TW202330038A - 用於治療癌症之ｂ７－ｈ４抗體－藥物結合物 - Google Patents

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Abstract

提供使用抗B7-H4抗體及包括抗B7-H4抗體-藥物結合物在內之抗體-藥物結合物來抑制細胞(諸如表現B7-H4之細胞)增殖的方法，以及用於治療例如B7-H4相關實體腫瘤及乳癌(例如，局部晚期或轉移性乳癌)之癌症的方法。

Description

用於治療癌症之B7-H4抗體-藥物結合物
本發明係關於基於抗體之癌症治療劑的領域。詳言之，本發明係關於B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)，及其用於治療癌症之用途，該癌症諸如實體腫瘤，例如局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如，卵巢癌、肺癌、腺樣囊性癌、膽管癌及子宮內膜癌)，及乳癌(例如，局部晚期或轉移性乳癌)。
B7-H4係免疫檢查點配位體B7家族之成員，其在多種實體腫瘤、尤其乳房及卵巢腫瘤中之表現升高(Leong等人，2015, Mol Pharm 12, 1717-1729)。與B7-H1/PD-L1類似，B7-H4已顯示負向調節T細胞功能且表現B7-H4之腫瘤細胞的靶向殺死可緩解此抑制信號(Dangaj等人，2013, Cancer Res 73, 4820-4829；Prasad等人，2003, Immunity 18, 863-873；Sica等人，2003, Immunity 18, 849-861；Zang等人，2003, Proc Natl Acad Sci U S A 100, 10388-10392)。
B7-H4 (亦稱為B7X；B7H4；B7S1；B7h.5；VCTN1；PRO1291；GenBank寄存編號Q7Z7D3)為免疫調節分子，其與其他B7家族成員(包括PD-L1)共享同源性。人類B7-H4由 VTCN1編碼。其為I型跨膜蛋白，包含IgV及IgC胞外域兩者。雖然健康組織中之B7-H4表現在蛋白質層面上相對有限，但B7-H4在數種實體腫瘤中表現，諸如乳房、卵巢及子宮內膜之婦科癌。腫瘤中之B7-H4表現往往與不良預後相關。B7-H4之受體未知，但咸信在T細胞上表現。咸信B7-H4直接抑制T細胞活性。
癌症仍為對人類健康最致命之威脅之一。在美國，癌症每年影響近130萬新患者，係僅次於心臟病之第二大死因，約佔死亡之四分之一。另據預測，癌症可能會在5年內超過心血管疾病成為第一大死因。實體腫瘤為造成彼等死亡之大部分原因。儘管某些癌症之醫學治療取得了重大進展，但在過去20年中，所有癌症之總體5年存活率僅提高了約10%。癌症或惡性腫瘤以不受控方式迅速轉移及生長，使得及時偵測及治療極為困難。
肺癌仍為美國癌症死亡之主要原因，2017年估計有超過155,000例死亡。針對患有早期疾病之患者之治癒性治療包括手術、化學療法、輻射療法或組合模式方法。然而，大多數患者經診斷患有晚期疾病，這通常係無法治癒的。非小細胞肺癌(NSCLC)佔所有肺癌之高達80%。在NSCLC之亞型內，鱗狀細胞癌(SCC/NSCLC)佔NSCLC之大約30%。用於SCC/NSCLC之轉移性背景中的全身性療法顯示出有限益處，主要目的係儘可能延長存活且維持生活品質，同時使歸因於治療之副作用減至最少。腫瘤不表現高水準之PD-L1的SCC/NSCLC患者之一線治療包括不含培美曲塞(pemetrexed)、抗VEGF抗體或抗EGFR抗體奈昔妥珠單抗(necitumumab)與吉西他濱(gemcitabine)及順鉑的組合之基於鉑之化學療法雙藥。具有至少50%腫瘤細胞PD-L1染色之患者接受使用抗PD-1抑制劑派姆單抗(pembrolizumab)之一線治療。在初始組合化學療法方案中具有進展之患者可接受抗PD-1或PD-L1抗體，且對於接受PD-1/L1抑制劑後疾病具有進展之患者考慮組合化學療法。迫切需要可為SCC/NSCLC患者提供有意義之益處之新的治療類別。
乳癌根據三種蛋白質表現標記物進行分類：雌激素受體(ER)、助孕酮受體(PgR)及生長因子受體HER2/neu過表現。激素療法(包括他莫昔芬(tamoxifen)及芳香酶抑制劑)可有效治療表現激素受體ER及PgR之腫瘤。HER2定向療法可用於表現HER2/neu之腫瘤；此等腫瘤為目前唯一有資格接受單株抗體療法之乳癌類別。對於此等患者，未結合抗體(諸如Herceptin或Perjeta)一般與化學療法組合使用。
卵巢癌係根據初始細胞類型進行分類。卵巢上皮癌為最常見之卵巢癌類型，佔卵巢癌之大約90%。其包括漿液性、子宮內膜樣及透明細胞腫瘤。不太常見之卵巢上皮腫瘤為黏液性及惡性布倫納腫瘤(Brenner tumor)。上皮卵巢癌由上皮細胞發展而來，上皮細胞係覆蓋卵巢之一層細胞。不良分化之上皮卵巢癌係定義為高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)且其包括輸卵管及原發性腹膜上皮漿液性腫瘤。HGSOC藉由細胞毒性療法進行治療，包括鉑化學療法方案及紫杉烷類。諸如PARP抑制劑之靶向劑用於治療及維持背景中。免疫療法為當前卵巢癌研究之一個課題。在一些情況下，抗體貝伐珠單抗(bevacizumab)雖然仍為一個積極研究之課題，但與化學療法一起用於治療晚期癌症。復發性鉑抗性及難治性HGSOC係一個高度未滿足之醫療需求領域。
膽管癌(Cholangiocarcinoma/bile duct cancer)係一種在膽管中形成惡性(癌)細胞之疾病。膽管癌可為肝內或肝外的。膽管癌之風險因素包括原發性硬化性膽管炎、潰瘍性結腸炎、肝硬化、C型肝炎、B型肝炎、某些肝吸蟲感染及一些先天性肝臟畸形。膽管癌在診斷時通常無法治癒。
子宮內膜癌係起源於子宮內膜之癌症。其係具有侵襲或擴散至身體其他部位之能力的細胞之異常生長結果。子宮內膜癌與肥胖、過量雌激素暴露、高血壓及糖尿病有關。其係僅影響女性之癌症中的第三大常見死亡原因，僅次於卵巢癌及子宮頸癌。
輸卵管癌(Fallopian tube cancer/tubal cancer)在連接卵巢及子宮之輸卵管中發展。與癌症實際上起源於輸卵管相比，癌症自身體其他部位(諸如卵巢或子宮內膜)擴散或轉移更為常見。迄今為止，關於導致輸卵管癌之原因知之甚少，但懷疑遺傳學發揮了作用。
腹膜癌亦稱為漿液性表面乳頭狀癌、原發性腹膜癌、卵巢外漿液性癌、原發性漿液性乳頭狀癌及沙癌(psammomacarcinoma)。其在腹膜中發展，腹膜係內襯腹部之組織薄層，由上皮細胞構成。腹膜癌之病因尚不清楚。腹膜癌在早期很難偵測到。與漿液性卵巢癌相比，原發性腹膜癌之中值存活期通常短2-6個月。
膽囊癌係在膽囊中開始之細胞異常生長。若診斷得足夠早，則其可藉由移除膽囊、部分肝臟及相關淋巴結來治療。通常，其係在出現諸如腹痛、黃疸及嘔吐之症狀後發現，此時它已擴散至其他器官，諸如肝臟。若在症狀開始出現後發現癌症，則恢復前景很差，5年存活率接近3%。
顯然，顯著需要對於實體腫瘤、尤其局部晚期或轉移性實體腫瘤以及乳癌、尤其晚期乳癌之有效治療。本發明藉由提供高度特異性及有效抗B7-H4抗體-藥物結合物來滿足實體腫瘤之改良治療需要，諸如局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌)及乳癌。本發明亦藉由提供高度特異性及有效抗B7-H4抗體-藥物結合物來滿足實體腫瘤之改良治療需要，諸如局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如腹膜癌、輸卵管癌、膽囊癌)。
本文所引用之所有參考文獻(包括專利申請案、專利公開案及科學文獻)均以引用之方式整體併入本文中，就如同每個個別參考文獻特定地且個別地經指示以引用之方式併入一般。
本文提供治療患有或有風險患有B7-H4相關癌症之個體的方法，該等方法包括向該個體投與治療有效劑量之B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)，其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀(auristatin) E)結合之人類抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體包括包含SEQ ID NO: 11之序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 12之序列之輕鏈可變區，其中該vcMMAE具有以下結構： 。
本文亦提供B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)，其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀E)結合之人類抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體包括包含SEQ ID NO:11序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO:12序列之輕鏈可變區，其中該vcMMAE具有以下結構： 。
在一些實施例中，vcMMAE:抗B7-H4比率為1至8。在一些實施例中，在B7-H4-ADC群體中，vcMMAE:抗B7-H4比率之平均值為約4。在一些實施例中，B7-H4相關癌症為乳癌。在一些實施例中，乳癌為雌激素受體陽性(ER+)乳癌。在一些實施例中，乳癌為助孕酮受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性乳(PR+/HER2-)癌。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌為激素受體陽性(HR+)乳癌。在一些實施例中，乳癌為HER2陽性乳癌。在一些實施例中，乳癌為HR+/HER2陰性乳癌。在一些實施例中，該癌症為腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為頭頸部腺樣囊性癌。在一些實施例中，頭頸部腺樣囊性癌為唾液腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為卵巢腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為前列腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為乳房腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為皮膚腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為子宮頸腺樣囊性癌。在一些實施例中，該癌症為晚期癌症。在一些實施例中，晚期癌症為3期或4期癌症。在一些實施例中，該癌症為轉移性癌症。在一些實施例中，該癌症為不可切除的。在一些實施例中，該癌症為局部晚期的。在一些實施例中，該癌症為復發性癌症。在一些實施例中，個體接受過針對癌症之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且未對治療作出反應，其中該一或多種治療劑並非B7-H4-ADC。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑並非B7-H4-ADC。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療期間已經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑並非B7-H4-ADC。在一些實施例中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%之癌細胞表現B7-H4。在一些實施例中，相對於基線，在投與B7-H4-ADC之後，個體之一或多種治療效應有所改良。在一些實施例中，該一或多種治療效應選自包含源自癌症之腫瘤的大小之群。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與途徑為靜脈內輸注。在一些實施例中，B7-H4-ADC作為單一療法經投與。在一些實施例中，B7-H4-ADC在包含B7-H4-ADC及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物中。在一些實施例中，個體為人類。
本文亦提供套組，該等套組包含(a)介於約0.5 mg/kg至約3.0 mg/kg範圍內之劑量的B7-H4-ADC；及(b)根據本文所提供之任何方法來使用B7-H4-ADC之說明書。
本文亦提供治療患有或有風險患有B7-H4相關癌症之個體的方法，該等方法包括向該個體投與治療有效劑量之特異性結合人類B7-H4之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%一致性之重鏈可變區(HCVR)及與SEQ ID NO: 12具有至少95%一致性之輕鏈可變區(LCVR)，其中該癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區包含SEQ ID NO: 11之三個互補決定區(CDR)，且該抗體或其抗原結合片段之輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之三個CDR。在本文中之一些實施例中，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 11之序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之序列。在本文中之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至單甲基奧瑞他汀E (MMAE)： 。
在本文中之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀E (vcMMAE)： 。
在本文中之一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且未對治療作出反應，其中該一或多種治療劑並非該抗體或其抗原結合片段。在本文中之一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑並非該抗體或其抗原結合片段。在本文中之一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療期間已經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑並非該抗體或其抗原結合片段。在本文中之一些實施例中，該癌症選自乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌。在本文中之一些實施例中，該癌症選自腹膜癌、輸卵管癌及膽囊癌。在一個較佳實施例中，該癌症選自由卵巢贅瘤、腹膜贅瘤、輸卵管贅瘤、HER2陰性乳房贅瘤、HER2陽性乳房贅瘤、三陰性乳房贅瘤、子宮內膜贅瘤、非小細胞肺癌、膽管癌及膽囊癌組成之群。在本文中之一些實施例中，實體腫瘤為肺癌。在本文中之一些實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在本文中之一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌。在一些實施例中，該癌症為腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為頭頸部腺樣囊性癌。在一些實施例中，頭頸部腺樣囊性癌為唾液腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為卵巢腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為前列腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為乳房腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為皮膚腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為子宮頸腺樣囊性癌。在本文中之一些實施例中，非小細胞肺癌為非鱗狀細胞癌。在本文中之一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞癌。在本文中之一些實施例中，該癌症為晚期癌症。在本文中之一些實施例中，晚期癌症為3期或4期癌症。在本文中之一些實施例中，該晚期癌症為轉移性癌症。在本文中之一些實施例中，該癌症為復發性癌症。在本文中之一些實施例中，該癌症為不可切除的。在本文中之一些實施例中，個體接受過針對癌症之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。在本文中之一些實施例中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%之癌細胞表現B7-H4。在本文中之一些實施例中，相對於基線，在投與該抗體或其抗原結合片段之後，個體之一或多種治療效應有所改良。在本文中之一些實施例中，該一或多種治療效應選自包含源自癌症之腫瘤的大小之群。在本文中之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段之投與途徑為靜脈內輸注。在本文中之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段作為單一療法經投與。在本文中之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段在包含該抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物中。在本文中之一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，B7-H4 ADC之投與在個體中誘導抗腫瘤免疫反應。在一些實施例中，B7-H4 ADC之投與誘導一或多種趨化因子及/或一或多種I型干擾素反應基因之表現上調。
在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導CXCL10、CXCL9、CXCL1、IFTIT2及/或MX1之表現上調。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與促進將先天免疫細胞及/或適應性免疫細胞募集至腫瘤位點。在一些實施例中，免疫細胞為腫瘤浸潤細胞。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與促進將CD11c+樹突狀細胞、F4/80+巨噬細胞及/或表現CD86之細胞募集至腫瘤位點。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與導致腫瘤位點處之Baft3、Cd68、H2Aa、H2-eb1、CD80、CD86、CD3e、CD4、Cd8a、Pdcd1、Cd27、Cxcr6、Lag3、Nkg7、Ccl5、Cd274、Cmklr1、Cxcl9、Psmb10、Stat1及/或Icosl轉錄本水準增加。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與促進將CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、PD1+細胞募集至腫瘤位點。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與導致與對PD-1療法之反應性相關的基因之基因表現水準增加。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與導致腫瘤中之Ki67、CD163、CD206、ChiL3及/或顆粒酶B陽性細胞的水準增加。
本文亦提供套組，該等套組包含：(a)介於約0.5 mg/kg至約3.0 mg/kg範圍內之劑量的結合B7-H4之抗體或其抗原結合片段；及(b)根據本文所提供之一些方法來使用B7-H4-ADC之說明書。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年9月30日提出申請之美國臨時申請案第63/261,949號、2021年12月23日提出申請之美國臨時申請案第63/293,625號及2022年3月7日提出申請之美國臨時申請案第63/317,536號的優先權，其中每一者之內容以引用之方式整體併入本文中。 序列表
電子序列表(761682007541seqlist.xml；大小：92,098個位元組；且創建日期：2022年9月27日)之內容以引用之方式整體併入本文中。
本文提供包含與vcMMAE結合之結合至B7-H4之抗體的B7-H4抗體藥物結合物(ADC)，其有效治療癌症(諸如實體腫瘤)。在一些實施例中，本發明之ADC在腫瘤位點誘導免疫反應，導致募集殺死腫瘤細胞之免疫細胞。由本文所揭示之ADC觸發的免疫反應可以多種方式量測，包括特定免疫細胞(例如CD4+、CD3+、CD8+細胞)之存在/不存在、促發炎細胞介素及干擾素之釋放、與發炎反應相關的某些轉錄本之表現以及某些細胞類型(諸如能夠吞噬腫瘤細胞之巨噬細胞)之標記物的偵測。在一些實施例中，本文所提供之ADC觸發與對免疫療法(例如PD-1抗體)之反應性相關的免疫簽名(immune signature)。因此，在一些實施例中，本文所提供之ADC可用作與PD-1抗體之組合療法。
本文所提供之ADC包含與vcMMAE結合之抗B7-H4抗體，如與具有其他微管抑制劑之B7-H4 ADC結合物相比亦顯示出益處。例如，在一些實施例中，與結合至DM1或DM4之B7-H4抗體相比，本文所提供之ADC引起更有效之免疫反應。在一些實施例中，如與包含與DM1或DM4結合之結合至B7-H4之抗體的ADC相比，本文所提供之vcMMAE結合物導致特定免疫細胞(例如CD4+、CD3+、CD8+細胞)之存在、促發炎細胞介素及干擾素之釋放、與發炎反應相關的某些轉錄本之表現以及某些細胞類型(諸如能夠吞噬腫瘤細胞之巨噬細胞)之標記物的存在增加。
為了可更容易理解本發明，以下特定地定義某些技術及科學術語。除非此文獻中別處特定地定義，否則本文所用之所有其他技術及科學術語均具有本發明所屬領域之一般技術者通常所理解的含義。 I.    定義
除非本文另有明確指示，否則如本文所用(包括隨附申請專利範圍)，單數形式之措辭(諸如「一(a/an)」及「該(the)」)包括其相應的複數個指示物。
「抗體-藥物結合物」或「ADC」係指與細胞毒性劑或細胞抑制劑結合之抗體。通常，抗體-藥物結合物與細胞表面上之標靶抗原(例如B7-H4)結合，接著將該抗體-藥物結合物內化至細胞中且隨後將藥物釋放至細胞中。在某些例示性實施例中，抗體-藥物結合物為B7-H4-ADC。
「多肽」或「多肽鏈」係由肽鍵接合之胺基酸殘基之聚合物，無論天然產生抑或合成產生。少於約10個胺基酸殘基之多肽通常稱為「肽」。
「蛋白質」係包含一或多條多肽鏈之大分子。蛋白質亦可包含非肽組分，諸如碳水化合物基團。碳水化合物及其他非肽取代基可由其中產生蛋白質之細胞添加至該蛋白質中，且會隨細胞類型而變化。蛋白質在本文中根據其胺基酸主鏈結構來定義。諸如碳水化合物基團之取代基一般未詳細說明，但仍然可存在。
術語「胺基末端」及「羧基末端」指示多肽內之位置。在本文允許之情況下，此等術語參考多肽之特定序列或部分來使用以指示接近或相對位置。例如，多肽內位於參考序列之羧基末端的某個序列位於參考序列之羧基末端附近，但未必位於完整多肽之羧基末端處。
出於將胺基酸取代分類為保守或非保守的目的，以下胺基酸取代被視為保守取代：絲胺酸由蘇胺酸、丙胺酸或天冬醯胺取代；蘇胺酸由脯胺酸或絲胺酸取代；天冬醯胺由天冬胺酸、組胺酸或絲胺酸取代；天冬胺酸由麩胺酸或天冬醯胺取代；麩胺酸由麩醯胺、離胺酸或天冬胺酸取代；麩醯胺由精胺酸、離胺酸或麩胺酸取代；組胺酸由酪胺酸或天冬醯胺取代；精胺酸由離胺酸或麩醯胺取代；甲硫胺酸由異白胺酸、白胺酸或纈胺酸取代；異白胺酸由白胺酸、纈胺酸或甲硫胺酸取代；白胺酸由纈胺酸、異白胺酸或甲硫胺酸取代；苯丙胺酸由酪胺酸或色胺酸取代；酪胺酸由色胺酸、組胺酸或苯丙胺酸取代；脯胺酸由蘇胺酸取代；丙胺酸由絲胺酸取代；離胺酸由麩胺酸、麩醯胺或精胺酸取代；纈胺酸由甲硫胺酸、異白胺酸或白胺酸取代；及色胺酸由苯丙胺酸或酪胺酸取代。保守取代亦可指同一類別中之胺基酸之間的取代。類別如下：I組(疏水性側鏈)：Met、Ala、Val、Leu、Ile；II組(中性親水性側鏈)：Cys、Ser、Thr；III組(酸性側鏈)：Asp、Glu；IV組(鹼性側鏈)：Asn、Gln、His、Lys、Arg；V組(影響鏈取向之殘基)：Gly、Pro；及VI組(芳族側鏈)：Trp、Tyr、Phe。
若兩個胺基酸序列之胺基酸殘基在比對最大對應時相同，則該兩個胺基酸序列具有「100%胺基酸序列一致性」。可使用標準軟體程式來執行序列比較，諸如由DNASTAR (Madison, Wisconsin)生產之LASERGENE生物資訊計算套件中所包括的彼等。藉由確定最佳比對來比較兩個核苷酸或胺基酸序列之其他方法係熟習此項技術者所熟知的。(參見例如Peruski及Peruski, The Internet and the New Biology: Tools for Genomic and Molecular Research (ASM Press, Inc. 1997)；Wu等人(編), 「Information Superhighway and Computer Databases of Nucleic Acids and Proteins,」 Methods in Gene Biotechnology 123-151 (CRC Press, Inc. 1997)；Bishop (編), Guide to Human Genome Computing (第2版, Academic Press, Inc. 1998)。)若兩個胺基酸序列相對於彼此具有至少約80%、至少約85%、至少約90%或至少約95%序列一致性，則該兩個序列被視為具有「實質序列一致性」。
序列一致性百分率由藉由Kabat編號慣例進行最大比對之抗體序列確定。在比對後，若將本發明抗體區域(例如，重鏈或輕鏈之整個可變結構域)與參考抗體之相同區域進行比較，則本發明抗體區域與參考抗體區域之間的序列一致性百分率係本發明抗體區域及參考抗體區域兩者中由相同胺基酸佔據之位置數除以該兩個區域之比對位置的總數(間隙未計數)乘以100以轉換為百分率。
「包含」一或多個所陳述之要素之組合物或方法可包括未特定陳述之其他要素。例如，包含抗體之組合物可含有單獨或與其他成分組合之抗體。
值範圍之名稱包括該範圍內或定義該範圍之所有整數。
在本文所述之抗體或其他蛋白質中，提及與由SEQ ID NO指定之彼等胺基酸殘基對應的胺基酸殘基包括此類殘基之轉譯後修飾。
術語「抗體」表示因應於抗原之存在而由身體產生且與抗原結合之免疫球蛋白，以及其抗原結合片段及經工程改造之變異體。因此，術語「抗體」包括例如完整單株抗體(例如，使用融合瘤技術產生之抗體)及抗原結合抗體片段，諸如F(ab') 2、Fv片段、雙功能抗體、單鏈抗體、scFv片段或scFv-Fc。亦包括經基因工程改造之完整抗體及片段，諸如嵌合抗體、人類化抗體、完全人類抗體、單鏈Fv片段、單鏈抗體、雙功能抗體、微型抗體、線性抗體、多價或多特異性(例如，雙特異性)雜合抗體及其類似物。因此，術語「抗體」廣泛用於包括包含抗體之抗原結合位點且能夠特異性結合至其抗原之任何蛋白質。
術語抗體或其抗原結合片段包括「結合」抗體或其抗原結合片段或「抗體-藥物結合物(ADC)」，其中抗體或其抗原結合片段共價或非共價結合至醫藥劑，例如細胞抑制或細胞毒性藥物。
術語「經基因工程改造之抗體」係指其中胺基酸序列與原生或親本抗體之彼序列不同的抗體。可能的變異有很多，且介於僅一個或數個胺基酸變化至例如可變區或恆定區之完全再設計的範圍內。通常，恆定區之變化係為了改良或改變特徵，例如補體結合及其他效應子功能。通常，可變區之變化係為了改良抗原結合特徵、改良可變區穩定性及/或降低免疫原性之風險。
術語「嵌合抗體」係指抗體，其中一部分重鏈及/或輕鏈與源自特定物種(例如人類)或屬於特定抗體類別或亞類之抗體中的相應序列一致或同源，而該(等)鏈之其餘部分與源自另一物種(例如小鼠)或屬於另一抗體類別或亞類之抗體中的相應序列一致或同源，以及此類抗體之片段，只要其展現所需生物活性即可。
術語「人類」抗體或其抗原結合片段意謂具有源自人類免疫球蛋白基因座之胺基酸序列的抗體或其抗原結合片段，其中此類抗體或抗原結合片段係使用此項技術中已知之技術製得。人類抗體或其抗原結合片段之此定義包括完整或全長抗體及其片段。
「抗體之抗原結合位點」係抗體中足以與其抗原結合之彼部分。最小之此類區域通常為可變結構域或其經基因工程改造之變異體。單一結構域結合位點可由駱駝科動物抗體(參見Muyldermans及Lauwereys, Mol. Recog. 12: 131-140, 1999；Nguyen等人，EMBO J. 19:921-930, 2000)或其他物種之VH結構域生成以產生單一結構域抗體(「dAb」，參見Ward等人，Nature 341: 544-546, 1989；美國專利第6,248,516號，Winter等人)。通常，抗體之抗原結合位點包含結合至共同抗原決定基之重鏈可變(VH)結構域及輕鏈可變(VL)結構域。在本發明上下文中，除了抗原結合位點之外，抗體亦可包括一或多種組分，例如抗體之第二抗原結合位點(其可結合至相同或不同抗原決定基或相同或不同抗原)、肽連接子、免疫球蛋白恆定區、免疫球蛋白鉸鏈、兩親螺旋(參見Pack及Pluckthun, Biochem. 31: 1579-1584, 1992)、非肽連接子、寡核苷酸(參見Chaudri等人，FEBS Letters 450:23-26, 1999)、細胞抑制或細胞毒性藥物及其類似物，且可為單體或多聚體蛋白質。包含抗體之抗原結合位點的分子之實例係此項技術中已知的且包括例如Fv、單鏈Fv (scFv)、Fab、Fab'、F(ab')2、F(ab)c、雙功能抗體、微型抗體、奈米抗體、Fab-scFv融合物、雙特異性(scFv)4-IgG及雙特異性(scFv)2-Fab。(參見例如Hu等人，Cancer Res. 56:3055-3061, 1996；Atwell等人，Molecular Immunology 33: 1301-1312, 1996；Carter及Merchant, Curr. Op. Biotechnol. 8:449-454, 1997；Zuo等人，Protein Engineering 13:361-367, 2000；及Lu等人，J. Immunol. Methods 267:213-226, 2002。)
術語「免疫球蛋白」係指由一或多種實質上由免疫球蛋白基因編碼之多肽組成之蛋白質。一種形式之免疫球蛋白構成脊椎動物中之原生(亦即，天然或親本)抗體的基本結構單元。此形式為四聚體且由兩對一致之免疫球蛋白鏈組成，每對具有一條輕鏈及一條重鏈。在每對中，輕鏈及重鏈可變區(VL及VH)一起主要負責與抗原結合，而恆定區主要負責抗體效應子功能。已在高等脊椎動物中鑑別出五個類別之免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、IgD及IgE)。IgG構成主要類別，且其通常作為血漿中發現之第二豐富之蛋白質存在。在人類中，IgG由四個亞類組成，該等亞類稱為IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。每個免疫球蛋白重鏈均具有恆定區，該恆定區由恆定區蛋白質結構域(CH1、鉸鏈、CH2及CH3；IgG3亦含有CH4結構域)組成，對於物種中之既定亞類而言，該等結構域實質上係不變的。
編碼人類及非人類免疫球蛋白鏈之DNA序列係此項技術中已知的。(參見例如Ellison等人，DNA 1: 11-18, 1981；Ellison等人，Nucleic Acids Res. 10:4071-4079, 1982；Kenten等人，Proc. Natl. Acad. Set USA 79:6661-6665, 1982；Seno等人，Nucl. Acids Res. 11 :719-726, 1983；Riechmann等人，Nature 332:323-327, 1988；Amster等人，Nucl. Acids Res. 8:2055-2065, 1980；Rusconi及Kohler, Nature 314:330-334, 1985；Boss等人，Nucl. Acids Res. 12:3791-3806, 1984；Bothwell等人，Nature 298:380-382, 1982；van der Loo等人，Immunogenetics 42:333-341, 1995；Karlin等人，J. Mol. Evol. 22: 195-208, 1985；Kindsvogel等人，DNA 1 :335-343, 1982；Breiner等人，Gene 18: 165-174, 1982；Kondo等人，Eur. J. Immunol. 23:245-249, 1993；及GenBank寄存編號J00228。)關於免疫球蛋白結構及功能之綜述，參見Putnam, The Plasma Proteins,第V卷, Academic Press, Inc., 49-140, 1987；及Padlan, Mol. Immunol. 31: 169-217, 1994。術語「免疫球蛋白」在本文中以其通常含義使用，表示完整抗體、其組分鏈或鏈之片段，視上下文而定。
全長免疫球蛋白「輕鏈」(約25 kDa或214個胺基酸)由胺基末端之可變區基因(編碼約110個胺基酸)及羧基末端之κ或λ恆定區基因編碼。全長免疫球蛋白「重鏈」(約50 kDa或446個胺基酸)由可變區基因(編碼約116個胺基酸)及γ、μ、α、δ或ε恆定區基因(編碼約330個胺基酸)編碼，後者將抗體之同型分別定義為IgG、IgM、IgA、IgD或IgE。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由約12個或更多胺基酸之「J」區接合，其中重鏈亦包括約10個或更多胺基酸之「D」區。(一般參見Fundamental Immunology (Paul編, Raven Press, N.Y.,第2版1989)，第7章)。
免疫球蛋白輕鏈或重鏈可變區(本文中亦分別稱為「輕鏈可變結構域」(「VL結構域」)或「重鏈可變結構域」(「VH結構域」))由「構架」區組成，該構架區由三個「互補決定區」或「CDR」中斷。構架區用於比對特異性結合至抗原之抗原決定基之CDR。因此，術語「CDR」係指抗體中主要負責抗原結合之胺基酸殘基。自胺基末端至羧基末端，VL及VH結構域均包含以下構架(FR)及CDR區：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
每個可變區結構域之胺基酸分配係根據Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987及1991)之定義。Kabat亦提供一種廣泛使用之編號慣例(Kabat編號)，其中不同重鏈可變區之間或不同輕鏈可變區之間的相應殘基被分配相同編號。VL結構域之CDR 1、2及3在本文中亦分別稱為CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。VH結構域之CDR 1、2及3在本文中亦分別稱為CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。若如此註明，則CDR分配可根據IMGT® (Lefranc等人，Developmental & Comparative Immunology 27:55-77; 2003)來替代Kabat。
重鏈恆定區之編號係經由如Kabat中所陳述之EU索引(Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987及1991)。
除非本文另有說明，否則術語「單株抗體」不限於藉由融合瘤技術產生之抗體。術語「單株抗體」可包括衍生自單個純系之抗體，包括任何真核、原核或噬菌體純系。在特定實施例中，本文所述之抗體為單株抗體。
術語「人類化VH結構域」或「人類化VL結構域」係指免疫球蛋白VH或VL結構域，其包含完全或實質上來自非人類供體免疫球蛋白(例如，小鼠或大鼠)之一些或所有CDR以及完全或實質上來自人類免疫球蛋白序列之可變結構域構架序列。提供CDR之非人類免疫球蛋白係稱為「供體」且提供構架之人類免疫球蛋白係稱為「受體」。在一些情況下，人類化抗體將在人類可變結構域構架區內保留一些非人類殘基以增強適當結合特徵(例如，當抗體人類化時，可能需要構架中之突變來保持結合親和力)。
「人類化抗體」係包含人類化VH結構域及人類化VL結構域中之一或兩者之抗體。不需要存在免疫球蛋白恆定區，但若該等恆定區存在，則其完全或實質上來自人類免疫球蛋白恆定區。
人類化抗體係經基因工程改造之抗體，其中來自非人類「供體」抗體之CDR經移植至人類「受體」抗體序列中(參見例如Queen, US 5,530,101及5,585,089；Winter, US 5,225,539；Carter, US 6,407,213；Adair, US 5,859,205；及Foote, US 6,881,557)。受體抗體序列可為例如成熟人類抗體序列、此類序列之複合物、人類抗體序列之共有序列或生殖系區域序列。
可選擇人類受體序列以在可變區構架中與供體序列具有高度序列一致性，從而匹配受體與供體CDR之間之規範形式以及其他準則。因此，人類化抗體係具有完全或實質上來自供體抗體之CDR及完全或實質上來自人類抗體序列之可變區構架序列及恆定區(若存在)的抗體。同樣，人類化重鏈通常具有完全或實質上來自供體抗體重鏈之全部三個CDR，以及實質上來自人類重鏈可變區構架及恆定區序列之重鏈可變區構架序列及重鏈恆定區(若存在)。同樣，人類化輕鏈通常具有完全或實質上來自供體抗體輕鏈之全部三個CDR，以及實質上來自人類輕鏈可變區構架及恆定區序列之輕鏈可變區構架序列及輕鏈恆定區(若存在)。
當至少約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之相應殘基(如藉由Kabat編號所定義)或其中約100%之相應殘基(如藉由Kabat編號所定義)在各個CDR之間一致時，人類化抗體中之CDR實質上來自非人類抗體中之相應CDR。當至少約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之相應殘基(如藉由Kabat編號針對可變區及藉由EU編號針對恆定區所定義)或約100%之相應殘基(如藉由Kabat編號針對可變區及藉由EU編號針對恆定區所定義)一致時，抗體鏈之可變區構架序列或抗體鏈之恆定區實質上分別來自人類可變區構架序列或人類恆定區。
儘管人類化抗體通常併入來自小鼠抗體之所有六個CDR (較佳地如藉由Kabat或IMGT®所定義)，其亦可由來自小鼠抗體之少於所有六個CDR (例如至少3個、4個或5個CDR)製得(例如Pascalis等人，J. Immunol. 169:3076, 2002；Vajdos等人，Journal of Molecular Biology, 320: 415-428, 2002；Iwahashi等人，Mol. Immunol. 36:1079-1091, 1999；Tamura等人，Journal of Immunology, 164: 1432- 1441, 2000)。
當至少60%、至少85%、至少90%、至少95%或100%之相應殘基(如藉由Kabat (或IMGT)所定義)在各個CDR之間一致時，人類化抗體中之CDR「實質上來自」非人類抗體中之相應CDR。在其中CDR實質上來自非人類免疫球蛋白之人類化VH或VL結構域之特定變化形式中，相對於相應非人類VH或VL CDR，人類化VH或VL結構域之CDR在所有三個CDR中具有不超過六個(例如，不超過五個、不超過四個、不超過三個、不超過兩個或不超過一個)胺基酸取代(較佳地保守取代)。當至少約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之相應殘基(如藉由Kabat編號針對可變區及藉由EU編號針對恆定區所定義)或約100%之相應殘基(如藉由Kabat編號針對可變區及藉由EU編號針對恆定區所定義)一致時，抗體VH或VL結構域之可變區構架序列或(若存在)免疫球蛋白恆定區序列「實質上」分別來自人類VH或VL構架序列或人類恆定區。因此，人類化抗體之所有部分(除了CDR)通常完全或實質上來自天然人類免疫球蛋白序列之相應部分。
抗體通常以經分離形式提供。此意謂抗體通常至少約50% w/w不含源自其產生或純化之干擾蛋白及其他污染物，但不排除該抗體與過量的醫藥學上可接受之載劑或意欲促進其使用之其他媒劑組合的可能性。有時，抗體至少約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或約99% w/w不含來自產生或純化之干擾蛋白及污染物。包括經分離之抗體在內的抗體可與細胞毒性劑結合且作為抗體藥物結合物提供。
抗體與其標靶抗原之特異性結合通常指至少約10 6、約10 7、約10 8、約10 9或約10 10M -1之親和力。特異性結合在量級上可偵測地更高，且可與發生在至少一種非特異性靶標上之非特異性結合區分開來。特異性結合可為特定官能基或特定空間配合(例如鎖及鑰匙類型)之間形成鍵之結果，而非特異性結合通常為凡得瓦力之結果。
術語「抗原決定基」係指與抗體結合之抗原位點。抗原決定基可由連續胺基酸或藉由一或多種蛋白質之三重折疊併置之非連續胺基酸形成。由連續胺基酸形成之抗原決定基通常在暴露於變性劑(例如溶劑)後得以保留，而由三重折疊形成之抗原決定基通常在用變性劑(例如溶劑)處理後丟失。抗原決定基通常包括至少約3個且更通常至少約5個、至少約6個、至少約7個或約8-10個呈獨特空間構形之胺基酸。確定抗原決定基空間構形之方法包括例如x射線晶體學及二維核磁共振。參見例如Epitope Mapping Protocols, Methods in Molecular Biology,第66卷, Glenn E. Morris編(1996)。
識別相同或重疊抗原決定基之抗體可在簡單免疫分析中鑑別，該免疫分析顯示一種抗體與另一抗體競爭結合至標靶抗原之能力。抗體之抗原決定基亦可藉由與其抗原結合之抗體之X射線晶體學來定義，以鑑別接觸殘基。
或者，若抗原中減少或消除一種抗體之結合的所有胺基酸突變減少或消除另一抗體之結合(其限制條件在於此類突變不會產生抗原結構之整體改變)，則兩種抗體具有相同抗原決定基。若減少或消除一種抗體之結合的一些胺基酸突變減少或消除另一抗體之結合，則兩種抗體具有重疊抗原決定基。
抗體之間的競爭可藉由其中測試抗體抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合的分析來確定(參見例如Junghans等人，Cancer Res. 50: 1495, 1990)。若過量之測試抗體抑制參考抗體之結合，則測試抗體與參考抗體競爭。
藉由競爭分析鑑別之抗體(競爭抗體)包括與參考抗體結合至同一抗原決定基之抗體，及結合至與由參考抗體結合之抗原決定基足夠接近以發生空間位阻的相鄰抗原決定基之抗體。藉由競爭分析鑑別之抗體亦包括藉由引起標靶蛋白之構形變化而間接與參考抗體競爭之彼等抗體，由此防止參考抗體結合至與由測試抗體結合之抗原決定基不同的抗原決定基。
抗體效應子功能係指由Ig之Fc區貢獻的功能。此類功能可為例如抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)或補體依賴性細胞毒性(CDC)。可藉由例如Fc區與具有吞噬或溶解活性之免疫細胞上的Fc受體之結合或藉由Fc區與補體系統之組分的結合來影響此類功能。通常，由Fc結合細胞或補體組分介導之效應會導致B7-H4靶向細胞之抑制及/或耗盡。抗體之Fc區可募集Fc受體(FcR)表現細胞且將其與抗體包被之標靶細胞併置。表現IgG之表面FcR (包括FcγRIII (CD16)、FcγRII (CD32)及FcγRIII (CD64))的細胞可充當效應細胞來破壞IgG包被之細胞。此類效應細胞包括單核細胞、巨噬細胞、天然殺手(NK)細胞、嗜中性球及嗜酸性球。IgG對FcγR之銜接活化ADCC或ADCP。ADCC由CD16+效應細胞經由膜成孔蛋白及蛋白酶之分泌介導，而吞噬作用由CD32+及CD64+效應細胞介導(參見Fundamental Immunology,第4版, Paul編, Lippincott-Raven, N.Y., 1997,第3、17及30章；Uchida等人，J. Exp. Med. 199:1659-69, 2004；Akewanlop等人，Cancer Res. 61:4061-65, 2001；Watanabe等人，Breast Cancer Res. Treat. 53: 199-207, 1999)。
除了ADCC及ADCP以外，細胞結合抗體之Fc區亦可活化補體經典途徑來引發CDC。當抗體與抗原複合時，補體系統之C1q與抗體之Fc區結合。C1q與細胞結合抗體之結合可起始事件級聯，涉及C4及C2之蛋白水解活化以生成C3轉化酶。C3轉化酶將C3裂解為C3b使得能夠活化末端補體組分，包括C5b、C6、C7、C8及C9。總之，此等蛋白質在抗體包被之細胞上形成膜攻擊複合孔。此等孔破壞細胞膜完整性，從而殺死標靶細胞(參見Immunobiology,第6版, Janeway等人，Garland Science, N. Y., 2005,第2章)。
術語「抗體依賴性細胞毒性」或「ADCC」係指誘導細胞死亡之機制，其依賴於抗體包被之標靶細胞與具有溶解活性之免疫細胞(亦稱為效應細胞)的相互作用。此類效應細胞包括天然殺手細胞、單核細胞/巨噬細胞及嗜中性球。效應細胞附著於經由其抗原組合位點與標靶細胞結合之Ig之Fc區。抗體包被之標靶細胞的死亡係效應細胞活性之結果。在某些例示性實施例中，本發明之抗B7-H4 IgG1抗體介導相對於親本抗體及/或相對於抗B7-H4 IgG3抗體相等或增加之ADCC。
術語「抗體依賴性細胞吞噬作用」或「ADCP」係指抗體包被之細胞完全或部分地由與Ig之Fc區結合的吞噬性免疫細胞(例如，巨噬細胞、嗜中性球及/或樹突狀細胞)內化之過程。在某些例示性實施例中，本發明之抗B7-H4 IgG1抗體介導相對於親本抗體及/或相對於抗B7-H4 IgG3抗體相等或增加之ADCP。
術語「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指一種誘導細胞死亡之機制，其中標靶結合抗體之Fc區活化一系列酶促反應，最終在標靶細胞膜中形成孔。
通常，抗原-抗體複合物(諸如抗體包被之標靶細胞上的彼等)結合且活化補體組分C1q，進而活化補體級聯，導致標靶細胞死亡。補體活化亦可導致補體組分沈積於標靶細胞表面上，該等補體組分藉由結合白血球上之補體受體(例如，CR3)促進ADCC。
「細胞毒性效應」係指標靶細胞之耗盡、消除及/或殺死。「細胞毒性劑」係指對細胞具有細胞毒性效應，由此介導標靶細胞之耗盡、消除及/或殺死的化合物。在某些實施例中，細胞毒性劑與抗體結合，或與抗體組合投與。合適之細胞毒性劑在本文中進一步描述。
「細胞抑制效應」係指對細胞增殖之抑制。「細胞抑制劑」係指對細胞具有細胞抑制效應，由此介導對特定細胞類型及/或細胞子集之生長及/或擴增的抑制之化合物。合適之細胞抑制劑在本文中進一步描述。
如本文所用，術語「個體」及「患者」係指將藉由本發明方法治療之生物體。此類生物體較佳地包括但不限於哺乳動物(例如鼠科動物、猿、馬科動物、牛科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物及其類似動物)，且更佳地包括人類。如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」包括導致疾患、疾病、病症及其類似情形之改良或改善其症狀的任何效應，例如減輕、減少、調節、改善或消除，例如癌細胞數目減少、腫瘤大小減小、癌細胞浸潤至外周器官中之速率降低或腫瘤轉移或腫瘤生長之速率降低。
「腫瘤」適用於經診斷患有或懷疑患有癌症(例如，實體癌或乳癌)之個體，係指任何大小之惡性或潛在惡性贅瘤或組織塊。
「腫瘤負荷」亦稱為「腫瘤負載」，係指分佈於全身之腫瘤材料的總量。腫瘤負荷係指全身(包括淋巴結及骨髓)之癌細胞總數或腫瘤之總大小。腫瘤負荷可藉由此項技術中已知之多種方法來確定，例如藉由在自個體移除時量測腫瘤之尺寸，例如使用測徑規，或在體內使用成像技術，例如超音波、骨掃描、電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)掃描。
術語「腫瘤大小」係指腫瘤之總大小，其可量測為腫瘤之長度及寬度。腫瘤大小可藉由此項技術中已知之多種方法來確定，例如藉由在自個體移除時量測腫瘤之尺寸，例如使用測徑規，或在體內使用成像技術，例如骨掃描、超音波、CT或MRI掃描。
如本文所用，術語「有效量」係指足以產生有益或所需結果之化合物(例如，抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物)之量。有效量之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)可以一或多次投與、應用或劑量投與，且不意欲限於特定調配或投與途徑。
術語「醫藥學上可接受」意謂由聯邦或州政府之監管機構批准或可批准，或在美國藥典或其他公認藥典中列出用於動物，且更特定言之用於人類。術語「醫藥學上可相容之成分」係指與抗B7-H4抗體(例如，B7-H4-ADC)一起調配的醫藥學上可接受之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。
片語「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受之有機或無機鹽。例示性鹽包括硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄醣醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)。醫藥學上可接受之鹽可進一步包含額外分子，例如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使親本化合物上之電荷穩定的任何有機或無機部分。此外，醫藥學上可接受之鹽在其結構中可具有超過一個帶電原子。其中多個帶電原子為醫藥學上可接受之鹽的一部分之情況可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
「基於鉑之療法」係指用基於鉑之劑進行治療。「基於鉑之劑」係指包含含有配位錯合物之分子的分子或組合物，該配位錯合物包含化學元素鉑，且該劑可用作化學療法藥物。基於鉑之劑通常藉由抑制DNA合成起作用，有些具有烷基化活性。基於鉑之劑涵蓋目前用作化學療法方案之一部分的彼等劑、目前正在開發之彼等劑以及未來可能開發之彼等劑。
除非上下文另外清楚，否則當一個值被表述為「約」X或「大約」X時，X之規定值應理解為精確至±10%。
本發明上下文中之溶劑合物為本發明化合物之彼等形式，其藉由與溶劑分子配位而形成固態或液態複合物。水合物為一種特定形式之溶劑合物，其中與水發生配位。在某些例示性實施例中，本發明上下文中之溶劑合物為水合物。 I.    抗B7-H4抗體、抗原結合片段及抗體-藥物結合物
在一些態樣中，本文提供特異性結合至B7-H4之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，該抗體為抗B7-H4抗體。
在一些態樣中，本文提供一種抗體藥物結合物(ADC)，其包含特異性結合至B7-H4之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，ADC為B7-H4-ADC。
在一些態樣中，本文提供治療患有癌症或有癌症風險之患者的方法，該等方法包括向該患者投與有效量之抗體藥物結合物(ADC)，該抗體藥物結合物包含特異性結合至B7-H4之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，ADC為B7-H4-ADC。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為抗B7-H4抗體。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為抗B7-H4單株抗體(mAb)。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為全人類抗體。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為人類化抗體。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與諸如細胞毒性劑之部分(例如但不限於抗微管蛋白劑)結合。
SGN-B7H4V為抗體藥物結合物(ADC)，該抗體藥物結合物由全人類IgG1抗B7-H4單株抗體(mAb)經由蛋白酶可裂解肽連接子與微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E (MMAE)結合構成(Doronina等人，2003.Nat Biotechnol 21, 778-784)。此「維汀(vedotin)」藥物連接子系統已由多種ADC程序進行臨床驗證，包括維布妥昔單抗(brentuximab vedotin，Adcetris TM)、緯恩泊妥單抗(enfortumab vedotin，PADCEV TM)及泊洛妥珠單抗(polatuzumab vedotin，POLIVY TM) (Rosenberg等人，2019, J Clin Oncol 37, 2592-2600；Senter及Sievers, 2012, Nat Biotechnol 30, 631-637；Tilly等人，2019, Lancet Oncol 20, 998-1010)。SGN-B7H4V之抗體組分為岩藻糖基化mAb，其應具有與B7H41001相似之型態，B7H41001係靶向B7-H4之無岩藻糖基化mAb，在1期臨床試驗中表現出有利的安全性型態(Wainberg, 2019, 「Phase 1 Update in Advanced Solid Tumors: Monotherapy and in Combination with Pembrolizumab,」發表於：ESMO 2019 Congress (Annals of Oncology))。
本發明提供經分離、重組及/或合成人類、靈長類動物、囓齒動物、哺乳動物、嵌合、人類化及/或CDR移植抗體及其抗原結合片段及抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)，以及包含編碼一種抗體分子之至少一部分的至少一種聚核苷酸之組合物及核酸分子。本發明進一步包括但不限於製備及使用此類核酸及抗體之方法，該等方法包括診斷及治療組合物、方法及裝置。在某些例示性實施例中，提供人類化抗B7-H4 IgG1抗體。在其他例示性實施例中，提供人類化抗B7-H4 IgG1抗體-藥物結合物。在某些例示性實施例中，提供全人類抗B7-H4 IgG1抗體。在其他例示性實施例中，提供全人類抗B7-H4 IgG1抗體-藥物結合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之抗體-藥物結合物。在一些實施例中，該抗體-藥物結合物包含與奧瑞他汀結合之抗體。在一些實施例中，該奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀。在一些實施例中，該單甲基奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀E。
除非另有指示，否則抗B7-H4抗體藥物結合物(亦即，B7-H4-ADC)包括與細胞毒性劑結合之人類B7-H4蛋白特異性抗體。
SGN-B7H4V包含全人類抗B7-H4單株IgG1抗體(mAb)，該抗體經由蛋白酶可裂解之連接子(亦即，纈胺酸-瓜胺酸連接子)與單甲基奧瑞他汀E (MMAE)結合。在與B7-H4表現細胞結合後，SGN-B7H4V經內化且釋放MMAE，從而破壞微管蛋白且誘導細胞凋亡。
B7-H4 ADC (諸如但不限於SGN-B7H4V)包含全人類抗B7-H4抗體，其中此類抗體之實例描述於美國專利公開案US20190085080中。製備某些抗B7-H4抗體之方法亦揭示於美國專利公開案US20190085080中，該案出於所有目的以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，該等抗體(例如單株抗體，諸如嵌合、人類化或人類抗體)或其抗原結合片段特異性結合至B7-H4 (例如人類B7-H4)。人類、食蟹獼猴、鼠科動物及大鼠B7-H4之胺基酸序列係此項技術中已知的且在本文中亦分別如SEQ ID NO: 1-4所示來提供。 表1A：人類、食蟹獼猴、鼠科動物及大鼠B7-H4之胺基酸序列
蛋白質 胺基酸序列
人類 B7-H4 MASLGQILFWSIISIIIILAGAIALIIGFGISGRHSITVTTVASAGNIGEDGILSCTFEP DIKLSDIVIQWLKEGVLGLVHEFKEGKDELSEQDEMFRGRTAVFADQVIV GNASLRLKNVQLTDAGTYKCYIITSKGKGNANLEYKTGAFSMPEVNVDYN ASSETLRCEA PRWFPQPTVV WASQVDQGAN FSEVSNTSFELNSENVTMKV VSVLYNVTINNTYSCMIENDIAKATGDIKVTESEIKRRSHLQLLNSKASL CVSSFFAISWALLPLSPYLMLK  (SEQ ID NO: 1)
食蟹獼猴B7-H4 MASLGQILFW SIISIIFILA GAIALIIGFG ISGRHSITVT TVASAGNIGE DGILSCTFEP DIKLSDIVIQ WLKEGVIGLV HEFKEGKDEL SEQDEMFRGR TAVFADQVIV GNASLRLKNV QLTDAGTYKC YIITSKGKGN ANLEYKTGAF SMPEVNVDYN ASSETLRCEA PRWFPQPTVV WASQVDQGAN FSEVSNTSFE LNSENVTMKV VSVLYNVTIN NTYSCMIEND IAKATGDIKV TESEIKRRSH LQLLNSKASL CVSSFLAISW ALLPLAPYLM LK    (SEQ ID NO: 2)
鼠科動物B7-H4 MASLGQIIFW SIINIIIILA GAIALIIGFG ISGKHFITVT TFTSAGNIGE DGTLSCTFEP DIKLNGIVIQ WLKEGIKGLV HEFKEGKDDL SQQHEMFRGR TAVFADQVVV GNASLRLKNV QLTDAGTYTC YIRTSKGKGN ANLEYKTGAF SMPEINVDYN ASSESLRCEA PRWFPQPTVA WASQVDQGAN FSEVSNTSFE LNSENVTMKV VSVLYNVTIN NTYSCMIEND IAKATGDIKV TDSEVKRRSQ LQLLNSGPSP CVFSSAFVAG WALLSLSCCL MLR (SEQ ID NO: 3)
大鼠B7-H4 MASLGQIIFW SIINVIIILA GAIVLIIGFG ISGKHFITVT TFTSAGNIGE DGTLSCTFEP DIKLNGIVIQ WLKEGIKGLV HEFKEGKDDL SQQHEMFRGR TAVFADQVVV GNASLRLKNV QLTDAGTYTC YIHTSKGKGN ANLEYKTGAF SMPEINVDYN ASSESLRCEA PRWFPQPTVA WASQVDQGAN FSEVSNTSFE LNSENVTMKV VSVLYNVTIN NTYSCMIEND IAKATGDIKV TDSEVKRRSQ LELLNSGPSP CVSSVSAAGW ALLSLSCCLM LR (SEQ ID NO: 4)
在根據本文所述之方法、抗體或抗體-結合物中的任一者之某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合至人類及食蟹獼猴B7-H4。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合至人類、鼠科動物及大鼠B7-H4。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段特異性結合至以下一或多者：人類、食蟹獼猴、鼠科動物及大鼠B7-H4。
