CN112218864B - N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 - Google Patents

N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112218864B
CN112218864B CN201980034872.0A CN201980034872A CN112218864B CN 112218864 B CN112218864 B CN 112218864B CN 201980034872 A CN201980034872 A CN 201980034872A CN 112218864 B CN112218864 B CN 112218864B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
salt
formula
mmol
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201980034872.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112218864A (zh
Inventor
乔治·W·格里斯格雷贝尔
汉娜·C·科恩
亚娜·宁科维奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shuwanuo Intellectual Property Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of CN112218864A publication Critical patent/CN112218864A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112218864B publication Critical patent/CN112218864B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开了具有通过支链基团附接在N‑1位置处的取代基的式(II)的咪唑并[4,5‑c]喹啉化合物、所述化合物的单个对映体、包含所述化合物的药物组合物以及制备所述化合物的方法。本发明还公开了所述化合物作为免疫应答调节剂用于诱导人和动物中的细胞因子生物合成以及治疗包括传染性和肿瘤性疾病在内的疾病的方法。

Description

N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月24日提交的美国临时专利申请62/675980的权益，该美国临时专利申请的公开内容以引用方式全文并入本文。
背景技术
一些药物化合物通过刺激免疫系统的某些关键方面以及通过抑制某些其它方面起作用(例如，美国专利号6,039,969(Tomai等人)和6,200,592(Tomai等人))。这些化合物有时被称为免疫应答调节剂(IRM)。一些IRM化合物可用于治疗病毒性疾病、肿瘤和TH2-介导的疾病。一些IRM化合物可用作疫苗佐剂。
已经报道了基于以下双环和三环环系的IRM化合物：1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号4,689,338(Gerster))；1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(例如，美国专利号5,446,153(Lindstrom等人))；1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺(例如，美国专利号6,194,425(Gerster等人))；噻唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺和噁唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号6,110,929(Gerster等人))；6,7,8,9-1H-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号5,352,784(Nikolaides等人))；2H-吡唑并[3,4-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号7,544,697(Hays等人))；以及N-1和2-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号6,331,539(Crooks等人)、6,451,810(Coleman等人)、6,664,264(Dellaria等人)、8,691,837(Krepski等人)、8,088,790(Kshirsagar等人)、8,673,932(Kshirsagar等人)、8,697,873(Krepski等人)和7,915,281(Krepski等人))。
发明内容
公开了可用于例如在人和动物中诱导细胞因子生物合成的新型化合物、其盐以及包含此类化合物和盐的组合物。此类化合物具有下式(I)：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；并且
Z为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-C＝C-。
式(I)的化合物及其盐在N-1支链基团上具有手性中心。因此，式(I)的化合物及其盐可以使用熟知的技术和手性起始物质拆分和/或合成为式(II)和(III)的化合物及其盐：
以及
其中n、R、R1、R2和Z如上所定义。
所述化合物以及这些化合物的盐(诸如药学上可接受的盐)，尤其是式(II)的化合物由于在施用给人或动物时能够诱导细胞因子生物合成(例如，诱导至少一种细胞因子的合成)并另外调节免疫应答而可以用作免疫应答调节剂。因此，所述化合物及其盐，尤其是式(II)的那些化合物及其盐，可以用于治疗多种病症，诸如对免疫应答的此类变化有响应的病毒性疾病和肿瘤。当与疫苗组合施用时，所述化合物及其盐，尤其是式(II)的那些化合物及其盐，也可用作疫苗佐剂。在本文中，当描述式(I)、(II)和(III)的化合物时，一般认为此类陈述也指其盐。
本发明公开了药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(I)的化合物(或其盐，包括其药学上可接受的盐)，诸如式(II)、式(III)、或它们的组合的化合物。
还公开了通过向人或动物施用式(I)的化合物(诸如式(II)、式(III)、或它们的组合的化合物)和/或其药学上可接受的盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成、治疗人或动物的病毒性疾病以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法。
术语“烷基”是指为烷烃基团的一价基团，并且包括直链、支链、环状和二环烷基基团、以及它们的组合物。除非另外指明，否则烷基基团通常包含1至20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团包含1至10个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子、或1至3个碳原子。“烷基”基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、叔丁基、异丙基、正辛基、正庚基、乙基己基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基等等。
术语“烷氧基”是指具有直接键合到烷基基团的氧基基团的一价基团。
术语“Cx-y烷基”和“Cx-y烷氧基”包括具有X至Y个碳原子的直链基团、支链基团、环状基团以及它们的组合物。例如，“C1-5烷基”包括1个碳、2个碳、3个碳、4个碳和5个碳的烷基基团。“C1-5烷基”的一些示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、同分异构戊基、环丙基、环戊基和-CH2-环丙基。
化合物的“盐”包括药学上可接受的盐，诸如在Berge Stephen M.，“药学盐”，《药物科学杂志》，1977年，第66卷，第1-19页(Berge,Stephen M.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Sciences,1977,66,pages 1-19)中所述的那些。例如，盐可以通过使游离碱化合物(即非盐形式的化合物)与无机酸或有机酸(例如，盐酸、硫酸、氢溴酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苹果酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、帕莫酸、羟萘甲酸、草酸等)反应来制备。典型的药学上可接受的盐包括盐酸盐和二盐酸盐。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括可以通过选择的施用途径将治疗或预防有效量的一种或多种本公开的化合物或盐递送给受试者、通常被受试者耐受并且具有可接受的毒性特征(优选地在施用剂量下毒性最小甚至没有毒性)的那些载体。一些合适的药学上可接受的载体描述在雷明顿药物科学，第18版，1990年，麦克出版公司(Remington’sPharmaceutical Sciences,18th Edition(1990),Mack Publishing Co.)中并且可由本领域普通技术人员容易地选择。
“有效量”(包括“治疗有效量”和“预防有效量”)被定义为足以诱导治疗性或预防性效果(诸如细胞因子诱导、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性)的化合物或盐的量。根据疾病或病症、期望的细胞因子特征和/或可接受的副作用水平，该有效量可变化。例如，可使用少量极具活性的化合物或盐，或大量低活性的化合物或盐，以避免不良副作用。
“治疗(Treat和Treatment)”以及其变型形式是指在任何程度上减轻、限制进展、改善、预防或解决与病症有关的症状或病征。
“改善(Ameliorate和ameliorating)”是指特定疾病或病症的症状或临床特征在程度、严重性、频率和/或可能性上的任何减轻。
“抗原”是指可以以某种程度的免疫特异性方式与抗体结合的任何物质。
在本文中，术语“包括”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。此类术语将理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其它步骤或要素或者步骤或要素的组。所谓“由……组成”是指包括并且限于短语“由……组成”随后的内容。因此，短语“由……组成”指示列出的要素为所需的或强制性的，并且不可存在其它要素。所谓“基本上由……组成”是指包括在该短语之后所列出的任何要素，并且限于不妨碍或有助于本公开中对所列要素规定的活性或作用的其它要素。因此，短语“基本上由……组成”指示所列要素为所需的或强制性的，但其它要素为任选的并且可存在或可不存在，取决于它们是否实质上影响所列要素的活性或作用。以开放式语言(例如，包括及其派生词)引用到本说明书中的任何要素或要素的组合被认为是以封闭式语言(例如，由……组成及其派生词)并且以部分封闭式语言(例如，基本上由……组成及其派生词)另外地引用。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而，在相同的情况或其它情况下，其它权利要求也可能为优选的。此外，对一个或多个优选的权利要求的表述并不意味着其它权利要求为不可用的，并且并非旨在将其它权利要求排除在本公开的范围之外。
在本申请中，术语诸如“一个”、“一种”、“该”和“所述”并非仅旨在指单一实体，而是包括一般类别，其具体示例可用于举例说明。术语“一个”、“一种”、“该”和“所述”可与术语“至少一个(种)”互换使用。后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中的任一项以及列表中两项或更多项的任何组合。
如本文所用，术语“或”一般按其通常的意义使用，包括“和/或”，除非该上下文另外清楚地指出。
术语“和/或”意指所列要素中的一个或全部，或者所列要素中的任何两个或更多个的组合。
另外在本文中，所有数值假定通过术语“约”修饰，并且在某些实施方案中优选地通过术语“精确地”修饰。如本文所用，关于所测量的量，术语“约”是指所测量的量方面的偏差，这个偏差为如一定程度地小心进行测量的技术人员应当能预期的那种与测量的目标和所用测量设备的精确度相称的偏差。在本文中，“至多”某数字(例如，至多50)包括该数字(例如，50)。
另外在本文中，通过端点表述的数值范围包括该范围内包含的所有数字以及端值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
如本文所用，术语“环境温度”或“室温”是指20℃至25℃、或22℃至25℃的温度。
术语“在范围中”或“在范围内”(以及类似的表述)包括所述范围的端点。
本文所公开的替代要素或实施方案的分组不应理解为限制性的。每个组成员可以单独引用和受权利要求书保护或者与组中的其它成员或其中发现的其它要素以任何组合方式引用和受权利要求书保护。预期组的一个或多个成员可能因便利性和/或专利性的原因而包含在组中或从组中删除。发生任何此类添加或删除时，说明书在本文中被视为含有修改的组，从而满足对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面说明。
当基团多于一次出现在本文所述的式中时，无论是否明确陈述，每个基团都是“独立地”选择的。例如，当式中存在多于一个R基团时，每个R基团均是独立选择的。
贯穿本说明书的对“一个实施方案”、“实施方案”、“某些实施方案”或“一些实施方案”等的引用，意指结合实施方案描述的具体特征、构型、组合物或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各处出现的此类短语不一定是指本发明中的相同实施方案。此外，具体特征、构型、组合物或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。
本公开的以上发明内容并不旨在描述本发明的每个公开实施方案或每种实施方式。以下描述更为具体地举例说明了例示性实施方案。在本申请通篇的若干处，通过示例列表提供了指导，这些示例可以各种组合使用。在每种情况下，所引用的列表都只用作代表性的组，并且不应被理解为排他性列表。因此，本公开的范围不应限于本文所述的特定说明性结构，而应至少扩展至由权利要求书的语言所描述的结构以及这些结构的等同形式。本说明书中正面引用的作为替代方案的任何要素可根据需要以任何组合明确地包括于权利要求书中或从权利要求书排除。虽然本文可能已经讨论了各种理论和可能的机理，但在任何情况下都不应将此类讨论用于限制可受权利要求书保护的主题。
具体实施方式
本公开提供了下式(I)的化合物(及其盐)：
式(I)的化合物及其盐在N-1支链基团上具有手性中心。因此，式(I)的化合物及其盐可以使用熟知的技术和手性起始物质拆分和/或合成为式(II)和(III)的化合物及其盐：
以及
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；并且
Z为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-C＝C-。
