JP7384835B2 - Cd3に特異的な抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
この出願は、EFS-Webを介して電子的に出願されており、.txtフォーマットの電子的に提出された配列表を含む。この.txtファイルは、2019年5月13日に作成されてサイズが100KBである「PC72375-PRV2_SequenceListing_ST25_05132019.txt」というタイトルの配列表を含む。この.txtファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の分野
本発明は、CD3に特異的な抗体及びその抗原結合フラグメント、並びにそれらの使用方法に関する。本発明はまた、CD3及び標的抗原に結合する多重特異性抗体、並びにその使用法にも関する。
いくつかの態様では、本発明の抗体は、ヒト又はヒト化VHフレームワーク、及びヒト又はヒト化VLフレームワークをさらに含む。いくつかのそのような態様では、抗体は、ヒト化抗体である。
別の側面では、本発明は、T細胞媒介性免疫反応の調節が必要な対象におけるT細胞媒介性免疫反応を調節する方法であって、本明細書で開示されている抗体又は医薬組成物の有効な量を対象に投与して、対象における免疫反応を調節する工程を含む方法を提供する。
一態様では、本発明は、治療での使用のための抗体又はそのような抗体を含む医薬組成物を提供する。
一側面では、本発明は、T細胞媒介性免疫反応の調節が必要な対象におけるT細胞媒介性免疫反応を調節する方法での使用のための抗体又は医薬組成物を提供する。特定の態様では、本発明は、対象の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法での使用のための抗体又は医薬組成物を提供する。
一般的な技術
本発明の実施は、別途指示されていない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学(これらは当分野の技術内である)の従来技術を採用するであろう。そのような技術は文献で十分に説明されており、例えば、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版(Sambrook他,1989)Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編,1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編,1998)Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney編,1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather及びP.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,及びD.G.Newell編,1993~1998)J.Wiley及びSons;Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir及びC.C. Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller及びM.P.Calos編,1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel他編,1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis他編,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan他編,1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley及びSons,1999);Immunobiology(C.A.Janeway及びP.Travers,1997);Antibodies(P.Finch,1997);Antibodies:a practical approach(D.Catty編,IRL Press,1988~1989);Monoclonal antibodies:a practical approach(P.Shepherd及びC.Dean編,Oxford University Press,2000);Using antibodies:a laboratory manual(E.Harlow及びD.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999);The Antibodies(M.Zanetti及びJ.D.Capra編,Harwood Academic Publishers,1995)で十分に説明されている。場合によっては、一般的に理解されている意味を有する用語が、明確さのために及び/又は容易な参照のために本明細書で定義されており、本明細書でのそのような定義の包含は、当分野で一般に理解されるものとの実質的な相違を表すと必ずしも解釈されるべきではない。
定義
概して、別途定義されない限り、本明細書で使用されている当分野の全ての用語、表記、及び他の科学用語若しくは専門用語は、本発明が関連する分野の当業者により一般に理解されている意味を有することが意図されている。例えば、用語「及び/又は」は、本明細書において「A及び/又はB」等の語句で使用される場合、A及びBの両方;A又はB;A(単独);並びにB(単独)を含むように意図されている。同様に、用語「及び/又は」は、「A、B、及び/又はC」等の語句で使用される場合、下記の態様のそれぞれを包含するように意図されている:A、B、及びC;A、B、又はC;A又はC;A又はB;B又はC;A及びC;A及びB;B及びC;A(単独);B(単独);並びにC(単独)。
本明細書で使用される場合、数値範囲には、この範囲を画定する数値が含まれる。
いくつかの態様では、Fcポリペプチドは、野生型ヒンジ配列の一部又は全てを(一般にはそのN末端で)含む。いくつかの態様では、Fcポリペプチドは、機能性又は野生型ヒンジ配列を含まない。
用語「KD」は、本明細書で使用される場合、抗体-抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
「突起」又は「ノブ」は、少なくとも1つのアミノ酸側鎖であって、第1のポリペプチドの界面から突出しており、従って、ヘテロ二量体を安定化させ、それにより例えばホモ二量体形成よりもヘテロ二量体形成を有利にするによう、隣接する界面(即ち、第2のポリペプチドの界面)中の代償性空洞中に配置可能であるアミノ酸側鎖を指す。この突起は、元々の界面中に存在していてもよいし、(例えば、この界面をコードする核酸を変更することにより)合成により導入されてもよい。通常、第1のポリペプチドの界面をコードする核酸は、この突起をコードするように変更される。このことを達成するために、第1のポリペプチドの界面中の少なくとも1つの「元々の」アミノ酸残基をコードする核酸は、元々のアミノ酸残基と比べて大きな側鎖体積を有する少なくとも1つの「インポート」アミノ酸残基をコードする核酸に置き換えられる。置き換えられる元々の残基の数の上限は、第1のポリペプチドの界面中の残基の総数である。突起の形成のためのある特定のインポート残基は、一般に、天然に存在するアミノ酸残基であり、好ましくは、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、及びトリプトファン(W)から選択される。
本発明の実施又は試験では、本明細書で説明されているものと同類の又は等価のあらゆる材料及び方法を使用し得るが、好ましい材料及び方法をこれより説明する。
