KR101905292B1

KR101905292B1 - 4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물

Info

Publication number: KR101905292B1
Application number: KR1020167032523A
Authority: KR
Inventors: 사비네 호베스; 베른트 쿤; 파비앵 릭클린; 스테판 뢰버
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2014-04-22
Filing date: 2015-04-20
Publication date: 2018-11-21
Also published as: HRP20201043T1; RU2698902C2; HUE049656T2; MA39898B1; BR112016017261A8; CN106232599B; WO2015162075A1; RS60430B1; RU2016144386A3; KR20160138317A; ES2804101T3; JP6367366B2; JP2017513883A; SI3134402T1; US9334268B2; MX2016013689A; PT3134402T; US9447097B2; RU2016144386A; US20150299194A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규의 4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I

상기 식에서,
R¹ 내지 R⁴는 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 TLR 작용제이고, 따라서, 암 또는 감염성 질환과 같은 질환 치료용 약제로서 유용할 수 있다.

Description

4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물{4-AMINO-IMIDAZOQUINOLINE COMPOUNDS}

본 발명은 약학적 활성을 갖는 신규의 4-아미노-이미다조퀴놀린 유도체, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이의 잠재적 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁴는 후술되는 바와 같다.

상기 화합물은 TLR 작용제이다. 특히, 상기 화합물은 TLR7 및/또는 TLR8 작용제, 더욱 특히는 TLR7 및 TLR8 수용체 둘다의 작용제이다. 따라서, 이는 암, 자가면역 및 감염성 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 예를 들면, 이는 질환, 예컨대 암, 자가면역 또는 감염성 질환에 대한 백신 접종에서 유용할 수 있다.

톨-유사(Toll-like) 수용체(TLR)는 면역계의 세포, 예컨대 수상 세포, 마크로파지, 모노사이트, T 세포, B 세포, NK 세포 및 마스트 세포뿐만 아니라 내피 세포 및 상피 세포 상에서 발현하는 막-스패닝(membrane-spanning) 수용체 부류이다(문헌[Kawai et al., Immunity, 2011, 34, 637-650, Kawai et al., Nat. Immunol., 2010, 11, 373-384]). 세균 및 균류 구성요소(component)를 인식하는 TLR은 세포 표면 상에서 발현하는 반면(즉, TLR1, 2, 4, 5 및 6), 바이러스 및 미생물 핵산 등을 인식하는 다른 것, 예컨대 TLR3, 7, 8 및 9는 엔도라이소솜(endolysosomal)/파고솜(phagosomal) 막에 편재된다(문헌[Henessy et al. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 293-307)]. TLR 활성화는, 특이적 TLR 및 세포 유형에 좌우되어 특이적 활성화 서열 및 반응과 함께 염증-전 사이토카인의 유도 및 방출을 초래한다. TLR7 및 TLR8은 둘다 모노사이트 및 마크로파지에서 발현되며, 이때 TLR7은 또한 플라즈마사이토이드 수상 세포에서 고도로 발현되고, TLR8은 마이엘로이드 수상 세포 및 마스트 세포에서 고도로 발현된다. 두 수용체는 ssRNA에 의해 활성화되고, 이의 활성화는 사이토카인, 예컨대 IL-6, IL-12, TNF-α 및 IFN-γ 및 추가의 공-자극성 분자 및 케모카인 수용체의 생성을 자극한다. 세포 유형에 좌우되어, 유형 I 인터페론 - IFNα(플라즈마사이토이드 수상 세포의 경우) 및 IFNβ -은 또한 TLR7/8 작용제에 의한 활성화 시에 세포에 의해 생성될 수 있다(문헌[Uematsu et al., J. Biol. Chem., 2007, 282, 15319-15323]).

TLR7 및 TLR8 수용체 둘다에 대한 소 분자 작용제 및 백신 애주번트 또는 접합체로서 사용하기 위해 개질된 유사체가 많은 특허(즉 WO1992015582, US 2003187016, WO 2005076783, WO2007024612, WO2009111337, WO2010093436, WO2011017611, WO2011068233, WO2011139348, WO2012066336, WO2012167081, WO2013033345, WO 2013067597, WO2013166110, 및 US2013202629)에서 규명되었다. 임상 경험은 전적으로(exclusively) TKR7 작용제를 사용하여 수득되었다. 많은 초기의 화합물이 항바이러스 및 항암 특성을 입증하였다. 예를 들면, TLR7 작용제 이미퀴모드(ALDARA^TM)는 미국 식약청에서 성기 사마귀, 표피 기저 세포 암종 및 광선 각화증 치료용 국소 제제로서 승인되었다. 그러나, 초기 TLR7 작용제, 예컨대 레시퀴모드의 전신 적용은 치료 수준(therapeutic level)에서 글로벌 케모카인 자극(global chemokine stimulation) 시에 허용불가한(intolerable) 심장독성 때문에 포기되었다(문헌[Holldack, Drug Discovery Today, 2013, 1-4]). TLR8 작용제에 대한 지식은 덜 발전되었고, 대부분 초기 혼합형 TLR7/8 작용제, 예컨대 레시퀴모드, 및 보다 최근에는 벤티RX 파마슈티칼즈(VentiRX Pharmaceuticals)(즉 WO2010054215, WO2012045090)에서 기재된 화합물을 사용한 데이터로 한정되었다. 현재, 추가의 소 분자 TLR7 및 TLR8 작용제, 특히 개선된 효능을 갖는 것들에 대한 필요성이 여전히 존재한다.

본 발명은, 암, 바람직하게는 고체 종양 및 림프종의 치료에서의 용도, 특정 피부 증상 또는 질환, 예컨대 아토피 피부염의 치료, 감염성 질환, 바람직하게는 바이러스 질환의 치료를 비롯한 다른 용도, 및 암 치료용으로 제제화된 백신에서의 애주번트로서의 용도를 위한, 또는 자가면역 질환 치료 시 연속적 자극에 의해 수용체를 탈감작(desensitizing)함으로써, 공지의 이런 유형의 TLR7 및/또는 TLR8 작용제보다 개선된 세포 효능을 갖는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민-2-메틸프로판-2-일옥시 유도체에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 아미노에틸 또는 글리신 잔기를 갖는 3차 알코올 상에서 직접 유도체화된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민-2-메틸프로판-2-일옥시 유도체를 개시한다. 3차 알코올의 불량한 반응성 때문에 이들 유도체는 합성의 초기 시도에서는 자명하게 회피되었다. 놀랍게도, 이러한 신규 화합물은 레시퀴모드 자체와 대등하거나 심지어 더욱 우수한, TLR7에서의 높은 세포 효능을 갖는 반면, 이전에 기재된 근접 유사체, 예컨대 1-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(US20030187016의 실시예 69)은 요구되는 활성을 보이지 않는다. 또한, 놀랍게도, 전술된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민-2-메틸프로판-2-일옥시 유도체는, 지금까지 개시된 다른 화학 부류의 TLR8 작용제와 대등하거나 이보다 우수하고, 레시퀴모드 자체에 비해 훨씬 개선된 효능을 갖는 강력한 TLR8 수용체 작용제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개선된 효능을 갖는 TLR7 및 TLR8 수용체 모두의 활성화에 대한 필요성을 충족시킨다.

본 발명은 하기 화학식 I의 4-아미노-이미다조퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬 또는 C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬이고;

R²는 수소, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 알콕시-C₁ _-7-알킬, 카복실, 카복실-C_1-7-알킬, 카복실-C₂ _-7-알켄일, 아미노카본일-C₁ _-7-알킬, 아미노카본일-C₂ _-7-알켄일, C₁ _-7-알킬아미노-카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬아미노-카본일-C₂ _-7-알켄일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시카본일-C₂ _-7-알켄일, C₁ _-7-알킬-설폰일-C₁ _-7-알킬, 설파모일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬-설파모일-C₁ _-7-알킬,

페닐[상기 페닐은 C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 시아노, 카복실, C₁ _-7-알콕시카본일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬설폰일, 하이드록시-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬설폰일, 카복실-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-카본일-C_1-7-알킬설폰일, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, 다이-C₁ _-7-알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다], 및

페녹시[상기 페녹시 기는 C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 시아노, 카복실, C_1-7-알콕시카본일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬-설폰일, 하이드록시-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬설폰일, 카복실-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-카본일-C₁ _-7-알킬설폰일, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, 다이-C₁ _-7-알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다]

로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³은 수소 또는 할로겐이고;

R⁴는 -O-(CH₂)_m-NHR⁵, 및 -O-(CO)-(CH₂)_n-NHR⁶으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때

m은 1, 2 및 3으로부터 선택되고,

n은 1 및 2로부터 선택되고,

R⁵는 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 아미노-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일, 페닐카본일, 헤테로아릴카본일, 카복실, 카복실-C₁ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알콕시카본일-아미노-C₁ _-7-알킬-카본일로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁶은 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 아미노-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일, 페닐카본일, 헤테로아릴카본일, 카복실, 카복실-C₁ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알콕시카본일-아미노-C₁ _-7-알킬-카본일로 구성된 군으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 전술된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 애주번트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 양태는, TLR 작용제, 특히 TLR7 및/또는 TLR8 작용제, 더욱 특히는 TLR7 및 TLR8 수용체에 의해 매개될 수 있는 질환 치료용 치료 활성 물질로서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 따라서, 본 발명은 TLR 작용제에 의해 매개될 수 있는 질환, 예컨대 암 및 자가면역 또는 감염성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 또한, 하기의 정의는 본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시 및 정의하기 위해 기재된다.

본원에 사용된 명명법은, 달리 기재되지 않는 한 IUPAC 체계 명명법에 기초한다.

용어 "이 발명의 화합물(들)" 및 "본 발명의 화합물(들)"은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물 또는 염(예컨대, 약학적으로 허용가능한 염)을 지칭한다.

용어 "치환기"는, 모 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자들의 그룹을 의미한다.

용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하고, 플루오로, 클로로 및 브로모가 특히 관심 대상이다. 더욱 특히는, 할로겐은 플루오로 및 클로로를 지칭한다.

