EA018068B1 - Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr - Google Patents

Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr Download PDF

Info

Publication number
EA018068B1
EA018068B1 EA201001413A EA201001413A EA018068B1 EA 018068 B1 EA018068 B1 EA 018068B1 EA 201001413 A EA201001413 A EA 201001413A EA 201001413 A EA201001413 A EA 201001413A EA 018068 B1 EA018068 B1 EA 018068B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
naphthyridin
methylbenzo
ethyl
amine
amino
Prior art date
Application number
EA201001413A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001413A1 (ru
Inventor
Том Яосянь Ву
Йонкай Ли
Алекс Кортес
Йэфень Зоу
Пранаб Мишра
Сяою Чжан
Дейвид Скибински
Манмохан Сингх
Николас Валианте
Original Assignee
Айрм Ллк
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40677604&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018068(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Айрм Ллк, Новартис Аг filed Critical Айрм Ллк
Publication of EA201001413A1 publication Critical patent/EA201001413A1/ru
Publication of EA018068B1 publication Critical patent/EA018068B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

В изобретении описан новый класс соединений формулы (I-A)фармакологические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, ассоциированных с Toll-подобными рецепторами, включая TLR7 и TLR8. В первом объекте соединения пригодны для использования в качестве адьювантов для повышения эффективности вакцины (формула I), где Xобозначает N, Xобозначает N или CR, а Xобозначает -CR=CR.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительными заявками 35 И.8.С. §119(е) и.8. № 61/033139, поданной 3 марта 2008 г, и И.8. № 61/148336, поданной 29 января 2009 г. Содержание заявок в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылок.
Государственная поддержка
Настоящее изобретение поддержано правительством, грантом ΌΤΚ.Ά № ΗΌΤΚΑ1-07-9-0001 Министерства обороны. Правительство имеет определенные права на изобретение.
Область изобретения
Изобретение относится к модуляторам То11-подобных рецепторов и к способам применения таких соединений.
Предпосылки создания изобретения
Раннее распознавание специфических классов патогенов выполняется врожденной иммунной системой с помощью образраспознающих рецепторов (ОРР). Детектируемые патогены включают вирусы, бактерии, простейших и грибы, каждый из которых конститутивно экспрессирует набор классспецифичных устойчивых к мутации молекул, так называемых патоген-ассоциированных молекулярных образов (ПАМО). Такие молекулярные маркеры могут состоять из белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот или их комбинаций, и они могут располагаться как внутри патогена, так и на его внешней оболочке. Примеры ПАМО включают бактериальные углеводы (липополисахирид или ЛПС, маннозу), нуклеиновые кислоты (бектериальные или вирусные РНК или ДНК), пептидогликаны и липотейхоевые кислоты (из грамположительных бактерий), Ν-формилметионин, липопротеины и грибковые гликаны.
Образраспознающие рецепторы используют три свойства ПАМО. Первое свойство заключается в конститутивной экспрессии, которая позволяет хозяину распознавать патоген независимо от его жизненного цикла. Второе свойство - ПАМО являются класс-специфичными, что позволяет хозяину различать один патоген от другого и тем самым направлять иммунный ответ. Третье свойство - устойчивость к мутациям, что позволяет хозяину распознавать патоген независимо от его конкретного штамма.
ОРР принимают участие не только в распознавании патогена по его ПАМО, но и выполняют другие функции. При связывании ОРР образуют кластеры, используют другие внутриклеточные и внеклеточные белки для образования комплекса и индуцируют каскады сигналов, которые в конечном счете воздействую на транскрипцию. Кроме того, ОРР принимают участие в активации функций комплемента, коагуляции, фагоцитоза, воспаления и апоптоза в ответ на идентификацию патогена.
ОРР можно разделить на клеточные ОРР и сигнальные ОРР. Сигнальные ОРР включают многочисленное семейство мембранносвязанных То11-подобных рецепторов (ТЬВ) и цитоплазматические ΝΟΌподобные рецепторы, в то время как клеточные ОРР ускоряют прикрепление, захват и разрушение микроорганизмов фагоцитами и при этом не передают внутриклеточный сигнал, клеточные ОРР расположены на всех фагоцитах и опосредуют удаление апоптозных клеток. Кроме того, клеточные ОРР распознают углеводы и включают маннозные рецепторы макрофагов, глюкановые рецепторы, присутствующие на всех фагоцитах, и фагоцитарные рецепторы, которые распознают заряженные лиганды.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагаются соединения и их фармацевтические композиции, которые пригодны в качестве модуляторов То11-подобных рецепторов.
В одном объекте настоящего изобретения предлагаются такие соединения, их фармацевтически приемлемые соли формулы (Ι-А), способы их применения и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения
где X3 обозначает Ν;
X4 обозначает СВ3;
X5 обозначает -СВ4=СВ5-;
В3 обозначает Η;
В4 обозначает Η;
В5 выбирают из галогена, -С(О)ОВ7, -Ν(Β9)2, -ΝΗΝ(Β9)2, -(СН2)ПВ7, -ЬВ10, С1-С6-алкила, С1-С6галогеналкила, С2-С8-алкенила, С2-С8-алкинила и С|-С’6-алкоксигруппы. причем указанный С1-С6-алкил, С2-С8-алкенил и С2-С8-алкинил в составе В5, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -ΟΝ, -ΝΟ2, -В7, -ОВ8, -С(О)ОВ8 и -Ы(В9)2;
каждый Ь независимо выбирают из химической связи, -(О(СН2)т)г и С1-С6-алкилена, причем указанный С1-С6-алкилен в составе Ь замещен 1 заместителем, независимо выбранным из -В8;
- 1 018068
К7 выбирают из С1-С6-алкила, фенила, нафтила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ы, О и 8, С3-С8-циклоалкила и 5-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, независимо выбранный из Ν, причем указанный С1-С6-алкил, фенил, нафтил, гетероарил и гетероциклоалкил в составе К7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами К13, а каждая группа К13 независимо выбрана из галогена, -СЫ, -ЬК10, -ЬОК10, -ЬК8, -ЬОК8, -ЬС(О)К8, -ЬС(О)ОК8, -ЬС(О)К10, -ЬОС(О)ОК8, -ЬЫ(К9)2, -ΙΛΟ , -ЬС(О)Ы(К9)2, -Ь8(О)2К8, -ОЬ8(О)2Ы(К9)2 и -ЬР(О)(ОК8)2;
каждый К8 независимо выбирают из Н, -СН(фенил)2, С1-С8-алкила, С2-С8-алкенила, С1-С6галогеналкила и С1-С6-гидроксиалкила, причем указанный С1-С8-алкил и С2-С8-алкенил в составе К8, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -СЫ, -К11, -ОК11, -С(О)ОК11 и -ЫК11К12;
каждый К9 независимо выбирают из Н, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -8(О)2К10 и -С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в составе К9 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из -СЫ, -К11, -ОК11, -С(О)ОК11 и -ЫК11К12;
каждый К10 независимо выбирают из фенила, С3-С8-циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, тетразолила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ы и О, причем указанный фенил и гетероциклоалкил необязательно замещен галогеном, -К8, -ОК8 или -СО2К8;
К11 выбирают из Н, С1-С6-алкила, фенила, 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, С3-С8-циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 12 гетероатома, независимо выбранных из N и О;
К12 обозначает Н или С1-С6-алкил, цикл А обозначает фенил, необязательно замещен 1 группой КА, выбранной из -К8, -СО2К8,-(СН2)пСО2К8 и -С(О)К8;
п независимо в каждом случае равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый т независимо выбирают из 1, 2, 3, 4, 5 и 6 и равен 1, 2, 3 или 4.
В других вариантах соединениями (Ι-А) являются соединения формулы (XI)
νη2
Формула (XI).
В других вариантах указанных соединений формул (Ι-А), (XI) К7 выбирают из фенила, нафтила и 59-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, причем указанный фенил, нафтил и гетероарил в составе К7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами К13, а каждая группа К независимо выбрана из галогена, -ΟΝ, -ЬК , -ЬОК , -ЬК, -ЬОК, -ЬС(О)К8, -ЬС(О)ОК8, -ЬОС(О)ОК8, -Ι.Ν(Η');. -ΙΛΟ , -ЬС(ОМК9)2, -Ь8(О)2К8, -Ь№9С(О)К8, -ОЬ8(ОЖК9)2 и -ЬР(О)(ОК8)2.
В некоторых вариантах указанных соединений формул (Ι-А), (XI) К7 выбирают из фенила и 5-9членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, причем указанный фенил и гетероарил, каждый необязательно, замещен 1-3 группами К13, а каждая группа К13 независимо выбрана из галогена, -ЬК8, -ЬОК8 и -ЬР(О)(ОК8)2.
В других вариантах соединениями формул (Ι-А), (XI) являются соединения формулы (XVI)
ын2
Формула (XVI).
В некоторых вариантах указанных соединений формул (ЬА), (XI), (XVI) К13 выбирают из -ЬК10, -ЬОК10, -ЬК8, -ЬОК8, -ЬС(О)К8, -ЬС(О)ОК8, -ЬОС(О)ОК8, -Ь^К9)2, -ЕМКК', -ЬС(ОМК9)2, -Ь8(О)2К8, -ОЬ8(ОЖК9)2 и -ЬР(О)(ОК8)2.
В других вариантах указанных соединений формул (ЬА), (XI), (XVI) К10 обозначает фенил или 5-6членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, причем указанный фенил необязательно замещен галогеном, -К8 или -ОК8.
В некоторых вариантах указанных соединений формул (ЬА), (XI), (XVI) К10 обозначает фенил, замещенный -К8 или -ОК8.
В других вариантах указанных соединений формул (ЬА), (XI), (XVI) К8 выбирают из Н и С1-С6алкила.
- 2 018068
В некоторых вариантах соединения формулы (XVI) выбирают из следующих соединений:
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,
2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(2,4-диметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(4-(изопентилоксо)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол и
2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
Каждое из указанных соединений индивидуально включает предпочтительный вариант соединений, композиций и способов, описанных в данном контексте.
В других вариантах соединений, композиций и способов, описанных в данном контексте, соединение формулы (Ι-А) выбирают из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
2-метилбензо [1][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-пропилбензо [1][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-этилбензо [1][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(3 -метоксифенетил)бензо [1][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-фенетилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(2-метилфенетил)бензо [1][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(3 -метилфенетил)бензо [1][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(4-метилфенетил)бензо [1][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2- фенетилбензо [1][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-(2-(нафталин-1 -ил)этил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(2-(нафталин-2-ил)этил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,
3- (2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота, 2-(3 -хлорфенетил) -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(2-хлорфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, (3-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол, 2-(4-хлорфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-бутилфенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-бутилфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-пропилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(трифторметил)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,5-диметилфенетил)-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-пропилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)бензо[:1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,5 -диметилфенетил)бензо [ί][1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-изопропилфенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-гептилфенетил)-8-метилбензо[:1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-изобутоксифенетил)-8-метилбензо[:1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-((2-метоксиэтокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(2-феноксиэтокси)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(4-фенилбутокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(аллилокси)фенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин,
8-метил-2-(4-(3 -фенилпропокси)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(гептан-4-илокси)фенетил)-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(4-метилпент-3 -енилокси)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-(2-циклогексилэтокси)фенетил)-8-метилбензо[:1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-изопропоксифенетил)-8-метилбензо[:1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[:1][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[:1][1,7]нафтиридин-5-амин, N-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид, Ы-^-^-^-аминобензоИ^Лнафтиридин^-ил^тил^енил^цетамид, N-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-4-метилбензолсульфонамид,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензонитрил, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-М-(2-аминоэтил)-3-метилбензамид, 8-метил-2-(2-метил-4-(1Η-тетразол-5-ил)фенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4метилпентановой кислоты,
- 3 018068 метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензамидо)уксусной кислоты,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4-метилпентановая кислота,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)уксусная кислота,
6- (5 -амино-8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2 -ил)гексан-1 -ол,
7- (5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)гептановая кислота, 11-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)ундекан-1-ол, этиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)уксусной кислоты,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)уксусная кислота,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропановая кислота, 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексановая кислота,
8- метил-2-(4-(метилсульфонил)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(гексилокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(пентилокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-(4-метилпентилокси)фенетил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-фторфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(3 -фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(4-фторфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2-(тиофен-3-ил)этил)бензо[ГЦ1,7]нафтиридин-5-амин, (5 -аминобензо [ί][1,7] нафтиридин-2-ил)метанол,
2-(3,4-диметилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(3,4-диметилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(3,5-диметилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(2-(бензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[ГЦ1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(2-нитроэтил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(аминометил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
Ν2,8 -диметилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2,5 -диамин,
2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -фенилэтанол,
2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -(4-метоксифенил)этанол, 2-(бифенил-2-ил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(2-(2,6-диметилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановая кислота, 6-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)пиридин-3-ол, 8-метил-2-(4-(трифторметокси)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-3 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенил)акриловая кислота, (Е)-этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-8ил)акриловой кислоты, (Е)-8-(2-циклопропилвинил)-2-фенетилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-фенетилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, (5 -амино -2-фенетилбензо [ί][1,7] нафтиридин-8 -ил)метанол, (5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,
-(2-(5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,
2-(2-метоксифенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-этилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-этилфенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(пиперидин-1 -ил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(пиперидин-1-ил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(3,5 -диметоксифенетил) -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(2-(трифторметил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрил, 8-метил-2-(4-( 1 -морфолиноэтил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-аминофенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-( 1 -(фенетиламино)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетонитрил, 2-(4-(пиперидин-1 -илметил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
- 4 018068
-(4-(2-(5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензил)пиперидин-4-ол, 2-(4-(аминометил)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-((этиламино)метил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
1- (1 -(4-(2-(5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -карбоновая кислота,
8-метил-2-(4-( 1 -(фениламино)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2- этил-8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, (5 -амино -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2-ил)метанол,
8-метил-2-пропилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2-(1Н-индол-5-ил)этил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-этоксифенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,4-диметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,4-диметилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол, 2-(2-(2,3-дигидробензофуран-5 -ил)этил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этанол, 8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2,5 -диамин,
1- (5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)пропан-2-ол,
2- (5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетонитрил, Ы-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетамид, 2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -(2,4-диметилфенил)этанол, 2-(2-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)бутан-1-ол, метиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановой кислоты,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-1-ол,
4- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-2-метилбутан-2-ол, 2-(4-(аминометил)фенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)акриловой кислоты, этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)пропановой кислоты,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилбензил)пропан- 1,3-диол,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропановая кислота,
5- амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбальдегид, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты, 8-метил-2-(4-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-2-ол, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойная кислота, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанол, 8-метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол, 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)акриловая кислота, этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты,
3- (5 -амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)пропановая кислота,
3-(5 -амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)пропан-1 -ол, 8-(метоксиметил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 8-фенетилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, (5-амино-2-(4-бромфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, (5-амино-2-(4-пропоксифенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,
- 5 018068 (2-(2-(1Н-индол-5 -ил)этил)-5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, метиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н,3-диметилбензамид,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н,3-диметилбензамид,
2-(4-метоксифенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н^,3-триметилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-3-метилбензамид, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пирролидин-1-ил)метанон,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диэтиламино)этил)-3-метилбензамид, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(4-этилпиперазин-1ил)метанон, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пиперазин-1ил)метанон,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метил-И-(2-(пирролидин-1 ил)этил)бензамид,
4-(2-(5-аминобензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н,3-диметилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н-метилбензамид,
2-(4-(2-(5-аминобензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол, 2-(4-бутоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(бифенил-4-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-((1,3 -дигидроизобензофуран-1 -ил)метил) -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-(4-(2-метилаллилокси)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(изопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир пропилугольной кислоты, этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановой кислоты,
2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-1-фенилэтанон,
5- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановая кислота, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)этанол, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-Н^-диметилацетамид, 8-метил-2-(2-метил-4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2- (2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол, диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновая кислота,
2-(4-бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(4-(2-(5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)этанол, 2-(2-(4-(2-(5-аминобензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол, этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пентановой кислоты,
5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентановая кислота, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир этилугольной кислоты, метиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляной кислоты,
4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляная кислота, 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляная кислота, 2-(4-(изопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
- 6 018068
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир гексилугольной кислоты,
2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфениловый эфир диметилсульфаминовой кислоты, (5-амино-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанон, 2-(4-((диметиламино)метил)фенетил)-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-( 1 -(диметиламино)этил)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этаноноксим, 8-метил-2-(4-((метиламино)метил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензиламино)этанол, 8-метил-2-(4-(пирролидин-1-илметил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(3,4-диметоксифенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)этанол,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанол, 8-метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
3- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропаннитрил, (2В)-2-( 1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропан-1-ол, 8-метил-2-(4-( 1 -(пиперазин-1 -ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, ((2В)-1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-2ил)метанол,
Ν1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Н,№диметилэтан-1,2диамин,
3- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропановая ки- слота,
8-метил-2-(4-( 1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
Ν2-( 1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-№ ,Ν1 -диметилпропан1,2-диамин,
8-метил-2-(4-( 1 -(2-(пиридин-4-ил)этиламино)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, Ν1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1.7|нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Х.Х-диэтилэтан-1,2диамин,
2-(4-(диметиламино)-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
1-(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 карбоновая кислота,
4- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)фенол,
1- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -ол и
2- (4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин.
В некоторых вариантах соединений формулы (XVI) или их фармацевтически приемлемых солей В4 обозначает Н;
ВА обозначает Н или -СН3;
каждый В13 независимо выбирают из Н, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСН3, -СООСН3, -СООСН2СН3, Р, С1, Вг, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -Ы(СН3)2, -(О(СН2)2)2-4ОН, -О(СН2)2-4-ОН, -О(СН2)2-4(РО3Н2), -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4-СН(СН3)2, С2-С6-алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -СН3, циклопропила, -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4(РО3Н2), -СООН, СООСН3 и -СООСН2СН3.
В некоторых вариантах указанные соединения формулы (XVI) содержат 1-3 группы В13.
В некоторых вариантах указанные соединения формулы (XVI) содержат 2 группы В13, выбранные из группы, включающей СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСН3, -СООСН3, -СООСН2СН3, Р, С1, Вг, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -N(№3)2, -(О(СН2)2)2-4ОН, -О(СН2)2-4-ОН, -О(СН2)2-4-(РО3Н2), -О(СН2)2-4СООН, -О(СН2)2-4-СН(СН3)2, С2-С6-алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -СН3, циклопропила, -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4(РО3Н2), -СООН, -СООСН3 и -СООСН2СН3.
В других вариантах указанные соединения формулы (XVI) выбирают из следующих соединений: 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
- 7 018068
2-(2,4-диметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-(изопентилоксо)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол и 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин.
В другом объекте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι-А), описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах указанного объекта фармацевтическую композицию перерабатывают в форму для внутривенного введения, введения в стекловидное тело, внутримышечного введения, перорального введения, ректального введения, введения ингаляцией, назального введения, местного введения, введения в глаза или уши. В других вариантах фармацевтические композиции перерабатывают в форму таблеток, пилюль, капсул, жидкую форму, препарат для ингаляции, в раствор для назального спрея, суппозиторий, раствор, эмульсию, мазь, глазные или ушные капли. В некоторых вариантах указанные фармацевтические композиции дополнительно включают один или более дополнительных терапевтических агентов.
Соединения согласно настоящему изобретению могут в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения заболевания или нарушения, вызванного модуляцией рецептора ТШ. содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι-А). В некоторых вариантах указанных лекарственных средств рецептором ТШ является рецептор ТШ7. В других вариантах указанных лекарственных средств рецептором ТШ является рецептор ТШ. В некоторых вариантах указанных лекарственных средств соединением является агонист рецептора ТШ. В других вариантах указанных лекарственных средств соединением является агонист рецептора ТШ. В некоторых вариантах указанных лекарственных средств соединением является агонист рецептора ТЬК.8.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы (Ι-А) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения у пациента заболевания или нарушения, вызванного модуляцией рецептора ТШ.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе модуляции рецептора ТЬВ, заключающиеся в том, что в систему или субъекту, нуждающемуся в такой модуляции, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι-А) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, при этом происходит модуляция рецептора ТБК В некоторых вариантах указанных способов рецептором ТШ является рецептор ТШ7. В других вариантах указанных способов рецептором ТШ является рецептор ТШ8. В некоторых вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора ТБК В других вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора ТШ7. В некоторых вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора ТШ8. В других вариантах указанные способы заключаются в том, что соединение вводят в клетку или в систему ткани или человеку, или животному.
В некоторых вариантах указанных способов, предлагаемых для лечения у субъекта состояния или нарушения, вызванного модуляцией рецептора ТШ, указанные способы необязательно включают стадию обследования субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе лечения заболевания или нарушения, вызванного модуляцией рецептора ТШ, заключающиеся в том, что в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι-А) или его фармацевтически приемлемых солей либо фармацевтических композиций, при этом наблюдается лечение заболевания или нарушения. В некоторых вариантах указанных способов рецептором ТШ является рецептор ТШ7. В других вариантах указанных способов рецептором ТШ является рецептор ТШ8. В некоторых вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора ТШ. В других вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора ТШ7. В некоторых вариантах указанных способов соединением является агонист рецептора ТШ8. В других вариантах указанные способы заключаются в том, что соединение вводят в клетку или в систему ткани либо человеку или животному.
В некоторых вариантах указанных способов заболеванием или состоянием является инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание или аутоиммунное заболевание. В других вариантах указанных способов заболеванием или состоянием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресссиндром у взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточный рак, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или волчанка.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе лечения клеточно
- 8 018068 пролиферативных заболеваний, заключающиеся в том, что в систему или субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы (Σ-Λ) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, причем клеточно-пролиферативным состоянием является лимфома, остеосаркома, меланома или опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальная опухоль, опухоль щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейрональная опухоль, опухоль легких или желудочно-кишечного тракта.
В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ι-А), антиген и фармацевтически приемлемый носитель, причем фармацевтическая композиция является иммуногенной композицией, а соединение является иммуномодулятором, причем количество соединения проявляет эффективность за счет увеличения иммунного ответа на антиген у субъекта, которому вводят композицию. В некоторых вариантах указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более дополнительных иммунорегуляторов. В других вариантах один или более иммунорегуляторов включает один или более адьювантов, выбранных из содержащей минералы композиции, масляной эмульсии, препарата сапонинов, виросом, вирусоподобных частиц, бактериального производного, микробного производного, иммуномодулятора человека, биоадгезива, мукоадгезива, микрочастиц, липосом, состава на основе сложного и простого эфиров полиоксиэтилена, полифосфазена, мурамилпептида или соединений имидазохинолона. В некоторых вариантах адьювантом является масляная эмульсия. В других вариантах иммуногенные композиции можно использовать в качестве вакцин, а соединение присутствует в количестве, достаточном для проявления иммуномодулирующего эффекта после введения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в способе увеличения эффективности иммуногенной композиции, заключающемся в том, что в иммуногенную композицию добавляют эффективное количество соединения формулы (Ι-А).
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в иммуногенных композициях, содержащих соединение формулы (Ι-А) и антиген, причем количество соединения является эффективным для увеличения иммунного ответа на антиген у субъекта, которому вводят композицию. В некоторых вариантах указанных иммуногенных композиций антигеном является бактериальный антиген. В других вариантах указанных иммуногенных композиций бактериальным антигеном является антиген из микробов штамма №Чспа шешидШШк. В некоторых вариантах указанных иммуногенных композиций антигеном является вирусный антиген или грибковый антиген. В других вариантах указанные иммуногенные композиции дополнительно содержат дополнительный адьювант. В других вариантах указанных иммуногенных композиций антигеном является полипептид. В некоторых вариантах указанных иммуногенных композиций гомология последовательности полипептида составляет по крайней мере 85% по сравнению с последовательностью, выбранной из группы, включающей 8ЕЦ ΙΌ N0: 1-6.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан титр сывороточных бактерицидных антител (СБА) после введения некоторых соединений, описанных в данном контексте, то есть повышение иммунного ответа на бактериальный антиген. Доза соединения в мкг указана слева от каждого столбца гистограммы, а кратность изменения по сравнению в ответом, вырабатываемым в ответ на МЕ59/3МеиВ, указана справа от каждого столбца. Результаты сравнивали с препаратами СрС (СрС олигонуклеотидом), К848 и Ιιηιηκ.|ΐιίιηοά (ΙιηίΟ).
На фиг. 2 показан титр сывороточных бактерицидных антител (СБА) после введения соединения 47, описанного в данном контексте, то есть повышение иммунного ответа на бактериальный антиген. Доза соединения в мкг указана слева от каждого столбца гистограммы, а кратность изменения по сравнению в ответом, вырабатываемым в ответ на МЕ59/3МеиВ, указана справа от каждого столбца. Результаты сравнивали с препаратами СрС (СрС олигонуклеотидом), К.848 и Ιιηιηκ.|ΐιίιηοά (ΙιηίΟ).
На фиг. 3 показан титр сывороточных бактерицидных антител (СБА) после введения соединения 47, описанного в данном контексте, то есть повышение иммунного ответа на бактериальный антиген. Доза соединения в мкг указана слева от каждого столбца гистограммы, а кратность изменения по сравнению в ответом, вырабатываемым в ответ на МЕ59/3МеиВ, указана справа от каждого столбца. Результаты сравнивали с препаратами СрС (СрС олигонуклеотидом), К848 и Ιιηιηκ.|ΐιίιηοά (ΙιηίΟ).
На фиг. 4 показан титр сывороточных бактерицидных антител (СБА) после введения соединения 169, описанного в данном контексте, то есть повышение иммунного ответа на бактериальный антиген. Доза соединения в мкг указана слева от каждого столбца гистограммы, а кратность изменения по сравнению в ответом, вырабатываемым в ответ на МЕ59/3МепВ, указана справа от каждого столбца. Результаты сравнивали с препаратами СрС (СрС олигонуклеотидом), К848 и Ιιηιηκμιίιηοά (ΙιηίΟ).
