KR20210130189A - Ras 신항원에 특이적인 결합 단백질 및 이의 용도 - Google Patents

Ras 신항원에 특이적인 결합 단백질 및 이의 용도 Download PDF

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레이첼 퍼렛
필립 디. 그린버그
토마스 엠. 슈미트
오드 지. 샤푸이스
잉군 엠. 스트롬네스
티자나 마르티노브
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프레드 헛친슨 켄서 리서치 센터
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Abstract

본 개시는 예를 들어, 암을 치료 또는 예방하기 위해 Ras 항원을 표적화하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 개시된 실시양태는 Ras 항원:HLA 복합체에 결합하는 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체와 같은 결합 단백질을 포함한다. 이러한 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 T 세포와 같은 숙주 세포에 도입될 수 있고, 세포는 다양한 암을 치료하기 위한 면역 요법에 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어, 돌연변이된 Ras에 대한 면역 반응을 유도하거나 Ras 항원에 결합하는 결합 단백질을 확인하는 데 유용할 수 있는 면역원성 폴리펩티드가 제공된다.

Description

RAS 신항원에 특이적인 결합 단백질 및 이의 용도
서열 목록에 관한 진술
본 출원과 관련된 서열 목록은 종이 카피 대신 텍스트 형식으로 제공되며, 본 명세서에 참조로 포함된다. 서열 목록을 포함하는 텍스트 파일명은 360056_469WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 텍스트 파일은 653 KB이고 2020년 2월 17일에 작성되었으며 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되었다.
Ras 계열 단백질은 예를 들어, 세포 증식의 형질도입을 포함하여 세포 내에서 신호를 전달하는 것과 관련된 소 GTPase이다. 예시적인 RAS 단백질은 KRAS(C-K-RAS, CFC2, K-RAS2A, K-RAS2B, K-RAS4A, K-RAS4B, KI-RAS, KRAS1, KRAS2, NS, NS3, RALD, RASK2, K-ras, KRAS 원발암 유전자, GTPase, 및 c-Ki-ras2라고도 함), HRAS, 및 NRAS를 포함한다.
음성 성장 신호 전달을 방해하는 RAS 단백질에서의 돌연변이는 세포의 지속적인 증식을 유발할 수 있다. KRAS는 흑색종, 자궁내막암, 갑상선암, 췌장암, 결장직장암, 유방암, 난소암 및 폐암을 비롯한 다양한 인간 암뿐만 아니라 AML과 같은 골수성 백혈병의 일부 사례에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 원발암 유전자 중 하나이다.
돌연변이 RAS 단백질을 표적으로 하는 새로운 치료법이 필요하다.
도 1-8D는 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR에 관한 것이다.
도 1은 기능적 스크리닝에 의한 기능적 HLA-A11/KRAS-특이적 T 세포주의 식별을 나타낸다(예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR에 대한 "Sort 1").
도 2는 혼합 돌연변이 KRAS 펩티드로 자극한 후 예시적인 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR이 CD137(4-1BB)에 분류되어 있는 농축 스킴으로부터의 예시적인 데이터를 제공한다.
도 3은 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR이 형질도입된 숙주 세포에서 기능적임을 나타낸다. 데이터는 항원이 로딩된 표적 세포와 함께 인큐베이션 후 형질도입된 세포에 의한 활성화(Nur77 발현) 및 CD8 발현을 나타낸다.
도 4A 및 4B는 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR이 다양한 에피토프를 인식함을 나타낸다. (A) 일차 인간 CD8+ T 세포를 형질도입하여 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR을 발현시키고, 1 ㎍/mL의 혼합 KRAS 펩티드로 16시간 동안 자극한 다음, PE-항-CD137(4-1BB) mAb 및 항-CD8 eFluor®450 mAb(Thermofisher)를 사용하여 표지하였다. (B) 형질도입된 CD8+ T 세포를 1 μg/mL 및 골지 억제제의 존재하에 개별 KRAS 펩티드(표의 왼쪽 컬럼 참조)로 펄스된 APC로 4 시간 자극하였다. 그런 다음, 세포를 IFN-γ 생성에 대해 조사하였다. "-" = 측정 가능한 IFN-γ 없음. "+" = 낮은 수준의 IFN-γ가 측정됨. "+++" = 높은 수준의 IFN-γ가 측정됨.
도 5A-5D는 예시적인 HLA-A11/KRAS-G12D-특이적 및 -G12V-특이적 TCR의 기능적 특성화를 나타낸다. (A) 제시된 HLA-A11/KRAS-G12D 특이적 TCR을 발현하도록 형질도입되고 증가하는 농도의 펩티드 항원으로 자극된 일차 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 방출. (B) (A)에 나타낸 TCR의 기능적 결합 활성(KRAS G12D를 사용한 logEC50) 값. (C) 제시된 HLA-A11/KRAS-G12V 특이적 TCR을 발현하도록 형질도입되고 증가하는 농도의 펩티드 항원으로 자극된 일차 CD8+ T 세포에 의한 IFN-γ 방출. (D) (C)에 나타낸 TCR의 기능적 결합 활성(KRAS G12V를 사용한 logEC50) 값.
도 6A-6G는 예시적인 HLA-A11 KRAS G12D 돌연변이-특이적 TCR이 KRAS G12D+ 췌장암 세포주 뿐만 아니라 NRAS G12D+ AML 세포주(THP-1)에도 반응함을 나타낸다.
도 7A-7G는 예시적인 HLA-A11 KRAS G12V 돌연변이-특이적 TCR이 여러 암세포주에 반응하는 반응성을 나타낸다. TCR은 KRAS G12V+ 췌장암 세포주(Capan-2)와 NRAS G12V+ 버킷 림프종 세포주(GA-10.4)에 반응하는 것으로 나타났다.
도 8A-8D는 KRAS G12D+(100 ng/ml 돌연변이 펩티드가 로딩된 A11/721.221 표적 세포); NRAS G12D+(THP-1 세포); 및 본 개시의 예시적인 TCR로 형질도입된 T 세포에 의한 NRAS G12V+(GA-10.4 세포) 종양주의 퍼센트 사멸을 나타낸다(제시된 비율로 이펙터:표적 세포를 사용한 유세포 분석 사멸 검정).
도 9-11은 예시적인 HLA-A3-적합성 KRAS 돌연변이 펩티드 및 반응성 T 세포주에 관한 것이다.
도 9는 HLA-A*0301에 대한 돌연변이된 KRAS G12V 펩티드(10-mer (VVVGAVGVGK; 서열 번호 2); 9-mer (VVGAVGVK; 서열 번호 3))의 예측 HLA-결합 친화도를 나타낸다. 친화도는 NetMHC 버전 3.4(cbs.dtu.dk/services/NetMHC/에서 온라인으로 이용 가능)를 사용하여 측정하였다.
도 10은 3회 펩티드 자극 후 사량체 표지화에 의한 HLA-A3/KRAS(G12V) 특이적 T 세포주의 검출을 나타낸다.
도 11은 세포가 펩티드로 자극되고 CD137(4-1BB) 또는 펩티드:HLA 사량체에서 기록된 HLA-A3/KRAS(G12V) 특이적 T 세포에 대한 농축 스킴으로부터의 예시적인 데이터를 제공한다.
도 12-20C는 HLA-A2-적합성 KRAS 돌연변이 펩티드 및 이에 특이적인 예시적인 T 세포주 및 TCR에 관한 것이다.
도 12는 D- 또는 V-돌연변이된 G12 위치의 양쪽에서 11aa에 걸쳐 있는 KRAS 서열에 대한 HLA-A*02:01 MHC-I 결합 예측 데이터(IEDB 사용)를 나타낸다. NetMHCpan, SYFPEITHI 및 BiMas를 사용하여 유사한 결과가 달성되었다(데이터 미표시).
도 13A 및 13B는 본 개시의 분류된 예시적인 HLA-A2/KRAS-특이적 T 세포가 펩티드 자극에 반응하여 CD137을 상향조절함을 나타낸다.
도 14A-14D는 본 개시의 예시적인 HLA-A2 KRAS-특이적 T 세포가 KRAS 돌연변이 펩티드에 특이적으로 반응하고 독특한 항원 서열을 인식할 수 있음을 나타낸다. HLA-A2 G12V 및 G12D 특이적 TCR을 공지 기술을 사용하여 서열분석하였다. 본원에서 논의된 바와 같이, TCR을 Jurkat 세포 및 일차 T 세포로 형질도입하고, 확장, CD137의 발현, 사이토카인 생성 및 펩티드-펄스 표적 세포의 특이적 사멸 측정에 의한 것을 포함하여 항원에 대한 반응성에 대해 시험하였다.
도 15A-16은 예시적인 HLA-A2/KRAS G12V-특이적 TCR의 HLA 및 펩티드 특이성, 뿐만 아니라 예시적인 TCR에 의한 상대 친화도 판독 및 CD8-비의존성 결합을 확인하는 사량체-표지화 실험으로부터의 데이터를 제공한다. 도 15A 및 15B는 제시된 농도에서 야생형 HLA-A2/KRAS(5-14_G12)-펩티드 다량체의 존재하에 제시된 HLA-A2-특이적 TCR을 발현하는 T 세포의 평균 형광 강도(MFI)를 나타낸다. 도 16은 HLA-A2(DM)/KRAS(514_G12V)-펩티드 다량체를 사용한 기능적 검정에 의해 결정된, 제시된 TCR을 발현하도록 형질도입된 T 세포의 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다. 이 다량체는 CD8에 결합할 수 없는 변형된 HLA-A*02:01 α-3 도메인 이중 돌연변이(DM) 단량체로부터 조립된다.
도 17-18C는 HLA-A2/KRAS G12V-특이적 TCR의 기능적 결합 활성 순위(개별 펩티드로 4 시간 자극 및 IFN-γ 항체로 표지화 후 펩티드 용량-반응에 의해 시험됨) 및 돌연변이 에피토프에 대한 특이성의 결정을 나타낸다(고용량의 야생형 KRAS 펩티드로 T 세포를 자극하고 IFN-γ 항체로 표지하여 시험됨). 도 17은 돌연변이 대 야생형 펩티드에 대한 반응으로 T 세포를 생성하는 IFN-γ의 빈도를 나타낸다. 도 18A 및 18B는 제시된 HLA-A2/KRAS-특이적 TCR에 대한 돌연변이 KRAS5-14_G12V 펩티드 결합 활성 곡선을 나타낸다. 도 18C는 본 개시의 특정 예시적인 HLA-A2-특이적 TCR에 대한 KRAS5-14 G12V log EC50 값을 나타낸다.
도 19는 예시적인 HLA-A2/KRAS-특이적 TCR 반응성 및 내인성 처리된 반응성에 대한 스크린으로부터의 결과를 제공한다(CFPAC-1 췌장 종양 세포와 밤새 인큐베이션하고 CD7/41-BB 항체로 표지함으로써 시험됨). 데이터는 종양 세포와 공동 배양 후 HLA-A2/KRAS 특이적 T 세포에서 CD137 발현을 나타내는 유세포 분석 플롯이다.
도 20A-20C는 본 개시의 예시적인 HLA-A2/KRAS-특이적 TCR을 발현하는 T 세포가 CFPAC-1(A2+ 및 KRAS G12V+) 췌장암 세포주를 효과적이고 특이적으로 사멸시킴을 나타내는 Incucyte® 사멸 분석으로부터의 결과를 제공한다. 이 분석에서, 활성화된 카스파제 및 NucRed 표지된 종양 세포 중첩이 측정되며, 여기서 증가된 중첩 영역은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 표시된 데이터는 A2/KRAS TCR에 대한 카스파제 활성화/사멸 곡선이다. 각 도면에는 동일한 대조군이 포함되어 있으며 판독하기 쉽도록 실험군과 대조군의 데이터를 별도의 그래프에 표시하였다.
도 21A-31B는 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR에 관한 것이다.
도 21A 및 21B는 제시된 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR로 형질도입된 T 세포에 의한, 내인성 G12D 돌연변이 및 천연(A; Panc-1 세포주) 또는 형질도입된(B; AsPc-1 세포주) HLA-A*11:01 발현을 갖는 RapidRed-표지된 췌장 종양 세포주의 사멸을 나타낸다. 데이터는 IncuCyte® 사멸 분석에서 가져온 것이다. (A) 10:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다. (B) 1:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다.
도 22A 및 22B는 제시된 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR로 형질도입된 T 세포에 의한 내인성 G12V 돌연변이 및 형질도입된 HLA-A*11:01 발현을 갖는 RapidRed 표지 췌장 종양 세포주의 사멸을 나타낸다. 데이터는 IncuCyte® 사멸 분석에서 가져온 것이다. (A) CFPAC 세포주 및 10:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다. (B) Capan-2 세포주 및 1:1 이펙터:표적 세포 비율이 사용되었다.
도 23A 및 23B는 1 μg.mL 야생형 또는 돌연변이 KRAS 펩티드로 밤새 자극한 후 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR-형질도입된 CD8+ T 세포의 CD137 표지를 나타내는 초기 스크린(HLA-A11/KRAS-특이적 TCR에 대한 "Sort 2a")으로부터의 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 24A-24C는 G12D-돌연변이 KRAS 펩티드: (A) KRAS7-16 G12D 펩티드; (B) KRAS8-16 G12D 펩티드; (C) 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포의 KRAS7-16 G12D log10EC50의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지에 대한 log10EC50을 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 25A-25D는 G12V-돌연변이 KRAS 펩티드: (A) KRAS7-16 G12V 펩티드; (B) KRAS8-16 G12V 펩티드; (C) 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포의 KRAS7-16 G12V log10EC50; (D) 표시된 TCR로 형질도입된 T 세포의 KRAS8-16 G12V log10EC50의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지화에 대한 log10EC50을 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공함을 나타낸다.
도 26A 및 26B는 야생형 KRAS 펩티드의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 27A 및 27B는 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포에 의한 (A) HLA-A11/AsPc-1(KRAS7-16 G12D+) 및 (B) HLA-A11/CFPAC-1(KRAS7/8-16 G12V+)의 사멸을 나타낸다. 데이터는 IncuCyte® 사멸 분석에서 가져온 것이다.
도 28A 및 28B는 1 ug/ml 야생형 또는 돌연변이 KRAS 펩티드(도의 왼쪽 가장자리 참조)로 밤새 자극한 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입된 CD8+ T 세포의 CD137 표지를 나타내는 초기 스크린(HLA-A11/KRAS-특이적 TCR에 대한 "Sort 2b")으로부터의 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 29A-29D는 제시된 바와 같이, G12D 또는 G12V-돌연변이 KRAS 펩티드의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다. 형질도입된 TCR 13 및 20에 대해 제시된 2개의 상이한 CD8+ T 세포 공여자로부터의 데이터. 구체적으로, 도면 설명표에 표시된 바와 같이, 공여자 X 또는 공여자 Y의 CD8+ T 세포를 제시된 TCR로 형질도입하였다.
도 30은 WT KRAS 펩티드의 용량 적정으로 4 시간 자극 후 예시적인 HLA-A11/KRAS TCR-형질도입, 분류 및 확장된 CD8+ T 세포의 IFN-γ 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다. 형질도입된 TCR 13 및 20에 대해 표시된 2개의 상이한 CD8+ T 세포 공여자의 데이터. 도면의 기호 설명표에 표시된 바와 같이 공여자 X 또는 공여자 Y의 CD8+ T 세포가 제시된 TCR로 형질도입되었다.
도 31A 및 31B는 본 개시의 특정 예시적인 KRAS G12D-특이적 TCR로 형질도입된 CD8+ T 세포의 HLA-A11/KRAS7-16_G12D 사량체 표지를 나타내는 유세포 분석 데이터를 제공한다.
도 32A-32D는 본 개시의 예시적인 HLA-A11/KRAS-특이적 TCR로 형질도입된 T 세포가 KRAS G12D 또는 G12V 돌연변이 펩티드((A, B) Panc-1 세포, (C) CFPAC-1 세포, (D) Capan-2 종양 세포)를 발현하는 HLA-A11+ 종양 세포를 효과적이면서 특이적으로 사멸시킴을 나타내는 Incucyte® 사멸 분석으로부터의 결과를 제공한다. 이 분석에서는 활성화된 카스파제 및 NucRed(A, B) 또는 RapidRed 표지(C, D) 종양 세포 중첩이 측정되었고, 여기서 증가된 중첩 면적은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 표시된 데이터는 A11/KRAS TCR에 대한 카스파제 활성화/사멸 곡선이다. 빌름(Wilm) 종양 1(WT1) 항원에 특이적인 대조군 TCR을 포함한 동일한 대조군이 각 그래프에 포함되어 있다.
상세한 설명
본 개시는 일반적으로, Ras 신항원에 특이적인 결합 단백질, 이를 발현하는 변형된 면역 세포, 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 관련 용도에 관한 것이다. 돌연변이된 Ras 단백질(예: KRAS, NRAS, HRAS)은 전장 KRAS 단백질(서열 번호 1; UniProt KB P01116)의 위치 12 또는 전장 NRAS 단백질의 위치 12(서열번호 6; Uniprot KB P01111) 또는 전장 HRAS 단백질의 위치 12(서열번호 216; Uniprot KB P01112)에서 G→V 돌연변이 또는 G→D 돌연변이를 포함하는 신항원을 생성할 수 있다.
본 개시에서, Ras 신항원에 결합할 수 있는 결합 단백질이 제공된다. 특정 측면에서, TCR Vα 도메인 및 TCR Vβ 도메인을 포함하는 결합 단백질 (및 본 개시의 Ras-특이적 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포, 예를 들어, 면역 세포)이 제공되며, 여기서 결합 단백질은 Ras 펩티드 항원:HLA 복합체에 특이적으로 결합할 수 있고, 여기서 Ras 펩티드 항원은 서열 번호 2-5 또는 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, HLA는 HLA-A2, HLA-A11, 또는 HLA-A3을 포함한다.
일부 실시양태에서, Ras 펩티드 항원은 서열 2-5 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 HLA 복합체는 HLA-A*11 분자 또는 HLA-A*03 분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, HLA-A*11 분자는 HLA-A*11:01 분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, HLA-A*03 분자는 HLA-A*03:01 분자를 포함한다.
일부 실시양태에서, Ras 펩티드 항원은 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 HLA 복합체는 HLA-A*02 분자를 포함한다. 추가 실시양태에서, HLA-A*02 분자는 HLA-A*02:01 분자를 포함한다.
Ras 펩티드 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 융합 단백질이 또한 본원에 제공되며(예를 들어, 펩티드:HLA 복합체와 관련하여), 여기서 Ras 펩티드 항원은 서열 번호 2-5 또는 198-201에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 융합 단백질은 다음을 포함한다: (i) 본원에 개시된 바와 같은 결합 도메인(예를 들어, Ras-특이적 결합 단백질(예를 들어, TCR)의)을 포함할 수 있는 세포외 성분; (ii) 세포내 성분; 및 (iii) 세포외 성분과 세포내 성분 사이에 배치된 막관통 성분.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질(또는 적어도 융합 단백질의 결합 도메인)은 인간, 인간화, 또는 키메라일 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합 단백질 또는 융합 단백질의 결합 도메인은 인간이다. 본원에 개시된 결합 단백질, 융합 단백질, 및 숙주 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포)는 예를 들어, 암과 같은 KRAS 신항원과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 본원에 개시된 결합 단백질은 또한 인간 NRAS(서열 번호 6) 또는 인간 HRAS(서열 번호 216)에서 발생하는 G12V 또는 G12D 항원에 결합할 수 있으며, 이 단백질은 잔기 G12 근처 영역에서 KRAS와 동일한 서열을 포함한다. 따라서, 개시된 조성물은 KRAS 신항원, G12V 또는 G12D 돌연변이를 포함하는 NRAS 신항원, 또는 G12V 또는 G12D 돌연변이를 포함하는 HRAS 신항원, 또는 이들의 임의의 조합과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다.
또한, Ras-특이적 결합 단백질 또는 융합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포, 및 관련 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 면역원성 폴리펩티드뿐만 아니라 이를 포함하는 조성물이 제공된다. 본원에 개시된 면역원성 폴리펩티드는 예를 들어, Ras 돌연변이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하고, 대상에서 면역 반응을 유도하고, Ras 펩티드 항원에 특이적으로 결합하는 결합 단백질(예: TCR 또는 CAR)을 확인하기 위한 백신 조성물에 유용하다.
또한, 본원에 제공된 바와 같은 KRAS, NRAS, 및/또는 HRAS 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한, 본원에 개시된 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 면역원성 폴리펩티드, 및 관련 조성물의 방법 및 용도가 제공된다.
본 개시 내용을 보다 상세하게 설명하기 전에, 본 명세서에서 사용될 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 이의 이해에 도움이 될 수 있다. 추가적인 정의는 본 개시 전체에 설명되어 있다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 표시되지 않는 한 기재된 범위 내의 임의의 정수값 및 적절한 경우 이의 분수(예컨대, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 물리적 특성, 예컨대 중합체 소단위, 크기 또는 두께와 관련하여 본원에 기재된 임의의 수치 범위는, 달리 표시되지 않는 한, 기재된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은, 달리 표시되지 않는 한, 표시된 범위, 값 또는 구조의 ±20%를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "하나"는 열거된 성분의 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 대안(예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다 또는 이의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "포함한다", "갖는다" 및 "포함하다"는 동의적으로 사용되고, 이의 용어 및 변형체는 비제한적인 것으로 해석되도록 의도된다.
또한, 본원에서 기술된 구조 및 치환기의 다양한 조합으로부터 유도된, 개별 화합물, 또는 화합물의 군은 본원에 의해 각각의 화합물 또는 화합물의 군이 개별적으로 열거된 것과 동일한 범위로 기술된 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 특정 구조 또는 특정 치환기의 선택은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
용어 "본질적으로 이루어지는"은 "포함하는"과 동등하지 않고, 청구항의 명시된 물질 또는 단계, 또는 청구된 대상의 기본 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것을 지칭한다. 예를 들어, 단백질 도메인, 영역 또는 모듈(예를 들어, 결합 도메인, 힌지 영역, 링커 모듈) 또는 (하나 이상의 도메인, 영역 또는 모듈을 가질 수 있는) 단백질은 도메인, 영역, 모듈 또는 단백질의 아미노산 서열이 조합해서 도메인, 영역, 모듈 또는 단백질 길이의 최대 20%(예를 들어, 최대 15%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%)에 기여하고 도메인(들), 영역(들), 모듈(들) 또는 단백질의 활성(예를 들어, 결합 단백질의 표적 결합 친화도 또는 결합 활성)에 실질적으로 영향을 미치지 않는(즉, 50%를 초과하여 활성도를 감소하지 않는, 예컨대 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 이하) 연장, 결실, 돌연변이, 또는 이들의 조합(예를 들어, 아미노- 또는 카복시-말단 또는 도메인 사이의 아미노산)을 포함할 경우 특정한 아미노산 서열로 "본질적으로 이루어진다".
본원에서 사용되는 "조혈 전구 세포"는 조혈 줄기 세포 또는 태아 조직으로부터 유래될 수 있고, 성숙 세포 유형(예를 들어, 면역계 세포)으로 추가로 분화될 수 있는 세포이다. 예시적인 조혈 전구체 세포는 CD24Lo Lin- CD117+ 표현형 또는 흉선에서 발견되는 것을 갖는 것 (전구체 흉선세포로서 지칭됨)을 포함한다.
본원에서 사용되는 "면역계 세포"는 (단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 거핵세포 및 과립구와 같은 골수 세포에서 발생하는) 골수 전구 세포 및 (T 세포, B 세포 및 자연 살해 (NK) 세포와 같은 림프계 세포에서 발생하는) 림프계 전구 세포의 두 가지 주요 계통에서 발생하는 골수 내 조혈 줄기세포로부터 기원한 면역계의 임의의 세포를 의미한다. 예시적인 면역계 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4- CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 조절 T 세포, 자연 살해 세포, 자연 살해 T 세포 및 수지상 세포를 포함한다. 대식세포 및 수지상 세포는 펩티드와 복합체화된 APC 표면 상의 주요 조직 적합성 복합체 (major histocompatibility complex)(MHC) 수용체가 T 세포 표면 상의 TCR과 상호작용하는 경우 T 세포를 활성화시킬 수 있는 특수화 세포인 "항원 제시 세포" 또는 "APC"로 지칭될 수 있다.
"T 세포" 또는 "T 림프구"는 흉선에서 성숙하고 T 세포 수용체 (TCR)를 생성하는 면역계 세포이다. T 세포는 나이브 ("TN"; 항원에 노출되지 않음; 본원에 기술된 TCM에 비해 CD62L, CCR7, CD28, CD3, CD127 및 CD45RA의 증가된 발현, 및 CD45RO의 감소된 발현 또는 비발현), 줄기 세포 기억 T 세포를 포함한 기억 T 세포 (TM) (항원-경험 및 장기간 생존), 및 이펙터 세포 (항원-경험, 세포독성)일 수 있다. TM은 중심 기억 T 세포(TCM, CD62L, CCR7, CD28, CD95, CD45RO, 및 CD127 발현)와 이펙터 기억 T 세포(TEM, CD45RO 발현, CD62L, CCR7, CD28, 및 CD45RA 발현 감소)의 서브세트로 추가로 나누어질 수 있다. 이펙터 T 세포 (TE)는 TCM에 비해 CD62L, CCR7, CD28의 발현이 감소되고, 그랜자임 및 퍼포린에 대해 양성인 CD45RA를 발현하는 항원-경험 CD8+ 세포독성 T 림프구를 지칭한다. 헬퍼 T 세포(TH)는 사이토카인을 방출함으로써 다른 면역 세포의 활성에 영향을 미치는 CD4+ 세포이다. CD4+ T 세포는 적응성 면역 반응을 활성화 및 억제할 수 있고, 이들 두 기능 중 어느 것이 유도되는지는 다른 세포 및 신호의 존재에 의존할 것이다. T 세포는 공지된 기술을 사용하여 수집될 수 있고, 다양한 하위 집단 또는 이의 조합은 공지된 기술, 예를 들어, 항체에 대한 친화성 결합, 유세포 분석 또는 면역 자기 선택에 의해 풍부화되거나 고갈될 수 있다. 다른 예시적인 T 세포는 조절 T 세포, 예컨대 CD4+ CD25+ (Foxp3+) 조절 T 세포 및 Treg17 세포뿐만 아니라 Tr1, Th3, CD8+CD28-, 및 Qa-1 제한 T 세포를 포함한다.
"T 세포 수용체" (TCR)는 MHC 수용체에 결합된 항원 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 결합 도메인, 불변 도메인, 막관통 영역, 및 짧은 세포질 꼬리를 가지는 면역글로불린 슈퍼패밀리 구성원(예를 들어, 문헌[Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 3rd Ed., Current Biology Publications, p. 433, 1997] 참조)을 지칭한다. TCR은 세포 표면 상에서 또는 가용성 형태로 발견될 수 있고, 일반적으로, α 및 β쇄 (또한 각각 TCRα 및 TCRβ로서 알려짐), 또한 γ및 δ쇄 (또한 각각 TCRγ및 TCRδ로서 알려짐)를 갖는 이형이량체로 구성된다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질, 예를 들어, TCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 특정 숙주 세포, 예를 들어, 면역계 세포, 조혈 줄기 세포, T 세포, 일차 T 세포, T 세포주, NK 세포, 또는 자연 살해 T 세포에서 발현을 향상시키기 위해 코돈 최적화될 수 있다(Scholten et al., Clin. Immunol. 119:135, 2006). 본 개시의 결합 단백질 및 TCR을 발현할 수 있는 예시적인 T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 이의 관련 하위집단(예를 들어, 나이브, 중심 기억, 줄기 세포 기억, 이펙터 기억)을 포함한다.
다른 면역글로불린(예를 들어, 항체)과 같이, TCR 쇄(예를 들어, α-쇄, β-쇄)의 세포외 부분은 2개의 면역글로불린 도메인, 즉, N-말단에서의 가변 도메인(예를 들어, α-쇄 가변 도메인 또는 Vα, β-쇄 가변 도메인 또는 Vβ; 전형적으로 카바트 넘버링(Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed.)에 기초한 아미노산 1 내지 116, 및 세포막에 인접한 하나의 불변 도메인(예를 들어, α-쇄 불변 도메인 또는 Cα, 전형적으로 카바트에 기초한 5 아미노산 117 내지 259, β-쇄 불변 도메인 또는 Cβ, 전형적으로 카바트에 기초한 아미노산 117 내지 295)을 함유한다. 또한 면역글로불린과 같이, 가변 도메인은 프레임워크 영역(framework region: FR)에 의해 분리되는 상보성 결정 영역(complementary determining region: CDR)을 함유한다(예를 들어, 문헌[Jores et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA. 87:9138, 1990; Chothia et al., EMBO J. 7:3745, 1988] 참조; 또한 문헌[Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003] 참조). 본 개시에서 사용되는 TCR의 공급원은 인간, 마우스, 래트, 토끼 또는 기타 포유동물과 같은 다양한 동물 종으로부터 유래할 수 있다.
"가변 영역" 또는 "가변 도메인"이란 용어는 항원에 대한 면역글로불린 슈퍼패밀리 결합 단백질(예: TCR)의 결합에 관여하는 면역글로불린 슈퍼패밀리 결합 단백질의 도메인(예를 들어, TCR α-쇄 또는 β-쇄(또는 γδ TCR의 경우 γ 쇄 및 δ 쇄)을 지칭한다. 천연 TCR의 α-쇄 및 β-쇄의 가변 도메인 (각각 Vα 및 Vβ)은 일반적으로, 유사한 구조를 가지며, 각각의 도메인은 4개의 일반적으로, 보존된 골격 영역(FR) 및 3개의 CDR을 포함한다. Vα 도메인은 2개의 분리된 DNA 세그먼트, 가변 유전자 세그먼트 및 결합 유전자 세그먼트(V-J)에 의해 코딩되고; Vβ 도메인은 3개의 분리된 DNA 세그먼트, 가변 유전자 세그먼트, 다양성 유전자 세그먼트 및 결합 유전자 세그먼트 (V-D-J)에 의해 코딩된다. 항원 결합 특이성을 부여하는데 단일 Vα 또는 Vβ 도메인이 충분할 수 있다. 또한, 특정 항원에 결합하는 TCR은 각각 상보적 Vα 또는 Vβ 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해 항원에 결합하는 TCR로부터 Vα 또는 Vβ 도메인을 사용하여 단리될 수 있다.
"상보성 결정 영역" 및 "CDR"이란 용어는 "초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어이며, 면역글로불린(예: TCR) 가변 영역 내의 아미노산 서열을 지칭하는 것으로 당업계에 공지되어 있으며, 이는 항원 특이성 및/또는 결합 친화성을 가지며 프레임워크 영역에 의해 일차 아미노산 서열에서 서로 분리된다. 일반적으로, 각 TCR α-쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(αCDR1, αCDR2, αCDR3)이 있고 각 TCR β-쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(βCDR1, βCDR2, βCDR3)이 있다. TCR에서, CDR3은 처리된 항원을 인식하는 주요 CDR로 생각된다. 일반적으로, CDR1 및 CDR2는 주로 또는 독점적으로 MHC와 상호작용한다.