材料及び方法
モノクローナル抗体を製造するための従来のハイブリドーマ法、抗体(例えばキメラ抗体(例えばヒト化抗体))を製造するための組換え技術、トランスジェニック動物での抗体産生、及び「完全ヒト」抗体を調製するための最近説明されているファージディスプレイ技術を含む、抗体の製造のための様々な技術が説明されている。これらの技術を、下記で簡潔に説明する。
CD3抗体
一側面では、本発明は、CD3(例えば、完全長ヒトCD3イプシロンサブユニット(例えば、受託番号NP_000724又は配列番号66)に特異的に結合する薬剤を提供する。
本発明の例示的なCD3抗体を、本明細書の表1、2、及び3で列挙する。表1は、VH領域及びVL領域のアミノ酸配列識別子を示す。いくつかの態様では、提供されるのは、表1に列挙された部分軽鎖配列の内のいずれか1つ及び/又は表1に列挙された部分重鎖配列の内のいずれか1つを有する抗体である。
本発明は、CD3に対する抗体のCDR部分(例えば、Chothia、Kabat CDR、及びCDR接触領域)を提供する。VH及びVLアミノ酸配列内のCDRを同定するための方法及び技術は、当分野で周知であり、本明細書で開示されている特定のVH及び/又はVLアミノ酸配列内のCDRを同定するために使用され得る。CDRの境界を同定するために使用され得る例示的な慣習として、例えば、Kabat定義、Chothia定義、及びAbM定義が挙げられる。一般的には、Kabat定義は、配列の変動性に基づいており、Chothia定義は、構造的なループ領域の位置に基づいており、AbM定義は、KabatとChothiaアプローチとの折衷案である。例えば、Kabat,“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991);Al-Lazikani et ai,J.Mol.Biol.273:927~948(1997);及びMartin et ai,Proc.Natl.Acad.Sci. USA 86:9268~9272(1989)を参照されたい。公開データベースも、抗体内のCDR配列の同定に利用可能である。いくつかの態様では、CDRは、Kabat及びChothia CDRの組み合わせ(「複合CDR」又は「拡張CDR」とも呼ばれる)であり得ることが理解される。いくつかの態様では、CDRは、Kabat CDRである。いくつかのさらなる態様では、CDRは、Chothia CDRである。換言すると、複数のCDRを有する態様では、これらのCDRは、Kabat、Chothia、複合CDR、又はこれらの組み合わせの内のいずれかであり得る。表2及び3は、本明細書で提供されるCDR配列の例を示す。
又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基に変異しているか、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に変異している(そのような配列変化は、本明細書では、まとめて「生殖系列変異」と称される)、抗体及びその抗原結合フラグメントを提供する。当業者は、本明細書で開示されている重鎖及び軽鎖可変領域配列から出発して、1つ若しくは複数の個々の生殖系列変異又はこれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合フラグメントを容易に製造し得る。ある特定の態様では、VH及び/又はVLドメイン内のフレームワーク及び/又はCDR残基の全てが、この抗体が由来した元々の生殖系列配列で見出される残基に変異により戻っている。いくつかの態様では、ある特定の残基のみ(例えば、FR1の最初の8個のアミノ酸内で見出される変異残基のみ、又はFR4の最後の8個のアミノ酸内で見出される変異残基のみ、又はCDR1、CDR2、若しくはCDR3内で見出される変異残基のみ)が、元々の生殖系列に変異により戻っている。いくつかのさらなる態様では、フレームワーク及び/又はCDR残基の内の1つ又は複数は、異なる生殖系列配列(即ち、この抗体が元々由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列)の対応する残基に変異している。
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)電荷を有しない極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負に荷電している):Asp、Glu;
(4)塩基性(正に荷電している):Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
抗体の適切な高次構造の維持に関与しない任意のシステイン残基も、一般にはセリンで置換されて、この分子の酸化安定性を改善して異常な架橋を妨げ得る。逆に、特に、抗体が、Fvフラグメント等の抗体フラグメントである場合には、この抗体にシステイン結合を付加して、この抗体の安定性を改善し得る。
自己免疫障害を処置するためのCD3抗体
一側面では、提供されるのは、対象の自己免疫障害を処置する方法であって、本明細書で説明されている抗体を含む組成物の有効な量を、投与が必要な対象に投与する工程を含む方法である。
多重特異性抗体及びその使用
本発明のCD3抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってもよいし、複数の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含んでもよい。例えば、Tutt他,1991,J.Immunol.147:60~69;Kufer他,2004,Trends Biotechnol.22:238~244を参照されたい。本発明のCD3抗体を、別の機能性分子(例えば、別のペプチド又はタンパク質)に連結させ得るか、又はこの機能性分子と共発現させ得る。例えば、抗体又はそのフラグメントを、第2の結合特異性を有する多重特異性抗体を製造するために、1種又は複数種の他の分子実体(例えば、別の抗体又は抗体フラグメント)に、(例えば、化学的結合、遺伝学的融合、非共有結合的会合、又は他の方法により)機能的に連結させ得る。
ヒトIgG1 CH2~CH3でのエフェクターヌル変異
ヒトIgG1のFc鎖を、標準的なプライマーにより方向付けられるPCR変異誘発を使用して、変異L234A、L235A、及びG237A(配列番号82、EUインデックスに従うナンバリング)を導入するように改変して、エフェクター機能ヌル表現型をもたらすFcγRIIIへの結合に起因してエフェクター機能をオブラートした(oblate)(Canfield他,J.Exp.Med(1991)173:1483~1491;Shields他,J.Biol.Chem.(2001)276:6591~604)。
ヒトIgG1 CH2~CH3でのノブインホール変異
ノブインホールは、ヘテロ二量体化のために抗体重鎖ホモ二量体を設計するための当分野で公知の効果的な設計戦略である。このアプローチでは、「ノブ」バリアントを、IgG1のFc鎖の1つの鎖における小さいアミノ酸のより大きいアミノ酸への置き換え(例えば、Y349C及びT366W;EUインデックスに従うナンバリング)により得た。「ノブ」を、大きい残基のより小さい残基への置き換え(例えば、S354C、T366S、L368A、及びY407V;EUインデックスに従うナンバリング)により生じるFc鎖の相補鎖のCH3ドメイン中の「ホール」に挿入されるように設計した。
医薬組成物
本発明は、本明細書で開示されている抗体の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体とを含む組成物をさらに提供する。
