JP4891088B2 - 置換されたイミダゾ環系および方法 - Google Patents

置換されたイミダゾ環系および方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２００３年１１月２５日に出願された米国仮出願第６０／５２４９６１号明細書、および２００４年６月１６日に出願された米国仮出願第６０／５８０１３９号明細書の優先権の利益を主張し、どちらもその内容全体を本明細書に援用する。
１９５０年代に、抗マラリア薬としての使用可能性のために、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系が開発され、１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが合成された。引き続いて、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えば可能な抗痙攣および心臓血管薬として１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが合成された。いくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが報告されている。
特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびそれらの１−および２−置換誘導体は、後に抗ウィルス剤、気管支拡張剤、および免疫調節物質として有用であることが判明した。引き続いて、特定の置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、キノリン−４−アミン、テトラヒドロキノリン−４−アミン、ナフチリジン−４−アミン、およびテトラヒドロナフチリジン−４−アミン化合物ならびに特定の類似のチアゾロおよびオキサゾロ化合物が合成され、免疫応答調節物質（ＩＲＭ）として有用であることが分かり、それらは多様な疾患の処置において有用になった。
イミダゾキノリン環系、およびその他の環系に対する継続的な関心があり、サイトカイン生合成またはその他の機序の誘導によって免疫応答を変調する能力を有する化合物に対する継続的な必要性がある。
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘導するのに有用な新しいクラスの化合物を提供する。このような化合物は、
以下の式（Ｉ）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−であり、
Ｘ、ＲA、ＲB、Ｒ2、Ｒ1-1、Ｑ、およびＲ1-3については下で定義する｝を有する。
式Ｉ−１の化合物は、動物に投与されるとサイトカイン生合成を誘導する（例えば少なくとも１つのサイトカインの合成を誘導する）、およびその他のやり方で免疫応答を調節するそれらの能力のために免疫応答調節物質として有用である。これによって化合物は、免疫応答におけるこのような変化に反応するウィルス性疾患および腫瘍などの多様な病状の処置において有用になる。
本発明は、有効量の式Ｉ−１の化合物を含有する医薬組成物を提供し、さらに有効量の式Ｉ−１の化合物を動物に投与することで、動物においてサイトカイン生合成を誘導し、動物においてウィルス性感染を処置するおよび／または新生物疾患を処置する方法を提供する。
さらに式Ｉ−１の化合物、およびこれらの化合物の合成において有用な中間体を合成する方法が提供される。
ここでの用法では、単数形（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」）、「少なくとも１つ」および「１つ以上」は、区別なく使用される。
「含んでなる」と言う用語およびそのバリエーションが説明および特許請求の範囲に現れる場合、これらの用語は限定的意味を有さない。
上の本発明の概要は、それぞれの開示される実施態様またはあらゆる本発明の実行について述べることを意図しない。続く説明は例証的な実施態様をより詳しく例証する。本願明細書全体の数カ所において、実施例のリストを通じてガイダンスが提供され、その実施例は様々な組み合わせで使用できる。各例で列挙されるリストは、代表グループとしてのみの役目を果たし、排他的リストではないものとする。
本発明は、
以下の式（Ｉ−１）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−である｝の化合物、ならびに異なるコア環構造に相当するより具体的な式（Ｉ−２、Ｉ−３、およびＩ−４）
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−である｝の化合物、およびより具体的な式（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｄ、およびＩｅ）
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘ、Ｒ、Ｒa、ＲA、ＲB、ＲA’、ＲB’、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1-1、Ｑ、Ｒ1-3、およびｎについては下で定義する｝の化合物、およびその薬学上許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、
式（ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ）
Figure 0004891088
 ｛式中、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−である｝
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ1-1、Ｒ1-6、Ｑ、Ｒ1-3、およびｎについては下で定義する｝の化合物およびその薬学上許容可能な塩を提供する。
一実施態様では、
以下の式（Ｉ−１）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−であり、
Ｒ1-1は、
水素、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、
ただしＺが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含まず、
ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ1-3は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
またはＲ1-3基は一緒になって飽和または不飽和５−、６−、または７−員環を含んでなる環系を形成でき、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ’−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に中断または終端されることができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断され、
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ’−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0004891088
 からなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニルからなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニル基は、非置換でも、または独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、そしてアルキル、アルケニル、およびアルキニルの場合は、さらにオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
Ｒ5は
Figure 0004891088
 からなる群から選択され、
Ｒ6は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑ’は結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
またはＲAおよびＲBは一緒になって非置換のまたは１つ以上のＲ基によって置換された縮合アリール環、または非置換のまたは１つ以上のＲa基によって置換された縮合飽和５〜７員環のいずれかを形成し、
Ｒは、
フルオロ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒaは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択される｝
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
一実施態様では、
以下の式（Ｉ−２）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−であり、
Ｒ1-1は、
水素、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、
ただしＺが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含まず、
ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ1-3は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール；並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
またはＲ1-3基は一緒になって飽和または不飽和５−、６−、または７−員環を含んでなる環系を形成でき、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒは、
フルオロ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ’−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に中断または終端されることができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断され、
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ’−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0004891088
 からなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニルからなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニル基は、非置換でもまたは独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、そしてアルキル、アルケニル、およびアルキニルの場合は、さらにオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
Ｒ5は
Figure 0004891088
 からなる群から選択され、
Ｒ6は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑ’は結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）からなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である｝の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の実施態様では、
以下の式（Ｉ−３）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−であり、
Ｒ1-1は、
水素、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、
ただしＺが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含まず、
ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ1-3は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
またはＲ1-3基は一緒になって飽和または不飽和５−、６−、または７−員環を含んでなる環系を形成でき、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ’−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に中断または終端されることができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断され、
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ’−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0004891088
 からなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニルからなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニル基は、非置換でもまたは独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、そしてアルキル、アルケニル、およびアルキニルの場合は、さらにオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
Ｒ5は
Figure 0004891088
 からなる群から選択され、
Ｒ6は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑ’は結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ＲA’およびＲB’はそれぞれ独立して、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択される｝
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の実施態様では、以下の式（Ｉ−４）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−であり、
Ｒ1-1は、
水素、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、
ただしＺが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含まず、
ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ1-3は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
またはＲ1-3基は一緒になって飽和または不飽和５−、６−、または７−員環を含んでなる環系を形成でき、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、および
Ｒaは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｒ4、
−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ’−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に中断または終端されることができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断され、
Ｙ’は、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ’−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0004891088
 からなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニルからなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニル基は、非置換でも、または独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、そしてアルキル、アルケニル、およびアルキニルの場合は、さらにオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
Ｒ5は
Figure 0004891088
 からなる群から選択され、
Ｒ6は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ｑ’は結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である｝
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の実施態様では、
式（Ｉａ）、
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1-1は、
水素、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、
−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒは、
フルオロ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択され、そして
Ｒ2は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、並びに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、および
Ｒ3は、
水素、
Ｃ1~10アルキル、および
Ｃ2~10アルケニル
からなる群から選択され、そして
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される｝
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の実施態様では、
以下の式（Ｉｂ）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘはアルキレンであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1-1は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒは、
フルオロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、および
Ｒ2は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、並びに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、および
Ｒ3は、
水素、
Ｃ1~10アルキル、および
Ｃ2~10アルケニル
からなる群から選択され、そして
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される｝
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の実施態様では、本発明は、
以下の式（Ｉｄ）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1-1は、
水素、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ1-3は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
またはＲ1-3基は一緒になって飽和または不飽和５−、６−、または７−員環を含んでなる環系を形成でき、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒは、
フルオロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、そして
Ｒ2は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、並びに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、および
Ｒ3は、
水素、
Ｃ1~10アルキル、および
Ｃ2~10アルケニル
からなる群から選択され、そして
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される｝
の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
別の実施態様では、
以下の式（Ｉｅ）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒは、
フルオロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、そして
Ｒ2は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、並びに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、および
Ｒ3は、
水素、
Ｃ1~10アルキル、および
Ｃ2~10アルケニル
からなる群から選択され、そして
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される｝
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の実施態様では、
以下の式（ＩＩ）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−であり、
Ｒ1-1は、
水素、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、
ただしＺが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、
さらにただしＺが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含まず、
ＱはＯまたはＳであり、
Ｒ1-3は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
またはＲ1-3基は一緒になって飽和または不飽和５−、６−、または７−員環を含んでなる環系を形成でき、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、または
アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒは、
フルオロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ2は、
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキレン−Ｙ−アルキル、
アルキレン−Ｙ−アルケニル、
アルキレン−Ｙ−アリール、並びに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ3）2、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2であり、および
Ｒ3は、
水素、
Ｃ1~10アルキル、および
Ｃ2~10アルケニル
からなる群から選択され、そして
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される｝
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の実施態様では、以下の式（ＩＩＩ）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1-1は、
水素、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、または
アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ1-6はアルキルであり、またはＲ1-6基は一緒になって飽和５−または６−員環を含んでなる環系を形成でき、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒは、
フルオロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、そして
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される｝の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
別の実施態様では、以下の式（ＩＶ）：
Figure 0004891088
 ｛式中、
Ｘはアルキレンであり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1-1は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、または
アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ1-4は、
アルキル、
アリール、
アルキレン−アリール、
ヘテロアリール、
アルキレン−ヘテロアリール、並びに
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アルコキシ、
ジアルキルアミノ、
アルキルチオ、
ハロアルキル、
ハロアルコキシ、
アルキル、および
−Ｎ3
からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒは、
フルオロ、
アルキル、
アルコキシ、
ハロアルキル、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、そして
Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される｝
の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
ここでの用法では、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語、および接頭辞「アルク−」は、直鎖および分枝鎖基の双方、および環式基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。特に断りのない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含有し、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含有し、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施態様では、これらの基は全部で１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を有する。環式基は単環式または多環式であることができ、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。例示的な環式基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、および置換または非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
特に断りのない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上で定義される「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」という用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えばアリールアルキレニル基は、アリール基が付着したアルキレン部分を含んでなる。
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化基をはじめとする１つ以上のハロゲン原子によって置換された基を包含する。これはまた、接頭辞「ハロ−」を含むその他の基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
「アリール」という用語は、ここでの用法では、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
特に断りのない限り「ヘテロ原子」という用語は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環または環系を含む。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンソオキサゾリル、ピリミジニル、ベンソイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を含み、上で言及されるヘテロアリール基の完全飽和および部分的不飽和誘導体の全てを含む。例示的なヘテロ環式基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」が窒素原子を含有する場合、ヘテロシクリル基の付着点は窒素原子であってもよい。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」という用語は、上で定義される「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」という用語は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えばアルキルアリーレニル基は、アルキル基が付着したアリーレン部分を含んでなる。
化学基（または置換基または変数）が、ここで述べられるいずれかの式中で１回を超えて存在する場合、各基（または置換基または変数）は、明示的に述べられるかどうかにかかわらず独立して選択される。例えば式−Ｎ（Ｒ3）2では、各Ｒ3基は独立して選択される。さらに別の例では、１つを超えるＲ1-3基が存在して各Ｒ1-3基が１つ以上のＲ1-4基を含有する場合、各Ｒ1-3基は独立して選択され、各Ｒ1-4基は独立して選択される。
本発明は、ここで述べられる化合物を異性体（例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体）、塩、溶媒和化合物、多形体などをはじめとするそれらのあらゆる薬学上許容可能な形態で包含する。特に化合物が光学活性である場合、本発明は、具体的に化合物の各鏡像異性体ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含む。「化合物」という用語は、明示的に述べられるかどうかにかかわらずこれらのありとあらゆる形態を含むものと理解される（「塩」については時には明示的に述べられるが）。
当業者には理解されるように、ここで示されるあらゆる化合物について、そのあらゆる実施態様における以下のいずれかの１つの変数（例えばＺ、Ｘ、Ｙ、Ｙ’、ＲA、ＲB、Ｒ2、Ｒ1-1、Ｑ、Ｒ1-3、ｎなど）をそれらのあらゆる実施態様におけるあらゆる１つ以上のその他の変数と組み合わせ、ここで述べられるあらゆる式と関連づけることができる。得られる変数の各組み合わせは、本発明の実施態様である。
特定の実施態様では、Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｑは−Ｏ−または−Ｓ−である。特定の実施態様では、Ｑは−Ｏ−である。
特定の実施態様では、Ｑ’は結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｘは任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断されるアルキレンである。特定の実施態様では、ＸはＣ1~6アルキレンまたは−（ＣＨ2）2~4−Ｏ−（ＣＨ2）1-3−である。特定の実施態様では、Ｘはアルキレンである。特定の実施態様では、Ｘは−（ＣＨ2）1-6−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−ＣＨ2−、および−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｘは−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2−、および−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2−からなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群から選択され、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に中断または終端されることができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって中断される。
特定の実施態様では、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−である。
特定の実施態様では、Ｙ’は−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ’−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
Figure 0004891088
 からなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−である。特定の実施態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施態様では、Ｚは−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−である。
特定の実施態様では、Ｒはフルオロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。これら内の特定の実施態様では、Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される。
特定の実施態様では、ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。特定の実施態様では、ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して水素およびアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様では、ＲAおよびＲBはどちらもメチルである。
特定の代案の実施態様では、ＲAおよびＲBは非置換のまたは１つ以上のＲ基によって置換された縮合アリール環を形成する。
特定の代案の実施態様では、ＲAおよびＲBは非置換のまたは１つ以上のＲa基によって置換された縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。
特定の実施態様では、Ｒaはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。
特定の実施態様では、ＲA’およびＲB’はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。特定の実施態様では、ＲA’およびＲB’は独立して水素およびアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様では、ＲA’およびＲB’はどちらもメチルである。
