttcaacaa caacgtgccc atcgacgata gcggcatgcc tgaggacaga tttagcgcca 300
agatgcctaa tgccagcttt tctaccctga agatccagcc ctctgagccc agagattctg 360
ccgtgtactt ttgtgcctct agccctacag gaggaggaat gttaggccag tacttcggac 420
ctggaaccag actgacagtg cttgaagacc tgaagaacgt gttcccccca gaggtggccg 480
tgttcgagcc tagcgaggcc gagatcagcc acacccagaa agccaccctc gtgtgcctgg 540
ccaccggctt ttaccccgac cacgtggaac tgtcttggtg ggtcaacggc aaagaggtgc 600
acagcggcgt ctgcaccgac ccccagcccc tgaaagagca gcccgccctg aacgacagcc 660
ggtactgtct gagcagcaga ctgagagtgt ccgccacctt ctggcagaac ccccggaacc 720
acttcagatg ccaggtgcag ttctacggcc tgagcgagaa cgacgagtgg acccaggacc 780
gggccaagcc cgtgacccag atcgtgtctg ctgaggcctg gggcagagcc gattgcggct 840
tcaccagcga gagctaccag cagggcgtgc tgagcgccac catcctgtac gagatcctgc 900
tgggcaaggc caccctgtac gccgtgctgg tgtccgccct ggtgctgatg gccatggtca 960
agcggaagga cagccggggc ggttccggag ccacgaactt ctctctgtta aagcaagcag 1020
gagacgtgga agaaaacccc ggtcccatgg ccatgttact aggagcgagc gtgctgattc 1080
tgtggttaca gcctgattgg gtgaactctc agcagaagaa cgatgatcag caggtgaagc 1140
agaacagccc ctctctgtct gtgcaggaag gcagaatcag catcctgaat tgcgattaca 1200
ccaacagcat gttcgactac ttcctgtggt acaagaagta ccccgccgag ggccctacct 1260
ttctgatcag catctctagc atcaaggaca agaacgaaga tggcagattc accgtgttcc 1320
tgaacaagag cgccaagcac ctgagcctgc acattgtgcc ttctcaacct ggagattctg 1380
ccgtgtactt ttgtgctgcc tctgccaaca acaacgacat gaggtttgga gccggaacca 1440
gactgaccgt gaagcctaat atccagaatc ccgatcctgc tgtgtaccag ctgcgggaca 1500
gcaagagcag cgac 1514
<210> 192
<211> 1487
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 192
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggaagc tggacactgt 60
gttgcgttag cctgtgtatc ctggtggcca aacacacaga tgctggagtg attcagagcc 120
ctagacacga ggtgacagag atgggacagg aagtgacact gagatgtaag cccattagcg 180
gacacgacta cctgttctgg tacaggcaga ccatgatgag aggactggaa ctgctgatct 240
acttcaacaa caacgtgccc atcgacgata gcggcatgcc tgaggacaga tttagcgcca 300
agatgcctaa tgccagcttt tctaccctga agatccagcc ctctgagccc agagattctg 360
ccgtgtactt ttgtgccagc agcagattag gcccctataa tgagcagttc ttcggccctg 420
gcacaagact gacagttctt gaggacctga agaacgtgtt ccccccagag gtggccgtgt 480
tcgagcctag cgaggccgag atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca 540
ccggctttta ccccgaccac gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcaca 600
gcggcgtctg caccgacccc cagcccctga aagagcagcc cgccctgaac gacagccggt 660
actgtctgag cagcagactg agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact 720
tcagatgcca ggtgcagttc tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggaccggg 780
ccaagcccgt gacccagatc gtgtctgctg aggcctgggg cagagccgat tgcggcttca 840
ccagcgagag ctaccagcag ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg 900
gcaaggccac cctgtacgcc gtgctggtgt ccgccctggt gctgatggcc atggtcaagc 960
ggaaggacag ccggggcggt tccggagcca cgaacttctc tctgttaaag caagcaggag 1020
acgtggaaga aaaccccggt cccatggctc tgcaatctac acttggcgct gtttggcttg 1080
gacttctgct gaactctctg tggaaagtgg ccgagagcaa ggatcaggtt ttccagcctt 1140
ctacagtggc ctcttctgaa ggagctgtgg tggagatctt ctgcaaccac tctgtgtcta 1200
acgcctacaa cttcttctgg tacctgcact tccctggctg tgcccctaga ctgctggtta 1260
agggatctaa gccttctcaa caaggcagat acaacatgac ctacgagcgc ttcagcagca 1320
gcctgctgat cctgcaggtg agagaagctg atgctgctgt gtattattgt gtgctgaaca 1380
gggacgacaa gatcatcttc ggcaagggca ccaggctgca catcctgcct aatatccaga 1440
atcctgatcc tgccgtgtac cagctgcggg acagcaagag cagcgac 1487
<210> 193
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 193
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcaca agacttctct 60
gttgggctgc tctttgtctg cttggagctg aactgacaga agctggagtt gcccagtctc 120
ctaggtacaa gatcatcgag aagaggcagt ctgtggcctt ttggtgcaat cccattagcg 180
gacacgccac cctgtactgg tatcagcaaa ttctgggaca aggccctaaa ctgctgatcc 240
agttccagaa caacggcgtg gtggacgatt ctcaactgcc taaggacagg ttttctgccg 300
agagactgaa aggcgtggat agcaccctga agatccaacc agccaaactg gaggattctg 360
ctgtgtacct gtgtgcttct agccctacct ttcctgccgg agatagagac acccagtact 420
ttggacctgg cacaagactg acagttctgg aggacctgaa gaacgtgttc cccccagagg 480
tggccgtgtt cgagcctagc gaggccgaga tcagccacac ccagaaagcc accctcgtgt 540
gcctggccac cggcttttac cccgaccacg tggaactgtc ttggtgggtc aacggcaaag 600
aggtgcacag cggcgtctgc accgaccccc agcccctgaa agagcagccc gccctgaacg 660
acagccggta ctgtctgagc agcagactga gagtgtccgc caccttctgg cagaaccccc 720
ggaaccactt cagatgccag gtgcagttct acggcctgag cgagaacgac gagtggaccc 780
aggaccgggc caagcccgtg acccagatcg tgtctgctga ggcctggggc agagccgatt 840
gcggcttcac cagcgagagc taccagcagg gcgtgctgag cgccaccatc ctgtacgaga 900
tcctgctggg caaggccacc ctgtacgccg tgctggtgtc cgccctggtg ctgatggcca 960
tggtcaagcg gaaggacagc cggggcggtt ccggagccac gaacttctct ctgttaaagc 1020
aagcaggaga cgtggaagaa aaccccggtc ccatgagact ggtggcacgc gtaactgtgt 1080
ttctgacctt tggcaccatc atcgatgcca agacaaccca acctcctagc atggactgtg 1140
ccgagggaag agctgctaat ctgccttgta atcacagcac aatcagcggc aacgagtacg 1200
tgtactggta ccggcagatc cactctcaag gacctcagta catcattcat ggcctgaaga 1260
acaacgagac caacgagatg gccagcctga tcatcaccga ggacaggaag tcttctaccc 1320
tgattctgcc tcatgctaca ctgagagata ccgccgtgta ctactgcatc gtgcggctga 1380
atagcggcaa tacaccactg gtgtttggaa aaggcacaag gctgagcgtg atcgccaata 1440
tccagaaccc tgaccctgct gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 194
<211> 1496
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 194
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgaccatt cgactgctgt 60
gctacatggg cttctacttc ctgggagctg gactgatgga agccgacatt taccaaaccc 120
ccagatacct ggtgatcgga acaggcaaga agatcaccct ggagtgtagc cagacaatgg 180
gacacgacaa gatgtactgg taccagcagg atcctggaat ggaactgcac ctgatccact 240
acagctatgg cgtgaacagc acagagaaag gcgatctgag ctctgagtct acagtgagca 300
gaatcaggac cgagcacttc ccactgacac tggaatctgc tagacctagc cacacaagcc 360
agtacctttg tgcctcttct gtgggcctgt acaatgagca gtttttcgga cctggcacca 420
gactgacagt gcttgaagac ctgaagaacg tgttcccccc agaggtggcc gtgttcgagc 480
ctagcgaggc cgagatcagc cacacccaga aagccaccct cgtgtgcctg gccaccggct 540
tttaccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg cacagcggcg 600
tctgcaccga cccccagccc ctgaaagagc agcccgccct gaacgacagc cggtactgtc 660
tgagcagcag actgagagtg tccgccacct tctggcagaa cccccggaac cacttcagat 720
gccaggtgca gttctacggc ctgagcgaga acgacgagtg gacccaggac cgggccaagc 780
ccgtgaccca gatcgtgtct gctgaggcct ggggcagagc cgattgcggc ttcaccagcg 840
agagctacca gcagggcgtg ctgagcgcca ccatcctgta cgagatcctg ctgggcaagg 900
ccaccctgta cgccgtgctg gtgtccgccc tggtgctgat ggccatggtc aagcggaagg 960
acagccgggg cggttccgga gccacgaact tctctctgtt aaagcaagca ggagacgtgg 1020
aagaaaaccc cggtcccatg atgaagagcc tgcgagtcct cctggtgatt ctgtggttac 1080
agctgtcttg ggtgtggtct cagcagaaag aagtggagca ggatcctgga cctctgtctg 1140
tgcctgaagg agctattgtg agcctgaatt gcacctacag caatagcgcc ttccagtact 1200
tcatgtggta ccggcagtac agcagaaagg gccctgaact gctgatgtac acctactcta 1260
gcggcaataa ggaagatggc cggtttacag ctcaggtgga caagagcagc aagtacatca 1320
gcctgttcat cagggattct cagcctagcg attctgccac ctacctgtgt gccatgtctg 1380
gcggaaatgc cggaaatatg ctgacatttg gaggaggcac aaggctgatg gtgaaacccc 1440
acatccagaa ccctgatcct gctgtgtacc agctgcggga cagcaagagc agcgac 1496
<210> 195
<211> 1487
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24_TCRb-p2a-TCRalpha seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 195
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcaca tctcttctct 60
gctggatggc tctttgtctg cttggagccg atcatgccga tacaggagtt agccagaacc 120
ctagacacaa gatcaccaag agaggccaga atgtgacctt ccggtgcgat cctattagcg 180
agcacaacag gctgtactgg tacagacaaa cactgggaca aggacctgag ttcctgacct 240
acttccagaa cgaagcccag ctggagaaga gtcgactcct gagcgacaga tttagcgccg 300
agagacctaa aggcagcttt agcaccctgg agatccagag aacagaacag ggcgattctg 360
ccatgtacct gtgtgcttct agccctcctg gatgggaact ggccaagaat atccagtact 420
ttggagccgg cacaagactg tctgttctgg aggacctgaa gaacgtgttc cccccagagg 480
tggccgtgtt cgagcctagc gaggccgaga tcagccacac ccagaaagcc accctcgtgt 540
gcctggccac cggcttttac cccgaccacg tggaactgtc ttggtgggtc aacggcaaag 600
aggtgcacag cggcgtctgc accgaccccc agcccctgaa agagcagccc gccctgaacg 660
acagccggta ctgtctgagc agcagactga gagtgtccgc caccttctgg cagaaccccc 720
ggaaccactt cagatgccag gtgcagttct acggcctgag cgagaacgac gagtggaccc 780
aggaccgggc caagcccgtg acccagatcg tgtctgctga ggcctggggc agagccgatt 840
gcggcttcac cagcgagagc taccagcagg gcgtgctgag cgccaccatc ctgtacgaga 900
tcctgctggg caaggccacc ctgtacgccg tgctggtgtc cgccctggtg ctgatggcca 960
tggtcaagcg gaaggacagc cggggcggtt ccggagccac gaacttctct ctgttaaagc 1020
aagcaggaga cgtggaagaa aaccccggtc ccatgtgggg cgcttttctt ctgtatgtga 1080
gcatgaagat gggcggaaca gctggacagt ctctggaaca gcctagcgag gttacagctg 1140
ttgaaggagc tattgtgcag atcaactgca cctaccagac aagcggcttc tacggcctga 1200
gctggtatca acagcacgat ggaggagctc ctacatttct gagctataat gccctggatg 1260
gcctggagga gacaggcaga tttagcagct tcctgagcag atctgactct tacggatatc 1320
tgctgctgca ggagctgcag atgaaggata gcgccagcta cttttgtgct ggaggagata 1380
gctcttacaa gctgatcttc ggcagcggca caagactgct ggtgagacct gatatccaga 1440
atcctgatcc tgctgtgtac cagctgcggg acagcaagag cagcgac 1487
<210> 196
<211> 1372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 196
acacaaaatt accgagacag gaagacaggt gacactggcc tgtcaccaga catggaacca 60
caacaacatg ttctggtaca ggcaggatct gggacatgga ctgcggctga tccactactc 120
ttatggcgtg caggatacca ataaaggcga agtgtctgac ggctacagcg tgagcaggag 180
caataccgaa gatctgcctc tgacactgga atctgctgct tcttctcaga caagcgtgta 240
cttctgcgcc tctagcgagt atgtgggagc ccatgaacag tactttggac ctggcacaag 300
actgacagtg acagaggacc tgaagaacgt gttcccccca gaggtggccg tgttcgagcc 360
tagcgaggcc gagatcagcc acacccagaa agccaccctc gtgtgcctgg ccaccggctt 420
ttaccccgac cacgtggaac tgtcttggtg ggtcaacggc aaagaggtgc acagcggcgt 480
ctgcaccgac ccccagcccc tgaaagagca gcccgccctg aacgacagcc ggtactgtct 540
gagcagcaga ctgagagtgt ccgccacctt ctggcagaac ccccggaacc acttcagatg 600
ccaggtgcag ttctacggcc tgagcgagaa cgacgagtgg acccaggacc gggccaagcc 660
cgtgacccag atcgtgtctg ctgaggcctg gggcagagcc gattgcggct tcaccagcga 720
gagctaccag cagggcgtgc tgagcgccac catcctgtac gagatcctgc tgggcaaggc 780
caccctgtac gccgtgctgg tgtccgccct ggtgctgatg gccatggtca agcggaagga 840
cagccggggc ggttccggag ccacgaactt ctctctgtta aagcaagcag gagacgtgga 900
agaaaacccc ggtcccatgg tgctgaagtt ctctgtctcg atcctgtgga tccagcttgc 960
ttgggtgtct acacagctgc tggaacagtc tcctcagttt ctgagcattc aggaaggcga 1020
gaatctgacc gtgtactgca acagcagcag cgtgtttagc agcttacagt ggtacagaca 1080
ggagcctgga gaaggaccag tgttactggt gacagtggtg acaggaggag aagtgaagaa 1140
gctgaagaga ctgaccttcc agttcggcga tgccagaaag gatagctctc tgcacatcac 1200
agctgctcaa cctggagaca caggcctgta tctgtgtgcc ggagtgagag aagctggagg 1260
aacatcttat ggcaagctga cctttggaca gggcacaatc ctgacagtgc accccaatat 1320
ccagaaccct gatcctgctg tgtaccagct gcgggacagc aagagcagcg ac 1372
<210> 197
<211> 1352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15_TCRb-p2a-TCRa seq
(codon-optimized, with Gibson ends)
<400> 197
tgcagcctgt gggcagccct ctttctctgg agtgtacagt ggaaggaaca agcaatccca 60
acctttactg gtacagacag gccgccggaa gaggactgca gctgctgttt tactctgtgg 120
gaattggaca gattagctct gaagttcccc agaacctgtc cgcctccaga ccccaggata 180
gacagttcat tctgagctct aagaaacttc tgctgagcga tagcggcttc tacctgtgcg 240
cctggaccct gacaggattt ggacaacctc aacattttgg agatggcaca aggctgagca 300
ttctggagga tctgaacaag gtgttccccc cagaggtggc cgtgttcgag ccttctgagg 360
ccgagatctc ccacacccag aaagccaccc tcgtgtgcct ggccaccggc tttttccccg 420
accacgtgga actgtcttgg tgggtcaacg gcaaagaggt gcactccggc gtgtgcaccg 480
atccccagcc tctgaaagaa cagcccgccc tgaacgacag ccggtactgc ctgagcagca 540
gactgagagt gtccgccacc ttctggcaga acccccggaa ccacttcaga tgccaggtgc 600
agttctacgg cctgagcgag aacgacgagt ggacccagga cagagccaag cccgtgacac 660
agatcgtgtc tgccgaagcc tggggcagag ccgattgcgg ctttacctcc gtgtcctatc 720
agcagggcgt gctgagcgcc acaatcctgt acgagatcct gctgggcaag gccaccctgt 780
acgccgtgct ggtgtctgcc ctggtgctga tggccatggt caagcggaag gacttcggtt 840
ccggagccac gaacttctct ctgttaaagc aagcaggaga cgtggaagaa aaccccggtc 900
ccatgaagag cctgagagtc ctgctggtga ttttgtggct gcagctgtct tgggtttggt 960
ctcagcagaa agaagtggag cagaatagcg gccctctgtc tgttcctgaa ggcgctattg 1020
ctagcctgaa ttgcacatac agcgatagag gatctcagag cttcttctgg taccggcagt 1080
acagcggcaa gagcccagaa ctgatcatgt tcatctacag caatggcgac aaggaggatg 1140
gcaggtttac agcccagctg aacaaggcca gccagtatgt ttctctgctg atcagagata 1200
gccagcctag cgattctgcc acctacctgt gtgccgtgaa cgctagagga aatatgctga 1260
catttggagg cggcacaaga ctgatggtga agccccatat ccagaacccc gatcctgctg 1320
tgtaccagct gcgggacagc aagagcagcg ac 1352
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence KRAS 5-14 G12D
<400> 198
Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val
1 5 10
<210> 199
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence KRAS 6-14 G12D
<400> 199
Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val
1 5
<210> 200
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence KRAS 5-14 G12V
<400> 200
Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val
1 5 10
<210> 201
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence KRAS 6-14 G12V
<400> 201
Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val
1 5
<210> 202
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR17a fragment
<400> 202
Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val
1 5 10 15
Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser
20 25 30
Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg
35 40 45
Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu
50 55 60
Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile
65 70 75 80
Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn
85 90 95
Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Leu Ser Glu Val His Ala Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe
115 120 125
Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp
130 135 140
Pro Ala
145
<210> 203
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR14a fragment
<400> 203
Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser
35 40 45
Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val
50 55 60
His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp
100 105 110
Glu Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu
115 120 125
Ile Ile Gln Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135 140
<210> 204
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR18a fragment
<400> 204
Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser
35 40 45
Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val
50 55 60
His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp
100 105 110
Glu Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu
115 120 125
Ile Ile Gln Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135 140
<210> 205
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR13a fragment
<400> 205
Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Ser Ala Ser Ala Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Val Leu Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135 140
<210> 206
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR22a fragment
<400> 206
Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Ser Ala Gly Ala Ala Gly Asn Lys Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Val Leu Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135 140
<210> 207
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR19a fragment
<400> 207
Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro
1 5 10 15
Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln
20 25 30
Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn
35 40 45
Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys
50 55 60
Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala
85 90 95
Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Ala Asn Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly
115 120 125
Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro
130 135 140
Ala
145
<210> 208
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR16a fragment
<400> 208
Met Ala Leu Gln Ser Thr Leu Gly Ala Val Trp Leu Gly Leu Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ser Leu Trp Lys Val Ala Glu Ser Lys Asp Gln Val Phe Gln Pro
20 25 30
Ser Thr Val Ala Ser Ser Glu Gly Ala Val Val Glu Ile Phe Cys Asn
35 40 45
His Ser Val Ser Asn Ala Tyr Asn Phe Phe Trp Tyr Leu His Phe Pro
50 55 60
Gly Cys Ala Pro Arg Leu Leu Val Lys Gly Ser Lys Pro Ser Gln Gln
65 70 75 80
Gly Arg Tyr Asn Met Thr Tyr Glu Arg Phe Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Leu Gln Val Arg Glu Ala Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Val Leu Asn
100 105 110
Arg Asp Asp Lys Ile Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu His Ile Leu
115 120 125
Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135
<210> 209
<211> 136
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR20a fragment
<400> 209
Met Arg Leu Val Ala Arg Val Thr Val Phe Leu Thr Phe Gly Thr Ile
1 5 10 15
Ile Asp Ala Lys Thr Thr Gln Pro Pro Ser Met Asp Cys Ala Glu Gly
20 25 30
Arg Ala Ala Asn Leu Pro Cys Asn His Ser Thr Ile Ser Gly Asn Glu
35 40 45
Tyr Val Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile His Ser Gln Gly Pro Gln Tyr Ile
50 55 60
Ile His Gly Leu Lys Asn Asn Glu Thr Asn Glu Met Ala Ser Leu Ile
65 70 75 80
Ile Thr Glu Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ile Leu Pro His Ala Thr
85 90 95
Leu Arg Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Val Arg Leu Asn Ser Gly
100 105 110
Asn Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala
115 120 125
Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135
<210> 210
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR21a fragment
<400> 210
Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asp Pro Gly Pro
20 25 30
Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Val Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser
35 40 45
Asn Ser Ala Phe Gln Tyr Phe Met Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Arg Lys
50 55 60
Gly Pro Glu Leu Leu Met Tyr Thr Tyr Ser Ser Gly Asn Lys Glu Asp
65 70 75 80
Gly Arg Phe Thr Ala Gln Val Asp Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ser Leu
85 90 95
Phe Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Met Ser Gly Gly Asn Ala Gly Asn Met Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Met Val Lys Pro His Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135 140
<210> 211
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR24a fragment
<400> 211
Met Trp Gly Ala Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr
1 5 10 15
Ala Gly Gln Ser Leu Glu Gln Pro Ser Glu Val Thr Ala Val Glu Gly
20 25 30
Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Tyr Gly
35 40 45
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln His Asp Gly Gly Ala Pro Thr Phe Leu Ser
50 55 60
Tyr Asn Ala Leu Asp Gly Leu Glu Glu Thr Gly Arg Phe Ser Ser Phe
65 70 75 80
Leu Ser Arg Ser Asp Ser Tyr Gly Tyr Leu Leu Leu Gln Glu Leu Gln
85 90 95
Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Gly Gly Asp Ser Ser Tyr
100 105 110
Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro Asp Ile
115 120 125
Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130
<210> 212
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR23a fragment
<400> 212
Met Val Leu Lys Phe Ser Val Ser Ile Leu Trp Ile Gln Leu Ala Trp
1 5 10 15
Val Ser Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln
20 25 30
Glu Gly Glu Asn Leu Thr Val Tyr Cys Asn Ser Ser Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ser Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Glu Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu
50 55 60
Val Thr Val Val Thr Gly Gly Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr
65 70 75 80
Phe Gln Phe Gly Asp Ala Arg Lys Asp Ser Ser Leu His Ile Thr Ala
85 90 95
Ala Gln Pro Gly Asp Thr Gly Leu Tyr Leu Cys Ala Gly Val Arg Glu
100 105 110
Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Ile
115 120 125
Leu Thr Val His Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135 140
<210> 213
<211> 139
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence TCR15a fragment
<400> 213
Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser
1 5 10 15
Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu
20 25 30
Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp
35 40 45
Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser
50 55 60
Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly
65 70 75 80
Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu
85 90 95
Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val
100 105 110
Asn Ala Arg Gly Asn Met Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Met
115 120 125
Val Lys Pro His Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
130 135
<210> 214
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (G-S linker)
<400> 214
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 215
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (G-S linker)
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(10)
<223> any one or all of amino acids 2-10 can either be
present or absent
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)...(20)
<223> any one or all of amino acids 12-20 can either be
present or absent
<400> 215
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Ser Ser Ser
1 5 10 15
Ser Ser Ser Ser
20
<210> 216
<211> 189
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (human HRAS (UniProt P01112))
<400> 216
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His Gln Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Ala Ala Arg Thr Val Glu Ser Arg
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Tyr Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln His Lys Leu Arg Lys Leu Asn Pro Pro Asp Glu
165 170 175
Ser Gly Pro Gly Cys Met Ser Cys Lys Cys Val Leu Ser
180 185
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - CDRbeta1)
<400> 217
Leu Asn His Asn Val
1 5
<210> 218
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - CDRbeta2)
<400> 218
Tyr Tyr Asp Lys Asp Phe
1 5
<210> 219
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - CDRbeta3)
<400> 219
Cys Ala Thr Ser Ser Leu Gly Gln Gly Tyr Gln Glu Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 220
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - CDRalpha1)
<400> 220
Thr Ser Ile Asn Asn
1 5
<210> 221
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - CDRalpha2)
<400> 221
Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu
1 5
<210> 222
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - CDRalpha3)
<400> 222
Cys Ala Thr Asp Asp Asp Tyr Lys Leu Ser Phe
1 5 10
<210> 223
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - CDRbeta1)
<400> 223
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 224
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - CDRbeta2)
<400> 224
Phe Gln Asp Glu Ser Val
1 5
<210> 225
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - CDRbeta3)
<400> 225
Cys Ala Ser Ser Pro Thr Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 226
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - CDRalpha1)
<400> 226
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 227
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - CDRalpha2)
<400> 227
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 228
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - CDRalpha3)
<400> 228
Cys Ala Glu Ile Glu Asp Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 229
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - CDRbeta1)
<400> 229
Ser Gly His Thr Ala
1 5
<210> 230
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - CDRbeta2)
<400> 230
Phe Gln Gly Thr Gly Ala
1 5
<210> 231
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - CDRbeta3)
<400> 231
Cys Ala Ser Ser Pro Leu Ala Ala Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
<210> 232
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - CDRalpha1)
<400> 232
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 233
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - CDRalpha2)
<400> 233
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 234
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - CDRalpha3)
<400> 234
Cys Ala Glu Arg Thr Asp Thr Asp Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 235
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - CDRbeta1)
<400> 235
Asp Phe Gln Ala Thr Thr
1 5
<210> 236
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - CDRbeta2)
<400> 236
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala
1 5
<210> 237
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - CDRbeta3)
<400> 237
Cys Ser Ala Phe Leu Ser Gly Ser Ala Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 238
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - CDRalpha1)
<400> 238
Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr
1 5
<210> 239
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - CDRalpha2)
<400> 239
Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn
1 5
<210> 240
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - CDRalpha3)
<400> 240
Cys Ala Leu Met Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 241
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - CDRBETA1)
<400> 241
Met Asp His Glu Asn
1 5
<210> 242
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - CDRbeta2)
<400> 242
Ser Tyr Asp Val Lys Met
1 5
<210> 243
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - CDRbeta3)
<400> 243
Cys Ala Ser Ala Leu Arg Gly Thr Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 244
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - CDRalpha1)
<400> 244
Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr
1 5
<210> 245
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - CDRalpha2)
<400> 245
Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val
1 5
<210> 246
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - CDRalpha3)
<400> 246
Cys Ala Val Gly Asp Glu Asn Thr Gly Phe Gln Lys Leu Val Phe
1 5 10 15
<210> 247
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - CDRbeta1)
<400> 247
Met Asp His Glu Asn
1 5
<210> 248
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - CDRbeta2)
<400> 248
Ser Tyr Asp Val Lys Met
1 5
<210> 249
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - CDRbeta3)
<400> 249
Cys Ala Ser Ser Leu Gly Asp Arg Ile Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 250
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - CDRalpha1)
<400> 250
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 251
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - CDRalpha2)
<400> 251
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 252
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - CDRalpha3)
<400> 252
Cys Ala Glu Ile Asp Gly Thr Asp Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 253
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - CDRbeta1)
<400> 253
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 254
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - CDRbeta2)
<400> 254
Phe Gln Asp Glu Ser Val
1 5
<210> 255
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - CDRbeta3)
<400> 255
Cys Ala Ser Ser Pro Thr Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 256
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - CDRalpha1)
<400> 256
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 257
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - CDRalpha2)
<400> 257
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 258
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - CDRalpha3)
<400> 258
Cys Ala Glu Ile Glu Asp Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 259
Met Asp His Glu Asn
1 5
<210> 260
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - CDRbeta2)
<400> 260
Ser Tyr Asp Val Lys Met
1 5
<210> 261
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - CDRbeta3)
<400> 261
Cys Ala Ile Glu Pro Pro Thr Gly Asn Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 262
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - CDRalpha1)
<400> 262
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 263
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - CDRalpha2)
<400> 263
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 264
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - CDRalpha3)
<400> 264
Cys Ala Glu Arg Ile Asp Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe
1 5 10
<210> 265
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - CDRbeta1)
<400> 265
Met Asn His Glu Tyr
1 5
<210> 266
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - CDRbeta2)
<400> 266
Ser Met Asn Val Glu Val
1 5
<210> 267
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - CDRbeta3)
<400> 267
Cys Ala Ser Ser Gln Ala Gly Leu Gly Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
<210> 268
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - CDRalpha1)
<400> 268
Asn Ser Ala Ser Asp Tyr
1 5
<210> 269
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - CDRalpha2)
<400> 269
Ile Arg Ser Asn Met Asp Lys
1 5
<210> 270
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - CDRalpha3)
<400> 270
Cys Ala Glu Ile Phe Asn Asp Tyr Lys Leu Ser Phe
1 5 10
<210> 271
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - CDRbeta1)
<400> 271
Met Asn His Glu Tyr
1 5
<210> 272
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - CDRbeta2)
<400> 272
Ser Val Gly Ala Gly Ile
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - CDRbeta3)
<400> 273
Cys Ala Ser Ser Arg Thr Gly Ala Asp Gly Tyr Thr Phe
1 5 10
<210> 274
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - CDRalpha1)
<400> 274
Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr
1 5
<210> 275
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - CDRalpha2)
<400> 275
Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val
1 5
<210> 276
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - CDRalpha3)
<400> 276
Cys Ala Val Gly Ser Asp Ser Asn Tyr Gln Leu Ile Trp
1 5 10
<210> 277
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - CDRbeta1)
<400> 277
Met Gly His Arg Ala
1 5
<210> 278
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - CDRbeta2)
<400> 278
Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu
1 5
<210> 279
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - CDRbeta3)
<400> 279
Cys Ala Ser Ser Gln Asp Leu Gly Thr Val Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 280
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - CDRalpha1)
<400> 280
Asn Ser Met Phe Asp Tyr
1 5
<210> 281
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - CDRalpha2)
<400> 281
Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys
1 5
<210> 282
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - CDRalpha3)
<400> 282
Cys Ala Ala Ile Ser Leu Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe
1 5 10 15
<210> 283
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - CDRbeta1)
<400> 283
Met Asp His Glu Asn
1 5
<210> 284
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - CDRbeta2)
<400> 284
Ser Tyr Asp Val Lys Met
1 5
<210> 285
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - CDRbeta3)
<400> 285
Cys Ala Ser Ser Leu Gln Val Ser Gly Val Ala Gly Tyr Thr Phe
1 5 10 15
<210> 286
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - CDRalpha1)
<400> 286
Ser Ser Val Ser Val Tyr
1 5
<210> 287
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - CDRalpha2)
<400> 287
Tyr Leu Ser Gly Ser Thr Leu Val
1 5
<210> 288
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - CDRalpha3)
<400> 288
Cys Ala Val Thr Arg Asp Asp Lys Ile Ile Phe
1 5 10
<210> 289
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - CDRbeta1)
<400> 289
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 290
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - CDRbeta2)
<400> 290
Phe Gln Asp Glu Ser Val
1 5
<210> 291
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - CDRbeta3)
<400> 291
Cys Ala Ser Ser Pro Thr Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 292
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - CDRalpha1)
<400> 292
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - CDRalpha2)
<400> 293
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 294
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - CDRalpha3)
<400> 294
Cys Ala Glu Ile Glu Asp Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 295
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - CDRbeta1)
<400> 295
Met Gly His Arg Ala
1 5
<210> 296
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - CDRbeta2)
<400> 296
Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu
1 5
<210> 297
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - CDRbeta3)
<400> 297
Cys Ala Ser Ser Gln Asp Leu Gly Thr Val Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 298
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - CDRalpha1)
<400> 298
Asn Ser Met Phe Asp Tyr
1 5
<210> 299
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - CDRalpha2)
<400> 299
Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys
1 5
<210> 300
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - CDRalpha3)
<400> 300
Cys Ala Ala Ile Ser Leu Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe
1 5 10 15
<210> 301
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - CDRbeta1)
<400> 301
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 302
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - CDRbeta2)
<400> 302
Phe Gln Asn Asn Gly Val
1 5
<210> 303
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - CDRbeta3)
<400> 303
Cys Ala Ser Ser Leu Pro Ser Gly Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
<210> 304
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - CDRalpha1)
<400> 304
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 305
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - CDRalpha2)
<400> 305
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 306
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - CDRalpha3)
<400> 306
Cys Ala Glu Met Met Asp Thr Asp Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 307
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - CDRbeta1)
<400> 307
Lys Gly His Asp Arg
1 5
<210> 308
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - CDRbeta2)
<400> 308
Ser Phe Asp Val Lys Asp
1 5
<210> 309
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - CDRbeta3)
<400> 309
Cys Ala Thr Ser Gly Gln Gly Gly Asp Glu Gln Phe Phe
1 5 10
<210> 310
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - CDRalpha1)
<400> 310
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 311
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - CDRalpha2)
<400> 311
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 312
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - CDRalpha3)
<400> 312
Cys Ala Glu Ile Val Asp Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 313
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - CDRbeta1)
<400> 313
Asp Phe Gln Ala Thr Thr
1 5
<210> 314
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - CDRbeta2)
<400> 314
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala
1 5
<210> 315
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - CDRbeta3)
<400> 315
Cys Ser Ala Asp Arg Leu Ala Gly Gly Glu Glu Thr Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 316
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - CDRalpha1)
<400> 316
Ser Val Phe Ser Ser
1 5
<210> 317
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - CDRalpha2)
<400> 317
Val Val Thr Gly Gly Glu Val
1 5
<210> 318
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - CDRalpha3)
<400> 318
Cys Ala Gly Ser Asn Asp Tyr Lys Leu Ser Phe
1 5 10
<210> 319
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - CDRbeta1)
<400> 319
Met Asp His Glu Asn
1 5
<210> 320
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - CDRbeta2)
<400> 320