B7-H4含有IgC胞外域(SEQ ID NO: 1之胺基酸153-241)及IgV結構域(SEQ ID NO: 1之胺基酸35-146)。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4之IgV結構域。在一些實施例中，該等抗體及其抗原結合片段結合至由SEQ ID NO: 1之胺基酸35-146組成的多肽。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4且包含表1B中列出之抗體的六個CDR (亦即，表1B中列出之抗體的三個VH CDR及表1B中列出之相同抗體的三個VL CDR)。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4且包含六個CDR，該等CDR包含SEQ ID NO: 5、6、7、8、9及10 (亦即，包含SEQ ID NO: 5、6及7之抗體的三個VH CDR及包含SEQ ID NO: 8、9及10之三個VL CDR)。
在一些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH，該VH包括包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH-CDR1、包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VH-CDR2及包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH-CDR3；及VL，該VL包括包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL-CDR1、包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL-CDR2及包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少80%序列一致性的序列；及VL，該VL包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少80%序列一致性的序列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的序列；及VL，該VL包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少90%序列一致性的序列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的序列；及VL，該VL包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少95%序列一致性的序列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少98%序列一致性的序列；及VL，該VL包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少98%序列一致性的序列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的序列；及VL，該VL包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的序列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH，及包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VL。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4且包含SEQ ID NO: 13之重鏈序列。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4且包含SEQ ID NO: 14之輕鏈序列。 表1B：B7-H41001 mAb之CDR、可變區及全長抗體胺基酸序列。
序列 SEQ ID NO: 序列
VH CDR1 5 GSIKSGSYYWG
VH CDR2 6 NIYYSGSTYYNPSLRS
VH CDR3 7 AREGSYPNQFDP
VL CDR1 8 RASQSVSSNLA
VL CDR2 9 GASTRAT
VL CDR3 10 QQYHSFPFT
VH 11 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIKSGSYYWGWIRQPPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSYPNQFDPWGQGTLVTVSS
VL 12 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYHSFPFTFGGGTKVEIK
全長 重鏈 13 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIKSGSYYWGWIRQPPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSYPNQFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
全長 輕鏈 14 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYHSFPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4且包含表2及表3中列出之抗體的六個CDR (亦即，表2中列出之抗體的三個VH CDR及表3中列出之相同抗體的三個VL CDR)。 表2. VH CDR胺基酸序列(Kabat)
抗體 VH CDR1 VH CDR2 VH CDR3
15495 GTFSSYAIS (SEQ ID NO: 15) GIIPIFGTA SYAQKFQG (SEQ ID NO: 22) ARQQYDGRRYFGL (SEQ ID NO: 29)
15503 FTFSSYAMS (SEQ ID NO: 16) AISGSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 23) ARVGFRALNY (SEQ ID NO: 30)
15465 GSISSGGYYWS (SEQ ID NO: 17) NIYYSGSTYYNPSLKS (SEQ ID NO: 24) ARESSTISADFDL (SEQ ID NO: 31)
20506 GSISHGGYYWS (SEQ ID NO: 18) NIYYSGSTYYNPSLKS (SEQ ID NO: 24) ARESSTISADFDL (SEQ ID NO: 31)
20513 GSISDGSYYWS (SEQ ID NO: 19) NIYYSGSTYYNPSLRS (SEQ ID NO: 6) ARGLSTIDEAFDP (SEQ ID NO: 32)
20516 GSIISYYWG (SEQ ID NO: 20) YIYSSGSTSYNPSLKS (SEQ ID NO: 25) ARGSGLYAAPDYGLDV (SEQ ID NO: 33)
15472 FTFSSYAMS (SEQ ID NO: 16) TISGSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 26) ARGAGHYDLVGRY (SEQ ID NO: 34)
15478 GTFSSYAIS (SEQ ID NO: 15) GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 27) ARGGPWFDP (SEQ ID NO: 35)
20496 GSISSSVYYWS (SEQ ID NO: 21) SILVSGSTYYNPSLKS (SEQ ID NO: 28) ARAVSFLDV (SEQ ID NO: 36)
表3. VL CDR胺基酸序列(Kabat)
抗體 VL CDR1 VL CDR2 VL CDR3
15495 RASQSVSSNLA (SEQ ID NO: 8) SASTRAT (SEQ ID NO: 41) QQVNVWPPT (SEQ ID NO: 45)
15503 RASQDISSWLA (SEQ ID NO: 37) AASSLQS (SEQ ID NO: 42) QQATSYPPWT (SEQ ID NO: 46)
15465 RASQGISRWLA (SEQ ID NO: 38) AASSLQS (SEQ ID NO: 42) QQAHTFPYT (SEQ ID NO: 47)
20506 RASQGISRWLA (SEQ ID NO: 38) AASSLQS (SEQ ID NO: 42) QQAHTFPYT (SEQ ID NO: 47)
20513 RASQSISSWLA (SEQ ID NO: 39) KASSLES (SEQ ID NO: 43) QQDNSYPYT (SEQ ID NO: 48)
20516 RASQSISSWLA (SEQ ID NO: 39) KASSLES (SEQ ID NO: 43) QQDNSFPFT (SEQ ID NO: 49)
15472 RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 40) AASSLQS (SEQ ID NO: 42) QQLYSLPPT (SEQ ID NO: 50)
15478 RASQSISSWLA (SEQ ID NO: 39) KASSLES (SEQ ID NO: 43) QQYNSYPPFT (SEQ ID NO: 51)
20496 RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 40) GASSLQS (SEQ ID NO: 44) QQSYDPPWT (SEQ ID NO: 52)
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4且包含表4及表5中列出之抗體的VH及VL (亦即，表4中列出之抗體的VH及表5中列出之相同抗體的VL)。 表4. VH胺基酸序列
抗體 VH胺基酸序列
15495 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTASYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQQYDGRRYFGLWGRGTLVTVSS   (SEQ ID NO: 53)
15503 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGFRALNYWGQGTTVTVSS   (SEQ ID NO: 54)
15465 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESSTISADFDLWGRGTLVTVSS   (SEQ ID NO: 55)
20506 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTASGGSISHGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESSTISADFDLWGRGTLVTVSS   (SEQ ID NO: 56)
20513 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISDGSYYWSWIRQHPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLRSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGLSTIDEAFDPWGQGTLVTVSS   (SEQ ID NO: 57)
20516 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIISYYWGWIRQPPGKGLEWIGYIYSSGSTSYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGSGLYAAPDYGLDVWGQGTTVTVSS   (SEQ ID NO: 58)
15472 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAGHYDLVGRYWGQGTLVTVSS   (SEQ ID NO: 59)
15478 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGPWFDPWGQGTLVTVSS   (SEQ ID NO: 60)
20496 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSVYYWSWIRQPPGKGLEWIGSILVSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAVSFLDVWGQGTMVIVSS   (SEQ ID NO: 61)
表5. VL胺基酸序列
抗體 VL胺基酸序列
15495 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQVNVWPPTFGGGTKVEIK   (SEQ ID NO: 62)
15503 DIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQATSYPPWTFGGGTKVEIK   (SEQ ID NO: 63)
15465 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHTFPYTFGGGTKVEIK   (SEQ ID NO: 64)
20506 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHTFPYTFGGGTKVEIK   (SEQ ID NO: 65)
20513 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQDNSYPYTFGGGTKVEIK   (SEQ ID NO: 66)
20516 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQDNSFPFTFGGGTKVEIK   (SEQ ID NO: 67)
15472 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSLPPTFGGGTKVEIK   (SEQ ID NO: 68)
15478 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPPFTFGGGTKVEIK   (SEQ ID NO: 69)
20496 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYDPPWTFGGGTKVEIK   (SEQ ID NO: 70)
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4且包含表6中列出之抗體的重鏈序列。 表6：全長重鏈胺基酸序列
抗體 全長重鏈胺基酸序列
15495 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTASYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQQYDGRRYFGLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   (SEQ ID NO: 71)
15503 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGFRALNYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   (SEQ ID NO: 72)
15465 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESSTISADFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   (SEQ ID NO: 73)
20506 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTASGGSISHGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARESSTISADFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   (SEQ ID NO: 74)
20513 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISDGSYYWSWIRQHPGKGLEWIGNIYYSGSTYYNPSLRSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGLSTIDEAFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   (SEQ ID NO: 75)
20516 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIISYYWGWIRQPPGKGLEWIGYIYSSGSTSYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGSGLYAAPDYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   (SEQ ID NO: 76)
15472 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSTISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAGHYDLVGRYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   (SEQ ID NO: 77)
15478 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGPWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   (SEQ ID NO: 78)
20496 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSVYYWSWIRQPPGKGLEWIGSILVSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARAVSFLDVWGQGTMVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK   (SEQ ID NO: 79)
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4且包含表7中列出之抗體的輕鏈序列。 表7：全長輕鏈胺基酸序列
抗體 全長重鏈胺基酸序列
15495 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQVNVWPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO: 80)
15503 DIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQATSYPPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO: 81)
15465 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHTFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO: 82)
20506 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHTFPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO: 83)
20513 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQDNSYPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO: 84)
20516 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQDNSFPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO: 85)
15472 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLYSLPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO: 86)
15478 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO: 87)
20496 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYDPPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  (SEQ ID NO: 88)
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4且包含表6及表7中列出之抗體的重鏈序列及輕鏈序列(亦即，表6中列出之抗體的重鏈序列及表7中列出之相同抗體的輕鏈序列)。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4，包含表2及表3中列出之抗體的六個CDR (亦即，表2中列出之抗體的三個VH CDR及表3中列出之相同抗體的三個VL CDR)，且包含VH，該VH包含與表4中之相同抗體的VH序列至少80%一致之序列；及VL，該VL包含與表5中之相同抗體的VL序列至少80%一致之序列。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4，包含表2及表3中列出之抗體的六個CDR (亦即，表2中列出之抗體的三個VH CDR及表3中列出之相同抗體的三個VL CDR)，且包含VH，該VH包含與表4中之相同抗體的VH序列至少85%一致之序列；及VL，該VL包含與表5中之相同抗體的VL序列至少85%一致之序列。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4，包含表2及表3中列出之抗體的六個CDR (亦即，表2中列出之抗體的三個VH CDR及表3中列出之相同抗體的三個VL CDR)，且包含VH，該VH包含與表4中之相同抗體的VH序列至少90%一致之序列；及VL，該VL包含與表5中之相同抗體的VL序列至少90%一致之序列。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4，包含表2及表3中列出之抗體的六個CDR (亦即，表1B中列出之抗體的三個VH CDR及表2中列出之相同抗體的三個VL CDR)，且包含VH，該VH包含與表4中之相同抗體的VH序列至少95%一致之序列；及VL，該VL包含與表5中之相同抗體的VL序列至少95%一致之序列。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4，包含表2及表3中列出之抗體的六個CDR (亦即，表2中列出之抗體的三個VH CDR及表3中列出之相同抗體的三個VL CDR)，且包含VH，該VH包含與表4中之相同抗體的VH序列至少96%一致之序列；及VL，該VL包含與表5中之相同抗體的VL序列至少96%一致之序列。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4，包含表2及表3中列出之抗體的六個CDR (亦即，表2中列出之抗體的三個VH CDR及表3中列出之相同抗體的三個VL CDR)，且包含VH，該VH包含與表4中之相同抗體的VH序列至少97%一致之序列；及VL，該VL包含與表5中之相同抗體的VL序列至少97%一致之序列。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4，包含表2及表3中列出之抗體的六個CDR (亦即，表2中列出之抗體的三個VH CDR及表3中列出之相同抗體的三個VL CDR)，且包含VH，該VH包含與表4中之相同抗體的VH序列至少98%一致之序列；及VL，該VL包含與表5中之相同抗體的VL序列至少98%一致之序列。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段結合至人類B7-H4，包含表2及表3中列出之抗體的六個CDR (亦即，表2中列出之抗體的三個VH CDR及表3中列出之相同抗體的三個VL CDR)，且包含VH，該VH包含與表4中之相同抗體的VH序列至少99%一致之序列；及VL，該VL包含與表5中之相同抗體的VL序列至少99%一致之序列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至人類、食蟹獼猴、大鼠及/或小鼠B7-H4。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段增加T細胞增殖。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段增加IFN-γ產生。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段介導針對B7-H4表現細胞之ADCC活性。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段介導針對B7-H4表現細胞之ADCC活性。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段未介導針對B7-H4表現細胞之CDC活性。
在某些態樣中，本文所述之抗體或其抗原結合片段可由單獨其VL結構域，或單獨其VH結構域，或由單獨其3個VL CDR，或單獨其3個VH CDR描述。參見例如Rader C等人，(1998) PNAS 95: 8910-8915，其以引用之方式整體併入本文中，描述了藉由分別自人類輕鏈或重鏈文庫鑑別互補輕鏈或重鏈來對小鼠抗ανβ3抗體進行人類化，從而產生具有與原始抗體之親和力一樣高或更高之親和力的人類化抗體變異體。亦參見Clackson T等人，(1991) Nature 352: 624-628，其以引用之方式整體併入本文中，描述了藉由使用特定VL結構域(或VH結構域)且篩選互補可變結構域之文庫來產生結合特定抗原之抗體的方法。該篩選產生針對特定VH結構域之14種新搭配物及針對特定VL結構域之13種新搭配物，該等搭配物為強結合劑，如藉由ELISA所確定。亦參見Kim SJ及Hong HJ, (2007) J Microbiol 45: 572-577，其以引用之方式整體併入本文中，描述了藉由使用特定VH結構域且針對互補VL結構域篩選文庫(例如，人類VL文庫)來產生結合特定抗原之抗體的方法；所選擇之VL結構域進而可用於指導額外互補(例如，人類) VH結構域之選擇。
在某些態樣中，抗體或其抗原結合片段之CDR可根據Chothia編號方案來確定，該編號方案係指免疫球蛋白結構環之位置(參見例如Chothia C及Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901- 917；Al-Lazikani B等人，(1997) J Mol Biol 273 : 927-948；Chothia C等人，(1992) J Mol Biol 227: 799-817；Tramontano A等人，(1990) J Mol Biol 215(1): 175-82；及美國專利第7,709,226號)。通常，當使用Kabat編號慣例時，Chothia CDR-H1環存在於重鏈胺基酸26至32、33或34處，Chothia CDR-H2環存在於重鏈胺基酸52至56處，且Chothia CDR-H3環存在於重鏈胺基酸95至102處，而Chothia CDR-L1環存在於輕鏈胺基酸24至34處，Chothia CDR-L2環存在於輕鏈胺基酸50至56處，且Chothia CDR-L3環存在於輕鏈胺基酸89至97處。當使用Kabat編號慣例編號時，Chothia CDR-H1環之末端在H32與H34之間變化，視環長度而定(此係因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處；若35A及35B均不存在，則該環在32處結束；若僅存在35A，則該環在33處結束；若35A及35B均存在，則該環在34處結束)。
在某些態樣中，本文提供特異性結合至B7-H4 (例如人類B7-H4)且包含表4及表5中列出之抗體的Chothia VH及VL CDR之抗體及其抗原結合片段。在某些實施例中，特異性結合至B7-H4 (例如人類B7-H4)之抗體或其抗原結合片段包含一或多個CDR，其中Chothia及Kabat CDR具有相同胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)且包含Kabat CDR及Chothia CDR之組合的抗體及其抗原結合片段。
在某些態樣中，可根據如Lefranc M-P, (1999) The Immunologist 7: 132-136及Lefranc M-P等人，(1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212中所述之IMGT編號系統來確定抗體或其抗原結合片段之CDR。根據IMGT編號方案，VH-CDRl在位置26至35處，VH-CDR2在位置51至57處，VH-CDR3在位置93至102處，VL-CDR1在位置27至32處，VL-CDR2在位置50至52處，且VL-CDR3在位置89至97處。在一特定實施例中，本文提供特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)且包含表4及表5中列出之抗體的IMGT VH及VL CDR的抗體及其抗原結合片段，例如，如Lefranc M-P (1999)同上及Lefranc M-P等人，(1999)同上中所述。
在某些態樣中，可根據MacCallum RM等人，(1996) J Mol Biol 262: 732-745來確定抗體或其抗原結合片段之CDR。亦參見例如Martin A. 「Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains,」 Antibody Engineering, Kontermann及Diibel編,第31章,第422-439頁, Springer-Verlag, Berlin (2001)。在一特定實施例中，本文提供特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)且包含表4及表5中列出之抗體的VH及VL CDR的抗體或其抗原結合片段，如藉由MacCallum RM等人之方法所確定。
在某些態樣中，可根據AbM編號方案來確定抗體或其抗原結合片段之CDR，該AbM編號方案係指AbM高變區，該等AbM高變區表示在Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷，且藉由Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體(Oxford Molecular Group, Inc.)使用。在一特定實施例中，本文提供特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)且包含表4及表5中列出之抗體的VH及VL CDR的抗體或其抗原結合片段，如藉由AbM編號方案所確定。
在特定態樣中，本文提供包含重鏈及輕鏈之抗體。關於重鏈，在一特定實施例中，本文所述之抗體之重鏈可為α (alpha)、δ (delta)、ε (epsilon)、γ (gamma)或μ (mu)重鏈。在另一特定實施例中，所述抗體之重鏈可包含人類α、δ、ε、γ或μ重鏈。在一特定實施例中，本文所述之抗體免疫特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)，該抗體包含重鏈，其中VH結構域之胺基酸序列包含表4中所陳述之胺基酸序列，且其中該重鏈之恆定區包含人類γ重鏈恆定區之胺基酸序列。在一特定實施例中，本文所述之抗體特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)，該抗體包含重鏈，其中VH結構域之胺基酸序列包含表4中所陳述之序列，且其中該重鏈之恆定區包含本文所述或此項技術中已知的人類重鏈之胺基酸。此項技術中已描述人類恆定區序列之非限制性實例，例如參見美國專利第5,693,780號及Kabat EA等人，(1991)同上。
關於輕鏈，在一特定實施例中，本文所述之抗體之輕鏈為κ輕鏈。人類κ輕鏈之恆定區可包含以下胺基酸序列： RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 89)。
人類κ輕鏈之恆定區可由以下核苷酸序列編碼： CGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAG GCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAG TGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGC TGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAG GGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 90)。
在另一特定實施例中，本文所述之抗體之輕鏈為λ輕鏈。在又一特定實施例中，本文所述之抗體之輕鏈為人類κ輕鏈或人類λ輕鏈。在一特定實施例中，本文所述之抗體免疫特異性結合至B7-H4多肽(例如，人類B7-H4)，該抗體包含輕鏈，其中VL結構域之胺基酸序列包含表5中所陳述之序列，且其中該輕鏈之恆定區包含人類λ輕鏈恆定區之胺基酸序列。在另一特定實施例中，本文所述之抗體免疫特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)，該抗體包含輕鏈，其中VL結構域之胺基酸序列包含表5中所陳述之序列，且其中該輕鏈之恆定區包含人類λ輕鏈恆定區之胺基酸序列。在一特定實施例中，本文所述之抗體免疫特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)，該抗體包含輕鏈，其中VL結構域之胺基酸序列包含表5中所陳述之序列，且其中該輕鏈之恆定區包含人類κ或λ輕鏈恆定區之胺基酸序列。此項技術中已描述人類恆定區序列之非限制性實例，例如參見美國專利第5,693,780號及Kabat EA等人，(1991)同上。
在一特定實施例中，本文所述之抗體免疫特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)，該抗體包括包含本文所述之任何胺基酸序列的VH結構域及VL結構域，且其中恆定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子或人類IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子之恆定區的胺基酸序列。在另一特定實施例中，本文所述之抗體免疫特異性結合至B7-H4 (例如，人類B7-H4)，該抗體包括包含本文所述之任何胺基酸序列的VH結構域及VL結構域，且其中恆定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子之任何類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或任何亞類(例如，IgG2a及IgG2b)之恆定區的胺基酸序列。在一特定實施例中，恆定區包含人類IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子之任何類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或任何亞類(例如，IgG2a及IgG2b)之恆定區的胺基酸序列。
人類IgG1重鏈之恆定區可包含以下胺基酸序列：ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS GALTSGVHTFPAVLQSSGYSSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:91)。
人類IgG1重鏈之恆定區可由以下核苷酸序列編碼：GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA。(SEQ ID NO: 92)
此項技術中描述了人類恆定區之非限制性實例，例如參見Kabat EA等人，(1991)同上。
在某些實施例中，將一個、兩個或更多個突變(例如胺基酸取代)引入本文所述之抗體或其抗原結合片段的Fc區(例如CH2結構域(人類IgG1之殘基231-340)及/或CH3結構域(人類IgG1之殘基341-447)及/或鉸鏈區，其中根據Kabat編號系統(例如Kabat中之EU索引)編號)中以改變該抗體或其抗原結合片段之一或多種功能特性，諸如血清半衰期、補體固定、Fc受體結合及/或抗原依賴性細胞毒性。
在某些實施例中，將一個、兩個或更多個突變(例如胺基酸取代)引入Fc區之鉸鏈區(CH1結構域)中，從而改變鉸鏈區中之半胱胺酸殘基的數目(例如，增加或減少)，如例如美國專利第5,677,425號中所述。CH1結構域之鉸鏈區中的半胱胺酸殘基之數目可改變，以例如促進輕鏈及重鏈之組裝或改變(例如，增加或降低)該抗體或其抗原結合片段之穩定性。
在一些實施例中，將一個、兩個或更多個突變(例如胺基酸取代)引入本文所述之抗體或其抗原結合片段的Fc區(例如CH2結構域(人類IgG1之殘基231-340)及/或CH3結構域(人類IgG1之殘基341-447)及/或鉸鏈區，其中根據Kabat編號系統(例如Kabat中之EU索引)編號)中以增加或降低該抗體或其抗原結合片段對效應細胞之表面上的Fc受體(例如，經活化Fc受體)之親和力。降低或增加對Fc受體之親和力的Fc區突變及用於將此類突變引入Fc受體或其片段中之技術係熟習此項技術者已知的。可用於改變該抗體或其抗原結合片段對Fc受體之親和力的Fc受體突變之實例描述於例如Smith P等人，(2012) PNAS 109: 6181-6186，美國專利第6,737,056號，及國際公開案第WO 02/060919號；第WO 98/23289號；及第WO 97/34631號中，該等文獻以引用之方式併入本文中。
在一特定實施例中，將一個、兩個或更多個胺基酸突變(亦即，取代、插入或缺失)引入IgG恆定結構域或其FcRn結合片段(較佳地，Fc或鉸鏈-Fc結構域片段)中以改變(例如，減少或增加)該抗體或其抗原結合片段之活體內半衰期。關於將改變(例如，減少或增加)抗體或其抗原結合片段之活體內半衰期的突變之實例，參見例如國際公開案第WO 02/060919號；第WO 98/23289號；及第WO 97/34631號；及美國專利第5,869,046號、第6,121,022號、第6,277,375號及第6,165,745號。在一些實施例中，將一個、兩個或更多個胺基酸突變(亦即，取代、插入或缺失)引入IgG恆定結構域或其FcRn結合片段(較佳地，Fc或鉸鏈-Fc結構域片段)中以減少該抗體或其抗原結合片段之活體內半衰期。在其他實施例中，將一個、兩個或更多個胺基酸突變(亦即，取代、插入或缺失)引入IgG恆定結構域或其FcRn結合片段(較佳地，Fc或鉸鏈-Fc結構域片段)中以增加該抗體或其抗原結合片段之活體內半衰期。在一特定實施例中，該等抗體或其抗原結合片段可在第二恆定(CH2)結構域(人類IgG1之殘基231-340)及/或第三恆定(CH3)結構域(人類IgG1之殘基341-447)中具有一或多個胺基酸突變(例如，取代)，其中根據Kabat中之EU索引編號(Kabat E A等人，(1991)同上)。在一特定實施例中，IgG1之恆定區在位置252中包含甲硫胺酸(M)至酪胺酸(Y)取代，在位置254中包含絲胺酸(S)至蘇胺酸(T)取代，且在位置256中包含蘇胺酸(T)至麩胺酸(E)取代，根據Kabat中之EU索引編號。參見美國專利第7,658,921號，其以引用之方式併入本文中。此類型之突變型IgG稱為「YTE突變體」，已顯示如與同一抗體之野生型相比，呈現四倍增加之半衰期(參見Dall'Acqua W F等人，(2006) J Biol Chem 281: 23514-24)。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含IgG恆定結構域，該IgG恆定結構域在位置251-257、285-290、308-314、385-389及428-436處包含胺基酸殘基之一個、兩個、三個或更多個胺基酸取代，根據Kabat中之EU索引編號。
在又一實施例中，將一個、兩個或更多個胺基酸取代引入IgG恆定結構域Fc區中以改變該抗體或其抗原結合片段之效應子功能。例如，選自根據Kabat中之EU索引編號的胺基酸殘基234、235、236、237、297、318、320及322之一或多個胺基酸可經不同胺基酸殘基置換，使得該抗體或其抗原結合片段對效應配位體具有改變之親和力，但保留親本抗體之抗原結合能力。親和力發生改變之效應配位體可為例如Fc受體或補體之C1組分。此方法更詳細地描述於美國專利第5,624,821號及第5,648,260號中。在一些實施例中，恆定區結構域之缺失或不活化(經由點突變或其他方式)可降低循環抗體或其抗原結合片段之Fc受體結合，由此增加腫瘤定位。關於使恆定結構域缺失或不活化且由此增加腫瘤定位之突變的描述，參見例如美國專利第5,585,097號及第8,591,886號。在某些實施例中，可將一或多個胺基酸取代引入Fc區中以移除Fc區上之潛在糖基化位點，這可降低Fc受體結合(參見例如Shields R L等人，(2001) J Biol Chem 276: 6591-604)。
在某些實施例中，選自根據Kabat中之EU索引編號的恆定區中之胺基酸殘基329、331及322之一或多個胺基酸可經不同胺基酸殘基置換，使得該抗體或抗原其結合片段改變C1q結合及/或減少或消除補體依賴性細胞毒性(CDC)。此方法更詳細地描述於美國專利第6,194,551號(Idusogie等人)號中。在一些實施例中，改變CH2結構域之N末端區域中的胺基酸位置231至238內之一或多個胺基酸殘基，從而改變該抗體固定補體之能力。此方法進一步描述於國際公開案第WO 94/29351號中。在某些實施例中，藉由使以下位置處之一或多個胺基酸突變(例如，引入胺基酸取代)來修飾Fc區以增加該抗體或其抗原結合片段介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之能力及/或增加該抗體或其抗原結合片段對Fey受體之親和力：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、328、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439，根據Kabat中之EU索引編號。此方法進一步描述於國際公開案第WO 00/42072號中。
在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段包含在位置267、328或其組合處具有突變(例如，取代)之IgG1之恆定結構域，根據Kabat中之EU索引編號。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段包含具有選自由S267E、L328F及其組合組成之群之突變(例如，取代)的IgG1之恆定結構域。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段包含具有S267E/L328F突變(例如，取代)之IgG1之恆定結構域。在某些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段包含具有S267E/L328F突變(例如，取代)之IgG1之恆定結構域，該抗體或其抗原結合片段具有增加的對FcγRIIA、FcγRIIB或FcγRIIA及FcγRIIB之結合親和力。
在特定實施例中，抗體或其抗原結合片段(i)包含B7H41001 mAb之CDR序列(例如，SEQ ID NO:5-10的胺基酸序列)、20502之VH及VL序列(SEQ ID NO:11及12各自的胺基酸序列)或20502之重鏈及輕鏈序列(SEQ ID NO:13及14各自的胺基酸序列)，及(ii)經岩藻糖基化。
SGN-B7H4V之重鏈可變區之胺基酸序列在本文中提供為SEQ ID NO: 11。SGN-B7H4V之輕鏈可變區之胺基酸序列在本文中提供為SEQ ID NO: 12。 II.   抗體-藥物結合物
在某些實施例中，本發明抗體(例如，抗B7-H4抗體)可與藥物結合以形成抗體-藥物結合物(ADC)。例示性抗B7-H4-ADC為SGN-B7H4V。包含於抗B7-H4-ADC內之例示性抗體為B7H41001 mAb。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段可與藥物結合以形成抗體-藥物結合物(ADC)，且可具有每個抗體約1至約8個藥物部分之比率。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段(例如，抗B7-H4抗體)可與藥物結合以形成ADC，且可具有每個抗體約2至約5個藥物部分之比率。在一些實施例中，每個抗體之藥物部分的比率為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些例示性實施例中，抗B7-H4抗體或其抗原結合片段可與藥物結合以形成ADC，且具有每個抗體約4個藥物部分之比率。在一些實施例中，抗體-藥物結合物群體中每個抗體之藥物部分的平均數目為約1至約8。在一些實施例中，抗體-藥物結合物群體中每個抗體之藥物部分的平均數目為約4。確定ADC之每個抗體或其抗原結合片段之藥物部分的比率之方法係熟習此項技術者容易知曉的。
根據某些例示性實施例，B7-H4-ADC包含單甲基奧瑞他汀E (MMAE) (PubChem CID: 53297465)： MMAE
根據某些例示性實施例，B7-H4-ADC包含與其結合之vcMMAE。vcMMAE係具有有效抗腫瘤活性之用於ADC的藥物-連接子結合物，其包含經由溶酶體可裂解之二肽纈胺酸-瓜胺酸(vc)連接之抗有絲分裂劑MMAE： vcMMAE。
vcMMAE亦可稱為MC-Val-Cit-PABC-MMAE，其中MC係指馬來醯亞胺基己醯基，Val-Cit係指二肽纈胺酸-瓜胺酸，PABC係指對胺基苄基胺基甲酸酯基團，且MMAE係指藥物單甲基奧瑞他汀E。
根據某些例示性實施例之vcMMAE-抗體結合物(例如，B7-H4-ADC)的結構在下文中陳述。在此結構中，括號內顯示之藥物-連接子部分在一些情況下可稱為維汀。藥物-連接子可經由該抗體之半胱胺酸殘基的硫原子附接至該抗體。在一些實施例中，藉由使vc-MMAE藥物-連接子前驅體之馬來醯亞胺基團與該抗體之半胱胺酸殘基的硫醇反應形成鍵結至該半胱胺酸殘基之硫原子的琥珀醯胺來形成下文所示之ADC。
在一些實施例中，ADC之琥珀醯胺部分可進行開環水解以形成下文所示之開環結構之一。
根據某些例示性實施例，提供如上文所述之vcMMAE-抗體結合物(例如，B7-H4-ADC)，其中Ab可包括抗B7-H4抗體或其抗原結合片段(例如，B7H41001 mAb)，且其中p可為約1至約8之任何整數。在一些實施例中，提供如上文所述之vcMMAE-抗體結合物(例如，B7-H4-ADC)，其中Ab可包括抗B7-H4抗體或其抗原結合片段(例如，B7H41001 mAb)，且其中p為1，表示vcMMAE與抗體或其抗原結合片段之比率為1。在一些實施例中，提供如上文所述之vcMMAE-抗體結合物(例如，B7-H4-ADC)，其中Ab可包括抗B7-H4抗體或其抗原結合片段(例如，B7H41001 mAb)，且其中p為2、3、4 、5、6、7、8、9或10，表示vcMMAE與抗體或其抗原結合片段之比率(亦稱為「藥物:抗體比率」或「DAR」)分別為2、3、4 、5、6、7、8、9或10。因此，在一些實施例中，提供如上文所述之vcMMAE-抗體結合物(例如，B7-H4-ADC)，其中vcMMAE與抗體或其抗原結合片段之比率為1、2、3、4、5 、6、7、8、9或10。在某些例示性實施例中，提供如上文所述之vcMMAE-抗體結合物(例如，B7-H4-ADC)，其中Ab可包括抗B7-H4抗體或其抗原結合片段(例如，B7H41001 mAb)，且其中p為4，表示vcMMAE與抗體或其抗原結合片段之比率為4。因此，在某些例示性實施例中，提供如上文所述之vcMMAE-抗體結合物(例如，B7-H4-ADC)，其中vcMMAE與抗體或其抗原結合片段之比率為4。
SGN-B7H4V可以抑制癌細胞生長、同時由個體耐受之水準投與至個體。
在某些例示性實施例中，抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含來自如SEQ ID NO: 11所述之HCVR的CDR及/或來自如SEQ ID NO: 12所述之LCVR的CDR。在某些例示性實施例中，抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO: 11所述之HCVR及/或如SEQ ID NO: 12所述之LCVR。在其他實施例中，抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含HCVR / LCVR對SEQ ID NO: 11 / SEQ ID NO: 12。在其他實施例中，抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11具有至少約80%同源性或一致性(例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)之HCVR及/或包含與SEQ ID NO: 12具有至少約80%同源性或一致性(例如，80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)之LCVR。
本文所述之抗體及其抗原結合片段及抗體-藥物結合物(例如，抗B7-H4抗體或B7-H4-ADC)可以經修飾形式表現。例如，可將額外胺基酸、尤其帶電胺基酸之區域添加至抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之N末端以改良在宿主細胞中、純化期間或後續處置及儲存期間之穩定性及持久性。此外，可將肽部分添加至本發明之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)中以促進純化。此類區域可在抗體分子或其至少一個片段之最終製備之前經移除。此類方法描述於許多標準實驗室手冊中，諸如Sambrook,同上；Ausubel等人編, Current Protocols In Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY, N.Y. (1987-2001)。
本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，抗B7-H4抗體或B7-H4-ADC)通常以約≦1 μM (例如，約≦100 nM、約≦10 nM或約≦1 nM)之平衡結合常數結合標靶抗原(例如B7-H4)，如使用標準結合分析(例如，基於Biacore之結合分析)所量測。
在一些實施例中，抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)增加T細胞增殖。在一些實施例中，抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)增加IFNy產生。在一些實施例中，抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)介導針對B7-H4表現細胞之ADCC活性。在一些實施例中，抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)介導針對B7-H4表現細胞之ADCC活性。在一些實施例中，其抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)未介導針對B7-H4表現細胞之CDC活性。
在一些實施例中，由包含抗B7-H4抗體之抗體-藥物結合物誘導的T細胞增殖之增加與由抗體B7-H4抗體誘導的T細胞增殖之增加相差不超過1%、5%、10%、15%、20%、25%或30%。在一些實施例中，由包含抗B7-H4抗體之抗體-藥物結合物誘導的IFNy產生之增加與由抗體B7-H4抗體誘導的IFNy產生之增加相差不超過1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%或50%中任一者。在一些實施例中，由包含抗B7-H4抗體之抗體-藥物結合物介導的ADCC活性之增加與由抗體B7-H4抗體介導的ADCC活性之增加相差不超過1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%或50%中任一者。在一些實施例中，由包含抗B7-H4抗體之抗體-藥物結合物介導的ADCP活性之增加與由抗體B7-H4抗體介導的ADCP活性之增加相差不超過1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%或50%中任一者。 III. 治療應用
本發明提供治療與表現B7-H4之細胞相關的病症(例如癌症)之方法。在一個態樣中，本發明提供人類抗B7-H4抗體及其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC))用於治療癌症之用途，該等癌症諸如乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌。在一個態樣中，本發明提供人類抗B7-H4抗體及其抗原結合片段或結合物(例如，B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC))用於治療癌症之用途，該等癌症諸如乳癌。在一個態樣中，本發明提供人類抗B7-H4抗體及其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)用於治療癌症之用途，該等癌症諸如腹膜癌、輸卵管癌或膽囊癌。在一些實施例中，該癌症為腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為頭頸部腺樣囊性癌。在一些實施例中，頭頸部腺樣囊性癌為唾液腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為卵巢腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為前列腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為乳房腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為皮膚腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為子宮頸腺樣囊性癌。在一個較佳實施例中，本發明提供人類抗B7-H4抗體及其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)用於治療癌症之用途，該等癌症諸如卵巢贅瘤、腹膜贅瘤、輸卵管贅瘤、HER2陰性乳房贅瘤、HER2陽性乳房贅瘤、三陰性乳房贅瘤、子宮內膜贅瘤、非小細胞肺癌、膽管癌或膽囊癌。在一些實施例中，提供一種組合物，其包含本文所述之人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)中的任一者。在一些實施例中，提供一種用於治療癌症之組合物，其包含本文所述之人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)中的任一者。在一些實施例中，提供一種用於治療癌症之組合物，其包含本文所述之人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)中的任一者。在一些實施例中，提供包含本文所述之人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)中的任一者之組合物在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。
在一個態樣中，本發明提供人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與免疫檢查點抑制劑組合用於治療癌症之用途，該等癌症諸如乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌。在一些實施例中，該癌症為腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為頭頸部腺樣囊性癌。在一些實施例中，頭頸部腺樣囊性癌為唾液腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為卵巢腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為前列腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為乳房腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為皮膚腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為子宮頸腺樣囊性癌。在一些實施例中，提供一種組合物，其包含本文所述之人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)中的任一者及免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，提供一種用於治療癌症之組合物，其包含本文所述之人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)中的任一者，其中該B7-H4抗體、其抗原結合片段或抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑組合使用。在一些實施例中，提供包含本文所述之人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)中的任一者之組合物在製造用於治療癌症之藥劑中的用途，其中該藥劑與免疫檢查點抑制劑組合使用。在一些實施例中，提供包含本文所述之人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)中的任一者及免疫檢查點抑制劑之組合物在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。
例示性免疫檢查點抑制劑靶向但不限於PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG3、TIM-3、TIGIT、VISTA、TIM1或BTLA。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG3、TIM-3、TIGIT、VISTA、TIM1或BTLA中之一或多者。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為以下一或多者：結合至PD-1之抗體、結合PD-L1之抗體、結合CTLA-4之抗體、結合LAG3之抗體、結合TIM-3之抗體、結合TIGIT之抗體、結合VISTA之抗體、結合TIM-1之抗體或結合BTLA之抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4或TIGIT中之一或多者。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑靶向PD-1。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為以下一或多者：結合至PD-1之抗體、結合PD-L1之抗體、結合CTLA-4之抗體或結合TIGIT之抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為結合至PD-1之抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，諸如以下一或多者：納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗、西米普利單抗(Cemiplimab)、多塔利單抗(Dostarlimab)及瑞弗利單抗(Retifanlimab)。