CDR1 및 CDR2는 TCR 가변 영역 코딩 서열의 가변 유전자 세그먼트 내에서 코딩되는 반면, CDR3은 Vα에 대한 가변 및 결합 세그먼트에 걸쳐 있는 영역, 또는 Vβ에 대한 가변, 다양성 및 결합 세그먼트에 걸쳐 있는 영역에 의해 코딩된다. 따라서, Vα 또는 Vβ의 가변 유전자 세그먼트의 동일성이 알려져 있다면, 예를 들어, 본원에 설명된 넘버링 체계에 따라 상응하는 CDR1 및 CDR2의 서열을 추론할 수 있다. CDR1 및 CDR2와 비교하여 CDR3은 전형적으로 재조합 과정에서 뉴클레오티드의 첨가 및 손실로 인해 훨씬 더 다양하다.
TCR 가변 도메인 서열은 넘버링 체계(예: Kabat, Chothia, EU, IMGT, Enhanced Chothia 및 Aho)에 맞춰 정렬할 수 있으므로, 동등한 잔기 위치에 주석을 달고 예를 들어, ANARCI 소프트웨어 도구(2016, Bioinformatics 15:298-300)를 사용하여 서로 다른 분자를 비교할 수 있다. 넘버링 체계는 TCR 가변 도메인에서 프레임워크 영역 및 CDR의 표준화된 설명을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 CDR은 IMGT 넘버링 체계에 따라 확인된다(Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003; imgt.org/IMGTindex/V-QUEST.php).
본원에서 사용되는 용어 "CD8 공수용체" 또는 "CD8"은 알파-알파 동종이량체 또는 알파-베타 이종이량체로서의 세포 표면 당단백질 CD8을 의미한다. CD8 공수용체는 세포독성 T 세포(CD8+)의 기능을 보조하고, 이의 세포질 티로신 포스포릴화 경로를 통한 신호전달을 통해서 기능한다(Gao and Jakobsen, Immunol. Today 21:630-636, 2000; Cole and Gao, Cell. Mol. Immunol. 1:81-88, 2004). 다섯 (5) 종의 공지된 인간 CD8 베타 쇄 동형(UniProtKB 식별인자 P10966 참고) 및 단일 공지 인간 CD8 알파 쇄 동형(UniProtKB 식별인자 P01732 참고)가 존재한다. 또한 서열 번호 685-692가 참조된다.
"CD4"는 항원-제시 세포와 소통하는 데 있어서 TCR을 보조하는 면역글로불린 공수용체 당단백질이다(문헌[Campbell & Reece, Biology 909 (Benjamin Cummings, Sixth Ed., 2002) 참조). CD4는 면역 세포, 예컨대, T 헬퍼 세포, 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포의 표면 상에서 발견되며, 세포 표면에서 발현되는 4개의 면역글로불린 도메인(D1 내지 D4)을 포함한다. 항원 제시 동안, CD4는 TCR 복합체와 함께 모집되어 MHCII 분자의 상이한 영역에 결합한다(CD4는 MHCII β2에 결합하는 반면, TCR 복합체는 MHCII α1/β1에 결합함). 이론에 구애없이, TCR 복합체에 대한 인접은 CD4-회합된 키나제 분자가 CD3의 세포질 도메인 상에 존재하는 면역수용체 티로신 모티프(ITAM)를 포스포릴화시킬 수 있게 한다고 여겨진다. 이러한 활성은 T 헬퍼 세포를 포함한 다양한 유형의 면역계 세포를 생성하거나 동원하기 위해서 활성화된 TCR에 의해서 생성된 신호를 증폭시킨다고 생각된다.
특정 실시양태에서, TCR은 T 세포(또는 T 림프구)의 표면에서 발견되고 CD3 복합체와 회합한다. "CD3"은 T 세포에서 항원 신호 전달과 관련된 6개 쇄의 다중 단백질 복합체(Abbas and Lichtman, 2003; Janeway et al., p. 172 및 178, 1999 참조)이다. 포유동물에서 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄 및 CD3ζ 쇄의 동종이량체를 포함한다. CD3γ, CD3β 및 CD3ε 쇄는 단일 면역글로불린 도메인을 포함하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 관련 세포 표면 단백질이다. CD3γ, CD3β 및 CD3ε 쇄의 막관통 영역은 음전하를 띠며, 이는 이 쇄가 T 세포 수용체 쇄의 양전하 영역과 결합할 수 있도록 하는 것으로 여겨진다. CD3γ, CD3β 및 CD3ε 쇄의 세포내 꼬리는 각각 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 단일 보존 모티프를 포함하는 반면, 각 CD3ζ 쇄에는 3개가 있다. 이론에 구애없이, ITAM은 TCR 복합체의 신호 전달 능력에 중요하다고 여겨진다. 본 개시에서 사용된 CD3은 인간, 마우스, 래트, 또는 다른 포유동물을 비롯한 다양한 동물 종으로부터 유래될 수 있다.
본원에서 사용되는 "TCR 복합체"는 TCR과 CD3의 회합에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다. 예를 들어, TCR 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, CD3ζ 쇄의 동종이량체, TCRα 쇄 및 TCRβ 쇄로 구성될 수 있다. 대안적으로, TCR 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 2개의 CD3ε 쇄, CD3ζ 쇄의 동종이량체, TCRγ 쇄, 및 TCRδ 쇄로 구성될 수 있다.
본원에서 사용되는 "TCR 복합체의 성분"은 TCR 쇄(즉, TCRα, TCRβ, TCRγ 또는 TCRδ), CD3 쇄(즉, CD3γ, CD3δ, CD3ε 또는 CD3ζ), 또는 2 이상의 TCR 쇄 또는 CD3 쇄에 의해 형성된 복합체(예를 들어, TCRα와 TCRβ의 복합체, TCRγ와 TCRδ의 복합체, CD3ε과 CD3δ의 복합체, CD3γ과 CD3ε의 복합체, 또는 TCRα, TCRβ, CD3γ, CD3δ, 및 2개의 CD3ε 쇄의 서브-TCR 복합체)를 지칭한다.
"키메라 항원 수용체"(CAR)는 자연적으로 발생하지 않거나 숙주 세포에서 자연적으로 발생하지 않는 방식으로 함께 연결된 2개 이상의 자연 발생 아미노산 서열, 도메인 또는 모티프를 포함하도록 조작되고 세포 표면에 존재하는 경우 수용체로 기능할 수 있는 융합 단백질을 지칭한다. CAR은 막관통 도메인 및 하나 이상의 세포 내 신호 전달 도메인(임의로 공동-자극 도메인(들)을 함유함)에 연결된 항원 결합 도메인(예를 들어, 면역글로불린 또는 면역글로불린-유사 분자, 예컨대 암 항원에 특이적인 TCR에서 유래되거나 이로부터 수득된 TCR 결합 도메인, 또는 항체에서 유래되거나 이로부터 수득된 scFv, 또는 NK 세포로부터의 살해 면역수용체로부터 수득 또는 유래된 항원-결합 도메인)을 포함하는 융합 단백질이다(예를 들어, Sadelain et al., Cancer Discov., 3(4):388 (2013); Harris and Kranz, Trends Pharmacol. Sci., 37(3):220 (2016), Stone et al., Cancer Immunol. Immunother., 63(11):1163 (2014), 및 Walseng et al., Scientific Reports 7:10713 (2017) 참조; 이의 TCR CAR 작제물 및 방법에 대한 전체가 본원에 참조로 포함됨)(예를 들어, 펩티드:HLA 복합체의 맥락에서) Ras 항원에 특이적으로 결합하는 본 개시의 CAR은 TCR Vα 도메인 및 Vβ 도메인을 포함한다.
본 개시의 임의의 폴리펩티드는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 같이 "신호 펩티드"(리더 서열, 리더 펩티드 또는 전이 펩티드로도 알려짐)를 포함할 수 있다. 신호 펩티드는 새로 합성된 폴리펩티드를 세포 내부 또는 외부의 적절한 위치로 표적화한다. 신호 펩티드는 국재화 또는 분비 도증 또는 이의 완료시 폴리펩티드로부터 제거될 수 있다. 신호 펩티드를 갖는 폴리펩티드는 본원에서 "전단백질"로 지칭되고, 이의 신호 펩티드가 제거된 폴리펩티드는 본원에서 "성숙" 단백질 또는 폴리펩티드로 지칭된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질 또는 융합 단백질은 성숙 단백질을 포함하거나, 성숙 단백질이거나, 또는 전단백질이거나 이를 포함한다.
"링커"는 2개의 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 도메인, 영역 또는 모티프를 연결하는 아미노산 서열을 지칭하며, 얻어진 폴리펩티드가 표적 분자에 대해 특이적 결합 친화도(예를 들어, scTCR)를 보유하거나 또는 신호전달 활성(예를 들어, TCR 복합체)을 보유하도록 2개의 하위-결합 도메인의 상호작용에 적합한 스페이서 기능을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 링커는 약 2 내지 약 35개의 아미노산, 예를 들어, 또는 약 4개 내지 약 20개의 아미노산 또는 약 8 내지 약 15개의 아미노산 또는 약 15 내지 약 25개의 아미노산으로 이루어진다. 예시적인 링커는 글리신-세린 링커(예를 들어, 서열 번호 214 및 215)를 포함한다.
본원에 사용된 "항원" 또는 "Ag"는 면역 반응을 유발하는 면역원성 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생성, 특이적인 면역학적-수용성 세포(예를 들어, T 세포), 또는 둘 모두의 활성화를 포함할 수 있다. 항원(면역원성 분자)은 예를 들어, 펩티드, 당펩티드, 폴리펩티드, 당폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 다당류, 지질 등일 수 있다. 항원은 합성되거나, 재조합 방식으로 생성되거나 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있다는 것이 자명하다. 하나 이상의 항원을 함유할 수 있는 예시적인 생물학적 샘플은 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 생물 유체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 항원은 항원을 발현하도록 변형되거나 유전적으로 조작된 세포에 의해 생성될 수 있거나, 또는 내인적으로(예를 들어, 인간 개입에 의한 변형 또는 유전 공학 없이) 면역원성인 돌연변이 또는 다형성을 발현하는 세포에 의해 생성될 수 있다.
본원에 사용된 "신항원"은 대상의 게놈(즉, 대상으로부터의 건강한 조직 샘플)에서 이전에 관찰되지 않은 새로운 항원 또는 항원성 에피토프를 생성하거나, 또는 (a) 세포의 항원 처리 및 수송 기작에 의해 처리되고 MHC(예: HLA) 분자와 관련하여 세포 표면에 제시되고; (b) 면역 반응(예를 들어, 세포(T 세포) 반응)을 유도하는 숙주의 면역계에 의해 "보이거나" 인식되는 구조적 변화, 변경 또는 돌연변이를 포함하는 숙주 세포 산물을 지칭한다. 신항원은 예를 들어, 변경되거나 돌연변이된 산물을 초래하는 변경(치환, 추가, 결실)을 갖는 코딩 폴리뉴클레오티드, 또는 세포 내로 외인성 핵산 분자 또는 단백질의 삽입, 또는 유전적 변화를 초래하는 환경 요인(예: 화학적, 방사선학적)에 대한 노출에 기원할 수 있다. 신항원은 종양 항원과 별도로 발생하거나 종양 항원에서 발생하거나 종양 항원과 연관될 수 있다. "종양 신항원"(또는 "종양 특이적 신항원")은 종양 세포 또는 종양 내의 다수의 세포와 연관되거나, 그로부터 발생하거나, 그 내에서 발생하는 신항원 결정기를 포함하는 단백질을 지칭한다. 종양 신항원 결정기는 예를 들어, 종양 세포(예: 췌장암, 폐암, 결장직장암)의 DNA에 의해 코딩되는 하나 이상의 체세포 돌연변이 또는 염색체 재배열을 포함하는 항원성 종양 단백질 또는 펩티드 및 바이러스 관련 종양(예: 자궁경부암, 일부 두경부암)과 관련된 바이러스 오픈 리딩 프레임으로부터의 단백질 또는 펩티드에서 발견된다. 용어 "항원" 및 "신항원"은 본원에 개시된 돌연변이(G12D, G12V)를 포함하는 Ras 항원을 언급할 때 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "에피토프" 또는 "항원성 에피토프"는 동족 결합 분자, 예컨대, 면역글로불린, T 세포 수용체(TCR), 키메라 항원 수용체, 또는 다른 결합 분자, 도메인 또는 단백질에 의해서 인식되거나 특이적으로 결합되는 임의의 분자, 구조, 아미노산 서열 또는 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 일반적으로, 분자의 화학적으로 활성인 표면기, 예컨대, 아미노산 또는 당 측쇄를 함유하고, 특정 3차원 구조 특성, 뿐만 아니라 특정 전하 특성을 가질 수 있다.
본원에서 "KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 항원(또는 신항원)" 또는 "KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 펩티드 항원(또는 신항원)" 또는 "KRAS(NRAS 또는 HRAS) 펩티드"란 용어는 길이가 약 7개 아미노산, 약 8개 아미노산, 약 9개 아미노산, 약 10개 아미노산, 최대 약 20개 아미노산 범위이고 G12V 또는 G12D 돌연변이에 의해 유발된 적어도 하나의 아미노산 변경(여기서 위치 12는 서열 번호 1에 기재된 전장 KRAS 단백질 서열을 참조하고; 또한 각각 서열 번호 6 및 216에 기재된 전장 NRAS 및 HRAS 단백질 서열 세트를 참조함)을 포함하는 천연적으로 또는 합성적으로 생성된 KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 단백질의 펩티드 부분을 지칭하며, 여기서 펩티드는 MHC(예를 들어, HLA) 분자와 복합체를 형성할 수 있고, KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드:MHC(예를 들어, HLA) 복합체에 특이적인 본 개시의 결합 단백질은 이러한 복합체에 특이적으로 결합할 수 있다. 예시적인 KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 항원은 서열 번호 2-5 또는 198-201 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 포함하거나 이로 이루어진다.
"주요 조직적합성 복합체"(MHC)는 모든 유핵 세포의 세포 표면에 펩티드 항원을 전달하는 당단백질을 의미한다. MHC 클래스 I 분자는 막에 걸쳐 있는 α 쇄(3개의 α 도메인 포함)과 비공유적으로 연결된 β2 마이크로글로불린을 갖는 이종이량체이다. MHC 클래스 II 분자는 두 개의 막관통 당단백질인 α와 β로 구성되며, 둘 다 막에 걸쳐 있다. 각각의 쇄는 두 개의 도메인으로 구성된다. MHC 클래스 I 분자는 세포질에서 기원하는 펩티드를 세포 표면으로 전달하며, 여기서 펩티드:MHC 복합체는 CD8+ T 세포에 의해 인식된다. MHC 클래스 II 분자는 소포 시스템에서 유래한 펩티드를 세포 표면으로 전달하며, 여기에서 CD4+ T 세포에 의해 인식된다. 인간 MHC는 인간 백혈구 항원(HLA)이라고 한다. "클래스 I" MHC에 해당하는 HLA는 세포 내부로부터 펩티드를 제시하고, 예를 들어, HLA-A, HLA-B 및 HLA-C를 포함한다. 대립유전자는 예를 들어, HLA A*11:01; HLA-A*03:01; 및 HLA-A*02:01을 포함한다. "클래스 II" MHC에 해당하는 HLA는 세포 외부로부터 펩티드를 제시하고, 예를 들어, HLA-DP, HLA-DM, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQ 및 HLA-DR을 포함한다.
항원 제시 세포 (APC)(예컨대, 수지상 세포, 대식세포, 림프구 또는 다른 세포 유형)에 의한 항원 처리의 원리, 및 면역적합성(예를 들어, 항원 제시에 관련된 MHC 유전자의 적어도 하나의 대립유전자 형태를 공유함) APC와 T 세포 간의 주요 조직적합성 복합체 (MHC)-제한 제시를 비롯한, APC에 의한 T 세포에 대한 항원 제시의 원리는 널리 확립되어 있다(예를 들어, 문헌[Murphy, Janeway's Immunobiology (8th Ed.) 2011 Garland Science, NY; chapters 6, 9 and 16] 참고). 예를 들어, 사이토졸(예를 들어, 종양 항원, 세포내 병원균)에서 기원한 처리된 항원 펩티드는 일반적으로, 약 7개의 아미노산 내지 약 11개의 아미노산 길이이고, 클래스 I MHC 분자와 회합할 것이지만, 혈관계에서 처리되는 펩티드(예를 들어, 박테리아, 바이러스)는 일반적으로, 약 10개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 길이에서 달라질 것이고, 클래스 II MHC(HLA) 분자와 회합한다.
본원에 사용된 용어 "KRAS-특이적 결합 단백질"은 KRAS 펩티드 항원 또는 NRAS 펩티드 항원 또는 HRAS 펩티드 항원(또는 예를 들어, 세포 표면 상의 KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드 항원:HLA 복합체)에 결합하고, KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드를 포함하지 않는 펩티드에 결합하지 않고 그러한 펩티드를 포함하는 HLA 복합체에 결합하지 않는 단백질 또는 폴리펩티드, 예를 들어, TCR, scTCR 또는 CAR을 지칭한다.
TCR, scTCR 및 CAR과 같은 본 개시의 결합 단백질은 표적에 특이적인 결합 도메인을 함유할 것이다. 본원에 사용된 "결합 도메인"("결합 영역" 또는 "결합 모이어티"로도 지칭됨)은 표적(예를 들어, KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드 또는 KRAS 또는 NRAS 또는 HRAS 펩티드:MHC 복합체)과 특이적으로 그리고 비공유적으로 회합, 통합 또는 조합되는 능력을 보유하는 분자 또는 이의 부분(예를 들어, 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 단백질)을 지칭한다. 결합 도메인은 생물학적 분자, 분자 복합체(즉, 2종 이상의 생물학적 분자를 포함하는 복합체), 또는 다른 관심 표적에 대한 임의의 자연 발생, 합성, 반합성 또는 재조합 방식으로 생성된 결합 파트너를 포함한다. 예시적인 결합 도메인은 면역글로불린 가변 영역 또는 이를 포함하는 단일 쇄 작제물(예를 들어, 단일 쇄 TCR(scTCR))을 포함한다.
특정 실시양태에서, Ras-특이적 결합 단백질은 약 10-8 M 미만, 10-9 M, 약 10-10 M 미만, 약 10-11 M 미만, 약 10-12 M 미만, 또는 약 10-13 M 미만의 Kd, 또는 예를 들어, 동일한 분석에 의해 측정된 바와 같이, 본원에서 제공되는 임의의 Ras-특이적 TCR과 같이 본원에서 제공되는 예시적인 SRas-특이적 결합 단백질에 의해 나타나는 친화도와 거의 동일하거나 적어도 대략 동일하거나 그보다 크거나 또는 대략 그 정도의 친화도로 KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 펩티드(또는 KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS):HLA 복합체)에 결합한다. 특정 실시양태에서, Ras-특이적 결합 단백질은 Ras-특이적 면역글로불린 슈퍼패밀리 결합 단백질 또는 이의 결합 부분을 포함한다.
본원에 사용된 "특이적으로 결합한다" 또는 "에 대해서 특이적"은 샘플 내 임의의 다른 분자 또는 성분과 유의하게 회합 또는 통합되지 않고, 105M-1 (이것은 이러한 회합 반응에 대한 오프-레이트 [koff]에 대한 온-레이트 [kon]의 비와 동일함) 이상의 친화도 또는 Ka(즉, 1/M을 단위를 갖는 특정 결합 상호작용의 평형 결합 상수)로 표적 분자에 결합 단백질(예를 들어, TCR 수용체) 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)이 회합 또는 통합하는 것을 지칭한다. 결합 단백질 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)은 "고 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질) 또는 "저 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인(또는 이의 융합 단백질)으로 분류될 수 있다. "고 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인은 적어도 107M-1, 적어도 108M-1, 적어도 109M-1, 적어도 1010M-1, 적어도 1011M-1, 적어도 1012M-1, 또는 적어도 1013M-1의 Ka를 갖는 결합 단백질 또는 결합 도메인을 지칭한다. "저 친화도" 결합 단백질 또는 결합 도메인은 최대 107M-1, 최대 106M-1, 최대 105M-1의 Ka를 갖는 결합 단백질 또는 결합 도메인을 지칭한다. 대안적으로, 친화도는 M(예를 들어, 10-5M 내지 10-13M) 단위로 특정 결합 상호작용의 평형 해리 상수 (Kd)로서 정의될 수 있다.
특정 실시양태에서, 수용체 또는 결합 도메인은 야생형 (또는 모) 결합 도메인보다 표적 항원에 대해서 더 강한 결합을 갖는 선택된 또는 조작된 수용체 또는 결합 도메인을 지칭하는 "향상된 친화도"를 가질 수 있다. 예를 들어, 향상된 친화도는 야생형 결합 도메인보다 더 높은 표적 항원에 대한 Ka(평행 결합 상수)로 인한 것이거나, 야생형 결합 도메인의 것보다 낮은 표적 항원에 대한 Kd(해리 상수)로 인한 것이거나, 야생형 결합 도메인의 것보다 낮은 표적 항원에 대한 오프-레이트(koff)로 인한 것이거나 또는 이들의 조합으로 인한 것일 수 있다.
결합 도메인 또는 융합 단백질 친화도를 결정하는 것뿐만 아니라 특정 표적에 특이적으로 결합하는 본 개시의 결합 도메인을 식별하기 위한 다양한 검정,예컨대, 웨스턴 블롯, ELISA, 분석 초원심분리, 분광법 및 표면 플라즈몬 공명 (Biacore®) 분석이 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949; Wilson, Science 295:2103, 2002; Wolff et al., Cancer Res. 53:2560, 1993; 및 미국 특허 제5,283,173호, 5,468,614호, 또는 등가물 참조).
특정 실시양태에서, KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS)-특이적 결합 도메인은 단독으로(즉, KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS)-특이적 결합 단백질의 임의의 다른 부분 없이) 가용성일 수 있고, 약 10-8 M 미만, 약 10-9 M 미만, 약 10-10 M 미만, 약 10-11 M 미만, 약 10-12 M 미만, 또는 약 10-13 M 미만의 Kd로 KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS)(또는 KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS) 펩티드, 또는 KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS) 펩티드:HLA 복합체)에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS)-특이적 결합 도메인은 KRAS(또는 NRAS 또는 HRAS) 특이적 scTCR(예를 들어, Vα-L-Vβ, Vβ-L-Vα, Vα-Cα-L-Vα, 또는 Vα-L-Vβ-Cβ와 같은 단일쇄 αβTCR 단백질, 여기서 Vα 및 Vβ는 각각 TCRα 및 β 가변 도메인이고, Cα 및 Cβ는 각각 TCRα 및 β 불변 도메인이고, L은 링커, 예컨대 본원에 기재된 링커임)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "기능적 결합 활성"은 주어진 농도의 리간드에 대한 시험관 내 면역 세포(예: T 세포, NK 세포, NK-T 세포) 반응의 생물학적 측정치 또는 활성화 역치를 지칭하며, 여기서 생물학적 측정은 사이토카인 생성(예: IFN-γ 생성, IL-2 생성 등), 세포독성 활성, 활성화 마커(예: CD137, Nur77) 및 증식을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시험관 내에서 사이토카인을 생성하거나, 세포독성 활성을 나타내거나, 증식함으로써 낮은 항원 용량에 생물학적으로(면역학적으로) 반응하는 T 세포는 높은 기능적 결합 활성을 갖는 것으로 간주되는 반면, 낮은 기능적 결합 활성을 갖는 T 세포는 고결합 활성 T 세포와 유사하게 면역 반응이 일어나기 전에 더 많은 양의 항원을 필요로 한다. 기능적 결합 활성은 친화성 및 결합성과 다르다는 것이 이해될 것이다. 친화성은 결합 단백질과 항원/리간드 사이의 주어진 결합의 강도를 나타낸다. 일부 결합 단백질은 다가이고 여러 항원에 결합한다 - 이 경우 전체 연결의 강도가 결합성이다.
기능적 결합 활성과 면역 반응의 효과 사이에는 수많은 상관관계가 존재한다. 일부 생체 외 연구는 별개의 T 세포 기능(예: 증식, 사이토카인 생성 등)이 다른 역치에서 촉발될 수 있음을 보여주었다(예를 들어, Betts et al., J. Immunol. 172:6407, 2004; Langenkamp et al., Eur. J. Immunol. 32:2046, 2002 참조). 기능적 결합 활성에 영향을 미치는 요인에는 (a) pMHC-복합체에 대한 TCR의 친화성, 즉 TCR과 pMHC 간의 상호작용 강도(Cawthon et al., J. Immunol. 167:2577, 2001), (b) 숙주 세포 상의 TCR, 및 일부 실시양태에서 CD4 또는 CD8 공수용체의 발현 수준 및 (c) 신호전달 분자의 분포 및 조성(Viola and Lanzavecchia, Science 273:104, 1996) 뿐만 아니라 T 세포 기능 및 TCR 신호전달을 약화시키는 분자의 발현 수준이 포함될 수 있다.
기준선과 특정 노출 시간 후 최대 반응 사이의 최대 절반 반응(예를 들어, 사이토카인 생성, 표지된 펩티드:HLA 다량체에 결합할 때 형광 강도)을 유도하는 데 필요한 항원의 농도를 "최대 유효 절반 농도" 또는 "EC50"이라고 한다. EC50 값은 일반적으로, 몰농도(몰/리터) 양으로 표시되지만 종종 log10(EC50)과 같이 로그 값으로 변환된다. 예를 들어, EC50이 1 μM(10-6M)인 경우 log10(EC50) 값은 -6이다. 사용된 또 다른 값은 EC50(-log10(EC50))의 음의 로그로 정의되는 pEC50이다. 상기 예에서, 1 μM에 해당하는 EC50은 6의 pEC50 값을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질의 기능적 결합 활성은 T 세포에 의한 IFNγ 생성을 촉진하는 결합 단백질의 능력의 척도를 포함할 것이고, 이는 당업계에 공지되고 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 기능적 결합 활성은 항원에 결합할 때 T 세포와 같은 숙주 세포를 활성화시키는 결합 단백질의 능력의 척도를 포함할 것이다. 일부 맥락에서, "고기능적 결합 활성" TCR 또는 이의 결합 도메인은 적어도 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 또는 적어도 약 10-6 M, 또는 적어도 약 10-7 M의 EC50을 갖는 TCR 또는 이의 결합 도메인을 지칭한다.
항체(예를 들어, IgG(1, 2, 3, 4), IgE, IgD, IgA, IgM, 및 이의 변이체)의 불변 도메인 또는 이의 단편(예를 들어, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 Fc 수용체의 C1q, 단백질 A, 단백질 G, 또는 이들의 임의의 조합으로의 결합을 유지하는 단편)에 결합된 본 개시의 scTCR을 포함하고 면역글로불린 중쇄 단량체 및 Fc 이량체와 같은 다량체를 포함하는 융합 단백질이 또한 고려된다(예를 들어, Wong et al., J. Immunol. 198:1 Supp. (2017 참조). 예를 들어, FcRn 또는 다른 Fc 수용체에 대한 또는 이에 의한 결합을 향상, 감소 또는 폐지하는 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 폴리펩티드는 공지되어 있고 본 개시 내에서 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질 또는 융합 단백질(예를 들어, TCR, scTCR, CAR)은 숙주 세포(예를 들어, 결합 단백질 또는 융합 단백질을 이종적으로 발현하는 T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현된다. KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS) 펩티드 항원 또는 KRAS(또는 NRAS, 또는 HRAS) 펩티드 항원:HLA 복합체에 대한 이러한 숙주 세포의 결합 활성은 예를 들어, 숙주 세포를 펩티드, 펩티드:HLA 복합체(예를 들어, 사량체로 조직화됨), 또는 임의로 펩티드:HLA 복합체에서 펩티드를 숙주 세포에 제시하는 항원 제시 세포(APC)에 노출시킨 뒤, 숙주 세포의 활성, 예를 들어, 사이토카인(예를 들어, IFN-γ; TNFα)의 생성 또는 분비; 숙주 세포 신호전달 또는 활성화 성분(예: CD137(4-1BB))의 발현 증가; 숙주 세포의 증식; 또는 APC의 사멸(예를 들어, 표지된 크롬 방출 분석을 사용함)을 측정함으로써 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는, "핵산" 또는 "핵산 분자" 또는 "폴리뉴클레오티드"는, 예를 들어, 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction: PCR)에 의해 또는 시험관 내 번역에 의해 생성된 임의의 데옥시리보핵산 (DNA), 리보핵산 (RNA), 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 이의 단편뿐 아니라 임의의 결찰, 절단, 엔도뉴클레아제 작용 또는 엑소뉴클레아제 작용에 의해 생성된 이의 단편을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 핵산은 PCR에 의해 생성된다. 핵산은 천연 유래 뉴클레오티드(예컨대 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드), 천연 유래 뉴클레오티드의 유사체(예를 들어, 천연 유래 뉴클레오티드의 α-거울상체 형태), 또는 이들 둘의 조합물인 단량체로 구성될 수 있다. 변형된 뉴클레오티드는 당 모이어티, 또는 피리미딘 또는 퓨린 염기 모이어티에서의 변형 또는 대체를 가질 수 있다. 핵산 단량체는 포스포디에스테르 결합 또는 이러한 결합의 유사체에 의해 연결될 수 있다. 포스포디에스테르 결합의 유사체는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포르아닐리데이트, 포스포르아미데이트 등을 포함한다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥 중 하나일 수 있다.
용어 "단리된"은 물질이 이의 본래의 환경(예를 들어, 천연 유래라면 천연 환경)으로부터 제거된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 천연 유래 핵산 또는 폴리펩티드는 단리되지 않지만, 천연 시스템에서 공동 존재하는 물질 중 일부 또는 모두로부터 분리된 동일한 핵산 또는 폴리펩티드는 단리된다. 이러한 핵산은 벡터의 일부일 수 있고/있거나 이러한 핵산 또는 폴리펩티드는 조성물(예를 들어, 세포 용해물)의 부분일 수 있으며, 이러한 벡터 또는 조성물은 핵산 또는 폴리펩티드에 대한 천연 환경의 부분이 아니도록 여전히 단리된다. 용어 "유전자"는 폴리펩티드 쇄를 생성하는 데 수반되는 DNA 세그먼트를 의미하며; 이는 코딩 영역 앞과 뒤의 영역("리더 및 트레일러 (trailer)")뿐만 아니라 개개 코딩 세그먼트 사이의 개재 서열(엑손)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "재조합", "조작된" 및 "변형된"은 외인성 핵산 분자의 도입에 의해 변형된 세포, 미생물, 핵산 분자, 폴리펩티드, 단백질, 플라스미드 또는 벡터를 지칭하거나, 인간의 개입에 의해 유전적으로 조작된, 즉 이종 핵산 분자의 도입에 의해 변형된 세포 또는 미생물을 지칭하거나, 또는 내인성 핵산 분자 또는 유전자의 발현이 제어되거나, 하향조절되거나, 구성적이되도록 변경된 세포 또는 미생물을 지칭하며, 여기서 변경 또는 변형은 유전 공학에 의해 도입될 수 있다. 인간-발생 유전자 변경은, 예를 들어, (프로모터와 같은 발현 제어 요소를 포함할 수 있는) 하나 이상의 단백질 또는 효소를 코딩하는 핵산 분자를 도입하는 변형, 또는 세포의 유전자 물질에 대한 다른 핵산 분자 첨가, 결실, 치환 또는 다른 기능성 파괴 또는 첨가를 포함할 수 있다. 예시적인 변형은 참조 또는 모 분자로부터의 이종 또는 상동성 폴리펩티드의 코딩 영역 또는 이의 기능성 단편에서의 변형을 포함한다.