Ser Tyr Asp Val Lys Met
1 5
<210> 321
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - CDRbeta3)
<400> 321
Cys Ala Ser Arg Gly Leu Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 322
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - CDRalpha1)
<400> 322
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 323
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - CDRalpha2)
<400> 323
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 324
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - CDRalpha3)
<400> 324
Cys Ala Val Leu Leu Asp Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 325
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - CDRbeta1)
<400> 325
Leu Asn His Asp Ala
1 5
<210> 326
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - CDRbeta2)
<400> 326
Ser Gln Ile Val Asn Asp
1 5
<210> 327
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - CDRbeta3)
<400> 327
Cys Ala Ser Arg Ser Asp Arg Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
<210> 328
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - CDRalpha1)
<400> 328
Tyr Gly Gly Thr Val Asn
1 5
<210> 329
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - CDRalpha2)
<400> 329
Tyr Phe Ser Gly Asp Pro Leu Val
1 5
<210> 330
<400> 330
000
<210> 331
<400> 331
000
<210> 332
<400> 332
000
<210> 333
<400> 333
000
<210> 334
<400> 334
000
<210> 335
<400> 335
000
<210> 336
<400> 336
000
<210> 337
<400> 337
000
<210> 338
<400> 338
000
<210> 339
<400> 339
000
<210> 340
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - CDRalpha3)
<400> 340
Cys Ala Val Asn Asp Pro Ser Asp Tyr Lys Leu Ser Phe
1 5 10
<210> 341
<211> 813
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - TCRalpha
<400> 341
atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac 60
agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc 120
atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt 180
agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga 240
ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg 300
gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct acggacgacg actacaagct cagctttgga 360
gccggaacca cagtaactgt aagagcaaat atccagaacc ctgaccctgc cgtgtaccag 420
ctgagagact ctaaatccag tgacaagtct gtctgcctat tcaccgattt tgattctcaa 480
acaaatgtgt cacaaagtaa ggattctgat gtgtatatca cagacaaaac tgtgctagac 540
atgaggtcta tggacttcaa gagcaacagt gctgtggcct ggagcaacaa atctgacttt 600
gcatgtgcaa acgccttcaa caacagcatt attccagaag acaccttctt ccccagccca 660
gaaagttcct gtgatgtcaa gctggtcgag aaaagctttg aaacagatac gaacctaaac 720
tttcaaaacc tgtcagtgat tgggttccga atcctcctcc tgaaagtggc cgggtttaat 780
ctgctcatga cgctgcggct gtggtccagc tga 813
<210> 342
<211> 270
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - TCRalpha)
<400> 342
Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser
20 25 30
Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser
35 40 45
Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val
50 55 60
His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile
85 90 95
Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp
100 105 110
Asp Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg
115 120 125
Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser
130 135 140
Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln
145 150 155 160
Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys
165 170 175
Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val
180 185 190
Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn
195 200 205
Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys
210 215 220
Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn
225 230 235 240
Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val
245 250 255
Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 343
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - TCR Valpha)
<400> 343
Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu
20 25 30
Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu
35 40 45
Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr
50 55 60
Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg
65 70 75 80
Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp Asp Asp Tyr Lys
85 90 95
Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala Asn
100 105 110
<210> 344
<211> 942
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - TCRbeta)
<400> 344
atgggtcctg ggcttctcca ctggatggcc ctttgtctcc ttggaacagg tcatggggat 60
gccatggtca tccagaaccc aagataccag gttacccagt ttggaaagcc agtgaccctg 120
agttgttctc agactttgaa ccataacgtc atgtactggt accagcagaa gtcaagtcag 180
gccccaaagc tgctgttcca ctactatgac aaagatttta acaatgaagc agacacccct 240
gataacttcc aatccaggag gccgaacact tctttctgct ttcttgacat ccgctcacca 300
ggcctggggg acgcagccat gtacctgtgt gccaccagca gcctgggaca ggggtaccaa 360
gagacccagt acttcgggcc aggcacgcgg ctcctggtgc tcgaggacct gaaaaacgtg 420
ttcccacccg aggtcgctgt gtttgagcca tcagaagcag agatctccca cacccaaaag 480
gccacactgg tgtgcctggc cacaggcttc taccccgacc acgtggagct gagctggtgg 540
gtgaatggga aggaggtgca cagtggggtc agcacagacc cgcagcccct caaggagcag 600
cccgccctca atgactccag atactgcctg agcagccgcc tgagggtctc ggccaccttc 660
tggcagaacc cccgcaacca cttccgctgt caagtccagt tctacgggct ctcggagaat 720
gacgagtgga cccaggatag ggccaaacct gtcacccaga tcgtcagcgc cgaggcctgg 780
ggtagagcag actgtggctt cacctccgag tcttaccagc aaggggtcct gtctgccacc 840
atcctctatg agatcttgct agggaaggcc accttgtatg ccgtgctggt cagtgccctc 900
gtgctgatgg ccatggtcaa gagaaaggat tccagaggct ag 942
<210> 345
<211> 313
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - TCRbeta)
<400> 345
Met Gly Pro Gly Leu Leu His Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Thr
1 5 10 15
Gly His Gly Asp Ala Met Val Ile Gln Asn Pro Arg Tyr Gln Val Thr
20 25 30
Gln Phe Gly Lys Pro Val Thr Leu Ser Cys Ser Gln Thr Leu Asn His
35 40 45
Asn Val Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Ser Gln Ala Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Phe His Tyr Tyr Asp Lys Asp Phe Asn Asn Glu Ala Asp Thr Pro
65 70 75 80
Asp Asn Phe Gln Ser Arg Arg Pro Asn Thr Ser Phe Cys Phe Leu Asp
85 90 95
Ile Arg Ser Pro Gly Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Leu Cys Ala Thr
100 105 110
Ser Ser Leu Gly Gln Gly Tyr Gln Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly
115 120 125
Thr Arg Leu Leu Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu
130 135 140
Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys
145 150 155 160
Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu
165 170 175
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr
180 185 190
Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr
195 200 205
Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro
210 215 220
Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn
225 230 235 240
Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser
245 250 255
Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr
260 265 270
Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly
275 280 285
Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala
290 295 300
Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 346
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 - TCR Vbeta)
<400> 346
Asp Ala Met Val Ile Gln Asn Pro Arg Tyr Gln Val Thr Gln Phe Gly
1 5 10 15
Lys Pro Val Thr Leu Ser Cys Ser Gln Thr Leu Asn His Asn Val Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Ser Gln Ala Pro Lys Leu Leu Phe His
35 40 45
Tyr Tyr Asp Lys Asp Phe Asn Asn Glu Ala Asp Thr Pro Asp Asn Phe
50 55 60
Gln Ser Arg Arg Pro Asn Thr Ser Phe Cys Phe Leu Asp Ile Arg Ser
65 70 75 80
Pro Gly Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Leu Cys Ala Thr Ser Ser Leu
85 90 95
Gly Gln Gly Tyr Gln Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
100 105 110
Leu Val Leu
115
<210> 347
<211> 1355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 347
cccagtttgg caaaccagtg acactgagct gttctcagac cctgaaccac aacgtgatgt 60
actggtacca gcagaagtct tctcaggccc ctaagctgct gttccactac tacgacaagg 120
acttcaacaa cgaggccgat acccctgaca atttccagag caggaggccc aataccagct 180
tctgtttcct ggacattaga agccctggac tgggagatgc tgccatgtac ctgtgtgcca 240
catcttctct gggacaggga tatcaagaaa cccagtactt cggaccaggc accagactgt 300
tagtgctgga ggacctgaag aacgtgttcc ccccagaggt ggccgtgttc gagcctagcg 360
aggccgagat cagccacacc cagaaagcca ccctcgtgtg cctggccacc ggcttttacc 420
ccgaccacgt ggaactgtct tggtgggtca acggcaaaga ggtgcacagc ggcgtctgca 480
ccgaccccca gcccctgaaa gagcagcccg ccctgaacga cagccggtac tgtctgagca 540
gcagactgag agtgtccgcc accttctggc agaacccccg gaaccacttc agatgccagg 600
tgcagttcta cggcctgagc gagaacgacg agtggaccca ggaccgggcc aagcccgtga 660
cccagatcgt gtctgctgag gcctggggca gagccgattg cggcttcacc agcgagagct 720
accagcaggg cgtgctgagc gccaccatcc tgtacgagat cctgctgggc aaggccaccc 780
tgtacgccgt gctggtgtcc gccctggtgc tgatggccat ggtcaagcgg aaggacagcc 840
ggggcggttc cggagccacg aacttctctc tgttaaagca agcaggagac gtggaagaaa 900
accccggtcc catggagaca ctgcttggcg tatcactggt gattctgtgg ctgcaactgg 960
ctagagtgaa ctctcagcag ggagaagagg atcctcaagc tctgagcatt caggaaggcg 1020
aaaatgccac catgaactgc agctacaaga ccagcatcaa caacctgcag tggtaccggc 1080
agaatagcgg aagaggactg gttcacctga tcctgatcag gagcaatgaa agggagaagc 1140
acagcggcag actgagagtt accctggata ccagcaagaa gtctagcagc ctgctgatta 1200
cagcctctag agccgccgat acagccagct acttttgtgc caccgatgat gactacaagc 1260
tgtcttttgg agccggaacc accgtgacag tgagggccaa tatccagaat cctgatcctg 1320
ctgtgtacca gctgcgggac agcaagagca gcgac 1355
<210> 348
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR01 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 348
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Pro Gly
1 5 10 15
Leu Leu His Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Thr Gly His Gly Asp
20 25 30
Ala Met Val Ile Gln Asn Pro Arg Tyr Gln Val Thr Gln Phe Gly Lys
35 40 45
Pro Val Thr Leu Ser Cys Ser Gln Thr Leu Asn His Asn Val Met Tyr
50 55 60
Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Ser Gln Ala Pro Lys Leu Leu Phe His Tyr
65 70 75 80
Tyr Asp Lys Asp Phe Asn Asn Glu Ala Asp Thr Pro Asp Asn Phe Gln
85 90 95
Ser Arg Arg Pro Asn Thr Ser Phe Cys Phe Leu Asp Ile Arg Ser Pro
100 105 110
Gly Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Leu Cys Ala Thr Ser Ser Leu Gly
115 120 125
Gln Gly Tyr Gln Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Leu
130 135 140
Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe
145 150 155 160
Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val
165 170 175
Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
180 185 190
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser
210 215 220
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe
225 230 235 240
Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr
245 250 255
Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp
260 265 270
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val
275 280 285
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
290 295 300
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
305 310 315 320
Lys Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
325 330 335
Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu
340 345 350
Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ala Arg Val Asn Ser
355 360 365
Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly Glu
370 375 380
Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu Gln
385 390 395 400
Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu Ile
405 410 415
Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr Leu
420 425 430
Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg Ala
435 440 445
Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp Asp Asp Tyr Lys Leu
450 455 460
Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala Asn Ile Gln Asn
465 470 475 480
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
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<211> 822
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - TCRalpha)
<400> 349
atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt 60
agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt 120
ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagatag aggataacac cgacaagctc 360
atctttggga ctgggaccag attacaagtc tttccaaata tccagaaccc tgaccctgcc 420
gtgtaccagc tgagagactc taaatccagt gacaagtctg tctgcctatt caccgatttt 480
gattctcaaa caaatgtgtc acaaagtaag gattctgatg tgtatatcac agacaaaact 540
gtgctagaca tgaggtctat ggacttcaag agcaacagtg ctgtggcctg gagcaacaaa 600
tctgactttg catgtgcaaa cgccttcaac aacagcatta ttccagaaga caccttcttc 660
cccagcccag aaagttcctg tgatgtcaag ctggtcgaga aaagctttga aacagatacg 720
aacctaaact ttcaaaacct gtcagtgatt gggttccgaa tcctcctcct gaaagtggcc 780
gggtttaatc tgctcatgac gctgcggctg tggtccagct ga 822
<210> 350
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - TCRalpha)
<400> 350
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Glu Asp Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Gln Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
145 150 155 160
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
180 185 190
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
195 200 205
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
210 215 220
Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 351
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - TCR Valpha
<400> 351
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Glu Asp Asn Thr
85 90 95
Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn
100 105 110
<210> 352
<211> 936
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - TCRbeta)
<400> 352
atgagcacca ggcttctctg ctggatggcc ctctgtctcc tgggggcaga actctcagaa 60
gctgaagttg cccagtcccc cagatataag attacagaga aaagccaggc tgtggctttt 120
tggtgtgatc ctatttctgg ccatgctacc ctttactggt accggcagat cctgggacag 180
ggcccggagc ttctggttca atttcaggat gagagtgtag tagatgattc acagttgcct 240
aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccagcct 300
gcagagcttg gggactcggc catgtatctc tgtgccagca gccccacagg ggaaggcgag 360
cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg gtcacagagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acctgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga ggctag 936
<210> 353
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - TCRbeta)
<400> 353
Met Ser Thr Arg Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Glu Lys Ser Gln Ala Val Ala Phe Trp Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Glu Leu
50 55 60
Leu Val Gln Phe Gln Asp Glu Ser Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Glu Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Pro Thr Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 354
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 - TCR Vbeta)
<400> 354
Glu Ala Glu Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr Glu Lys Ser
1 5 10 15
Gln Ala Val Ala Phe Trp Cys Asp Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Glu Leu Leu Val Gln
35 40 45
Phe Gln Asp Glu Ser Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln
65 70 75 80
Pro Ala Glu Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Thr
<210> 355
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 355
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgagcacc agactccttt 60
gctggatggc tttgtgtctg cttggagctg agctgtctga agctgaagtt gcccagtctc 120
ccagatacaa gatcaccgag aaatctcagg ctgtggcctt ctggtgtgac cctatttctg 180
gacacgccac cctgtactgg tataggcaaa ttctgggaca aggccctgaa ctgctggtgc 240
aatttcagga tgagagcgtg gtggacgatt ctcaactgcc taaggacagg ttttctgccg 300
agcggctgaa aggagttgat agcaccctga agatccaacc tgctgaactg ggcgattctg 360
ctatgtacct gtgcgcctct tctcctacag gagagggaga acagtatttt ggacctggca 420
ccagactgac agtgacagag gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atgaagacct ttgccggatt ctccttcctg ttcctgtggc 1080
tgcagctgga ttgtatgagc agaggcgaag atgtggaaca gagcctgttt ctgagcgtga 1140
gagagggaga tagcagcgtg atcaattgca cctacaccga ttctagcagc acctacctgt 1200
actggtacaa gcaggaacct ggagccggat tacaactgct gacctacatc ttcagcaaca 1260
tggacatgaa gcaggaccag agactgaccg tgctgctgaa caagaaggac aagcacctga 1320
gcctgagaat tgccgataca cagacaggag atagcgccat ctacttctgt gccgagatcg 1380
aggacaacac cgacaagctg atctttggaa ccggaacaag actgcaggtg ttccccaaca 1440
tccagaatcc cgatcctgcc gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 356
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR02 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment
<400> 356
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Ser Thr Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala Glu Leu Ser Glu
20 25 30
Ala Glu Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr Glu Lys Ser Gln
35 40 45
Ala Val Ala Phe Trp Cys Asp Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu Tyr
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Glu Leu Leu Val Gln Phe
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ser Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg Phe
85 90 95
Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro
100 105 110
Ala Glu Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro Thr
115 120 125
Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe
340 345 350
Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu
355 360 365
Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser
370 375 380
Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp
385 390 395 400
Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe
405 410 415
Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn
420 425 430
Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly
435 440 445
Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Glu Asp Asn Thr Asp Lys
450 455 460
Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn Ile Gln
465 470 475 480
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 357
<211> 819
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - TCRalpha)
<400> 357
atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt 60
agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt 120
ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagagga ccgacaccga caagctcatc 360
tttgggactg ggaccagatt acaagtcttt ccaaatatcc agaaccctga ccctgccgtg 420
taccagctga gagactctaa atccagtgac aagtctgtct gcctattcac cgattttgat 480
tctcaaacaa atgtgtcaca aagtaaggat tctgatgtgt atatcacaga caaaactgtg 540
ctagacatga ggtctatgga cttcaagagc aacagtgctg tggcctggag caacaaatct 600
gactttgcat gtgcaaacgc cttcaacaac agcattattc cagaagacac cttcttcccc 660
agcccagaaa gttcctgtga tgtcaagctg gtcgagaaaa gctttgaaac agatacgaac 720
ctaaactttc aaaacctgtc agtgattggg ttccgaatcc tcctcctgaa agtggccggg 780
tttaatctgc tcatgacgct gcggctgtgg tccagctga 819
<210> 358
<211> 272
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - TCRalpha)
<400> 358
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Arg Thr Asp Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln
115 120 125
Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
130 135 140
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
145 150 155 160
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
165 170 175
Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
180 185 190
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
195 200 205
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
210 215 220
Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 359
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - TCR Valpha)
<400> 359
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Arg Thr Asp Thr Asp
85 90 95
Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn
100 105 110
<210> 360
<211> 936
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - TCRbeta)
<400> 360
atgggcacca ggctcctctg ctgggcagcc ctgtgcctcc tgggggcaga tcacacaggt 60
gctggagtct cccagacccc cagtaacaag gtcacagaga agggaaaata tgtagagctc 120
aggtgtgatc caatttcagg tcatactgcc ctttactggt accgacaaag cctggggcag 180
ggcccagagt ttctaattta cttccaaggc acgggtgcgg cagatgactc agggctgccc 240
aacgatcggt tctttgcagt caggcctgag ggatccgtct ctactctgaa gatccagcgc 300
acagagcggg gggactcagc cgtgtatctc tgtgccagca gccccctagc ggcgaatgag 360
cagttcttcg ggccagggac acggctcacc gtgctagagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acctgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga ggctag 936
<210> 361
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - TCRbeta)
<400> 361
Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Thr Pro Ser Asn Lys Val Thr
20 25 30
Glu Lys Gly Lys Tyr Val Glu Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Thr Ala Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ser Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Ile Tyr Phe Gln Gly Thr Gly Ala Ala Asp Asp Ser Gly Leu Pro
65 70 75 80
Asn Asp Arg Phe Phe Ala Val Arg Pro Glu Gly Ser Val Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Arg Thr Glu Arg Gly Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Pro Leu Ala Ala Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 362
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 - TCR Vbeta)
<400> 362
Gly Ala Gly Val Ser Gln Thr Pro Ser Asn Lys Val Thr Glu Lys Gly
1 5 10 15
Lys Tyr Val Glu Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His Thr Ala Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Arg Gln Ser Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Ile Tyr
35 40 45
Phe Gln Gly Thr Gly Ala Ala Asp Asp Ser Gly Leu Pro Asn Asp Arg
50 55 60
Phe Phe Ala Val Arg Pro Glu Gly Ser Val Ser Thr Leu Lys Ile Gln
65 70 75 80
Arg Thr Glu Arg Gly Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro
85 90 95
Leu Ala Ala Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Leu
<210> 363
<211> 1490
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment
<400> 363
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcaca agacttctct 60
gttgggctgc tctttgtctg cttggagccg atcatacagg agctggagtt agccagacac 120
ctagcaataa ggtgaccgaa aagggcaagt acgtggagct gagatgcgac cctatttctg 180
gccatacagc cctgtactgg tacagacaat ctctgggaca aggacccgag ttcctgatct 240
actttcaggg aacaggagcc gccgatgatt ctggacttcc taacgacagg ttcttcgccg 300
tgagaccaga aggatctgtt tctaccctga agatccagag gaccgagaga ggcgattctg 360
ctgtgtacct gtgtgcctct tctcctttag ctgccaatga gcagttcttt ggccctggca 420
caagactgac agtgctggaa gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atgaagacct ttgccggatt ctccttcctg ttcctgtggc 1080
tgcagctgga ttgtatgagc agaggcgaag atgtggaaca gagcctgttt ctgagcgtga 1140
gagagggaga tagcagcgtg atcaattgca cctacaccga ttctagcagc acctacctgt 1200
actggtacaa gcaggaacct ggagccggat tacaactgct gacctacatc ttcagcaaca 1260
tggacatgaa gcaggaccag agactgaccg tgctgctgaa caagaaggac aagcacctga 1320
gcctgagaat tgccgataca cagacaggag atagcgccat ctacttctgt gccgagagaa 1380
ccgacaccga caagctgatc tttggaacag gcacaagact gcaggtgttc cccaatatcc 1440
agaatcccga tcctgccgtg taccagctgc gggacagcaa gagcagcgac 1490
<210> 364
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR03 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 364
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Thr Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala Asp His Thr Gly
20 25 30
Ala Gly Val Ser Gln Thr Pro Ser Asn Lys Val Thr Glu Lys Gly Lys
35 40 45
Tyr Val Glu Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His Thr Ala Leu Tyr
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Ser Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe Leu Ile Tyr Phe
65 70 75 80
Gln Gly Thr Gly Ala Ala Asp Asp Ser Gly Leu Pro Asn Asp Arg Phe
85 90 95
Phe Ala Val Arg Pro Glu Gly Ser Val Ser Thr Leu Lys Ile Gln Arg
100 105 110
Thr Glu Arg Gly Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro Leu
115 120 125
Ala Ala Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe
340 345 350
Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu
355 360 365
Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser
370 375 380
Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp
385 390 395 400
Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe
405 410 415
Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn
420 425 430
Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly
435 440 445
Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Arg Thr Asp Thr Asp Lys Leu
450 455 460
Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn
465 470 475 480
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 365
<211> 825
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - TCRalpha)
<400> 365
atgctgactg ccagcctgtt gagggcagtc atagcctcca tctgtgttgt atccagcatg 60
gctcagaagg taactcaagc gcagactgaa atttctgtgg tggagaagga ggatgtgacc 120
ttggactgtg tgtatgaaac ccgtgatact acttattact tattctggta caagcaacca 180
ccaagtggag aattggtttt ccttattcgt cggaactctt ttgatgagca aaatgaaata 240
agtggtcggt attcttggaa cttccagaaa tccaccagtt ccttcaactt caccatcaca 300
gcctcacaag tcgtggactc agcagtatac ttctgtgctc tgatggatag cagctataaa 360
ttgatcttcg ggagtgggac cagactgctg gtcaggcctg atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780
gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gctga 825
<210> 366
<211> 274
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - TCRalpha)
<400> 366
Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val
1 5 10 15
Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser
20 25 30
Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg
35 40 45
Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu
50 55 60
Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile
65 70 75 80
Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn
85 90 95
Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Leu Met Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Leu Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
180 185 190
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
195 200 205
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
210 215 220
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser
<210> 367
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - TCR Valpha)
<400> 367
Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser Val Val Glu Lys
1 5 10 15
Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg Asp Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu Leu Val Phe Leu
35 40 45
Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile Ser Gly Arg Tyr
50 55 60
Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn Phe Thr Ile Thr
65 70 75 80
Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Met Asp
85 90 95
Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg
100 105 110
Pro Asp
<210> 368
<211> 930
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - TCRbeta)
<400> 368
atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggctccgggc ttggtgctgt cgtctctcaa 60
catccgagct gggttatctg taagagtgga acctctgtga agatcgagtg ccgttccctg 120
gactttcagg ccacaactat gttttggtat cgtcagttcc cgaaacagag tctcatgctg 180
atggcaactt ccaatgaggg ctccaaggcc acatacgagc aaggcgtcga gaaggacaag 240
tttctcatca accatgcaag cctgaccttg tccactctga cagtgaccag tgcccatcct 300
gaagacagca gcttctacat ctgcagtgct tttcttagcg gatccgcaga tacgcagtat 360
tttggcccag gcacccggct gacagtgctc gaggacctga aaaacgtgtt cccacccgag 420
gtcgctgtgt ttgagccatc agaagcagag atctcccaca cccaaaaggc cacactggtg 480
tgcctggcca caggcttcta ccccgaccac gtggagctga gctggtgggt gaatgggaag 540
gaggtgcaca gtggggtcag cacagacccg cagcccctca aggagcagcc cgccctcaat 600
gactccagat actgcctgag cagccgcctg agggtctcgg ccaccttctg gcagaacccc 660
cgcaaccact tccgctgtca agtccagttc tacgggctct cggagaatga cgagtggacc 720
caggataggg ccaaacctgt cacccagatc gtcagcgccg aggcctgggg tagagcagac 780
tgtggcttca cctccgagtc ttaccagcaa ggggtcctgt ctgccaccat cctctatgag 840
atcttgctag ggaaggccac cttgtatgcc gtgctggtca gtgccctcgt gctgatggcc 900
atggtcaaga gaaaggattc cagaggctag 930
<210> 369
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - TCRbeta)
<400> 369
Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala
1 5 10 15
Val Val Ser Gln His Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser
20 25 30
Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe
35 40 45
Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser
50 55 60
Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys
65 70 75 80
Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr
85 90 95
Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Phe Leu
100 105 110
Ser Gly Ser Ala Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe
130 135 140
Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val
145 150 155 160
Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
165 170 175
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro
180 185 190
Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr
225 230 235 240
Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asp Ser Arg Gly
305
<210> 370
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 - TCR Vbeta)
<400> 370
Gly Ala Val Val Ser Gln His Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly
1 5 10 15
Thr Ser Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr
20 25 30
Met Phe Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala
35 40 45
Thr Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys
50 55 60
Asp Lys Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr
65 70 75 80
Val Thr Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala
85 90 95
Phe Leu Ser Gly Ser Ala Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
100 105 110
Leu Thr Val Leu
115
<210> 371
<211> 1490
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 371
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgctgctt cttctcctcc 60
ttctcggacc tggatctgga ttaggagctg tggtttctca gcacccttct tgggtgatct 120
gtaaaagcgg cacaagcgtg aagatcgagt gcagaagcct ggactttcag gccacaacca 180
tgttctggta taggcagttc cccaagcagt ctctgatgct gatggccacc tctaatgagg 240
gctctaaggc cacatatgaa cagggagtgg agaaggacaa gttcctgatc aaccacgcct 300
ctctgaccct gtctaccctg acagttacat ctgcccaccc tgaggatagc agcttttaca 360
tctgtagcgc cttcctgtct ggaagcgccg atacacagta ctttggacct ggcaccagac 420
tgacagtgtt agaagacctg aagaacgtgt tccccccaga ggtggccgtg ttcgagccta 480
gcgaggccga gatcagccac acccagaaag ccaccctcgt gtgcctggcc accggctttt 540
accccgacca cgtggaactg tcttggtggg tcaacggcaa agaggtgcac agcggcgtct 600
gcaccgaccc ccagcccctg aaagagcagc ccgccctgaa cgacagccgg tactgtctga 660
gcagcagact gagagtgtcc gccaccttct ggcagaaccc ccggaaccac ttcagatgcc 720
aggtgcagtt ctacggcctg agcgagaacg acgagtggac ccaggaccgg gccaagcccg 780
tgacccagat cgtgtctgct gaggcctggg gcagagccga ttgcggcttc accagcgaga 840
gctaccagca gggcgtgctg agcgccacca tcctgtacga gatcctgctg ggcaaggcca 900
ccctgtacgc cgtgctggtg tccgccctgg tgctgatggc catggtcaag cggaaggaca 960
gccggggcgg ttccggagcc acgaacttct ctctgttaaa gcaagcagga gacgtggaag 1020
aaaaccccgg tcccatgttg accgcttctc tcttacgtgc cgtgattgcc agcatctgtg 1080
tggtgtcttc tatggcccag aaggttacac aggctcagac agagatcagc gttgtggaga 1140
aggaggatgt gaccctggat tgcgtgtacg agacaagaga taccacctac tacctgttct 1200
ggtacaagca gcctccttct ggcgaactgg tgttcctgat ccggagaaac agctttgatg 1260
agcagaacga gattagcggc aggtatagct ggaacttcca gaagagcacc agcagcttca 1320
acttcaccat cacagcctct caggtggtgg attctgccgt gtacttttgt gccctgatgg 1380
acagcagcta caagctgatc tttggaagcg gcaccagact gctggtgaga cctgatatcc 1440
agaatcctga tcctgccgtg taccagctgc gggacagcaa gagcagcgac 1490
<210> 372
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR04 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 372
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala Val Val Ser Gln
20 25 30
His Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser Val Lys Ile Glu
35 40 45
Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe Trp Tyr Arg Gln
50 55 60
Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser Asn Glu Gly Ser
65 70 75 80
Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys Phe Leu Ile Asn
85 90 95
His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr Ser Ala His Pro
100 105 110
Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Phe Leu Ser Gly Ser Ala
115 120 125
Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp
130 135 140
Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu
145 150 155 160
Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr
165 170 175
Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys
180 185 190
Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln
195 200 205
Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val
210 215 220
Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val
225 230 235 240
Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala
245 250 255
Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp
260 265 270
Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr
275 280 285
Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu
290 295 300
Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp
325 330 335
Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala
340 345 350
Val Ile Ala Ser Ile Cys Val Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr
355 360 365
Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu
370 375 380
Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr
385 390 395 400
Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser
405 410 415
Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln
420 425 430
Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val
435 440 445
Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Met Asp Ser Ser Tyr Lys Leu
450 455 460
Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn
465 470 475 480
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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atgctcctgg agcttatccc actgctgggg atacattttg tcctgagaac tgccagagcc 60
cagtcagtga cccagcctga catccacatc actgtctctg aaggagcctc actggagttg 120
agatgtaact attcctatgg ggcaacacct tatctcttct ggtatgtcca gtcccccggc 180
caaggcctcc agctgctcct gaagtacttt tcaggagaca ctctggttca aggcattaaa 240
ggctttgagg ctgaatttaa gaggagtcaa tcttccttca atctgaggaa accctctgtg 300
cattggagtg atgctgctga gtacttctgt gctgtgggtg atgagaacac aggctttcag 360
aaacttgtat ttggaactgg cacccgactt ctggtcagtc caaatatcca gaaccctgac 420
cctgccgtgt accagctgag agactctaaa tccagtgaca agtctgtctg cctattcacc 480
gattttgatt ctcaaacaaa tgtgtcacaa agtaaggatt ctgatgtgta tatcacagac 540
aaaactgtgc tagacatgag gtctatggac ttcaagagca acagtgctgt ggcctggagc 600
aacaaatctg actttgcatg tgcaaacgcc ttcaacaaca gcattattcc agaagacacc 660
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gtggccgggt ttaatctgct catgacgctg cggctgtggt ccagctga 828
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - TCRalpha)
<400> 374
Met Leu Leu Glu Leu Ile Pro Leu Leu Gly Ile His Phe Val Leu Arg
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Pro Asp Ile His Ile Thr Val
20 25 30
Ser Glu Gly Ala Ser Leu Glu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Ala
35 40 45
Thr Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Gln
50 55 60
Leu Leu Leu Lys Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val Gln Gly Ile Lys
65 70 75 80
Gly Phe Glu Ala Glu Phe Lys Arg Ser Gln Ser Ser Phe Asn Leu Arg
85 90 95
Lys Pro Ser Val His Trp Ser Asp Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val
100 105 110
Gly Asp Glu Asn Thr Gly Phe Gln Lys Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Leu Val Ser Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr
130 135 140
Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr
145 150 155 160
Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val
165 170 175
Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys
180 185 190
Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala
195 200 205
Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser
210 215 220
Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr
225 230 235 240
Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile
245 250 255
Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu
260 265 270
Trp Ser Ser
275