本発明に従って使用される本抗体の治療用製剤を、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、所望の程度の純度を有する抗体と、任意選択の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤(Remington,The Science and Practice of Pharmacy 第21版,Mack Publishing,2005)とを混合することにより、貯蔵用に調製する。許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、採用される投与量及び濃度にてレシピエントに対して無毒であり、下記を含み得る:バッファー、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸;塩、例えば塩化ナトリウム;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及びメチオニン;保存料(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコール、若しくはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチル若しくはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10個未満の残基)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン;単糖類、二糖類、及び他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、若しくはデキストリン;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えば、ショ糖、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール;塩形成性対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);並びに/又は非イオン性界面活性剤、例えば、TWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、若しくはポリエチレングリコール(PEG)。
治療用抗体は、様々な異なる抗原に対する特異性を有し得る。例えば、治療用抗体は、抗原へのこの抗体の結合がこの抗原を発現する細胞の死滅を促進するような腫瘍関連抗原を対象とし得る。他の例では、治療用抗体は、この抗体の結合が、抗原を発現する細胞の活性の下方制御を防止する(それにより、この抗原を発現する細胞の活性を促進する)ような、免疫細胞上の抗原(例えばPD-1)を対象とし得る。いくつかの状況下では、治療用抗体は、複数の異なるメカニズムを介して機能し得る(例えば、i)抗原を発現する細胞の死滅を促進すること、及びii)抗原が、この抗原を発現する細胞と接触する免疫細胞の活性の下方制御を引き起こすことを防止することの両方であり得る)。
ADCに組み込まれ得る例示的な細胞傷害剤として、下記が挙げられる:アントラサイクリン、オーリスタチン(auristatin)、ドラスタチン、コンブレタスタチン、デュオカルマイシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、インドリノ-ベンゾジアゼピン二量体、エンジイン、ゲルダナマイシン、メイタンシン、ピューロマイシン、タキサン、ビンカアルカロイド、カンプトテシン、ツブリシン、ヘミアスターリン、スプリセオスタチン、プラジエノライド(pladienolide)、及びこれらの立体異性体、同配体、類似体、又は誘導体。
ADCに組み込まれ得る例示的な生体適合性ポリマーとして、水溶性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)又はその誘導体、及び双性イオン含有生体適合性ポリマー(例えばホスホリルコリン含有ポリマー)が挙げられる。
いくつかの態様では、本明細書で提供される抗原を対象とする抗体は、二重特異性分子に組み込まれ得る。二重特異性抗体は、少なくとも2種の異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。
下記に、様々なTLR及びTLRアゴニストを簡単に説明する。特定のTLRに対する下記のTLRアゴニストの列挙は、所与のTLRアゴニストが必ずそのTLRのみを活性化することを示すと解釈すべきではない(例えば、ある特定の分子は、複数のタイプのTLRを活性化し得るか、又は複数のクラスのPRRを活性化し得る)。例えば、例示的なTLR4アゴニストとして下記で提供されるいくつかの分子はまた、TLR5アゴニストでもあり得る。
用語「TRL2」及び「toll様受容体2」は、TLR2受容体のあらゆる形態、並びにTLR2の活性の少なくとも一部を保持するバリアント、アイソフォーム、及び種相同体を指す。例えばヒトTLR2への具体的な言及により、そうではないことが示されない限り、TLR2は、全ての哺乳類種の天然配列TLR2(例えば、ヒト、サル、及びマウス)を含む。例示的な一ヒトTLR2は、UniProt Entry No.O60603で提供される。
用語「TRL3」及び「toll様受容体3」は、TLR3受容体のあらゆる形態、並びにTLR3の活性の少なくとも一部を保持するバリアント、アイソフォーム、及び種相同体を指す。例えばヒトTLR3への具体的な言及により、そうではないことが示されない限り、TLR3は、全ての哺乳類種の天然配列TLR3(例えば、ヒト、サル、及びマウス)を含む。例示的な一ヒトTLR3は、UniProt Entry No.O15455で提供される。
CLRとして、例えば炭水化物及び糖タンパク質を検出する様々なPRRが挙げられる。CLRとして、膜貫通CLR及び分泌CLRの両方が挙げられる。CLRの例として、例えば、DEC-205/CD205、マクロファージマンノース受容体(NMR)、デクチン-1、デクチン-2、ミンクル、DC-SIGN、DNGR-1、及びマンノース結合レクチン(MBL)が挙げられる。
診断用途
一側面では、本発明のCD3抗体を使用して、例えば診断目的のために、試料中のCD3又はCD3発現細胞を検出し得る、及び/又は測定し得る。例えば、このCD3抗体を使用して、CD3の異常な発現(例えば、過剰発現、発現不足、発現の欠如等)を特徴とする状態又は疾患を診断し得る。CD3に関する例示的な診断アッセイは、例えば、対象から得られた試料と、本発明のCD3抗体とを接触させる工程を含み得、このCD3抗体は、検出可能な標識又はレポーター分子で標識されている。或いは、非標識のCD3抗体を、それ自体が検出可能に標識されている二次抗体との組み合わせで、診断用途で使用し得る。この検出可能な標識又はレポーター分子は、下記であり得る:放射性同位体、例えば、14C、3H、125I、32P、若しくは35S;蛍光部分若しくは化学発光部分、例えば、フルオレセインイソチオシアネート若しくはローダミン;又は酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、若しくはルシフェラーゼ。試料中のCD3を検出するために又は測定するために使用され得る特定の例示的なアッセイとして、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)、及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に係るCD3診断アッセイで使用され得る試料は、正常な条件下で又は病理学的条件下で検出可能な量のCD3タンパク質又はそのフラグメントを含む患者から得られる任意の組織試料又は液体試料を含む。一般に、CD3のベースラインレベル又は標準レベルを最初に確立するために、健康な患者(例えば、異常なCD3レベル又は活性と関連する疾患又は状態を患っていない患者)から得られた特定の試料中のCD3のレベルを測定する。次いで、CD3のこのベースラインレベルを、CD3関連の疾患又は状態を有すると疑われる個体から得られた試料で測定されたCD3のレベルと比較し得る。