용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 20개의 탄소 원자, 특히 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 특히힌 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C₁ _-10-알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1,1,3,3-테트라메틸-부틸 등을 지칭한다. 더욱 특히는, 용어 "알킬"은 또한 후술되는 저급 알킬 기를 포함한다.

용어 "저급 알킬" 또는 "C₁ _-7-알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형-쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형-쇄 알킬 기, 더욱 특히는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형-쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지형 C₁ _-7알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실 및 이성질체성 헵틸, 특히 메틸 및 에틸이다.

용어 "저급 알켄일" 또는 "C₂ _-7-알켄일"은 올레핀성 결합 및 2 내지 7개, 특히 3 내지 6개, 더욱 특히는 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일 및 이소부텐일, 특히 에텐일이다.

용어 "사이클로알킬" 또는 "C₃ _-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노사이클릭 탄화수소 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 더욱 특히는 사이클로프로필을 의미한다. 또한, 용어 "사이클로알킬"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 바이사이클릭 탄화수소 기를 또한 포함한다. 바이사이클릭은 공통으로 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 카보사이클로 구성된 사이클로알킬 기를 의미한다. 바이사이클릭 사이클로알킬에 대한 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.

용어 "저급 알콕시" 또는 "C₁ _-7-알콕시"는 기 R'-O-를 의미하되, 이때 R'는 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 전술된 의미를 갖는다. 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 특히 메톡시이다.

용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬"는, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 저급 알콕시 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 관심있는 저급 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 및 2-에톡시에틸이고, 2-에톡시에틸이 가장 바람직하다.

용어 하이드록시 또는 하이드록실은 기 -OH를 의미한다.

용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 하이드록시알킬 기는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.

용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 가장 특히는 플루오로로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 특히 관심이 되는 저급 할로겐알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸이 더욱 바람직하다.

용어 "저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C₁ _-7-알콕시"는, 저급 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로, 가장 특히는 플루오로로 대체된, 상기 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 특히 관심이 되는 저급 할로겐알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오르로메톡시 및 클로로메톡시, 더욱 특히는 트라이플루오로메톡시이다.

용어 "카복실"은 기 -COOH를 의미한다.

용어 "저급 카복실알킬" 또는 "카복실-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 카복실 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급카복실알킬 기는 카복실메틸(-CH₂-COOH) 및 카복실에틸(-CH₂-CH₂-COOH)이다.

용어 "저급 알콕시카본일" 또는 "C₁ _-7-알콕시카본일"은, 기 -COOR을 의미하되, 이때 R은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 전술된 의미를 갖는다. 특히 관심이 되는 저급 알콕시카본일 기는 메톡시카본일 또는 에톡시카본일이다.

용어 "저급 알콕시카본일알킬" 또는 "C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 C₁ _-7-알콕시카본일로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 바람직한 저급 알콕시카본일알킬 기는 -CH₂-COOCH₃이다.

용어 "저급 알킬카본일" 또는 "C₁ _-7-알킬카본일"은, 기 -C(O)-R을 의미하되, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기이다. 특히 관심이 되는 저급 알킬카본일 기는 메틸카본일 또는 아세틸이다.

용어 "저급 알콕시카본일알킬" 또는 "C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 저급 알콕시카본일 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 알콕시카본일-알킬 기는 -(CH₂)₂-COOC₂H₅이다.

용어 "저급 알콕시카본일알켄일" 또는 "C₁ _-7-알콕시카본일-C₂ _-7-알켄일"은, 저급 알켄일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 저급 알콕시카본일 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알켄일 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 알콕시카본일-알켄일 기는 -(CH₂)₂-COOC₂H₅이다.

용어 "저급 알킬설폰일" 또는 "C₁ _-7-알킬설폰일"은 기 -S(O)₂-R을 의미하되, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기이다. 특히 관심이 되는 저급 알킬설폰일 기는 메틸설폰일이다.

용어 "저급 알킬설폰일알킬" 또는 "C₁ _-7-알킬설폰일-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 C₁ _-7-알킬설폰일로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 알킬설폰일알킬 기는 -CH₂-S(O)₂-CH₃이다.

용어 "저급 하이드록시알킬설폰일" 또는 "하이드록시-C₁ _-7-알킬설폰일"은, 저급 알킬설폰일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬설폰일 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 하이드록시알킬설폰일 기는 하이드록시에틸설폰일이다.

용어 "저급 알콕시알킬설폰일" 또는 "C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬설폰일"은, 저급 알킬설폰일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 저급 알콕시 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬설폰일 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 알콕시알킬설폰일 기는 메톡시에틸설폰일 또는 에톡시에틸설폰일이다.

용어 "저급 알콕시카본일알킬설폰일" 또는 "C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬-설폰일"은, 저급 알킬설폰일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 저급 알콕시카본일 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬설폰일 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 알콕시카본일-알킬설폰일 기는 -S(O)₂-(CH₂)₂-COOCH₃이다.

용어 "카복실알킬설폰일" 또는 "카복실-C₁ _-7-알킬설폰일"은, 저급 알킬설폰일 기의 수소 원자 중 하나 이상이 카복실 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬설폰일 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 카복실-알킬설폰일 기는 -S(O)₂-(CH₂)₃-COOH 또는 -S(O)₂-(CH₂)₄-COOH이다.

용어 "설파모일" 또는 "아미노설폰일"은 기 -S(O)₂-NH₂를 의미한다.

용어 "저급 알킬설파모일" 또는 "C₁ _-7-알킬-설파모일"은 기 -S(O)₂-NH-R를 정의하되, 이때 R은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 전술된 의미를 갖는다. 저급 알킬설파모일 기의 예는 메틸설파모일 (메틸아미노설폰일)이다.

용어 "저급 설파모일알킬" 또는 "설파모일-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 기 -S(O)₂-NH₂로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 정의한다.

용어 "저급 알킬설파모일알킬" 또는 "C₁ _-7-알킬-설파모일알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 기 -S(O)₂-NH-R로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 정의하되, 이때 R은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 전술된 의미를 갖는다.

"아미노"는 기 -NH₂를 의미한다. 용어 "C₁ _-7-알킬아미노"는 기 -NHR를 의미하되, 이때 R은 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 전술된 의미를 갖는다. 용어 "다이-C₁ _-7-알킬아미노"는 기 -NRR'를 의미하되, 이때 R 및 R'은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기이다.

용어 "저급 아미노알킬" 또는 "아미노-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 아미노 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 아미노알킬 기는 아미노메틸 또는 2-아미노에틸이다.

용어 "아미노카본일"은 기 -CO-NH₂를 의미한다.

용어 "저급 아미노알킬카본일" 또는 "아미노-C₁ _-7-알킬-카본일"은 기 -CO-R"을 의미하되, 이때 R"은 상기 정의된 바와 같은 저급 아미노알킬 기이다.

용어 "저급 아미노카본일알킬" 또는 "아미노카본일-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나가 아미노카본일로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 아미노카본일알킬 기는 -CH₂-CONH₂이다.

용어 "저급 알킬아미노카본일알킬" 또는 "C₁ _-7-알킬-아미노카본일-C₁ _-7-알킬"은, 저급 알킬 기의 수소 원자 중 하나가, R이 저급 알킬 상기 정의된 바와 같은 기 -CONH-R로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미한다.

C₁ _-7-알콕시카본일-아미노-C₁ _-7-알킬-카본일

용어 "저급 알콕시카본일아미노알킬카본일" 또는 "C₁ _-7-알콕시카본일-아미노-C₁ _-7-알킬-카본일"은, 아미노 기의 수소 원자 중 하나 이상이 저급 알콕시카본일 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 아미노알킬카본일 기를 의미한다. 특히 관심이 되는 저급 알콕시카본일-알킬설폰일 기는 -CO-(CH₂)₅-NH-COOC(CH₃)₃이다.

용어 "시아노"는 기 -CN을 의미한다.

용어 "니트로"는 기 -NO₂를 의미한다.

용어 "페닐카본일"은 기 -CO-Phe를 의미하되, 이때 Phe는 임의적으로 치환된 페닐 기를 의미한다.

용어 "헤테로아릴"은 일반적으로, 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함하는 방향족 5- 또는 6 원 고리, 예컨대 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 2,4-다이옥소-1H-피리미딘일, 피리다진일, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘일, 피롤일, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 이속사졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 퓨란일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티엔일, 아제핀일, 또는 다이아제핀일을 의미한다. 또한 용어 "헤테로아릴"은, 하나의 고리 또는 양(both) 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는, 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 바이사이클릭 방향족 기, 예컨대 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살린일, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 벤조티아졸일, 벤조트라이아졸일, 인돌일 또는 인다졸일을 의미한다. 더욱 특히는, "헤테로아릴"은 피리딜, 피라진일 피리미딘일 및 피리다진일, 더욱 특히는 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되는 방향족 6 원 고리를 의미한다.

용어 "옥소"는, 헤테로아릴 고리의 C-원자가 =O로 치환될 수 있음을 의미하고, 따라서 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카본일(-CO-) 기를 함유할 수 있음을 의미한다.

용어 "헤테로아릴카본일"은 기 -CO-Het를 의미하되, 이때 Het는 임의적으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기이다.

용어 "약학적으로 허용가능한"은, 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적이지 않고 달리 비바람직하지 않는, 수의학적 및 인간 약학적 용도로 허용가능한 약학 조성물의 제조에 유용한 물질의 속성이다.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 생물학적이지 않으며 달리 비바람직하지 않은, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은산 및 염기 부가 염 둘다를 포함한다. 상기 염은 예를 들면, 생리학적으로 상용가능한 무기 산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 질산, 카본산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 석신산 또는 살리실산과 화학식 I의 화합물의 산 부가 염이다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 1급, 2급, 및 3급 아민, 천연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 클루코스아민, 메틸글루카민, 테오브롬, 피페라진, N-에틸피페리딘, 피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수도 있다. 특히 관심있는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염 또는 3급 아민과의 염이다.

화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예컨대 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정 동안 수행될 수 있거나, 예컨대 초기에 무수 화학식 I의 화합물의 흡습성(수화)의 결과로서 일어날 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.