特定の実施態様では、Ｒ1-1は水素、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリール、およびハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および−Ｎ3からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されたアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｒ1-1はアリール、アルキル、および−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ1-1はアリール、アルキル、および水素からなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ1-1はアルキルおよびアリールからなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ1-1はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニル、および２，４−ジクロロフェニルからなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｒ1-3はアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリール、およびハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および−Ｎ3からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されたアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ1-3基は、一緒になって環系を形成できる。環系としては５−、６−、または７−員環が挙げられる。当業者はそれらが化合物の免疫調節活を損なわなければ（すなわち非妨害性であれば）、環系のサイズと構成要素が制限されないことを理解するであろう。典型的に、これは５−、６−、または７−員環が非置換であり、または１または２個の飽和または不飽和５−、６−、または７−員環に任意に縮合し、またはアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、および置換アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されることを意味する。特定の実施態様ではＲ1-3はアルキルであり、またはＲ1-3基は結合して５−員環を形成する。
特定の実施態様では、Ｒ1-4はアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリール、およびハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、および−Ｎ3からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｒ1-6はアルキルであり、またはＲ1-6基は一緒になって飽和５−または６−員環を含んでなる環系を形成できる。
特定の実施態様では、Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン−Ｙ−アルキル、アルキレン−Ｙ−アルケニル、アルキレン−Ｙ−アリール、およびヒドロキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、−Ｎ3、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されたアルキルまたはアルケニルからなる群から選択される。これらの内の特定の実施態様では、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0~2−であり、Ｒ3は水素、Ｃ1~10アルキル、およびＣ2~10アルケニルからなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｒ2は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ2は水素、アルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ2は水素、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、エトキシメチル、および２−メトキシエチルからなる群から選択される。
特定の実施態様、特に式Ｉ−１の実施態様では、Ｒ2は−Ｒ4、−Ｘ’−Ｒ4、−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、および−Ｘ’−Ｒ5からなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｒ3は水素、Ｃ1~10アルキル、およびＣ2~10アルケニルからなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニル、からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニル基は、非置換でもまたは独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、および［アルキル、アルケニル、およびアルキニルの場合は］オキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできる。
特定の実施態様ではＲ4はアルキルであり、それは非置換でもまたはヒドロキシまたはアルコキシによって置換されていてもよい。
特定の実施態様では、Ｒ5は
Figure 0004891088
 からなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｒ6は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｒ7はＣ2~7アルキレンである。
特定の実施態様では、Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施態様では、Ｒ8はＨまたはＣＨ3である。
特定の実施態様では、Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｒ10はＣ3~8アルキレンである。
特定の実施態様では、ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である。
特定の実施態様では、ｎは０〜４の整数である。特定の実施態様では、ｎは０である。
特定の実施態様、特に式（Ｉ−１）の実施態様では、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含まない。
特定の実施態様、特に式（Ｉ−２）の実施態様では、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含ない。
特定の実施態様、特に式（Ｉ−３）の実施態様では、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含まない。
特定の実施態様、特に式（Ｉ−４）の実施態様では、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含まない。
特定の実施態様、特に式（ＩＩ）の実施態様では、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であればＲ1-1は−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）であってもよく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＲ1-1は水素でなく、Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であればＸは−Ｏ−基を含まない。
特定の実施態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、好ましくはＲ1-1はアリール、アルキル、および−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3からなる群から選択される。特定のその他の実施態様では、Ｒ1-1はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニル、および２，４−ジクロロフェニルからなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、好ましくはＲ1-1はアルキルおよびアリールからなる群から選択される。
特定の実施態様では、Ｚは−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−であり、好ましくはＲ1-1はアルキル、アリール、および水素からなる群から選択される。これらの内の特定の実施態様では、Ｑは−Ｏ−である。
特定の実施態様では、Ｚは−Ｃ（−Ｑ−Ｒ1-3）2−であり、好ましくはＲ1-3基の結合によって形成された５−、６−、または７−員環は、１または２個の飽和または不飽和５−、６−、または７−員環に任意に縮合し、またはアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、アルキレン−Ｏ−アルキル、および置換アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される。これらの内の特定の実施態様では、Ｒ1-3はアルキルであり、またはＲ1-3基は結合して５−員環を形成する。
化合物の調製
本発明の化合物は、ここで示す経路に従って調製でき、Ｒ1-1が−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）以外であることを除いては、Ｒ1-1、Ｒ1-3、Ｒ1-6、Ｒ2、Ｒ、Ｑ、Ｘ、およびｎは上で定義されるようである。反応スキーム１ａ、１ｂ、２ｂ、４、および６では、Ｒはヒドロキシでなく、Ｒ1-1は水素でなく、Ｒ1-1およびＲ2は当業者がグリニヤール試薬と反応性であると認識する置換基を含有しない。これらの置換基としては、例えばケトン、エステル、ヒドロキシ、およびシアノ（すなわち、ニトリル）基、ならびに−ＮＨ−を含有する基が挙げられる。
式Ｉａの本発明のケトンは、反応スキーム１ａおよび１ｂで示されるように、ケトン基がアルコール中間体から誘導される２つの経路の１つによって調製できる。代案としては本発明のケトンは、反応スキーム２ａおよび２ｂで示されるように、ケトン基がケタールまたはアセタール中間体反応から誘導される経路によって調製できる。別の代案の実施態様では、それらは、反応スキーム４で示されるようにケトン基がエステル中間体から誘導される経路によって調製できる。
式ＸＸＩの本発明のケタールまたはアセタールは、式ＩＩＩの化合物の調製の概要についても述べる反応スキーム２ａで示される経路によって調製できる。式Ｉｄの本発明のケタールまたはアセタールは、反応スキーム３で示される経路によって調製できる。
式Ｉｂの本発明のエステルは、その調製が反応スキーム４で示される式ＸＸＶの化合物から開始して、反応スキーム５で示されるように調製できる。
式Ｉｅの本発明のワインレブアミドは、反応スキーム４で示されるように、アミド基がエステル中間体から誘導される経路によって調製できる。
反応スキーム１ａ
反応スキーム１ａのステップ（１）では、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中において、トリエチルアミン存在下で式ＶＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンがアミノアルコールによって処理され、アミノアルコールは一般式Ｈ2Ｎ−Ｘ−ＣＨ2−ＯＨを有し、Ｘはここで定義される通りである。式Ｈ2Ｎ−Ｘ−ＣＨ2−ＯＨの多数のアミノアルコールが市販され、その他はよく知られている方法を使用して容易に合成できる。多くの式ＶＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンが知られており、または既知の合成方法を使用して調製できる。例えばここで参照する米国特許第４，６８９，３３８号明細書、米国特許第５，１７５，２９６号明細書、米国特許第５，３６７，０７６号明細書、および米国特許第５，３８９，６４０号明細書を参照されたい。
得られる式ＶＩＩの化合物は、多様な方法を使用して反応スキーム１ａのステップ（２）で還元され、式ＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンが得られる。反応は炭素上の白金などの不均一水素付加触媒を使用して、水素付加によって実施できる。水素付加は、トルエンまたはエタノールなどの適切な溶剤中において、パール装置内で都合良く実施される。反応は周囲温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して単離できる。
代案としては、１−または２−相ナトリウム亜ジチオン酸塩還元を使用してステップ（２）を実施できる。反応は、パーク（Ｐａｒｋ），Ｋ．Ｋ．；オー（Ｏｈ），Ｃ．Ｈ．；およびジョン（Ｊｏｕｎｇ），Ｗ．Ｋ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３年、３４、７４４５〜７４４６頁で述べられる条件を使用して、炭酸カリウムおよびエチルビオロゲンジブロミドの存在下で、周囲温度において、ジクロロメタンおよび水の混合物中で、式ＶＩＩの化合物にナトリウム亜ジチオン酸塩を添加して都合良く実施される。生成物は従来の方法を使用して単離できる。
反応スキームＩａのステップ（３）では、式ＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンがカルボン酸同等物で処理され、式ＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られる。適切なカルボン酸同等物としては、式Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）3のオルトエステル、式Ｒ2Ｃ（Ｏ−アルキル）2（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル）の１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエート、および式Ｒ2Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物が挙げられる。カルボン酸同等物の選択は、Ｒ2における所望の置換基によって定まる。例えばオルトギ酸トリエチルはＲ2が水素である化合物を提供し、オルト吉草酸トリメチルは、Ｒ2がブチル基である化合物を提供する。反応は、トルエンまたはキシレンなどの適切な溶剤中で、カルボン酸同等物を式ＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンに添加して都合良く実施される。任意に、触媒のピリジン塩酸塩またはピリジウムｐ−トルエンスルホネートが添加できる。反応中に形成するアルコールまたは水を追い出すのに十分高い温度で反応を実施する。ディーンスタークトラップを使用して、都合良く揮発性物質を収集できる。
任意に、ステップ（２）に先だって、適切なアルコール保護基により、式ＶＩＩの化合物上のアルコール基を保護でき、この保護基はステップ（４）に先だって除去できる。適切な保護基としては、従来の方法を使用して導入および除去できるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
反応スキーム１ａのステップ（４）では、例えばスワン条件などの従来の方法を使用して、式ＩＸのアルコール−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが、式Ｘのアルデヒド−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに酸化される。スワン酸化は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中において、式ＩＸの化合物、続いてトリエチルアミンを塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドの混合物に添加して、都合良く実施される。反応は−７８℃などの周囲以下の温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して単離できる。
次に反応スキーム１ａのステップ（５）で、式Ｘのアルデヒド−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンがグリニヤール試薬で処理される。グリニヤール試薬は式Ｒ1-1Ｍｇのハロゲン化物であり、式ＸＩの化合物を形成する。これらの試薬のいくつかは市販され、その他は既知の合成方法を使用して調製できる。反応は、テトラヒドロフランなどの適切な溶剤中において、グリニヤール試薬の溶液を式Ｘの化合物の溶液に添加して都合良く実施される。反応は周囲温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して単離できる。
反応スキーム１ａのステップ（６）では、従来の方法を使用して、式ＸＩのアルコール−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが式ＸＩＩのケトンに酸化される。反応は上のステップ（４）で述べられるスワン条件下で都合良く実施される。
反応スキーム１ａのステップ（７）では、このような化合物を形成できる従来の酸化剤を使用して、式ＸＩＩのケトン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが酸化されて、式ＸＩＩＩのＮ−オキシドが得られる。例えば周囲温度において、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの溶剤中で、式ＸＩＩの化合物の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸を添加して、反応を都合良く実施できる。
反応スキーム１ａのステップ（８）では、式ＸＩＩＩのＮ−オキシドがアミノ化されて、式Ｉａのケトン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られる。ステップ（８）は、エステルへの転換による式ＸＩＩＩのＮ−オキシドの活性化、次にエステルとアミノ化剤とを反応させることを伴う。適切な活性化剤としては、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、または塩化ｐ−トルエンスルホニルなどの塩化アルキル−または塩化アリールスルホニルが挙げられる。適切なアミノ化剤としては、例えば水酸化アンモニウムの形態のアンモニア、および炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、およびリン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩が挙げられる。反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶剤中において、水酸化アンモニウムを式ＸＩＩＩのＮ−オキシドの溶液に添加して、次に塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加して都合良く実施される。反応は周囲温度で実施できる。得られる式Ｉａのケトン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまたはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して反応混合物から単離できる。
反応スキーム１ａ
Figure 0004891088
反応スキーム１ｂ
反応スキーム１ｂでは、反応は反応スキーム１ａのものと非常に類似しているが異なる順序である。反応スキーム１ｂのステップ（１）では、反応スキーム１ａのステップ（１）と同様に、式ＶＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンがアミノアルコールで処理される。ステップ（２）では、反応スキーム１ａのステップ（４）と同様に、得られる式ＶＩＩの化合物が従来の方法を使用して酸化され、式ＸＩＶのアルデヒドが形成される。ステップ（３）では、反応スキーム１ａのステップ（５）と同様に、得られる式ＸＩＶのアルデヒドがグリニヤール試薬で処理され式ＸＶの化合物が形成される。
ステップ（４）では、反応スキーム１ａのステップ（６）と同様に、式ＸＶの化合物が酸化されて式ＸＶＩの化合物が形成される。ステップ（５）では、反応スキーム１ａのステップ（２）と同様に、式ＸＶＩの化合物が還元されて、式ＸＶＩＩのケトン−置換されたキノリン−３，４−ジアミンが形成される。ステップ（６）では、反応スキーム１ａのステップ（３）と同様に、例えばオルトエステルを使用して式ＸＶＩＩのキノリン−３，４−ジアミンが環化され、式ＸＩＩのケトン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが形成される。ステップ（７）では、反応スキーム１ａのステップ（７）と同様に、式ＸＩＩの化合物がＮ−オキシドに酸化されて式ＸＩＩＩの化合物が形成される。ステップ（８）では、反応スキーム１ａのステップ（８）と同様に、式ＸＩＩＩのＮ−オキシドがアミノ化されて、式Ｉａのケトン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られる。
反応スキーム１ｂ
Figure 0004891088
反応スキーム２ａ
式Ｉａの本発明のケトン、および式ＸＸＩの本発明のケタールおよびアセタールは反応スキーム２ａに従って調製できる。反応スキーム２ａのステップ（１）では、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶剤中において、トリエチルアミンの存在下で、式ＶＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンが、アミノケタールなどの式Ｈ2Ｎ−Ｘ−Ｃ（Ｒ1-1）（Ｏ−Ｒ1-6）2（式中、Ｒ1-1はメチルであり、Ｒ1-6はエチレンである）の化合物と反応する。式Ｈ2Ｎ−Ｘ−Ｃ（Ｒ1-1）（Ｏ−Ｒ1-6）2の化合物は市販され、または従来の方法を使用して容易に合成できる。例えばＣ．Ｊ．スチュワート（Ｓｔｅｗａｒｔ）ら、Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．ｄｅｒ Ｃｈｅｍ．、１９７８年、５７〜６５頁およびＰＣＴ公報国際公開第０１／５１４８６号パンフレットを参照されたい。
式Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｃ（Ｏ−Ｒ1-6）2ＣＨ3のケタールは、ニトロメタンとメシチルオキシドとの反応、得られるケトンのケタールへの転換、およびニトロ基のアミンへの還元によって、参照した方法に従って調製できる。
得られる式ＸＶＩＩＩの化合物は、反応スキーム２ａのステップ（２）で多様な方法を使用して還元され、式ＩＩＩのケタール−またはアセタール−置換されたキノリン−３，４−ジアミンが形成できる。還元は反応スキーム１ａのステップ（２）で述べられるようにして実施できる。
反応スキーム２ａのステップ（３）では、式ＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンがカルボン酸同等物で処理され、式ＸＩＸのケタール−またはアセタール−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが形成される。反応は、反応スキーム１ａのステップ（３）で述べられるようにして実施できる。
反応スキーム２ａのステップ（４）では、反応スキーム１ａのステップ（７）で概要が述べられる方法を使用して、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが式ＸＸのＮ−オキシドに転換できる。ステップ（５）では、反応スキーム１ａのステップ（８）で述べられるようにして、式ＸＸのＮ−オキシドが式ＸＸＩの化合物（式Ｉｄの化合物のサブセット）（例えばケタール）にアミノ化できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
ステップ（６）では、酸触媒加水分解によって、式ＸＸＩの化合物が式Ｉａのケトンに転換できる。反応は塩酸などの強酸を式ＸＸＩのケタールに添加して、都合良く実施される。反応は水などの適切な溶剤中で、周囲温度で実施されてもよい。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
反応スキーム２ａ
Figure 0004891088
反応スキーム２ｂ
式Ｉａの化合物はまた、反応スキーム２ｂに従って調製できる。反応スキーム２ｂのステップ（１）では、Ｒ1-1が水素である式ＸＩＸのサブセットである式ＸＩＸ−ｂのアセタールが酸触媒加水分解を被って、式Ｘのアルデヒドが得られる。反応は、反応スキーム２ａのステップ（６）について述べられるようにして実施できる。
反応スキーム２ｂのステップ（２）では、式Ｘのアルデヒドが式Ｒ1-1Ｍｇハロゲン化物のグリニヤール試薬と反応する。反応は、反応スキーム１ａのステップ（５）で述べられるようにして実施され、式ＸＩのアルコールが得られる。
反応スキーム２ｂのステップ（３）〜（５）では、従来の方法を使用して、式ＸＩのアルコールが式ＸＩＩのケトン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに酸化され、それは式ＸＩＩＩのＮ−オキシドに転換される。次に式ＸＩＩＩの化合物はアミノ化されて、式Ｉａのケトン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られる。反応スキーム２ｂのステップ（３）、（４）、および（５）は、反応スキーム１ａのステップ（６）、（７）、および（８）について述べられるようにして実施できる。
反応スキーム２ｂ
Figure 0004891088
反応スキーム３
本発明のケタールおよびアセタールは、反応スキーム３に従って調製できる。反応スキーム３のステップ（１）は、式Ｈ−Ｑ−Ｒ1-3またはＨ−Ｑ−Ｒ1-3−Ｑ−Ｈの化合物との反応による、式ＸＩＩのケトンまたはアルデヒドから式ＸＩＸのケタールまたはアセタールへの転換を伴う。反応は、酸触媒の存在下で、式ＸＩＩのケトンまたはアルデヒドを式Ｈ−Ｑ−Ｒ1-3−Ｑ−Ｈの化合物または式Ｈ−Ｑ−Ｒ1-3の化合物の同等物２個で処理して実施できる。この反応の条件は、当業者によく知られている。例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ），Ｔ．Ｗ．、ワッツ（Ｗｕｔｓ），Ｐ．Ｇ．Ｍ．「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第二版、１９９１年、ｐ．１７８．を参照されたい。
反応スキーム３のステップ（２）では、式ＸＸＩＩの化合物が式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドに酸化され、次にそれは式Ｉｄの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンにアミノ化される。反応スキーム３のステップ（２）および（３）は、反応スキーム１ａのステップ（７）および（８）と同様にして実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
代案としては、式Ｉａのケトンは、反応スキーム３のステップ（１）で述べられる反応によって、式Ｉｄのケタールに転換できる。
反応スキーム３
Figure 0004891088
反応スキーム４
式Ｉａおよび式Ｉｅの化合物は、反応スキーム４に従って調製できる。反応スキーム４のステップ（１）では、式ＶＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンが式Ｈ2Ｎ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ1-1）−ＨＣｌの化合物と反応して、式ＸＸＩＶの化合物が形成される。この反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中においてトリエチルアミン存在下で都合良く実施される。式Ｈ2Ｎ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｒ1-1）−ＨＣｌの化合物は市販され、または従来の方法を使用して容易に合成できる。例えばＲ1-1がエチルでありＸがプロピレンまたはドデシレンであるアミノエステルは、Ｃ．テンプル（Ｔｅｍｐｌｅ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、３１、６９７〜７００頁の手順に従って合成できる。
反応スキーム４のステップ（２）および（３）では、式ＸＸＩＶの化合物が還元されて式ＩＶのキノリン−３，４−ジアミンが形成され、それをカルボン酸同等物によって環化して、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが形成できる。反応スキーム４のステップ（２）および（３）は、反応スキーム１ａのステップ（２）および（３）で述べられるようにして実施できる。
ステップ（４）では、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのエステル基がワインレブアミドに転換されて、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られる。形質転換は、カルボン酸が形成されるエステルの塩基促進性加水分解、従来の方法を使用した酸塩化物への転換によって実施され、最終的に酸塩化物をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、式ＸＸＶＩのワインレブアミドが形成できる。塩基促進性加水分解は、エタノールなどの適切な溶剤中で、水酸化ナトリウムを式ＸＸＶのエステル−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに添加して都合良く実施される。反応は周囲温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して単離できる。得られるカルボン酸の酸塩化物への転換は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、塩化オキサリルをカルボン酸溶液に緩慢に添加して都合良く実施される。反応は、０℃などの周囲以下の温度で実施できる。次に得られる酸塩化物をジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、続いてトリエチルアミンによって処理できる。反応は周囲温度で実施でき、式ＸＸＶＩの生成物は従来の方法を使用して単離できる。
代案としては、式ＸＸＶのエステル−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをトリメチルアルミニウムおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からできたアルミニウム試薬で処理して、ステップ（４）を一段階で実施できる。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＸＸＶのエステル−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの溶液を、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中のトリメチルアルミニウムおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の予備反応させた混合物に添加して、都合良く実施される。次に反応を例えば溶剤の還流温度などの高温に加熱できる。生成物は従来の方法を使用して単離できる。
反応スキーム４のステップ（５）および（６）では、式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが式ＸＸＶＩＩのＮ−オキシドに転換され、それはアミノ化されて式Ｉｅの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られる。反応スキーム４のステップ（５）および（６）は、反応スキーム１ａのステップ（７）および（８）で述べられるようにして実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は従来の方法を使用して単離できる。
式Ｉａの化合物は、反応スキーム４のステップ（７）、（８）、および（９）で示される代案の経路を使用して入手できる。式ＸＸＶＩのワインレブアミドは、ステップ（７）において式Ｒ1-1Ｍｇハロゲン化物のグリニヤール試薬で処理されて式ＸＩＩのケトンが形成される。グリニヤール反応は、反応スキーム１ａのステップ（５）で述べられるようにして実施できる。ステップ（８）では、反応スキーム１ａのステップ（７）で述べられるようにして、式ＸＩＩのケトン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが式ＸＩＩＩのＮ−オキシドに酸化される。ステップ（９）では、反応スキーム１ａのステップ（８）で述べられるようにして式ＸＩＩＩのＮ−オキシドがアミノ化され、式Ｉａのケトン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られる。
反応スキーム４
Figure 0004891088
反応スキーム５
反応スキーム５では、反応スキーム５のステップ（１）〜（３）で述べられるようにして調製された式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンが、式Ｉｂの化合物に転換される。ステップ（１）では、反応スキーム１ａのステップ（７）と同様に、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンがＮ−オキシドに酸化されて式ＸＸＶＩＩＩの化合物が形成される。ステップ（２）では、反応スキーム１ａのステップ（８）と同様に、式ＸＸＶＩＩＩのＮ−オキシドがアミノ化されて、式Ｉｂのエステル−置換された１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
反応スキーム５
Figure 0004891088
反応スキーム６
式Ｉ−３ｂのケトンは、Ｒ1-1、Ｒ2、ＲA’、ＲB’、およびＸが上で定義されるとおりであり、Ｐｈがフェニルである反応スキーム６に従って調製できる。反応スキーム６のステップ（１）では、式ＸＸＸの２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンが式Ｈ2Ｎ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルのアミノエステルまたはその塩酸塩と反応して、式ＸＸＸＩの２−クロロ−３−ニトロピリジンが形成される。反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活性溶剤中においてトリエチルアミンなどの塩基存在下で、式Ｈ2Ｎ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−ＨＣｌのアミノエステルと、式ＸＸＸの２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンとを合わせて都合良く実施される。反応は周囲温度実施でき、生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から単離できる。式ＸＸＸの多くの２,４−ジクロロ−３−ニトロピリジンが知られており、既知の合成方法を使用して容易に調製できる（例えばデラリア（Ｄｅｌｌａｒｉａ）ら、米国特許第６,５２５,０６４号明細書およびそこで参照される文献を参照されたい）。
反応スキーム６のステップ（２）では、式ＸＸＸＩの２−クロロ−３−ニトロピリジンがアルカリ金属アジ化物と反応して、式ＸＸＸＩＩの８−ニトロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−アミンが得られる。反応は、塩化セリウムＩＩＩ、好ましくは塩化セリウムＩＩＩ七水和物の存在下で、アセトニトリル／水、好ましくは９０／１０のアセトニトリル／水などの適切な溶剤中で、式ＸＸＸＩの化合物を例えばアジ化ナトリウムなどのアルカリ金属アジ化物と合わせて実施できる。任意に反応は、例えば還流温度に加熱して実施できる。代案としては、反応は、ＤＭＦなどの適切な溶剤中で例えば約５０〜６０℃に加熱して、任意に塩化アンモニウム存在下で、式ＸＸＸＩの化合物を例えばナトリウムアジ化物などのアルカリ金属アジ化物と合わせて実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から単離できる。