キット
本発明のさらなる側面は、本明細書の上記で開示されている抗体と、本明細書で説明されている本発明の方法の内のいずれかに従う使用のための指示書とを含むキットである。一般に、この指示書は、上記で説明されている治療的処置のための抗体の投与の説明を含む。このキットは、本明細書で開示されている任意の医薬組成物を含む。この医薬組成物及び他の試薬は、任意の便利な形態(例えば、溶液又は粉末の形態)で、このキット中に存在し得る。
本明細書で説明されている二重特異性抗体の使用に関する指示書は、一般に、意図された処置のための投与量、投与スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量であってもよいし、バルクパッケージ(例えばマルチ用量パッケージ)であってもよいし、副単位用量(sub-unit dose)であってもよい。本発明のキットに供給される指示書は、典型的には、ラベル上の又はパッケージ挿入物(例えば、このキットに含まれる紙シート)上の書面での指示書であるが、機械可読の指示書(例えば、磁気又は光学保存ディスクで運ばれる指示書)も許容される。
生物学的寄託
本発明の代表的な物質を、2018年2月13日に、American Type Culture Collection(ATCC),10801 University Boulevard,Manassas,Va.20110-2209,USAに寄託した。ATCC受託番号PTA-124943を有するベクターGUCY2C-1608鎖A(VH-ホール 配列番号94)は、二重特異性抗体GUCY2C-1608のVH-ホール鎖をコードするDNAインサートを含み、このDNAインサートは、CD3抗体軽鎖可変領域(配列番号3)をコードするポリヌクレオチド(配列番号70)を含み、ATCC受託番号PTA-124944を有するベクターGUCY2C-1608鎖B(VL-ノブ 配列番号93)は、二重特異性抗体GUCY2C-1608のVL-ノブ鎖をコードするDNAインサートを含み、このDNAインサートは、CD3抗体重鎖可変領域(配列番号4)をコードするポリヌクレオチド(配列番号71)を含む。
[態様1]
CD3に特異的に結合する抗体であって、
a.配列番号2、4、5、7、10、12、若しくは35に示すVH配列の、VH相補性決定領域1(VH CDR1)、VH相補性決定領域2(VH CDR2)、及びVH相補性決定領域3(VH CDR3)を含む重鎖可変(VH)領域、並びに/又は
b.配列番号1、3、6、8、9、11、34、87、若しくは89に示すVL配列の、VL相補性決定領域1(VL CDR1)、VL相補性決定領域2(VL CDR2)、及びVL相補性決定領域3(VL CDR3)を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む抗体。
[態様2]
a.(i)配列番号13、14、若しくは15の配列を含むVH CDR1;(ii)配列番号16、17、19、20、21、22、23、若しくは24の配列を含むVH CDR2;及びiii)配列番号18若しくは25の配列を含むVH CDR3を含むVH領域、並びに/又は
b.(i)配列番号26、29、30、32、91、若しくは92の配列を含むVL CDR1;(ii)配列番号27若しくは31の配列を含むVL CDR2;及び(iii)配列番号28若しくは33の配列を含むVL CDR3を含むVL領域
を含む、態様1に記載の抗体。
[態様3]
a.前記VH領域が、配列番号2、4、5、7、10、12、若しくは35の配列を含み、及び/又は
b.前記VL領域が、配列番号1、3、6、8、9、11、34、87、若しくは89の配列を含む、態様1又は2に記載の抗体。
[態様4]
配列番号1及び2;配列番号3及び2;配列番号3及び4;配列番号3及び5;配列番号6及び7;配列番号8及び7;配列番号6及び4;配列番号8及び4;配列番号9及び10;配列番号9及び7;配列番号11及び12;配列番号34及び35;配列番号9及び4;配列番号87及び4;並びに配列番号89及び4からなる群から選択されるVL/VHアミノ酸配列対を含む、態様1~3のいずれか一項に記載の抗体。
[態様5]
Fab、Fabフラグメント、F(ab)2フラグメント、Fvフラグメント、一本鎖Fvフラグメント、ジスルフィド安定化Fvフラグメント、一本鎖抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多重特異性抗体、二重特異性ヘテロ二量体性二特異性抗体、二重特異性ヘテロ二量体性IgG、ポリクローナル抗体、標識抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、及びこれらのフラグメントからなる群から選択される、態様1~4のいずれか一項に記載の抗体。
[態様6]
二重特異性抗体である、態様5に記載の抗体。
[態様7]
腫瘍抗原に特異的に結合する、態様5又は6に記載の二重特異性抗体。
[態様8]
ヒト又はヒト化VHフレームワーク、及びヒト又はヒト化VLフレームワークをさらに含む態様1~7のいずれか一項に記載の抗体。
[態様9]
ヒト化抗体である、態様1~8のいずれか一項に記載の抗体。
[態様10]
態様1~9のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[態様11]
T細胞媒介性免疫反応の調節が必要な対象におけるT細胞媒介性免疫反応を調節する方法であって、態様1~9のいずれか一項に記載の抗体又は態様10に記載の医薬組成物を前記対象に投与して、前記対象における前記免疫反応を調節する工程を含む方法。
[態様12]
対象の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で、態様1~9のいずれか一項に記載の抗体又は態様10に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
[態様13]
前記腫瘍細胞が、がんに由来する、態様12に記載の方法。
[態様14]
前記がんが、乳房、卵巣、甲状腺、前立腺、子宮頸部、肺、膀胱、子宮内膜、頭頸部、精巣、神経膠芽腫癌、及び消化器系の癌からなる群から選択される、態様13に記載の方法。
[態様15]
前記消化器系の癌が、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される、態様14に記載の方法。
[態様16]
治療での使用のための、態様1~9のいずれか一項に記載の抗体又は態様10に記載の医薬組成物。
[態様17]
治療での使用のための薬物の製造における、態様1~9のいずれか一項に記載の抗体又は態様10に記載の医薬組成物。
[態様18]
前記治療が、細胞溶解性T細胞反応の活性化を含む、態様16又は17に記載の抗体。
[態様19]
態様1~9のいずれか一項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
[態様20]
態様19に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
[態様21]
態様20に記載のベクターを含む宿主細胞。
[態様22]
態様1~9のいずれか一項に記載の抗体を組換えにより産生する、態様21に記載の宿主細胞。