На фиг. 5 представлено сравнение данных, указанных на фиг. 1-4.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Определения.
Термин алкенил, использованный в данном контексте, обозначает частично ненасыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Атомы, образующие двойную связь, находятся в (Ζ)- или (Е)-конформации. Алкенильная группа необязательно замещена. В данном контексте термины С2-С3-алкенил, С2-С4-алкенил, С2-С5
- 9 018068 алкенил, С2-Сб-алкенил, С2-С7-алкенил и С2-С8-алкенил обозначают алкенильную группу, содержащую по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкенильная группа в основном обозначает С2-С6-алкенил. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.
Термин алкенилен, использованный в данном контексте, обозначает частично ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, образованный из алкенильной группы. Алкениленовая группа необязательно замещена. В данном контексте термины С2-С3алкенилен, С2-С4-алкенилен, С2-С5-алкенилен, С2-С6-алкенилен, С2-С7-алкенилен и С2-С8алкенилен обозначают алкениленовую группу, содержащую по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкениленовая группа в основном обозначает С2-С6алкенилен. Примеры алкениленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен и т.п.
Термин алкил, использованный в данном контексте, обозначает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью. Алкильная группа необязательно замещена. В данном контексте термины С1-С3-алкил, С1-С4-алкил, С1-С5-алкил, С1-С6-алкил, С1-С7-алкил и С1-С3-алкил обозначают алкильную группу, содержащую по крайней мере 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкильная группа в основном обозначает С1-С6-алкил. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.
Термин алкилен, использованный в данном контексте, обозначает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, образованный из алкильной группы. Алкиленовая группа необязательно замещена. В данном контексте термины С1-С8-алкилен, С1-С4-алкилен, С1-С5-алкилен, С1-С6-алкилен, С1-С7-алкилен и С1-С8-алкилен обозначают алкиленовую группу, содержащую по крайней мере 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкиленовая группа в основном обозначает С1-С6-алкилен. Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, вторбутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, гексилен и т.п.
Термин алкинил, использованный в данном контексте, обозначает частично ненасыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильная группа необязательно замещена. В данном контексте термины С2-С3алкинил, С2-С4-алкинил, С2-С5-алкинил, С2-С6-алкинил, С2-С7-алкинил и С2-С8-алкинил обозначают алкинильную группу, содержащую по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкинильная группа в основном обозначает С2-С6-алкинил. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.
Термин алкинилен, использованный в данном контексте, обозначает частично ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, образованный из алкинильной группы. Алкиниленовая группа необязательно замещена. В данном контексте термины С2-С3алкинилен, С2-С4-алкинилен, С2-С5-алкинилен, С2-С6-алкинилен, С2-С7-алкинилен и С2-С8алкинилен обозначают алкиниленовую группу, содержащую по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, алкиниленовая группа в основном обозначает С2-С6алкинилен. Примеры алкиниленовых групп включают, но не ограничиваясь только ими, этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен, децинилен и т.п.
Термин алкоксигруппа, использованный в данном контексте, обозначает группу -ОВа, где Ва обозначает алкильную группу, как определено выше. Алкоксигруппа необязательно замещена. В данном контексте термины С1-С3-алкоксигруппа, С1-С4-алкоксигруппа, С1-С5-алкоксигруппа, С1-С6алкоксигруппа, С1-С7-алкоксигруппа и С1-С8-алкоксигруппа обозначают алкоксигруппу, которая в алкильном остатке содержит по крайней мере 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваясь только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и т.п.
Термин арил, использованный в данном контексте, обозначает моноциклическую, бициклическую и трициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 атомов в цикле, причем по крайней мере один цикл в системе является ароматическим и каждый цикл в системе содержит 3-7 атомов в цикле. Арильная группа необязательно замещена. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, фенил, нафтил, флуоренил, инденил, азуленил, антраценил и т.п.
Термин арилен, использованный в данном контексте, обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной группы. Ариленовая группа необязательно замещена.
Термин цианогруппа, использованный в данном контексте, обозначает группу -ΟΝ.
Термин циклоалкил, использованный в данном контексте, обозначает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую, конденсированную трицикличе
- 10 018068 скую или мостиковую полициклическую кольцевую систему. В данном контексте термины С3-С5циклоалкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-циклоалкил и С3Сю-циклоалкил обозначают циклоалкильную группу, в которой насыщенная или частично ненасыщенная, моноциклическая, конденсированная бициклическая или мостиковая полициклическая кольцевая система содержит по крайней мере 3, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Циклоалкильная группа необязательно замещена. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопентенил, циклогексенил, декагидронафталенил, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-инденил и т.п.
Термин галоген, использованный в данном контексте, обозначает фтор (Р), хлор (С1), бром (Вг) или йод (I).
Термин галогеналкил или галогензамещенный алкил, использованный в данном контексте, обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Галогеналкильная группа необязательно замещена. Примеры галогеналкильных групп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и н-бутил, замещенный одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными, включая, но не ограничиваясь только ими, трифторметил, пентафторэтил и т.п.
Термин галогеналкенил или галогензамещенный алкенил, использованный в данном контексте, обозначает алкенильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Галогеналкенильная группа необязательно замещена. Примеры галогеналкенильных групп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п., замещенный одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными.
Термин галогеналкинил или галогензамещенный алкинил, использованный в данном контексте, обозначает алкинильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Галогеналкинильная группа необязательно замещена. Примеры галогеналкинильных групп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п., замещенный одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными.
Термин галогеналкоксигруппа или галогензамещенная алкоксигруппа, использованный в данном контексте, обозначает алкоксигруппу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными. Галогеналкоксигруппа необязательно замещена. Примеры галогеналкоксигрупп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, нпропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, гептилоксигруппу, октилоксигруппу, нонилоксигруппу, децилоксигруппу и т.п., замещенную одним или более атомами галогена, причем атомы галогена являются одинаковыми или различными.
Термин гетероалкил, использованный в данном контексте, обозначает алкильную группу, как определено в данном контексте, в которой один или более атомов углерода независимо заменены на один или более атомов кислорода, серы, азота или их комбинации.
Термин гетероарил, использованный в данном контексте, обозначает моноциклическую, бициклическую и трициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 14 атомов в цикле, причем по крайней мере один цикл в системе является ароматическим, по крайней мере один цикл в системе содержит один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и каждый цикл в системе содержит 3-7 атомов в цикле. Гетероарильная группа необязательно замещена. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваясь только ими, бензофуранил, бензофуразанил, бензоксазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензотиенил, бензазепинил, бензимидазолил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, бензо[Ь]фурил, бензо[Ь]тиенил, циннолинил, фуразанил, фурил, фуропиридинил, имидазолил, индолил, индолизинил, индолин-2-он, индазолил, изоиндолил, изохинолинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,8-нафтиридинил, оксазолил, оксаиндолил, оксадиазолил, пиразолил, пирролил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хиноксалинил, хинолинил, хиназолинил, 4Н-хинолизинил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и тетразолил.
Термин гетероциклоалкил, использованный в данном контексте, обозначает циклоалкильную группу, как определено в данном контексте, в которой один или более атомов углерода в цикле заменены на остаток, выбранный из -Ο-, -Ν=, -ΝΚ-, -С(О)-, -8-, -8(0)- или -δ(Ο)2-, где К обозначает водород, С1-С4алкил или азотзащитную группу, при условии, что в цикле указанной группы не содержится двух соседних атомов О или 8.
Гетероциклоалкильная группа необязательно замещена. Примеры гетероциклоалкильных групп, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, морфолино, пирроли
- 11 018068 динил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец8-ил, 2Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2пиразолинил, пиразолидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, азепанил, гексагидро-1,4диазепинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиоксанил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, оксепанил, тиепанил, 1,2,3,6тетрагидропиридинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил и 3-азабицикло[4.1.0]гептанил.
Термин гетероатом, использованный в данном контексте, обозначает один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния.
Термин гидроксигруппа, использованный в данном контексте, обозначает группу -ОН.
Термин гидроксиалкил, использованный в данном контексте, обозначает алкильную группу, как определено в данном контексте, замещенную одной или более гидроксигруппой. Примеры С1-С6гидроксиалкильных групп с прямой или разветвленной цепью, использованные в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и н-бутил, замещенные одной или более гидроксигрупп.
Термин изоцианато, использованный в данном контексте, обозначает группу -Ы=С=О.
Термин изотиоцианато, использованный в данном контексте, обозначает группу -Ы=С=8.
Термин меркаптил, использованный в данном контексте, обозначает группу (алкил)8-.
Термин необязательно замещенный, использованный в данном контексте, обозначает, что указанная группа не замещена или замещена одной или более дополнительных групп, индивидуально и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, гидроксигруппы, алкоксигруппы, меркаптила, цианогруппы, галогена, карбонила, тиокарбонила, изоцианатогруппы, тиоцианатогруппы, изотиоцианатогруппы, нитрогруппы, пергалогеналкила, перфторалкила и аминогруппы, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их защищенные производные. Примеры необязательных заместителей включают, но не ограничиваясь только ими, галоген, -ΟΝ, =О, =Ν-ΟΗ, =Ν-ΟΒ, =Ν-Κ, -ОК, -С(О)К, -С(О)ОК, -ОС(О)К, -ОС(О)ОК, -С(О)ЫНВ, С(О)ЫК2, -ОС(О)ЫНВ, -ОС(О)МТ. -8К-, -8(О)К, -8(О)2К, -ΝΗΚ, -Ν(Κ)2, -ЫНС(О)К, -ЫКС(О)К, -ЫНС(О)ОК, -ЫКС(О)ОК, -8(О)2ЫНК, -ЗСО^СКЕ -ΝΗδ^Ν^, -ХКрОуХК;. -ΝΗδ^Κ, -ХКРОУК. С1-С8-алкил, С1-С8алкоксигруппу, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогензамещенный С4-С8-алкил и галогензамещенную С4-С8-алкоксигруппу, где каждый К независимо выбирают из Н, галогена, С1-С8алкила, С1-С8-алкоксигруппы, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогензамещенного С1-С8-алкила и галогензамещенной С4-С8-алкоксигруппы. Место присоединения и количество указанных заместителей определяется в соответствии с валентностью каждой группы, например группа =О является пригодным заместителем для алкила, но непригодна для арила.
Термин сольват, использованный в данном контексте, обозначает комплекс различного стехиометрического состава, образованный растворяемым веществом (например, соединение формулы (Ι-Α) или его соль, как описано в данном контексте) и растворителем. Примеры растворителей включают, но не ограничиваясь только ими, воду, ацетон, метанол, этанол и уксусную кислоту.
Термин приемлемый по отношению к составу, композиции или ингредиенту, использованный в данном контексте, обозначает, что указанные соединения не оказывают значительного отрицательного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, нуждающегося в лечении.
Термин введение субъекту соединения обозначает доставку соединения формулы (Ι-Α), его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства в организм субъекта, нуждающегося в лечении.
Термин рак, использованный в данном контексте, обозначает аномальный рост клеток, который приводит к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, метастазированию (распространению). Типы рака включают, но не ограничиваясь только ими, солидные опухоли (мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почки, легких, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома) или опухоли кроветворной системы (лейкоз).
Термин носитель, использованный в данном контексте, обозначает химические соединения или агенты, которые ускоряют проникновение соединения, описанного в данном контексте, в клетки или ткани.
Термин совместное введение или комбинированное введение или т.п., использованный в данном контексте, обозначает осуществление введения выбранных терапевтических агентов одному пациенту и проведение курса лечения, при котором агенты необязательно вводят одинаковым способом или в одно и то же время.
Термин дерматологическое нарушение, использованный в данном контексте, обозначает кожное нарушение. Указанные дерматологические нарушения включают, но не ограничиваясь только ими, пролиферативные или воспалительные нарушения кожи, такие как атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагенозы, контактный дерматит, экзема, болезнь Кавасаки, розовые угри, синдром Шегрена
- 12 018068
Ларсо, актинический кератоз, базально-клеточную карциному и крапивницу.
Термин разбавитель, использованный в данном контексте, обозначает химические соединения, которые используют для разбавления соединения перед доставкой. Разбавители можно также использовать для стабилизации соединений, описанных в данном контексте.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество, использованный в данном контексте, обозначает количество соединения, описанного в данном контексте, достаточное для снижения в некоторой степени одного или более симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. В результате наблюдается снижение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое изменение биологической системы. Например, эффективное количество при лечении обозначает количество композиции, содержащей соединение, описанное в данном контексте, требуемое для достижения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Соответствующее эффективное количество в любом конкретном случае можно определить в ходе клинических испытаний с увеличением дозы.
Термины усилитель или усиливающий, использованные в данном контексте, обозначают усиление или увеличение продолжительности требуемого эффекта. Таким образом, в отношении усиления эффекта терапевтических агентов термин усиливающий обозначает способность усиливать эффективность или увеличивать продолжительность действия других терапевтических агентов на систему. Термин усиливающее эффективное количество, использованный в данном контексте, обозначает количество, достаточное для усиления эффекта другого терапевтического агента на требуемую систему.
Термины фиброз или фиброзное нарушение, использованные в данном контексте, обозначают состояния острого или хронического воспаления, связанного с повышенным накоплением клеток и/или коллагена, и включают, но не ограничиваясь только ими, фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почки, суставы, легкие или кожа, а также включают такие нарушения, как идиопатический фиброз легких и криптогенный фиброзный альвеолит.
Термин ятрогенный, использованный в данном контексте, обозначает состояние, нарушение или заболевание, которое вызвано или ухудшается в результате медикаментозного или хирургического лечения.
Термин иммунологически эффективное количество, использованный в данном контексте, обозначает введение субъекту достаточного количества, в виде однократной дозы или многократных доз, которые проявляют эффективность при лечении или профилактике иммунологического заболевания или нарушения. Указанное количество может изменяться в зависимости от состояния здоровья и физической формы пациента, нуждающегося в лечении, возраста, таксономической группы субъекта, нуждающегося в лечении (например, не-человекообразные приматы, приматы и т.п.), способности иммунной системы пациента вырабатывать антитела, степени требуемой защиты, состава вакцины, мнения лечащего врача и других факторов. Следует понимать, что количество будет изменяться в относительно широком диапазоне, который можно определить в ходе стандартных испытаний.
Термин воспалительные нарушения, использованный в данном контексте, обозначает заболевания или состояния, которые характеризуются одним или более следующих симптомов: боли (воспаление изза образования токсичных веществ и раздражения нервов), повышенная температура тела (жар из-за расширения кровеносных сосудов), краснота (из-за расширения кровеносных сосудов и увеличения кровотока), отеки (опухоль из-за повышенного притока или ограниченного оттока жидкости) и потеря функций (Гипейо 1ае§а (нарушение функции), которое является частичным или полным, временным или постоянным). Воспаление проявляется во множестве форм и включает, но не ограничиваясь только ими, острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, диссеминированное, эксудативное, фибринозное, фиброзное, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное, пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранное, гнойное, склерозирующее, серознофибринозное, неспецифическое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные нарушения дополнительно включают, но не ограничиваясь только ими, нарушения, которые оказывают воздействие на кровеносные сосуды (полиартрит, преходящий артрит), суставы (кристаллический артрит, остеоартрит, псориатический, реактивный, ревматоидный артрит, артрит Рейтера), желудочно-кишечный тракт (заболевание), кожу (дерматит) или множество органов и тканей (системная красная волчанка).
Термин модуляция, использованный в данном контексте, обозначает взаимодействие с мишенью, прямое или опосредованное, для изменения активности мишени, и включает, но не ограничиваясь только ими, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, снижение или увеличение продолжительности действия мишени.
Термин модулятор, использованный в данном контексте, обозначает молекулу, которая взаимодействует с мишенью, напрямую или опосредованно.
Взаимодействие включает, но не ограничиваясь только ими, взаимодействие агониста или антагониста.
Термин глазное или офтальмологическое заболевание, использованный в данном контексте, обо
- 13 018068 значает заболевания, которые поражают один глаз или оба глаза и, возможно, также соседние ткани. Термин глазное заболевание включает, но не ограничиваясь только ими, конъюктивит, ретинит, склерит, увеит, аллергический конъюктивит, весенний конъюктивит, папиллярный конъюктивит и цитомегаловирусный ретинит.
Термин фармацевтически приемлемый, использованный в данном контексте, обозначает материал, такой как носитель или разбавитель, который не снижает биологическую активность или свойства соединений, описанных в данном контексте. Указанные материалы при введении субъекту не оказывают нежелательного биологического действия на субъекта или отрицательного действия при взаимодействии с любым из компонентов, содержащихся в композиции.
Термин фармацевтически приемлемая соль, использованный в данном контексте, обозначает форму соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме субъекта, в который ее вводят, и которая не снижает биологическую активность или свойства соединений, описанных в данном контексте.
Термины комбинация или фармацевтическая комбинация, использованные в данном контексте, обозначают продукт, который получают в результате смешивания или комбинирования более одного активного ингредиента, и включают фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (Ι-А) и дополнительный терапевтический агент, оба вводят пациенту одновременно в форме единого препарата или дозы. Термин нефиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (Ι-А) и дополнительный терапевтический агент, оба вводят пациенту в виде раздельных препаратов одновременно, поочередно или последовательно без ограничения времени, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективный уровень двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к комбинированной терапии, например введению трех или более активных ингредиентов.
Термины композиция или фармацевтическая композиция, использованные в данном контексте, обозначают смесь по крайней мере одного соединения, такого как соединения формулы (Ι-А), описанного в данном контексте, по крайней мере с одним или более других фармацевтически приемлемых химических компонентов, таких как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты.
Термин пролекарство, использованный в данном контексте, обозначает агент, который превращается в исходное лекарственное средство ίη νίνο. Примером пролекарства, но не ограничиваясь только им, является соединение, описанное в данном контексте, которое вводят в виде эфира, который затем в ходе метаболизма гидролизуется внутри клетки с образованием активного вещества в виде карбоновой кислоты. Другим примером пролекарства является короткий пептид, связанный с кислотной группой, который в ходе метаболизма отщепляется с образованием активного агента.
Термин респираторное заболевание, использованный в данном контексте, обозначает заболевания, которые поражают органы дыхания, такие как нос, гортань, трахею, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваясь только ими, астму, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и аллергическую астму (приобретенную), не-аллергическую астму (наследственную), астматическое состояние, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, вызванную аллергеном астму, аспириновую астму, астму, вызванную физической нагрузкой, гиперпноэ, детскую астму, астму у взрослых, кашлевую астму, профессиональную астму, астму, резистентную к стероидам, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей, муковисцидоз и гипоксию.
Термин субъект или пациент, использованный в данном контексте, обозначает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваясь только ими, человека, шимпанзе, мартышек, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваясь только ими, птиц, рыб и т.п. В большинстве случаев субъектом является человек с установленным диагнозом заболевания или нарушения, описанного в данном контексте, нуждающийся в лечении.
Термин модулятор рецептора ТЕК, использованный в данном контексте, обозначает соединение, которое модулирует рецептор ТЬК.
Термин заболевание ТЬК или заболевание или нарушение, вызванное активностью рецептора ТЬК, использованный в данном контексте, обозначает заболевание, вызванное То11-подобным рецептором. Такие заболевания или нарушения включают, но не ограничиваясь только ими, инфекционные заболевания, воспалительные заболевания, респираторные заболевания и аутоиммунные заболевания, такие как, например, астма, ХОЗЛ, РДСВ, болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и волчанка.
Термин терапевтически эффективное количество, использованный в данном контексте, обозначает любое количество соединения, которое, по сравнению с субъектом, которому не вводили такого коли
- 14 018068 чества, повышает эффективность лечения, обеспечивает лечение, профилактику или снижение интенсивности симптомов заболевания, нарушения или побочных эффектов, или замедляет развитие заболевания или нарушения. Указанный термин также включает такие эффективные количества, которые усиливают нормальные физиологические функции.
Термин лечение, использованный в данном контексте, обозначает профилактические и/или терапевтические способы облегчения, ослабления или снижения интенсивности симптомов заболевания или состояния, профилактику дополнительных симптомов, снижения или устранения основных метаболических причин симптомов, подавления заболевания или состояния, приостановку развития заболевания или состояния, облегчения заболевания или состояния, способы, обращающие развитие заболевания или состояния, облегчения состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или остановку симптомов заболевания или состояния.
Другие объекты, признаки и преимущества способов, композиций и комбинаций, описанных в данном контексте, представляются очевидными при ознакомлении с подробным описанием. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры приведены только для иллюстрации.
Описание предпочтительных вариантов
В данном контексте описаны соединения и их фармацевтические композиции, которые являются модуляторами То11-подобных рецепторов (ТЬК). В некоторых вариантах конкретные соединения, описанные в данном контексте, и их фармацевтические композиции являются агонистами То11-подобных рецепторов. В других вариантах указанные соединения и их фармацевтические композиции являются агонистами рецепторов ТЬК7. В некоторых вариантах указанные соединения и их фармацевтические композиции являются агонистами рецепторов ТЬК8. В других вариантах указанные соединения и их фармацевтические композиции являются агонистами рецепторов ТЬК.7 и ТЬК8, т.е. такие соединения и их фармацевтические композиции являются двойными агонистами рецепторов ТЬК7 и ТЬК8.
В данном контексте описаны соединения и их фармацевтические композиции.
Модуляторы рецептора ТЬК, описанные в данном контексте, включают соединения формулы (Ι-Α) и их фармацевтически приемлемые соли.
В данном контексте предлагаются соединения формулы (Ι-Α), их фармацевтически приемлемые соли
где X3 обозначает Ν;
X4 обозначает СК3;
X5 обозначает -СК4=СК5-;
К3 обозначает Н;
К4 обозначает Н;
К5 выбирают из галогена, -С(О)ОК7, -Ν(Κ9)2, -ΝΗΝ(Κ9)2,-^Η2)ηΚ7, -ЬК10, С1-С6-алкила, С1-С6галогеналкила, С2-С8-алкенила, С2-С8-алкинила и С’|-С’6-алкоксигруппы. причем указанный С1-С6-алкил, С2-С8-алкенил и С2-С8-алкинил в составе К5, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -СЫ, -ΝΟ2, -К7, -ОК8, -С(О)ОК8 и -Ы(К9)2;
каждый Ь независимо выбирают из химической связи, -(О(СН2)т)1- и С1-С6-алкилена, причем указанный С1-С6-алкилен в составе Ь замещен 1 заместителем, независимо выбранным из -К8;
К7 выбирают из С1-С6-алкила, фенила, нафтила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, С3-С8-циклоалкила и 5-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, независимо выбранный из Ν, причем указанный С1-С6-алкил, фенил, нафтил, гетероарил и гетероциклоалкил в составе К7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами К13, а каждая группа К13 независимо выбрана из галогена, -СЫ, -ЬК10, -ЬОК10, -ЬК8, -ЬОК8, -ЬС(О)К8, -ЬС(О)ОК8, -ЬС(О)К10, -ЬОС(О)ОК8, -Ε\(Η'), -1.ХКК 0, -ЕС(О)\(К·), -Ь8(ОЬК8, -О1.8(О);\(К'); и -ЬР(О)(ОК8)2;
каждый К8 независимо выбирают из Н, -СН(фенил)2, С1-С8-алкила, С2-С8-алкенила, С1-С6галогеналкила и С1-С6-гидроксиалкила, причем указанный С1-С8-алкил и С2-С8-алкенил в составе К8, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -СИ, -К11, -ОК11, -С(О)ОК11 и -ЫКПК12;
каждый К9 независимо выбирают из Н, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -8(О)2К10 и -С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в составе К9 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из -СЫ, -К11, -ОК11, -С(О)ОК11 и -ХК К 2;
каждый К10 независимо выбирают из фенила, С3-С8-циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, тетразолила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, причем указанный фенил и гетероцикло
- 15 018068 алкил необязательно замещен галогеном, -К8, -ОК8 или -СО2К8;
К11 выбирают из Н, С1-С6-алкила, фенила, 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, С3-С8-циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 12 гетероатома, независимо выбранных из N и О;
К12 обозначает Н или С1-С6-алкил;
цикл А обозначает фенил, необязательно замещен 1 группой КА, выбранной из -К8, -СО2К8, -(СН2)пСО2К8 и -С(О)К8;
п независимо в каждом случае равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый т независимо выбирают из 1, 2, 3, 4, 5 и 6 и равен 1, 2, 3 или 4.
В других вариантах соединения формулы (ЬА), их фармацевтически приемлемые соли характеризуются формулой (XI)
νη2 формула (XI)
В некоторых вариантах соединений формул (ЬА), (XI) К7 выбирают из фенила, нафтила и 5-9членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N О и 8, причем указанный фенил, нафтил и гетероарил в составе К7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами К13, а каждая группа К13 независимо выбрана из галогена, -СН -ЬК10, -ЬОК10, -ЬК8, -ЬОК8, -ЬС(О)К8, -ЬС(О)ОК8, -ЬОС(О)ОК8, -1Л'(1С);- -1,МЫ1' , -ЬС(О)НК9)2, -Ь8(О)2К8, ^КАО^8, -ОЬ8(О)2НК9)2 и -ЬР(О)(ОК8)2.
В других вариантах соединений формул (ЬА), (XI) К7 выбирают из фенила и 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N О и 8, причем указанный фенил и гетероарил, каждый необязательно, замещен 1-3 группами К13, а каждая группа К13 независимо выбрана из галогена, -ЬК8, -ЬОК8 и -ЬР(О)(ОК8)2.
В некоторых вариантах соединения формулы (ЬА), их фармацевтически приемлемые соли характеризуются формулой (XVI)
формула (XVI)
В некоторых соединениях формулы (XVI)
К4 обозначает Н;
КА обозначает Н или -СН3;
каждый К13 независимо выбирают из Н, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСН3, -СООСН3, -СООСН2СН3, Р, С1, Вг, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -НСН3)2, -(О(СН2)2)2-4ОН, -О(СН2)2-4-ОН, -О(СН2)2-4(РО3Н2), -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4-СН(СН3)2, С2-С6-алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -СН3, циклопропила, -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4(РО3Н2), -СООН, СООСН3 и -СООСН2СН3.