용어 "작용제"는, 예컨대 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 바와 같이, 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 의미한다. "전체적(full) 작용제"는 전체적 반응(full response)을 나타내는 반면, "부분적 작용제"는, 전체 수용체 집단을 차지한 경우에서조차도 전체적 활성화보다는 덜하게 작용한다. "역 작용제"는, 작용제 효과와 반대되는 효과를 생성하지만, 동일한 수용체 결합-부위에 결합한다.

용어 "반(half) 최대 효과 농도"(EC₅₀)는 생체 내에서 특정 효과의 최대치의 50%를 수득하는데 필요한 특정 화합물의 혈장 농도를 의미한다,.

용어 "치료 효과량"은, 대상에게 투여 시에, (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애를 약화, 개선 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애 중 하나 이상의 징후의 개시를 예방 또는 지연하는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량은, 화합물, 치료되는 질환 상태, 심각성 또는 치료되는 질환, 대상의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 의학 또는 수의학 주치의의 판단, 및 기타 인자에 좌우되어 변할 것이다.

상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬 또는 C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬이고;

R²는 수소, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 알콕시-C₁ _-7-알킬, 카복실, 카복실-C₁ _-7-알킬, 카복실-C₂ _-7-알켄일, 아미노카본일-C₁ _-7-알킬, 아미노카본일-C_2-7-알켄일, C₁ _-7-알킬아미노-카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬아미노-카본일-C₂ _-7-알켄일, C_1-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시카본일-C₂ _-7-알켄일, C₁ _-7-알킬-설폰일-C₁ _-7-알킬, 설파모일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬-설파모일-C₁ _-7-알킬,

페닐[상기 페닐은 C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 시아노, 카복실, C₁ _-7-알콕시카본일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬설폰일, 하이드록시-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬설폰일, 카복실-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-카본일-C₁ _-7-알킬설폰일, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, 다이-C₁ _-7-알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다], 및

페녹시[상기 페녹시 기는 C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 시아노, 카복실, C₁ _-7-알콕시카본일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬-설폰일, 하이드록시-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬설폰일, 카복실-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-카본일-C₁ _-7-알킬설폰일, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, 다이-C₁ _-7-알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다]

로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³은 수소 또는 할로겐이고;

m은 1, 2 및 3으로부터 선택되고,

n은 1 및 2로부터 선택되고,

특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I-a

상기 식에서,

R¹은 C₁ _-7-알킬 또는 C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬이고;

R²는 수소, 하이드록실, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬, 카복실, 카복실-C₁ _-7-알킬, 아미노카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬아미노-카본일-C₁ _-7-알킬, 알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬-설폰일-C₁ _-7-알킬, 설파모일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬-설파모일-C₁ _-7-알킬,

페닐[상기 페닐은 C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 시아노, 카복실, C₁ _-7-알콕시카본일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬설폰일, 하이드록시-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬설폰일, 카복실-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-카본일-C₁ _-7-알킬설폰일, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, 다이-C₁ _-7-알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다], 및

페녹시[상기 페녹시 기는 C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 시아노, 카복실, C₁ _-7-알콕시카본일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬-설폰일, 하이드록시-C_1-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬설폰일, 카복실-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-카본일-C₁ _-7-알킬설폰일, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, 다이-C₁ _-7-알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된다]

로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³은 수소 또는 할로겐이고;

m 은 1, 2 및 3으로부터 선택되고,

n은 1 및 2로부터 선택되고,

R⁵는 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 아미노-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일, 페닐카본일, 헤테로아릴카본일, 카복실, 및 카복실-C₁ _-7-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,

R⁶는 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 아미노-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일, 페닐카본일, 헤테로아릴카본일, 카복실, 및 카복실-C₁ _-7-알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R¹은 C_1-7-알콕시-C₁ _-7-알킬이다. 더욱 특히는, R¹은 에톡시에틸이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R³은 수소이다.

추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CH₂)_m-NHR⁵이되, 이때 m은 1, 2 및 3으로부터 선택되고, R⁵는 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 아미노-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일, 페닐카본일, 헤테로아릴카본일, 카복실, 카복실-C₁ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알콕시카본일-아미노-C₁ _-7-알킬-카본일로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CH₂)_m-NHR⁵이고, m은 1, 2 및 3으로부터 선택되고, R⁵는 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 아미노-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일, 페닐카본일, 헤테로아릴카본일, 카복실, 및 카복실-C₁ _-7-알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CH₂)_m-NHR⁵이고, m이 2이고, R⁵는 상기 정의된 바와 같다.

더욱 특히는, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CH₂)_m-NHR⁵이고, m은 2이고, R⁵는 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일, 헤테로아릴카본일 및 C₁ _-7-알콕시카본일-아미노-C₁ _-7-알킬-카본일로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 특히는 R⁵는 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일 및 C₁ _-7-알콕시카본일-아미노-C₁ _-7-알킬-카본일로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CH₂)_m-NHR⁵이고, m은 2이고, R⁵는 수소이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CH₂)_m-NHR⁵이고, m은 1, 2 및 3으로부터 선택되고, R⁵는 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일 및 헤테로아릴카본일로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 특히는, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CH₂)_m-NHR⁵이고, m은 1, 2 및 3으로부터 선택되고, R⁵는 수소이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CO)-(CH₂)_n-NHR⁶이고, n은 1 및 2으로부터 선택되고, R⁶는 수소, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 아미노-C_1-7-알킬, C₁ _-7-알킬카본일, 페닐카본일, 헤테로아릴카본일, 카복실, 카복실-C₁ _-7-알킬 및 C_1-7-알콕시카본일-아미노-C₁ _-7-알킬-카본일로 구성된 군으로부터 선택된다.

특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CO)-(CH₂)_n-NHR⁶이고, n은 1 또는 2이고, R⁶는 상기 정의된 바와 같다. 더욱 특히는, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CO)-(CH₂)_n-NHR⁶이고, n은 1이고, R⁶은 수소이다.

추가 양태에서, 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R⁴는 -O-(CO)-(CH₂)_n-NHR⁶ 이고, n은 1 또는 2이고, R⁶는 수소이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R²는 수소, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, 알콕시-C₁ _-7-알킬, 카복실, 카복실-C₁ _-7-알킬, 카복실-C₂ _-7-알켄일, 아미노카본일-C₁ _-7-알킬, 아미노카본일-C₂ _-7-알켄일, C₁ _-7-알킬아미노-카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬아미노-카본일-C₂ _-7-알켄일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시카본일-C₂ _-7-알켄일, C_1-7-알킬-설폰일-C₁ _-7-알킬, 설파모일-C₁ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알킬-설파모일-C₁ _-7-알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R²는 수소, 할로겐, C_1-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬 및 C₁ _-7-알콕시카본일-C₂ _-7-알켄일로 구성된 군으로부터 선택된다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이되, 이때 R²는 수소이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 이때 R²가 C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 시아노, 카복실, C_1-7-알콕시카본일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬설폰일, 하이드록시-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬설폰일, 카복실-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-카본일-C₁ _-7-알킬설폰일, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, 다이-C₁ _-7-알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이거나, 또는 R²가 C₁ _-7-알킬, C₃ _-7-사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C₁ _-7-알킬, 할로겐-C₁ _-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알콕시, 시아노, 카복실, C₁ _-7-알콕시카본일, C₁ _-7-알콕시카본일-C₁ _-7-알킬, C₁ _-7-알킬-설폰일, 하이드록시-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬설폰일, 카복실-C₁ _-7-알킬설폰일, C₁ _-7-알콕시-카본일-C₁ _-7-알킬설폰일, 아미노, C₁ _-7-알킬아미노, 다이-C₁ _-7-알킬아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페녹시인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 특정 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:

1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-아미노아세테이트,

N-(2-(1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일옥시)에틸)니코틴아마이드,

N-(2-(1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일옥시)에틸)아세트아마이드,

3-(2-(1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일옥시)에틸아미노)프로판-1-올,

3급-부틸 6-(2-(1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일옥시)에틸아미노)-6-옥소헥실카밤에이트,

에틸 (E)-3-[4-아미노-1-[2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필]-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로프-2-에노에이트,

에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트,

에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2-아미노아세톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트,

1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,

1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-7-브로모-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 또는

이의 약학적으로 허용가능한 염.

특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트, 또는

이의 약학적으로 허용가능한 염.

더욱 특히는, 본 발명은, 1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

더욱 특히는, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트, 및

이의 약학적으로 허용가능한 염.

특히, 본 발명은 하기의 화학식 I의 화합물의 염에 관한 것이다:

에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드,

이의 약학적으로 허용가능한 염.

본 발명의 일반 화학식 I의 화합물은, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있음을 이해할 것이다. 생체 내에서 일반 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고, 대사적으로 분해가능한(labile) 유도체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본 발명의 추가 양태는 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다:

a) 염기성 조건 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 산성 조건 하에 보호기 PG 및 Boc를 제거하여 하기 화학식 I-a의 화합물을 수득하고, 임의적으로, 화학식 I-a의 화합물을 화학식 R⁵-OH의 알코올 또는 산 및/또는 화학식 R⁵=O의 알데하이드와 추가로 커플링시켜 하기 화학식 I-c의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:

화학식 II

[상기 식에서, R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같고, PG는 보호기이다]

화학식 III

[상기 식에서, m은 상기 정의된 바와 같다]

화학식 I-a

[상기 식에서, R¹ 내지 R³ 및 m은 상기 정의된 바와 같다]

화학식 I-c

[상기 식에서, R¹ 내지 R³, m 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다]

또는

b) 에스터화제의 존재 하에 하기 화학식 II-a의 화합물을 하기 화학식 IV의 카복실산과 반응시키고, 온화한(mild) 환원제에 의해 보호기 PG' 및 PG"를 제거하여 하기 화학식 I-b의 화합물을 수득하고, 임의적으로, 화학식 I-a의 화합물을 화학식 R⁶-OH의 알코올 또는 산 및/또는 화학식 R⁶=O의 알데하이드와 추가로 커플링시켜 하기 화학식 I-d의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:

화학식 II-a

[상기 식에서, R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같고, PG'는 보호기이다]

화학식 IV

[상기 식에서, n은 상기 정의된 바와 같고, PG"는 보호기이다]

화학식 I-b

[상기 식에서, R¹ 내지 R³ 및 n은 상기 정의된 바와 같다]

화학식 I-d

[상기 식에서, R¹ 내지 R³, m 및 R⁶는 상기 정의된 바와 같다].