在一個態樣中，本發明提供人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合用於治療癌症之用途，該等癌症諸如乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌。在一些實施例中，該癌症為腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為頭頸部腺樣囊性癌。在一些實施例中，頭頸部腺樣囊性癌為唾液腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為卵巢腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為前列腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為乳房腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為皮膚腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為子宮頸腺樣囊性癌。在一個態樣中，本發明提供人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或結合物(例如，B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC))與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合用於治療癌症之用途，該等癌症諸如乳癌。在一個態樣中，本發明提供人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合用於治療癌症之用途，該等癌症諸如腹膜癌、輸卵管癌或膽囊癌。在一個實施例中，本發明提供人類抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合用於治療癌症之用途，該等癌症諸如卵巢贅瘤、腹膜贅瘤、輸卵管贅瘤、HER2陰性乳房贅瘤、HER2陽性乳房贅瘤、三陰性乳房贅瘤、子宮內膜贅瘤、非小細胞肺癌、膽管癌或膽囊癌。
在某些例示性實施例中，本發明提供一種用於治療細胞、組織、器官、動物或患者之癌症之方法。在某些例示性實施例中，本發明提供一種用於治療人類之實體腫瘤之方法，該等實體腫瘤例如乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌。在一特定例示性實施例中，乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌為局部晚期或轉移性的。在某些例示性實施例中，本發明提供一種用於治療實體腫瘤之方法，該等實體腫瘤例如腹膜癌、輸卵管癌或膽囊癌。在一些實施例中，該腫瘤為腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為頭頸部腺樣囊性癌。在一些實施例中，頭頸部腺樣囊性癌為唾液腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為卵巢腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為前列腺腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為乳房腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為皮膚腺樣囊性癌。在一些實施例中，腺樣囊性癌為子宮頸腺樣囊性癌。在某些例示性實施例中，本發明提供一種用於治療實體腫瘤之方法，該等實體腫瘤例如卵巢贅瘤、腹膜贅瘤、輸卵管贅瘤、HER2陰性乳房贅瘤、HER2陽性乳房贅瘤、三陰性乳房贅瘤、子宮內膜贅瘤、非小細胞肺癌、膽管癌或膽囊癌。
在一些實施例中，個體先前已接受過乳癌或卵巢癌治療。在一些實施例中，個體未對治療作出反應(例如，個體在治療期間經歷疾病進展)。在一些實施例中，個體在治療之後復發。在一些實施例中，個體在治療之後經歷疾病進展。在一些實施例中，先前投與至個體之治療並非如本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
某些乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌顯示在蛋白質(例如，藉由使用一種例示性抗體之免疫分析)或mRNA層面上量測之可偵測水準之B7-H4。在某些實施例中，乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌或子宮內膜癌相對於來自同一患者之相同類型之非癌性組織或細胞(例如，乳房、卵巢、肺、膽管及子宮內膜細胞)顯示升高水準之B7-H4。在其他實施例中，乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌或子宮內膜癌相對於例如來自同一患者之相同類型之非癌性乳房、卵巢、肺、膽管及子宮內膜細胞顯示相似水準之B7-H4。
某些腹膜癌、輸卵管癌及膽囊癌顯示在蛋白質(例如，藉由使用一種例示性抗體之免疫分析)或mRNA層面上量測之可偵測水準之B7-H4。在某些實施例中，腹膜癌、輸卵管癌或膽囊癌相對於分別來自同一患者之相同類型之非癌性組織或細胞(例如，腹膜、輸卵管或膽囊細胞)顯示升高水準之B7-H4。在其他實施例中，腹膜癌、輸卵管癌或膽囊癌相對於例如來自同一患者之相同類型之非癌性腹膜、輸卵管或膽囊細胞顯示相似水準之B7-H4。
在一些實施例中，B7-H4蛋白在適合治療之乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌上高度表現，不過亦可治療與較高或較低水準之B7-H4表現相關的癌症。視情況，在執行治療之前量測來自個體之乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌中之B7-H4水準(例如，B7-H4蛋白水準)。在一些實施例中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%之癌細胞表現B7-H4。在一些實施例中，B7-H4表現在包括單核細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞在內之骨髓免疫細胞子集上較低或不存在。在一些實施例中，B7-H4表現在CD163+巨噬細胞中較低或不存在。
在一些實施例中，B7-H4蛋白在腺樣囊性癌上高度表現。(Panaccione等人，Clinical Breast Cancer 2017)。在一些實施例中，至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%之癌細胞表現B7-H4。
在一些實施例中，癌細胞表現B7-H4。在一些實施例中，癌細胞不表現B7-H4。在一些實施例中，癌細胞表現高於相同細胞類型之未患病細胞的水準之B7-H4。在一些實施例中，癌細胞表現與相同細胞類型之未患病細胞可相當或較低水準之B7-H4。 A. 肺癌
肺癌仍為美國癌症死亡之主要原因，2017年估計有超過155,000例死亡。針對患有早期疾病之患者之治癒性治療包括手術、化學療法、輻射療法或組合模式方法。然而，大多數患者經診斷患有晚期疾病，這通常係無法治癒的。非小細胞肺癌(NSCLC)佔所有肺癌之高達80%。在NSCLC之亞型內，鱗狀細胞癌(SCC/NSCLC)佔NSCLC之大約30%。用於SCC/NSCLC之轉移性背景中的全身性療法顯示出有限益處，主要目的係儘可能延長存活且維持生活品質，同時使歸因於治療之副作用減至最少。腫瘤不表現高水準之PD-L1的SCC/NSCLC患者之一線治療包括不含培美曲塞、抗VEGF抗體或抗EGFR抗體奈昔妥珠單抗與吉西他濱及順鉑的組合之基於鉑之化學療法雙藥。具有至少50%腫瘤細胞PD-L1染色之患者接受使用抗PD-1抑制劑派姆單抗之一線治療。在初始組合化學療法方案中具有進展之患者可接受抗PD-1或PD-L1抗體，且對於接受PD-1/L1抑制劑後疾病具有進展之患者考慮組合化學療法。迫切需要可為SCC/NSCLC患者提供有意義之益處之新的治療類別。
本發明提供用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)治療肺癌之方法。在一個態樣中，本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)係用於治療個體之肺癌之方法中。本發明亦提供用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與免疫檢查點抑制劑組合治療肺癌之方法。在一個態樣中，本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與免疫檢查點抑制劑組合用於治療個體之肺癌之方法中。在一些實施例中，提供用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合治療肺癌之方法。在一個態樣中，本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合用於治療個體之肺癌之方法中。在一些實施例中，該肺癌為小細胞肺癌。在本文中之一些實施例中，該肺癌為非鱗狀細胞癌。在本文中之一些實施例中，該肺癌為鱗狀細胞癌。在本文中之一些實施例中，該肺癌為肺腺癌。在一些實施例中，肺癌細胞表現B7-H4。在一些實施例中，肺癌細胞不表現B7-H4。在一些實施例中，肺癌細胞表現高於相同細胞類型之未患病細胞的水準之B7-H4。在一些實施例中，肺癌細胞表現與相同細胞類型之未患病細胞可相當或較低水準之B7-H4。
在一些實施例中，個體已接受針對小細胞肺癌之先前全身性療法。在一些實施例中，個體在針對小細胞肺癌之先前全身性療法中或之後經歷疾病進展。在一些實施例中，個體接受過使用細胞毒性化學療法之先前療法。在一些實施例中，個體接受過使用PD-1或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，個體接受過包含PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，個體接受過針對小細胞肺癌之一線全身性療法。在一些實施例中，該肺癌為非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為腺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌具有主要鱗狀組織學。在一些實施例中，超過85%之非小細胞肺癌細胞具有鱗狀組織學。在一些實施例中，非小細胞肺癌為非鱗狀細胞癌。在一些實施例中，個體接受過針對非小細胞肺癌之先前全身性療法。在一些實施例中，個體在針對非小細胞肺癌之先前全身性療法中或之後經歷疾病進展。在一些實施例中，個體接受過使用細胞毒性化學療法之先前療法。在一些實施例中，個體接受過使用基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。在一些實施例中，基於鉑之療法選自由卡鉑、順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)及沙鉑(satraplatin)組成之群。在一些實施例中，基於鉑之療法為卡鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為順鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為奧沙利鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為奈達鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為四硝酸三鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為菲鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為吡鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為沙鉑。在一些實施例中，個體接受過使用PD-1或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，個體接受過包含PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，PD-1抑制劑選自由納武單抗(OPDIVO®、BMS-936558、MDX-1106)、派姆單抗(KEYTRUDA®、MK-3475)、匹地利珠單抗(pidilizumab，CT-011)及西米普利單抗(REGN2810)組成之群。在一些實施例中，PD-L1抑制劑選自由阿特珠單抗(atezolizumab，TECENTRIQ®、MPDL3280A)、阿維魯單抗(avelumab，BAVENCIO®)、德瓦魯單抗(durvalumab)及BMS-936559組成之群。在一些實施例中，個體接受過針對非小細胞肺癌之一線先前全身性療法。在一些實施例中，該肺癌為晚期癌症。在一些實施例中，晚期癌症為3期或4期癌症。在一些實施例中，該肺癌為復發性癌症。在一些實施例中，個體接受過針對癌症之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。在一特定實施例中，個體為人類。 B. 乳癌
乳癌根據三種蛋白質表現標記物進行分類：雌激素受體(ER)、助孕酮受體(PgR)及生長因子受體HER2/neu過表現。激素療法(包括他莫昔芬及芳香酶抑制劑)可有效治療表現激素受體ER及PgR之腫瘤。HER2定向療法可用於表現HER2/neu之腫瘤；此等腫瘤為目前唯一有資格接受免疫療法之乳癌類別。對於此等患者，未結合抗體(諸如Herceptin或Perjeta)一般與化學療法組合使用。
本發明提供用抗體及其抗原結合片段或抗體-藥物結合物治療癌症之方法，該等癌症諸如乳癌。在一些實施例中，本發明提供用抗體-藥物結合物治療癌症之方法，該等癌症諸如乳癌。在一些實施例中，該抗體-藥物結合物包含與奧瑞他汀結合之抗體。在一些實施例中，該奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀。在一些實施例中，單甲基奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀E。在一個態樣中，本發明提供治療與表現B7-H4之細胞相關的病症之方法，該等病症例如癌症(例如乳癌，諸如局部晚期乳癌或轉移性乳癌)。結果，本發明提供一種使用本文所述之抗B7-H4抗體及其抗原結合片段及抗體-藥物結合物來治療個體之方法，該個體例如患有乳癌之個體。該方法包括向有需要之個體投與有效量之抗B7-H4抗體或包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之組合物。在一些實施例中，該癌症為晚期癌症。在一些實施例中，該晚期癌症為轉移性癌症。在一些實施例中，該癌症為不可切除的。在一些實施例中，該癌症為局部晚期的。在一些實施例中，該癌症為復發性癌症。在一些實施例中，個體接受過針對癌症之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且未對治療作出反應，其中該一或多種治療劑並非抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑並非抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療期間已經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑為抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體為人類。
本發明提供用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)治療乳癌之方法。在一個態樣中，本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)係用於治療個體之乳癌之方法中。本發明亦提供用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與免疫檢查點抑制劑組合治療乳癌之方法。在一個態樣中，本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與免疫檢查點抑制劑組合用於治療個體之乳癌之方法中。在一些實施例中，提供用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合治療乳癌之方法。在一個態樣中，本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合用於治療個體之乳癌之方法中。
例示性乳癌係在表現該癌症之細胞中表現B7-H4之彼等(亦即，表現B7-H4之癌症)。在某些例示性實施例中，乳癌選自由癌、肉瘤、葉狀瘤、佩吉特病(Paget disease)及血管肉瘤組成之群。乳癌可為原位的(例如，導管原位癌(DCIS)、小葉原位癌(LCIS)及其類似疾病)或侵襲性/浸潤性的(例如，侵襲性導管癌(IDC)、侵襲性小葉癌(ILC)、發炎性乳癌(IBC)及其類似疾病)。
乳癌可具有以下特徵：雌激素受體陽性(ER+)；雌激素受體陽性(ER-)；助孕酮受體陽性(PR+)；助孕酮受體陰性(PR-)；激素受體陽性(HR+)；激素受體陰性(HR-)；HER2基因過表現(HER2+)；HER2基因野生型或表現不足(HER2-)；第1組(luminal A)，亦即ER+/PR+/HER2-；第2組(luminal B)，亦即ER+/PR-/HER2+；第3組(HER2+)，亦即ER-/PR-/HER2+；及第4組(基底樣或三陰性(TN))，亦即ER-/PR-/HER2-。
乳癌可進一步分類為1級、2級或3級。1級或高分化(3、4或5分)乳癌包含生長較慢之細胞，且看起來更像正常乳房組織而非更高等級之乳癌。2級或中度分化(6、7分)乳癌之細胞生長速度在1級與3級之間且看起來像1級與3級之間的細胞。3級或分化不良(8、9分)乳癌之細胞看起來與正常細胞非常不同且通常比1級或2級更快地生長及擴散。
在某些例示性實施例中，乳癌為無法治癒、不可切除、局部晚期或轉移性乳癌(LA/MBC)。在某些實施例中，乳癌為三陰性(TN) (ER-/PR-/HER2-)乳癌、ER-及/或PR+/HER2-乳癌以及LA/MBC乳癌。在某些例示性實施例中，乳癌為HER2+及LA/MBC。在某些例示性實施例中，乳癌為TN及LA/MBC。在某些例示性實施例中，乳癌選自由TN乳癌、轉移性乳癌及轉移性TN乳癌組成之群。在一些實施例中，乳癌為HER2陰性乳房贅瘤。在一些實施例中，乳癌為HER2陽性乳房贅瘤。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳房贅瘤。
在一些實施例中，乳癌細胞表現B7-H4。在一些實施例中，乳癌細胞不表現B7-H4。在一些實施例中，乳癌細胞表現高於相同細胞類型之未患病細胞的水準之B7-H4。在一些實施例中，乳癌細胞表現與相同細胞類型之未患病細胞可相當或較低水準之B7-H4。
在某些例示性實施例中，本發明提供一種用於治療人類之乳癌之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療個體之ER+乳癌之方法。在一些實施例中，患有ER+乳癌之個體並非激素療法之候選者。在一些實施例中，患有ER+乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有ER+乳癌之個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療個體之ER+/HER2-乳癌之方法。在一些實施例中，患有ER+/HER2-乳癌之個體並非激素療法之候選者。在一些實施例中，患有ER+/HER2-乳癌之個體未接受過先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有ER+/HER2-乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有ER+/HER2-乳癌之個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療個體之PR+/HER2-乳癌之方法。在一些實施例中，患有PR+/HER2-乳癌之個體並非激素療法之候選者。在一些實施例中，患有PR+/HER2-乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有PR+/HER2-乳癌之個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之ER+/PR+HER2-乳癌之方法。在一些實施例中，患有ER+/PR+/HER2-乳癌之個體並非激素療法之候選者。在一些實施例中，患有ER+/PR+HER2-乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有ER+/PR+HER2-乳癌之個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之三陰性乳癌之方法。在一些實施例中，患有三陰性乳癌之個體接受過一種非激素指導之先前療法。在一些實施例中，患有三陰性乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有三陰性乳癌之個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之HR+乳癌之方法。在一些實施例中，患有HR+乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有HR+乳癌之個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之HR+/ER+/HER2-乳癌之方法。在一些實施例中，患有HR+/ER+/HER2-乳癌之個體並非激素療法之候選者。在一些實施例中，患有HR+/ER+/HER2-乳癌之個體有資格接受化學療法。在一些實施例中，患有HR+/ER+/HER2-乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有HR+/ER+/HER2-乳癌之個體接受過一種先前非激素指導之療法方案。在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之HR+/PR+/HER2-乳癌之方法。在一些實施例中，患有HR+/PR+/HER2-乳癌之個體並非激素療法之候選者。在一些實施例中，患有HR+/PR+/HER2-乳癌之個體有資格接受化學療法。在一些實施例中，患有HR+/PR+/HER2-乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有HR+/PR+/HER2-乳癌之個體接受過一種先前非激素指導之療法方案。在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之HR+/ER+/PR+/HER2-乳癌之方法。在一些實施例中，患有HR+/ER+/PR+/HER2-乳癌之個體並非激素療法之候選者。在一些實施例中，患有HR+/ER+/PR+/HER2-乳癌之個體有資格接受化學療法。在一些實施例中，患有HR+/ER+/PR+/HER2-乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有HR+/ER+/PR+HER2-乳癌之個體接受過一種先前非激素指導之療法方案。在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之HER2+乳癌之方法。在一些實施例中，患有HER2+乳癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有HER2+乳癌之個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之HR+/HER2+乳癌之方法。在一些實施例中，患有HR+/HER2+乳癌之個體有資格接受化學療法。在一些實施例中，患有HR+/HER2+乳癌之個體無資格接受化學療法。在一些實施例中，患有HR+/HER2+乳癌之個體並非激素療法之候選者。在一些實施例中，該乳癌為晚期乳癌。在一些實施例中，該晚期乳癌為轉移性乳癌。在一些實施例中，該乳癌為不可切除的。在一些實施例中，該乳癌為局部晚期的。在一些實施例中，該乳癌為復發性乳癌。在一些實施例中，個體接受過針對乳癌之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且未對治療作出反應，其中該一或多種治療劑並非抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑並非抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療期間已經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑為抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，個體已接受針對乳癌之先前全身性療法。在一些實施例中，個體在針對乳癌之先前全身性療法中或之後經歷疾病進展。在一些實施例中，個體接受過使用細胞毒性化學療法之先前療法。在一些實施例中，個體接受過使用PD-1或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，個體接受過包含PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，個體接受過針對乳癌之一線全身性療法。在一些實施例中，個體在針對乳癌之先前全身性療法中或之後經歷疾病進展。在一些實施例中，個體接受過使用細胞毒性化學療法之先前療法。在一些實施例中，個體接受過使用基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。在一些實施例中，基於鉑之療法選自由卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑及沙鉑組成之群。在一些實施例中，基於鉑之療法為卡鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為順鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為奧沙利鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為奈達鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為四硝酸三鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為菲鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為吡鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為沙鉑。在一些實施例中，個體接受過使用PD-1或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，個體接受過包含PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，PD-1抑制劑選自由納武單抗(OPDIVO®、BMS-936558、MDX-1106)、派姆單抗(KEYTRUDA®、MK-3475)、匹地利珠單抗(CT-011)及西米普利單抗(REGN2810)組成之群。在一些實施例中，PD-L1抑制劑選自由阿特珠單抗(TECENTRIQ®、MPDL3280A)、阿維魯單抗(BAVENCIO®)、德瓦魯單抗及BMS-936559組成之群。在一些實施例中，個體接受過針對乳癌之一線先前全身性療法。在一些實施例中，該乳癌為晚期癌症。在一些實施例中，晚期癌症為3期或4期癌症。在一些實施例中，該乳癌為復發性癌症。在一些實施例中，個體接受過針對癌症之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。在一特定實施例中，個體為人類。 C. 卵巢癌
本發明提供用抗體及其抗原結合片段及抗體-藥物結合物治療癌症之方法，該等癌症諸如卵巢癌。在一些實施例中，本發明提供用抗體-藥物結合物治療癌症之方法，該等癌症諸如卵巢癌。在一些實施例中，該抗體-藥物結合物包含與奧瑞他汀結合之抗體。在一些實施例中，該奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀。在一些實施例中，單甲基奧瑞他汀為單甲基奧瑞他汀E。在一個態樣中，本發明提供治療與表現B7-H4之細胞相關的病症之方法，該等病症例如癌症(例如卵巢癌，諸如局部晚期卵巢癌或轉移性卵巢癌)。結果，本發明提供一種使用本文所述之抗B7-H4抗體及其抗原結合片段及抗體-藥物結合物來治療個體之方法，該個體例如患有卵巢癌之個體。該方法包括向有需要之個體投與有效量之抗B7-H4抗體或包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之組合物。在一些實施例中，該癌症為晚期癌症。在一些實施例中，該晚期癌症為轉移性癌症。在一些實施例中，該癌症為不可切除的。在一些實施例中，該癌症為局部晚期的。在一些實施例中，該癌症為復發性癌症。在一些實施例中，個體接受過針對癌症之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且未對治療作出反應，其中該一或多種治療劑並非抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑並非抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療期間已經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑為抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體為人類。
例示性卵巢癌係在表現該癌症之細胞中表現B7-H4之彼等(亦即，表現B7-H4之癌症)。在某些例示性實施例中，卵巢癌選自由癌、肉瘤、葉狀瘤、佩吉特病及血管肉瘤組成之群。在一些實施例中，該卵巢癌為卵巢贅瘤。該卵巢癌可為原位或侵襲性/浸潤性的。
本發明提供用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)治療卵巢癌之方法。在一個態樣中，本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)係用於治療個體之卵巢癌之方法中。本發明亦提供用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與免疫檢查點抑制劑組合治療卵巢癌之方法。在一個態樣中，本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與免疫檢查點抑制劑組合用於治療個體之卵巢癌之方法中。本發明亦提供用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合治療卵巢癌之方法。在一個態樣中，本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體)組合用於治療個體之卵巢癌之方法中。
卵巢癌可進一步分類為1級、2級或3級。1級或高分化(3、4或5分)卵巢癌包含生長較慢之細胞，且看起來更像正常卵巢組織而非更高等級之卵巢癌。2級或中度分化(6、7分)卵巢癌之細胞生長速度在1級與3級之間且看起來像1級與3級之間的細胞。3級或分化不良(8、9分)卵巢癌之細胞看起來與正常細胞非常不同且通常比1級或2級更快地生長及擴散。
在某些例示性實施例中，卵巢癌為無法治癒、不可切除、局部晚期或轉移性卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌為卵巢漿液性囊腺癌(OV)。
在一些實施例中，卵巢細胞表現B7-H4。在一些實施例中，卵巢癌細胞不表現B7-H4。在一些實施例中，卵巢癌細胞表現高於相同細胞類型之未患病細胞的水準之B7-H4。在一些實施例中，卵巢癌細胞表現與未患病細胞可相當或較低水準之B7-H4。
在某些例示性實施例中，本發明提供一種用於治療人類之卵巢癌之方法。在一些實施例中，患有卵巢癌之個體接受過一種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有卵巢癌之個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，患有卵巢癌之個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。在一些實施例中，該卵巢癌為晚期癌症。在一些實施例中，該晚期癌症為轉移性卵巢癌。在一些實施例中，該卵巢癌為不可切除的。在一些實施例中，該卵巢癌為局部晚期的。在一些實施例中，該卵巢癌為復發性卵巢癌。在一些實施例中，個體接受過針對卵巢癌之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且未對治療作出反應，其中該一或多種治療劑並非抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療之後復發，其中該一或多種治療劑並非抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療期間已經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑為抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，個體已接受針對卵巢癌之先前全身性療法。在一些實施例中，個體在針對卵巢癌之先前全身性療法中或之後經歷疾病進展。在一些實施例中，個體接受過使用細胞毒性化學療法之先前療法。在一些實施例中，個體接受過使用PD-1或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，個體接受過包含PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，個體接受過針對卵巢癌之一線全身性療法。在一些實施例中，個體在針對卵巢癌之先前全身性療法中或之後經歷疾病進展。在一些實施例中，個體接受過使用細胞毒性化學療法之先前療法。在一些實施例中，個體接受過使用基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。在一些實施例中，基於鉑之療法選自由卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑及沙鉑組成之群。在一些實施例中，基於鉑之療法為卡鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為順鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為奧沙利鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為奈達鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為四硝酸三鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為菲鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為吡鉑。在一些實施例中，基於鉑之療法為沙鉑。在一些實施例中，個體接受過使用PD-1或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，個體接受過包含PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之先前療法。在一些實施例中，PD-1抑制劑選自由納武單抗(OPDIVO®、BMS-936558、MDX-1106)、派姆單抗(KEYTRUDA®、MK-3475)、匹地利珠單抗(CT-011)及西米普利單抗(REGN2810)組成之群。在一些實施例中，PD-L1抑制劑選自由阿特珠單抗(TECENTRIQ®、MPDL3280A)、阿維魯單抗(BAVENCIO®)、德瓦魯單抗及BMS-936559組成之群。在一些實施例中，個體接受過針對卵巢癌之一線先前全身性療法。在一些實施例中，該卵巢癌為晚期癌症。在一些實施例中，晚期癌症為3期或4期癌症。在一些實施例中，該肺癌為復發性癌症。在一些實施例中，個體接受過針對癌症之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。在一特定實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，提供用於治療癌症之本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，提供用於治療癌症之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)，其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之HCVR及/或包含與SEQ ID NO: 12具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之LCVR。在一些實施例中，提供用於治療癌症之B7-H4抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)，其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之HCVR及/或包含與SEQ ID NO: 12具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之LCVR，且其中該抗體與vcMMAE結合，其中該vcMMAE具有以下結構： 。
在一些實施例中，提供本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)用於治療癌症之用途。在一些實施例中，提供抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)用於治療癌症之用途，其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之HCVR及/或包含與SEQ ID NO: 12具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之LCVR。在一些實施例中，提供B7-H4抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)用於治療癌症之用途，其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之HCVR及/或包含與SEQ ID NO: 12具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之LCVR，且其中該抗體與vcMMAE結合，其中該vcMMAE具有以下結構：
在一些實施例中，提供本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。在一些實施例中，提供抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)在製造用於治療癌症之藥劑中的用途，其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之HCVR及/或包含與SEQ ID NO: 12具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之LCVR。在一些實施例中，提供B7-H4抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)在製造用於治療癌症之藥劑中的用途，其中該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO: 11具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之HCVR及/或包含與SEQ ID NO: 12具有至少約95% (諸如95%、97%、98%、99%或100%)同源性或一致性之LCVR，且其中該抗體與vcMMAE結合，其中該vcMMAE具有以下結構：
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑靶向PD-1 (亦即，PD-1抑制劑)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為完整單株抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，諸如以下一或多者：納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、多塔利單抗及瑞弗利單抗。
在一些實施例中，該癌症為乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌或子宮內膜癌。在一些實施例中，該癌症為腹膜癌、輸卵管癌或膽囊癌。在一個較佳實施例中，該癌症選自由卵巢贅瘤、腹膜贅瘤、輸卵管贅瘤、HER2陰性乳房贅瘤、HER2陽性乳房贅瘤、三陰性乳房贅瘤、子宮內膜贅瘤、非小細胞肺癌、膽管癌及膽囊癌組成之群。 治療結果
在本文所提供之方法或用途或供使用產品之一個實施例中，藉由量測源自癌症(例如，乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌或子宮內膜癌)之腫瘤的大小來評估對使用如本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之治療的反應。在本文所提供之方法或用途或供使用產品之一個實施例中，藉由量測源自癌症(例如，乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌或子宮內膜癌)之腫瘤的大小來評估對使用B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合之治療的反應。
在一些實施例中，該癌症選自腹膜癌、輸卵管癌及膽囊癌。在一個較佳實施例中，該癌症選自由卵巢贅瘤、腹膜贅瘤、輸卵管贅瘤、HER2陰性乳房贅瘤、HER2陽性乳房贅瘤、三陰性乳房贅瘤、子宮內膜贅瘤、非小細胞肺癌、膽管癌及膽囊癌組成之群。在一個實施例中，相對於投與本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之前源自癌症之腫瘤的大小，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約10%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約20%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約30%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約40%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約50%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約60%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約70%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約85%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約90%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約95%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約98%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少約99%。在一個實施例中，相對於投與本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之前源自癌症之腫瘤的大小，源自癌症之腫瘤的大小減少至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少10%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少20%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少30%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少40%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少50%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少60%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少70%-80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少85%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少90%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少95%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少98%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少至少99%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤的大小減少100%。在一個實施例中，藉由磁共振成像(MRI)量測源自癌症之腫瘤的大小。在一個實施例中，藉由電腦斷層掃描(CT)量測源自癌症之腫瘤的大小。在一個實施例中，藉由正電子發射斷層掃描(PET)量測源自癌症之腫瘤的大小。在一個實施例中，藉由超音波量測源自癌症之腫瘤的大小。在一些實施例中，腫瘤細胞表現B7-H4。在一些實施例中，腫瘤細胞不表現B7-H4。在一些實施例中，腫瘤細胞表現高於相同細胞類型之未患病細胞的水準之B7-H4。在一些實施例中，腫瘤細胞表現與相同細胞類型之未患病細胞可相當或較低水準之B7-H4。
在一些實施例中，藉由投與包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之B7-H4-ADC誘導的腫瘤大小之減少為至少約以下任一者：比藉由抗B7-H4抗體或其抗原結合片段誘導的腫瘤大小之減少高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍。在一些實施例中，藉由投與包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之B7-H4-ADC誘導的腫瘤大小之減少比藉由抗B7-H4抗體或其抗原結合片段誘導的腫瘤大小之減少高至少約2倍、5倍、10倍或50倍。
在一些實施例中，藉由投與B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合誘導的腫瘤大小之減少為至少約以下任一者：比藉由投與B7-H4-ADC或投與PD-1抑制劑誘導的腫瘤大小之減少高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍。在一些實施例中，藉由投與B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合誘導的腫瘤大小之減少比藉由投與B7-H4-ADC或投與PD-1抑制劑誘導的腫瘤大小之減少高至少約2倍、5倍、10倍或50倍。
在一些實施例中，可藉由投與包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之B7-H4-ADC來誘導腫瘤大小之相似減少，其濃度為至少約以下任一者：比抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之投與濃度低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、100倍、200倍、500倍、1000倍。在一些實施例中，可藉由投與包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之B7-H4-ADC來誘導腫瘤大小之相似減少，其濃度比抗B7-H4抗體或抗原結合片段之濃度低至少約任一10倍。
在一些實施例中，可藉由投與B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合來誘導腫瘤大小之相似減少，B7-H4-ADC之濃度為至少約以下任一者：比作為單一療法投與之B7-H4-ADC的濃度低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、100倍、200倍、500倍、1000倍。在一些實施例中，可藉由投與B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合來誘導腫瘤大小之相似減少，B7-H4-ADC之濃度比作為單一療法投與之B7-H4-ADC的濃度低至少約任一10倍。
在一些實施例中，藉由投與包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之B7-H4-ADC誘導的腫瘤衰退為至少約以下任一者：比藉由抗B7-H4抗體或其抗原結合片段誘導的腫瘤衰退高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍。在一些實施例中，藉由投與包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之B7-H4-ADC誘導的腫瘤衰退比藉由抗B7-H4抗體或其抗原結合片段誘導的腫瘤衰退高至少約50倍或約100倍。
在一些實施例中，藉由投與B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合誘導的腫瘤衰退為至少約以下任一者：比藉由投與B7-H4-ADC或投與PD-1抑制劑誘導的腫瘤衰退高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍。在一些實施例中，藉由投與B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合誘導的腫瘤衰退比藉由投與B7-H4-ADC或投與PD-1抑制劑誘導的腫瘤衰退高至少約50倍或約100倍。
在一些實施例中，可藉由投與包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之B7-H4-ADC來誘導相似腫瘤衰退，其濃度為至少約以下任一者：比抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之濃度低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、100倍、200倍、500倍、1000倍。在一些實施例中，可藉由投與包含抗B7-H4抗體或其抗原結合片段之B7-H4-ADC來誘導相似腫瘤衰退，其濃度比抗B7-H4抗體或抗原結合片段之濃度低至少約任一10倍。
在一些實施例中，可藉由投與B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合來誘導相似腫瘤衰退，B7-H4-ADC之濃度為至少約以下任一者：比作為單一療法投與之B7-H4-ADC的濃度低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、100倍、200倍、500倍、1000倍在一些實施例中，可藉由投與B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合來誘導相似腫瘤衰退，B7-H4-ADC之濃度比作為單一療法投與之B7-H4-ADC的濃度低至少約任一10倍。
在本文所述提供之方法或用途或供使用產品之一個實施例中，對使用本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之治療的反應促進源自癌症(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道結合部腺癌或乳癌)之腫瘤的衰退。在一個實施例中，相對於投與本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之前源自癌症之腫瘤的大小，源自癌症之腫瘤衰退至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。在本文所述提供之方法或用途或供使用產品之一個實施例中，對使用B7-H4-ADC與PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之組合之治療的反應促進源自癌症(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌、胃及胃食道結合部腺癌或乳癌)之腫瘤的衰退。在一個實施例中，相對於投與B7-H4-ADC及PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之前源自癌症之腫瘤的大小，源自癌症之腫瘤衰退至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約10%至約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約20%至約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約30%至約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約40%至約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約50%至約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約60%至約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約70%至約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約85%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約90%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約95%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約98%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少約99%。在一個實施例中，相對於投與本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之前源自癌症之腫瘤的大小，源自癌症之腫瘤衰退至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一個實施例中，相對於投與B7-H4-ADC及PD-1抑制劑(例如，抗PD1抗體)之前源自癌症之腫瘤的大小，源自癌症之腫瘤衰退至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少10%至80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少20%至80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少30%至80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少40%至80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少50%至80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少60%至80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少70%至80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少80%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少85%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少90%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少95%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少98%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退至少99%。在一個實施例中，源自癌症之腫瘤衰退100%。在一個實施例中，藉由利用磁共振成像(MRI)量測腫瘤之大小來確定腫瘤衰退。在一個實施例中，藉由利用電腦斷層掃描(CT)量測腫瘤之大小來確定腫瘤衰退。在一個實施例中，藉由利用正電子發射斷層掃描(PET)量測腫瘤之大小來確定腫瘤衰退。在一個實施例中，藉由利用超音波量測腫瘤之大小來確定腫瘤衰退。
在一個實施例中，藉由量測在投與B7H4-ADC及PD-1抑制劑之後對B7H4-ADC與PD-1抑制劑之組合的反應之持續時間來評估對使用B7H4-ADC與PD-1抑制劑之組合的治療之反應。在一些實施例中，如與投與該B7-H4-ADC之單一療法或該抗PD-1抗體之單一療法相比，在投與B7-H4-ADC與抗PD-1抗體之組合之後的反應持續時間增加至少約以下任一者：10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。在一些實施例中，如與投與B7-H4-ADC及抗PD-1抗體之前相比，在投與B7-H4-ADC與抗PD-1抗體之組合之後的反應持續時間經改良至少約以下任一者：10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。在一些實施例中，反應持續時間為免疫反應之持續時間。在一些實施例中，免疫反應之持續時間包含腫瘤細胞之持久腫瘤衰退。在一些實施例中，腫瘤細胞表現B7-H4。在一些實施例中，腫瘤細胞不表現B7-H4。在一些實施例中，腫瘤細胞表現高於相同細胞類型之未患病細胞的水準之B7-H4。在一些實施例中，腫瘤細胞表現與相同細胞類型之未患病細胞可相當或較低水準之B7-H4。