根据疾病或病症、期望的细胞因子特征和/或可接受的副作用水平，式(II)的化合物或其盐可能比式(III)的化合物或其盐更可取。通常，式(II)的化合物或其盐在诱导细胞因子生物合成方面比式(III)的化合物或其盐活性更高。然而，一般来讲，活性更高的式(II)的化合物或其盐将是使用所期望的，活性更低的式(III)的化合物或其盐可用于某些情况，例如，以避免不良副作用和/或用于肿瘤治疗。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R选自羟基、F和Cl。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R选自F和Cl。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-C1-4烷基，其可以是直链的或支链的。在一些实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH3。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH3。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH2CH3。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R2选自氢、甲基和乙基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R2为氢或甲基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R2为氢。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，Z为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C＝C-。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，Z为-CH2CH2-。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，Z为-CH2CH2CH2-。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，Z为-C＝C-。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；Z为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C＝C-；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；Z为-CH2CH2-；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；Z为-CH2CH2CH2-；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；Z为-C＝C-；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R2为氢。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH3；R2为氢；Z为-CH2CH2-；并且n为0。在一些实施方案中，所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊醇(实施例1)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH3；R2为氢；Z为-C＝C-；并且n为0。在一些实施方案中，所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊-3-烯醇(实施例3)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH2CH3；R2为氢；Z为-CH2CH2-；并且n为0。在一些实施方案中，所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环戊醇(实施例4)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，R1为-CH2CH3；R2为氢；Z为-CH2CH2CH2-；并且n为0。在一些实施方案中，所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环己醇(实施例6)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，尤其是在式(II)的一些实施方案中，所述化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最常见的盐为盐酸盐。
在一些实施方案中，存在式(II)和(III)的对映体化合物或其盐的混合物。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少80％对映体过量(80％ee)。式(II)的化合物或其盐的对映体纯度是相对于式(III)的化合物或其盐而言的。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少90％对映体过量(90％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少95％对映体过量(95％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少97％对映体过量(97％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少98％对映体过量(98％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99％对映体过量(99％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.5％对映体过量(99.5％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.8％对映体过量(99.8％ee)。
式(I)、(II)和(III)的示例性化合物呈现于表1-12中。在表1-12中，每一行代表具有所定义的n、R1、R2和R3的特定化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(II)的以上实施方案中的任一个或其盐的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(II)的以上实施方案中的任一个或其盐的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-α生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(II)的以上实施方案中的任一个或其盐的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-γ生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(II)的以上实施方案中的任一个或其盐的化合物或盐来诱导人或动物中的TNF-α生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(II)的以上实施方案中的任一个或其盐的化合物或盐来诱导人或动物中的IP-10生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(II)的以上实施方案中的任一个或其盐的化合物或盐来治疗人或动物的病毒性疾病的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的化合物或盐来治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法，该化合物或盐选自以上实施方案中的任一个的式(I)(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐。
本公开的化合物及其盐可通过合成途径合成，该合成途径包括与化学领域中熟知的那些类似的工艺，特别是按照本文包含的说明书。原料通常可得自商业来源，诸如美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Company(St.Louis,MO))，或者易于使用本领域普通技术人员熟知的方法制备(例如通过通常描述于下列的方法制备：LouisF.Fieser和Mary Fieser，《有机合成试剂》，第1-26卷，纽约威利出版社(Louis F.Fieserand Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-26,Wiley,New York)；1995年的英格兰的培格曼出版社出版的第1-6卷的Alan R.Katritsky、Otto Meth-Cohn、CharlesW.Rees的综合有机官能团转化(Alan R.Katritsky,Otto Meth-Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,v 1-6,Pergamon Press,Oxford,England,(1995))；1991年的英格兰牛津的培格曼出版社出版的第1-8卷的BarryM.Trost和Ian Fleming的综合有机合成(Barry M.Trost and Ian Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,v.1-8,Pergamon Press,Oxford,England,(1991))；或Aufl.编著的第4版的拜耳斯坦有机化学手册(Beilsteins Handbuch der OrganischenChemie,4,Aufl.)(编辑)德国柏林斯普林格出版社(Springer-Verlag,Berlin,Germany)，包括增刊(也可经由拜耳斯坦在线数据库获得))。
本公开的化合物可以例如根据反应方案I和II(其中R、R1、R2、Z和n如上所述)制备。在反应方案I的步骤(1)中，可使式(IV)的2-氨基取代的羧酸酯与二碳酸二叔丁酯[Boc2O]和三乙胺反应，以提供式(V)的Boc保护的胺化合物。
式(V)的化合物的羧酸酯基团可在步骤(2)中与烷基(双溴化镁)反应以提供式(VI)的环烷醇(格氏反应)。另选地，式(V)的化合物可在步骤(3)中与至少2当量的含有乙烯基取代的烷基基团的格氏试剂(诸如烯丙基溴化镁、3-丁烯基溴化镁和4-戊烯基溴化镁)反应，以将羧酸酯基团转化为叔醇。步骤(4)中随后的Grubb闭环烯烃复分解反应可用于提供作为环烯醇的式(VI)的化合物。环中的双键可以任选地使用氢化条件(氢与碳载钯和溶剂如甲醇)还原以提供饱和的环烷醇环。
式(VI)的化合物中的Boc氨基保护基团可在步骤(5)中通过使式(VI)的化合物与盐酸在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应而移除，以提供式(VII)的伯胺化合物。
在反应方案II中，在步骤(6)中使式(VIII)的4-氯-3-硝基喹啉与式(VII)的化合物反应，以提供式(IX)的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可以通过在存在叔胺(诸如三乙胺)的情况下将式(VII)的胺添加到式(VIII)在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中的溶液中来进行。式(VIII)的4-氯-3-硝基喹啉化合物以及取代的类似物是已知的化合物(参见例如美国专利号3,700,674(Diehl等人)；5,389,640(Gerster等人)；6,110,929(Gerster等人)；7,923,560(Wightman等人)以及其中引用的参考文献)。在许多情况下，式(VIII)的取代的类似物(例如n＝1，并且R为卤素、烷氧基或苄氧基基团)可以从可商购获得的取代的苯胺开始制备。
在反应方案II的步骤(7)中，可以将式(IX)的硝基基团还原成氨基基团。还原可以在压力瓶中使用氢气、催化量的碳载钯或碳载铂、以及溶剂(诸如甲醇、乙腈、甲苯、或它们的组合物)进行。该反应可以用Parr装置进行。另选地，可在两相二氯甲烷-水溶剂体系中使用连二亚硫酸钠和催化性二辛基紫精来实现所需的还原。在反应方案II的步骤(8)中，可以使所得3,4-二胺化合物与羧酸(R2CO2H)反应，以提供式(X)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。可使用羧酸的合适等同物，诸如酰氯、硫酯和1,1-二烷氧基烷基链烷酸酯。选择羧酸或等同物，使得其将在式(X)的化合物中提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯将提供其中R2为氢的化合物，并且原戊酸三甲酯将提供其中R2为正丁基的化合物。该反应可以在没有溶剂或有惰性溶剂的情况下进行。任选地，可以包括催化剂，诸如盐酸吡啶。
在反应方案II的步骤(9)中，可以使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂将式(X)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化，以提供1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。优选地，使式(X)的化合物在合适的溶剂(诸如氯仿或二氯甲烷)中的溶液与3-氯过苯甲酸在环境温度下反应。
在反应方案II的步骤(10)中，可将N-氧化物化合物胺化，以提供式(XI)的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。步骤(10)涉及使N-氧化物化合物与酰化剂和胺化剂在惰性溶剂(诸如二氯甲烷或氯仿)中反应。合适的酰化剂包括烷基或芳基磺酰氯，诸如苯磺酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。氢氧化铵是合适的胺化剂。式(XI)为式(I)的实施方案。
反应方案I
反应方案II
式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)可通过用具有高对映体纯度的反应物开始反应方案来制备。另选地，可以使用反应物的外消旋混合物或低对映体纯度(例如，10-70％对映体过量)的反应物，其中使用用于拆分对映体混合物的任何合适的程序将最终产物分离为所需的式(II)对映体。用于拆分对映体混合物的熟知方法是使用具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC。用于拆分对映体混合物的另一种标准方法涉及使混合物与光学纯的羧酸反应形成非对映体盐，可以通过例如重结晶或色谱方法容易地分离所述非对映体盐。游离碱的再生完成了拆分过程。可用于高对映体纯度的拆分剂的示例包括但不限于(+)-酒石酸、(-)-扁桃酸、(-)-苹果酸、((+)-樟脑-10-磺酸和(+)-2,3-二苯甲酰酒石酸。如果需要，可以组合不同类型的拆分步骤，并且可以利用多个拆分步骤来获得所需的对映体纯度。将对映体纯度表示为对映体过量百分比(％ee)。用于拆分异构体的方法在以下参考文献中描述：Y.Okamoto，《化学学会评论》，2008年，第37卷，第2593-2608页(Y.Okamoto,Chemical Society Reviews,2008,37,pages 2593-2608)；G.Gubitz，《生物药剂学和药物处置》，2001年，第22卷，第291-336页(G.Gubitz,Biopharmaceutics and DrugDisposition,2001,22,pages291-336)；以及S.Mane，《分析方法》，2016年，第8卷，第7567-7586页(S.Mane,Analytical Methods,2016,8,pages 7567-7586)。
在本公开的化合物的制备中，本领域普通技术人员应当理解，在中间体化合物的其它官能团反应的同时保护特定官能团可能是必要的。这种保护的需要将取决于特定官能团的性质和特定反应步骤的条件而变化。关于保护和脱保护官能团的反应的综述可以在以下文献中找到：P.G.M.Wuts，《有机合成中的格林保护基团》，约翰威立国际出版公司，美国纽约，2014年(P.G.M.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,USA,2014)。
可以使用分离和纯化的常规方法和技术来分离在本公开的组合物中使用的IRM化合物。此类技术可包括，例如，所有类型的色谱法(高效液相色谱法(HPLC)、使用诸如硅胶的常见吸收剂的柱色谱法，和薄层色谱法)、重结晶和微分(即液-液)萃取技术。
可以使用标准分析测定法(诸如气相色谱法或具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC)来确定本公开的化合物的对映体过量。合适的具有CSP的柱可从宾夕法尼亚州韦斯特切斯特的手性技术公司(Chiral Technologies,Inc.,Westchester,PA)获得。
根据公式1计算对映体过量(％ee)。
公式1.
可以由手性HPLC色谱图计算对映体过量(％ee)，具体方式是通过根据公式2比较主要对映体信号和次要对映体信号的峰面积。