특히, 적합한 보호기 PG는 이소인돌린-1,3-다이온, 비스-벤질 또는 비스-카복시벤질(비스-Z) 보호기의 사용에 의한 이중 보호 및 트리틸(TRT)로부터 선택되는 아미노-보호기이다.

"염기성 조건 하에"는 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부틸레이트의 존재를 의미한다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이클로로메탄 또는 다이옥산에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.

"산성 조건 하에 보호기 PG 및 Boc를 제거함"은, 용매, 예컨대 다이클로로메탄(DCM)에서 적합한 용매, 예컨대 트라이플루오로아세트산(TFA) 중의 산을 사용하여 보호된 화합물을 처리하는 것을 의미한다.

적합한 보호기 PG' 및 PG"는, 아미노 기의 질소 원자와 사이클릭 고리를 형성하는 보호기이다. 특히, PG' 또는 PG"는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 이소인돌린-1,3-다이온을 형성하거나, 비스-벤질 또는 비스-카복시벤질 보호기를 의미한다.

에스터화제는 에스터화 반응을 촉진하는 화합물이다. 특정 에스터화제는 N,N-다이이소프로필-카보다이이미드이다. 반응은 특히 불활성 용매, 예컨대 DCM에서 수행된다.

"온화한 환원제로써 보호기 PG' 및 PG"를 제거함"은, 특히, 불활성 용매, 예컨대 THF에서 보호된 화합물을 하이드라진/물로 처리하는 것을 의미한다.

또한 본 발명은, 상기 정의된 제조 방법에 따라 수득가능한 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일반 구조식 I을 갖는 화합물의 합성은, 예를 들면 하기 반응식에 따라 성취될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, R¹ 내지 R³ 및 X는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 AG의 출발 물질의 접근 경로가 반응식 1에 제공되고, 상기 경로는 WO 2013/033345(미네소타 대학)에 예시되어있다.

화합물 AB는, 불활성 용매, 예를 들면 THF 중에서 염기, 예를 들면 트라이에틸아민의 존재 하에 2-아미노-프로판다이니트릴 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올과의 축합에 의한 적합하게 치환된 오르토에스터 AA로부터 수득될 수 있다. 적합한 치환된 오르토에스터 AA는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 또는 실험 부분에 예시되었다.

화합물 AC는, 당업계에 공지된 다이아조화/요오드화(diazotization/iodination)에 의해, 구체적으로, 불활성 용매, 예컨대 클로로포름에서 0℃ 내지 용매의 비등점의 온도, 바람직하게는 80℃의 온도에서 요오다이드 공급원으로 다이요오도메탄 및 니트라이트 공급원으로서 이소아밀니트라이트를 사용하여 화합물 AB by로부터 수득될 수 있다.

화학식 AC의 화합물을 당업계에 공지된 방법으로 화학식 AD의 화합물(이때, M은 금속 이탈기를 의미하고, R'은 수소 및/또는 적합한 보호기를 의미한다)과 커플링시켜 화학식 AE의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 금속 이탈기는 보론산, 보론에이트 에스터, 및 트라이플루오로보레이트일 수 있지만, 또한 주석 또는 아연계 이탈기일 수도 있다. 특히 보론산 또는 보론에이트 에스터는, 트라이페닐포스핀의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 DME에서, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 카보네이트와 함께 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)₂를 사용하는 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura)형 커플링에서 사용될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있고, 실온이 많은 경우 적합한 선택일 수 있다.

화합물 AE가 아닐린 아미노 기에서 보호된 경우(하나의 R'≠ H), 유형 AF의 화합물을 수득하는 탈보호는 당업계에 공지된 방법으로 수행될 수 있고, 이때 TFA를 사용한 보호기의 산성 절단이 바람직한 선택이다.

유형 AG의 화합물은, 산 촉매의 존재 하에 열 축합(고리 폐환)에 의해 화합물 AF로부터 수득될 수 있다. 이는 불활성 용매, 예컨대 다이옥산에서, 산, 예컨대 HCl의 존재 하에, 적절한 시간, 예를 들면 2 시간 동안 90℃에서 화합물 AF를 가열함에 의해 간단히 성취될 수 있다.

반응식 1

반응식 2에 따른 절차에 따라, 화합물 AG는, R⁴가 -O-(CH₂)_m-NH₂인 화합물 I-a의 합성을 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다.

화합물 BA는 염기의 존재 하에 불활성 용매에서 승온에서 마이크로파 조사 존재 또는 부재 하에 트리틸클로라이드와의 반응에 의해 AG로부터 수득될 수 있다. 적합한 염기-용매 조합은, 예를 들면 트라이에틸아민 또는 DIEA 및 아세토니트릴(특히 반응이 승온에서 마이크로파 반응기에서 수행되는 경우)이다.

일반 화학식 BC의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 DMF에서 적합한 염기, 예컨대 칼륨 3급-부틸레이트의 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 Boc-설파미데이트 BB와의 반응에 의해 일반 화학식 BA의 화합물로부터 수득될 수 있다. 반응은 유리하게는 0℃ 내지 실온에서 수행된다.

일반 화학식 I-a의 화합물은 적합한 용매에서 산으로 처리하여 보호기를 제거함에 의해 일반 화학식 BC의 화합물로부터 수득될 수 있다. 이런 산의 하나는 실온에서 사용되는, 추가의 DCM과 함께 또는 이의 부재 하에, TFA이다.

반응식 2

반응식 3에 따른 절차를 따라, 화합물 I-b(이때, R⁴는 -O-(CO)-(CH₂)_n-NH₂이다)의 합성을 위한 출발 물질로서 화합물 AG가 사용될 수 있다.

반응식 3

화합물 CA는, 당업계에 공지된 방법으로 적합한 보호기 PG를 도입하여 AG로부터 수득될 수 있다. 이런 보호기는, 예를 들면 이소인돌린-1,3-다이온(프탈릴)일 수 있다. 특히, 염기, 예컨대 1,4-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄의 존재 하에, 불활성, 고 비등 용매, 예컨대 톨루엔에서, 승온에서 화합물 CA를 프탈로일클로라이드와 반응시켜 보호기로서 이소인돌린-1,3-다이온을 갖는 유형 CA의 화합물을 수득할 수 있다.

화합물 CC는 당업계에 공지된 많은 방법 중 하나를 이용하여 에스터화시켜 화합물 CB 및 CA로부터 수득될 수 있다. 유리하게는, 이런 에스터화는 불활성 용매, 예컨대 DCM에서, N,N-다이이소프로필-카보다이이미드의 존재 하에 승온에서 CB 및 CA 를 조합시켜 성취될 수 있다. 적합한 카복실산 CB은 상업적으로 입수가능하거나, 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있거나, 또는 실험 부분에 예시되어 있다.

일반 화학식 I-b의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 보호기를 제거함에 의해 화학식 CC의 화합물로부터 수득될 수 있다. 특히, 이소인돌린-1,3-다이온은 불활성 용매, 예컨대 THF에서, 실온에서 하이드라진/물로 처리하여 제거될 수 있다.

반응식 4에 따른 절차를 따라서, 화합물 I-c 및 I-d는, 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 실험 부분에서 더욱 상세히 설명된 아마이드 커플링(R⁵-OH 또는 R⁶-OH는 산임) 또는 환원적 아민화(R⁵=O 또는 R⁶=O은 알데하이드임)에 의해 I-a 또는 I-b로부터 수득될 수 있다.

반응식 4

출발 물질인 화학식 AA, AD, AG, DA, DB, DC 또는 DD 화합물 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(PG)(예컨대 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)를 당업계에 공지된 방법을 적용하여 중요 단계 이전에 도입할 수 있다. 이런 보호기는 당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.

화학식 AA, AD, AG, DA, DB, DC 또는 DD 중 하나 이상의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있고, 이는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세믹 화합물은, 예컨대, 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특이적 크로마토그래피 방법에 의한 안티포드의 분리에 의해 부분입체이성질체 염에 의해 이의 안티포드로 분리될 수 있다.

본원에 전술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 TLR 작용제에 의해 매개되는 질환 치료, 특히 TLR7 및/또는 TLR8 작용제에 의해 매개되는 질환 치료, 더욱 특히는 TLR7 및 TL8 작용제에 의해 매개되는 질환 치료용 약제로서 사용될 수 있다.

본 발명에서 정의된 화합물은, 시험관 내 세포 분석에서의 TLR7 및/또는 TLR8 수용체의 작용제이다. 더욱 특히는, 본 발명의 화합물은 TLR7 및 TLR8 수용체 둘다의 작용제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은, TLR7 및/또는 TLR8 작용제에 의한 면역계의 활성화로부터 유익할 수 있는 질환 또는 의학적 증상의 치료, 더욱 특히는 TLR7 및 TLR8 수용체 둘다에 의한 면역계의 활성화로부터 유익할 수 있는 질환 또는 의학적 증상의 치료에서 잠재적으로 유용한 제제인 것으로 예상된다. 예를 들면, 하기 질환 및 증상이 본 발명의 화합물로 치료가능할 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 종양학에서 유용하며, 즉 이는 방광 암, 두 암 및 목 암, 전립선 암, 결직장(colorectal) 암, 신장 암, 유방 암, 폐 암, 난소 암, 자궁 경부 암, 췌장 암, 대장 및 결장(bowel and colon) 암, 위 암, 갑상선 암, 흑색종, 피부 및 뇌 종양, 및 골수에 영향을 주는 악성 종양(malignancy), 예컨대 백혈병 및 림프증식계, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 일반 암의 치료(전이성 암 및 종양 재발, 및 종양부수(paraneoplastic) 증후군의 예방 및 치료 포함)에서 사용될 수 있다.