在一個實施例中，藉由量測在投與B7H4-ADC及PD-1抑制劑之組合之後的總體存活時間來評估對使用B7-H4-ADC與PD-1抑制劑之組合的治療之反應。在一些實施例中，如與投與該B7-H4-ADC之單一療法或該抗PD-1抗體之單一療法相比，在投與B7-H4-ADC與抗PD-1抗體之組合之後的總體存活經改良至少約以下任一者：10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。在一些實施例中，如與投與B7-H4-ADC及抗PD-1抗體之前相比，在投與B7-H4-ADC與抗PD-1抗體之組合之後的總體存活經改良至少約以下任一者：10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導一或多種細胞介素及/或一或多種I型干擾素反應基因之表現上調。在一些實施例中，細胞介素為CXCL10及/或CXCL1。在一些實施例中，I型干擾素反應基因為IFIT2及/或MX1。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導CXCL10及/或CXCL1之表現上調。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導IFIT2及/或MX1之表現上調。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導免疫細胞之活化。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導將免疫細胞募集至腫瘤。
在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導免疫原性細胞死亡(ICD)。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導癌細胞釋放ATP。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導癌細胞表面上之鈣網蛋白暴露。
在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與促進將先天免疫細胞及/或適應性免疫細胞募集至腫瘤。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與促進將先天免疫細胞及/或適應性免疫細胞募集至腫瘤，且其中所募集之免疫細胞為腫瘤浸潤性的。在一些實施例中，先天免疫細胞包含抗原呈遞細胞，包括巨噬細胞(諸如F4/80+巨噬細胞)或樹突狀細胞(諸如CD11c+樹突狀細胞)。在一些實施例中，適應性免疫細胞包含T細胞(諸如CD8+ T細胞、CD3+ T細胞及/或CD3+CD8+ T細胞)。在一些實施例中，腫瘤細胞表現B7-H4。在一些實施例中，腫瘤細胞不表現B7-H4。在一些實施例中，腫瘤細胞表現高於相同細胞類型之未患病細胞的水準之B7-H4。在一些實施例中，腫瘤細胞表現與相同細胞類型之未患病細胞可相當或較低水準之B7-H4。
在一些實施例中，B7-H4 ADC之投與在個體中誘導抗腫瘤免疫反應。在一些實施例中，藉由腫瘤位點處之局部發炎標記物的變化來確定抗腫瘤免疫反應。在一些實施例中，藉由趨化因子表現、干擾素表現、促發炎免疫細胞之募集、細胞週期標記物表現水準之變化或與發炎相關之轉錄本水準的變化來量測抗腫瘤反應。
在一些實施例中，B7-H4 ADC之投與誘導一或多種趨化因子及/或一或多種I型干擾素反應基因之表現上調。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與誘導CXCL10、CXCL9、CXCL1、IFTIT2及/或MX1之表現上調。在一些實施例中，藉由qPCR來確定表現。
在一些實施例中，其中B7-H4-ADC之投與促進將先天免疫細胞及/或適應性免疫細胞募集至腫瘤位點。在一些實施例中，先天免疫細胞及/或適應性免疫細胞為腫瘤浸潤細胞。在一些實施例中，ADC之投與導致將樹突狀細胞募集至腫瘤位點。在一些實施例中，樹突狀細胞表現CD11c。在一些實施例中，ADC之投與導致將巨噬細胞募集至腫瘤位點。在一些實施例中，巨噬細胞表現F4/80。在一些實施例中，ADC之投與導致將表現CD86之細胞募集至腫瘤位點。在一些實施例中，藉由免疫組織化學確定細胞之存在或不存在。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與促進將CD11c+樹突狀細胞、F4/80+巨噬細胞及/或表現CD86之細胞募集至腫瘤位點。
在一些實施例中，ADC之投與導致與腫瘤位點處之發炎相關的一或多種基因之基因表現增加。在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與導致與對PD-1劑之反應性相關的基因之表現增加。在一些實施例中，ADC之投與導致Cxcl9之表現增加。在一些實施例中，ADC之投與導致Cxcl9、Cxcl10、Ifit2、Ifit3及/或Mx1之表現增加。
在一些實施例中，ADC之投與導致樹突狀細胞及巨噬細胞標記物之表現增加。在一些實施例中，ADC之投與導致Itgax、Batf3及/或Cd68之表現增加。
在一些實施例中，ADC之投與導致MHC II類分子之表現增加。在一些實施例中，ADC之投與導致H2Aa及/或H2-eb1之表現增加。
在一些實施例中，ADC之投與導致共刺激分子之表現增加。在一些實施例中，ADC之投與導致Cd80、Cd86及/或Icosl之表現增加。
在一些實施例中，ADC之投與導致Itgax、Batf3、Cd68、H2-Aa、H2-eb1、Cd80、Cd86及/或Icos1之表現增加。
在一些實施例中，ADC之投與導致腫瘤位點處發炎細胞之存在增加。在一些實施例中，CD3+細胞之存在有所增加。在一些實施例中，CD4+細胞之存在有所增加。在一些實施例中，CD8+細胞之存在有所增加。在一些實施例中，PD1+細胞之存在有所增加。在一些實施例中，使用免疫組織化學來確定發炎細胞之存在。
在一些實施例中，ADC之投與引起發炎基因表現簽名。在一些實施例中，Cd27、Cxcr6、Lag3、Nkg7、Pdcd1Ig2、Ccl5、Cd274、Cmkl31、Cxcl9、Psmb10及/或Stat1之表現水準有所增加。
在一些實施例中，表23中所提供之一或多種基因之表現水準在投與ADC之後有所增加。在一些實施例中，與表24中所提供之基因本體術語描述相關的基因水準有所增加。
在一些實施例中，B7-H4-ADC之投與導致細胞分裂及/或細胞週期進展之標記物的表現變化。在一些實施例中，在腫瘤位點處之Ki67、CD163、CD206、ChiL3及/或顆粒酶B陽性細胞之水準。
在一些實施例中，與具有其他微管抑制劑藥物之ADC相比，本文所提供之vcMMAE B7-H4 ADC觸發更有效的反應。在一些實施例中，與包含與DM1或DM4結合之相同抗體之ADC相比，本文所提供之vcMMAE B7-H4 ADC觸發更有效的免疫反應。在一些實施例中，與包含與DM1或DM4結合之相同抗體之ADC相比，需要較低量之vcMMAE B7-H4 ADC來觸發免疫反應。 IV. 醫藥組合物及調配物
對於治療用途，使抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與醫藥學上可接受之載劑組合。在根據本文所述之任何B7-H4-ADC組合物(例如，包含B7-H4-ADC之組合物)的一些實施例中，該組合物包含醫藥學上可接受之載劑。在根據本文所述之任何B7-H4-ADC組合物(例如，包含B7-H4-ADC及免疫檢查點抑制劑之組合物)的一些實施例中，該組合物包含醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」意謂適合與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之緩衝劑、載劑及賦形劑。載劑在與調配物之其他成分可相容且對接受者無害之意義上應為「可接受的」。醫藥學上可接受之載劑包括緩衝劑、溶劑、分散介質、包衣、等滲劑及吸收延遲劑及其類似物，其與醫藥投與可相容。此類介質及劑用於藥物活性物質之用途係此項技術中已知的。
因此，本發明之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)組合物可包含任何合適賦形劑中之至少一者，諸如但不限於稀釋劑、黏合劑、穩定劑、緩衝劑、鹽、親脂性溶劑、防腐劑、佐劑或其類似物。醫藥學上可接受之賦形劑為較佳的。製備此類無菌溶液之非限制性實例及方法係此項技術中熟知的，諸如但不限於Gennaro編, Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版, Mack Publishing Co. (Easton, Pa.) 1990中所述之彼等。可常規選擇適合如此項技術中所熟知或如本文所述之抗體分子、片段或變異體組合物之投與模式、溶解度及/或穩定性的醫藥學上可接受之載劑。
適合用於根據本發明之抗體分子組合物的醫藥賦形劑及/或添加劑係此項技術中已知的，例如，如「Remington: The Science & Practice of Pharmacy,」第19版, Williams & Williams, (1995)及「Physician’s Desk Reference,」第52版, Medical Economics, Montvale, N.J. (1998)中所列出。
含有如本文所揭示之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之醫藥組合物可以劑量單位形式呈遞且可藉由任何合適方法來製備。醫藥組合物應調配成與其預期之投與途徑可相容。投與途徑之實例為靜脈內(IV)、皮內、吸入、經皮、表面、經黏膜及直腸投與。單株抗體之較佳投與途徑為IV輸注。可藉由醫藥技術中已知之方法來製備可用調配物。例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)同上。適用於非經腸投與之調配物組分包括無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如EDTA；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用於調節張力之劑，諸如氯化鈉或右旋糖。
對於靜脈內投與，合適載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL TM(BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。載劑應在製造及儲存條件下穩定，且應抵抗微生物進行保存。載劑可為溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)及其合適混合物。
醫藥調配物較佳為無菌的。可藉由任何合適方法完成滅菌，例如經由無菌過濾膜過濾。在該組合物經凍乾之情況下，可在凍乾及重構之前或之後進行過濾滅菌。
本發明組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如，可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液以及脂質體。特定形式取決於預期投與模式及治療應用。在例示性實施例中，所提供之組合物呈可注射或可輸注溶液之形式。例示性投與為非經腸(例如，靜脈內、皮下、眼內、腹膜內、肌肉內)。在一例示性實施例中，製劑藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一較佳實施例中，製劑藉由肌肉內或皮下注射投與。
如本文所用，片語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意謂除腸及表面投與以外之投與模式，通常藉由注射，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、皮下、動脈內、鞘內、囊內、眶內、玻璃體內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、吸入、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
在一些實施例中，抗體或抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4 ADC)之治療有效劑量為約0.5 mg/kg至約3.0 mg/kg個體之體重。在根據上述任一方法之一些實施例中，將該抗體或抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4 ADC)投與一或多次。
本發明提供一種套組，其包含包裝材料及至少一個小瓶，該小瓶包含至少一種抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)與規定緩衝液及/或防腐劑之溶液，視情況在水性稀釋劑中。調配物中使用之防腐劑濃度係足以產生抗微生物效應之濃度。此類濃度取決於所選擇之防腐劑且容易由熟練技術人員確定。
各種遞送系統可用於將抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物投與至個體。在某些例示性實施例中，抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之投與係藉由靜脈內輸注。
上述任何調配物均可以液體或冷凍形式儲存，且可視情況經受保存過程。在一些實施例中，上述調配物經凍乾，亦即，其經受凍乾。在一些實施例中，上述調配物經受保存過程，例如凍乾，且隨後用合適液體(例如水)重構。凍乾意謂該組合物已在真空下冷凍乾燥。凍乾通常藉由冷凍特定調配物以使溶質與溶劑分離來完成。接著，藉由升華(亦即，初始乾燥)且接著藉由解吸(亦即，二次乾燥)移除溶劑。
本發明調配物可與本文所述之方法或用於治療疾病之其他方法一起使用。該等抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)調配物可在投與至個體之前進一步經稀釋。在一些實施例中，該等調配物將用鹽水稀釋且在投與至個體之前保持在IV袋或注射器中。因此，在一些實施例中，用於治療個體之癌症(諸如表現B7-H4之癌症)的方法將包括向有需要之個體投與每週劑量的包含抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之醫藥組合物。 V. 製造物件及套組
在另一態樣中，提供一種製造物件或套組，其包含本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。該製造物件或套組可進一步包含關於在本發明方法中使用本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之說明書。因此，在某些實施例中，該製造物件或套組包含關於在用於治療個體之癌症(例如，乳癌)的方法中使用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之說明書，該等方法包括向該個體投與有效量的本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一個態樣中，提供一種製造物件或套組，其包含本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)及免疫檢查點抑制劑(例如，抗PD1抗體)。該製造物件或套組可進一步包含關於在本發明方法中使用本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)及免疫檢查點抑制劑(例如，抗PD1抗體)之說明書。在某些實施例中，該製造物件或套組包含關於在用於治療個體之癌症(例如，乳癌)的方法中使用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)及免疫檢查點抑制劑(例如，抗PD1抗體)之說明書，該等方法包括向該個體投與有效量的本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)及有效量的免疫檢查點抑制劑(例如，抗PD1抗體)。在一些實施例中，該癌症為局部晚期癌症。在一些實施例中，該癌症為轉移性癌症。在一些實施例中，該癌症為如本文所述之乳癌。在某些實施例中，該製造物件或套組包含關於在用於治療個體之癌症(例如，局部晚期或轉移性實體腫瘤(例如，小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道鱗狀細胞癌以及胃及胃食道結合部腺癌))的方法中使用本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)之說明書，該等方法包括向該個體投與有效量的本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)。在一些實施例中，該癌症為局部晚期實體腫瘤。在一些實施例中，該癌症為轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，該癌症為如本文所述之小細胞肺癌。在一些實施例中，該癌症為如本文所述之非小細胞肺癌。在一些實施例中，該癌症為如本文所述之頭頸部癌。在一些實施例中，該癌症為如本文所述之食道癌。在一些實施例中，該癌症為如本文所述之胃癌。在一些實施例中，該癌症為如本文所述之胃食道結合部癌。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，該癌症選自乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌。在本文中之一些實施例中，該癌症選自腹膜癌、輸卵管癌及膽囊癌。在一個較佳實施例中，該癌症選自由卵巢贅瘤、腹膜贅瘤、輸卵管贅瘤、HER2陰性乳房贅瘤、HER2陽性乳房贅瘤、三陰性乳房贅瘤、子宮內膜贅瘤、非小細胞肺癌、膽管癌及膽囊癌組成之群。
該製造物件或套組可進一步包含容器。合適容器包括例如瓶、小瓶(例如，雙腔室小瓶)、注射器(例如，單腔室或雙腔室注射器)及試管。在一些實施例中，該容器為小瓶。該容器可由多種材料形成，諸如玻璃或塑膠。該容器容納該調配物。
該製造物件或套組可進一步包含標籤或包裝插頁，其在容器上或與容器相伴，可指示關於調配物之重構及/或使用之指導。該標籤或包裝插頁可進一步指示該調配物可用於或意欲用於皮下、靜脈內(例如，靜脈內輸注)或用於治療個體之如本文所述之癌症(例如，乳癌)的其他投與模式。該標籤或包裝插頁可進一步指示該調配物可用於或意欲用於皮下、靜脈內(例如，靜脈內輸注)或用於治療個體之如本文所述之肺癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌或胃食道結合部癌的其他投與模式。該標籤或包裝插頁可指示該調配物可用於或意欲用於皮下、靜脈內(例如，靜脈內輸注)或用於治療個體之如本文所述之乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腹膜癌、輸卵管癌或膽囊癌的其他投與模式。容納該調配物之容器可為單次使用小瓶或多次使用小瓶，其允許重複投與經重構之調配物。該製造物件或套組可進一步包含第二容器，該第二容器包含合適稀釋劑。該製造物件或套組可進一步包括自商業、治療及用戶角度看來可需要之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及帶有使用說明書之包裝插頁。在一些實施例中，第二藥劑包含免疫檢查點抑制劑(例如，抗PD1抗體)。
本文中之製造物件或套組視情況進一步包括包含第二藥劑之容器，其中本文所述之抗B7-H4抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)為第一藥劑，且該物件或套組進一步包括在標籤或包裝插頁上之關於用有效量的第二藥劑治療個體之說明書。在一些實施例中，標籤或包裝插頁指示第一及第二藥劑將依序或同時投與，如本文所述。在一些實施例中，標籤或包裝插頁指示第一藥劑將在第二藥劑之投與之前經投與。在一些實施例中，標籤或包裝插頁指示第二藥劑將在第一藥劑之前經投與。
本文中之製造物件或套組視情況進一步包括包含第二藥劑之容器，其中該第二藥劑係用於消除或降低一或多個不良事件之嚴重性，其中本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)為第一藥劑，且該物件或套組進一步包括在標籤或包裝插頁上之關於用有效量的第二藥劑治療個體之說明書。在一些實施例中，標籤或包裝插頁指示第一及第二藥劑將依序或同時投與，如本文所述。在一些實施例中，標籤或包裝插頁指示第一藥劑將在第二藥劑之投與之前經投與。在一些實施例中，標籤或包裝插頁指示第二藥劑將在第一藥劑之前經投與。
在一些實施例中，本文所述之抗體或其抗原結合片段或抗體-藥物結合物(例如，B7-H4-ADC)作為凍乾粉末存在於容器中。在一些實施例中，凍乾粉末係在氣密密封容器，諸如小瓶、安瓿或小藥囊中，指示活性劑之量。在藉由注射投與藥物之情況下，例如可提供無菌注射用水或鹽水之安瓿，視情況作為套組之一部分，使得可在投與之前混合各成分。必要時，此類套組可進一步包括各種習知醫藥組分中之一或多種，例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等，如熟習此項技術者將顯而易知。該套組亦可包括作為插頁或作為標籤之印刷說明書，指示欲投與之組分的量、投與指南及/或混合組分之指南。
在本說明書中，在組合物及套組經描述為具有、包括或包含特定組分之情況下，或者在製程及方法經描述為具有、包括或包含特定步驟之情況下，預期另外存在基本上由或由所述組分組成之本發明組合物及套組，且存在基本上由或由所述加工及方法步驟組成的根據本發明之製程及方法。
熟習此項技術者將顯而易知，在不脫離本文所揭示之實施例的範圍之情況下，可使用合適等效物對本文所述之方法進行其他合適修改及改編。現已詳細描述了某些實施例，該等實施例將藉由參考以下實例更清楚地加以理解，該等實例僅出於說明目的包括在內，且不欲為限制性的。本文所述之所有專利、專利申請案及參考文獻出於所有目的以引用之方式整體併入。 實施例
1.    一種B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)，其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀E)結合之抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體分別包含SEQ ID NO: 5-10之重鏈可變區(VH)-互補決定區(CDR) 1、VH-CDR2、VH-CDR3及輕鏈可變區(VL)-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列； 其中該vcMMAE包含以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
2.    如實施例1之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%一致性之重鏈可變區(HCVR)，及與SEQ ID NO: 12具有至少95%一致性之輕鏈可變區(LCVR)。
3.    一種B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)，其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀E)結合之抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%一致性之重鏈可變區(HCVR)，及與SEQ ID NO: 12具有至少95%一致性之輕鏈可變區(LCVR)， 其中該vcMMAE包含以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
4.    如實施例3之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體之該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 11中任一者的三個互補決定區(CDR)，且該抗體或其抗原結合片段之該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之三個CDR。
5.    如實施例1-4中任一項之B7-H4-ADC，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO:11具有至少98%一致性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO:12具有至少98%一致性。
6.    如實施例1-5中任一項之B7-H4-ADC，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO:11具有至少99%一致性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO:12具有至少99%一致性。
7.    如實施例1-6中任一項之B7-H4-ADC，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 11之序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之序列。
8.    如實施例1-7中任一項之B7-H4-ADC，其中該B7-H4-ADC包含以下結構：
9.    如實施例1-7中任一項之B7-H4-ADC，其中該B7-H4-ADC包含以下結構： (a) ；或(b) 。
10.  如實施例1-9中任一項之B7-H4-ADC，其中vcMMAE:抗體比率為約1至約8。
11.  如實施例1-10中任一項之B7-H4-ADC，其中該vcMMAE:抗體比率為約4。
12.  如實施例1-11中任一項之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體為全人類抗體。
12A.      如實施例1-11中任一項之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體為人類化抗體。
13.  如實施例1-12A中任一項之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體為IgG1單株抗體。
14.  如實施例1-13中任一項之B7-H4-ADC，其中該B7-H4-ADC係在異質B7-H4-ADC群體內，其中該異質B7-H4-ADC群體內包含之該等抗B7-H4抗體展現可變轉譯後修飾。
15.  如實施例14之B7-H4-ADC，其中在該異質B7-H4-ADC群體內包含之該等抗B7-H4抗體的至少50%、60%、70%、80%、90%或95%內： (i) 自兩條重鏈中移除C末端離胺酸殘基；及/或 (ii) 各重鏈之N末端麩醯胺經環化為焦麩胺酸；及/或 (iii) 各重鏈之Asn300處的共有糖基化位點主要由無末端半乳糖殘基之雙觸角、核心岩藻糖基化聚醣佔據。
16.  一種治療患有或有風險患有B7-H4相關癌症之個體的方法，該方法包括： 向該個體投與治療有效劑量之B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)， 其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀E)結合之抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體分別包含SEQ ID NO: 5-10之重鏈可變區(VH)-互補決定區(CDR) 1、VH-CDR2、VH-CDR3及輕鏈可變區(VL)-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列； 其中該vcMMAE包含以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
17.  如實施例16之方法，其中該抗B7-H4抗體包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%一致性之重鏈可變區(HCVR)，及與SEQ ID NO: 12具有至少95%一致性之輕鏈可變區(LCVR)。
18.  一種治療患有或有風險患有B7-H4相關癌症之個體的方法，該方法包括： 向該個體投與治療有效劑量之B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)， 其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀E)結合之抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%一致性之重鏈可變區(HCVR)，及與SEQ ID NO: 12具有至少95%一致性之輕鏈可變區(LCVR)， 其中該vcMMAE具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
19.  如實施例18之方法，其中該抗B7-H4抗體之該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 11的三個互補決定區(CDR)，且該抗體或其抗原結合片段之該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之三個CDR。
20.  如實施例16-19中任一項之方法，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO:11具有至少98%一致性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO:12具有至少98%一致性。
21.  如實施例16-20中任一項之方法，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO:11具有至少99%一致性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO:12具有至少99%一致性。
22.  如實施例16-21中任一項之方法，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO:11之序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12之序列。
23.  如實施例16-22中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC包含以下結構：
24.  如實施例16-23中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC包含以下結構： (a) ；或(b) 。
25.  如實施例16-24中任一項之方法，其中vcMMAE:抗體比率為約1至約8。
26.  如實施例16-25中任一項之方法，其中該vcMMAE:抗體比率為約4。
27.  如實施例16-26中任一項之方法，其中該抗B7-H4抗體為IgG1單株抗體。
28.   如實施例16-27中任一項之方法，其中該抗B7-H4抗體為全人類抗體。
28A.      如實施例1-28中任一項之方法，其中該抗B7-H4抗體為人類化抗體。
29.  如實施例16-28A中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC係在異質B7-H4-ADC群體內，其中該異質B7-H4-ADC群體內包含之該等抗B7-H4抗體展現可變轉譯後修飾。
30.  如實施例29之方法，其中在該異質B7-H4-ADC群體內包含之該等抗B7-H4抗體的至少50%、60%、70%、80%、90%或95%內： (i) 自兩條重鏈中移除C末端離胺酸殘基；及/或 (ii) 各重鏈之N末端麩醯胺經環化為焦麩胺酸；及/或 (iii) 各重鏈之Asn300處的共有糖基化位點主要由無末端半乳糖殘基之雙觸角、核心岩藻糖基化聚醣佔據。
31.  如實施例16-30中任一項之方法，其中該個體先前已用一或多種治療劑治療且未對該治療作出反應，其中該一或多種治療劑並非該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
32.  如實施例16-30中任一項之方法，其中該個體先前已用一或多種治療劑治療且在該治療之後復發，其中該一或多種治療劑並非該B7-H4-ADC、該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
33.  如實施例16-32中任一項之方法，其中該個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療期間已經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑並非該B7-H4-ADC、該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
34.  如實施例16-33中任一項之方法，其中該癌症選自由乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌組成之群。
34A.      如實施例16-33中任一項之方法，其中該癌症選自由腹膜癌、輸卵管癌及膽囊癌組成之群。
34B.      如實施例16-33中任一項之方法，其中該癌症選自由卵巢贅瘤、腹膜贅瘤、輸卵管贅瘤、HER2陰性乳房贅瘤、HER2陽性乳房贅瘤、三陰性乳房贅瘤、子宮內膜贅瘤、非小細胞肺癌、膽管癌及膽囊癌組成之群。
35.  如實施例34之方法，其中該癌症為肺癌，視情況其中該肺癌為肺鱗狀細胞癌(LUSC)或肺腺癌。
36.  如實施例35之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
37.  如實施例34之方法，其中該癌症為子宮內膜癌，視情況其中該子宮內膜癌為子宮內膜癌(uterine endometrial carcinoma，UCEC)。
38.  如實施例34之方法，其中該癌症為卵巢癌。
39.  如實施例38之方法，其中該卵巢癌為卵巢漿液性腺癌(OV)。
40.  如實施例34之方法，其中該癌症為乳癌。
41.  如實施例40之方法，其中該乳癌為助孕酮受體陽性/人類表皮生長因子受體2陰性乳(PR+/HER2-)癌。
42.  如實施例40之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌。
43.  如實施例40之方法，其中該乳癌為HR+/HER2陰性乳癌。
44.  如實施例40之方法，其中該乳癌為HER2陽性乳癌。
45.  如實施例40之方法，其中該乳癌為侵襲性乳癌(BRCA)。
46.  如實施例31-45中任一項之方法，其中該個體接受過一或多種先前細胞毒性方案。
47.  如實施例31-46中任一項之方法，其中該個體接受過兩種或更多種先前細胞毒性方案。
48.  如實施例46或47之方法，其中該個體接受過使用細胞毒性化學療法之先前療法。
49.  如實施例46-48中任一項之方法，其中該個體接受過使用基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。
50.  如實施例31-49中任一項之方法，其中該癌症為晚期癌症。
51.  如實施例50之方法，其中該晚期癌症為3期或4期癌症。
52.  如實施例50或51之方法，其中該晚期癌症為轉移性癌症。
53.  如實施例31-52中任一項之方法，其中該癌症為複發性癌症。
54.  如實施例31-53中任一項之方法，其中該癌症為不可切除的。
55.  如實施例31-54中任一項之方法，其中該個體接受過針對該癌症之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。
56.  如實施例31-55中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC在包含該B7-H4-ADC及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物中。
57.  如實施例31-56中任一項之方法，其中該個體為人類。
58.  如實施例31-57中任一項之方法，其中至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%之癌細胞表現B7-H4。
59.  如實施例31-58中任一項之方法，其中相對於基線，在投與該B7-H4-ADC之後，該個體之一或多種治療效應有所改良。
60.  如實施例59之方法，其中該一或多種治療效應包含源自該癌症之腫瘤的大小。
61.  如實施例31-60中任一項之方法，其中相對於投與該B7-H4-ADC之前源自該癌症之腫瘤的大小，源自該癌症之該腫瘤的大小減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
62.  如實施例31-61中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC作為單一療法經投與。
63.  一種套組，其包含： (a) 劑量介於約0.5 mg/kg至約3 mg/kg範圍內之B7-H4-ADC，或結合B7-H4之抗體或其抗原結合片段；及 (b) 根據實施例31-62中任一項之方法使用該B7-H4-ADC之說明書。
64.  如實施例31-58中任一項之方法，其中如與投與未與vcMMAE結合之相應B7-H4抗體相比，在投與該B7-H4-ADC之後，該個體之一或多種治療效應有所改良。
65.  如實施例64之方法，其中該一或多種治療效應包含源自該癌症之腫瘤的大小減少。
66.  如實施例65之方法，其中在投與該B7-H4-ADC之後源自該癌症之腫瘤的大小減少為至少約以下任一者：比投與未與vcMMAE結合之相應B7-H4抗體之後源自該癌症之腫瘤的大小減少高10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
67.  如實施例31-61及64-66中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與誘導以下各物之表現上調： (a) 一或多種趨化因子；視情況其中該趨化因子為CXCL10及/或CXCL1；及/或 (b) 一或多種I型干擾素反應基因；視情況其中該I型干擾素反應基因為 IFIT2及/或 MX1。
68.  如實施例31-61及64-67中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與促進將先天免疫細胞及/或適應性免疫細胞募集至腫瘤位點，視情況其中該等先天免疫細胞及/或適應性免疫細胞為腫瘤浸潤性的。
69.  如實施例68之方法，其中： (a) 該等先天免疫細胞包含巨噬細胞、樹突狀細胞及/或抗原呈遞細胞，視情況其中該等巨噬細胞為F4/80+巨噬細胞及/或其中該等樹突狀細胞為CD11c+； (b) 該等適應性免疫細胞包含T細胞，視情況其中該等T細胞為CD3+及/或CD8+。
70.  如實施例31-61及64-69中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與誘導： (a) 癌細胞釋放ATP；及/或 (b) 癌細胞表面中之鈣網蛋白暴露。
71.  如實施例31-61及64-70中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC作為單一療法經投與。
72.  如實施例31-61及64-70中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC與抗PD-1抗體組合投與。
73.  如實施例72之方法，其中如與投與該B7-H4-ADC之單一療法或該抗PD-1抗體之單一療法相比，在投與該B7-H4-ADC與該抗PD1-抗體之組合之後，該個體之一或多種治療效應有所改良。
74.  如實施例73之方法，其中該一或多種治療效應包含經改良之總體存活、增加之反應持續時間及/或源自該癌症之腫瘤的大小減少。
75.  如實施例74之方法，其中在投與該B7-H4-ADC與該抗PD-1抗體之組合之後源自該癌症之腫瘤的大小減少為至少約以下任一者：比投與該B7-H4-ADC之單一療法或該抗PD-1抗體之單一療法之後源自該癌症之該腫瘤的大小減少高10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
76.  如實施例74或75之方法，其中相對於投與該B7-H4-ADC及該抗PD-1抗體之前源自該癌症之腫瘤的大小，源自該癌症之該腫瘤的大小減少至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
77.  如實施例74之方法，其中如與投與該B7-H4-ADC之單一療法或該抗PD-1抗體之單一療法相比，在投與該B7-H4-ADC與該抗PD-1抗體之組合之後的總體存活經改良至少約以下任一者：10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
78.         如實施例74或77之方法，其中如與投與該B7-H4-ADC及該抗PD-1抗體之前相比，在投與該B7-H4-ADC與該抗PD-1抗體之組合之後的總體存活經改良至少約以下任一者：10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
79.  如實施例74之方法，其中如與投與該B7-H4-ADC之單一療法或該抗PD-1抗體之單一療法相比，在投與該B7-H4-ADC與該抗PD-1抗體之組合之後的反應持續時間增加至少約以下任一者：10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
80.  如實施例74或79之方法，其中如與投與該B7-H4-ADC及該抗PD-1抗體之前相比，在投與該B7-H4-ADC與該抗PD-1抗體之組合之後的反應持續時間經改良至少約以下任一者：10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
81.  一種套組，其包含： (a) B7-H4-ADC，或結合B7-H4之抗體或其抗原結合片段；及 (b) 根據實施例31-62及64-71中任一項之方法使用該B7-H4-ADC之說明書。
82.  一種套組，其包含： (a) B7-H4-ADC及抗PD-1抗體；及 (b) 根據實施例72-80中任一項之方法使用該B7-H4-ADC及該抗PD-1抗體之說明書。 實例 實例 1 ：全人類抗 B7-H4 IgG1 單株抗體之結構
B7H41001 mAb為全人類抗B7-H4免疫球蛋白G1 (IgG1)單株抗體(圖1A)，由藉由鏈間二硫鍵共價連接之兩條重鏈(每條鏈450個殘基)及兩條輕鏈(每條鏈214個殘基)構成。該重鏈屬於γ1 (G1)類且一級序列顯示於圖1B中。B7H41001之輕鏈屬於κ類，且一級序列顯示於圖1C中。
B7H41001 mAb係具有可變轉譯後修飾之相關物種之異質混合物。最豐富之形式表現為自兩條重鏈中移除C末端離胺酸殘基，各重鏈之N末端麩醯胺經環化為焦麩胺酸，且各重鏈之Asn300處的共有糖基化位點主要由無末端半乳糖殘基之雙觸角、核心岩藻糖基化聚醣佔據。此標稱形式之分子式及計算分子量呈現於表8中。 表8：B7H41001 mAb之化學特性
特性 值
分子式 C 6,542H 10,110N 1,710O 2,090S 38
分子量 147,375 g mol -1
實例 2 ： VTCN1 在人類腫瘤樣品上之 RNA 表現
使用Toil量化管線(Vivian等人，2017)來量化TCGA RNA-seq數據，以產生基因層面正規化計數(Transcripts Per Kilobase Million, TPM)，且在2020年10月19日自UCSC Xena瀏覽器下載(https://xenabrowser.net/datapages/?cohort=TCGA%20TARGET%20GTEx)。在R計算環境中執行基因層面表現值、後續分析及可視化步驟。在ACC (腎上腺皮質癌)、DLBC (淋巴樣贅瘤瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、LAML (急性骨髓白血病)、PCPG (嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤)、THYM (胸腺瘤)、UVM (葡萄膜黑色素瘤)、MESO (間皮瘤)、READ (直腸腺癌)、SKCM (皮膚黑色素瘤)、COAD (結腸腺癌)、LIHC (肝細胞癌)、SARC (肉瘤)、GBM (多形性膠質母細胞瘤)、KICH (腎色素恐懼症)、LGG (腦低級膠質瘤)、TGCT (睪丸生殖細胞腫瘤)、THCA (甲狀腺癌)、KIRC (腎透明細胞癌)、STAD (胃腺癌)、HNSC (頭頸部鱗狀細胞癌)、PRAD (前列腺腺癌)、LUAD (肺腺癌)、ESCA (食道癌)、CESC (子宮頸鱗狀細胞癌及子宮頸內腺癌)、BLCA (膀胱尿路上皮癌)、KIRP (腎乳頭狀細胞癌)、UCS (子宮癌肉瘤)、LUSC (肺鱗狀細胞癌)、PAAD (胰臟腺癌)、UCEC (子宮體子宮內膜癌)、CHOL (膽管癌)、OV (卵巢漿液性囊腺癌)及BRCA (侵襲性乳癌)中分析基因表現。
基於來自癌症基因組圖譜(圖2)之公開可得基因表現數據，在多種實體腫瘤類型中偵測編碼B7-H4蛋白之基因 VTCN1之表現。 VTCN1在侵襲性乳癌(BRCA)、卵巢漿液性腺癌(OV)、膽管癌(CHOL)及子宮內膜癌(UCEC)中之表現最高。 VTCN1亦在肺鱗狀細胞癌(LUSC)及較小程度之肺腺癌(LUAD)中表現。 實例 3 ：在人類 B7-H4 之 IHC 偵測中驗證抗 B7-H4 抗體純系 D1M8I
對B7-H4陰性及B7-H4陽性細胞集結粒執行IHC染色以確認抗B7-H4抗體純系D1M8I對B7-H4敏感且具特異性。 福馬林固定之石蠟包埋細胞集結粒的製備
用人類 VTCN1(編碼B7-H4之基因；RefSeq: NM_024626.4)及小鼠 Vtcn1(RefSeq: NM_178594.3)轉染HEK293T細胞。藉由在標準條件下擴增HEK293T、HEK293T_hB7-H4及HEK293T_mB7-H4細胞株以使每個細胞集結粒生長5000萬個細胞來製備福馬林固定之石蠟包埋細胞集結粒。使用非酶解離溶液(ATCC目錄號30-2130)或Versene (Gibco #15040-066)來提升黏附細胞。接著使細胞集結成粒且用冷PBS洗滌兩次，且用10%經緩衝福馬林固定。藉由移液管吸移輕輕混合細胞以確保它們在固定劑中充分混合。接著將細胞轉移至15 ml錐形管中，且記錄固定之日期及時間。固定24小時之後，用PBS洗滌細胞兩次。使Histogel (Fisher Scientific #22-045381)在熱水浴中加溫，直至其達到液體稠度。接著，使300 µL histogel與細胞集結粒混合，且將懸浮液轉移至eppendorf管中且置於冰中持續30分鐘。在冰上培育之後，移出集結粒且轉移至具有70%乙醇之小瓶中。接著將此等集結粒固定於石蠟塊中且將其切片以用於IHC染色。 人類腫瘤細胞株之定量流式細胞術
用Versene收集細胞，以200,000個細胞/孔等分至96孔圓底板中且用BD染色緩衝液(BD #554657)進行洗滌。接著，在冰上用50 µL人類IgG Fc片段(Millipore 401104-5MG，批號2951524)之1:10稀釋液封閉細胞持續10分鐘，隨後添加50 µL最終濃度為10 µg/mL之抗B7-H4 mAb (純系MIH43, Biolegend #358102，批號B245309)或mIgG1同型對照mAb (純系MOPC21, BioXCell #BE0083，批號701618J2)。在冰上培育細胞持續30分鐘且用BD染色緩衝液洗滌兩次。最終，根據製造商之說明書用抗小鼠IgG mAb-FITC對來自DAKO QIFIKIT套組(Dako #K0078，批號20061434)之細胞、設置及校準珠粒進行染色且在Attune流式細胞儀上分析細胞。
在表現B7-H4之HEK293T細胞上觀察到染色，但在B7-H4陰性親本HEK293T細胞上未觀察到染色(圖3)。此外，在細胞表面上內源性表現一系列B7-H4之腫瘤細胞上觀察到差異染色(表9)，其中在SKBR3、HCC1569及MDA-MB-468細胞上觀察到強染色(強度評分= 3)，在HCC1954細胞上觀察到中度染色(強度評分= 2)，且在ZR-75-30細胞上觀察到弱染色(強度評分= 1，圖4)。在B7-H4陰性細胞株MDA-MB-231上未觀察到染色(圖4)。總之，此數據指示抗B7-H4抗體純系D1M8I選擇性地對B7-H4表現細胞染色。 表9：藉由定量流式細胞術確定乳房腫瘤細胞株上之B7-H4複本數
腫瘤細胞株 B7-H4 複本數
MX-1 212,000
SKBR3 88,000
HCC1569 74,000
MDA-MB-468 27,000
HCC1954 14,000
ZR-75-30 1,000
MDA-MB-231 陰性
表9顯示內源性表現一系列B7-H4水準之乳房腫瘤細胞株上的B7-H4複本數，如藉由定量流式細胞術所量測。 實例 4 ：人類腫瘤樣品中之 B7-H4 之 IHC 染色
藉由對獲自US Biomax或BioChain之福馬林固定之石蠟包埋(FFPE)腫瘤樣品進行免疫組織化學(IHC)染色來確認以下五種適應症中之B7-H4表現：乳癌、卵巢癌、子宮內膜/子宮癌、膽管癌、肺癌(腺癌及鱗狀NSCLC)。
用兔IgG mAb純系D1M8I (Cell Signaling #14572)對乳癌、卵巢癌、膽管癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及子宮內膜癌組織微陣列(TMA)上之B7-H4執行IHC染色。新鮮切割及未烘烤之福馬林固定、石蠟包埋(FFPE) TMA購自US Biomax Inc (BC11115c、BR1921c、BC09012b、EMC1501、EMC1502、LV1004a、LC706b、LC1923、LC808b、LC704)或BioChain (Z7020063)。在即將IHC運行前將載玻片(Boekel Scientific,型號107800)在58℃下烘烤1小時。
所有樣品均根據製造商之說明書在環境溫度下在Bond-III™自動染色機(Leica Microsystems Inc., Buffalo Grove IL.)上進行加工。在58-60℃下，使用Bond™ Dewax溶液(Leica,目錄號AR9222)使載玻片上之FFPE切片脫蠟。使用基於EDTA之pH 9 Bond™抗原決定基修復溶液2 (Leica,目錄號AR9640)在98-100℃下執行抗原修復持續20 min。應用過氧化物封閉(Peroxide Block)持續10分鐘，接著用蛋白質封閉(Protein Block)(Dako,目錄號X090930)封閉非特異性背景持續20分鐘。所有抗體均在BOND原代抗體稀釋劑(Leica,目錄號AR9352)中稀釋至工作濃度。同型匹配之兔IgG (Abcam,純系EPR25a目錄號ab172730)用作背景染色之陰性對照。對於自動IHC染色，吾人使用Bond™聚合物精製偵測(DAB)套組(Leica,目錄號DS9800)。用5 μg/mL之針對B7-H4之兔單株初級抗體培育載玻片持續45分鐘(初級抗體經分配兩次，每個TMA共計300 uL)。用DAB精製色原體進行HRP偵測，培育10分鐘。用蘇木精對切片進行複染持續7分鐘。
在自動染色機上完成方案後，立即移出載玻片且置於去離子(DI)水中，接著進行一系列脫水步驟(70% EtOH、70% EtOH、95% EtOH、95% EtOH、100% EtOH、100% EtOH、100% EtOH、二甲苯×3)，從而允許使用Surgipath封固劑(Leica, Surgipath Micromount,目錄號3801731)封片(Leica, CV5030)。每次IHC運行均包括B7-H4陽性對照(過表現HEK293T_B7-H4之細胞集結粒)及B7-H4陰性對照(HEK293T親本細胞集結粒)。使用載玻片掃描儀(Leica, Aperio AT2)捕獲影像且由病理學家對載玻片及/或影像進行評估及評分。
亦如下對未處理之PDX腫瘤執行B7-H4之免疫組織化學染色： 藉由在以下溶液中培育使腫瘤脫蠟：二甲苯持續3分鐘(兩次)；100% EtOH持續2分鐘(兩次)；90% EtOH持續2分鐘；100% EtOH持續2分鐘。
使用去掩蔽腔室(Decloaking Chamber) NxGen Biocare及110℃程序用Diva修復溶液執行抗原修復。根據以下方案在IntelliPath自動染色機上對載玻片進行染色：自去掩蔽腔室中移出熱容器且在去離子水中沖洗；將載玻片置於TBST中，接著添加至IntelliPath中；使染色機上之載玻片水合，接著進行自動化；添加300 uL過氧化物/載玻片且培育10分鐘；在TBST中洗滌載玻片；添加300 uL Sniper封閉液/載玻片且培育10分鐘；拭去封閉溶液；添加300 uL初級抗體/載玻片且培育1小時；在TBS中洗滌載玻片兩次；添加300 uL HRP聚合物/載玻片且培育30分鐘；在TBST中洗滌載玻片兩次；添加300 uL DAB/載玻片且培育5分鐘；在TBST中洗滌；添加300 uL蘇木精/載玻片且培育2分鐘；在去離子水中洗滌；藉由將載玻片置於烘箱中持續30分鐘使其脫水；將蓋玻片置於載玻片上。
使用Halo影像分析軟體(Indica Labs)分析影像。根據以下等式計算H評分：(3 ×強信號%) + (2 ×中等信號%) + (弱信號%)。 結果
如圖5所示，在乳房及卵巢腫瘤核心上觀察到B7-H4表現。圖6顯示對各種腫瘤組織上之B7-H4 IHC評分之概述。在所有三種乳房亞型(Her2+、HR+及TNBC)中均觀察到B7-H4表現，與公開的資料一致(Leong等人，2015, Mol Pharm 12, 1717-1729；Sachdev, 2019, 「Phase 1a/1b study of first-in-class B7-H4 antibody, B7H41001, as monotherapy in patients with advanced solid tumors,」發表於：ASCO (Journal of Clinical Oncology))。此外，除子宮內膜樣腺癌及膽管癌外，所有適應症均具有均勻膜染色。對於子宮內膜樣腺癌及膽管癌，均觀察到均勻及頂膜染色模式。表10及表11分別顯示對TMA及鱗狀NSCLC腫瘤上之B7-H4染色的概述。 表10：TMA上之B7-H4染色的概述
適應症 腫瘤類型 盛行率(陽性核心#/總計) 量化之定位 TMA ID#
卵巢 高級別漿液性 84%(53/63) M BC11115c
卵巢 黏液性腺癌 44%(4/9) M BC11115c
乳房 侵襲性導管 62%(48/77) M BR1921c
乳房 侵襲性小葉 64%(47/74) M BR1921c
子宮 子宮內膜樣腺癌 58%(31/53) M及/或A BC09012b
子宮 子宮內膜樣腺癌 47%(53/112) M及/或A EMC1501
子宮 子宮內膜樣腺癌 55%(60/109) M及/或A EMC1502
膽管癌 肝內 29%(25/86) M及/或A LV1004a
肺 腺NSCLC 7%(5/71) M LC706b
肺 腺NSCLC 4%(3/67) M LC1923
肺 鱗狀NSCLC 32%(24/75) M LC808b
肺 鱗狀NSCLC 22%(17/78) M LC808b
肺 鱗狀NSCLC 23%(17/75) M LC704
肺 鱗狀NSCLC 15%(11/71) M Z7020063
肺 鱗狀NSCLC 26%(20/77) M LC1923
對於TMA，使用mAb純系D1M8I (CST)對福馬林固定之石蠟包埋腫瘤進行B7-H4染色。載玻片評分如下：強度：0 =無，1 =弱，2 =中等，3 =強；頻率：1 = 1-25%，2 = 26-50%，3 = 51-75%，4 = ＞75%。對於盛行率計算，若在大於25%之腫瘤細胞上觀察到膜(M)及/或頂膜(A)染色(任何強度)，則腫瘤被視為陽性。 表11：對鱗狀NSCLC腫瘤上之B7-H4染色的概述
腫瘤 ID# 患者元資料 B7-H4 強度(0-3) B7-H4 頻率(0-4) 定位
性別 年齡 級別 TNM 階段 轉移
1 F 68 G2 T1aN0M0 IA 0/8淋巴結 2 3 M/C
2 M 58 G2 T3N1M0 IIIA 1/12淋巴結 2 1 M/C
3 M 66 G2 T2bN2M0 IIIA 7/19淋巴結 3 4 M/C
4 M 53 G2-3 T3N1M0 IIIA 4/14淋巴結 2 2 M/C
5 M 68 G3 T2aN1M0 IIA 1/16淋巴結 1-2 1 M/C
6 M 66 G2 T2bN0M0 IIA 0/24淋巴結 3 4 M/C
7 M 66 G2 T2aN1M0 IIA 2/51淋巴結 2 3 M/C
8 F 66 G3 T3N0M0 IIB 0/16淋巴結 1 3 M/C
9 M 67 G2 T3N1M0 IIIA 5/24淋巴結 0 0 不適用
10 M 60 G2 T3N1M0 IIIA 3/12淋巴結 1-2 3 M/C
11 M 65 G3 T3N1M1a IV 1/7淋巴結 2 3 M/C
12 M 63 G3 T2bN0M0 IIA 0/15淋巴結 1-2 1 M/C
13 M 56 G3 T4N1M0 IIIA 6/12淋巴結 2 1 M/C
14 F 81 G4 T3N1M0 IIIA 3/12淋巴結 1 1 C
15 M 56 G2 T2aN2M0 IIIA 4/16淋巴結 2 2 M/C
16 M 72 G2 T3N1M0 IIIA 1/22淋巴結 1-2 3 M/C
17 M 54 G3 T3N1M0 IIIA 3/26淋巴結 2 1 M/C
18 F 65 G3 T2aN2M0 IIIA 11/22淋巴結 1 1 M/C
對於NSCLC，使用mAb純系D1M8I (CST)對福馬林固定之石蠟包埋腫瘤進行B7-H4染色。載玻片評分如下：強度：0 =無，1 =弱，2 =中等，3 =強；頻率：1 = 1-25%，2 = 26-50%，3 = 51-75%，4 = ＞75%；定位：M =膜，C =細胞質。在用兔IgG同型對照mAb (純系EPR25A, Abcam)染色之連續腫瘤切片上未觀察到染色。
B7-H4係免疫檢查點配位體B7家族之成員，其在多種實體腫瘤中之表現升高。在此實例中，已在多種癌衍生之患者樣品，包括乳房、卵巢、子宮內膜、膽管癌及NSCLC腫瘤中確認B7-H4表現之存在。 實例 5 ： SGN-B7H4V 及 B7H41001 mAb 與 B7-H4 之結合
使用活體外酵母呈現平台(Kaplan, 2017)鑑別全人類、岩藻糖基化抗B7-H4抗體B7H41001 mAb，且使其與蛋白酶可裂解之MMAE/SGD-1006 (維汀)藥物連接子結合以形成SGN-B7H4V。藉由生物層干涉術(BLI)來評估SGN-B7H4V及未結合抗體B7H41001 mAb與重組人類B7-H4蛋白(hB7-H4；B7-H4細胞外結構域Phe29-Ala258，具有C末端10-His標籤)之結合。 SGN-B7H4V及B7H41001 mAb與重組B7-H4之結合的BLI評估
對於單價結合研究，將SGN-B7H4V及B7H41001 mAb稀釋於動力學緩衝液(0.1% BSA、0.02% Tween20、1x PBS pH 7.4)中且以4 µg/mL裝載於AHC (抗人類Fc)生物感測器(來自ForteBio)上持續300秒。在動力學緩衝液中建立基線之後，用動力學緩衝液將hB7-H4 His抗原連續稀釋至2.14、5.96、16.61、46.3、128.9及359 nM，且使其締合450秒，接著在動力學緩衝液中進行1000秒解離步驟。在30℃下在Octet HTX系統(ForteBio)上生成感測圖，且在減去裝載有抗原之0 nM分析物感測器的參考值之後，用1:1 Langmuir等溫線模型進行全域擬合(Rmax未連接)。執行未進行固定且具有高濃度hB7-H4 His抗原(1000 nM)之陰性對照，以驗證分析物與AHC生物感測器本身不存在非特異性結合。每種相互作用之解離時間的擬合窗口在結果章節內之親和力表格中註明。
對於二價結合研究，將NHS生物素化hB7-H4 His抗原稀釋於動力學緩衝液中且以0.25 µg/mL裝載於SAX (卵白素)生物感測器(來自ForteBio)上持續300秒。在動力學緩衝液中建立基線之後，用動力學緩衝液將SGN-B7H4V及B7H41001 mAb連續稀釋至0.2、0.51、1.28、3.2及8.0 nM，且使其締合600秒，接著在動力學緩衝液中進行2000秒解離步驟。在37℃下在Octet HTX系統(ForteBio)上生成感測圖，且在減去裝載有抗原之0 nM分析物感測器的參考值之後，用1:1 Langmuir等溫線模型進行全域擬合(Rmax未連接)。 結果.