본원에서 사용되는, "돌연변이"는 참조 또는 야생형 핵산 분자 또는 폴리펩티드 분자에 비해 핵산 분자 또는 폴리펩티드 분자에서의 변화를 각각 지칭한다. 돌연변이는 뉴클레오티드(들) 또는 아미노산(들)의 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 서열에서의 몇몇 상이한 유형의 변화를 초래할 수 있다. 특정 실시양태에서, 돌연변이는 1 또는 3개의 코돈 또는 아미노산의 치환, 1 내지 약 5개의 코돈 또는 아미노산의 결실, 또는 이들의 조합이다.
"보존적 치환"은 하나의 아미노산의 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산으로의 치환으로서 당업계에서 인식된다. 예시적인 보존적 치환은 당 업계에 이미 알려졌다(예를 들어: WO 97/09433의 10 페이지; 문헌[Lehninger, Biochemistry, 2nd Edition; Worth Publishers, Inc. NY, NY, pp.71-77, 1975; Lewin, Genes IV, Oxford University Press, NY and Cell Press, Cambridge, MA, p. 8, 1990] 참조).
특정 실시양태에서, 본 개시에 따른 단백질(예를 들어, 결합 단백질, 면역원성 펩티드)은 참조 서열과 비교하여 변이 서열(예를 들어, 본원에 개시된 참조 TCR CDR3β와 비교하여 변이 TCR CDR3β)을 포함한다. 본원에 사용된 "변이" 아미노산 서열, 펩티드 또는 폴리펩티드는 참조 아미노산 서열과 비교하여 1개 또는 2개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열(또는 펩티드 또는 폴리펩티드)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 변이 아미노산 서열, 펩티드 또는 폴리펩티드는 참조 분자와 실질적으로 동일한 기능성(예를 들어, 펩티드:HLA 복합체에 대한 결합 특이성 및 친화도)을 보유하고; 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 변이 TCR 단편은 참조 TCR 결합 단편과 비교하여 항원-결합 특이성 및 친화도의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 100%를 보유한다.
"변경된 도메인" 또는 "변경된 단백질"은 적어도 85%(예를 들어, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9%)의 야생형 모티프, 영역, 도메인, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질(예를 들어, 야생형 TCRα 쇄, TCRβ 쇄, TCRα 불변 도메인, TCRβ 불변 도메인)에 대해 비동일 서열 동일성을 갖는 모티프, 영역, 도메인, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다.
변경된 도메인 또는 변경된 단백질 또는 유도체는 동일한 아미노산에 대한 모든 가능한 코돈 선택 및 보존적 아미노산 치환에 기초한 코돈 선택에 기초한 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다음 6개 그룹은 각각 서로에 대한 보존적 치환인 아미노산을 포함한다: 1) 알라닌(ala; A), 세린(ser; S), 트레오닌(thr; T); 2) 아스파르트산(asp; D), 글루탐산(glu; E); 3) 아스파라긴(asn; N), 글루타민(gln; Q); 4) 아르기닌(arg; R), 라이신(lys; K); 5) 이소류신(ile; I), 류신(L), 메티오닌(met; M), 발린(val; V); 및 6) 페닐알라닌(phe; F), 티로신(tyr; Y), 트립토판(trp; W). (또한 WO97/09433 at page 10, Lehninger, Biochemistry, 2nd Edition, Worth Publishers, Inc., NY, NY, pp. 71-77, 1975; Lewin Genes IV, Oxford University Press, NY 및 Cell Press, Cambridge, MA, p.8, 1990; Creighton CProteinsCW.H. Freeman 및 Company 1984 참조). 또한, 단일 아미노산 또는 코딩된 서열의 적은 비율의 아미노산을 변경, 추가 또는 결실시키는 개별 치환, 결실 또는 추가도 "보존적 치환"이다.
"작제물"이라는 용어는 재조합 핵산 분자를 함유하는 임의의 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. "이식유전자" 또는 "이식유전자 작제물"은 자연에서 발견되지 않는 배열로 작동가능하게-연결된 2 이상의 유전자를 함유하는 작제물을 지칭한다. 본원에서 "작동가능하게 연결된"(또는 "작동가능하게 연결된")이라는 용어는 하나의 기능이 다른 것에 의해 영향을 받도록 단일 핵산 단편 상의 2 이상의 핵산 분자의 회합을 지칭한다. 예를 들어, 프로모터는 코딩 서열의 발현에 영향을 미칠 수 있는 경우(즉, 코딩 서열이 프로모터의 전사 제어하에 있는 경우) 코딩 서열과 작동가능하게 연결된다. "연결되지 않은"은 관련 유전 요소가 서로 밀접하게 연관되어 있지 않고 하나의 기능이 다른 하나에 영향을 미치지 않음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 이식유전자에 존재하는 유전자는 발현 조절 서열(예를 들어, 프로모터)에 작동가능하게 연결된다.
작제물(예를 들어, 이식유전자)은 벡터(예를 들어, 박테리아 벡터, 바이러스 벡터)에 존재할 수 있거나 게놈에 통합될 수 있다. "벡터"는 다른 핵산 분자를 수송할 수 있는 핵산 분자이다. 벡터는 예를 들어, 플라스미드, 코스미드, 바이러스, RNA 벡터 또는 염색체, 비염색체, 반합성 또는 합성 핵산 분자를 포함할 수 있는 선형 또는 원형 DNA 또는 RNA 분자일 수 있다. 예시적인 벡터는 자가 복제(에피솜 벡터) 또는 이들이 연결된 핵산 분자의 발현(발현 벡터)이 가능한 것들이다. 본 개시의 조성물 및 방법에 유용한 벡터는 본원에 추가로 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "발현"은 유전자와 같은 핵산 분자의 코딩 서열에 기초하여 폴리펩티드가 생성되는 과정을 지칭한다. 이 과정은 전사, 전사후 조절, 전사후 변형, 번역, 번역후 조절, 번역후 변형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
세포내에 핵산 분자를 삽입하는 것과 관련하여 용어 "도입된"은 "형질감염", 또는 "형질전환" 또는 "형질도입"을 의미하며, 진핵 또는 원핵 세포 내로 핵산 분자의 도입에 대한 언급을 포함하되, 핵산 분자는 세포의 게놈(예를 들어, 염색체, 플라스미드, 플라스티드 또는 미토콘드리아 DNA)에 도입되거나, 자율 복제로 전환되거나 또는 일시적으로 발현될 수 있다(예를 들어, 형질감염된 mRNA).
본원에 사용된 "이종" 또는 "외인성" 핵산 분자, 작제물 또는 서열은 숙주 세포에 고유하지 않지만 핵산 분자 또는 숙주 세포로부터의 핵산 분자의 일부에 대해 상동성일 수 있는 핵상 분자 또는 핵산 분자의 일부를 지칭한다. 이종 또는 외인성 핵산 분자, 작제물 또는 서열의 공급원은 상이한 속 또는 종으로부터 유래될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이종 또는 외인성 핵산 분자는 예를 들어, 접합, 형질전환, 형질감염, 형질도입, 전기천공 등에 의해 숙주 세포 또는 숙주 게놈에 첨가되고(즉, 내인성 또는 천연이 아님), 여기서 첨가된 분자는 숙주 게놈에 통합되거나 염색체외 유전 물질(예: 플라스미드 또는 다른 형태의 자가 복제 벡터)로 존재할 수 있으며 여러 카피로 존재할 수 있다. 또한, "이종성"은 숙주 세포가 상동성 단백질 또는 활성을 코딩하더라도 숙주 세포 내로 도입된 외인성 핵산 분자에 의해 코딩되는 비천연 효소, 단백질 또는 기타 활성을 지칭한다. 더욱이, "변형" 또는 "이종" 폴리뉴클레오티드 또는 결합 단백질을 포함하는 세포는 자손 자체가 형질도입, 형질감염, 또는 달리 조작 또는 변경되었는지 여부에 관계없이 해당 세포의 자손을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은, 복수의 이종 또는 외인성 핵산 분자는 별개의 핵산 분자로서, 복수의 개별 제어된 유전자로서, 다시스트론성(polycistronic) 핵산 분자로서, 융합 단백질을 코딩하는 단일 핵산 분자로서 또는 이들의 임의 조합으로서 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 숙주 세포는 Ras 항원 펩티드(예를 들어, TCRα 및 TCRβ)에 특이적인 원하는 TCR을 코딩하고 임의로 본원에 개시된 바와 같이 또한 α 쇄, β 쇄, 또는 MHC에 결합할 수 있는 세포외 부분과 같은 이의 부분을 포함하는 CD8 공수용체 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 이종 또는 외인성 핵산 분자를 발현하도록 변형될 수 있다. 2 이상의 외인성 핵산 분자가 숙주 세포 내로 도입될 때, 2 이상의 외인성 핵산 분자는 단일 핵산 분자로서(예를 들어, 단일 벡터 상에서) 도입될 수 있거나, 별개의 벡터 상에서 단일 부위 또는 다중 부위에서 숙주 염색체에 통합될 수 있거나, 또는 이들의 임의 조합인 것이 이해된다. 참조된 이종 핵산 분자 또는 단백질 활성의 수는 숙주 세포에 도입된 별도의 핵산 분자의 수가 아니라 코딩 핵산 분자의 수 또는 단백질 활성의 수를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "내인성" 또는 "천연"은 숙주 세포에 정상적으로 존재하는 유전자, 단백질 또는 활성을 지칭한다. 게다가, 모 유전자, 단백질 또는 활성에 비해 돌연변이되거나, 과발현되거나, 셔플링되거나, 중복되거나 또는 달리 변경된 유전자, 단백질 또는 활성은 해당 특정 숙주 세포에 대해 내인성 또는 천연인 것으로 여전히 고려된다. 예를 들어, 제1 유전자로부터의 내인성 제어 서열(예를 들어, 프로모터, 번역 감쇠 서열)은 제2 천연 유전자 또는 핵산 분자의 발현을 변경시키거나 또는 조절하기 위해 사용될 수 있되, 제2 천연 유전자 또는 핵산 분자의 발현 또는 조절은 모 세포에서의 정상 발현 또는 조절과 상이하다.
용어 "상동성" 또는 "상동체"는 숙주 세포, 종 또는 균주에서 발견되거나 또는 유래된 분자 또는 활성을 지칭한다. 예를 들어, 이종 또는 외인성 폴리뉴클레오티드는 천연 숙주 세포 유전자에 대해 상동성일 수 있고, 선택적으로 변경된 발현 수준, 상이한 서열, 변경된 활성 또는 이들의 임의 조합을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 "서열 동일성"은, 필요하다면, 최대 서열 동일성 백분율을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후에, 서열 동일성의 부분으로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않고, 다른 참조 폴리펩티드 서열 내 아미노산 잔기와 동일한 하나의 서열 내 아미노산 잔기의 백분율을 지칭한다. 서열 동일성 값의 백분율은 문헌[Altschul et al. (1997), Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에서 정의된 바와 같은 NCBI BLAST2.0 소프트웨어를 이용하여 생성될 수 있으며, 매개변수는 디폴트 값으로 설정한다.
결합 단백질
한 측면에서, 본 개시는 T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR β 쇄 가변(Vβ) 도메인을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서 결합 단백질은 펩티드:HLA 복합체에 결합할 수 있고, 펩티드는 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열번호 198)를 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, HLA는 HLA-A*02, 임의로 HLA-A*02:01을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 예를 들어, T 세포와 같은 인간 면역계 세포에 의해 이종 발현될 수 있다.
특정 실시양태에서, Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간이다.
본원에 개시된 결합 단백질은 예를 들어, T 세포와 같은 인간 면역 세포 등의 숙주 세포에 의해 이종 발현될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 결합 단백질의 발현은 예를 들어, 본 개시의 Ras 항원:HLA 복합체에 대한 결합 특이성, Ras 항원:HLA 제시 종양 세포의 존재하에 개선된 활성화, 증식 또는 사멸 활성 등과 같이 숙주 세포에 유리한 특성을 부여할 수 있다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있다. 표적 세포의 사멸은 예를 들어, Incucyte® 바이오이미징 플랫폼(Essen Bioscience)으로 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이 플랫폼은 활성화된 카스파제 및 표지된(예를 들어, RapidRed 또는 NucRed) 종양 세포 신호를 사용하며, 여기서는 중첩이 측정되고 증가된 중첩 면적은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 사멸은 또한 표적 세포에 표지된 크롬(51Cr)을 로딩하고 본 발명의 결합 단백질을 발현하는 면역 세포와 4 시간 공동 인큐베이션한 후 상등액 중 51Cr을 측정하는 4 시간 검정을 사용하여 결정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 사멸 분석은 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 25:1, 50:1, 또는 100:1 등의 이펙터:표적 세포 비를 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포의 존재하에, 임의로 외인성 IFN-γ의 추가 존재하에서, Nur77 발현이, (i) 참조 면역 세포가 종양 세포의 존재하에 있는 경우, 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 면역 세포에 의한 Nur77 발현(즉, 결합 단백질을 발현하는 면역 세포와 동일한 세포 유형이고, 그렇지 않으면 이와 표현형 및/또는 유전형으로 적어도 실질적으로 동일하거나 기능적으로 동등한); 및/또는 (ii) 종양 세포가 존재하지 않는 경우 및/또는 펩티드:HLA 복합체를 발현하는 항원 제시 세포가 존재하지 않는 경우 결합 단백질을 발현하는 면역 세포에 의한 Nur77 발현에 비해 상승되며, 여기서 펩티드는 또는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 HLA는 임의로 HLA-A*02:01이다. Nur77의 발현은 예를 들어, dTomato와 같이, 리포터 작제물을 코딩하는 서열에 작동가능하게 연결된 Nur77 유전자좌를 포함하는 트랜스제닉 발현 작제물을 사용하여 결정될 수 있다(Ahsouri and Weiss, J Immunol 198(2):657-668(2017) 참조).
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포의 존재하에, 임의로 외인성 IFN-γ의 추가 존재하에서, CD137(4-1BB로도 알려짐) 발현이, (i) 참조 면역 세포가 종양 세포의 존재하에 있는 경우, 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 면역 세포에 의한 CD137 발현; 및/또는 (ii) 종양 세포의 존재하에 있지 않는 경우 및/또는 펩티드:HLA 복합체를 발현하는 항원-제시 세포의 존재하에 있지 않는 경우 결합 단백질을 발현하는 면역 세포에 의한 CD137 발현에 비해 상승되며, 여기서 펩티드는 또는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 HLA는 임의로 HLA-A*02:01이다. CD137 발현은 예를 들어, 표지된 항-CD137 항체를 사용하는 유세포 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 특정 실시양태에서, CD137은 면역 세포가 펩티드 또는 펩티드를 발현하는 표적 세포와 공동 인큐베이션되거나 이와 함께 자극되는 16 시간 검정 후에 측정된다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에, 펩티드가 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-9 M, 및/또는 적어도 약 10-8 M의 농도로 존재하는 경우 IFN-γ을 생성한다. IFN-γ의 생성은, 예를 들어, 본원에 제공된 바와 같은 펩티드 항원, 펩티드:HLA 복합체, 또는 종양 세포로 자극 후, 표지된 항-IFN-γ 항체를 사용한 세포내 염색에 의해 결정될 수 있다. IFN-γ의 생성은 면역 세포가 펩티드 또는 펩티드를 발현하는 표적 세포와 함께 인큐베이션되거나 자극되는 4 시간 검정 후에 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 10-9 M 펩티드의 존재하에서 결합 단백질을 발현하는 복수 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, NK 세포, NK-T 세포, 또는 이들의 임의의 조합)에서 복수 면역 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%가 IFN-γ를 생성한다.
특정 실시양태에서, 10-8 M 펩티드의 존재하에서 결합 단백질을 발현하는 복수 면역 세포(예를 들어, 인간 T 세포, 임의로 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에서 복수 면역 세포 중 적어도 약 25%, 적어도 약 25%, 30%, 또는 적어도 약 35%가 IFN-γ를 생성한다. 특정 실시양태에서, 면역 세포 또는 복수의 면역 세포는 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 0.1 ng/mL 이상의 존재하에서 IFN-γ를 생성하며, 여기서 임의로, 면역 세포 또는 복수의 면역 세포는 서열 번호 1의 아미노산 5-14를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10,000 ng/mL의 존재하에서 보다 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 1 ng/mL의 존재하에 더 많은 IFN-γ를 생성한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대해 -8.0 미만, 임의로 약 -8.5 이하, 추가로 임의로 약 -8.5, 약 -8.6, 약 -8.7, 약 -8.8, 약 -8.9, 약 -9, 약 -9.1, 또는 약 -9.2의 log10EC50을 가진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서 (i) 결합 단백질은 면역 세포에 대해 이종성인 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되고; (ii) 면역 세포는 인간 CD8+ T 세포, 인간 CD4+ T 세포, 또는 둘 다를 포함하고; (iii) 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 종양 세포는 HLA-A*02:01+이고/이거나; (iv) 종양 세포는 CFPAC-1 세포를 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 CD8과 독립적으로 또는 CD8의 부재하에 펩티드:HLA 복합체에 결합할 수 있다. CD8-비의존적 결합은 예를 들어, A2(DM)/-펩티드 다량체에 대한 결합 단백질에 의한 결합을 확인하기 위한 유동 세포 측정법에 의해 결정될 수 있다. 이 다량체는 CD8에 결합할 수 없는 변형된 HLA-A*02:01 알파-3 도메인 이중 돌연변이(DM) 단량체에서 조립된다. CD8-비의존적 결합은 또한 CD8-음성 세포(예를 들어, CD4+ T 세포, Jurkat 세포 등)에서 결합 단백질을 발현시키고 표적에 대한 세포의 결합을 확인함으로써 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서: (i) Vα 도메인은 서열 번호 351, 343, 359, 367, 375, 383, 391, 399, 407, 415, 423, 431, 439, 447, 455, 463, 471, 또는 479 중 어느 하나에 기재된 Vα 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α 및/또는 CDR3α 아미노산 서열을 포함하고/거나; (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 354, 346, 362, 370, 378, 386, 394, 402, 410, 418, 426, 434, 442, 450, 458, 466, 474, 482, 또는 490 중 어느 하나에 기재된 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1β, CDR2β, 및/또는 CDR3β 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CDR은 IMGT, EU, Kabat, Chothia, Aho 또는 보강된 Chothia 넘버링 체계를 사용하여 결정된다. TCR 가변 도메인 서열은 넘버링 체계(예: Kabat, Chothia, EU, IMGT, Enhanced Chothia 및 Aho)에 맞춰 정렬할 수 있으므로, 동등한 잔기 위치에 주석을 달고 예를 들어, ANARCI 소프트웨어 도구(2016, Bioinformatics 15:298-300)를 사용하여 서로 다른 분자를 비교할 수 있다.
추가 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 각각 서열 번호 351 및 354; (ii) 각각 서열 번호 343 및 346; (iii) 각각 서열 번호 359 및 362; (iv) 각각 서열 번호 367 및 370; (v) 각각 서열 번호 375 및 378; (vi) 각각 서열 번호 383 및 386; (vii) 각각 서열 번호 391 및 394; (viii) 각각 서열 번호 399 및 402; (ix) 각각 서열 번호 407 및 410; (x) 각각 서열 번호 415 및 418; (xi) 각각 서열 번호 423 및 426; (xii) 각각 서열 번호 431 및 434; (xiii) 각각 서열 번호 439 및 442; (xiv) 각각 서열 번호 447 및 450; (xv) 각각 서열 번호 455 및 458; (xvi) 각각 서열 번호 463 및 466; (xvii) 각각 서열 번호 471 및 474; (xviii) 각각 서열 번호 479 및 482; 또는 (xix) 각각 서열 번호 487 및 490에 기재된 Vα 및 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α, CDR3α 및 CDR1β, CDR2β, CDR3β 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질은 (i) 서열 번호 228, 222, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 270, 276, 282, 288, 294, 300, 306, 312, 318, 324, 또는 340 중 어느 하나에 기재된 CDR3α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (ii) 서열 번호 225, 219, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 273, 279, 285, 291, 297, 303, 309, 315, 321, 또는 327 중 어느 하나에 기재된 CDR3β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (iii) 서열 번호 226, 220, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 또는 328 중 어느 하나에 기재된 CDR1α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (iv) 서열 번호 223, 217, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 271, 277, 283, 289, 295, 301, 307, 313, 319, 또는 325 중 어느 하나에 기재된 CDR1β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (v) 서열 번호 227, 221, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 269, 275, 281, 287, 293, 299, 305, 311, 317, 323, 또는 329 중 어느 하나에 기재된 CDR2α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (vi) 서열 번호 224, 218, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 272, 278, 284, 290, 296, 302, 308, 314, 320, 또는 326 중 어느 하나에 기재된 CDR2β 아미노산 서열, 또는 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음)를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 개시의 결합 단백질은 (i) 각각 서열 번호 226, 227, 228, 223, 224, 및 225; (ii) 각각 서열 번호 220, 221, 222, 217, 218, 및 219; (iii) 각각 서열 번호 232, 233, 234, 229, 230, 및 231; (iv) 각각 서열 번호 238, 239, 240, 235, 236, 및 237; (v) 각각 서열 번호 244, 245, 246, 241, 242, 및 243; (vi) 각각 서열 번호 250, 251, 252, 247, 248, 및 249; (vii) 각각 서열 번호 256, 257, 258, 253, 254, 및 255; (viii) 각각 서열 번호 262, 263, 264, 259, 260, 및 261; (ix) 각각 서열 번호 268, 269, 270, 265, 266, 및 267; (x) 각각 서열 번호 274, 275, 276, 271, 272, 및 273; (xi) 각각 서열 번호 280, 281, 282, 277, 278, 및 279; (xii) 각각 서열 번호 286, 287, 288, 283, 284, 및 285; (xiii) 각각 서열 번호 292, 293, 294, 289, 290, 및 291; (xiv) 각각 서열 번호 298, 299, 300, 295, 296, 및 297; (xv) 각각 서열 번호 304, 305, 306, 301, 302, 및 303; (xvi) 각각 서열 번호 310, 311, 312, 307, 308, 및 309; (xvii) 각각 서열 번호 316, 317, 318, 313, 314, 및 315; (xviii) 각각 서열 번호 322, 323, 324, 319, 320, 및 321; 또는 (xix) 각각 서열 번호 328, 329, 330, 325, 326, 및 327에 기재된 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 각각 D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 각각 Vβ 도메인 또는 Vα 도메인에 대해 적어도 90% 동일성을 갖되, (a) CDR 중 적어도 3개 또는 4개에는 돌연변이가 없고; (b) 돌연변이가 있는 CDR은 최대 2개의 아미노산 치환, 최대 5개의 연속 아미노산 결실, 또는 이들의 조합만을 가지며; (c) 코딩된 결합 단백질은 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 따른 KRAS 펩티드를 포함하는 펩티드:HLA-A*02:01 복합체에 결합하는 능력을 보유하는 Vβ 도메인 및/또는 Vα 도메인을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 결합 도메인은 (i) D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 CDR3β; 및/또는 (ii) D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 CDR3α을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 도메인은 D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 CDR1β, 및 CDR2β, CDR1α 및/또는 CDR2α를 포함한다.
특정 실시양태에서, 결합 도메인은 D_2_1.1, D_2_1.2, D_2_1.3, D_2_1.4, D_2_1.5, D_2_1.6, D_2_1.7, D_2_1.8, D_2_1.9, D_2_1.10, D_2_2.1, D_2_2.2, D_2_2.3, D_2_2.4, D_2_2.5, D_2_2.6, D_2_2.7, D_2_2.8, D_2_2.9, 또는 D_2_2.10으로부터의 Vβ 도메인 및 Vα 도메인을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서: (i) Vα 도메인은 서열 번호 351, 343, 359, 367, 375, 383, 391, 399, 407, 415, 423, 431, 439, 447, 455, 463, 471, 또는 479 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%(즉, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고/거나; (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 354, 346, 362, 370, 378, 386, 394, 402, 410, 418, 426, 434, 442, 450, 458, 466, 474, 482, 또는 490 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%(즉, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 참조 가변 도메인 아미노산 서열과 비교하여 변이는 하나 이상의 프레임워크 서열로 제한되고, 임의로 하나 이상의 보존적 치환을 포함하거나 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, Vα 도메인 및 Vβ 도메인은 (i) 각각 서열 번호 351 및 354; (ii) 각각 서열 번호 343 및 346; (iii) 각각 서열 번호 359 및 362; (iv) 각각 서열 번호 367 및 370; (v) 각각 서열 번호 375 및 378; (vi) 각각 서열 번호 383 및 386; (vii) 각각 서열 번호 391 및 394; (viii) 각각 서열 번호 399 및 402; (ix) 각각 서열 번호 407 및 410; (x) 각각 서열 번호 415 및 418; (xi) 각각 서열 번호 423 및 426; (xii) 각각 서열 번호 431 및 434; (xiii) 각각 서열 번호 439 및 442; (xiv) 각각 서열 번호 447 및 450; (xv) 각각 서열 번호 455 및 458; (xvi) 각각 서열 번호 463 및 466; (xvii) 각각 서열 번호 471 및 474; (xviii) 각각 서열 번호 479 및 482; 또는 (xix) 각각 서열 번호 487 및 490에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR α 쇄 불변 도메인(Cα) 및/또는 TCR β 쇄 불변 도메인(Cβ)을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, Cα는 서열 번호 85 또는 86에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%(즉, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, Cβ는 서열 번호 87-99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄를 포함하고, 여기서 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄는 (i) 각각 서열 번호 350 및 353; (ii) 각각 서열 번호 342 및 345; (iii) 각각 서열 번호 358 및 361; (iv) 각각 서열 번호 366 및 369; (v) 각각 서열 번호 374 및 377; (vi) 각각 서열 번호 382 및 385; (vii) 각각 서열 번호 390 및 393; (viii) 각각 서열 번호 398 및 401; (ix) 각각 서열 번호 406 및 409; (x) 각각 서열 번호 414 및 417; (xi) 각각 서열 번호 422 및 425; (xii) 각각 서열 번호 430 및 433; (xiii) 각각 서열 번호 438 및 441; (xiv) 각각 서열 번호 446 및 449; (xv) 각각 서열 번호 454 및 457; (xvi) 각각 서열 번호 462 및 465; (xvii) 각각 서열 번호 470 및 473; (xviii) 각각 서열 번호 478 및 481; 또는 (xix) 각각 서열 번호 486 및 489에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR, 단일쇄 TCR(scTCR), 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함할 수 있다. 조작된 TCR을 생성하는 방법은 예를 들어, [Bowerman et al., Mol. Immunol., 46(15):3000 (2009)]에 기술되어 있으며, 그 기술은 본원에 참조로 포함된다. CAR의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제6,410,319호; 미국 특허 제7,446,191호; 미국 특허 공개 번호 2010/065818; 미국 특허 제8,822,647호; PCT 공개 번호 WO 2014/031687; 미국 특허 제7,514,537호; 및 Brentjens et al., 2007, Clin. Cancer Res. 13:5426에 기술되어 있으며, 그 기술은 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 측면에서, T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR β 쇄 가변(Vβ) 도메인을 포함하는 결합 단백질이 제공되며, 여기서 결합 단백질은 다음 중 어느 하나 이상에 결합할 수 있다: (i) 펩티드:HLA 복합체(여기서 펩티드는 아미노산 서열 VVVGAVGVGK(서열번호 2)를 포함하거나 이로 이루어짐); (ii) 펩티드:HLA 복합체(여기서 펩티드는 아미노산 서열 VVGAVGVGK(서열번호 3)를 포함하거나 이로 이루어짐); (iii) 펩티드:HLA 복합체(여기서 펩티드는 아미노산 서열 VVGADGVGK(서열번호 4)를 포함하거나 이로 이루어짐); 또는 (iv) 펩티드:HLA 복합체(여기서 펩티드는 아미노산 서열 VVVGADGVGK(서열번호 5)를 포함하거나 이로 이루어짐).