또한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 자가면역 질환 치료에서 유용할 수도 있다. "자가면역 질환"은, 개인 자신의 조직 또는 기관에서 발생되거나 이에 대한 질환 또는 장애, 또는 이들의 코-시그리게이트(co-segregate) 또는 소견, 또는 이들로부터 파생된 증상이다. "자가면역 질환"은 기관-특이적 질환(즉, 면역 반응이 기관계, 예컨대 내분비계, 조혈계, 피부, 심폐계, 위장관 및 간계, 신장계, 갑상선, 귀, 신경근계, 중추 신경계 등에 대해 특이적임), 또는 다중 기관계에 영향을 줄 수 있는 전신 질환(예를 들면, 전신 홍반 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 다발성근염 등)일 수 있다. 특정 양태에서, 자가면역 질환은 피부, 근육 조직 및/또는 연결 조직에 관련된다.

특정 자가면역 질환은, 자가면역성 류마티스 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 경피증, 루푸스, 예컨대 SLE 및 루푸스 신염, 다발성 근염/피부 근염, 한랭 글로불린 혈증, 항 인지질 항체 증후군 및 건선 관절염), 자가면역성 위장관 및 간 장애(예컨대, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 크론 병), 자가면역성 위염 및 악성 빈혈, 자가면역성 간염, 원발성 담관 경화증, 원발성 경화담관염 및 복강 질환), 혈관염(예를 들어, 청-스트라우스(Churg-Strauss) 혈관염, 베게너 육아 종증(Wegener's granulomatosis) 및 현미경 다발 혈관염을 비롯한 ANCA 음성 혈관염 및 ANCA-연관 혈관염), 자가면역성 신경 장애(예컨대, 다발성 경화증, 안간대 경련 증후군(opsoclonus myoclonus syndrome), 중증 근무력증, 시신경척수염(neuromyelitis optica), 파킨슨 병, 알츠하이머 병 및 자가면역성 다발성 신경증), 신장 질환(예를 들어, 사구체 신염, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome) 및 버거 병), 자가면역성 피부 장애(예를 들어, 건선, 두드러기(urticarial), 두드러기(hives), 천포 천포창(pemphigus vulgaris), 수포성 천포창(bullous pemphigoid) 및 피부 홍반 루푸스), 혈액 장애(예를 들어, 혈소판 감소성 자반증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 수혈 후 자반증 및 자가면역 용혈성 빈혈), 죽상경화증, 포도막염, 자가면역성 청각병(예를 들어, 내이 질환 및 청력 소실), 베체트 병(Behcet's disease), 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 장기 이식 및 자가면역성 내분비 장애(예를 들어, 당뇨병 관련 자가면역 질환, 예컨대 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM), 애디슨 병 및 자가면역 갑상선 질환(예 : 그레이브스 병(Graves' disease) 및 갑상선염), 알러지 증상 및 반응, 음식 알러지, 약물 알러지, 곤충 알러지, 희귀 알러지 장애, 예컨대 비만세포증, 알러지 반응, 알러지성 또는 아토피성 습진을 비롯한 습진, 천식, 예컨대 기관지 천식 및 자가면역성 천식, T 세포 침윤이 관여하는 증상 및 만성 염증성 반응을 포함한다.

또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 감염성 질환 치료에 유용하다. 따라서, 이는 바이러스 질환, 특히 파필로마 바이러스, 예컨대 인간 파필로마 바이러스(HPV) 및 성기 사마귀, 일반 사마귀, 발바닥 사마귀 및 물 사마귀(molluscum contagiosum)를 유발하는 파필로마 바이러스, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 뎅기(Dengue) 바이러스, 천연두 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 거대세포바이러스(CMV), 수두 대상포진 바이러스(VZV), 리노바이러스, 엔테로바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스(예컨대, SARS), 인플루엔자, 볼거리 및 파라인플루엔자로 구성된 군으로부터 선택되는 바이러스과의 감염에 의해 유발되는 질환 치료에 유용할 수 있다.

이는 또한, 박테리아 질환, 특히 마이코마이코박테리아, 예컨대 마이코박테리움 투버쿨로시스(mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 아비움(mycobacterium avium) 및 마이코박테리움 레프래(mycobacterium leprae)으로 구성된 군으로부터 선택되는 박테리아와의 감염에 의해 유발되는 질환 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다른 감염성 질환, 예컨대 클라미디아(chlamydia), 균류 질환, 특히 칸디다증, 아스페르길루스증 및 크립토코칼 수막염, 기생충 질환, 예컨대 쥐폐포자충(Pneumocystis carnii), 폐렴, 크립토스포리딘증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염 및 리슈마니아증으로 구성된 군으로부터 선택되는 균류 질환 치료에 유용할 수 있다.

따라서, 표현 "TLR 작용제에 의해 매개되는 질환"은, TLR7 및/또는 TLR8 작용제에 의한 면역 시스템의 활성화에 의해 치료될 수 있는 질환, 예컨대 암 및 감염성 질환을 의미한다. 특히, 표현 "TLR 작용제에 의해 매개되는 질환"은 암 또는 자가면역 질환, 또는 바이러스 질환, 박테리아 질환, 균류 질환 및 기생충 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 감염성 질환을 의미한다.

특정 양태에서, 표현 "TLR 작용제에 의해 매개되는"은 방광암, 두경부암, 전립선암, 결장암, 신장암, 유방암, 폐암, 난소암, 자궁 경부암, 췌장암, 장 및 결장암, 위암, 갑상선암, 흑색종, 피부 및 뇌 종양 및 골수 백혈병 및 림프 증식성 계통에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종; 및 전이성 암 및 재발 종양, 신생물부수(paraneoplastic) 증후군으로부터 선택되는 암에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 애주번트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히는, 본 발명은 TLR 작용제에 의해 매개되는 질환 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 치료 활성 물질, 특히 TLR 작용제에 의해 매개되는 질환 치료용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 암, 또는 자가면역 질환, 또는 바이러스 질환, 박테리아 질환, 균류 질환 및 기생충 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 감염성 질환 치료에서 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은, 치료 활성량의 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, TLR 작용제에 의해 매개되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 암, 및 자가면역 질환, 또는 바이러스 질환, 박테리아 질환, 균류 질환 및 기생충 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 감염성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, TLR 작용제에 의해 매개되는 질환 치료를 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, TLR 작용제에 의해 매개되는 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 암, 또는 자가면역 질환, 또는 바이러스 질환, 박테리아 질환, 균류 질환 및 기생충 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 감염성 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가 양태에서, 화학식 I의 화합물은 암 치료 요법에서 하나 이상의 추가 치료 양식과 병용될 수 있다.

병용 요법은, 본 발명의 화합물의 투여 이외에, 암 치료에 효과적인 하나 이상의 양식(modality)의 보조적 사용을 포함한다. 이런 양식은, 화학요법제, 면역요법, 항-신생혈관제, 사이토카인, 호르몬, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 방사선 및 광역학 요법제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 특정 양태에서, 조합 요법은 암의 재발 예방, 전이 억제, 또는 암의 성장 및/또는 전파 또는 전이를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 "병용하는"은, 전술된 하나 이상의 부가적 치료 양식을 포함하는 치료 섭생법의 일부로서 화학식 I의 화합물이 투여되는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은, 치료 활성량의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물과 병용하여 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은, 자가면역 질환 치료에서 단독으로 또는 하나 이상의 부가적 치료 양식과 병용하여 사용될 수 있다.

조합 요법은, 본 발명의 화합물의 투여 이외에, 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 보조하는 하나 이상의 양식의 보조적 사용을 포함한다. 이런 양식은, 화학요법제, 면역요법, 항-신생혈관제, 사이토카인, 호르몬, 항체, 폴리뉴클레오타이드, 방사선 및 광역학 요법제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 "병용하는"은, 전술된 하나 이상의 부가적 치료 양식을 포함하는 치료 섭생법의 일부로서 화학식 I의 화합물이 투여되는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은, 치료 활성량의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물과 병용하여 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

추가 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 감염성 질환 치료에서 단독으로 또는 하나 이상의 부가적 치료 양식과 병용하여 사용될 수 있다.

조합 요법은, 본 발명의 화합물의 투여 이외에, 감염성 질환의 예방 또는 치료를 보조하는 하나 이상의 양식의 보조적 사용을 포함한다. 이런 양식은, 항바이러스제, 항생제 및 항진균제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 "병용하는"은, 전술된 하나 이상의 부가적 치료 양식을 포함하는 치료 섭생법의 일부로서 화학식 I의 화합물이 투여되는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은, 치료 활성량의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 다른 약학적 활성 화합물과 병용하여 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환 치료를 위한 방법에 관한 것이다.

약리학적 시험

하기 시험들을, 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행하였다:

TLR8 및 TLR7 활성 시험에서, SEAP 리포터(분비된 배아 알칼리 포스파타아제) 컨스트럭트(construct)로 세포감염된 HEK-블루 인간 TLR8 및 TLR7 세포(인비보겐(Invivogen), 미국 캘리포니아주 샌디에고)를 각각 사용하였고, 이때 리포터 발현은 24 시간 동안 자극 후 NF-κB 프로모터에 의해 조절된다. 리포터 활성을 640 nm 파장에서 퀀티 블루(Quanti Blue) 키트(인비보겐, 미국 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 측정하였다.

EC₅₀ 값을 활성 염기 분석(ID 비지니스 솔루션 리미티드(Business Solution, Limited))를 사용하여 측정하였다.

화학식 I에 따른 화합물은 상기 인간 TLR8 분석에서 0.01 nM 내지 11 mM, 더욱 특히는 0.01 nM 내지 3 mM 범위 및 상기 인간 TLR7 분석에서 0.01 nM 내지 1 mM, 특히 0.01 nM 내지 0.3 mM, 더욱 특히는 0.01 nM 내지 0.1 mM 범위의 활성(EC₅₀ 값)을 갖는다.

예를 들면, 하기 화합물은 전술된 분석에서 하기 EC₅₀ 값을 보였다:

약학 조성물

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 경장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제형 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 전신(예컨대, 비경구) 또는 국지(예컨대, 국소 또는 병변내 주사) 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 예에서, 약학 제형은 국소, 비경구, 경구, 경질, 자궁내, 비강내 투여될 수 있거나, 흡입 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 특정 조직은 TLR 작용제에 대한 바람직한 표적일 수 있다. 따라서, TLR 작용제의 림프절, 비장, 골수, 혈액뿐만 아니라 바이러스에 노출된 조직으로의 투여가 바람직한 투여 부위이다.