對hB7-H4之結合親和力在B7H41001 mAb與SGN-B7H4V之間相似(圖7)，表明結合過程並未改變B7H41001 mAb之結合親和力。與單價形式相比，該二價形式對mAb及ADC之親和力分別增強231倍及395倍。 實例 6 ： SGN-B7H4V 及 B7H41001 mAb 與 B7-H4 之結合
評估SGN-B7H4V及未結合抗體B7H41001 mAb與SKBR3細胞之結合，該等SKBR3細胞內源性表現人類B7-H4。 SGN-B7H4V及B7H41001 mAb之飽和結合研究
在用TrypLE Express提升細胞且計數之後，將表現B7-H4之SKBR3細胞再懸浮於1 mL具有5%小鼠血清(Sigma #M5905)之FACS洗滌緩衝液中且在室溫下培育5分鐘。接著，用FACS洗滌緩衝液將SKBR3細胞稀釋至200萬個細胞/mL且將100,000個細胞/孔接種於U型底板(50 µL/孔)中。接著，在FACS洗滌緩衝液中用700 nM之起始濃度以1:3稀釋度滴定抗體且將其稀釋至0.004 nM (實際起始濃度為1400 nM，以說明孔中之2倍稀釋)。將抗體滴定液以50 µL/孔一式兩份接種於SKBR3細胞上。在室溫下培育測試板持續20分鐘，接著在4℃下再培育35-45分鐘。在約1小時培育之後，用FACS洗滌緩衝液洗滌細胞2次且在FACS洗滌緩衝液(100 µL/孔)中以1:200稀釋度將第二抗體(山羊抗人類IgG (H+L)-PE, Jackson ImmunoResearch, #109-116-170)添加至細胞中。在室溫下培育細胞持續20分鐘，接著用FACS洗滌緩衝液洗滌兩次。在Cytoflex流式細胞儀上分析細胞之前，將細胞再懸浮於100 µL FACS洗滌緩衝液中。將數據輸出至FlowJo軟體中，且使用中值螢光強度(MFI)統計數據在GraphPad Prism軟體中對結果繪圖。 結果
飽和結合研究表明，B7H41001 mAb及SGN-B7H4V與B7-H4結合，具有可相當之Kd值，分別為約3 nM及約1.5 nM (圖8)。B7H41001 mAb及SGN-B7H4V之結合對B7-H4具有選擇性，因為非結合mAb及對照ADC顯示與SKBR3細胞之最小結合。
總之，實例4及實例5中之結果表明SGN-B7H4V以高親和力選擇性結合至B7-H4，且支持其作為表現該抗原之實體腫瘤的治療劑之進一步評估。 實例 7 ： B7H41001 mAb 之活體外細胞內化
使用自動免疫螢光在基於細胞之分析中使SGN-B7H4V抗體主鏈B7H41001 mAb之內化特性可視化。
藉由自動螢光顯微鏡觀察B7H41001 mAb內化。
藉由自動螢光顯微鏡(IncuCyte S3, Essen Bioscience)對表現B7-H4之乳癌細胞株SKBR3及MX-1執行細胞內運輸。為了評估內化，使B7H41001抗體與使用與SGN-B7H4V中相同之vc連接子連接的Cy5染料及淬滅劑對結合。淬滅劑防止該染料發射螢光，直至該抗體經內化且該染料自該抗體及淬滅劑上裂解下來。在特異性抗原之表現不存在下，未發生內化，且經標記抗體之螢光強度保持較低。特定言之，B7H41001 mAb與經淬滅螢光團結合，其中連接子與SGN-B7H4V中使用之vc-PAB-MMAE藥物連接子中的可裂解連接子相同。淬滅劑防止該染料發射螢光，直至該抗體經內化且該染料自該抗體及淬滅劑上裂解下來。
將細胞以約2500個細胞/孔接種於96孔平底透明黑壁組織培養物處理之微板(Corning #3603)中且在37℃下使其黏附隔夜。將淬滅之螢光團抗體結合物稀釋於培養基中且以1 µg/mL (最終濃度)添加至細胞中。將板立即裝載至37℃培育器中之IncuCyte S3中的微板托盤上。使用Adherent Cell-by-Cell方案獲得掃描。收集相位資料及紅色通道資料(採集時間設置為400 ms)，其中每孔4張影像，每2至6小時一次，持續長達24小時，其中物鏡設置為10x。使用IncuCyte軟體分析工具對淬滅之螢光信號強度執行量化。利用無標記細胞計數及手動影像選擇對每個細胞株之分析進行細化及調整，以對算法進行預覽及訓練。在分析完成後，使用IncuCyte軟體計算數據，其中圖形度量設置為紅色平均強度對象平均值，正規化為0 (%)，從而提供在既定時間點每個細胞之紅色(淬滅之螢光)平均強度的量測值，正規化為在時間0獲得之數據。使用Graphpad Prism (San Diego, CA)將每個細胞之正規化平均紅色強度擬合至單指數「單相關聯(one-phase association)」方程以確定針對淬滅之螢光團的活化之表觀「半衰期」 (t1/2)值，這代表SGN-B7H4V之內化及內溶酶體運輸。 結果
將B7H41001 mAb淬滅之螢光團結合物與內源性表現B7-H4之細胞株(SKBR3及MX-1)一起培育。接著，藉由每2至6小時使細胞成像且計算每個細胞之平均紅色螢光強度來量化螢光。此分析中之螢光信號增加，其中表觀半衰期介於大約3.2至4.9小時範圍內，視細胞株而定(圖9)。與SKBR3細胞相比，MX-1細胞上之最大螢光信號較高，這與B7-H4在MX-1細胞上之較高表面表現一致(參見表9)。重要的是，內化依賴於與B7-H4之結合；當細胞與非結合mAb淬滅之螢光團結合物一起培育時，偵測到最小螢光。 實例 8 ： SGN-B7H4V 之活體外細胞毒性
在三種表現B7-H4之細胞株(SKBR3、MX1及MDA-MB-468)及一種不表現B7-H4之細胞株(MDA-MB-231)中確定SGN-B7H4V在96小時活體外分析中引發細胞毒性之能力。當細胞在3D球體(圓底，超低附著板)條件下生長時，評估細胞毒性。
將表現B7-H4之癌細胞株(SKBR3、MX-1及MDA-MB-468)以及不表現B7-H4之細胞株(MDA-MB-231)自儲存於-210℃下之冷凍瓶中解凍至完全生長培養基中，且使其在37℃及5% CO2下生長且自解凍中恢復，直至藉由Vi-CELL XR (Beckman Coulter, Indianapolis, IN)確定之細胞活力高於90%。接著對細胞計數且分別以2000、2200、2200及2200個細胞/孔接種。將細胞接種於圓底、黑壁、超低附著力之96孔板(Corning 4520)中之150 µL完全生長培養基中。將細胞板置於37℃及5% CO2下隔夜以使細胞黏附。使ADC解凍且在RPMI 1640 + 20% FBS中製備4x 8點連續稀釋液(最終劑量範圍1000-0.061 ng/mL)。接著將50 μL之每種稀釋液一式三份添加至每個細胞板中。接著使細胞在37℃及5% CO2下培育96小時。接著自培育器中移出細胞板且使其冷卻至室溫持續30分鐘。根據Promega之方案製備CellTiter-Glo®發光分析(Promega Corporation, Madison, WI)。使用Formulatrix Tempest液體處理器(Formulatrix, Inc.)將100 uL CellTiter-Glo®添加至分析板中，且使用ALPS300自動微板熱封機(Thermo Scientific)將板熱封且在室溫下避光30分鐘。接著，使用EnVision Multilabel板式讀取器(Perkin Elmer, Waltham, MA)確定每個板之發光。對於球體培養板，在用CellTiter-Glo®培育15分鐘之後，使用多通道移液器混合孔以確保球體完全溶解。接著將100 uL溶解之球體懸浮液轉移至黑壁、平底96孔板中，且在EnVision Multilabel板式讀取器(Perkin Elmer, Waltham, MA)上讀數。接著，使用非線性4參數曲線擬合模型在Graphpad Prism (San Diego, CA)中分析原始數據(Y=底部+ [頂部-底部]/[1+10^[[LogEC50-X] ×希爾斜率(HillSlope)]])。結果報告為X50值，定義為降低細胞活力至50%所需之ADC濃度。 結果
如圖10所示，所有三種表現B7-H4之細胞株均展現對SGN-B7H4V而非對非結合對照ADC之敏感性，其中x50值介於3至105 ng/mL範圍內(表12)。
此處，吾人評估未結合抗體組分之內化特性以及SGN-B7H4V之細胞毒性活性。吾人發現B7H41001 mAb與表現B7-H4之腫瘤細胞結合且內化至細胞內隔室中。SGN-B7H4V在活體外對B7-H4表現細胞發揮有效細胞毒性活性。總之，此等結果表明SGN-B7H4V可將細胞毒性有效載荷MMAE遞送至表現B7-H4之細胞，且支持其作為表現該抗原之實體腫瘤的治療劑之進一步評估。 表12：SGN-B7H4V之活體外細胞毒性(x50值)
   x50 (ng/mL)
SKBR3 MX1 MDA-MB-468 MDA-MB-231
SGN-B7H4V 4 3 105 ＞ 1000
非結合對照ADC ＞ 1000 ＞ 1000 ＞ 1000 ＞ 1000
實例 9 ： SGN-B7H4V Fc 效應子功能
人類活化FcγR分為三種類型，即FcγRI (CD64)、FcγRIIa (CD32a)及FcγRIII (CD16)。在IgG1抗體主鏈之Fc區與先天免疫細胞(諸如單核細胞及巨噬細胞)上之活化FcγR相互作用後，觸發信號級聯以引發效應子功能，包括ADCC、ADCP及CDC。NK細胞經由FcγRIII介導ADCC，而單核細胞/巨噬細胞被認為主要經由FcγRI/IIa介導ADCP。為了表徵SGN-B7H4V及未結合之mAb B7H41001誘導Fc效應子功能之能力，量測FcγR結合及細胞FcγR信號傳導。亦在基於原代細胞之分析中直接評估SGN-B7H4V及B7H41001 mAb引發ADCC、ADCP及CDC之能力。 BLI結合分析
藉由BLI評估與hFcγRI、hFcγRIIa H131、hFcγRIIa R131、hFcγRIIIa F158、hFcγRIIIa V158及hscFcRN之結合動力學。將與單體Fc融合之生物素化avi標記之人類Fc受體(在Seagen, Inc設計及表現)裝載至高精度卵白素生物感測器(來自ForteBio)上，對所有受體的反應約為0.4 nm，除了對hFcγR1之反應約為1.2 nm。在固定緩衝液(0.1% BSA、0.02% Tween20、1x PBS pH 7.4)中完成初始基線，接著在動力學緩衝液(1%酪蛋白、0.2% Tween20、1x PBS pH 7.4，用於hFcγRI、IIa、IIIa及IIb相互作用；及1% BSA + 0.2% Tween20、磷酸鹽檸檬酸鹽pH 6.0，用於hscFcRN相互作用)中完成第二基線。使經滴定之SGN-B7H4V、B7H41001 mAb及陽性對照mAb樣品在動力學緩衝液中締合及解離：針對hFcγRI持續600 s及1000 s，針對hFcγRIIa及hFcγRIIb持續10 s及50 s，針對hFcγRIIIa持續60 s及200 s，且針對hscFcRN持續50 s及200 s。在30℃下在Octet HTX系統(ForteBio)上生成感測圖，且在減去裝載有抗原之0 nM分析物感測器的參考值之後，用1:1動力學Langmuir等溫線模型進行全域擬合(Rmax未連接)。亦執行具有最高濃度之抗體及ADC (20 μM)且未固定Fc受體之陰性對照，以驗證分析物與卵白素生物感測器本身不存在非特異性結合。列出每種受體在卵白素感測器上之特定裝載濃度及時間，以及經滴定分析物之濃度(表13、表14)。 表13：卵白素生物感測器上之固定濃度及時間
hFcγI hmFc AAG A avi生物素 (3.0 ug/mL, 400 s裝載)
hFcγRIIa H131 hmFc AAG avi生物素 (0.7 ug/mL, 300 s裝載)
hFcγRIIa R131 hmFc AAG avi生物素 (1.7 ug/mL, 300 s裝載)
hFcγRIIIa F158 hmFc AAG avi生物素 (4.0 ug/mL, 300 s裝載)
hFcγRIIIa V158 hmFc AAG avi生物素 (3.0 ug/mL, 300 s裝載)
hFcγRIIb hmFc AAG avi生物素 (2.0 ug/mL, 300 s裝載)
hscFcRN hmFc IHH A avi生物素 (7.0 ug/mL, 300 s裝載)
表14：分析物濃度
B7H41001 mAb、SGN-B7H4V及具有hFcγRI之陽性對照mAb 66.7、22.2、7.4、2.47、0.82、0.27 nM
B7H41001 mAb、SGN-B7H4V及具有hFcγRIIa、IIIa及IIb之陽性對照mAb 20、8.57、3.67、1.57、0.67、0.29、0.12 μM
B7H41001mAb、SGN-B7H4V及具有hFcRN之陽性對照mAb 500、184.2、67.9、25、9.21、3.39、1.25 nM
如圖11所示，SGN-B7H4V及B7H41001 mAb與所測試之所有人類Fc受體相似地結合。hFcγRI具有最緊密親和力，約為1 nM，且hFcRN具有第二緊密親和力，平均值為17 nM。hFcγRIIIa及hFcγRIIa變異體之親和力介於2.6-10.9 μM範圍內且hFcγRIIb顯示最弱親和力。hFcγRIIb相互作用之數據品質較低，這導致高度可變性，因為親和力太弱，即使最高濃度設置為20 μM，其亦無法達到50%以上之飽和度。即使數據品質降低，感測圖之相似外觀亦表明B7H41001 mAb與SGN-B7H4V之間之親和力相似。與陽性對照mAb (抗CD70 mAb h1F6)相比，SGN-B7H4V及B7H41001 mAb對Fc受體之親和力稍弱，除了hFcγR1，其與陽性對照具有相似結合。 FcγR Jurkat報告細胞分析
在基於細胞之分析中量測細胞FcγR信號傳導，該分析使用內源性表現B7-H4之SKBR3標靶細胞及經工程改造以表現FcγRI、RIIa或RIII及NFAT (活化T細胞之核因子)驅動之螢光素酶報告基因之Jurkat效應細胞。B7H41001 mAb Fab結構域與標靶細胞上之B7-H4的結合以及Fc結構域與效應細胞上之FcγR的結合導致螢光素酶信號之誘導。螢光素酶信號與FcγR誘導之效應細胞活化程度成正比，且充當ADCC (FcγRIII)或ADCP (FcγRI/IIa)之替代物。
特定言之，使經工程改造以表現FcγRI、RIIa或RIII及NFAT (活化T細胞之核因子)驅動之螢光素酶報告基因之Jurkat效應細胞解凍且在NFAT報告細胞培養基(RPMI 1640培養基(Gibco #11875-093)，補充有4% HyClone™胎牛血清、超低IgG (Gibco #A33819-01)、1x青黴素-鏈黴素(Gibco #15140-122)、1x MEM非必需胺基酸(Gibco #11140-050)、1x L-麩醯胺(Gibco #25030-081)、1x丙酮酸鈉(Gibco #11360-070)、潮黴素(Invitrogen #10687)、抗生素G-418硫酸鹽溶液(Promega #V8091)、HEPES (Gibco #15630))中培養。接著如下執行Jurkat FcγR信號傳導分析： 在分析前一天，使用Versene (Gibco #15040-066)提升標靶SKBR3細胞，用PBS洗滌兩次，且以每孔1.2×10 4個細胞接種於黑壁96孔板(Corning #3603)中含有10%低IgG FBS及青黴素/鏈黴素之90 µL RPMI 1640中。第二天，藉由將4 mL低IgG血清添加至100 mL RPMI 1640中，混合，且加溫至37℃來製備NFAT分析緩衝液。NFAT分析緩衝液用於使所有細胞及抗體稀釋液再懸浮。以100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01及0.003 µg/mL製備每種抗體之儲備稀釋板(10x)。將10 µL每種稀釋液添加至具有標靶細胞之板中之適當孔中(1:10稀釋度)。使細胞在環境溫度下培育30分鐘。在培育期間，在1x PBS中洗滌培養之效應細胞(Jurkats - FcγRI、FcγRIIa或FcγRIII NFAT報告細胞)兩次。對效應細胞進行計數，在PBS中洗滌兩次，且以1x106個細胞/mL再懸浮於NFAT分析緩衝液中。小心吸出標靶細胞上之分析緩衝液及抗體稀釋液。將75 µL效應細胞用移液管吸移至每個孔中(每孔7.5×104個細胞)。使報告細胞分析板在37℃、5% CO2下培育14-16小時(FcγRI及FcγRIIa報告細胞)或7小時(FcγRIII報告細胞)。培育後，將板平衡至環境溫度持續15-30分鐘。根據製造商之說明書，使Bio-Glo (G7941, Promega)試劑解凍且再懸浮。將75 µL Bio-Glo (Bio-Glo ™螢光素酶分析系統, Promega #G7940)添加至每個孔中，包括3個僅含培養基用於背景對照之孔。在震蕩器(覆蓋有箔)上混合至少5分鐘之後，用Envision 96 CTG方案(Envision板式讀取器, PerkinElmer)量測所有樣品之發光。在繪圖之前自原始發光信號中減去背景(無細胞)信號。 結果
如圖12所示，SGN-B7H4V及B7H41001 mAb誘導FcγRI及FcγRIII之劑量依賴性增加，但不誘導FcγRIIa介導之螢光素酶活性。 ADCC
針對細胞表面抗原之抗體可引起抗體包被細胞之直接殺死，包括誘導ADCC。抗體驅動ADCC之能力取決於抗體主鏈，其中人類IgG1抗體最具活性。使用表現人類B7-H4之細胞株SKBR3、MX-1及293T-B7-H4來評估由SGN-B7H4V、未結合之B7H41001 mAb以及非結合對照ADC及mAb驅動的天然殺手(NK)細胞介導之ADCC。
使人類PBMC解凍至預加溫R10+培養基(RPMI 1640 (Gibco #11875-093)，含10% HI-FBS (Gibco #16140-071)、1x丙酮酸鈉(Gibco #11360-070)及1x GlutaMax (Gibco #35050-061))中，且接著使用EasySep NK分離套組(StemCell #17955)來純化NK細胞。使用TrypLE Express (Gibco #12604-021)將標靶腫瘤細胞提升出來且接著針對MX-1及293T-B7-H4 (經工程改造以表現人類B7-H4之HEK 293T細胞)以40,000個細胞/孔(50 µL/孔)接種至U型底板(Falcon #353077)中且針對SKBR3細胞株以20,000個細胞/孔(50 µL/孔)接種。以介於2000 ng/mL降至0.02 ng/mL範圍內之10倍稀釋度滴定SGN-B7H4V及B7H41001 mAb，且接著以50 uL/孔接種至U型底板中。(註釋：實際起始濃度為6000 ng/mL以說明該分析所固有之3倍稀釋度。)接著，將200,000個細胞/孔(50 µL/孔)之經分離之NK細胞接種至U型底板中(效應子:腫瘤比率如下：NK:SKBR3細胞10:1；NK:MX1細胞5:1，NK:293T-B7-H4細胞5:1)。適當對照包括：陽性對照mAb及ADC以及陰性非結合對照mAb及ADC、僅NK細胞對照、僅標靶細胞對照、標靶細胞最大溶解對照及僅培養基對照。在濕度控制之培育器中在37℃下培育該分析板持續4小時；在培育結束前45分鐘，將溶解溶液(來自下文細胞毒性套組)添加至標靶細胞最大溶解對照孔中。接著，將分析板短暫離心且將來自每個孔之50 uL上清液轉移至新的F型底透明板(VWR #29442-058 / 3598)中。使用CytoTox 96非放射性細胞毒性分析套組(Promega #G1780)來產生信號，在SpectraMax 190儀器上使用490 nm波長來讀取信號。
如圖13所示，SGN-B7H4V及未結合之抗體B7H41001 mAb均引發可相當之ADCC反應，而非結合對照ADC及mAb則未如此。 ADCP
使用表現B7-H4之細胞株SKBR3及原代單核細胞/巨噬細胞來評估SGN-B7H4V介導之ADCP。用濃度增加之SGN-B7H4V、未結合B7H41001 mAb、非結合對照mAb或CD47陽性對照mAb預培育SKBR3細胞，且接著與單核細胞/巨噬細胞共培養。藉由流式細胞術評估經調理細胞之吞噬作用。
根據製造商說明書，用PKH26 (PKH26紅色螢光細胞膜標記套組, Sigma-Aldrich #PKH26GL-1KT)螢光標記SKBR3腫瘤細胞：用Versene (Gibco #15040-066)收集SKBR3細胞持續10分鐘且用PBS洗滌一次。將細胞再懸浮於1 mL稀釋劑C (包括於PKH26紅色螢光細胞膜標記套組, Sigma-Aldrich #PKH26GL-1KT中)中。在單獨管中，藉由用移液管上下吸移使1 mL稀釋劑C與4 μL PKH26染料混合。將染料溶液轉移至再懸浮之細胞中，藉由用移液管上下吸移數次使其快速混合，且在室溫下培育5分鐘。藉由添加2 mL FBS (0.05-0.2 EU/ml內毒素, R&D Systems #S1155OH)來停止標記反應。接著，用含有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco #11875-093)洗滌細胞一次。使細胞以0.8×106個細胞/mL之濃度再懸浮於PBS中且轉移(300 µL/孔)至96孔U型底板(Falcon #353227)。如下用測試物件處理標靶細胞：在96孔U型底板中之PBS中製備0.0001-100 µg/mL之測試物件連續稀釋液(1:10) (注意工作濃度將為0.001-10 µg/mL)。將測試物件(33 μL/孔)添加至U型底板中之適當細胞孔中且在室溫下培育30分鐘。用200 μL/孔之含有10% FBS之RPMI 1640培養基洗滌細胞。最後，使細胞再懸浮於330 μL/孔之含有10% FBS之RPMI 1640培養基中。使來自兩個健康供體之PBMC解凍且如下接種：第-1天，使細胞在37℃下解凍且轉移至含有10% FBS (0.05-0.2 EU/ml內毒素, R&D Systems #S1155OH)之RPMI 1640中。以0.7×106個細胞/孔將PBMC接種於平底48孔板(Falcon #353230)中以使單核細胞黏附至板上隔夜。第二天，吸出培養基以移除大部分非黏附淋巴細胞，且用200 uL含有10% FBS之新鮮RPMI 1640替換。接著，將經處理之標靶細胞(100 uL)轉移至48孔板中含有單核細胞/巨噬細胞之相應孔中且在37℃下培育隔夜持續14-18小時。14-18小時之後，收集細胞且進行染色以用於流式細胞術分析。藉由收集上清液中之細胞自各孔收集所有細胞，藉由PBS洗滌移出細胞，且用Versene (Gibco #15040-066)自該板中提升細胞。接著對巨噬細胞進行如下染色：使標靶細胞及巨噬細胞再懸浮於96孔U型底板中含有人類Fc片段封閉劑(1:20稀釋度，Millipore #401104)之50 μL BD染色緩衝液(BD Pharmingen, #554657)中且在冰上培育30分鐘。接著，將1:50稀釋於BD染色緩衝液(BD Pharmingen, #554657)中之50 μL抗CD14-BV421 (純系M5E2, Biolegend #301830)及抗CD45-APC-Cy7 (純系2D1, Biolegend #368516)抗體添加至各孔中且在黑暗中在冰上培育30分鐘。最後，用BD染色緩衝液洗滌細胞兩次，且使其再懸浮於150 uL PBS (Gibco #10010023)中以在Attune NxT流式細胞儀上進行後續流式細胞術分析。包括未染色之孔作為陰性對照，以幫助閘控CD14/CD45+細胞。吞噬作用係報告為使用Flowjo分析的經閘控之CD14+/CD45+細胞之PKH26幾何平均螢光強度(gMFI)。將值輸出至Excel以進行進一步分析且使用GraphPad Prism繪圖。
如圖14所示，SGN-B7H4V及B7H41001 mAb均表現出高於用陽性對照所見之ADCP活性，而非結合對照mAb在2個獨立供體中引發最小ADCP活性。 CDC
抗體具有募集補體蛋白來觸發補體依賴性細胞毒性(CDC)之能力。使用經轉導以表現人類B7-H4之WIL2S及RAJI細胞來測試SGN-B7H4V、未結合之B7H41001 mAb以及非結合對照ADC及mAb介導CDC之能力。
對腫瘤標靶細胞進行計數且用10 µg/mL之針對補體調節蛋白之mAb (抗人類CD46 (Biolegend #352404)、抗人類CD55 (R&D Systems #MAB2009)、抗人類CD59 (BIO-RAD #MCA715G))在含有1% HI-FBS (Gibco #16140-071)之RPMI (Gibco #11875-093)中進行預封閉以防止抑制補體途徑。在室溫下培育細胞持續20分鐘且接著用RPMI洗滌兩次。使標靶細胞以100萬個細胞/mL再懸浮於含有Sytox綠色試劑(Life Technologies #S7020)之RPMI中，最終稀釋度為1:1000，且將100,000個細胞/孔(100 µL)接種至透明F型底黑色板中。使用補體培養基(含有10%人類血清之RPMI (Complement Technology, Inc. #NHS))，用介於50-0.02 µg/mL範圍內之3倍稀釋液滴定測試抗體及對照，且將100 µL/孔之滴定液接種於標靶細胞上。為了量測總細胞死亡，將2% Triton X (EMD Millipore Corp. #648463-50ML)用作陽性對照。在37℃下在濕度控制之培育器中培育測試板持續2小時，且接著在Envision板式讀取器上讀取Sytox綠色螢光。
如圖15所示，在補體(10%人類血清)存在下用SGN-B7H4V或B7H41001 mAb處理不會誘導溶解。藉由用陽性對照mAb (抗CD70 mAb h1F6)處理細胞來確認該分析中使用之補體來源的功能，已知該陽性對照mAb引發CDC。 結果
非臨床數據表明，SGN-B7H4V之抗腫瘤活性係歸因於ADC與表現B7-H4之腫瘤細胞的結合、隨後免疫檢查點配位體B7-H4之內化以及經由蛋白水解裂解釋放MMAE。MMAE破壞活躍分裂細胞之微管網路，從而導致細胞週期停滯及凋亡細胞死亡，其方式與免疫原性細胞死亡一致。此實例之臨床前數據表明，SGN-B7H4V抗體亦經由Fc受體結合及發出信號，且具有Fc效應子ADCC及ADCP功能。 實例 10 ： SGN-B7H4V 活體內功效
此等研究之目的係評估SGN-B7H4V在多種表現B7-H4之異種移植模型中的活體內抗腫瘤活性，該等異種移植模型包括兩種三陰性乳癌模型(TNBC；MX-1及MDA-MB-468)、一種Her2+乳癌模型(HCC1569)及一種高級別漿液性卵巢腺癌模型(OVCAR3)。在活體內，腫瘤藉由免疫組織化學(IHC)展現B7-H4之均勻、高表現，除了OVCAR3，其對於B7-H4染色為異質的。吾人在所有模型中以單一標準劑量(3 mg/kg，每週1劑共3劑)評估SGN-B7H4V。在MDA-MB-468模型中，吾人亦評估一系列劑量(0.3-3 mg/kg，每週1劑共3劑)之SGN-B7H4V以確定劑量-反應關係。 研究MX1-2
當腫瘤為100 mm3時，給動物服用SGN-B7H4V或非結合對照ADC (N=每組5隻小鼠，3 mg/kg，每週1劑共3劑)。每週兩次量測腫瘤體積，直至研究第84天。
經皮下將25% Matrigel HC (Corning #354248)中之5×10 5個MX1腫瘤細胞植入雌性SCID小鼠。一旦腫瘤體積達到100 mm 3，將小鼠隨機分為每組5隻小鼠之治療組，且每七天服用3 mg/kg ADC，共計三劑(q7d×3)。每週兩次量測腫瘤體積，且當腫瘤體積達到700-1000 mm 3時，對動物實施安樂死。將ADC之儲備濃度稀釋至所需濃度(用PBS中之0.01% Tween20)且i.p.注射至每個治療組中。
如圖16所示，用SGN-B7H4V治療導致所有小鼠之腫瘤體積衰退，其中5隻小鼠中有4只持續衰退。相比之下，非結合對照ADC具有最小抗腫瘤活性。 研究MDAMB468-6
當腫瘤為100 mm 3時，給動物服用SGN-B7H4V或非結合對照ADC (N=每組5隻小鼠，3 mg/kg，每週1劑共3劑)。每週兩次量測腫瘤體積，直至研究第80天。
經皮下將25% Matrigel HC (Corning #354248)中之1×106個MDA-MB-468細胞植入雌性NSG小鼠。一旦腫瘤體積達到100 mm 3，將小鼠隨機分為每組5隻小鼠之治療組，且每七天服用0.3、1或3 mg/kg，共計三劑(q7d×3)。在接受每個ADC劑量之前24小時，用10 mg/kg hIVIG (Grifolds)治療每隻動物。每週兩次量測腫瘤體積，當腫瘤體積達到700-1000 mm 3時，對動物實施安樂死。將ADC之儲備濃度稀釋至所需濃度(用PBS中之0.01% Tween20)且i.p.注射至每個治療組中
如圖17所示，用SGN-B7H4V治療導致所有小鼠之腫瘤體積短暫衰退。相比之下，非結合對照ADC具有最小抗腫瘤活性。 研究MDAMB468-9
當腫瘤為100 mm 3時，給動物服用SGN-B7H4V、未結合之mAb B7H41001或非結合對照ADC (N=每組5隻小鼠，0.3、1及/或3 mg/kg，每週1劑共3劑)。每週兩次量測腫瘤體積，直至研究第85天。
經皮下將25% Matrigel HC (Corning #354248)中之1×10 6個MDA-MB-468細胞植入雌性NSG小鼠。一旦腫瘤體積達到100 mm 3，將小鼠隨機分為每組5隻小鼠之治療組，且每七天服用0.3、1或3 mg/kg，共計三劑(q7d×3)。在接受每個ADC劑量之前24小時，用10 mg/kg hIVIG (Grifolds)治療每隻動物。每週兩次量測腫瘤體積，當腫瘤體積達到700-1000 mm 3時，對動物實施安樂死。將ADC之儲備濃度稀釋至所需濃度(用PBS中之0.01% Tween20)且i.p.注射至每個治療組中。
如圖18所示，用1及3 mg/kg SGN-B7H4V治療導致所有小鼠之腫瘤體積短暫衰退。相比之下，用0.3 mg/kg SGN-B7H4V、3 mg/kg B7H41001 mAb或3 mg/kg非結合對照ADC治療具有最小抗腫瘤活性。 研究HCC1569-2。
當腫瘤為100 mm 3時，給動物服用SGN-B7H4V或非結合對照ADC (N=每組5隻小鼠，3 mg/kg，每週1劑共3劑)。每週一次或兩次量測腫瘤體積，直至研究第71天。
經皮下將25% Matrigel HC (Corning #354248)中之1×10 6個HCC1569腫瘤細胞植入雌性NSG小鼠。一旦腫瘤體積達到100 mm 3，將小鼠隨機分為每組5隻小鼠之治療組，且每七天服用3 mg/kg ADC，共計三劑(q7d×3)。在接受每個ADC劑量之前24小時，用10 mg/kg hIVIG (Grifolds)治療每隻小鼠。每週1-3次量測腫瘤體積，且當腫瘤體積達到700-1000 mm 3時，對動物實施安樂死。將ADC之儲備濃度稀釋至所需濃度(用PBS中之0.01% Tween20)且i.p.注射至每個治療組中。
如圖19所示，用SGN-B7H4V治療導致穩健腫瘤生長延遲；吾人觀察到與未治療及非結合對照ADC治療組相比，SGN-B7H4V治療組之平均腫瘤體積減少。 研究OVCAR3-e314
當腫瘤為150-200 mm 3時，給動物服用SGN-B7H4V或非結合對照ADC (N=每組8隻小鼠，3 mg/kg，每週1劑共3劑)。每週兩次量測腫瘤體積，直至研究第60天。
在Charles River Discovery Services (NC)，經皮下將OVCAR3腫瘤片段(約1 mm 3)植入雌性SCID小鼠。一旦腫瘤體積達到150-200 mm 3，每七天給小鼠服用3 mg/kg ADC，共計三劑(q7d×3)。每週兩次量測腫瘤體積，且當腫瘤體積達到1000 mm 3時，對動物實施安樂死。將ADC之儲備濃度稀釋至所需濃度(用PBS)且i.v.注射至每個治療組中。
如下，在研究第26天分析與未治療組相比每個治療組之腫瘤生長抑制(TGI)：TGI% = [1 –((MTV 未治療– MTV 經治療) / MTV 未治療)] * 100，其中MTV為平均腫瘤體積。使用Mann-Whitney U測試(雙尾)來確定統計顯著性。
如圖20所示，與未治療組相比，用SGN-B7H4V (而非非結合對照ADC)治療導致平均腫瘤體積減少。與未治療組相比，SGN-B7H4V治療組在研究第26天之腫瘤生長抑制(TGI)為48%。 實例 11 ：對異種移植腫瘤之 B7-H4 表現的免疫組織化學評估
如下對未處理之MX-1及HCC1569腫瘤執行B7-H4之免疫組織化學染色： 樣品根據製造商之說明書在環境溫度下在Bond-III™自動染色機(Leica Microsystems Inc., Buffalo Grove IL.)上進行加工。在58-60℃下，使用Bond™ Dewax溶液(Leica,目錄號AR9222)使載玻片上之FFPE切片脫蠟。使用基於EDTA之pH 9 Bond™抗原決定基修復溶液2 (Leica,目錄號AR9640)在98-100℃下執行抗原修復持續20 min。應用過氧化物封閉持續10分鐘，接著用蛋白質封閉(Dako,目錄號X090930)封閉非特異性背景持續20分鐘。所有抗體均在BOND原代抗體稀釋劑(Leica,目錄號AR9352)中稀釋至工作濃度。同型匹配之兔IgG (Abcam,純系EPR25a目錄號ab172730)用作背景染色之陰性對照。對於自動IHC染色，吾人使用Bond™聚合物精製偵測(DAB)套組(Leica,目錄號DS9800)。用5 μg/mL之針對B7-H4之兔單株初級抗體培育載玻片持續45分鐘(初級抗體經分配兩次，每個載玻片共計300 uL)。用DAB精製色原體進行HRP偵測，培育10分鐘。用蘇木精對切片進行複染持續7分鐘。
在自動染色機上完成方案後，立即移出載玻片且置於去離子(DI)水中，接著進行一系列脫水步驟(70% EtOH、70% EtOH、95% EtOH、95% EtOH、100% EtOH、100% EtOH、100% EtOH、二甲苯×3)，從而允許使用Surgipath封固劑(Leica, Surgipath Micromount,目錄號3801731)封片(Leica, CV5030)。使用載玻片掃描儀(Leica, Aperio AT2)捕獲影像。
在用SGN-B7H4V或非結合對照ADC處理後，亦對未處理之MDA-MB-468腫瘤(約500 mm 3)、未處理之OVCAR3腫瘤(150-200 mm 3)以及OVCAR3腫瘤(約1000 mm 3)執行B7-H4之免疫組織化學染色，如下：藉由在以下各物中培育使腫瘤脫蠟：二甲苯持續3分鐘(兩次)、100% EtOH持續2分鐘(兩次)、90% EtOH持續2分鐘、700% EtOH持續2分鐘。
使用去掩蔽腔室NxGen Biocare及110℃程序用Diva修復溶液執行抗原修復。根據以下方案在IntelliPath自動染色機上對載玻片進行染色：自去掩蔽腔室中移出熱容器且在去離子水中沖洗。將載玻片置於TBST中，接著添加至IntelliPath中。使染色機上之載玻片水合，接著進行自動化添加300 uL過氧化物(Biocare #PX968)/載玻片且培育10分鐘。在TBST中洗滌載玻片。添加300 uL Sniper封閉液(Biocare #BS966)/載玻片且培育10分鐘。拭去封閉溶液。添加300 uL初級抗體/載玻片且培育1小時。在TBST中洗滌載玻片兩次。添加300 uL HRP聚合物/載玻片且培育30分鐘。在TBST中洗滌載玻片兩次。添加300 uL DAB (Vector #sk-4103)/載玻片且培育5分鐘。在TBST中洗滌。添加300 uL蘇木精/載玻片且培育2分鐘。在去離子水中洗滌。藉由將載玻片置於烘箱中持續30分鐘使其脫水。將蓋玻片置於載玻片上。使用Halo影像分析軟體(Indica Labs)分析影像。根據以下等式計算H評分：(3 ×強信號%) + (2 ×中等信號%) + (弱信號%)。在適用之情況下，生物化學，隨後為細胞，再為動物(最低至最高)。 結果
藉由免疫組織化學染色來評估未處理之MX-1、MDA-MB-468及HCC1569腫瘤上之B7-H4表現。如圖21及圖22所示，所有三種腫瘤均展現B7-H4之均勻、高表現。
為了表徵在用SGN-B7H4V處理之前及之後OVCAR3腫瘤上之B7-H4表現，對以下各物執行B7-H4免疫組織化學染色：兩個未處理之衛星OVCAR3腫瘤(150-200 mm 3)；六個SGN-B7H4V處理之OVCAR3腫瘤(約1000 mm 3)；及八個非結合對照ADC處理之OVCAR3腫瘤(約1000 mm 3)。
未處理之OVCAR3腫瘤上的B7-H4染色為異質的：約25%腫瘤組織為B7-H4+，其中平均H評分為26。用SGN-B7H4V或非結合對照ADC處理未對腫瘤B7-H4表現造成顯著影響(圖22及圖23)。相比之下，未處理之MDA-MB-468腫瘤上的B7-H4染色均勻地高：＞90%腫瘤組織為B7-H4+，其中平均H評分為176 (圖23)。
在此實例中，在數種卵巢癌及乳癌異種移植模型中評估SGN-B7H4V之活體內效應。在活體內，腫瘤藉由免疫組織化學(IHC)展現B7-H4之均勻、高表現，除了OVCAR3，其對於B7-H4染色為異質的。SGN-B7H4V在人類乳癌之三種異種移植模型(MX-1、MDA-MB-468及HCC1569)中在3 mg/kg劑量水準(每週1劑共3劑)下顯示穩健抗腫瘤活性，包括三陰性乳癌(TNBC)之MX-1模型中的持久腫瘤衰退。在用1及3 mg/kg SGN-B7H4V處理後，在MDA-MB-468模型中觀察到短暫腫瘤衰退。在高級別漿液性卵巢腺癌之OVCAR3異種移植模型中，3 mg/kg SGN-B7H4V (每週1劑共3劑)顯示適度腫瘤生長延遲。總之，此等數據支持1期臨床試驗中對SGN-B7H4V之評估。 實例 12 ：在 PDX 模型中對 SGN-B7H4V 之評估
此等研究之目的係在多種乳癌及卵巢癌患者源性異種移植(PDX)模型中評估SGN-B7H4V之活體內抗腫瘤活性。選擇具有一系列B7-H4表現水準之PDX模型且該等PDX模型包括初治及經大量預治療之腫瘤。吾人在所有模型中以單一標準劑量(3 mg/kg，每週1劑共3劑)評估SGN-B7H4V。 SGN-B7H4V在11種TNBC PDX模型中之活性
當腫瘤為150-300 mm 3時，給動物相繼服用hIVIG、SGN-B7H4V或非結合對照ADC (3 mg/kg，每週1劑共3劑)。每週兩次量測腫瘤大小及體重，且當對照組之腫瘤達到1500 mm³或直至第28天(以首先發生者為準)或直至第60天之最大值時，終止該研究。
特定言之，將來自代表人類三陰性乳癌之Champions TumorGraft ®模型之一的片段植入儲備小鼠雙側。在腫瘤達到1000-1500 mm³之後，收集該等腫瘤，且將腫瘤片段經皮下(s.c.)植入雌性研究小鼠之左側腹中。每隻動物均植入特定傳代批次且記錄在案。使用數位測徑規每週兩次監測腫瘤生長，且使用式(0.52 × [長度×寬度²])計算腫瘤體積(TV)。當TV達到大約150-300 mm³時，依據腫瘤大小使動物匹配且將其指派至對照組(未治療)或治療組(n = 1-3隻動物/組)。給治療組中之每隻動物服用10 mg/kg hIVIG (Grifolds)，隨後每七天服用3 mg/kg ADC，共計三劑(q7d×3)。每週兩次量測腫瘤大小及體重，且當對照組之腫瘤達到1500 mm³或直至第28天(以首先發生者為準)或直至第60天之最大值時，終止該研究。
藉由計算終止對照組中之動物當天的TGI百分比(100% × [1-(治療組之最終MTV -初始MTV) / (對照組之最終MTV –初始MTV)])來確定腫瘤生長之抑制。治療在第0天開始。
如表15及圖24所示，用SGN-B7H4V治療導致11種TNBC PDX模型中之9種中的腫瘤衰退或腫瘤生長延遲(例如，TGI ＞ 50%)，包括模型TNBC_1中之持久腫瘤衰退及模型TNBC_5、TNBC_10及TNBC_11中之短暫腫瘤衰退。 表15：SGN-B7H4V在11種TNBC PDX模型中之活性
模型編號 VTCN1 mRNA (TPM) 治療史 天 TGI%
TNBC_1 44 無法獲得 13 111
TNBC_2 16 5-氟尿嘧啶/表柔比星(Epirubicin)/環磷醯胺；卡鉑/多西他賽(Docetaxel) 7 86
TNBC_3 69 多柔比星(Doxorubicin)/環磷醯胺/太平洋紫杉醇；卡鉑/吉西他濱(Gemcitabine)；卡培他濱(Capecitabine)/多西他賽；卡培他濱；替萬替尼(Tivantinib)；艾日布林(Eribulin)；脂質體多柔比星 20 71
TNBC_4 169 多柔比星/環磷醯胺/太平洋紫杉醇；脂質體多柔比星；卡培他濱；順鉑/吉西他濱；艾日布林 20 55
TNBC_5 325 無先前治療 9 106
TNBC_6 158 多柔比星/環磷醯胺/太平洋紫杉醇；環磷醯胺/胺甲蝶呤/5-氟尿嘧啶；艾日布林；卡鉑/吉西他濱；卡鉑 20 62
TNBC_7 66 多柔比星/環磷醯胺/太平洋紫杉醇 20 25
TNBC_8 47 無先前治療 17 67
TNBC_9 15 太平洋紫杉醇 22 26
TNBC_10 n.d. 無先前治療 27 100
TNBC_11 n.d. 多柔比星/環磷醯胺/戈舍瑞林(Gosorelin)；卡鉑/太平洋紫杉醇；他拉唑帕尼(Talazoparib)；卡培他濱；長春瑞濱(Vinorelbine) 52 109
對TNBC患者源性異種移植(PDX)模型之描述。 VTCN1(B7-H4)表現資料及患者治療史獲自Champions Oncology之資料庫。與未治療組相比，在指定日期計算SGN-B7H4V治療組之腫瘤生長抑制(TGI)%。 SGN-B7H4V在HR+乳房PDX模型及卵巢PDX模型中之活性
當腫瘤為150-300 mm 3時，給動物服用SGN-B7H4V或非結合對照ADC (3 mg/kg，每週1劑共3劑)。每週兩次量測腫瘤大小及體重，且當對照組之腫瘤達到1500 mm³或直至第28天(以首先發生者為準)或直至第60天之最大值時，終止該研究。
特定言之，將來自代表人類HR +BC或卵巢癌之Champions TumorGraft ®模型之一的片段植入儲備小鼠雙側。在腫瘤達到1000-1500 mm³之後，收集該等腫瘤，且將腫瘤片段經皮下(s.c.)植入雌性研究小鼠之左側腹中。每隻動物均植入特定傳代批次且記錄在案。使用數位測徑規每週兩次監測腫瘤生長，且使用式(0.52 × [長度×寬度²])計算腫瘤體積(TV)。當TV達到大約150-300 mm³時，依據腫瘤大小使動物匹配且將其指派至對照組(未治療)或治療組(n = 3隻動物/組)。給治療組中之每隻動物每七天服用3 mg/kg ADC，共計三劑(q7d×3)。每週兩次量測腫瘤大小及體重，且當對照組之腫瘤達到1500 mm³或直至第28天(以首先發生者為準)或直至第60天之最大值時，終止該研究。
藉由計算終止對照組中之動物當天的TGI百分比(100% × [1-(治療組之最終MTV -初始MTV) / (對照組之最終MTV –初始MTV)])來確定腫瘤生長之抑制。治療在第0天開始。
如表16及圖25所示，用SGN-B7H4V治療導致HR +BC之HR_ BC_2 PDX模型中的腫瘤生長延遲(例如，TGI ＞ 50%)。在所評估之其他5個模型中觀察到最小抗腫瘤活性。 表16：SGN-B7H4V在6個HR +BC PDX模型中之活性
模型編號 VTCN1 mRNA (TPM) 腫瘤狀態 治療史 天 TGI%
/HR+ BC_1 28 原發性 無先前治療 38 7
HR+ BC_2 16 原發性 無先前治療 34 79
HR+ BC_3 45 原發性 多柔比星/環磷醯胺/太平洋紫杉醇 16 28
HR+ BC_4 57 轉移性 多柔比星/環磷醯胺/太平洋紫杉醇；卡培他濱；來曲唑(Letrozole)；來曲唑/帕博西尼(Palbociclib)；卡鉑/吉西他濱；卡鉑 59 12
HR+ BC_5 10 轉移性 氟維司瓊(Fulvestrant)；帕博西尼；依維莫司(Everolimus)/依西美坦(Exemestane) 59 11
HR+ BC_6 84 轉移性 帕博西尼；依維莫司；卡培他濱 62 16
對研究1267-142中HR +BC患者源性異種移植(PDX)模型之描述。 VTCN1(B7-H4)表現資料及患者治療史獲自Champions Oncology之資料庫。與未治療組相比，在指定日期計算SGN-B7H4V治療組之腫瘤生長抑制(TGI)%。
如表17及圖26所示，用SGN-B7H4V治療導致6種卵巢癌PDX模型中之4種中的腫瘤衰退或腫瘤生長延遲(例如，TGI ＞ 50%)，包括模型卵巢_1中之持久腫瘤衰退及模型卵巢2中之短暫腫瘤衰退，模型卵巢2係源自經大量預治療之轉移性漿液性卵巢癌腫瘤的異種移植模型。 表17：SGN-B7H4V在6種卵巢癌PDX模型中之活性
模型編號 VTCN1 mRNA (TPM) 腫瘤狀態 / 組織學 治療史 天 TGI%
卵巢_3 59 轉移性/乳頭狀、漿液性起源 卡鉑/太平洋紫杉醇；拓撲替康(Topotecan)；吉西他濱 53 84
卵巢_1 274 轉移性/漿液性 無先前治療 48 110
卵巢_4 11 轉移性/漿液性 卡鉑/太平洋紫杉醇 52 -57
卵巢_5 29 原發性/漿液性 無先前治療 36 83
卵巢_6 128 原發性/漿液性囊腺 卡鉑/太平洋紫杉醇 23 -33
卵巢_2 288 轉移性/漿液性 順鉑/多西他賽；貝伐珠單抗(維持)；卡鉑/太平洋紫杉醇；順鉑/太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇 41 103
對研究1267-142中卵巢癌患者源性異種移植(PDX)模型之描述。 VTCN1(B7-H4)表現資料及患者治療史獲自Champions Oncology之資料庫。與未治療組相比，在指定日期計算SGN-B7H4V治療組之腫瘤生長抑制(TGI)%。
在此實例中，在數種患者源性乳癌及卵巢癌異種移植模型中評估SGN-B7H4V之活體內效應。選擇具有一系列 VTCN1(B7-H4)表現水準之腫瘤模型。SGN-B7H4V在11種TNBC模型中之9種、6種HR +BC模型中之1種及6種卵巢癌模型中之4種中在3 mg/kg劑量水準(每週1劑共3劑)下顯示抗腫瘤活性。在一系列B7-H4表現水準中觀察到活性，包括具有極低 VTCN1mRNA (TPM ＜ 20)之腫瘤以及在初治及經大量預治療之轉移性腫瘤中(圖27A-圖27D)。總之，此等數據支持1期臨床試驗中對SGN-B7H4V之評估。 實例 13 ：造血細胞及免疫細胞上之 B7-H4 表現造血細胞及免疫細胞中之 VTCN1(B7-H4)基因表現
藉由Qiagen/OmicSoft使用標準化管線來量化藍圖RNA-seq數據以產生基因層面正規化計數(Transcripts Per Kilobase Million, TPM)且在2019年5月24日由Qiagen OncoLand客戶端輸出(https://digitalinsights.qiagen.com/products-overview/discovery-insights-portfolio/content-exploration-and-databases/qiagen-oncoland/)。在R計算環境中執行基因層面表現值、後續分析及可視化步驟。針對AML (急性骨髓白血病)、APL (急性早幼粒細胞白血病)、CLP (普通淋巴樣前驅細胞)、CMP (普通骨髓前驅細胞)、GMP (粒細胞骨髓前驅細胞)、HMPC (人類腹膜間皮細胞)、HSC (造血幹細胞)、MEP (巨核細胞-類紅血球前驅細胞)、MM (多發性骨髓瘤)、MSC (間充質幹細胞)、TPLL (T細胞幼淋巴細胞白血病)、MCL (套細胞淋巴瘤)、CLL (慢性淋巴細胞白血病)來分析B7家族成員之表現。
與另一B7家族成員 CD276(B7-H3)相比，人類造血細胞中之 VTCN1(B7-H4)之表現水準顯示於圖28A及圖28B中。在包括巨噬細胞及樹突狀細胞在內之數種骨髓細胞類型中， VTCN1之表現極低(＜0.5 TPM) (圖29A)，而 CD276以高水準表現(＞30 TPM) (圖28B)。此數據指示B7-H4在造血細胞及免疫細胞中之表現極低。 人類外周血單核細胞及分化巨噬細胞上之B7-H4表現
藉由流式細胞術，在來自6個供體之外周血單核細胞及分化巨噬細胞上分析B7-H4與B7-H3 (另一B7家族成員)相比之表現水準。用SGN-B7H4V、B7H41001 mAb以及市售B7-H4 mAb純系MIH43之抗體組分分析B7-H4表現。
特定言之，使PBMC解凍且接種於6孔聚苯乙烯板(Fisher Scientific, 353046)中之完全「骨髓」培養基(RPMI (Invitrogen #11875-093)，具有10% FBS (Atlanta Biologicals # S11550H)、1x青黴素/鏈黴素(Gibco #15140-148)、1x Glutamax (Gibco #35050-061)及10 µg/mL環丙沙星(Corning # MT-61-277-RF))中。在37℃及5% CO 2下培育細胞持續16小時且接著吸出非黏附細胞。對於巨噬細胞分化，使黏附細胞(單核細胞)在補充有100 ng/mL M-CSF (R&D #216-MC-025/CF)之完全骨髓培養基中生長。5天后收集巨噬細胞(M0)。為了進一步分化成TAM樣巨噬細胞，在補充有20 ng/mL M-CSF (R&D #216-MC-025/CF)及100 ng/mL IL-10 (R&D #1064-IL-010/CF)之骨髓培養基中再培養巨噬細胞(M0)持續3天。為了進一步分化成發炎性(M1)巨噬細胞，在補充有30 ng/mL IFNg (R&D #285-IF-100/CF)之骨髓培養基中再培養巨噬細胞(M0)持續2天。對於樹突狀細胞分化，使黏附細胞(單核細胞)在補充有200 ng/mL GM-CSF (R&D #215-GM-010/CF)之骨髓培養基中生長7天。在第7天(未成熟)及用100 ng/mL TNFα (成熟，R&D #10291-TA-050)再培養2天之後，收集樹突狀細胞。
在用1x PBS沖洗培養板之後，用1x Versene (Gibco #15040-066)收集所有細胞。根據製造商之說明書用LIVE/DEAD Aqua死細胞染色劑(Invitrogen # L34957)對細胞染色，且接著在冰上用100 ug/mL人類Fc (EMD-Millipore #401104)封閉20分鐘。接著添加在BD FACS染色緩衝液(BD #554656)中稀釋之等體積抗體且在冰上培育細胞持續30分鐘。用表18及表19中描述之巨噬細胞或樹突狀細胞面板對細胞染色，包括AF647或APC標記之抗B7-H4 mAb (純系MIH43 (BD #562787)或B7H41001 mAb (Seagen))、抗B7-H3 mAb (純系7-517 (eBioscience #17-2769-42))、抗4-1BBL mAb (純系5F4, (Biolegend #311506))或非結合同型對照(「同型FMO」 -螢光減一對照(fluorescence minus one control))。亦用單一陽性對照抗體螢光團(例如，單染色對照)對巨噬細胞染色，以設置流式細胞術分析之補償值。洗滌所有細胞，離心，且用200 uL FACS染色緩衝液吸出兩次，接著固定於含1% PFA (Electron Microscopy Sciences #15710)之1x PBS中以用於Attune細胞儀上之流式細胞術分析。除骨髓細胞外，表現B7-H4之SKBR3細胞株亦作為陽性對照進行染色以用於B7-H4表面表現。 表18：巨噬細胞流動面板抗體
巨噬細胞面板 目的 細胞儀通道 稀釋度
LIVE/DEAD Aqua 活細胞閘 VL2 1/100
抗CD3-BV421 T細胞排除閘(dump gate) VL1 1/100
抗CD19-BV421 B細胞排除閘 VL1 1/100
抗-HLADR-AF700 骨髓標記物 RL2 1/100
抗CD14-AF488 單核細胞/巨噬細胞 FL1 1.5/100
抗CD163-PE 巨噬細胞標記物，在TAM樣巨噬細胞上上調 YL1 1/25
抗CD16-APC-Cy7 單核細胞/巨噬細胞 RL3 1.5/100
抗B7-H4-APC (MIH43) 商業B7-H4抗體 RL1 1/50
非結合人類IgG1-AF647 治療劑之同型對照 RL1 7 ug/mL
B7H41001 mAb-AF647 不含藥物連接子之SGN-B7H4V治療抗體 RL1 7 ug/mL
非結合小鼠IgG1-APC 商業B7-H4及B7-H3 mAb之同型對照 RL1 1/50
抗B7-H3-APC (7-517) 商業B7-H3 mAb (陽性對照) RL1 1/150
表19：樹突狀細胞流動面板抗體
樹突狀細胞面板 目的 細胞儀通道 稀釋度
LIVE/DEAD Aqua 活細胞閘 VL2 1/100
抗CD3-BV421 T細胞排除閘 VL1 1/100
抗CD19-BV421 B細胞排除閘 VL1 1/100
抗HLA-DR-AF700 骨髓標記物 RL2 1/100
抗CD14-AF488 單核細胞/巨噬細胞 FL1 1.5/100
抗CD16-APC-Cy7 單核細胞/巨噬細胞 YL2 1.5/100
抗CD123-PE 樹突狀細胞標記物 YL1 1.5/100
抗CD11c-PE-Cy7 樹突狀細胞標記物 RL1 1.5/100
抗4-1BBL-APC 樹突狀細胞之陽性對照 RL1 1/50
非結合人類IgG1-AF647 治療劑之同型對照 RL1 7 ug/mL
B7H41001 mAb-AF647 不含藥物連接子之SGN-B7H4V治療抗體 RL1 7 ug/mL
非結合小鼠IgG1-APC 商業4-1BBL mAb之同型對照 RL1 1/50
在FlowJo中使用FCS檔案來應用巨噬細胞、淋巴細胞及樹突狀細胞閘。將所有HLA-DR +CD19 ─CD3 ─(單核細胞及M0巨噬細胞)、HLA-DR +SSC-A hi子集(TAM樣及M1巨噬細胞)或HLA-DR +CD19 ─CD3 ─CD11c +CD123 +之螢光強度幾何平均值(gMFI)輸出至Excel，其中計算相對於同型對照之倍數且將其轉移至GraphPad Prism 8，在其中繪圖。
如圖29所示，所有單核細胞及巨噬細胞子集上之B7-H4表現均較低(相對於同型FMO平均＜ 2倍)。相比之下，所有三個分化巨噬細胞子集上之B7-H3表現均較高(相對於同型FMO平均約為50倍)。SKBR3細胞上之B7-H4表現較高，SKBR3細胞係內源性表現B7-H4之人類乳癌細胞株，經染色作為陽性對照。
亦藉由流式細胞術分析來自5個供體之單核細胞源性樹突狀細胞(DC)子集上之B7-H4表現水準。如圖30所示，未成熟DC及經TNFα處理之成熟DC上之B7-H4表現與同型FMO相似。相反，在DC上表現之共刺激分子4-1BBL的表現(Futagawa等人，2002, nt Immunol 14, 275-286；Hurtado等人，1995, J Immunol 155, 3360-3367)以適度水準在兩個DC子集上表現(相對於同型FMO為約4-7倍)。
亦藉由雙重免疫螢光B7-H4及CD163染色來檢查人類腫瘤中之CD163+巨噬細胞上之B7-H4表現。在所檢查之14個腫瘤樣品上未觀察到B7-H4及CD163之共表現。共染色之一代表性實例顯示於圖31中。
總之，此數據指示與RNA表現數據一致，包括單核細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞在內之骨髓免疫細胞子集上之B7-H4表現較低或不存在。 實例 14 ：非人類靈長類動物 (NHP) 及大鼠毒性研究
SGN-B7H4V之非臨床安全性型態支持所提出的初始臨床開發計劃。SGN-B7H4V在大鼠及食蟹獼猴中係耐受的，其給藥方案在大鼠及食蟹獼猴中均建立最高非嚴重毒性劑量(HNSTD)且在10%大鼠中建立顯著毒性劑量(STD10)。關鍵GLP及非GLP研究之發現表明，SGN-B7H4V相關毒性之主要標靶器官為血液系統、睪丸及卵巢。血液學毒性與MMAE之作用機制(MOA)一致。SGN-B7H4V在大鼠及非人類靈長類動物(NHP)毒性研究中之耐受劑量與批准之維汀ADC一致。 實例 15 ： SGN-B7H4V 在活體外誘導 ICD 標誌 (ATP 、 HMGB1 及鈣網蛋白 ) 且在活體外引發免疫細胞活化
由維汀有效載荷MMAE驅動之微管蛋白去穩定化誘導ER應力，從而導致誘導免疫原性細胞死亡(ICD)，ICD為一種細胞死亡形式，其特徵在於釋放可活化先天及後續適應性免疫反應之免疫刺激分子。免疫原性細胞死亡之標誌包括免疫刺激分子ATP及HMGB1之釋放以及鈣網蛋白之表面暴露，這可驅動先天及後續適應性免疫反應(Chaput等人，2007；Kepp等人，2014)。此處，吾人評估SGN-B7H4V (抗體-藥物結合物，或下文「ADC」)引發ICD之此等早期標誌的能力。 方法
在含有10%胎牛血清(FBS)及青黴素/鏈黴素(P/S)之RPMI中培養SKBR3細胞且每3-4天以約1:5稀釋度傳代。在第0天，用0.05%胰蛋白酶-EDTA (Gibco #25300-054)收集細胞，使其再懸浮於完全培養基中，且將1 mL培養基中之約120,000個細胞添加至12孔板(ThermoFisher Scientific #150628)之每個孔中。第二天，自每個孔中移出培養基且用1 mL含有1 µg/mL ADC或mAb或100 nM MMAE之新鮮培養基更換。第3天，在處理後48小時，將來自12孔板之每個孔的培養基轉移至96孔、2 ml板(USA Scientific #18962800)且以1500 rpm旋轉5分鐘(min)，以移除細胞碎片及非黏附「漂浮」細胞。接著將200 mL上清液轉移至標準96孔圓底板(ThermoFisher Scientific #163320)。立即將此等上清液用於ATP分析(下文所述)，或冷凍於-20℃下以用於HMGB1分析(下文所述)。最後，將500 µL非酶解離緩衝液(ThermoFisher Scientific/Gibco #13151-014)添加至每個孔中以移除剩餘之黏附細胞。使所收集之黏附細胞與上文所收集之集結成粒的「漂浮」細胞組合，且如下文所述進行流式細胞術染色。 ATP及HMGB1釋放
在如上文所述收集上清液之後，立即如下評估ATP釋放。在使用之前將CellTiter Glo試劑(Promega #G755A)置於室溫(RT)，且將50 µL上清液一式兩份轉移至黑壁、透明底96孔板中，且與50 µL經重構之CellTiter Glo試劑組合。在添加CellTiter Glo之後的20分鐘內，使板簡單混合，密封且在Envision板式讀取器上進行分析。根據製造商之方案，使用HMGB1 Express ELISA套組(Tecan #30164033)來評估HMGB1釋放。 鈣網蛋白暴露
如下藉由流式細胞術染色來評估鈣網蛋白暴露。藉由在50 μL DMSO中重構染料且將其轉移至含有50 mL PBS之50 mL錐形管中來製備Live/Dead (L/D)染色緩衝液[ThermoFisher Scientific #L10119]。使上文所收集之細胞再懸浮於1 mL新製備之L/D染色緩衝液中且在室溫(RT)下培育20分鐘。接著，使細胞集結成粒且用FACS緩衝液(含有2% FBS之PBS)洗滌兩次。如下製備膜聯蛋白V/鈣網蛋白/PI染色溶液：  ●    FACS緩衝液(2% FBS/PBS) - 90 μL/孔 ●    10x膜聯蛋白V結合緩衝液(Fisher Scientific #BDB556454) - 10 μL/孔 ●    膜聯蛋白V-FITC (Fisher Scientific #BDB556419) - 2 μL/孔 ●    鈣網蛋白-A647 (Abcam #ab196159) - 2 μL/孔 ●    PI (碘化丙啶, ThermoFisher Scientific #R37169) - 5 μL/孔
使每個孔中之細胞再懸浮於100 μL染色溶液中且在RT下培育20 min。接著，用1 mL FACS/膜聯蛋白V結合緩衝液(1x)洗滌細胞兩次，使其再懸浮於250 μL FACS/膜聯蛋白V染色緩衝液中，且在Attune流式細胞儀(ThermoFisher Scientific)上進行分析。 腫瘤/PBMC共培養分析
根據製造商之說明書用Incucyte® Cytolight紅色慢病毒轉染腫瘤細胞，且在嘌呤黴素選擇下產生表現mKate2 (紅色螢光蛋白，RFP)之穩定多株細胞群體。藉由將RFP+ MDA-MB-468腫瘤細胞以多種密度(3,750 – 10,000個細胞/孔)接種於96孔平底板(Corning #3603)中且生長隔夜來執行活細胞殺死分析。第二天，以15:1或25:1效應子:標靶(E:T)比率添加自健康供體分離之PBMC且用指定之小分子藥物或ADC處理培養物。為了評估免疫細胞活化，在處理後120與144小時之間收集上清液，且藉由Milliplex MAP人類細胞介素/趨化因子/生長因子組A (12重)免疫學多重分析(Millipore Sigma #HCYTA-60K-12C)來評估MIP-1β產生。在處理後48與86小時之間，使雙重複板上之細胞解離(TrypLE Express, Gibco)且根據製造商之說明書，用LIVE/DEAD可固定近IR死細胞染色套組(ThermoFisher, L34994)對死細胞染色。在活力染色之後，使用人類TruStain FcX (Biolegend, 422302)來封閉Fc-γ受體。用細胞染色緩衝液(BD, 554657)洗滌細胞1次，隨後用抗體染色(30 min，在4℃下)以偵測表面抗原。使用以下抗體：CD8 eFluor 450 (純系OKT8, ThermoFisher)、CD14 BV650 (純系M5E2, Biolegend)、HLA-DR BV785 (純系L243, Biolegend)、CD19 APC-eFluor 780 (純系HIB19, ThermoFisher)、CD3 FITC (純系OKT3, ThermoFisher)、CD56 PerCP-eF710 (純系TULY56, ThermoFisher)、CD69 PE-Cy7 (純系FN50, Biolegend)、CD86 APC (純系IT2.2, ThermoFisher)及CD45 A700 (純系2D1, Biolegend)。在最後一次洗滌之後，使細胞集結粒再懸浮於200 µL染色緩衝液中，且在NXT Attune流式細胞儀(ThermoFisher)上進行分析。使用FlowJo軟體分析流式細胞術數據，且藉由量測RFP-/活/CD19-/CD3-/CD14+閘內之CD14+單核細胞上的CD86染色MFI來量化單核細胞活化。 結果- SGN-B7H4V在活體外誘導ATP及HMGB1之釋放以及鈣網蛋白暴露且引發免疫細胞活化
用SGN-B7H4V或MMAE游離藥物處理內源性表現B7-H4之SKBR3乳癌細胞導致ATP及HMGB1之釋放以及鈣網蛋白之表面暴露(圖32A)。相反，在用未結合之mAb主鏈B7H41001處理後未觀察到此情況。此外，在腫瘤/免疫細胞共培養實驗中，用SGN-B7H4V而非未結合之mAb主鏈B7H41001處理共培養物導致CD14+單核細胞上之共刺激分子CD86的上調(圖32B，左圖)。此外，腫瘤/免疫細胞共培養物(而非單獨腫瘤細胞，數據未顯示)之SGN-B7H4V處理導致化學引誘劑MIP-1β/CCL4之釋放(圖32B，右圖)。這表明與其他維汀ADC類似，SGN-B7H4V誘導免疫原性細胞死亡之標誌(Klussman K, 2020)且在活體外驅動先天免疫細胞活化(Gray等人SITC 2020 poster)。 實例 16 ： SGN-B7H4V 在三陰性乳癌 (TNBC) 之 MDA-MB-468 異種移植腫瘤模型中誘導免疫調節變化，這與其他微管破壞有效載荷不同
接著評估SGN-B7H4V在三陰性乳癌(TNBC)之MDA-MB-468異種移植模型中誘導活體內免疫調節變化之能力。用單一3 mg/kg劑量之媒劑對照、未結合之B7H41001 mAb或SGN-B7H4V (抗體-藥物結合物，或下文「ADC」) i.p.治療表現B7-H4之人類MDA-MB-468異種移植腫瘤。在治療後7天收集腫瘤，切成兩半，且進行RNA-seq或IHC加工。為了比較用與維汀有效載荷結合之B7H41001 mAb (SGN-B7H4V)相對用其他微管破壞有效載荷治療後之免疫調節變化，亦用單一劑量的與DM1/恩美(emtansine)(6 mg/kg)或DM4/雷星(ravtansine)(6 mg/kg)結合之B7H41001 mAb i.p.治療MDA-MB-468異種移植腫瘤。在治療後7天收集腫瘤，切成兩半，且進行RNA-seq或IHC加工。
特定言之，經皮下將25% Matrigel HC中之1×10 6個MDA-MB-468細胞植入雌性NSG小鼠。一旦腫瘤體積達到約250-300 mm 3，將小鼠隨機分為每組6隻小鼠之治療組，且用經腹膜內(i.p.)注射的單一3 mg/kg劑量之ADC或mAb或媒劑對照(20 mM組胺酸緩衝液，pH 6.0)進行治療。用20 mM組胺酸緩衝液(pH 6.0)將ADC儲備濃度稀釋至所需濃度，或且用含0.01% Tween20之PBS將mAb儲備濃度稀釋至所需濃度。給藥前24小時，用10 mg/kg hIVIG治療每隻動物。治療後一週，收集腫瘤，切成兩半，且進行RNAseq加工(在-80℃下冷凍)或經福馬林固定及石蠟包埋以用於免疫組織化學(IHC)分析。
對於RNAseq，自腫瘤中提取RNA，且使用PolyA選擇執行用於Illuminex測序之文庫製備。使用Illumina HiSeq平台2×150 bp組態對RNA進行測序。藉由GENEWIZ執行RNA提取、文庫製備及測序。使用cutadapt版本1.16來修剪銜接子，使用STAR版本2.5.2.轉錄本將讀數與復合(GRCh38(h38) / GRCm38(mm10))基因組進行比對，且經由RSEM版本1.2.31來量化基因。使用DESeq2版本1.28.1來確定樣品組之間的定量及統計差異。用clusterProfiler版本3.16.1、msigdbr版本7.1.1、AnnotationDbi版本1.50.3、org.Mm.eg.db版本3.11.4及org.Hs.eg.db版本3.11.4執行GO術語及基因集富集分析。對於GO術語分析，選擇未調節p值為0.05或更低之基因。對於媒劑、非結合ADC、B7H41001 mAb及/或SGN-B7H4V處理之樣品的所有成對比較，獨立地各自分析小鼠或人類組分中之上調及下調基因。僅保留p值及q值為0.05或更低之GO術語。使用GraphPad Prism再繪圖。原始fastq檔案以及映射之BAM檔案儲存於Seagen linux儲存位置：/fc1/jobs/research/RNASeq/。一種媒劑對照腫瘤由於降解而被排除在分析之外。
對於IHC，將FFPE塊以4 μm切片且將切片置於帶電載玻片上。將載玻片在60℃下烘烤1 h。藉由將載玻片浸入以下溶液中使載玻片脫蠟及再水合：兩次二甲苯3分鐘、兩次100% EtOH持續2分鐘、90% EtOH 2分鐘、70% EtOH 2分鐘，接著為去離子水。在Nx Gen去掩蔽腔室(Biocare)中使用預設設置，使用DIVA去掩蔽溶液(Biocare,目錄號DV2004MX)來執行熱誘導抗原修復(HIER)。在免疫組織化學(IHC)之前，用去離子水冷卻載玻片且將其置於TBST洗滌緩衝液中。所有樣品均在R.T下在IntelliPath自動染色機(Biocare, Pacheco, CA)上進行加工。將Peroxidazed 1 (Biocare,目錄號PX968)應用於所有載玻片持續10分鐘。將抗生物素蛋白及生物素封閉試劑(Vector labs,目錄號SP-2001)各自應用於CD86及顆粒酶B載玻片持續15分鐘。將背景Sniper (Biocare,目錄號BS966MM)應用於所有載玻片持續10分鐘以封閉非特異性背景。所有抗體均在DaVinci Green稀釋劑(Biocare,目錄號PD900M)中稀釋至工作濃度。將同型匹配之兔IgG (Jackson Immunoresearch,目錄號011-000-003)、大鼠IgG2a (BD Pharmingen,目錄號555841)及大鼠IgG (Invitrogen,目錄號16-4301-85)用作背景染色之陰性對照。用CD3 (BioRad,目錄號MCA1477)以1:500、用CD8 (Cell Signaling, #98941)以1:200、用CD11c (Cell Signaling,目錄號97585)以1:200、用F4/80 (BioRad,目錄號MCA497)以1:200、用CD163 (Abcam,目錄號ab182422)以1:100、用CD206 (Cell Signaling,目錄號24595S)以1:2500、用CD86 (Invitrogen,目錄號MA1-10299)以1:1000、用PD-L1 (Cell Signaling,目錄號64988S)以1:200、用CD4 (Abcam,目錄號ab183685)以1:1000、用PD-1 (Cell Signaling,目錄號84651S)以1:40、用Ki-67 (Abcam,目錄號ab15580)以1:2000、用顆粒酶B (Invitrogen,目錄號PA1-26616)以1:1500、用幾丁質酶3樣3 (R&D,目錄號MAB2446)以1:100或用適當同型對照抗體培育載玻片持續1小時。
用TBST (Biocare,目錄號TWB945M)沖洗載玻片兩次。用兔Envision HRP聚合物(Dako,目錄號K4001)培育經CD8、F4/80、CD11c、CD163、CD206、PD-L1、CD4、PD-1、Ki-67及顆粒酶B標記之載玻片30分鐘。用大鼠聚合物HRP (Vector labs,目錄號MP-7404-50)培育經CD3、CD86及幾丁質酶3樣3標記之載玻片30分鐘。在TBST中洗滌載玻片兩次。藉由以1:100應用TSA (PerkinElmer,目錄號SAT700001KT)持續5分鐘、隨後以1:1000應用SA-HRP (PerkinElmer,目錄號NEL750001)持續30分鐘來對經CD86及顆粒酶B標記之載玻片擴增信號。用ImmPact DAB (Vector labs,目錄號SK-4103)對所有載玻片進行HRP偵測持續5分鐘。用1:10稀釋於去離子水中之蘇木精對切片進行複染，持續5分鐘(Surgipath,目錄號3801570)。在自動染色機上完成方案後，立即移出載玻片且置於去離子(DI)水中，接著進行一系列脫水步驟(70% EtOH、70% EtOH、95% EtOH、95% EtOH、100% EtOH、100% EtOH、100% EtOH、二甲苯×3)，從而允許使用Surgipath封固劑(Leica,目錄號3801731)封片(Tissue-Tek g2)。使用載玻片掃描儀(Leica, Aperio AT2或Vectra, Polaris)捕獲影像，且由ACVP委員會認證之獸醫病理學家進行審查。
使用針對CD11c及F4/80之面積量化算法及針對所有其他抗體之細胞核算法，用Halo影像分析軟體v. 3.1.1076 (Indica Labs)分析掃描之影像。訓練分類器以允許該軟體確定腫瘤、基質及玻璃。將該分類器添加至算法中。該算法基於染色強度及背景染色進行最佳化。確定陽性組織、腫瘤及基質之面積百分比。 SGN-B7H4V在TNBC之MDA-MB-468異種移植模型中展現抗腫瘤活性
如圖33所示，用單一3 mg/kg劑量之SGN-B7H4V而非媒劑或B7H41001 mAb治療攜帶MDA-MB-468異種移植腫瘤之NSG小鼠會導致腫瘤體積減少。與媒劑及單獨mAb相比，用兩倍高劑量(6 mg/kg)之B7H41001 mAb-DM1及B7H41001 mAb-DM4結合物治療亦導致腫瘤體積減少，不過與SGN-B7H4V相比，DM1結合物引發較低抗腫瘤活性。 SGN-B7H4V將小鼠巨噬細胞募集至異種移植腫瘤中
接著，藉由巨噬細胞標記物F4/80+ (來自BioRad之抗小鼠F4/80抗體,目錄號MCA497)之免疫組織化學染色來評估SGN-B7H4V引發小鼠先天免疫細胞向腫瘤位點募集之能力。經染色腫瘤切片之量化顯示SGN-B7H4V處理之腫瘤中的F4/80+巨噬細胞之比例增加(圖34A及圖34B) –包括腫瘤巢以及周圍腫瘤基質中的F4/80+巨噬細胞之比例增加，表明SGN-B7H4V促進小鼠先天免疫細胞向異種移植腫瘤之募集。這與其他維汀ADC在臨床前模型(Gray, 2020；Liu, 2020)及患者(Pusztai, 2020)中誘導免疫細胞向腫瘤募集之能力一致。相比之下，用B7H41001 mAb-DM1結合物處理未引起腫瘤巢或基質中之F4/80+巨噬細胞增加；用B7H41001 mAb-DM4結合物處理導致腫瘤巢及基質中之F4/80+巨噬細胞增加，但程度低於用SGN-B7H4V處理後。 SGN-B7H4V誘導人類腫瘤細胞上調細胞介素及I型干擾素反應基因
亦執行RNAseq分析(Illumina HiSeq平台)，且將轉錄本讀數映射至人類及小鼠基因組，以確定SGN-B7H4V分別在人類MDA-MB-468腫瘤細胞或小鼠免疫細胞及基質細胞中誘導之基因表現變化。與媒劑對照相比，在SGN-B7H4V處理之腫瘤中，編碼細胞介素(CXCL10及CXCL1)及I型干擾素(IFN)反應基因(IFIT2及MX1)之人類轉錄本顯著上調(分別為約2-3倍及約1.5倍) (圖35)。此等基因之表現可能促進免疫細胞活化及向腫瘤募集。
相反，用B7H41001 mAb-DM1結合物處理並未引起CXCL10、CXCL1、IFIT2或MX1之增加(圖35)。雖然B7H41001 mAb-DM4結合物驅動與SGN-B7H4V相似之發炎反應(例如，CXCL1上調)，但用B7H41001 mAb-DM4結合物處理並未引起CXCL10或IFIT2之增加，且令人驚訝地引起MHC I類分子(HLA-A、HLA-B、HLA-C及B2M，表20)及I型IFN反應基因MX1之減少(圖35)。對包括IFIT1、IFIT3、ISG15、OAS2及RSAD2在內之數種額外I型IFN反應基因之分析顯示在用SGN-B7H4V處理後增加，而用B7H41001 mAb-DM1處理則未見該增加，相反，用B7H41001 mAb-DM4處理後減少(表20)。同樣，在用B7H41001 mAb-DM4處理而非SGN-B7H4V或B7H41001 mAb-DM1處理後，參與MHC I類抗原呈遞之基因(包括B2M、HLA-A、HLA-B、HLA-C)顯著減少(表20)。在所測試之微管破壞ADC中，僅SGN-B7H4V驅動巨噬細胞浸潤至腫瘤及基質中，引發發炎及1型干擾素反應，且導致抗原呈遞機制TAP1及TAP2升高(表20)。 表20：SGN-B7H4V、B7H41001 mAb-DM1及B7H41001 mAb-DM4處理之MDA-MB-468腫瘤的額外相關基因表現之RNAseq分析
基因符號 物種 比較 經調節P 值 變化倍數
B2M 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.995 0.999
B2M 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.000566 0.826
B2M 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.375 1.06
CCL20 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.823 1.00
CCL20 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.000222 1.62
CCL20 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.00837 1.44
CD274 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.682 1.00
CD274 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 3.47E-19 6.54
CD274 人類 SGN-B7H4V對媒劑 5.75E-11 3.37
CD276 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.982 0.998
CD276 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.00784 1.15
CD276 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.528 0.972
CXCL1 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.961 0.999
CXCL1 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 1.97E-11 3.17
CXCL1 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.00000709 2.47
CXCL10 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.124 1.25
CXCL10 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.648 0.934
CXCL10 人類 SGN-B7H4V對媒劑 4.33E-10 2.39
CXCL8 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.92 1.01
CXCL8 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 1.27E-09 3.88
CXCL8 人類 SGN-B7H4V對媒劑 1.76E-07 3.33
CXCL9 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑   1.00
CXCL9 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.8 1.02
CXCL9 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.954 1.00
HLA-A 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.915 0.995
HLA-A 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.000457 0.785
HLA-A 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.814 0.981
HLA-B 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.978 1.00
HLA-B 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.0492 0.801
HLA-B 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.391 1.09
HLA-C 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.957 1.00
HLA-C 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.00202 0.798
HLA-C 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.356 1.07
HLA-DMA 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.729 0.994
HLA-DMA 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.00323 0.627
HLA-DMA 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.42 0.912
HLA-DRB1 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑   0.997
HLA-DRB1 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.44 1.10
HLA-DRB1 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.586 0.954
IFIT1 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.251 1.01
IFIT1 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 1.46E-17 0.399
IFIT1 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.000135 1.59
IFIT2 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.403 1.01
IFIT2 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.592 1.07
IFIT2 人類 SGN-B7H4V對媒劑 2.68E-11 1.95
IFIT3 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.253 1.01
IFIT3 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.00000148 0.6
IFIT3 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.00000231 1.73
ISG15 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.27 1.01
ISG15 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.00178 0.654
ISG15 人類 SGN-B7H4V對媒劑 1.51E-07 1.83
MX1 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.0639 1.28
MX1 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 4.37E-15 0.516
MX1 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.0000225 1.42
OAS2 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.0687 1.23
OAS2 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 3.50E-18 0.436
OAS2 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.0000126 1.42
RSAD2 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.0981 1.24
RSAD2 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 9.65E-09 0.525
RSAD2 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.00000283 1.63
TAP1 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.142 1.12
TAP1 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.252 1.08
TAP1 人類 SGN-B7H4V對媒劑 3.40E-07 1.35
TAP2 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.422 1.03
TAP2 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 9.93E-20 1.67
TAP2 人類 SGN-B7H4V對媒劑 2.64E-18 1.62
TREX1 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.895 0.995
TREX1 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 0.987 0.998
TREX1 人類 SGN-B7H4V對媒劑 0.0834 1.11
VTCN1 人類 B7H41001 mAb-DM1對媒劑 0.783 0.991
VTCN1 人類 B7H41001 mAb-DM4對媒劑 6.48E-55 0.395
VTCN1 人類 SGN-B7H4V對媒劑 2.89E-30 0.489
亦執行基因本體(GO)術語分析，且基於經調節p值＜ 0.01之截止值及生物過程(BP)本體，相對於SGN-B7H4V過濾B7H41001 mAb-DM1之結果(表21)且相對於SGN-B7H4V過濾B7H41001 mAb-DM4之結果(表22)。與B7H41001 mAb-DM1相比，用SGN-B7H4V處理時，與凋亡/程式化細胞死亡路徑相關之人類基因類別(例如，凋亡粒線體變化、參與凋亡過程之半胱胺酸型內肽酶活性的調節及程式化細胞死亡之正向調節)升高(表21)，這與使用SGN-B7H4V時更穩健的腫瘤收縮一致。此外，與B7H41001 mAb-DM1相比，用SGN-B7H4V處理後，數種小鼠免疫相關GO術語有所增加(例如，對病毒之反應、抗原加工及呈遞、細胞介素產生之正向調節、對干擾素-β之細胞反應、腫瘤壞死家族超家族細胞介素產生之調節、巨噬細胞活化、先天免疫反應之正向調節、白血球趨化性之調節、骨髓白血球遷移) (表21)。總之，此等發現表明與B7H41001 mAb-DM1相比，SGN-B7H4V驅動對腫瘤微環境之更多免疫調節變化，這與IHC及RNAseq分析均一致，IHC及RNAseq分析顯示與B7H41001 mAb-DM1相比，SGN-B7H4V將F4/80+巨噬細胞募集至腫瘤巢以及周圍腫瘤基質之卓越能力(圖34)。與B7H41001 mAb-DM4相比，用SGN-B7H4V處理後，與免疫反應相關之人類基因類別亦升高(例如，對病毒之防禦反應、抗原加工及經由MHC I類呈遞內源性肽抗原、I型干擾素產生之正向調節、對I型干擾素之反應、先天免疫反應之調節) (表22)。這表明兩種基於類美登素之ADC之免疫調節效應存在潛在差異，其中基於維汀之SGN-B7H4V在人類腫瘤細胞中驅動更穩健免疫變化。此外，這與如下觀察結果一致：SGN-B7H4V引起增加之I型干擾素反應基因表現，而B7H41001 mAb-DM4未引起I型IFN反應基因表現之變化(CXCL10及IFIT2)或引起顯著減少(MX-1)。此外，與B7H41001 mAb-DM4相比，在用SGN-B7H4V處理後，數種小鼠免疫相關基因類別升高(表22)。此等類別包括白血球遷移、細胞介素產生之正向調節、對干擾素-β之反應、骨髓白血球遷移及趨化性調節(表22)。總之，這表明與B7H41001 mAb-DM4相比，SGN-B7H4V驅動人類腫瘤細胞及小鼠免疫細胞之更穩健免疫調節變化。總之，此部分數據表明，用SGN-B7H4V處理會導致活體內之穩健免疫調節變化，這與其他微管破壞有效載荷不同。 表21：比較用B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V處理後之基因表現變化之基因本體(GO)分析
物種 比較 方向 本體 ID 描述 經調節 p 值
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照(Down.in.Test/Control) BP GO:0042254 核糖體生物發生 4.24E-12
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0034470 ncRNA加工 3.92E-10
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0016072 rRNA代謝過程 4.98E-10
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006364 rRNA加工 4.98E-10
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0034660 ncRNA代謝過程 5.78E-09
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0022613 核糖核蛋白複合物生物發生 1.61E-08
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007005 粒線體組織 4.03E-07
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0140014 有絲分裂核分裂 4.75E-07
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006457 蛋白質折疊 9.49E-06
人類 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0008637 凋亡粒線體變化 7.58E-05
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006839 粒線體轉運 1.96E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1902850 參與有絲分裂之微管細胞骨架組織 2.59E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042273 核糖體大次單元生物發生 2.59E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0000280 核分裂 4.63E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007059 染色體分離 4.64E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006626 蛋白質靶向粒線體 4.64E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0043281 參與凋亡過程之半胱胺酸型內肽酶活性的調節 5.67E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0070585 蛋白質定位於粒線體 5.67E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0000070 有絲分裂姐妹染色單體分離 5.67E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007052 有絲分裂紡錘體組織 5.67E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0061077 伴侶蛋白介導之蛋白質折疊 6.31E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0072655 蛋白質定位於粒線體之建立 6.32E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0048285 細胞器裂殖 6.93E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0009408 熱反應 9.44E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050000 染色體定位 9.53E-04