특정 실시양태에서, Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간이다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에 의해 이종 발현될 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역 세포는 인간 T 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, HLA는 HLA-A*11, 선택적으로 HLA-A*11:01을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, T 세포, 예컨대 인간 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 이의 세포 표면에 서열 번호 2-5 중 어느 하나 이상에 기재된 아미노산을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하거나 나타내는 HLA-A*11+ 종양 세포를 특이적으로(예를 들어, 단독으로 또는 우선적으로) 사멸시킬 수 있으며, 여기서, 임의로, 발현된 결합 단백질은 면역 세포에 대해 이종인 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 종양 세포는 Panc-1 세포, AsPc-1 세포, CFPAC-1 세포, Capan-2 세포, THP-1 세포, 721.221 세포, GA-10.4 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 표적 세포의 사멸은 예를 들어, Incucyte® 바이오이미징 플랫폼(Essen Bioscience)으로 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이 플랫폼은 활성화된 카스파제 및 표지된(예를 들어, RapidRed 또는 NucRed) 종양 세포 신호를 사용하며, 여기서는 중첩이 측정되고 증가된 중첩 면적은 세포자멸사에 의한 종양 세포 사멸과 같다. 사멸은 표적 세포에 표지된 크롬(51Cr)을 로딩하고 상등액의 유리 51Cr을 본 개시의 결합 단백질을 발현하는 면역 세포와 4 시간 공동 인큐베이션한 후 측정하는 4 시간 검정을 사용하여 결정할 수도 있다. 특정 실시양태에서, 사멸 검정은 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 25:1, 50:1, 또는 100:1 등의 이펙터:표적 세포 비율에서 수행될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 (i) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; (ii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; (iii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; (iv) 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; (v) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는 (vi) 서열번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 및 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에 있을 때 Nur77 및/또는 CD137의 상승된 발현을 가지며, 여기서 Nur77 및/또는 CD137 발현은 참조 면역 세포가 펩티드의 존재하에 있을 때 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 면역 세포에 의한 Nur77 및/또는 CD137 발현, 및/또는 서열 번호 2 또는 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에 있을 때 결합 단백질을 발현하는 인간 T 세포에 의한 Nur77 및/또는 CD137 발현과 비교하여 상승되며, 여기서 (i)-(vi) 중 어느 하나의 펩티드는 면역 세포의 존재하에 종양 세포에 의해 임의로 발현된다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 서열 번호 2 또는 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대해 -6.5 미만, 임의로 약 -7.0, 약 -7.5 또는 약 -8.0 또는 -8.0 미만, 임의로 약 -8.0, 약 -8.1, 약 -8.2, 약 -8.3, 약 -8.4, 약 -8.5의 log10EC50; 및/또는 (ii) 서열 번호 4 또는 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대해 -7.0 미만 또는 -8.0 미만, 임의로 약 -7.5, 약 -7.6, 약 -7.7, 약 -7.8, 약 -8.0, 약 -8.1, 약 -8.2, 약 -8.3, 약 -8.4, 약 -8.5, 약 -8.6, 약 -8.7, 약 -8.8, 또는 약 -8.9의 log10EC50을 가진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 (i) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는 (ii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는 (iii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는 (v) 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서 펩티드가 적어도 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-9 M, 및/또는 적어도 약 10-8 M의 농도로 존재할 때 IFN-γ를 생성한다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질을 발현하는 복수의 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, NK-T 세포 등)에서, 복수의 면역 세포 중 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60% 또는 그 이상이 10-8 M 펩티드, 10-7 M 펩티드, 또는 10-6 M 펩티드의 존재하에 IFN-γ를 생성한다. 추가 실시양태에서, 결합 단백질을 발현하는 복수의 면역 세포 중에서, (i) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10 ng/mL의 존재하에서 복수의 면역 세포 중 적어도 약 10%, 15%, 20%, 또는 25%가 IFN-γ를 생성하고; (ii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 100 ng/mL의 존재하에 복수의 면역 세포 중 적어도 약 25%가 IFN-γ를 생성하고; (iii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10 ng/mL의 존재하에 복수의 면역 세포 중 적어도 약 10%, 15%, 20%, 또는 25%가 IFN-γ를 생성하고/거나; (iv) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 100 ng/mL의 존재하에 복수의 면역 세포 중 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 75%가 IFN-γ를 생성한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질이 면역 세포(예를 들어, T 세포, NK 세포, 또는 NK-T 세포)에 의해 발현되는 경우, 면역 세포는 서열 번호 1의 아미노산 7-16 또는 8-16을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서 IFN-γ를 생성하지 않거나 실질적으로 생성하지 않는다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, (i) Vα 도메인은 서열 번호 76, 62, 64, 68, 70, 72, 74, 78, 80, 82, 84, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 또는 612 중 어느 하나에 기재된 Vα 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α 및/또는 CDR3α 아미노산 서열을 포함할 수 있고/거나; (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 75, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 77, 79, 81, 83, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 또는 611 중 어느 하나에 기재된 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1β, CDR2β 및/또는 CDR3β 아미노산 서열을 포함할 수 있다. TCR 가변 도메인 서열은 넘버링 체계(예: Kabat, Chothia, EU, IMGT, Enhanced Chothia 및 Aho)를 통해 정렬되어 동등한 잔기 위치에 주석을 달고 예를 들어, ANARCI 소프트웨어 도구(2016, Bioinformatics 15:298-300)를 사용하여 서로 다른 분자를 비교할 수 있다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 각각 서열 번호 76 및 75; (ii) 각각 서열 번호 62 및 61; (iii) 각각 서열 번호 64 및 63; (iv) 각각 서열 번호 66 및 65; (v) 각각 서열 번호 68 및 67; (vi) 각각 서열 번호 70 및 69; (vii) 각각 서열 번호 72 및 71; (viii) 각각 서열 번호 74 및 73; (ix) 각각 서열 번호 78 및 77; (x) 각각 서열 번호 80 및 79; (xi) 각각 서열 번호 82 및 81; (xii) 각각 서열 번호 84 및 83; (xiii) 각각 서열 번호 522 및 521; (xiv) 각각 서열 번호 532 및 531; (xv) 각각 서열 번호 542 및 541; (xvi) 각각 서열 번호 552 및 551; (xvii) 각각 서열 번호 562 및 561; (xviii) 각각 서열 번호 572 및 571; (xix) 각각 서열 번호 582 및 581; (xx) 각각 서열 번호 592 및 591; (xxi) 각각 서열 번호 602 및 601; (xxii) 각각 서열 번호 612 및 611; (xxiii) 각각 서열 번호 502 및 501; (xxiv) 각각 서열 번호 512 및 511에 각각 제시된 Vα 및 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α, CDR3α 및 CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 서열 번호 660, 27, 10, 618, 12, 624, 14, 15, 630, 19, 17, 636, 21, 642, 23, 648, 25, 654, 29, 666, 31, 672, 33, 678, 35, 684, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 또는 605 중 어느 하나에 기재된 CDR3α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (ii) 서열 번호 659, 26, 9, 617, 11, 623, 13, 629, 18, 16, 635, 20, 641, 22, 647, 24, 653, 26, 659, 28, 665, 30, 671, 32, 677, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 또는 608 중 어느 하나에 기재된 CDR3β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (iii) 서열 번호 656, 614, 620, 626, 632, 638, 644, 650, 656, 662, 668, 674, 680, 493, 503, 513, 523, 533, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603 중 어느 하나에 기재된 CDR1α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (iv) 서열 번호 655, 613, 619, 625, 631, 637, 643, 649, 661, 667, 673, 679, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 또는 606 중 어느 하나에 기재된 CDR1β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (v) 서열 번호 658, 616, 622, 628, 634, 640, 646, 652, 664, 670, 676, 682, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 또는 604 중 어느 하나에 기재된 CDR2α 아미노산 서열, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 또는 604, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음); 및/또는 (vi) 서열 번호 657, 615, 621, 627, 633, 639, 645, 651, 657, 663, 669, 675, 681, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 587, 597, 또는 607 중 어느 하나에 기재된 CDR2β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체(이들 중 임의 또는 전부는 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있음)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결합 단백질은 (a) 서열 번호 19, 35, 10, 12, 14, 15, 17, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 또는 33 중 어느 하나에 따른 CDR3α 아미노산 서열, 또는 이의 변이체; (b) 서열 번호 18, 34, 9, 11, 13, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 또는 32 중 어느 하나에 따른 CDR3β 아미노산 서열, 또는 이의 변이체; 또는 (c) (a) 및 (b)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 단백질은 (a) 서열 번호 19, 35, 10, 12, 14, 15, 17, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 또는 33 중 어느 하나에 따른 CDR3 아미노산 서열(CDR3α), 또는 이의 변이체를 포함하는 T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR Vβ 도메인; 또는 (b) 서열 번호 18, 34, 9, 11, 13, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 또는 32 중 어느 하나에 따른 CDR3 아미노산 서열(CDR3β), 또는 이의 변이체를 포함하는 TCR Vβ 도메인, 및 TCR Vα 도메인; 또는 (c) (a)의 TCR Vα 도메인, 및 (b)의 TCR Vβ 도메인을 포함하고, 여기서 코딩된 결합 단백질은 KRAS 펩티드:HLA 복합체에 특이적으로 결합할 수 있고, 상기 KRAS 펩티드는 (i) 아미노산 서열 VVVGAVGVGK(서열 번호 2); 또는 (ii) 아미노산 서열 VVGAVGVGK(서열 번호 3); 또는 (iii) 아미노산 서열 VVGADGVGK(서열 번호 4); 또는 (viii) 아미노산 서열 VVVGADGVGK(서열 번호 5)를 포함하거나 이로 이루어진다.
추가 실시양태에서, 결합 단백질은 (i) 각각 서열 번호 656, 658, 660 또는 27, 655, 657, 및 659 또는 26; (ii) 각각 서열 번호 614, 616, 618 또는 10, 613, 615, 및 617 또는 9; (iii) 각각 서열 번호 620, 622, 624 또는 12, 619, 621, 및 629 또는 13; (iv) 각각 서열 번호 626, 628, 630 또는 14 또는 15, 625, 627, 및 629 또는 13; (v) 각각 서열 번호 632, 634, 636 또는 17 또는 19, 631, 633, 및 635 또는 18 또는 16; (vi) 각각 서열 번호 638, 640, 642 또는 21 또는 17, 637, 639, 및 641 또는 20 또는 16; (vii) 각각 서열 번호 644, 646, 648 또는 23, 643, 645, 및 647 또는 22; (viii) 각각 서열 번호 650, 652, 654 또는 25, 649, 651, 및 653 또는 24; (ix) 각각 서열 번호 662, 664, 666 또는 29, 661, 663, 및 665 또는 28; (x) 각각 서열 번호 668, 670, 672 또는 31, 667, 669, 및 671 또는 30; (xi) 각각 서열 번호 674, 676, 678 또는 33, 673, 675, 및 677 또는 32; (xii) 각각 서열 번호 680, 682, 684 또는 35, 679, 681, 및 683 또는 34; (xii) 각각 서열 번호 493-498; (xiv) 각각 서열 번호 503-508; (xv) 각각 서열 번호 513-518; (xvi) 각각 서열 번호 523-528; (xvii) 각각 서열 번호 533-538; (xviii) 각각 서열 번호 543-548; (xix) 각각 서열 번호 553-558; (xx) 각각 서열 번호 563-568; (xxi) 각각 서열 번호 573-578; (xxii) 각각 서열 번호 583-588; (xxiii) 각각 서열 번호 593-598; 또는 (xxiv) 각각 서열 번호 603-608에 기재된 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, (i) 결합 단백질의 Vα 도메인은 서열 번호 76, 62, 64, 68, 70, 72, 74, 78, 80, 82, 84, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 또는 612 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 적어도 90%(즉 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/거나; (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 75, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 77, 79, 81, 83, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 또는 611 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 참조 가변 도메인 아미노산 서열과 비교하여 변이는 프레임워크 서열 중 하나 이상으로 제한되고, 임의로 하나 이상의 보존적 치환을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 결합 단백질은 본원의 표 1에 제공된 TRBV, TRBD, TRBJ 또는 TRAJ 유전자 세그먼트 중 어느 하나에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 이들 유전자 세그먼트에 의해 코딩된 아미노산 서열은 공지되어 있으며, 예를 들어, IMGT 데이터베이스(imgt.org)를 사용하여 접근할 수 있다. 특정 실시양태에서, (i) CDR 중 적어도 3개 또는 4개는 돌연변이가 없고; (ii) 돌연변이가 있는 CDR은 최대 2개의 아미노산 치환, 최대 5개의 연속 아미노산 결실, 또는 이들의 조합만을 갖고; (iii) 코딩된 결합 단백질은 서열 번호 2 내지 5 중 어느 하나에 따른 KRAS 펩티드를 포함하는 펩티드:HLA-복합체에 결합하는 능력을 보유한다.
특정 실시양태에서, Vα 도메인 및 Vβ 도메인은 (i) 각각 서열 번호 76 및 75; (ii) 각각 서열 번호 62 및 61; (iii) 각각 서열 번호 64 및 63; (iv) 각각 서열 번호 66 및 65; (v) 각각 서열 번호 68 및 67; (vi) 각각 서열 번호 70 및 69; (vii) 각각 서열 번호 72 및 71; (viii) 각각 서열 번호 74 및 73; (ix) 각각 서열 번호 78 및 77; (x) 각각 서열 번호 80 및 79; (xi) 각각 서열 번호 82 및 81; (xii) 각각 서열 번호 84 및 83; (xiii) 각각 서열 번호 522 및 521; (xiv) 각각 서열 번호 532 및 531; (xv) 각각 서열 번호 542 및 541; (xvi) 각각 서열 번호 552 및 551; (xvii) 각각 서열 번호 562 및 561; (xviii) 각각 서열 번호 572 및 571; (xix) 각각 서열 번호 582 및 581; (xx) 각각 서열 번호 592 및 591; (xxi) 각각 서열 번호602 및 601; (xxii) 각각 서열 번호 612 및 611; (xxiii) 각각 서열 번호 502 및 501; 또는 (xxiv) 각각 서열 번호 512 및 511에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR α 쇄 불변 도메인(Cα) 및/또는 TCR β 쇄 불변 도메인(Cβ)을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, Cα는 서열 번호 85 또는 86에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%(즉, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, Cβ는 서열 번호 87-99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, TCR 불변 도메인은 원하는 TCR 쇄의 쌍화를 향상시키기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, 변형으로 인해 이종 TCR α-쇄와 이종 TCR β-쇄 사이의 숙주 T 세포에서 향상된 쌍화는 이종 TCR 쇄와 내인성 TCR 쇄의 원하지 않는 잘못된 쌍화에 비해 2개의 이종 사슬을 포함하는 TCR의 우선적 조립으로 이어진다(예를 들어, TCR 변형이 본원에 참고로 포함된 Govers et al., Trends Mol. Med. 16(2):77 (2010) 참조). 이종 TCR 쇄의 쌍화를 향상시키기 위한 예시적인 변형은 이종 TCR α-쇄 및 β-쇄 각각에 상보적 시스테인 잔기의 도입을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이종 TCR α-쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 아미노산 위치 48(전장, 성숙한 인간 TCR α-쇄 서열에 상응)에서 시스테인을 코딩하고, 이종 TCR β-쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 시스테인 아미노산 위치 57(전장 성숙 인간 TCR β-쇄 서열에 상응)을 코딩한다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄를 포함하고, 여기서 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄는 (i) 각각 서열 번호 115 및 114; (ii) 각각 서열 번호 101 및 100; (iii) 각각 서열 번호 103 및 102; (iv) 각각 서열 번호 105 및 104; (v) 각각 서열 번호 107 및 106; (vi) 각각 서열 번호 109 및 108; (vii) 각각 서열 번호 111 및 110; (viii) 각각 서열 번호 113 및 112; (ix) 각각 서열 번호 117 및 116; (x) 각각 서열 번호 119 및 118; (xi) 각각 서열 번호 121 및 120; 또는 (xii) 각각 서열 번호 123 및 122에 기재된 아미노산 서열에 적어도 90% 동일성을 가지거나 이를 포함하거나 이로 이루어진 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 TCR, 단일쇄 TCR(scTCR), 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, TCR Vα 도메인 및 TCR Vβ 도메인을 포함하고 KRAS 펩티드:HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 결합 단백질이 제공되며, 여기서 KRAS 펩티드는 서열 번호 2-5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 펩티드:HLA 복합체는 HLA-A*03:01 분자를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질은 예를 들어, T 세포와 같은 인간 면역계 세포에 의해 이종 발현될 수 있다. 특정 실시양태에서, Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간이다.
특정 실시양태에서, (i) Vβ 도메인은 D 3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6에 따른 CDR3 아미노산 서열(CDR3β)을 포함하고, Vα 도메인은 D_3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6으로부터의 CDR3 아미노산 서열(CDR3α)을 포함하고/거나; (ii) 결합 도메인은 각각 D_3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6의 Vβ 도메인 또는 Vα 도메인에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 Vβ 도메인 및/또는 Vα 도메인을 포함하되, 단 (a) CDR의 적어도 3개 또는 4개에는 돌연변이가 없고; (b) 돌연변이가 있는 CDR은 최대 2개의 아미노산 치환, 최대 5개의 연속 아미노산 결실, 또는 이들의 조합만을 가지며, (c) 결합 단백질은 서열 번호 2-5 중 어느 하나에 따른 KRAS 펩티드를 포함하는 펩티드:HLA-A*03:01 복합체에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시양태에서, 결합 도메인은 D_3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6의 CDR1β, 및 CDR2β, CDR1α 및/또는 CDR2α를 포함한다. 추가 실시양태에서, 결합 도메인은 D_3_4.3, D_3_4.6, D_3_4.9, D_3_1.7, D_3_2.10, 또는 D_3_3.6의 Vβ 도메인 및 Vα 도메인을 포함한다.
폴리뉴클레오티드
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 결합 단백질 중 어느 하나 이상을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 349, 352, 355, 341, 344, 347, 357, 360, 363, 364, 368, 371, 373, 376, 379, 381, 384, 387, 389, 392, 396, 397, 400, 403, 405, 408, 411, 413, 416, 419, 421, 424, 427, 429, 432, 435, 437, 440, 443, 445, 448, 451, 453, 456, 459, 461, 464, 467, 469, 472, 475, 477, 480, 483, 485, 488, 491, 139, 163, 138, 162, 193, 125, 149, 124, 148, 186, 127, 151, 126, 150, 187, 129, 153, 128, 152, 188, 131, 155, 130, 154, 189, 133, 157, 132, 156, 190, 135, 159, 134, 158, 191, 137, 161, 136, 160, 192, 141, 162, 140, 164, 194, 143, 167, 142, 166, 195, 145, 169, 144, 168, 196, 147, 171, 146, 170, 197, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 또는 609 중 어느 하나 또는 이들의 조합에 기재된 폴리뉴클레오티드에 대해 적어도 75%(즉, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 124-171 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75%를 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 (i) 서열 번호 154에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 155에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (ii) 서열 번호 170에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 171에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (iii) 서열 번호 148에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 149에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (iv) 서열 번호 150에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 151에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (v) 서열 번호 152에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 153에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (vi) 서열 번호 156에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 157에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (vii) 서열 번호 158에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 159에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (viii) 서열 번호 160에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 161에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (ix) 서열 번호 162에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 163에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (x) 서열 번호 164에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 165에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; (xi) 서열 번호 166에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 167에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드; 또는 (xii) 서열 번호 168에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 및 서열 번호 169에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서 단일 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같은 결합 단백질을 코딩하거나, 대안적으로 결합 단백질은 복수의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩될 수 있다. 다시 말해서, 결합 단백질의 성분 또는 부분은 2개 이상의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩될 수 있으며, 이는 단일 핵산 분자에 포함될 수 있거나 2개 이상의 핵산 분자에 포함될 수 있다.
또한, 서열 번호 356, 348, 364, 372, 380, 388, 396, 404, 412, 420, 428, 436, 444, 452, 460, 468, 476, 484, 492, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 또는 610 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 355, 347, 363, 371, 379, 387, 395, 403, 411, 419, 427, 435, 443, 451, 459, 467, 475, 483, 491, 186-197, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 또는 609 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75%(즉, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
림프구 발달 동안, Vα 엑손은 서로 다른 가변 및 결합 유전자 세그먼트(V-J)에서 조립되고, Vβ 엑손은 서로 다른 가변, 다양성 및 결합 유전자 세그먼트(V-D-J)에서 조립된다. TCRα 염색체 유전자좌에는 70-80개의 가변 유전자 세그먼트와 61개의 결합 유전자 세그먼트이 있다. TCRβ 염색체 유전자좌에는 52개의 가변 유전자 세그먼트와 6개 또는 7개의 결합 유전자 세그먼트와 함께 단일 다양성 유전자 세그먼트를 포함하는 2개의 개별 클러스터가 있다. 기능적 Vα 및 Vβ 유전자 엑손은 Vα에 대한 결합 유전자 세그먼트와의 가변 유전자 세그먼트의 재조합, 및 Vβ에 대한 다양성 유전자 세그먼트 및 결합 유전자 세그먼트와의 가변 유전자 세그먼트의 재조합에 의해 생성된다.
특정 실시양태에서, 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 표 1에 기재된 예시적인 결합 단백질 중 어느 하나에 따른 TRBV, TRBD, TRBJ, TRAV, 및/또는 TRAJ 유전자 세그먼트를 포함한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
특정 실시양태에서, Vβ 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 (i) TRBV25-01 유전자 세그먼트, TRBV12-04 유전자 세그먼트, TRBV28-01 유전자 세그먼트, TRBV09-01 유전자 세그먼트, TRBV11-02 유전자 세그먼트, TRBV07-09 유전자 세그먼트, TRBV10-01 유전자 세그먼트, 또는 TRBV30-01 유전자 세그먼트; (ii) TRBD01-01 유전자 세그먼트, TRBD02-01 유전자 세그먼트, 또는 TRBD02-02 유전자 세그먼트; 및 (iii) TRBJ02-01 유전자 세그먼트, TRBJ01-06 유전자 세그먼트, TRBJ02-03 유전자 세그먼트, TRBJ02-07 유전자 세그먼트, TRBJ02-03 유전자 세그먼트, TRBJ02-04 유전자 세그먼트, 또는 TRBJ01-05 유전자 세그먼트를 포함한다.
특정 실시양태에서, Vα 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 (i) TRAV12-3 유전자 세그먼트, TRAV17 유전자 세그먼트, TRAV19 유전자 세그먼트, TRAV5 유전자 세그먼트, TRAV29DV05 유전자 세그먼트, TRAV2 유전자 세그먼트, TRAV26-1 유전자 세그먼트, TRAV1-1 유전자 세그먼트, TRAV27 유전자 세그먼트, 또는 TRAV12-2 유전자 세그먼트; 및 (ii) TRAJ17 유전자 세그먼트, TRAJ45 유전자 세그먼트, TRAJ6 유전자 세그먼트, TRAJ13 유전자 세그먼트, TRAJ43 유전자 세그먼트, TRAJ30 유전자 세그먼트, TRAJ39 유전자 세그먼트, TRAJ12 유전자 세그먼트, TRAJ52 유전자 세그먼트를 포함한다.
특정 실시양태에서, (i) TCR Vβ 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 TRBV25-01 유전자 세그먼트, TRBD01-01 유전자 세그먼트 또는 TRBD-02-01 유전자 세그먼트, 및 TRBJ02-01 유전자 세그먼트를 포함하고; (ii) TCR Vα 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 TRAV12-3 유전자 세그먼트, 및 TRAJ17 유전자 세그먼트 또는 TRAJ39 유전자 세그먼트를 포함한다.
특정 실시양태에서, (i) TCR Vβ 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 TRBV09-01 유전자 세그먼트, TRBD01-01 유전자 세그먼트 또는 TRBD-02-01 유전자 세그먼트, 및 TRBJ02-03 유전자 세그먼트 또는 TRBJ02-07 유전자 세그먼트를 포함하고; (ii) TCR Vα 도메인을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 TRAV17 유전자 세그먼트, 및 TRAJ45 유전자 세그먼트 또는 TRAJ13 유전자 세그먼트를 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 (i) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 α 쇄가거나 이를 포함함); (ii) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 β 쇄가거나 이를 포함함); 또는 (iii) (i)의 폴리뉴클레오티드 및 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다. 이론에 구애없이, 특정 실시양태에서, HLA 분자에 결합하도록 작용하는 결합 단백질 및 CD8 공수용체 단백질 또는 이의 일부의 공-발현 또는 동시 발현은 결합 단백질 단독의 발현과 비교하여 숙주 세포(예를 들어, 면역 세포, 예를 들어, T 세포, 임의로 CD4+ T 세포)의 하나 이상의 원하는 활성을 향상시킬 수 있다. CD8 공수용체 폴리펩티드의 예시적인 아미노산 서열은 서열 번호 685-690에 제공된다. 결합 단백질-코딩 폴리뉴클레오티드 및 CD8 공수용체 폴리펩티드-코딩 폴리뉴클레오티드는 단일 핵산 분자(예를 들어, 동일한 발현 벡터에)에 존재할 수 있거나, 숙주 세포내에서 분리된 핵산 분자상에 존재할 수 있다.
특정 추가 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 (a) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; (b) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및 (c) (a)의 폴리뉴클레오티드와 (b)의 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 추가 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 자가 절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, (1) 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및/또는 (2) 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된다.
또 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 인-프레임으로 작동가능하게 연결된 (i) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnBP); (ii) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnBP); (iii) (pnBP)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnCD8β); (iv) (pnBP)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnCD8α); (v) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnBP)-(pnSCP2)-(pnCD8β); 또는 (vi) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnBP)-(pnSCP2)-(pnCD8α)를 포함할 수 있으며, 여기서 pnCD8α는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, pnCD8β는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며, pnBP는 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, pnSCP1 및 pnSCP2는 각각 독립적으로 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 폴리뉴클레오티드 및/또는 또는 코딩된 자가-절단 펩티드는 임의로 동일하거나 상이하다(예를 들어, P2A, T2A, F2A, E2A; 예를 들어, 서열 번호 172-185 참조). CD8 공수용체 쇄의 예시적인 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 691 및 692에 제공되어 있다. CD8 공수용체 α쇄, 자가절단 펩티드, 및 CD8 공수용체 β쇄를 코딩하는 예시적인 폴리뉴클레오티드 서열이 서열 번호 693에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 691-693 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 코딩된 결합 단백질은 TCRα 쇄 및 TCRβ 쇄를 포함하고, 여기서 폴리뉴클레오티드는 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 추가 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 인-프레임으로 작동가능하게 연결된 (i) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnTCRβ)-(pnSCP3)-(pnTCRα); (ii) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnTCRβ)-(pnSCP3)-(pnTCRα); (iii) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnTCRα)-(pnSCP3)-(pnTCRβ); (iv) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnTCRα)-(pnSCP3)-(pnTCRβ); (v) (pnTCRβ)-(pnSCP1)-(pnTCRα)-(pnSCP2)-(pnCD8α)-(pnSCP3)-(pnCD8β); (vi) (pnTCRβ)-(pnSCP1)-(pnTCRα)-(pnSCP2)-(pnCD8β)-(pnSCP3)-(pnCD8α); (vii) (pnTCRα)-(pnSCP1)-(pnTCRβ)-(pnSCP2)-(pnCD8α)-(pnSCP3)-(pnCD8β); (viii) (pnTCRα)-(pnSCP1)-(pnTCRβ)-(pnSCP2)-(pnCD8β)-(pnSCP3)-(pnCD8α)를 포함하며, 여기서 pnCD8α는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, pnCD8β는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며, pnTCRα는 TCR α 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, pnTCRβ는 TCR β 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며, pnSCP1, pnSCP2, pnSCP3은 각각 독립적으로 자가 절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 폴리뉴클레오티드 및/또는 코딩된 자가 절단 펩티드는 임의로 동일하거나 상이하다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 코딩된 폴리펩티드는 하나 이상의 접합 아미노산을 포함한다. "접합 아미노산" 또는 "접합 아미노산 잔기"는 폴리펩티드의 2개의 인접한 모티프, 영역 또는 도메인 사이, 예를 들어, 결합 도메인과 인접한 불변 도메인 사이 또는 TCR 쇄와 인접한 자가 절단 펩티드 사이의 하나 이상의(예를 들어, 2 내지 약 10개) 아미노산 잔기를 지칭한다. 접합 아미노산은 융합 단백질을 코딩하는 작제물의 설계에 의할 수 있거나(예를 들어, 융합 단백질을 코딩하는 핵산 분자의 작제 동안 제한 효소 부위의 사용으로부터 생성된 아미노산 잔기), 또는 예를 들어, 본 개시의 코딩된 결합 단백질의 하나 이상의 도메인에 인접한 자가-절단 펩티드의 절단에 의할 수 있다(예를 들어, TCR α-쇄와 TCR β-쇄 사이에 배치된 P2A 펩티드, 이의 자가-절단은 α-쇄, TCR β-쇄, 또는 둘 다에 하나 이상의 접합 아미노산을 남길 수 있음).
추가 실시양태에서, 결합 단백질은 다음을 코딩하는 전이 유전자 작제물의 일부로서 발현되고/거나 본 개시의 숙주 세포는 다음을 코딩할 수 있다: 하나 이상의 추가 보조 단백질, 예컨대 안전 스위치 단백질; 태그, 선택 마커; CD8 공수용체 β 쇄; CD8 공수용체 α 쇄 또는 둘 다; 또는 이들의 임의의 조합. 결합 단백질 및 보조 성분(예를 들어, 하나 이상의 안전 스위치 단백질, 선택 마커, CD8 공수용체 β-쇄 또는 CD8 공수용체 α-쇄)을 코딩하고 발현하는 데 유용한 폴리뉴클레오티드 및 전이 유전자 작제물이 PCT 출원 PCT/US2017/053112에 기술되어 있으며, 여기서의 폴리뉴클레오티드, 전이 유전자 작제물, 및 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 포함하는 보조 성분은 본원에 참조로 포함된다. 본 개시 내용의 결합 단백질, 안전 스위치 단백질, 태그, 선택 마커, CD8 공수용체 β 쇄, 또는 CD8 공수용체 α-쇄의 일부 또는 전부가 단일 핵산 분자에 의해 코딩될 수 있거나 별도의 핵산 분자이거나 그에 존재하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 코딩될 수 있음이 이해될 것이다.
예시적인 안전 스위치 단백질은 예를 들어, 세포 외 N 말단 리간드 결합 도메인 및 세포 내 수용체 티로신 키나제 활성이 결여되나, 천연 아미노산 서열을 보유하고 I 형 막횡단 세포 표면 국재화를 갖고, 제약 등급 항-EGFR 단일 클론 항체, 세툭시맙 (Erbitux) tEGF 수용체(tEGFr; Wang et al., Blood 118:1255-1263, 2011); 카스파제 폴리펩티드(예를 들면, iCasp9; Straathof et al., Blood 105:4247-4254, 2005; Di Stasi et al., N. Engl. J. Med. 365:1673-1683, 2011; Zhou and Brenner, Exp. Hematol. pii:S0301-472X(16)30513-6. doi:10.1016/j.exphem.2016.07.011), RQR8 (Philip et al., Blood 124:1277-1287, 2014); 인간 c-myc 단백질 (Myc)에서 유래된 10-아미노산 태그(Kieback et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105:623-628, 2008); 및 마커/안전 스위치 폴리펩티드, 예컨대 RQR(CD20 + CD34; Philip et al., 2014)에 대해 형태적으로 온전한 결합 에피토프를 가지는 절두된 EGF 수용체 폴리펩티드(huEGFRt)를 포함한다.
본 개시 내용의 변형된 숙주 세포에 유용한 다른 보조 성분은 세포를 동정, 분류, 단리, 농축 또는 추적할 수 있게 하는 태그 또는 선택 마커를 포함한다. 예를 들어, 원하는 특성을 갖는 표지된 숙주 세포(예를 들면, 항원 특이적 TCR 및 안전 스위치 단백질)는 샘플 중의 표지되지 않은 세포로부터 분류될 수 있고 원하는 순도의 산물에 포함시키기 위해 보다 효율적으로 활성화 및 확장될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "선택 마커"는 선택 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드로 형질도입된 면역 세포의 검출 및 양성 선택을 허용하는 세포에 식별 가능한 변화를 부여하는 핵산 작제물 (및 코딩된 유전자 산물)을 포함한다. RQR은 CD20의 주요 세포 외 루프와 2 개의 최소 CD34 결합 부위를 포함하는 선택 마커이다. 일부 실시양태에서, RQR 코딩 폴리뉴클레오티드는 16-아미노산 CD34 최소 에피토프를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, CD34 최소 에피토프는 CD8 공수용체 줄기 도메인(Q8)의 아미노 말단 위치에 도입된다. 추가 실시양태에서, CD34 최소 결합 부위 서열은 CD20에 대한 표적 에피토프와 조합되어 T 세포(RQR8)에 대한 컴팩트 마커/자살 유전자를 형성할 수 있다(Philip et al., 2014, 본원에 참조로 포함됨). 이 작제물은 예를 들어, 자기 비드(Miltenyi)에 결합된 CD34 특이적 항체와 함께 작제물을 발현하고 조작된 T 세포를 발현하는 이식유전자의 선택적인 결실을 허용하는 임상적으로 허용되는 약학 항체인 리툭시맙을 사용하는 숙주 세포의 선택을 허용한다(Philip et al., 2014).