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<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ala Gln Ser Val Thr Gln Pro Asp Ile His Ile Thr Val Ser Glu Gly
1 5 10 15
Ala Ser Leu Glu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr
20 25 30
Leu Phe Trp Tyr Val Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Gln Leu Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - TCRbeta)
<400> 376
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agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccagcgccc ttcgggggac ctacgagcag 360
tacttcgggc cgggcaccag gctcacggtc acagaggacc tgaaaaacgt gttcccaccc 420
gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg 480
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aaggaggtgc acagtggggt cagcacagac ccgcagcccc tcaaggagca gcccgccctc 600
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ccccgcaacc acttccgctg tcaagtccag ttctacgggc tctcggagaa tgacgagtgg 720
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gccatggtca agagaaagga ttccagaggc tag 933
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - TCRbeta)
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Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ala Leu Arg Gly Thr Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val
130 135 140
Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu
145 150 155 160
Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
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Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln
180 185 190
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
195 200 205
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
210 215 220
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
225 230 235 240
Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
245 250 255
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly
260 265 270
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
275 280 285
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
290 295 300
Arg Lys Asp Ser Arg Gly
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 - TCR Vbeta)
<400> 378
Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe
35 40 45
Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ala Leu Arg
85 90 95
Gly Thr Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
100 105 110
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<211> 1496
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha)
<400> 379
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcatc agactccttt 60
gcagggtggc cttttgcttt ctggctgtgg gattagtgga cgtgaaggtt acccagagca 120
gcagatatct ggtgaagaga accggcgaga aggtgttcct ggaatgtgtg caggatatgg 180
accacgagaa catgttctgg tacagacagg accctggact gggactgaga ctgatctact 240
tcagctacga cgtgaagatg aaggagaagg gcgatatccc tgagggctac agcgtgagca 300
gagagaaaaa ggagaggttc agcctgattc tggaaagcgc cagcacaaat cagaccagca 360
tgtacctgtg cgcttctgct ctgagaggca catatgagca gtacttcggc cctggaacaa 420
gactgacagt gacagaggac ctgaagaacg tgttcccccc agaggtggcc gtgttcgagc 480
ctagcgaggc cgagatcagc cacacccaga aagccaccct cgtgtgcctg gccaccggct 540
tttaccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg cacagcggcg 600
tctgcaccga cccccagccc ctgaaagagc agcccgccct gaacgacagc cggtactgtc 660
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ccaccctgta cgccgtgctg gtgtccgccc tggtgctgat ggccatggtc aagcggaagg 960
acagccgggg cggttccgga gccacgaact tctctctgtt aaagcaagca ggagacgtgg 1020
aagaaaaccc cggtcccatg ctgctggaac tgatacccct actgggcatc cactttgtgc 1080
tgagaacagc tagagcccaa tctgtgacac agcccgatat ccacattacc gtgagcgaag 1140
gagcttctct ggaactgaga tgcaactaca gctatggcgc caccccttac cttttctggt 1200
acgtgcagtc tcctggacag ggattacaac tgctgctgaa gtacttctcc ggcgatacac 1260
tggttcaggg cattaagggc tttgaggccg agttcaagag aagccagagc agctttaacc 1320
tgagaaagcc tagcgtgcac tggtctgatg ctgccgagta cttttgtgct gtgggcgacg 1380
agaataccgg atttcagaaa ctggtgttcg gaacaggcac caggctgtta gttagcccca 1440
acatccagaa ccctgatcct gctgtgtacc agctgcggga cagcaagagc agcgac 1496
<210> 380
<211> 497
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR05 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 380
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Ile Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val Gly Leu Val Asp
20 25 30
Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly Glu
35 40 45
Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met Phe
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe Ser
65 70 75 80
Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr Ser
85 90 95
Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser Ala
100 105 110
Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ala Leu Arg Gly
115 120 125
Thr Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu
130 135 140
Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
145 150 155 160
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
165 170 175
Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
180 185 190
Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
195 200 205
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
210 215 220
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
225 230 235 240
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
245 250 255
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
260 265 270
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
275 280 285
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
290 295 300
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser
305 310 315 320
Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
325 330 335
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Glu Leu Ile Pro Leu
340 345 350
Leu Gly Ile His Phe Val Leu Arg Thr Ala Arg Ala Gln Ser Val Thr
355 360 365
Gln Pro Asp Ile His Ile Thr Val Ser Glu Gly Ala Ser Leu Glu Leu
370 375 380
Arg Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val
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Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Gln Leu Leu Leu Lys Tyr Phe Ser Gly
405 410 415
Asp Thr Leu Val Gln Gly Ile Lys Gly Phe Glu Ala Glu Phe Lys Arg
420 425 430
Ser Gln Ser Ser Phe Asn Leu Arg Lys Pro Ser Val His Trp Ser Asp
435 440 445
Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val Gly Asp Glu Asn Thr Gly Phe Gln
450 455 460
Lys Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Leu Val Ser Pro Asn Ile
465 470 475 480
Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser
485 490 495
Asp
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - TCRalpha)
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ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagatcg atggcaccga caagctcatc 360
tttgggactg ggaccagatt acaagtcttt ccaaatatcc agaaccctga ccctgccgtg 420
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ctagacatga ggtctatgga cttcaagagc aacagtgctg tggcctggag caacaaatct 600
gactttgcat gtgcaaacgc cttcaacaac agcattattc cagaagacac cttcttcccc 660
agcccagaaa gttcctgtga tgtcaagctg gtcgagaaaa gctttgaaac agatacgaac 720
ctaaactttc aaaacctgtc agtgattggg ttccgaatcc tcctcctgaa agtggccggg 780
tttaatctgc tcatgacgct gcggctgtgg tccagctga 819
<210> 382
<211> 272
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - TCRalpha)
<400> 382
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
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Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Asp Gly Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln
115 120 125
Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
130 135 140
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
145 150 155 160
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
165 170 175
Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
180 185 190
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
195 200 205
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
210 215 220
Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 383
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - TCR Valpha)
<400> 383
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Asp Gly Thr Asp
85 90 95
Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn
100 105 110
<210> 384
<211> 936
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - TCRbeta)
<400> 384
atgggaatca ggctcctgtg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat 60
gtgaaagtaa cccagagctc gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg 120
gaatgtgtcc aggatatgga ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg 180
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agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccagcagtt taggggacag gatatacgag 360
cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg gtcacagagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acctgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga ggctag 936
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<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - TCRbeta)
<400> 385
Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Leu Gly Asp Arg Ile Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 386
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 - TCR Vbeta)
<400> 386
Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe
35 40 45
Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Gly
85 90 95
Asp Arg Ile Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Thr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 387
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcatc agactccttt 60
gcagggtggc cttttgcttt ctggctgtgg gattagtgga cgtgaaggtt acccagagca 120
gcagatatct ggtgaagaga accggcgaga aggtgttcct ggaatgtgtg caggatatgg 180
accacgagaa catgttctgg tacagacagg accctggact gggactgaga ctgatctact 240
tcagctacga cgtgaagatg aaggagaagg gcgatatccc tgagggctac agcgtgagca 300
gagagaaaaa ggagaggttc agcctgattc tggaaagcgc cagcacaaat cagaccagca 360
tgtacctgtg cgcctcttct ctgggagaca ggatttatga gcagtacttc ggaccaggca 420
caagactgac agtgacagag gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atgaagacct ttgccggatt ctccttcctg ttcctgtggc 1080
tgcagctgga ttgtatgagc agaggcgaag atgtggaaca gagcctgttt ctgagcgtga 1140
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tggacatgaa gcaggaccag agactgaccg tgctgctgaa caagaaggac aagcacctga 1320
gcctgagaat tgccgataca cagacaggag atagcgccat ctacttctgt gccgagatcg 1380
atggcaccga caagctgatc tttggaacag gcacaagact gcaggtgttc cccaatatcc 1440
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<210> 388
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR06 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 388
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Ile Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val Gly Leu Val Asp
20 25 30
Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly Glu
35 40 45
Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met Phe
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe Ser
65 70 75 80
Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr Ser
85 90 95
Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser Ala
100 105 110
Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Gly Asp
115 120 125
Arg Ile Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe
340 345 350
Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu
355 360 365
Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser
370 375 380
Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp
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Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe
405 410 415
Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn
420 425 430
Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly
435 440 445
Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Asp Gly Thr Asp Lys Leu
450 455 460
Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn
465 470 475 480
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
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<211> 822
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - TCRalpha)
<400> 389
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ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagatag aggataacac cgacaagctc 360
atctttggga ctgggaccag attacaagtc tttccaaata tccagaaccc tgaccctgcc 420
gtgtaccagc tgagagactc taaatccagt gacaagtctg tctgcctatt caccgatttt 480
gattctcaaa caaatgtgtc acaaagtaag gattctgatg tgtatatcac agacaaaact 540
gtgctagaca tgaggtctat ggacttcaag agcaacagtg ctgtggcctg gagcaacaaa 600
tctgactttg catgtgcaaa cgccttcaac aacagcatta ttccagaaga caccttcttc 660
cccagcccag aaagttcctg tgatgtcaag ctggtcgaga aaagctttga aacagatacg 720
aacctaaact ttcaaaacct gtcagtgatt gggttccgaa tcctcctcct gaaagtggcc 780
gggtttaatc tgctcatgac gctgcggctg tggtccagct ga 822
<210> 390
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - TCRalpha)
<400> 390
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Glu Asp Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Gln Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
145 150 155 160
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
180 185 190
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
195 200 205
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
210 215 220
Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - TCR Valpha)
<400> 391
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Glu Asp Asn Thr
85 90 95
Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn
100 105 110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - TCRbeta)
<400> 392
atgagcacca ggcttctctg ctggatggcc ctctgtctcc tgggggcaga actctcagaa 60
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ggcccggagc ttctggttca atttcaggat gagagtgtag tagatgattc acagttgcct 240
aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccagcct 300
gcagagcttg gggactcggc catgtatctc tgtgccagca gccccacagg ggaaggcgag 360
cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg gtcacagagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acctgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
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tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga ggctag 936
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<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - TCRbeta)
<400> 393
Met Ser Thr Arg Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Glu Lys Ser Gln Ala Val Ala Phe Trp Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Glu Leu
50 55 60
Leu Val Gln Phe Gln Asp Glu Ser Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Glu Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Pro Thr Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 - TCR Vbeta)
<400> 394
Glu Ala Glu Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr Glu Lys Ser
1 5 10 15
Gln Ala Val Ala Phe Trp Cys Asp Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Glu Leu Leu Val Gln
35 40 45
Phe Gln Asp Glu Ser Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln
65 70 75 80
Pro Ala Glu Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Thr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 395
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgagcacc agactccttt 60
gctggatggc tttgtgtctg cttggagctg agctgtctga agctgaagtt gcccagtctc 120
ccagatacaa gatcaccgag aaatctcagg ctgtggcctt ctggtgtgac cctatttctg 180
gacacgccac cctgtactgg tataggcaaa ttctgggaca aggccctgaa ctgctggtgc 240
aatttcagga tgagagcgtg gtggacgatt ctcaactgcc taaggacagg ttttctgccg 300
agcggctgaa aggagttgat agcaccctga agatccaacc tgctgaactg ggcgattctg 360
ctatgtacct gtgcgcctct tctcctacag gagagggaga acagtatttt ggacctggca 420
ccagactgac agtgacagag gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
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gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atgaagacct ttgccggatt ctccttcctg ttcctgtggc 1080
tgcagctgga ttgtatgagc agaggcgaag atgtggaaca gagcctgttt ctgagcgtga 1140
gagagggaga tagcagcgtg atcaattgca cctacaccga ttctagcagc acctacctgt 1200
actggtacaa gcaggaacct ggagccggat tacaactgct gacctacatc ttcagcaaca 1260
tggacatgaa gcaggaccag agactgaccg tgctgctgaa caagaaggac aagcacctga 1320
gcctgagaat tgccgataca cagacaggag atagcgccat ctacttctgt gccgagatcg 1380
aggacaacac cgacaagctg atctttggaa ccggaacaag actgcaggtg ttccccaaca 1440
tccagaatcc cgatcctgcc gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 396
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR07 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 396
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Ser Thr Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala Glu Leu Ser Glu
20 25 30
Ala Glu Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr Glu Lys Ser Gln
35 40 45
Ala Val Ala Phe Trp Cys Asp Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu Tyr
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Glu Leu Leu Val Gln Phe
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ser Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg Phe
85 90 95
Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro
100 105 110
Ala Glu Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro Thr
115 120 125
Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe
340 345 350
Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu
355 360 365
Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser
370 375 380
Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp
385 390 395 400
Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe
405 410 415
Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn
420 425 430
Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly
435 440 445
Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Glu Asp Asn Thr Asp Lys
450 455 460
Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn Ile Gln
465 470 475 480
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 397
<211> 825
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - TCRalpha)
<400> 397
atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt 60
agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt 120
ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagagaa tagattcagg aaacacacct 360
cttgtctttg gaaagggcac aagactttct gtgattgcaa atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780
gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gctga 825
<210> 398
<211> 274
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - TCRalpha)
<400> 398
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Arg Ile Asp Ser Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Ser Val Ile Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
180 185 190
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
195 200 205
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
210 215 220
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser
<210> 399
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - TCR Valpha)
<400> 399
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Arg Ile Asp Ser Gly
85 90 95
Asn Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala
100 105 110
Asn
<210> 400
<211> 933
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - TCRbeta)
<400> 400
atgggaatca ggctcctgtg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat 60
gtgaaagtaa cccagagctc gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg 120
gaatgtgtcc aggatatgga ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg 180
gggctacggc tgatctattt ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct 240
gaggggtaca gtgtctctag agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc 300
agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccatcgaac ccccgacagg gaacgagcag 360
tacttcgggc cgggcaccag gctcacggtc acagaggacc tgaaaaacgt gttcccaccc 420
gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg 480
gtgtgcctgg ccacaggctt ctaccccgac cacgtggagc tgagctggtg ggtgaatggg 540
aaggaggtgc acagtggggt cagcacagac ccgcagcccc tcaaggagca gcccgccctc 600
aatgactcca gatactgcct gagcagccgc ctgagggtct cggccacctt ctggcagaac 660
ccccgcaacc acttccgctg tcaagtccag ttctacgggc tctcggagaa tgacgagtgg 720
acccaggata gggccaaacc tgtcacccag atcgtcagcg ccgaggcctg gggtagagca 780
gactgtggct tcacctccga gtcttaccag caaggggtcc tgtctgccac catcctctat 840
gagatcttgc tagggaaggc caccttgtat gccgtgctgg tcagtgccct cgtgctgatg 900
gccatggtca agagaaagga ttccagaggc tag 933
<210> 401
<211> 310
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - TCRbeta)
<400> 401
Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ile
100 105 110
Glu Pro Pro Thr Gly Asn Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val
130 135 140
Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu
145 150 155 160
Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
165 170 175
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln
180 185 190
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
195 200 205
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
210 215 220
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
225 230 235 240
Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
245 250 255
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly
260 265 270
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
275 280 285
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
290 295 300
Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 402
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 - TCR Vbeta)
<400> 402
Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe
35 40 45
Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ile Glu Pro Pro
85 90 95
Thr Gly Asn Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
100 105 110
<210> 403
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 403
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcatc agactccttt 60
gcagggtggc cttttgcttt ctggctgtgg gattagtgga cgtgaaggtt acccagagca 120
gcagatatct ggtgaagaga accggcgaga aggtgttcct ggaatgtgtg caggatatgg 180
accacgagaa catgttctgg tacagacagg accctggact gggactgaga ctgatctact 240
tcagctacga cgtgaagatg aaggagaagg gcgatatccc tgagggctac agcgtgagca 300
gagagaaaaa ggagaggttc agcctgattc tggaaagcgc cagcacaaat cagaccagca 360
tgtacctgtg cgccattgaa cctcctaccg gcaatgagca gtatttcgga cctggaacaa 420
gactgaccgt gacagaggac ctgaagaacg tgttcccccc agaggtggcc gtgttcgagc 480
ctagcgaggc cgagatcagc cacacccaga aagccaccct cgtgtgcctg gccaccggct 540
tttaccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg cacagcggcg 600
tctgcaccga cccccagccc ctgaaagagc agcccgccct gaacgacagc cggtactgtc 660
tgagcagcag actgagagtg tccgccacct tctggcagaa cccccggaac cacttcagat 720
gccaggtgca gttctacggc ctgagcgaga acgacgagtg gacccaggac cgggccaagc 780
ccgtgaccca gatcgtgtct gctgaggcct ggggcagagc cgattgcggc ttcaccagcg 840
agagctacca gcagggcgtg ctgagcgcca ccatcctgta cgagatcctg ctgggcaagg 900
ccaccctgta cgccgtgctg gtgtccgccc tggtgctgat ggccatggtc aagcggaagg 960
acagccgggg cggttccgga gccacgaact tctctctgtt aaagcaagca ggagacgtgg 1020
aagaaaaccc cggtcccatg aagacctttg ccggattctc cttcctgttc ctgtggctgc 1080
agctggattg tatgagcaga ggcgaagatg tggaacagag cctgtttctg agcgtgagag 1140
agggagatag cagcgtgatc aattgcacct acaccgattc tagcagcacc tacctgtact 1200
ggtacaagca ggaacctgga gccggattac aactgctgac ctacatcttc agcaacatgg 1260
acatgaagca ggaccagaga ctgaccgtgc tgctgaacaa gaaggacaag cacctgagcc 1320
tgagaattgc cgatacacag acaggagata gcgccatcta cttctgtgcc gagagaatcg 1380
atagcggcaa cacacctctg gtgtttggaa agggcacaag gctgtctgtg attgccaaca 1440
tccagaatcc cgatcctgct gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 404
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR08 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 404
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Ile Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val Gly Leu Val Asp
20 25 30
Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly Glu
35 40 45
Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met Phe
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe Ser
65 70 75 80
Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr Ser
85 90 95
Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser Ala
100 105 110
Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ile Glu Pro Pro Thr
115 120 125
Gly Asn Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu
130 135 140
Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
145 150 155 160
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
165 170 175
Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
180 185 190
Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
195 200 205
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
210 215 220
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
225 230 235 240
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
245 250 255
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
260 265 270
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
275 280 285
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
290 295 300
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser
305 310 315 320
Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
325 330 335
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser
340 345 350
Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp
355 360 365
Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val
370 375 380
Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr
385 390 395 400
Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser
405 410 415
Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys
420 425 430
Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp
435 440 445
Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Arg Ile Asp Ser Gly Asn Thr Pro
450 455 460
Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu Ser Val Ile Ala Asn Ile Gln
465 470 475 480
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 405
<211> 819
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - TCRalpha)
<400> 405
atggcaggca ttcgagcttt atttatgtac ttgtggctgc agctggactg ggtgagcaga 60
ggagagagtg tggggctgca tcttcctacc ctgagtgtcc aggagggtga caactctatt 120
atcaactgtg cttattcaaa cagcgcctca gactacttca tttggtacaa gcaagaatct 180
ggaaaaggtc ctcaattcat tatagacatt cgttcaaata tggacaaaag gcaaggccaa 240
agagtcaccg ttttattgaa taagacagtg aaacatctct ctctgcaaat tgcagctact 300
caacctggag actcagctgt ctacttttgt gcagagattt ttaacgacta caagctcagc 360
tttggagccg gaaccacagt aactgtaaga gcaaatatcc agaaccctga ccctgccgtg 420
taccagctga gagactctaa atccagtgac aagtctgtct gcctattcac cgattttgat 480
tctcaaacaa atgtgtcaca aagtaaggat tctgatgtgt atatcacaga caaaactgtg 540
ctagacatga ggtctatgga cttcaagagc aacagtgctg tggcctggag caacaaatct 600
gactttgcat gtgcaaacgc cttcaacaac agcattattc cagaagacac cttcttcccc 660
agcccagaaa gttcctgtga tgtcaagctg gtcgagaaaa gctttgaaac agatacgaac 720
ctaaactttc aaaacctgtc agtgattggg ttccgaatcc tcctcctgaa agtggccggg 780
tttaatctgc tcatgacgct gcggctgtgg tccagctga 819
<210> 406
<211> 272
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - TCRalpha)
<400> 406
Met Ala Gly Ile Arg Ala Leu Phe Met Tyr Leu Trp Leu Gln Leu Asp
1 5 10 15
Trp Val Ser Arg Gly Glu Ser Val Gly Leu His Leu Pro Thr Leu Ser
20 25 30
Val Gln Glu Gly Asp Asn Ser Ile Ile Asn Cys Ala Tyr Ser Asn Ser
35 40 45
Ala Ser Asp Tyr Phe Ile Trp Tyr Lys Gln Glu Ser Gly Lys Gly Pro
50 55 60
Gln Phe Ile Ile Asp Ile Arg Ser Asn Met Asp Lys Arg Gln Gly Gln
65 70 75 80
Arg Val Thr Val Leu Leu Asn Lys Thr Val Lys His Leu Ser Leu Gln
85 90 95
Ile Ala Ala Thr Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Phe Asn Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr
115 120 125
Val Arg Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
130 135 140
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
145 150 155 160
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
165 170 175
Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
180 185 190
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
195 200 205
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
210 215 220
Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 407
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - TCR Valpha)
<400> 407
Gly Glu Ser Val Gly Leu His Leu Pro Thr Leu Ser Val Gln Glu Gly
1 5 10 15
Asp Asn Ser Ile Ile Asn Cys Ala Tyr Ser Asn Ser Ala Ser Asp Tyr
20 25 30
Phe Ile Trp Tyr Lys Gln Glu Ser Gly Lys Gly Pro Gln Phe Ile Ile
35 40 45
Asp Ile Arg Ser Asn Met Asp Lys Arg Gln Gly Gln Arg Val Thr Val
50 55 60
Leu Leu Asn Lys Thr Val Lys His Leu Ser Leu Gln Ile Ala Ala Thr
65 70 75 80
Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Phe Asn Asp
85 90 95
Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala Asn
100 105 110
<210> 408
<211> 936
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - TCRbeta)
<400> 408
atgggccccc agctccttgg ctatgtggtc ctttgccttc taggagcagg ccccctggaa 60
gcccaagtga cccagaaccc aagatacctc atcacagtga ctggaaagaa gttaacagtg 120
acttgttctc agaatatgaa ccatgagtat atgtcctggt atcgacaaga cccagggctg 180
ggcttaaggc agatctacta ttcaatgaat gttgaggtga ctgataaggg agatgttcct 240
gaagggtaca aagtctctcg aaaagagaag aggaatttcc ccctgatcct ggagtcgccc 300
agccccaacc agacctctct gtacttctgt gccagcagtc aagcgggact aggcaatgag 360
cagttcttcg ggccagggac acggctcacc gtgctagagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acctgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga ggctag 936
<210> 409
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - TCRbeta)
<400> 409
Met Gly Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr
20 25 30
Val Thr Gly Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Gln Ala Gly Leu Gly Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 410
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 - TCR Vbeta)
<400> 410
Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr Val Thr Gly
1 5 10 15
Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His Glu Tyr Met
20 25 30
Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln Ile Tyr Tyr
35 40 45
Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro Glu Gly Tyr
50 55 60
Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile Leu Glu Ser
65 70 75 80
Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Gln Ala
85 90 95
Gly Leu Gly Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Leu
<210> 411
<211> 1490
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 411
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggacct cagcttcttg 60
gatacgttgt gctgtgtctg cttggagctg gacctcttga agctcaggtt acccagaacc 120
ccagatacct gattaccgtg acaggcaaaa agctgaccgt gacatgtagc cagaacatga 180
accacgagta catgagctgg taccggcagg atcctggatt aggcctgaga cagatctact 240
acagcatgaa cgtggaggtg accgataaag gcgacgtgcc tgagggatac aaggtgagca 300
gaaaggagaa gaggaatttc cccctgatcc tggaaagccc aagccccaat cagacaagcc 360
tgtacttttg tgcctcttct caagctggac tgggcaatga gcagttcttc ggccctggca 420
caagactgac agtgttagag gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atggccggca ttagagcact cttcatgtac ctgtggctgc 1080
aactggattg ggtgtctaga ggagagtctg tgggcctgca tcttcctaca ctgtctgttc 1140
aggaaggcga caatagcatc atcaattgcg cctacagcaa cagcgccagc gactacttca 1200
tctggtacaa gcaggagagc ggaaaaggac ctcagttcat catcgacatc cggagcaaca 1260
tggacaagag acagggacag agagtgaccg tgctgctgaa caagacagtg aaacatctga 1320
gcctgcagat tgccgctaca caacctggcg attctgccgt gtacttttgt gccgagatct 1380
tcaacgacta caagctgagc tttggagccg gaaccacagt gaccgtgaga gccaatatcc 1440
agaatcctga tcctgctgtg taccagctgc gggacagcaa gagcagcgac 1490
<210> 412
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR09 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 412
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Pro Gln
1 5 10 15
Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala Gly Pro Leu Glu
20 25 30
Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr Val Thr Gly Lys
35 40 45
Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His Glu Tyr Met Ser
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln Ile Tyr Tyr Ser
65 70 75 80
Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro Glu Gly Tyr Lys
85 90 95
Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile Leu Glu Ser Pro
100 105 110
Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Gln Ala Gly
115 120 125
Leu Gly Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Gly Ile Arg Ala Leu
340 345 350
Phe Met Tyr Leu Trp Leu Gln Leu Asp Trp Val Ser Arg Gly Glu Ser
355 360 365
Val Gly Leu His Leu Pro Thr Leu Ser Val Gln Glu Gly Asp Asn Ser
370 375 380
Ile Ile Asn Cys Ala Tyr Ser Asn Ser Ala Ser Asp Tyr Phe Ile Trp
385 390 395 400
Tyr Lys Gln Glu Ser Gly Lys Gly Pro Gln Phe Ile Ile Asp Ile Arg
405 410 415
Ser Asn Met Asp Lys Arg Gln Gly Gln Arg Val Thr Val Leu Leu Asn
420 425 430
Lys Thr Val Lys His Leu Ser Leu Gln Ile Ala Ala Thr Gln Pro Gly
435 440 445
Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Phe Asn Asp Tyr Lys Leu
450 455 460
Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala Asn Ile Gln Asn
465 470 475 480
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 413
<211> 822
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - TCRalpha)
<400> 413
atgctcctgg agcttatccc actgctgggg atacattttg tcctgagaac tgccagagcc 60
cagtcagtga cccagcctga catccacatc actgtctctg aaggagcctc actggagttg 120
agatgtaact attcctatgg ggcaacacct tatctcttct ggtatgtcca gtcccccggc 180
caaggcctcc agctgctcct gaagtacttt tcaggagaca ctctggttca aggcattaaa 240
ggctttgagg ctgaatttaa gaggagtcaa tcttccttca atctgaggaa accctctgtg 300
cattggagtg atgctgctga gtacttctgt gctgtgggtt cggatagcaa ctatcagtta 360
atctggggcg ctgggaccaa gctaattata aagccagata tccagaaccc tgaccctgcc 420
gtgtaccagc tgagagactc taaatccagt gacaagtctg tctgcctatt caccgatttt 480
gattctcaaa caaatgtgtc acaaagtaag gattctgatg tgtatatcac agacaaaact 540
gtgctagaca tgaggtctat ggacttcaag agcaacagtg ctgtggcctg gagcaacaaa 600
tctgactttg catgtgcaaa cgccttcaac aacagcatta ttccagaaga caccttcttc 660
cccagcccag aaagttcctg tgatgtcaag ctggtcgaga aaagctttga aacagatacg 720
aacctaaact ttcaaaacct gtcagtgatt gggttccgaa tcctcctcct gaaagtggcc 780
gggtttaatc tgctcatgac gctgcggctg tggtccagct ga 822
<210> 414
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - TCRalpha)
<400> 414
Met Leu Leu Glu Leu Ile Pro Leu Leu Gly Ile His Phe Val Leu Arg
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Pro Asp Ile His Ile Thr Val
20 25 30
Ser Glu Gly Ala Ser Leu Glu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Ala
35 40 45
Thr Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Gln
50 55 60
Leu Leu Leu Lys Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val Gln Gly Ile Lys
65 70 75 80
Gly Phe Glu Ala Glu Phe Lys Arg Ser Gln Ser Ser Phe Asn Leu Arg
85 90 95
Lys Pro Ser Val His Trp Ser Asp Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val
100 105 110
Gly Ser Asp Ser Asn Tyr Gln Leu Ile Trp Gly Ala Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Ile Ile Lys Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
145 150 155 160
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
180 185 190
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
195 200 205
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
210 215 220
Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 415
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - TCR Valpha)
<400> 415
Ala Gln Ser Val Thr Gln Pro Asp Ile His Ile Thr Val Ser Glu Gly
1 5 10 15
Ala Ser Leu Glu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr
20 25 30
Leu Phe Trp Tyr Val Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Gln Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val Gln Gly Ile Lys Gly Phe Glu
50 55 60
Ala Glu Phe Lys Arg Ser Gln Ser Ser Phe Asn Leu Arg Lys Pro Ser
65 70 75 80
Val His Trp Ser Asp Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val Gly Ser Asp
85 90 95
Ser Asn Tyr Gln Leu Ile Trp Gly Ala Gly Thr Lys Leu Ile Ile Lys
100 105 110
Pro Asp
<210> 416
<211> 927
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - TCRbeta)
<400> 416
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtc ggactggggc tgatggctac 360
accttcggtt cggggaccag gttaaccgtt gtagaggacc tgaacaaggt gttcccaccc 420
gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg 480
gtgtgcctgg ccacaggctt cttccccgac cacgtggagc tgagctggtg ggtgaatggg 540
aaggaggtgc acagtggggt cagcacggac ccgcagcccc tcaaggagca gcccgccctc 600
aatgactcca gatactgcct gagcagccgc ctgagggtct cggccacctt ctggcagaac 660
ccccgcaacc acttccgctg tcaagtccag ttctacgggc tctcggagaa tgacgagtgg 720
acccaggata gggccaaacc cgtcacccag atcgtcagcg ccgaggcctg gggtagagca 780
gactgtggct ttacctcggt gtcctaccag caaggggtcc tgtctgccac catcctctat 840
gagatcctgc tagggaaggc caccctgtat gctgtgctgg tcagcgccct tgtgttgatg 900
gccatggtca agagaaagga tttctga 927
<210> 417
<211> 308
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - TCRbeta)
<400> 417
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Arg Thr Gly Ala Asp Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val
130 135 140
Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu
145 150 155 160
Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
165 170 175
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln
180 185 190
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
195 200 205
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
210 215 220
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
225 230 235 240
Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
245 250 255
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly
260 265 270
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
275 280 285
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
290 295 300
Arg Lys Asp Phe
305
<210> 418
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 - TCR Vbeta)
<400> 418
Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu Lys Thr Gly
1 5 10 15
Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His Glu Tyr Met
20 25 30
Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr
35 40 45
Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro Asn Gly Tyr
50 55 60
Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg Leu Leu Ser
65 70 75 80
Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Arg Thr
85 90 95
Gly Ala Asp Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Val
100 105 110
<210> 419
<211> 1484
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 419
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgtctatc ggtctgctgt 60
gctgtgctgc tctttctctg ctttgggctg gacctgtgaa tgctggagtt acacaaaccc 120
ccaagttcca agtgctgaag acaggacaga gcatgaccct gcagtgtgct caggacatga 180
atcacgagta catgagctgg tacagacagg atcctggaat gggcctgagg ctgatccact 240
actctgttgg agccggaatt acagatcagg gagaagtgcc aaatggctac aacgtgagca 300
ggagcacaac cgaggacttc cccttaagac tgttgtctgc tgctccatct cagacaagcg 360
tgtacttttg cgccagctcc agaacaggcg ctgatggcta tacatttgga agcggcacaa 420
gactgacagt ggttgaagat ctgaacaagg tgttcccccc agaggtggcc gtgttcgagc 480
cttctgaggc cgagatctcc cacacccaga aagccaccct cgtgtgcctg gccaccggct 540
ttttccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg cactccggcg 600
tgtgcaccga tccccagcct ctgaaagaac agcccgccct gaacgacagc cggtactgcc 660
tgagcagcag actgagagtg tccgccacct tctggcagaa cccccggaac cacttcagat 720
gccaggtgca gttctacggc ctgagcgaga acgacgagtg gacccaggac agagccaagc 780
ccgtgacaca gatcgtgtct gccgaagcct ggggcagagc cgattgcggc tttacctccg 840
tgtcctatca gcagggcgtg ctgagcgcca caatcctgta cgagatcctg ctgggcaagg 900
ccaccctgta cgccgtgctg gtgtctgccc tggtgctgat ggccatggtc aagcggaagg 960
acttcggttc cggagccacg aacttctctc tgttaaagca agcaggagac gtggaagaaa 1020
accccggtcc catgctgctg gaactgatac ccctactggg catccacttt gtgctgagaa 1080
cagctagagc ccaatctgtg acacagcccg atatccacat taccgtgagc gaaggagctt 1140
ctctggaact gagatgcaac tacagctatg gcgccacccc ttaccttttc tggtacgtgc 1200
agtctcctgg acagggatta caactgctgc tgaagtactt ctccggcgat acactggttc 1260
agggcattaa gggctttgag gccgagttca agagaagcca gagcagcttt aacctgagaa 1320
agcctagcgt gcactggtct gatgctgccg agtacttttg tgctgtgggc tccgatagca 1380
attatcagct gatctgggga gccggaacaa agctgatcat caagcctgac atccagaacc 1440
ccgatcctgc tgtgtaccag ctgcgggaca gcaagagcag cgac 1484
<210> 420
<211> 493
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR10 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 420
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Ser Ile Gly
1 5 10 15
Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala Gly Pro Val Asn
20 25 30
Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu Lys Thr Gly Gln
35 40 45
Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His Glu Tyr Met Ser
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr Ser
65 70 75 80
Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro Asn Gly Tyr Asn
85 90 95
Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg Leu Leu Ser Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Arg Thr Gly
115 120 125
Ala Asp Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Val Glu
130 135 140
Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
145 150 155 160
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
165 170 175
Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
180 185 190
Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
195 200 205
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
210 215 220
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
225 230 235 240
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
245 250 255
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
260 265 270
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
275 280 285
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
290 295 300
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe
305 310 315 320
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
325 330 335
Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Glu Leu Ile Pro Leu Leu Gly
340 345 350
Ile His Phe Val Leu Arg Thr Ala Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Pro
355 360 365
Asp Ile His Ile Thr Val Ser Glu Gly Ala Ser Leu Glu Leu Arg Cys
370 375 380
Asn Tyr Ser Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Ser
385 390 395 400
Pro Gly Gln Gly Leu Gln Leu Leu Leu Lys Tyr Phe Ser Gly Asp Thr
405 410 415
Leu Val Gln Gly Ile Lys Gly Phe Glu Ala Glu Phe Lys Arg Ser Gln
420 425 430
Ser Ser Phe Asn Leu Arg Lys Pro Ser Val His Trp Ser Asp Ala Ala
435 440 445
Glu Tyr Phe Cys Ala Val Gly Ser Asp Ser Asn Tyr Gln Leu Ile Trp
450 455 460
Gly Ala Gly Thr Lys Leu Ile Ile Lys Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp
465 470 475 480
Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490
<210> 421
<211> 846
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - TCRalpha)
<400> 421
atggccatgc tcctgggggc atcagtgctg attctgtggc ttcagccaga ctgggtaaac 60
agtcaacaga agaatgatga ccagcaagtt aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag 120
gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta 180
tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag 240
gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct 300
ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaatctcc 360
cttacctcag gaacctacaa atacatcttt ggaacaggca ccaggctgaa ggttttagca 420
aatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag actctaaatc cagtgacaag 480
tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct 540
gatgtgtata tcacagacaa aactgtgcta gacatgaggt ctatggactt caagagcaac 600
agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc 660
attattccag aagacacctt cttccccagc ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc 720
gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc 780
cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc 840
agctga 846
<210> 422
<211> 281
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - TCRalpha)
<400> 422
Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro
1 5 10 15
Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln
20 25 30
Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn
35 40 45
Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys
50 55 60
Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala
85 90 95
Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ile Ser Leu Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr
115 120 125
Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys Val Leu Ala Asn Ile Gln Asn
130 135 140
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys
145 150 155 160
Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln
165 170 175
Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met
180 185 190
Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys
195 200 205
Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu
210 215 220
Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val
225 230 235 240
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser
245 250 255
Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
260 265 270
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
275 280
<210> 423
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - TCR Valpha)
<400> 423
Asp Gln Gln Val Lys Gln Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly
1 5 10 15
Arg Ile Ser Ile Leu Asn Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr
20 25 30
Phe Leu Trp Tyr Lys Lys Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile
35 40 45
Ser Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val
50 55 60
Phe Leu Asn Lys Ser Ala Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser
65 70 75 80
Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ile Ser Leu Thr
85 90 95
Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys Val
100 105 110
Leu Ala Asn
115
<210> 424
<211> 939
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - TCRbeta)
<400> 424
atgggctgca ggctgctctg ctgtgcggtt ctctgtctcc tgggagcagt tcccatagac 60
actgaagtta cccagacacc aaaacacctg gtcatgggaa tgacaaataa gaagtctttg 120
aaatgtgaac aacatatggg gcacagggct atgtattggt acaagcagaa agctaagaag 180
ccaccggagc tcatgtttgt ctacagctat gagaaactct ctataaatga aagtgtgcca 240
agtcgcttct cacctgaatg ccccaacagc tctctcttaa accttcacct acacgccctg 300
cagccagaag actcagccct gtatctctgc gccagcagcc aagatctcgg gacagtctac 360
gagcagtact tcgggccggg caccaggctc acggtcacag aggacctgaa aaacgtgttc 420
ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 480
acactggtgt gcctggccac aggcttctac cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 540
aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc acagacccgc agcccctcaa ggagcagccc 600
gccctcaatg actccagata ctgcctgagc agccgcctga gggtctcggc caccttctgg 660
cagaaccccc gcaaccactt ccgctgtcaa gtccagttct acgggctctc ggagaatgac 720
gagtggaccc aggatagggc caaacctgtc acccagatcg tcagcgccga ggcctggggt 780
agagcagact gtggcttcac ctccgagtct taccagcaag gggtcctgtc tgccaccatc 840
ctctatgaga tcttgctagg gaaggccacc ttgtatgccg tgctggtcag tgccctcgtg 900
ctgatggcca tggtcaagag aaaggattcc agaggctag 939
<210> 425
<211> 312
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - TCRbeta
<400> 425
Met Gly Cys Arg Leu Leu Cys Cys Ala Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Val Pro Ile Asp Thr Glu Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Val Met
20 25 30
Gly Met Thr Asn Lys Lys Ser Leu Lys Cys Glu Gln His Met Gly His
35 40 45
Arg Ala Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Lys Lys Pro Pro Glu Leu
50 55 60
Met Phe Val Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu Ser Ile Asn Glu Ser Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Pro Glu Cys Pro Asn Ser Ser Leu Leu Asn Leu His
85 90 95
Leu His Ala Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Gln Asp Leu Gly Thr Val Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val
130 135 140
Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys
195 200 205
Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg
210 215 220
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp
225 230 235 240
Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala
245 250 255
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln
260 265 270
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
275 280 285
Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met
290 295 300
Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 426
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 - TCR Vbeta)
<400> 426
Asp Thr Glu Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Val Met Gly Met Thr
1 5 10 15
Asn Lys Lys Ser Leu Lys Cys Glu Gln His Met Gly His Arg Ala Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Lys Lys Pro Pro Glu Leu Met Phe Val
35 40 45
Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu Ser Ile Asn Glu Ser Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Pro Glu Cys Pro Asn Ser Ser Leu Leu Asn Leu His Leu His Ala
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Gln Asp
85 90 95
Leu Gly Thr Val Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
100 105 110
Val Thr
<210> 427
<211> 1520
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 427
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggctgt agactgttgt 60
gttgtgctgt gctgtgtctg ttgggagctg tgcctatcga tacagaggtg acccagaccc 120
ctaaacatct ggttatgggc atgaccaaca agaagagcct gaagtgcgag cagcacatgg 180
gccatagggc catgtattgg tataagcaga aggccaagaa acctcctgag ctgatgttcg 240
tgtacagcta cgagaagctg agcatcaacg agagcgtgcc cagcagattt tctcctgagt 300
gccctaattc tagcctgctg aatctgcacc tgcatgctct gcagcctgag gattctgctc 360
tgtacctgtg tgcttcttct caggatcttg gaaccgtgta cgagcagtac tttggccctg 420
gcacaagact gacagtgaca gaggacctga agaacgtgtt ccccccagag gtggccgtgt 480
tcgagcctag cgaggccgag atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca 540
ccggctttta ccccgaccac gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcaca 600
gcggcgtctg caccgacccc cagcccctga aagagcagcc cgccctgaac gacagccggt 660
actgtctgag cagcagactg agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact 720
tcagatgcca ggtgcagttc tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggaccggg 780
ccaagcccgt gacccagatc gtgtctgctg aggcctgggg cagagccgat tgcggcttca 840
ccagcgagag ctaccagcag ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg 900
gcaaggccac cctgtacgcc gtgctggtgt ccgccctggt gctgatggcc atggtcaagc 960
ggaaggacag ccggggcggt tccggagcca cgaacttctc tctgttaaag caagcaggag 1020
acgtggaaga aaaccccggt cccatggcca tgttactagg agcgagcgtg ctgattctgt 1080
ggttacagcc tgattgggtg aactctcagc agaagaacga tgatcagcag gtgaagcaga 1140
acagcccctc tctgtctgtg caggaaggca gaatcagcat cctgaattgc gattacacca 1200
acagcatgtt cgactacttc ctgtggtaca agaagtaccc cgccgagggc cctacctttc 1260
tgatcagcat ctctagcatc aaggacaaga acgaagatgg cagattcacc gtgttcctga 1320
acaagagcgc caagcacctg agcctgcaca ttgtgccttc tcaacctgga gattctgccg 1380
tgtacttttg tgccgccatt agcctgacaa gcggcaccta caagtacatc tttggcacag 1440
gcaccaggct gaaagttctg gccaatatcc agaatcccga tcccgccgtg taccagctgc 1500
gggacagcaa gagcagcgac 1520
<210> 428
<211> 505
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR11 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 428
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Cys Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Cys Ala Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala Val Pro Ile Asp
20 25 30
Thr Glu Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Val Met Gly Met Thr Asn
35 40 45
Lys Lys Ser Leu Lys Cys Glu Gln His Met Gly His Arg Ala Met Tyr
50 55 60
Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Lys Lys Pro Pro Glu Leu Met Phe Val Tyr
65 70 75 80
Ser Tyr Glu Lys Leu Ser Ile Asn Glu Ser Val Pro Ser Arg Phe Ser
85 90 95
Pro Glu Cys Pro Asn Ser Ser Leu Leu Asn Leu His Leu His Ala Leu
100 105 110
Gln Pro Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Gln Asp Leu
115 120 125
Gly Thr Val Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
130 135 140
Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu
145 150 155 160
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
165 170 175
Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu
195 200 205
Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
210 215 220
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
225 230 235 240
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
245 250 255
Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
260 265 270
Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
275 280 285
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
290 295 300
Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys
305 310 315 320
Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln
325 330 335
Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Met Leu Leu Gly
340 345 350
Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro Asp Trp Val Asn Ser Gln
355 360 365
Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln Asn Ser Pro Ser Leu Ser
370 375 380
Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn Cys Asp Tyr Thr Asn Ser
385 390 395 400
Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys Tyr Pro Ala Glu Gly Pro
405 410 415
Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys Asn Glu Asp Gly
420 425 430
Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala Lys His Leu Ser Leu His
435 440 445
Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala
450 455 460
Ile Ser Leu Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr
465 470 475 480
Arg Leu Lys Val Leu Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr
485 490 495
Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
500 505
<210> 429
<211> 816
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - TCRalpha)
<400> 429
atgctcctgc tgctcgtccc agcgttccag gtgattttta ccctgggagg aaccagagcc 60
cagtctgtga cccagcttga cagccaagtc cctgtctttg aagaagcccc tgtggagctg 120
aggtgcaact actcatcgtc tgtttcagtg tatctcttct ggtatgtgca ataccccaac 180
caaggactcc agcttctcct gaagtattta tcaggatcca ccctggttga aagcatcaac 240
ggttttgagg ctgaatttaa caagagtcaa acttccttcc acttgaggaa accctcagtc 300
catataagcg acacggctga gtacttctgt gctgtgacca gggatgacaa gatcatcttt 360
ggaaaaggga cacgacttca tattctcccc aatatccaga accctgaccc tgccgtgtac 420
cagctgagag actctaaatc cagtgacaag tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct 480
caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct gatgtgtata tcacagacaa aactgtgcta 540
gacatgaggt ctatggactt caagagcaac agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac 600
tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc attattccag aagacacctt cttccccagc 660
ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta 720
aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt 780
aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc agctga 816
<210> 430
<211> 271
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - TCRalpha)
<400> 430
Met Leu Leu Leu Leu Val Pro Ala Phe Gln Val Ile Phe Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser Gln Val Pro Val
20 25 30
Phe Glu Glu Ala Pro Val Glu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Ser Ser Val
35 40 45
Ser Val Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Gln Gly Leu Gln
50 55 60
Leu Leu Leu Lys Tyr Leu Ser Gly Ser Thr Leu Val Glu Ser Ile Asn
65 70 75 80
Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Arg
85 90 95
Lys Pro Ser Val His Ile Ser Asp Thr Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val
100 105 110
Thr Arg Asp Asp Lys Ile Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu His Ile
115 120 125
Leu Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp
130 135 140
Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser
145 150 155 160
Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp
165 170 175
Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala
180 185 190
Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn
195 200 205
Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser
210 215 220
Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu
225 230 235 240
Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys
245 250 255
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 431
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - TCR Valpha)
<400> 431
Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser Gln Val Pro Val Phe Glu Glu
1 5 10 15
Ala Pro Val Glu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Ser Ser Val Ser Val Tyr
20 25 30
Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Gln Gly Leu Gln Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Tyr Leu Ser Gly Ser Thr Leu Val Glu Ser Ile Asn Gly Phe Glu
50 55 60
Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Arg Lys Pro Ser
65 70 75 80
Val His Ile Ser Asp Thr Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val Thr Arg Asp
85 90 95
Asp Lys Ile Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu His Ile Leu Pro Asn
100 105 110
<210> 432
<211> 933
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - TCRbeta)
<400> 432
atgggaatca ggctcctgtg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat 60
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gggctacggc tgatctattt ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct 240
gaggggtaca gtgtctctag agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc 300
agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccagcagtt tacaggtttc aggggttgct 360
ggctacacct tcggttcggg gaccaggtta accgttgtag aggacctgaa caaggtgttc 420
ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 480
acactggtgt gcctggccac aggcttcttc cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 540
aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc acggacccgc agcccctcaa ggagcagccc 600
gccctcaatg actccagata ctgcctgagc agccgcctga gggtctcggc caccttctgg 660
cagaaccccc gcaaccactt ccgctgtcaa gtccagttct acgggctctc ggagaatgac 720
gagtggaccc aggatagggc caaacccgtc acccagatcg tcagcgccga ggcctggggt 780
agagcagact gtggctttac ctcggtgtcc taccagcaag gggtcctgtc tgccaccatc 840
ctctatgaga tcctgctagg gaaggccacc ctgtatgctg tgctggtcag cgcccttgtg 900
ttgatggcca tggtcaagag aaaggatttc tga 933
<210> 433
<211> 310
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - TCRbeta)
<400> 433
Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Leu Gln Val Ser Gly Val Ala Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val
130 135 140
Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys
195 200 205
Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg
210 215 220
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp
225 230 235 240
Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala
245 250 255
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln
260 265 270
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
275 280 285
Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met
290 295 300
Val Lys Arg Lys Asp Phe
305 310
<210> 434
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 - TCR Vbeta)
<400> 434
Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe
35 40 45
Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Gln
85 90 95
Val Ser Gly Val Ala Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr
100 105 110
Val Val
<210> 435
<211> 1484
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 435
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcatc agactccttt 60
gcagggtggc cttttgcttt ctggctgtgg gattagtgga cgtgaaggtt acccagagca 120
gcagatatct ggtgaagaga accggcgaga aggtgttcct ggaatgtgtg caggatatgg 180
accacgagaa catgttctgg tacagacagg accctggact gggactgaga ctgatctact 240
tcagctacga cgtgaagatg aaggagaagg gcgatatccc tgagggctac agcgtgagca 300
gagagaaaaa ggagaggttc agcctgattc tggaaagcgc cagcacaaat cagaccagca 360
tgtacctgtg cgcctcttct ctgcaagtgt ctggagttgc tggctacacc tttggatctg 420
gcacaagact gacagtggtg gaggatctga acaaggtgtt ccccccagag gtggccgtgt 480
tcgagccttc tgaggccgag atctcccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca 540
ccggcttttt ccccgaccac gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcact 600
ccggcgtgtg caccgatccc cagcctctga aagaacagcc cgccctgaac gacagccggt 660
actgcctgag cagcagactg agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact 720
tcagatgcca ggtgcagttc tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggacagag 780
ccaagcccgt gacacagatc gtgtctgccg aagcctgggg cagagccgat tgcggcttta 840
cctccgtgtc ctatcagcag ggcgtgctga gcgccacaat cctgtacgag atcctgctgg 900
gcaaggccac cctgtacgcc gtgctggtgt ctgccctggt gctgatggcc atggtcaagc 960
ggaaggactt cggttccgga gccacgaact tctctctgtt aaagcaagca ggagacgtgg 1020
aagaaaaccc cggtcccatg ctgcttcttc tcgttcctgc ctttcaggtg atcttcacac 1080
tgggcggcac aagagctcag tctgttacac agctggattc tcaggtgcct gtgtttgaag 1140
aagctcctgt ggagctgagg tgcaactact cttctagcgt gagcgtgtac ctgttctggt 1200
atgtgcagta ccccaatcag ggactgcagc tgctgctgaa atatctgtct ggctctaccc 1260
tggtggaaag catcaatggc tttgaagccg agttcaacaa gtcccagacc agctttcacc 1320
tgaggaagcc ctctgtgcac atcagcgata cagccgagta cttttgtgct gtgaccagag 1380
acgacaagat catcttcggc aagggcacca gactgcacat cctgcccaat atccagaatc 1440
ctgatcctgc cgtgtaccag ctgcgggaca gcaagagcag cgac 1484
<210> 436
<211> 493
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR12 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 436
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Ile Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val Gly Leu Val Asp
20 25 30
Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly Glu
35 40 45
Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met Phe
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe Ser
65 70 75 80
Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr Ser
85 90 95
Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser Ala
100 105 110
Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Gln Val
115 120 125
Ser Gly Val Ala Gly Tyr Thr Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val
130 135 140
Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu
145 150 155 160
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
165 170 175
Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu
195 200 205
Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
210 215 220
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
225 230 235 240
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
245 250 255
Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
260 265 270
Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
275 280 285
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
290 295 300
Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys
305 310 315 320
Asp Phe Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
325 330 335
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Leu Leu Val Pro Ala
340 345 350
Phe Gln Val Ile Phe Thr Leu Gly Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr
355 360 365
Gln Leu Asp Ser Gln Val Pro Val Phe Glu Glu Ala Pro Val Glu Leu
370 375 380
Arg Cys Asn Tyr Ser Ser Ser Val Ser Val Tyr Leu Phe Trp Tyr Val
385 390 395 400
Gln Tyr Pro Asn Gln Gly Leu Gln Leu Leu Leu Lys Tyr Leu Ser Gly
405 410 415
Ser Thr Leu Val Glu Ser Ile Asn Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys
420 425 430
Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Arg Lys Pro Ser Val His Ile Ser Asp
435 440 445
Thr Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val Thr Arg Asp Asp Lys Ile Ile Phe
450 455 460
Gly Lys Gly Thr Arg Leu His Ile Leu Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp
465 470 475 480
Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490
<210> 437
<211> 822
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - TCRalpha)
<400> 437
atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt 60
agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt 120
ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagatag aggataacac cgacaagctc 360
atctttggga ctgggaccag attacaagtc tttccaaata tccagaaccc tgaccctgcc 420
gtgtaccagc tgagagactc taaatccagt gacaagtctg tctgcctatt caccgatttt 480
gattctcaaa caaatgtgtc acaaagtaag gattctgatg tgtatatcac agacaaaact 540
gtgctagaca tgaggtctat ggacttcaag agcaacagtg ctgtggcctg gagcaacaaa 600
tctgactttg catgtgcaaa cgccttcaac aacagcatta ttccagaaga caccttcttc 660
cccagcccag aaagttcctg tgatgtcaag ctggtcgaga aaagctttga aacagatacg 720
aacctaaact ttcaaaacct gtcagtgatt gggttccgaa tcctcctcct gaaagtggcc 780
gggtttaatc tgctcatgac gctgcggctg tggtccagct ga 822
<210> 438
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - TCRalpha)
<400> 438
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Glu Asp Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Gln Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
145 150 155 160
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
180 185 190
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
195 200 205
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
210 215 220
Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 439
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - TCR Valpha)
<400> 439
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Glu Asp Asn Thr
85 90 95
Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn
100 105 110
<210> 440
<211> 936
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - TCRbeta)
<400> 440
atgagcacca ggcttctctg ctggatggcc ctctgtctcc tgggggcaga actctcagaa 60
gctgaagttg cccagtcccc cagatataag attacagaga aaagccaggc tgtggctttt 120
tggtgtgatc ctatttctgg ccatgctacc ctttactggt accggcagat cctgggacag 180
ggcccggagc ttctggttca atttcaggat gagagtgtag tagatgattc acagttgcct 240
aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccagcct 300
gcagagcttg gggactcggc catgtatctc tgtgccagca gccccacagg ggaaggcgag 360
cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg gtcacagagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acctgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga ggctag 936
<210> 441
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - TCRbeta)
<400> 441
Met Ser Thr Arg Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr
20 25 30
Glu Lys Ser Gln Ala Val Ala Phe Trp Cys Asp Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Glu Leu
50 55 60
Leu Val Gln Phe Gln Asp Glu Ser Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Glu Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Pro Thr Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 442
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 - TCR Vbeta)
<400> 442
Glu Ala Glu Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr Glu Lys Ser
1 5 10 15
Gln Ala Val Ala Phe Trp Cys Asp Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Glu Leu Leu Val Gln
35 40 45
Phe Gln Asp Glu Ser Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln
65 70 75 80
Pro Ala Glu Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Thr
<210> 443
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 443
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgagcacc agactccttt 60
gctggatggc tttgtgtctg cttggagctg agctgtctga agctgaagtt gcccagtctc 120
ccagatacaa gatcaccgag aaatctcagg ctgtggcctt ctggtgtgac cctatttctg 180
gacacgccac cctgtactgg tataggcaaa ttctgggaca aggccctgaa ctgctggtgc 240
aatttcagga tgagagcgtg gtggacgatt ctcaactgcc taaggacagg ttttctgccg 300
agcggctgaa aggagttgat agcaccctga agatccaacc tgctgaactg ggcgattctg 360
ctatgtacct gtgcgcctct tctcctacag gagagggaga acagtatttt ggacctggca 420
ccagactgac agtgacagag gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atgaagacct ttgccggatt ctccttcctg ttcctgtggc 1080
tgcagctgga ttgtatgagc agaggcgaag atgtggaaca gagcctgttt ctgagcgtga 1140
gagagggaga tagcagcgtg atcaattgca cctacaccga ttctagcagc acctacctgt 1200
actggtacaa gcaggaacct ggagccggat tacaactgct gacctacatc ttcagcaaca 1260
tggacatgaa gcaggaccag agactgaccg tgctgctgaa caagaaggac aagcacctga 1320
gcctgagaat tgccgataca cagacaggag atagcgccat ctacttctgt gccgagatcg 1380
aggacaacac cgacaagctg atctttggaa ccggaacaag actgcaggtg ttccccaaca 1440
tccagaatcc cgatcctgcc gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 444
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR13 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 444
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Ser Thr Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala Glu Leu Ser Glu
20 25 30
Ala Glu Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Thr Glu Lys Ser Gln
35 40 45
Ala Val Ala Phe Trp Cys Asp Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu Tyr
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Glu Leu Leu Val Gln Phe
65 70 75 80
Gln Asp Glu Ser Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg Phe
85 90 95
Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro
100 105 110
Ala Glu Leu Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Pro Thr
115 120 125
Gly Glu Gly Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe
340 345 350
Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu
355 360 365
Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser
370 375 380
Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp
385 390 395 400
Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe
405 410 415
Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn
420 425 430
Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly
435 440 445
Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Glu Asp Asn Thr Asp Lys
450 455 460
Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn Ile Gln
465 470 475 480
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 445
<211> 846
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - TCRalpha)
<400> 445
atggccatgc tcctgggggc atcagtgctg attctgtggc ttcagccaga ctgggtaaac 60
agtcaacaga agaatgatga ccagcaagtt aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag 120
gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta 180
tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag 240
gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct 300
ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaatctcc 360
cttacctcag gaacctacaa atacatcttt ggaacaggca ccaggctgaa ggttttagca 420
aatatccaga accctgaccc tgccgtgtac cagctgagag actctaaatc cagtgacaag 480
tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct 540
gatgtgtata tcacagacaa aactgtgcta gacatgaggt ctatggactt caagagcaac 600
agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc 660
attattccag aagacacctt cttccccagc ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc 720
gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc 780
cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc 840
agctga 846
<210> 446
<211> 281
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - TCRalpha)
<400> 446
Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro
1 5 10 15
Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln
20 25 30
Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn
35 40 45
Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys
50 55 60
Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala
85 90 95
Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala
100 105 110
Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ile Ser Leu Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr
115 120 125
Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys Val Leu Ala Asn Ile Gln Asn
130 135 140
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys
145 150 155 160
Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln
165 170 175
Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met
180 185 190
Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys
195 200 205
Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu
210 215 220
Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val
225 230 235 240
Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser
245 250 255
Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu
260 265 270
Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
275 280
<210> 447
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - TCR Valpha)
<400> 447
Asp Gln Gln Val Lys Gln Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly
1 5 10 15
Arg Ile Ser Ile Leu Asn Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr
20 25 30
Phe Leu Trp Tyr Lys Lys Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile
35 40 45
Ser Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val