[態様23]
前記宿主細胞が、細菌細胞株、哺乳類細胞株、昆虫細胞株、及び酵母細胞株からなる群から選択される、態様21又は22に記載の宿主細胞。
[態様24]
前記哺乳類細胞株が、CHO細胞株である、態様23に記載の宿主細胞。
[態様25]
抗体を製造する方法であって、態様1~9のいずれか一項に記載の抗体が産生される条件下で、態様21~24のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養する工程と、前記抗体を培養上清から精製する工程とを含む方法。
[態様26]
障害を処置するための薬物の製造における、態様1~9のいずれか一項に記載の抗体、態様10に記載の医薬組成物、態様19に記載のポリヌクレオチド、態様20に記載のベクター、又は態様21~24のいずれか一項に記載の宿主細胞の使用。
[態様27]
T細胞媒介性免疫反応の調節が必要な対象におけるT細胞媒介性免疫反応を調節する方
法での使用のための、態様1~9のいずれか一項に記載の抗体又は態様10に記載の医薬組成物。
[態様28]
対象の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法での使用のための、態様1~9のいずれか一項に記載の抗体又は態様10に記載の医薬組成物。
[態様29]
癌の処置での使用のための態様1~9のいずれか一項に記載の抗体又は態様10に記載の医薬組成物であって、任意選択で、前記癌は、乳房、卵巣、甲状腺、前立腺、子宮頸部、肺、膀胱、子宮内膜、頭頸部、精巣、神経膠芽腫癌、及び消化器系の癌からなる群から選択される、抗体又は医薬組成物。
[態様30]
前記T細胞媒介性免疫反応が調節されるか、又は前記腫瘍細胞の増殖が阻害される、態様29に記載の使用のための態様1~9のいずれか一項に記載の抗体又は態様10に記載の医薬組成物。
本発明を実行するための特定の側面の下記の実施例は、例示の目的のみで提供され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定することは意図されていない。
可溶性CD3edの生成
短いリンカー(配列番号39)を介してタンデムに融合したCD3イプシロン及びCD3デルタサブユニットの細胞外ドメインを表す名称CD3edによるタンパク質を、標準的な分子生物学、タンパク質の発現及び精製技術を使用して生成した。表9に示すアミノ酸(配列番号40)をコードする遺伝子を有するプラスミドを、トランスフェクション剤としてPEIを使用して、20Lの培養量にて、HEK293細胞に一過的にトランスフェクトした。37℃での7日にわたるインキュベーションの後、収集物20Lを、His60樹脂(PBSで平衡化した)50mlに一晩バッチ結合させた。次いで、結合した樹脂をPBSで洗浄し、続いて10mMイミダゾール含有PBSバッファー(10~15CV)で洗浄した。洗浄後、200mMのイミダゾール含有リン酸バッファーでタンパク質を溶出させた。次いで、溶出画分をSDSゲルで分析した。純粋なタンパク質を含む画分を一緒にプールし、3kDa Amicon ultra centriconsを使用して濃縮した。タンパク質を安定に保つために、濃縮時に試料中で5%グリセロールを維持した。His60プールを、サイズ排除Superdex200カラム上にさらにロードする。CD3イプシロン/デルタヘテロ二量体を含む画分をSDS-PAGEで分析し、関連する画分をプールして0.22μmろ過した。表9は、タンデムに融合しており、全ての最適化作業の抗原として使用したCD3イプシロン/デルタサブユニットの配列を示す。
CD3抗体H2B4のフレームワーク最適化
リードCD3e(CD3イプシロン)抗体H2B4は、二重特異性二特異性抗体Fc形式で使用した場合に、より低い熱安定性を示した。安定性を改善するために、VH3(DP54)として重鎖フレームワークを残しつつ、軽鎖フレームワークをVK4からVK1へと変更した(DPK9)。DPK9フレームワークに、VL CDR1(配列番号26)、VL CDR2(配列番号27)、及びVL CDR3(配列番号28)を移植し、重鎖が持つCDRであるVH CDR1(配列番号13)、VH CDR2(配列番号16)、及びVH CDR3(配列番号18)と組み合わせて発現させた。フレームワークへのCDRの移植に加えて、ある特定の逆変異も試験した。重鎖及び軽鎖フレームワークの両方に導入された逆変異を表10に示し、逆変異が実施された残基番号を示す。
H2B4及び2B5配列を使用する二重特異性二特異性抗体-Fc分子の生成及びキャラクタリゼーション
当分野で公知の標準的な発現及び精製技術を使用し、図1(概要)に示す配置の内の1つでCD3抗体2B5又はH2B4(表2及び表3)並びにGUCY2c抗体配列を使用して、二重特異性二特異性抗体-Fc分子を生成した。得られた二重特異性抗体(表7;配列番号36~38)を、示差走査熱量測定を使用して安定性に関して試験した。
示差走査熱量測定を使用する二重特性の安定性評価
タンパク質を、400μlの体積で0.6mg/mlまでリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液で希釈した。PBSを、参照細胞におけるバッファーブランクとして使用した。PBSは、137mM NaCl、2.7mM KCl、8.1mM Na2HPO4、及び1.47mM KH2PO4を含んだ(pH7.2)。試料を、オートサンプラを備えたMicroCal VP-Capillary DSC(Malvern Instruments Ltd,Malvern,UK)の試料トレイに分注した。試料を、10℃で5分にわたり平衡化し、次いで、1時間当たり100℃の速度で110℃まで走査した。16秒のフィルタリング期間を選択した。生データをベースライン補正し、タンパク質濃度を正規化した。Origin Software 7.0(OriginLab Corporation,Northampton,MA)を使用して、適切な転移数でデータをMN2-State Modelにフィットさせた。図2に示すように、GUCY2c-2B5二重特異性は、GUCY2c-H2B4二重特異性と比較して5℃改善された第1の融解転移を示した。このことは、2B5含有二重特異性抗体がより良好な安定性を示すことを示す。
2B5の構造ベースの合理的変異誘発
CD3抗体H2B4結合ドメインは、DNA及びインスリンへの結合により評価した場合に多反応性を示しており、高いAC-SINSスコアで示した場合に自己会合傾向を示しており、CHO宿主細胞中で発現させた場合にCDR-H2のR53位でクリッピング傾向を有する。CDRH2での多反応性、自己会合傾向、及びクリッピングを減少させるために、2B5のCDRでの変異を、結合親和性及び安定性を維持しつつこれらの傾向を減少させるように設計した。この努力のために、結合エピトープを表し、CD3イプシロンサブユニットのN末端に由来するペプチドとの複合体で得られたCD3抗体H2B4のx線結晶構造を使用して、全ての予測を行った。過剰な正電荷及び/又は疎水性が多反応性で主要な役割を果たし得たことは、当分野で周知である。Discovery Studio 4.01のDelPhi Poisson Boltzmann計算機を使用して、この結晶構造からH2B4 Fv領域の静電気表面を決定した。図5では、負電荷により分割されていない過剰な正電荷パッチを観察し得た。このことは、高い多反応性との相関を示唆する。追加で、Discovery Studio1でのSpatial Aggregation Propensity(SAP)ツールを使用して、過剰な疎水性パッチを決定した(図6)。図6に示すように、この疎水性パットは、小さくて実質的ではないように見える。この観察に基づいて、正電荷を除去するか又はパッチを分割するために負電荷を追加することによる正電荷の減少に焦点が当てられた。