В некоторых из указанных соединений фенильный цикл в составе фенетила содержит от 1 до 3 групп К13. В некоторых вариантах указанных соединений содержится две группы К13, выбранные из группы, включающей -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСН3, -СООСН3, -СООСН2СН3, Р, С1, Вг, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -N(№3)2, -(О(СН2)2)2-4ОН, -О(СН2)2-4-ОН, -О(СН2)2-4-(РО3Н2), -О(СН)2-4СООН, -О(СН2)2-4-СН(СН3)2, С2-С6-алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -СН3, циклопропила, -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4(РО3Н2), -СООН, -СООСН3 и -СООСН2СН3.
В некоторых вариантах соединений формулы (XVI) соединение выбирают из следующих соединений:
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,
2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [1] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(2,4-диметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-(изопентилоксо)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол и 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
- 16 018068
Каждое из указанных соединений индивидуально включает предпочтительный вариант соединений, композиций и способов, описанных в данном контексте.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), как описано в данном контексте, представлены в виде смеси с антигеном и необязательно с носителем, с фармацевтически приемлемым эксципиентом или адьювантом, при этом получают иммуногенную композицию. В других вариантах соединения формулы (XVI), описанные в данном контексте, представлены в виде смеси с антигеном и необязательно с носителем, с фармацевтически приемлемым эксципиентом или адьювантом, при этом получают иммуногенную композицию. В некоторых вариантах указанные композиции включают соединение формулы (IА) и антиген, причем антиген включает, но не ограничиваясь только ими, бактериальный антиген, вирусный антиген, грибковый антиген, опухолевый антиген или антиген, ассоциированный с заболеваниями, передающимися половым путем (ЗННП), болезнью Альцгеймера, респираторными нарушениями, аутоиммунными нарушениями, такими как, например, ревматоидный артрит или волчанка, педиатрическими нарушениями и ожирением, причем количество соединения обозначает эффективное количество, достаточное для усиления иммунного ответа на антиген у субъекта, которому вводят указанную композицию. В других вариантах указанные иммуногенные композиции включают соединение формулы (XVI) и антиген, причем антиген включает, но не ограничиваясь только ими, бактериальный антиген, вирусный антиген, грибковый антиген, опухолевый антиген или антиген, ассоциированный с ЗННП, болезнью Альцгеймера, респираторными нарушениями, аутоиммунными нарушениями, такими как, например, ревматоидный артрит или волчанка, педиатрическими нарушениями и ожирением, причем количество соединения обозначает эффективное количество, достаточное для усиления иммунного ответа на антиген у субъекта, которому вводят указанную композицию. Иригодные антигены для применения в указанных иммуногенных композициях описаны в данном контексте.
В некоторых вариантах указанные иммуногенные композиции включают бактериальный антиген из микробов штамма Ыещкепа тешидйМщ, таких как менингитсерогруппы А, С, ^135 и/или В. Конкретные антигены для применения в указанных композициях описаны в данном контексте. В других вариантах указанные иммуногенные композиции и другие композиции, описанные в данном контексте, можно использовать в качестве вакцины, причем их применение при лечении нарушений, ассоциированных с антигеном, включено в композицию, как описано в данном контексте.
В некоторых вариантах соединений формулы (Ι-А), (XI), (XVI) каждую группу Я13 независимо выбирают из -ЬЯ10, -БОЯ10, -БЯ8, -БОЯ8, -БС(О)Я8, -БС(О)ОЯ8, -БОС(О)ОЯ8, -БХ(Я9)2, -ЬХЯ9Я10, -БС(О)Ы(Я9)2, -Б8(О)2Я8, -ОБ8(О)2Ы(Я9)2 и -БР(О)(ОЯ8)2.
В других вариантах соединений формул (БА), (XI), (XVI) каждый Б обозначает химическую связь или-(О(СН2)т)1-.
В некоторых вариантах соединений формул (НА), (XI), (XVI) Я10 обозначает фенил или 5-6членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, причем указанный фенил необязательно замещен галогеном, -Я8 или -ОЯ8.
В других вариантах соединений формул (НА), (XI), (XVI) Я10 обозначает фенил, замещенный -Я8 или -ОЯ8.
В некоторых вариантах соединений формул (НА), (XI) Я8 выбирают из Н и С1-С6-алкила.
В других вариантах соединение формулы (БА) обозначает
2-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-пропилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-этилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(3 -метоксифенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-фенетилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(3 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(4-метилфенетил)бензо[Б][1,7]нафтиридин-5-амин,
2- фенетилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(2-(нафталин-1 -ил)этил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(2-(нафталин-2-ил)этил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,
3- (2-(5-амино-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота, 2-(3 -хлорфенетил) -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(2-хлорфенетил)-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-5-амин, (3-(2-(5-амино-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол, 2-(4-хлорфенетил)-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-бутилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-бутилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-пропилфенетил)бензо[Б][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(трифторметил)фенетил)бензо[Б|[1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2,5 -диметилфенетил)-8 -метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
- 17 018068
8-метил-2-(4-пропилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
8-метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(2,5 -диметилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(4-изопропилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(4 -гептилфенетил) -8-метилбензо[:£][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(4-изобутоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-((2-метоксиэтокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(2-феноксиэтокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(4-фенилбутокси)фенетил)бензо[Щ1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(аллилокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
8-метил-2-(4-(3 -фенилпропокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(гептан-4-илокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(4-метилпент-3 -енилокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-(2-циклогексилэтокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-изопропоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, №(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид, №(4-(2-(5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид, №(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-4-метилбензолсульфонамид,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензонитрил, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-№(2-аминоэтил)-3-метилбензамид, 8-метил-2-(2-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4метилпентановой кислоты, метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензамидо)уксусной кислоты,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4-метилпентановая кислота,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)уксусная кислота,
6- (5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)гексан-1-ол,
7- (5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)гептановая кислота, 11-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)ундекан-1-ол, этиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)уксусной кислоты,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)уксусная кислота,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропановая кислота, 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексановая кислота,
8- метил-2-(4-(метилсульфонил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(гексилокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(пентилокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-(4-метилпентилокси)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(3 -фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(4-фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(2-(тиофен-3-ил)этил)бензо[Щ1,7]нафтиридин-5-амин, (5 -аминобензо [ί][1,7] нафтиридин-2-ил)метанол,
2-(3,4-диметилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(3,4-диметилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(3,5-диметилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(2-(бензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[Щ1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(2-нитроэтил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(аминометил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, Ν2,8 -диметилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2,5 -диамин,
2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -фенилэтанол,
2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -(4-метоксифенил)этанол, 2-(бифенил-2-ил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(2-(2,6-диметилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановая кислота,
- 18 018068
6-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)пиридин-3-ол, 8-метил-2-(4-(Ίрифторметокси)фенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-3 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенил)акриловая кислота, (Е)-этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-8ил)акриловой кислоты, (Е)-8-(2-циклопропилвинил)-2-фенетилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-фенетилбензо[1Г][1,7]нафтиридин-5-амин, (5 -амино -2-фенетилбензо [ί][1,7] нафтиридин-8 -ил)метанол, (5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,
-(2-(5-аминобензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,
2-(2-метоксифенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(4-этилфенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-этилфенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(пиперидин-1 -ил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(пиперидин-1-ил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(3,5 -диметоксифенетил) -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(2-(Ίрифторметил)фенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрил, 8-метил-2-(4-( 1 -морфолиноэтил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-аминофенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-( 1 -(фенетиламино)этил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетонитрил, 2-(4-(пиперидин-1 -илметил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
1- (4-(2-(5-аминобензо[1Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензил)пиперидин-4-ол,
2- (4-(аминометил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-((этиламино)метил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
1- (1 -(4-(2-(5-аминобензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -карбоновая кислота,
8-метил-2-(4-( 1 -(фениламино)этил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2- этил-8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, (5 -амино -8 -метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2 -ил)метано л,
8-метил-2-пропилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2-(1Н-индол-5-ил)этил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-этоксифенетил)-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,4-диметилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2,4-диметилфенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол, 2-(2-(2,3-дигидробензофуран-5 -ил)этил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этанол,
8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2,5 -диамин,
1- (5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)пропан-2-ол,
2- (5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетонитрил, N-(5-амино-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетамид, 2-(5-амино-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -(2,4-диметилфенил)этанол, 2-(2-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)бутан-1-ол, метиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановой кислоты,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-1-ол, 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-2-метилбутан-2-ол, 2-(4-(аминометил)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)акриловой кислоты, этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)пропановой кислоты,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилбензил)пропан- 1,3-диол,
- 19 018068
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропановая кислота,
5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Е|[1,7]нафтиридин-8-карбальдегид, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты, 8-метил-2-(4-метилфенетил)бензо[Е|[1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-2-ол, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойная кислота, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанол, 8-метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол, 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо[Е][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)акриловая кислота, этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты,
3- (5 -амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)пропановая кислота,
3- (5 -амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)пропан-1 -ол,
8-(метоксиметил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 8-фенетилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, (5-амино-2-(4-бромфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[Е][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, (5-амино-2-(4-пропоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, (2-(2-(1Н-индол-5 -ил)этил)-5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, метиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-У3-диметилбензамид,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-№(2-(диметиламино)этил)-У3-диметил- бензамид,
2-(4-метоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-У^3-триметилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-№(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-№(2-(диметиламино)этил)-3-метилбензамид, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пирролидин-1-ил)метанон,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-№(2-(диэтиламино)этил)-3-метилбензамид, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(4-этилпиперазин-1ил)метанон, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пиперазин-1ил)метанон,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метил-№(2-(пирролидин-1 ил)этил)бензамид,
4-(2-(5-аминобензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-№(2-(диметиламино)этил)-У3-диметилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-№(2-(диметиламино)этил)-№метилбензамид,
2-(4-(2-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол, 2-(4-бутоксифенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(бифенил-4-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-((1,3 -дигидроизобензофуран-1 -ил)метил) -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-(4-(2-метилаллилокси)фенетил)бензо[Е][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(изопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир пропилугольной кислоты, этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановой кислоты,
- 20 018068
2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-1 -фенилэтанон,
5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановая кислота, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)этанол, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-Ы,Ы-диметилацетамид, 8-метил-2-(2-метил-4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2- (2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол, диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенок- си)пропилфосфоновой кислоты,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновая кислота,
2-(4-бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(4-(2-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол, 2-(2-(4-(2-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол, этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пентановой кислоты,
5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентановая кислота, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир этилугольной кислоты, метиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляной кислоты,
4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляная кислота, 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляная кислота, 2-(4-(изопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир гексилугольной кислоты,
2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфениловый эфир диметилсульфаминовой кислоты, (5-амино-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,
2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанон,
2-(4-((диметиламино)метил)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-( 1 -(диметиламино)этил)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этаноноксим,
8-метил-2-(4-((метиламино)метил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензиламино)этанол, 8-метил-2-(4-(пирролидин-1-илметил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(3,4-диметоксифенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)этанол,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанол,
8-метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
3- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропаннитрил, (2К)-2-( 1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропан-1-ол, 8-метил-2-(4-( 1 -(пиперазин-1 -ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, ((2§)-1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-2- ил)метанол,
Ν1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Ы2,М2-диметилэтан1,2-диамин,
3-(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропановая кислота,
8-метил-2-(4-( 1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
Ν2-( 1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-№ ,Ν1 -диметилпропан1,2-диамин,
- 21 018068
8-метил-2-(4-( 1 -(2-(пиридин-4-ил)этиламино)этил)фенетил)бензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, Ν1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Х2,Ы2-диэтилэтан-1,2диамин,
2-(4-(диметиламино)-2-метилфенетил)-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
1-(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 карбоновая кислота,
4-(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)фенол,
1- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -ол и
2- (4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин.
Соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, которые предлагаются в данном изобретении, также включают все пригодные изотопные производные указанных соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, пролекарств и изомеров, и фармацевтических композиций. В изотопных производных соединений, которые предлагаются в данном изобретении, или их фармацевтически приемлемых солях, по крайней мере один атом заменен на атом с одинаковым атомным числом, но с другой атомной массой по сравнению с природной атомной массой. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения, описанные в данном изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2Н, 3Н, С. 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 35§, 18Р, 36С1 и 123Ι. Некоторые изотопные производные соединений, описанных в данном изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей, например, такие как содержащие радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, можно использовать для изучения распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы, такие как 3Н или 14С, используют в связи с простым методом их получения и детектирования. В других примерах включение изотопов, таких как Н, является преимуществом при лечении, которое заключается в более высокой метаболической стабильности, например возрастает период полураспада или снижается требуемая доза. Изотопные производные соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, пролекарств и изомеров и фармацевтических композиций, описанных в данном изобре тении, получают по стандартным методикам с использованием соответственных изотопных реагентов.
Способ получения соединений формулы (Ι-А).
Общий способ получения соединений формулы (Ι-А) описан ниже в примерах. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, если они присутствуют в конечном продукте, можно защищать, чтобы исключить их нежелательное участие в реакции. Обычно используют стандартные защитные группы (см., например, книгу Т.^. Сгееие и Р.С.М. \Уи15 РгоГесБуе Сгоирк ίη Огдашс Сйетйту, ίοΐιη \¥Пеу апб 8оп5, (1991)).
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), описанные в данном контексте, получают в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей при взаимодействии соединения формулы (Ι-А) в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой. В других вариантах соединения формулы (Ι-А), описанные в данном контексте, получают в виде фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей при взаимодействии соединения формулы (Ι-А) в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим основанием. Соединения формулы (Ι-А), описанные в данном контексте, также получают в форме соли с использованием солей исходных или промежуточных материалов. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), описанные в данном контексте, получают в форме других солей, включая, но не ограничиваясь только ими, оксалаты и трифторацетаты. В других вариантах получают полусоли кислот и оснований, например полусульфат и полукальциевую соль.
Указанные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (Ι-А) включают, но не ограничиваясь только ими, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, адипат, безилат, бикарбонат/карбонат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глютамат, аспартат, паратолуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат), гексаноат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цикламат, эдисилат, эсилат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглютамат, сахарат, таннат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Органические или неорганические кислоты, используемые для получения некоторых фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений формулы (Ι-А), включают, но не ограничиваясь только ими, бромисто-водородную, хлористо-водородную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, яблочную, муравьиную, уксусную, пропионовую, фумаровую, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глютаминовую, аспарагиновую, паратолуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, нафталинсульфоновую (такую как 2-нафталинсульфоновую) или гексановую кислоты.
Указанные фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений формулы (Ι-А) включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, ди
- 22 018068 этиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглюмина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
В некоторых вариантах свободные соединения формулы (Ι-А), описанные в данном контексте в форме свободной кислоты или свободного основания, получают из соответствующих основноаддитивных солей или кислотно-аддитивных солей соответственно. Например, соединение формулы (IА) в форме кислотно-аддитивной соли превращают в соответствующее свободное основание при обработке пригодным основанием (например, раствор гидроксида аммония, гидроксид натрия и т.п.). Например, соединение формулы (Ι-А) в форме основно-аддитивной соли превращают в соответствующую свободную кислоту при обработке пригодной кислотой (например, хлористо-водородная кислота).
В других вариантах соединения формулы (Ι-А) в неокисленной форме получают из Ν-оксидов соединений формулы (Ι-А) при обработке восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора или т.п.) в пригодном инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
В некоторых вариантах пролекарства соединений формулы (Ι-А) получают по известным методикам (более подробно см. 8аи1шег и др., Вюогдашс апб Мебюша1 СйепикЦу БеКегк, т. 4, с. 1985 (1994)). Например, соответствующие пролекарства получают при взаимодействии немодифицированного соединения формулы (Ι-А) с пригодным карбамилирующим агентом (например, 1,1ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.).
В других вариантах соединения формулы (Ι-А) получают в виде защищенных производных по стандартным методикам. Подробное описание методик введения защитных групп и их удаления можно найти в книге ТЛУ.Сгеепе РгсИесНме Сгоирк ίη Огдашс СйепикЦу, 3-е изд., ίοΐιη \УПеу апб 8опк Ичс.. (1999).
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А) получают в форме сольватов (например, гидратов). В других вариантах гидраты соединений формулы (Ι-А) получают перекристаллизацией из водноорганической смеси растворителей с использованием таких растворителей, как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А) получают в форме их индивидуальных стереоизомеров. В других вариантах соединения формулы (Ι-А), описанные в данном контексте, получают в форме их индивидуальных стереоизомеров при взаимодействии рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделении диастереоизомеров и получении оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах разделение энантиомеров проводят с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений формулы (Ι-А) или с использованием диссоциирующих комплексов (например, кристаллических диастереомерных солей). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, разными температурами плавления, температурами кипения, растворимостью, реакционной способностью и т.п.) и их можно разделить с использованием их различных свойств. В других вариантах диастереомеры разделяют хроматографией или с использованием методик разделения/выделения веществ с различной растворимостью. Оптически чистый энантиомер затем выделяют с использованием разделяющего агента любым способом, который не приводит к рацемизации. Более подробное описание методики выделения стереоизомеров соединений из их рацемических смесей можно найти в книге Йап Засциек, Апбге Со11е(, 8атие1 Н. \Убеп Епапботегк, Касета(ек апб Кеко1ибоп, ййп ^11еу апб 8опк, Бчс. (1981).
Соединения формулы (Ι-А) получают по методикам, описанным в данном контексте и в примерах. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А) получают следующим образом:
(а) необязательное превращение соединения формулы (Ι-А) в фармацевтически приемлемую соль, (с) необязательное превращение солевой формы соединения формулы (Ι-А) в не-солевую форму, (б) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы (Ι-А) в фармацевтически приемлемый Ν-оксид, (е) необязательное превращение соединения формулы (Ι-А) в форме Ν-оксида в его неокисленную форму, (ί) необязательное выделение индивидуального изомера соединения формулы (Ι-А) из смеси изомеров, (д) необязательное превращение ^модифицированного соединения формулы (Ι-А) в фармацевтически приемлемое пролекарство и (11) необязательное превращение пролекарства соединения формулы (Ι-А) в его немодифицированную форму.
Примеры схем синтеза соединений формулы (Ι-А), описанных в данном контексте, но не ограничиваясь только ими, показаны на схемах (Ι)-(ΧΙ).
На схеме (Ι) приведен синтез бензонафтиридинов (3) при конденсации замещенных или незамещенных 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновых кислот (1) с замещенными или незамещенными производными 3-галогенпиколинонитрила (2) в присутствии катализатора на основе палладия. Например, галогеном в составе производных 3-галогенпиколинонитрила является бром или хлор. Функцио- 23 018068 нальные группы (К1, К2, К3, К4) в составе бензонафтиридинов необязательно дополнительно модифицируют, как описано в данном контексте.
В некоторых вариантах фенилбороновые кислоты, используемые при получении соединений формулы (Ι-А), синтезируют, как указано на схеме (ΙΙ). На схеме (ΙΙ) замещенные или незамещенные анилины (4) вводят Вос-защитные группы в основных условиях, при этом получают соединения (5), которые затем превращают в бороновые кислоты (1) по реакции ортолитиирования и при взаимодействии с триметилборатом с последующей обработкой водой.
Схема (ΙΙ)
Бороновые кислоты (1), используемые на схеме (Ι), взаимодействуют с замещенными или незамещенными цианопиридинами (2), при этом получают замещенные или незамещенные бензонафтиридины (3).
В других вариантах эквиваленты бороновой кислоты включают, но не ограничиваясь только ими, замещенные или незамещенные эфиры бороновой кислоты, используемые при получении соединений формулы (Ι-А). На схеме (ΙΙΙ) показано получение указанных замещенных или незамещенных эфиров бороновой кислоты (8), которые используют в качестве эквивалентов бороновой кислоты при получении замещенных или незамещенных бензонафтиридинов (3). На схеме (ΙΙΙ) в замещенные или незамещенные 2-галогенанилины (6) вводят Вос-защитные группы в основных условиях, при этом получают соединения (7), которые затем превращают в замещенные или незамещенные эфиры бороновой кислоты (8) в присутствии катализатора на основе палладия. Указанные эфиры бороновой кислоты (8), используемые на схеме (Ι), взаимодействуют с замещенными или незамещенными цианопиридинами (2), при этом получают замещенные или незамещенные бензонафтиридины (3).
В некоторых вариантах замещенные или незамещенные 2-броманилины, используемые на схеме (ΙΙΙ), получают из соответствующих замещенных или незамещенных соединений нитробензола, как показано ниже
В других вариантах соединения формулы (Ι-А), содержащие присоединенные к атому кислорода заместители, получают по методике, представленной на схеме (ΙΥ).
- 24 018068
На схеме (Ιν) бензонитрил (9) сначала окисляют до Ν-оксида (10) метахлорпербензойной кислотой (тСРВА), а затем превращают в пиридон (11). В специальных основных условиях пиридон (11) селективно алкилируют кислородом, при этом получают алкоксипиколинонитрил (12). В присутствии палладия, как на схеме (Ι), производные алкоксипиколинонитрила (12) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают замещенный или незамещенный бензонафтиридин (13), содержащий присоединенные к кислороду заместители. В некоторых вариантах бензонафтиридин (13), содержащий присоединенные к кислороду заместители, гидролизуют, при этом получают соответствующий бензонафтиридон (14).
В других вариантах соединения формулы (Ι-А), содержащие различные заместители, получают по методике, представленной на схеме (ν).
Схема (V)
1« 17 1«
На схеме (V) 5-бромпиридины (15), замещенные в положении 2 (показаны на схеме (V), как В2), сначала окисляют метахлорпербензойной кислотой (тСРВА), при этом получают Ν-оксид (16), который затем превращают в бензонитрил (17). В присутствии палладия, как показано на схеме (Ι), производные бензонитрила (17) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают замещенный или незамещенный бензонафтиридин (18), содержащий различные заместители в положении 3. В некоторых вариантах бензонафтиридин, содержащий различные заместители в положении 2, получают из исходных 5-бромпиридинов, замещенных в положении 3.
В других вариантах заместитель бензонафтиридина (18) в положении 3 обозначает атом хлора, и указанный 3-хлорбензонафтиридин (19) дополнительно модифицируют и получают бензонафтиридины с другими заместителями в положении 3. Примеры указанных модификаций показаны, но не ограничиваясь только ими, на схеме (VI).
Схема (V!)
В некоторых вариантах, как показано на схеме (VI), соединения формулы (Ι-А), содержащие присоединенные к N заместители (производные соединения (20)), получают по реакции ^Аг-замещения при
- 25 018068 нагревании указанных хлорпроизводных (19) с различными аминами. В других вариантах, как показано на схеме (VI), соединения формулы (РА), содержащие присоединенные к углероду заместители (производные соединения (21)), получают по реакции конденсации Сузуки в присутствии палладия с различными бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот. В некоторых вариантах, как показано на схеме (VI), соединения формулы (РА) фторируют при обработке указанных хлорпроизводных (19) фторидом калия, при этом получают (3-фторбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин) (22).
В других вариантах соединения формулы (РА), содержащие различные заместители, получают по методике, представленной на схеме (VII).
На схеме (VII) 3-хлорбензальдегид (23) (содержащий заместитель В3 в положении 5) сначала превращают в соответствующий гидроксиламин (24), который затем используют для получения соответствующего нитрила (25). В присутствии палладия, как указано на схеме (I), производные нитрила (25) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают бензонафтиридин (26), содержащий различные заместители в положении 2.
В некоторых вариантах соединения формулы (РА), содержащие связанные с кислородом заместители, получают по методике, представленной на схеме (VIII).
Схема (VIII)
27 28
На схеме (VIII) бензонафтиридины, содержащие различные связанные с кислородом заместители В3 в положении 2, получают с использованием 3,5-дигалогенпиколинонитрила, такого как, например, 3,5дихлорпиколинонитрил (27), который сначала монозамещают алкоксигруппой, при этом получают соответствующий пиколинонитрил (28). Затем в присутствии палладия, как указано на схеме (I), производные нитрила (27) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают бензонафтиридин (29), содержащий различные связанные с кислородом заместители в положении 2.
В других вариантах соединения формулы (РА), содержащие гидроксизаместители, включая бензонафтиридины, содержащие гидроксизаместители в положении 2, получают по методике, представленной на схеме (IX).
На схеме (IX) в 5-галогенпиридин-3-ол, такой как, например, 3,5-бромпиридин-3-ол (30), вводят бензильную защитную группу для защиты гидроксигруппы, при этом получают соединение (31), которое затем превращают в соответствующий Ν-оксид (32). Затем Ν-оксид (32) превращают в нитрил (33), а в присутствии палладия, как указано на схеме (I), производные нитрила (33) конденсируют с замещенны
- 26 018068 ми или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают бензонафтиридин (34), из которого после гидрирования получают бензонафтиридин (35), содержащий гидроксильный заместитель в положении 2.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), содержащие связанные с углеродом заместители, включая бензонафтиридины, содержащие различные связанные с углеродом заместители в положении 2, получают по методике, представленной на схеме (X).
На схеме (X) 3,5-дигалогенпиколинонитрил, такой как, например, 3,5-дихлорпиколинонитрил (27), сначала монозамещают с использованием одного эквивалента бороновой кислоты/эфира, при этом получают соответствующий пиколинонитрил (36). Затем в присутствии палладия, как указано на схеме (Ι), но в более жестких условиях, производные нитрила (36) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают бензонафтиридин (37), содержащий связанные с углеродом заместители в положении 2. В некоторых вариантах связанный с углеродом заместитель обозначает алкен, тогда как в других вариантах указанные алкены дополнительно модифицируют при гидрировании, при этом получают бензонафтиридины, содержащие алкильные группы в положении 2.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), содержащие различные заместители, включая бензонафтиридины, содержащие различные заместители в положении 1, получают по методике, представленной на схеме (ΧΙ).