50 55 60
Phe Leu Asn Lys Ser Ala Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser
65 70 75 80
Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ile Ser Leu Thr
85 90 95
Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys Val
100 105 110
Leu Ala Asn
115
<210> 448
<211> 939
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - TCRbeta)
<400> 448
atgggctgca ggctgctctg ctgtgcggtt ctctgtctcc tgggagcagt tcccatagac 60
actgaagtta cccagacacc aaaacacctg gtcatgggaa tgacaaataa gaagtctttg 120
aaatgtgaac aacatatggg gcacagggct atgtattggt acaagcagaa agctaagaag 180
ccaccggagc tcatgtttgt ctacagctat gagaaactct ctataaatga aagtgtgcca 240
agtcgcttct cacctgaatg ccccaacagc tctctcttaa accttcacct acacgccctg 300
cagccagaag actcagccct gtatctctgc gccagcagcc aagatctcgg gacagtctac 360
gagcagtact tcgggccggg caccaggctc acggtcacag aggacctgaa aaacgtgttc 420
ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 480
acactggtgt gcctggccac aggcttctac cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 540
aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc acagacccgc agcccctcaa ggagcagccc 600
gccctcaatg actccagata ctgcctgagc agccgcctga gggtctcggc caccttctgg 660
cagaaccccc gcaaccactt ccgctgtcaa gtccagttct acgggctctc ggagaatgac 720
gagtggaccc aggatagggc caaacctgtc acccagatcg tcagcgccga ggcctggggt 780
agagcagact gtggcttcac ctccgagtct taccagcaag gggtcctgtc tgccaccatc 840
ctctatgaga tcttgctagg gaaggccacc ttgtatgccg tgctggtcag tgccctcgtg 900
ctgatggcca tggtcaagag aaaggattcc agaggctag 939
<210> 449
<211> 312
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - TCRbeta)
<400> 449
Met Gly Cys Arg Leu Leu Cys Cys Ala Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Val Pro Ile Asp Thr Glu Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Val Met
20 25 30
Gly Met Thr Asn Lys Lys Ser Leu Lys Cys Glu Gln His Met Gly His
35 40 45
Arg Ala Met Tyr Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Lys Lys Pro Pro Glu Leu
50 55 60
Met Phe Val Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu Ser Ile Asn Glu Ser Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Pro Glu Cys Pro Asn Ser Ser Leu Leu Asn Leu His
85 90 95
Leu His Ala Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Gln Asp Leu Gly Thr Val Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr
115 120 125
Arg Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val
130 135 140
Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala
145 150 155 160
Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu
165 170 175
Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp
180 185 190
Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys
195 200 205
Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg
210 215 220
Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp
225 230 235 240
Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala
245 250 255
Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln
260 265 270
Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys
275 280 285
Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met
290 295 300
Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 450
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 - TCR Vbeta)
<400> 450
Asp Thr Glu Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Val Met Gly Met Thr
1 5 10 15
Asn Lys Lys Ser Leu Lys Cys Glu Gln His Met Gly His Arg Ala Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Lys Lys Pro Pro Glu Leu Met Phe Val
35 40 45
Tyr Ser Tyr Glu Lys Leu Ser Ile Asn Glu Ser Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Pro Glu Cys Pro Asn Ser Ser Leu Leu Asn Leu His Leu His Ala
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Gln Asp
85 90 95
Leu Gly Thr Val Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
100 105 110
Val Thr
<210> 451
<211> 1520
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 451
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggctgt agactgttgt 60
gttgtgctgt gctgtgtctg ttgggagctg tgcctatcga tacagaggtg acccagaccc 120
ctaaacatct ggttatgggc atgaccaaca agaagagcct gaagtgcgag cagcacatgg 180
gccatagggc catgtattgg tataagcaga aggccaagaa acctcctgag ctgatgttcg 240
tgtacagcta cgagaagctg agcatcaacg agagcgtgcc cagcagattt tctcctgagt 300
gccctaattc tagcctgctg aatctgcacc tgcatgctct gcagcctgag gattctgctc 360
tgtacctgtg tgcttcttct caggatcttg gaaccgtgta cgagcagtac tttggccctg 420
gcacaagact gacagtgaca gaggacctga agaacgtgtt ccccccagag gtggccgtgt 480
tcgagcctag cgaggccgag atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca 540
ccggctttta ccccgaccac gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcaca 600
gcggcgtctg caccgacccc cagcccctga aagagcagcc cgccctgaac gacagccggt 660
actgtctgag cagcagactg agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact 720
tcagatgcca ggtgcagttc tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggaccggg 780
ccaagcccgt gacccagatc gtgtctgctg aggcctgggg cagagccgat tgcggcttca 840
ccagcgagag ctaccagcag ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg 900
gcaaggccac cctgtacgcc gtgctggtgt ccgccctggt gctgatggcc atggtcaagc 960
ggaaggacag ccggggcggt tccggagcca cgaacttctc tctgttaaag caagcaggag 1020
acgtggaaga aaaccccggt cccatggcca tgttactagg agcgagcgtg ctgattctgt 1080
ggttacagcc tgattgggtg aactctcagc agaagaacga tgatcagcag gtgaagcaga 1140
acagcccctc tctgtctgtg caggaaggca gaatcagcat cctgaattgc gattacacca 1200
acagcatgtt cgactacttc ctgtggtaca agaagtaccc cgccgagggc cctacctttc 1260
tgatcagcat ctctagcatc aaggacaaga acgaagatgg cagattcacc gtgttcctga 1320
acaagagcgc caagcacctg agcctgcaca ttgtgccttc tcaacctgga gattctgccg 1380
tgtacttttg tgccgccatt agcctgacaa gcggcaccta caagtacatc tttggcacag 1440
gcaccaggct gaaagttctg gccaatatcc agaatcccga tcccgccgtg taccagctgc 1500
gggacagcaa gagcagcgac 1520
<210> 452
<211> 505
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR14 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 452
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Cys Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Cys Ala Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala Val Pro Ile Asp
20 25 30
Thr Glu Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Val Met Gly Met Thr Asn
35 40 45
Lys Lys Ser Leu Lys Cys Glu Gln His Met Gly His Arg Ala Met Tyr
50 55 60
Trp Tyr Lys Gln Lys Ala Lys Lys Pro Pro Glu Leu Met Phe Val Tyr
65 70 75 80
Ser Tyr Glu Lys Leu Ser Ile Asn Glu Ser Val Pro Ser Arg Phe Ser
85 90 95
Pro Glu Cys Pro Asn Ser Ser Leu Leu Asn Leu His Leu His Ala Leu
100 105 110
Gln Pro Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Gln Asp Leu
115 120 125
Gly Thr Val Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
130 135 140
Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu
145 150 155 160
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
165 170 175
Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu
195 200 205
Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg
210 215 220
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
225 230 235 240
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
245 250 255
Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
260 265 270
Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
275 280 285
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
290 295 300
Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys
305 310 315 320
Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln
325 330 335
Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Met Leu Leu Gly
340 345 350
Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro Asp Trp Val Asn Ser Gln
355 360 365
Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln Asn Ser Pro Ser Leu Ser
370 375 380
Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn Cys Asp Tyr Thr Asn Ser
385 390 395 400
Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys Tyr Pro Ala Glu Gly Pro
405 410 415
Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys Asn Glu Asp Gly
420 425 430
Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala Lys His Leu Ser Leu His
435 440 445
Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ala
450 455 460
Ile Ser Leu Thr Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr
465 470 475 480
Arg Leu Lys Val Leu Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr
485 490 495
Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
500 505
<210> 453
<211> 819
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - TCRalpha)
<400> 453
atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt 60
agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt 120
ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagatga tggacaccga caagctcatc 360
tttgggactg ggaccagatt acaagtcttt ccaaatatcc agaaccctga ccctgccgtg 420
taccagctga gagactctaa atccagtgac aagtctgtct gcctattcac cgattttgat 480
tctcaaacaa atgtgtcaca aagtaaggat tctgatgtgt atatcacaga caaaactgtg 540
ctagacatga ggtctatgga cttcaagagc aacagtgctg tggcctggag caacaaatct 600
gactttgcat gtgcaaacgc cttcaacaac agcattattc cagaagacac cttcttcccc 660
agcccagaaa gttcctgtga tgtcaagctg gtcgagaaaa gctttgaaac agatacgaac 720
ctaaactttc aaaacctgtc agtgattggg ttccgaatcc tcctcctgaa agtggccggg 780
tttaatctgc tcatgacgct gcggctgtgg tccagctga 819
<210> 454
<211> 272
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - TCRalpha)
<400> 454
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Met Met Asp Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln
115 120 125
Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
130 135 140
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
145 150 155 160
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
165 170 175
Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
180 185 190
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
195 200 205
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
210 215 220
Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn
225 230 235 240
Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu
245 250 255
Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265 270
<210> 455
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - TCR Valpha)
<400> 455
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Met Met Asp Thr Asp
85 90 95
Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn
100 105 110
<210> 456
<211> 936
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - TCRbeta)
<400> 456
atgggcacca ggctcctctg ctgggcggcc ctctgtctcc tgggagcaga actcacagaa 60
gctggagttg cccagtctcc cagatataag attatagaga aaaggcagag tgtggctttt 120
tggtgcaatc ctatatctgg ccatgctacc ctttactggt accagcagat cctgggacag 180
ggcccaaagc ttctgattca gtttcagaat aacggtgtag tggatgattc acagttgcct 240
aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccaacct 300
gcaaagcttg aggactcggc cgtgtatctc tgtgccagca gcttgcctag cgggaatgag 360
cagttcttcg ggccagggac acggctcacc gtgctagagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acctgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga ggctag 936
<210> 457
<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - TCRbeta)
<400> 457
Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile
20 25 30
Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His
35 40 45
Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro
65 70 75 80
Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu
85 90 95
Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala
100 105 110
Ser Ser Leu Pro Ser Gly Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 458
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 - TCR Vbeta)
<400> 458
Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile Glu Lys Arg
1 5 10 15
Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu Leu Ile Gln
35 40 45
Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln
65 70 75 80
Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu
85 90 95
Pro Ser Gly Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Leu
<210> 459
<211> 1490
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 459
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcaca agacttctct 60
gttgggctgc tctttgtctg cttggagctg aactgacaga agctggagtt gcccagtctc 120
ctaggtacaa gatcatcgag aagaggcagt ctgtggcctt ttggtgcaat cccattagcg 180
gacacgccac cctgtactgg tatcagcaaa ttctgggaca aggccctaaa ctgctgatcc 240
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agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atgaagacct ttgccggatt ctccttcctg ttcctgtggc 1080
tgcagctgga ttgtatgagc agaggcgaag atgtggaaca gagcctgttt ctgagcgtga 1140
gagagggaga tagcagcgtg atcaattgca cctacaccga ttctagcagc acctacctgt 1200
actggtacaa gcaggaacct ggagccggat tacaactgct gacctacatc ttcagcaaca 1260
tggacatgaa gcaggaccag agactgaccg tgctgctgaa caagaaggac aagcacctga 1320
gcctgagaat tgccgataca cagacaggag atagcgccat ctacttctgt gccgagatga 1380
tggacaccga caagctgatc tttggaacag gcaccagact gcaggtgttc cccaatatcc 1440
agaatcctga tcctgccgtg taccagctgc gggacagcaa gagcagcgac 1490
<210> 460
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR15 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 460
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Thr Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala Glu Leu Thr Glu
20 25 30
Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile Glu Lys Arg Gln
35 40 45
Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu Tyr
50 55 60
Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu Leu Ile Gln Phe
65 70 75 80
Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg Phe
85 90 95
Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro
100 105 110
Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Pro
115 120 125
Ser Gly Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe
340 345 350
Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu
355 360 365
Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser
370 375 380
Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp
385 390 395 400
Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe
405 410 415
Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn
420 425 430
Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly
435 440 445
Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Met Met Asp Thr Asp Lys Leu
450 455 460
Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln Val Phe Pro Asn Ile Gln Asn
465 470 475 480
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 461
<211> 825
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - TCRalpha)
<400> 461
atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt 60
agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt 120
ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagatcg tagataacca gggaggaaag 360
cttatcttcg gacagggaac ggagttatct gtgaaaccca atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780
gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gctga 825
<210> 462
<211> 274
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - TCRalpha)
<400> 462
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
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Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu
100 105 110
Ile Val Asp Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu
115 120 125
Leu Ser Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
180 185 190
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
195 200 205
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
210 215 220
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - TCR Valpha)
<400> 463
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Val Asp Asn Gln
85 90 95
Gly Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser Val Lys Pro
100 105 110
Asn
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - TCRbeta)
<400> 464
atggcctccc tgctcttctt ctgtggggcc ttttatctcc tgggaacagg gtccatggat 60
gctgatgtta cccagacccc aaggaatagg atcacaaaga caggaaagag gattatgctg 120
gaatgttctc agactaaggg tcatgataga atgtactggt atcgacaaga cccaggactg 180
ggcctacggt tgatctatta ctcctttgat gtcaaagata taaacaaagg agagatctct 240
gatggataca gtgtctctcg acaggcacag gctaaattct ccctgtccct agagtctgcc 300
atccccaacc agacagctct ttacttctgt gccaccagtg gacagggggg cgatgagcag 360
ttcttcgggc cagggacacg gctcaccgtg ctagaggacc tgaaaaacgt gttcccaccc 420
gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg 480
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aaggaggtgc acagtggggt cagcacagac ccgcagcccc tcaaggagca gcccgccctc 600
aatgactcca gatactgcct gagcagccgc ctgagggtct cggccacctt ctggcagaac 660
ccccgcaacc acttccgctg tcaagtccag ttctacgggc tctcggagaa tgacgagtgg 720
acccaggata gggccaaacc tgtcacccag atcgtcagcg ccgaggcctg gggtagagca 780
gactgtggct tcacctccga gtcttaccag caaggggtcc tgtctgccac catcctctat 840
gagatcttgc tagggaaggc caccttgtat gccgtgctgg tcagtgccct cgtgctgatg 900
gccatggtca agagaaagga ttccagaggc tag 933
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<211> 310
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - TCRbeta)
<400> 465
Met Ala Ser Leu Leu Phe Phe Cys Gly Ala Phe Tyr Leu Leu Gly Thr
1 5 10 15
Gly Ser Met Asp Ala Asp Val Thr Gln Thr Pro Arg Asn Arg Ile Thr
20 25 30
Lys Thr Gly Lys Arg Ile Met Leu Glu Cys Ser Gln Thr Lys Gly His
35 40 45
Asp Arg Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Phe Asp Val Lys Asp Ile Asn Lys Gly Glu Ile Ser
65 70 75 80
Asp Gly Tyr Ser Val Ser Arg Gln Ala Gln Ala Lys Phe Ser Leu Ser
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ile Pro Asn Gln Thr Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Thr
100 105 110
Ser Gly Gln Gly Gly Asp Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val
130 135 140
Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu
145 150 155 160
Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
165 170 175
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln
180 185 190
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
195 200 205
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
210 215 220
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
225 230 235 240
Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
245 250 255
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly
260 265 270
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
275 280 285
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
290 295 300
Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 - TCR Vbeta)
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Asp Ala Asp Val Thr Gln Thr Pro Arg Asn Arg Ile Thr Lys Thr Gly
1 5 10 15
Lys Arg Ile Met Leu Glu Cys Ser Gln Thr Lys Gly His Asp Arg Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Tyr
35 40 45
Ser Phe Asp Val Lys Asp Ile Asn Lys Gly Glu Ile Ser Asp Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Gln Ala Gln Ala Lys Phe Ser Leu Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ile Pro Asn Gln Thr Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Thr Ser Gly Gln
85 90 95
Gly Gly Asp Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
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acagcttcga cgtgaaggac atcaacaagg gcgagatctc tgatggctac agcgtgagca 300
gacaggctca ggccaagttt tctctgtctc tggaatctgc catccctaat cagacagccc 360
tgtacttttg cgccacaagc ggccaaggag gagatgagca gttttttgga ccaggaacaa 420
gactgaccgt gttagaggac ctgaagaacg tgttcccccc agaggtggcc gtgttcgagc 480
ctagcgaggc cgagatcagc cacacccaga aagccaccct cgtgtgcctg gccaccggct 540
tttaccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg cacagcggcg 600
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ccgtgaccca gatcgtgtct gctgaggcct ggggcagagc cgattgcggc ttcaccagcg 840
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acagccgggg cggttccgga gccacgaact tctctctgtt aaagcaagca ggagacgtgg 1020
aagaaaaccc cggtcccatg aagacctttg ccggattctc cttcctgttc ctgtggctgc 1080
agctggattg tatgagcaga ggcgaagatg tggaacagag cctgtttctg agcgtgagag 1140
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ggtacaagca ggaacctgga gccggattac aactgctgac ctacatcttc agcaacatgg 1260
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tgagaattgc cgatacacag acaggagata gcgccatcta cttctgtgcc gagatcgtgg 1380
acaatcaggg cggaaagctg atttttggac agggaacaga gctgagcgtg aagcccaaca 1440
tccagaatcc tgatcctgcc gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 468
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR16 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 468
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Ala Ser Leu
1 5 10 15
Leu Phe Phe Cys Gly Ala Phe Tyr Leu Leu Gly Thr Gly Ser Met Asp
20 25 30
Ala Asp Val Thr Gln Thr Pro Arg Asn Arg Ile Thr Lys Thr Gly Lys
35 40 45
Arg Ile Met Leu Glu Cys Ser Gln Thr Lys Gly His Asp Arg Met Tyr
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Tyr Ser
65 70 75 80
Phe Asp Val Lys Asp Ile Asn Lys Gly Glu Ile Ser Asp Gly Tyr Ser
85 90 95
Val Ser Arg Gln Ala Gln Ala Lys Phe Ser Leu Ser Leu Glu Ser Ala
100 105 110
Ile Pro Asn Gln Thr Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Thr Ser Gly Gln Gly
115 120 125
Gly Asp Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu
130 135 140
Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
145 150 155 160
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
165 170 175
Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
180 185 190
Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
195 200 205
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
210 215 220
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
225 230 235 240
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
245 250 255
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
260 265 270
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
275 280 285
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
290 295 300
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser
305 310 315 320
Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
325 330 335
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser
340 345 350
Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp
355 360 365
Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val
370 375 380
Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr
385 390 395 400
Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser
405 410 415
Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys
420 425 430
Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp
435 440 445
Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Ile Val Asp Asn Gln Gly Gly Lys
450 455 460
Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser Val Lys Pro Asn Ile Gln
465 470 475 480
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - TCRalpha)
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cctgtcctcc tggtgacagt agttacgggt ggagaagtga agaagctgaa gagactaacc 240
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gatacaggcc tctacctctg tgcagggtct aacgactaca agctcagctt tggagccgga 360
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - TCRalpha)
<400> 470
Met Val Leu Lys Phe Ser Val Ser Ile Leu Trp Ile Gln Leu Ala Trp
1 5 10 15
Val Ser Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln
20 25 30
Glu Gly Glu Asn Leu Thr Val Tyr Cys Asn Ser Ser Ser Val Phe Ser
35 40 45
Ser Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Glu Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu
50 55 60
Val Thr Val Val Thr Gly Gly Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr
65 70 75 80
Phe Gln Phe Gly Asp Ala Arg Lys Asp Ser Ser Leu His Ile Thr Ala
85 90 95
Ala Gln Pro Gly Asp Thr Gly Leu Tyr Leu Cys Ala Gly Ser Asn Asp
100 105 110
Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala Asn
115 120 125
Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser
130 135 140
Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn
145 150 155 160
Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val
165 170 175
Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp
180 185 190
Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile
195 200 205
Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val
210 215 220
Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln
225 230 235 240
Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly
245 250 255
Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
260 265
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - TCR Valpha)
<400> 471
Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Leu Thr Val Tyr Cys Asn Ser Ser Ser Val Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Gln Trp Tyr Arg Gln Glu Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu Val Thr
35 40 45
Val Val Thr Gly Gly Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr Phe Gln
50 55 60
Phe Gly Asp Ala Arg Lys Asp Ser Ser Leu His Ile Thr Ala Ala Gln
65 70 75 80
Pro Gly Asp Thr Gly Leu Tyr Leu Cys Ala Gly Ser Asn Asp Tyr Lys
85 90 95
Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala Asn
100 105 110
<210> 472
<211> 936
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - TCRbeta)
<400> 472
atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca gcaggctccg ggcttggtgc tgtcgtctct 60
caacatccga gcagggttat ctgtaagagt ggaacctctg tgaagatcga gtgccgttcc 120
ctggactttc aggccacaac tatgttttgg tatcgtcagt tcccgaaaaa gagtctcatg 180
ctgatggcaa cttccaatga gggctccaag gccacatacg agcaaggcgt cgagaaggac 240
aagtttctca tcaaccatgc aagcctgacc ttgtccactc tgacagtgac cagtgcccat 300
cctgaagaca gcagcttcta catctgcagt gccgatagac tagcgggagg ggaagagacc 360
cagtacttcg ggccaggcac gcggctcctg gtgctcgagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatactg cctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
aacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acctgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggccatgg tcaagagaaa ggattccaga ggctag 936
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<211> 311
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - TCRbeta)
<400> 473
Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ser Gly Leu Gly
1 5 10 15
Ala Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr
20 25 30
Ser Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met
35 40 45
Phe Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Lys Ser Leu Met Leu Met Ala Thr
50 55 60
Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp
65 70 75 80
Lys Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val
85 90 95
Thr Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Asp
100 105 110
Arg Leu Ala Gly Gly Glu Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg
115 120 125
Leu Leu Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 474
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 - TCRbeta)
<400> 474
Gly Ala Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly
1 5 10 15
Thr Ser Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr
20 25 30
Met Phe Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Lys Ser Leu Met Leu Met Ala
35 40 45
Thr Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys
50 55 60
Asp Lys Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr
65 70 75 80
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85 90 95
Asp Arg Leu Ala Gly Gly Glu Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Arg Leu Leu Val Leu
115
<210> 475
<211> 1478
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 475
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgctgctt cttctcctcc 60
ttctcggacc tgctggatct ggattaggag ctgttgtgtc tcagcaccct tctagagtga 120
tctgcaaaag cggcaccagc gtgaagatcg agtgtagaag cctggacttt caggccacaa 180
ccatgttctg gtataggcag ttccccaaga agagcctgat gctgatggcc acctctaatg 240
agggcagcaa agccacatat gaacagggag tggagaagga caagttcctg atcaaccacg 300
cctctctgac cctgtctacc ctgacagtta catctgccca ccctgaggat agcagctttt 360
acatctgtag cgccgacaga cttgctggag gagaggaaac acagtacttt ggccctggca 420
ccagactgtt agtgttagag gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atggtgctga agttctctgt ctcgatcctg tggatccagc 1080
ttgcttgggt gtctacacag ctgctggaac agtctcctca gtttctgagc attcaggaag 1140
gcgagaatct gaccgtgtac tgcaacagca gcagcgtgtt tagcagctta cagtggtaca 1200
gacaggagcc tggagaagga ccagtgttac tggtgacagt ggtgacagga ggagaagtga 1260
agaagctgaa gagactgacc ttccagttcg gcgatgccag aaaggatagc tctctgcaca 1320
tcacagctgc tcaacctgga gatacaggcc tgtatctgtg tgccggcagc aatgactata 1380
agctgagctt tggagccgga acaaccgtga cagtgagagc caatatccag aaccccgatc 1440
ctgctgtgta ccagctgcgg gacagcaaga gcagcgac 1478
<210> 476
<211> 491
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR17 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 476
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ser Gly Leu Gly Ala Val Val Ser
20 25 30
Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser Val Lys Ile
35 40 45
Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe Trp Tyr Arg
50 55 60
Gln Phe Pro Lys Lys Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser Asn Glu Gly
65 70 75 80
Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys Phe Leu Ile
85 90 95
Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr Ser Ala His
100 105 110
Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Asp Arg Leu Ala Gly
115 120 125
Gly Glu Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Leu Val Leu
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Val Leu Lys Phe Ser Val
340 345 350
Ser Ile Leu Trp Ile Gln Leu Ala Trp Val Ser Thr Gln Leu Leu Glu
355 360 365
Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln Glu Gly Glu Asn Leu Thr Val
370 375 380
Tyr Cys Asn Ser Ser Ser Val Phe Ser Ser Leu Gln Trp Tyr Arg Gln
385 390 395 400
Glu Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu Val Thr Val Val Thr Gly Gly
405 410 415
Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr Phe Gln Phe Gly Asp Ala Arg
420 425 430
Lys Asp Ser Ser Leu His Ile Thr Ala Ala Gln Pro Gly Asp Thr Gly
435 440 445
Leu Tyr Leu Cys Ala Gly Ser Asn Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala
450 455 460
Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
465 470 475 480
Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490
<210> 477
<211> 825
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - TCRalpha)
<400> 477
atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt 60
agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt 120
ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct 180
ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa 240
agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc 300
cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagtacttc tggataacca gggaggaaag 360
cttatcttcg gacagggaac ggagttatct gtgaaaccca atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780
gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gctga 825
<210> 478
<211> 274
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - TCRalpha)
<400> 478
Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu
1 5 10 15
Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser
35 40 45
Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu
50 55 60
Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln
65 70 75 80
Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg
85 90 95
Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Val
100 105 110
Leu Leu Asp Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu
115 120 125
Leu Ser Val Lys Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
180 185 190
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
195 200 205
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
210 215 220
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser
<210> 479
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - TCR Valpha)
<400> 479
Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
35 40 45
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu
50 55 60
Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Val Leu Leu Asp Asn Gln
85 90 95
Gly Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser Val Lys Pro
100 105 110
Asn
<210> 480
<211> 933
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - TCRbeta)
<400> 480
atgggaatca ggctcctgtg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat 60
gtgaaagtaa cccagagctc gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg 120
gaatgtgtcc aggatatgga ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg 180
gggctacggc tgatctattt ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct 240
gaggggtaca gtgtctctag agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc 300
agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccagcaggg gtctgtccac agatacgcag 360
tattttggcc caggcacccg gctgacagtg ctcgaggacc tgaaaaacgt gttcccaccc 420
gaggtcgctg tgtttgagcc atcagaagca gagatctccc acacccaaaa ggccacactg 480
gtgtgcctgg ccacaggctt ctaccccgac cacgtggagc tgagctggtg ggtgaatggg 540
aaggaggtgc acagtggggt cagcacagac ccgcagcccc tcaaggagca gcccgccctc 600
aatgactcca gatactgcct gagcagccgc ctgagggtct cggccacctt ctggcagaac 660
ccccgcaacc acttccgctg tcaagtccag ttctacgggc tctcggagaa tgacgagtgg 720
acccaggata gggccaaacc tgtcacccag atcgtcagcg ccgaggcctg gggtagagca 780
gactgtggct tcacctccga gtcttaccag caaggggtcc tgtctgccac catcctctat 840
gagatcttgc tagggaaggc caccttgtat gccgtgctgg tcagtgccct cgtgctgatg 900
gccatggtca agagaaagga ttccagaggc tag 933
<210> 481
<211> 310
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - TCRbeta)
<400> 481
Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys
20 25 30
Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His
35 40 45
Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile
85 90 95
Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Arg Gly Leu Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
115 120 125
Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val
130 135 140
Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu
145 150 155 160
Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
165 170 175
Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln
180 185 190
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
195 200 205
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
210 215 220
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
225 230 235 240
Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
245 250 255
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly
260 265 270
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
275 280 285
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
290 295 300
Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 482
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 - TCR Vbeta)
<400> 482
Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe
35 40 45
Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Gly Leu
85 90 95
Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 483
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 483
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcatc agactccttt 60
gcagggtggc cttttgcttt ctggctgtgg gattagtgga cgtgaaggtt acccagagca 120
gcagatatct ggtgaagaga accggcgaga aggtgttcct ggaatgtgtg caggatatgg 180
accacgagaa catgttctgg tacagacagg accctggact gggactgaga ctgatctact 240
tcagctacga cgtgaagatg aaggagaagg gcgatatccc tgagggctac agcgtgagca 300
gagagaaaaa ggagaggttc agcctgattc tggaaagcgc cagcacaaat cagaccagca 360
tgtacctgtg cgcctctaga ggactgtcta ccgataccca gtatttcgga cctggaacaa 420
gactgacagt gctggaggac ctgaagaacg tgttcccccc agaggtggcc gtgttcgagc 480
ctagcgaggc cgagatcagc cacacccaga aagccaccct cgtgtgcctg gccaccggct 540
tttaccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg cacagcggcg 600
tctgcaccga cccccagccc ctgaaagagc agcccgccct gaacgacagc cggtactgtc 660
tgagcagcag actgagagtg tccgccacct tctggcagaa cccccggaac cacttcagat 720
gccaggtgca gttctacggc ctgagcgaga acgacgagtg gacccaggac cgggccaagc 780
ccgtgaccca gatcgtgtct gctgaggcct ggggcagagc cgattgcggc ttcaccagcg 840
agagctacca gcagggcgtg ctgagcgcca ccatcctgta cgagatcctg ctgggcaagg 900
ccaccctgta cgccgtgctg gtgtccgccc tggtgctgat ggccatggtc aagcggaagg 960
acagccgggg cggttccgga gccacgaact tctctctgtt aaagcaagca ggagacgtgg 1020
aagaaaaccc cggtcccatg aagacctttg ccggattctc cttcctgttc ctgtggctgc 1080