変異体のキャラクタリゼーション
全ての変異体を、当分野で周知である標準的な発現及び精製技術を使用してIgG分子として生成し、CD3edへの結合、多反応性(DNA及びインスリンへの結合)、並びにAC-SINSに関して試験した。
バリアントを評価するための結合アッセイ
10ug/mlの可溶性ヒトCD3ed抗原(配列番号40)での結合及び解離速度の両方を調べるために、Octetアッセイを設計して実行した。抗ヒトIgGチップを使用して、120秒にわたり10ug/mlの濃度で抗CD3抗体を捕捉し、続いて30秒にわたりPBSでのベースラインで捕捉し、次いで120秒にわたり10ug/mlの濃度の可溶性ヒトCD3ed抗原に浸漬させ、最後に300秒にわたり解離させた。センサーグラムを調べて抗原が抗体に結合しているかどうかを決定し、Octetソフトウェアを使用してkd(1/秒)及びkd誤差を算出した。26種の合理的な変異が、hCD3ed抗原への結合を保持した。次いで、抗原に依然として結合している26種のCD3抗体バリアントに関して可溶性CD3への結合の速度論を、Biacore分析を使用してSPRにより調べた。CD3抗体を抗ヒトFcで捕捉し、捕捉した抗体上に0、3.7、11.1、33.3、及び100nMの濃度の可溶性CD3抗原を注入して、結合の速度論を決定した。23種のCD3抗体は、CDR移植親抗体と同様の親和性で可溶性CD3抗原に結合した。
多反応性を測定するためのDNA及びインスリンELISA
384ウェルELISAプレート(Nunc Maxisorp)を、PBS pH7.5中のDNA(10μg/ml)(Sigma-Aldrich,D1626)及びインスリン(5μg/ml)(Sigma-Aldrich,I9278-5mL)で、4℃にて一晩被覆した。Tiller他(17)で説明されているアッセイから適応させたELISAを、PerkinElmer Janus Automated Workstation液体取扱ロボットで実行した。ウェルを水で洗浄し、室温で1時間にわたりPolyreactivity ELISAバッファー(PEB;0.05%Tween-20、1mM EDTAを含むPBS)50μlでブロックし、水で3回すすいだ。このウェルに、25ulで連続希釈したmAbを4重で添加し、室温で1時間にわたりインキュベートした。プレートを水で3回洗浄し、各ウェルに、西洋ワサビペルオキシダーゼ(Jackson ImmunoResearch,109-035-008)に共役した10ng/mlのヤギ抗ヒトIgG(Face fragment specific)25μlを添加した。プレートを室温で1時間にわたりインキュベートし、水80μlで3回洗浄し、各ウェルに、TMB基質(Sigma-Aldrich,T-0440)25μlを添加した。各ウェルに0.18Mオルトリン酸25μlを添加することにより、およそ7分後に反応を停止させ、450nmで吸光度を読み取った。DNA及びインスリン結合スコアを、一次抗体の代わりにバッファーを含むウェルのシグナルに対する10μg/mlでの抗体のELISAシグナルの比として算出した。8未満のスコアが理想的とみなされ、低い多反応性を示した。
自己会合傾向を測定するためのAC-SINSアッセイ
AC-SINS(親和性捕捉自己相互作用ナノ粒子分光法(Affinity Capture Self-interaction Nanoparticle Spectroscopy))アッセイを、Perkin-Elmer Janus液体取扱ロボットで、384ウェル形式で標準化した。20nmの金ナノ粒子(Ted Pella,Inc.,#15705)を、80%ヤギ抗ヒトFc(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.#109-005-09)及び20%非特異的ヤギポリクローナル抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc.#005-000-003)の混合物で被覆し、20mM酢酸ナトリウムpH4.3にバッファー交換して0.4mg/mlまで希釈した。室温での1時間のインキュベーション後、金ナノ粒子上の非占有部位を、チオール化ポリエチレングリコール(2kD)でブロックした。次いで、この被覆ナノ粒子を、シリンジフィルタを使用して10倍に濃縮し、10μlを、PBS pH7.2中の0.05mg/mlでmAb 100μlに添加した。この被覆ナノ粒子を、96ウェルポリプロピレンプレート中で2時間にわたり目的の抗体と共にインキュベートし、次いで384ウェルポリスチレンプレートに移してTecan M1000分光光度計で読み取った。吸光度を、2nm増加で450~650から読み取り、Microsoft Excelマクロを使用して、最大吸光度を特定し、データを平滑化し、二次多項式を使用してデータをフィットさせた。平均ブランク(PBSバッファーのみ)の平滑化された最大吸光度を、抗体試料の平滑化された最大吸光度から減算して、抗体AC-SINSスコアを決定した。8未満のスコアが理想的とみなされ、低い自己会合度を示した。
二特異性抗体-Fc二重特異性形式でのリードCD3抗体2B5バリアントの評価
結合アッセイ、AC-SINS、及び多反応性からのデータの包括的分析は、抗腫瘍配列を使用し、当分野で周知の標準的なクローニング戦略を使用して二重特異性二特異性抗体-Fc分子に再設定された5種へと結合バリアントを絞り込むのに役立った。これらの二重特異性抗体を、当分野で周知の標準的な技術を使用して過渡的に発現させて精製した。得られた二重特異性抗体を、jurkat細胞への結合、T細胞リターゲティングアッセイを使用するインビトロでの細胞傷害性、多反応性、DSC及びAC-SINSを使用する熱安定性に関して試験した。5種全ての二重特異性抗体の内、CD3抗体2B5バリアント2B5v6を有する1種の二重特性のみが強力な結合を示し、結果として強力な細胞傷害性を示した。このバリアントはまた、DNA及びインスリン結合、並びにAC-SINSスコアにより評価した場合に、多反応性の低下も示した。2B5v6二重特異性抗体のスコアは、H2B4二重特異性抗体の場合の8超と比較して8未満であった。これらの結果に基づいて、2B5v6を、さらなる分析に最適化されたリード2B5バリアントとして選択した。
CDR-H2におけるクリッピングの評価
R53位でのVH CDR2(配列番号16)におけるクリッピングを、二重特異性がCHO細胞で発現されるがHEK293細胞では発現されない場合に、CD3抗体(H2B4及び2B5)で観察した。この傾向を軽減して、製造規模での製品のより良好な均質性を確保するために、先の実施例で説明した他の傾向を軽減するための他の変異と一緒にクリッピング領域で変異を選択することに注意を払った。このクリッピングを評価するために、簡潔には、陰性対照抗体可変ドメイン配列と、CD3抗体2B5、又はCD3抗体H2B4、又はCD3抗体2B5v6とを使用して、二特異性抗体-Fc二重特異性抗体を生成した。全ての二重特異性二特異性抗体-Fc分子を、当分野で周知の発現及び精製手順の類似の概要を使用して調製した。CHO SSI細胞株を、標準的な手順を使用して生成した。二重特異性抗体をコードする2種の鎖を、CHO細胞ゲノムへの単一部位組込み(SSI)(Zhang,L他,Biotechnology Progress.2015;31:1645~1656)用の二重プロモーター及び組換え部位を含む哺乳類発現ベクターpRY19-GA-Qにクローニングした。得られたプラスミドを、目的の遺伝子を含むpRY19ベクターによるエレクトロポレーションによりCHO-K1 SV 10e9細胞にトランスフェクトし、続いて、ハイグロマイシン-B及びガンシクロビルを使用して正の及び負の選択圧をかけた。このCHOプールは、3週間の回復期を経た。観測した生存率が90%超えた場合には、将来の研究のために細胞バンクを生成した。次いで、確立されたCHOプールを、1Lスケールで、CD-CHO培地(ThermoFisher Scientific,Waltham,MA)中において12日間のフェドバッチプラットフォーム発現プロセスに供した。12日目の培養収集物をプロテインAカラムに捕捉し、低pHで溶出させた。このプロAプールを、pH8.1へと直ちに中和した。得られた純粋なタンパク質を、当分野で周知の標準的なプロトコルを使用するキャピラリゲル電気泳動(cGE)を使用して評価した。表12及び図7に示すように、2B5二重特異性抗体は、H2B4と比較してはるかに低いクリッピングを示し、2B5v6はクリッピングを示さなかったが、H2B4は、クリッピング又は断片化の有意な増加を示した。表12は、CD3-GUCY2c二重特異性抗体の断片化を示すキャピラリゲル電気泳動の結果を示す。%POIは、目的のピークを示す。