하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제형은 비경구적으로 투여된다. 비경구 투여 경로는 경피, 경점막, 비인두, 폐 및 직접 주사를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 주사에 의한 비경구 투여는, 비제한적으로, 볼러스 및 인퓨전(예컨대, 신속형 또는 저속형)을 비롯한 정맥내(IV), 복강내(IP), 근육내(IM), 피하(SC) 및 피내(ID) 경로를 포함하는 임의의 비경구 주사 경로에 의할 수 있다. 경피 및 경점막 투여는, 예를 들면, 담체(예컨대, 다이메틸설폭사이드, DMSO) 포함에 의해, 전기 임펄스(예컨대, 이온도입법) 적용에 의해 또는 이들의 조합에 의해 성취될 수 있다. 다양한 디바이스가, 사용될 수 있는 경피 투여에 이용가능하다. 비경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제형은 일반적으로 USP 워터 또는 주사용 물에 배합될 수 있고, pH 완충제, 염 벌크화제, 보존제 및 기타 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.

경피 투여는, TLR 작용제가 피부를 침투하여 혈류로 들어갈 수 있게 하는 크림, 린스, 겔 등의 적용에 의해 성취된다. 경피 투여에 적합한 조성물은, 피부에 직접 적용되거나 보호 담체, 예컨대 경피 디바이스(소위 "패치")에 혼입된 약학적으로 허용가능한 현탁액, 오일, 크림 및 연고를 포함하지마, 이로 한정되지는 않는다. 적합한 크림, 연고 등의 예는, 예컨대 피지션스 데스크 레퍼런스(Physician' s Desk Reference)에서 찾을 수 있다. 떠힌 경피 전달은, 예를 들면, 수일 이상의 기간 동안 절개되지 않은 피부를 통해 연속적으로 생성물을 전달하는 상업적으로 입수가능한 패치를 이용하는 이온도입법에 의해 성취될 수도 있다. 이 방법의 사용은, 비교적 높은 농도의 약학 조성물의 제어 전달을 가능케 하고, 조합 약물들의 주입을 허용하고, 흡수 촉진제의 동시적 사용을 가능케 한다. 경피 및 경점막 경로를 통한 투여는 연속형 또는 박동형일 수 있다.

폐 투여는 흡입에 의해 성취될 수 있고, 전달 경로, 예컨대 비강내, 경기관지 및 경폐포 경로를 포함한다. 비제한적으로, 에어로졸 형성용 액체 현탁액뿐만 아니라 건조 분말 흡입 전달 시스템용 분말 형태를 포함하는, 흡입에 의한 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제형이 제공된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 디바이스는, 아토마이저, 증기발생기, 네불라이저 및 건조 분말 흡입 전달 디바이스를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 호흡기 점막으로의 다른 전달 방법은, 예컨대 점비제에 의한 액체 제형의 전달을 포함한다. 흡입에 의한 투여는, 네불라이저의 사용을 통해 주입과 유사한 전달이 달성될 수 있지만, 개별 투여(discrete dose)(예컨대, 계량 투여 흡입기)로 성취될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 경구, 예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 투여될 수도 있다.

약학 제제의 제조는, 전술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(임의적으로는 다른 치료적 가치가 있는 물질과 함께)을, 적합한 비독성, 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및, 요망되는 경우, 통상의 약학적 애주번트와 함께 생약 투여 형태로 제조함에 의해 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.

적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(활성 성분의 본성에 좌우되지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전환당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세리드, 반-합성 및 합성 글리세리드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.

통상의 안정화제, 보존제, 습윤 및 에멀젼화제, 점조도 개선제, 향 개선제, 삼투압 변화용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 마스킹제, 및 산화방지제가 약학적 애주번트로서 고려된다.

화학식 I의 화합물의 투여량은 치료되는 질환, 환자의 연령 및 개별 조건, 및 투여 방식에 좌우되어 넓은 한계치 내에서 변할 수 있고, 당연히, 각각의 특정 경우에 개별 요건에 맞추게 될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 심각성 및 정확한 약동학적 프로파일에 좌우되어 상기 화합물은 1개 또는 수개의 1일 투여 유닛, 예컨대 1 내지 3개의 투여 유닛으로 투여될 수 있다.

약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.

하기 실시예 C1 내지 C3은 본 발명의 전형적 조성물을 예시하지만, 단지 이들의 대표적 예의 역할을 할 뿐이다.

실시예 C1

하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제는 통상의 방식으로 제조될 수 있다:

활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고, 압착하여 각각 120 및 350 mg의 커넬을 수득하였다. 상기 커넬을 전술된 필름 코트의 수용액/현탁액으로 칠했다.

실시예 C2

하기 성분을 함유하는캡슐은 통상의 방식으로 제조될 수 있다:

성분들을 체질하고, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐에 충전하였다.

실시예 C3

주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:

활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시켰다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조정하였다. 체적을 잔류량으 물을 첨가하여 1.0 ml로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절하게 과량으로 바이알에 충전시키고, 멸균시켰다.

하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하는 역할을 한다. 그러나, 이들은 어떠한 식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예

실시예 1

1-(2-(2- 아미노에톡시 )-2- 메틸프로필 )-2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민

a) 1-(2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올

4-아미노-2-(에톡시메틸)-α,α-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(CAN 144875-48-9, 1.6 g, 5.09 mmol)을 아세토니트릴(60 mL)과 합쳐 백색 현탁액을 수득하였다. 그 후 트라이에틸아민(1.77 mL, 12.7 mmol) 및 트리틸 클로라이드(1.7 g, 6.11 mmol)를 아르곤 하에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 100℃에서 30 분 동안 조사시켰다. 혼합물 교반 시에 생성물이 침전되었고, 0℃에서 여과에 의해 단리하고, 냉 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(2.37 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 557.5(MH⁺).

b) 3급-부틸 2-(1-(2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일옥시)에틸카밤에이트

오일 중 나트륨 하이드라이드 60% 분산액(173 mg, 4.32 mmol)를 DMF(15 mL)과 합쳐 무색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 교반하면서 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 DMF(15 mL) 중 1-(2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(1.85 g, 3.32 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 30 분 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 0℃에서 이 용액에 2,2-다이옥사이드-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카복실산-1,1-다이메틸에틸 에스터(CAN 459817-82-4, 964 mg, 4.32 mmol)를 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물/염수(2:1)로 세척하고, 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.47 g, 63%)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.7%, 700.3850 (MH⁺).

c) 1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민

3급-부틸 2-(1-(2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일옥시)에틸카밤에이트(1.45 g, 2.07 mmol)을 다이클로로메탄(DCM, 12 mL)과 합쳐서 무색 용액을 수득하였다. TFA(6.0 mL, 77.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 나트륨 하이드록사이드 용액(40 mL)을 첨가하고, 염기성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.62 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.5%, 358.2238 (MH⁺).

실시예 2

1-(4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2- 메틸프로판 -2-일 2-아미노아세테이트

a) 2-(2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-일)이소인돌린-1,3-다이온

4-아미노-2-(에톡시메틸)-α,α-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(CAN 144875-48-9, 3.0 g, 9.54 mmol)을 톨루엔(21.0 mL)과 합쳐서 백색 현탁액을 수득하였다. 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(3.21 g, 28.6 mmol) 및 프탈로일 클로라이드(1.65 mL, 11.5 mmol)를 교반하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각 후 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 1 N 염산으로 세척하였다. 상을 분리시키고, 수 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 함께 교반 시에 생성물이 침전되고, 여과시키고, 진공에서 건조시켰다(1.9 g). 모액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 50g, 헵탄 중 0% 내지 100% EtOAc) 후에 또 다른 배취의 생성물(0.59 g)을 수득하였다. 총 2.49 g(59%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96%, 445.2 (MH⁺).

b) 1-(4-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)아세테이트

2-(2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-일)이소인돌린-1,3-다이온(1600 mg, 3.6 mmol), 1,3-다이하이드로-1,3-다이옥소-2H-이소인돌-2-아세트산(CAN 4702-13-0, 2.22 g, 10.8 mmol) 및 4-(1-피롤리딘일)-피리딘(800 mg, 5.4 mmol)을 DCM(36 mL)과 합쳐서 백색 현탁액을 수득하였다. N,N'-다이이소프로필카보다이이미드(1.68 mL, 10.8 mmol) 및 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하고, 냉각 후, 여과하였다. 여액을 DCM(150 mL)로 희석하고, 1 N 염산 및 물로 세척하였다. 수 상을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. DCM/메탄올로써 마쇄한 후 다이이소프로필우레아를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체를 수득하였다. DMSO로부터의 결정화에 의해 생성물의 제 1 크롭(1.95 g)을 수득하고, 농축 및 분취용 HPLC 후에 또 다른 0.13 g의 생성물을 수득하였다. 총 2.08 g(91%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95.9%, 632.2157 (MH⁺).

c) 1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-아미노아세테이트

1-(4-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(300 mg, 475 μmol)을 THF(5 mL)와 합쳐서 백색 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액에 물 중 하이드라진(1000 μl, 11.2 mmol)을 첨가하고, 그 용액을 0.75 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산(30 mL) 및 DCM(50 mL)을 첨가하였다. 백색 침전물인 (프탈릴하이드라자이드)를 여과에 의해 제거하고, 유기 상을 버렸다. 수성 상을 동결건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴(20 mL) 및 DIEA(pH 10)와 함께 취하였다. 용매 증발 후에, 잔류물을 분취용 HPLC(제미니(Gemini) NX 3u 50x4.6mm; 아세토니트릴/물/Et₃N)로 정제하여 표제 화합물(111 mg, 63%)을 비정질 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99%, 372.4 (MH⁺).

실시예 3

N -(2-(1-(4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2- 메틸프로판 -2- 일옥시 )에틸) 니코틴아마이드

니코틴 산(11.4 mg, 92.3 μmol)을 DMF(1.0 mL)과 합쳐서 무색 용액을 수득하였다. 이 용액에 TBTU(29.6 mg, 92.3 μmol), 및 DIEA(54.2 mg, 71.8 μl)를 첨가하였다. 최종적으로 1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(30 mg, 83.9 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 고 진공에서 40℃에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5 mL) 및 메탄올(0.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 1N 나트륨 하이드록사이드 용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 수 분간 교반 후 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합치고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔-NH2, DCM 중 0% 내지 10% 메탄올)로 정제시켜 표제 생성물(33 mg, 85%)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 88%, 463.2459 (MH⁺).