反応スキーム６のステップ（３）では、式ＸＸＸＶＩの８−ニトロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−アミンが還元されて式ＸＸＸＩＩＩのテトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７,８−ジアミンが得られる。還元は、例えば炭素上の白金または炭素上のパラジウムなどの従来の不均一水素付加触媒を使用して、水素付加によって実施できる。反応はアセトニトリルまたは酢酸エチルなどの適切な溶剤中において、パール装置上で都合良く実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から単離できる。代案としては、還元は、反応スキーム１ａのステップ（２）で述べられる１から２相の亜ジチオン酸ナトリウム還元を使用して実施できる。
反応スキーム６のステップ（４）では、式ＸＸＸＩＩＩのテトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７,８−ジアミンが、カルボン酸同等物と反応して、式ＸＸＸＩＶの７Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジンが得られる。反応は、反応スキーム１ａのステップ（３）で述べられるようにして実施でき、生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から単離できる。
反応スキーム６のステップ（５）では、式ＸＸＸＩＶの７Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジンのエステル基がワインレブアミドに転換され、式ＸＸＸＶの７Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジンが得られる。転換は、反応スキーム４のステップ（４）で述べられるようにして実施でき、生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から単離できる。
反応スキーム６のステップ（６）では、式ＸＸＸＶのワインレブアミドが式Ｒ1-1Ｍｇハロゲン化物のグリニヤール試薬で処理され、式ＸＸＸＶＩのケトンが形成される。グリニヤール反応は、反応スキーム１ａのステップ（５）で述べられるようにして実施でき、生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から単離できる。
反応スキーム６のステップ（７）では、式ＸＸＸＶＩの７Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジンがトリフェニルホスフィンと反応して、式ＸＸＸＶＩＩのＮ−トリフェニルホスフィニル中間体が形成される。トリフェニルホスフィンとの反応は、窒素雰囲気下で例えば還流温度に加熱して、トルエンまたは１,２−ジクロロベンゼンなどの適切な溶剤中で実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から単離できる。
反応スキーム６のステップ（８）では、式ＸＸＸＶＩＩのＮ−トリフェニルホスフィニル中間体が加水分解されて、式Ｉ−３ｂのケトン置換された１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−４−アミンが得られる。加水分解は、例えば酸の存在下で低級アルカノール中で加熱して、当業者によく知られている一般方法によって実施できる。生成物は、式Ｉ−３ｂの化合物またはその薬学上許容可能な塩として、従来の方法を使用して反応混合物から単離できる。
（Ｚが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）である式Ｉ−３のエステルは、ステップ（５）および（６）を割愛して調製できる。
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ1-1が−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）である式Ｉ−３のワインレブアミドは、ステップ（５）の方法を使用して式Ｉ−３のエステルから調製できる。
反応スキーム６
Figure 0004891088
反応スキーム７
式Ｉ−４ｂのケトンは反応スキーム７に従って調製でき、そこではＲbはアルキル、アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ9）2であり、Ｒ2b、Ｒ1-1b、およびＸbはＲ2、Ｒ1-1のサブセットであり、Ｘは上で定義されるとおりで、当業者が反応の酸性水素付加条件下で還元を被りやすいと認識する置換基を含まない。これらの還元を被りやすい基としては、例えばアルケニル、アルキニル、およびアリール基、およびニトロ置換基を有する基が挙げられる。
反応スキーム７のステップ（１）では、式ＸＩｂの１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンが式ＸＸＸＶＩＩＩｂの１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンに転換される。転換は、反応スキーム１ａのステップ（７）および（８）で述べられるようにして実施でき、生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から単離できる。
反応スキーム７のステップ（２）では、式ＸＸＸＶＩＩＩｂの１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンが式ＸＸＸＩＸｂの６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンに還元される。反応は不均一水素付加条件下で、白金（ＩＶ）オキシドをトリフルオロ酢酸中の式ＸＸＸＶＩＩＩｂの化合物の溶液に添加して、反応を水素圧力下に置いて都合良く実施される。反応は、周囲温度でパール装置上で実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から単離できる。
反応スキーム７のステップ（３）では、式ＸＸＸＩＸｂのアルコール−置換された６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンが、式Ｉ−４ｂのケトン−置換された６,７,８,９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンに酸化される。酸化は、反応スキーム１ａのステップ（４）で述べられるようにして実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
反応スキーム７
Figure 0004891088
本発明の化合物はまた、反応スキーム１〜７で示される合成経路のバリエーションを使用して調製でき、それは当業者には明らかである。例えば式Ｉａ、Ｉ−３ｂ、およびＩ−４ｂのケトンは、反応スキーム（３）のステップ（１）で述べられる方法を使用して、ケタールに転換できる。本発明の化合物はまた、下の実施例で述べられる合成経路を使用して調製できる。
医薬組成物および生物学的活性
本発明の医薬組成物は、上述のように薬学上許容可能なキャリアとの組み合わせで、治療的に有効量の本発明の化合物または塩を含有する。
「治療的な有効量」および「有効量」と言う用語は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウィルス活性などの治療的または予防的な効果を誘導するのに十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬組成物で使用される活性化合物または塩の正確な量は、化合物または塩の物理的および化学的性質、キャリアの性質、および意図される投与計画などの当業者に既知の要素次第で変化するが、本発明の組成物は、対象にキロ当たり約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）〜キロ当たり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくはキロ当たり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物または塩の用量を提供するのに十分な活性成分を含有することが予期される。錠剤、トローチ剤、カプセル、非経口調合物、シロップ、クリーム、軟膏、煙霧剤調合物、経皮パッチ、経粘膜パッチなどの多様な剤形を使用してもよい。
本発明の化合物または塩は、処置計画において単一治療的薬として投与でき、または本発明の化合物または塩は、互いに組み合わせて、または追加的免疫応答調節物質、抗ウィルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどをはじめとするその他の活性薬剤との組み合わせで投与されてもよい。
本発明の化合物または塩は、下に記載する試験に従って実施された実験において、特定のサイトカインの生成を誘導することが示されている。これらの結果は、化合物または塩が、いくつかの異なるやり方で免疫応答を調節できる免疫応答調節物質として有用であることを示唆し、それらを多様な疾患の処置において有用なものにする。
本発明の化合物または塩の投与によって生成が誘導される場合があるサイトカインとしては、概してインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）が挙げられる。本発明の化合物または塩によって生合成が誘導される場合があるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが挙げられる。いくつかある効果の中でも特に、これらおよびその他のサイトカインはウィルス生成および腫瘍細胞生育を阻害でき、化合物または塩をウィルス性疾患および新生物疾患の処置において有用なものにする。したがって本発明は、有効量の本発明の化合物または塩または組成物を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン生合成誘導のために化合物または塩または組成物が投与される動物は、下で述べられるように、例えばウィルス性疾患または新生物疾患などの疾患を有しても良く、化合物または塩の投与が治療的な処置を提供しても良い。代案としては化合物または塩の投与が予防的な処置を提供するように、動物が疾患にかかる前に、化合物または塩が動物に投与されてもよい。
サイトカインの生成を誘導する能力に加えて、本発明の化合物または塩は、生得免疫応答のその他の側面に影響できる。例えばサイトカイン誘導による場合がある効果として、ナチュラルキラー細胞活性が刺激されてもよい。化合物または塩はまた、マクロファージを活性化してもよく、それは次に酸化窒素の分泌および追加的サイトカインの生成を刺激する。さらに化合物または塩は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引き起こしても良い。
本発明の化合物または塩はまた、獲得免疫応答に対効果を有することができる。例えば化合物または塩の投与に際して、Ｔヘルパータイプ１（ＴH１）サイトカインＩＦＮ−γの生成が直接誘導されてもよく、Ｔヘルパータイプ２（ＴH２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の生成が阻害されてもよい。
疾患の予防または治療的処置のためか、生得または獲得免疫をもたらすためかに関わらず、化合物または塩または組成物は、単独でまたは例えばワクチンアジュバントにおける場合のように、１つ以上の活性構成要素との組み合わせで投与されてもよい。その他の構成要素と共に投与される場合、化合物または塩およびその他の構成要素または構成要素は、別々に投与されても、溶液中などで一緒にしかし独立して投与されても、または例えばコロイド懸濁液中などで（ａ）共有結合的に結合する、または（ｂ）非共有結合的に結合するなどして一緒に互いに結合して投与されてもよい。
ここで同定された化合物または塩が処置として使用されてもよい病状としては、以下が挙げられるが、これに限定されるものではない。
（ａ）例えばアデノウィルス、ヘルペスウィルス（例えばＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウィルス（例えば痘瘡またはワクシニア、または伝染性軟属腫などのオルトポックスウィルス）、ピコルナウィルス（例えばライノウィルスまたはエンテロウィルス）、オルソミクソウイルス（例えばインフルエンザウィルス）、パラミクソウイルス（例えばパラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウィルス、はしかウィルス、および呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ））、コロナウィルス（例えばＳＡＲＳ）、パポバウィルス（例えば生殖器疣、尋常性肬贅、または足底疣贅を引き起こすものなどの乳頭腫ウィルス）、ヘパドナウィルス（例えば肝炎Ｂウィルス）、フラビウイルス（例えば肝炎Ｃウィルスまたはデングウィルス）、またはレトロウィルス（例えばＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染に起因する疾患などのウィルス性疾患、
（ｂ）例えばエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、またはボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）属の細菌による感染に起因する疾患などの細菌性疾患、
（ｃ）クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするが、これに限定されるものではない真菌性疾患、またはマラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染をはじめとするが、これに限定されるものではない寄生虫疾患などのその他の感染疾患、
（ｄ）上皮内新生物形成と、子宮頚部異形成と、光線性角化症と、基底細胞癌と、扁平細胞癌と、腎細胞癌と、カポジ肉腫と、メラノーマと、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚のＴ−細胞リンパ腫、Ｂ−細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病をはじめとするがこれに限定されるものではない白血病と、その他の癌などの新生物疾患、
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群などのＴH２−媒介アトピー性疾患、
（ｆ）全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの特定の自己免疫疾患、および
（ｇ）例えばケロイド形成およびその他のタイプの瘢痕（例えば慢性創傷をはじめとする創傷治癒の増強）の阻害などの創傷修復に関する疾患。
さらに本発明の化合物または塩は、例えばＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、肝炎Ａ、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウィルス、ロタウイルス、乳頭腫ウィルス、黄熱病、およびアルツハイマー疾患に関連して、例えば生ウィルス性、細菌性、または寄生虫性免疫原と、不活性化ウィルス性、腫瘍由来、原生動物性、生物体由来、真菌性、または細菌性免疫原、類毒素、毒素と、自己−抗原と、多糖類と、タンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドと、細胞ワクチンと、ＤＮＡワクチンと、自家性ワクチンと、リコンビナントタンパク質などに対する体液性および／または細胞媒介免疫応答のいずれかを生じさせるあらゆる物質との組み合わせで使用するためのワクチンアジュバントとして有用な場合がある。
本発明の化合物または塩は、免疫機能が損なわれている個体において特に役立つ場合がある。例えば化合物または塩は、例えば移植患者、癌患者、およびＨＩＶ患者において、細胞媒介免疫の抑制後に生じる日和見感染および腫瘍を処置するために使用されてもよい。
したがって例えば動物に対して治療的に有効量の本発明の化合物または塩を投与することで、それを必要とする（疾患がある）動物において、ウィルス性疾患または新生物疾患などの上記の１つ以上の疾患または数タイプの疾患を処置しても良い。
サイトカイン生合成を誘導するのに効果的な化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞などの１つ以上の細胞タイプに、例えばこのようなサイトカインの背景レベルに比べて増大された（誘導された）ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインの量を生成させるのに十分な量である。正確な量は技術分野で既知の要素次第で変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが期待される。本発明はまた、動物に有効量の本発明の化合物または塩または組成物を投与するステップを含んでなる、動物においてウィルス性感染を処置する方法、および動物において新生物疾患を処置する方法も提供する。ウィルス性感染を処置または阻害するのに効果的な量は、未処置の対照動物と比較して、ウィルス性病変、ウィルス負荷、ウィルス生成速度、および死亡率などの１つ以上のウィルス性感染発現の低下を引き起こす量である。このような処置に効果的である正確な量は、技術分野で既知の要素次第で変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが期待される。新生物病状を処置するのに効果的な化合物または塩の量は、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣数の低下を引き起こす量である。この場合も正確な量は、技術分野で既知の要素次第で変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが期待される。
以下の実施例によって本発明の目的および利点をさらに例証するが、これらの実施例で述べる特定の物質およびその量、ならびにその他の条件および詳細は、本発明を不当に制限するものではない。
実施例１
４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オン
Figure 0004891088
 ステップ１：
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（１００．０ｇ、４７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２．８ｇ、７１９ｍｍｏｌ）の撹拌される混合物に、４−アミノ−１−ブタノール（４２．７ｇ、４７９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加完了後、反応混合物に水（５００ｍＬ）を添加して生成物を沈殿させた。より多くの水（２Ｌ）を添加して混合物を一晩撹拌し、次に濾過した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮し、濾過によって単離された生成物と組み合わせて、４−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール（１１３ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
ステップ２：
クロロホルム（９００ｍＬ）中の４−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール（７０．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４．２ｇ、５３６ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化（ＴＢＤＭＳＣｌ、６０．６ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、追加的なトリエチルアミン（１９．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２０．２ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩撹拌した。追加的なＴＢＤＭＳＣｌ（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の添加後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって判定されて反応が完了した。クロロホルム（９００ｍＬ）を添加し、混合物を各３６０ｍＬの０．１０Ｎ塩酸溶液、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、および鹹水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して溶剤を蒸発させると［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］（３−ニトロ−キノリン−４−イル）アミンおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノール（総量１１７ｇ、約６５：３５ｍｏｌ：ｍｏｌ）の混合物が残り、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：
先のステップからの［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］（３−ニトロ−キノリン−４−イル）アミンおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノール（１１０ｇ）の混合物をトルエン（８８０ｍＬ）に溶解し、炭素上の５％白金触媒（３．０ｇ）と共にパール水素付加容器内に入れた。容器を５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）水素に加圧して、パール装置上で１．５時間振盪し、時折追加的な水素を添加して圧力を５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）に維持した。３時間後、ＣＥＬＩＴＥ濾材を通して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮してＮ4−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］キノリン−３,４−ジアミンを暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ４：
トルエン（２００ｍＬ）中のＮ4−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］キノリン−３,４−ジアミン（６２．９ｇ、１８２ｍｍｏｌ）およびオルト吉草酸トリメチル（４５．２ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して２時間還流させ、次に減圧下で濃縮し、２−ブチル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンを油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ５：
先のステップからの２−ブチル−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンおよびテトラブチルアンモニウムフッ化物（１４２ｍＬのテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４００ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌して、次に減圧下で濃縮して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールでの溶出）後に、４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（２０．０ｇ）を淡褐色固形物として得た。
ステップ６：
ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、７．８８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴内で冷却し、撹拌した。塩化オキサリル（９．４０ｇ、７４ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（３２０ｍＬ）中の４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（２０．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。５分後トリエチルアミン（２０．４２ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物が室温に暖まるまで放置した。クロロホルム（５００ｍＬ）の添加後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して暗色固形物に濃縮した。この固形物を微細な固形物が得られるまでジエチルエーテル中でスラリーにした。生成物を濾過して乾燥させ、４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアルデヒド（１７．９ｇ）を淡褐色固形物として得た。
ステップ７：
無水ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアルデヒド（８．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、フェニル臭化マグネシウム溶液（２７．０８ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下して添加した。３０分後、溶液を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。有機溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して淡いオレンジ色の油に濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノールによる溶出）から、４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オール（４．３ｇ）を淡いオレンジのガム様固形物として得た。
ステップ８：
ジクロロメタン（２２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．３５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス／アセトン浴内で冷却し、撹拌した。塩化オキサリル（１．６１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（５５ｍＬ）中の４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オール（４．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。５分後トリエチルアミン（３．４９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物が室温に暖まるまで放置した。クロロホルム（３００ｍＬ）の添加後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オン（４．１５ｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ９：
クロロホルム（５６ｍＬ）中の４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オン（４．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、およそ７７％純度、２．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を数分間かけて小分けして添加した。１時間後、ＴＬＣによる判定で反応が完了していなかったので、ｍ−ＣＰＢＡ（１．０ｇ）の追加的装填を添加した。３０分間撹拌した後、混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して４−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オンを暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ１０：
先のステップからのジクロロメタン（４９ｍＬ）中の４−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オンおよび水酸化アンモニウム（１６ｍＬ）の激しく撹拌される混合物に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．３４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を小分けして数分間かけて添加した。１５分後、反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層が分離し、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で再度洗浄した。次に水性部分をクロロホルム（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して暗色黄色固形物に濃縮した。暗色黄色固形物をジエチルエーテル中でスラリーにし、濾過したところ微細な灰白色の固形物が形成した。この固形物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および水から再結晶化して、４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オンを融点１７８〜１８０℃の灰白色の飛散性固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，７４．５８；Ｈ，６．７８；Ｎ，１４．５０。実測値：Ｃ，７４．４５；Ｈ，６．７７；Ｎ，１４．４７。
実施例２
５−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オン
Figure 0004891088
 ステップ１〜６は実施例１の調製について上述したようにして実施した。
ステップ７：
実施例１のステップ７で述べられる一般方法を使用して、４−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアルデヒド（８．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）と臭化メチルマグネシウム（２０．６ｍＬのトルエン／ＴＨＦ中の１．４Ｍ溶液、２８．８ｍｍｏｌ）とを反応させて、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノールでの溶出）後に、５−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オール（３．５４ｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ８：
実施例１のステップ８で述べられる一般方法を使用して、５−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オール（３．５４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．３３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．５９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．４５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）で酸化して、５−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オン（２．１５ｇ）を暗色固形物として得た。
ステップ９および１０：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（１．７１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）との反応によって５−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オン（２．１５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をアミノ化して５−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．４６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）との反応によって５−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オンを融点１７３〜１７６℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，７．４６；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，７．３７；Ｎ，１７．２５。
実施例３
４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オン
Figure 0004891088
 ステップ１〜３は実施例１の調製について上述したようにして実施した。
ステップ４：
トルエン（２００ｍＬ）中のＮ4−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］キノリン−３,４−ジアミン（１０１ｇ、２９３ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（４３．４ｇ、２９３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して２時間還流し、次に減圧下で濃縮して１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンを油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ５：
先のステップからの１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（４６．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１４２ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ溶液）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解して、１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮してシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノールでの溶出）後に、４−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（２０．０ｇ）を淡褐色固形物として得た。
ステップ６：