GUCY2c-2B5v6二重特異性抗体:CD3抗体2B5v6を使用するキメラCD3-GUCY2c二重特異性抗体の発現及び精製
相補的な構築物のペア(各鎖12.5μg)を、ExpiFectamine(商標)293 Transfection Kit(Life Technologies)を使用して、100万個の細胞/mlのHEK293細胞を含む25mLの対数期培養物に共トランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後に、ExpiFectamine Transfection Enhancerを添加し、収集前に細胞をさらに4~5日間増殖させた。次いで、消費された培養物を回収し、遠心分離して細胞残屑を除去し、次いで20μフィルタに通した。
示差走査熱量測定を使用する二重特異性抗体の安定性評価
タンパク質を、400μlの体積で0.6mg/mlまで、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液で希釈した。参照細胞において、バッファーブランクとしてPBSを使用した。PBSは、137mM NaCl、2.7mM KCl、8.1mM Na2HPO4、及び1.47mM KH2PO4 pH7.2を含んだ。試料を、オートサンプラを備えたMicroCal VP-Capillary DSC(Malvern Instruments Ltd,Malvern,UK)の試料トレイに分注した。試料を、10℃で5分にわたり平衡化し、次いで、1時間当たり100℃の速度で110℃まで走査した。16秒のフィルタリング期間を選択した。生データをベースライン補正し、タンパク質濃度を正規化した。Origin Software 7.0(OriginLab Corporation,Northampton,MA)を使用して、適切な転移数でデータをMN2-State Modelにフィットさせた。図8に示すように、GUCY2c-2B5v6二重特異性抗体は、70℃のTm1で優れた熱安定性を示した。
ナイーブT細胞への結合
BD LSRII Fortessa分析計を使用する、当分野で公知の標準的なフローサイトメトリー法を使用して、新鮮なヒト末梢血単核細胞(PBMC)から精製されたナイーブヒトT細胞上のヒトCD3への細胞表面結合に関して、精製済CD3二重特異性抗体を滴定した。図9に示すように、GUCY2c-2B5v6二重特異性は、35.44nMの結合のEC50でT細胞に非常に良好に結合した。
二重特異性媒介性T細胞活性評価
Histopaque-177(Sigma)を使用して、健康なドナー血液からヒトPBMCを単離した。Stem Cell TechnologiesのT細胞富化キットを使用して、PBMCからナイーブT細胞を単離した(T細胞の負の選択)。ルシフェラーゼ発現構築物がトランスフェクトされたGUCY2c発現T84ヒト腫瘍細胞を、T細胞と共に、GUCU2c二重特異性抗体又は陰性対照CD3二重特異性の連続希釈液で処理した。エフェクター対標的細胞の比(E:T)は、10:1又は5:1であった。T細胞及び腫瘍細胞を48時間にわたり37℃でインキュベートし、続いてネオライト試薬(Perkin Elmer)を使用してルシフェラーゼシグナルを測定した。EC50値を、4パラメータ非線形回帰分析を使用してGraphpad PRISMで算出した。標的陰性のHCT116細胞又はHT29細胞は、いかなるGUCY2c二重特異性媒介性細胞傷害性も示さなかった。図10に示すように、GUCY2c-2B5v6二重特異性は、T細胞リターゲティングアッセイで強力な細胞傷害性を示した。
GUCY2c-2B5v6二重特異性媒介性活性のインビボでの評価
養子移入モデルを使用して、インビボでの有効性研究を実施した。腫瘍細胞株/患者由来の異種移植片をNSGマウスに移植し、およそ200mm3への病期にした。マウスに、二重特異性化合物を(別途断らない限り)静脈内投与した。二重特異性の投与の24時間後に、200万個の活性化され、拡張されたT細胞(Miltenyi BiotecのT細胞拡張及び活性化キットを使用する)をIV投与した。二重特異性抗体を、1週間スケジュールで投与した。図12及び図13に示すように、GUCY2c-2B5v6(GUCY2c-1608)二重特異性抗体は、結腸直腸癌を表すインビボモデルにおいて、PDX CRX-11201及び細胞株LS1034の両方で優れた耐久性の腫瘍退縮を示した。
FLT3-CD3二重特異性抗体、及び最適化されたCD3抗体(2B5v6)を使用するFLT3-2B5v6二重特異性IgGの生成、及び細胞傷害性
ヒトFLT3抗体(xFLT3)及びヒトCD3抗体(2B5v6)を、ヒトIgG2のヒンジ領域における223位、225位、及び228位での二重特異性交換(例えば、(C223E又はC223R)、(E225E又はE225R)、及び(P228E又はP228R))並びにCH3領域における409位又は368位での二重特異性交換(例えば、K409R又はL368E(EUナンバリングスキーム)のために一方のアーム上においてEEEEで操作され、他方のアーム上においてRRRRで操作されたヒトIgG2dA_D265Aとして、別々に発現させた。この抗体はまた、265位(EUナンバリングスキーム)でのDからAへの変異も有した。
図14A及び図14Bで示すように、最適化されたCD3抗体(2B5v6)を含むxFLT3-2B5v6二重特異性抗体は、より高いコピー数のFLT3を発現する細胞(EOL-1)及びより低いコピー数を発現する細胞(MV4-11)の両方で試験した場合に、代替の二重特異性IgG形式で非常に強力であると思われた。
2B5v6二重特異性抗体のT細胞エピトープリスク回避
最適化されたクローン2B5v6を、免疫原性の可能性のリスクを回避することが望まれる潜在的なT細胞エピトープに関して分析した。この分析には、潜在的なT細胞エピトープのコンピュータ予測のためのEpivax Toolを使用した。このツールは、8つの異なるHLA対立遺伝子の内のいずれかに結合する9merのフレームペプチドの数を予測する。ヒットを、上位5%のZスコア及び上位1%の強いヒットを有するものと定義する。4つ以上の対立遺伝子に対するヒット、又は1つの強いヒットは、予測されたt細胞エピトープとみなされている。この基準に基づいて、CDRH2での3つの予測される非生殖系列T細胞エピトープ、CDRL1での2つ、及びL2での1つの予測される生殖系列エピトープを同定した(表15)。個々のペプチドのスコアに加えて、配列の全体的リスクを、ヒットの総数又はTレジトープ(T-regitope)調整済Epivaxスコアにより定義し得、これは、臨床ADAの有病率と相関するように最適化されている。ここでは、これらの予測値に関して、スコアが低いほど、ADAの予想されるリスクが低い。ここでは、VHドメインは、70個のヒット及び-42.82のスコアを有し、VLドメインは、60個のヒット及び-23.79のスコアを有した。