실시예 4

N -(2-(1-(4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2- 메틸프로판 -2- 일옥시 )에틸) 아세트아마이드

1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(32 mg, 89.5 μmol)을 DCM(1.0 mL)와 합쳐서 무색 용액을 수득하였다. 이 용액에 트라이에틸아민(25.0 μl, 179 μmol) 및 아세틸 클로라이드(7.00 μl, 98.5 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후 진공에서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔-NH₂, DCM 중 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(19 mg, 53%)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97%, 400.2348 (MH⁺).

실시예 5

3-(2-(1-(4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2- 메틸프로판 -2- 일옥시 )에틸아미노)프로판-1-올

a) 2-(에톡시메틸)-1-[2-메틸-2-[2-(3-트리틸옥시프로필아미노)에톡시]프로필]-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민

1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(50 mg, 140 μmol) 및 3-(트라이페닐메톡시)-프로판알(CAN 67057-68-5; 44.3 mg, 140 μmol)을 에탄올(500 μl)과 합쳐서 연황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 나트륨 보로하이드라이드(5.82 mg, 154 μmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 지속하였다. 혼합물을 물(2 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)와 함께 교반하고, 켐엘루트(ChemElut)(등록상표) 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔-NH2, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트), 이어서 또 다른 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 11%)을 황색 검으로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 89%, 658.5 (MH⁺).

b) 3-(2-(1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일옥시)에틸아미노)프로판-1-올

2-(에톡시메틸)-1-[2-메틸-2-[2-(3-트리틸옥시프로필아미노)에톡시]프로필]-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(10 mg, 15.2 μmol)을 DCM(1 mL)과 합쳐서 무색 용액을 수득하였다. TFA(100 μl, 1.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔-NH2, 에틸 아세테이트 중 0% 내지 30% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(2.3 mg, 36%)을 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95.6%, 416.2661 (MH⁺).

실시예 6

3급-부틸 6-(2-(1-(4-아미노-2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2- 메틸프로판 -2-일 옥 시) 에틸아미노 )-6- 옥소헥실카밤에이트

6-(3급-부톡시카본일아미노)헥산 산(197 mg, 850 μmol)을 DMF(10.9 mL)과 합쳐서 무색 용액을 수득하였다. O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 300 mg, 936 μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIEA, 728 μl, 4.25 mmol)을 교반하면서 불활성 분위기에서 첨가하였다. 그 후 1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(실시예 1c, 304 mg, 850 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 냉 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N)과 함께 1 분 동안 교반하고, 켐엘루트(등록상표)를 통과시켜 건조시켰다(10 g). 다시 유기 상을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.135 g, 23%)을 연갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 83%, 571.5 (MH⁺).

실시예 7

(E)-에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2- 아미노에톡시 )-2- 메틸프로필 )-2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -7-일) 아크릴레이트

a) 5-아미노-2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-카보니트릴

트라이에틸아민(5.28 ml, 37.9 mmol)을 교반하면서 THF(120 ml) 중 2-아미노말로노니트릴 4-메틸벤젠설폰에이트(8 g, 31.6 mmol)의 현탁액에 첨가하여 연갈색 용액을 수득하였다. 1,1,1,2-테트라에톡시에탄(7.82 g, 37.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 교반하였다. 4 시간 후 2.3g의 추가량의 1,1,1,2-테트라에톡시에탄을 첨가하고, 혼합물을 추가 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트라이에틸아민(5.28 ml, 37.9 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(3.63 ml, 37.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 및 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL, 2x150 mL)와 나트륨 바이카보네이트 용액(2 M, 100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 헵탄으로부터의 결정화 단계 후에 표제 화합물(4.47 g, 59%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 239.1514 (MH+).

b) 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-요오도-1H-이미다졸-4-카보니트릴

다이요오도메탄(14.5 ml, 180 mmol)을 아르곤 하에 교반하면서 클로로포름(170 mL) 중 5-아미노-2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-카보니트릴(4.36 g, 18.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 클로로포름(30 mL) 중 이소아밀 니트라이트(9.86 ml, 73.2 mmol)의 용액을 시린지(syringe) 펌프로써 40 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 20% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.66 g, 57%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 90%, 350.0374 (MH⁺).

c) 메틸 3-아미노-4-[5-시아노-2-(에톡시메틸)-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4-일]벤조에이트

불활성 분위기에서 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-요오도-1H-이미다졸-4-카보니트릴(3.66 g, 10.5 mmol)을 다이메톡시에탄(43 mL)과 합쳐서 연갈색 용액을 수득하였다. 이 용액에 Pd(OAc)₂(118 mg, 524 μmol), 트라이페닐포스핀(275 mg, 1.05 mmol) 및 메틸 3-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(4.36 g, 15.7 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 최종적으로 Na₂CO₃ (2 M, 15.7 mL, 31.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 혼합물을 에틸 아세테이트(70 mL, 2x50 mL)와 물(70 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(2.79 g, 71%)을 연갈색 포움으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

d) 메틸 4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카복실레이트

메틸 3-아미노-4-(4-시아노-2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-5-일)벤조에이트(2.79 g, 7.49 mmol)을 다이옥산 중 HCl 용액(4M, 56.2 mL, 225 mmol)과 합쳐서 오렌지색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 교반하면서 90℃로 가열하였다. 90℃에서 1 시간 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 베이지색 고체를 수득하였다. 그 고체를 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고, 물(100 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(250 mL)의 혼합물로 세척하였다. 수 상을 에틸 아세테이트(2x250 mL)로 추출하고, 유기 상을 합치고, MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 고체(3.05 g)를 수득하였다. 그 고체 물질을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(2.4 g, 86%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99%, 373.1884 (MH+).

e) 메틸 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카복실레이트

표제 화합물을, 메틸 4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 실시예 1a와 유사하게 합성하고, 연갈색 고체로서 단리시켰다(0.77 g, 96%). LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96%, 615.4 (MH⁺).

f) 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카복실산

나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 3.51 mL)을 THF(6.21 mL) 및 메탄올(621 μl) 중에 용해된 메틸 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카복실레이트(540 mg, 878 μmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)와 냉 1M HCl 용액(5 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 합치고, MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.499 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99%, 601.3 (MH⁺).

g) 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-메톡시-N-메틸-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카복스아마이드

불활성 분위기에서 DMF(5.19 mL) 중 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카복실산(484 mg, 741 μmol)의 용액에 TBTU(357 mg, 1.11 mmol), DIEA(388 μl, 2.22 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(108 mg, 1.11 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(40 mL, 2x20 mL)와 물(40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물(2x20 mL)로 세척하고, 합치고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 50% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.53 g, 정량)을 백색 포움으로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 92%, 644.4 (MH⁺).

h) 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카발데하이드

0℃에서 불활성 분위기에서 THF(7 mL) 중 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-메톡시-N-메틸-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카복스아마이드(520 mg, 808 μmol)의 용액에 THF 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액(1 M, 404 μl, 404 μmol)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)을 천천히 첨가하고, 최종적으로 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수 층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 유기 상을 물(20 mL)로 세척하고, 합치고, MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(0.49 g, 정량)을 백색 포움(LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 83%, 585.4 (MH⁺))으로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

i) 에틸 (E)-3-[2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로프-2-에노에이트

(카브에톡시메틸렌)트라이페닐포스포란(422 mg, 1.21 mmol)을 아르곤 하에 다이클로로메탄(8 mL) 중 2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-카발데하이드(472 mg, 808 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄 및 다이에틸 에터로부터 결정화시켜 표제 화합물(0.399 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 89%, 655.4 (MH⁺).

j) 에틸 (E)-3-[1-[2-[2-(3급- 부톡시카본일아미노)에톡시]-2-메틸프로필]-2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로프-2-에노에이트

에틸 (E)-3-[2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로프-2-에노에이트를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 실시예 1b와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(0.28 g, 42%). LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 76%, 798.6 (MH⁺).

k) 에틸 (E)-3-[4-아미노-1-[2-(2- 아미노에톡시 )-2- 메틸프로필 ]-2-( 에톡시메틸 ) 이미다조 [4,5-c]퀴놀린-7-일] 프로프 -2- 에노에이트

에틸 (E)-3-[1-[2-[2-(3급-부톡시카본일아미노)에톡시]-2-메틸프로필]-2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로프-2-에노에이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(21 mg, 34%). LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93%, 456.4 (MH⁺).

실시예 8

에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2- 아미노에톡시 )-2- 메틸프로필 )-2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -7-일) 프로파노에이트 하이드로클로라이드

a) 에틸 3-[1-[2-[2-(3급-부톡시카본일아미노)에톡시]-2-메틸프로필]-2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로파노에이트

에탄올(10 mL) 중 탄소상 팔라듐 10%(100 mg, 940 μmol)을 에틸 아세테이트(30 mL) 중 (E)-에틸 3-(1-(2-(2-(3급-부톡시카본일아미노)에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)아크릴레이트(280 mg, 351 μmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 수소 분위기에서 실온에서 교반하고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔-NH₂, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.163 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 74%, 800.5 (MH⁺).

b) 에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2- 아미노에톡시 )-2- 메틸프로필 )-2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -7-일) 프로파노에이트 하이드로클로라이드

에틸 3-[1-[2-[2-(3급-부톡시카본일아미노)에톡시]-2-메틸프로필]-2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로파노에이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(15 mg, 56%). LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93%, 458.4 (MH⁺).