実施例１のステップ６で述べられる一般方法を使用して、４−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−オール（２０．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４８．６ｇ、６２０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（５８．０ｇ、４５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２６ｇ、１．２５ｍｏｌ）で酸化して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノールでの溶出）と、それに続くＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中のトリフルオロ酢酸（０．１０ｇ、１ｍｍｏｌ）での短時間の処置後に、４−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアルデヒド（１０．０ｇ）を明るいオレンジ色の油として得た。
ステップ７：
実施例１のステップ７で述べられる一般方法を使用して、４−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアルデヒド（７．９４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）とフェニル臭化マグネシウム（３３．２ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３３．２ｍｍｏｌ）とを反応させて、４−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オール（７．２ｇ）を灰白色の固形物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ８：
実施例１のステップ６で述べられる一般方法によって、４−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−ｏｌ）（７．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．７０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（３．２０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．９０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）で酸化し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノールでの溶出）後に、４−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オン（４．０８ｇ）を淡黄色固形物として得た。
ステップ９：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（３．２０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）との反応によって４−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オン（４．０８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をアミノ化し、４−（５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．７１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（２２ｍＬ）との反応によって、４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルブタン−１−オン）を融点２０９〜２１１℃の白色針状晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ20Ｈ18Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，７２．７１；Ｈ，５．４９；Ｎ，１６．９６。実測値：Ｃ，７２．６０；Ｈ，５．３９；Ｎ，１６．９８。
実施例４
６−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オン
Figure 0004891088
 ステップ１：
ジクロロメタン（３７０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（５０．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の撹拌される混合物に、６−アミノ−１−ヘキサノール（２８．１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を小分けして１０分間かけて添加した。混合物を加熱して３５分間還流し、冷却してクロロホルム（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、および鹹水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して淡黄色固形物の６−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ヘキサン−１−オール（６８．３ｇ）に濃縮し、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：
実施例１のステップ６で述べられる一般方法によって、ステップ１からのアルコールである６−（３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ）ヘキサン−１−オール（１０．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（４．８３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）で酸化して、６−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ヘキサン（９．９ｇ）を淡黄色固形物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：
実施例１のステップ７で述べられる一般方法によって、６−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ヘキサナール（９．９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をフェニル臭化マグネシウム（３６．２ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３６．２ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１：１の容積：容積比の酢酸エチルおよびヘキサンでの溶出）後に、６−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１−フェニルヘキサン−１−オール（４．４ｇ）を淡黄色固形物として得た。
ステップ４：
実施例１のステップ６で述べられる一般方法によって、６−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１−フェニルヘキサン−１−オール（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．２８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．５３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．３２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）で酸化し、酸エチルからの再結晶化後に６−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１−フェニルヘキサン−１−オン（２．２７ｇ）を淡いオレンジ結晶として得た。
ステップ５：
トルエン（６０ｍＬ）中の６−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１−フェニルヘキサン−１−オン（２．２７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および炭素上の５％白金触媒（０．５０ｇ）の混合物を５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）のパール振盪機上で３時間水素付加した。ＣＥＬＩＴＥ濾材を通して濾過し、減圧下で濃縮した後、６−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）−１−フェニルヘキサン−１−オン（２．０９ｇ）を暗色黄色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ６：
トルエン（５０ｍＬ）中の６−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）−１−フェニルヘキサン−１−オン（２．０９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびオルト吉草酸トリメチル（１．５２ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱してディーンスタークトラップ下で２時間還流し、次に減圧下で濃縮して、６−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オン（２．１９ｇ）を暗赤色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ７および８：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（１．３５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）との反応によって６−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オン（２．１９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をアミノ化し、６−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（９ｍＬ）との反応によって、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノールでの溶出）およびエタノールからの再結晶化後に、６−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オン（０．５０ｇ）を融点１４９〜１５１℃の白色固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，７５．３３；Ｈ，７．２９；Ｎ，１３．５２。実測値：Ｃ，７５．１４；Ｈ，７．１３；Ｎ，１３．４８。
実施例５
６−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オン
Figure 0004891088
 ステップ１：
実施例４のステップ６で述べられる一般方法によって、トルエン（２６ｍＬ）中の６−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）−１−フェニルヘキサン−１−オン（２．７６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトギ酸（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、およびピリジン塩酸塩（９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液をディーンスタークトラップ下で加熱して２時間還流し、次に減圧下で濃縮して、６−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オンを暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（１．４４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）との反応によって６−（１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オン（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をアミノ化して、６−（５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）との反応によって、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノールでの溶出）およびジクロロエタンからの再結晶化後に、６−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルヘキサン−１−オン（０．２９ｇ）を融点１６３〜１６５℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，７３．７２；Ｈ，６．１９；Ｎ，１５．６３。実測値：Ｃ，７３．６６；Ｈ，５．８８；Ｎ，１５．５５。
実施例６
２−メチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 ステップ１：
実施例１のステップ１で述べられる一般方法を使用して、ジクロロメタン中で、４−クロロ−３−ニトロキノリン（４５．０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピルアミン（３７．０ｇ、２５５ｍｍｏｌ、ＰＣＴ公報国際公開第０１／５１４８６号パンフレットで述べられるようにして調製される）およびトリエチルアミン（３７．０ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を１５時間反応させて、トルエン／ヘキサン混合物からの再結晶化後に、３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−（３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（４４．１ｇ）を黄色固形物として得た。
ステップ２：
先のステップからの生成物である［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］（３−ニトロ−キノリン−４−イル）アミン（２９．５ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよび水（各３７５ｍＬ）の混合物中のナトリウム亜ジチオン酸塩（６７．０ｇ、およそ８５％純度）、炭酸カリウム（５１．４ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、およびエチルビオロゲン二臭化物（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）と共に１５時間撹拌した。次に層が分離して、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および水（各２５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、Ｎ4−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）−プロピル］キノリン−３,４−ジアミン（２６．０ｇ）を暗色固形物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：
トルエン（２５０ｍＬ）中のＮ4−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］キノリン−３,４−ジアミン（６．２０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルオルト酢酸（３．１０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．１８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液をディーンスタークトラップ下で加熱して２時間還流し、周期的に留出物を排出し、反応混合物に新鮮なトルエンを添加した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に取り込んで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、２−メチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（６．７０ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ４：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（９．４ｇ）との反応によって２−メチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（６．７０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をアミノ化して、２−メチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）−プロピル］−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．２０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）との反応によって、トルエンからの再結晶化後に２−メチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．９ｇ）を融点１９３〜１９５℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１７．１７。実測値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，６．５８；Ｎ，１６．９１。
実施例７、８、９、および１０は実施例６について上述された一般方法によって調製され、下で述べられるオルトエステルまたは酸塩化物が、合成のステップ３のトリエチルオルト酢酸に置き換えられた。
実施例７
２−エチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 実施例６のステップ３のトリエチルオルトプロピオネートを使用して、融点１９５〜１９６．５℃の２−エチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，７．１１；Ｎ，１６．４６。実測値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，７．２０；Ｎ，１６．４１。
実施例８
１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 実施例６のステップ３のオルト酪酸トリメチルを使用して、融点１８４〜１８６℃の１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，７．３９；Ｎ，１５．８１。実測値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，７．４５；Ｎ，１５．７４。
実施例９
２−ブチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 実施例６のステップ３のオルト吉草酸トリメチルを使用して、融点１６９〜１７１．５℃の２−ブチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ2・０．９Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，７．６７；Ｎ，１５．１４。実測値：Ｃ，６７．８４；Ｈ，７．６９；Ｎ，１４．９９。
実施例１０
２−エトキシメチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 実施例６のステップ３のトリエチルオルト酢酸およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの代わりに、塩化エトキシアセチル（１．１当量）およびトリエチルアミン（１．１当量）を使用して、融点１５０〜１５２℃の２−エトキシメチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを調製した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3の分析計算値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，７．０７；Ｎ，１５．１２。実測値：Ｃ，６４．６５；Ｈ，７．１３；Ｎ，１５．０１。
実施例１１
５−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オン
Figure 0004891088
 ２−メチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に濃塩酸（３ｍＬ）を添加し、全てが溶液になるまで混合物を数分間撹拌した。次に水（５ｍＬ）を添加して、溶液を１時間室温で撹拌した。ジクロロメタン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の添加後、炭酸カリウム（１０．０ｇ）の緩慢な添加によって溶液を塩基性にした。層が分離し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、融点１９４〜１９６℃の５−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オンを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ・０．４４Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６６．２０；Ｈ，６．５６；Ｎ，１９．３０。実測値：Ｃ，６６．２３；Ｈ，６．５２；Ｎ，１９．３５。
実施例１２、１３、１４は、実施例１１について上述した一般方法によって、適切なケタールの酸触媒加水分解によって調製した。
実施例１２
５−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オン
Figure 0004891088
 ２−エチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２０６〜２０８℃の５−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オンに加水分解した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，６８．９０；Ｈ，６．８０；Ｎ，１８．９。実測値：Ｃ，６８．６６；Ｈ，６．８４；Ｎ，１８．６２。
実施例１３
５−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オン
Figure 0004891088
 １−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７６〜１７７℃の５−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オンに加水分解した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ・０．０１２５ＣＨ2Ｃｌ2の分析計算値：Ｃ，６９．４６；Ｈ，７．１３；Ｎ，１７．９９。実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，７．１５；Ｎ，１７．７１。
実施例１４
５−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オン
Figure 0004891088
 ２−エトキシメチル−１−［３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７３〜１７５℃の５−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−２−オンに加水分解した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１７．１７。実測値：Ｃ，６６．０５；Ｈ，６．９４；Ｎ，１６．８９。
実施例１５
７−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘプタン−２−オン
Figure 0004891088
 ステップ１：
Ｃ．テンプル（Ｔｅｍｐｌｅ），Ｊｒ．、Ｒ．Ｄ．エリオット（Ｅｌｌｉｏｔｔ）、およびＪ．Ａ．モンゴメリー（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、３１、６９７〜７００頁の一般方法によって、６−アミノカプロン酸、塩化チオニル、およびエタノールからエチル６−アミノカプロン酸塩酸塩を調製した。実施例１のステップ１で述べられる一般方法を使用して、ジクロロメタン中で４−クロロ−３−ニトロキノリン（４１．７ｇ、２００ｍｍｏｌ）、エチル６−アミノカプロン酸塩酸塩（４６．９ｇ、２４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０．６ｇ、５００ｍｍｏｌ）を１５時間反応させて、エチル６−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ヘキサノエート（６０．６ｇ）を黄色固形物として得た。
ステップ２：
パール水素付加容器にエチル６−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ヘキサノエート（１４．４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、炭素上の１０％パラジウム触媒（１．０ｇ）、およびエタノール（２５０ｍＬ）を装填し、パール振盪機に載せてシステムを４０ｐｓｉ（２．７×１０5Ｐａ）水素に加圧した。１５時間の振盪後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ濾材を通して濾過し、減圧下で濃縮してエチル６−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）ヘキサノエートを暗色油（９．８ｇ）として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。このステップを数回反復して、引き続くステップのための物質を得た。
ステップ３：
トルエン（２５０ｍＬ）中のエチル６−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）ヘキサノエート（３４．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、オルト酪酸トリメチル（１９．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液をディーンスタークトラップ下で加熱して５時間還流し、周期的に留出物を排出して反応混合物に新鮮なトルエンを添加した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に取り込んで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、エチル６−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサノエート（３６．０ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ４：
エタノール（１００ｍＬ）中のエチル６−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサノエート（３９．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５．７３ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）に取り込んで、溶液をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次に約ｐＨ６に酸性化した。水性混合物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出し、次に有機画分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、６−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサン酸（３１．０ｇ）を固形物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ５：
氷浴内のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の６−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサン酸（３１．０ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（２１．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を滴下して３０分間かけて添加した。次に反応混合物を室温で１時間撹拌して、次に減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を残留物に添加し、続いてトリエチルアミン（３８．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および鹹水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサンアミド（２８．０ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ６：
氷浴内のクロロホルム（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサンアミド（２２．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（４０ｍＬのジエチルエーテル中の３Ｍ溶液、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。１時間後、臭化メチルマグネシウム（４０ｍＬのジエチルエーテル中の３Ｍ溶液、１２０ｍｍｏｌ）のさらに別の装填を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次に塩酸の１０％溶液（約１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に取り込んで、溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および鹹水（各１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させて濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン中の３％メタノールでの溶出）、７−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘプタン−２−オン（１２．６ｇ）を油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ７：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（８．０ｇ）との反応によって、７−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘプタン−２−オン（５．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をアミノ化し、７−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘプタン−２−オンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（４．４２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）との反応によって、アセトニトリル、酢酸エチル、およびヘキサン混合物からの再結晶化後に、７−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘプタン−２−オン）を融点１６１〜１６３℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，７０．９８；Ｈ，７．７４；Ｎ，１６．５５。実測値：Ｃ，７０．６２；Ｈ，７．９１；Ｎ，１６．３７。
実施例１６
１２−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルドデカン−１−オン塩酸塩
Figure 0004891088
 ステップ１：
Ｃ．テンプル（Ｔｅｍｐｌｅ），Ｊｒ．、Ｒ．Ｄ．エリオット（Ｅｌｌｉｏｔｔ）、およびＪ．Ａ．モンゴメリー（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、３１、６９７〜７００頁の一般方法によって、１２−アミノドデカン酸、塩化チオニル、およびエタノールからエチル１２−アミノドデカノエート塩酸塩を調製した。実施例１５のステップ１で述べられる一般方法を使用して、ジクロロメタン中で４−クロロ−３−ニトロキノリン（１５．５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）、エチル１２−アミノドデカノエート塩酸塩（２５．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）とを１５時間反応させて、エチル１２−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ドデカノエート（３０．０ｇ）を黄色固形物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：
実施例１５のステップ２で述べられる一般方法を使用して、エチル１２−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ドデカノエート（３０．０ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を還元して、エチル１２−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）ドデカノエート（３０．４ｇ）を固形物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：
実施例１５のステップ３で述べられる一般方法を使用して、オルト酪酸トリメチル（１３．４ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）との反応によって、エチル１２−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）ドデカノエート（３０．４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を環化して、エチル１２−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ドデカノエート（３２．１ｇ）を固形物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ４および５：