3種の抗CD3バリアントが、GUCY2C-CD3二重特異性抗体の親和性及び細胞傷害性の改善を示す
2B5v6に由来する3種の抗CD3バリアント2B5-1038(配列番号4及び9)、2B5-1039(配列番号4及び87)、並びに2B5-1040(配列番号4及び89)を、本明細書の上記で説明した標準的なクローニング、発現、及び精製技術を使用して、図1に示す配置の内の1つで、抗腫瘍GUCY2c抗体配列と対を形成する二重特異性二特異性抗体-Fc分子に再設定した。表18に示す得られた二重特異性抗体を、T細胞リターゲティングアッセイを使用してインビトロでの細胞傷害性に関して試験し、表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイを使用して結合親和性に関して試験し、AC-SINにより非特異性に関して試験した。免疫原性リスクを、潜在的なT細胞エピトープのコンピュータ予測に関してEpivax Toolにより評価した。インタクトな質量分析データは、全ての二重特異性が正しい対形成を有しており100%ヘテロ二量体であることを示す。表18は、3種全ての二重特異性は、(1)抗CD3 2B5v6と対形成している対照二重特異性GUCY2C-1608と比較した場合に、インビトロでの細胞傷害性アッセイにおいて約2倍強力であり(図16);(2)細胞傷害性活性と一致するSPRによる組換えヒトCD3への結合親和性を有しており;(3)対照を超えて改善されている免疫原性スコアを有しており;(4)AC-SINが対照二重特異性GUCY2C-1608と同一に維持されていることを示す。これらの結果は、CD3バリアントが異なる抗GUCY2c二重特異性抗体が、ナイーブヒトT細胞を動員してT84腫瘍細胞における細胞死滅を誘発することを示す(図16)。2B5v6に由来するこれら3種の抗CD3バリアントは、対照二重特異性GUCY2C-1608と比較しておよそ2倍強力な活性を示した。
Claims (27)
- CD3に特異的に結合する抗体であって、
a.配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)領域、および
b.配列番号3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む抗体。 - Fab、Fabフラグメント、F(ab)2フラグメント、Fvフラグメント、一本鎖Fvフラグメント、ジスルフィド安定化Fvフラグメント、一本鎖抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多重特異性抗体、二重特異性ヘテロ二量体性二特異性抗体、二重特異性ヘテロ二量体性IgG、ポリクローナル抗体、標識抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、及びこれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項1に記載の抗体。
- 二重特異性抗体である、請求項2に記載の抗体。
- 腫瘍抗原に特異的に結合する、請求項2又は3に記載の二重特異性抗体。
- ヒト又はヒト化VHフレームワーク、及びヒト又はヒト化VLフレームワークをさらに含む請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト化抗体である、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- T細胞媒介性免疫反応の調節が必要な対象におけるT細胞媒介性免疫反応を調節する方法に使用するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 対象の腫瘍細胞の増殖を阻害するための方法に使用するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍細胞が、がんに由来する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、乳房、卵巣、甲状腺、前立腺、子宮頸部、肺、膀胱、子宮内膜、頭頸部、精巣、神経膠芽腫癌、及び消化器系の癌からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記消化器系の癌が、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、虫垂、胆管、及び膵臓からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 治療での使用のための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 治療での使用のための薬物の製造における、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記治療が、細胞溶解性T細胞反応の活性化を含む、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
- 請求項16に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項17に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体を組換えにより産生する、請求項18に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、細菌細胞株、哺乳類細胞株、昆虫細胞株、及び酵母細胞株からなる群から選択される、請求項18又は19に記載の宿主細胞。
- 前記哺乳類細胞株が、CHO細胞株である、請求項20に記載の宿主細胞。
- 抗体を製造する方法であって、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体が産生される条件下で、請求項18~21のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養する工程と、前記抗体を培養上清から精製する工程とを含む方法。
- 障害を処置するための薬物の製造における、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体、請求項10に記載の医薬組成物、請求項16に記載のポリヌクレオチド、請求項17に記載のベクター、又は請求項18~21のいずれか一項に記載の宿主細胞の使用。
- T細胞媒介性免疫反応の調節が必要な対象におけるT細胞媒介性免疫反応を調節する方法での使用のための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 対象の腫瘍細胞の増殖を阻害する方法での使用のための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 癌の処置での使用のための、請求項7に記載の医薬組成物であって、任意選択で、前記癌は、乳房、卵巣、甲状腺、前立腺、子宮頸部、肺、膀胱、子宮内膜、頭頸部、精巣、神経膠芽腫癌、及び消化器系の癌からなる群から選択される、医薬組成物。
- T細胞媒介性免疫反応が調節されるか、又は腫瘍細胞の増殖が阻害される、癌の処置での使用のための、請求項7に記載の医薬組成物。
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