agctggattg tatgagcaga ggcgaagatg tggaacagag cctgtttctg agcgtgagag 1140
agggagatag cagcgtgatc aattgcacct acaccgattc tagcagcacc tacctgtact 1200
ggtacaagca ggaacctgga gccggattac aactgctgac ctacatcttc agcaacatgg 1260
acatgaagca ggaccagaga ctgaccgtgc tgctgaacaa gaaggacaag cacctgagcc 1320
tgagaattgc cgatacacag acaggagata gcgccatcta cttctgtgct gtgctgctgg 1380
acaatcaggg cggaaagctg atctttggac agggaacaga gctgtctgtg aagcctaaca 1440
tccagaaccc tgatcctgcc gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 484
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR18 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 484
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Ile Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val Gly Leu Val Asp
20 25 30
Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly Glu
35 40 45
Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met Phe
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe Ser
65 70 75 80
Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr Ser
85 90 95
Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser Ala
100 105 110
Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Gly Leu Ser
115 120 125
Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu
130 135 140
Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
145 150 155 160
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
165 170 175
Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
180 185 190
Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
195 200 205
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
210 215 220
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
225 230 235 240
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
245 250 255
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
260 265 270
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
275 280 285
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
290 295 300
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser
305 310 315 320
Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
325 330 335
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser
340 345 350
Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp
355 360 365
Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val
370 375 380
Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr
385 390 395 400
Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser
405 410 415
Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys
420 425 430
Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp
435 440 445
Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Val Leu Leu Asp Asn Gln Gly Gly Lys
450 455 460
Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser Val Lys Pro Asn Ile Gln
465 470 475 480
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 485
<211> 822
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - TCRalpha)
<400> 485
atgctcctgt tgctcatacc agtgctgggg atgatttttg ccctgagaga tgccagagcc 60
cagtctgtga gccagcataa ccaccacgta attctctctg aagcagcctc actggagttg 120
ggatgcaact attcctatgg tggaactgtt aatctcttct ggtatgtcca gtaccctggt 180
caacaccttc agcttctcct caagtacttt tcaggggatc cactggttaa aggcatcaag 240
ggctttgagg ctgaatttat aaagagtaaa ttctccttta atctgaggaa accctctgtg 300
cagtggagtg acacagctga gtacttctgt gccgtgaatg atccaagcga ctacaagctc 360
agctttggag ccggaaccac agtaactgta agagcaaata tccagaaccc tgaccctgcc 420
gtgtaccagc tgagagactc taaatccagt gacaagtctg tctgcctatt caccgatttt 480
gattctcaaa caaatgtgtc acaaagtaag gattctgatg tgtatatcac agacaaaact 540
gtgctagaca tgaggtctat ggacttcaag agcaacagtg ctgtggcctg gagcaacaaa 600
tctgactttg catgtgcaaa cgccttcaac aacagcatta ttccagaaga caccttcttc 660
cccagcccag aaagttcctg tgatgtcaag ctggtcgaga aaagctttga aacagatacg 720
aacctaaact ttcaaaacct gtcagtgatt gggttccgaa tcctcctcct gaaagtggcc 780
gggtttaatc tgctcatgac gctgcggctg tggtccagct ga 822
<210> 486
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - TCRalpha)
<400> 486
Met Leu Leu Leu Leu Ile Pro Val Leu Gly Met Ile Phe Ala Leu Arg
1 5 10 15
Asp Ala Arg Ala Gln Ser Val Ser Gln His Asn His His Val Ile Leu
20 25 30
Ser Glu Ala Ala Ser Leu Glu Leu Gly Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Gly
35 40 45
Thr Val Asn Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Gly Gln His Leu Gln
50 55 60
Leu Leu Leu Lys Tyr Phe Ser Gly Asp Pro Leu Val Lys Gly Ile Lys
65 70 75 80
Gly Phe Glu Ala Glu Phe Ile Lys Ser Lys Phe Ser Phe Asn Leu Arg
85 90 95
Lys Pro Ser Val Gln Trp Ser Asp Thr Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val
100 105 110
Asn Asp Pro Ser Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val
115 120 125
Thr Val Arg Ala Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
130 135 140
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
145 150 155 160
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
165 170 175
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
180 185 190
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
195 200 205
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
210 215 220
Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr
225 230 235 240
Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu
245 250 255
Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser
260 265 270
Ser
<210> 487
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - TCR Valpha)
<400> 487
Ala Gln Ser Val Ser Gln His Asn His His Val Ile Leu Ser Glu Ala
1 5 10 15
Ala Ser Leu Glu Leu Gly Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Gly Thr Val Asn
20 25 30
Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Gly Gln His Leu Gln Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Tyr Phe Ser Gly Asp Pro Leu Val Lys Gly Ile Lys Gly Phe Glu
50 55 60
Ala Glu Phe Ile Lys Ser Lys Phe Ser Phe Asn Leu Arg Lys Pro Ser
65 70 75 80
Val Gln Trp Ser Asp Thr Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val Asn Asp Pro
85 90 95
Ser Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg
100 105 110
Ala Asn
<210> 488
<211> 930
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - TCRbeta)
<400> 488
atgagcaacc aggtgctctg ctgtgtggtc ctttgtttcc tgggagcaaa caccgtggat 60
ggtggaatca ctcagtcccc aaagtacctg ttcagaaagg aaggacagaa tgtgaccctg 120
agttgtgaac agaatttgaa ccacgatgcc atgtactggt accgacagga cccagggcaa 180
gggctgagat tgatctacta ctcacagata gtaaatgact ttcagaaagg agatatagct 240
gaagggtaca gcgtctctcg ggagaagaag gaatcctttc ctctcactgt gacatcggcc 300
caaaagaacc cgacagcttt ctatctctgt gccagtagga gcgaccgcaa tgagcagttc 360
ttcgggccag ggacacggct caccgtgcta gaggacctga aaaacgtgtt cccacccgag 420
gtcgctgtgt ttgagccatc agaagcagag atctcccaca cccaaaaggc cacactggtg 480
tgcctggcca caggcttcta ccccgaccac gtggagctga gctggtgggt gaatgggaag 540
gaggtgcaca gtggggtcag cacagacccg cagcccctca aggagcagcc cgccctcaat 600
gactccagat actgcctgag cagccgcctg agggtctcgg ccaccttctg gcagaacccc 660
cgcaaccact tccgctgtca agtccagttc tacgggctct cggagaatga cgagtggacc 720
caggataggg ccaaacctgt cacccagatc gtcagcgccg aggcctgggg tagagcagac 780
tgtggcttca cctccgagtc ttaccagcaa ggggtcctgt ctgccaccat cctctatgag 840
atcttgctag ggaaggccac cttgtatgcc gtgctggtca gtgccctcgt gctgatggcc 900
atggtcaaga gaaaggattc cagaggctag 930
<210> 489
<211> 309
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - TCRbeta)
<400> 489
Met Ser Asn Gln Val Leu Cys Cys Val Val Leu Cys Phe Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asn Thr Val Asp Gly Gly Ile Thr Gln Ser Pro Lys Tyr Leu Phe Arg
20 25 30
Lys Glu Gly Gln Asn Val Thr Leu Ser Cys Glu Gln Asn Leu Asn His
35 40 45
Asp Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile Tyr Tyr Ser Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Ala
65 70 75 80
Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr
85 90 95
Val Thr Ser Ala Gln Lys Asn Pro Thr Ala Phe Tyr Leu Cys Ala Ser
100 105 110
Arg Ser Asp Arg Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
115 120 125
Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe
130 135 140
Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val
145 150 155 160
Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
165 170 175
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro
180 185 190
Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe
210 215 220
Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr
225 230 235 240
Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp
245 250 255
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val
260 265 270
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
275 280 285
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
290 295 300
Lys Asp Ser Arg Gly
305
<210> 490
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 - TCR Vbeta)
<400> 490
Asp Gly Gly Ile Thr Gln Ser Pro Lys Tyr Leu Phe Arg Lys Glu Gly
1 5 10 15
Gln Asn Val Thr Leu Ser Cys Glu Gln Asn Leu Asn His Asp Ala Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Tyr
35 40 45
Ser Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Ala Glu Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr Val Thr Ser
65 70 75 80
Ala Gln Lys Asn Pro Thr Ala Phe Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Ser Asp
85 90 95
Arg Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 491
<211> 1487
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 491
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgagcaac caggtcttgt 60
gctgtgtggt gctgtgcttt cttggcgcca atacagtgga tggcggcatt acacaaagcc 120
ccaagtacct gttcaggaaa gagggccaga atgtgacact gagctgtgag cagaacctga 180
atcacgacgc catgtactgg tacagacagg atccaggaca aggactgagg ctgatctact 240
actcccagat cgtgaacgac ttccagaagg gcgatattgc cgagggctat agcgtgagca 300
gagagaagaa agagagcttc ccactgacag tgacatctgc ccagaagaac cctaccgcct 360
tctacctgtg tgcctctaga agcgacagaa atgagcagtt ttttggccct ggcacaagac 420
tgaccgtgct ggaggacctg aagaacgtgt tccccccaga ggtggccgtg ttcgagccta 480
gcgaggccga gatcagccac acccagaaag ccaccctcgt gtgcctggcc accggctttt 540
accccgacca cgtggaactg tcttggtggg tcaacggcaa agaggtgcac agcggcgtct 600
gcaccgaccc ccagcccctg aaagagcagc ccgccctgaa cgacagccgg tactgtctga 660
gcagcagact gagagtgtcc gccaccttct ggcagaaccc ccggaaccac ttcagatgcc 720
aggtgcagtt ctacggcctg agcgagaacg acgagtggac ccaggaccgg gccaagcccg 780
tgacccagat cgtgtctgct gaggcctggg gcagagccga ttgcggcttc accagcgaga 840
gctaccagca gggcgtgctg agcgccacca tcctgtacga gatcctgctg ggcaaggcca 900
ccctgtacgc cgtgctggtg tccgccctgg tgctgatggc catggtcaag cggaaggaca 960
gccggggcgg ttccggagcc acgaacttct ctctgttaaa gcaagcagga gacgtggaag 1020
aaaaccccgg tcccatgctg cttctcctga tccctgttct gggcatgatc tttgccctga 1080
gagatgctag agcccagtct gtttctcagc acaaccatca cgtgatcctg tctgaagctg 1140
cctctctgga actgggctgc aactactctt atggcggaac cgttaacctg ttctggtatg 1200
tgcagtaccc tggacagcat ctgcagctgc tgctgaagta cttctctggc gatcctctgg 1260
tgaaaggcat taagggcttt gaggccgagt tcatcaagtc caagttcagc ttcaacctgc 1320
ggaagccctc tgtgcaatgg agcgatacag ccgagtactt ttgtgccgtg aatgatccta 1380
gcgactacaa gctgagcttt ggagccggca caacagtgac cgtgagagcc aatatccaga 1440
atcctgatcc tgctgtgtac cagctgcggg acagcaagag cagcgac 1487
<210> 492
<211> 494
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A2 KRAS TCR19 -
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 492
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Ser Asn Gln
1 5 10 15
Val Leu Cys Cys Val Val Leu Cys Phe Leu Gly Ala Asn Thr Val Asp
20 25 30
Gly Gly Ile Thr Gln Ser Pro Lys Tyr Leu Phe Arg Lys Glu Gly Gln
35 40 45
Asn Val Thr Leu Ser Cys Glu Gln Asn Leu Asn His Asp Ala Met Tyr
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Tyr Ser
65 70 75 80
Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Ala Glu Gly Tyr Ser
85 90 95
Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr Val Thr Ser Ala
100 105 110
Gln Lys Asn Pro Thr Ala Phe Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Ser Asp Arg
115 120 125
Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp
130 135 140
Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu
145 150 155 160
Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr
165 170 175
Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys
180 185 190
Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln
195 200 205
Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val
210 215 220
Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val
225 230 235 240
Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala
245 250 255
Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp
260 265 270
Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr
275 280 285
Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu
290 295 300
Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp
325 330 335
Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Leu Leu Ile Pro Val Leu
340 345 350
Gly Met Ile Phe Ala Leu Arg Asp Ala Arg Ala Gln Ser Val Ser Gln
355 360 365
His Asn His His Val Ile Leu Ser Glu Ala Ala Ser Leu Glu Leu Gly
370 375 380
Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Gly Thr Val Asn Leu Phe Trp Tyr Val Gln
385 390 395 400
Tyr Pro Gly Gln His Leu Gln Leu Leu Leu Lys Tyr Phe Ser Gly Asp
405 410 415
Pro Leu Val Lys Gly Ile Lys Gly Phe Glu Ala Glu Phe Ile Lys Ser
420 425 430
Lys Phe Ser Phe Asn Leu Arg Lys Pro Ser Val Gln Trp Ser Asp Thr
435 440 445
Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val Asn Asp Pro Ser Asp Tyr Lys Leu Ser
450 455 460
Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Arg Ala Asn Ile Gln Asn Pro
465 470 475 480
Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490
<210> 493
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12 CDR1alpha)
<400> 493
Ser Ser Tyr Ser Pro Ser
1 5
<210> 494
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12 CDR2alpha)
<400> 494
Tyr Thr Ser Ala Ala Thr Leu Val
1 5
<210> 495
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12 CDR3alpha)
<400> 495
Cys Val Val Ser Asp Met Val Ser Gly Tyr Ala Leu Asn Phe
1 5 10
<210> 496
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12 CDR1beta)
<400> 496
Met Gly His Asp Lys
1 5
<210> 497
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12 CDR2beta)
<400> 497
Ser Tyr Gly Val Asn Ser
1 5
<210> 498
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12 CDR3beta)
<400> 498
Cys Ala Ser Ser Glu Ser Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe
1 5 10
<210> 499
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 499
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgaccatt cgactgctgt 60
gctacatggg cttctacttc ctgggagctg gactgatgga agccgacatt taccaaaccc 120
ccagatacct ggtgatcgga acaggcaaga agatcaccct ggagtgtagc cagacaatgg 180
gacacgacaa gatgtactgg taccagcagg atcctggaat ggaactgcac ctgatccact 240
acagctatgg cgtgaacagc acagagaaag gcgatctgag ctctgagtct acagtgagca 300
gaatcaggac cgagcacttc ccactgacac tggaatctgc tagacctagc cacacaagcc 360
agtacctttg tgcctctagc gagtctctgt acaacgagca gttctttgga cctggcacca 420
gactgacagt gcttgaagac ctgaagaacg tgttcccccc agaggtggcc gtgttcgagc 480
ctagcgaggc cgagatcagc cacacccaga aagccaccct cgtgtgcctg gccaccggct 540
tttaccccga ccacgtggaa ctgtcttggt gggtcaacgg caaagaggtg cacagcggcg 600
tctgcaccga cccccagccc ctgaaagagc agcccgccct gaacgacagc cggtactgtc 660
tgagcagcag actgagagtg tccgccacct tctggcagaa cccccggaac cacttcagat 720
gccaggtgca gttctacggc ctgagcgaga acgacgagtg gacccaggac cgggccaagc 780
ccgtgaccca gatcgtgtct gctgaggcct ggggcagagc cgattgcggc ttcaccagcg 840
agagctacca gcagggcgtg ctgagcgcca ccatcctgta cgagatcctg ctgggcaagg 900
ccaccctgta cgccgtgctg gtgtccgccc tggtgctgat ggccatggtc aagcggaagg 960
acagccgggg cggttccgga gccacgaact tctctctgtt aaagcaagca ggagacgtgg 1020
aagaaaaccc cggtcccatg ctgcttcttc tcgtccctgt cctggaggtg atctttacac 1080
tgggaggcac aagagctcag tctgttacac agctggattc tcacgtgagc gtgtctgagg 1140
gaacacctgt gctgctgaga tgcaactact cttctagcta ctctcctagc ctgttctggt 1200
acgtgcagca ccccaataag ggcctgcaac ttctgctgaa atacacatct gccgctacac 1260
tggtgaaggg catcaacggc tttgaagccg agttcaagaa gagcgagacc tcttttcacc 1320
tgaccaagcc ttctgcccac atgagcgatg ctgccgagta cttttgtgtg gtgagcgata 1380
tggttagcgg atatgccctg aacttcggca agggaacaag cctgctggtt acaccacaca 1440
tccagaatcc tgatcctgct gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 500
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 500
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Thr Ile Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Tyr Met Gly Phe Tyr Phe Leu Gly Ala Gly Leu Met Glu
20 25 30
Ala Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile Gly Thr Gly Lys
35 40 45
Lys Ile Thr Leu Glu Cys Ser Gln Thr Met Gly His Asp Lys Met Tyr
50 55 60
Trp Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu Ile His Tyr Ser
65 70 75 80
Tyr Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser Ser Glu Ser Thr
85 90 95
Val Ser Arg Ile Arg Thr Glu His Phe Pro Leu Thr Leu Glu Ser Ala
100 105 110
Arg Pro Ser His Thr Ser Gln Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Glu Ser Leu
115 120 125
Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu
130 135 140
Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser
145 150 155 160
Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala
165 170 175
Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly
180 185 190
Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu
195 200 205
Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg
210 215 220
Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln
225 230 235 240
Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg
245 250 255
Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala
260 265 270
Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala
275 280 285
Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val
290 295 300
Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser
305 310 315 320
Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
325 330 335
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Leu Leu Val Pro Val
340 345 350
Leu Glu Val Ile Phe Thr Leu Gly Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr
355 360 365
Gln Leu Asp Ser His Val Ser Val Ser Glu Gly Thr Pro Val Leu Leu
370 375 380
Arg Cys Asn Tyr Ser Ser Ser Tyr Ser Pro Ser Leu Phe Trp Tyr Val
385 390 395 400
Gln His Pro Asn Lys Gly Leu Gln Leu Leu Leu Lys Tyr Thr Ser Ala
405 410 415
Ala Thr Leu Val Lys Gly Ile Asn Gly Phe Glu Ala Glu Phe Lys Lys
420 425 430
Ser Glu Thr Ser Phe His Leu Thr Lys Pro Ser Ala His Met Ser Asp
435 440 445
Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Val Val Ser Asp Met Val Ser Gly Tyr Ala
450 455 460
Leu Asn Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu Leu Val Thr Pro His Ile Gln
465 470 475 480
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 501
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12 Vbeta)
<400> 501
Asp Ile Tyr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Val Ile Gly Thr Gly Lys Lys
1 5 10 15
Ile Thr Leu Glu Cys Ser Gln Thr Met Gly His Asp Lys Met Tyr Trp
20 25 30
Tyr Gln Gln Asp Pro Gly Met Glu Leu His Leu Ile His Tyr Ser Tyr
35 40 45
Gly Val Asn Ser Thr Glu Lys Gly Asp Leu Ser Ser Glu Ser Thr Val
50 55 60
Ser Arg Ile Arg Thr Glu His Phe Pro Leu Thr Leu Glu Ser Ala Arg
65 70 75 80
Pro Ser His Thr Ser Gln Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Glu Ser Leu Tyr
85 90 95
Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 502
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_12 Valpha)
<400> 502
Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser His Val Ser Val Ser Glu Gly
1 5 10 15
Thr Pro Val Leu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Ser Ser Tyr Ser Pro Ser
20 25 30
Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Pro Asn Lys Gly Leu Gln Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Tyr Thr Ser Ala Ala Thr Leu Val Lys Gly Ile Asn Gly Phe Glu
50 55 60
Ala Glu Phe Lys Lys Ser Glu Thr Ser Phe His Leu Thr Lys Pro Ser
65 70 75 80
Ala His Met Ser Asp Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Val Val Ser Asp Met
85 90 95
Val Ser Gly Tyr Ala Leu Asn Phe Gly Lys Gly Thr Ser Leu Leu Val
100 105 110
Thr Pro His
115
<210> 503
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_21 CDR1alpha)
<400> 503
Asp Ser Ser Ser Thr Tyr
1 5
<210> 504
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_21 CDR2alpha)
<400> 504
Ile Phe Ser Asn Met Asp Met
1 5
<210> 505
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_21 CDR3alpha)
<400> 505
Cys Ala Glu Pro Ile Ile Gly Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe
1 5 10
<210> 506
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_21 CDR1beta)
<400> 506
Ser Gly His Val Ser
1 5
<210> 507
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_21 CDR2beta)
<400> 507
Phe Gln Asn Glu Ala Gln
1 5
<210> 508
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_21 CDR3beta)
<400> 508
Cys Ala Ser Ser Ser Glu Gly Leu Ala Gly Gly Pro Thr Ala Gly Glu
1 5 10 15
Leu Phe Phe
<210> 509
<211> 1514
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_220_21
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 509
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcaca agacttctct 60
gctgggtggt gcttggattt ctgggcacag atcatacagg agctggagtt agccagtctc 120
ctaggtacaa agtggccaag agaggacagg atgtggctct gagatgtgac cctattagcg 180
gacatgtgag cctgttttgg taccagcaag ctctgggaca aggacccgag tttctgacct 240
acttccagaa tgaagcccag ctggataaat ctggactgcc tagcgaccgg ttcttcgccg 300
aaagacctga aggatctgtt agcaccctga agattcagag aacacagcag gaggactctg 360
ccgtgtacct gtgtgcctct tcttctgaag gactggctgg aggacctaca gctggagaac 420
tgttttttgg agagggctct aggctgacag ttttggagga cctgaagaac gtgttccccc 480
cagaggtggc cgtgttcgag cctagcgagg ccgagatcag ccacacccag aaagccaccc 540
tcgtgtgcct ggccaccggc ttttaccccg accacgtgga actgtcttgg tgggtcaacg 600
gcaaagaggt gcacagcggc gtctgcaccg acccccagcc cctgaaagag cagcccgccc 660
tgaacgacag ccggtactgt ctgagcagca gactgagagt gtccgccacc ttctggcaga 720
acccccggaa ccacttcaga tgccaggtgc agttctacgg cctgagcgag aacgacgagt 780
ggacccagga ccgggccaag cccgtgaccc agatcgtgtc tgctgaggcc tggggcagag 840
ccgattgcgg cttcaccagc gagagctacc agcagggcgt gctgagcgcc accatcctgt 900
acgagatcct gctgggcaag gccaccctgt acgccgtgct ggtgtccgcc ctggtgctga 960
tggccatggt caagcggaag gacagccggg gcggttccgg agccacgaac ttctctctgt 1020
taaagcaagc aggagacgtg gaagaaaacc ccggtcccat gaagaccttt gccggattct 1080
ccttcctgtt cctgtggctg cagctggatt gtatgagcag aggcgaagat gtggaacaga 1140
gcctgtttct gagcgtgaga gagggagata gcagcgtgat caattgcacc tacaccgatt 1200
ctagcagcac ctacctgtac tggtacaagc aggaacctgg agccggatta caactgctga 1260
cctacatctt cagcaacatg gacatgaagc aggaccagag actgaccgtg ctgctgaaca 1320
agaaggacaa gcacctgagc ctgagaattg ccgatacaca gacaggagat agcgccatct 1380
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Gly Leu Ala Gly Gly Pro Thr Ala Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly
130 135 140
Ser Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr
195 200 205
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210 215 220
Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro
225 230 235 240
Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn
245 250 255
Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser
260 265 270
Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr
275 280 285
Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly
290 295 300
Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala
305 310 315 320
Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe
325 330 335
Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met
340 345 350
Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp
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Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val
370 375 380
Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser
385 390 395 400
Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln
405 410 415
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Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile
435 440 445
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450 455 460
Ile Ile Gly Gly Asn Thr Pro Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Arg Leu
465 470 475 480
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35 40 45
Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Asp Lys Ser Gly Leu Pro Ser Asp Arg
50 55 60
Phe Phe Ala Glu Arg Pro Glu Gly Ser Val Ser Thr Leu Lys Ile Gln
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Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser Val Arg Glu Gly Asp
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Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser Ser Ser Thr Tyr Leu
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Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu Gln Leu Leu Thr Tyr
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Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg Ile Ala Asp Thr Gln
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Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu Pro Ile Ile Gly Gly
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Asn
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ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggctct agactgttgt 60
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ccagatatct gatcaagacc agaggacagc aggtgacact gagctgtagc cctattagcg 180
gccacagatc tgttagctgg tatcagcaaa caccaggaca gggactgcag ttcctgttcg 240
agtacttcag cgagacccag aggaataagg gcaattttcc aggcaggttt agcggcaggc 300
agttcagcaa ctctagaagc gagatgaacg tgagcaccct tgaattgggc gattctgccc 360
tgtacctgtg tgcctcttct ttaggaggag ctggagaaac ccagtacttt ggacctggca 420
caagactgct ggtgcttgag gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
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agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
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aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atggagacac tgcttggcgt atcactggtg attctgtggc 1080
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ggtaccggca gaatagcgga agaggactgg ttcacctgat cctgatcagg agcaatgaaa 1260
gggagaagca cagcggcaga ctgagagtta ccctggatac cagcaagaag tctagcagcc 1320
tgctgattac agcctctaga gccgccgata cagccagcta cttttgtgcc tcttctggag 1380
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agaaccctga tcctgccgtg taccagctgc gggacagcaa gagcagcgac 1490
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Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala Gly Pro Val Lys
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Gln Val Thr Leu Ser Cys Ser Pro Ile Ser Gly His Arg Ser Val Ser
50 55 60
Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Gln Phe Leu Phe Glu Tyr
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Phe Ser Glu Thr Gln Arg Asn Lys Gly Asn Phe Pro Gly Arg Phe Ser
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Gly Arg Gln Phe Ser Asn Ser Arg Ser Glu Met Asn Val Ser Thr Leu
100 105 110
Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Gly Gly
115 120 125
Ala Gly Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Leu Val Leu
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
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Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
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Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
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Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
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Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Val
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Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln
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Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp
435 440 445
Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu
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Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro Tyr Ile Gln Asn
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Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
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Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Gln Phe Leu Phe Glu
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Ser Gly Arg Gln Phe Ser Asn Ser Arg Ser Glu Met Asn Val Ser Thr
65 70 75 80
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Leu
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50 55 60
Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg
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Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Gly Gly Gly Ala
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Ser Tyr Gly Val Gln Asp
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Cys Ala Ser Ser Gly Arg Gly Glu Thr Gly Glu Leu Phe Phe
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<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_3
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actcttatgg cgtgcaggat accaataaag gcgaagtgtc tgacggctac agcgtgagca 300
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gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atggccggca ttagagcact cttcatgtac ctgtggctgc 1080
aactggattg ggtgtctaga ggagagtctg tgggcctgca tcttcctaca ctgtctgttc 1140
aggaaggcga caatagcatc atcaattgcg cctacagcaa cagcgccagc gactacttca 1200
tctggtacaa gcaggagagc ggaaaaggac ctcagttcat catcgacatc cggagcaaca 1260
tggacaagag acagggacag agagtgaccg tgctgctgaa caagacagtg aaacatctga 1320
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_3
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 530
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Thr Arg
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Leu Phe Phe Tyr Val Ala Leu Cys Leu Leu Trp Ala Gly His Arg Asp
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Gln Val Thr Leu Ala Cys His Gln Thr Trp Asn His Asn Asn Met Phe
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Leu Gly His Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr Ser
65 70 75 80
Tyr Gly Val Gln Asp Thr Asn Lys Gly Glu Val Ser Asp Gly Tyr Ser
85 90 95
Val Ser Arg Ser Asn Thr Glu Asp Leu Pro Leu Thr Leu Glu Ser Ala
100 105 110
Ala Ser Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Gly Arg Gly
115 120 125
Glu Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg Leu Thr Val Leu
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Gly Ile Arg Ala Leu
340 345 350
Phe Met Tyr Leu Trp Leu Gln Leu Asp Trp Val Ser Arg Gly Glu Ser
355 360 365
Val Gly Leu His Leu Pro Thr Leu Ser Val Gln Glu Gly Asp Asn Ser
370 375 380
Ile Ile Asn Cys Ala Tyr Ser Asn Ser Ala Ser Asp Tyr Phe Ile Trp
385 390 395 400
Tyr Lys Gln Glu Ser Gly Lys Gly Pro Gln Phe Ile Ile Asp Ile Arg
405 410 415
Ser Asn Met Asp Lys Arg Gln Gly Gln Arg Val Thr Val Leu Leu Asn
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<220>
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Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Leu Gly His Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr
35 40 45
Ser Tyr Gly Val Gln Asp Thr Asn Lys Gly Glu Val Ser Asp Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Ser Asn Thr Glu Asp Leu Pro Leu Thr Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ala Ser Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Gly Arg
85 90 95
Gly Glu Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg Leu Thr Val
100 105 110
Leu
<210> 532
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_3 Valpha)
<400> 532
Gly Glu Ser Val Gly Leu His Leu Pro Thr Leu Ser Val Gln Glu Gly
1 5 10 15
Asp Asn Ser Ile Ile Asn Cys Ala Tyr Ser Asn Ser Ala Ser Asp Tyr
20 25 30
Phe Ile Trp Tyr Lys Gln Glu Ser Gly Lys Gly Pro Gln Phe Ile Ile
35 40 45
Asp Ile Arg Ser Asn Met Asp Lys Arg Gln Gly Gln Arg Val Thr Val
50 55 60
Leu Leu Asn Lys Thr Val Lys His Leu Ser Leu Gln Ile Ala Ala Thr
65 70 75 80
Gln Pro Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Glu Asn Ile Thr Pro
85 90 95
Pro Glu Gly Phe Lys Thr Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Phe Val
100 105 110
Lys Ala Asn
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Thr Ser Ile Asn Asn
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Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu
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<213> Artificial Sequence
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Cys Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu Thr Phe
1 5 10
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<212> PRT
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Met Asp His Glu Asn
1 5
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<212> PRT
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Ser Tyr Asp Val Lys Met
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<212> PRT
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<220>
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Cys Ala Ser Ser Leu Gly Arg Gly Gly Asn Thr Ile Tyr Phe
1 5 10
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<212> DNA
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<220>
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TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
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ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcatc agactccttt 60
gcagggtggc cttttgcttt ctggctgtgg gattagtgga cgtgaaggtt acccagagca 120
gcagatatct ggtgaagaga accggcgaga aggtgttcct ggaatgtgtg caggatatgg 180
accacgagaa catgttctgg tacagacagg accctggact gggactgaga ctgatctact 240
tcagctacga cgtgaagatg aaggagaagg gcgatatccc tgagggctac agcgtgagca 300
gagagaaaaa ggagaggttc agcctgattc tggaaagcgc cagcacaaat cagaccagca 360
tgtacctgtg cgcctcttct ctgggaagag gaggaaatac catctacttc ggcgaaggat 420
cttggctgac agtggtggag gatctgaaca aggtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agccttctga ggccgagatc tcccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gctttttccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcactccg 600
gcgtgtgcac cgatccccag cctctgaaag aacagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gcctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gacagagcca 780
agcccgtgac acagatcgtg tctgccgaag cctggggcag agccgattgc ggctttacct 840
ccgtgtccta tcagcagggc gtgctgagcg ccacaatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtctg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacttcgg ttccggagcc acgaacttct ctctgttaaa gcaagcagga gacgtggaag 1020
aaaaccccgg tcccatggag acactgcttg gcgtatcact ggtgattctg tggctgcaac 1080
tggctagagt gaactctcag cagggagaag aggatcctca agctctgagc attcaggaag 1140
gcgaaaatgc caccatgaac tgcagctaca agaccagcat caacaacctg cagtggtacc 1200
ggcagaatag cggaagagga ctggttcacc tgatcctgat caggagcaat gaaagggaga 1260
agcacagcgg cagactgaga gttaccctgg ataccagcaa gaagtctagc agcctgctga 1320
ttacagcctc tagagccgcc gatacagcca gctacttttg ttctggcgga agcaactaca 1380
agctgacatt tggcaaggga accctgctga ccgtgaaccc caatatccag aatcccgatc 1440
ctgctgtgta ccagctgcgg gacagcaaga gcagcgac 1478
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<211> 491
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_4
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 540
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Ile Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val Gly Leu Val Asp
20 25 30
Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly Glu
35 40 45
Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met Phe
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe Ser
65 70 75 80
Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr Ser
85 90 95
Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser Ala
100 105 110
Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Gly Arg
115 120 125
Gly Gly Asn Thr Ile Tyr Phe Gly Glu Gly Ser Trp Leu Thr Val Val
130 135 140
Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