На схеме (ΧΙ) 2,5-дигалогенпиридин, замещенный в положении 4, такой как, например, 5-бром-2хлорпиридин (38), сначала превращают в соответствующий Ν-оксид (39), который затем превращают в соответствующий нитрил (40). Затем в присутствии палладия, как указано на схеме (Ι), производные нитрила (40) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают бензонафтиридин (41), содержащий заместители в положении 1. В некоторых вариантах бензонафтиридин (41) дехлорируют, при этом получают бензонафтиридин (42).
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), содержащие различные заместители, включая бензонафтиридины, содержащие различные заместители в положении 2, получают по методике, представленной на схеме (ΧΙΙ).
Схема (ΧΙΙ)
Βος
25 26
На схеме (ΧΙΙ) 2,3-дигалогенпиридины, замещенные в положении 5 (43), такие как, например, (5,6дихлорпиридин-3-ил)метанол, сначала превращают в соответствующий нитрил (25). Затем в присутствии палладия, как указано на схеме (Ι), производные нитрила (25) конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают бензонафтиридин (26), содержащий заместители в положении 2.
Различные 3-галогеннафтиридины получают по общей методике, представленной на схеме (ΧΙΙΙ).
- 27 018068
Схема (XIII)
На схеме (XIII) в присутствии палладия, как указано на схеме (I), 3,6-дигалоген-2-цианопиридины, такие как, например, 3-бром-6-хлорпиколинонитрил, конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными, или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают бензонафтиридин (45), содержащий галогеновые заместители в положении 3. При дальнейшем замещении галогенами бензонафтиридина (45) получают бензонафтиридин (46), содержащий различные галогеновые заместители в положении 3.
В других вариантах соединения формулы (ПА) получают по методике, представленной на схеме (XIV).
На схеме (XIV) арилбромиды или арилйодиды (47), замещенные различными группами К3, конденсируют с триэтил(этинил)силаном (или его эквивалентами) в присутствии палладия, при этом получают соединение (48).
После удаления силилзащитных групп ацетиленовые производные (49) конденсируют с 3,5дихлорпиколинонитрилом (50) в присутствии палладия, при этом получают 3-хлор-2-цианопиридины (51). Производные (51), такие как, например, 3-хлор-5-(фенилэтинил)пиколинонитрил, конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают бензонафтиридин (52). Соединение (52) затем гидрируют, при этом получают бензонафтиридин (53), содержащий различные заместители в положении К3'.
В других вариантах соединения формулы (ПА) получают по методике, представленной на схеме (XV).
На схеме (XV) арилбромиды или арилйодиды (47), замещенные различными группами К3', конденсируют с триэтил(этинил)силаном (или его эквивалентами) в присутствии палладия, при этом получают соединение (48). После удаления силилзащитных групп ацетиленовые производные (49) конденсируют с 3,5-дихлорпиколинонитрилом (50) в присутствии палладия, при этом получают 3-хлор-2-цианопиридины (51). Производные (51), такие как, например, 3-хлор-5-(фенилэтинил)пиколинонитрил, восстанавливают до 3-хлор-5-фенетилпиколинонитрила (54) в условиях гидрирования. Соединение 54 конденсируют с замещенными или незамещенными бороновыми кислотами (1) (или замещенными или незамещенными сложными эфирами бороновых кислот (8)), при этом получают бензонафтиридин (53), содержащий различные заместители в положении К3'.
Бензонафтиридины, содержащие различные заместители, затем можно дополнительно превратить в соединения с другими функциональными группами по стандартным методикам органического синтеза. В некоторых вариантах соединения формулы (БА) получают по методике, представленной на схеме (XVI).
- 28 018068
На схеме (XVI), например, бензонафтиридины, содержащие гидроксильную группу, превращают в соответствующие простые эфиры или карбонаты (56). Например, бензонафтиридины, содержащие карбоксильную группу, превращают в соответствующие простые эфиры (58) или амиды (59). Например, бензонафтиридины, содержащие альдегид или кетон (60), превращают в соответствующие амины (61 или 62). Указанные бензонафтиридины можно дополнительно модифицировать, используя стандартные методики органического синтеза.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А) получают по методике, представленной на схеме (XVII).
На схеме (XVII) бензонафтиридины, содержащие различные заместители, дополнительно превращают в соединения с другими функциональными группами по стандартным методикам органического синтеза. Например, бензонафтиридины, содержащие эфирную группу (63), превращают в соответствующий спирт (64) при восстановлении стандартным восстанавливающим агентом. Соединение 64 окисляют до соответствующего альдегида (65), который затем алкилируют по реакции Виттига и гидрируют, при этом получают производные 66. Указанные бензонафтиридины можно дополнительно модифицировать, используя стандартные методики органического синтеза.
В некоторых вариантах соединения формулы (НА) получают по методике, представленной на схеме (XVIII).
На схеме (XVIII) бензонафтиридины, содержащие различные заместители, дополнительно превращают в соединения с другими функциональными группами по стандартным методикам органического синтеза. Например, бензонафтиридины, содержащие нитрогруппу (67) или цианогруппу (69), превращают в соответствующий амин (68) или метиламин (70) при восстановлении стандартным восстанавливающим агентом.
- 29 018068
Указанные бензонафтиридины можно дополнительно модифицировать с использованием стандартных органических превращений.
В некоторых вариантах некоторые соединения формулы (Ι-А) синтезировали по методикам, как показано на схеме (XIX).
Схема (XIX)
К
Согласно схеме (XIX) 2,3-дихлор-5-метилпиридин (71) превращают в соответствующий нитрил (72). Спирт 73 получают в условиях альдольной конденсации при взаимодействии соединения 72 с альдегидом или кетоном. Затем производные 73 конденсируют с бороновыми кислотами (1) или сложными эфирами бороновых кислот (8), при этом получают бензонафтиридин (74).
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации соединений формулы (Ι-А), предлагаемых в данном контексте, и способов получения указанных соединений и не ограничивают объем изобретения.
Фармацевтические свойства и применение
При попадании чужеродного антигена в иммунную систему ее ответная реакция заключается в запуске защитного ответа, который заключается в координированном взаимодействии обеих иммунных систем врожденного и приобретенного иммунитета. Указанные два независимых иммунитета удовлетворяют двум взаимно исключающим требованиям: скорость (которая характерна для врожденного иммунитета) и специфичность (которая характерна для приобретенного иммунитета).
Врожденный иммунитет представляет собой защиту первой линии против проникших в организм патогенов, которая контролирует патогены, в то время как формируется приобретенный иммунитет. Врожденный иммунитет инициируется в течение нескольких минут после инфицирования по независимому от антигена механизму в ответ на множество консервативных признаков патогенов (хотя такой иммунитет не совсем специфичен, т.к. различает собственные антигены и патогены). Важно отметить, что при этом генерируется воспалительная и стимулирующая среда (которая также иногда называется сигналом опасности), которая инициирует приобретенную адаптивную иммунную систему и направляет (или поляризует ее) в отношении клеточного или гуморального ответа, которые в основном предназначены для борьбы с инфекционным агентом. Разработка модуляторов ТЬВ, предназначенных для терапевтического действия на врожденный иммунитет, подробно описана (в статьях №11иге МеШсте, т. 13, с. 552-559 (2007), Эгид ЭЬсоуегу Тобау: Тйегареибс 81а1ед1е5, т. 3, с. 343-352 (2006) и 1оигиа1 о£ 1ттипо1оду, т. 174, с. 1259-1268 (2005).
Приобретенный иммунитет становится эффективным в течение нескольких дней или недель, но окончательно обеспечивает тонкую антигенную специфичность, требуемую для полного уничтожения патогена и формирования иммунологической памяти. Такое уничтожение опосредуется в основном Т- и В-клетками, которые подвергаются перегруппировке генов эмбрионального типа и характеризуются специфичностью и долгосрочной памятью. Однако этот процесс включает также пополнение компонентов иммунитета, включая профессиональные фагоциты (макрофаги, нейтрофилы и т.п.) и гранулоциты (базофилы, эозинофилы и т.п.), которые захватывают бактерии и даже относительно крупных простейших. После созревания приобретенного иммунитета при столкновении с патогенами происходит их быстрое уничтожение с участием клеток с высокоспецифичной памятью, которые быстро активируются после воздействия на них родственного антигена.
Аутоиммунные заболевания характеризуются (1) гуморальным ответом или выработкой аутоантител на собственный антиген (только в качестве примера, первичный гипертиреоз Грейвса с антителами против рецептора тиреостимулирующего гормона (ТСГ) или (2) клеточным иммунитетом, когда иммунные клетки разрушают неиммунные клетки, из которых образуется собственный антиген (например, тироциты (тиреодит Хашимото) или β-островковые клетки поджелудочной железы (диабет типа 1). Многие аутоиммунные заболевания представляют собой комбинацию обоих явлений, например болезнь Хашимото и диабет типа 1 характеризуются наличием аутоантител, антител против антитироидпероксидазы (ТПО) или антител против декарбоксилазы глутамовой кислоты (ДГК)/островковых клеток. При аутоиммунных заболеваниях часто формируются воспалительные реакции, включающие, но не ограничиваясь только ими, увеличение содержания адгезионных молекул (например, адгезионные молекулы 1 сосудов (УСАМ-1)) и изменение адгезии лейкоцитов к стенкам сосудов, такие как, например, колит, системная волчанка, системный склероз и сосудистые нарушения, вызванные диабетом.
То11-подобные рецепторы (ТЬВ) являются трансмембранными белками типа I, содержащими внеклеточный Ν-концевой повторяющийся домен, обогащенный лейцином (ЬВВ), участок, обогащенный цистеином, домен ТМ и внеклеточный (цитоплазматический) концевой фрагмент, содержащий консервативный участок, названный рецепторным доменом То11/!к-1 (ТГВ). ТЬВ представляют собой образраспознающие рецепторы (ОРР), которые экспрессируются преимущественно в иммунных клетках, вклю
- 30 018068 чающих, но не ограничиваясь только ими, дендритные клетки, Т-лимфоциты, макрофаги, моноциты и природные клетки-киллеры. Домен ЬЬК ответственен за связывание с лигандом и передачу соответствующего сигнала, а также является основным признаком ОРР. Домен Т1К ответственен за взаимодействие белок-белок и связан с врожденным иммунитетом. Домен Т1К является также членом многочисленного подсемейства 1Ь-1 К/ТЬК, включающего три подгруппы. Члены первой группы содержат домены иммуноглобина в их внеклеточных участках и включают рецепторы 1Ь-1 и 1Ь-18 и вспомогательные белки, так же, как и 8Т2. Вторая группа включает ТЬК. Третья группа включает внутриклеточные адапторные белки, ответственные за развитие сигналов.
ТЬК является группой образраспознающих рецепторов, которые связываются с патогенассоциированными молекулярными образами (ПАМО) из бактерий, грибов, простейших и вирусов, и действуют в качестве первой линии защиты против атакующих патогенов. ТЬК играют важную роль в индукции экспрессии генов, принимающих участие в воспалительных ответных реакциях, а ТЬК и врожденный иммунитет являются основной стадией в развитии приобретенного антигенспецифичного иммунитета.
Приобретенный (гуморальный или опосредованный клетками) иммунитет связан с механизмом передачи сигнала ТЬК врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет представляет собой быстрый защитный ответ иммунных клеток, который обеспечивает борьбу с атакующими агентами окружающей среды, включающими, но не ограничиваясь только ими, бактериальные или вирусные агенты. Приобретенный иммунитет представляет собой более медленный ответ, включающий дифференциацию и активацию необученных Т-лимфоцитов в Т-клетки-хелперы 1 (ТЫ) или Т-клетки-хелперы 2 (Т112). Клетки ТЫ в основном ускоряют клеточный иммунитет, а клетки Т112 в основном ускоряют гуморальный иммунитет. Несмотря на первичную защитную систему организма-хозяина, патологическая экспрессия сигналов врожденного иммунитета, формирующихся в ТЬК, принимает участие в развитии аутоиммунныхвоспалительных заболеваний.
Все ТЬК действуют в виде гомодимера или гетеродимера в процессе распознавания специфичных или наборов специфичных молекулярных детерминант, присутствующих на поверхности патогенных организмов, включающих бактериальные поверхностные липополисахариды, липопротеины, бактериальный флагеллин, ДНК бактерий и вирусов, а также вирусную РНК. Клеточный ответ на активацию ТЬК включает активацию одного или более транскрипционных факторов, которые приводят к продуцированию и секреции цитокинов и ко-стимулирующих молекул, таких как интерфероны, ФНО, интерлейкины, ΜΙΡ-1 и МСР-1, принимающих участие в гибели и клиренсе патогенной инвазии.
Пространственная экспрессия ТЬК соответствует границе раздела организм хозяина/окружающая среда. В то время как только несколько других То11-подобных белков были клонированы в дрозофиле, семейство ТЬК человека состоит по крайней мере из 11 членов, ТЬК1-ТЬК11, которые вызывают перекрывающиеся, но различные биологические ответные реакции за счет различий в клеточной экспрессии и сигнальных путей, которые они инициируют. Каждый ТЬК экспрессируется в отдельной субпопуляции лейкоцитов и каждый ТЬК является специфичным в отношении экспрессии образов и чувствительности к ПАМО и распознает различные подтипы патогенов, обеспечивая неусыпную бдительность иммунной системы.
То11-подобные рецепторы 1 (ТЬК1).
ТЬК1 локализован в хромосоме 4р14 и ген ТЬК1 кодирует белок, содержащий 786 аминокислотных остатков, включающих 18 Ν-концевых участков ЕКН, рассчитанная молекулярная масса белка составляет 84 кДа. ТЬК1 в значительной степени идентичен ТЬК6 и ТЬК10, гомология аминокислотной последовательности указанных белков составляет 68 и 48% соответственно.
мРНК ТЬК1 экспрессируется повсеместно и присутствует в больших количествах по сравнению с другими ТЬК. Среди основных популяций лейкоцитов ТЬК1 в большей степени экспрессируется в моноцитах, но также в макрофагах, дендритных клетках, полиморфоядерных лейкоцитах, В-, Т- и клеткахкиллерах. Ιη νίνο выявлено 2 транскрипта ТЬК1 различного размера, что свидетельствует об альтернативном сплайсинге мРНК с образованием двух различных форм белка. Ιη νίίτο экспрессия мРНК и белка ТЬК1 регулируется увеличением активности в моноцитарных лейкозных клетках (ТНР-1) после индуцированной форболмиристатацетатом дифференциации. Экспрессия ТЬК1 регулируется с увеличением активности при действии аутокринного ИЛ-6 и также с увеличением активности под действием ИФ-γβ, ИЛ-10 и ФНО -α. Однако уровень ТЬК1 не изменяется при действии грамположительных и грамотрицательных бактерий. Ех νίνο экспрессия ТЬК1 в моноцитах и гранулоцитах регулируется с уменьшением активности при действии грамотрицательных бактерий. ТЬК1 образует гетеродимер с ТЬК2. ТЬК1 также образует гетеродимер с ТЬК4, при этом ингибируется активность ТЬК4.
То11-подобные рецепторы 2 (ТЬК2).
ТЬК2 локализован в хромосоме 4с.|31-32 и ген ТЬК2 кодирует белок, содержащий 784 аминокислотных остатка, включающих 19 Ν-концевых участков ЬКК, рассчитанная молекулярная масса белка составляет 84 кДа. ТЬК1 в значительной степени идентичен ТЬК6, гомология аминокислотной последовательности указанных белков составляет 31%.
- 31 018068 мРНК ТЬК2 экспрессируется в тканях мозга, сердца, легкого и селезенки и наиболее высокий уровень экспрессии наблюдается в лимфоцитах периферической крови, прежде всего миеломоноцитарного происхождения. Ιη νίνο выявлены 2 транскрипта ТЬК2 различного размера, что свидетельствует об альтернативном сплайсинге м-РНК. Ιη νίΐτο экспрессия мРНК и белка ТЬК2 регулируется с увеличением активности в моноцитарных лейкозных клетках (ТНР-1) после индуцированной ТИК5, ТЬК7 и ТЬК8. Экспрессия ТЬК2 регулируется с увеличением активности под действием аутокринного ИЛ-6, а также увеличивается под действием ИФ-1 β, ИЛ-10 и ФНО-α. Экспрессия мРНК ТЬК2 увеличивается при действии грамположительных и грамотрицательных бактерий. ТЬК2 образует гетеродимеры с ТЬК1, ТЬК6 и, возможно, с ТЬК10, при этом каждый комплекс является чувствительным к подтипам ТЬК2, связанным с ПАМО. Комплексы ТЬК2 распознают множество ПАМО, в основном бактериального происхождения. Они включают, но не ограничиваясь только ими, липоарабиноманнан (ЛАМ), липополисахарид (ЛПС), липотейхоевую кислоту (ЛТК), пептидоглюкан (ПГ) и другие гликолипиды, гликопротеины и липопротеины. Комплексы ТЬК2 способны распознавать вирусы, включающие, но не ограничиваясь только ими, вирус кори (ВК), цитамегаловирус человека (ЦМВч) и вирус гепатита С (ВГС), и грибковые ПАМО, включающие, но не ограничиваясь только ими, зимозан. ТЬК2 распознает ряд липопротеинов/липопептидов из различных патогенов, таких как, например, грамположительные бактерии, микобактерии, Тгурапокота οτυζί, грибы и спирохеты. Кроме того, ТЬК.2 распознает препараты ЛПС неэнтеробактериального происхождения, такие как, например, Ьерккрта 1п1сггодап5, РогрЬуготопак βίηβίναΐίδ и Не11соЬас1ег ру1оп. Комплексы ТИК2 способны к распознаванию чужеродных и модифицированных собственных образов, таких как образы, продуцируемые некротическими клетками. ТИК2 накапливаются в фагосомах и участвуют в интернализации микробиологических продуктов клетками.
То11-подобные рецепторы 3 (ТЬК.3).
ТИК3 локализован в хромосоме 4с.]35 и ген ТИК3 кодирует белок, содержащий 904 аминокислотных остатка, включающих 24 Ν-концевых участков ЬКК, рассчитанная молекулярная масса белка составляет 97 кДа. ТИК3 в значительной степени идентичен ТИК5, ТИК7 и ТИК8, гомология аминокислотной последовательности указанных белков составляет 26%.
мРНК ТИК3 экспрессируется на высоком уровне в тканях плаценты и поджелудочной железы. ТИК3 экспрессируется в дендритных клетках, Т-клетках и клетках-киллерах. Ιη νί\Ό выявлены 2 транскрипта ТИК3 различного размера, что свидетельствует от альтернативном сплайсинге мРНК с образованием двух различных форм белка. Ιη νίΐϊΌ после индуцированной форболмиристатацетатом дифференциации в клетках ТНР-1 ТИК3 в умеренной степени регулируется с увеличением активности при действии аутокринного ИФ-γ, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α. Количество мРНК ТИК3 увеличивается при действии грамотрицательных бактерий и в еще большей степени при действии грамположительных бактерий. Ех νί\Ό экспрессия ТИК3 увеличивается в моноцитах и гранулоцитах при действии грамотрицательных бактерий. ТЬК.3 образует гомодимеры и распознает вирусную двухцепочечную РНК (дцРНК). В то время как в основном ТЕК. экспрессируются на поверхности клетки, ТЬК, чувствительные к внутренним ПАМО, таким как дцРНК в случае ТЬК3, располагаются внутри клеток в лизосомальном компартменте.
То11-подобные рецепторы 4 (ТЬК.4).
ТЬК.4 локализован в хромосоме 9с.|32-33 и ген кодирует белок, содержащий 839 аминокислотных остатка, включающих 22 Ν-концевых участков ЬКК, рассчитанная молекулярная масса белка составляет 90 кДа. ТЬК.4 в значительной степени идентичен ТЬК1 и ТЬК6, гомология аминокислотной последовательности указанных белков составляет 25%.
Ιη νί\Ό мРНК ТЬК4 экспрессируется в виде одного транскрипта и экспрессируется на высоком уровне в селезенке и лимфоцитах периферической крови. Среди популяций лимфоцитов периферической крови ТЬК4 экспрессируется в В-клетках, дендритных клетках, моноцитах, макрофагах, гранулоцитах и Т-клетках. ТЬК4 экспрессируется также в миеломоноцитарных клетках и на самом высоком уровне в моноядерных клетках. Ιη νίΐϊΌ экспрессия мРНК и белка регулируется с увеличением активности в клетках ТНР-1 после индуцированной форболмиристатацетатом дифференциации. ТЬК4 в умеренной степени регулируется с увеличением активности под действием аутокринного ИФ-γ, ИЛ-1 β. Экспрессия мРНК ТЬК4 в клетках ТНР-1 не изменяется при действии грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий. Ех νί\Ό экспрессия ТЬК3 увеличивается в моноцитах и гранулоцитах при действии грамотрицательных бактерий.
Для образования гомодимера ТЬК4 необходимо внеклеточное связывание с дополнительным компонентом МИ-2. Несмотря на то что комплексы ТЬК2 способны распознавать ЛПС, ТЬК.4 в основном считается рецептором ЛПС. Связанные с МО-2 гомодимеры ТЬК4 напрямую не связываются с ЛПС, который сначала должен связаться с растворимым ЛПС-связывающим белком (ЛПБ). Затем ЛЛБ связывается с растворимым или связанным с ΟΡΙ СО 14. Дополнительные компоненты, зависящие от типа клетки и которые требуются для распознавания ЛПС с помощью ТЬК.4, включают СХСК4, ΟΌΕ-5, СИ55, различные белки теплового шока (Н8Р) и рецепторы комплемента (СК). Комплекс ТЬК.4 также распознает некоторые другие бактериальные ПАМО, включая липотейхоевую кислоту. Кроме того, комплекс ТЬК4 распознает вирусы, включая респираторный синцинтиальный вирус (РСВ), вирус гепатита С (ВГС)
- 32 018068 и мышиный вирус рака молочной железы (ММТ^. Комплекс ТЬК4 может также распознавать эндогенные лиганды, например белки теплового шока (Н8Р60 и Н8Р70), фибриноген, домен А фибринонектина, олигосахариды гиалуроновой кислоты, геперансульфат, поверхностно-активный белок А (8Р-А) и βдефензины. ТЬК4 образует также гетеродимеры с ТЬК5 с увеличением его активности, и также с ТЬК1 с ингибированием его активности.
То11-подобные рецепторы 5 (ТЬК5).
ТЬК5 локализован в хромосоме 1с.|41-42 и ген ТЬК5 кодирует белок, содержащий 858 аминокислотных остатка, рассчитанная молекулярная масса белка составляет 91 кДа. ТЬК4 в значительной степени идентичен ТЬК3, гомология аминокислотных последовательностей указанных белков составляет 26%.
Ιη νίνο мРНК ТЬК5 тΚNА экспрессируется в виде одного транскрипта в яичниках, предстательной железе и лейкоцитах периферической крови. ТЬК5 экспрессируется в нескольких популяциях лейкоцитов периферической крови, максимально высокий уровень экспрессии наблюдается в моноцитах. ТЬК5 экспрессируется также в базолатеральном участке эпителиальных клеток кишечника и эндотелиальных клетках кишечника в субэпителиальном компартменте. Ιη νίΐτο ТЬК5 в значительной степени регулируется с увеличением активности после индуцированной форболмиристатацетатом дифференциации в клетках ТНР-1 под действием аутокринного ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α. Экспрессия мРНК ТЬК5 увеличивается при действии грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий. Ех νίνο экспрессия ТЕК.5 уменьшается в моноцитах и гранулоцитах при действии граммотрицательных бактерий. ТЬК5 образует гомодимер и гетеродимер с ТЕК.4. Оба комплекса распознают белок флагеллин жгутиковых бактерий. Экспрессия ТЕК.5 человека в клетках СНО ускоряет ответ на флагеллин, мономерный компонент бактериальных жгутиков. Флагеллин активирует эпителиальные клетки легкого и индуцирует продуцирование воспалительных цитокинов. Полиморфизм стоп-кодона в ТЕК.5 связан с чувствительностью к пневмонии, вызванной жгутиковыми бактериями Ьедюпе11а рпеиторЫ1а.
То11-подобные рецепторы 6 (ТЬК6).
ТЕК.6 локализован в хромосоме 4р14 и ген ТЕК.6 кодирует белок, содержащий 796 аминокислотных остатка, включающих 20 Ν-концевых участков ЬКК, рассчитанная молекулярная масса белка составляет 91 кДа. ТЕК.6 в значительной степени идентичен ТЕК.1, ТЕК10 и ТЕК2, гомология а.к. последовательности указанных белков составляет 68, 46 и 31% соответственно.
Ιη νίνο ТЕК.6 экспрессируется в виде одного транскрипта в тимусе, селезенке и легком. Максимальная экспрессия мРНК наблюдается в В-клетках и моноцитах. Ιη νίΐτο экспрессия мРНК ТЕК.6 регулируется с увеличением активности в клетках ТНР-1 после индуцированной форболмиристатацетатом дифференциации. ТЕК.6 в умеренной степени регулируется с увеличением активности под действием аутокринного ИФ-γ, ИЛ-1 β. Однако экспрессия мРНК ТЕК.6 в клетках ТНР-1 не изменяется при действии грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий. Ех νίνο экспрессия ТЕК.6 регулируется с уменьшением активности в моноцитах и гранулоцитах при действии грамотрицательных бактерий. ТЕК.6 образует гетеродимер с ТЕК.2. Аналогично ТЬК.1, ТЕК.6 придает специфичность или увеличивает чувствительность к ПАМО в отношении ТЕК2 и принимает участие в передаче сигнала за счет гетеродимеризации.
Рецепторы типа Ш11 7 (ТЬК7).