公式2.
所公开的化合物的前药还可通过将可在生理条件下裂解的官能团连接至化合物来制备。通常，可裂解的官能团将通过多种机制(诸如通过化学(例如水解)或酶转化)在体内裂解以生成本公开的化合物。在T.Higuchi和W.Stella，“作为新型药物递送系统的前药”，ACS研讨会丛刊第14卷(T.Higuchi and W.Stella.,“Prodrugs as Novel DeliverySystems”,vol.14of the ACS Symposium Series)和1987年美国制药协会和佩加蒙出版社的由Edward B.Roche编著的“药物设计中的生物可逆载体”(Bioreversible Carriers inDrug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987)中提供了关于前药使用的讨论。
药物组合物和生物活性
还设想了本公开的药物组合物。本公开的药物组合物包含治疗有效量的(本文所述的)本公开的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合物。
式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐可以适合施用于受试者(人或动物)的任何药物组合物提供，并且可以任何合适的形式(例如，溶液、悬浮液、乳液或任何形式的混合物)存在于药物组合物中。药物组合物可与任何药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水(例如，磷酸盐缓冲盐水或柠檬酸盐缓冲盐水)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括油(例如，玉米油、芝麻油、棉籽油、大豆油或红花油)。药物组合物还可包含一种或多种添加剂，包括悬浮剂、表面活性剂、分散剂和防腐剂(诸如抗氧化剂)。
在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入均匀分散的制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入乳化制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入水包油制剂中。水包油制剂可以包含油组分、水性组分和一种或多种表面活性剂(例如，包含大豆油、TWEEN 80、SPAN 85和磷酸盐缓冲盐水的制剂)。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入脂质体制剂中。
在一些实施方案中，药物组合物还可以包含有效产生针对抗原的免疫应答的量的抗原。在一些实施方案中，抗原为疫苗。
药物组合物可以以任何合适的方式(肠胃外或非肠胃外)施用。在一些实施方案中，药物组合物可以通过皮内、皮下、肌内或静脉内注射施用。
在包含式(II)的化合物的药物组合物的任何实施方案中，式(II)的化合物以相对于式(III)的化合物至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、至少96％对映体过量、至少96％对映体过量、至少97％对映体过量、至少98％对映体过量、至少99％对映体过量、至少99.5％对映体、或至少99.8％对映体存在于组合物中。
在包含式(III)的化合物的药物组合物的任何实施方案中，与式(II)的化合物相反的对映体以小于10％、小于5％、小于2.5％、小于2％、小于1.5％、小于1％、小于0.5％、小于0.25％、或小于0.1％存在于组合物中。
用于本公开的药物组合物中的化合物或盐的精确量将根据本领域技术人员已知的因素(诸如化合物或盐的物理和化学性质、载体的性质以及预期的给药方案)而变化。
在一些实施方案中，式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐在药物组合物中的浓度可为至少0.0005mg/mL、至少0.001mg/mL、或至少0.05mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐在药物组合物中的浓度可为至多2.4mg/mL、至多0.06mg/mL、至多0.01mg/mL、或至多0.005mg/mL。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分(即，式(I)的化合物或其盐)或前药以向受试者提供至少100纳克/千克(ng/kg)或至少10微克/千克(μg/kg)的化合物或盐的剂量。在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分(即，式(I)的化合物或其盐)或前药以向受试者提供至多50毫克/千克(mg/kg)或至多5mg/kg的化合物或盐的剂量。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分(即，式(I)的化合物或其盐)或前药以提供例如0.01mg/m2至5.0mg/m2的剂量(根据Dubois方法计算，其中受试者的体表面积(m2)使用受试者的体重来计算：m2＝(wt kg0.425×高度cm0.725)×0.007184，虽然在一些实施方案中该方法可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐或前药来执行)。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或前药以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如，0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
可使用多种剂型将本公开的化合物或盐施用于人或动物。可以使用的剂型包括例如片剂、锭剂、胶囊剂、肠胃外制剂、乳膏剂、软膏剂、局部凝胶剂、气雾剂制剂、液体制剂(例如，水性制剂)、透皮贴剂等。这些剂型可使用常规方法用常规药学上可接受的载体和添加剂制备，常规方法通常包括使活性成分与载体结合的步骤。优选的剂型具有溶解在水性制剂中的一种或多种本公开的化合物或盐。
本文公开的化合物或盐在根据实施例的描述进行的实验中诱导某些细胞因子的产生。这些结果表明，该化合物或盐可用于以多种不同的方式増强免疫应答，从而使它们可用于治疗各种疾病。
本文所述的化合物或盐可以作为治疗方案中的单一治疗剂施用，或者本文所述的化合物或盐可与其它活性剂(包括抗病毒剂、抗生素、蛋白质、肽、寡核苷酸、抗体等)组合施用。
本文所述的化合物或盐在根据下述测试进行的实验中诱导细胞因子(例如，IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IP-10)的产生。这些结果表明，本公开的化合物或其盐(尤其是式(II)的实施方案)可用于以多种不同的方式激活免疫应答，从而使它们可用于治疗各种疾病。因此，本公开的化合物或其盐(尤其是式(II)的实施方案)是细胞因子生物合成和产生的激动剂，尤其是IFN-α、IFN-γ、TNF-α和IP-10细胞因子生物合成和产生的激动剂。
据信，本公开的化合物或盐(尤其是式(II)的实施方案)诱导细胞因子产生的一种方式是通过激活免疫系统中的Toll样受体(TLR)，尤其是TLR-7和/或TLR-8；然而，可能涉及其它机制。据信，在用于细胞因子诱导的免疫系统途径(即机制)中，本公开的化合物或盐(尤其是式(II)的实施方案)主要用作TLR-7和/或TLR-8的激动剂，然而，可能涉及其它途径或活动。
本文所述的化合物或盐的施用可诱导细胞中干扰素-α(IFN-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IP-10的产生。其生物合成可由本公开的化合物或盐诱导的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IP-10和多种其它细胞因子。除了其它效应，这些细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得所述化合物或盐可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性疾病。因此，本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的本公开的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法。施用化合物或盐以诱导细胞因子产生的人或动物可患有下述一种或多种疾病、障碍或病症：例如病毒性疾病或肿瘤性疾病，并且化合物或盐的施用可提供治疗性治疗。另选地，可在人或动物获得疾病之前向人或动物施用化合物或盐，使得化合物或盐的施用可提供预防性治疗。
除了诱导细胞因子产生的能力外，本文所述的化合物或盐还可影响固有免疫应答的其它方面。例如，可刺激自然杀伤细胞的活性，可能是由于细胞因子的诱导而产生的效应。化合物或盐还可激发巨噬细胞，这继而刺激了一氧化氮的分泌和另外的细胞因子的生成。此外，所述化合物或盐可能引起B淋巴细胞的增殖和分化。
本文确定的化合物或盐或组合物可用作治疗剂的病症包括但不限于：
病毒性疾病，诸如由于腺病毒、疱疹病毒(例如，HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如，正痘病毒，诸如天花或牛痘或传染性软疣)、小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠病毒)、正粘病毒(例如，流感病毒、禽流感病毒)、副粘病毒(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠状病毒(例如，SARS)、乳多泡病毒(例如，乳头瘤病毒，诸如引起生殖器疣、寻常疣或脚底疣的那些病毒)、肝DNA病毒(例如，乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如，丙型肝炎病毒或登革热病毒)或逆转录病毒(例如，慢病毒属，诸如HIV)、埃博拉病毒感染而引起的疾病；
肿瘤性疾病，诸如膀胱癌、宫颈异常、宫颈癌、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、HPV相关的头颈部肿瘤(例如，HPV阳性口咽鳞状上皮细胞癌)、卡波西肉瘤、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、肾细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、食管癌和其它癌症；
TH2-介导的特应性疾病，诸如特应性皮炎或湿疹、嗜曙红细胞过多、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎和Ommen综合征；
与创伤修复相关的疾病，诸如抑制瘢痕疙瘩形成和其它类型的瘢痕化(例如，增强创伤愈合，包括长期创伤)；以及
寄生虫疾病，包括但不限于疟疾、利什曼病、隐孢子虫病、弓形体病和锥体虫感染。
此外，本文所述的化合物、盐或药物组合物可用作疫苗佐剂，用于与增加体液和/或细胞介导的免疫应答的任何材料结合使用，这些材料为诸如肿瘤抗原(例如，MAGE-3、NY-ESO-1)；活病毒、细菌或寄生虫免疫原；灭活的病毒、原生动物、真菌或细菌免疫原；类毒素；毒素；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体疫苗；重组蛋白；等等。
可以从使用本文确定的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂中受益的疫苗的示例包括BCG疫苗、霍乱疫苗、鼠疫疫苗、伤寒疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、甲型流感疫苗、乙型流感疫苗、疟疾疫苗、副流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、黄热病疫苗、破伤风疫苗、白喉疫苗、乙型流感嗜血杆菌疫苗、结核病疫苗、脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒疫苗、HIV疫苗、水痘疫苗、巨细胞病毒疫苗、登革热疫苗、猫白血病疫苗、禽瘟疫苗、HSV-1疫苗和HSV-2疫苗、猪霍乱疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、轮状病毒疫苗、乳头状瘤病毒疫苗、黄热病疫苗、埃博拉病毒疫苗。
当与结肠直肠癌、头颈癌、乳腺癌、肺癌和黑素瘤相关的肿瘤抗原结合使用时，本文确定的化合物、盐或药物组合物尤其可用作疫苗佐剂。
本文确定的化合物、盐或药物组合物尤其可用于免疫功能受损的个体。例如，化合物、盐或组合物可用于治疗在例如移植患者、癌症患者和HIV患者中的细胞介导的免疫抑制之后出现的机会性感染和肿瘤。
可通过向有需要(患有疾病)的人或动物施用治疗有效量的化合物、盐或组合物来治疗人或动物的上述疾病或疾病类型(例如，病毒性疾病或肿瘤性疾病)中的一种或多种。
还可通过施用有效量的本文所述的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂来给人或动物接种疫苗。在一个实施方案中，给人或动物接种疫苗的方法包括向人或动物施用有效量的本文所述的化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂。可以通过分别将疫苗佐剂和增加一种或多种体液和细胞介导的免疫应答的物质包含在同一组合物中来将疫苗佐剂与所述物质共同施用。另选地，疫苗佐剂和增加体液和/或细胞介导的免疫应答的物质可在单独的组合物中。
本文确定的化合物、盐或组合物可在兽医应用中用作预防性或治疗性疫苗佐剂。可向例如猪、马、牛、绵羊、狗、猫、家禽(诸如鸡或火鸡)等施用本文确定的化合物、盐或组合物。
当向人或动物施用有效量以治疗膀胱癌、宫颈异常、光化性角化病、基底细胞癌、生殖器疣、疱疹病毒感染或皮肤T细胞淋巴瘤时，本文确定的化合物或盐或组合物可能特别有用。对于这些病症，本公开的化合物、盐或组合物的施用优选地是局部的(即，直接施加到肿瘤、病变、疣或感染组织等的表面)。
在一个实施方案中，通过膀胱内灌注(例如，使用导管进行施用)将有效量的本文所述的化合物、盐或组合物(诸如水性组合物)施用到患有至少一种膀胱肿瘤的人或动物的膀胱中。
能够有效的诱导细胞因子生物合成的化合物或盐的量通常引起一种或多种细胞类型(诸如单核细胞、巨噬细胞、树枝状细胞和B细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(诸如例如，IFN-α、IFN-γ、TNF-α和IP-10)，该量增加(诱导)超过此类细胞因子的背景水平。该精确剂量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为100ng/kg至50mg/kg或10μg/kg至5mg/kg的剂量。在其它实施方案中，该量可以为例如0.01mg/m2至5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但是在其它实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如，0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
治疗人或动物的病毒性感染的方法以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法可以包括向人或动物施用有效量的本文所述的化合物或盐。
治疗或抑制病毒性感染的有效量可以为与未经治疗的人或动物相比将引起一种或多种病毒性感染的临床表现(诸如病毒病变、病毒载量、病毒产生速率和死亡率)减少的量。对于这种治疗有效的精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但其通常为100ng/kg至50mg/kg或10μg/kg至5mg/kg的剂量。
能够有效治疗肿瘤性疾病的化合物或盐的量可以为引起肿瘤大小或肿瘤病灶数量减小的量。该精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为100ng/kg至50mg/kg或10μg/kg至5mg/kg。在其它实施方案中，该量通常为例如0.01mg/m2至5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但是在一些实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可以通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如，0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