추가의 예시적인 선택 마커는 또한 T 세포에서 정상적으로 발현되지 않는 몇몇 절두된 I 형 막횡단 단백질을 포함한다: 절두된 저친화성 신경 성장 인자, 절두된 CD19 및 절두된 CD34(예를 들어, Di Stasi et al., N. Engl. J. Med. 365:1673-1683, 2011; Mavilio et al., Blood 83:1988-1997, 1994; Fehse et al., Mol. Ther. 1:448-456, 2000 참조; 각각 그 전체가 본원에 원용됨). CD19 및 CD34의 유용한 기능은 임상 등급 분류를 위해 이들 마커를 표적화할 수 있는 기성 Miltenyi CliniMACsTM 선택 시스템의 이용 가능성이다. 그러나, CD19와 CD34는 벡터 패키징 능력과 통합 벡터의 전사 효율에 부담을 줄 수 있는 상대적으로 큰 표면 단백질이다. 세포 외, 비신호 전달 도메인 또는 다양한 단백질(예를 들면, CD19, CD34, LNGFR)을 포함하는 표면 마커도 사용할 수 있다. 모든 선택 마커를 사용할 수 있으며 우수 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practices)을 만족하여야 한다. 특정 실시양태에서, 선택 마커는 관심 유전자 산물(예를 들어, TCR 또는 CAR과 같은 본 개시 내용의 결합 단백질)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드로 발현된다. 선택 마커의 추가 예는 예를 들어, GFP, EGFP, β-gal 또는 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제(CAT)와 같은 리포터를 포함한다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, CD34와 같은 선택 마커는 세포에 의해 발현되고 CD34는 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 관심 형질도입된 세포를 풍부하게 선택하거나 단리하는 데(예를 들어, 면역 자기 선택에 의해) 사용될 수 있다. 본원에 사용된 CD34 마커는 항-CD34 항체, 또는 예를 들어, scFv, TCR 또는 CD34에 결합하는 다른 항원 인식 모이어티와 구별된다.
특정 실시양태에서, 선택 마커는 RQR 폴리펩티드, 절두된 저친화성 신경 성장 인자(tNGFR), 절두된 CD19(tCD19), 절두된 CD34(tCD34) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
RQR 폴리펩티드와 관련하여, 이론에 구애없이, 숙주 세포 표면으로부터의 거리는 RQR 폴리펩티드가 선택 마커/안전 스위치로서 기능하는 데 중요한 것으로 여겨진다(Philip et al., 2010(상동)). 일부 실시양태에서, 코딩된 RQR 폴리펩티드는 코딩된 CD8 공수용체의 β-쇄, α-쇄, 또는 둘 다, 또는 둘 중 하나 또는 둘 모두의 단편 또는 변이체에 함유된다. 특정 실시양태에서, 변형된 숙주 세포는 iCasp9를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드 및 RQR 폴리펩티드를 함유하는 β 쇄를 포함하고 CD8 α-쇄를 추가로 포함하는 재조합 CD8 공수용체 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
코딩된 CD8 공수용체는, 일부 실시양태에서, α-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다. 인간 CD8 공수용체 α-쇄 전구체의 아미노산 서열은 알려져 있으며, 예를 들어, UniProtKB-P30433에서 제공된다(UniProtKB - P31783; -P10732; 및 -P10731 참조). 코딩된 CD8 공수용체는 일부 실시양태에서 β-쇄 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다. 인간 CD8 공수용체 β-쇄 전구체의 아미노산 서열은 알려져 있으며, 예를 들어, UniProtKB-P10966에서 제공된다(UniProtKB - Q9UQ56; -E9PD41; Q8TD28; 및 -P30434; 및 -P05541 참조).
본 개시의 단리된 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시된 바와 같은 안전 스위치 단백질, 선택 마커, CD8 공수용체 베타 쇄 또는 CD8 공수용체 알파 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있거나, 이들의 임의의 조합을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 T 세포, NK 세포 또는 NK-T 세포와 같은 인간 면역계 세포를 포함한다(Scholten et al., Clin. Immunol. 119:135, 2006). 코돈 최적화는 알려진 기술 및 도구, 예를 들어, GenScript® OptimumGeneTM 도구 또는 GeneArt(Life Technologies)를 사용하여 수행할 수 있다. 코돈 최적화된 서열은 부분적으로 코돈 최적화된 서열(즉, 하나 이상의 코돈이 숙주 세포에서의 발현을 위해 최적화됨) 및 완전 코돈 최적화된 서열을 포함한다. 폴리뉴클레오티드가 복수의 폴리펩티드(예를 들어, TCR α 쇄, TCR β 쇄, CD8 공수용체 α 쇄, CD8 공수용체 β 쇄, 및 하나 이상의 자가-절단 펩티드)를 코딩하는 실시양태에서, 각 폴리펩티드는 독립적으로 완전히 코돈 최적화되거나, 부분적으로 코돈 최적화되거나, 코돈 최적화되지 않을 수 있음이 이해될 것이다.
벡터
또 다른 측면에서, 본 개시는 발현 조절 서열에 작동가능하게 연결된 본원에 제공된 바와 같은 임의의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공한다.
또한 본 개시의 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 포함하는 벡터가 본원에서 제공된다. 벡터의 일부 예에는 플라스미드, 바이러스 벡터, 코스미드 등이 포함된다. 일부 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포에서 자율 복제할 수 있는 반면(예: 세균 복제 기점을 갖는 세균 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터), 다른 벡터는 숙주 세포에 도입시 숙주 세포의 게놈에 통합되거나 폴리뉴클레오티드의 통합을 촉진하여 숙주 게놈(예를 들어, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터)과 함께 복제될 수 있다. 추가로, 일부 벡터는 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지향할 수 있다(이러한 벡터는 "발현 벡터"로 지칭될 수 있음). 관련 실시양태에 따르면, 하나 이상의 작용제(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드)가 대상에게 공동 투여되는 경우, 각각의 제제는 별개 또는 동일한 벡터에 존재할 수 있고, 다수의 벡터 (각각 다른 제제 또는 동일한 제제를 함유함)가 세포 또는 세포 집단에 도입되거나 대상에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드는 벡터의 특정 요소에 작동가능하게 연결될 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 서열이 결찰된 코딩 서열의 발현 및 처리를 달성하는 데 필요한 폴리뉴클레오티드 서열은 작동 가능하게 연결될 수 있다. 발현 조절 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 효율적인 RNA 처리 신호, 예컨대 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호; 세포질 mRNA를 안정화하는 서열; 번역을 효율적으로 향상시키는 서열(즉, 코작(Kozak) 공통 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 가능하게는 단백질 분비를 향상시키는 서열을 포함할 수 있다. 발현 조절 서열은, 관심 유전자 및 관심 유전자를 제어하기 위해 트랜스에서 또는 일정 거리에서 작용하는 발현 조절 서열과 인접한 경우 작동 가능하게 연결될 수 있다.
특정 실시양태에서, 벡터는 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 렌티바이러스 벡터 또는 γ-레트로바이러스 벡터로부터 선택된 벡터)를 포함한다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 파보바이러스(예를 들어, 아데노-연관 바이러스), 코로나바이러스, 음성 가닥 RNA 바이러스, 예컨대 오르토-믹소바이러스(예를 들어, 인플루엔자 바이러스), 라브도바이러스(예를 들어, 광견병 및 수포성 구내염 바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어, 홍역 및 센다이 (Sendai)), 양성 가닥 RNA 바이러스, 예컨대 피코나바이러스 및 알파바이러스, 및 이중-가닥 DNA 바이러스(아데노바이러스, 헤르페스(예를 들어, 단순포진 바이러스 1형 및 2형, 엡스타인-바르 바이러스, 거대세포바이러스) 및 폭스바이러스(예를 들어, 백시니아, 계두 및 카나리아두창)를 포함)를 포함한다. 다른 바이러스는, 예를 들어, 노워크 바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 레오바이러스, 파보바이러스, 헤파드나바이러스 및 간염 바이러스를 포함한다. 레트로바이러스의 예는 조류 백혈증-육종, 포유동물 C-형, B-형 바이러스, D 형 바이러스, HTLV-BLV 그룹, 렌티바이러스, 스푸마바이러스를 포함한다(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996).
"레트로바이러스"는 역전사 효소를 사용하여 DNA로 역전사되고, 그 후 역전사된 DNA가 숙주 세포 게놈으로 통합되는 RNA 게놈을 갖는 바이러스이다. "감마레트로바이러스"는 레트로바이러스과(retroviridae family) 속을 지칭한다. 감마레트로바이러스의 예는 마우스 줄기 세포 바이러스, 뮤린 백혈병 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 육종 바이러스 및 조류 세망내피증 바이러스를 포함한다. 본원에 사용되는 "렌티바이러스 벡터"는 통합 또는 비통합일 수 있고, 상대적으로 거대한 패키징 능력을 가지며, 다양한 상이한 세포 유형을 형질도입할 수 있는, 유전자 전달을 위한 HIV-기반 렌티바이러스 벡터를 의미한다. 렌티바이러스 벡터는 보통 셋 (패키징, 외피 및 전달) 이상의 플라스미드의 생산자 세포 내로의 일시적 형질감염 후에 생성된다. HIV와 같이, 렌티바이러스 벡터는 세포 표면 상에서 수용체와 바이러스 표면 당단백질의 상호작용을 통해 표적 세포에 유입된다. 진입 시, 바이러스 RNA는 바이러스 역전사효소 복합체에 의해 매개되는 역전사를 겪는다. 역전사 산물은 감염 세포의 DNA 내로의 바이러스 통합을 위한 기질인, 이중 가닥 선형 바이러스 DNA이다.
특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 감마레트로바이러스, 예를 들어, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(MLV) 유래 벡터일 수 있다. 다른 실시양태에서, 바이러스 벡터는 보다 복잡한 레트로바이러스-유래 벡터, 예를 들어, 렌티바이러스-유래 벡터일 수 있다. HIV-1 유래 벡터가 이 범주에 속한다. 다른 예는 HIV-2, FIV, 말 감염성 빈혈 바이러스, SIV 및 Maedi-Visna 바이러스(양 렌티바이러스)로부터 유래된 렌티바이러스 벡터를 포함한다. TCR 또는 CAR 이식유전자를 함유하는 바이러스 입자로 포유동물 숙주 세포를 형질도입하기 위해 레트로바이러스 및 렌티바이러스 바이러스 벡터 및 패키징 세포를 사용하는 방법은 당 업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제8,119,772호; Walchli et al., PLoS One 6:327930, 2011; Zhao et al., J. Immunol. 174:4415, 2005; Engels et al., Hum. Gene Ther. 14:1155, 2003; Frecha et al., Mol. Ther. 18:1748, 2010; 및 Verhoeyen et al., Methods Mol. Biol. 506:97, 2009에 기재되어 있다. 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터 작제물 및 발현 시스템 또한 상업적으로 이용 가능하다. DNA 바이러스 벡터, 예를 들어, 아데노 바이러스 기반 벡터 및 아데노 관련 바이러스(AAV) 기반 벡터; 앰플 리콘 벡터, 복제 결함 HSV 및 약독화 HSV를 포함하는 단순 포진 바이러스(HSV)로부터 유래된 벡터를 포함하는 다른 바이러스 벡터가 또한 폴리뉴클레오티드 전달을 위해 사용될 수 있다(Krisky et al., Gene Ther. 5:1517, 1998).
유전자 치료 용도로 개발된 다른 벡터가 또한 본 개시의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있다. 이러한 벡터는 바큘로바이러스 및 α-바이러스로부터 유래 된 것(Jolly, D J. 1999. Emerging Viral Vectors. pp 209-40 in Friedmann T. ed. The Development of Human Gene Therapy. New York: Cold Spring Harbor Lab), 또는 플라스미드 벡터(예를 들어, 슬리핑 뷰티 또는 다른 트랜스포손 벡터)를 포함한다.
바이러스 벡터 게놈이 별개의 전사체로서 숙주 세포에서 발현되는 복수의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 경우, 바이러스 벡터는 또한 2개 (또는 그 초과)의 전사체 사이에 추가적인 서열을 포함하여, 이시스트론성 또는 다시스트론성 발현이 가능할 수 있다. 바이러스 벡터에서 사용되는 이러한 서열의 예는 내부 리보솜 유입 부위(IRES), 퍼린 절단 부위(furin cleavage site), 바이러스 2A 펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 벡터는 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 숙주 세포(예를 들어, 조혈 전구 세포 또는 인간 면역계 세포)에 전달할 수 있다. 특정 실시양태에서, 벡터는 예를 들어, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, 줄기 세포 기억 T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 세포, 수지상 세포 또는 이들의 조합과 같은 인간 면역계 세포에 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 전달할 수 있다. 추가 실시양태에서, 벡터는 이식유전자 작제물을 나이브 T 세포, 중심 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포 또는 이들의 임의의 조합으로 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 코딩하는 벡터는 숙주 세포에서 염색체 녹아웃을 수행하거나(예를 들어, CRISPR-Cas 엔도뉴클레아제 또는 본원에 개시된 바와 같은 다른 엔도뉴클레아제) 또는 유전자 요법 대체 또는 유전자 복구 요법에서 치료용 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 또는 이의 일부를 숙주 세포에 전달하는 데 사용될 수 있는 뉴클레아제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 염색체 녹아웃 또는 유전자 대체 또는 유전자 복구 요법에 사용되는 뉴클레아제가 본 개시의 폴리뉴클레오티드 또는 이식유전자 작제물을 코딩하는 벡터와 독립적으로 숙주 세포에 전달될 수 있다.
특정 실시양태에서, 벡터는 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 전달할 수 있다. 추가 실시양태에서, 숙주 세포는 조혈 전구 세포 또는 인간 면역계 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 인간 면역계 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 세포, 자연 살해 T 세포, 대식세포, 단핵구, 수지상 세포, 또는 이들의 임의의 조합이다. 또 다른 실시양태에서, T 세포는 나이브 T 세포, 중심 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포, 또는 이들의 임의의 조합이다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터 또는 γ-레트로바이러스 벡터이다.
숙주 세포
또한, 결합 단백질(및 임의로, 하나 이상의 보조 단백질, 예컨대 본원에 제공된 바와 같은 형질도입 마커, CD8 공수용체 폴리펩티드 등)을 코딩 및/또는 발현하는 숙주 세포가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 폴리뉴클레오티드 및/또는 발현 벡터를 포함하고/하거나 본 개시의 결합 단백질을 발현하도록 변형된 숙주 세포가 제공된다.
임의의 적합한 숙주 세포가 예를 들어, T 세포, NK 세포 또는 NK-T 세포와 같은 면역 세포를 포함하는 본 개시의 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하도록 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 변형된 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 둘 다를 포함한다. 원하는 표적 특이성의 T 세포를 사용하는 입양 전달 절차를 가지는 것(예: Schmitt et al., Hum. Gen. 20:1240, 2009; Dossett et al., Mol. Ther. 17:742, 2009; Till et al., Blood 112:2261, 2008; Wang et al., Hum. Gene Ther. 18:712, 2007; Kuball et al., Blood 109:2331, 2007; US 2011/0243972; US 2011/0189141; Leen et al., Ann. Rev. Immunol. 25:243, 2007)으로 T 세포를 목적하는 핵산으로 형질감염/형질도입하는 방법(예: 미국 특허 출원 공개 번호 US 2004/0087025)이 설명되었으며, 본원의 교시에 기초하여 본원에 개시된 실시양태에 이들 방법론을 개작하는 것이 고려된다.
세포, 예를 들어, T 세포를 형질감염 또는 형질도입하거나 본 방법의 폴리뉴클레오티드 또는 조성물을 투여하는 데에 임의의 적절한 방법을 사용할 수 있다. 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 전달하기 위한 공지 방법은 예를 들어, 양이온성 중합체, 지질 유사 분자, 및 예를 들어, IN-VIVO-JET PEI와 같은 특정 상업적 제품의 사용을 포함한다. 다른 방법은 생체 외 형질도입, 주사, 전기천공, DEAE-덱스트란, 초음파 처리 로딩, 리포솜-매개 형질감염, 수용체-매개 형질도입, 마이크로발사체 충격, 트랜스포존-매개 전달 등을 포함한다. 숙주 세포를 형질감염시키거나 형질도입하는 또 다른 방법은 벡터를 사용하며, 이는 본원에서 더욱 상세하게 설명된다.
특정 실시양태에서, 변형된 세포는 조혈 전구 세포 및/또는 인간 면역 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, NK-T 세포, 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 추가 실시양태에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 특정 추가 실시양태에서, 면역 세포는 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포를 포함한다. 특정 추가 실시양태에서, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 둘 모두는 (i) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 또는 CD8 공수용체 α 쇄를 포함함); (ii) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 β 쇄가거나 이를 포함함); 또는 (iii) (i)의 폴리뉴클레오티드 및 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
임의의 상기 실시양태에서, 숙주 세포(예를 들어, 면역 세포)는 면역 신호전달 또는 기타 관련 활성에 관여하는 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 내인성 유전자의 발현을 감소 또는 제거하도록 변형될 수 있다. 예시적인 유전자 녹아웃은 PD-1, LAG-3, CTLA4, TIM3, TIGIT, FasL, HLA 분자, TCR 분자 등을 코딩하는 것들을 포함한다. 이론에 구애없이, 특정의 내인적으로 발현된 면역 세포 단백질은 변형된 면역 세포를 수용하는 동종이계 숙주에 의해 외래 단백질로 인식될 수 있으며, 이는 변형된 면역 세포(예: HLA 대립유전자)의 제거로 이어질 수 있거나, 변형된 면역 세포(예를 들어, PD-1, LAG-3, CTLA4, FasL, TIGIT, TIM3)의 면역 활성을 하향조절할 수 있거나, 또는 본 개시의 이종 발현된 결합 단백질(예를 들어, 비-Ras 항원에 결합하여 Ras 항원을 발현하는 세포에 결합하는 변형된 면역 세포를 방해하는 변형된 T 세포의 내인성 TCR)의 결합 활성을 방해할 수 있다.
따라서, 이러한 내인성 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성의 감소 또는 제거는 자가 또는 동종이계 숙주 환경에서 변형된 세포의 활성, 내성 또는 지속성을 개선시킬 수 있고, 세포의 보편적 투여(예를 들어, HLA 유형에 무관하게 임의의 수용자에게)를 가능하게 한다. 특정 실시양태에서, 변형된 세포는 공여체 세포(예를 들어, 동종이계) 또는 자가 세포이다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 변형된 세포는 PD-1, LAG-3, CTLA4, TIM3, TIGIT, FasL, HLA 성분(예를 들어, α1 마크로글로불린, α2 마크로글로불린, α3 마크로글로불린, β1 마이크로글로불린 또는 β2 마이크로글로불린을 코딩하는 유전자), 또는 TCR 성분(예를 들어, TCR 가변 영역 또는 TCR 불변 영역을 코딩하는 유전자)을 코딩하는 유전자 중 하나 이상의 염색체 유전자 녹아웃을 포함한다(예를 들어, 문헌[Torikai et al., Nature Sci. Rep. 6:21757 (2016); Torikai et al., Blood 119(24):5697 (2012); 및 Torikai et al., Blood 122(8):1341 (2013) 참조], 이의 유전자 편집 기법, 조성물 및 입양 세포 요법은 본원에 그 전체가 참조로 포함됨).
본원에 사용된 용어 "염색체 유전자 녹아웃"은 숙주 세포에 의한 기능적 활성 내인성 폴리펩티드 산물의 생산을 방지(예를 들어, 감소, 지연, 억제 또는 폐지)하는 숙주 세포에 도입된 억제제 또는 유전자 변경을 지칭한다. 염색체 유전자 녹아웃을 초래하는 변경은 예를 들어, 도입된 넌센스 돌연변이(조기 정지 코돈의 형성 포함), 미스센스 돌연변이, 유전자 결실 및 가닥 파손뿐만 아니라 숙주 세포에서 내인성 유전자 발현을 억제하는 억제 핵산 분자의 이종 발현을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃 또는 유전자 녹인은 숙주 세포의 염색체 편집에 의해 만들어진다. 예를 들어, 엔도뉴클레아제를 사용하여 염색체 편집을 수행할 수 있다. 본원에 사용된 "엔도뉴클레아제"는 폴리뉴클레오티드 쇄 내의 포스포디에스테르 결합의 절단을 촉매할 수 있는 효소를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 엔도뉴클레아제는 표적화된 유전자를 절단함으로써 표적화된 유전자를 불활성화 또는 "녹아웃"시킬 수 있다. 엔도뉴클레아제는 자연 발생, 재조합, 유전자 변형 또는 융합 엔도뉴클레아제일 수 있다. 엔도뉴클레아제로 인한 핵산 가닥 파손은 일반적으로, 상동 재조합 또는 비상동 말단 결합(NHEJ)의 특징적인 메커니즘을 통해 복구된다. 상동성 재조합 동안, 공여자 핵산 분자는 공여자 유전자 "녹-인", 표적 유전자 "녹아웃" 및 임의적으로 공여자 유전자 녹인 또는 표적 유전자 녹아웃 이벤트를 통해 표적 유전자를 비활성화하는 데 사용될 수 있다. NHEJ는 절단 부위에서 DNA 서열의 변화, 예를 들어, 하나 이상의 뉴클레오티드의 치환, 결실 또는 첨가를 종종 초래하는 오류가 발생하기 쉬운 복구 과정이다. NHEJ는 표적 유전자를 "녹아웃"하는데 사용될 수 있다. 엔도뉴클레아제의 예에는 징크 핑거 뉴클레아제, TALE-뉴클레아제, CRISPR-Cas 뉴클레아제, 메가뉴클레아제 및 메가TAL이 포함된다.
본원에 사용된 "아연 핑거 뉴클레아제"(ZFN)는 Fokl 엔도뉴클레아제와 같은 비특이적 DNA 절단 도메인에 융합된 징크 핑거 DNA-결합 도메인을 포함하는 융합 단백질을 지칭한다. 약 30 개 아미노산의 각 징크 핑거 모티프가 약 3 개 염기쌍의 DNA에 결합하고, 특정 잔기의 아미노산이 삼중 서열 특이성을 변경하도록 변화될 수 있다(예를 들어, Desjarlais et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:2256-2260, 1993; Wolfe et al., J. Mol. Biol. 285:1917-1934, 1999 참조). 다수의 징크 핑거 모티프가 약 9 내지 약 18 개 염기쌍 범위의 길이를 갖는 영역과 같은 원하는 DNA 서열에 대한 결합 특이성을 생성하기 위해 순차으로 연결될 수 있다. 배경으로, ZFN은 게놈에서 부위 특이적 DNA 이중 가닥 파손(DSB)의 형성을 촉매함으로써 게놈 편집을 매개하고, DSB 부위에서 게놈과 상동성인 측면 서열을 포함하는 이식유전자의 표적화된 통합이 상동성 지정 복구에 의해 촉진된다. 대안적으로, ZFN에 의해 생성된 DSB는 절단 부위에서 뉴클레오티드의 삽입 또는 결실을 초래하는 오류가 발생하기 쉬운 세포 복구 경로인 NHEJ(비상동성 말단 결합(non-homologous end joining))에 의한 복구를 통해 표적 유전자를 녹아웃시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 유전자 녹아웃은 ZFN 분자를 사용하여 만들어진 삽입, 결실, 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 "전사 활성 인자-유사 이펙터 뉴클레아제"(TALEN)는 TALE DNA 결합 도메인 및 DNA 절단 도메인, 예컨대 FokI 엔도뉴클레아제를 포함하는 융합 단백질을 지칭한다. "TALE DNA 결합 도메인" 또는 "TALE"는 하나 이상의 TALE 반복 도메인/단위로 구성되며, 각각은 일반적으로, 분기된 12 번째 및 13 번째 아미노산을 갖는 고도로 보존된 33-35 아미노산 서열을 갖는다. TALE 반복 도메인은 표적 DNA 서열에 대한 TALE의 결합에 관여한다. RVD(Repeat Variable Diresidue)라고하는 분기 아미노산 잔기는 특정 뉴클레오티드 인식과 관련이 있다. 이러한 TALE의 DNA 인식을 위한 자연(정규) 코드는 TALE의 위치 12 및 13에 있는 HD(히스틴-아스파르트산) 서열이 시토신(C)에 TALE 결합, T 뉴클레오티드에 NG(아스파라긴-글리신) 결합, A에 NI(아스파라긴-이소류신) 결합, G 또는 A 뉴클레오티드에 NN(아스파라긴-아스파라긴) 결합, T 뉴클레오티드에 NG(아스파라긴-글리신) 결합에 이르도록 결정되었다. 비정규(비정형) RVD가 또한 알려져 있다(예를 들어, 비정형 RVD가 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 공개 번호 US 2011/0301073 참조). TALEN은 T 세포의 게놈에서 부위 특이적 이중 가닥 파손(DSB)을 지시하는 데 사용할 수 있다. 비상동성 말단 결합(NHEJ)은 어닐링을 위한 서열 중첩이 거의 또는 전혀 없는 이중 가닥 파손의 양쪽에서 DNA를 결찰시켜 유전자 발현을 녹아웃시키는 오류를 유발한다. 대안적으로, 상동성 지정 복구는 DSB의 부위에 이식유전자를 도입할 수 있으며, 이는 상동 측면 서열이 이식유전자에 존재하도록 제공한다. 특정 실시양태에서, 유전자 녹아웃은 삽입, 결실, 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하고 TALEN 분자를 사용하여 제조된다.
본원에 사용된 "CRISPR/Cas(clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas)" 뉴클레아제 시스템은 염기쌍 상보성을 통해 게놈 내 표적 부위(프로토스페이서로서 알려짐)를 인식한 후, 짧은, 보존된 프로토스페이서 관련 모티프(PAM)가 상보성 표적 서열의 3' 바로 뒤에 오는 경우 DNA를 절단하기 위해 CRISPR RNA(crRNA) 유도 Cas 뉴클레아제를 사용하는 시스템을 지칭한다. CRISPR/Cas 시스템은 Cas 뉴클레아제의 서열과 구조에 따라 세 가지 유형(즉, 유형 I, 유형 II 및 유형 III)으로 분류된다. 유형 I 및 III의 crRNA 유도 감시 복합체에는 여러 Cas 서브 유닛이 필요하다. 가장 많이 연구된 유형 II 시스템은 RNA 유도 Cas9 뉴클레아제, crRNA 및 트랜스-작용 crRNA(tracrRNA)의 적어도 세 구성 요소로 구성된다. tracrRNA는 이중체 형성 영역을 포함한다. crRNA 및 tracrRNA는 Cas9 뉴클레아제와 상호 작용하고 Cas9/crRNA:tracrRNA 복합체를 crRNA 상의 스페이서와 PAM으로부터 표적 DNA 상류상의 프로토스페이서 사이의 Watson-Crick 염기 쌍을 통해 표적 DNA의 특정 부위로 안내할 수 있는 이중체를 형성한다. Cas9 뉴클레아제는 crRNA 스페이서에 의해 정의된 영역 내에서 이중 가닥 절단을 절단한다. NHEJ에 의한 복구는 표적 유전자좌의 발현을 방해하는 삽입 및/또는 결실을 초래한다. 대안적으로, 상동성 측면 서열을 갖는 이식유전자는 상동성 지정 복구를 통해 DSB의 부위에 도입될 수 있다. crRNA 및 tracrRNA는 단일 가이드 RNA(sgRNA 또는 gRNA)로 조작될 수 있다(예를 들어, Jinek et al., Science 337:816-21, 2012 참조). 또한, 표적 부위에 상보성인 가이드 RNA의 영역은 원하는 서열을 표적으로 하기 위해 변경되거나 프로그래밍될 수 있다(Xie et al., PLOS One 9:e100448, 2014; 미국 특허 출원 공개 번호 US 2014/0068797, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2014/0186843; 미국 특허 제8,697,359호 및 PCT 공개 번호 WO 2015/071474; 각각본원에 참조로 포함됨). 특정 실시양태에서, 유전자 녹아웃은 삽입, 결실, 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하고 CRISPR/Cas 뉴클레아제 시스템을 사용하여 제조된다.
예시적인 gRNA 서열 및 이를 사용하여 면역 세포 단백질을 코딩하는 내인성 유전자를 녹아웃시키는 방법은 문헌[Ren et al., Clin. Cancer Res. 23(9):2255-2266 (2017) 참조, 그의 gRNA, CAS9 DNA, 벡터 및 유전자 녹아웃 기술은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다]에 기술되어 있다.
본원에 사용된, "호밍 엔도뉴클레아제"로도 지칭되는 "메가뉴클레아제"는 큰 인식 부위(약 12 내지 약 40개 염기쌍의 이중 가닥 DNA 서열)를 특징으로 하는 엔도데옥시리보뉴클레아제를 지칭한다. 메가뉴클레아제는 서열 및 구조 모티프를 기반으로 5 개의 패밀리로 나눌 수 있다: LAGLIDADG, GIY-YIG, HNH, His-Cys box 및 PD-(D/E)XK. 예시적인 메가뉴클레아제는 I-SceI, I-CeuI, PI-PspI, PI-Sce, I-SceIV, I-CsmI, I-PanI, I-SceII, I-PpoI, I-SceIII, I-CreI, I-TevI, I-TevII 및 I-TevIII를 포함하며, 그 인식 서열은 알려져 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,420,032호 및 6,833,252호; Belfort et al., Nucleic Acids Res. 25:3379-3388, 1997; Dujon et al., Gene 82:115-118, 1989; Perler et al., Nucleic Acids Res. 22:1125-1127, 1994; Jasin, Trends Genet. 12:224-228, 1996; Gimble et al., J. Mol. Biol. 263:163-180, 1996; Argast et al., J. Mol. Biol. 280:345-353, 1998 참조).
특정 실시양태에서, 자연 발생 메가뉴클레아제는 PD-1, LAG3, TIM3, CTLA4, TIGIT, FasL, HLA-코딩 유전자, 또는 TCR 성분-코딩 유전자로부터 선택된 표적의 부위-특이적 게놈 변형을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 표적 유전자에 대한 새로운 결합 특이성을 갖는 조작된 메가뉴클레아제가 부위-특이적 게놈 변형에 사용된다(예를 들어, Porteus et al., Nat. Biotechnol. 23:967-73, 2005; Sussman et al., J. Mol. Biol. 342:31-41, 2004; Epinat et al., Nucleic Acids Res. 31:2952-62, 2003; Chevalier et al., Molec. Cell 10:895-905, 2002; Ashworth et al., Nature 441:656-659, 2006; Paques et al., Curr. Gene Ther. 7:49-66, 2007; 미국 특허 공개 번호 US 2007/0117128; US 2006/0206949; US 2006/0153826; US 2006/0078552; 및 US 2004/0002092 참조). 추가 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 megaTAL로 알려진 융합 단백질을 만들기 위해 TALEN의 모듈형 DNA 결합 도메인으로 변형된 호밍 엔도뉴클레아제를 사용하여 생성된다. MegaTAL은 하나 이상의 표적 유전자를 녹아웃시킬뿐만 아니라 관심있는 폴리펩티드를 코딩하는 외인성 공여자 템플릿과 함께 사용되는 경우 이종 또는 외인성 폴리뉴클레오티드를 도입(녹인)하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 종양 관련 항원에 특이적으로 결합하는 항원-특이적 수용체를 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포(예를 들어, 면역 세포)로 도입되는 억제 핵산 분자를 포함하고, 여기서 억제 핵산 분자는 표적 특이적 억제제를 코딩하고, 코딩된 표적 특이적 억제제는 숙주 세포에서 내인성 유전자 발현(예를 들어, PD-1, TIM3, LAG3, CTLA4, TIGIT, FasL, HLA 성분 또는 TCR 성분, 또는 이들의 임의의 조합의)을 억제한다.
염색체 유전자 녹아웃은 녹아웃 절차 또는 제제를 사용한 후 숙주 면역 세포의 DNA 시퀀싱에 의해 직접 확인할 수 있다. 염색체 유전자 녹아웃은 또한 녹아웃 후 유전자 발현의 부재(예를 들어, 유전자에 의해 코딩되는 mRNA 또는 폴리펩티드 산물의 부재)로부터 추론될 수 있다.