ТЕК.7 локализован в хромосоме Хр22 и ген ТЕК.7 кодирует белок, содержащий 1049 аминокислотных остатка, включающих 27 Ν-концевых участков ЬКК, рассчитанная молекулярная масса белка составляет 121 кДа.
ТЕК.7 в значительной степени идентичен ТЬК8 и ТЕК.9, гомология а.к. последовательности указанных белков составляет 43 и 36% соответственно.
Ιη νίνο мРНК ТЕК.7 экспрессируется в легком, плаценте, селезенке, лимфоузле и небной миндалине. мРНК ТЕК.7 экспрессируется на максимальном уровне в моноцитах, В-клетках и плазмоцитоидных дендритных клетках. Ιη νίΐτο экспрессия мРНК ТЕК.7 регулируется с увеличением активности в клетках ТНР-1 после индуцированной форболмиристатацетатом дифференциации. ТЕК.7 в значительной степени регулируется с увеличением активности при действии ИЛ-6 и в несколько меньшей степени при действии аутокринного ИФ-γ. Экспрессия мРНК ТЕК.7 в клетках ТНР-1 увеличивается при действии грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий. Ех νίνο экспрессия ТЕК.6 увеличивается в моноцитах при действии грамположительных и грамотрицательных бактерий и в большей степени в гранулоцитах. ТЕК.7 экспрессируется в эндосоме. Роль ТЕК.7 заключается в выявлении чужеродной одноцепочечной РНК в клетке, т.е. ТЕК.7 обеспечивает ответную реакцию на вторжение вируса. ТЕК.7 является в структурном отношении высококонсервативным белком, который распознает обогащенные гуанозином или уридином одноцепочечные РНК (оцРНК) из вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека, вирус везикулярного стоматита и вирус гриппа.
ШИ-подобные рецепторы 8 (ТЬК8).
ТЕК.8 локализован в хромосоме Хр22 и ген ТЕК.8 кодирует белок, содержащий 1041 аминокислотных остатка, включающих 26 Ν-концевых участков ЬКК, рассчитанная молекулярная масса белка составляет 120 кДа. ТЕК.8 в значительной степени идентичен ТЕК.7 и ТЕК.9, гомология а.к. последователь
- 33 018068 ности указанных белков составляет 43 и 35% соответственно.
Щ νίνο мРНК ТБК8 экспрессируется в легком, плаценте, селезенке, лимфоузле, костном мозге и лимфоцитах периферической крови на максимальном уровне в клетках миелоидной природы, таких как моноциты, гранулоциты и миелоидные дендритные клетки. Ш νίίτο экспрессия мРНК ТБК8 регулируется с увеличением активности в клетках ТНР-1 после индуцированной форболмиристатацетатом дифференциации. ТБК8 в значительной степени регулируется с увеличением активности при действии аутокринного ИЛ-Ιβ, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α и в большей степени при действии ИФ-γ. Экспрессия мРНК ТБК8 в клетках ТНР-1 увеличивается при действии грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий. Ех νίνο экспрессия ТБК8 увеличивается в моноцитах, в то время как экспрессия в гранулоцитах уменьшается при действии грамотрицательных бактерий. ТБК8 экспрессируется в эндосоме. Роль ТБК8 заключается в выявлении чужеродной одноцепочечной РНК в клетке, т.е. ТБК8 обеспечивает ответную реакцию на вторжение вируса. ТБК8 является в структурном отношении высоко консервативным белком, который распознает обогащенные гуанозином или уридином одноцепочечные РНК (оцРНК) из вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека, вирус везикулярного стоматита и вирус гриппа.
Τοΐΐ-подобные рецепторы 9 (ТБК9).
ТБК9 локализован в хромосоме 3р21 и ген ТБК9 кодирует белок, содержащий 1032 аминокислотных остатка, включающих 27 Ν-концевых участков ЬКК. рассчитанная молекулярная масса белка составляет 116 кДа. ТБК9 в значительной степени идентичен ТБК8 и ТБК9, гомология а.к. последовательности указанных белков составляет 36 и 35% соответственно.
Щ νίνο мРНК ТБК9 экспрессируется в селезенке, лимфоузле, костном мозге и лимфоцитах периферической крови. мРНК ТБК9 экспрессируется на высоких уровнях в В-клетках и дендритных клетках. Ш νίίτο ТБК9 в умеренной степени регулируется с увеличением активности при действии аутокринного ИФ-γ, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α в клетках ТНР-1 после индуцированной форболмиристатацетатом дифференциации. Экспрессия мРНК ТБК9 в клетках ТНР-1 не изменяется при действии грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий. Ех νίνο ТБК9 экспрессируется в моноцитах и прежде всего в гранулоцитах с уменьшением активности в ответ на грамотрицательные бактерии. ТБК9 образует гомодимер и распознает неметилированные бактериальные ДНК. ТБК9 принимает участие в воспалительной ответной реакции на бактериальные ДНК и олигонуклеотиды, содержащие неметилированные последовательности СрС в ДНК. ТБК9 расположен внутри клетки, предположительно в лизосоме или эндоцитоме, где он взаимодействует с ПАМО, включая неметилированные последовательности СрС в ДНК.
ТБК9 является рецептором последовательности СрС в ДНК и распознает бактериальные и вирусные СрС в ДНК. Бактериальные и вирусные ДНК содержат неметилированные мотивы СрС, которые придают им иммуностимулирующую активность. У позвоночных частота мотивов СрС значительно снижается, а остатки цитозина в мотиве СрС метилированы в значительной степени, что приводит к полному отсутствию иммуностимулирующей активности. В структурном отношении существует по крайней мере 2 типа СрС в ДНК: СрС в ДНК типа В/К является потенциальным индуктором воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-12 и ФНО-α, СрС в ДНК типа А/ϋ характеризуется большей способностью к индукции продуцирования ИФ-α из плазмацитоидных дендритных клеток. ТБК9 также принимает участие в патогенезе аутоиммунных нарушений и может играть важную роль в развитии аутоиммунного гипертиреоза Грейвса и продуцировании ревматоидного фактора аутореактивными В-клетками. Аналогичным образом, интернализация рецептором Ес может вызвать опосредованную ТБК9 индукцию ИФ-α плазмацитоидными дендритными клетками за счет образования иммунных комплексов, содержащих !§С и хроматин, принимающих участие в патогенезе системной красной волчанки (СКВ). ТБК9 принимает участие в патогенезе нескольких аутоиммунных заболеваний за счет распознавания структуры хроматина.
Τοΐΐ-подобные рецепторы 10 (ТБК10).
ТБК10 кодирует белок, содержащий 811 аминокислотных остатков, рассчитанная молекулярная масса белка составляет 95 кДа. ТБК10 в значительной степени идентичен ТБК1 и ТБК6, гомология а.к. последовательности указанных белков составляет 48 и 46% соответственно. Ш νίνο мРНК ТБК10 экспрессируется на максимальном уровне в тканях, связанных с иммунной системой, включающих селезенку, лимфоузел, тимус и небную миндалину. Ш νίίτο мРНК ТБК10 в значительной степени регулируется с увеличением активности при действии аутокрина ИФ-γ, ИЛ-1 β, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α после индуцированной форболмиристатацетатом дифференциации клеток ТНР-1. Экспрессия мРНК ТЬК10 в клетках ТНР-1 увеличивается при действии грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий. Ех νίνο в моноцитах экспрессия ТЬК10 увеличивается, в то время как экспрессия в гранулоцитах при действии грамотрицательных бактерий снижается.
Τοΐΐ-подобные рецепторы 11 (ТБК11).
ТБК11 экспрессируется в эпителиальных клетках желчного пузыря и опосредует резистентность к инфекциям уропатогенных бактерий у мышей.
Как описано выше, ТБК2 и ТБК4 распознают компоненты стенок грамположительных и грамотрицательных бактерий соответственно, ТБК5 распознает структурный эпитоп бактериального флагеллина,
- 34 018068
ТБК3, ТБК7, ТБК8, и ТБК9 распознают различные формы микробилогических нуклеиновых кислот.
Домены ТЖ взаимодействуют с несколькими адапторными молекулами, содержащими домены ТЖ (МуЭ88), адапторными белками, содержащими домены ТЖ (ТЖАР), адаптерами, индуцирующими ИФβ содержащими домены ТЖ (ТКГЕ) и связанной с ТКГЕ адапторной молекулой (ТКАМ), которая активирует каскад событий, приводящих к индукции факторов транскрипции.
Сигнальные пути ТЬК.
ТЬК распределены во всей клетке. ТБК1, ТБК2, ТБК3 и ТБК4 экспрессируются на поверхности клетки, в то время как ТБК3, ТБК7, ТБК8 и ТБК9 экспрессируются во внутриклеточных компартментах, таких как эндосомы. Для ТБК3-, ТБК7- или ТБК9-опосредованного распознавания их лигандов требуется созревание и процессинг в эндосомах. Когда макрофаги, моноциты, дендритные клетки или неиммунные клетки, которые становятся антиген-презентирующими клетками, поглощают бактерию в процессе фагоцитоза, бактерия разрушается и СрС ДНК высвобождается в фагосомах-лизосомах или эндосомахлизосомах, где они могут взаимодействовать с ТБК9, который пополняется из эндоплазматического ретикулума при неспецифичном захвате СрС ДНК. Более того, когда вирус проникает в клетки при опосредованном рецепторами эндоцитозе, содержимое вирусов проникает в цитоплазму при слиянии мембраны вируса с мембраной эндосомы. В результате такого слияния активируется действие лигандов ТЬК, таких как дцРНК, оцРНК и СрС ДНК, на ТБК9 в фагосомальном/лизосомальном или эндосомальном/лизосомальном компартментах.
В сигнальных путях, расположенных после домена ТЖ, адаптор, содержащий домен ТЖ, МуЭ88, играет важную роль в индукции воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α и ИЛ-12 во всех путях ТЬК. Несмотря на то что адапторные молекулы, содержащие домен ТЖ (МуЭ88), являются общими для всех ТЬК, индивидуальные сигнальные пути ТЬК расходятся и активация специфичных ТЬК приводит к незначительно отличающимся профилям экспрессии генов. Только в качестве примера активация сигнальных путей ТЬК3 и ТЬК4 приводит к индукции интерферонов типа I (ИФ), в то время при активации путей, опосредованных ТЬК2 и ТЬК5, индукции ИФ не происходит. Однако активация сигнальных путей ТЬК7, ТЬК8 и ТЬК9 также приводит к индукции ИФ типа I, хотя этот процесс и происходит по механизмам, отличающимся от индукции, опосредованной ТБК3/4.
При участии ТЬК происходит индукция каскада передачи сигналов, а затем активация NРκВ (МуЭ88) за счет опосредованной белком-адаптером первичной дифференциации миелоидных клеток (ген 88, первичный ответ) и накопления связанной с рецептором ИЛ-1 киназы (ЖАК). Зависимый от МуЭ88 путь аналогичен передаче сигнала рецепторов ИЛ-1, и считается, что МуЭ88 при связывании Сконцевого домена ТЖ и ^концевого мертвого домена связывается с доменом ТЖ в составе ТЬК. После стимуляции МуЭ88 направляет ЖАК-4 обратно к ТЬК при взаимодействии с мертвыми доменами обеих молекул и ускоряет опосредованное ЖАК-4 фосфорилирование ЖАК-1. Фосфорилирование ЖАК-1 затем приводит к накоплению связанного с рецептором ФНО фактора 6 (ТКАР6), что приводит к активации двух различных сигнальных путей. Один путь приводит к активации факторов транскрипции АР-1 за счет активации киназ МАР. Другой путь активирует комплекс ТАК1/ТАВ, что приводит к увеличению активности комплекса киназ IκВ (ГКК). После активации комплекс ГКК индуцирует фосфорилирование и последующую деградацию ингибитора ^кВ IκВ, что приводит к ядерной транслокации фактора транскрипции ^кВ и инициации генов транскрипции, промоторы которых содержат участки связывания ^кВ, такие как цитокины. Путь, зависимый от МуЭ88, играет важную роль в продуцировании воспалительных цитокинов для всех ТЬК.
Стимуляция клеток, экспрессирующих ТЬК8, таких как моноядерные клетки периферической крови (МКПК), приводит к продуцированию на высоких уровнях ИЛ-12, ИФ-γ, ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6 и других воспалительных цитокинов. Аналогичным образом, стимуляция клеток, экспрессирующих ТЬК7, таких как плазмацитоидные дендритные клетки, приводит к продуцированию на высоких уровнях ИФ-α и на низких уровнях воспалительных цитокинов. Таким образом, при активации дендритных клеток и других антиген-презентирующих клеток участие ТЬК7, ТЬК8 или ТЬК9 и продуцирование цитокинов может активировать различные механизмы врожденного и приобретенного иммунных ответов, приводящих к разрушению патогенов, инфицированных клеток или раковых клеток.
Соединения формулы (БА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, ^оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве модуляторов активности То11-подобных рецепторов и для лечения множества заболеваний и/или нарушений, связанных с такими рецепторами. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (БА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, N-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, являются модуляторами активности ТБК7 и используются для лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с ТБК7. В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (БА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, ^оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами активности ТБК7 и используются для лечения заболеваний и/или на- 35 018068 рушений, связанных с ТЬВ7. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (КА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, являются модуляторами активности ТЬВ8 и используются для лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с ТЬВ8. В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (РА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами активности ТЬВ8 и используются для лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с ТЬВ8.
В некоторых вариантах соединения формулы (РА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения респираторных заболеваний и/или нарушений, включающих, но не ограничиваясь только ими, астму, бронхиальную астму, аллергическую астму, врожденную астму, приобретенную астму, астму, вызванную нагрузками, астму, вызванную лекарственными средствами (включая вызванную аспирином и нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами), и астму, вызванную пылью, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхиты, включая инфекционный и эозинофильный бронхиты, эмфизему, бронхоэктазию, муковисцидоз, саркоидоз, легкое фермера и связанные с ним заболевания, гиперчувствительный пневмонит, фиброз легкого, включая криптогенные фиброзирующие альвеолиты, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброз, вызванный лечением новообразований и хронической инфекцией, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции, осложнения, вызванные трансплантацией легкого, сосудистые и тромботические нарушения в сосудистой сети легкого, легочную гипертензию, противокашлевую активность, включающую лечение хронического кашля, связанного с воспалительным и секреторным состоянием дыхательных путей, ятрогенного кашля, острый и хронический риниты, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит, круглогодичный и сезонный аллергические риниты, включая сенную лихорадку, полиппоз носа, острые вирусные инфекции, включая обычную простуду, и инфицирование респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая тяжёлый острый респираторный синдром) и аденовирусом.
В некоторых вариантах соединения формулы (РА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения кожных заболеваний, включающих, но не ограничиваясь только ими, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы, гиперчувствительные реакции замедленного типа, фито- и фотодерматиты, себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический атрофический склероз, гангренозную пиодермию, саркоидоз кожи, базально-клеточную карциному, старческий кератоз, дискоидную красную волчанку, обыкновенную пузырчатку, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивницу, болезнь Квинке, васкулидит, токсическую эритему, кожную эмфизему, очаговое облысение, облысение мужского типа, синдром Свита, синдром Вебера-Кристиана, полиморфную эритему, инфекционный и неинфекционный целлюлит, панникулит, лимфому кожи, рак кожи не-меланомного типа и другие диспластические очаги, нарушения, вызванные лекарственными средствами, включая стойкую лекарственную эритему.
В некоторых вариантах соединения формулы (КА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения глазных заболеваний и/или нарушений, включающих, но не ограничиваясь только ими, блефарит, конъюктивит, включая круглогодичный и сезонный аллергический конъюктивит, ирит, передний и задний увеиты, хориоидит, аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные нарушения сетчатки, офтальмию, включая симпатическую офтальмию, саркоидоз, инфекции, включая вирусные, грибковые и бактериальные.
В некоторых вариантах соединения формулы (КА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения заболеваний и/или нарушений мочеполовой системы, включающих, но не ограничиваясь только ими, нефрит, включая интерстициальный нефрит и гломерулонефрит, нефротический синдром, цистит, включая острый и хронический циститы, и хроническую язву мочевого пузыря (язву Ханнера), острый и хронический уретриты, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит, вульвовагинит, болезнь Пейрони, эректильную дисфункцию (мужскую и женскую).
В некоторых вариантах соединения формулы (КА), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения отторжения аллотрансплантата, включающего, но не ограничиваясь только ими, острое и хроническое отторжение, после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы, или вызванное переливанием крови, или хроническое заболевание трансплантат против хозяина.
В некоторых вариантах соединения формулы (КА), их фармацевтически приемлемые соли, сольва
- 36 018068 ты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения других аутоиммунных и аллергических заболеваний и/или нарушений, включающих, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, синдром раздраженного кишечника, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тиреоз Хашимото, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Грейвса, болезнь Эддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасциит, синдром гиперпродукции Ι§Ε, противофосфолипидный синдром и синдром Сазари.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения раковых заболеваний, включающих, но не ограничиваясь только ими, опухоли предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и ободочной кишки, желудка и кожи, и злокачественные образования, влияющие на костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как лимфома Ходжкина и не-Ходжкина, включая профилактику и лечение метастазирования и рецидивов опухоли и паранеопластических синдромов. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве модуляторов активности То11-подобных рецепторов и для лечения неоплазий, включающих, но не ограничиваясь только ими, базально-клеточную карциному, плоскоклеточный рак, старческий кератоз, меланому, карциномы, саркомы, лейкозы, почечно-клеточную карциному, саркому Капоши, миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и множественную миелому.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения инфекционных заболеваний, включающих, но не ограничиваясь только ими, вирусные заболевания, такие как остроконечные кондиломы, обычные кондиломы, подошвенные бородавки, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус денге, вирус простого герпеса (например, ВПГ-Ι, ВПГ-ΙΙ, ЦМВ или ВВО), вирус контагиозного моллюска, вирус осповакцины, вирус оспы, лентивирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус ветряной оспы (ВВО), риновирус, энтеровирус, аденовирус, коронавирус (например, ОРВИ), вирус гриппа, вирус парагриппа, вирус эпидемического паротита, вирус кори, паповавирус, гепаднавирус, флавивирус, ретровирус, аренавирус (например, хронический лимфоцитарный менингит, вирус Хунина, вирус Мачупо, вирус Гуанарито и лихорадка Ласса) и филовирус (например, вирус Эбола или вирус Марбург).
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения бактериальных, грибковых и простейших инфекций, включающих, но не ограничиваясь только ими, туберкулез и инфекцию МюоЬас!егшш аушт, проказу, пневмоцистную пневмонию, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомную инфекцию, лейшманиоз, инфекции, вызванные бактериями ЕксйейсШа, Еп!егоЬас!ег, 8а1шопе11а, 8!арйу1ососси8, К1еЬые11а, Рго1еи5, Ркеибошопак, 81герЮсосси5 и СЫашуШа, и грибковые инфекции, такие как кандидоз, аспергиллез, гистоплазмоз, криптококковый менингит.
В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры используются в качестве иммуннопотенцирующих средств. В других вариантах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включены в состав иммуногенных композиций или используются в комбинации с иммуногенными композициями. В некоторых вариантах иммуногенные композиции можно использовать в качестве вакцин и соединение присутствует в количестве, достаточном для увеличения ответной иммунной реакции на вакцину или на антиген, смешанный с соединением. Вакцина включает по крайней мере один антиген, который может являться бактериальным антигеном или антигеном, связанным с раком, или вирусным антигеном. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства, изомеры и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включены в состав терапевтических вакцин или используются в комбинации с терапевтическими вакцинами. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства, изомеры и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включены в состав профилактических вакцин или используются в комбинации с профилактическими вакцинами. В других вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства, изомеры и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включены в состав терапевтических вирусных вакцин или используются в комбинации с терапевтическими вирусными вакцинами. В других вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства, изомеры и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включены в состав раковых вакцин или используются в комбинации с раковыми вакцинами.
- 37 018068
В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (СА) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, описанные в данном контексте, можно использовать для лечения повреждений кожи или постаревшей кожи, таких как рубцы и морщины.
Способы введения и фармацевтические композиции
Шри лечении соединениями формулы (СА) или их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, Ν-оксидами, пролекарствами и изомерами, описанными в данном контексте, указанные соединения вводят в терапевтически эффективных количествах в отдельности или в виде компонента фармацевтической композиции. Соответственно в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, которые включают по крайней мере одно соединение формулы (СА), как описано в данном контексте, его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Кроме того, указанные соединения и композиции вводят в отдельности или в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических агентов. Способ введения указанных соединений и композиций включает, но не ограничиваясь только ими, пероральное введение, ректальное введение, парентеральное, внутривенное введение, интравитреальное введение, внутримышечное введение, ингаляционное, внутриназальное введение, местное введение, введение в глаза или уши.
Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от типа заболевания, степени тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, эффективности вводимого соединения, способа введения и требуемого результата лечения. В некоторых вариантах удовлетворительные результаты достигаются при введении системным способом соединения формулы (СА) в суточной дозе приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. В других вариантах суточная доза соединения формулы (СА), вводимого ингаляционным способом, составляет от 0,05 до 100 мкг/кг массы тела. В других вариантах суточная доза соединения формулы (СА), вводимого пероральным способом, составляет от 0,01 до 100 мкг/кг массы тела. Указанная суточная доза для крупных млекопитающих, например человека, составляет приблизительно от 0,5 до 100 мг соединения формулы (СА), вводимого стандартным способом, например, в разделенных дозах до 4 раз в сутки или в форме с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах лекарственные формы для перорального введения включают приблизительно от 1 до 50 мг соединения формулы (СА).
Другие объекты настоящего изобретения включают способы получения фармацевтической композиции, включающей по крайней мере одно соединение формулы (СА), как описано в данном контексте, или его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты. В некоторых вариантах указанные способы включают смешивание соединения формулы (СА), как описано в настоящем контексте, и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. В других вариантах фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (СА) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата, в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом получают при смешивании, грануляции и/или нанесении покрытия. В еще одном варианте указанные композиции необязательно содержат эксципиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгирующие агенты, агенты, ускоряющие растворение, соли для регулировки осмотического давления и/или буферные вещества. В других вариантах указанные композиции стерилизуют.
Лероральные лекарственные формы.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (СА), вводят перорально в виде дискретных лекарственных форм, при этом указанные лекарственные формы включают, но не ограничиваясь только ими, капсулы, желатиновые капсулы, минитаблетки, таблетки, жевательные таблетки, порошки, гранулы, сиропы, ароматизированные сиропы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, пищевые пены или пасты и жидкие эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.
Капсулы, желатиновые капсулы, минитаблетки, таблетки, жевательные таблетки, порошки или гранулы, применяемые для перорального введения по крайней мере одного соединения формулы (СА), получают при смешивании по крайней мере одного соединения формулы Д-А) (активный ингредиент) по крайней мере с одним эксципиентом по стандартным методикам переработки фармацевтических препаратов. Ыримеры эксципиентов, применяемых в пероральных лекарственных формах, включают, но не ограничиваясь только ими, связующие агенты, наполнители, дезинтегрирующие агенты, смазывающие вещества, абсорбенты, красители, ароматизаторы, консерванты и подсластители.
Ыримеры указанных связующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмальную пасту, предварительно желатинизированный крахмал или другие крахмалы, сахара, желатин, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, трагакантовая камедь, гуаровая камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза), силикат магния-алюминия, поливинилпирролидон и их комби
- 38 018068 нации.
Примеры указанных наполнителей включают, но не ограничиваясь только ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. В некоторых вариантах связующий агент или наполнитель в составе фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, присутствует в количестве приблизительно от 50 до приблизительно 99 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции или лекарственной формы.
Примеры указанных дезинтегрирующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, агарагар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, карбонат кальция, карбонат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, полакрилин калия, натриевую соль гликолята крахмала, картофельный или кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их комбинации. В некоторых вариантах количество дезинтегрирующего агента, применяемого в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 15 мас.% дезинтегрирующего агента, а в других вариантах это количество составляет приблизительно от 1 до приблизительно 5 мас.% дезинтегрирующего агента.
Примеры указанных смазывающих веществ включают, но не ограничиваясь только ими, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, минеральное масло, маловязкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, олеат натрия, этилолеат, этиллаурат, агар, диоксид кремния, силилированный силикагель (продукт АЕКО81Ь 200 фирмы А.К Сгасе Со., ВаШшоге, Μά.), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (фирмы Со., Ρίαηο. Тех.), продукт САВ-О-81Ь (апирогенный диоксид кремния фирмы СаЬо1 Со., ВоЧоп. Ма§8.) и их комбинации. В некоторых вариантах количество смазывающих веществ, применяемых в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, составляет менее 1 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции или лекарственной формы.
Примеры указанных разбавителей включают, но не ограничиваясь только ими, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицин или их комбинации.
В некоторых вариантах таблетки и капсулы получают при равномерном смешивании по крайней мере одного соединения формулы (Ι-А) (активные ингредиенты) с жидкими носителями, тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими компонентами при необходимости с последующей переработкой продукта в требуемую форму. В других вариантах таблетки получают прессованием. В еще одном варианте таблетки получают формованием.
В некоторых вариантах по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А) вводят пероральным способом в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением. Такие лекарственные формы используют для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или более соединений формулы (Ι-А). Контролируемое высвобождение обеспечивают, например, при использовании гидроксипропилметилцеллюлозы или других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинаций. В некоторых вариантах лекарственные формы с контролируемым высвобождением используют для пролонгирования активности соединения формулы (Ι-А), снижения частоты введения доз и повышения согласия пациента с курсом лечения.