实施方案
实施方案1为一种式(I)的化合物或其盐：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；并且
Z为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-C＝C-。
实施方案2为根据实施方案1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(II)的化合物或其盐：
实施方案3为根据实施方案1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(III)的化合物或其盐：
实施方案4为根据实施方案1至3中的任一个所述的化合物或盐，其中R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。
实施方案5为根据实施方案4所述的化合物或盐，其中R选自羟基、F和Cl。
实施方案6为根据实施方案5所述的化合物或盐，其中R选自F和Cl。
实施方案7为根据实施方案1至3中的任一个所述的化合物或盐，其中n为0。
实施方案8为根据实施方案1至7中的任一个所述的化合物或盐，其中R1为-C1-4烷基，其可以为直链的或支链的。
实施方案9为根据实施方案8所述的化合物或盐，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH3。
实施方案10为根据实施方案9所述的化合物或盐，其中R1为-CH3。
实施方案11为根据实施方案9所述的化合物或盐，其中R1为-CH2CH3。
实施方案12为根据实施方案1至11中的任一个所述的化合物或盐，其中R2选自氢、甲基和乙基。
实施方案13为根据实施方案12所述的化合物或盐，其中R2为氢。
实施方案14为根据实施方案1至13中的任一个所述的化合物或盐，其中Z为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C＝C-。
实施方案15为根据实施方案14所述的化合物或盐，其中Z为-CH2CH2-。
实施方案16为根据实施方案1至3中的任一个所述的化合物或盐，其中R1为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；Z为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C＝C-；并且n为0。
实施方案17为根据实施方案16所述的化合物或盐，其中R1为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；Z为-CH2CH2-；并且n为0。
实施方案18为根据实施方案16所述的化合物或盐，其中R1为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；Z为-CH2CH2CH2-；并且n为0。
实施方案19为根据实施方案16所述的化合物或盐，其中R1为-CH3或-CH2CH3；R2选自氢、甲基和乙基；Z为-C＝C-；并且n为0。
实施方案20为根据实施方案16至19中的任一个所述的化合物或盐，其中R2为氢。
实施方案21为根据实施方案1至3中的任一个所述的化合物或盐，其中R1为-CH3；R2为氢；Z为-CH2CH2-；并且n为0。
实施方案22为根据实施方案21所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊醇(实施例1)。
实施方案23为根据实施方案1至3中的任一个所述的化合物或盐，其中R1为-CH2CH3；R2为氢；Z为-CH2CH2-；并且n为0。
实施方案24为根据实施方案23所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环戊醇(实施例4)。
实施方案25为根据实施方案1至3中的任一个所述的化合物或盐，其中R1为-CH3；R2为氢；Z为-C＝C-；并且n为0。
实施方案26为根据实施方案25所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊-3-烯醇(实施例3)。
实施方案27为根据实施方案1至3中的任一个所述的化合物或盐，其中R1为-CH2CH3；R2为氢；Z为-CH2CH2CH2-；并且n为0。
实施方案28为根据实施方案27所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环己醇(实施例6)。
实施方案29为根据实施方案1至28中的任一个所述的化合物或盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
实施方案30为一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据实施方案1至29中的任一个所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合物。
实施方案31为根据实施方案30所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少80％对映体过量存在。
实施方案32为根据实施方案31所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少90％对映体过量存在。
实施方案33为根据实施方案32所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少95％对映体过量存在。
实施方案34为根据实施方案33所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少97％对映体过量存在。
实施方案35为根据实施方案34所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少98％对映体过量存在。
实施方案36为根据实施方案35所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99％对映体过量存在。
实施方案37为根据实施方案36所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99.5％对映体过量存在。
实施方案38为根据实施方案37所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99.8％对映体过量存在。
实施方案39为根据实施方案30至38中的任一个所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗原。
实施方案40为根据实施方案30至39中的任一个所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的感染性疾病。
实施方案41为根据实施方案40所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。
实施方案42为根据实施方案30至38中的任一个所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的肿瘤性疾病。
实施方案43为一种诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1至29中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案44为一种诱导人或动物中的IFN-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案2和从属于实施方案2的实施方案4至29中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案45为一种诱导人或动物中的IFN-γ的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案2和从属于实施方案2的实施方案4至29中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案46为一种诱导人或动物中的TNF-α的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案2和从属于实施方案2的实施方案4至29中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案47为一种诱导人或动物中的IP-10的生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案2和从属于实施方案2的实施方案4至29中的任一个所述的化合物或盐。
实施方案48为根据实施方案1至29中的任一个所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的感染性疾病的疫苗佐剂。
实施方案49为根据实施方案1至29中的任一个所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染的疫苗佐剂。
实施方案50为根据实施方案48或49所述的化合物或盐，其中所述治疗为治疗性或预防性治疗。
实施方案51为一种通过向人或动物施用有效量的根据实施方案1至29中的任一个所述的化合物或盐而治疗所述人或动物中的肿瘤性疾病的方法。
实施方案52为根据实施方案51所述的方法，所述方法包括通过施用有效量的根据实施方案2和从属于实施方案2的实施方案4至29中的任一个所述的化合物或盐来治疗人或动物的肿瘤性疾病。
实施方案53为根据实施方案51所述的方法，所述方法包括通过施用有效量的根据实施方案3和从属于实施方案3的实施方案4至29中的任一个所述的化合物或盐来治疗人或动物的肿瘤性疾病。
实施方案54为根据实施方案51至53中的任一个所述的方法，其中所述肿瘤性疾病选自膀胱癌、宫颈异常、宫颈癌、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、HPV相关的头颈部肿瘤(例如，HPV阳性口咽鳞状上皮细胞癌)、卡波西肉瘤、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、肾细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、食管癌以及它们的组合。
实施例
本公开的目标和优点通过本文提供的实施例进一步说明。这些实施例中所述的具体材料及其量以及其它条件和细节仅是示例性的并且不旨在受到限制。本领域的普通技术人员在仔细阅读本公开的全部内容后，将能够使用除了实施例中具体描述的材料和条件之外的材料和条件。
使用ISOLARA HPFC系统(可从弗吉尼亚州夏洛茨维尔的拜泰齐公司(Biotage,Inc,Charlottesville,VA)获得的自动化高效快速色谱纯化器械)进行化合物的柱色谱纯化。每次纯化所用的洗脱液在实施例中描述。
使用BRUKER A500 NMR光谱仪(马萨诸塞州比勒利卡的布鲁克公司(BrukerCorporation,Billerica,MA))进行质子核磁共振(1H NMR)分析。
使用配备有Daicel Chiralpak AGP柱[100mm×4.0mm(5微米)](日本东京的大赛璐公司(Daicel Corporation,Tokyo,Japan))的Agilent6130LC-MS(加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司(Agilent Technologies,Santa Clara,CA))测定对映体过量(％ee)。洗脱剂的组成为95％的含6mM乙酸铵的水和5％的乙腈。流速为0.5mL/min，并且柱温为30℃。在乙腈中制备样品，进样体积为1微升。
二甲基亚砜(DMSO)得自宾夕法尼亚州拉德诺的VWR国际公司(VWRInternational,Radnor,PA)。
D-丙氨酸甲酯盐酸盐、10％碳载钯、3-氯过苯甲酸(57-86％，MCPBA)、N-甲基吗啉、乙醚中的烯丙基溴化镁(1.0M)、四氢呋喃中的五亚甲基(双溴化镁)(0.5M)和刃天青钠盐得自密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Company,St.Louis,MO)。
原甲酸三乙酯、3％碳载铂、乙酸正丙酯、对甲苯磺酰氯和盐酸吡啶得自马萨诸塞州黑弗里尔的阿法埃莎公司(Alfa Aesar Company,Haverhill,MA)。
(2R)-2-氨基丁酸、二碳酸二叔丁酯、3-氯过苯甲酸(80％，MCPBA)和四丁基氯化铵得自南卡罗来纳州埃斯蒂尔的奥克伍德产品股份有限公司(Oakwood ProductsIncorporated,Estill,SC)。
1,1'-二正辛基-4,4'-联二溴化吡啶鎓得自俄勒冈州波特兰的TCI美国公司(TCIAmerica,Portland,OR)。
亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌[CAS号246047-72-3]得自伊利诺伊州伍德代尔的奥克公司(Oxchem Corporation,Wood Dale,IL)。
抗生素/抗真菌剂溶液(包含10,000U/mL的青霉素G、10,000微克/mL的链霉素、25微克/mL的两性霉素B)得自犹他州南洛根的海克隆实验室公司(HyClone Laboratories,South Logan,UT)。
实施例1
1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊醇
部分A
将D-丙氨酸甲酯盐酸盐(13.9g，100mmol)在250mL二氯甲烷中的悬浮液与三乙胺(42mL，300mmol)和二碳酸二叔丁酯(24.5g，110mmol)合并。在环境温度下搅拌24小时后，将反应混合物与5％NaH2PO4溶液合并，并分离各层。将有机部分依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到17.6g呈无色油状物的(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯。
部分B
在氮气气氛下，将(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯(2.46g，12.1mmol)在200mL无水乙醚中的经搅拌溶液冷却至-40℃。在10分钟的时间内滴加烯丙基溴化镁在乙醚(50mL，50mmol)中的1.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升至环境温度并再搅拌3.5小时。然后通过小心添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应混合物。分离各层，并将有机部分用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，7-20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到2.36g呈无色油状物的N-[(1R)-2-烯丙基-2-羟基-1-甲基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯。
部分C
用氮气流将N-[(1R)-2-烯丙基-2-羟基-1-甲基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯(2.31g，9.06mmol)在50mL无水二氯甲烷中的溶液脱气，然后与亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌(40mg)合并。将溶液在37℃下加热并在氮气气氛下搅拌过夜。将空气鼓泡通过反应混合物，然后将反应混合物减压浓缩至5mL的体积。通过柱色谱法(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.72g呈浅橙色浆状物的N-[(1R)-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分D