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210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Phe Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp
325 330 335
Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu
340 345 350
Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu
355 360 365
Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met
370 375 380
Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln
385 390 395 400
Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu
405 410 415
Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys
420 425 430
Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala
435 440 445
Ser Tyr Phe Cys Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys Leu Thr Phe Gly Lys
450 455 460
Gly Thr Leu Leu Thr Val Asn Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala
465 470 475 480
Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_4 Vbeta)
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Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys Arg Thr Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His Glu Asn Met
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu Ile Tyr Phe
35 40 45
Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro Glu Gly Tyr
50 55 60
Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Gly
85 90 95
Arg Gly Gly Asn Thr Ile Tyr Phe Gly Glu Gly Ser Trp Leu Thr Val
100 105 110
Val
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<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_4 Valpha)
<400> 542
Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu
20 25 30
Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu
35 40 45
Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr
50 55 60
Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg
65 70 75 80
Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ser Gly Gly Ser Asn Tyr Lys
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Leu Leu Thr Val Asn Pro Asn
100 105 110
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_5 CDR1alpha)
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Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_5 CDR3alpha)
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Cys Ala Val Gly Ala Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_5 CDR1beta)
<400> 546
Ser Gly His Asn Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_5 CDR2beta)
<400> 547
Phe Asn Asn Asn Val Pro
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_5 CDR3beta)
<400> 548
Cys Ala Ser Ser Leu Ala Leu Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 549
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_5
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 549
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catggatagc tggaccttct 60
gttgcgtgag cctgtgtatc ctggtggcca aacacacaga tgctggagtg attcagagcc 120
ctagacatga ggtgaccgaa atgggacagg aggtgacact gagatgtaag cccatttctg 180
gccacaacag cctgttctgg tacagacaga ccatgatgag gggactggaa ctgctgatct 240
acttcaacaa caacgtgccc atcgacgata gcggcatgcc tgaggacaga tttagcgcca 300
agatgcctaa tgccagcttt tctaccctga agatccagcc ctctgagccc agagattctg 360
ccgtgtactt ttgtgcctct tctcttgctc tgagctatga gcagtacttc ggacccggca 420
caagactgac cgtgacagaa gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atgctgctgg aactgatacc cctactgggc atccactttg 1080
tgctgagaac agctagagcc caatctgtga cacagcccga tatccacatt accgtgagcg 1140
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ggtacgtgca gtctcctgga cagggattac aactgctgct gaagtacttc tccggcgata 1260
cactggttca gggcattaag ggctttgagg ccgagttcaa gagaagccag agcagcttta 1320
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cctctggaac atacaagtac atcttcggaa ccggcacaag gctgaaggtg ctggccaata 1440
tccagaaccc tgatcctgct gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 550
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_5
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 550
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Asp Ser Trp
1 5 10 15
Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala Lys His Thr Asp
20 25 30
Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly Gln
35 40 45
Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu Phe
50 55 60
Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr Phe
65 70 75 80
Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg Phe
85 90 95
Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro
100 105 110
Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Leu Ala
115 120 125
Leu Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Glu Leu Ile Pro
340 345 350
Leu Leu Gly Ile His Phe Val Leu Arg Thr Ala Arg Ala Gln Ser Val
355 360 365
Thr Gln Pro Asp Ile His Ile Thr Val Ser Glu Gly Ala Ser Leu Glu
370 375 380
Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr
385 390 395 400
Val Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Gln Leu Leu Leu Lys Tyr Phe Ser
405 410 415
Gly Asp Thr Leu Val Gln Gly Ile Lys Gly Phe Glu Ala Glu Phe Lys
420 425 430
Arg Ser Gln Ser Ser Phe Asn Leu Arg Lys Pro Ser Val His Trp Ser
435 440 445
Asp Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val Gly Ala Ser Gly Thr Tyr Lys
450 455 460
Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys Val Leu Ala Asn Ile Gln
465 470 475 480
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr Glu Met Gly
1 5 10 15
Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His Asn Ser Leu
20 25 30
Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro Glu Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu Lys Ile Gln
65 70 75 80
Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Leu
85 90 95
Ala Leu Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Thr
<210> 552
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_5 Valpha)
<400> 552
Ala Gln Ser Val Thr Gln Pro Asp Ile His Ile Thr Val Ser Glu Gly
1 5 10 15
Ala Ser Leu Glu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr
20 25 30
Leu Phe Trp Tyr Val Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Gln Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val Gln Gly Ile Lys Gly Phe Glu
50 55 60
Ala Glu Phe Lys Arg Ser Gln Ser Ser Phe Asn Leu Arg Lys Pro Ser
65 70 75 80
Val His Trp Ser Asp Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val Gly Ala Ser
85 90 95
Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Lys Val Leu
100 105 110
Ala Asn
<210> 553
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_7 CDR1alpha)
<400> 553
Thr Ser Ile Asn Asn
1 5
<210> 554
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_7 CDR2alpha)
<400> 554
Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu
1 5
<210> 555
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_7 CDR3alpha)
<400> 555
Cys Ala Thr Asp Ala Leu Ser Trp Gly Ala Gln Lys Leu Val Phe
1 5 10 15
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_7 CDR1beta)
<400> 556
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 557
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_7 CDR2beta)
<400> 557
Phe Gln Asn Asn Gly Val
1 5
<210> 558
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_7 CDR3beta)
<400> 558
Cys Ala Ser Ser Arg Gly Ala Asp Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 559
<211> 1496
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_129_7
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 559
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcaca agacttctct 60
gttgggctgc tctttgtctg cttggagctg aactgacaga agctggagtt gcccagtctc 120
ctaggtacaa gatcatcgag aagaggcagt ctgtggcctt ttggtgcaat cccattagcg 180
gacacgccac cctgtactgg tatcagcaaa ttctgggaca aggccctaaa ctgctgatcc 240
agttccagaa caacggcgtg gtggacgatt ctcaactgcc taaggacagg ttttctgccg 300
agagactgaa aggcgtggat agcaccctga agatccaacc agccaaactg gaggattctg 360
ctgtgtacct gtgtgctagc tctagaggag ccgactatga gcagtacttt ggacctggca 420
caagactgac agtgacagag gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atggagacac tgcttggcgt atcactggtg attctgtggc 1080
tgcaactggc tagagtgaac tctcagcagg gagaagagga tcctcaagct ctgagcattc 1140
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Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
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290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
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Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Val
340 345 350
Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln
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Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp
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Asp
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Thr
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Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr
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Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Cys Pro Gly Phe Leu
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355 360 365
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<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_1 Valpha)
<400> 582
Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser Val Gln Glu Ala
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Tyr Asp Thr Ser Glu Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Arg Gln Met Ile Leu Val
35 40 45
Ile Arg Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn Ala Thr Glu Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Lys Ser Phe Ser Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Asp Ser Gln Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys Ala Leu Lys Thr
85 90 95
Ser Tyr Asp Lys Val Ile Phe Gly Pro Gly Thr Ser Leu Ser Val Ile
100 105 110
Pro Asn
<210> 583
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3 CDR1alpha)
<400> 583
Val Ser Gly Asn Pro Tyr
1 5
<210> 584
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3 CDR2alpha)
<400> 584
Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val
1 5
<210> 585
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3 CDR3alpha)
<400> 585
Cys Ala Val Ile Ser Gly Gly Tyr Asn Lys Leu Ile Phe
1 5 10
<210> 586
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3 CDR1beta)
<400> 586
Leu Gly His Asp Thr
1 5
<210> 587
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3 CDR2beta)
<400> 587
Tyr Asn Asn Lys Glu Leu
1 5
<210> 588
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3 CDR3beta)
<400> 588
Cys Ala Ser Ser Ser Ser Gly Ala Arg Gly Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10 15
<210> 589
<211> 1499
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 589
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggctgt agactgttgt 60
gttgcgtggt gttttgcctg ctgcaagctg gacctctgga tacagctgtt agccagaccc 120
ctaagtatct ggtgacccaa atgggcaacg ataagagcat caagtgcgag cagaatctgg 180
gccacgacac catgtactgg tacaagcagg acagcaagaa gttcctgaag atcatgttca 240
gctacaacaa caaggagctg atcatcaacg agaccgtgcc caaccggttc agccccaaaa 300
gccctgataa agctcacctg aatctgcaca tcaattctct ggaactgggc gactctgccg 360
tgtacttctg cgcctctagc tcttctggag ctagaggacc ttatgaacag tattttggcc 420
ctggcaccag actgacagtg accgaggacc tgaagaacgt gttcccccca gaggtggccg 480
tgttcgagcc tagcgaggcc gagatcagcc acacccagaa agccaccctc gtgtgcctgg 540
ccaccggctt ttaccccgac cacgtggaac tgtcttggtg ggtcaacggc aaagaggtgc 600
acagcggcgt ctgcaccgac ccccagcccc tgaaagagca gcccgccctg aacgacagcc 660
ggtactgtct gagcagcaga ctgagagtgt ccgccacctt ctggcagaac ccccggaacc 720
acttcagatg ccaggtgcag ttctacggcc tgagcgagaa cgacgagtgg acccaggacc 780
gggccaagcc cgtgacccag atcgtgtctg ctgaggcctg gggcagagcc gattgcggct 840
tcaccagcga gagctaccag cagggcgtgc tgagcgccac catcctgtac gagatcctgc 900
tgggcaaggc caccctgtac gccgtgctgg tgtccgccct ggtgctgatg gccatggtca 960
agcggaagga cagccggggc ggttccggag ccacgaactt ctctctgtta aagcaagcag 1020
gagacgtgga agaaaacccc ggtcccatgg cttcagcacc tatctccatg ctggctatgc 1080
tgttcacact gtctggcctt agagcccagt ctgttgctca acctgaggat caggtgaatg 1140
tggctgaggg aaatccactg accgtgaagt gcacctactc tgtgtctggc aacccttacc 1200
tgttttggta cgtgcagtac cccaatagag gcctgcagtt cctgctgaag tacatcaccg 1260
gcgacaatct ggtgaaagga tcttacggct ttgaagccga gttcaacaag agccagacca 1320
gcttccacct gaagaagcct tctgctctgg tgagcgattc tgccctgtac ttttgtgccg 1380
tgatttctgg cggctacaac aagctgatct ttggagccgg cacaagactg gccgttcatc 1440
cttacatcca gaatcctgac cctgctgtgt accagctgcg ggacagcaag agcagcgac 1499
<210> 590
<211> 498
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 590
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Cys Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Cys Val Val Phe Cys Leu Leu Gln Ala Gly Pro Leu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Ser Gln Thr Pro Lys Tyr Leu Val Thr Gln Met Gly Asn
35 40 45
Asp Lys Ser Ile Lys Cys Glu Gln Asn Leu Gly His Asp Thr Met Tyr
50 55 60
Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Phe Leu Lys Ile Met Phe Ser Tyr
65 70 75 80
Asn Asn Lys Glu Leu Ile Ile Asn Glu Thr Val Pro Asn Arg Phe Ser
85 90 95
Pro Lys Ser Pro Asp Lys Ala His Leu Asn Leu His Ile Asn Ser Leu
100 105 110
Glu Leu Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ser Ser Gly
115 120 125
Ala Arg Gly Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr
130 135 140
Val Thr Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe
145 150 155 160
Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val
165 170 175
Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp
180 185 190
Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser
210 215 220
Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe
225 230 235 240
Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr
245 250 255
Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp
260 265 270
Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val
275 280 285
Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu
290 295 300
Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg
305 310 315 320
Lys Asp Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys
325 330 335
Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ala Ser Ala Pro
340 345 350
Ile Ser Met Leu Ala Met Leu Phe Thr Leu Ser Gly Leu Arg Ala Gln
355 360 365
Ser Val Ala Gln Pro Glu Asp Gln Val Asn Val Ala Glu Gly Asn Pro
370 375 380
Leu Thr Val Lys Cys Thr Tyr Ser Val Ser Gly Asn Pro Tyr Leu Phe
385 390 395 400
Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Arg Gly Leu Gln Phe Leu Leu Lys Tyr
405 410 415
Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val Lys Gly Ser Tyr Gly Phe Glu Ala Glu
420 425 430
Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Lys Lys Pro Ser Ala Leu
435 440 445
Val Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Val Ile Ser Gly Gly Tyr
450 455 460
Asn Lys Leu Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Ala Val His Pro Tyr
465 470 475 480
Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser
485 490 495
Ser Asp
<210> 591
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3 Vbeta)
<400> 591
Asp Thr Ala Val Ser Gln Thr Pro Lys Tyr Leu Val Thr Gln Met Gly
1 5 10 15
Asn Asp Lys Ser Ile Lys Cys Glu Gln Asn Leu Gly His Asp Thr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Lys Gln Asp Ser Lys Lys Phe Leu Lys Ile Met Phe Ser
35 40 45
Tyr Asn Asn Lys Glu Leu Ile Ile Asn Glu Thr Val Pro Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Pro Lys Ser Pro Asp Lys Ala His Leu Asn Leu His Ile Asn Ser
65 70 75 80
Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Ser Ser
85 90 95
Gly Ala Arg Gly Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu
100 105 110
Thr Val Thr
115
<210> 592
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_3 Valpha)
<400> 592
Ala Gln Ser Val Ala Gln Pro Glu Asp Gln Val Asn Val Ala Glu Gly
1 5 10 15
Asn Pro Leu Thr Val Lys Cys Thr Tyr Ser Val Ser Gly Asn Pro Tyr
20 25 30
Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Arg Gly Leu Gln Phe Leu Leu
35 40 45
Lys Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val Lys Gly Ser Tyr Gly Phe Glu
50 55 60
Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Lys Lys Pro Ser
65 70 75 80
Ala Leu Val Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Val Ile Ser Gly
85 90 95
Gly Tyr Asn Lys Leu Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Ala Val His
100 105 110
Pro Tyr
<210> 593
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6 CDR1alpha)
<400> 593
Thr Ser Ile Asn Asn
1 5
<210> 594
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6 CDR2alpha)
<400> 594
Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu
1 5
<210> 595
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6 CDR3alpha)
<400> 595
Cys Ala Thr Asp Val Phe Gln Gly Ala Gln Lys Leu Val Phe
1 5 10
<210> 596
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6 CDR1beta)
<400> 596
Ser Gly His Ala Thr
1 5
<210> 597
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6 CDR2beta)
<400> 597
Phe Gln Asn Asn Gly Val
1 5
<210> 598
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6 CDR3beta)
<400> 598
Cys Ala Ser Ser Ile Glu Thr Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe
1 5 10
<210> 599
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 599
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcaca agacttctct 60
gttgggctgc tctttgtctg cttggagctg aactgacaga agctggagtt gcccagtctc 120
ctaggtacaa gatcatcgag aagaggcagt ctgtggcctt ttggtgcaat cccattagcg 180
gacacgccac cctgtactgg tatcagcaaa ttctgggaca aggccctaaa ctgctgatcc 240
agttccagaa caacggcgtg gtggacgatt ctcaactgcc taaggacagg ttttctgccg 300
agagactgaa aggcgtggat agcaccctga agatccaacc agccaaactg gaggattctg 360
ctgtgtacct gtgtgctagc agcatcgaga ccagctatga gcagtacttc ggaccaggca 420
caagactgac agtgacagaa gacctgaaga acgtgttccc cccagaggtg gccgtgttcg 480
agcctagcga ggccgagatc agccacaccc agaaagccac cctcgtgtgc ctggccaccg 540
gcttttaccc cgaccacgtg gaactgtctt ggtgggtcaa cggcaaagag gtgcacagcg 600
gcgtctgcac cgacccccag cccctgaaag agcagcccgc cctgaacgac agccggtact 660
gtctgagcag cagactgaga gtgtccgcca ccttctggca gaacccccgg aaccacttca 720
gatgccaggt gcagttctac ggcctgagcg agaacgacga gtggacccag gaccgggcca 780
agcccgtgac ccagatcgtg tctgctgagg cctggggcag agccgattgc ggcttcacca 840
gcgagagcta ccagcagggc gtgctgagcg ccaccatcct gtacgagatc ctgctgggca 900
aggccaccct gtacgccgtg ctggtgtccg ccctggtgct gatggccatg gtcaagcgga 960
aggacagccg gggcggttcc ggagccacga acttctctct gttaaagcaa gcaggagacg 1020
tggaagaaaa ccccggtccc atggagacac tgcttggcgt atcactggtg attctgtggc 1080
tgcaactggc tagagtgaac tctcagcagg gagaagagga tcctcaagct ctgagcattc 1140
aggaaggcga aaatgccacc atgaactgca gctacaagac cagcatcaac aacctgcagt 1200
ggtaccggca gaatagcgga agaggactgg ttcacctgat cctgatcagg agcaatgaaa 1260
gggagaagca cagcggcaga ctgagagtta ccctggatac cagcaagaag tctagcagcc 1320
tgctgattac agcctctaga gccgccgata cagccagcta cttttgtgcc acagacgttt 1380
ttcagggagc ccaaaaactg gtgtttggac agggcaccag gctgaccatc aatcccaaca 1440
tccagaatcc tgatcctgcc gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
<210> 600
<211> 496
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 600
Gln Lys Ser Pro Gln Pro Leu Thr Arg Arg Ala Thr Met Gly Thr Arg
1 5 10 15
Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala Glu Leu Thr Glu
20 25 30
Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile Glu Lys Arg Gln
35 40 45
Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu Tyr
50 55 60
Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu Leu Ile Gln Phe
65 70 75 80
Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg Phe
85 90 95
Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln Pro
100 105 110
Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Ile Glu
115 120 125
Thr Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr
130 135 140
Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro
145 150 155 160
Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu
165 170 175
Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn
180 185 190
Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys
195 200 205
Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu
210 215 220
Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys
225 230 235 240
Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp
245 250 255
Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg
260 265 270
Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser
275 280 285
Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala
290 295 300
Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp
305 310 315 320
Ser Arg Gly Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
325 330 335
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Val
340 345 350
Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln
355 360 365
Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala
370 375 380
Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr
385 390 395 400
Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu Ile Arg Ser
405 410 415
Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr
420 425 430
Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp
435 440 445
Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp Val Phe Gln Gly Ala Gln Lys
450 455 460
Leu Val Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr Ile Asn Pro Asn Ile Gln
465 470 475 480
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
485 490 495
<210> 601
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6 Vbeta)
<400> 601
Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile Glu Lys Arg
1 5 10 15
Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His Ala Thr Leu
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu Leu Ile Gln
35 40 45
Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro Lys Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu Lys Ile Gln
65 70 75 80
Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Ile
85 90 95
Glu Thr Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val
100 105 110
Thr
<210> 602
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_6 Valpha)
<400> 602
Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser Ile Gln Glu Gly
1 5 10 15
Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser Ile Asn Asn Leu
20 25 30
Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val His Leu Ile Leu
35 40 45
Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg Leu Arg Val Thr
50 55 60
Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile Thr Ala Ser Arg
65 70 75 80
Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp Val Phe Gln Gly
85 90 95
Ala Gln Lys Leu Val Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr Ile Asn Pro
100 105 110
Asn
<210> 603
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_7 CDR1alpha)
<400> 603
Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr
1 5
<210> 604
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_7 CDR2alpha)
<400> 604
Tyr Phe Ser Gly Asp Thr Leu Val
1 5
<210> 605
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_7CDR3alpha)
<400> 605
Cys Ala Val Thr Gly Gly Gly Asn Lys Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 606
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_7 CDR1beta)
<400> 606
Ser Glu His Asn Arg
1 5
<210> 607
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_7 CDR2beta)
<400> 607
Phe Gln Asn Glu Ala Gln
1 5
<210> 608
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_7 CDR3beta)
<400> 608
Cys Ala Ser Ser Leu Ala Gly Glu Thr Gly Glu Leu Phe Phe
1 5 10
<210> 609
<211> 1493
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (A11 KRAS TCR_141_7
TCRbeta-P2A-TCRalpha fragment)
<400> 609
ctcaataaaa gagcccacaa cccctcactc ggcgcgccac catgggcaca tctcttctct 60
gctggatggc tctttgtctg cttggagccg atcatgccga tacaggagtt agccaggatc 120
ctagacacaa gatcaccaag agaggccaga atgtgacctt ccggtgcgat cctatctctg 180
agcacaacag gctgtactgg tacagacaaa cactgggaca aggacctgag ttcctgacct 240
acttccagaa cgaagcccag ctggagaagt ctagacttct gagcgacaga tttagcgccg 300
agagacctaa aggcagcttt agcaccctgg agatccagag aacagaacag ggcgattctg 360
ccatgtacct gtgtgcttct tctttggccg gcgaaacagg agagctgttt tttggagagg 420
gctctaggct gacagtgctt gaggacctga agaacgtgtt ccccccagag gtggccgtgt 480
tcgagcctag cgaggccgag atcagccaca cccagaaagc caccctcgtg tgcctggcca 540
ccggctttta ccccgaccac gtggaactgt cttggtgggt caacggcaaa gaggtgcaca 600
gcggcgtctg caccgacccc cagcccctga aagagcagcc cgccctgaac gacagccggt 660
actgtctgag cagcagactg agagtgtccg ccaccttctg gcagaacccc cggaaccact 720
tcagatgcca ggtgcagttc tacggcctga gcgagaacga cgagtggacc caggaccggg 780
ccaagcccgt gacccagatc gtgtctgctg aggcctgggg cagagccgat tgcggcttca 840
ccagcgagag ctaccagcag ggcgtgctga gcgccaccat cctgtacgag atcctgctgg 900
gcaaggccac cctgtacgcc gtgctggtgt ccgccctggt gctgatggcc atggtcaagc 960
ggaaggacag ccggggcggt tccggagcca cgaacttctc tctgttaaag caagcaggag 1020
acgtggaaga aaaccccggt cccatgctgc tggaactgat acccctactg ggcatccact 1080
ttgtgctgag aacagctaga gcccaatctg tgacacagcc cgatatccac attaccgtga 1140
gcgaaggagc ttctctggaa ctgagatgca actacagcta tggcgccacc ccttaccttt 1200
tctggtacgt gcagtctcct ggacagggat tacaactgct gctgaagtac ttctccggcg 1260
atacactggt tcagggcatt aagggctttg aggccgagtt caagagaagc cagagcagct 1320
ttaacctgag aaagcctagc gtgcactggt ctgatgctgc cgagtacttt tgtgccgtga 1380
caggaggagg aaataagctg acatttggca ccggaacaca gctgaaggtg gagctgaata 1440
tccagaaccc tgaccctgct gtgtaccagc tgcgggacag caagagcagc gac 1493
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu Ser Asp Arg Phe
85 90 95
Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu Glu Ile Gln Arg
100 105 110
Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala Ser Ser Leu Ala
115 120 125
Gly Glu Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg Leu Thr Val
130 135 140
Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu
145 150 155 160
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
165 170 175
Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Cys Thr Asp Pro Gln Pro Leu
195 200 205
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210 215 220
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg
225 230 235 240
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
245 250 255
Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys
305 310 315 320
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325 330 335
Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Leu Leu Glu Leu Ile
340 345 350
Pro Leu Leu Gly Ile His Phe Val Leu Arg Thr Ala Arg Ala Gln Ser
355 360 365
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370 375 380
Glu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Ala Thr Pro Tyr Leu Phe Trp
385 390 395 400
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Ser Gly Asp Thr Leu Val Gln Gly Ile Lys Gly Phe Glu Ala Glu Phe
420 425 430
Lys Arg Ser Gln Ser Ser Phe Asn Leu Arg Lys Pro Ser Val His Trp
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Ser Asp Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val Thr Gly Gly Gly Asn Lys
450 455 460
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50 55 60
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<212> PRT
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Ser Val Gly Ile Gly
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Ile Tyr Ser Asn Gly Asp
1 5
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<211> 13
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor alpha chain
with signal peptide)
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1 5 10 15
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20 25 30
Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser
35 40 45
Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala
65 70 75 80
Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp
85 90 95
Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe
115 120 125
Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
130 135 140
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
145 150 155 160
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
165 170 175
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His
195 200 205
Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser
210 215 220
Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val
225 230 235
<210> 686
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain
isoform 1 with signal peptide
<400> 686
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Phe
195 200 205
Tyr Lys
210
<210> 687
<211> 221
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain
isoform 2 with signal peptide)
<400> 687
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Leu
195 200 205
Arg Leu His Pro Leu Glu Lys Cys Ser Arg Met Asp Tyr
210 215 220
<210> 688
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain
isoform 3 with signal peptide)
<400> 688
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys
195 200 205
Phe Asn Ile Val Cys Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys
210 215 220
Phe Gln Ile Leu Gln Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu
225 230 235 240
Gln Lys Asp Ile Gly Gln
245
<210> 689
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain
isoform 4 with signal peptide
<400> 689
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys
195 200 205
Phe Asn Ile Val Cys Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys
210 215 220
Phe Gln Ile Leu Gln Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu
225 230 235 240
Gln Lys Asp Ile Gly Gln
245
<210> 690
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain
isoform 5 with signal peptide
<400> 690
Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10 15
His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln
20 25 30
Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp
50 55 60
Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile
65 70 75 80
His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala
85 90 95
Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly
100 105 110
Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys
115 120 125
Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro
130 135 140
Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro
145 150 155 160
Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu
165 170 175
Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His
180 185 190
Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Pro
195 200 205
Gln Gly Glu Gly Ile Ser Gly Thr Phe Val Pro Gln Cys Leu His Gly
210 215 220
Tyr Tyr Ser Asn Thr Thr Thr Ser Gln Lys Leu Leu Asn Pro Trp Ile
225 230 235 240
Leu Lys Thr
<210> 691
<211> 704
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (polynucleotide encoding CD8
co-receptor alpha chain)
<400> 691
atggctctgc ctgtgacagc tctgctgctg cctctggctc tgcttctgca tgccgctaga 60
cccagccagt tcagagtgtc ccctctggac agaacctgga acctgggcga gacagtggaa 120
ctgaagtgcc aggtgctgct gagcaatcct accagcggct gcagctggct gtttcagcct 180
agaggtgctg ccgcctctcc tacctttctg ctgtacctga gccagaacaa gcccaaggcc 240
gccgaaggac tggacaccca gagattcagc ggcaagagac tgggcgacac cttcgtgctg 300
accctgagcg acttcagaag agagaacgag ggctactact tctgcagcgc cctgagcaac 360
agcatcatgt acttcagcca cttcgtgccc gtgtttctgc ccgccaagcc tacaacaacc 420
cctgctccta gacctcctac accagctcct acaatcgcca gccagcctct gtctctgagg 480
ccagaagctt gtagacctgc tgctggcgga gccgtgcata caagaggact ggatttcgcc 540
tgcgacatct acatctgggc ccctctggct ggaacatgtg gcgtgctgct gctgtccctg 600
gtcatcaccc tgtactgcaa ccaccggaac aggcggagag tgtgcaagtg ccctagacct 660
gtggtcaaga gcggcgacaa gcctagcctg agcgccagat atgt 704
<210> 692
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence (polynucleotide encoding CD8
co-receptor beta chain)
<400> 692
atgaggccta gactgtggct gcttctggct gcccagctga cagtgctgca cggcaattct 60
gtcctgcagc agacccctgc ctacatcaag gtgcagacca acaagatggt catgctgagc 120
tgcgaggcca agatcagcct gtccaacatg cggatctact ggctgcggca gagacaggcc 180
cctagctctg atagccacca cgagtttctg gccctgtggg attctgccaa gggcaccatt 240
cacggcgagg aagtggaaca agagaagatc gccgtgttcc gggacgccag cagattcatc 300
ctgaacctga ccagcgtgaa gcccgaggac agcggcatct atttctgcat gatcgtgggc 360
agccccgagc tgacatttgg caagggaaca cagctgagcg tggtggactt cctgcctact 420
acagcccagc ctaccaagaa gtctaccctg aagaaacgcg tgtgcagact gcccaggcct 480
gagacacaaa agggccctct gtgcagccct atcacactgg gattgctggt ggctggcgtt 540
ctggtcctgc tggtgtctct gggagttgcc atccacctgt gctgtagaag aaggcgggcc 600
agactgcggt tcatgaagca gttctacaaa 630
<210> 693
<211> 1398
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence polynucleotide encoding CD8
co-receptor beta chain-self-cleaving peptide-CD8
co-receptor alpha chain)
<400> 693
atggctctgc ctgtgacagc tctgctgctg cctctggctc tgcttctgca tgccgctaga 60
cccagccagt tcagagtgtc ccctctggac agaacctgga acctgggcga gacagtggaa 120
ctgaagtgcc aggtgctgct gagcaatcct accagcggct gcagctggct gtttcagcct 180
agaggtgctg ccgcctctcc tacctttctg ctgtacctga gccagaacaa gcccaaggcc 240
gccgaaggac tggacaccca gagattcagc ggcaagagac tgggcgacac cttcgtgctg 300
accctgagcg acttcagaag agagaacgag ggctactact tctgcagcgc cctgagcaac 360
agcatcatgt acttcagcca cttcgtgccc gtgtttctgc ccgccaagcc tacaacaacc 420
cctgctccta gacctcctac accagctcct acaatcgcca gccagcctct gtctctgagg 480
ccagaagctt gtagacctgc tgctggcgga gccgtgcata caagaggact ggatttcgcc 540
tgcgacatct acatctgggc ccctctggct ggaacatgtg gcgtgctgct gctgtccctg 600
gtcatcaccc tgtactgcaa ccaccggaac aggcggagag tgtgcaagtg ccctagacct 660
gtggtcaaga gcggcgacaa gcctagcctg agcgccagat atgttggcag cggagaaggc 720
agaggctccc tgcttacatg cggcgacgtg gaagagaacc ccggacctat gaggcctaga 780
ctgtggctgc ttctggctgc ccagctgaca gtgctgcacg gcaattctgt cctgcagcag 840
acccctgcct acatcaaggt gcagaccaac aagatggtca tgctgagctg cgaggccaag 900
atcagcctgt ccaacatgcg gatctactgg ctgcggcaga gacaggcccc tagctctgat 960
agccaccacg agtttctggc cctgtgggat tctgccaagg gcaccattca cggcgaggaa 1020
gtggaacaag agaagatcgc cgtgttccgg gacgccagca gattcatcct gaacctgacc 1080
agcgtgaagc ccgaggacag cggcatctat ttctgcatga tcgtgggcag ccccgagctg 1140
acatttggca agggaacaca gctgagcgtg gtggacttcc tgcctactac agcccagcct 1200
accaagaagt ctaccctgaa gaaacgcgtg tgcagactgc ccaggcctga gacacaaaag 1260
ggccctctgt gcagccctat cacactggga ttgctggtgg ctggcgttct ggtcctgctg 1320
gtgtctctgg gagttgccat ccacctgtgc tgtagaagaa ggcgggccag actgcggttc 1380
atgaagcagt tctacaaa 1398
Claims (93)
- T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR β 쇄 가변(Vβ) 도메인을 포함하는 결합 단백질로서, 펩티드:HLA 복합체에 결합할 수 있고, 상기 펩티드는 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 HLA는 HLA-A*02, 임의로 HLA-A*02:01을 포함하는, 결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 결합 단백질은 인간 T 세포에 의해 이종 발현될 수 있는, 결합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간인, 결합 단백질.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있는, 결합 단백질.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포의 존재하, 임의로 외인성 IFN-γ의 추가 존재하에 CD137의 상승된 발현을 갖고, 여기서 CD137 발현은 하기와 비교하여 상승된 것인 결합 단백질:
(i) 참조 인간 T 세포가 종양 세포의 존재하에 있는 경우, 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 인간 T 세포에 의한 CD137 발현; 및/또는
(ii) 종양 세포가 존재하지 않는 경우 및/또는 펩티드:HLA 복합체를 발현하는 항원 제시 세포가 존재하지 않는 경우 결합 단백질을 발현하는 인간 T 세포에 의한 CD137 발현 - 여기서 펩티드는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 HLA는 임의로 HLA-A*02:01임. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서 펩티드가 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-9 M, 및/또는 적어도 약 10-8 M의 농도로 존재할 때 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질을 발현하는 다수의 인간 T 세포는 10-9 M 펩티드의 존재하에서 다수의 인간 T 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%가 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 결합 단백질을 발현하는 다수의 인간 T 세포는 10-8 M 펩티드의 존재하에서 다수의 인간 T 세포 중 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%가 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 T 세포 또는 다수의 인간 T 세포는 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 0.1 ng/mL 이상의 존재하에서 IFN-γ를 생성하고, 여기서 임의로, 인간 T 세포 또는 다수의 인간 T 세포는 서열 번호 1의 아미노산 5-14를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10,000 ng/mL의 존재하에 있는 경우보다 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 1 ng/mL의 존재하에서 더 많은 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대한 log10EC50이 -8.0 미만, 임의로 약 -8.5 이하이고, 추가로 임의로 약 -8.5, 약 -8.6, 약 -8.7, 약 -8.8, 약 -8.9, 약 -9, 약 -9.1, 또는 약 -9.2인, 결합 단백질.