실시예 9

에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2- 아미노아세톡시 )-2- 메틸프로필 )-2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -7-일) 프로파노에이트

a) 에틸 3-[4-[비스(벤질옥시카본일)아미노]-2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로파노에이트

다이클로로메탄(6 mL) 중 에틸 3-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드(300 mg, 665 μmol), DMAP(15 mg, 123 μmol) 및 DIEA(1.86 ml, 10.6 mmol)의 현탁액에 벤질 클로로포름에이트(380 μl, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 추가의 벤질 클로로포름에이트(908 60 μl, 5.32 mmol)를 첨가하고, 추가 6 시간 동안 교반을 지속하였다. 그 후 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)에 붓고, HCl(1M, 20 mL) 및 물(20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.459 g, 정량)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 86%, 683.5 (MH⁺).

b) 에틸 3-[4-( 벤질옥시카본일아미노 )-1-[2-[2-( 다이벤질아미노 )아세틸] 옥시 -2- 메틸프로필 ]-2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -7-일] 프로파노에이트

다이클로로메탄(4 mL) 중 에틸 3-(4-(비스(벤질옥시카본일)아미노)-2-(에톡시메틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트(300 mg, 439 μmol), 2-(다이벤질아미노)아세트산(337 mg, 1.32 mmol) 및 DMAP(107 mg, 879 μmol)의 현탁액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(253 mg, 1.32 mmol) 및 분자체(300 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후 출발 물질이 용해되었고, 실온에서 6 시간 동안 교반을 지속하고, 혼합물을 1 주일에 걸쳐 정치시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, HCl(1 M, 20 mL) 및 물(20 mL)로 세척하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하고, 유기 상을 합치고, MgSO₄을 사용하여 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(182 mg, 52%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98%, 784.6 (MH⁺).

c) 에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2- 아미노아세톡시 )-2- 메틸프로필 )-2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -7-일) 프로파노에이트

에틸 3-(4-(벤질옥시카본일아미노)-1-(2-(2-(다이벤질아미노)아세톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트(182 mg, 232 μmol)를 에틸 아세테이트(20 mL)와 합쳐서 연황색 용액을 수득하였다. 탄소 상 팔라듐 10%(600 mg, 232 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 H₂ 하에 교반하였다. 그 후 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, THF 중 0% 내지 30% 메탄올)로 정제하여 27 mg의 불순수 샘플을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 5%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 79%, 516.5 (MHCOO^-).

실시예 10

1-(2-(2- 아미노에톡시 )-2- 메틸프로필 )-2- 펜틸 -1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민

a) 2-메틸-1-(2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로판-2-올

다이클로로메탄(9.5 mL) 중 1-(3-아미노퀴놀린-4-일아미노)-2-메틸프로판-2-올(CAN 129655-59-0, 0.94 g, 4.06 mmol)의 용액에 불활성 분위기에서 실온에서 교반하면서 6 분에 걸쳐 다이클로로메탄(6.4 mL) 중 헥산오일 클로라이드(422 μl, 4.47 mmol)의 용액을 적가하였다. 3 시간 후 추가의 헥산오일 클로라이드(192 μl, 2.03 mmol)를 첨가하고, 추가 시간 동안 교반을 지속하고, 최종적으로 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올(13.5 mL)에 재용해시키고, 나트륨하이드록사이드 용액(1 M, 10.8 mL)의 첨가 후 혼합물을 교반하면서 아르곤에서 90℃로 가열하였다. 75 분 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(5 mL)과 함께 교반하고, 켐엘루트(등록상표) 상에서 여과에 의해 건조시키고, 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔-NH₂, 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(747 mg, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95%, 312.2 (MH⁺).

b) 2- 메틸 -1-(5- 옥시도 -2- 펜틸 -1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -5-윰-1-일)프로판-2-올

교반하면서 다이클로로메탄(21.2 mL) 중 2-메틸-1-(2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)프로판-2-올(457 mg, 1.36 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시 벤조산(283 mg, 1.64 mmol) 1 분획을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 혼합물을 냉 다이클로로메탄(50 mL)과 나트륨 하이드록사이드 용액(1 M, 20 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 빙수(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 수성 상을 다이클로로메탄(2x50 mL)으로 추출하였다. 모든 유기 상을 합치고, MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중 0% 내지 20% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(360 mg, 80%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99%, 328.2 (MH⁺).

c) 1-(4-아미노-2- 펜틸 -1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일)-2- 메틸 -프로판-2-올

무수 다이클로로메탄(47.6 mL) 중 2-메틸-1-(5-옥시도-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-윰-1-일)프로판-2-올(353 mg, 1.08 mmol)의 용액에 벤조일 이소시아네이트(90%, 286 μl, 2.05 mmol)를 교반하면서 아르곤 분위기에서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 35 분 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔류물을 무수 메탄올(17.0 mL)과 합쳐서 백색 현탁액을 수득하였다. 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 용액(1.7 ml, 9.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)와 물(15 mL) 사이에 분배시키고, 켐엘루트(등록상표) 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 다이클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(221 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98%, 327.2185 (MH⁺).

d) 2- 메틸 -1-[2- 펜틸 -4-( 트리틸아미노 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일]프로판-2-올

1-(4-아미노-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸-프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1a와 유사하게 합성하고, 백색 결정질 고체로서 단리시켰다(230 mg, 71%). LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99%, 569.3 (MH⁺).

f) 3급-부틸 N -[2-[1,1- 다이메틸 -2-[2- 펜틸 -4-( 트리틸아미노 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일]에톡시]에틸] 카밤에이트

2-메틸-1-[2-펜틸-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1b와 유사하게 합성하고, 연황색 오일로서 단리하였다(306 mg, 정량). LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 53%, 712.2 (MH⁺).

g) 1-(2-(2- 아미노에톡시 )-2- 메틸프로필 )-2- 펜틸 -1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민

3급-부틸 N-[2-[1,1-다이메틸-2-[2-펜틸-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시]에틸]카밤에이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(30 mg, 36%). LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98%, 370.2622 (MH⁺).

실시예 11

1-(2-(2- 아미노에톡시 )-2- 메틸프로필 )-7- 브로모 -2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민 하이드로클로라이드

a) 1-[7-브로모-2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올

1-(4-아미노-7 브로모-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1a와 유사하게 합성하고, 연갈색 결정질 고체(100 mg, 88%)로서 단리시켰다. LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 95%, 637.3 (MH+).

b) 3급-부틸 N -[2-[2-[7- 브로모 -2-( 에톡시메틸 )-4-( 트리틸아미노 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -1-일]-1,1- 다이메틸 - 에톡시 ]에틸] 카밤에이트

1-[7-브로모-2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1b와 유사하게 합성하고, 백색 고체(20 mg, 44%)로서 단리시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

c) 1-(2-(2- 아미노에톡시 )-2- 메틸프로필 )-7- 브로모 -2-( 에톡시메틸 )-1 H - 이미다조[4,5-c]퀴놀린 -4-아민 하이드로클로라이드

3급-부틸 N-[2-[2-[7-브로모-2-(에톡시메틸)-4-(트리틸아미노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-1,1-다이메틸-에톡시]에틸]카밤에이트를 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게 합성하고, 백색 고체로서 단리하였다(7 mg, 58%). LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99%, 438.2 (MH+).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 I

상기 식에서,
R¹은 C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시-C_1-7-알킬이고;
R²는 수소, 할로겐, C_1-7-알콕시카본일-C_1-7-알킬, 및 C_1-7-알콕시카본일-C_2-7-알켄일로 구성된 군으로부터 선택되고,
R³은 수소이고;
R⁴는 -O-(CH₂)_m-NHR⁵ 및 -O-(CO)-(CH₂)_n-NHR⁶으로 구성된 군으로부터 선택되고, 이때
m은 2이고,
n은 1이고,
R⁵는 수소이고,
R⁶은 수소이다.
제 1 항에 있어서,
R¹이 C₁ _-7-알콕시-C₁ _-7-알킬인, 화학식 I의 화합물.
제 2 항에 있어서,
R¹이 에톡시에틸인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,
R²가 수소인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민,
1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-아미노아세테이트,
에틸 (E)-3-[4-아미노-1-[2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필]-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]프로프-2-에노에이트,
에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트,
에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2-아미노아세톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트,
1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및
1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-7-브로모-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민.
제 1 항에 있어서,
1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1-(4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-아미노아세테이트, 및
에틸 3-(4-아미노-1-(2-(2-아미노에톡시)-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일)프로파노에이트.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
의약으로 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
암, 또는 자가면역 질환, 또는 바이러스 질환, 박테리아 질환, 균류 질환 및 기생충 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 감염성 질환의 치료용 의약으로 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
암, 또는 자가면역 질환, 또는 바이러스 질환, 박테리아 질환, 균류 질환 및 기생충 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 감염성 질환의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 애주번트를 포함하는 약학 조성물.
하기를 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
a) 염기성 조건 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 산성 조건 하에 보호기 PG 및 Boc를 제거하여 하기 화학식 I-a의 화합물을 수득하고, 임의적으로, 화학식 I-a의 화합물을 화학식 R⁵-OH의 알코올 또는 산, 또는 화학식 R⁵=O의 알데하이드와 추가로 커플링시켜 하기 화학식 I-c의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
화학식 II

[상기 식에서, R¹, R² 및 R³은 제 1 항에 정의된 바와 같고, PG는 보호기이다]
화학식 III

[상기 식에서, m은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
화학식 I-a

[상기 식에서, R¹내지 R³ 및 m은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
화학식 I-c

[상기 식에서, R¹내지 R³, m 및 R⁵는 제 1 항에 정의된 바와 같다]
또는
b) 에스터화제의 존재 하에 하기 화학식 II-a의 화합물을 하기 화학식 IV의 카복실산과 반응시키고, 온화한(mild) 환원제에 의해 보호기 PG' 및 PG"를 제거하여 하기 화학식 I-b의 화합물을 수득하고, 임의적으로, 화학식 I-b의 화합물을 화학식 R⁶-OH의 알코올 또는 산, 또는 화학식 R⁶=O의 알데하이드와 추가로 커플링시켜 하기 화학식 I-d의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:
화학식 II-a

[상기 식에서, R¹, R² 및 R³은 제 1 항에 정의된 바와 같고, PG'는 보호기이다]
화학식 IV

[상기 식에서, n은 제 1 항에 정의된 바와 같고, PG"는 보호기이다]
화학식 I-b

[상기 식에서, R¹ 내지 R³ 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
화학식 I-d

[상기 식에서, R¹내지 R³, n 및 R⁶는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
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