将N-[(1R)-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.72g，7.76mmol)在10mL乙醇中的溶液与2mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物回流加热90分钟，然后减压浓缩，得到棕色浆状物。从乙腈中结晶得到702mg呈浅棕色晶体的1-[(1R)-1-氨基乙基]环戊-3-烯-1-醇盐酸盐。
部分E
将4-氯-3-硝基喹啉(892mg，4.29mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液与1-[(1R)-1-氨基乙基]环戊-3-烯-1-醇盐酸盐(702mg，4.29mmol)和三乙胺(1.79mL，12.9mmol)合并。将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，然后浓缩得到黄色固体。将固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(2×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。从乙酸乙酯中结晶得到975mg呈黄色晶体的1-[(1R)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊-3-烯-1-醇。
部分F
将1-[(1R)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊-3-烯-1-醇(975mg，3.26mmol)在30mL乙腈中的悬浮液置于压力瓶中，并与100mg 3％的碳载铂合并。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到851mg呈橙色泡沫的1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊-3-烯-1-醇和1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊醇的1:1混合物。
部分G
将得自部分F的混合物(851mg，3.15mmol)在20mL乙酸正丙酯中的溶液与原甲酸三乙酯(1.1mL，6.6mmol)和100mg盐酸吡啶合并，并将混合物在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色泡沫。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化得到670mg呈白色固体的1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基乙基]环戊-3-烯-1-醇和1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基乙基]环戊醇的1:1混合物。
部分H
将得自部分G的混合物溶于10mL甲醇中得到的溶液置于压力瓶中，并与50mg的10％碳载钯合并。然后将瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到760mg呈灰白色泡沫的1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊醇。
部分I
将1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基乙基]环戊醇(670mg，2.38mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液与718mg MCPBA(57-86％)合并，并搅拌45分钟。将反应混合物与10％碳酸钠水溶液合并，并分离各层。用另外两份二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色泡沫。
将琥珀色泡沫溶于20mL二氯甲烷中，然后与8mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(499mg，2.62mmol)合并。快速搅拌50分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，5％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化得到浅棕色浆状物，将该浆状物从乙腈中结晶，得到222mg呈浅黄色晶体的1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊醇。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(dd,J＝1.1,8.3Hz,1H),7.52(m,1H),7.37(m,1H),5.30(m,1H),1.94-1.87(m,3H),1.80-1.75(m,2H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H),1.63-1.56(m,2H),1.28(m,1H)。使用上述LC-MS测定法确定对映体过量为>99％。
实施例2
1-[(1S)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊醇
部分A
将L-丙氨酸甲酯盐酸盐(13.9g，100mmol)在250mL二氯甲烷中的悬浮液与三乙胺(42mL，300mmol)和二碳酸二叔丁酯(24.5g，110mmol)合并。在环境温度下搅拌24小时后，将反应混合物与5％NaH2PO4溶液合并，并分离各层。将有机部分依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到18.6g呈无色油状物的(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯。
部分B
在氮气气氛下，将(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯(2.14g，10.5mmol)在200mL无水乙醚中的经搅拌溶液冷却至-40℃。在10分钟的时间内滴加烯丙基溴化镁在乙醚(42mL，42mmol)中的1.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升至环境温度并再搅拌3.5小时。然后通过小心添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应混合物。分离各层，将有机部分用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.65g呈无色浆状物的N-[(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-甲基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯。
部分C
用氮气流将N-[(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-甲基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯(2.65g，10.4mmol)在100mL无水二氯甲烷中的溶液脱气，然后与亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌(111mg)合并。将溶液在37℃下加热并在氮气气氛下搅拌过夜。添加另外71mg亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌，并使反应在37℃下再持续24小时。使空气鼓泡通过反应混合物，然后将反应混合物减压浓缩，得到褐色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，10-35％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.47g呈无色浆状物的N-[(1S)-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分D
将N-[(1S)-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.47g，6.48mmol)在15mL甲醇中的溶液置于压力瓶中，并与100mg 10％的碳载钯合并。然后将该瓶在氢气气氛(39PSI)下摇动2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.48g呈无色浆状物的N-[(1S)-1-(1-羟基环戊基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分E
将N-[(1S)-1-(1-羟基环戊基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.48g，6.46mmol)在10mL乙醇中的溶液与2mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物回流加热90分钟，然后减压浓缩，得到浆状物。由乙醇然后由乙腈浓缩浆状物，得到1.04g呈浅紫色浆状物的1-[(1S)-1-氨基乙基]环戊醇盐酸盐。
部分F
将4-氯-3-硝基喹啉(1.31g，6.30mmol)在40mL二氯甲烷中的溶液与1-[(1S)-1-氨基乙基]环戊醇盐酸盐(1.04g，6.30mmol)和三乙胺(2.63mL，18.9mmol)合并。将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，然后浓缩得到黄色固体。将固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(2×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。从乙酸乙酯中结晶得到1.13g呈黄色晶体的1-[(1S)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊醇。
部分G
将1-[(1S)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊醇(1.13g，3.75mmol)在25mL乙腈中的溶液置于压力瓶中，并与100mg 3％的碳载铂合并。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动4小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.02g呈灰白色固体的1-[(1S)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊醇。
部分H
将1-[(1S)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊醇(1.02g，3.75mmol)在40mL乙酸正丙酯中的溶液与原甲酸三乙酯(1.88mL，11.3mmol)和50mg盐酸吡啶合并，并将混合物在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色油状物。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化得到780mg呈灰白色泡沫的1-[(1S)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基乙基]环戊醇。
部分I
将1-[(1S)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基乙基]环戊醇(780mg，2.78mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液与597mg MCPBA(57-86％)合并，并搅拌45分钟。将反应混合物与10％碳酸钠水溶液合并，并分离各层。用另外两份二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色泡沫。
将琥珀色泡沫溶于30mL二氯甲烷中，然后与10mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(583mg，3.06mmol)合并。快速搅拌50分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，5％甲醇/氯仿至15％甲醇/氯仿)纯化得到浅橙色浆状物，将该浆状物从乙腈中结晶，得到194mg呈浅黄色晶体的1-[(1S)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊醇。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(dd,J＝1.1,8.3Hz,1H),7.52(m,1H),7.37(m,1H),5.30(m,1H),1.94-1.87(m,3H),1.80-1.75(m,2H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H),1.63-1.56(m,2H),1.28(m,1H)。使用上述LC-MS测定法确定对映体过量为>99％。
实施例3
1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊-3-烯-1-醇
部分A
将1-[(1R)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊-3-烯-1-醇(870mg，2.91mmol)在20mL二氯甲烷中的悬浮液与包含溶于10mL水中的2.20g碳酸钾和2.53g连二亚硫酸钠的溶液合并。然后添加1,1'-二正辛基-4,4'-联二溴化吡啶鎓(77mg)，并将深蓝色-绿色溶液在38℃下加热过夜。然后将反应混合物与另外220mg碳酸钾和253mg连二亚硫酸钠合并，并继续加热2小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，并依次用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色浆状物。使浆状物通过硅胶小柱，用二氯甲烷洗脱。浓缩洗脱液，得到770mg呈浅橙色泡沫的1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊-3-烯-1-醇。
部分B
将1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊-3-烯-1-醇(770mg，2.86mmol)在20mL乙酸正丙酯中的溶液与原甲酸三乙酯(1.5mL，9.0mmol)和100mg盐酸吡啶合并。将混合物在100℃下加热过夜。然后将反应混合物与几滴水合并，并继续再加热30分钟。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色泡沫。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化得到293mg呈白色固体的1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基乙基]环戊-3-烯-1-醇。
部分C
将1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基乙基]环戊-3-烯-1-醇(293mg，1.05mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液与227mg MCPBA(80％)合并，并搅拌15分钟。将反应混合物与10％碳酸钠水溶液合并，并分离各层。用另外两份二氯甲烷萃取含水部分。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色泡沫。