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0140053 粒線體基因表現 1.02E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0000819 姐妹染色單體分離 1.02E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001836 自粒線體釋放細胞色素c 1.02E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0022904 呼吸電子傳遞鏈 1.05E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007051 紡錘體組織 1.30E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071816 尾錨定之膜蛋白插入ER膜中 1.48E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0016126 固醇生物合成過程 1.53E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006695 膽固醇生物合成過程 1.53E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902653 二級醇生物合成過程 1.53E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051303 染色體定位之建立 1.61E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051310 中期板集合 1.61E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0016052 碳水化合物分解代謝過程 1.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045048 蛋白質插入ER膜中 2.03E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045333 細胞呼吸 2.52E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007088 有絲分裂核分裂之調節 2.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0022900 電子傳遞鏈 2.63E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0097193 內在凋亡信號傳導路徑 2.71E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007080 有絲分裂中期板集合 2.90E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0016073 snRNA代謝過程 3.05E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0052547 肽酶活性之調節 3.30E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000116 半胱胺酸型內肽酶活性之調節 3.39E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043068 程式化細胞死亡之正向調節 3.39E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903533 蛋白質靶向之調節 3.84E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032543 粒線體轉譯 3.94E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043154 參與凋亡過程之半胱胺酸型內肽酶活性的負向調節 3.94E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051205 蛋白質插入膜中 5.55E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043065 凋亡過程之正向調節 5.74E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0052548 內肽酶活性之調節 5.82E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000117 半胱胺酸型內肽酶活性之負向調節 6.43E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0034698 對促性腺激素之反應 6.61E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0016125 固醇代謝過程 8.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006694 類固醇生物合成過程 8.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0048871 多細胞生物體內穩態 8.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902652 二級醇代謝過程 8.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0044283 小分子生物合成過程 8.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0008299 類異戊二烯生物合成過程 8.88E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0008203 膽固醇代謝過程 8.88E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2001242 內在凋亡信號傳導路徑之調節 9.64E-03
人類 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0000470 LSU-rRNA之成熟 9.64E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0009615 對病毒之反應 2.98E-21
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051607 對病毒之防禦反應 1.94E-20
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0140546 對共生體之防禦反應 1.94E-20
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002764 調節免疫反應之信號傳導路徑 1.76E-17
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002250 適應性免疫反應 8.26E-14
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045088 先天免疫反應之調節 8.26E-14
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002831 對生物刺激之反應的調節 9.69E-14
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0019882 抗原加工及呈遞 1.12E-13
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0001819 細胞介素產生之正向調節 1.26E-13
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002443 白血球介導之免疫性 2.09E-13
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002460 基於由免疫球蛋白超家族結構域構建之免疫受體的體細胞重組之適應性免疫反應 5.14E-13
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002221 模式識別受體信號傳導路徑 5.14E-13
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002697 免疫效應子過程之調節 4.07E-12
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0048002 肽抗原之抗原加工及呈遞 1.22E-11
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051249 淋巴細胞活化之調節 1.59E-11
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002449 淋巴細胞介導之免疫性 1.64E-11
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0035456 對干擾素 -β 之反應 2.99E-11
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0035458 細胞對干擾素 -β 之反應 3.51E-11
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006909 吞噬作用 1.38E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032680 腫瘤壞死因子產生之調節 1.38E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:1903555 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生之調節 2.00E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032640 腫瘤壞死因子產生 2.52E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019221 細胞介素介導之信號傳導路徑 2.71E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071706 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生 3.47E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002703 白血球介導之免疫性的調節 4.18E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002683 免疫系統過程之負向調節 4.28E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002822 基於由免疫球蛋白超家族結構域構建之免疫受體的體細胞重組之適應性免疫反應之調節 5.98E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002819 適應性免疫反應之調節 7.54E-10
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001906 細胞殺死 2.21E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032103 對外部刺激之反應的正向調節 2.74E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001818 細胞介素產生之負向調節 2.89E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0002274 骨髓白血球活化 4.29E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050764 吞噬作用之調節 4.71E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002474 肽抗原經由MHC I類之抗原加工及呈遞 4.96E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032481 I型干擾素產生之正向調節 1.14E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050867 細胞活化之正向調節 1.50E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050670 淋巴細胞增殖之調節 3.46E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001909 白血球介導之細胞毒性 3.86E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032944 單核細胞增殖之調節 4.82E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032479 I型干擾素產生之調節 4.82E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042742 對細菌之防禦反應 4.82E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0046651 淋巴細胞增殖 5.17E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002224 toll樣受體信號傳導路徑 5.17E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002706 淋巴細胞介導之免疫性的調節 5.53E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002696 白血球活化之正向調節 6.00E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0032606 I 型干擾素產生 6.00E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032943 單核細胞增殖 6.53E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032728 干擾素-β產生之正向調節 8.86E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0070661 白血球增殖 1.01E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060759 對細胞介素刺激之反應的調節 1.42E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0070663 白血球增殖之調節 1.57E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007159 白血球之細胞間黏附 1.66E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031349 防禦反應之正向調節 1.66E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002755 MyD88依賴性toll樣受體信號傳導路徑 1.76E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0034341 對干擾素-γ之反應 1.96E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050863 T細胞活化之調節 2.14E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002699 免疫效應子過程之正向調節 3.73E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002705 白血球介導之免疫性的正向調節 4.11E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071216 細胞對生物刺激之反應 4.11E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045824 先天免疫反應之負向調節 4.35E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051251 淋巴細胞活化之正向調節 4.88E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002824 基於由免疫球蛋白超家族結構域構建之免疫受體的體細胞重組之適應性免疫反應之正向調節 5.38E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031348 防禦反應之負向調節 6.78E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002456 T細胞介導之免疫性 6.78E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050727 發炎反應之調節 6.93E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060337 I型干擾素信號傳導路徑 9.79E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071357 細胞對I型干擾素之反應 9.79E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001959 細胞介素介導之信號傳導路徑的調節 1.16E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002478 外源肽抗原之抗原加工及呈遞 1.16E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002821 適應性免疫反應之正向調節 1.17E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903039 白血球之細胞間黏附的正向調節 1.37E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903037 白血球之細胞間黏附的調節 1.59E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042590 外源肽抗原經由MHC I類之抗原加工及呈遞 1.72E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032675 介白素-6產生之調節 1.72E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032755 介白素-6產生之正向調節 1.89E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032102 對外部刺激之反應的負向調節 1.96E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045071 病毒基因組複製之負向調節 2.21E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050766 吞噬作用之正向調節 2.69E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0034340 對 I 型干擾素之反應 2.69E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0046631 α-β T細胞活化 2.72E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002708 淋巴細胞介導之免疫性的正向調節 3.07E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071219 細胞對細菌起源之分子的反應 3.36E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032635 介白素-6產生 3.66E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032608 干擾素-β產生 3.90E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032648 干擾素-β產生之調節 3.90E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002753 細胞質模式識別受體信號傳導路徑 3.97E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031341 細胞殺死之調節 4.12E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002237 對細菌起源之分子的反應 4.93E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002366 參與免疫反應之白血球活化 4.93E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035455 對干擾素-α之反應 4.93E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031343 細胞殺死之正向調節 5.32E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903706 造血作用之調節 5.32E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032760 腫瘤壞死因子產生之正向調節 5.43E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002263 參與免疫反應之細胞活化 5.82E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002440 免疫反應之分子介體的產生 5.91E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1902105 白血球分化之調節 6.09E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0048525 病毒過程之負向調節 6.18E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019884 外源抗原之抗原加工及呈遞 6.55E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903557 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生之正向調節 6.55E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006914 自噬作用 6.55E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0061919 利用自噬機制之過程 6.55E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0042116 巨噬細胞活化 6.77E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007033 空泡組織 7.35E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030098 淋巴細胞分化 7.40E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002709 T細胞介導之免疫性的調節 7.57E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032607 干擾素-α產生 7.99E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050870 T細胞活化之正向調節 8.34E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042129 T細胞增殖之調節 8.51E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002768 調節免疫反應之細胞表面受體信號傳導路徑 9.09E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903131 單核細胞分化 9.34E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0022409 細胞間黏附之正向調節 9.34E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032651 介白素-1β產生之調節 1.09E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060339 I型干擾素介導之信號傳導路徑的負向調節 1.09E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0045089 先天免疫反應之正向調節 1.09E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060760 對細胞介素刺激之反應的正向調節 1.14E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042098 T細胞增殖 1.17E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001910 白血球介導之細胞毒性的調節 1.17E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050900 白血球遷移 1.34E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1900017 參與發炎反應之細胞介素產生的正向調節 1.48E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050777 免疫反應之負向調節 1.55E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032720 腫瘤壞死因子產生之負向調節 1.81E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071222 細胞對脂多醣之反應 1.90E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002685 白血球遷移之調節 1.96E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903556 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生之負向調節 2.10E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019883 內源抗原之抗原加工及呈遞 2.13E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032611 介白素-1β產生 2.23E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0062207 模式識別受體信號傳導路徑之調節 2.23E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002832 對生物刺激之反應的負向調節 2.29E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002833 對生物刺激之反應的正向調節 2.37E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032652 介白素-1產生之調節 2.55E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060338 I型干擾素介導之信號傳導路徑的調節 2.64E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903900 病毒生命週期之調節 3.29E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0022407 細胞間黏附之調節 3.83E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032496 對脂多醣之反應 3.92E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001912 白血球介導之細胞毒性的正向調節 4.31E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032647 干擾素-α產生之調節 4.61E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002429 活化免疫反應之細胞表面受體信號傳導路徑 4.61E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050792 病毒過程之調節 4.71E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032612 介白素-1產生 4.81E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045453 骨再吸收 4.84E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002757 活化免疫反應之信號轉導 4.84E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019058 病毒生命週期 4.94E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001960 細胞介素介導之信號傳導路徑的負向調節 4.94E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0097530 粒細胞遷移 4.94E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001562 對原生動物之反應 4.95E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002377 免疫球蛋白產生 6.28E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002253 免疫反應之活化 6.58E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0002688 白血球趨化性之調節 6.97E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1990266 嗜中性球遷移 6.97E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060761 對細胞介素刺激之反應的負向調節 7.76E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032642 趨化因子產生之調節 8.35E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050671 淋巴細胞增殖之正向調節 8.89E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1900015 參與發炎反應之細胞介素產生的調節 8.89E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0016032 病毒過程 8.89E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071346 細胞對干擾素-γ之反應 9.00E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002483 內源肽抗原之抗原加工及呈遞 9.00E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019885 內源肽抗原經由MHC I類之抗原加工及呈遞 9.00E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042119 嗜中性球活化 9.00E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060326 細胞趨化性 9.33E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0048771 組織重塑 9.74E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032732 介白素-1產生之正向調節 9.89E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032731 介白素-1β產生之正向調節 1.01E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032946 單核細胞增殖之正向調節 1.01E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002486 內源肽抗原經由MHC I類經由TAP獨立ER路徑之抗原加工及呈遞 1.16E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032727 干擾素-α產生之正向調節 1.16E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032602 趨化因子產生 1.19E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045069 病毒基因組複製之調節 1.25E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045851 pH降低 1.25E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0034121 toll樣受體信號傳導路徑之調節 1.27E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0098586 細胞對病毒之反應 1.27E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030217 T細胞分化 1.34E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002534 參與發炎反應之細胞介素產生 1.34E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050830 對革蘭氏陽性細菌之防禦反應 1.37E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0097529 骨髓白血球遷移 1.45E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1902622 嗜中性球遷移之調節 1.46E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002476 內源肽抗原經由MHC Ib類之抗原加工及呈遞 1.46E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002484 內源肽抗原經由MHC I類經由ER路徑之抗原加工及呈遞 1.46E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002700 免疫反應之分子介體的產生之調節 1.54E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001961 細胞介素介導之信號傳導路徑的正向調節 1.73E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0046849 骨重塑 1.86E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002428 肽抗原經由MHC Ib類之抗原加工及呈遞 1.90E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042832 對原生動物之防禦反應 2.02E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001914 T細胞介導之細胞毒性的調節 2.04E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001913 T細胞介導之細胞毒性 2.04E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030595 白血球趨化性 2.07E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0034154 toll樣受體7信號傳導路徑 2.07E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035457 細胞對干擾素-α之反應 2.10E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002532 參與發炎反應之分子介體的產生 2.10E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0070665 白血球增殖之正向調節 2.36E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002285 參與免疫反應之淋巴細胞活化 2.68E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0036230 粒細胞活化 2.94E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1902600 質子跨膜轉運 2.94E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051452 細胞內pH降低 3.58E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010035 對無機物之反應 3.75E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045785 細胞黏附之正向調節 3.97E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0098543 其他生物體之偵測 4.01E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006801 超氧化物代謝過程 4.03E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032609 干擾素-γ產生 4.10E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001916 T細胞介導之細胞毒性的正向調節 4.22E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050691 宿主對病毒之防禦反應的調節 4.22E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1901136 碳水化合物衍生物分解代謝過程 4.66E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030641 細胞pH之調節 4.68E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002475 經由MHC Ib類之抗原加工及呈遞 4.75E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0010950 內肽酶活性之正向調節 4.94E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0097696 經由STAT之受體信號傳導路徑 4.94E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032722 趨化因子產生之正向調節 5.18E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060333 干擾素-γ介導之信號傳導路徑 5.18E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0052548 內肽酶活性之調節 5.18E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0015850 有機羥基化合物轉運 5.23E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1902107 白血球分化之正向調節 5.36E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903708 造血作用之正向調節 5.36E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050729 發炎反應之正向調節 5.53E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032649 干擾素-γ產生之調節 5.55E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0044403 參與共生相互作用之生物過程 5.79E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030101 天然殺手細胞活化 6.31E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042102 T細胞增殖之正向調節 6.37E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0016064 免疫球蛋白介導之免疫反應 6.54E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007035 空泡酸化 6.58E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0140632 發炎小體複合物組裝 6.58E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0062208 模式識別受體信號傳導路徑之正向調節 6.72E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0070431 含有2個信號傳導路徑之核苷酸結合寡聚結構域 7.04E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002711 T細胞介導之免疫性的正向調節 7.04E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050920 趨化性之調節 7.15E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0061138 分支上皮之形態發生 7.53E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050873 棕色脂肪細胞分化 7.53E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045765 血管生成之調節 7.53E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006939 平滑肌收縮 7.53E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0048762 間質細胞分化 7.53E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901342 血管系統發育之調節 7.53E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019079 病毒基因組複製 7.69E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0048754 上皮管之分支形態發生 7.85E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050673 上皮細胞增殖 7.85E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019724 B細胞介導之免疫性 7.98E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007249 I-κB激酶/NF-κB信號傳導 7.98E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0055074 鈣離子內穩態 8.34E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006879 細胞鐵離子內穩態 8.37E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050864 B細胞活化之調節 8.53E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0010952 肽酶活性之正向調節 8.72E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043506 JUN激酶活性之調節 8.74E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042113 B細胞活化 9.23E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001763 分支結構之形態發生 9.44E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007259 經由JAK-STAT之受體信號傳導路徑 9.76E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0034162 toll樣受體9信號傳導路徑 9.76E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060700 核糖核酸酶活性之調節 9.76E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001779 天然殺手細胞分化 9.80E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000107 白血球凋亡過程之負向調節 1.07E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0062013 小分子代謝過程之正向調節 1.07E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060347 心臟小梁形成 1.07E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032677 介白素-8產生之調節 1.08E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903707 造血作用之負向調節 1.15E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072006 腎單位發育 1.15E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0062012 小分子代謝過程之調節 1.16E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001667 阿米巴型(ameboidal-type)細胞遷移 1.16E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0009595 生物刺激之偵測 1.18E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002637 免疫球蛋白產生之調節 1.20E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032637 介白素-8產生 1.20E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060485 間質發育 1.22E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072009 腎單位上皮發育 1.31E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0070423 含有信號傳導路徑之核苷酸結合寡聚結構域 1.34E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032655 介白素-12產生之調節 1.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002286 參與免疫反應之T細胞活化 1.37E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071241 細胞對無機物之反應 1.40E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002367 參與免疫反應之細胞介素產生 1.49E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0072593 活性含氧物代謝過程 1.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0098581 外部生物刺激之偵測 1.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032615 介白素-12產生 1.72E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002690 白血球趨化性之正向調節 1.76E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002718 參與免疫反應之細胞介素產生的調節 1.76E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060326 細胞趨化性 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072503 細胞二價無機陽離子內穩態 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072080 腎單位小管發育 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045834 脂質代謝過程之正向調節 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051051 轉運之負向調節 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002040 發芽血管生成 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006874 細胞鈣離子內穩態 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006936 肌肉收縮 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902105 白血球分化之調節 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045444 脂肪細胞分化 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050920 趨化性之調節 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010906 葡萄糖代謝過程之調節 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070875 糖原代謝過程之正向調節 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002698 免疫效應子過程之負向調節 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035872 核苷酸結合結構域，含富含白胺酸之重複序列的受體信號傳導路徑 1.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050921 趨化性之正向調節 1.83E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072088 腎單位上皮形態發生 1.83E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072073 腎上皮發育 1.84E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006641 甘油三酯代謝過程 1.84E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0061326 腎小管發育 1.85E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009914 激素轉運 1.85E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050678 上皮細胞增殖之調節 1.85E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046888 激素分泌之負向調節 1.85E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072028 腎單位形態發生 1.85E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0008217 血壓之調節 1.85E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051250 淋巴細胞活化之負向調節 1.86E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030856 上皮細胞分化之調節 1.98E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001666 對缺氧之反應 1.98E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000116 半胱胺酸型內肽酶活性之調節 1.99E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0055072 鐵離子內穩態 1.99E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0061333 腎小管形態發生 2.05E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902106 白血球分化之負向調節 2.05E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010675 細胞碳水化合物代謝過程之調節 2.10E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006006 葡萄糖代謝過程 2.15E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002761 骨髓白血球分化之調節 2.16E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045637 骨髓細胞分化之調節 2.30E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1900225 NLRP3發炎小體複合物組裝之調節 2.37E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002027 心率調節 2.37E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0036293 對氧水準降低之反應 2.46E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006885 pH調節 2.49E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030593 嗜中性球趨化性 2.49E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1905037 自噬體組織 2.49E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050900 白血球遷移 2.49E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060562 上皮管形態發生 2.49E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001935 內皮細胞增殖 2.49E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030522 細胞內受體信號傳導路徑 2.54E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0052547 肽酶活性之調節 2.57E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0038061 NIK/NF-κB信號傳導 2.57E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001774 小膠質細胞活化 2.60E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050688 對病毒之防禦反應的調節 2.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006109 碳水化合物代謝過程之調節 2.64E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0097529 骨髓白血球遷移 2.64E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0003073 全身動脈血壓之調節 2.66E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042440 色素代謝過程 2.88E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002230 宿主對病毒之防禦反應的正向調節 2.90E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071248 細胞對金屬離子之反應 2.94E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0014910 平滑肌細胞遷移之調節 2.97E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007039 空泡中之蛋白質分解代謝過程 3.01E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045619 淋巴細胞分化之調節 3.01E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046879 激素分泌 3.19E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030888 B細胞增殖之調節 3.25E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000146 細胞運動之負向調節 3.29E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0018958 含酚化合物代謝過程 3.33E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043507 JUN激酶活性之正向調節 3.33E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045058 T細胞選擇 3.33E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0061635 蛋白質複合物穩定性之調節 3.33E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0140289 蛋白質單ADP-核糖基化 3.33E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1900227 NLRP3發炎小體複合物組裝之正向調節 3.33E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0014031 間質細胞發育 3.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030099 骨髓細胞分化 3.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0016236 巨自噬 3.38E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032814 天然殺手細胞活化之調節 3.39E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042554 超氧化物陰離子產生 3.39E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001655 泌尿生殖系統發育 3.41E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033344 膽固醇流出 3.41E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070663 白血球增殖之調節 3.44E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1905952 脂質定位之調節 3.62E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010874 膽固醇流出之調節 3.62E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043280 參與凋亡過程之半胱胺酸型內肽酶活性的正向調節 3.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071900 蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之調節 3.64E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0044546 NLRP3發炎小體複合物組裝 3.73E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903706 造血作用之調節 3.83E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007040 溶酶體組織 3.83E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051453 細胞內pH之調節 3.83E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0080171 溶解空泡組織 3.83E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006865 胺基酸轉運 3.83E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2001056 半胱胺酸型內肽酶活性之正向調節 3.90E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045913 碳水化合物代謝過程之正向調節 3.91E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043405 MAP激酶活性之調節 3.93E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010676 細胞碳水化合物代謝過程之正向調節 3.93E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043473 色素形成 4.00E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070482 對氧水準之反應 4.00E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0003012 肌肉系統過程 4.00E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043281 參與凋亡過程之半胱胺酸型內肽酶活性的調節 4.01E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0019216 脂質代謝過程之調節 4.09E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0014909 平滑肌細胞遷移 4.09E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060993 腎形態發生 4.09E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042157 脂蛋白代謝過程 4.10E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002687 白血球遷移之正向調節 4.14E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030004 細胞單價無機陽離子內穩態 4.15E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043405 MAP激酶活性之調節 4.20E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045860 蛋白質激酶活性之正向調節 4.31E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007204 細胞溶質鈣離子濃度之正向調節 4.34E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0048608 生殖結構發育 4.34E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043123 I-κB激酶/NF-κB信號傳導之正向調節 4.35E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071621 粒細胞趨化性 4.35E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030336 細胞遷移之負向調節 4.40E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050730 肽基-酪胺酸磷酸化之調節 4.40E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001503 骨化 4.41E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072078 腎單位小管形態發生 4.41E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051271 細胞組分移動之負向調節 4.51E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002281 參與免疫反應之巨噬細胞活化 4.51E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050829 對革蘭氏陰性細菌之防禦反應 4.51E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0036037 CD8陽性、α-β T細胞活化 4.55E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071902 蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之正向調節 4.55E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0046632 α-β T細胞分化 4.57E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006582 黑色素代謝過程 4.67E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0061458 生殖系統發育 4.69E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032729 干擾素-γ產生之正向調節 4.92E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000379 活性含氧物代謝過程之正向調節 4.92E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050679 上皮細胞增殖之正向調節 4.93E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032944 單核細胞增殖之調節 4.95E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901615 有機羥基化合物代謝過程 4.95E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0015849 有機酸轉運 5.14E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070661 白血球增殖 5.18E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0016525 血管生成之負向調節 5.18E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0019318 己糖代謝過程 5.18E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070371 ERK1及ERK2級聯 5.18E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072001 腎系統發育 5.18E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051480 細胞溶質鈣離子濃度之調節 5.18E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0098900 動作電位之調節 5.20E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010907 葡萄糖代謝過程之正向調節 5.27E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043410 MAPK級聯之正向調節 5.27E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045638 骨髓細胞分化之負向調節 5.27E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070373 ERK1及ERK2級聯之負向調節 5.27E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010634 上皮細胞遷移之正向調節 5.27E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010631 上皮細胞遷移 5.27E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:2000181 血管形態發生之負向調節 5.28E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001658 參與輸尿管芽形態發生之分支 5.28E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001755 神經嵴細胞遷移 5.28E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0090132 上皮遷移 5.28E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0040013 運動之負向調節 5.29E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071402 細胞對脂蛋白粒子刺激之反應 5.32E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0000045 自噬體組裝 5.35E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042158 脂蛋白生物合成過程 5.35E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060343 小梁形成 5.37E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0090130 組織遷移 5.38E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045639 骨髓細胞分化之正向調節 5.40E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901343 血管系統發育之負向調節 5.46E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001659 溫度內穩態 5.75E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050921 趨化性之正向調節 5.84E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002687 白血球遷移之正向調節 6.22E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043542 內皮細胞遷移 6.22E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035710 CD4陽性、α-β T細胞活化 6.26E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002685 白血球遷移之調節 6.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030324 肺發育 6.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071900 蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之調節 6.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0044262 細胞碳水化合物代謝過程 6.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0016051 碳水化合物生物合成過程 6.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060541 呼吸系統發育 6.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006639 醯基甘油代謝過程 6.39E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043122 I-κB激酶/NF-κB信號傳導之調節 6.40E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030595 白血球趨化性 6.67E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006516 醣蛋白分解代謝過程 6.70E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050765 吞噬作用之負向調節 6.70E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043406 MAP激酶活性之正向調節 6.73E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043410 MAPK級聯之正向調節 6.73E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1901222 NIK/NF-κB信號傳導之調節 6.73E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046883 激素分泌之調節 6.87E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030323 呼吸管發育 6.87E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0010506 自噬之調節 6.89E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045806 內吞作用之負向調節 6.89E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030433 泛素依賴性ERAD路徑 6.91E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006638 中性脂質代謝過程 6.97E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0048469 細胞成熟 6.97E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001818 細胞介素產生之負向調節 7.14E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0014812 肌細胞遷移 7.14E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1905954 脂質定位之正向調節 7.14E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001822 腎發育 7.14E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006940 平滑肌收縮之調節 7.14E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903531 細胞分泌之負向調節 7.24E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046460 中性脂質生物合成過程 7.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046463 醯基甘油生物合成過程 7.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050731 肽基-酪胺酸磷酸化之正向調節 7.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0005996 單醣代謝過程 7.56E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010038 對金屬離子之反應 7.56E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001656 後腎發育 7.61E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002888 骨髓白血球介導之免疫性的正向調節 7.98E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030970 逆行蛋白質轉運，ER至細胞溶質 7.98E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045730 呼吸爆發 7.98E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903513 內質網至細胞溶質轉運 7.98E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031640 其他生物體之細胞的殺死 7.98E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051701 參與與宿主相互作用之生物過程 7.99E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001508 動作電位 8.02E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0018212 肽基-酪胺酸修飾 8.04E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060675 輸尿管芽形態發生 8.09E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033674 激酶活性之正向調節 8.09E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006911 吞噬、吞沒 8.10E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045785 細胞黏附之正向調節 8.17E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002573 骨髓白血球分化 8.17E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010885 膽固醇儲存之調節 8.22E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0046916 細胞過渡金屬離子內穩態 8.26E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000106 白血球凋亡過程之調節 8.26E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0090287 細胞對生長因子刺激之反應的調節 8.30E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035966 對拓撲不正確之蛋白質的反應 8.42E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072171 中腎小管形態發生 8.44E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001936 內皮細胞增殖之調節 8.44E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0015833 肽轉運 8.44E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002444 骨髓白血球介導之免疫性 8.52E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002695 白血球活化之負向調節 8.80E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002690 白血球趨化性之正向調節 8.83E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042100 B細胞增殖 8.85E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000377 活性含氧物代謝過程之調節 8.94E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042129 T細胞增殖之調節 9.10E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050670 淋巴細胞增殖之調節 9.10E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002688 白血球趨化性之調節 9.10E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002762 骨髓白血球分化之負向調節 9.10E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050886 內分泌過程 9.19E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071674 單核細胞遷移 9.32E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051249 淋巴細胞活化之調節 9.32E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032816 天然殺手細胞活化之正向調節 9.38E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001894 組織內穩態 9.40E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0008015 血液循環 9.42E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1904894 經由STAT之受體信號傳導路徑的正向調節 9.43E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0036503 ERAD路徑 9.45E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0048568 胚胎器官發育 9.51E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0015918 固醇轉運 9.51E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030301 膽固醇轉運 9.51E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0061005 參與腎發育之細胞分化 9.62E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050866 細胞活化之負向調節 9.84E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002468 樹突狀細胞抗原加工及呈遞 9.96E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002730 樹突狀細胞細胞介素產生之調節 9.96E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060330 對干擾素-γ之反應的調節 9.96E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM1相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060334 干擾素-γ介導之信號傳導路徑的調節 9.96E-03
表22：比較用B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V處理後之基因表現變化之基因本體(GO)分析
物種 比較 方向 本體 ID 描述 經調節 p 值
人類 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0051607 對病毒之防禦反應 2.35E-17
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0140546 對共生體之防禦反應 2.35E-17
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0009615 對病毒之反應 9.71E-16
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050792 病毒過程之調節 6.05E-14
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903900 病毒生命週期之調節 8.83E-14
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007015 肌動蛋白絲組織 9.90E-14