実施例１５のステップ４で述べられる一般方法を使用して、１２−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ドデカン酸（３３．６ｇ）を得て、実施例１５のステップ５で述べられる一般方法によって、それをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１２−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ドデカンアミド（３６．８ｇ）に転換した。
ステップ６：
実施例１５のステップ６で述べられる一般方法を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１２−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ドデカンアミド（６．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とフェニル臭化マグネシウム（２６．５ｍｍｏｌ、２６．５ｍＬのＴＨＦ中の１Ｍ溶液）とを反応させて、１−フェニル−１２−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ドデカン−１−オン（６．０ｇ）を得た。
ステップ７：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（８．１８ｇ）との反応によって１−フェニル−１２−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ドデカン−１−オン（６．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をアミノ化して、塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）との反応に続いて、１２−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルドデカン−１−オンを得た。生成物をエタノールおよびジエチルエーテルの混合物に溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ溶液の１当量）を添加した。沈殿物が形成し、溶剤を減圧下で除去した。得られた固形物をイソプロパノールおよびヘキサンの混合物から再結晶化し、１２−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−１−フェニルドデカン−１−オン塩酸塩を融点１９５〜１９６℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ・１．２０ＨＣｌ・０．１７Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，７０．０５；Ｈ，７．８７；Ｎ，１０．５２。実測値：Ｃ，６９．９７；Ｈ，７．７０；Ｎ，１０．４６。
実施例１７
１−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−６−メチルヘプタン−４−オン
Figure 0004891088
 ステップ１：
実施例１のステップ１５で述べられる一般方法を使用して、ジクロロメタン中で４−クロロ−３−ニトロキノリン（４９．６ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、エチル４−アミノブチレート塩酸塩（４３．８ｇ、２６２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３６．１ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を１５時間反応させて、エチル４−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチレート（６３．８ｇ）を黄色固形物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：
実施例６のステップ２で述べられる一般方法を使用して、エチル４−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチレート（３７．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を還元して、エチル４−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）ブチレート（２４．９ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：
実施例１５のステップ３で述べられる一般方法を使用して、オルト酪酸トリメチル（１０．４ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）との反応によってエチル４−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）ブチレート（１８．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を環化して、エチルシリカゲル上でのクロマトグラフィー後に（ジクロロメタン中の５％メタノールでの溶出）エチル４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチレート（１４．２ｇ）を固形物として得た。
ステップ４：
０℃で、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の撹拌される懸濁液に、トルエン（８０ｍＬの２Ｍ溶液、１６０ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムの溶液を滴下して添加した。１５分後、反応フラスコを氷浴から取り出して、溶液を室温で１５分間撹拌した。次にフラスコを氷浴内で冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチル４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチレート（３４．７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に滴下して添加した。１５分後、氷浴を除去し、溶液を加熱して還流し、かなりのガス発生を引き起こした。２０時間後、水（１５ｍＬ）中の塩酸の１０％溶液、続いて水（５０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム飽和溶液を緩慢に添加した。層が分離し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で水性混合物を抽出した。合わせた有機溶液を水（２×５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウムの５％溶液、および水（１×５０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミド（３５．９ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ５：
ドライアイス／イソプロパノール浴内のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミド（４．８０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、イソブチルマグネシウム塩化物（２８ｍＬのジエチルエーテル中の２Ｍ溶液、５６ｍｍｏｌ）の溶液を数分間かけて添加した。添加完了時に、反応フラスコを冷浴から除去し、混合物を室温で４時間撹拌した。水（３ｍＬ）中の塩酸の１０％溶液、続いて水（１５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム飽和溶液、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を緩慢に添加した。層が分離し、水性相をジクロロメタン（１×７５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノールでの溶出）後に、６−メチル−１−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘプタン−４−オン（２．４０ｇ）を油として得た。
ステップ６：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（３．９ｇ）との反応によって６−メチル−１−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘプタン−４−オン（２．４０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をアミノ化し、６−メチル−１−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘプタン−４−オンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）との反応によって、水性メタノールからの再結晶化後に１−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−６−メチルヘプタン−４−オンを融点１３６〜１３８℃の黄褐色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，８．０１；Ｎ，１５．９０。実測値：Ｃ，７１．３３；Ｈ，８．０９；Ｎ，１５．６９。
実施例１８
１−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）デカン−４−オン
Figure 0004891088
 ステップ１〜４：
実施例１７のステップ１〜４で述べられる一般方法を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミドを調製した。
ステップ５：
実施例１７のステップ５で述べられる一般方法を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミド（６．１０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）とｎ−ヘキシル臭化マグネシウム（１３．５ｍＬのジエチルエーテル中の２Ｍ溶液、２７ｍｍｏｌ）とを反応させて、１−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）デカン−４−オン（６．１０ｇ）を黄色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ６：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（８．５０ｇ）との反応によって１−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）デカン−４−オン（６．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をアミノ化し、１−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）デカン−４−オンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（４．９０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）との反応によって、水性メタノールからの再結晶化後に１−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）デカン−４−オン）を融点１１１〜１１３℃の白色固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，７２．５９；Ｈ，８．４８；Ｎ，１４．７２。実測値：Ｃ，７２．５３；Ｈ，８．５９；Ｎ，１４．６３。
実施例１９
６−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド
Figure 0004891088
 ステップ１〜５：
実施例１５のステップ１〜５で述べられる方法を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサンアミドを調製した。
ステップ６：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（６．１３ｇ）との反応によってＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサンアミド（４．０１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をアミノ化して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサンアミドを得て、続いて酢酸エチルおよびヘキサン混合物からの再結晶化後に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．５３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）との反応によって６−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド）を融点１３４〜１３５℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ2・０．０２３Ｃ4Ｈ8Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６５．７１；Ｈ，７．６３；Ｎ，１８．１７。実測値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，７．７７；Ｎ，１７．８８。
実施例２０
４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド
Figure 0004891088
 ステップ１〜４：
実施例１７のステップ１〜４の方法を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミドを調製した。
ステップ５：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（９．５０ｇ）との反応によってＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミド（７．４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をアミノ化して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミドを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．２０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）との反応によって、水性メタノールからの再結晶化後に４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミドを融点１６３〜１６５℃の白色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６４．２０；Ｈ，７．０９；Ｎ，１９．７０。実測値：Ｃ，６４．１０；Ｈ，６．９１；Ｎ，１９．５７。
実施例２１
１２−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルドデカンアミド塩酸塩
Figure 0004891088
 ステップ１〜５：
実施例１６のステップ１〜５の方法を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１２−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ドデカンアミドを調製した。
ステップ６：
実施例１のステップ９および１０、および実施例１６のステップ７で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（６．１３ｇ）との反応によってＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１２−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ドデカンアミド（４．０１ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）をアミノ化して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１２−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ドデカンアミドを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．５３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）との反応によって、イソプロパノールからの塩酸塩の再結晶後に、２−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルドデカンアミド塩酸塩を融点１５６〜１５８℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ27Ｈ41Ｎ5Ｏ2・１．２０ＨＣｌの分析計算値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，８．３１；Ｎ，１３．６９。実測値：Ｃ，６３．４４；Ｈ，８．２４；Ｎ，１３．７４。
実施例２２
１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 ステップ１：
ニトロメタン（３６．３ｇ、０．５９ｍｏｌ）、メシチルオキシド（５３．０ｇ、０．５４ｍｏｌ）、および１,５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク７−エン（ＤＢＵ、１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温に１４日間放置した。次にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を１０％塩酸溶液（３×３５ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させて濾過した。４,４−ジメチル−５−ニトロペンタン−２−オンのジクロロメタン溶液を次のステップでさらに精製することなく直接使用した。
ステップ２：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１,２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（２６．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液をドライアイス／イソプロパノール浴内で冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、続いて先のステップからの４,４−ジメチル−５−ニトロペンタン−２−オン（５０ｍＬ、１９．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を添加した。３０分後冷浴を除去し、溶液が室温に暖まるまで放置した。炭酸カリウムのプラグを通して溶液を濾過し、減圧下で濃縮して２−（２,２−ジメチル−３−ニトロプロピル）−２−メチル−［１,３］ジオキソラン（２３．５ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：
パール水素付加容器に２−（２,２−ジメチル−３−ニトロプロピル）−２−メチル−［１,３］ジオキソラン（２３．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、炭素上の５％白金触媒（３．０ｇ）およびエタノール（２５０ｍＬ）を装填し、パール振盪機に載せてシステムを５０ｐｓｉ（３．４×１０5Ｐａ）水素に加圧した。２４時間振盪した後、ＣＥＬＩＴＥ濾材を通して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピルアミン（１９．８ｇ）を油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ４：
実施例１のステップ１で述べられる一般方法を使用して、ジクロロメタン中で４−クロロ−３−ニトロキノリン（２１．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピルアミン（１９．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を７５時間反応させて、［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−（３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（３５．９ｇ）を黄色固形物として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ５：
実施例６のステップ２で述べられる一般方法を使用して、［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−（３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（３５．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を還元して、Ｎ4−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］キノリン−３,４−ジアミン（２５．２ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ６：
実施例６のステップ３で述べられる一般方法を使用して、トリメチルオルト酢酸（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）との反応によって、Ｎ4−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］キノリン−３,４−ジアミン（８．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を環化して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液１Ｌあたり約５ｍＬの水酸化アンモニウム溶液を含有する、ジクロロメタン中の７％メタノール溶液での溶出）後に、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（５．８０ｇ）を固形物として得た。
ステップ７：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（７．５ｇ）との反応によって１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（５．８０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をアミノ化し、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）との反応によって、アセトニトリル、メタノール、および水混合物からの再結晶化後に、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２０９〜２１１℃の淡褐色固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，７．３９；Ｎ，１５．８１。実測値：Ｃ，６７．６８；Ｈ，７．６２；Ｎ，１５．８７。
実施例２３
１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 ステップ１〜５は、実施例２２について述べられるのと同一である。
ステップ６：
実施例２２のステップ６で述べられる一般方法を使用して、オルト酪酸トリメチル（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）との反応によってＮ4−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］キノリン−３,４−ジアミン（９．１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を環化して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液１Ｌあたり約５ｍＬの水酸化アンモニウム溶液を含有する、ジクロロメタン中の７％メタノール溶液での溶出）後に、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（３．１０ｇ）を固形物として得た。
ステップ７：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（３．７０ｇ）との反応によって１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（３．１０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）をアミノ化して、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．８０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）との反応によって、水性メタノールからの再結晶化後に１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８６〜１８８℃の灰白色の針状晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６９．０８；Ｈ，７．９１；Ｎ，１４．６５。実測値：Ｃ，６９．０３；Ｈ，８．１５；Ｎ，１４．６０。
実施例２４
５−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−４,４−ジメチルペンタン−２−オン
Figure 0004891088
 実施例１１の一般方法によって、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを水性塩酸で加水分解して、水性アセトニトリルからの再結晶化後に５−（４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−４,４−ジメチルペンタン−２−オンを融点２２３〜２２５℃の淡褐色固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，６９．６５；Ｈ，７．１４；Ｎ，１８．０５。実測値：Ｃ，６９．６４；Ｈ，７．４２；Ｎ，１８．０４。
実施例２５
５−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−４,４−ジメチルペンタン−２−オン
Figure 0004891088
 実施例１１の一般方法によって、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを水性塩酸で加水分解し、水性アセトニトリルからの再結晶化後に５−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−４,４−ジメチルペンタン−２−オンを融点１７８〜１８０℃の淡褐色固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，７０．９７；Ｈ，７．７４；Ｎ，１６．５５。実測値：Ｃ，７０．８０；Ｈ，７．８９；Ｎ，１６．６６。
実施例２６
エチル３−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピオネート
Figure 0004891088
 ステップ１：
実施例１のステップ１で述べられる一般方法を使用して、ジクロロメタン中で４−クロロ−３−ニトロキノリン（４５．３ｇ、２１７ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（４０．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５４．８ｇ、５４２ｍｍｏｌ）を１５時間反応させ、エチル３−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）プロピオネート（６２．０ｇ）を黄色固形物として得た。
ステップ２：
実施例６のステップ２で述べられる一般方法を使用して、エチル３−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）プロピオネートを還元し、エチル３−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）プロピオネート（４０．２ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：
実施例１５のステップ３で述べられる一般方法を使用して、オルト酪酸トリメチル（７．２２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）との反応によってエチル３−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）プロピオネート（１１．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を環化してエチル３−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピオネート（１０．６ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ４：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（４．６３ｇ）との反応によってエチル３−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピオネート（３．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をアミノ化して、エチル３−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピオネートを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．５３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）との反応によって、水性メタノールからの再結晶化後にエチル３−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピオネートを融点１５６〜１５７℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１７．１６。実測値：Ｃ，６５．９８；Ｈ，６．９６；Ｎ，１７．２９。
実施例２７
エチル４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチレート
Figure 0004891088
 実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（１４．１ｇ）との反応によってエチル４−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチレート（８．２０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、実施例１７のステップ３から入手できる）をアミノ化し、エチル４−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチレートを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（８．４０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）との反応によって、水性メタノールからの再結晶化後にエチル４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチレートを融点１５４〜１５６℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，７．１１；Ｎ，１６．４６。実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，６．８７；Ｎ，１６．５１。
実施例２８
エチル６−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサノエート
Figure 0004891088
 実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（１３．１ｇ）との反応によってエチル６−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサノエート（６．３０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、実施例１５のステップ３から入手できる）をアミノ化して、エチル６−（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサノエートを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（４．５８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）との反応によって、水性メタノールからの再結晶化後にエチル６−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ヘキサノエートを融点１１２〜１１３℃の黄褐色固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ2・１．０Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，７．６９；Ｎ，１５．０５。実測値：Ｃ，６７．３９；Ｈ，７．７３；Ｎ，１４．７９。
実施例２９
１−（２,２−ジエトキシエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 ステップ１：
実施例１のステップ１で述べられる一般方法を使用して、ジクロロメタン中で４−クロロ−３−ニトロキノリン（２０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を１５時間反応させて、（２,２−ジエトキシエチル）−（３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（２９．７ｇ）を黄色固形物として得た。
ステップ２：
実施例６のステップ２で述べられる一般方法を使用して、（２,２−ジエトキシエチル）−（３−ニトロキノリン−４−イル）アミンを還元し、Ｎ4−（２,２−ジエトキシエチル）キノリン−３,４−ジアミン（２６．５ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：
実施例１５のステップ３で述べられる一般方法を使用して、オルト酪酸トリメチル（１５．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）との反応によってＮ4−（２,２−ジエトキシエチル）キノリン−３,４−ジアミン（２６．５ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を環化して、１−（２,２−ジエトキシエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（２５．４ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ４：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（６．０ｇ）との反応によって１−（２,２−ジエトキシエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（４．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をアミノ化して、１−（２,２−ジエトキシエチル）−５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（４．６０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（１３０ｍＬ）との反応によって、水性メタノールからの再結晶化後に１−（２,２−ジエトキシエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１４８〜１５０℃の灰白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，７．６５；Ｎ，１６．３６。実測値：Ｃ，６６．６２；Ｈ，７．８０；Ｎ，１６．４３