Введение соединений формулы (Ι-А) в виде пероральных жидкостей, таких как раствор, сиропы и эликсиры, осуществляют в виде стандартных лекарственных форм, которые содержат определенное количество раствора, сиропа или эликсира, включающего предварительно определенное количество соединения формулы (Ι-А). Сиропы получают при растворении соединения в пригодном ароматизированном водном растворе, а эликсиры получают с использованием нетоксичных спиртовых носителей. Суспензии получают при диспергировании соединения в нетоксичном носителе. Примеры эксципиентов, применяемых в качестве жидкостей для перорального введения, включают, но не ограничиваясь только ими, солюбилизирующие агенты, эмульгаторы, ароматизаторы, консерванты и красители. Примеры солюбилизирующих агентов и эмульгаторов включают, не ограничиваясь только ими, воду, гликоли, масла, спирты, этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтилена и сорбита. Примеры консервантов включают, не ограничиваясь только ими, бензоат натрия. Примеры ароматизаторов включают, не ограничиваясь только ими, масло перечной мяты или природные подсластители или сахарин либо другие искусственные подсластители.
Лекарственные формы для парентерального введения.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), вводят парентерально различными способами, включающими, но не ограничиваясь только ими, подкожный, внутривенный (включая струйное введение), внутримышечный и внутриартериальный способы.
- 39 018068
Указанные парентеральные лекарственные формы вводят в форме стерильных или стерилизуемых растворов, суспензий для инъекций, сухих и/или лиофилизированных продуктов, готовых для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции (ресуспендируемые порошки) и эмульсии. Носители, применяемые для получения указанных лекарственных форм, включают, но не ограничиваясь только ими, воду для инъекций (фармакопея США), водные носители, такие как, не ограничиваясь только ими, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор Рингера для инъекций, содержащий лактат, смешиваемые с водой носители, такие как, но не ограничиваясь только ими, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, и неводные носители, такие как, но не ограничиваясь только ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Лекарственные формы для введения чрескожным способом.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), вводят чрескожным способом. Такие лекарственные формы для введения чрескожным способом включают пластыри резервуарного или матричного типа, которые прикрепляют на кожу и носят в течение определенного периода времени для обеспечения проникновения требуемого количества соединения формулы (Ι-А). Например, указанные чрескожные устройства включают повязку с защитным слоем, резервуар, содержащий соединение необязательно в комбинации с носителями, необязательно слой, обеспечивающий скорость доставки соединения на кожу пациента с контролируемой и предварительно определенной скоростью в течение длительного периода времени, и устройство для закрепления повязки на коже. В других вариантах используют матричные чрескожные составы.
Составы для доставки чрескожным способом соединения формулы (Ι-А) включают эффективное количество соединения формулы (Ι-А), носитель и необязательно разбавитель. Носители включают, но не ограничиваясь только ими, абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители для ускорения проницаемости через кожу пациента, такие как вода, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах указанные системы доставки чрескожным способом включают агенты, повышающие проницаемость, для ускорения доставки одного или более соединения формулы (Ι-А) в ткань. Указанные ускорители проницаемости включают, но не ограничиваясь только ими, ацетон, различные спирты, такие как этанол, олеиловый спирт и тетрагидрофурфуриловый спирт, алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамид, полиэтиленгликоль, пирролидоны, такие как поливинилпирролидон, продукт Κοίΐίάοη (повидон, поливидон), мочевину и различные водорастворимые или нерастворимые сложные эфиры сахаров, такие как Твин 80 (полисорбат 80) и Спан 60 (моностарилат сорбита).
В других вариантах для улучшения доставки одного или более соединений формулы (Ι-А) контролируют рН указанных чрескожных фармацевтических композиций или лекарственной формы или ткани, в которую необходимо доставить фармацевтическую композицию или лекарственную форму. В еще одном варианте для улучшения доставки контролируют полярность растворителя-носителя, его ионную силу или тоничность. В других вариантах для улучшения доставки рекомендуется добавлять соединения, такие как стеараты, для изменения гидрофильности или липофильности одного или более соединений формулы (Ι-А). В еще одном варианте указанные стеараты служат в качестве липидного носителя для состава, в качестве эмульгирующего агента или ПАВ, а также в качестве агента, ускоряющего доставку или улучшающего проницаемость. В еще одном варианте для модификации свойств конечной композиции используют различные соли, гидраты или сольваты соединений формулы (Ι-А).
Лекарственные формы для местного применения.
В некоторых вариантах по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А) вводят нанесением фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), местным способом в виде лосьонов, гелей, мазей, растворов, эмульсий, суспензий или кремов. Пригодными составами для местного нанесения на кожу являются водные растворы, мази, кремы или гели, в то время составами для введения в глаза являются водные растворы. Указанные составы необязательно содержат солюбилизаторы, растворители, агенты для повышения тоничности, буферные вещества и консерванты.
Указанные составы для местного применения включают по крайней мере один носитель и необязательно по крайней мере один разбавитель. Указанные носители и разбавители включают, но не ограничиваясь только ими, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах указанные системы доставки местным способом включают усилители проницаемости для ускорения доставки одного или более соединения формулы (Ι-А) в ткань. Указанные усилители проницаемости включают, но не ограничиваясь только ими, ацетон, различные спирты, такие как этанол, олеиловый спирт и тетрагидрофурфуриловый спирт, алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамид, полиэтиленгликоль, пирролидоны, такие как поливинилпирролидон, продукт Κοίΐίάοη (повидон, поливидон), мочевину и различные водорастворимые или нерастворимые сложные эфиры сахаров, такие как Твин 80 (полисорбат 80) и Спан 60 (моностеарат сор
- 40 018068 бита).
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), вводят ингаляцией. Лекарственными формами для введения ингаляцией являются аэрозоли или сухие порошки. Аэрозольные составы для ингаляции включают раствор или мелкодисперсную суспензию по крайней мере одного соединения формулы (Ι-А) в фармацевтически приемлемом водном или неводном растворителе. Кроме того, указанные фармацевтические композиции необязательно включают порошкообразную основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, и необязательно модификатор свойств, такой как Ь-лейцин или другая аминокислота, и/или соли металлов стеаринной кислоты, такие как стеарат магния или кальция.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (Ι-А) вводят непосредственно в легкое ингаляцией с использованием ингалятора, отмеряющего дозу, в котором используются емкости, содержащие низкокипящий пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлотетрафторэтан, диоксид углерода и другие пригодные газы, или устройство для ингаляции сухих порошков, в котором используется поток газа, образующего внутри контейнера аэрозоль сухого порошка, который затем вдыхает пациент. В других вариантах желатиновые капсулы и картриджи для применения в ингаляторе или порошковдувателе содержат порошкообразную смесь соединения формулы (Ι-А) и порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А) доставляют в легкое с использованием устройства для распыления жидкостей, содержащего чрезвычайно маленькие отверстия для образования аэрозоля из жидких капель состава, которые можно напрямую доставлять в легкое ингаляцией. В других вариантах соединения формулы (ΙА) доставляют в легкое с использованием распылителя, в котором образуются аэрозоли жидких лекарственных составов под действием ультразвука, при этом образуются мелкие частицы, которые можно легко вдохнуть. В еще одном варианте соединения формулы (Ι-А) доставляют в легкое с использованием электродинамического аэрозольного устройства, в котором образуются аэрозоли жидких лекарственных растворов или суспензий под действием электроэнергии.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, как описано в данном контексте, содержат также один или более ускорителей абсорбции. В других вариантах указанные ускорители абсорбции включают, но не ограничиваясь только ими, гликохолат натрия, капрат натрия, Ν-лаурилβ-Ό-мальтопиранозид, ЭДТУ и смешанные мицеллы.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), вводят назальным способом. Лекарственные формы для введения назальным способом включают аэрозоли, растворы, капли, гели или сухие порошки.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), вводят ректальным способом в форме суппозиториев, клизм, мазей, кремов, ректальных пен или ректальных гелей. В других вариантах указанные суппозитории получают из эмульсий или суспензий жиров, кокосового масла или других глицеридов.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), вводят в глаза в виде глазных капель. Указанными составами являются водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферные вещества и консерванты.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), вводят в уши в виде ушных капель. Указанными составами являются водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферные вещества и консерванты.
В других вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), получают в форме замедленного действия. Указанные составы пролонгированного действия вводят при имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. В некоторых вариантах указанные составы включают полимерные или гидрофобные материалы (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменные смолы либо плохо растворимые производные, например плохо растворимую соль.
В настоящем изобретении предлагаются соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А) и/или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, предназначенные для модуляции активности рецепторов ТЬК, и, таким образом, используются для профилактики или лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, фармацевтические композиции являются агонистами ТЬК7 и, таким образом, используются для профилактики или лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, фармацевтические композиции являются агонистами ТЬК8 и, таким образом, используются для профилактики или лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК8.
- 41 018068
В настоящем изобретении предлагаются способы лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или нарушения, связанного с активностью ТЬК, причем указанные способы включают введение субъекту эффективного количества соединения формулы (Ι-А) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов в отдельности или в виде компонента фармацевтической композиции, как описано в данном контексте.
В настоящем изобретении предлагается применение соединения формулы (Ι-А), его фармацевтически приемлемых солей и сольватов для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты используются для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7. В некоторых вариантах соединения формулы (Ι-А), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты используют для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК8.
В другом варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для перорального введения при лечении вирусных заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В одном варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для перорального введения при лечении инфекционных заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В еще одном варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для перорального введения при лечении бактериальных заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В другом варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для перорального введения при лечении грибковых заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В одном варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для перорального введения при лечении раковых заболеваний, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В еще одном варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для внутривенного введения при лечении раковых заболеваний, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В другом варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для перорального введения при лечении заболеваний и/или нарушений, вызванных отторжением аллотрансплантата и связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В одном варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для перорального введения при лечении мочеполовых заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В другом варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для введения в виде глазных капель при лечении глазных заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В одном варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для местного введения при лечении кожных заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8.
В еще одном варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для местного введения при лечении старческого кератоза. В другом варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для местного введения в виде крема для лечения старческого кератоза.
В одном варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для местного введения при лечении базально-клеточной карциномы. В другом варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для местного введения в виде крема для лечения базально-клеточной карциномы.
В еще одном варианте фармацевтические композиции, включающие по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), можно использовать для введения в виде ингаляции при лечении респираторных заболеваний и/или нарушений, связанных с активностью ТЬК7 или ТЬК8. В некоторых вариантах респираторным заболеванием является аллергическая астма.
Комбинированное лечение.
В некоторых вариантах соединение формулы (РАЙХУ!), как описано в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват либо фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формулы (РАЙХУ!), как описано в данном контексте, вводят в отдельности (в отсутствии дополнительного лекарственного средства) для лечения одного или более заболеваний или нарушений, связанных с активностью ТЬК, как описано в данном контексте.
- 42 018068
В других вариантах соединение формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват либо фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, вводят в комбинации с одним или более дополнительным лекарственным средством для лечения одного или более заболеваний или нарушений, связанных с активностью ТЬВ, как описано в данном контексте.
В некоторых вариантах соединение формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват либо фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, перерабатывают в комбинации с одним или более дополнительным лекарственным средством и вводят для лечения одного или более заболеваний или нарушений, связанных с активностью ТЬВ, как описано в данном контексте.
В одном варианте соединение формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват либо фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, вводят последовательно с одним или более дополнительным лекарственным средством для лечения одного или более заболеваний или нарушений, связанных с активностью ТЬВ, как описано в данном контексте.
В некоторых вариантах способы комбинированного лечения по настоящему изобретению включают введение соединения формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата либо фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы (I-А)-(XУI), как описано в данном контексте, перед введением одного или более дополнительных лекарственных средств для лечения одного или более заболеваний или нарушений, связанных с активностью ТЬВ, как описано в данном контексте.
В других вариантах способы комбинированного лечения по настоящему изобретению включают введение соединения формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата либо фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, после введения одного или более дополнительных лекарственных средств для лечения одного или более заболеваний или нарушений, связанных с активностью ТЬВ, как описано в данном контексте.
В некоторых вариантах способы комбинированного лечения по настоящему изобретению включают введение соединения формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата либо фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, одновременно с одним или более дополнительным лекарственным средством для лечения одного или более заболеваний или нарушений, связанных с активностью ТЬВ, как описано в данном контексте.
В других вариантах способы комбинированного лечения по настоящему изобретению включают введение соединения формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата либо фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы ^^)-^^), как описано в данном контексте, в комбинации с одним или более дополнительным лекарственным средством для лечения одного или более заболеваний или нарушений, связанных с активностью ТЬВ, как описано в данном контексте.
В некоторых вариантах комбинированного лечения, описанных в настоящем контексте, соединения формулы (ЬА) или их фармацевтически приемлемые соли либо сольваты являются модуляторами активности ТЬВ. В одном варианте комбинированного лечения, описанном в настоящем контексте, соединения формулы (ЬА) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются агонистами ТЬВ7. В других вариантах комбинированного лечения, описанных в настоящем контексте, соединения формулы (ЬА) или их фармацевтически приемлемые соли либо сольваты являются агонистами ТЬВ8.
В некоторых вариантах комбинированного лечения, описанных в настоящем контексте, соединения формулы (ЬА) или их фармацевтически приемлемые соли либо сольваты и дополнительное лекарственное средство(а) оказывают аддитивный эффект. В других вариантах комбинированного лечения, описанных в настоящем контексте, соединения формулы (ЬА) или их фармацевтически приемлемые соли либо сольваты и дополнительное лекарственное средство(а) оказывают синергетический эффект.
В некоторых вариантах соединение формулы (ЬА), его фармацевтически приемлемую соль и сольват или фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формулы (ЬА), вводят пациенту, который ранее не проходил (или в настоящее время не проходит) курс лечения другим лекарственным средством.
Дополнительные лекарственные средства, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (ЬА), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом включают, но не ограничиваясь только ими, антибиотики или антибактериальные средства, противорвотные средства, противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, противовирусные агенты, иммуномодуляторы, цитокины, антидепрессанты, гормоны, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, антимитотические агенты, ингибиторы топоизомеразы, цитостатические агенты, противопаразитарные агенты, антиангиогенные агенты, ингибиторы факторов роста, в качестве ингибиторов репликации вирусов, ингибиторы вирусных ферментов, противораковые
- 43 018068 агенты, α-интерфероны, β-интерфероны, рибаривин, гормоны, цитокины и другие модуляторы То11подобных рецепторов.
Антибиотики или антибактериальные агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом включают, но не ограничиваясь только ими, гидрохлорид вагланцикловира, метронизадол, β-лактам, макролиды (такие как, например, азитромицин, тобрамицин (продукт ΤΘΒΙ™)), цефалоспорины (такие как, например, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефрадин, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефиксим, цефозопран, цефпримизол, цефуроксим, цефпирамид, цефпрозил, цефпиром, продукты КЕРЬЕХ™, УЕЬОБЕР™, ΟΕΡΤΙΝ™, СЕР/П.™, СЕСЬОК™, БИРКАХ™ и ИиШСЕР™), кларитромицин (такие как, например, кларитромицин и продукт ΒΙΑΧΙΝ™), эритромицин (такие как, например, эритромицин и продукт ЕМУСГИ™), ципрофлоксацин, продукт С.ЧРКО™. норфлоксацин (такие как, например, продукт ΝΟΚΟΧΙΝ™), аминогликозидные антибиотики (такие как, например, апрамицин, арбекацин, бамбермицины, бутирозин, дибекацин, неомицин, ундециленат, нетилмицин, паромомицин, рибостамицин, сизомицин и спектиномицин), амфеникольные антибиотики (такие как, например, азидамфеникол, хлорамфеникол, флорфеникол и тиамфеникол), анзамициновые антибиотики (такие как, например, рифамид и рифампин), карацефемы (такие как, например, лоракарбеф), карбапенемы (такие как, например, биапенем и инипинем), цефамицины (такие как, например, цефбуперазон, цефметазол и цефминокс), монобактамы (такие как, например, азтреонам, карумонам и тигемонам), оксацефемы (такие как, например, фломоксеф и моксалактам), пенициллины (такие как, например, амдиноциллин, амдиноциллин пивоксил, амоксициллин, бакампициллин, бензилпенициллиновая кислота, натриевая соль бензилпенициллина, эпициллин, фенбенициллин, флоксациллин, пенамциллин, гидройодид пенетамата, обенетамин пенициллина, пенициллин 0, пенициллин V, бензатин пенициллина V, гидрабамин пенициллина V, пенимепициклин, калиевая соль фенцихициллина, продукты ν-0'ΙΕΕΙΝ К™ и РΕN ХЕЕ К™), линкозамиды (такие как, например, клиндамицин и линкомицин), амфомицин, бацитрацин, капреомицин, колистин, эндурацидин, энвиомицин, тетрациклины (такие как, например, апициклин, хлортетрациклин, кломоциклин и демеклоциклин), 2,4-диаминопиримидины (такие как, например, бродимоприм), нитрофураны (такие как, например, фуралтадон и хлорид фуразолия), хинолоны и их аналоги (такие как, например, фторхинолон, офлоксацин, циноксацин, клинафлоксацин, флумеквин, грепаглоксацин и продукт ΡΕΟΧΙΝ™), сульфонамиды (такие как, например, ацетилсульфаметоксипиразин, бензилсульфамид, ноприлсульфамид, фталилсульфацетамид, сульфакризоидин и сульфацитин), сульфоны (такие как, например, диатилмосульфон, глюкосульфон натрия и соласульфон), циклосерин, мупироцин, туберин и их комбинации.
Противорвотные агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, моноэтаноламин ацетиллейцина, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, биэтанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперндил, пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканнабинол, тиэтилпиразин, тиопроперазин, тропизетрон и их комбинации.
Противогрибковые агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, амфотерицин В, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, фосфлуконазол, интратекал, флуцитозин, миконазол, бутоконазол, итраконазол, клотримазол, нистатин, терконазол, тиоконазол, вориконазол, циклопирокс, эконазол, галопрогрин, нафтифин, тербинафин, ундециленат и гризеофулвин.
Противовоспалительные агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метилсаллицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенамовая кислота, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, напроксен натрия, фенопрофен, кетопрофен, флурбинпрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, набуметом, фенилбутазон, оксифенбутазон, анитипирин, аминопирин, апазон и нимесулид, антагонисты лейкотрена, включающие, но не ограничиваясь только ими, зилеутон, ауротиоглюкоза, тиомалат натрия-золота и ауранофин, стероиды, включающие, но не ограничиваясь только ими, дипропионат алклометазона, амцинонид, дипропионат бекламетазона, бетаметазон, бензоат бетаметазона, дипропионат бетаметазона, фосфат бетаметазона натрия, валерат бетаметазона, пропионат клобетазола, пивалат клокортолона, гидрокортизона, производные гидрокортизона, дезонид, дезоксиматазон, дексаметазон, флунизолид, флукоксинолид, флуандренолид, гальциноцид, медризон, метилпреднизолон, ацетат метпреднизолона, сукцинат метпреднизолона натрия, фуроат мометазона, ацетат
- 44 018068 параметазона, преднизолон, ацетат преднизолона, фосфат преднизолона натрия, тебуаллат преднизолона, преднизон, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, диацетат триамциналона и гексаацетонид триамцинолона, и другие противовоспалительные агенты, включающие, но не ограничиваясь только ими, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, талидомид или его производные, 5-аминосалициловая кислота, ретиноид, дитранол или кальципотриол, сульфинпиразом и бензбромарон.
Противовирусные агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (КА), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы протеаз, нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, антагонист ССВ1, антагонист ССВ5 и нуклеозидные аналоги. Противовирусные агенты включают, но не ограничиваясь только ими, фомивирсен, диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин, зидовудин, ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, гангцикловир, цидофовир, занамивир, озелтамавир, видарабин, идоксуридин, трифлуридин, левовирин, вирамидин, рибавирин, фоскарнет, амантадин, римантадин, саквинавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, ритонавир, а-интерфероны, βинтерфероны, адефовир, клевадин, энтекавир, плеконарил, НСУ-086, ΕΜΖ702, эмтрицитабин, целгозивир, валопицитабин, ингиторы протеазы ВГС, такие как Β^Ν 2061, 8СН-503034, ΓΓΜΝ-191 или 7X^50, ингибиторы полимеразы Ν85Β, такие как ΝΜ107 (и его пролекарство ΝΜ283), В1626, В7078, Β[ΕΝ1941, С8К625433, 0^-09128 или НСУ-796, эфавиренц, НВУ-097, невирапин, ТМС-120 (дапивирин), ТМС-125, ВХ-471, этравирин, делавирдин, ИРС-083, ИРС-961, каправирин, рилпивирин, 5-{[3,5-диэтил-1-(2гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил, С\У-678248, С\У-695634, ΜIV-150, каланолид, ТАК-779, 8С-351125, анкривирок, викривирок, маравирок, РВО-140, аплавирок 40, Опо-4128, АК-602, АМИ-887 СМРИ-167, метиловый эфир 1-эндо-{8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты, метиловый эфир 3-эндо-{8-[(38)-3-(ацетиламидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты, этиловый эфир 1эндо-{8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты и Н-{(18)-3-|3-эндо-(5-изобутирил-2метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3фторфенил)пропил}ацетамид, ВМ8-806, ВМ8-488043, метиламид 5-{(18)-2-[(2В)-4-бензоил-2метилпиперазин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтокси}-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты и 4-{(18)-2[(2В)-4-бензоил-2-метилпиперазин-1 -ил]-1-метил-2-оксоэтокси}-3 -метокси-Ы-метилбензамид, энфувиртид (Т-20), сифувиртид 8Р-01А, Т1249, РВО 542, АМИ-3100, растворимый СЭ4, ингибиторы редуктазы НМО СоА, аторвастатин, 3-О-(3'3'-диметилсукцинил)бетулиевой кислоты (другое название РА-457) и аНОА.
Иммуномодулирующие агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (РА), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, азатиоприн, такролимус, метотрексат циклоспорина, лефлуномид, кортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин А, циклоспорин О, микофенолят мофетила, аскомицин, рапамицин (сиролимус), РК-506, мизорибин, дезоксиспергуалин, бреквинар, микофеноловая кислота, малононитрилоамиды (такие как, например, лефлунамид), модуляторы рецепторов Тклеток, модуляторы рецепторов цитокинов, миметики пептидов и антитела (такие как, например, антитела человека, гуманизированные антитела, гибридные антитела, моноклональные антитела, поликлональные антитела, фрагменты Ρνδ, 8сРу5, РаЬ или Р(аЬ)2 или фрагменты, связывающиеся с эпитопами), нуклеиновые кислоты (такие как, например, антисмысловые нуклеиновые кислоты и трехцепочечные нуклеиновые кислоты), низкомолекулярные соединения, органические соединения и неорганические соединения. Примеры модуляторов рецепторов Т-клеток включают, но не ограничиваясь только ими, антитела к рецепторам Т-клеток (такие как, например, антитела анти-СИ4 (такие как, например, сМ-Т412 (фирмы Воейппдет), ГОЕС-СЕ9.1™ (ГОЕС и 8КВ), тАВ 4162\У94, Оййос1опе и ОКТсйг4а (фирмы 1ап88еп-С11ад)), антитела анти-СИ3 (такие как, например, Νιινίοπ (фирмы Ргойис! Эемдп ЬаЬк), ОКТ3 (фирмы 1ойп5оп & 1ойи8оп) или Вйихап (ГОЕС)), антитела анти-СИ5 (такие как, только в качестве примера, связанный с рицином иммуноконъюгат анти-СИ5), антитела-СИ7 (такие как, например, СНН-380 (фирмы Хо^г-тК)), антитела анти-СИ8, лигандные моноклональные антитела анти-СИ40 (такие как, например, ГОЕС-131 (ГОЕС)), антитела анти-СИ52 (такие как, например, САМРАТН 1Н (фирмы Пех)), антитела анти-СИ2, антитела анти-СИ11а (такие как, например, Аапейт (фирмы СепегИесй)), антитела анти-В7 (такие как, например, ГОЕС-114 (фирмы ГОЕС)), СТЬА4-иммуноглобулин и другие модуляторы То11-подобных рецепторов (ТЬВ). Примеры модуляторов цитокиновых рецепторов включают, но не ограничиваясь только ими, растворимые цитокиновые рецепторы (такие как, например, внеклеточный домен рецептора ФНО-а или его фрагмент, внеклеточный домен рецептора ИЛ-1в или его фрагмент и внеклеточный домен рецептора ИЛ-6 или его фрагмент), цитокины или их фрагменты (такие как, например, интерлейкины (ИЛ)2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-15, ФНО-α, интерферон (ИФ)а, ИФ-β, ИФ-γ и СМ-С8Р), антитела к цитокиновым рецепторам (такие как, например, антитела к рецеп
- 45 018068 тору ИФ, антитела к рецептору ИЛ-2 (такие как, например, 2епарах (фирмы Рго1еш ИеЦдп ЬаЬк)), антитела к рецептору ИЛ-4, антитела к рецептору ИЛ-6, антитела к рецептору ИЛ-10 и антитела к рецептору ИЛ-12), антицитокиновые антитела, такие как, например, антитела к ИФ, антитела к ФНО-α, антитела к ИЛ-1 β, антитела к ИЛ-6, антитела к ИЛ-8 (такие как, например, АВХ-ИЛ-8 (фирмы АЬдешх)) и антитела к ИЛ-12).
Цитокины или модуляторы активности цитокинов, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-Α), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-3 (ИЛ-3), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-5 (ИЛ-5), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-7 (ИЛ-7), интерлейкин-9 (ИЛ-9), интерлейкин-10 (ИЛ-10), интерлейкин-12 (ИЛ-12), интерлейкин-15 (ИЛ15), интерлейкин-18 (ИЛ-18), тромбоцитарный фактор роста (РИСЕ), эритропоэтин (Еро), эпидермальный фактор роста (ЕСЕ), фактор роста фибробластов (ЕСЕ), гранулоцито-макрофагоколониестимулирующий фактор (СМ-С8Е), гранулоцито-колониестимулирующий фактор (С-С8Е), макрофаго-колониестимулирующий фактор (М-С8Е), пролактин, α-, β- и γ-интерфероны, интерферон в-1а, интерферон в-1Ь, интерферон α-1, интерферон а-2а (роферон), интерферон а-2Ь, пэгилированные интерфероны (например, пэгинтерферон а-2а и пэгинтерферон а-2Ь), интрон, продукты Ред-1йгоп, Редакук, консенсусный интерферон (инферген), альбумин-интерферон α и албуферон.