将琥珀色泡沫溶于8mL二氯甲烷中，然后与3mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(220mg，1.16mmol)合并。快速搅拌50分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，5％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化得到浅棕色浆状物，将该浆状物从乙腈中结晶，得到60mg呈浅黄色晶体的1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊-3-烯-1-醇。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.27(dd,J＝0.8,8.3Hz,1H),7.74(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),7.35(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),5.77(m,1H),5.61(m,1H),5.39(q,J＝6.9Hz,1H),2.88(m,1H),2.58(m,1H),2.45(m,1H),2.08(m,1H),1.79(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例4
1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环戊醇
部分A
向(2R)-2-氨基丁酸(5.00g，48.5mmol)在75mL无水乙醇中的悬浮液添加对甲苯磺酸一水合物(11.3g，59.5mmol)。将混合物回流加热过夜，然后减压浓缩。将所得的玻璃状残余物与150mL乙醚合并，并将混合物快速搅拌数小时以产生白色粉末。将粉末通过过滤而分离，用乙醚冲洗并真空干燥，得到14.0g呈白色粉末的(2R)-2-氨基丁酸乙酯盐酸盐。
部分B
将(2R)-2-氨基丁酸乙酯盐酸盐(7.58g，25.0mmol)在100mL二氯甲烷中的悬浮液与三乙胺(10.4mL，75.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.00g，27.5mmol)合并。在环境温度下搅拌24小时后，将反应混合物与5％NaH2PO4溶液合并，并分离各层。将有机部分依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5.40g呈无色油状物的(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸乙酯。
部分C
在氮气气氛下，将(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸乙酯(2.31g，10.0mmol)在200mL无水乙醚中的经搅拌溶液冷却至-40℃。在10分钟的时间内滴加烯丙基溴化镁在乙醚(50mL，50mmol)中的1.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升至环境温度并再搅拌3.5小时。然后通过小心添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应混合物。分离各层，并将有机部分用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，15-20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.85g呈无色油状物的N-[(1R)-2-烯丙基-1-乙基-2-羟基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯。
部分D
用氮气流将N-[(1R)-2-烯丙基-1-乙基-2-羟基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯(1.85g，6.88mmol)在50mL无水二氯甲烷中的溶液脱气，然后与亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌(60mg)合并。将溶液在37℃下加热并在氮气气氛下搅拌过夜。将空气鼓泡通过反应混合物，然后将反应混合物减压浓缩至5mL的体积。通过柱色谱法(SiO2，12-25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到942mg呈淡紫色浆状物的N-[(1R)-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分E
将N-[(1R)-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(942g，3.91mmol)在10mL乙醇中的溶液与1mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物回流加热90分钟，然后减压浓缩，得到693mg呈棕色浆状物的1-[(1R)-1-氨基丙基]环戊-3-烯-1-醇盐酸盐。
部分F
将三乙胺(1.62mL，11.7mmol)和4-氯-3-硝基喹啉(808mg，3.89mmol)添加到1-[(1R)-1-氨基丙基]环戊-3-烯-1-醇盐酸盐(690mg，3.89mmol)在20mL二氯甲烷中的悬浮液中，并将所得反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到黄色固体。将固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(2×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿至5％甲醇/氯仿)纯化得到1.22g呈黄色浆状物的1-[(1R)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丙基]环戊-3-烯-1-醇。
部分G
将1-[(1R)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丙基]环戊-3-烯-1-醇(1.22g，3.90mmol)在20mL二氯甲烷中的悬浮液与10mL包含2.97g碳酸钾和3.39g连二亚硫酸钠的水溶液合并。然后添加1,1'-二正辛基-4,4'-联二溴化吡啶鎓(105mg)，并将深蓝色-绿色溶液在38℃下加热过夜。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，并依次用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色浆状物。使浆状物通过硅胶小柱，用10％甲醇/氯仿洗脱。浓缩收集的洗脱液，得到942mg呈浅橙色泡沫的1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]丙基]环戊-3-烯-1-醇。
部分H
将1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]乙基]环戊-3-烯-1-醇(942mg，3.33mmol)在20mL乙酸正丙酯中的溶液与原甲酸三乙酯(0.83mL，4.99mmol)和100mg盐酸吡啶合并。将混合物在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色泡沫。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿至7.5％甲醇/氯仿)纯化得到625mg呈淡紫色泡沫的1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基丙基]环戊-3-烯-1-醇。
部分I
将1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基丙基]环戊-3-烯-1-醇(625mg，2.13mmol)在15mL甲醇中的溶液置于压力瓶中，并与50mg 10％的碳载钯合并。然后将瓶在氢气气氛(32PSI)下摇动过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到浅黄色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿至5％甲醇/氯仿)纯化得到625mg呈灰白色泡沫的1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基丙基]环戊-3-烯-1-醇和465mg 1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基丙基]环戊醇。
部分J
将1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基丙基]环戊醇(465mg，1.58mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液与339mg MCPBA(80％)合并，并搅拌45分钟。将反应混合物与10％碳酸钠水溶液合并，并分离各层。用另外两份二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色泡沫。
将泡沫溶于20mL二氯甲烷中，然后与7mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(331mg，1.74mmol)合并。快速搅拌90分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，2％甲醇/氯仿至15％甲醇/氯仿)纯化得到浅棕色泡沫，将该泡沫从乙腈中结晶，得到160mg呈琥珀色针状物的1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环戊醇。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.36(dd,J＝0.8,8.3Hz,1H),7.74(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝1.2,7.0,8.4Hz,1H),7.36(ddd,J＝1.3,7.0,8.3Hz,1H),5.12(dd,J＝3.4,11.6Hz,1H),2.31(m,1H),2.21(m,1H),1.95-1.88(m,3H),1.81-1.70(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.17(m,1H),0.83
(t,J＝7.4Hz,3H)。使用上述LC-MS测定法确定对映体过量为>99％。
实施例5
1-[(1S)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环戊醇
部分A
将容纳有150mL甲醇的圆底烧瓶置于冰浴中，并在搅拌下，在15分钟的时间内缓慢添加亚硫酰氯(8.03mL，110mmol)。接着，将(2S)-2-氨基丁酸(10.3g，100mmol)添加到烧瓶中，并将反应在回流下加热2小时。然后将反应冷却并减压浓缩。将残余物依次从乙腈然后从甲苯中浓缩，得到15.3g呈白色粉末的(2S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐。
部分B
将(2S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(15.0g，98mmol)在300mL二氯甲烷中的悬浮液在冰浴中冷却，然后添加三乙胺(40.9mL，294mmol)和二碳酸二叔丁酯(21.3g，98mmol)。移除冰浴并将反应在环境温度下搅拌24小时。然后将5％的NaH2PO4溶液添加到反应混合物中，并分离各层。将有机部分依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液(2×)、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到19.5g呈无色油状物的(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丁酸甲酯。
部分C
将(2S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(15.0g，98mmol)在300mL二氯甲烷中的悬浮液在冰浴中冷却，然后添加三乙胺(40.9mL，294mmol)和二碳酸二叔丁酯(21.3g，98mmol)。移除冰浴并将反应在环境温度下搅拌24小时。然后将5％的NaH2PO4溶液添加到反应混合物中，并分离各层。将有机部分依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液(2×)、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到19.5g呈无色油状物的(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸甲酯。
部分D
在氮气气氛下，将(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸甲酯(3.00g，13.8mmol)在200mL无水乙醚中的经搅拌溶液冷却至-20℃。在10分钟的时间内滴加烯丙基溴化镁在乙醚(60mL，60mmol)中的1.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升至环境温度并再搅拌4小时。然后将反应混合物置于冰浴中，并通过小心添加饱和NH4Cl水溶液而淬灭。分离各层，将有机部分用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3.54g呈无色油状物的N-[(1S)-2-烯丙基-1-乙基-2-羟基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯。
部分E
向圆底烧瓶中装入3-溴吡啶(0.5mL)和亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯(三环己基膦)钌(110mg)，并将反应物搅拌5分钟。将己烷(15mL)添加到烧瓶中，并将混合物过滤，得到102mg浅绿色固体。将固体添加到N-[(1S)-2-烯丙基-1-乙基-2-羟基-戊-4-烯基]氨基甲酸叔丁酯(3.54g，13.2mmol)在50mL无水二氯甲烷中的经搅拌溶液中，所述溶液已用氮气流脱气。将反应在45℃下加热并在氮气气氛下搅拌2小时。将空气鼓泡通过反应混合物，然后将反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，5-30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.79g呈浅橙色浆状物的N-[(1S)-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分F
将N-[(1S)-1-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.79g，7.43mmol)在15mL甲醇中的溶液置于压力瓶中，并与100mg 10％的碳载钯合并。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到浅黄色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.21g呈白色固体的N-[(1S)-1-(1-羟基环戊基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分G
将N-[(1S)-1-(1-羟基环戊基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.21g，4.98mmol)在15mL乙醇中的溶液与2mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物回流加热90分钟，然后减压浓缩，得到浆状物。由乙腈浓缩所述浆液得到840mg呈淡紫色固体的1-[(1S)-1氨基丙基]环戊醇盐酸盐。
部分H
将4-氯-3-硝基喹啉(972mg，4.67mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液与1-[(1S)-1-氨基丙基]环戊醇盐酸盐(840mg，4.67mmol)和三乙胺(1.95mL，14.0mmol)合并。将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，然后浓缩得到黄色固体。将固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(2×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色浆状物。从己烷/乙酸乙酯中结晶得到840mg呈黄色固体的1-[(1S)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丙基]环戊醇。得到第二批晶体(260mg)。