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0048525 病毒過程之負向調節 2.18E-13
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045071 病毒基因組複製之負向調節 4.12E-11
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002831 對生物刺激之反應的調節 3.72E-10
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045824 先天免疫反應之負向調節 6.29E-10
人類 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0019885 內源肽抗原經由 MHC I 類之抗原加工及呈遞 9.69E-10
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019079 病毒基因組複製 1.25E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0034340 對 I 型干擾素之反應 2.01E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045069 病毒基因組複製之調節 2.01E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0022604 細胞形態發生之調節 2.13E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002832 對生物刺激之反應的負向調節 2.45E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045785 細胞黏附之正向調節 2.47E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030335 細胞遷移之正向調節 3.10E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071357 細胞對I型干擾素之反應 3.29E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002474 肽抗原經由MHC I類之抗原加工及呈遞 3.30E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002483 內源肽抗原之抗原加工及呈遞 3.85E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:2000147 細胞運動之正向調節 7.98E-09
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060337 I型干擾素信號傳導路徑 1.59E-08
人類 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0045088 先天免疫反應之調節 5.72E-08
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019883 內源抗原之抗原加工及呈遞 6.22E-08
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0098586 細胞對病毒之反應 2.87E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0016032 病毒過程 3.28E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019058 病毒生命週期 4.59E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042110 T細胞活化 5.04E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0008360 細胞形狀之調節 5.04E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050851 抗原受體介導之信號傳導路徑 5.04E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051493 細胞骨架組織之調節 5.08E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0022407 細胞間黏附之調節 5.13E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050867 細胞活化之正向調節 5.59E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向上測試 / 對照 BP GO:0002694 白血球活化之調節 6.38E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0022409 細胞間黏附之正向調節 8.01E-07
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032970 基於肌動蛋白絲之過程的調節 1.08E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002696 白血球活化之正向調節 1.34E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032956 肌動蛋白細胞骨架組織之調節 1.39E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050852 T細胞受體信號傳導路徑 1.65E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007159 白血球之細胞間黏附 1.65E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902532 細胞內信號轉導之負向調節 1.89E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051249 淋巴細胞活化之調節 2.14E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002429 活化免疫反應之細胞表面受體信號傳導路徑 2.89E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002757 活化免疫反應之信號轉導 2.89E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001667 阿米巴型細胞遷移 2.89E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042060 創傷癒合 5.03E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007264 小GTP酶介導之信號轉導 7.19E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903039 白血球之細胞間黏附的正向調節 7.24E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0035455 對干擾素 -α 之反應 7.32E-06
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050854 抗原受體介導之信號傳導路徑的調節 1.06E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002768 調節免疫反應之細胞表面受體信號傳導路徑 1.06E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0018108 肽基-酪胺酸磷酸化 1.06E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0018212 肽基-酪胺酸修飾 1.35E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0031589 細胞-基質黏附 1.36E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043254 含蛋白質之複合物組裝的調節 1.36E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009611 對創傷之反應 1.44E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903829 細胞蛋白質定位之正向調節 1.45E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051251 淋巴細胞活化之正向調節 1.72E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050900 白血球遷移 2.07E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045936 磷酸鹽代謝過程之負向調節 2.29E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010563 磷代謝過程之負向調節 2.41E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0018105 肽基-絲胺酸磷酸化 2.48E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903827 細胞蛋白質定位之調節 2.70E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002764 調節免疫反應之信號傳導路徑 3.04E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903037 白血球之細胞間黏附的調節 3.24E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050863 T細胞活化之調節 3.41E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050870 T細胞活化之正向調節 3.41E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043068 程式化細胞死亡之正向調節 3.53E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051017 肌動蛋白絲束組裝 3.66E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0061572 肌動蛋白絲束組織 3.66E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0018209 肽基-絲胺酸修飾 3.96E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902107 白血球分化之正向調節 3.96E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903708 造血作用之正向調節 3.96E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046651 淋巴細胞增殖 5.67E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043065 凋亡過程之正向調節 6.11E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902903 超分子纖維組織之調節 6.17E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030050 沿肌動蛋白絲之囊泡轉運 6.26E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032943 單核細胞增殖 6.40E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902105 白血球分化之調節 6.93E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050778 免疫反應之正向調節 7.05E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070661 白血球增殖 7.45E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060339 I型干擾素介導之信號傳導路徑的負向調節 7.70E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0048002 肽抗原之抗原加工及呈遞 7.79E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043087 GTP酶活性之調節 9.56E-05
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0031032 肌動球蛋白結構組織 1.02E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0008154 肌動蛋白聚合或解聚 1.03E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030099 骨髓細胞分化 1.29E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050730 肽基-酪胺酸磷酸化之調節 1.33E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0099515 基於肌動蛋白絲之轉運 1.50E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0090130 組織遷移 1.58E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060338 I型干擾素介導之信號傳導路徑的調節 1.68E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050777 免疫反應之負向調節 1.68E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0035456 對干擾素 -β 之反應 1.84E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030865 皮質細胞骨架組織 1.93E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010631 上皮細胞遷移 1.93E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042098 T細胞增殖 1.94E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903706 造血作用之調節 2.19E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0031331 細胞分解代謝過程之正向調節 2.23E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001819 細胞介素產生之正向調節 2.23E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042326 磷酸化之負向調節 2.23E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050856 T細胞受體信號傳導路徑之調節 2.23E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050671 淋巴細胞增殖之正向調節 2.23E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0090132 上皮遷移 2.25E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0099518 囊泡細胞骨架運輸 2.28E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070665 白血球增殖之正向調節 2.36E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045860 蛋白質激酶活性之正向調節 2.36E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043122 I-κB激酶/NF-κB信號傳導之調節 2.36E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032946 單核細胞增殖之正向調節 2.36E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002237 對細菌起源之分子的反應 2.37E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050670 淋巴細胞增殖之調節 2.49E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0110053 肌動蛋白絲組織之調節 2.62E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032944 單核細胞增殖之調節 2.69E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032728 干擾素-β產生之正向調節 2.72E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050857 抗原受體介導之信號傳導路徑的正向調節 2.81E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001933 蛋白質磷酸化之負向調節 2.83E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070663 白血球增殖之調節 3.66E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071706 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生 3.66E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903555 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生之調節 3.66E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032496 對脂多醣之反應 3.72E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009896 分解代謝過程之正向調節 4.35E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0046596 病毒進入宿主細胞中之調節 4.45E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032535 細胞組分大小之調節 4.66E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071216 細胞對生物刺激之反應 4.84E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002573 骨髓白血球分化 5.06E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042176 蛋白質分解代謝過程之調節 5.06E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031348 防禦反應之負向調節 5.31E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045953 天然殺手細胞介導之細胞毒性的負向調節 5.97E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007163 細胞極性之建立或維持 6.43E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033674 激酶活性之正向調節 6.43E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002253 免疫反應之活化 6.43E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051640 細胞器定位 6.58E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042102 T細胞增殖之正向調節 6.59E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002683 免疫系統過程之負向調節 6.94E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002683 免疫系統過程之負向調節 7.40E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901653 細胞對肽之反應 7.48E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007162 細胞黏附之負向調節 8.43E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002716 天然殺手細胞介導之免疫性的負向調節 8.60E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007249 I-κB激酶/NF-κB信號傳導 9.05E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007265 Ras蛋白信號轉導 9.22E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071219 細胞對細菌起源之分子的反應 9.22E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0034109 同型細胞間黏附 9.35E-04
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071375 細胞對肽激素刺激之反應 1.01E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:2001233 凋亡信號傳導路徑之調節 1.01E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071674 單核細胞遷移 1.01E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0031098 應力活化蛋白激酶信號傳導級聯 1.01E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1905475 蛋白質定位至膜之調節 1.01E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010810 細胞-基質黏附之調節 1.01E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901652 對肽之反應 1.03E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071222 細胞對脂多醣之反應 1.06E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032608 干擾素-β產生 1.11E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032648 干擾素-β產生之調節 1.11E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051258 蛋白質聚合 1.12E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050727 發炎反應之調節 1.13E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009612 對機械刺激之反應 1.15E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045621 淋巴細胞分化之正向調節 1.15E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051897 蛋白激酶B信號傳導之正向調節 1.15E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042129 T細胞增殖之調節 1.15E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060326 細胞趨化性 1.15E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051403 應力活化之MAPK級聯 1.16E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903131 單核細胞分化 1.23E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043434 對肽激素之反應 1.26E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903557 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生之正向調節 1.27E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070527 血小板聚集 1.34E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032640 腫瘤壞死因子產生 1.34E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032680 腫瘤壞死因子產生之調節 1.34E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043547 GTP酶活性之正向調節 1.34E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007229 整合素介導之信號傳導路徑 1.40E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1905477 蛋白質定位至膜之正向調節 1.40E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045862 蛋白水解之正向調節 1.42E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007596 血液凝固 1.42E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043409 MAPK級聯之負向調節 1.43E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046777 蛋白質自磷酸化 1.49E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071559 對轉化生長因子β之反應 1.51E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002443 白血球介導之免疫性 1.52E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0150115 細胞-基質接合組織 1.52E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0032481 I 型干擾素產生之正向調節 1.58E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007160 細胞-基質黏附 1.58E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072659 蛋白質定位於質膜 1.59E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001818 細胞介素產生之負向調節 1.59E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030041 肌動蛋白絲聚合 1.62E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002761 骨髓白血球分化之調節 1.62E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902905 超分子纖維組織之正向調節 1.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0031400 蛋白質修飾過程之負向調節 1.70E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032233 肌動蛋白絲束組裝之正向調節 1.73E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0052372 藉由進入宿主之共生體調節 1.74E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007259 經由JAK-STAT之受體信號傳導路徑 1.79E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050817 凝固 1.83E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002250 適應性免疫反應 1.86E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045582 T細胞分化之正向調節 1.86E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0039528 因應於病毒之細胞質模式識別受體信號傳導路徑 1.88E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0140374 抗病毒先天免疫反應 1.96E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0034341 對干擾素-γ之反應 1.96E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060759 對細胞介素刺激之反應的調節 1.96E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007599 止血 1.96E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072678 T細胞遷移 2.00E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071560 細胞對轉化生長因子β刺激之反應 2.01E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032609 干擾素-γ產生 2.03E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032649 干擾素-γ產生之調節 2.03E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070371 ERK1及ERK2級聯 2.05E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032760 腫瘤壞死因子產生之正向調節 2.06E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001916 T細胞介導之細胞毒性的正向調節 2.07E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043903 參與共生相互作用之生物過程的調節 2.08E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:2001235 凋亡信號傳導路徑之正向調節 2.14E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006909 吞噬作用 2.46E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050920 趨化性之調節 2.55E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050731 肽基-酪胺酸磷酸化之正向調節 2.57E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0000375 RNA剪接，經由轉酯化反應 2.64E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030048 基於肌動蛋白絲之移動 2.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050866 細胞活化之負向調節 2.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0090316 細胞內蛋白質轉運之正向調節 2.70E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030595 白血球趨化性 2.70E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046631 α-β T細胞活化 2.71E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006397 mRNA加工 2.81E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001913 T細胞介導之細胞毒性 2.81E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030168 血小板活化 2.91E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046635 α-β T細胞活化之正向調節 3.08E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030217 T細胞分化 3.17E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1904705 血管相關平滑肌細胞增殖之調節 3.18E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030038 收縮肌動蛋白絲束組裝 3.20E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043149 應力纖維組裝 3.20E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0097696 經由STAT之受體信號傳導路徑 3.20E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002685 白血球遷移之調節 3.25E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043491 蛋白激酶B信號傳導 3.27E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019882 抗原加工及呈遞 3.31E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001914 T細胞介導之細胞毒性的調節 3.31E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010632 上皮細胞遷移之調節 3.32E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001911 白血球介導之細胞毒性的負向調節 3.38E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007179 轉化生長因子β受體信號傳導路徑 3.38E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051222 蛋白質轉運之正向調節 3.40E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030098 淋巴細胞分化 3.51E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0016358 樹突發育 3.51E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051056 小GTP酶介導之信號轉導的調節 3.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1990874 血管相關平滑肌細胞增殖 3.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045058 T細胞選擇 3.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043123 I-κB激酶/NF-κB信號傳導之正向調節 3.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051271 細胞組分移動之負向調節 3.73E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0040013 運動之負向調節 3.73E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001960 細胞介素介導之信號傳導路徑的負向調節 3.75E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030336 細胞遷移之負向調節 3.88E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032388 細胞內轉運之正向調節 3.90E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045637 骨髓細胞分化之調節 4.13E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051496 應力纖維組裝之正向調節 4.18E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072676 淋巴細胞遷移 4.18E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0097191 外在凋亡信號傳導路徑 4.18E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032801 受體分解代謝過程 4.18E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032479 I型干擾素產生之調節 4.38E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032606 I型干擾素產生 4.38E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0000377 RNA剪接，經由轉酯化反應，其中凸起之腺苷作為親核劑 4.38E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0000398 mRNA剪接，藉由剪接體 4.38E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002753 細胞質模式識別受體信號傳導路徑 4.38E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050862 T細胞受體信號傳導路徑之正向調節 4.41E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:2000146 細胞運動之負向調節 4.51E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051896 蛋白激酶B信號傳導之調節 4.78E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045732 蛋白質分解代謝過程之正向調節 4.79E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051495 細胞骨架組織之正向調節 4.79E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002833 對生物刺激之反應的正向調節 4.85E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042100 B細胞增殖 5.07E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050878 體液水準之調節 5.09E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060761 對細胞介素刺激之反應的負向調節 5.20E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045619 淋巴細胞分化之調節 5.20E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032147 蛋白激酶活性之活化 5.29E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019221 細胞介素介導之信號傳導路徑 5.42E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007044 細胞-基質接合組裝 5.42E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071356 細胞對腫瘤壞死因子之反應 5.45E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1990778 蛋白質定位於細胞外周 5.47E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002221 模式識別受體信號傳導路徑 5.48E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0044089 細胞組分生物發生之正向調節 5.48E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0061097 蛋白酪胺酸激酶活性之調節 5.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0034446 基質黏附依賴性細胞擴散 5.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0048008 血小板源性生長因子受體信號傳導路徑 5.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070373 ERK1及ERK2級聯之負向調節 5.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046425 經由JAK-STAT之受體信號傳導路徑的調節 5.57E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1903533 蛋白質靶向之調節 5.57E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032271 蛋白質聚合之調節 5.65E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0060627 囊泡介導之轉運的調節 5.69E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032231 肌動蛋白絲束組裝之調節 5.77E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046634 α-β T細胞活化之調節 5.77E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050853 B細胞受體信號傳導路徑 5.98E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043542 內皮細胞遷移 5.99E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043368 陽性T細胞選擇 6.04E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043372 CD4陽性、α-β T細胞分化之正向調節 6.26E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046320 脂肪酸氧化之調節 6.26E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032869 細胞對胰島素刺激之反應 6.26E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010761 成纖維細胞遷移 6.26E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032873 應力活化之MAPK級聯的負向調節 6.26E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070303 應力活化蛋白激酶信號傳導級聯之負向調節 6.26E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1902041 經由死亡結構域受體之外在凋亡信號傳導路徑的調節 6.26E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031342 細胞殺死之負向調節 6.39E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071675 單核細胞遷移之調節 6.43E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007266 Rho蛋白信號轉導 6.43E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010811 細胞-基質黏附之正向調節 6.45E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001959 細胞介素介導之信號傳導路徑的調節 6.46E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033673 激酶活性之負向調節 6.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0000910 胞質分裂 6.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030888 B細胞增殖之調節 6.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051346 水解酶活性之負向調節 6.56E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051656 細胞器定位之建立 6.91E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0018210 肽基-蘇胺酸修飾 6.98E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046633 α-β T細胞增殖 6.98E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046578 Ras蛋白信號轉導之調節 6.98E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006469 蛋白激酶活性之負向調節 6.98E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0106027 神經元投射組織 7.11E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002697 免疫效應子過程之調節 7.11E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1904951 蛋白質定位之建立的正向調節 7.11E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045216 細胞間接合組織 7.42E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043299 白血球脫粒 7.43E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0018107 肽基-蘇胺酸磷酸化 7.43E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002700 免疫反應之分子介體的產生之調節 7.43E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006887 胞吐作用 7.43E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042692 肌細胞分化 7.43E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:2001236 外在凋亡信號傳導路徑之調節 7.68E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071496 細胞對外部刺激之反應 7.68E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901214 神經元死亡之調節 7.68E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001952 細胞-基質黏附之調節 8.08E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070372 ERK1及ERK2級聯之調節 8.22E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002449 淋巴細胞介導之免疫性 8.41E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0044403 參與共生相互作用之生物過程 8.49E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0110020 肌動球蛋白結構組織之調節 8.61E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042542 對過氧化氫之反應 8.61E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051650 囊泡定位之建立 8.61E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032872 應力活化之MAPK級聯的調節 8.92E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0002263 參與免疫反應之細胞活化 8.97E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0000423 粒線體自噬 9.03E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002456 T細胞介導之免疫性 9.14E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033157 細胞內蛋白質轉運之調節 9.14E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0016311 去磷酸化 9.14E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051223 蛋白質轉運之調節 9.22E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0090066 解剖結構大小之調節 9.22E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0038066 p38MAPK級聯 9.46E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046638 α-β T細胞分化之正向調節 9.46E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030866 皮質肌動蛋白細胞骨架組織 9.51E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0034612 對腫瘤壞死因子之反應 9.58E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032102 對外部刺激之反應的負向調節 9.63E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0051098 結合之調節 9.64E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0070997 神經元死亡 9.64E-03
人類 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010638 細胞器組織之正向調節 9.67E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006091 前驅體代謝物及能量之產生 1.55E-16
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0015980 藉由有機化合物之氧化產生能量 2.76E-16
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0045333 細胞呼吸 4.61E-15
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006099 三羧酸循環 4.61E-15
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009060 有氧呼吸 2.62E-14
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0043648 二羧酸代謝過程 2.60E-13
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046395 羧酸分解代謝過程 1.76E-12
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0044282 小分子分解代謝過程 1.76E-12
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0016054 有機酸分解代謝過程 1.80E-12
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009062 脂肪酸分解代謝過程 6.70E-11
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072329 單羧酸分解代謝過程 1.45E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006635 脂肪酸β-氧化 1.73E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0019395 脂肪酸氧化 2.88E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009117 核苷酸代謝過程 5.12E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0034440 脂質氧化 6.75E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006753 磷酸核苷代謝過程 6.75E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006163 嘌呤核苷酸代謝過程 6.75E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009150 嘌呤核糖核苷酸代謝過程 7.33E-09
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072521 含嘌呤之化合物代謝過程 2.29E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009259 核糖核苷酸代謝過程 2.32E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0019693 磷酸核糖代謝過程 4.68E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0055086 含核鹼基之小分子代謝過程 7.82E-08
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006103 2-酮戊二酸代謝過程 1.91E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0016042 脂質分解代謝過程 7.17E-07
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0010634 上皮細胞遷移之正向調節 1.20E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0010632 上皮細胞遷移之調節 1.20E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0010631 上皮細胞遷移 1.20E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0090132 上皮遷移 1.20E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0090130 組織遷移 1.20E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0010594 內皮細胞遷移之調節 1.26E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0044242 細胞脂質分解代謝過程 1.44E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0010595 內皮細胞遷移之正向調節 1.51E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0050900 白血球遷移 1.60E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006631 脂肪酸代謝過程 2.51E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009165 核苷酸生物合成過程 2.55E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0030258 脂質修飾 2.57E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006164 嘌呤核苷酸生物合成過程 2.57E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901293 磷酸核苷生物合成過程 3.08E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009152 嘌呤核糖核苷酸生物合成過程 3.48E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0001819 細胞介素產生之正向調節 3.71E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072522 含嘌呤之化合物生物合成過程 3.92E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0007005 粒線體組織 4.10E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0090407 有機磷酸鹽生物合成過程 5.93E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006520 細胞胺基酸代謝過程 7.26E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043542 內皮細胞遷移 8.73E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009260 核糖核苷酸生物合成過程 8.81E-06
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1901342 血管系統發育之調節 1.54E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046390 磷酸核糖生物合成過程 1.80E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033539 使用醯基-CoA去氫酶之脂肪酸β-氧化 1.93E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006090 丙酮酸代謝過程 2.05E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001667 阿米巴型細胞遷移 2.19E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006107 草醯乙酸代謝過程 3.26E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009064 麩醯胺家族胺基酸代謝過程 3.26E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033865 二磷酸核苷代謝過程 3.64E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033875 二磷酸核糖核苷代謝過程 3.64E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0034032 嘌呤二磷酸核苷代謝過程 3.64E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006734 NADH代謝過程 4.05E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1905952 脂質定位之調節 4.15E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045765 血管生成之調節 4.20E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006637 醯基-CoA代謝過程 5.80E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0035383 硫酯代謝過程 5.80E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006790 硫化合物代謝過程 6.34E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033866 二磷酸核苷生物合成過程 6.72E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0034030 二磷酸核糖核苷生物合成過程 6.72E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0034033 嘌呤二磷酸核苷生物合成過程 6.72E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009063 細胞胺基酸分解代謝過程 7.30E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006536 麩胺酸代謝過程 9.53E-05
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060326 細胞趨化性 1.11E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0035384 硫酯生物合成過程 1.19E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0071616 醯基-CoA生物合成過程 1.19E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071674 單核細胞遷移 1.20E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032103 對外部刺激之反應的正向調節 1.20E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901605 α-胺基酸代謝過程 1.49E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0090287 細胞對生長因子刺激之反應的調節 1.85E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0009615 對病毒之反應 1.96E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043535 血管內皮細胞遷移之調節 2.25E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0019221 細胞介素介導之信號傳導路徑 2.26E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071396 細胞對脂質之反應 2.32E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0033108 粒線體呼吸鏈複合物組裝 2.74E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0014812 肌細胞遷移 3.04E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030336 細胞遷移之負向調節 3.12E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0097529 骨髓白血球遷移 3.12E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0040013 運動之負向調節 3.12E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006085 乙醯基-CoA生物合成過程 3.80E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030595 白血球趨化性 4.18E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001503 骨化 4.18E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071559 對轉化生長因子β之反應 4.89E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000146 細胞運動之負向調節 5.18E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043536 血管內皮細胞遷移之正向調節 5.18E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0061041 創傷癒合之調節 5.18E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903034 對創傷之反應的調節 5.95E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:2000181 血管形態發生之負向調節 6.01E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1901343 血管系統發育之負向調節 6.45E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045785 細胞黏附之正向調節 6.46E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051271 細胞組分移動之負向調節 6.89E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006084 乙醯基-CoA代謝過程 7.49E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0003158 內皮發育 8.12E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010565 細胞酮代謝過程之調節 8.47E-04
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009065 麩醯胺家族胺基酸分解代謝過程 1.05E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0048010 血管內皮生長因子受體信號傳導路徑 1.07E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035791 血小板源性生長因子受體-β信號傳導路徑 1.07E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071560 細胞對轉化生長因子β刺激之反應 1.07E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043534 血管內皮細胞遷移 1.14E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032543 粒線體轉譯 1.14E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001649 成骨細胞分化 1.34E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0014909 平滑肌細胞遷移 1.37E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009437 肉鹼代謝過程 1.38E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0017015 轉化生長因子β受體信號傳導路徑之調節 1.51E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007179 轉化生長因子β受體信號傳導路徑 1.52E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001935 內皮細胞增殖 1.53E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903844 細胞對轉化生長因子β刺激之反應的調節 1.80E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0090049 參與發芽血管生成之細胞遷移的調節 1.80E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0016525 血管生成之負向調節 1.93E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0046883 激素分泌之調節 1.97E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045071 病毒基因組複製之負向調節 1.97E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002237 對細菌起源之分子的反應 1.97E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045766 血管生成之正向調節 1.97E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1904018 血管系統發育之正向調節 1.97E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0140053 粒線體基因表現 2.07E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051607 對病毒之防禦反應 2.15E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0140546 對共生體之防禦反應 2.15E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0050994 脂質分解代謝過程之調節 2.16E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050729 發炎反應之正向調節 2.20E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043367 CD4陽性、α-β T細胞分化 2.20E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0046879 激素分泌 2.20E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072593 活性含氧物代謝過程 2.24E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042060 創傷癒合 2.26E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032496 對脂多醣之反應 2.30E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1990845 適應性生熱 2.31E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002685 白血球遷移之調節 2.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901615 有機羥基化合物代謝過程 2.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0042180 細胞酮代謝過程 2.36E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006577 胺基酸甜菜鹼代謝過程 2.42E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009083 分支鏈胺基酸分解代謝過程 2.42E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0090092 跨膜受體蛋白絲胺酸/蘇胺酸激酶信號傳導路徑之調節 2.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0014910 平滑肌細胞遷移之調節 2.70E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0009914 激素轉運 2.70E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035710 CD4陽性、α-β T細胞活化 2.89E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050727 發炎反應之調節 2.99E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045123 細胞外滲 3.06E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903706 造血作用之調節 3.06E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007178 跨膜受體蛋白絲胺酸/蘇胺酸激酶信號傳導路徑 3.09E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0034341 對干擾素-γ之反應 3.10E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006167 AMP生物合成過程 3.12E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006188 IMP生物合成過程 3.12E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0072350 三羧酸代謝過程 3.12E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0006986 對未折疊蛋白之反應 3.12E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0044272 硫化合物生物合成過程 3.32E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006839 粒線體轉運 3.40E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0032368 脂質轉運之調節 3.59E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046034 ATP代謝過程 3.60E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1901606 α-胺基酸分解代謝過程 3.65E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:1905954 脂質定位之正向調節 3.65E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0009611 對創傷之反應 3.67E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0120161 冷誘導之生熱的調節 3.84E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0048008 血小板源性生長因子受體信號傳導路徑 3.89E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0019318 己糖代謝過程 4.07E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071222 細胞對脂多醣之反應 4.18E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0106106 冷誘導之生熱 4.21E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060393 路徑限制性SMAD蛋白磷酸化之調節 4.25E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031032 肌動球蛋白結構組織 4.25E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032640 腫瘤壞死因子產生 4.26E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006177 GMP生物合成過程 4.62E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009081 分支鏈胺基酸代謝過程 4.62E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0006119 氧化磷酸化 4.62E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0062012 小分子代謝過程之調節 4.62E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0120162 冷誘導之生熱的正向調節 4.88E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002040 發芽血管生成 4.93E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071706 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生 4.95E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0042093 T輔助細胞分化 5.56E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0060389 路徑限制性SMAD蛋白磷酸化 5.56E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035296 管直徑之調節 5.59E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0097746 血管直徑維持 5.59E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001936 內皮細胞增殖之調節 5.60E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035150 管大小之調節 5.80E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002294 參與免疫反應之CD4陽性、α-β T細胞分化 5.85E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0071219 細胞對細菌起源之分子的反應 5.97E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0090303 創傷癒合之正向調節 6.03E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002687 白血球遷移之正向調節 6.03E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001952 細胞-基質黏附之調節 6.16E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002293 參與免疫反應之α-β T細胞分化 6.16E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:2000378 活性含氧物代謝過程之負向調節 6.61E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032102 對外部刺激之反應的負向調節 6.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002287 參與免疫反應之α-β T細胞活化 6.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903036 對創傷之反應的正向調節 6.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0010810 細胞-基質黏附之調節 6.68E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0007030 高爾基組織 6.68E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0001659 溫度內穩態 6.68E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0009067 天冬胺酸家族胺基酸生物合成過程 6.87E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0001763 分支結構之形態發生 6.95E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002042 參與發芽血管生成之細胞遷移 6.95E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0140353 細胞脂質輸出 6.95E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0005996 單醣代謝過程 7.24E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0050920 趨化性之調節 7.44E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4 相對 SGN-B7H4V 向下測試 / 對照 BP GO:0035456 對干擾素 -β 之反應 7.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0050673 上皮細胞增殖 7.63E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030198 細胞外基質組織 7.90E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0043062 細胞外結構組織 8.13E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031349 防禦反應之正向調節 8.13E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0046320 脂肪酸氧化之調節 8.21E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0031998 脂肪酸β-氧化之調節 8.21E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045229 外部囊封結構組織 8.33E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0031589 細胞-基質黏附 8.45E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0051222 蛋白質轉運之正向調節 8.45E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0032680 腫瘤壞死因子產生之調節 8.45E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0008217 血壓之調節 8.45E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0070555 對介白素-1之反應 8.45E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0035966 對拓撲不正確之蛋白質的反應 8.62E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0030512 轉化生長因子β受體信號傳導路徑之負向調節 9.10E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0010876 脂質定位 9.24E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903555 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生之調節 9.61E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002548 單核細胞趨化性 9.61E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0002292 參與免疫反應之T細胞分化 9.75E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0045637 骨髓細胞分化之調節 9.78E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:1903532 細胞分泌之正向調節 9.80E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0009101 醣蛋白生物合成過程 9.80E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向下測試/對照 BP GO:0048608 生殖結構發育 9.87E-03