実施例３０
１−（３,３−ジエトキシプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 ステップ１：
実施例１のステップ１で述べられる一般方法を使用して、ジクロロメタン中で４−クロロ−３−ニトロキノリン（２０．３ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）、１−アミノ−３,３−ジエトキシプロパン（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３．８ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を１５時間反応させて、（３,３−ジエトキシプロピル）−（３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（３０．５ｇ）を黄色固形物として得た。
ステップ２：
実施例６のステップ２で述べられる一般方法を使用して、（３,３−ジエトキシプロピル）−（３−ニトロキノリン−４−イル）アミンを還元して、Ｎ4−（３,３−ジエトキシプロピル）キノリン−３,４−ジアミン（２０．７ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３：
実施例１５のステップ３で述べられる一般方法を使用して、オルト酪酸トリメチル（１３．２ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）との反応によってＮ4−（３,３−ジエトキシプロピル）キノリン−３,４−ジアミン（２０．７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を環化して、１−（３,３−ジエトキシプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（２２．３ｇ）を暗色油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ４：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（５．３ｇ）との反応によって１−（３,３−ジエトキシプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（４．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をアミノ化し、１−（３,３−ジエトキシプロピル）−５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（４．８９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）との反応によって、メタノールからの再結晶化後に１−（３,３−ジエトキシプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１４８〜１５０℃の灰色針状晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６７．３９；Ｈ，７．９２；Ｎ，１５．７２。実測値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，８．０５；Ｎ，１５．７０。
実施例３１
１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0004891088
 ステップ１〜５は、実施例２２について述べられるのと同一である。
ステップ６：
実施例２２のステップ６で述べられる一般方法を使用して、トリメチルオルトギ酸（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）との反応によってＮ4−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］キノリン−３,４−ジアミン（８．１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を環化して１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（８．８ｇ）を油として得て、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ７：
実施例１のステップ９および１０で述べられる一般方法を使用して、ｍ−ＣＰＢＡ（１１．８ｇ）との反応によって１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン（８．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）をアミノ化して、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリンを得て、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（９．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）との反応によって、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出液１Ｌあたり約５ｍＬの水酸化アンモニウム溶液を含有する、ジクロロメタン中の７％メタノール溶液での溶出）および水性メタノールからの再結晶化後に、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１５３〜１５５℃の淡褐色固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，７．１１；Ｎ，１６．４６。実測値：Ｃ，６６．７６；Ｈ，７．３９；Ｎ，１６．４１。
実施例３２
５−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−４,４−ジメチルペンタン−２−オン
Figure 0004891088
 実施例１１の一般方法によって、１−［２,２−ジメチル−３−（２−メチル−［１,３］ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−４−アミンを水性塩酸によって加水分解し、水性メタノールからの再結晶化後に５−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−４,４−ジメチルペンタン−２−オンを融点２１４〜２１６℃の淡黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏの分析計算値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，６．８０；Ｎ，１８．９０。実測値：Ｃ，６８．９１；Ｈ，６．８５；Ｎ，１９．１２。
実施例３３
５−（４−アミノ−６,７−ジメチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−１−イル）ペンタン−２−オン
Figure 0004891088
 ステップ１：
０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７５ｍＬ）（ＤＭＦ）中において、２,４−ジクロロ−５,６−ジメチル−３−ニトロピリジン（１３５．０ｇ、０．４８８ｍｏｌ）およびエチル４−アミノブチレート塩酸塩（１１４．０ｇ、０．６８３ｍｏｌ）を粉砕した。トリエチルアミン（２７２．６ｍＬ、１．９５ｍｏｌ）を添加して褐色スラリーを生じさせた。１５分後、反応混合物が周囲温度になるまで放置して、反応を一晩撹拌した。1ＨＮＭＲによる分析は、不完全な反応を示唆した。追加的量のＤＭＦ（２００ｍＬ）中のトリエチルアミン（１０２．２ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）およびエチル４−アミノブチレート塩酸塩（３５．２８ｇ、０．１５９ｍｏｌ）を反応混合物に添加して、さらに２４時間撹拌した。反応混合物の半量を別々のフラスコに入れて、各フラスコに脱イオン水（３Ｌ）を添加し、１時間撹拌した。各フラスコ内の得られた沈殿物を濾過により収集して、減圧下で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化し、濾過して８６．２０ｇのエチル４−［（２−クロロ−５,６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］ブチレートを黄色顆粒状固形物として得た。
ステップ２：
アセトニトリル：水（１０１２ｍＬ）の９：１混合物中で、エチル４−［（２−クロロ−５,６−ジメチル−３−ニトロピリジン−４−イル）アミノ］ブチレート（８６．２ｇ、０．２７６ｍｏｌ）、ナトリウムアジ化物（３５．４９ｇ、０．５５２ｍｏｌ）、およびセリウム塩化七水和物（５０．８６ｇ、０．１３８ｍｏｌ）を粉砕した。反応混合物を撹拌し、加熱して１８時間還流した。反応を濾過し、黄色濾液を減圧下で濃縮して、９０．９４ｇの粗生成物を得た。９５℃で３６０ｍＬの酢酸エチルと共に同物質を粉砕し、濾過した。濾液は周囲温度で淡黄色結晶を生成し、６４．３ｇのエチル４−［（５,６−ジメチル−８−ニトロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ］ブチレートが黄色固形物として得られた。
ステップ３：
エチル４−［（５,６−ジメチル−８−ニトロテトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ］ブチレート（６４．３ｇ、０．１９８ｍｏｌ）をアセトニトリル（２Ｌ）と混合し、触媒性の炭素上の１０％パラジウムを添加した。混合物を水素添加機に７２時間載せて、ＣＥＬＩＴＥ濾過助剤の層を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５８．２ｇのエチル４−［（８−アミノ−５,６−ジメチルテトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ］ブチレートを得た。
ステップ４：
塩化ピリジニウム（８．５７ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびオルト−ｎ−酪酸トリメチルエステル（３４．６ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１１６５ｍＬ）中で粉砕されたエチル４−［（８−アミノ−５,６−ジメチルテトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）アミノ］ブチレート（５８．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）に逐次添加し、加熱して０．５時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸ナトリウムの間で分割した。有機層を単離して減圧下で濃縮し、５２．９９ｇのエチル４−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）ブチレートの固形物を酢酸エチルから再結晶化して、追加的な精製なしに使用した。
ステップ５：
エチル４−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）ブチレート（５２．９９ｇ、０．１５３ｍｏｌ）をエタノール（５５０ｍＬ）中でスラリーにし、５０％水酸化ナトリウム溶液で０．５時間処理した。反応を減圧下で濃縮し、一晩維持して水（２５０ｍＬ）中に溶解した。ｐＨを５に調節して、得られた白色沈殿物を濾過した。残留物を周囲温度で粉砕して、メタノール（１Ｌ）および減圧下で濃縮し、４−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）酪酸を得て、さらに精製することなく使用した。
ステップ６：
５滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を４−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）酪酸（３６．２２ｇ、１１３．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７２５ｍＬ）に添加した。塩化オキサリル（２９．８ｍＬ、３４１．３ｍｍｏｌ）を滴下して反応混合物に添加した。１０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化４−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）ブチリルを得た。
ステップ７：
塩化４−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）ブチリル（３８．３９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（７６８ｍＬ）で粉砕し、０℃に冷却した。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．６８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７．７ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ、滴下して添加）を反応混合物に逐次添加し、０．５時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）の添加後、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。有機相を単離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して４０．０１ｇの４−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミドを黄色油として得た。
ステップ８：
０℃で、４−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（１０．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）の粉砕した混合物に、ヨウ化メチルマグネシウム（５．５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を緩慢に滴下して添加した。反応を周囲温度に暖め、一晩の撹拌後に、1ＨＮＭＲは反応が不完全であることを示唆した。最初の添加の１８および２１．７５時間後に追加量のヨウ化メチルマグネシウム（５．５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ化メチルマグネシウムの最後の添加（３．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を最初の添加の２３時間後に添加し、さらに１時間反応させた。続く１Ｎ水性水素塩化溶液（３５ｍＬ）の添加によって山吹色のスラリーが生じ、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して８．１５ｇの５−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）ペンタン−２−オンをさらに精製することなく得た。
ステップ９：
トリフェニルホスフィン（１３．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を５−（５,６−ジメチル−８−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］テトラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）ペンタン−２−オン（８．１５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および１,２−ジクロロベンゼン（１６３ｍＬ）の混合物に添加し、１３３℃で１３．５時間加熱した。さらに１．５時間かけて反応温度を徐々に１４０℃に増大させた。次に追加的なトリフェニルホスフィン（３．３９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加して、反応をさらに１時間加熱した。得られた暗色褐色溶液を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水性塩酸（７５ｍＬ）を添加してスラリーを作り出した。反応を４０℃で１時間撹拌し、その後得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮してジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水性塩酸で洗浄した。飽和水性重炭酸ナトリウムおよび５０％水酸化ナトリウム溶液で水性層をｐＨ１４に調節し、生成物をクロロホルム（２５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して４．６１ｇの褐色固形物質を得た。同物質をアセトニトリルから再結晶化して２．５３ｇの単離された物質を得た。バイオテージ・ホライゾン（ＢＩＯＴＡＧＥ ＨＯＲＩＺＯＮ）高性能フラッシュクロマトグラフィー装置上のカラムクロマトグラフィー（０：１００〜４０：６０の範囲のクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（８０／１８／２）：クロロホルムでの溶出）によって物質の一部（１．２２ｇ）を精製し、０．８１ｇの５−（４−アミノ−６,７−ジメチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−１−イル）ペンタン−２−オンを融点１４８．５〜１４９．５℃の灰白色の粉末として得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ26Ｎ6Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，８．３９；Ｎ，１９．４３。実測値：Ｃ，６６．４０；Ｈ，８．６３；Ｎ，１９４４。
実施例３４
エチル４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタノエート
Figure 0004891088
 ステップ１：
室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチル４−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）ブチレート（実施例１７のステップ１〜２で述べられるようにして調製される、１２．５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化エトキシアセチル（７．００ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。１．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、固形物を得て、それにエタノール（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に５日間放置し、次に加熱して２時間還流した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分割した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、１５．４ｇのエチル４−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタノエートを褐色油として得て、精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：
０℃で、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のエチル４−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタノエート（１５．４ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の撹拌される溶液に、ｍＣＰＢＡ（およそ７７％純度、１９．７ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加した。混合物に塩化ｐ−トルエンスルホニルを小分けして添加し、それを１時間撹拌して次に濾過した。濾液を分液漏斗に移し飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加すると、層が分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて５％水性水酸化ナトリウム（２×７５ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色固形物を得て、それを酢酸エチル（５０ｍＬ）中でスラリーにし濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、固形物をエタノール／水から４回再結晶化し、次にジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮して固形物を得て、それをエタノール／水から３回再結晶化した。結晶を７０℃の真空オーブン内で乾燥させ、エチル４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタノエートを融点１２９〜１３１℃の淡黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ+）；
Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3の分析計算値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，６．７９；Ｎ，１５．７２。実測値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，６．８９；Ｎ，１５．４９。
実施例３５
４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド
Figure 0004891088
 ステップ１：
０℃で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．８１ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）の撹拌される懸濁液に、トルエン（２Ｍ、３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム溶液を添加した。反応混合物を°０Ｃで１５分間、次に再度°０Ｃに冷却する前に室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエチル４−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタノエート（実施例３４のステップ１で述べられるようにして調製される）の溶液を添加した。１５分後、反応混合物が室温に暖まるまで放置し、次に加熱して２日間還流した。反応混合物が室温に冷却するまで放置し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。メタノール（１０ｍＬ）、続いて１０％水性塩酸（１０ｍＬ）を緩慢に添加した。混合物に飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を分液漏斗に移して、層が分離した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し１３．９ｇの油を得て、それを精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：
ステップ１（１３．９ｇ）からの物質を実施例３４のステップ２で述べられる一般条件に従って処理した。粗生成物を酢酸エチル中でスラリーにして濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、容積で０．４％の濃水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン溶液中の７％メタノールでの溶出）によって精製し、油を得て、それを酢酸エチルとともに粉砕した。固形物が形成し、それを濾過によって単離してメタノール／水から２回再結晶化した。結晶を７０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させ、１．５９ｇの４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミドを融点１６３〜１６５℃の淡黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ+）；
Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏ3の分析計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，６．７８；Ｎ，１８．８５。実測値：Ｃ，６１．４８；Ｈ，６．８２；Ｎ，１８．６８。
実施例３６
５−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド
Figure 0004891088
 ステップ１：
クロロホルム（１Ｌ）中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（１００ｇ、０．４７０ｍｏｌ）混合物に、炭酸カリウム（６６．２３ｇ、０．４７９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６７ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）、および５−アミノ吉草酸エチル塩酸塩（１０４ｇ、０．５７５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を分液漏斗に移し、層が分離した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し１５１ｇのエチル５−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンタノエートを得た。
ステップ２：
実施例６のステップ２で述べられる一般方法を使用して、エチル５−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンタノエート（１５１ｇ、０．４７６ｍｏｌ）を１３１．５ｇの粗製エチル５−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ペンタノエートに還元し、それを精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：
実施例６のステップ３で述べられる一般方法を使用して、トリエチルオルト酢酸に代えてオルト酪酸トリメチルを使用して、粗製エチル５−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ペンタノエート（２６．３ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を２８ｇの粗製エチル５−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタノエートに転換した。
ステップ４：
エタノール（１００ｍＬ）中のエチル５−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタノエート（１４．６ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．２３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下でエタノールを除去した。残る水性溶液をジクロロメタンで洗浄し、１０％の水性塩酸でｐＨ５に調節した。水性層をジクロロメタン（２×）で抽出した。後に有機層を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し１１．５ｇの５−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン酸を黄色固形物として得た。
ステップ５
室温で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン酸（５．２１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（２．６２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間撹拌し、次に揮発性物質を減圧下で除去した。残留物にジクロロメタン（５０ｍＬ）、続いてＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび水酸化アンモニウム溶液で希釈した。混合物を分液漏斗に移して、層が分離された。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し５．５ｇの粗製Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタンアミドを褐色油として得て、精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：
実施例３４のステップ２で述べられる手順の変法に従って、ステップ５からの物質を処理した。分液漏斗を使用して、反応混合物を層分離させて精錬した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１０％メタノールによる溶出）によって、粗製５−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドを精製し、固形物を得た。固形物にアセトンを添加し、混合物を超音波処理した。濾過によって固形物を単離し、８０℃の真空オーブン内で乾燥させ、５−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミドを融点１５０〜１５１℃のベージュ針状晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋Ｈ+）；
Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ2・０．１５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６４．５１；Ｈ，７．４０；Ｎ，１８．８１。実測値：Ｃ，６４．１６；Ｈ，７．４０；Ｎ，１８．８１。
実施例３７
１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−２−オン
Figure 0004891088
 ステップ１：
Ｉ．Ｌ．リセンコ（Ｌｙｓｅｎｋｏ）およびＯ．Ｇ．クリンコビッチ（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ）、Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３７、ｐｐ．１２３８〜１２４３（２００１）の方法を使用して１−（アミノメチル）シクロプロパノールを調製した。０℃で、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の１−（アミノメチル）シクロプロパノール（３６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３０ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）の撹拌される懸濁液に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（７．２８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、３時間撹拌した。固形物を濾過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄して７５℃の真空オーブン内で乾燥させ、８．９９ｇの１−｛［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロプロパノールを黄色固形物として得た。
ステップ２：
水素の３５ｐｓｉ（２．４×１０5Ｐａ）のパール装置上で、酢酸エチル（８０ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）中の１−｛［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロプロパノール（４．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）および炭素上の５％白金（４００ｍｇ）の混合物を室温で３時間水素付加した。混合物をＣＥＬＩＴＥ濾材を通して濾過し、それを１０％メタノール／酢酸エチルですすいだ。濾液をオレンジ色の油に濃縮し、それを次のステップで直接使用した。
ステップ３：
ステップ２からの物質をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、塩化エトキシアセチル（１．７ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に溶剤を減圧下で除去した。残留物を次のステップで直接使用した。
ステップ４：
ステップ３からの物質をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物にジクロロメタン（７０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。１ＭのＨＣｌで混合物をｐＨ７に調節した。層が分離し、水性層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、４．２３ｇの粗製１−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−２−オンを黄褐色固形物として得た。
ステップ５：
室温で、クロロホルム（３０ｍＬ）中の１−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−２−オン（１．９６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．１１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に０℃に冷却した。濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に濾過した。濾液をジクロロメタン（５０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈した。層が分離し、水性層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し褐色固形物を得た。米国バージニア州シャーロッツビルのバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳＡ））から入手できるホライゾン（ＨＯＲＩＺＯＮ）高性能フラッシュクロマトグラフィー（ＨＰＦＣ）装置上でのクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中の８０％ＣＨＣｌ３、１８％ＭｅＯＨ、および２％濃ＮＨ4ＯＨ（ＣＭＡ）を含んでなる０〜３５％の溶液による勾配溶出）によって固形物を精製し、黄褐色固形物を得て、それをクロロホルム／ヘキサンから再結晶化した。結晶を濾過によって単離し、８０℃の真空オーブン内で乾燥させて、０．７１８ｇの１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−２−オンを融点１８７〜１８８℃の淡いピンクの針状晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）+；
Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2の分析計算値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．４５；Ｎ，１７．９４。実測値：Ｃ，６５．２２；Ｈ，６．１９；Ｎ，１７．７１。
例示的な化合物
実施例で上述したもののいくつかをはじめとする特定の例示的な化合物は、以下の式（Ｉ−２ａ、Ｉ−４ａ、およびＩ−３ａ）を有し、式中、Ｘ、Ｒ2、およびＲ1-1はすぐ下の表中で定義される。この表では、各環系について、各行が１つの具体的化合物を表す。
Figure 0004891088
Figure 0004891088
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Figure 0004891088
Figure 0004891088
Figure 0004891088
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
本発明の化合物は、下で述べる方法を使用して試験すると、サイトカイン生合成を誘導することが分かった。
生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ヒト血液細胞系を使用してサイトカイン誘導を評価した。活性はテスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）ら著「免疫調節物質イミキモドおよびＳ−２７６０９によるサイトカイン誘導（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２（９月、１９９５）で述べられるようにして、培地内に分泌されるインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
培養のための血液細胞調製
健康なヒトドナーからの全血をＥＤＴＡ真空採血管内への静脈穿刺によって採取した。ヒストパック（ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ）−１０７７を使用して、濃度勾配遠心分離によって末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を全血から分離した。ダルベッコのリン酸緩衝塩類溶液（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で血液を１：１に希釈した。ＰＢＭＣ層を収集してＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、完全ＲＰＭＩ中で４×１０6細胞／ｍＬに再懸濁した。試験化合物を含有する等容積のＲＰＭＩ完全培地を含有するマサチューセッツ州ケンブリッジのコスター（Ｃｏｓｔａｒ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）またはニュージャージー州リンカーンパークのベクトンディイソンラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ（Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ、ＮＪ））からの４８ウェル平底滅菌組織培養プレートに、ＰＢＭＣ懸濁液を入れた。
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化した。培養ウェルへの添加に際し、ＤＭＳＯ濃度は１％の最終濃度を超えるべきでない。化合物は概して３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験された。
培養
完全ＲＰＭＩを含有する第１のウェルに、試験化合物溶液を６０μＭで添加、一連の３倍希釈をウェル中で行った。次にＰＢＭＣ懸濁液を等容積でウェルに添加して、試験化合物濃度を所望の範囲（３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6細胞／ｍＬであった。プレートを滅菌プラスチック蓋で覆い、穏やかに混合して、次に５％二酸化炭素雰囲気内で３７℃において１８〜２４時間培養した。
分離
培養に続いて、プレートを４℃において１０００ｒｐｍ（およそ２００×ｇ）で１０分間遠心分離した。細胞フリーの培養上清を滅菌ポリプロピレンピペットで取り除き、滅菌ポリプロピレン試験管に移した。サンプルを分析まで−３０〜−７０℃に維持した。サンプルをインターフェロン（α）についてＥＬＩＳＡによって分析し、腫瘍壊死因子（α）についてＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮアッセイによって分析した。
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ニュージャージー州ブランズウィックのＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ））からのヒト複数種キットを使用して、ＥＬＩＳＡによってインターフェロン（α）濃度を判定する。結果をｐｇ／ｍＬで表す。
カリフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））から入手できるＥＬＩＳＡキットを使用して、腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度を判定する。代案としては、オリジンＭシリーズ（ＯＲＩＧＥＮ Ｍ−Ｓｅｒｉｅｓ）イムノアッセイによってＴＮＦ濃度を判定し、メリーランド州ゲイサーズバーグのＩＧＥＮインターナショナル（ＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ））からのＩＧＥＮＭ−８分析機上で読み取ることができる。イムノアッセイは、カリフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））からのヒトＴＮＦ捕獲および検出抗体ペアを使用する。結果をｐｇ／ｍＬで表す。
ここで引用した完全な特許の開示、特許文献、および公報は、その全体を個々に編入したものとして参照により援用する。本発明の範囲と精神を逸脱することなく本発明の様々な変更と修正が可能であることは、当業者には明らかである。本発明はここに記載される例証的な実施態様および実施例によって不当に制限されないものとし、このような実施例および実施態様は例としてのみ提示され、本発明の範囲は、冒頭に記載の特許請求の範囲によってのみ制限されるものとする。

Claims (8)

  1. 以下の式（Ｉ−１）：
    Figure 0004891088
    ｛式中、
    Ｘは場合により１つ以上の−Ｏ−基によって中断されてよいアルキレンであり、
    Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｒ1-1は、
    水素、
    アルキル、
    アリール、
    アルキレン−アリール、
    ヘテロアリール、
    アルキレン−ヘテロアリール、
    −Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）、並びに
    ハロゲン、
    シアノ、
    ニトロ、
    アルコキシ、
    ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、
    ハロアルキル、
    ハロアルコキシ、
    アルキル、
    −ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
    −Ｎ3
    からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ1-4は、
    アルキル、
    アリール、
    アルキレン−アリール、
    ヘテロアリール、
    アルキレン−ヘテロアリール、並びに
    ハロゲン、
    シアノ、
    ニトロ、
    アルコキシ、
    ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、
    ハロアルキル、
    ハロアルコキシ、
    アルキル、および
    −Ｎ3
    からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリール
    からなる群から選択され、そして
    Ｒ2は、
    −Ｒ4、
    −Ｘ’−Ｒ4、
    −Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4、および
    −Ｘ’−Ｒ5
    からなる群から選択され、
    Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、場合によりアリーレンまたはヘテロアリーレンで中断または終端されてよく、場合により１つ以上の−Ｏ−基によって中断されてよく、
    Ｙ’は、
    −Ｓ（Ｏ）0〜2−、
    −Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
    −Ｎ（Ｒ8）−Ｑ’−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
    −Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
    Figure 0004891088
    からなる群から選択され、
    Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニルからなる群から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、およびアルキルヘテロアリーレニル基は、非置換でも、または独立して、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、そしてアルキル、アルケニル、およびアルキニルの場合は、さらにオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
    Ｒ5は
    Figure 0004891088
    からなる群から選択され、
    Ｒ6は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
    Ｒ7はＣ2〜7アルキレンであり、
    Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され、
    Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ10はＣ3〜8アルキレンであり、
    Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0〜2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−からなる群から選択され、
    Ｑ’は結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
    Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
    ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７であり、
    ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して、
    水素、
    ハロゲン、
    アルキル、
    アルケニル、
    アルコキシ、
    アルキルチオ、および
    −Ｎ（Ｒ9）2
    からなる群から選択され、
    またはＲAおよびＲBは一緒になって非置換のまたは１つ以上のＲ基によって置換された縮合アリール環、或いは非置換のまたは１つ以上のＲa基によって置換された縮合飽和５〜７員環のいずれかを形成し、
    Ｒは、
    フルオロ、
    アルキル、
    ハロアルキル、
    アルコキシ、および
    −Ｎ（Ｒ9）2
    からなる群から選択され、
    Ｒaは、
    ハロゲン、
    ヒドロキシ、
    アルキル、
    アルケニル、
    ハロアルキル、
    アルコキシ、
    アルキルチオ、および
    −Ｎ（Ｒ9）2
    からなる群から選択される｝
    の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
  2. 以下の式（Ｉａ）：
    Figure 0004891088
    ｛式中、
    Ｘは場合により１つ以上の−Ｏ−基によって中断されてよいアルキレンであり、
    ｎは０〜４の整数であり、
    Ｒ1-1は、
    水素、
    アルキル、
    アリール、
    アルキレン−アリール、
    ヘテロアリール、
    アルキレン−ヘテロアリール、
    −Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）、並びに
    ハロゲン、
    シアノ、
    ニトロ、
    アルコキシ、
    ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、
    ハロアルキル、
    ハロアルコキシ、
    アルキル、
    −ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ1-4、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ1-4、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、
    −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ1-4、および
    −Ｎ3
    からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ1-4は、
    アルキル、
    アリール、
    アルキレン−アリール、
    ヘテロアリール、
    アルキレン−ヘテロアリール、並びに
    ハロゲン、
    シアノ、
    ニトロ、
    アルコキシ、
    ジアルキルアミノ、
    アルキルチオ、
    ハロアルキル、
    ハロアルコキシ、
    アルキル、および
    −Ｎ3
    からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、またはアルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒは、
    フルオロ、
    アルキル、
    ハロアルキル、
    アルコキシ、および
    −Ｎ（Ｒ9）2
    からなる群から選択され、
    Ｒ2は、
    水素、
    アルキル、
    アルケニル、
    アリール、
    ヘテロアリール、
    ヘテロシクリル、
    アルキレン−Ｙ−アルキル、
    アルキレン−Ｙ−アルケニル、
    アルキレン−Ｙ−アリール、並びに
    ヒドロキシ、
    ハロゲン、
    −Ｎ（Ｒ3）2、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル、
    −Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜10アルキル、
    −Ｎ3、
    アリール、
    ヘテロアリール、
    ヘテロシクリル、
    −Ｃ（Ｏ）−アリール、および
    −Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
    からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換された、アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
    Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）0〜2−であり、
    Ｒ3は、
    水素、
    Ｃ1〜10アルキル、および
    Ｃ2〜10アルケニル
    からなる群から選択され、そして
    Ｒ9は水素およびアルキルからなる群から選択される｝
    の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  3. ｎが０である、請求項２に記載の化合物または塩。
  4. Ｒ1-1がアルキル、アリール、および水素からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物または塩。
  5. Ｘが−（ＣＨ2）1〜6−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−ＣＨ2−、および−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物または塩。
  6. Ｒ1-1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、４−クロロフェニル、および２，４−ジクロロフェニルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物または塩。
  7. Ｒ2が水素、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、エトキシメチル、および２−メトキシエチルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物または塩。
  8. 以下の式（Ｉ−２）：
    Figure 0004891088
     ｛式中、
    ｎは０であり；
    Ｒ 2 はメチルであり；
    Ｘは−ＣＨ 2 Ｃ（ＣＨ 3 ） 2 ＣＨ 2 −であり；
    Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
    Ｒ 1-1 はメチルである｝
    の化合物または塩。
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
CA2534313C (en) 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
TW200510412A (en) * 2003-08-12 2005-03-16 3M Innovative Properties Co Oxime substituted imidazo-containing compounds
CA2536136C (en) * 2003-08-27 2012-10-30 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
JP2007504269A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
CN1906193A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 肟取代的咪唑环化合物
AU2004291122A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
AR046781A1 (es) 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
WO2005066170A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066169A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005094531A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
JP2008526765A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
WO2006074003A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
WO2006084251A2 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006212765B2 (en) 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
CA2597446A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP2008530113A (ja) * 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
JP2008531567A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
US8178677B2 (en) * 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
RS20080128A (en) * 2005-09-02 2009-05-06 Pfizer Inc., Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EA200800782A1 (ru) * 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
AU2006292119A1 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 3M Innovative Properties Company Method for 1H-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
JP5247458B2 (ja) 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
CA2640672A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
HUE033901T2 (en) 2010-08-17 2018-01-29 3M Innovative Properties Co Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
MX2015008773A (es) 2013-01-07 2015-11-06 Univ Pennsylvania Composiciones y metodos para tratar linfoma cutaneo de celulas t.
EP3080112B1 (en) * 2013-12-09 2020-06-03 UCB Biopharma SRL Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
WO2016183371A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for the treatment or prevention of ischemic tissue damage
CN107922416B (zh) 2015-08-31 2021-07-02 3M创新有限公司 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
WO2017040233A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 3M Innovative Properties Company GUANIDINE SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
KR20180134395A (ko) 2016-04-19 2018-12-18 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
EP3504215B1 (en) 2016-08-26 2022-04-06 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
US11370788B2 (en) 2018-02-28 2022-06-28 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an N-1 branched group
CA3034912A1 (en) 2018-02-28 2019-08-28 Pfizer Inc. Il-15 variants and uses thereof
EP3796983A2 (en) 2018-05-23 2021-03-31 Pfizer Inc. Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
TWI793325B (zh) 2018-05-23 2023-02-21 美商輝瑞大藥廠 對cd3具特異性之抗體及其用途
CN112218864B (zh) 2018-05-24 2023-09-08 3M创新有限公司 N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
EP3887369A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
CN113924297A (zh) 2019-06-06 2022-01-11 3M创新有限公司 N-1支链烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
CN113906027A (zh) 2019-06-12 2022-01-07 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的苯乙基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses
AU2021305193A1 (en) * 2020-07-08 2023-02-09 Purdue Research Foundation Compounds, compositions, and methods for the treatment of fibrotic diseases and cancer
TW202216779A (zh) 2020-07-17 2022-05-01 美商輝瑞股份有限公司 治療性抗體類和彼等之用途
IL311114A (en) * 2021-08-30 2024-04-01 Purdue Research Foundation CAR T cell regeneration conjugates, compositions and methods

Family Cites Families (365)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3412093A (en) 1965-12-21 1968-11-19 Delmar Chem New adenine derivatives and method for their preparation
DE1645976A1 (de) 1966-06-18 1971-01-21 Ajinomoto Kk Verfahren zur Herstellung von Adenosin und 2',3'-O-Isopropylidenadenosin
ZA704419B (en) 1969-07-21 1971-04-28 Ici Australia Ltd Injectable aqueous solutions of tetramisole
US3866508A (en) * 1970-09-21 1975-02-18 Elmer F Huslig Stick for playing percussion instruments
US3692907A (en) 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
US4006237A (en) 1973-10-11 1977-02-01 Beecham Group Limited Tetrahydrocarbostyril derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis
US3891660A (en) 1974-02-07 1975-06-24 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters
US3899508A (en) 1974-04-12 1975-08-12 Lilly Co Eli 5-(2-Aminophenyl)pyrazole-3-carboxylic acids and esters thereof
DE2423389A1 (de) 1974-05-14 1975-12-04 Hoechst Ag Arzneimittel mit psychotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6016438B2 (ja) 1976-10-14 1985-04-25 ウェルファイド株式会社 イミダゾキノリン誘導体
US4381344A (en) 1980-04-25 1983-04-26 Burroughs Wellcome Co. Process for producing deoxyribosides using bacterial phosphorylase
DE3204126A1 (de) 1982-02-06 1983-08-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyrazoloxazine, -thiazine, -chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4758574A (en) 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
US4563525A (en) 1983-05-31 1986-01-07 Ici Americas Inc. Process for preparing pyrazolopyridine compounds
CA1271477A (en) 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPS61112075A (ja) 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
US4593821A (en) 1985-04-25 1986-06-10 Laros Equipment Company, Inc. Belt separator for blow molding parts
US4668686A (en) 1985-04-25 1987-05-26 Bristol-Myers Company Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
US4698346A (en) 1985-05-08 1987-10-06 Usv Pharmaceutical Corporation Thiazolo[5,4-h]quinoline compounds useful as anti-allergy agents
US4826830A (en) 1985-07-31 1989-05-02 Jui Han Topical application of glyciphosphoramide
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
HU197019B (en) 1985-11-12 1989-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
US4837378A (en) 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
JPS6310787A (ja) 1986-03-06 1988-01-18 Takeda Chem Ind Ltd ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウイルス剤
US4775674A (en) 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
CA1287061C (en) 1986-06-27 1991-07-30 Roche Holding Ltd. Pyridine ethanolamine derivatives
US5500228A (en) 1987-05-26 1996-03-19 American Cyanamid Company Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease
US4880779A (en) 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US4774339A (en) 1987-08-10 1988-09-27 Molecular Probes, Inc. Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes
US5536743A (en) 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5736553A (en) 1988-12-15 1998-04-07 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amine
DK0385630T3 (da) 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
EP0452331A1 (de) 1989-11-02 1991-10-23 PFEIFER & LANGEN Verfahren und vorrichtung zur verhinderung der krustenbildung in kontinuierlich arbeitenden zucker-kristallisationsapparaten
US5750134A (en) 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5274113A (en) 1991-11-01 1993-12-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates
EP0527818A4 (en) 1990-04-30 1993-09-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of arachidonic acid metabolism
AU653524B2 (en) 1990-06-08 1994-10-06 Roussel-Uclaf New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
ES2071340T3 (es) 1990-10-05 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas.