部分I
将1-[(1S)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丙基]环戊醇(1.02g，3.24mmol)在25mL乙腈中的溶液置于压力瓶中，并与70mg 3％的碳载铂合并。然后将瓶在氢气气氛(44PSI)下摇动90分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到0.91g呈黄色固体的1-[(1S)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]丙基]环戊醇。
部分J
将1-[(1S)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]丙基]环戊醇(0.91g，3.19mmol)在40mL乙酸正丙酯中的溶液与原甲酸三乙酯(1.59mL，9.58mmol)和50mg盐酸吡啶合并，并将混合物在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色泡沫。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化得到840mg呈琥珀色固体的1-[(1S)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基丙基]环戊醇。
部分K
将1-[(1S)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基丙基]环戊醇(840mg，2.85mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液与612mg MCPBA(80％)合并，并搅拌45分钟。将反应混合物与10％碳酸钠水溶液合并，并分离各层。用另外两份20mL的二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机部分用水(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色泡沫。
将泡沫溶于25mL二氯甲烷中，然后与10mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(597mg，3.14mmol)合并。快速搅拌60分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，5％用NH4OH饱和的甲醇/氯仿至7.5％用NH4OH饱和的甲醇/氯仿)纯化得到玻璃状固体，将该玻璃状固体从乙腈/甲醇中结晶，得到251mg呈琥珀色针状物的1-[(1S)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环戊醇。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.37(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.53(ddd,J＝1.3,7.0,8.3Hz,1H),7.37(ddd,J＝1.3,7.0,8.3Hz,1H),5.13(dd,J＝3.5,11.6Hz,1H),2.31(m,1H),2.21(m,1H),1.95-1.88(m,3H),1.81-1.70(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.17(m,1H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。使用上述LC-MS测定法确定对映体过量为>99％。
实施例6
1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环己醇
部分A
在氮气气氛下，将(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸乙酯(1.78g，7.71mmol)在30mL无水乙醚中的经搅拌溶液冷却至-78℃。在10分钟的时间内滴加五亚甲基(双溴化镁)在乙醚(18mL，9.0mmol)中的0.5M溶液。添加完成后，将反应混合物升至0℃并再搅拌2小时。然后通过小心添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应混合物。分离各层，并将有机部分用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到0.59g呈无色油状物的N-[(1R)-1-(1-羟基环己基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分B
将N-[(1R)-1-(1-羟基环己基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.59g，2.30mmol)在10mL乙醇中的溶液与3mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物回流加热2小时，然后减压浓缩，得到淡紫色浆状物。
部分C
将来自部分B的淡紫色浆状物悬浮在10mL二氯甲烷中，然后与三乙胺(0.80mL，5.75mmol)和4-氯-3-硝基喹啉(404mg，1.94mmol)合并。将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜，然后浓缩得到黄色固体。将固体溶于50mL乙酸乙酯中，并用水(2×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。从乙酸乙酯/己烷中结晶得到262mg呈黄色晶体的1-[(1R)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丙基]环己醇。
部分D
将1-[(1R)-1-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丙基]环己醇(262mg，0.80mmol)在10mL乙腈中的悬浮液置于压力瓶中，并与100mg 3％的碳载铂合并。将瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动90分钟。然后使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到230mg呈琥珀色浆状物的1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]丙基]环己醇。
部分E
将1-[(1R)-1-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]丙基]环己醇(230mg，0.77mmol)在10mL乙酸正丙酯中的溶液与原甲酸三乙酯(0.25mL，1.51mmol)和75mg盐酸吡啶合并。将所得混合物在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色泡沫。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化得到188mg呈琥珀色浆状物的1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基丙基]环己醇。
部分F
将1-[(1R)-1-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基丙基]环己醇(188mg，0.61mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液与184mg MCPBA(57-86％)合并，并搅拌45分钟。将反应混合物与10％碳酸钠水溶液合并，并分离各层。用另外两份二氯甲烷进一步萃取含水部分，并将合并的有机相部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色泡沫。
将泡沫溶于15mL二氯甲烷中，并与5mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(127mg，0.67mmol)合并。快速搅拌50分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并用水(3×)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，5％甲醇/氯仿至10％甲醇/氯仿)纯化得到浅棕色浆状物。将浆状物溶于乙醇中，然后添加0.25mL浓盐酸。将混合物减压浓缩，然后从异丙醇/己烷中结晶，得到51mg呈白色粉末的1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环己醇盐酸盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),8.58(s,1H),7.82(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.77(m,1H),7.65(m,1H),5.07(dd,J＝3.5,11.8Hz,1H),2.32(m,1H),2.20(m,1H),1.98(m,1H),1.74-1.62(m,4H),1.55(m,1H).1.42-1.22(m,3H),1.09(m,1H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H)。
人细胞中的细胞因子诱导
从健康的人类捐赠者获得全血，并通过静脉穿刺到容纳EDTA的Vacutainer试管或注射器中来收集。通过密度梯度离心法从全血纯化人外周血单核细胞(PBMC)。将Histopaque 1077(15mL，美国密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma,St.Louis,MO))转移到6个50mL无菌聚丙烯锥形管中。用15-25mL在Hank平衡盐溶液(HBSS)(纽约州格兰德艾兰的Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technologies,Grand Island,NY))中以1:2稀释的血液覆盖Histopaque。然后将试管在20℃、1370rpm下离心30分钟，无制动器(400Xg，GH 3.8A转子)。
收集包含PBMC的界面(血沉棕黄层)并置于新的无菌50mL锥形聚丙烯离心管中。将PBMC与等体积的HBSS(距离界面约20mL和约20mL HBSS)混合，然后在1090rpm、20℃下离心10分钟，带制动器(270Xg，GH3.8A转子)。离心完成之后，将细胞重悬浮于2-3mL的ACK Red血液细胞裂解缓冲液(氯化钾铵溶液，Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technologies))中并在20℃下温育2-5分钟。接下来，向细胞添加HBSS(40mL)，并将样品在20℃下以270Xg离心10分钟。滗出上清液，并将细胞沉淀物重悬浮于5mL AIM V培养基(Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technologies))中。通过BD Falcon 70微米尼龙细胞过滤器(加利福尼亚州圣何塞生物科学事业(BD Biosciences，San Jose，CA))过滤细胞溶液除去细胞聚集体和碎片。
通过用Miltenyi FACS仪器(加利福尼亚州圣地亚哥的美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec Inc.,San Diego,CA))计数或通过使用血球计来确定活细胞的数量。为了用血球计测定细胞活力，将细胞在0.4％台盼蓝和HBSS中稀释1/10(具体地，将50微升台盼蓝+40微升HBSS+10微升细胞溶液加入微量离心管并混合)。然后将十微升稀释的细胞施加至血球计，并且通过显微镜法确定活PBMC的数量。
然后将PBMC样品以每孔8x105个细胞的浓度重悬浮于96孔板中的0.1mL AIM-V培养基中。将每种化合物溶解在DMSO中以产生3mM原液。然后用AIM-V培养基进一步稀释原液以制备系列稀释液。然后将稀释的化合物(100微升)转移到PBMC中以实现最终化合物浓度为30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.01微摩尔的测试集或最终化合物浓度为100、33.3、11.1、3.7、1.2和0.4微摩尔的测试集。板也有阳性对照和阴性对照两者。阴性对照孔只包含AIM-V培养基，其中没有实施例化合物。阳性对照孔包含连续稀释至30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04、0.01微摩尔的浓度的咪喹莫特对照集或连续稀释至100、33.3、11.1、3.7、1.2和0.4微摩尔的浓度的咪喹莫特对照集。选择对照集中使用的浓度以匹配测试集中使用的浓度。然后将板在37℃/5％CO2下培养21-24小时。通过在96孔板上在2100rpm、23℃下离心10分钟来收集无细胞上清液。然后将约160微升的上清液保存在NUNC 96孔板中，盖上压盖，并且储存于-80℃直至进行细胞因子分析。
通过ELISA(人IFN-α，泛特异性，俄亥俄州辛辛那提的Mabtech公司(Mabtech,Cincinnati,OH))测量IFN-α细胞因子水平(皮克/mL)。通过多重磁珠测定法(磁珠，明尼苏达州明尼阿波利斯的R&D Systems公司(R&D Systems Minneapolis,MN))根据制造商的说明测量IFN-γ和TNF-α水平(皮克/mL)。
分析数据以确定在测定中观察到特定细胞因子的诱导的每种化合物的最小有效浓度(MEC)。具体地，将每种化合物的最小有效浓度(微摩尔)确定为该化合物以比在阴性对照孔中观察到水平高至少2倍的水平(象形图/mL)诱导所测量细胞因子应答的最低浓度。结果呈现于表13中。表示法“≤0.01”表示在测定中评估的化合物最低浓度下观察到细胞因子诱导。
比较例为1-[(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基]环戊醇(CAS号879509-85-0)，其描述于美国专利号7,884,207(Stoermer等人)的实施例154中。
表13.
细胞活力测定
将每种化合物单独溶于DMSO中，然后溶于含有10％胎牛血清(马萨诸塞州图克斯伯里的康宁生命科学公司(Corning Life Sciences,Tewksbury,MA))和1X抗生素/抗真菌剂溶液的达尔伯克氏最低必需细胞培养基(DMEM，Gibco生命技术公司(Gibco,LifeTechnologies))中。200微摩尔的化合物浓度中的最终DMSO浓度为0.5％。
将成人真皮成纤维细胞(弗吉尼亚州马纳萨斯的美国典型培养物保藏中心(ATCC,Manassas,VA))接种(96孔组织培养聚苯乙烯板中，7,500个细胞/孔)在包含10％胎牛血清和1X抗生素/抗真菌剂溶液的100微升DMEM细胞培养基中。在37℃和5％CO2下的潮湿环境中温育约18-24小时后，用细胞培养基中的化合物浓度为200微摩尔的一种化合物或用细胞培养基中的0.5％DMSO作为媒介物(未处理过的)对照单独处理各孔。然后将细胞在37℃和5％CO2下的潮湿环境中温育24小时。根据O’Brien,J.等人，《欧洲生物化学杂志》，2000年，第267卷第17期，第5421-5426页(O’Brien,J.et al.,European Journal of Biochemistry,2000,267(17):5421-5426)所述的程序用刃天青测定细胞活力。将细胞活力归一化至媒介物(未处理过的)细胞对照。在表14中，报告了实施例1、2、4、5的化合物以及1-[(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)甲基]环戊醇(比较例化合物)的平均细胞活力百分比(n＝3)。
表14.归一化至未处理过的媒介物对照的细胞活力。
本文引用的专利、专利文献和公布的全部公开内容均全文以引用方式并入，如同每个文件都单独引用一样。在不脱离本发明范围和实质的前提下，对本发明的各种变型和更改对本领域的普通技术人员将显而易见。应当理解，本发明并非意图不当地限制于本文所示出的示例性实施方案和实施例，并且上述实施例和实施方案仅以举例的方式提出，而且本发明的范围旨在仅受下面本文所示出的权利要求书的限制。