특정 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 α1 마크로글로불린 유전자, α2 마크로글로불린 유전자, α3 마크로글로불린 유전자, β1 마이크로글로불린 유전자, 또는 β2 마이크로글로불린 유전자로부터 선택된 HLA 성분 유전자의 녹아웃을 포함한다.
특정 실시양태에서, 염색체 유전자 녹아웃은 TCR α 가변 영역 유전자, TCR β 가변 영역 유전자, TCR 불변 영역 유전자, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 TCR 성분 유전자의 녹아웃을 포함한다.
숙주 세포 조성물 및 단위 용량
또 다른 측면에서, 본 개시의 변형된 숙주 세포 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물 및 단위 용량이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다(즉, 유사한 수의 PBMC를 갖는 환자 샘플과 비교하여 단위 용량에 존재하는 나이브 T 세포 집단의 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5 미만%, 또는 약 1% 미만).
일부 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 50% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 50% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 추가 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 60% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 60% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 추가 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 70% 조작된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 70% 조작된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 80% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 80% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 85% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 85% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 (i) 적어도 약 90% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을, (ii) 적어도 약 90% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 약 1:1 비율로 조합하여 포함하며, 여기서 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 나이브 T 세포를 감소된 양으로 포함하거나 실질적으로 포함하지 않는다.
본 개시의 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량이 본원에 기재된 바와 같은 임의의 숙주 세포, 또는 숙주 세포의 임의의 조합을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 변형된 CD8+ T 세포, 변형된 CD4+ T 세포, 또는 둘 모두를 포함하고, 여기서 이들 T 세포는 Ras 펩티드:HLA-A*02:01 복합체에 특이적인 결합 단백질을 코딩하도록 변형되고, 변형된 CD8+ T 세포, 변형된 CD4+ T 세포, 또는 둘 모두를 추가로 포함하며, 여기서 이들 T 세포는 Ras 펩티드:HLA-A*11:01 복합체에 특이적인 결합 단백질을 코딩하도록 변형된다. 추가로 또는 대안적으로, 본 개시의 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 본원에 기재된 임의의 숙주 세포 또는 숙주 세포의 조합을 포함할 수 있고, 상이한 항원(예를 들어, 상이한 Ras 항원, 또는 상이한 단백질 또는 표적으로부터의 항원, 예를 들어, BCMA, CD3, CEACAM6, c-Met, EGFR, EGFRvIII, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EphA2, IGF1R, GD2, O-아세틸 GD2, O-아세틸 GD3, GHRHR, GHR, FLT1, KDR, FLT4, CD44v6, CD151, CA125, CEA, CTLA-4, GITR, BTLA, TGFBR2, TGFBR1, IL6R, gp130, 루이스 A, 루이스 Y, TNFR1, TNFR2, PD1, PD-L1, PD-L2, HVEM, MAGE-A(예를 들어, MAGE-A1, MAGE-A3, 및 MAGE-A4 포함), 메소텔린, NY-ESO-1, PSMA, RANK, ROR1, TNFRSF4, CD40, CD137, TWEAK-R, HLA, HLA에 결합된 종양 또는 병원체 관련 펩티드, HLA에 결합된 hTERT 펩티드, HLA에 결합된 티로시나제 펩티드, HLA에 결합된 WT-1 펩티드, LTβR, LIFRβ, LRP5, MUC1, OSMRβ, TCRα, TCRβ, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD33, CD52, CD56, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD86, CD123, CD171, CD276, B7H4, TLR7, TLR9, PTCH1, WT-1, HA1-H, Robo1, α-태아단백질(AFP), 프리즐드, OX40, PRAME 및 SSX-2 등)에 특이적인 결합 단백질을 발현하는 변형된 세포(예를 들어, T 세포와 같은 면역 세포)를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 단위 용량은 Ras-HLA 복합체에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 발현하는 변형된 CD8+ T 세포 및 PSMA 항원에 특이적으로 결합하는 결합 단백질(예: CAR)을 발현하는 변형된 CD4+ T 세포(및/또는 변형된 CD8+ T 세포)를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 숙주 세포가 조합 요법으로 투여될 수 있음이 또한 이해될 것이다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 숙주 세포 조성물 또는 단위 용량은 동일하거나 대략 동일한 수의 조작된 CD45RA- CD3+ CD8+ 및 변형된 CD45RA- CD3+ CD4+ TM 세포를 포함한다.
면역원성 펩티드
또 다른 측면에서, 본 개시는 서열 번호 198-201 중 어느 하나 이상에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 면역원성 폴리펩티드를 제공한다. 특정 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열 번호 198-201 중 2개 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역원성 폴리펩티드는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 조성물에 포함된다. 추가 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 추가의 면역원성 폴리펩티드, 및/또는 아주반트를 포함한다.
용도
추가 측면에서, 본 개시는 대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 재발을 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 질환 또는 장애에는 예를 들어, 고형암 및 혈액암과 같은 암이 포함된다. 특정 예시적 실시양태에서, 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌장관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 임의로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(임의로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포 암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종종을 포함한다.
"치료한다" 또는 "치료" 또는 "개선한다"는 대상(인간 또는 예를 들어, 영장류, 말, 고양이, 개, 염소, 마우스 또는 래트 등의 비인간 포유동물)의 질환, 장애 또는 상태의 의학적 관리를 지칭한다. 일반적으로, 본 개시의 조성물(예를 들어, 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량 및/또는 면역원성 폴리펩티드를 포함함)을 포함하는 적절한 용량 또는 치료 요법은 치료적 또는 예방적 혜택을 유도하기에 충분한 양으로 투여된다. 치료적 또는 예방적/방지적 혜택에는 개선된 임상적 성과; 질환과 관련된 증상의 완화 또는 경감; 증상 발생의 감소; 삶의 질 개선; 질환이 없는 상태 연장; 질환 범위의 감소, 질환 상태의 안정화; 질환 진행의 지연; 차도; 생존; 장기 생존; 또는 이들의 임의 조합이 포함된다.
본원에 사용된 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 통계적으로 유의미한 방식으로 개선된 임상적 성과; 질환과 관련된 증상의 완화 또는 경감; 증상 발생의 감소; 삶의 질 개선; 질환이 없는 상태 연장; 질환 범위의 감소, 질환 상태의 안정화; 질환 진행의 지연; 차도; 생존; 장기 생존을 비롯해 치료 효과로 이어지기에 충분한 조성물의 양을 지칭한다. 단독 투여되는 개별 활성 성분 또는 단독 활성 성분을 발현하는 세포를 언급할 때, 치료적 유효량은 그 성분 또는 그 성분만을 발현하는 세포의 효과를 가리킨다. 조합을 지칭할 때, 치료적 유효량은 연속적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 상관없이, 치료적 효과로 이어지는 활성 성분의 조합된 양, 또는 조합된 보조 활성 성분과 활성 성분을 발현하는 세포의 조합된 양을 지칭한다. 조합은 또한 복수의 활성 성분을 발현하는 세포일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제 또는 담체"는 인간 또는 다른 비-인간 포유동물 대상에게 투여하기에 적합한 생물학적으로 적합하고 일반적으로, 안전하거나 심각한 부작용을 일으키지 않는 것으로 인식되는 비히클, 예를 들어, 생리 식염수를 지칭하며, 이는 본원에 더 자세히 설명되어 있다.
본원에서 "통계적으로 유의하다"는 것은 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산했을 때 0.050 이하의 p 값을 나타내며 측정되는 특정 사건이나 결과가 우연히 발생하지 않았음을 나타낸다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 대상은 일반적으로, 수의학 목적을 위한 인간 및 기타 영장류 대상, 예컨대 원숭이 및 유인원이다. 전술한 임의의 실시양태에서, 대상은 인간 대상일 수 있다. 대상은 남성 또는 여성일 수 있고 유아, 소년, 청소년, 성인 및 노인 대상을 포함한 임의의 적합한 연령일 수 있다. 본 개시에 따른 조성물은 의료 분야의 숙련가에 의해 결정된 바와 같이 치료될 질환, 상태 또는 장애에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 상기 임의의 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 또는 단위 용량은 표적 세포(예를 들어, 백혈병 세포)와 접촉하도록 정맥내, 복강내, 종양내, 골수로, 림프절로 또는 뇌척수액으로 투여된다. 조성물의 적절한 투여량, 적절한 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 질환, 상태 또는 장애의 크기, 유형 및 중증도; 활성 성분의 특정 형태; 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다.
본원에 사용된 용어 "입양 면역치료" 또는 "입양 면역요법"은 자연 발생 또는 유전자 조작된 질환- 또는 항원-특이적 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 투여를 지칭한다. 양자 세포 면역요법은 자가(면역 세포가 수용자에게서 유래), 동종(면역 세포가 같은 종의 공여자로부터 유래) 또는 동족(면역 세포가 수용자와 유전적으로 동일한 공여자로부터 유래됨)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상은 서열 번호 2-5 및 198-101 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 Ras 항원을 발현한다.
일부 실시양태에서, 대상은 HLA-A*11:01+; HLA-A*03:01+; 또는 HLA-A*02:01+이다.
특정 실시양태에서, 방법은 본 개시에 따른 요법을 투여하기 전에 대상의 HLA 유형 또는 유형들을 결정하고/하거나 Ras 항원의 존재를 확인하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 (i) 대상이 HLA-A*02:01을 발현하는 경우, 본원에 제공된 바와 같은 제1 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물; 및/또는 (ii) 대상이 HLA-A*11:01을 발현하는 경우, 본원에 제공된 바와 같은 제2 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물이 모두 투여되는 경우, (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물은 동일한 조성물에 포함되거나 별도의 조성물로서 투여된다.
숙주 세포 조성물 또는 단위 용량의 경우에, 그 안의 세포의 양은 적어도 하나의 세포(예를 들어, 하나의 변형된 CD8+ T 세포 하위집단(예를 들어, 임의로 기억 및/또는 나이브 CD8+ T 세포를 포함함); 하나의 변형된 CD4+ T 세포 하위집단(예를 들어, 임의로 기억 및/또는 나이브 CD4+ T 세포를 포함함)이거나, 보다 전형적으로 102 개 초과의 세포, 예를 들어, 최대 104 개, 최대 105 개, 최대 106 개, 최대 107 개, 최대 108 개, 최대 109 개, 또는 1010 개 초과의 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약 104 내지 약 1010 세포/㎡의 범위, 바람직하게는 약 105 내지 약 109 세포/㎡의 범위로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 약 3.3×105 세포/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 약 1×106 세포/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 약 3.3×106 세포/kg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 약 1×107 세포/kg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 변형된 면역 세포는 최대 약 5×104 개 세포/kg, 5×105 개 세포/kg, 5×106 개 세포/kg, 또는 최대 약 5×107 개 세포/kg를 포함하는 용량으로 대상에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 변형된 면역 세포는 적어도 약 5×104 세포/kg, 5×105 세포/kg, 5×106 세포/kg, 또는 최대 약 5×107 세포/kg을 포함하는 용량으로 대상에게 투여된다. 세포의 수는 조성물이 의도된 최종 용도뿐만 아니라 그 안에 포함된 세포의 유형에 따라 달라진다. 예를 들어, 결합 단백질을 함유하도록 변형된 세포는 이들 세포를 적어도 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상 함유하는 세포 집단을 포함할 것이다. 본원에서 제공되는 용도를 위해, 세포는 일반적으로, 1 리터 이하, 500 ml 이하, 250 ml 이하, 또는 100 ml 이하의 부피로 존재한다. 실시양태들에서, 원하는 세포의 밀도는 전형적으로 104 개 세포/ml보다 크고, 일반적으로, 107 개 세포/ml보다 크고, 일반적으로, 108 개 세포/ml보다 크다. 세포는 단일 주입으로 또는 일정 기간에 걸쳐 다중 주입으로 투여될 수 있다. 임상적으로 관련된 수의 면역 세포는 누적적으로 106, 107, 108, 109, 1010 또는 1011 세포이거나 이를 초과하는 다중 주입으로 할당될 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형된 면역 세포의 단위 용량은 동종이계 공여자로부터의 조혈 줄기 세포와 공동(예를 들어, 동시에 또는 동반하여) 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단위 용량에 포함된 하나 이상의 변형된 면역 세포는 대상에 자가이다.
일부 실시양태에서, 변형된 면역 세포를 투여받는 대상은 이전에 림프고갈성 화학요법을 받은 적이 있다. 추가 실시양태에서, 림프구 고갈 화학요법은 사이클로포스파미드, 플루다라빈, 항흉선세포 글로불린, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 바와 같은 면역 관문 분자의 억제제를 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 조성물(결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량, 및/또는 면역원성 폴리펩티드) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물(조성물들)이 또한 고려된다. 적합한 부형제는 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등 및 이들의 조합을 포함한다. 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 융합 단백질 또는 숙주 세포를 포함하는 조성물은 적합한 주입 매질을 추가로 포함한다. 적합한 주입 매질은 임의의 등장성 매질 제형일 수 있으며, 전형적으로 생리 식염수, Normosol R(Abbott) 또는 Plasma-Lyte A(Baxter), 수 중 5% 덱스트로스, 링거 락테이트가 사용될 수 있다. 주입 매질에 인간 혈청 알부민 또는 기타 인간 혈청 성분이 보충될 수 있다.
약학적 조성물은 의학 분야 업자에 의해 결정되는 바와 같이 치료(또는 예방)될 질환 또는 상태에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 조성물의 적절한 용량 및 적합한 지속 기간 및 투여 빈도는 환자의 건강 상태, 환자의 크기(즉, 체중, 질량 또는 체표면적), 환자 상태의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이점(예컨대 개선된 임상 결과, 이를테면 더 빈번한 완전 또는 부분적 관해, 또는 더 긴 무 질환 및/또는 전반적 생존, 또는 증상 중증도의 감소를 포함하여, 본원에 기재된 바와 같이)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다.
유효량의 약학적 조성물은 본원에 기술된 바와 같이, 목적하는 임상 결과 또는 이로운 치료를 달성하는 데 필요한 투여량 및 기간 동안에서의 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여로 전달될 수 있다. 투여가 질환 또는 질환 상태를 갖는 것으로 이미 알려졌거나 확인된 대상에 대한 것인 경우, 용어 "치료량"은 치료와 관련하여 사용될 수 있고, 반면에 "예방적 유효량"은 예방적 과정으로서 질환 또는 질환 상태의 발생(예를 들어, 재발)에 취약하거나 발생 위험이 있는 대상에 대한 유효량의 투여를 기술하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 단위 용량 또는 다회-용량 용기, 예컨대, 밀봉 앰플 또는 바이알에 제공될 수 있다. 이러한 용기는 제형의 안정성을 유지하기 위해 환자에게 주입될 때까지 냉동될 수 있다. 용량은 다양할 것이지만, 본원에 기재된 바와 같은 변형된 면역 세포의 투여를 위한 바람직한 용량은 약 104 세포/m2, 약 5 x 104 세포/m2, 약 105 세포/m2, 약 5 x 105 세포/m2, 약 106 세포/m2, 약 5 x 106 세포/m2, 약 107 세포/m2, 약 5 x 107 세포/m2, 약 108 세포/m2, 약 5 x 108 세포/m2, 약 109 세포/m2, 약 5 x 109 세포/m2, 약 1010 세포/m2, 약 5 x 1010 세포/m2, 또는 약 1011 세포/m2이다. 특정 실시양태에서, 단위 용량은 약 104 세포/㎡ 내지 약 1011 세포/㎡의 용량으로 본원에 기재된 바와 같은 변형된 면역 세포를 포함한다. 다양한 치료 요법에서 본원에 기재된 특정 조성물을 사용하기에 적합한 투여 및 치료 요법의 개발은 예를 들어, 비경구 또는 정맥내 투여 또는 제형을 포함한다.
대상 조성물이 비경구로 투여되는 경우, 조성물은 또한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 비경구적으로 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매는 물, 링거액, 등장성 염 용액, 1,3-부탄디올, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 물과의 혼합물로의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 용액 또는 현탁액은 또한 1종 이상의 완충제, 예컨대, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 타르트산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 제형을 제조하는 데 사용되는 모든 물질은 약학적으로 순수하고, 사용된 양에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 제형에 혼입될 수 있다. 본원에서 사용되는 투여 단위 형태는 치료하고자 하는 대상에 대해서 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각 단위는 적절한 약학적 담체와 함께 목적하는 효과를 생성하도록 계산된 조작된 면역 세포 또는 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유할 수 있다.
일반적으로, 적절한 투여량 및 치료 요법은 이점을 제공하기에 충분한 양으로 활성 분자 또는 세포를 제공한다. 이러한 반응은 치료되지 않은 대상과 비교하여 치료된 대상에서 개선된 임상 결과(예를 들어, 더 빈번한 관해, 완전 또는 부분적, 또는 더 긴 무병 생존)를 확립함으로써 모니터링될 수 있다. 종양 단백질에 대한 기존 면역 반응의 증가는 일반적으로, 개선된 임상 결과와 상관관계가 있다. 이러한 면역 반응은 일반적으로, 일상적인 표준 증식, 세포독성 또는 사이토카인 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
예방적 사용의 경우, 용량은 질환 또는 장애와 관련된 질환을 예방, 발병 지연 또는 중증도를 감소시키기에 충분해야 한다. 본원에 기재된 방법에 따라 투여되는 면역원성 조성물의 예방적 이점은 전임상(시험관 내 및 생체 내 동물 연구 포함) 및 임상 연구를 수행하고 적절한 통계적, 생물학적, 임상적 방법 및 기술에 의해 그로부터 얻은 데이터를 분석함으로써 결정될 수 있으며, 이들 모두는 당업자에 의해 용이하게 실시될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 조성물의 투여는 전달 경로 또는 방식에 관계없이 이를 대상에게 전달하는 것을 의미한다. 투여는 연속적으로 또는 간헐적으로, 그리고 비경구적으로 수행될 수 있다. 투여는 인지된 상태, 질환 또는 질환 상태를 갖는 것으로 이미 확인된 대상을 치료하기 위한 것일 수 있거나 이러한 상태, 질환 또는 질환 상태에 걸리기 쉽거나 발병할 위험이 있는 대상을 치료하기 위한 것일 수 있다. 보조 요법과의 동시 투여는 임의의 순서 및 임의의 투여 일정에 따라 다중 제제의 동시 및/또는 순차적 전달을 포함한 수 있다(예를 들어, 변형된 면역 세포를 하나 이상의 사이토카인, 면역 억제 치료제, 예를 들어 칼시뉴린 억제제, 코르티코스테로이드, 미세소관 억제제, 저용량의 미코페놀산 전구약물 또는 이들의 조합과 함께).
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물의 복수 용량이 대상에게 투여되고, 이는 약 2 내지 약 4주의 투여 간격으로 투여될 수 있다.
본 개시의 치료 또는 예방 방법은 본원에 개시된 단위 용량, 세포 또는 조성물의 투여 전 또는 후에 추가 치료를 포함할 수 있는 치료 과정 또는 요법의 일부로서 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 단위 용량의 변형된 면역 세포를 투여받는 대상은 조혈 세포 이식(HCT; 골수 파괴 및 비골수 파괴 HCT 포함)을 받고 있거나 이전에 받은 적이 있다. HCT를 수행하기 위한 기술 및 요법은 당업계에 공지되어 있으며, 제대혈, 골수 또는 말초 혈액, 조혈 줄기 세포, 동원된 줄기 세포, 또는 양수 세포로부터 유래된 세포와 같은 임의의 적합한 공여자 세포의 이식을 포함할 수 있다. 따라서 특정 실시양태에서, 본 개시의 변형된 면역 세포는 변형된 HCT 요법에서 조혈 줄기 세포와 함께 또는 그 직후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, HCT는 HLA 성분을 코딩하는 유전자, TCR 성분을 코딩하는 유전자의 염색체 녹아웃 또는 둘 다를 포함하는 공여자 조혈 세포를 포함한다.
추가 실시양태에서, 대상은 조성물 또는 HCT를 받기 전에 림프구고갈 화학요법을 이전에 받았다. 특정 실시양태에서, 림프구고갈 화학요법은 사이클로포스파미드, 플루다라빈, 항흉선세포 글로불린, 또는 이들의 조합을 포함하는 컨디셔닝 요법을 포함한다.
본 개시에 따른 방법은 조합 요법에서 질환 또는 장애를 치료하기 위해 하나 이상의 추가 제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 조합 요법은 면역 관문 억제제와 (동시에, 동반하여, 또는 순차적으로) 본 개시의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 본 개시의 조성물을 자극성 면역 관문제의 작용제와 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 조합 요법은 본 개시의 조성물을 화학요법제, 방사선 요법, 수술, 항체, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 2차 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "면역 억제 약제" 또는 "면역억제제"는 면역 반응을 제어하거나 억제하는 데 도움을 주기 위한 억제 신호를 제공하는 하나 이상의 세포, 단백질, 분자, 화합물 또는 복합체를 지칭한다. 예를 들어, 면역 억제제는 면역 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나; 면역 활성화를 감소, 예방 또는 지연시키거나; 면역 억제를 증가, 활성화 또는 상향조절하는 분자를 포함한다.(예를 들어, 면역 관문 억제제와 함께) 표적에 대한 예시적인 면역 억제 약제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, CTLA4, B7-H3, B7-H4, CD244/2B4, HVEM, BTLA, CD160, TIM3, GAL9, KIR, PVR1G (CD112R), PVRL2, 아데노신, A2aR, 면역억제성 사이토카인(예를 들어, IL-10, IL-4, IL-1RA, IL-35), IDO, 아르기나제, VISTA, TIGIT, LAIR1, CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5, Treg 세포 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
면역 억제 약제(면역 관문 억제제라고도 지칭됨)는 화합물, 항체, 항체 단편 또는 융합 폴리펩티드(예를 들어, Fc 융합체, 예컨대, CTLA4-Fc 또는 LAG3-Fc), 안티센스분자, 리보자임 또는 RNAi 분자 또는 저분자량 유기 분자일 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 방법은 단독으로 또는 임의의 조합으로 하기 면역 억제 성분 중 어느 하나의 1종 이상의 억제제와 함께 본 개시의 조성물을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어, PD-1-특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대 피딜리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI0680(이전의 AMP-514), AMP-224, BMS-936558 또는 이들의 조합과 조합하여 사용된다. 추가 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 PD-L1 특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대 BMS-936559, 더발루맙(MEDI4736), 아테졸리주맙(RG7446), 아벨루맙(MSB0010718C), MPDL3280A, 또는 이들의 임의의 조합과 조합하여 사용된다. 세미플리맙; IBI-308; 니볼루맙 + 렐라틀리맙; BCD-100; 캠렐리주맙; JS-001; 스파르탈리주맙; 티스렐리주맙; AGEN-2034; BGBA-333 + 티스렐리주맙; CBT-501; 도스타리맙; 두르발루맙 + MEDI-0680; JNJ-3283; 파조파닙 하이드로클로라이드 + 펨브롤리주맙; 피딜리주맙; REGN-1979 + 세미플리맙; ABBV-181; ADUS-100 + 스파르탈리주맙; AK-104; AK-105; AMP-224; BAT-1306; BI-754091; CC-90006; 세미플리맙 + REGN-3767; CS-1003; GLS-010; LZM-009; MEDI-5752; MGD-013; PF-06801591; Sym-021; 티스렐리주맙 + 파미파립; XmAb-20717; AK-112; ALPN-202; AM-0001; 알츠하이머 병에 대한 PD-1 길항 항체; BH-2922; BH-2941; BH-2950; BH-2954; 고형 종양에 대해 CTLA-4 및 PD-1을 길항하는 생물학적 제제; 종양학상 PD-1 및 LAG-3을 표적으로 하는 이중 특이적 단일 클론 항체; BLSM-101; CB-201; CB-213; CBT-103; CBT-107; 세포 면역요법 + PD-1 억제제; CX-188; HAB-21; HEISCOIII-003; IKT-202; JTX-4014; MCLA-134; MD-402; mDX-400; MGD-019; 종양학상 PDCD1을 길항하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1을 길항하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1을 억제하는 종양 용해성 바이러스; OT-2; PD-1 길항제 + 로페그인터페론 알파-2b; PEGMP-7; PRS-332; RXI-762; STIA-1110; TSR-075; 종양학상 HER2 및 PD-1을 표적으로 하는 백신; 종양학 및 자가 면역 질환상 PD-1을 표적으로 하는 백신; XmAb-23104; 종양학상 PD-1을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드; AT-16201; 종양학상 PD-1을 억제하는 이중 특이적 단일 클론 항체; IMM-1802; 고형 종양 및 혈액 종양에 대한 PD-1 및 CTLA-4를 길항하는 단일 클론 항체; 니볼루맙 바이오시밀러; 종양학상 CD278 및 CD28에 작용하고 PD-1을 길항하는 재조합 단백질; 자가 면역 장애 및 염증성 장애에 대해 PD-1을 작용시키는 재조합 단백질; SNA-01; SSI-361; YBL-006; AK-103; JY-034; AUR-012; BGB-108; 고형 종양에 대한 PD-1, Gal-9 및 TIM-3을 억제하는 약물; ENUM-244C8; ENUM-388D4; MEDI-0680; 전이성 흑색종 및 전이성 폐암에 대한 PD-1을 길항하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1을 억제하는 단일 클론 항체; 종양학상 CTLA-4 및 PD-1을 표적으로 하는 단일 클론 항체; NSCLC에 대한 PD-1을 길항하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1 및 TIM-3을 억제하는 단일 클론 항체; 종양학상 PD-1을 억제하는 단일 클론 항체; 혈액암 및 고형 종양에 대한 PD-1 및 VEGF-A를 억제하는 재조합 단백질; 종양학상 PD-1을 길항하는 소분자; Sym-016; 이네빌리주맙 + MEDI-0680; 전이성 흑색종에 대한 PDL-1 및 IDO를 표적으로 하는 백신; 교모세포종에 대한 항-PD-1 단일 클론 항체 + 세포 면역요법; 종양학상 PD-1을 길항하는 항체; 혈액 악성 종양 및 세균 감염에 대한 PD-1/PD-L1을 억제하는 단일 클론 항체; HIV에 대한 PD-1을 억제하는 단일 클론 항체; 또는 고형 종양에 대한 PD-1을 억제하는 소분자를가 또한 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 LAG3 억제제, 예컨대 LAG525, IMP321, IMP701, 9H12, BMS-986016, 또는 이들의 임의의 조합과 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 CTLA4의 억제제와 조합하여 사용된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 이필리무맙, 트레멜리무맙, CTLA4-Ig 융합 단백질(예를 들어, 아바타셉트, 벨라타셉트) 또는 이들의 임의의 조합과 같은 CTLA4 특이적 항체 또는 이의 결합 단편과 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 B7-H3 특이적 항체 또는 이의 결합 단편, 예컨대 에노블리투주맙(MGA271), 376.96, 또는 둘 모두와 조합하여 사용된다. B7-H4 항체 결합 단편은 예를 들어, Dangaj et al., Cancer Res. 73:4820, 2013 및 미국 특허 제9,574,000호 및 PCT 특허 공개 번호 WO/201640724A1 및 WO 2013/025779A1에 설명된 scFv 또는 융합 단백질일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 CD244의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 BLTA, HVEM, CD160 또는 이들의 임의의 조합의 억제제와 조합하여 사용된다. 항CD-160 항체는 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2010/084158에 설명되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시 세포의 조성물은 TIM3의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 Gal9의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 디코이 아데노신 수용체와 같은 아데노신 신호 전달의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 A2aR의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 리릴루맙(BMS-986015)과 같은 KIR의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 억제성 사이토카인(전형적으로, TGFβ 이외의 사이토카인) 또는 Treg 발달 또는 활성의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 IDO 억제제, 예컨대 레보-1-메틸 트립토판, 에파카도스타트(INCB024360; Liu et al., Blood 115: 3520-30, 2010), 엡셀렌(Terentis et al., Biochem. 49: 591-600, 2010), 인독시모드, NLG919(Mautino et al., American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2013; 2013 년 4 월 6-10 일), 1-메틸-트립토판 (1-MT)-티라-파자민, 또는 이들의 조합과 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 아르기나제 억제제, 예컨대 N(오메가)-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME), N-오메가-하이드록시-노르-1-아르기닌(nor-NOHA), L-NOHA, 2(S)-아미노-6-보로노헥사노산(ABH), S-(2-보로노에틸)-L-시스테인(BEC) 또는 이들의 조합과 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 CA-170(Curis, Lexington, Mass)과 같은 VISTA 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 TIGIT의 억제제, 예를 들어, COM902(Compugen, Toronto, Ontario Canada), CD155의 억제제, 예를 들어, COM701(Compugen) 또는 둘 다와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 PVRIG, PVRL2 또는 둘 모두의 억제제와 조합하여 사용된다. 항-PVRIG 항체는 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2016/134333에 설명되어 있다. 항-PVRL2 항체는 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2017/021526에 설명되어 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 LAIR1 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5 또는 이들의 임의의 조합의 억제제와 조합하여 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 자극성 면역 관문 분자의 활성을 증가시키는 제제(즉, 작용제)와 조합하여 사용된다. 예를 들어, 본 개시의 조성물은 CD137(4-1BB) 작용제(예를 들어, 우렐루맙 등), CD134(OX-40) 작용제(예를 들어, MEDI6469, MEDI6383, 또는 MEDI0562 등), 레날리도미드, 포말리도미드, CD27 작용제(예를 들어, CDX-1127 등), CD28 작용제(예를 들어, TGN1412, CD80, 또는 CD86 등), CD40 작용제(예를 들어, CP-870,893, rhuCD40L, 또는 SGN-40 등), CD122 작용제(예를 들어, IL-2 등), GITR의 작용제(예를 들어, PCT 특허 공개 번호 WO 2016/054638호에 기술된 인간화된 단일 클론 항체), ICOS의 작용제(CD278)(예를 들어, GSK3359609, mAb 88.2, JTX-2011, Icos 145-1, Icos 314-8 또는 이들의 임의 조합 등)와 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 방법은 전술한 임의의 것을 포함하는 자극성 면역 관문 분자의 하나 이상의 작용제를 단독으로 또는 임의의 조합으로 본 개시의 조성물과 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 조합 요법은 본 개시의 조성물 및 다음 중 하나 이상을 포함하는 2 차 요법을 포함한다: 비염증성 고형 종양에 의해 발현되는 암 항원에 특이적인 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 방사선 치료, 수술, 화학요법제, 사이토카인, RNAi, 또는 이들의 임의의 조합.