- 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 결합 단백질은 인간 T 세포에 이종성인 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되고;
(ii) 인간 T 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 둘 다를 포함하고;
(iii) 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 종양 세포는 HLA-A*02:01+이고/이거나;
(iv) 종양 세포는 CFPAC-1 세포를 포함하는,
결합 단백질. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CD8과 독립적으로 또는 CD8의 부재하에 펩티드:HLA 복합체에 결합할 수 있는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) Vα 도메인은 서열 번호 351, 343, 359, 367, 375, 383, 391, 399, 407, 415, 423, 431, 439, 447, 455, 463, 471, 또는 479 중 어느 하나에 기재된 Vα 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α 및/또는 CDR3α 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(ii) Vβ 도메인은 서열 번호 354, 346, 362, 370, 378, 386, 394, 402, 410, 418, 426, 434, 442, 450, 458, 466, 474, 482, 또는 490 중 어느 하나에 기재된 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1β, CDR2β 및/또는 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는,
결합 단백질. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다음에 기재된 Vα 및 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α, CDR3α 및 CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질:
(i) 각각 서열 번호 351 및 354;
(ii) 각각 서열 번호 343 및 346;
(iii) 각각 서열 번호 359 및 362;
(iv) 각각 서열 번호 367 및 370;
(v) 각각 서열 번호 375 및 378;
(vi) 각각 서열 번호 383 및 386;
(vii) 각각 서열 번호 391 및 394;
(viii) 각각 서열 번호 399 및 402;
(ix) 각각 서열 번호 407 및 410;
(x) 각각 서열 번호 415 및 418;
(xi) 각각 서열 번호 423 및 426;
(xii) 각각 서열 번호 431 및 434;
(xiii) 각각 서열 번호 439 및 442;
(xiv) 각각 서열 번호 447 및 450;
(xv) 각각 서열 번호 455 및 458;
(xvi) 각각 서열 번호 463 및 466;
(xvii) 각각 서열 번호 471 및 474;
(xviii) 각각 서열 번호 479 및 482; 또는
(xix) 각각 서열 번호 487 및 490. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 서열 번호 228, 222, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 270, 276, 282, 288, 294, 300, 306, 312, 318, 324, 또는 340 중 어느 하나에 기재된 CDR3α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(ii) 서열 번호 225, 219, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 273, 279, 285, 291, 297, 303, 309, 315, 321, 또는 327 중 어느 하나에 기재된 CDR3β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(iii) 서열 번호 226, 220, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 또는 328 중 어느 하나에 기재된 CDR1α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(iv) 서열 번호 223, 217, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 271, 277, 283, 289, 295, 301, 307, 313, 319, 또는 325 중 어느 하나에 기재된 CDR1β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(v) 서열 번호 227, 221, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 269, 275, 281, 287, 293, 299, 305, 311, 317, 323, 또는 329 중 어느 하나에 기재된 CDR2α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(vi) 서열 번호 224, 218, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 272, 278, 284, 290, 296, 302, 308, 314, 320, 또는 326 중 어느 하나에 기재된 CDR2β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는,
결합 단백질. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다음에 기재된 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질:
(i) 각각 서열 번호 226, 227, 228, 223, 224, 및 225;
(ii) 각각 서열 번호 220, 221, 222, 217, 218, 및 219;
(iii) 각각 서열 번호 232, 233, 234, 229, 230, 및 231;
(iv) 각각 서열 번호 238, 239, 240, 235, 236, 및 237;
(v) 각각 서열 번호 244, 245, 246, 241, 242, 및 243;
(vi) 각각 서열 번호 250, 251, 252, 247, 248, 및 249;
(vii) 각각 서열 번호 256, 257, 258, 253, 254, 및 255;
(viii) 각각 서열 번호 262, 263, 264, 259, 260, 및 261;
(ix) 각각 서열 번호 268, 269, 270, 265, 266, 및 267;
(x) 각각 서열 번호 274, 275, 276, 271, 272, 및 273;
(xi) 각각 서열 번호 280, 281, 282, 277, 278, 및 279;
(xii) 각각 서열 번호 286, 287, 288, 283, 284, 및 285;
(xiii) 각각 서열 번호 292, 293, 294, 289, 290, 및 291;
(xiv) 각각 서열 번호 298, 299, 300, 295, 296, 및 297;
(xv) 각각 서열 번호 304, 305, 306, 301, 302, 및 303;
(xvi) 서열 번호 310, 311, 312, 307, 308, 및 309;
(xvii) 각각 서열 번호 316, 317, 318, 313, 314, 및 315;
(xviii) 각각 서열 번호 322, 323, 324, 319, 320, 및 321; 또는
(xix) 각각 서열 번호 328, 329, 330, 325, 326, 및 327. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) Vα 도메인은 서열 번호 351, 343, 359, 367, 375, 383, 391, 399, 407, 415, 423, 431, 439, 447, 455, 463, 471, 또는 479 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/거나;
(ii) Vβ 도메인은 서열 번호 354, 346, 362, 370, 378, 386, 394, 402, 410, 418, 426, 434, 442, 450, 458, 466, 474, 482, 또는 490 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진,
결합 단백질. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Vα 도메인 및 Vβ 도메인은 다음에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질:
(i) 각각 서열 번호 351 및 354;
(ii) 각각 서열 번호 343 및 346;
(iii) 각각 서열 번호 359 및 362;
(iv) 각각 서열 번호 367 및 370;
(v) 각각 서열 번호 375 및 378;
(vi) 각각 서열 번호 383 및 386;
(vii) 각각 서열 번호 391 및 394;
(viii) 각각 서열 번호 399 및 402;
(ix) 각각 서열 번호 407 및 410;
(x) 각각 서열 번호 415 및 418;
(xi) 각각 서열 번호 423 및 426;
(xii) 각각 서열 번호 431 및 434;
(xiii) 각각 서열 번호 439 및 442;
(xiv) 각각 서열 번호 447 및 450;
(xv) 각각 서열 번호 455 및 458;
(xvi) 각각 서열 번호 463 및 466;
(xvii) 각각 서열 번호 471 및 474;
(xviii) 각각 서열 번호 479 및 482; 또는
(xix) 각각 서열 번호 487 및 490. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, TCR α 쇄 불변 도메인(Cα) 및/또는 TCR β 쇄 불변 도메인(Cβ)을 추가로 포함하는 결합 단백질.
- 제19항에 있어서, Cα는 서열 번호 85 또는 86에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, Cβ는 서열 번호 87-99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, TCR α 쇄 및 TCR β 쇄를 포함하고, 여기서 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄는 다음에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질:
(i) 각각 서열 번호 350 및 353;
(ii) 각각 서열 번호 342 및 345;
(iii) 각각 서열 번호 358 및 361;
(iv) 각각 서열 번호 366 및 369;
(v) 각각 서열 번호 374 및 377;
(vi) 각각 서열 번호 382 및 385;
(vii) 각각 서열 번호 390 및 393;
(viii) 각각 서열 번호 398 및 401;
(ix) 각각 서열 번호 406 및 409;
(x) 각각 서열 번호 414 및 417;
(xi) 각각 서열 번호 422 및 425;
(xii) 각각 서열 번호 430 및 433;
(xiii) 각각 서열 번호 438 및 441;
(xiv) 각각 서열 번호 446 및 449;
(xv) 각각 서열 번호 454 및 457;
(xvi) 각각 서열 번호 462 및 465;
(xvii) 각각 서열 번호 470 및 473;
(xviii) 각각 서열 번호 478 및 481; 또는
(xix) 각각 서열 번호 486 및 489. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, TCR, 단일쇄 TCR(scTCR), 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 결합 단백질.
- 제23항에 있어서, TCR을 포함하는 결합 단백질.
- 제23항에 있어서, scTCR을 포함하는 결합 단백질.
- 제23항에 있어서, CAR을 포함하는 결합 단백질.
- T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR β 쇄 가변(Vβ) 도메인을 포함하는 결합 단백질로서, 다음 중 어느 하나 이상에 결합할 수 있고:
(i) 펩티드가 아미노산 서열 VVVGAVGVGK(서열 번호 2)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드:HLA 복합체;
(ii) 펩티드가 아미노산 서열 VVGAVGVGK(서열 번호 3)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드:HLA 복합체;
(iii) 펩티드가 아미노산 서열 VVGADGVGK(서열 번호 4)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드:HLA 복합체; 또는
(iv) 펩티드가 아미노산 서열 VVVGADGVGK(서열 번호 5)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드:HLA 복합체,
여기서 Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간이고,
결합 단백질은 인간 T 세포에 의해 이종 발현될 수 있는,
결합 단백질. - 제27항에 있어서, HLA는 HLA-A*11, 임의로 HLA-A*11:01을 포함하는, 결합 단백질.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 이의 세포 상에서 서열 번호 2-5 중 어느 하나 이상에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하거나 나타내는 HLA-A*11+ 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있고, 여기서 임의로, 발현된 결합 단백질은 인간 T 세포에 이종인 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는, 결합 단백질.
- 제29항에 있어서, 종양 세포는 Panc-1 세포, AsPc-1 세포, CFPAC-1 세포, Capan-2 세포, THP-1 세포, GA-10.4 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 결합 단백질.
- 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 다음의 존재하에서 상승된 CD137 발현을 나타내고:
(i) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드;
(ii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드;
(iii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드;
(iv) 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드;
(v) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는
(vi) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드,
여기서 CD137 발현은 참조 인간 T 세포가 펩티드의 존재하에 있는 경우 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 인간 T 세포에 의한 CD137 발현, 및/또는 서열 번호 2 또는 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에 있는 경우 결합 단백질을 발현하는 인간 T 세포에 의한 CD137 발현에 비해 상승되고,
(i)-(vi) 중 어느 하나의 펩티드는 인간 T 세포의 존재하에서 종양 세포에 의해 임의로 발현되는,
결합 단백질. - 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 서열 번호 2 또는 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대한 log10EC50이 -6.5 미만, 임의로 약 -7.0, 약 -7.5 또는 약 -8.0 또는 -8.0 미만, 임의로 약 -8.0, 약 -8.1, 약 -8.2, 약 -8.3, 약 -8.4, 약 -8.5; 및/또는
(ii) 서열 번호 4 또는 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대한 log10EC50이 -7.0 미만 또는 -8.0 미만, 임의로 약 -7.5, 약 -7.6, 약 -7.7, 약 -7.8, 약 -8.0, 약 -8.1, 약 -8.2, 약 -8.3, 약 -8.4, 약 -8.5, 약 -8.6, 약 -8.7, 약 -8.8, 또는 약 -8.9인,
결합 단백질. - 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는
(i) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는
(ii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는
(iii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는
(v) 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서,
펩티드가 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-9 M, 및/또는 적어도 약 10-8 M 농도로 존재할 때 IFN-γ를 생성하는,
결합 단백질. - 제33항에 있어서, 결합 단백질을 발현하는 다수의 인간 T 세포는 10-8 M 펩티드, 10-7 M 펩티드, 또는 10-6 M 펩티드의 존재하에서 다수의 인간 T 세포 중 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%가 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 결합 단백질을 발현하는 다수의 인간 T 세포는,
(i) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10 ng/mL의 존재하에서 다수의 인간 T 세포의 적어도 약 10% , 15%, 20%, 또는 25%가 IFN-γ를 생성하고;
(ii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 100 ng/mL의 존재하에서 다수의 인간 T 세포의 적어도 약 25%가 IFN-γ를 생성하고;
(iii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10 ng/mL의 존재하에서 다수의 인간 T 세포의 적어도 약 10% , 15%, 20%, 또는 25%가 IFN-γ를 생성하고/거나;
(iii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 100 ng/mL의 존재하에서 다수의 인간 T 세포의 적어도 약 50% 또는 적어도 약 75%가 IFN-γ를 생성하는,
결합 단백질. - 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 서열 번호 1의 아미노산 7-16 또는 8-16을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서 IFN-γ를 실질적으로 생성하지 않는, 결합 단백질.
- 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) Vα 도메인은 서열 번호 76, 62, 64, 68, 70, 72, 74, 78, 80, 82, 84, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 또는 612 중 어느 하나에 기재된 Vα 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α 및/또는 CDR3α 아미노산 서열을 포함하고/거나;
(ii) Vβ 도메인은 서열 번호 75, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 77, 79, 81, 83, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 또는 611 중 어느 하나에 기재된 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1β, CDR2β 및/또는 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는,
결합 단백질. - 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 다음에 기재된 Vα 및 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α, CDR3α 및 CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질:
(i) 각각 서열 번호 76 및 75;
(ii) 각각 서열 번호 62 및 61;
(iii) 각각 서열 번호 64 및 63;
(iv) 각각 서열 번호 66 및 65;
(v) 각각 서열 번호 68 및 67;
(vi) 각각 서열 번호 70 및 69;
(vii) 각각 서열 번호 72 및 71;
(viii) 각각 서열 번호 74 및 73;
(ix) 각각 서열 번호 78 및 77;
(x) 각각 서열 번호 80 및 79;
(xi) 각각 서열 번호 82 및 81;
(xii) 각각 서열 번호 84 및 83;
(xiii) 각각 서열 번호 522 및 521;
(xiv) 각각 서열 번호 532 및 531;
(xv) 각각 서열 번호 542 및 541;
(xvi) 각각 서열 번호 552 및 551;
(xvii) 각각 서열 번호 562 및 561;
(xviii) 각각 서열 번호 572 및 571;
(xix) 각각 서열 번호 582 및 581;
(xx) 각각 서열 번호 592 및 591;
(xxi) 각각 서열 번호602 및 601;
(xxii) 각각 서열 번호 612 및 611;
(xxiii) 각각 서열 번호 502 및 501; 또는
(xxiv) 각각 서열 번호 512 및 511. - 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 결합 단백질:
(i) 서열 번호 660, 27, 10, 618, 12, 624, 14, 15, 630, 19, 17, 636, 21, 642, 23, 648, 25, 654, 29, 666, 31, 672, 33, 678, 35, 684, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 또는 605 중 어느 하나에 기재된 CDR3α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(ii) 서열 번호 659, 26, 9, 617, 11, 623, 13, 629, 18, 16, 635, 20, 641, 22, 647, 24, 653, 26, 659, 28, 665, 30, 671, 32, 677, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 또는 608 중 어느 하나에 기재된 CDR3β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(iii) 서열 번호 656, 614, 620, 626, 632, 638, 644, 650, 656, 662, 668, 674, 680, 493, 503, 513, 523, 533, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603 중 어느 하나에 기재된 CDR1α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(iv) 서열 번호 655, 613, 619, 625, 631, 637, 643, 649, 661, 667, 673, 679, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 또는 606 중 어느 하나에 기재된 CDR1β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(v) 서열 번호 658, 616, 622, 628, 634, 640, 646, 652, 664, 670, 676, 682, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 또는 604 중 어느 하나에 기재된 CDR2α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
(vi) 서열 번호 657, 615, 621, 627, 633, 639, 645, 651, 657, 663, 669, 675, 681, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 587, 597, 또는 607 중 어느 하나에 기재된 CDR2β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체. - 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 다음에 기재된 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질:
(i) 각각 서열 번호 656, 658, 660 또는 27, 655, 657, 및 659 또는 26;
(ii) 각각 서열 번호 614, 616, 618 또는 10, 613, 615, 및 617 또는 9;
(iii) 각각 서열 번호 620, 622, 624 또는 12, 619, 621, 및 629 또는 13;
(iv) 각각 서열 번호 626, 628, 630 또는 14 또는 15, 625, 627, 및 629 또는 13;
(v) 각각 서열 번호 632, 634, 636 또는 17 또는 19, 631, 633, 및 635 또는 18 또는 16;
(vi) 각각 서열 번호 638, 640, 642 또는 21 또는 17, 637, 639, 및 641 또는 20 또는 16;
(vii) 각각 서열 번호 644, 646, 648 또는 23, 643, 645, 및 647 또는 22;
(viii) 각각 서열 번호 650, 652, 654 또는 25, 649, 651, 및 653 또는 24;
(ix) 각각 서열 번호 662, 664, 666 또는 29, 661, 663, 및 665 또는 28;
(x) 각각 서열 번호 668, 670, 672 또는 31, 667, 669, 및 671 또는 30;
(xi) 각각 서열 번호 674, 676, 678 또는 33, 673, 675, 및 677 또는 32;
(xii) 각각 서열 번호 680, 682, 684 또는 35, 679, 681, 및 683 또는 34;
(xii) 각각 서열 번호 493-498;
(xiv) 각각 서열 번호 503-508;
(xv) 각각 서열 번호 513-518;
(xvi) 각각 서열 번호 523-528;
(xvii) 각각 서열 번호 533-538;
(xviii) 각각 서열 번호 543-548;
(xix) 각각 서열 번호 553-558;
(xx) 각각 서열 번호 563-568;
(xxi) 각각 서열 번호 573-578;
(xxii) 각각 서열 번호 583-588;
(xxiii) 각각 서열 번호 593-598; 또는
(xxiv) 각각 서열 번호 603-608. - 제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) Vα 도메인은 서열 번호 76, 62, 64, 68, 70, 72, 74, 78, 80, 82, 84, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 또는 612 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/거나;
(ii) Vβ 도메인은 서열 번호 75, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 77, 79, 81, 83, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 또는 611 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진,
결합 단백질. - 제27항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Vα 도메인 및 Vβ 도메인은 다음에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질:
(i) 각각 서열 번호 76 및 75;
(ii) 각각 서열 번호 62 및 61;
(iii) 각각 서열 번호 64 및 63;
(iv) 각각 서열 번호 66 및 65;
(v) 각각 서열 번호 68 및 67;
(vi) 각각 서열 번호 70 및 69;
(vii) 각각 서열 번호 72 및 71;
(viii) 각각 서열 번호 74 및 73;
(ix) 각각 서열 번호 78 및 77;
(x) 각각 서열 번호 80 및 79;
(xi) 각각 서열 번호 82 및 81;
(xii) 각각 서열 번호 84 및 83;
(xiii) 각각 서열 번호 522 및 521;
(xiv) 각각 서열 번호 532 및 531;
(xv) 각각 서열 번호 542 및 541;
(xvi) 각각 서열 번호 552 및 551;
(xvii) 각각 서열 번호 562 및 561;
(xviii) 각각 서열 번호 572 및 571;
(xix) 각각 서열 번호 582 및 581;
(xx) 각각 서열 번호 592 및 591;
(xxi) 각각 서열 번호602 및 601;
(xxii) 각각 서열 번호 612 및 611;
(xxiii) 각각 서열 번호 502 및 501;
(xxiv) 각각 서열 번호 512 및 511. - 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, TCR α 쇄 불변 도메인(Cα) 및/또는 TCR β 쇄 불변 도메인(Cβ)을 추가로 포함하는 결합 단백질.
- 제43항에 있어서, Cα는 서열 번호 85 또는 86에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, Cβ는 서열 번호 87-99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질.
- 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, TCR α 쇄 및 TCR β 쇄를 포함하고, 여기서 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄는 다음에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질:
(i) 각각 서열 번호 115 및 114;
(ii) 각각 서열 번호 101 및 100;
(iii) 각각 서열 번호 103 및 102;
(iv) 각각 서열 번호 105 및 104;
(v) 각각 서열 번호 107 및 106;
(vi) 각각 서열 번호 109 및 108;
(vii) 각각 서열 번호 111 및 110;
(viii) 각각 서열 번호 113 및 112;
(ix) 각각 서열 번호 117 및 116;
(x) 각각 서열 번호 119 및 118;
(xi) 각각 서열 번호 121 및 120; 또는
(xii) 각각 서열 번호 123 및 122. - 제27항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, TCR, 단일쇄 TCR(scTCR), 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 결합 단백질.
- 제47항에 있어서, TCR을 포함하는 결합 단백질.
- 제47항에 있어서, scTCR을 포함하는 결합 단백질.
- 제47항에 있어서, CAR을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제51항에 있어서, 서열 번호 349, 352, 355, 341, 344, 347, 357, 360, 363, 364, 368, 371, 373, 376, 379, 381, 384, 387, 389, 392, 396, 397, 400, 403, 405, 408, 411, 413, 416, 419, 421, 424, 427, 429, 432, 435, 437, 440, 443, 445, 448, 451, 453, 456, 459, 461, 464, 467, 469, 472, 475, 477, 480, 483, 485, 488, 491, 139, 163, 138, 162, 193, 125, 149, 124, 148, 186, 127, 151, 126, 150, 187, 129, 153, 128, 152, 188, 131, 155, 130, 154, 189, 133, 157, 132, 156, 190, 135, 159, 134, 158, 191, 137, 161, 136, 160, 192, 141, 162, 140, 164, 194, 143, 167, 142, 166, 195, 145, 169, 144, 168, 196, 147, 171, 146, 170, 197, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 또는 609 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이들의 임의의 조합과 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
- 서열 번호 356, 348, 364, 372, 380, 388, 396, 404, 412, 420, 428, 436, 444, 452, 460, 468, 476, 484, 492, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 또는 610 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제53항에 있어서, 서열 번호 355, 347, 363, 371, 379, 387, 395, 403, 411, 419, 427, 435, 443, 451, 459, 467, 475, 483, 491, 186-197, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 또는 609 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
- 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 α 쇄가거나 이를 포함하는 폴리뉴클레오티드;
(ii) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 β 쇄가거나 이를 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
(iii) (i)의 폴리뉴클레오티드 및 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는,
폴리뉴클레오티드. - 제55항에 있어서,
(a) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드;
(b) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및
(c) (a)의 폴리뉴클레오티드와 (b)의 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는,
폴리뉴클레오티드. - 제55항 또는 제56항에 있어서, 자가-절단 펩티드를 코딩하고 하기 사이에 배치되는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드:
(1) 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및/또는
(2) 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드. - 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 프레임내에서 작동가능하게 연결된 다음을 포함하고:
(i) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnBP);
(ii) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnBP);
(iii) (pnBP)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnCD8β);
(iv) (pnBP)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnCD8α);
(v) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnBP)-(pnSCP2)-(pnCD8β); 또는
(vi) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnBP)-(pnSCP2)-(pnCD8α),
여기서, pnCD8α는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고,
pnCD8β는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며,
pnBP는 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고,
pnSCP1 및 pnSCP2는 각각 독립적으로 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 폴리뉴클레오티드 및/또는 코딩된 자가-절단 펩티드는 임의로 동일하거나 상이한,
폴리뉴클레오티드. - 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 코딩된 결합 단백질은 TCRα 쇄 및 TCRβ 쇄를 포함하고, 폴리뉴클레오티드는 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
- 제59항에 있어서, 프레임내에서 작동가능하게 연결된 다음을 포함하고:
(i) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnTCRβ)-(pnSCP3)-(pnTCRα);
(ii) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnTCRβ)-(pnSCP3)-(pnTCRα);
(iii) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnTCRα)-(pnSCP3)-(pnTCRβ);
(iv) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnTCRα)-(pnSCP3)-(pnTCRβ);
(v) (pnTCRβ)-(pnSCP1)-(pnTCRα)-(pnSCP2)-(pnCD8α)-(pnSCP3)-(pnCD8β);
(vi) (pnTCRβ)-(pnSCP1)-(pnTCRα)-(pnSCP2)-(pnCD8β)-(pnSCP3)-(pnCD8α);
(vii) (pnTCRα)-(pnSCP1)-(pnTCRβ)-(pnSCP2)-(pnCD8α)-(pnSCP3)-(pnCD8β);
(viii) (pnTCRα)-(pnSCP1)-(pnTCRβ)-(pnSCP2)-(pnCD8β)-(pnSCP3)-(pnCD8α),
여기서, pnCD8α는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고,
pnCD8β는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며,
pnTCRα는 TCR α 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고,
pnTCRβ는 TCR β 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며,
pnSCP1, pnSCP2, 및 pnSCP3은 각각 독립적으로 자가 절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 폴리뉴클레오티드 및/또는 코딩된 자가 절단 펩티드는 임의로 동일하거나 상이한,
폴리뉴클레오티드. - 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드 서열이거나 이를 포함하고, 여기서 임의로, 숙주 세포는 인간 면역계 세포이고, 추가로 임의로는 T 세포인, 폴리뉴클레오티드.
- 발현 조절 서열에 작동가능하게 연결된 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
- 제62항에 있어서, 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 전달할 수 있는 발현 벡터.
- 제63항에 있어서, 숙주 세포는 조혈 전구 세포 또는 인간 면역계 세포인, 발현 벡터.
- 제64항에 있어서, 인간 면역계 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 세포, 자연 살해 세포 T 세포, 대식세포, 단핵구, 수지상 세포, 또는 이들의 임의의 조합인, 발현 벡터.
- 제65항에 있어서, T 세포는 나이브 T 세포, 중심 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포, 또는 이들의 임의의 조합인, 발현 벡터.
- 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 벡터인 발현 벡터.
- 제67항에 있어서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터 또는 γ-레트로바이러스 벡터인, 발현 벡터.
- 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드 및/또는 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터를 포함하고/하거나 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 발현하도록 변형된 숙주 세포.
- 제69항에 있어서, 조혈 전구 세포 및/또는 인간 면역 세포를 포함하는 변형된 숙주 세포.
- 제70항에 있어서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, NK-T 세포, 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 변형된 숙주 세포.
- 제71항에 있어서, 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고,
여기서, 임의로, 면역 세포는 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포를 포함하고, 추가로 임의로, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 둘 모두는 (i) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 α 쇄가거나 이를 포함함); (ii) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 β 쇄가거나 이를 포함함); 또는 (iii) (i)의 폴리뉴클레오티드 및 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는,
변형된 숙주 세포. - 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 세포는 PD-1 유전자의 염색체 유전자 녹아웃; LAG3 유전자; TIM3 유전자; CTLA4 유전자; HLA 성분 유전자; TIGIT 유전자; TCR 구성요소 유전자, FasL 유전자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 변형된 숙주 세포.
- 제73항에 있어서, 염색체 유전자 녹아웃은 α1 마크로글로불린 유전자, α2 마크로글로불린 유전자, α3 마크로글로불린 유전자, β1 마이크로글로불린 유전자 또는 β2 마이크로글로불린 유전자로부터 선택된 HLA 성분 유전자의 녹아웃을 포함하는, 변형된 숙주 세포.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, 염색체 유전자 녹아웃은 TCR α 가변 영역 유전자, TCR β 가변 영역 유전자, TCR 불변 영역 유전자, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 TCR 성분 유전자의 녹아웃을 포함하는, 변형된 숙주 세포.
- 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 변형된 숙주 세포 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 제76항에 있어서, 약 1:1 비율로 (ii) 적어도 약 30% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 약 30% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물 용량.
- 제76항 또는 제77항에 있어서, 나이브 T 세포를 실질적으로 함유하지 않는 조성물.
- 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 면역원성 폴리펩티드.
- (i) 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질;
(ii) 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드;
(iii) 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터;
(iv) 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 변형된 숙주 세포; 및/또는
(v) 제79항의 면역원성 폴리펩티드,
및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물. - (i) 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질;
(ii) 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드;
(iii) 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터;
(iv) 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 숙주 세포로서, 임의로 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 또는 둘 다를 포함하고, 임의로 대상에 대한 자가, 동종이계, 또는 동계인 숙주 세포;
(v) 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물; 및/또는
(vi) 제79항의 면역원성 폴리펩티드
의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는,
대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법. - 제81항에 있어서, 질환 또는 장애는 암을 포함하고, 여기서 암은 임의로 고형암 또는 혈액 악성 종양인, 방법.
- 제81항 또는 제82항에 있어서, 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌장관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 임의로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(임의로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종으로부터 선택되는, 방법.
- 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 대상에게 비경구적으로 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
- 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, (i)-(vi) 중 어느 하나 이상의 복수 용량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제85항에 있어서, 복수 용량은 약 2 내지 약 4주의 투여 간격으로 투여되는, 방법.
- 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 변형된 숙주 세포를 포함하고, 대상에게 변형된 숙주 세포를 약 104 세포/kg 내지 약 1011 세포/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 대상이 HLA-A*02:01을 발현하는 경우, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물; 및/또는
(ii) 대상이 HLA-A*11:01을 발현하는 경우, 제27항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고,
여기서 (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물이 모두 투여되는 경우, (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물은 동일한 조성물에 포함되거나 별도의 조성물로서 투여되는,
방법. - 제81항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 사이토카인을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제89항에 있어서, 사이토카인은 IL-2, IL-15, 또는 IL-21을 포함하는, 방법.
- 제81항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 면역 관문 억제제 및/또는 자극성 면역 관문제의 작용제를 받은 적이 있거나 받고 있는, 방법.
- 대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질, 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터, 임의로, 숙주 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 둘 다를 포함하는 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 변형된 숙주 세포, 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물; 및/또는 제79항의 면역원성 폴리펩티드로서, 여기서 임의로, 질환 또는 장애는 암을 포함하고, 추가로 임의로, 암은 고형암 또는 혈액 악성 종양이고, 임의로 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 선택적으로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(임의로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종으로부터 선택되는,
결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 변형된 숙주 세포, 조성물; 및/또는 면역원성 폴리펩티드. - 대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질, 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터, 임의로, 숙주 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 둘 다를 포함하는 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 변형된 숙주 세포, 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물; 및/또는 제79항의 면역원성 폴리펩티드로서, 임의로 질환 또는 장애는 암을 포함하고, 추가로 임의로 암은 고형암 또는 혈액 악성 종양이고, 임의로, 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌장관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 임의로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(선택적으로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종으로부터 선택되는,
결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 변형된 숙주 세포, 조성물; 및/또는 면역원성 폴리펩티드.
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