MX9203481A (es) 1990-10-18 1992-07-01 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones.
US5248782A (en) 1990-12-18 1993-09-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes
DK0872478T3 (da) 1991-03-01 2003-03-31 Minnesota Mining & Mfg Mellemprodukter til fremstilling af 1-substituerede, 2-substituerede 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5342784A (en) 1991-04-12 1994-08-30 Mitsubishi Paper Mills Limited Electrophotographic lithographic printing plate
JPH04327587A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途
US5187288A (en) 1991-05-22 1993-02-16 Molecular Probes, Inc. Ethenyl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes and their synthesis
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
TW300219B (ja) 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5378848A (en) 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
DK0641192T3 (da) 1992-05-18 1998-03-02 Minnesota Mining & Mfg Anordning til transmucosal lægemiddelafgivelse
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
TW251284B (ja) 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
ES2122261T3 (es) 1993-03-17 1998-12-16 Minnesota Mining & Mfg Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester.
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
DE69314318T2 (de) 1993-04-27 1998-04-09 Agfa Gevaert Nv Verfahren zum Einfügen von einer Wasserumlöslichen Verbindung in eine hydrophile Schicht
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
JPH09500128A (ja) 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2131680C (en) 1993-09-17 2006-11-07 Gerhard Stucky Process for preparing imidazopyridine derivatives
US5837809A (en) 1995-08-11 1998-11-17 Oregon Health Sciences University Mammalian opioid receptor ligand and uses
JPH07163368A (ja) 1993-12-15 1995-06-27 Hayashibara Biochem Lab Inc 組換えｄｎａとその組換えｄｎａを含む形質転換体
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US5994361A (en) 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
CA2194761C (en) 1994-07-15 2006-12-19 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5612377A (en) 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
GB9420168D0 (en) 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5571819A (en) 1994-11-22 1996-11-05 Sabb; Annmarie L. Imidazopyridines as muscarinic agents
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US6071949A (en) 1995-03-14 2000-06-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
FR2732605B1 (fr) 1995-04-07 1997-05-16 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition destinee a l'induction d'une reponse immunitaire mucosale
US5766789A (en) 1995-09-29 1998-06-16 Energetics Systems Corporation Electrical energy devices
DK0778277T3 (da) 1995-12-08 2003-10-27 Pfizer Substituerede heterocycliske derivater som CRF antagonister
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5939047A (en) 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US5861268A (en) 1996-05-23 1999-01-19 Biomide Investment Limited Partnership Method for induction of tumor cell apoptosis with chemical inhibitors targeted to 12-lipoxygenase
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
ES2232871T3 (es) 1996-07-03 2005-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevos derivados de purina.
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US5955299A (en) 1996-09-27 1999-09-21 Incyte Pharmaceuticals, Inc. snRNP Sm proteins
US6039969A (en) 1996-10-25 2000-03-21 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4101302B2 (ja) 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
JPH10298181A (ja) 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
US6426334B1 (en) 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
JP2002514083A (ja) 1997-05-07 2002-05-14 シェーリング コーポレイション ヒトＴｏｌｌ様レセプタータンパク質、関連する試薬および方法
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
EP1003531B1 (en) 1997-05-20 2007-08-22 Ottawa Health Research Institute Processes for preparing nucleic acid constructs
CA2291487A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 New Zealand Pastoral Agriculture Research Institute Limited Processes for production of immunoglobulin a in milk
US6123957A (en) 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
US6077349A (en) 1997-08-20 2000-06-20 Sony Corporation Method and apparatus for manufacturing disc-shaped recording medium
JPH1180156A (ja) 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
AU1066499A (en) 1997-10-07 1999-04-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders
US6329381B1 (en) 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
US6121323A (en) 1997-12-03 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Bishydroxyureas
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6011253A (en) * 1998-03-31 2000-01-04 Lucent Technologies Inc. Methods and apparatus for analyzing polarization mode dispersion of an optical device
US6114058A (en) 1998-05-26 2000-09-05 Siemens Westinghouse Power Corporation Iron aluminide alloy container for solid oxide fuel cells
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US5962636A (en) 1998-08-12 1999-10-05 Amgen Canada Inc. Peptides capable of modulating inflammatory heart disease
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
HUP0103543A2 (hu) 1998-10-02 2002-01-28 3M Innovative Properties Company Nyálkahártyán megtapadó hatóanyag bejuttató rendszerek és ezek alkalmazása állatok kezelésére
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
CA2361936C (en) * 1999-01-08 2009-06-16 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6294271B1 (en) 1999-02-12 2001-09-25 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Flip-chip type semiconductor device sealing material and flip-chip type semiconductor device
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
WO2000061765A2 (en) 1999-04-12 2000-10-19 Lexicon Genetics Incorporated Lipoxygenase proteins and polynucleotides encoding the same
WO2000075304A1 (fr) 1999-06-08 2000-12-14 Aventis Pasteur Oligonucleotide immunostimulant
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
EP2314693A3 (en) 1999-08-13 2012-11-28 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
ATE313318T1 (de) 1999-10-29 2006-01-15 Nektar Therapeutics Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersität
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6313156B1 (en) 1999-12-23 2001-11-06 Icos Corporation Thiazole compounds as cyclic-AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
DE10001037C1 (de) 2000-01-13 2001-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen
US20040023870A1 (en) 2000-01-21 2004-02-05 Douglas Dedera Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
GB0001704D0 (en) 2000-01-25 2000-03-15 Glaxo Group Ltd Protein
US6692745B2 (en) 2000-01-28 2004-02-17 Arogenics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of HIV-1 infection
MXPA02007525A (es) 2000-02-09 2002-12-13 Hokuriku Pharmaceutical Derivados 1h-imidazopiridina..
WO2001070663A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
US20010046968A1 (en) 2000-03-23 2001-11-29 Zagon Ian S. Opioid growth factor modulates angiogenesis
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
HUP0300580A3 (en) 2000-03-30 2006-06-28 Shionogi & Co Novel process for producing fused imidazopyridine derivative and novel crystal form
US20020137101A1 (en) 2000-05-19 2002-09-26 Meyers Rachel A. 46638, a novel human lipoxygenase family member and uses thereof
DE10020465A1 (de) 2000-04-26 2001-11-08 Osram Opto Semiconductors Gmbh Strahlungsemittierendes Halbleiterbauelement mit Lumineszenzkonversionselement
DE10029580C1 (de) 2000-06-15 2002-01-10 Ferton Holding Sa Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter
AU2001280551B9 (en) 2000-07-13 2006-01-12 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications ic
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US6900016B1 (en) 2000-09-08 2005-05-31 Applera Corporation Polymorphisms in known genes associated with inflammatory autoimmune disease, methods of detection and uses thereof
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
WO2002022809A2 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Coley Pharmaceutical Gmbh PROCESS FOR HIGH THROUGHPUT SCREENING OF CpG-BASED IMMUNO-AGONIST/ANTAGONIST
GB0023008D0 (en) 2000-09-20 2000-11-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
JPWO2002046479A1 (ja) 2000-12-07 2004-04-08 株式会社青山製作所 鋼材部品のベイキング処理方法
WO2006091720A2 (en) 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6464654B1 (en) * 2001-01-22 2002-10-15 Julia S. Montgomery Massaging shoe device
KR100455713B1 (ko) 2001-01-29 2004-11-06 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 다중핵 메탈로센 촉매 및 이를 이용한중합방법
US20020182274A1 (en) 2001-03-21 2002-12-05 Kung-Ming Lu Methods for inhibiting cancer growth, reducing infection and promoting general health with a fermented soy extract
CA2444130C (en) 2001-04-17 2010-12-21 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Adenine derivatives
WO2002085933A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 The Institute For Systems Biology Toll-like receptor 5 ligands and methods of use
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US6627639B2 (en) 2001-04-26 2003-09-30 Wyeth Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole
WO2002102377A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 3M Innovative Properties Company Immune response modifiers for the treatment of periodontal disease
US7226928B2 (en) 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
US6756399B2 (en) 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
CA2453664A1 (en) 2001-07-16 2003-01-30 Takayuki Kasai Process for preparation of amidine derivatives
WO2003009852A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
ATE511840T1 (de) 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
US20030139364A1 (en) 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
AU2002364897A1 (en) 2001-11-17 2003-06-10 Maria Martinez-Colon Imiquimod therapies
WO2003045929A1 (fr) 2001-11-26 2003-06-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive bicyclique, procede de production de ce derive et utilisation correspondante
CN101033242A (zh) 2001-11-27 2007-09-12 安那迪斯药品股份有限公司 3－β－呋喃核糖基噻唑并[4，5－d]嘧啶核苷及其应用
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6775514B2 (en) 2002-01-11 2004-08-10 Xerox Corporation Substrate size monitoring system for use in copier/printers
US6525028B1 (en) 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
US20050281813A1 (en) 2002-02-14 2005-12-22 Nuvelo, Inc. Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
ES2541132T3 (es) 2002-02-22 2015-07-16 Meda Ab Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B
ATE491471T1 (de) 2002-03-19 2011-01-15 Powderject Res Ltd Adjuvantien für dns impstoffe basierend auf imidazochinoline
GB0206461D0 (en) 2002-03-19 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
US20030185835A1 (en) 2002-03-19 2003-10-02 Braun Ralph P. Adjuvant for vaccines
EP3006043B1 (en) 2002-04-04 2019-05-29 Zoetis Belgium S.A. Immunostimulatory g,u-containing oligoribonucleotides
GB0207906D0 (en) 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
AU2003225054A1 (en) 2002-04-19 2003-11-03 Yale University Toll-like receptor 11 and toll-like receptor 12
CN101837003B (zh) 2002-04-30 2013-09-04 尤尼根公司 作为治疗剂的包含无取代b环类黄酮和黄烷混合物的组合物
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
CN1315828C (zh) 2002-07-23 2007-05-16 特瓦药厂私人有限公司 通过1h－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－邻苯二甲酰亚胺类中间体制备1h－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－胺类化合物
JP2004060458A (ja) * 2002-07-25 2004-02-26 Denso Corp 内燃機関用スタータ
JP2005537287A (ja) 2002-07-26 2005-12-08 テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ 新規１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−シアノ及び１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−カルボキサミド中間体による１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類の製造
EP1545597B1 (en) 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
EP1556053A4 (en) 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004058759A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
CA2511538C (en) 2002-12-30 2013-11-26 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
CA2517528A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1605943A4 (en) 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
US7699057B2 (en) 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
CA2518282C (en) 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
WO2004087049A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040202720A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040214851A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
WO2004110991A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
AR044466A1 (es) 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
BRPI0411514A (pt) 2003-06-20 2006-08-01 Coley Pharm Gmbh antagonistas de receptor toll-like de molécula pequena
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US20050106300A1 (en) 2003-06-30 2005-05-19 Purdue Research Foundation Method for producing a material having an increased solubility in alcohol
CA2534042A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
CA2534313C (en) * 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
TW200510412A (en) 2003-08-12 2005-03-16 3M Innovative Properties Co Oxime substituted imidazo-containing compounds
CA2535338C (en) 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
JP2007504145A (ja) 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
CA2536136C (en) 2003-08-27 2012-10-30 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
JP2007504172A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
JP2007504269A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
GB0321615D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
EP1664342A4 (en) 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US20090075980A1 (en) 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
AU2004285575A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
CN1906193A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 肟取代的咪唑环化合物
AU2004291122A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CU23404A1 (es) 2003-11-19 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
CN1902200A (zh) 2003-11-21 2007-01-24 诺瓦提斯公司 用做蛋白激酶抑制剂的1h－咪唑并喹啉类衍生物
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
AR046781A1 (es) 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
US20050226878A1 (en) 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
EP1689361A4 (en) 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
WO2005076783A2 (en) 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2552101A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
US20050239735A1 (en) 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005065678A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
AU2005222995B2 (en) 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
JP2008505857A (ja) 2004-04-28 2008-02-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法
US20050267145A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
EP1765348B1 (en) 2004-06-18 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006093514A2 (en) 2004-06-18 2006-09-08 3M Innovative Properties Company Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
EP1799256A4 (en) 2004-08-27 2009-10-21 3M Innovative Properties Co METHOD FOR PROVIDING AN IMMUNE RESPONSE AGAINST HIV
US20060045886A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
AU2005282523A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
AU2005282726B2 (en) 2004-09-02 2011-06-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods
WO2006028451A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-amino 1-h-imidazoquinolines
US20080193468A1 (en) 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
US20080213308A1 (en) 2004-09-14 2008-09-04 Nicholas Valiante Imidazoquinoline Compounds
JP2008515928A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
US20100113565A1 (en) 2004-12-08 2010-05-06 Gorden Keith B Immunostimulatory combinations and methods
WO2006063072A2 (en) 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
WO2006074003A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP2008526765A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
CA2592897A1 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
EP1830880A4 (en) 2004-12-30 2008-03-26 Coley Pharm Group Inc MULTI-CHANNEL ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS
WO2006083400A2 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Mocon, Inc. Instrument and method for detecting and reporting the size of leaks in hermetically sealed packaging
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006212765B2 (en) 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006213745A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
CA2597446A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
MX2007011112A (es) 2005-03-14 2007-11-07 Graceway Pharmaceuticals Llc Metodo para tratar queratosis actinica.
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2602853A1 (en) 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
WO2006107771A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. PYRAZOLO[3,4-c]QUINOLINES, PYRAZOLO[3,4-c]NAPHTHYRIDINES, ANALOGS THEREOF, AND METHODS
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
JP2008539252A (ja) 2005-04-25 2008-11-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫活性化組成物
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
RS20080128A (en) 2005-09-02 2009-05-06 Pfizer Inc., Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EA200800782A1 (ru) 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
AU2006292119A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 3M Innovative Properties Company Method for 1H-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
JP5247458B2 (ja) 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
WO2007062043A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Coley Pharmaceutical Group Inc. Method of activating murine toll-like receptor 8
MX2008007864A (es) 2005-12-16 2009-03-04 Coley Pharm Group Inc Imidazoquinolinas, imidazonaftiridinas, e imidazopiridinas sustituidas, composiciones y metodos.
EP1968582A4 (en) 2005-12-28 2011-02-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT OF LYMPHOMA T CUTANE
WO2007079171A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for hodgkin's lymphoma
WO2007079169A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for acute myeloid leukemia
WO2007079146A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc Treatment for non-hodgkin's lymphoma
WO2007079202A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for acute lymhoblastic leukemia
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
US20090306388A1 (en) 2006-02-10 2009-12-10 Pfizer Inc. Method for substituted ih-imidazo[4,5-c] pyridines
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007143526A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
US20100028381A1 (en) 2006-06-19 2010-02-04 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US8124096B2 (en) 2006-07-31 2012-02-28 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
WO2008036312A1 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Fungicidal methods using immune response modifier compounds
WO2008045543A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted 4h-imidazo [4, 5, 1-ij] [1, 6] naphthyridine-9-amines and their pharmaceutical use
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles

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