특정 실시양태에서, 조합 요법 방법은 본 개시의 조성물을 투여하고 방사선 치료 또는 수술을 추가로 투여하는 것을 포함한다. 방사선 요법은 당 업계에 잘 알려져 있으며, 감마선 조사와 같은 X 선 요법 및 방사성 의약품 요법을 포함한다. 대상에서 주어진 암을 치료하는 데 적절한 수술 및 수술 기법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
특정 실시양태에서, 조합 요법 방법은 본 개시의 조성물을 투여하고 화학요법제를 추가로 투여하는 것을 포함한다. 화학요법제는 크로마틴 기능 억제제, 토포이소머라제 억제제, 미소관 억제 약물, DNA 손상제, 항대사물질(예컨대, 폴레이트 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 당-변형된 유사체), DNA 합성 억제제, DNA 상호작용제(예컨대, 인터칼레이팅제), 및 DNA 수선 억제제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 화학요법제는 하기 군을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 항대사물질/항암제, 예컨대, 피리미딘 유사체(5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 젬시타빈, 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제(머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈)); 항증식성/세포분열 방지제, 예컨대, 자연 산물, 이를테면, 빈카 알칼로 이드(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈), 미소관 파괴제, 예컨대, 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피디포도필로톡신(에토포시드, 테니포시드), DNA 손상제(악티노마이신, 암사크린, 안트라사이클린, 블레오마이신, 부설판, 캄프토테신, 카보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 사이톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 머클로로에타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카바진, 탁솔, 탁소테레, 테모졸아미드, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 에토포사이드(VP 16)); 항생제, 예컨대, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소(L-아스파라긴을 전신에서 대사시키고 그 자체의 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포를 제거하는 L-아스파라기나제); 항혈소판 작용제; 항증식성/세포분열방지 알킬화제, 예컨대, 질소 머스타드(메클로에타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬설포네이트-부설판, 니트로소우레아(카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카바지닌(DTIC); 항증식성/세포분열방지 항대사물질, 예컨대, 엽산 유사체(메토트렉세이트); 백금 배위 복합체(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체(에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제(aromatase) 억제제(레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소 용해제(예컨대, 조직 플라스미노겐 활성인자(tissue plasminogen activator), 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 이동방지제; 분비억제제(브레벨딘); 면역억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸); 항-혈관신생 화합물(TNP-470, 제니스테인) 및 성장 인자 억제제(혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 억제제, 섬유아세포 성장 인자(FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여체; 안티-센스 올리고뉴클레오티드; 항체(트라스투주맙, 리툭시맙); 키메라 항원 수용체; 세포 주기 억제제 및 분화 유도인자(트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제(독소루비신(아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸(CPT-11) 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드(코티손, 덱사메타손, 하이드로코티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도인자, 및 독소, 예컨대, 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 엑소톡신, 보데텔라 백일해 아데닐레이트 사이클라제 독소 또는 디프테리아 독소 및 카스파제 활성인자; 및 염색질 파괴인자.
사이토카인이 숙주 면역 반응을 항암 활성 쪽으로 조작하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Floros & Tarhini, Semin. Oncol. 42(4):539-548, 2015] 참조). 단독으로 또는 본 개시의 조성물과 조합하여, 면역 항암 또는 항종양 반응을 촉진시키기에 유용한 사이토카인은 예를 들어, IFN-α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL- 21, IL-24, 및 GM-CSF를 포함한다.
또한 입양 면역요법을 조절하는 방법이 제공되며, 여기서 방법은 안전 스위치 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 본 개시의 변형된 숙주 세포를 이전에 받은 대상에게 안전 스위치의 동족 화합물 단백질을 대상에서 이전에 투여된 변형된 숙주 세포를 절제하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 안전 스위치 단백질은 tEGFR을 포함하고 동족 화합물은 세툭시맙이거나, 안전 스위치 단백질은 iCasp9를 포함하고 동족 화합물은 AP1903(예를 들어, 이량체화된 AP1903)이거나, 또는 안전 스위치 단백질은 RQR 폴리펩티드를 포함하고 동족 화합물은 리툭시맙이거나, 안전 스위치 단백질은 myc 결합 도메인을 포함하고 동족 화합물은 myc 결합 도메인에 특이적인 항쇄가다.
또 다른 측면에서, 본 개시의 조성물 또는 단위 용량을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 (i) 본 개시의 벡터로 형질도입된 숙주 세포의 분취량을 (ii) 약학적으로 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 벡터는 입양 전달 요법(예를 들어, 암 항원을 표적화)에 사용하기 위해 숙주 세포(예를 들어, T 세포)를 형질감염/형질도입하는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, 방법은 분취하기 전에 형질도입된 숙주 세포를 배양하고 벡터를 도입(즉, 발현)시킨 형질도입된 세포를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법은 배양 및 선택 후, 분취하기 전에 형질도입된 숙주 세포를 확장하는 것을 포함한다. 본 방법의 임의의 실시양태에서, 제조된 조성물 또는 단위 용량은 추후 사용을 위해 동결될 수 있다. 예를 들어, 조혈 줄기 세포, T 세포, 일차 T 세포, T 세포주, NK 세포, 또는 NK-T 세포를 포함하는 본 방법에 따른 조성물 또는 단위 용량에 임의의 적절한 숙주 세포가 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 둘 모두인 숙주 세포를 포함한다.
또한, 대상에서 면역 반응을 유도하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 면역원성 폴리펩티드를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 항원-펄스형 항원-제시 세포를 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은 시험관 내에서 항원-제시 세포에 의한 항원 처리 및 제시가 일어나기에 충분한 조건 및 시간하에 (i) 항원 집단-제시 세포, 및 (ii) 본 개시의 Ras 펩티드(예를 들어, 서열 번호 198-201) 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 접촉시켜 Ras 펩티드에 대한 항원-특이적 T 세포 반응을 유도할 수 있는 항원-펄스형 항원-제시 세포를 수득하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 Ras 펩티드-특이적 T 세포를 생성하기에 충분한 조건 및 시간하에 항원-펄스된 항원-제시 세포를 하나 또는 복수의 면역적합성 T 세포와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
또한, 대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 단독으로 또는 임의의 조합으로 취해지는 임의의 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량, 및 면역원성 폴리펩티드가 제공된다.
대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 임의의 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량, 및 면역원성 폴리펩티드가 또한 제공된다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 고형암 또는 혈액 악성 종양이다. 특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌장관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 임의로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(임의로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상 조성물의 비경구 또는 정맥내 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 숙주 세포, 숙주 세포 조성물, 단위 용량, 및/또는 면역원성 폴리펩티드의 복수 용량을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 복수의 용량은 약 2 내지 약 4주의 투여 간격으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 변형된 숙주 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 변형된 숙주 세포를 대상에게 약 104 세포/kg 내지 약 1011 세포/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 (i) 대상이 HLA-A*02:01를 발현하는 경우, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물; 및/또는 (ii) 대상이 HLA-A*11:01을 발현하는 경우, 제27항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물이 모두 투여되는 경우, (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물은 동일한 조성물에 포함되거나 별도의 조성물로서 투여된다.
특정 실시양태에서, 방법은 대상에게 사이토카인을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이토카인은 IL-2, IL-15, 또는 IL-21을 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상은 면역 관문 억제제 및/또는 자극성 면역 관문제의 작용제를 받았거나 받고 있다.
실시예
실시예 1
돌연변이 KRAS:HLA-A * 11:01에 특이적인 TCR의 생성 및 특성화
2명의 건강한 공여자로부터의 T 세포주를 혼합된 KRAS 돌연변이 펩티드로 3x 자극하고 Golgi 억제제의 존재하에 돌연변이된 KRAS 펩티드가 로딩된 항원 제시 세포(APC)와 함께 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 사이토카인 생성(IFN-γ 및 TNFα)을 유세포 분석법으로 측정하였다. 데이터는 도 1에 나와 있다. 3명의 다른 공여자로부터의 30개의 HLA-A11/KRAS 특이적 T 세포주를 100 ng/ml의 혼합 KRAS 돌연변이 펩티드로 16 시간 동안 자극한 다음, 풀링하고 CD137 발현에 대해 분류하였다. 데이터는 도 2에 나와 있다. 전체 TCRβ 쇄(Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA) 또는 쌍을 이룬 Vα 및 Vβ 도메인(10x Genomics, Pleasanton, CA)을 코딩하는 유전자를 서열분석하였다.
이어, TCR을 기능 형질도입된 숙주 세포에 대해 시험하였다. Nur77-dtTomato 리포터를 발현하는 Jurkat 세포(인간 T 세포에서 항원 특이적 신호전달 보고; Ahsouri and Weiss, J Immunol 198(2):657-668 (2017) 참조)를 HLA-A11/KRAS 특이적 TCR로 형질도입하고, 돌연변이된 KRAS 펩티드가 로딩된 APC와 24시간 동안 인큐베이션하였다. 데이터는 도 3에 나와 있으며, 형질도입된 세포는 항원이 로딩된 APC의 존재하에 기능적임을 나타낸다. 또한, 도 4A 및 4B에 도시된 바와 같이, 예시적인 TCR로 형질도입된 T 세포는 다양한 돌연변이 KRAS 에피토프를 인식한다.
추가 특성화 실험의 데이터가 도 5A-5D에 제공된다. 이들 데이터는 본 개시의 예시적인 TCR을 발현하는 일차 CD8+ T 세포가 항원에 의한 자극 후 IFN-γ를 생성하고 높은 기능적 결합 활성을 가짐을 나타낸다.
TCR-형질도입된 T 세포를 항원-발현 종양 세포주의 존재하에서 반응성에 대해 시험하였다. 데이터는 도 6A-7G에 나와 있다. 여러 TCR은 THP-1, Capan-2 또는 GA-10.4 세포로 자극 시 CD137의 발현이 증가하였다.
TCR-형질도입된 T 세포를 IncuCyte® 사멸 분석을 사용하여 종양 세포주(외인성으로 항원 발현, 또는 도 8A의 721 세포의 경우 항원으로 코팅됨)를 사멸시키는 능력에 대해 시험하였다. 데이터는 도 8A-8D에 나와 있다. 종양 세포주를 사용하여 추가 사멸 분석을 수행하였다. 도 21A-22B에 나타낸 바와 같이, TCR-형질도입된 T 세포는 Panc-1, AsPc-1, CFPAC-1 및/또는 Capan-2 세포를 효과적으로 사멸시켰다.
실시예 2
돌연변이 KRAS:HLA-A * 03:01에 특이적인 TCR의 생성 및 특성화
HLA-A*0301에 대한 돌연변이된 KRAS G12V 펩티드(10-mer(VVVGAVGVGK; 서열 번호 2); 9-mer(VVGAVGVK; 서열 번호 3))의 예측 HLA-결합 친화도를 NetMHC 버전 3.4(cbs.dtu.dk/services/NetMHC/에서 온라인으로 이용 가능)를 사용하여 측정하였다. 결과가 도 9에 나와 있다. 건강한 공여자로부터의 HLA-A3/KRAS(G12V) 특이적 T 세포주가 3회 펩티드 자극 후 사량체 표지에 의해 검출되었다(도 10). 다음으로, T 세포주를 펩티드로 자극하고 CD137 또는 사량체에 대한 점수를 매겼다.
실시예 3
돌연변이 KRAS:HLA-A * 02:01에 특이적인 TCR의 생성 및 특성화
HLA-A*02:01에 대한 돌연변이된 KRAS G12V 펩티드의 예측 HLA 결합 친화도를 IEDB를 사용하여 측정하고 NetMHCpan, SYFPEITHI 및 BiMas(미도시)를 사용하여 반복하였다. IEDB 예측 결과를 도 12에 나타내었다. 건강한 공여자로부터의 T 세포주를 펩티드 항원으로 자극하고, CD137 발현에 대해 조사하였다(도 13A 및 13B). 다음으로, T 세포를 펩티드 항원에 대한 반응으로 IFN-γ를 생성하는 능력에 대해 시험하였다. 데이터는 도 14A-14D에 나와 있다. 예시적인 TCR의 HLA 및 펩티드 특이성을 사량체 표지 실험(표지된 사량체에 결합 시 평균 형광 강도)뿐만 아니라 CD8의 부재하에 사량체에 결합하는 능력 및 상대 친화도 판독으로 확인하였다. 사량체 라벨링 MFI 데이터가 도 15A 및 15B에 나와 있다. 세포는 도 16에 나타낸 유세포 분석 데이터에 의해 입증된 바와 같이 CD8과 무관하게 사량체에 결합할 수 있다.
TCR-형질도입된 T 세포의 기능적 결합 활성 및 특이성을 4 시간 검정에서 펩티드-용량 반응에 의해 시험하였다. 도 17의 데이터는 이들 T 세포가 야생형 펩티드에 비해 돌연변이 KRAS 펩티드에 대해 고도로 특이적이고 반응성임을 나타낸다. 도 18A-18C의 데이터는 낮은 수준의 펩티드 자극 및 높은 계산된 결합 활성에서 T 세포에 의한 IFN-γ 생성을 입증하는 결합 활성 곡선을 나타낸다.
내인적으로 처리되고 제시된 펩티드에 반응하는 TCR-형질도입된 T 세포의 능력을 CFPAC-1 췌장 종양 세포와 함께 밤새 인큐베이션하고 CD137/41-BB 항체로 표지하여 시험하였다. 반응성이 도 19에 나와 있다.
TCR-형질도입된 T 세포를 IncuCyte® 사멸 분석을 사용하여 CFPAC-1 종양 세포주를 사멸시키는 능력에 대해 시험하였다. 도 20A-20C에 나타낸 바와 같이, 형질도입된 T 세포는 HLA-A2+ 및 KRAS G12V+ CFPAC-1 종양 세포를 효과적으로 사멸시켰다.
실시예 4
돌연변이 KRAS:HLA-A * 11:01에 특이적인 추가 TCR의 생성 및 특성화
추가의 A11/KRAS-특이적 공여자 T 세포주를 분류하고 TCR을 실시예 1에 기재된 바와 같이 서열화하였다. 도 23A 및 23B에 나타낸 바와 같이, TCR을 일차 T 세포로 형질도입하고, 항원에 대한 CD137 발현을 측정하였다. 도 24A-26B에 나타낸 바와 같이, 형질도입된 T 세포는 펩티드 항원에 반응하여 IFN-γ를 발현하였다. 비교를 위해 실시예 1의 TCR 13 및 20을 포함시켰다.
도 27A 및 27B에 나타낸 바와 같이, TCR-형질도입된 T 세포는 KRAS 돌연변이 펩티드-발현 종양 세포주를 효과적으로 사멸시켰다.
추가 A11/KRAS-특이적 공여자 T 세포주를 분류하고 TCR을 실시예 1에 기재된 바와 같이 서열화하였다. 도 28A 및 28B에 나타낸 바와 같이, TCR을 일차 T 세포로 형질도입하고, 항원에 반응하는 CD137 발현을 측정하였다. 도 29A에 나타낸 바와 같이, 이들 TCR로 형질도입된 T 세포는 돌연변이 KRAS 펩티드에 반응하여 IFN-γ를 특이적으로 생성하였다. 실시예 1 및 4로부터의 A11/KRAS-특이적 TCR을 종양 세포주에 대한 사멸 활성에 대해 시험하였다. 도 32A-32D에 나타낸 바와 같이, 이들 TCR로 형질도입된 T 세포는 다중 종양 세포주에 대해 사멸 활성을 가졌다.
상기 기재한 다양한 실시양태는 추가 실시양태를 제공하도록 조합될 수 있다. 2019년 2월 20일에 출원된 미국 가출원 특허 제62/808,248호를 포함해 본 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물 모두는 이들의 전문이 참고로 본원에 포함된다. 실시양태의 측면은 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 간행물의 개념을 사용하여 변형되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다.
상기 상세한 설명에 비추어 이들 및 다른 변화가 실시양태에 대해 행해질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서 사용된 용어는 청구범위가 본 명세서에 개시된 특정 실시양태로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구범위로 주어지는 등가의 전 범위와 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시에 의해서 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> Fred Hutchinson Cancer Research Center Perret, Rachel Greenberg, Philip D. Schmitt, Thomas M. Chapuis, Aude G. Stromnes, Ingunn M. Martinov, Tijana <120> BINDING PROTEINS SPECIFIC FOR RAS NEOANTIGENS AND USES THEREOF <130> 360056.469WO <140> PCT <141> 2020-02-19 <150> US 62/808,248 <151> 2019-02-20 <160> 693 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 189 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence wt KRAS full (UniProt: P01116) <400> 1 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys 1 5 10 15 Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 20 25 30 Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly 35 40 45 Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr 50 55 60 Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 65 70 75 80 Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr 85 90 95 Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 100 105 110 Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 115 120 125 Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr 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Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe 115 120 125 Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg 130 135 140 Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg 145 150 155 160 Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly 165 170 175 Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr 180 185 190 Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His 195 200 205 Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser 210 215 220 Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val 225 230 235 <210> 686 <211> 210 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain isoform 1 with signal peptide <400> 686 Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu 1 5 10 15 His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln 20 25 30 Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser 35 40 45 Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp 50 55 60 Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile 65 70 75 80 His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala 85 90 95 Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly 100 105 110 Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys 115 120 125 Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro 130 135 140 Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro 145 150 155 160 Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu 165 170 175 Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His 180 185 190 Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Phe 195 200 205 Tyr Lys 210 <210> 687 <211> 221 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain isoform 2 with signal peptide) <400> 687 Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu 1 5 10 15 His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln 20 25 30 Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser 35 40 45 Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp 50 55 60 Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile 65 70 75 80 His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala 85 90 95 Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly 100 105 110 Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys 115 120 125 Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro 130 135 140 Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro 145 150 155 160 Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu 165 170 175 Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His 180 185 190 Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Leu 195 200 205 Arg Leu His Pro Leu Glu Lys Cys Ser Arg Met Asp Tyr 210 215 220 <210> 688 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain isoform 3 with signal peptide) <400> 688 Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu 1 5 10 15 His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln 20 25 30 Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser 35 40 45 Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp 50 55 60 Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile 65 70 75 80 His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala 85 90 95 Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly 100 105 110 Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys 115 120 125 Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro 130 135 140 Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro 145 150 155 160 Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu 165 170 175 Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His 180 185 190 Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys 195 200 205 Phe Asn Ile Val Cys Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys 210 215 220 Phe Gln Ile Leu Gln Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu 225 230 235 240 Gln Lys Asp Ile Gly Gln 245 <210> 689 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain isoform 4 with signal peptide <400> 689 Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu 1 5 10 15 His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln 20 25 30 Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser 35 40 45 Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp 50 55 60 Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile 65 70 75 80 His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala 85 90 95 Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly 100 105 110 Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys 115 120 125 Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro 130 135 140 Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro 145 150 155 160 Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu 165 170 175 Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His 180 185 190 Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Lys 195 200 205 Phe Asn Ile Val Cys Leu Lys Ile Ser Gly Phe Thr Thr Cys Cys Cys 210 215 220 Phe Gln Ile Leu Gln Ile Ser Arg Glu Tyr Gly Phe Gly Val Leu Leu 225 230 235 240 Gln Lys Asp Ile Gly Gln 245 <210> 690 <211> 243 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence (CD8 co-receptor beta chain isoform 5 with signal peptide <400> 690 Met Arg Pro Arg Leu Trp Leu Leu Leu Ala Ala Gln Leu Thr Val Leu 1 5 10 15 His Gly Asn Ser Val Leu Gln Gln Thr Pro Ala Tyr Ile Lys Val Gln 20 25 30 Thr Asn Lys Met Val Met Leu Ser Cys Glu Ala Lys Ile Ser Leu Ser 35 40 45 Asn Met Arg Ile Tyr Trp Leu Arg Gln Arg Gln Ala Pro Ser Ser Asp 50 55 60 Ser His His Glu Phe Leu Ala Leu Trp Asp Ser Ala Lys Gly Thr Ile 65 70 75 80 His Gly Glu Glu Val Glu Gln Glu Lys Ile Ala Val Phe Arg Asp Ala 85 90 95 Ser Arg Phe Ile Leu Asn Leu Thr Ser Val Lys Pro Glu Asp Ser Gly 100 105 110 Ile Tyr Phe Cys Met Ile Val Gly Ser Pro Glu Leu Thr Phe Gly Lys 115 120 125 Gly Thr Gln Leu Ser Val Val Asp Phe Leu Pro Thr Thr Ala Gln Pro 130 135 140 Thr Lys Lys Ser Thr Leu Lys Lys Arg Val Cys Arg Leu Pro Arg Pro 145 150 155 160 Glu Thr Gln Lys Gly Pro Leu Cys Ser Pro Ile Thr Leu Gly Leu Leu 165 170 175 Val Ala Gly Val Leu Val Leu Leu Val Ser Leu Gly Val Ala Ile His 180 185 190 Leu Cys Cys Arg Arg Arg Arg Ala Arg Leu Arg Phe Met Lys Gln Pro 195 200 205 Gln Gly Glu Gly Ile Ser Gly Thr Phe Val Pro Gln Cys Leu His Gly 210 215 220 Tyr Tyr Ser Asn Thr Thr Thr Ser Gln Lys Leu Leu Asn Pro Trp Ile 225 230 235 240 Leu Lys Thr <210> 691 <211> 704 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence (polynucleotide encoding CD8 co-receptor alpha chain) <400> 691 atggctctgc ctgtgacagc tctgctgctg cctctggctc tgcttctgca tgccgctaga 60 cccagccagt tcagagtgtc ccctctggac agaacctgga acctgggcga gacagtggaa 120 ctgaagtgcc aggtgctgct gagcaatcct accagcggct gcagctggct gtttcagcct 180 agaggtgctg ccgcctctcc tacctttctg ctgtacctga gccagaacaa gcccaaggcc 240 gccgaaggac tggacaccca gagattcagc ggcaagagac tgggcgacac cttcgtgctg 300 accctgagcg acttcagaag agagaacgag ggctactact tctgcagcgc cctgagcaac 360 agcatcatgt acttcagcca cttcgtgccc gtgtttctgc ccgccaagcc tacaacaacc 420 cctgctccta gacctcctac accagctcct acaatcgcca gccagcctct gtctctgagg 480 ccagaagctt gtagacctgc tgctggcgga gccgtgcata caagaggact ggatttcgcc 540 tgcgacatct acatctgggc ccctctggct ggaacatgtg gcgtgctgct gctgtccctg 600 gtcatcaccc tgtactgcaa ccaccggaac aggcggagag tgtgcaagtg ccctagacct 660 gtggtcaaga gcggcgacaa gcctagcctg agcgccagat atgt 704 <210> 692 <211> 630 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence (polynucleotide encoding CD8 co-receptor beta chain) <400> 692 atgaggccta gactgtggct gcttctggct gcccagctga cagtgctgca cggcaattct 60 gtcctgcagc agacccctgc ctacatcaag gtgcagacca acaagatggt catgctgagc 120 tgcgaggcca agatcagcct gtccaacatg cggatctact ggctgcggca gagacaggcc 180 cctagctctg atagccacca cgagtttctg gccctgtggg attctgccaa gggcaccatt 240 cacggcgagg aagtggaaca agagaagatc gccgtgttcc gggacgccag cagattcatc 300 ctgaacctga ccagcgtgaa gcccgaggac agcggcatct atttctgcat gatcgtgggc 360 agccccgagc tgacatttgg caagggaaca cagctgagcg tggtggactt cctgcctact 420 acagcccagc ctaccaagaa gtctaccctg aagaaacgcg tgtgcagact gcccaggcct 480 gagacacaaa agggccctct gtgcagccct atcacactgg gattgctggt ggctggcgtt 540 ctggtcctgc tggtgtctct gggagttgcc atccacctgt gctgtagaag aaggcgggcc 600 agactgcggt tcatgaagca gttctacaaa 630 <210> 693 <211> 1398 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence polynucleotide encoding CD8 co-receptor beta chain-self-cleaving peptide-CD8 co-receptor alpha chain) <400> 693 atggctctgc ctgtgacagc tctgctgctg cctctggctc tgcttctgca tgccgctaga 60 cccagccagt tcagagtgtc ccctctggac agaacctgga acctgggcga gacagtggaa 120 ctgaagtgcc aggtgctgct gagcaatcct accagcggct gcagctggct gtttcagcct 180 agaggtgctg ccgcctctcc tacctttctg ctgtacctga gccagaacaa gcccaaggcc 240 gccgaaggac tggacaccca gagattcagc ggcaagagac tgggcgacac cttcgtgctg 300 accctgagcg acttcagaag agagaacgag ggctactact tctgcagcgc cctgagcaac 360 agcatcatgt acttcagcca cttcgtgccc gtgtttctgc ccgccaagcc tacaacaacc 420 cctgctccta gacctcctac accagctcct acaatcgcca gccagcctct gtctctgagg 480 ccagaagctt gtagacctgc tgctggcgga gccgtgcata caagaggact ggatttcgcc 540 tgcgacatct acatctgggc ccctctggct ggaacatgtg gcgtgctgct gctgtccctg 600 gtcatcaccc tgtactgcaa ccaccggaac aggcggagag tgtgcaagtg ccctagacct 660 gtggtcaaga gcggcgacaa gcctagcctg agcgccagat atgttggcag cggagaaggc 720 agaggctccc tgcttacatg cggcgacgtg gaagagaacc ccggacctat gaggcctaga 780 ctgtggctgc ttctggctgc ccagctgaca gtgctgcacg gcaattctgt cctgcagcag 840 acccctgcct acatcaaggt gcagaccaac aagatggtca tgctgagctg cgaggccaag 900 atcagcctgt ccaacatgcg gatctactgg ctgcggcaga gacaggcccc tagctctgat 960 agccaccacg agtttctggc cctgtgggat tctgccaagg gcaccattca cggcgaggaa 1020 gtggaacaag agaagatcgc cgtgttccgg gacgccagca gattcatcct gaacctgacc 1080 agcgtgaagc ccgaggacag cggcatctat ttctgcatga tcgtgggcag ccccgagctg 1140 acatttggca agggaacaca gctgagcgtg gtggacttcc tgcctactac agcccagcct 1200 accaagaagt ctaccctgaa gaaacgcgtg tgcagactgc ccaggcctga gacacaaaag 1260 ggccctctgt gcagccctat cacactggga ttgctggtgg ctggcgttct ggtcctgctg 1320 gtgtctctgg gagttgccat ccacctgtgc tgtagaagaa ggcgggccag actgcggttc 1380 atgaagcagt tctacaaa 1398

Claims (93)

  1. T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR β 쇄 가변(Vβ) 도메인을 포함하는 결합 단백질로서, 펩티드:HLA 복합체에 결합할 수 있고, 상기 펩티드는 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 HLA는 HLA-A*02, 임의로 HLA-A*02:01을 포함하는, 결합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 결합 단백질은 인간 T 세포에 의해 이종 발현될 수 있는, 결합 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간인, 결합 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있는, 결합 단백질.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 HLA-A*02+ 종양 세포의 존재하, 임의로 외인성 IFN-γ의 추가 존재하에 CD137의 상승된 발현을 갖고, 여기서 CD137 발현은 하기와 비교하여 상승된 것인 결합 단백질:
    (i) 참조 인간 T 세포가 종양 세포의 존재하에 있는 경우, 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 인간 T 세포에 의한 CD137 발현; 및/또는
    (ii) 종양 세포가 존재하지 않는 경우 및/또는 펩티드:HLA 복합체를 발현하는 항원 제시 세포가 존재하지 않는 경우 결합 단백질을 발현하는 인간 T 세포에 의한 CD137 발현 - 여기서 펩티드는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 HLA는 임의로 HLA-A*02:01임.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서 펩티드가 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-9 M, 및/또는 적어도 약 10-8 M의 농도로 존재할 때 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질을 발현하는 다수의 인간 T 세포는 10-9 M 펩티드의 존재하에서 다수의 인간 T 세포 중 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%가 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 결합 단백질을 발현하는 다수의 인간 T 세포는 10-8 M 펩티드의 존재하에서 다수의 인간 T 세포 중 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%가 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 T 세포 또는 다수의 인간 T 세포는 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 0.1 ng/mL 이상의 존재하에서 IFN-γ를 생성하고, 여기서 임의로, 인간 T 세포 또는 다수의 인간 T 세포는 서열 번호 1의 아미노산 5-14를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10,000 ng/mL의 존재하에 있는 경우보다 아미노산 서열 KLVVVGAVGV(서열 번호 198)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 1 ng/mL의 존재하에서 더 많은 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대한 log10EC50이 -8.0 미만, 임의로 약 -8.5 이하이고, 추가로 임의로 약 -8.5, 약 -8.6, 약 -8.7, 약 -8.8, 약 -8.9, 약 -9, 약 -9.1, 또는 약 -9.2인, 결합 단백질.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 결합 단백질은 인간 T 세포에 이종성인 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되고;
    (ii) 인간 T 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 둘 다를 포함하고;
    (iii) 서열 번호 198에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하는 종양 세포는 HLA-A*02:01+이고/이거나;
    (iv) 종양 세포는 CFPAC-1 세포를 포함하는,
    결합 단백질.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, CD8과 독립적으로 또는 CD8의 부재하에 펩티드:HLA 복합체에 결합할 수 있는 결합 단백질.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) Vα 도메인은 서열 번호 351, 343, 359, 367, 375, 383, 391, 399, 407, 415, 423, 431, 439, 447, 455, 463, 471, 또는 479 중 어느 하나에 기재된 Vα 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α 및/또는 CDR3α 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 354, 346, 362, 370, 378, 386, 394, 402, 410, 418, 426, 434, 442, 450, 458, 466, 474, 482, 또는 490 중 어느 하나에 기재된 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1β, CDR2β 및/또는 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는,
    결합 단백질.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 다음에 기재된 Vα 및 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α, CDR3α 및 CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질:
    (i) 각각 서열 번호 351 및 354;
    (ii) 각각 서열 번호 343 및 346;
    (iii) 각각 서열 번호 359 및 362;
    (iv) 각각 서열 번호 367 및 370;
    (v) 각각 서열 번호 375 및 378;
    (vi) 각각 서열 번호 383 및 386;
    (vii) 각각 서열 번호 391 및 394;
    (viii) 각각 서열 번호 399 및 402;
    (ix) 각각 서열 번호 407 및 410;
    (x) 각각 서열 번호 415 및 418;
    (xi) 각각 서열 번호 423 및 426;
    (xii) 각각 서열 번호 431 및 434;
    (xiii) 각각 서열 번호 439 및 442;
    (xiv) 각각 서열 번호 447 및 450;
    (xv) 각각 서열 번호 455 및 458;
    (xvi) 각각 서열 번호 463 및 466;
    (xvii) 각각 서열 번호 471 및 474;
    (xviii) 각각 서열 번호 479 및 482; 또는
    (xix) 각각 서열 번호 487 및 490.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 서열 번호 228, 222, 234, 240, 246, 252, 258, 264, 270, 276, 282, 288, 294, 300, 306, 312, 318, 324, 또는 340 중 어느 하나에 기재된 CDR3α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (ii) 서열 번호 225, 219, 231, 237, 243, 249, 255, 261, 267, 273, 279, 285, 291, 297, 303, 309, 315, 321, 또는 327 중 어느 하나에 기재된 CDR3β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (iii) 서열 번호 226, 220, 232, 238, 244, 250, 256, 262, 268, 274, 280, 286, 292, 298, 304, 310, 316, 322, 또는 328 중 어느 하나에 기재된 CDR1α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (iv) 서열 번호 223, 217, 229, 235, 241, 247, 253, 259, 265, 271, 277, 283, 289, 295, 301, 307, 313, 319, 또는 325 중 어느 하나에 기재된 CDR1β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (v) 서열 번호 227, 221, 233, 239, 245, 251, 257, 263, 269, 275, 281, 287, 293, 299, 305, 311, 317, 323, 또는 329 중 어느 하나에 기재된 CDR2α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (vi) 서열 번호 224, 218, 230, 236, 242, 248, 254, 260, 266, 272, 278, 284, 290, 296, 302, 308, 314, 320, 또는 326 중 어느 하나에 기재된 CDR2β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체를 포함하는,
    결합 단백질.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다음에 기재된 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질:
    (i) 각각 서열 번호 226, 227, 228, 223, 224, 및 225;
    (ii) 각각 서열 번호 220, 221, 222, 217, 218, 및 219;
    (iii) 각각 서열 번호 232, 233, 234, 229, 230, 및 231;
    (iv) 각각 서열 번호 238, 239, 240, 235, 236, 및 237;
    (v) 각각 서열 번호 244, 245, 246, 241, 242, 및 243;
    (vi) 각각 서열 번호 250, 251, 252, 247, 248, 및 249;
    (vii) 각각 서열 번호 256, 257, 258, 253, 254, 및 255;
    (viii) 각각 서열 번호 262, 263, 264, 259, 260, 및 261;
    (ix) 각각 서열 번호 268, 269, 270, 265, 266, 및 267;
    (x) 각각 서열 번호 274, 275, 276, 271, 272, 및 273;
    (xi) 각각 서열 번호 280, 281, 282, 277, 278, 및 279;
    (xii) 각각 서열 번호 286, 287, 288, 283, 284, 및 285;
    (xiii) 각각 서열 번호 292, 293, 294, 289, 290, 및 291;
    (xiv) 각각 서열 번호 298, 299, 300, 295, 296, 및 297;
    (xv) 각각 서열 번호 304, 305, 306, 301, 302, 및 303;
    (xvi) 서열 번호 310, 311, 312, 307, 308, 및 309;
    (xvii) 각각 서열 번호 316, 317, 318, 313, 314, 및 315;
    (xviii) 각각 서열 번호 322, 323, 324, 319, 320, 및 321; 또는
    (xix) 각각 서열 번호 328, 329, 330, 325, 326, 및 327.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) Vα 도메인은 서열 번호 351, 343, 359, 367, 375, 383, 391, 399, 407, 415, 423, 431, 439, 447, 455, 463, 471, 또는 479 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/거나;
    (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 354, 346, 362, 370, 378, 386, 394, 402, 410, 418, 426, 434, 442, 450, 458, 466, 474, 482, 또는 490 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진,
    결합 단백질.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Vα 도메인 및 Vβ 도메인은 다음에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질:
    (i) 각각 서열 번호 351 및 354;
    (ii) 각각 서열 번호 343 및 346;
    (iii) 각각 서열 번호 359 및 362;
    (iv) 각각 서열 번호 367 및 370;
    (v) 각각 서열 번호 375 및 378;
    (vi) 각각 서열 번호 383 및 386;
    (vii) 각각 서열 번호 391 및 394;
    (viii) 각각 서열 번호 399 및 402;
    (ix) 각각 서열 번호 407 및 410;
    (x) 각각 서열 번호 415 및 418;
    (xi) 각각 서열 번호 423 및 426;
    (xii) 각각 서열 번호 431 및 434;
    (xiii) 각각 서열 번호 439 및 442;
    (xiv) 각각 서열 번호 447 및 450;
    (xv) 각각 서열 번호 455 및 458;
    (xvi) 각각 서열 번호 463 및 466;
    (xvii) 각각 서열 번호 471 및 474;
    (xviii) 각각 서열 번호 479 및 482; 또는
    (xix) 각각 서열 번호 487 및 490.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, TCR α 쇄 불변 도메인(Cα) 및/또는 TCR β 쇄 불변 도메인(Cβ)을 추가로 포함하는 결합 단백질.