Claims (15)

1.一种式(II)的化合物或其盐：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基；
R1为-C1-4烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；并且
Z为键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH＝CH-。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R为-C(O)-O-C1-5烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中n为0。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1为-CH3或-CH2CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R2选自氢、甲基和乙基。
6.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Z为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH＝CH-。
7.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1为-CH3或-CH2CH3；
R2选自氢、甲基和乙基；
Z为-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH＝CH-；并且
n为0。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊醇。
9.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环戊醇。
10.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基]环戊-3-烯醇。
11.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中所述化合物为1-[(1R)-1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙基]环己醇。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗原。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的感染性疾病。
15.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物或盐在制备用于诱导人或动物中的细胞因子生物合成的药物中的用途。
CN201980034872.0A 2018-05-24 2019-05-23 N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 Active CN112218864B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862675980P 2018-05-24 2018-05-24
US62/675,980 2018-05-24
PCT/IB2019/054273 WO2019224765A1 (en) 2018-05-24 2019-05-23 N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112218864A CN112218864A (zh) 2021-01-12
CN112218864B true CN112218864B (zh) 2023-09-08

Family

ID=67226304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980034872.0A Active CN112218864B (zh) 2018-05-24 2019-05-23 N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US11884662B2 (zh)
EP (1) EP3802536B1 (zh)
JP (1) JP7394790B2 (zh)
CN (1) CN112218864B (zh)
CA (1) CA3101277A1 (zh)
WO (1) WO2019224765A1 (zh)

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700674A (en) 1969-04-30 1972-10-24 American Cyanamid Co 4-alkylamino-3-nitroquinolines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
ES2149276T3 (es) 1993-07-15 2000-11-01 Minnesota Mining & Mfg Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas.
CZ294563B6 (cs) 1996-10-25 2005-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
JPH1180156A (ja) 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
CA2521682A1 (en) 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
JP2007502288A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ含有化合物
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2006028545A2 (en) 2004-06-18 2006-03-16 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
AU2006311871B2 (en) 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
AR066268A1 (es) 2007-04-27 2009-08-05 Takeda Pharmaceutical Compuesto de imidazol sustituido y su uso
SI2606047T1 (sl) 2010-08-17 2017-04-26 3M Innovative Properties Company Lipidirani sestavki spojine, ki modificira imunski odgovor, formulacije in postopki
US9034336B2 (en) 2011-08-30 2015-05-19 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
KR101905292B1 (ko) 2014-04-22 2018-11-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물
US10730871B2 (en) 2016-01-28 2020-08-04 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
CA3086439A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CN113166143B (zh) 2018-11-26 2024-06-04 舒万诺知识产权公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
US11884662B2 (en) 2024-01-30
WO2019224765A8 (en) 2020-01-23
CA3101277A1 (en) 2019-11-28
JP2021524474A (ja) 2021-09-13
JP7394790B2 (ja) 2023-12-08
WO2019224765A1 (en) 2019-11-28
CN112218864A (zh) 2021-01-12
EP3802536B1 (en) 2022-07-13
US20240140946A1 (en) 2024-05-02
EP3802536A1 (en) 2021-04-14
US20210317116A1 (en) 2021-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108026092B (zh) 胍取代的咪唑并[4,5-c]环化合物
US10414779B2 (en) Fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds substituted with guanidino groups
CN111788202B (zh) 具有N-1支链基团的经取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CN113402518B (zh) 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
CN113166143B (zh) N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
CN111511740B (zh) 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CN113906027A (zh) 具有N-1支链基团的苯乙基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
CN112218864B (zh) N-1支链环烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
CN113924297A (zh) N-1支链烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240408

Address after: U.S.A.

Patentee after: Shuwanuo Intellectual Property Co.

Country or region after: U.S.A.

Address before: American Minnesota

Patentee before: 3M INNOVATIVE PROPERTIES Co.

Country or region before: U.S.A.

TR01 Transfer of patent right