小鼠 B7H41001 mAb-DM4相對SGN-B7H4V 向上測試/對照 BP GO:0022900 電子傳遞鏈 9.96E-03
實例 17 ： SGN-B7H4V mIgG2a 在免疫勝任的鼠科動物 B7-H4 表現性 Renca 腫瘤模型中引發穩健活性
接著，在經由慢病毒轉導進行工程改造以表現鼠科動物B7-H4 (mB7-H4，圖36A)之免疫勝任鼠科動物Renca腫瘤模型中評估SGN-B7H4V mIgG2a (抗體-藥物結合物，或下文中「ADC」)之活性。
在含有10%熱滅活胎牛血清、MEM非必需胺基酸(1x)、丙酮酸鈉(1 mM)及L-麩醯胺(2 mM)之RPMI-1640 (ATCC)中培養鼠科動物B7-H4表現性Renca細胞。經皮下將Renca癌細胞植入(2×10 6個細胞於RPMI-1640培養基中之200 µL 25% Matrigel中) Balb/c雌性小鼠中。一旦腫瘤體積達到約100 mm 3，將小鼠隨機分成每組5-10隻小鼠之治療組。
當腫瘤體積達到100 mm 3時，用每週1劑共3劑3 mg/kg未結合之抗體或ADC治療攜帶mB7-H4-Renca腫瘤之小鼠。抗體及ADC用鼠科動物IgG2a (mIgG2a)主鏈而非臨床治療中使用之人類IgG1 (hIgG1)主鏈製備，以避免引發針對異種人類抗體之抗藥物抗體反應。 SGN-B7H4V mIgG2a在免疫勝任的鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤模型中驅動穩健抗腫瘤反應
用SGN-B7H4V mIgG2a治療導致所有小鼠之持續腫瘤衰退，而相比之下，非結合對照mIgG2a ADC引起適度之腫瘤生長延遲。在另一態樣中，用未結合之B7-H4靶向抗體B7H41001 mIgG2a (岩藻糖基化Fc主鏈)以及SEA-B7H41001 mIgG2a (Fc效應子功能增強之無岩藻糖基化Fc主鏈)治療引發最小抗腫瘤活性(圖36B)。
這表明用靶向ADC方法實現了增強之抗腫瘤活性，其中B7-H4靶向抗體經賦予維汀有效載荷。 實例 18 ： SGN-B7H4V mIgG2a 將多種免疫細胞類型募集至鼠科動物 B7-H4 表現性 Renca 腫瘤
接著，用單一3 mg/kg劑量之媒劑、未結合之B7H41001 mIgG2a mAb、非結合對照mIgG2a ADC或SGN-B7H4V mIgG2a i.p.治療攜帶鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤之小鼠。在治療後6-7天收集腫瘤，切成兩半，且進行RNA-seq或IHC加工。藉由利用RNA-seq分析基因表現變化以及如上文所述之免疫組織化學染色來評估SGN-B7H4V mIgG2a引發免疫調節變化之能力，包括將免疫細胞募集至Renca腫瘤位點。
SGN-B7H4V mIgG2a在鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤中誘導細胞介素及I型IFN反應基因之上調。
SGN-B7H4V mIgG2a處理之腫瘤的RNAseq分析顯示，與未結合之mAb B7H41001相比，用SGN-B7H4V mIgG2a處理之後編碼細胞介素及I型IFN反應基因之轉錄本顯著增加(圖37)。此等基因之表現可促進免疫細胞活化及向腫瘤募集。與媒劑相比，在用B7H41001 mIgG2a mAb處理之後，此等轉錄本中之一些(例如， Cxcl9)具有增加趨勢(儘管無統計顯著性)；然而，在用SGN-B7H4V mIgG2a處理後發生最大變化，從而突出顯示了經賦予維汀有效載荷之B7-H4靶向抗體的優勢。 SGN-B7H4V mIgG2a引發將抗原呈遞細胞募集至鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤，以及MHC II類及共刺激分子之上調
經染色腫瘤切片之量化顯示在SGN-B7H4V mIgG2a處理之腫瘤中，CD11c+樹突狀細胞、F4/80+巨噬細胞及表現共刺激分子CD86之細胞的比例增加(圖38A及圖38B)。RNAseq分析證實了這一點，該分析顯示在用SGN-B7H4V mIgG2a處理之後的 Itgax(編碼CD11c)、 Batf3(編碼BatF3，與抗原交叉呈遞相關之轉錄因子)、 Cd68(編碼巨噬細胞標記物CD68)、 H2-Aa 及 H2-eb1(編碼MHC II類分子)以及 Cd80、 Cd86及 Icosl(編碼共刺激分子)轉錄本顯著增加(圖38C)。這表明SGN-B7H4V mIgG2a可促進將先天抗原呈遞細胞募集至腫瘤以及與抗原呈遞至T細胞相關之基因的上調，包括MHC II類分子以及多種共刺激分子。與媒劑相比，在用B7H41001 mIgG2a mAb處理之後，此等轉錄本中之一些(例如， H2-Aa及 H2-eb1)具有增加趨勢(儘管無統計顯著性)；然而，在用SGN-B7H4V mIgG2a處理後發生最大變化，從而突出顯示了經賦予維汀有效載荷之B7-H4靶向抗體的優勢。 SGN-B7H4V mIgG2a引發將CD4及CD8 T細胞募集至鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤
經染色腫瘤切片之量化亦顯示在SGN-B7H4V mIgG2a處理之腫瘤中，CD3+、CD4+及CD8+ T細胞以及表現PD-1 (PD-L1之受體，其在新近經活化之T細胞上經上調)之細胞的比例增加(圖39A及圖39B)。RNAseq分析證實了這一點，該分析顯示在用SGN-B7H4V mIgG2a處理之後的 Cd3e(其編碼T細胞標記物CD3)、 Cd4(其編碼T細胞標記物CD4)、 Cd8a(其編碼T細胞標記物CD8)、 Pdcd1(其編碼PD-1)、 Cd27(其編碼CD27)及 Icos(其編碼ICOS)轉錄本增加(圖39C)。總之，這表明SGN-B7H4V mIgG2a可促進將適應性T細胞募集至腫瘤以及與早期T細胞活化相關之基因(諸如PD-1、CD27及ICOS)的上調。與媒劑相比，在用B7H41001 mIgG2a mAb處理之後，此等轉錄本具有增加趨勢(儘管除CD8a外，無統計顯著性)；然而，在用SGN-B7H4V mIgG2a處理後發生最大變化，從而突出顯示了經賦予維汀有效載荷之B7-H4靶向抗體的優勢。 在鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤中，SGN-B7H4V mIgG2a驅動在臨床上與對抗PD(L)1劑之反應相關的基因之上調
在臨床上對抗PD(L)1劑之反應與PD-L1之表現及/或「T細胞發炎」基因簽名之表現相關(Ayers等人)。經染色腫瘤切片之量化亦揭示PD-L1+細胞之比例增加(圖40A)。此外，RNAseq分析揭示與「T細胞發炎」基因簽名相關之多種鼠科動物基因之增加(Ayers等人，圖40B)。總之，這表明SGN-B7H4V可引發腫瘤微環境之免疫調節變化，從而可促進對抗PD(L)1劑之反應性。 在用SGN-B7H4V mIgG2a處理後，鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤之額外免疫調節變化
亦藉由免疫組織化學對腫瘤切片進行細胞週期蛋白Ki67、M2樣巨噬細胞標記物CD163、CD206及Chi3L3以及蛋白酶顆粒酶B (其可見於細胞毒性淋巴細胞之顆粒中)染色。在SGN-B7H4V mIgG2a處理之鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤中觀察到Ki67+細胞(圖41A)及CD206+細胞(圖41B)之百分率顯著增加。在SGN-B7H4V mIgG2a處理之鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤中，CD163+及顆粒酶B+細胞亦具有增加趨勢(儘管無統計顯著性)。用B7H4V mIgG2a處理後腫瘤中之Ki67+細胞增加與MMAE誘導之G2/M腫瘤細胞週期停滯及/或增殖之免疫細胞的浸潤一致。
亦藉由RNAseq評估了多種額外相關基因，且發現在用SGN-B7H4V mIgG2a處理後，在鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤中發生改變(表23)。例如，在用SGN-B7H4V mIgG2a而非未結合之B7H41001 mAb處理後，觀察到 Vtcn1(其編碼B7-H4)轉錄本之減少。此外，在用SGN-B7H4V mIgG2a處理後，編碼多種額外細胞介素(例如，CCL20、IFNγ)及I型IFN反應基因(TREX1、RSAD2)之轉錄本有所升高。最後，基因本體(GO)術語分析揭示了與未結合之B7H41001 mIgG2a mAb相比，在用SGN-B7H4V mIgG2a處理後多種免疫相關基因類別之上調(表24)。總之，這表明用SGN-B7H4V mIgG2a處理會誘導腫瘤之穩健免疫調節變化。SGN-B7H4V mIgG2a處理既可自腫瘤微環境(TME)中移除表現抑制性配位體B7-H4之腫瘤細胞，又可增加細胞介素及I型IFN反應基因之表現，以促進先天及適應性免疫細胞活化及向腫瘤之募集。 表23：SGN-B7H4V mIgG2a處理之mB7-H4表現性Renca腫瘤的額外相關基因表現之RNAseq分析
比較 基因符號 經調節 p 值 變化倍數
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Vtcn1 0.846 0.974
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.884 0.978
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0578 0.862
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0023 0.881
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 B2m 0.000276 1.31
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.541 1.14
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.118 1.25
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.417 1.09
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 H2-D1 0.014 1.28
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.193 1.26
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0633 1.27
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.941 1.01
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 H2-K1 0.0179 1.27
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.322 1.27
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.134 1.25
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.914 0.983
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Mr1 0.0478 0.816
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.579 0.862
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00402 0.783
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.26 0.908
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Tap1 0.0313 1.47
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.221 1.48
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0124 1.63
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.617 1.10
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Tap2 0.0244 1.37
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.412 1.30
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00209 1.53
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.214 1.18
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 H2-Aa 0.00564 2.75
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.419 2.01
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0000492 6.50
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.000345 3.22
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 H2-Eb1 0.048 2.70
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.408 2.23
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0000286 7.25
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.000382 3.25
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd80 0.346 0.613
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.665 0.662
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.745 1.14
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00769 1.71
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd86 0.415 1.17
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.882 1.06
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 8.24e-7 2.24
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 1.34e-10 2.11
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Icosl 0.78 1.08
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.822 0.868
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00961 1.63
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0000641 1.88
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Tnfsf4 0.619 1.79
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 1.39
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0118 3.35
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00828 2.37
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Ccl20 2.12
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.402
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0834 4.32
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.000243 10.8
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cxcl15 1.43e-15 215
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.419 63.9
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.125 35
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.765 0.546
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cxcl9 0.0095 4.25
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.198 3.47
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00000644 9.84
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00684 2.84
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Batf3 0.0402 2.55
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.612 1.50
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0000252 4.45
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0000114 2.96
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Itgae 0.998 1.00
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.663 1.43
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.168 1.52
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.856 1.06
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Itgax 0.0301 1.47
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.539 1.47
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 2.95e-24 3.54
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 2.78e-8 2.41
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Gzmb 0.0884 3.29
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.508 1.95
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00294 5.46
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00851 2.81
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Havcr2 0.000561 0.548
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.394 0.569
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.468 0.805
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.158 1.41
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Ifng 0.0555 4.32
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.484 3.38
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.000741 10.8
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0258 3.20
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Lag3 0.00751 3.78
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.167 2.94
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 3.80e-8 11.1
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.000329 3.78
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Pdcd1 0.102 2.04
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.292 2.52
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0000729 7.48
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00754 2.96
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Tox 0.222 2.42
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.337 2.90
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00000555 9.11
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00217 3.14
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd274 0.817 0.931
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.992 0.991
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.523 1.16
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.382 1.17
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd47 0.116 0.74
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.662 0.851
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0359 0.759
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.156 0.891
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Ctla4 0.513 1.50
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.902 1.19
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0295 2.99
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0167 2.49
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Pdcd1 0.102 2.04
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.292 2.52
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0000729 7.48
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00754 2.96
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Sirpa 0.569 1.06
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.235 1.15
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.112 1.15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.977 0.998
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Tigit 0.0858 2.62
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.538 1.95
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00000556 7.71
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0000543 3.95
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Arg1 0.336 0.443
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.679 0.535
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.285 0.472
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.823 0.881
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd163 0.784 0.743
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.865 1.23
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.652 1.27
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.931 1.02
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd68 0.00636 1.27
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.949 1.03
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0275 1.32
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0127 1.28
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Chil1 0.0614 3.14
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.837 1.40
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.834 1.15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.679 0.822
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Mertk 0.00774 0.63
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.461 0.703
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.154 1.46
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0000147 2.08
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Mrc1 0.401 0.806
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.756 1.14
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.137 1.26
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.464 1.10
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Nos2 0.829 0.792
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.945 1.12
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.212 0.509
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0041 0.455
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd14 0.693 0.799
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.573 0.723
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.245 0.767
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.654 1.06
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Itgam 0.265 0.66
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.653 0.755
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.435 0.843
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.546 1.12
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Ly6c1 0.00141 1.59
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.0875 1.74
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.352 1.31
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.177 0.753
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Ly6g 0.769 0.52
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.682
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.585 0.506
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.793 0.738
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd19 0.0826 14.6
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 4.85
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.113 11.8
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.327 2.43
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd34 0.745 0.786
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.824 0.829
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.813 1.09
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.145 1.32
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd40 0.729 0.911
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.664 0.839
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.44 1.13
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.000644 1.35
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd40lg 13
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 6.98
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0845 10.5
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.7 1.46
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Pecam1 0.726 0.822
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.715 0.781
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.97 0.986
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.233 1.26
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Ptprc 0.837 1.06
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.952 1.04
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.000248 1.92
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0000227 1.85
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Slfn8 0.919 0.976
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.65 1.18
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.516 1.09
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.471 0.925
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Slfn9 0.457 0.857
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.922 1.05
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.54 1.11
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.671 1.06
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Abcb1a 0.284 0.657
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.461 0.644
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.74 0.896
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0354 1.39
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Abcb1b 0.57 1.22
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.559 1.30
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00383 1.72
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0279 1.32
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Mki67 0.844 1.05
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.77 1.12
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.308 1.17
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.725 1.04
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd3e 0.00839 3.35
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.143 3.16
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00000712 8.87
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00529 2.80
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd4 0.0476 2.79
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.501 1.87
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 5.10e-10 13.4
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 3.10e-11 7.17
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd8a 0.000368 5.29
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.00184 6.02
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 2.17e-8 17.9
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00752 2.97
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Foxp3 0.121 1.93
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.711 1.48
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.000442 3.88
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00137 2.62
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd27 0.196 2.19
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.394 2.41
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0000759 6.87
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.0043 2.84
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cd28 0.166 2.18
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.508 2.33
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.000161 6.34
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00963 2.72
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Icos 0.476 1.54
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.521 1.81
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.000692 4.04
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00587 2.23
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Cxcl10 0.00385 2.94
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.1 1.83
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 1.85e-9 4.85
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 4.20e-7 2.66
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Ifit1 0.28 1.47
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.781 1.20
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00834 1.80
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00955 1.50
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Ifit2 0.314 1.32
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.774 1.13
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.00126 1.64
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.000425 1.45
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Ifit3 0.0255 2.19
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.237 1.58
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0000277 2.52
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00301 1.60
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Isg15 0.332 1.18
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.811 1.09
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.734 1.06
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.81 0.968
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Mx1 0.0518 2.24
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.809 1.14
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 2.21e-10 3.36
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 4.98e-18 2.96
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Oas1a 0.0666 1.31
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.391 1.19
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0101 1.36
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.157 1.14
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Oas2 0.87 1.05
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.848 1.09
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.335 1.17
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.663 1.07
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Rsad2 0.697 1.30
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.911 1.08
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.0112 1.80
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00142 1.66
非結合mIgG2a ADC相對媒劑 Trex1 0.0203 1.79
B7H41001 mIgG2a mAb相對媒劑 0.553 1.33
SGN-B7H4V mIgG2a相對媒劑 0.000134 2.25
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 0.00161 1.69
表24：SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb處理之mB7-H4表現性Renca腫瘤中的前50種顯著變化之GO術語
比較 方向 本體 描述 經調節 p 值
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 適應性免疫反應 3.46E-26
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 單核細胞分化 1.13E-22
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球之細胞間黏附的調節 1.71E-22
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP T細胞活化之調節 1.69E-21
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 單核細胞增殖 1.69E-21
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 細胞介素產生之正向調節 3.34E-21
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 淋巴細胞增殖 3.88E-21
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球增殖 1.24E-20
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 細胞間黏附之調節 4.21E-20
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球之細胞間黏附 7.12E-20
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 免疫系統過程之負向調節 1.00E-19
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP α-β T細胞活化 2.11E-19
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 淋巴細胞分化 3.11E-19
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 免疫效應子過程之調節 6.27E-19
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 對生物刺激之反應的調節 9.21E-19
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 單核細胞增殖之調節 1.76E-18
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球之細胞間黏附的正向調節 1.76E-18
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 淋巴細胞增殖之調節 5.15E-18
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 先天免疫反應之調節 1.45E-17
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 對外部刺激之反應的正向調節 1.86E-17
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球增殖之調節 5.55E-17
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP T細胞增殖 7.18E-17
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球介導之免疫性 7.23E-17
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP T細胞活化之正向調節 1.00E-16
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP T細胞分化 1.71E-16
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 細胞間黏附之正向調節 1.52E-15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 細胞活化之正向調節 1.59E-15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 調節免疫反應之信號傳導路徑 3.90E-15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 防禦反應之正向調節 5.75E-15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 淋巴細胞介導之免疫性 6.38E-15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球介導之免疫性的調節 6.38E-15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球活化之正向調節 6.46E-15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 免疫效應子過程之正向調節 8.09E-15
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 基於由免疫球蛋白超家族結構域構建之免疫受體的體細胞重組之適應性免疫反應 1.93E-14
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 適應性免疫反應之調節 2.12E-14
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP T細胞增殖之調節 2.12E-14
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 細胞活化之負向調節 1.07E-13
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 淋巴細胞介導之免疫性的調節 1.75E-13
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生之調節 3.78E-13
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 腫瘤壞死因子產生之調節 4.54E-13
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 細胞介素產生之負向調節 4.54E-13
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 淋巴細胞活化之正向調節 4.72E-13
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 對生物刺激之反應的正向調節 7.52E-13
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 介白素-6產生之調節 1.11E-12
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球活化之負向調節 1.15E-12
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 白血球分化之調節 1.45E-12
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 骨髓白血球活化 1.67E-12
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 腫瘤壞死因子超家族細胞介素產生 1.72E-12
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 腫瘤壞死因子產生 2.13E-12
SGN-B7H4V mIgG2a相對B7H41001 mIgG2a mAb 向上 BP 干擾素-γ產生 3.56E-12
實例 19 ： SGN-B7H4V mIgG2a 與抗 PD-1 劑之組合與單獨任一劑相比表現出增強之抗腫瘤活性
接著，在攜帶鼠科動物B7-H4表現性Renca腫瘤之免疫勝任小鼠中，與抗PD-1劑組合評估SGN-B7H4V mIgG2a之活性。當腫瘤體積達到100 mm 3時，單獨或組合用每週1劑共3劑亞治療劑量之SGN-B7H4V mIgG2a (1 mg/kg)及未結合之抗PD-1抗體(0.3 mg/kg)治療攜帶腫瘤之小鼠。 SGN-B7H4V mIgG2a與抗PD-1 mAb組合引發增強之抗腫瘤活性
如與單獨治療或SGN-B7H4V mIgG2a與大鼠同型對照mAb之組合相比，SGN-B7H4V mIgG2a與抗PD-1 mAb之組合治療導致增強之存活率及抗腫瘤活性(其中4/10觀察到完全反應) (圖42及圖43)。 SGN-B7H4V mIgG2a與抗PD-1 mAb之組合引發穩健免疫記憶
接著，在腫瘤再攻擊研究中評估SGN-B7H4V mIgG2a與抗PD-1劑組合引發持久免疫記憶之能力。用親本(亦即，非B7-H4表現性) Renca腫瘤細胞再攻擊來自實例17 (亦即，用SGN-B7H4V mIgG2a治療，參見圖36A、圖36B)及來自上述(亦即，用SGN-B7H4V mIgG2a +抗PD-1 mAb治療，參見圖42及圖43)且實現持久腫瘤衰退之小鼠。先前用SGN-B7H4V mIgG2a與抗PD-1 mAb組合治療之所有四隻小鼠均受到保護免於腫瘤再攻擊(表25)，這表明SGN-B7H4V與抗PD-1劑之組合為協同性的且引發持久免疫記憶。 表25：SGN-B7H4V mIgG2a與抗PD-1 mAb之組合引發穩健免疫記憶。
再攻擊具有完全反應之小鼠 用於再攻擊之腫瘤細胞 保護免於腫瘤再攻擊%
3 mg/kg SGN-B7H4V mIgG2a (圖36A、圖36B) 親本Renca 40% (5隻小鼠中的2隻)
1 mg/kg SGN-B7H4V mIgG2a + 0.3 mg/kg抗PD-1 mAb (圖42、圖43) 親本Renca 100% (4隻小鼠中的4隻)
圖1A顯示B7H41001 IgG1單株抗體(mAb)之結構。圖1B顯示B7H41001 mAb重鏈之胺基酸序列。圖1C顯示B7H41001 mAb輕鏈之胺基酸序列。 圖2係顯示癌症基因組圖譜(2020年10月檢索)中編碼B7-H4之 VTCN1RNA的表現之圖。在R計算環境中執行基因層面表現值、後續分析及可視化步驟。 圖3顯示未轉染之HEK293T細胞(親本)或用編碼小鼠B7-H4 (mB7-H4)或人類B7-H4 (hB7-H4)之表現質體轉染的HEK293T細胞之B7-H4 IHC染色。 圖4顯示內源性表現一定範圍之B7-H4複本數之癌細胞株的B7-H4 IHC染色，如藉由定量流式細胞術所量測。 圖5顯示福馬林固定之石蠟包埋乳房(左)及卵巢(右)腫瘤之B7-H4 IHC染色。 圖6為條形圖，顯示使用mAb純系D1M8I (CST)對福馬林固定之石蠟包埋腫瘤之B7-H4染色的評分。載玻片評分如下：強度：0 =無，1 =弱，2 =中等，3 =強；頻率：1 = 1-25%，2 = 26-50%，3 = 51-75%，4 = ＞75%。對於盛行率計算，若在大於25%之腫瘤細胞上觀察到膜(M)及/或頂膜(A)染色(任何強度)，則腫瘤被視為陽性。以強度「1-2」或「2-3」評分之腫瘤被繪製為較低強度評分數。 圖7為一系列感測圖，描繪SGN-B7H4V及B7H41001 mAb與人類B7-H4蛋白結合之單價及二價結合，藉由BLI在Octet HTX系統(ForteBio)上量測。線條指示抗原(單價)或mAb/ADC (二價)之濃度範圍(nM)；結合親和力(KD)在文本中指示。 圖8為一系列圖形，描繪SGN-B7H4V、B7H41001 mAb、非結合對照ADC及非結合mAb與表現B7-H4之SKBR3細胞的結合。針對兩個重複實驗對最大結合%之平均值及範圍繪圖。 圖9為一系列圖，顯示在基於細胞之分析中B7H41001 mAb之內化。使內源性表現B7-H4之MX-1及SKBR3細胞與淬滅之螢光團(vcQF01)結合物一起培育長達24小時，該等vcQF01結合物使用與SGN-B7H4V中相同之vcPAB連接子。顯示每個細胞之正規化平均紅色螢光強度(針對t = 0小時正規化)，其中針對三重複細胞對平均值及標準偏差繪圖。 圖10為一系列圖，顯示與非結合對照ADC相比，當用SGN-B7H4V處理時表現B7-H4之細胞株的活體外細胞毒性。 圖11為一系列感測圖，描繪SGN-B7H4V、B7H41001 mAb及陽性對照mAb (按列變化)與人類Fc-受體(按行變化)之結合。平衡解離常數列於每個感測圖之右上角。 圖12為一系列圖，顯示SGN-B7H4V及B7H41001 mAb之細胞FcγR信號傳導，如藉由在Envision板式讀取器(PerkinElmer)上量測FcγR介導之螢光素酶報告信號來分析。所顯示之數據係一式兩份或一式三份執行的每個條件之平均值及標準偏差。 圖13為一系列圖，顯示由SGN-B7H4V及B7H41001 mAb介導之ADCC，其中使用CytoTox 96非放射性細胞毒性分析套組來確定溶解百分比。所顯示之數據係一式兩份或一式三份執行的每個條件之最大細胞溶解%之平均值及標準偏差；排除離群值。 圖14為一系列圖，顯示由SGN-B7H4V及B7H41001 mAb介導之ADCP，其中藉由計算CD14+/CD45+單核細胞/巨噬細胞上之PKF26幾何平均螢光強度(gMFI)來確定吞噬活性。所顯示之數據係一式兩份或一式三份執行的每個條件之gMFI之平均值及標準偏差。 圖15為一系列圖，顯示由SGN-B7H4V及B7H41001 mAb介導之CDC缺乏，其中SYTOX® Green試劑藉由Envision板式讀取器上之螢光讀數用作細胞死亡的量度。所顯示之數據係一式兩份執行的每個條件之最大細胞溶解%之平均值及標準偏差。 圖16係顯示在用SGN-B7H4V處理之小鼠之MX-1異種移植模型中與非結合對照ADC相比的抗腫瘤活性之圖。 圖17係顯示在用SGN-B7H4V處理之小鼠之MDA-MB-468異種移植模型中與非結合對照ADC相比的抗腫瘤活性之圖。 圖18係顯示在用SGN-B7H4V處理之小鼠之MDA-MB-468異種移植模型中與非結合對照ADC或B7H41001 mAb相比的抗腫瘤活性之圖。 圖19係顯示在用SGN-B7H4V處理之小鼠之HCC1569異種移植模型中與非結合對照ADC相比的抗腫瘤活性之圖。 圖20係顯示在用SGN-B7H4V處理之小鼠之OVCAR3異種移植模型中與非結合對照ADC相比的抗腫瘤活性之圖。 圖21顯示福馬林固定之石蠟包埋的未處理MX-1 (頂部)及HCC1569 (底部)腫瘤B7-H4染色之代表性影像。 圖22顯示福馬林固定之石蠟包埋的未處理(左上)、非結合對照ADC處理(右上)、SGN-B7H4V處理(左下) OVCAR3腫瘤以及未處理MDA-MB-468 (右下)腫瘤B7-H4染色之代表性影像。 圖23為一系列圖，顯示OVCAR3及MDA-MB-468腫瘤上之B7-H4染色的量化。Halo影像分析軟體用於量化按指示處理之OVCAR3及MDA-MB-468腫瘤的B7-H4+腫瘤組織之百分率(左圖)及B7-H4 H評分(右圖)。對每個個別腫瘤之值以及每組之平均值繪圖。 圖24為一系列圖，顯示在用SGN-B7H4V處理之小鼠之TNBC PDX模型中與非結合對照ADC相比的抗腫瘤活性。未處理動物(n = 1或2)之平均腫瘤體積，及非結合對照ADC (n = 1)及SGN-B7H4V (n = 3)處理組中之個別動物的腫瘤體積。動物在第0、7及14天用3 mg/kg ADC處理。 圖25為一系列圖，顯示在用SGN-B7H4V處理之小鼠之HR +BC PDX模型中與非結合對照ADC相比的抗腫瘤活性。平均腫瘤體積(未處理及非結合對照ADC處理之動物)及個別動物之腫瘤體積(SGN-B7H4V處理組，n = 3/組)。動物在第0、7及14天用3 mg/kg ADC處理。 圖26為一系列圖，顯示在用SGN-B7H4V處理之小鼠之卵巢PDX模型中與非結合對照ADC相比的抗腫瘤活性。平均腫瘤體積(未處理及非結合對照ADC處理之動物)及個別動物之腫瘤體積(SGN-B7H4V處理組，n = 3/組)。動物在第0、7及14天用3 mg/kg ADC處理。 圖27A-圖27D為一系列圖及相應數據，顯示TNBC之TNBC_1 PDX模型中的抗腫瘤活性(圖27A，頂部圖)與異質B7-H4染色(圖27A，底部圖)，卵巢癌之卵巢_1模型中的抗腫瘤活性(圖27B，頂部圖)與均勻高B7-H4染色(圖27B，底部圖)，以及卵巢癌之重度預處理卵巢_2模型中的抗腫瘤活性(圖27C，頂部圖)與異質B7-H4染色(圖27C，底部圖)。圖27D為表格，顯示PDX模型分析中之元資料。 圖28顯示描繪編碼B7-H4蛋白之 VTCN1RNA在BLUEPRINT (2019年5月檢索)中之表現的圖。在R計算環境中執行基因層面表現值、後續分析及可視化步驟。 圖29為條形圖，顯示人類外周血單核細胞及分化之巨噬細胞子集上的B7-H4表現，如藉由流動分析(抗B7-H4 mAb純系B7H41001及MIH43；抗B7-H3 mAb純系7-517)所分析。對用測試物件染色之細胞相對於用同型對照mAb (「同型FMO」)染色之細胞的幾何平均螢光強度繪圖。條形圖指示平均變化倍數。 圖30為條形圖，顯示人類單核細胞源性未成熟及成熟樹突狀細胞上之B7-H4表現，如藉由流動分析(抗B7-H4 mAb純系B7H41001；抗41BBL mAb純系5F4)所分析。對用測試物件染色之細胞相對於用同型對照mAb (「同型FMO」)染色之細胞的幾何平均螢光強度繪圖。條形圖指示平均變化倍數。 圖31為一系列免疫螢光影像，顯示B7-H4及CD163之偵測。兩個TNBC腫瘤切片針對B7-H4 (左)及CD163 (右)共染色。未觀察到CD163+巨噬細胞上之B7-H4共染色。 圖32A顯示在用1 µg/mL SGN-B7H4V或非結合對照ADC或100 nM MMAE游離藥物處理之後48小時，SGN-B7H4V及MMAE對SKBR3細胞之ATP釋放(左圖)、HMGB1釋放(中間圖)以及鈣網蛋白之細胞表面暴露(右圖)的影響。對於鈣網蛋白之細胞表面暴露，對碘化丙啶(PI)陰性及鈣網蛋白(CAR)陽性細胞之百分率繪圖。圖32B表明在MDA-MB-468腫瘤及外周血單核細胞(PBMC)共培養物處理之後，SGN-B7H4V而非B7H41001 mAb引起CD14+單核細胞上之CD86上調以及MIP-1β釋放。 圖33顯示用單一3 mg/kg劑量之媒劑對照、未結合B7H41001 mAb或SGN-B7H4V或者單一6 mg/kg劑量之B7H41001 mAb-DM1或B7H41001 mAb-DM4結合物處理的NSG小鼠之MDA-MB-468異種移植腫瘤之平均腫瘤體積。 圖34A顯示用單一3 mg/kg劑量之媒劑對照或SGN-B7H4V處理的MDA-MB-468異種移植腫瘤中之F4/80+巨噬細胞之IHC染色的代表性影像。圖34B顯示在用單一3 mg/kg劑量之媒劑對照、未結合B7H41001 mAb或SGN-B7H4V或者單一6 mg/kg劑量之B7H41001 mAb-DM1或B7H41001 mAb-DM4結合物處理之後，MDA-MB-468異種移植腫瘤中之F4/80+巨噬細胞的百分率。 圖35為一系列RNAseq分析，顯示用單一3 mg/kg劑量之媒劑對照、未結合B7H41001 mAb或SGN-B7H4V或者單一6 mg/kg劑量之B7H41001 mAb-DM1或B7H41001 mAb-DM4結合物處理的NSG小鼠之MDA-MB-468異種移植腫瘤中，編碼細胞介素(CXCL10及CXCL1)及I型IFN反應基因(IFIT2及MX1)之人類轉錄本的相對量。 圖36A為FAC圖，顯示經工程改造以表現全長鼠科動物B7-H4 (mB7-H4)之Renca腫瘤細胞相對同型對照之B7-H4表現。圖36B顯示用SGN-B7H4V mIgG2a、非結合對照ADC mIgG2a、未結合之mAb B7H41001 mIgG2a或無岩藻糖基化mAb SEA-B7H41001 mIgG2a處理的攜帶腫瘤之小鼠之B7-H4-Renca腫瘤的平均腫瘤體積。具有鼠科動物IgG2a (mIgG2a) Fc主鏈之ADC及mAb用於避免在免疫勝任小鼠中人類IgG1 (hIgG1)抗體重複處理之後可能發生的抗藥物抗體反應。 圖37係用單一3 mg/kg劑量之媒劑對照、非結合對照ADC mIgG2a、未結合之B7H41001 mIgG2a mAb或SGN-B7H4V mIgG2a處理6-7天的表現mB7H4之Renca腫瘤之RNAseq分析。RNAseq分析顯示，與未結合之mAb B7H41001相比，用SGN-B7H4V處理之後編碼細胞介素及I型IFN反應基因細胞之轉錄本顯著增加。 圖38A顯示在用單一3 mg/kg劑量之裸B7H41001 mIgG2a mAb或SGN-B7H4V mIgG2a處理之後6-7天，B7-H4-Renca腫瘤中的CD11c+抗原呈遞細胞、F4/80+巨噬細胞及CD86+細胞之IHC染色之代表性影像。圖38B顯示在用單一3 mg/kg劑量之媒劑、裸B7H41001 mIgG2a mAb、SGN-B7H4V mIgG2a或非結合ADC mIgG2a處理之後，B7-H4-Renca腫瘤中的CD11c+抗原呈遞細胞、F4/80+巨噬細胞或CD86+細胞各自之百分率。圖38C為RNAseq分析，顯示在用單一3 mg/kg劑量之媒劑、裸B7H41001 mIgG2a mAb、SGN-B7H4V mIgG2a或非結合ADC mIgG2a處理之後，B7-H4-Renca腫瘤中的鼠科動物轉錄本Itgax (編碼樹突狀細胞標記物CD11c)、Batf3 (編碼BatF3，與抗原交叉呈遞相關之轉錄因子)、Cd68 (編碼巨噬細胞標記物CD68)、H2-Aa及H2-eb1 (編碼MHC II類分子)以及Cd80、Cd86及Icosl (編碼共刺激分子)之相對量。 圖39A顯示在用單一3 mg/kg劑量之裸B7H41001 mIgG2a mAb或SGN-B7H4V mIgG2a處理之後6-7天，mB7-H4-Renca腫瘤中的CD3+ T細胞、CD4+細胞、CD8+細胞及PD1+細胞之IHC染色之代表性影像。圖39B顯示在用單一3 mg/kg劑量之媒劑、裸B7H41001 mIgG2a mAb、SGN-B7H4V mIgG2a或非結合mIgG2a ADC處理之後，mB7-H4-Renca腫瘤中的CD3+ T細胞、CD4+細胞、CD8+細胞及PD1+細胞之百分率。圖39C為RNAseq分析，顯示在用單一3 mg/kg劑量之媒劑、裸B7H41001 mIgG2a mAb、SGN-B7H4V mIgG2a或非結合mIgG2a ADC處理之後，mB7-H4-Renca腫瘤中的鼠科動物轉錄本Cd3e、Cd4及Cd8a以及與早期T細胞活化相關之標記物(包括Pdcd1 (編碼PD-1)、Cd27及Icos)之相對量。 圖40A在左圖中顯示在用單一3 mg/kg劑量之裸B7H41001 mIgG2a mAb或SGN-B7H4V mIgG2a處理之後6-7天，mB7-H4-Renca腫瘤中的PD-L1之IHC染色之代表性影像。PD-L1+細胞百分率之量化在右圖中繪圖。圖40B顯示RNAseq分析，顯示在用單一3 mg/kg劑量之媒劑、裸B7H41001 mIgG2a mAb、SGN-B7H4V mIgG2a或非結合mIgG2a ADC處理之後6-7天，mB7-H4-Renca腫瘤中的臨床上與對PD-1阻斷之反應相關的多個「T細胞發炎」基因轉錄本之相對量。 圖41A顯示在用單一3 mg/kg劑量之媒劑、裸B7H41001 mIgG2a mAb、SGN-B7H4V mIgG2a或非結合mIgG2a ADC處理之後6-7天，mB7-H4-Renca腫瘤中的Ki67+細胞之百分率之量化。圖41B顯示在用單一3 mg/kg劑量之媒劑、裸B7H41001 mIgG2a mAb、SGN-B7H4V mIgG2a或非結合mIgG2a ADC處理之後6-7天，mB7-H4-Renca腫瘤中的CD163+、CD206+、Chi3L3+及顆粒酶B+細胞之百分率之量化。 圖42顯示用非結合對照mIgG2a ADC、SGN-B7H4V mIgG2a、抗PD-1 mAb或者SGN-B7H4V mIgG2a及抗PD-1 mAb之組合或者SGN-B7H4V mIgG2a及對照mAb之組合以指示劑量處理的攜帶B7-H4-Renca腫瘤之小鼠之存活百分比。 圖43顯示用非結合對照mIgG2a ADC、SGN-B7H4V mIgG2a、抗PD-1 mAb或者SGN-B7H4V mIgG2a及抗PD-1 mAb之組合或者SGN-B7H4V mIgG2a及對照mAb之組合以指示劑量處理的攜帶腫瘤之小鼠之B7-H4-Renca腫瘤的腫瘤體積。
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Claims (63)

  1. 一種B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)，其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀(auristatin) E)結合之抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體分別包含SEQ ID NO: 5-10之重鏈可變區(VH)-互補決定區(CDR) 1、VH-CDR2、VH-CDR3及輕鏈可變區(VL)-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列； 其中該vcMMAE包含以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%一致性之重鏈可變區(HCVR)，及與SEQ ID NO: 12具有至少95%一致性之輕鏈可變區(LCVR)。
  3. 一種B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)，其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀E)結合之抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%一致性之重鏈可變區(HCVR)，及與SEQ ID NO: 12具有至少95%一致性之輕鏈可變區(LCVR)， 其中該vcMMAE包含以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體之該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 11中任一者的三個互補決定區(CDR)，且該抗體或其抗原結合片段之該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之三個CDR。
  5. 如請求項1至4中任一項之B7-H4-ADC，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO:11具有至少98%一致性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO:12具有至少98%一致性。
  6. 如請求項1至5中任一項之B7-H4-ADC，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO:11具有至少99%一致性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO:12具有至少99%一致性。
  7. 如請求項1至6中任一項之B7-H4-ADC，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 11之序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之序列。
  8. 如請求項1至7中任一項之B7-H4-ADC，其中該B7-H4-ADC包含以下結構： 。
  9. 如請求項1至7中任一項之B7-H4-ADC，其中該B7-H4-ADC包含以下結構： (a) ；或(b) 。
  10. 如請求項1至9中任一項之B7-H4-ADC，其中vcMMAE:抗體比率為約1至約8。
  11. 如請求項1至10中任一項之B7-H4-ADC，其中該vcMMAE:抗體比率為約4。
  12. 如請求項1至11中任一項之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體為全人類抗體。 [請求項12A]     如請求項1至11中任一項之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體為人類化抗體。
  13. 如請求項1至12A中任一項之B7-H4-ADC，其中該抗B7-H4抗體為IgG1單株抗體。
  14. 如請求項1至13中任一項之B7-H4-ADC，其中該B7-H4-ADC係在異質B7-H4-ADC群體內，其中該異質B7-H4-ADC群體內包含之該等抗B7-H4抗體展現可變轉譯後修飾。
  15. 如請求項14之B7-H4-ADC，其中在該異質B7-H4-ADC群體內包含之該等抗B7-H4抗體的至少50%、60%、70%、80%、90%或95%內： (i) 自兩條重鏈中移除C末端離胺酸殘基；及/或 (ii) 各重鏈之N末端麩醯胺經環化為焦麩胺酸；及/或 (iii) 各重鏈之Asn300處的共有糖基化位點主要由無末端半乳糖殘基之雙觸角、核心岩藻糖基化聚醣佔據。
  16. 一種治療患有或有風險患有B7-H4相關癌症之個體的方法，該方法包括： 向該個體投與治療有效劑量之B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)， 其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀E)結合之抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體分別包含SEQ ID NO: 5-10之重鏈可變區(VH)-互補決定區(CDR) 1、VH-CDR2、VH-CDR3及輕鏈可變區(VL)-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3序列； 其中該vcMMAE包含以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之方法，其中該抗B7-H4抗體包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%一致性之重鏈可變區(HCVR)，及與SEQ ID NO: 12具有至少95%一致性之輕鏈可變區(LCVR)。
  18. 一種治療患有或有風險患有B7-H4相關癌症之個體的方法，該方法包括： 向該個體投與治療有效劑量之B7-H4抗體-藥物結合物(B7-H4-ADC)， 其中該B7-H4-ADC包含與vcMMAE (纈胺酸-瓜胺酸-單甲基奧瑞他汀E)結合之抗B7-H4抗體，其中該抗B7-H4抗體包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%一致性之重鏈可變區(HCVR)，及與SEQ ID NO: 12具有至少95%一致性之輕鏈可變區(LCVR)， 其中該vcMMAE具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項18之方法，其中該抗B7-H4抗體之該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 11的三個互補決定區(CDR)，且該抗體或其抗原結合片段之該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 12之三個CDR。
  20. 如請求項16至19中任一項之方法，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO:11具有至少98%一致性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO:12具有至少98%一致性。
  21. 如請求項16至20中任一項之方法，其中該重鏈可變區與SEQ ID NO:11具有至少99%一致性且該輕鏈可變區與SEQ ID NO:12具有至少99%一致性。
  22. 如請求項16至21中任一項之方法，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO:11之序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO:12之序列。
  23. 如請求項16至22中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC包含以下結構： 。
  24. 如請求項16至23中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC包含以下結構： (a) ；或(b) 。
  25. 如請求項16至24中任一項之方法，其中vcMMAE:抗體比率為約1至約8。
  26. 如請求項16至25中任一項之方法，其中該vcMMAE:抗體比率為約4。
  27. 如請求項16至26中任一項之方法，其中該抗B7-H4抗體為IgG1單株抗體。
  28. 如請求項16至27中任一項之方法，其中該抗B7-H4抗體為全人類抗體。
  29. 如請求項16至27中任一項之方法，其中該抗B7-H4抗體為人類化抗體。
  30. 如請求項16至29中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC係在異質B7-H4-ADC群體內，其中該異質B7-H4-ADC群體內包含之該等抗B7-H4抗體展現可變轉譯後修飾。
  31. 如請求項30之方法，其中在該異質B7-H4-ADC群體內包含之該等抗B7-H4抗體的至少50%、60%、70%、80%、90%或95%內： (i) 自兩條重鏈中移除C末端離胺酸殘基；及/或 (ii) 各重鏈之N末端麩醯胺經環化為焦麩胺酸；及/或 (iii) 各重鏈之Asn300處的共有糖基化位點主要由無末端半乳糖殘基之雙觸角、核心岩藻糖基化聚醣佔據。
  32. 如請求項16至31中任一項之方法，其中該個體先前已用一或多種治療劑治療且復發或未對該治療作出反應，其中該一或多種治療劑並非該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
  33. 如請求項16至32中任一項之方法，其中該個體先前已用一或多種治療劑治療且在治療期間已經歷疾病進展，其中該一或多種治療劑並非該B7-H4-ADC、該抗B7-H4抗體或其抗原結合片段。
  34. 如請求項16至33中任一項之方法，其中該癌症為晚期癌症。
  35. 如請求項16至34中任一項之方法，其中該癌症選自由乳癌、卵巢癌、肺癌、膽管癌及子宮內膜癌組成之群。
  36. 如請求項16至34中任一項之方法，其中該癌症選自由腹膜癌、輸卵管癌、肺鱗狀細胞癌(LUSC)、肺腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、子宮內膜癌、卵巢癌或乳癌及膽囊癌組成之群。
  37. 如請求項16至34中任一項之方法，其中該癌症選自由卵巢贅瘤、腹膜贅瘤、輸卵管贅瘤、HER2陰性乳房贅瘤、HER2陽性乳房贅瘤、三陰性乳房贅瘤、子宮內膜贅瘤、非小細胞肺癌、膽管癌及膽囊癌組成之群。
  38. 如請求項31至37中任一項之方法，其中該個體接受過一或多種先前細胞毒性方案。
  39. 如請求項38之方法，其中該個體接受過使用細胞毒性化學療法或基於鉑之療法或基於鉑之組合療法的先前療法。
  40. 如請求項31至39中任一項之方法，其中該個體接受過針對該癌症之標準照護療法之先前治療且該先前治療失敗。
  41. 如請求項31至40中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC在包含該B7-H4-ADC及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物中。
  42. 如請求項16至41中任一項之方法，其中該個體為人類。
  43. 如請求項16至42中任一項之方法，其中至少約0.1%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約8%、至少約9%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%之癌細胞表現B7-H4。
  44. 如請求項16至43中任一項之方法，其中相對於基線，在投與該B7-H4-ADC之後，該個體之一或多種治療效應有所改良。
  45. 如請求項44之方法，其中該一或多種治療效應包含源自該癌症之腫瘤的大小。
  46. 如請求項16至45中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC作為單一療法經投與。
  47. 如請求項16至46中任一項之方法，其中如與投與未與vcMMAE結合之相應B7-H4抗體相比，在投與該B7-H4-ADC之後，該個體之一或多種治療效應有所改良。
  48. 如請求項16至46中任一項之方法，其中如與投與與DM1或DM4結合之相應B7-H4抗體相比，在投與該B7-H4-ADC之後，該個體之一或多種治療效應有所改良。
  49. 如請求項44至48中任一項之方法，其中該一或多種治療效應包含源自該癌症之腫瘤的大小減少。
  50. 如請求項16至49中任一項之方法，其中該B7-H4 ADC之投與在該個體中誘導抗腫瘤免疫反應。
  51. 如請求項16至50中任一項之方法，其中該B7-H4 ADC之投與誘導一或多種趨化因子及/或一或多種I型干擾素反應基因之表現上調。
  52. 如請求項16至51中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與誘導CXCL10、CXCL9、CXCL1、IFTIT2及/或MX1之表現上調。
  53. 如請求項16至52中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與促進將先天免疫細胞及/或適應性免疫細胞募集至腫瘤位點。
  54. 如請求項16至53中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與促進將CD11c+樹突狀細胞、F4/80+巨噬細胞及/或表現CD86之細胞募集至腫瘤位點。
  55. 如請求項16至54中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與導致腫瘤位點處之Baft3、Cd68、H2Aa、H2-eb1、CD80、CD86、CD3e、CD4、Cd8a、Pdcd1、Cd27、Cxcr6、Lag3、Nkg7、Ccl5、Cd274、Cmklr1、Cxcl9、Psmb10、Stat1及/或Icosl轉錄本水準增加。
  56. 如請求項16至55中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與促進將CD3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、PD1+細胞募集至腫瘤位點。
  57. 如請求項16至56中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與導致與對PD-1療法之反應性相關的基因之基因表現水準增加。
  58. 如請求項16至57中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與導致腫瘤位點處之Ki67、CD163、CD206、ChiL3及/或顆粒酶B陽性細胞的水準增加。
  59. 如請求項16至58中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC之投與誘導： (a) 癌細胞釋放ATP；及/或 (b) 癌細胞表面中之鈣網蛋白暴露。
  60. 如請求項16至59中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC作為單一療法經投與。
  61. 如請求項16至59中任一項之方法，其中該B7-H4-ADC與抗PD-1抗體組合投與。
  62. 一種套組，其包含： (a) B7-H4-ADC，或結合B7-H4之抗體或其抗原結合片段；及 (b) 根據請求項16至61中任一項之方法使用該B7-H4-ADC之說明書。
  63. 一種套組，其包含： (a) B7-H4-ADC及抗PD-1抗體；及 (b) 根據請求項16至59及61中任一項之方法使用該B7-H4-ADC及該抗PD-1抗體之說明書。
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