  20. 제19항에 있어서, Cα는 서열 번호 85 또는 86에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, Cβ는 서열 번호 87-99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, TCR α 쇄 및 TCR β 쇄를 포함하고, 여기서 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄는 다음에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질:
    (i) 각각 서열 번호 350 및 353;
    (ii) 각각 서열 번호 342 및 345;
    (iii) 각각 서열 번호 358 및 361;
    (iv) 각각 서열 번호 366 및 369;
    (v) 각각 서열 번호 374 및 377;
    (vi) 각각 서열 번호 382 및 385;
    (vii) 각각 서열 번호 390 및 393;
    (viii) 각각 서열 번호 398 및 401;
    (ix) 각각 서열 번호 406 및 409;
    (x) 각각 서열 번호 414 및 417;
    (xi) 각각 서열 번호 422 및 425;
    (xii) 각각 서열 번호 430 및 433;
    (xiii) 각각 서열 번호 438 및 441;
    (xiv) 각각 서열 번호 446 및 449;
    (xv) 각각 서열 번호 454 및 457;
    (xvi) 각각 서열 번호 462 및 465;
    (xvii) 각각 서열 번호 470 및 473;
    (xviii) 각각 서열 번호 478 및 481; 또는
    (xix) 각각 서열 번호 486 및 489.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, TCR, 단일쇄 TCR(scTCR), 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 결합 단백질.
  24. 제23항에 있어서, TCR을 포함하는 결합 단백질.
  25. 제23항에 있어서, scTCR을 포함하는 결합 단백질.
  26. 제23항에 있어서, CAR을 포함하는 결합 단백질.
  27. T 세포 수용체(TCR) α 쇄 가변(Vα) 도메인 및 TCR β 쇄 가변(Vβ) 도메인을 포함하는 결합 단백질로서, 다음 중 어느 하나 이상에 결합할 수 있고:
    (i) 펩티드가 아미노산 서열 VVVGAVGVGK(서열 번호 2)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드:HLA 복합체;
    (ii) 펩티드가 아미노산 서열 VVGAVGVGK(서열 번호 3)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드:HLA 복합체;
    (iii) 펩티드가 아미노산 서열 VVGADGVGK(서열 번호 4)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드:HLA 복합체; 또는
    (iv) 펩티드가 아미노산 서열 VVVGADGVGK(서열 번호 5)를 포함하거나 이로 이루어진 펩티드:HLA 복합체,
    여기서 Vα 도메인 및/또는 Vβ 도메인은 각각 독립적으로 인간, 인간화 또는 키메라이고, 바람직하게는 각각 인간이고,
    결합 단백질은 인간 T 세포에 의해 이종 발현될 수 있는,
    결합 단백질.
  28. 제27항에 있어서, HLA는 HLA-A*11, 임의로 HLA-A*11:01을 포함하는, 결합 단백질.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 이의 세포 상에서 서열 번호 2-5 중 어느 하나 이상에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드를 발현하거나 나타내는 HLA-A*11+ 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있고, 여기서 임의로, 발현된 결합 단백질은 인간 T 세포에 이종인 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는, 결합 단백질.
  30. 제29항에 있어서, 종양 세포는 Panc-1 세포, AsPc-1 세포, CFPAC-1 세포, Capan-2 세포, THP-1 세포, GA-10.4 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 결합 단백질.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 다음의 존재하에서 상승된 CD137 발현을 나타내고:
    (i) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드;
    (ii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드;
    (iii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드;
    (iv) 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드;
    (v) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 및 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는
    (vi) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 및 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드,
    여기서 CD137 발현은 참조 인간 T 세포가 펩티드의 존재하에 있는 경우 결합 단백질을 발현하지 않는 참조 인간 T 세포에 의한 CD137 발현, 및/또는 서열 번호 2 또는 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에 있는 경우 결합 단백질을 발현하는 인간 T 세포에 의한 CD137 발현에 비해 상승되고,
    (i)-(vi) 중 어느 하나의 펩티드는 인간 T 세포의 존재하에서 종양 세포에 의해 임의로 발현되는,
    결합 단백질.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 서열 번호 2 또는 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대한 log10EC50이 -6.5 미만, 임의로 약 -7.0, 약 -7.5 또는 약 -8.0 또는 -8.0 미만, 임의로 약 -8.0, 약 -8.1, 약 -8.2, 약 -8.3, 약 -8.4, 약 -8.5; 및/또는
    (ii) 서열 번호 4 또는 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드에 대한 log10EC50이 -7.0 미만 또는 -8.0 미만, 임의로 약 -7.5, 약 -7.6, 약 -7.7, 약 -7.8, 약 -8.0, 약 -8.1, 약 -8.2, 약 -8.3, 약 -8.4, 약 -8.5, 약 -8.6, 약 -8.7, 약 -8.8, 또는 약 -8.9인,
    결합 단백질.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는
    (i) 서열 번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는
    (ii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는
    (iii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드; 및/또는
    (v) 서열 번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서,
    펩티드가 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-9 M, 및/또는 적어도 약 10-8 M 농도로 존재할 때 IFN-γ를 생성하는,
    결합 단백질.
  34. 제33항에 있어서, 결합 단백질을 발현하는 다수의 인간 T 세포는 10-8 M 펩티드, 10-7 M 펩티드, 또는 10-6 M 펩티드의 존재하에서 다수의 인간 T 세포 중 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%가 IFN-γ를 생성하는, 결합 단백질.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 결합 단백질을 발현하는 다수의 인간 T 세포는,
    (i) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10 ng/mL의 존재하에서 다수의 인간 T 세포의 적어도 약 10% , 15%, 20%, 또는 25%가 IFN-γ를 생성하고;
    (ii) 서열 번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 100 ng/mL의 존재하에서 다수의 인간 T 세포의 적어도 약 25%가 IFN-γ를 생성하고;
    (iii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 10 ng/mL의 존재하에서 다수의 인간 T 세포의 적어도 약 10% , 15%, 20%, 또는 25%가 IFN-γ를 생성하고/거나;
    (iii) 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드 100 ng/mL의 존재하에서 다수의 인간 T 세포의 적어도 약 50% 또는 적어도 약 75%가 IFN-γ를 생성하는,
    결합 단백질.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 결합 단백질이 인간 T 세포에 의해 발현되는 경우, 인간 T 세포는 서열 번호 1의 아미노산 7-16 또는 8-16을 포함하거나 이로 이루어진 펩티드의 존재하에서 IFN-γ를 실질적으로 생성하지 않는, 결합 단백질.
  37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) Vα 도메인은 서열 번호 76, 62, 64, 68, 70, 72, 74, 78, 80, 82, 84, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 또는 612 중 어느 하나에 기재된 Vα 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α 및/또는 CDR3α 아미노산 서열을 포함하고/거나;
    (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 75, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 77, 79, 81, 83, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 또는 611 중 어느 하나에 기재된 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1β, CDR2β 및/또는 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는,
    결합 단백질.
  38. 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 다음에 기재된 Vα 및 Vβ 아미노산 서열에 따른 CDR1α, CDR2α, CDR3α 및 CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질:
    (i) 각각 서열 번호 76 및 75;
    (ii) 각각 서열 번호 62 및 61;
    (iii) 각각 서열 번호 64 및 63;
    (iv) 각각 서열 번호 66 및 65;
    (v) 각각 서열 번호 68 및 67;
    (vi) 각각 서열 번호 70 및 69;
    (vii) 각각 서열 번호 72 및 71;
    (viii) 각각 서열 번호 74 및 73;
    (ix) 각각 서열 번호 78 및 77;
    (x) 각각 서열 번호 80 및 79;
    (xi) 각각 서열 번호 82 및 81;
    (xii) 각각 서열 번호 84 및 83;
    (xiii) 각각 서열 번호 522 및 521;
    (xiv) 각각 서열 번호 532 및 531;
    (xv) 각각 서열 번호 542 및 541;
    (xvi) 각각 서열 번호 552 및 551;
    (xvii) 각각 서열 번호 562 및 561;
    (xviii) 각각 서열 번호 572 및 571;
    (xix) 각각 서열 번호 582 및 581;
    (xx) 각각 서열 번호 592 및 591;
    (xxi) 각각 서열 번호602 및 601;
    (xxii) 각각 서열 번호 612 및 611;
    (xxiii) 각각 서열 번호 502 및 501; 또는
    (xxiv) 각각 서열 번호 512 및 511.
  39. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 다음을 포함하는 결합 단백질:
    (i) 서열 번호 660, 27, 10, 618, 12, 624, 14, 15, 630, 19, 17, 636, 21, 642, 23, 648, 25, 654, 29, 666, 31, 672, 33, 678, 35, 684, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 또는 605 중 어느 하나에 기재된 CDR3α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (ii) 서열 번호 659, 26, 9, 617, 11, 623, 13, 629, 18, 16, 635, 20, 641, 22, 647, 24, 653, 26, 659, 28, 665, 30, 671, 32, 677, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 또는 608 중 어느 하나에 기재된 CDR3β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (iii) 서열 번호 656, 614, 620, 626, 632, 638, 644, 650, 656, 662, 668, 674, 680, 493, 503, 513, 523, 533, 543, 553, 563, 573, 583, 593, 603 중 어느 하나에 기재된 CDR1α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (iv) 서열 번호 655, 613, 619, 625, 631, 637, 643, 649, 661, 667, 673, 679, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 또는 606 중 어느 하나에 기재된 CDR1β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (v) 서열 번호 658, 616, 622, 628, 634, 640, 646, 652, 664, 670, 676, 682, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 또는 604 중 어느 하나에 기재된 CDR2α 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체; 및/또는
    (vi) 서열 번호 657, 615, 621, 627, 633, 639, 645, 651, 657, 663, 669, 675, 681, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 587, 597, 또는 607 중 어느 하나에 기재된 CDR2β 아미노산 서열, 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 변이체.
  40. 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 다음에 기재된 CDR1α, CDR2α, CDR3α, CDR1β, CDR2β, 및 CDR3β 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질:
    (i) 각각 서열 번호 656, 658, 660 또는 27, 655, 657, 및 659 또는 26;
    (ii) 각각 서열 번호 614, 616, 618 또는 10, 613, 615, 및 617 또는 9;
    (iii) 각각 서열 번호 620, 622, 624 또는 12, 619, 621, 및 629 또는 13;
    (iv) 각각 서열 번호 626, 628, 630 또는 14 또는 15, 625, 627, 및 629 또는 13;
    (v) 각각 서열 번호 632, 634, 636 또는 17 또는 19, 631, 633, 및 635 또는 18 또는 16;
    (vi) 각각 서열 번호 638, 640, 642 또는 21 또는 17, 637, 639, 및 641 또는 20 또는 16;
    (vii) 각각 서열 번호 644, 646, 648 또는 23, 643, 645, 및 647 또는 22;
    (viii) 각각 서열 번호 650, 652, 654 또는 25, 649, 651, 및 653 또는 24;
    (ix) 각각 서열 번호 662, 664, 666 또는 29, 661, 663, 및 665 또는 28;
    (x) 각각 서열 번호 668, 670, 672 또는 31, 667, 669, 및 671 또는 30;
    (xi) 각각 서열 번호 674, 676, 678 또는 33, 673, 675, 및 677 또는 32;
    (xii) 각각 서열 번호 680, 682, 684 또는 35, 679, 681, 및 683 또는 34;
    (xii) 각각 서열 번호 493-498;
    (xiv) 각각 서열 번호 503-508;
    (xv) 각각 서열 번호 513-518;
    (xvi) 각각 서열 번호 523-528;
    (xvii) 각각 서열 번호 533-538;
    (xviii) 각각 서열 번호 543-548;
    (xix) 각각 서열 번호 553-558;
    (xx) 각각 서열 번호 563-568;
    (xxi) 각각 서열 번호 573-578;
    (xxii) 각각 서열 번호 583-588;
    (xxiii) 각각 서열 번호 593-598; 또는
    (xxiv) 각각 서열 번호 603-608.
  41. 제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) Vα 도메인은 서열 번호 76, 62, 64, 68, 70, 72, 74, 78, 80, 82, 84, 502, 512, 522, 532, 542, 552, 562, 572, 582, 592, 602, 또는 612 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고/거나;
    (ii) Vβ 도메인은 서열 번호 75, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 77, 79, 81, 83, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 또는 611 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진,
    결합 단백질.
  42. 제27항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Vα 도메인 및 Vβ 도메인은 다음에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질:
    (i) 각각 서열 번호 76 및 75;
    (ii) 각각 서열 번호 62 및 61;
    (iii) 각각 서열 번호 64 및 63;
    (iv) 각각 서열 번호 66 및 65;
    (v) 각각 서열 번호 68 및 67;
    (vi) 각각 서열 번호 70 및 69;
    (vii) 각각 서열 번호 72 및 71;
    (viii) 각각 서열 번호 74 및 73;
    (ix) 각각 서열 번호 78 및 77;
    (x) 각각 서열 번호 80 및 79;
    (xi) 각각 서열 번호 82 및 81;
    (xii) 각각 서열 번호 84 및 83;
    (xiii) 각각 서열 번호 522 및 521;
    (xiv) 각각 서열 번호 532 및 531;
    (xv) 각각 서열 번호 542 및 541;
    (xvi) 각각 서열 번호 552 및 551;
    (xvii) 각각 서열 번호 562 및 561;
    (xviii) 각각 서열 번호 572 및 571;
    (xix) 각각 서열 번호 582 및 581;
    (xx) 각각 서열 번호 592 및 591;
    (xxi) 각각 서열 번호602 및 601;
    (xxii) 각각 서열 번호 612 및 611;
    (xxiii) 각각 서열 번호 502 및 501;
    (xxiv) 각각 서열 번호 512 및 511.
  43. 제27항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, TCR α 쇄 불변 도메인(Cα) 및/또는 TCR β 쇄 불변 도메인(Cβ)을 추가로 포함하는 결합 단백질.
  44. 제43항에 있어서, Cα는 서열 번호 85 또는 86에 기재된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, Cβ는 서열 번호 87-99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질.
  46. 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, TCR α 쇄 및 TCR β 쇄를 포함하고, 여기서 TCR α 쇄 및 TCR β 쇄는 다음에 기재된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 결합 단백질:
    (i) 각각 서열 번호 115 및 114;
    (ii) 각각 서열 번호 101 및 100;
    (iii) 각각 서열 번호 103 및 102;
    (iv) 각각 서열 번호 105 및 104;
    (v) 각각 서열 번호 107 및 106;
    (vi) 각각 서열 번호 109 및 108;
    (vii) 각각 서열 번호 111 및 110;
    (viii) 각각 서열 번호 113 및 112;
    (ix) 각각 서열 번호 117 및 116;
    (x) 각각 서열 번호 119 및 118;
    (xi) 각각 서열 번호 121 및 120; 또는
    (xii) 각각 서열 번호 123 및 122.
  47. 제27항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, TCR, 단일쇄 TCR(scTCR), 또는 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 결합 단백질.
  48. 제47항에 있어서, TCR을 포함하는 결합 단백질.
  49. 제47항에 있어서, scTCR을 포함하는 결합 단백질.
  50. 제47항에 있어서, CAR을 포함하는 결합 단백질.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
  52. 제51항에 있어서, 서열 번호 349, 352, 355, 341, 344, 347, 357, 360, 363, 364, 368, 371, 373, 376, 379, 381, 384, 387, 389, 392, 396, 397, 400, 403, 405, 408, 411, 413, 416, 419, 421, 424, 427, 429, 432, 435, 437, 440, 443, 445, 448, 451, 453, 456, 459, 461, 464, 467, 469, 472, 475, 477, 480, 483, 485, 488, 491, 139, 163, 138, 162, 193, 125, 149, 124, 148, 186, 127, 151, 126, 150, 187, 129, 153, 128, 152, 188, 131, 155, 130, 154, 189, 133, 157, 132, 156, 190, 135, 159, 134, 158, 191, 137, 161, 136, 160, 192, 141, 162, 140, 164, 194, 143, 167, 142, 166, 195, 145, 169, 144, 168, 196, 147, 171, 146, 170, 197, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 또는 609 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 이들의 임의의 조합과 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드.
  53. 서열 번호 356, 348, 364, 372, 380, 388, 396, 404, 412, 420, 428, 436, 444, 452, 460, 468, 476, 484, 492, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 또는 610 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
  54. 제53항에 있어서, 서열 번호 355, 347, 363, 371, 379, 387, 395, 403, 411, 419, 427, 435, 443, 451, 459, 467, 475, 483, 491, 186-197, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 또는 609 중 어느 하나에 기재된 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 75% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 α 쇄가거나 이를 포함하는 폴리뉴클레오티드;
    (ii) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 β 쇄가거나 이를 포함하는 폴리뉴클레오티드; 또는
    (iii) (i)의 폴리뉴클레오티드 및 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는,
    폴리뉴클레오티드.
  56. 제55항에 있어서,
    (a) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드;
    (b) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및
    (c) (a)의 폴리뉴클레오티드와 (b)의 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는,
    폴리뉴클레오티드.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 자가-절단 펩티드를 코딩하고 하기 사이에 배치되는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드:
    (1) 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및/또는
    (2) 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 프레임내에서 작동가능하게 연결된 다음을 포함하고:
    (i) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnBP);
    (ii) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnBP);
    (iii) (pnBP)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnCD8β);
    (iv) (pnBP)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnCD8α);
    (v) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnBP)-(pnSCP2)-(pnCD8β); 또는
    (vi) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnBP)-(pnSCP2)-(pnCD8α),
    여기서, pnCD8α는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고,
    pnCD8β는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며,
    pnBP는 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고,
    pnSCP1 및 pnSCP2는 각각 독립적으로 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 폴리뉴클레오티드 및/또는 코딩된 자가-절단 펩티드는 임의로 동일하거나 상이한,
    폴리뉴클레오티드.
  59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 코딩된 결합 단백질은 TCRα 쇄 및 TCRβ 쇄를 포함하고, 폴리뉴클레오티드는 TCRα 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드와 TCRβ 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 배치된 자가-절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 폴리뉴클레오티드.
  60. 제59항에 있어서, 프레임내에서 작동가능하게 연결된 다음을 포함하고:
    (i) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnTCRβ)-(pnSCP3)-(pnTCRα);
    (ii) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnTCRβ)-(pnSCP3)-(pnTCRα);
    (iii) (pnCD8α)-(pnSCP1)-(pnCD8β)-(pnSCP2)-(pnTCRα)-(pnSCP3)-(pnTCRβ);
    (iv) (pnCD8β)-(pnSCP1)-(pnCD8α)-(pnSCP2)-(pnTCRα)-(pnSCP3)-(pnTCRβ);
    (v) (pnTCRβ)-(pnSCP1)-(pnTCRα)-(pnSCP2)-(pnCD8α)-(pnSCP3)-(pnCD8β);
    (vi) (pnTCRβ)-(pnSCP1)-(pnTCRα)-(pnSCP2)-(pnCD8β)-(pnSCP3)-(pnCD8α);
    (vii) (pnTCRα)-(pnSCP1)-(pnTCRβ)-(pnSCP2)-(pnCD8α)-(pnSCP3)-(pnCD8β);
    (viii) (pnTCRα)-(pnSCP1)-(pnTCRβ)-(pnSCP2)-(pnCD8β)-(pnSCP3)-(pnCD8α),
    여기서, pnCD8α는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고,
    pnCD8β는 CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며,
    pnTCRα는 TCR α 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고,
    pnTCRβ는 TCR β 쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이며,
    pnSCP1, pnSCP2, 및 pnSCP3은 각각 독립적으로 자가 절단 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드이고, 여기서 폴리뉴클레오티드 및/또는 코딩된 자가 절단 펩티드는 임의로 동일하거나 상이한,
    폴리뉴클레오티드.
  61. 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드 서열이거나 이를 포함하고, 여기서 임의로, 숙주 세포는 인간 면역계 세포이고, 추가로 임의로는 T 세포인, 폴리뉴클레오티드.
  62. 발현 조절 서열에 작동가능하게 연결된 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터.
  63. 제62항에 있어서, 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 전달할 수 있는 발현 벡터.
  64. 제63항에 있어서, 숙주 세포는 조혈 전구 세포 또는 인간 면역계 세포인, 발현 벡터.
  65. 제64항에 있어서, 인간 면역계 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 자연 살해 세포, 자연 살해 세포 T 세포, 대식세포, 단핵구, 수지상 세포, 또는 이들의 임의의 조합인, 발현 벡터.
  66. 제65항에 있어서, T 세포는 나이브 T 세포, 중심 기억 T 세포, 이펙터 기억 T 세포, 또는 이들의 임의의 조합인, 발현 벡터.
  67. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 벡터인 발현 벡터.
  68. 제67항에 있어서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터 또는 γ-레트로바이러스 벡터인, 발현 벡터.
  69. 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드 및/또는 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터를 포함하고/하거나 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 발현하도록 변형된 숙주 세포.
  70. 제69항에 있어서, 조혈 전구 세포 및/또는 인간 면역 세포를 포함하는 변형된 숙주 세포.
  71. 제70항에 있어서, 면역 세포는 T 세포, NK 세포, NK-T 세포, 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 변형된 숙주 세포.
  72. 제71항에 있어서, 면역 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4-CD8- 이중 음성 T 세포, γδ T 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고,
    여기서, 임의로, 면역 세포는 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포를 포함하고, 추가로 임의로, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 둘 모두는 (i) CD8 공수용체 α 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 α 쇄가거나 이를 포함함); (ii) CD8 공수용체 β 쇄의 세포외 부분을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드(여기서, 임의로, 코딩된 폴리펩티드는 CD8 공수용체 β 쇄가거나 이를 포함함); 또는 (iii) (i)의 폴리뉴클레오티드 및 (ii)의 폴리뉴클레오티드를 포함하는,
    변형된 숙주 세포.
  73. 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 세포는 PD-1 유전자의 염색체 유전자 녹아웃; LAG3 유전자; TIM3 유전자; CTLA4 유전자; HLA 성분 유전자; TIGIT 유전자; TCR 구성요소 유전자, FasL 유전자, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 변형된 숙주 세포.
  74. 제73항에 있어서, 염색체 유전자 녹아웃은 α1 마크로글로불린 유전자, α2 마크로글로불린 유전자, α3 마크로글로불린 유전자, β1 마이크로글로불린 유전자 또는 β2 마이크로글로불린 유전자로부터 선택된 HLA 성분 유전자의 녹아웃을 포함하는, 변형된 숙주 세포.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 염색체 유전자 녹아웃은 TCR α 가변 영역 유전자, TCR β 가변 영역 유전자, TCR 불변 영역 유전자, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 TCR 성분 유전자의 녹아웃을 포함하는, 변형된 숙주 세포.
  76. 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항에 따른 변형된 숙주 세포 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 약 1:1 비율로 (ii) 적어도 약 30% 변형된 CD8+ T 세포를 포함하는 조성물과 조합된, 적어도 약 30% 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물 용량.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 나이브 T 세포를 실질적으로 함유하지 않는 조성물.
  79. 서열 번호 198-201 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 면역원성 폴리펩티드.
  80. (i) 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질;
    (ii) 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드;
    (iii) 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터;
    (iv) 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 변형된 숙주 세포; 및/또는
    (v) 제79항의 면역원성 폴리펩티드,
    및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  81. (i) 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질;
    (ii) 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드;
    (iii) 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터;
    (iv) 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 숙주 세포로서, 임의로 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 또는 둘 다를 포함하고, 임의로 대상에 대한 자가, 동종이계, 또는 동계인 숙주 세포;
    (v) 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물; 및/또는
    (vi) 제79항의 면역원성 폴리펩티드
    의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는,
    대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  82. 제81항에 있어서, 질환 또는 장애는 암을 포함하고, 여기서 암은 임의로 고형암 또는 혈액 악성 종양인, 방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌장관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 임의로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(임의로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종으로부터 선택되는, 방법.
  84. 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 대상에게 비경구적으로 또는 정맥내로 투여되는, 방법.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, (i)-(vi) 중 어느 하나 이상의 복수 용량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 복수 용량은 약 2 내지 약 4주의 투여 간격으로 투여되는, 방법.
  87. 제81항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 변형된 숙주 세포를 포함하고, 대상에게 변형된 숙주 세포를 약 104 세포/kg 내지 약 1011 세포/kg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  88. 제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 대상이 HLA-A*02:01을 발현하는 경우, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물; 및/또는
    (ii) 대상이 HLA-A*11:01을 발현하는 경우, 제27항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 결합 단백질을 코딩하는 이종 폴리뉴클레오티드를 포함하는 변형된 CD8+ 및/또는 변형된 CD4+ T 세포를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고,
    여기서 (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물이 모두 투여되는 경우, (i)의 조성물 및 (ii)의 조성물은 동일한 조성물에 포함되거나 별도의 조성물로서 투여되는,
    방법.
  89. 제81항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 대상에게 사이토카인을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 사이토카인은 IL-2, IL-15, 또는 IL-21을 포함하는, 방법.
  91. 제81항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 면역 관문 억제제 및/또는 자극성 면역 관문제의 작용제를 받은 적이 있거나 받고 있는, 방법.
  92. 대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질, 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터, 임의로, 숙주 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 둘 다를 포함하는 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 변형된 숙주 세포, 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물; 및/또는 제79항의 면역원성 폴리펩티드로서, 여기서 임의로, 질환 또는 장애는 암을 포함하고, 추가로 임의로, 암은 고형암 또는 혈액 악성 종양이고, 임의로 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 선택적으로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(임의로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종으로부터 선택되는,
    결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 변형된 숙주 세포, 조성물; 및/또는 면역원성 폴리펩티드.
  93. 대상에서 KRAS G12D 돌연변이 또는 KRAS G12V 또는 NRAS G12D 돌연변이 또는 NRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12V 돌연변이 또는 HRAS G12D 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 의약의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 결합 단백질, 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항의 발현 벡터, 임의로, 숙주 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 또는 둘 다를 포함하는 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항의 변형된 숙주 세포, 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항의 조성물; 및/또는 제79항의 면역원성 폴리펩티드로서, 임의로 질환 또는 장애는 암을 포함하고, 추가로 임의로 암은 고형암 또는 혈액 악성 종양이고, 임의로, 질환 또는 장애는 췌장암 또는 암종, 임의로 췌장관 선암종(PDAC); 결장직장암 또는 암종; 폐암, 임의로 비-소세포 폐암종; 담도암; 자궁내막암 또는 암종; 자궁경부암; 난소암; 방광암; 간암; 골수성 백혈병, 임의로 급성 골수성 백혈병과 같은 골수성 백혈병; 골수이형성 증후군; 비호지킨 림프종과 같은 림프종; 만성 골수단구성 백혈병; 급성 림프구성 백혈병(ALL); 요로암; 소장암; 유방암 또는 암종; 흑색종(선택적으로 피부 흑색종, 항문 흑색종 또는 점막 흑색종); 신경교종; 잘 분화되지 않은 갑상선 암종; 신경모세포종; 조직구 및 수지상 세포 신생물; 제1형 신경섬유종증; 횡문근육종; 연조직 육종; 방광암종; 육종; 교모세포종; 편평세포 폐암종; 역형성 성상세포종; 만성 골수성 백혈병; 미만성 거대 B 세포 림프종; 이중 적중 림프종; 두경부 암종; 두경부 편평세포 암종; 간세포 암종; 악성 말초 신경초 종양; 외투 세포 림프종; 분류 불가 골수이형성/골수증식성 신생물; 말초 T 세포 림프종; 전립선 암종; 과잉 모세포-2를 동반한 불응성 빈혈; 신세포 암종; 횡문근 종양; 신경초종; 이차 AML; 소세포 폐암종; 치료 관련 AML; 흉선 암종; 갑상선 여포암종; 악성 갑상선 신생물; 갑상선 암종; 갑상선 선암종; 요로상피암종; 또는 갑상선 유두암종으로부터 선택되는,
    결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터, 변형된 숙주 세포, 조성물; 및/또는 면역원성 폴리펩티드.
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