Антидепрессанты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (ΙΑ), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, бинедалин, кароксазон, циталопрам, диметазан, фенкамин, индалпин, гидрохлорид инделоксазина, нефопам, номифензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазесим, тразодон, бенмоксин, йодид эхинопсидина, этриптамин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, мебаназин, метфендразин, ниаламид, паргилин, октамоксин, фенелзин, фенипразин, феноксипропазин, пивгидразин, сафразин, селегелин, 1-депренил, котинин, ролициприн, ролипрам, мапротилин, метралиндон, миансерин, миртазепин, адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, Ν-оксид имипрамина, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, тианептин, тримипрамин, адрафинил, бенактизин, бупропион, бутацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сулпирид, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, Ь-триптофан, венлафаксин, вилоксазин и зимелдин.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антидепрессантами, применяемыми в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-Α), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, являются ингибиторы МАО, включающие, но не ограничиваясь только ими, бенмоксин, йодид эхинопсидина, этриптамин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, мебаназин, метфендразин, моклобамид, ниаламид, паргилин, фенелзин, фенипразин, феноксипропазин, пивгидразин, сафразин, селегилин, 1-депренил, толоксатон и транилципромин.
Гормоны, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (РФЛГ), гормон роста (ГР), рилизинг-фактор гормона роста (РФГР), адренокортикотропный гормон, соматостатин, соматотропин, соматомедин, гормон паращитовидной железы, рилизинг-факторы гипоталамуса, инсулин, глюкагон, энкефалины, вазопрессин, кальцитонин, гепарин, низкомолекулярные гепарины, гепариноиды, тимостимулин, синтетические и природные опиоиды, инсулин-тиреотропные гормоны и эндорфины.
Алкилирующие агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-Α), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, азотистые иприты, этиленимины, метилмеламины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, кармустин, ломустин, триазены, мелфалан, мехлоретамин, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, гексаметилмелаин, тиотепа, бусульфан, кармустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Антиметаболиты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (ΙΑ), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, цитарабил, гемцитарабин и антифолаты, такие как, например, фторпиримидины (например, 5-фторурацил и тегафур), ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина и гидроксимочевина.
Противоопухолевые антибиотики, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-Α), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, антрациклины, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин.
- 46 018068
Антимитотические агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, алкалоиды барвинка розового (например, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин), таксоиды (например, таксол, паклитаксел и таксотер) и ингибиторы полокиназы.
Ингибиторы топоизомеразы, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, эпиподофиллотоксины, например этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин.
Цитостатические агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, антиэстрогены (такие как, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (такие как, например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ацетат ципротерона), антагонисты РФЛГ или агонисты РФЛГ (такие как, только в качестве примера, госерелин, лейпрорелин, лейпролид и бусерелин), прогестогены (такие как, например, ацетат мегестрола), ингибиторы ароматазы (такие как, например, анастрозол, летрозол, воразол и экземестан) и ингибиторы 5а-редуктазы (такие как, например, финастерид).
Противоинвазивные агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы семейства киназ с-8гс (такие как, например, 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4илоксихиназолин (ΆΖΌ0530) и №(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, ВМ8-354825)) и ингибиторы металлопротеиназы (такие как, например, маримастат, ингибиторы функции рецептора-активатора урокиназы плазминогена и антитела к гепараназе).
Антиангиогенные агенты, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, агенты, ингибирующие эффекты эндотелиального фактора роста сосудов, такие как, например, антитело против эпителиального фактора роста сосудов, бевацизумаб (продукт АУА8ТШ™) и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы УЕСЕ, такие как 4-(4-бром-2фторанилино)-6-метокси-7-(1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ΖΌ6474), 4-(4-фтор-2метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3 -пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (ΆΖ^2171), ваталаниб (РТК787) и 8И1 1248 (сунитиниб), линомид и ингибиторы функции интегрина ανβ3 и ангиостатин.
Ингибиторы функции фактора роста, применяемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (Ι-А), описанным в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, антитела к фактору роста и антитела к рецептору фактора роста (такие как, например, антитела анти-егЬВ2, трастузумаб (продукт НЕКСЕРТШ™), антитела анти-ЕСЕК, панитумумаб, антитела анти-егЬВ1, цетуксимаб (продукт ЕгЬйих, С225), ингибиторы тирозинкиназы, такие как, например, ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы семейства тирозинкиназ ЕСЕК, такие как, например, №(3-хлор-4-фторфенил)-7метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефетиниб, ΖΌ1 839), №(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, 08Ι-774) и 6-акриламидо-№(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (ΟΙ 1033), ингибиторы тирозинкиназы егЬВ2, такие как, например, лапатиниб, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов, ингибиторы семейства тромбоцитарного фактора роста, такие как иматиниб, продукт СЬЕЕУЕС™, ингибиторы серин/треонинкиназ (такие как, например, ингибиторы сигнального пути Как/КаГ, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (ВАУ 43-9006)), ингибиторы клеточного сигнала киназ МЕК и/или АКТ, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов, ингибиторы киназы с-кй, ингибиторы киназы аЬ1, ингибиторы рецепторной киназы ЮЕ (инсулиноподобного фактора роста), ингибиторы киназы Аврора (например, /\ΖΙ)1 152, РН739358, νΧ-680, М^ν8054, К763, МР235, МР529, νΧ-528 и АХ39459) и ингибиторы циклинзависимой киназы, такие как ингибиторы СЭК2 и/или СЭК4.
В других вариантах по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), описанное в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват используют в комбинации с агентом, повреждающим сосуды, таким как, например, продукт комбретастатин А4.
В еще одном варианте по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), описанное в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват используют в комбинации с антисмысловым лекарственным средством, таким как, например, продукт Ι8Ι8 2503, антисмысловой агент антигак.
В других вариантах по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), описанное в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват используют в комбинации с генной терапией для замены аномального гена, такого как аномальный р53 или аномальный ВКСА1 или ВКСА2, с
- 47 018068 генно-направленной терапией на основе ферментов-пролекарств (ΟΌΕΡΤ), такими как способы лечения с использованием цитозиндеаминазы, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы, с мероприятиями для повышения переносимости пациентами химиотерапии или радиотерапии, такими как генная терапия для исключения резистентности к множеству лекарственных средств.
В других вариантах по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), описанное в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват используют в комбинации с иммунотерапевтическими способами лечения, включающими, например, способы ех-νίνο и ίη-νίνο для повышения иммуногенности клеток опухоли пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующий фактор, способы снижения анергии Τ-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как трансфектированные цитокином дендритные клетки, способы с использованием трансфектированных цитокином опухолевых клеточных линий и способы с использованием антиидиотипных антител.
В еще одном варианте по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), описанное в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват используют в комбинации с другими способами лечения, включающими, но не ограничиваясь только ими, хирургию и лучевую терапию (γоблучение, нейтронное излучение, электронное излучение, протонное излучение, брахитерапия и системное лечение радиоактивными изотопами).
В других вариантах по крайней мере одно соединение формулы (Ι-А), описанное в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват используют в комбинации с ускорителем абсорбции, включающим, но не ограничиваясь только ими, гликохолат натрия, капрат натрия, Ν-лаурилβ-Ό-мальтопиранозид, ЭДТУ и смешанные мицеллы. В некоторых вариантах действие указанных ускорителей абсорбции имеют направленно на лимфатическую систему.
В некоторых вариантах дополнительное лекарственное средство(а), используемое в комбинированном лечении, описанном в настоящем контексте, включает, но не ограничиваясь только ими, агенты, такие как ингибиторы α-фактора некроза опухолей (ФНО-α, такие как моноклональные антитела антиФНО (например, продукты Вешюабе, СЭР-870 и адалимумаб) и гибридный белок иммуноглобулинрецептор ФНО (например, продукт ЕпЬге1)), неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2 (например, пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин), ингибиторы СОХ-2 (например, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб), глюкокортикостероиды, метотрексат, лефлуномид, гидроксихлороквин, ά-пеницилламин, ауранофин или другие парентеральные или пероральные составы золота.
В одном варианте комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (Ι-А), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с ингибитором биосинтеза лейкотриенов, ингибитором 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонистом белка, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР), такими как зилеутон АВТ-761, фенлютон, тепоксалин, продукты АЬЬоЦ-79175. АЬЬой-85761, №(5-замещенный)-тиофен-2-алкилсульфонамид, 2,6-ди-третбутилфенолгидразоны, метокситетрагидропираны, такие как 2епеса ΖΌ-2138, соединение 8В-210661, соединение пиридинилзамещенного 2-цианонафталина, такое как Ь-739,010, соединение 2цианохинолина, такое как Ь-746,530, или соединение индола или хинолина, такое как МК-591, МК-886 и ВАУх1005.
В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (Ι-А), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с антагонистом рецептора лейкотриенов (ЬТ В4, ЬТС4, ЬТЭ4 и ЬТЕ4), который выбирают из группы, включающей фенотиазин-3-ил, такой как Ь-651,392, амидиносоединений, таких как СС8-25019с, бензоксаламинов, таких как онтазоласт, бензолкарбоксимидаминов, таких как ВПЬ 284/260, и соединений, таких как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, продукт δΙΝΟυΕΛΙΒ™, пранлукаст, верлукаст (МК679), ВС-12525, Во-245913, иралукаст (ССР 45715А) и ВАУх7195.
В некоторых вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (Ι-А), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, с ингибитором фосфодиэстеразы (ФДЭ), таким как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин, селективным ингибитором изофермента ФДЭ, включая ингибитор ФДЭ4, включающий, но не ограничиваясь только ими, циломиласт или рофлумиласт, ингибитором изоформы ФДЭ4Э или ингибитором ФДЭ5.
В еще одном варианте комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (Ι-А), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с антагонистом гистаминового рецептора типа 1, таким как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфениразин, прометазин, циклизин или мизоластин.
В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соедине
- 48 018068 ния формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с антагонистом гастропротективного гистаминового рецептора типа 2. В еще одном варианте комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с антагонистом гистаминового рецептора типа 4.
В некоторых вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с сосудосуживающим симпатомиметическим агентом агониста адреноцептора α-1/α-2, таким как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, гидрохлорид нафазолина, гидрохлорид оксиметазолина, гидрохлорид тетрагидрозолина, гидрохлорид ксилометазолина, гидрохлорид трамазолина и гидрохлорид этилнорэпинефрина.
В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с антихолинергическим агентом, включающим антагонисты мускаринового рецептора (М1, М2 и М3), такие как атропин, гиосцин, гликопирролат, бромид ипратопия, бромид тиотропия, бромид окситропия, пирензепин или телензепин.
В еще одном варианте комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, с агонистом β-адреноцептора (включая подтипы β-рецептора 1-4), таким как изопреналин, салбутамол, албутерол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, мезилат битолтерола и пирбутерол.
В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с хромоном, таким как хромогликат натрия или недохромил натрия.
В некоторых вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с миметиком инсулиноподобного фактора роста типа I (ЮЕ-Г).
В еще одном варианте комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с глюкокортикостероидом, таким как флунизолид, ацетонид триамцинолона, дипропионат беклометазона, будезонид, пропионат флутиказона или фуроат мометазона.
В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с ингибитором матричных металлопротеаз (ММП), т.е. стромелизинами, коллагеназами, желатиназами, аггреканазой, прежде всего коллагеназой-1 (ММПЧ), коллагеназой-2 (ММП-8), коллагеназой-3 (ММП-13), стромелизином-1 (ММП-3), стромелизином-2 (ММП-Ю) и стромелизином-3 (ММП-П), а также ММП-9 и ММП-12.
В некоторых вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата с модуляторами функции хемокинового рецептора, таким как антагонисты ССК1, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССК3, ССК4, ССК5, ССК6, ССК7, ССК8, ССК9, ССК10 и ССК11 (для семейства С-С), СXСК1, САСКА С\СК4 и САСК5 (для семейства С-Х-С) и С\3СК1 для семейства С-Х3-С.
В еще одном варианте комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (ВА), описанного в данном контексте, или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, с иммуноглобулином Дд), γ-глобулином, составом на основе !д или антагонистом либо антителом, модулирующим функцию Щ таким как антиЧдЕ (омализумаб).
Соединения формулы (ВА) в качестве иммунопотенциирующих средств.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (ВА), описанное в данном контексте, или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват являются иммуногенными композициями. В других вариантах указанные иммуногенные композиции используют в качестве вакцин. В некоторых вариантах такие вакцины являются профилактическими (т.е. предназначены для профилактики инфекции), в то время как в других вариантах такие вакцины являются лечебными (т.е. предназначены для лечения инфекции).
В других вариантах соединение(я) формулы (ВА), описанное в данном контексте, или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват является иммунопотенциирующим средством и оказывает иммуностимулирующий эффект после введения по сравнению с иммуногенными составами, не содержащими соединение(я) формулы (ВА). В некоторых вариантах соединения формулы (ВА) оказывают иммуностимулирующий эффект при введении, если они включены в состав иммуногенной композиции, содержащей один или более иммуномодулирующих агентов, в то время как в других вариантах соединения формулы (ВА) оказывают иммуностимулирующий эффект при введении в отсутствии других иммуномодулирующих агентов.
- 49 018068
Термин иммуномодулирующий эффект, использованный в данном контексте, часто обозначает увеличение эффективности иммуногена композиции. В некоторых вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 10% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствие иммунопотенциирующего агента. В других вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 20% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента. В некоторых вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 30% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента. В других вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 40% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента. В некоторых вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 50% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента. В других вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 60% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента. В некоторых вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 10% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента. В других вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 70% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента. В некоторых вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 80% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента. В других вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 90% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента. В некоторых вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции составляет по крайней мере 100% по сравнению с эффектом иммуногенной композиции в отсутствии иммунопотенциирующего агента.
В некоторых вариантах увеличение эффекта иммуногенной композиции оценивают по увеличенной эффективности иммуногенной композиции при достижении защитного действия. В других вариантах указанную повышенную эффективность оценивают по снижению возможности развития у субъекта, которому ввели иммуногенную композицию, состояния, от которого предполагалось защитить субъекта с помощью иммуногенной композиции, или по снижению продолжительности или тяжести указанного состояния. В еще одном варианте указанную увеличенную эффективность оценивают по увеличению титра антител, которые вырабатываются в организме леченого субъекта в ответ на иммуногеннную композицию.
Кроме одного или более соединений формулы (ЕА), описанных в данном контексте, или их фармацевтически приемлемых солей либо сольватов, указанные иммуногенные композиции включают эффективное количество одного или более антигенов и фармацевтически приемлемый носитель. Указанные носители включают, но не ограничиваясь только ими, белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимеры аминокислот, сополимеры аминокислот, сахарозу, трегалозу, лактозу, агрегаты липидов (такие как капли масла или липосомы) и неактивные вирусные частицы. Иммуногенные композиции обычно содержат разбавители, такие как вода, солевой раствор и глицерин, и необязательно содержат другие эксципиенты, такие как смачивающие или эмульгирующие агенты, а также буферные вещества. В некоторых вариантах иммуногенные композиции необязательно включают один или более иммунорегулирующих агентов. В других вариантах один или более иммунорегулирующих агентов включают один или более адьювантов. Такие адьюванты включают, но не ограничиваясь только ими, адьювант ТН1 и/или ТН2, как описано ниже. В некоторых вариантах адьюванты, использующиеся в иммуногенных композициях, включают, но не ограничиваясь только ими:
A) содержащие неорганические материалы композиции,
Б) масляные эмульсии,
B) составы на основе сапонина,
Г) виросомы и вирусоподобные частицы,
Д) производные бактерий или микробов,
Е) иммуномодуляторы человека,
Ж) биоадгезивы и мукоадгезивы,
З) микрочастицы,
И) липосомы,
К) составы на основе простых и сложных эфиров полиоксиэтилена и полиоксипропилена,
Л) полифосфазен (РСРР),
М) мурамилпроизводные пептиды и
Н) соединения имидазохинолона.
Композиции, содержащие неорганические материалы, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, соли неорганических кислот, такие как соли алюминия и соли кальция. Например, указанные неорганические соли включают гидроксиды (например, мета
- 50 018068 гидроксиды, включая гидроксиды алюминия и метагидроксиды алюминия), фосфаты (наример, гидроксифосфаты и ортофосфаты, включая фосфаты алюминия, гидроксифосфаты алюминия, ортофосфаты алюминия и фосфат кальция), сульфаты (например, сульфат алюминия) или смеси различных неорганических соединений. Указанные неорганические соли находятся в любой пригодной форме, такой как, например, гель, кристаллическая и аморфная формы. В некоторых вариантах указанные содержащие неорганические соли композиции представляют собой частицы солей металлов. В других вариантах компоненты иммуногенных композиций, описанных в настоящем контексте, адсорбированы на указанных неорганических солях. В еще одном варианте адьювант на основе гидроксида алюминия и/или фосфата алюминия используют в составе иммуногенных композиций, описанных в настоящем контексте. В других вариантах антигены в составе иммуногенных композиций, описанных в данном контексте, адсорбированы на указанных адьювантах на основе гидроксида алюминия и/или фосфата алюминия. В еще одном варианте адьювант на основе фосфата кальция используют в составе иммуногенных композиций, описанных в настоящем контексте. В других вариантах антигены в составе иммуногенных композиций, описанных в данном контексте, адсорбированы на указанных адьювантах на основе фосфата кальция.
В некоторых вариантах фосфаты алюминия используют в качестве адьюванта в составе иммуногенных копозиций, описанных в данном контексте. В других вариантах фосфаты алюминия используют в качестве адьюванта в составе иммуногенных копозиций, описанных в данном контексте, причем указанные композиции включают сахаридный антиген НлпПиепхае. В некоторых вариантах адьювантом является аморфный дигидрофосфат алюминия, молярное соотношение РО4/А1 составляет от 0,84 до 0,92, и который содержит 0,6 мг А13+/мл. В других вариантах используют адсорбцию низкой дозы фосфата алюминия, например, от 50 до 100 мкг А13+ в расчете на конъюгат и дозу. Если композиция содержит более одного конъюгата, то необязательно адсорбировать все конъюгаты.
Масляные эмульсии, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, эмульсии сквален-вода (такие как МР59 (5% сквален, 0,5% твин 80 и 0,5% спан 85, в виде субмикронных частиц, полученных на установке для микрофлюидизации), полного адьюванта Фрейнда (СРА) и неполного адьюванта Фрейнда (НА).
Сапонины представляют собой гетерологическую группу стеролгликозодов и тритерпеноидных гликозидов, присутствующих в коре, листьях, стволах, корнях и даже цветах различных растений. Составы на основе сапонина, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, сапонины из коры дерева ОшНиа каропапа Мойпа, 8тПах огпа!а (сарсапарель), Сур8орй111а рашси1а1а (фата невесты) и 8аропапа ойЮапайк (мыльный корень). В некоторых вариантах составы на основе сапонина, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, очищенные составы, включающие, но не ограничиваясь только ими, продукты 087, 0817, 0818, 0821, ОН-А, ОН-В и ОН-С. 0821 выпускается под торговым названием 8Т[МиЬОМ'|Л1. В других вариантах составы на основе сапонина включают составы стеролов, холестеролов и липидов, при этом уникальные частицы, образуемые комбинацией сапонинов и холестеролов, называются иммуностимулирующими комплексами Д8СОМ). В некоторых вариантах ЖСОМ включают также фосфолипид, такой как фосфатидилэтаноламин или фосфатидилхолин. В составе ЖСОМ можно использовать любые известные сапонины. В некоторых вариантах ЖСОМ включают один или более 0ш1А, ОНА и ОНС. В некоторых вариантах ЖСОМ не обязательно не содержат дополнительное ПАВ.
Виросомы и вирусоподобные частицы (ВПЧ), пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, один или более вирусных белков, необязательно в комбинации с фосфолипидом. Указанные виросомы и ВПЧ обычно являются непатогенными, нереплицирующимися и не содержат генома природного вируса. В некоторых вариантах вирусные белки получают рекомбинантным методом, а в других вариантах вирусные белки выделяют из целого вируса.
Вирусные белки, пригодные для применения в виросомах и ВПЧ, включают, но не ограничиваясь только ими, белки вируса гриппа (такого как гемагглютинин или нейраминидаза), вируса гепатита В (такие как ядерные или капсидные белки), вируса гепатита Е, вируса кори, вируса Синдбис, ротавируса, вируса ящура, ретровируса, норовируса, вируса папилломы человека, ВИЧ, РНК-фагов, Οβ-фага (такой как белок оболочки), СА-фага, 1г-фага, фагов АР205 и Ту (такой как белок ретротранспосон Ту р1).
Производные микробного или бактериального происхождения, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, производные микробного или бактериального происхождения, такие как нетоксичные производные энтеробактериального липополисахарида (ЛПС), производные липида А, иммуностимулирующие олигонуклеотиды и АДФ-рибозилирующие токсины и их обезвреженные производные. Такие нетоксичные производные ЛПС включают, но не ограничиваясь только ими, монофосфориллипид А (МРЬ) и 3-О-деацетилированный МРЬ (3ЕМРЬ). 3ЕМРЬ представляет собой смесь трех де-О-ацилированных монофосфориллипидов А, содержащих 4, 5 или 6 ацилированных цепей. Другие нетоксичные производные ЛПС включают миметики монофосфориллипида А, такие как производные аминоалкилглюкозаминидфосфата (например, КС-529). Производные липида А включают, но не ограничиваясь только ими, производные липида А из бактерии ЕксйепсЫа сой (например, ОМ-174).
- 51 018068
Иммуностимулирующие олигонуклеотиды, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, нуклеотидные последовательности, содержащие мотив СрС (последовательность динуклеотида, содержащая неметелированный цитозин, соединенный через фосфатную связь с гуанозином). Указанные последовательности СрС являются одноцепочечными или двухцепочечными. В некоторых вариантах указанные нуклеотидные последовательности являются двухцепочечными РНК или олигонуклеотидами, содержащими палиндромные последовательности или последовательности поли(бС). В других вариантах последовательности СрС включают модификации/аналоги нуклеотидов, такие как модифицированные фосфоротиоаты.
В некоторых вариантах последовательность СрС проявляет специфичность к ТЬК9, а в других вариантах мотивом является СТССТТ или ТТССТТ. В некоторых вариантах последовательность СрС проявляет специфичность при индукции иммунного ответа ТЫ, такая как, например, СрС-А ΟΌΝ, а в других вариантах последовательность СрС в большей степени проявляет специфичность для индукции ответа В-клеток, такая как, например, СрС-Β ΟΌΝ. В некоторых вариантах последовательность СрС включает СрС-А ΟΌΝ.
В некоторых вариантах олигонуклеотид СрС модифицируют таким образом, чтобы 5'-концевой фрагмент мог распознаваться рецептором. В других вариантах две последовательности олигонуклеотидов СрС необязательно соединены по своим 3'-фрагментами, образуя, таким образом, иммуномеры.
Наиболее пригодным адьювантом на основе иммуностимулирующих олигонуклеотидов является продукт ΙΟ-31™. В некоторых вариантах адьювант, используемый в иммуногенных композициях, описанных в данном коентксте, включает смесь (1) олигонуклеотида (содержащего, например, от 15 до 40 нуклеотидов), включающего по крайней мере один (и предпочтительно несколько) мотивов СрI (таких как, например, цитозин, связанный с инозином с образованием динуклеотида), и (2) поликатионный полимер, такой как, только в качестве примера, олигопептид (содержащий, например, от 5 до 20 аминокислот), включающий по крайней мере одну (и предпочтительно несколько) трипептидную последовательность(и) Ьук-Агд-Ьук. В некоторых вариантах олигонуклеотидом является дезоксинуклеотид, содержащий 26-членную последовательность 5'-(Ι0)ΐ3-3'. В других вариантах поликатионным полимером является пептид, содержащий 11 аминокислотных остатков КЬКЬЬЬЬЬКЬК.
В некоторых вариантах бактериальные АДФ-рибозилированные токсины и их обезвреженные производные используют в качестве адьювантов в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте. В некоторых вариантах указанные белки получают из бактерий Е. со11 (термолабильный энтеротоксин Е. со11 ЬТ), холеры (СТ) или коклюша (РТ). В некоторых вариантах токсин или токсоид находится в форме холотоксина, включающего обе субъединицы А и В. В других вариантах субъединица А содержит обезвреженную мутацию, в то время как субъединица В не мутирована. В других вариантах адьювантом является обезвреженный мутант ЬТ, такой как ЬТ-К63, ЬТ-К.72 и ЬТ-С192.
Иммуномодуляторы человека, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, цитокины, такие как, например, интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ6, ИЛ-7, ИЛ-12), интерфероны (такие как, например, интерферон-γ), макрофагоколониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.
Биоадгезивы и мукоадгезивы, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, микросферы этерифицированной гиалуроновой кислоты и сшитые производные полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полисахариды и карбоксиметилцеллюлозу. В некоторых вариантах в качестве адьювантов используют хитозан и его производные в композициях вакцин, как описано в данном контексте.
Микрочастицы, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, микрочастицы, полученные при взаимодействии материалов, которые являются биодеградабельными и нетоксичными (например, поли(а-гидроксикислота), полигидроксибутановая кислота, полиортоэфир, полиангидрид, поликапролактон и т.п.), с поли(лактид-ко-гликолидом). В некоторых вариантах указанные микросферы обрабатывают для получения отрицательно заряженной поверхности (например, ДСН) или положительно заряженной поверхности (например, катионным ПАВ, таким как ЦТАБ). Микрочастицы, пригодные для применения в качестве адьювантов, характеризуются диаметром частиц приблизительно от 100 нм до приблизительно 150 мкм. В некоторых вариантах диаметр частиц составляет приблизительно от 200 нм до приблизительно 30 мкм, а в других вариантах - от приблизительно 500 нм до 10 мкм.
Составы на основе простого эфира полиоксиэтилена и сложного эфира полиоксиэтилена, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, ПАВ на основе сложного эфира полиоксиэтилена и сорбита в комбинации с октоксинолом и ПАВ на основе алкилового простого или сложного эфира полиоксиэтилена в комбинации по крайней мере с одним неионным ПАВ, таким как октоксинол. В некоторых вариантах простые эфиры полиоксиэтилена выбирают из полиоксиэтилен-9-лаурилового эфира (лаурет 9), полиоксиэтилен-9-стеорилового эфира, полиоксиэтилен-8стеорилового эфира, полиоксиэтилен-4-лаурилового эфира, полиоксиэтилен-35-лаурилового эфира и полиоксиэтилен-23-лаурилового эфира.
- 52 018068
Мурамилпроизводные пептидов, пригодные для применения в качестве адьювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, Ν-ацетилмурамил-Ь-треонил-О-изоглутамин (ϊΗγ-ΜΌΡ), Ν-ацетилмурамилЬ-аланил-Э-изоглутамин (пог-МЭР) и Ы-ацетилмурамил-Ь-аланил-О-изоглутаминил-Ь-аланин-2-(1'-2'дипальмитоил-8-и-глицеро-3 -гидроксифосфорилокси)этиламин МТР-РЕ.
В некоторых вариантах одно или более соединений формулы (Ι-А), использумое в качестве иммунопотенциирующего средства, включено в композиции, содержащие комбинации одного или более адьювантов, описанных выше. Указанные комбинации включают, но не ограничивась только ими:
(1) сапонин и эмульсию масло-в-воде, (2) сапонин (например, 0821) и нетоксичное производное ЛПС (например, 3бМРЬ), (3) сапонин (например, 0821), нетоксичное производное ЛПС (например, 3бМРЬ) и холестерин, (4) сапонин (например, 0821) и 3бМРТЬ и ИЛ-12 (необязательно содержащий стерол), (5) комбинации 3бМРЬ, например, с 0821 и/или эмульсиями масло-в-воде, (6) фактор активации стволовых клеток, содержащий 10% сквалан, 0,4% твин 80ТМ, 5% плюроник блок-сополимер Ь121 и (Нг-МЭР, полученный на установке для микрофлюидизации, при этом получают субмикронную эмульсию, или перемешанную на мешалке вортекс, при этом получают эмульсию частиц большого размера, (7) систему адьювантов ΚΙΒΙ™ (КА8, фирмы К1Ы [ттипосНет), содержащую 2% сквален, 0,2% твин 80 и один или более компонентов клеточной стенки бактерий, выбранных из группы, включающей монофосфориллипид А (МРЬ), димиколят трегалозы (ТИМ) и скелет клеточных стенок (СА8), предпочтительно МРЬ+СА8 (фирмы ИеЮх.ТМ.), и
8) одну или более неорганических солей (таких как соль алюминия) и нетоксичное производное ЛПС (такое как 3бМРЬ).
В других вариантах комбинации адьювантов, используемые в иммуногенных комбинациях, описанных в данном контексте, включают комбинации адьювантов ТН1 и ТН2, таких как, например, СрО и квасцы или резиквимод и квасцы.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции, описанные в настоящем контексте, вызывают как клеточный иммунный ответ, так и гуморальный иммунный ответ. В других вариантах в ходе иммунного ответа вырабатываются антитела пролонгированного действия (например, нейтрализующие) и индуцируется клеточный иммунный ответ, который быстро реагирует на воздействие вирусного агента.
Установлено, что Т-клетки двух типов, СИ4 и СИ8, обычно являются необходимыми для индукции и/или увеличения клеточного иммунитета и гуморального иммунитета. Т-клетки СИ8 могут экспрессировать ко-рецептор СИ8 и их обычно называют цитотоксичными Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Т-клетки СИ8 распознают или взаимодействуют с антигенами, презентированными на ГКГ класса Ι.
Т-клетки СЭ4 могут экспрессировать ко-рецептор СЭ4 и обычно их назвают Т-клеткамихелперами. Т-клетки СЭ4 распознают антигенные пептиды, связанные с ГКГ класса ΙΙ. При взаимодействии с ГКГ класса ΙΙ клетки СЭ4 могут секретировать факторы, такие как цитокины. Такие секретированные цитокины могут активировать В-клетки, цитотоксичные Т-клетки, макрофаги и другие клетки, принимающие участие в иммунном ответе. Т-клетки-хелперы или клетки СИ4+ можно разделить на два функционально различных подтипа: фенотип ТН1 и фенотип ТН2, которые отличаются цитокиновыми и эффекторными функциями.
Активированные клетки ТН1 повышают клеточный иммунитет (включая увеличение выработки антигенспецифичных ЦТЛ) и, таким образом, играют чрезвычайно важную роль в ответе на внеклеточные инфекции. Активированные клетки ТН1 могут секретировать один или более ИЛ-2, ИФ-γ и ФНО-β. Иммунный ответ ТН1 может привести к местным воспалительным реакциям за счет активации макрофагов, природных клеток-киллеров и цитотоксичных Т-клеток СЭ8 (ЦТЛ). Иммунный ответ ТН1 может также приводить к усилению иммунного ответа за счет стимуляции роста В- и Т-клеток в присутствии ИЛ-12. В-клетки, стимулированные ТН1, могут секретировать Ι§Ο2α.
Активированные клетки ТН2 увеличивают выработку антител и, таким образом, играют чрезвычайно важную роль в ответной реакции на внеклеточные инфекции. Активированные клетки ТН2 могут секретировать один или более ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10. Иммунный ответ ТН2 может приводить к выработке Ι§01, ^Е, и В-клеток памяти для будущей защиты.
Увеличенный иммунный ответ может включать один или более иммунных ответов ТН1 и ТН2.
Иммунный ответ ТН1 может включать увеличение количества одного или более ЦТЛ, одного или более цитокинов, связанных с иммунным ответом ТН1 (таких как ИЛ-2, ИФ-γ и ФНО-β), возрастание уровня активированных макрофагов, увеличение активности естественных клеток-киллеров или увеличение продуцирования Ι§Ο2α. Предпочтительно увеличенный иммунный ответ ТН1 включает увеличение продуцирования ΙβΟ2α.
Адьюванты ТН1 можно использовать для стимуляции иммунного ответа ТН1. Адьюванты ТН1 обычно обеспечивают повышенные уровни продуцирования Ι§Ο2α по сравнению с иммунизацией антигеном в отсутствие адьюванта. Адьюванты ТН1, пригодные для применения в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, составы на основе са
- 53 018068 понина, виросомы и вирусоподобные частицы, нетоксичные производные энтеробактериального липополисахарида (ЛПС), иммуностимулирующие олигонуклеотиды. В некоторых вариантах иммуностимулирующие олигонуклеотиды, используемые в качестве адьювантов ТН1 в составе иммуногенных композиций по настоящему изобретению, содержат мотив СрС.
Иммунный ответ ТН2 может включать увеличение количества одного или более цитокинов, связанных с иммунным ответом ТН2 (таких как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10), или увеличиение продуцирования ЦСЕ ΙβΕ. Ι§Λ и В-клеток памяти. Предпочтительно увеличенный иммунный ответ ТН2 включает увеличение продуцирования ТдС1.
Адьюванты ТН2 можно использовать для стимуляции иммунного ответа ТН2. Адьювант ТН2 обычно обеспечивает повышенные уровни продуцирования ЦС1 по сравнению с иммунизацией антигеном в отсутствие адьюванта. Адьюванты ТН2, пригодные для применения в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, содержащие неорганические материалы композиции, масляные эмульсии, АДФ-рибозилирующие токсины и их обезвреженные производные. В некоторых вариантах содержащие неорганические композиции, используемые в качестве адьювантов ТН2 в составе иммуногенных композиций по настоящему изобретению, содержат соли алюминия.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, включают адьюванты ТН1 и ТН2. В других вариантах указанные композиции стимулируют повышенные ответы ТН1 и ТН2, такие как увеличение продуцирования IдС1 и ^С2а по сравнению с иммунизацией в отсутствие адьюванта. В еще одном варианте указанные композиции, содержащие комбинацию адьювантов ТН1 иТН2, обеспечечивают повышенные иммунные ответы ТН1 и/или ТН2 по сравнению с иммунизацией только одним адьювантом (т.е. по сравнению с иммунизацией только одним адьювантом ТН1 или только одним адьювантом ТН2).
В некоторых вариантах иммунный ответ представляет собой один или оба иммунных ответа ТН1 и ТН2. В других вариантах иммунный ответ включает один или оба увеличенных ответа ТН1 и ТН2.
В одних вариантах увеличенный иммунный ответ представляет собой один или оба системный и слизистый иммунных ответа. В других вариантах иммунный ответ обеспечивается одним или обоими увеличенными системным и слизистым иммунными ответами. В некоторых вариантах слизистым иммунным ответом является иммунный ответ ТН2. В других вариантах слизистый иммунный ответ включает увеличение продуцирования ЦА.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции, описанные в данном котексте, используют в качестве вакцин, при этом указанные композиции содержат иммунологически эффективное количество одного или более антигенов.
Антигены, предназначенные для применения в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, один или более следующих антигенов, перечисленных ниже, или антигенов из патогенов, также перечисленных ниже.
Бактериальные антигены.
Бактериальные антигены, пригодные для использования в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, белки, полисахариды, липополисахариды и везикулы внешней мембраны, выделенные и очищенные из бактерий. В некоторых вариантах бактериальные антигены включают бактериальные лизаты и инактивированные бактериальные составы. В других вариантах бактериальные антигены продуцируются при рекомбинантной экспрессии. В некоторых вариантах бактериальные антигены включают эпитопы, которые расположены на поверхности бактерий по крайней мере в течение одной стадии их жизненного цикла. Бактериальные антигены предпочтительно включают консервативные фрагменты для множества серотипов. В других вариантах бактериальные антигены включают антигены из одной или более бактерий, перечисленных ниже, а также некоторые специфические антигены, описанные ниже.
№188епа тешпдШШз.
Антигены МешпдШФз включают, но не ограничиваясь только ими, белки, сахариды (включая полисахариды, олигосахариды, липоолигосахариды или липополисахариды) или везикулы внешней мембраны, выделенные из Ν. МешпдйШз различных серогрупп, таких как А, С, ^135, Υ, X и/или В. В некоторых вариантах антигены белков тешпдШФз выбирают из адгезионных белков, автотранспортерных белков, токсинов, белков, связывающих Бе и мембранноассоциированных белков (предпочтительно общий белок внешней мембраны).
8ΐΐΌρΙοοοοοιΐ8 рηеитοη^ае.
Антигены 8ΐΐΌρΙοοοοοιΐ8 рпеипюшае включают, но не ограничиваясь только ими, сахариды (включая полисахариды и олигосахариды) и/или белки из 8ΐΐΌρΙοοοοοιΐ8 рпеипюшае. Сахарид может являться полисахаридом, размер которого зависит от способов его очистки из бактерии, или олигосахаридом, образующимся после фрагментации указанного полисахарида. В составе 7-валентного продукта РИБ^КАВ™, например, 6 сахаридов присутствуют в виде интактных сахаридов и только 1 (серотип 18С) присутствует в виде олигосахарида. В некоторых вариантах сахаридные антигены выбирают из одного или более следующих пневмоккоковых серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7Б, 8, 9Ν, 9Υ, 10А, 11А, 12Б, 14, 15В, 17Б, 18С,
- 54 018068
19А, 19Р, 20, 22Р, 23Р и/или 33Р. Иммуногенная композиция может включать множество серотипов, например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или более серотипов. 7валентная, 9-валентная, 10-валентная, 11-валентная и 13-валентная конъюгированные комбинации описаны в предшествующем уровне техники, как и 23-валентная неконъюгированная комбинация. Например, 10-валентная комбинация может включать сахариды серотипов 1, 4, 5, 6В, 7Р, 9М 14, 18С, 19Р и 23Р. Например, 11-валентная комбинация может дополнительно включать сахарид серотип 3. 12Валентную комбинацию можно добавлять в 10-валентную комбинацию: серотипы 6А и 19А, 6А и 22Р, 19А и 22Р, 6А и 15В, 19А и 15В, г 22Р и 15В, 13-валентную комбинацию можно добавлять в 11валентную комбинацию: серотипы 19А и 22Р, 8 и 12Р, 8 и 15В, 8 и 19А, 8 и 22Р, 12Р и 15В, 12Р и 19А, 12Р и 22Р, 15В и 19А, 15В и 22Р и т.п. В некоторых вариантах антигены белков можно выбирать из белков, описанных в следующих документах: АО 98/18931, АО 98/18930, патент И8 № 6699703, патент И8 № 6800744, АО 97/43303, АО 97/37026, АО 02/079241, АО 02/34773, АО 00/06737, АО 00/06738, АО 00/58475, АО 2003/082183, АО 00/37105, АО 02/22167, АО 02/22168, АО 2003/104272, АО 02/08426, АО 01/12219, АО 99/53940, АО 01/81380, АО 2004/092209, АО 00/76540, АО 2007/116322, ЬеМгеих и др., Ιηίεοΐ. Iтт., т. 74, с. 2453-2456 (2006), ΗοκΜηκ и др., I. Вас1егю1., т. 183, с. 5709-5717 (2001), Абатοи и др., ΙηίεΛ. Iттиη., т. 69, № 2, с. 949-958 (2001), Вгбек и др., I. Шес1. Όίκ., т. 182, с. 1694-1701 (2000), Та1к^ηдΐοη и др., МгсгоЬ. Рабку, т. 21, № 1, с. 17-22 (1996), Ве11е и др., РЕМ8 МгсгоЬюк Ьей., т. 205, № 1, с. 99-104 (2001), Вго\уп и др., Ιηίεοΐ. Iттиη., т. 69, с. 6702-6706 (2001), А1а1еп и др., РЕМ8 Iттиηο1. Меб. МгсгоЬюк, т. 43, с. 73-80 (2005), .ктаа и др., Vасс^ηе, т. 24, № 24, с. 5133-5139 (2006). В других вариантах белки из δΐΓορΐοοοοοπδ рηеитοη^ае можно выбирать из семейства полигистидиновой триады (Р1г1Х), семейства связывающих холин белков (СЬрХ), укороченных форм СЬрХ, семейства Ьу1Х, укороченных форм Ьу1Х, химерных белков укороченный СЬрХ-укороченный Ьу1Х, пневмолизина (Р1у), РкрА, РкаА, 8р128, 8рЮ1, 8р130, 8р125, 8р133, субъединиц рηеитοсοсса1 рбик.
δΡΌΓίο^^ν^ руοдеηек (стрептококки группы А).
Антигены стрептококков группы А включают, но неограничиваясь только ими, белок, описанный в документе АО 02/34771 или АО 2005/032582 (включая ОА8 40), гибридные фрагменты белков ОА8 М (включая описанные в документах АО 02/094851, в статьях Оа1е, Vасс^ηе, т. 17, с. 193-200 (1999) и Оа1е, Vасс^ηе, т. 14, № 10), с. 944-948), фибронектинсвязывающий белок (8ίΜ), стрептококковыйгемаассоциированный белок (81р) и стрептолизин 8 (8адА).
Мο^аxе11а са1агтЬа1гк.
Антигены моракселлы включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, описанные в документах АО 02/18595 и АО 99/58562, антигены белков внешней мембраны (НМА-ОМР), С-антиген и/или ЛПС.
Вο^беΐе11а рейиккгк.
Антигены коклюша включают, но не ограничиваясь только ими, коклюшный голотоксин и филаментный гаммаглютинин (ГА) из бактерии В. рейиккгк, необязательно также комбинацию пертактина и/или агглютиногены 2 и 3.
Вигк1ю1бепа.
Антигены Вигк1ю1бепа включают, но не ограничиваясь только ими, Вигк1то1бепа та11ег, Вигк1то1бепа рκеибοта11е^ и Вигк1ю1бепа серасга.
8ΐарЬу1οсοссиκ аигеик.
Антигены стафилококка 81ар1 аигеик включают, но не ограничиваясь только ими, полисахарид и/или белок бактерии 8. аигеик. Полисахариды бактерии 8. аигеик включают, но не ограничиваясь только ими, капсулярные полисахариды типа 5 и типа 8 (СР5 и СР8), необязательно конъюгированные с нетоксичным рекомбинантным экзотоксином А Ркеибοтοηак аегидиюка, таким как продукт 81ар^АХ™, полисахариды типа 336 (336Р8), внутриклеточные адгезионные полисахариды (РА другое название РNА^). Белки 8. аигеик включают, но не ограничиваясь только ими, антигены поверхностных белков, инвазины (лейкоцидин, киназы, гиалуронидаза), поверхностные факторы, ингибирующие захват фагоцитов (капсула, белок А), каротиноиды, продукты каталазы, белок А, коагулаза, коагулирующий фактор и/или токсины, повреждающие мембрану (необязательно обезвреженные), которые лизируют мембраны эукариотических клеток (гемолизины, лейкотоксины, лейкоцидин). В некоторых вариантах антигены 8. аигеик можно выбирать из белков, описанных в заявках АО 02/094868, АО 2008/019162, АО 02/059148, АО 02/102829, АО 03/011899, АО 2005/079315, АО 02/077183, АО 99/27109, АО 01/70955, АО 00/12689, АО 00/12131, АО 2006/032475, АО 2006/032472, АО 2006/032500, АО 2007/113222, АО 2007/113223, АО 2007/113224. В других вариантах антигены из бактерии 8. аигеик можно выбирать из кбА, ГбВ, ГбС, 8бгС, 8бгЭ, 8бгЕ, С1£А, С11В, 8акР, 8акЭ, 8акН (АбкА), 8ра, ЕкаС, ЕкхА, ЕкхВ, Етр, Н1аН35Ь, СР5, СР8, РМ6, 336Р8.
8ΐарЬу1οсοссик ергбегтгк.
Антигены стафилококка 8. ергбегтгбгк включают, но не ограничиваясь только ими, ассоциированный со слизистой антиген (8АА).
СккБтбшт 1е1аш (столбняк).
Антигены столбняка включают, но не ограничиваясь только ими, столбнячный токсин (СТ). В не
- 55 018068 которых вариантах указанные антигены используют в качестве белков-носителей в составе конъюгата с иммуногенными композициями по настоящему изобретению.
С1ок1пбшт регйгпдепк.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, токсин ЕркПоп из бактерии С1ок1пбшт регГппдеп.
С1ок1пбшт ЬоШНпнтк (ботулизм).
Антигены ботулизма включают, но не ограничиваясь только ими, антигены бактерии С. ЪойИпит. СотупеЬайегшт б1рЫЪепае (дифтерия).
Антигены дифтерии включают, но не ограничиваясь только ими, дифтерийный токсин, предпочтительно обезвреженный, такой как СКМ197. Дополнительные антигены, способные модулировать, ингибировать или связываться с рибозилирующим АДФ, предназначены для использования в комбинациях/совместного введения/конъюгации с иммунологическими композициями по настоящему изобретению. В некоторых вариантах дифтерийные токсины используют в качестве белков-носителей.
НаеторЫ1ик тПнепхае В (Н1Ь).
Антигены бактерии Н1Ь включают, но не ограничиваясь только ими, сахаридный антиген Н1Ь. Ркеиботопак аетидтока.
Антигены синегнойной бактерии Ркеиботопак включают, но не ограничиваясь только ими, эндотоксин А, белок \νζζ, Р. ЛПС аетидтока, ЛПС, выделенный из РАО1 (серотип О5) и/или белки внешней мембраны, включая белки внешней мембраны Р (ОргР).
Ьедюпе11а рпеиторШа.
Бактериальные антигены получают из бактерии Ьедюпе11а рпеиторЫ1а.
Сох1е11а Ьитебг
Бактериальные антигены получают из бактерии Сох1е11а ЬигпейЕ
Вгисе11а.
Бактериальные антигены получают из бактерии Вгисе11а, включая, но не ограничиваясь только ими, В. аЬойик, В. сашк, В. те1йепк1к, В. пеоЮтае, В. оу1к, В. кшк и В. рттреб1ае.
Ргапс1ке11а.
Бактериальные антигены получают из бактерии Ргапаке11а, включая, но не ограничиваясь только ими, Р. поуШба, Р. рЫ1отлад1а и Р. 1и1агепк1к.
81гер1ососсик ада1асбае (стрептококк группы В).
Антигены стрептококка группы В включают, но не ограничиваясь только ими, белковый или сахаридный антиген, описаний в заявках АО 02/34771, АО 03/093306, АО 04/041157 или АО 2005/002619 (включая белки СВ8 80, СВ8 104, СВ8 276 и СВ8 322 и включая сахариды серотипов Ιη, ΙΕ, Ιπ/с, ΙΙ, ΙΙΙ, Ιν, V, νΙ, УИ и УШ).
№кегпа допоггйоеае.
Антигены гонореи включают, но не ограничиваясь только ими, белок Рог (или порин), такой как РогВ (см. статью Ζΐιιι и др., Уассте, т. 22, с. 660-669 (2004)), трансферинсвязывающий белок, такой как ТЬрА и ТЬрВ (см. статью 8ее Рисе и др., ЕГесЕоп апб ИнтипЦу, т. 7, № 1. с. 277-283 (2004)), белок мутности (такой как Ора), белок, модифицируемый при восстановлении (Ктр), и другие составы на основе везикул внешней мембраны (ОМУ, см. статью Р1ап1е и др., I. ЕГесЕонк О|кеаке, т. 182, с. 848-855 (2000)), также см., например, заявки АО 99/24578, АО 99/36544, АО 99/57280, АО 02/079243).
С11атуб1а (гасйотай.
Антигены хламидии С11атуб1а (гасйотаЕк включают, но не ограничиваясь только ими, антигены серотипов А, В, Ва и С (агенты трахомы, случай слепоты), серотипы Ь2 и Ь3 (связанные с бактерией Ьутрйодгапи1ота уепегеит) и серотипы Ό-К. В некоторых вариантах антигены бактерии с11атуб1а 1гасйотак включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, описанные в документах АО 00/37494, АО 03/049762, АО 03/068811 или АО 05/002619, включая РерА (СТ045), ЬсгЕ (СТ089), АгП (СТ381), ЭпаК (СТ396), СТ398, ОтрН-11ке (СТ242), Ь7/Ь12 (СТ316), ОтсА (СТ444), Айк8 (СТ467), СТ547, Епо (СТ587), НйА (СТ823) и МигО (СТ761).
Тгеропета райбит (сифилис).
Антигены сифилиса включают, но не ограничиваясь только ими, антиген ТтрА.
НаеторЫ1ик бисгеу1 (вызывающая венерическую язву).
Антигены бактерии Онсгеу! апйдепк включают, но не ограничиваясь только ими, белок внешней мембраны (ЭкгА).
Ейегососснк Гаесабк или Ейегососснк Гаесшт.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, трисахаридный повторяющийся мотив или другие антигены бактерии Еп(егососснк.
НейсоЬайег ру1огк
Антигены бактерии Н. ру1оп включают, но не ограничиваясь только ими, Сад, Уас, №1р, НорХ, НорУ и/или антигены уреазы.
81арйу1ососсик каргорйуйсик.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, гемагглютинин, ММ 160 кДа, бактерии 8.
- 56 018068 карторйуйсик.
Уегкййа еШетосоШка.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, ЛПС.
Е. соИ
Антигены бактерии Е. со11 получают из энтеротоксигенной Е. сой (ЕТЕС), энтероаггрегативной Е. сой (ЕАддЕС), диффузно-адгезивной Е. сой (ОАЕС), энтеропатогенной Е. сой (ЕРЕС), внекишечнопатогенной Е. сой (ЕхРЕС) и/или энтерогемморагической Е. сой (ЕНЕС). Антигены ЕхРЕС включают, но не ограничиваясь только ими, вспомогательный фактор колонизации (огГ3526), огГ353, белок бактериального Ι^-подобного домена (группа 1) (огГ405), огГ1364, фактор-транспортер оттока липопротеинов внешней мембраны семейства №6Т (огГ1767), дкрК (огГ3515), д>рб (огГ3516), сидерофоровый рецептор, зависящий от 1опВ (огГ3597), фимбриальный белок (огГ3613), ирес-948, ирес-1232, А-цепочечный предшественник фимбриального белка типа 1 (ирес-1875), гомолог уар Н (ирес-2820) и гемолизин А (геср-3768).
ВасШик агИйгаак (сибирская язва).
Антигены В. аййтаск включают, но не ограничиваясь только ими, компоненты-А (летальный фактор (ЬЕ) и фактор отека (ЕЕ)), каждый из которых содержит общий компонент-В, известный в качестве защитного антигена (РА). В некоторых вариантах антигены бактерии В. айЬгааз необязательно обезвреживают.
Уетйша рекИз (чума).
Антигены чумы включают, но не ограничиваясь только или, капсулярный антиген Е1, ЛПС, V антиген бактерии Уегкййа рекйк.
МусоЬаскпит 1иЬегси1ок1к.
Антиген туберкулеза включает, но не ограничиваясь только ими, липопротеины, ЛПС, антигены ВСС, гибридный белок антигена 85В (Ад85В), Е8АТ-6, необязательно присутствующий в виде катионных липидных везикул, антигены, связанные с изоцитрат-дегидрогеназой бактерии МусоЬаскпит 1иЬегси1о818 (М1Ь) и антигены МРТ51.
Кккеййа.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, белки внешней мембраны, включая белок внешней мембраны А и/или В (ОтрВ), ЛПС и поверхностный белковый антиген (8РА).
Ыккпа томсуй^е^^
Бактериальные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены бактерии Ыккпа томсуй^е^^
СЫатуШа риени-юша.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, описанные в заявке \¥О 02/02606. Ркпо с1ю1ега.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены протеиназы, ЛПС, прежде всего липополисахариды бактерии МЬпо сЬо1егае ΙΙ, О-специфичные полисахариды О1 ШаЬа, антигены бактерии V. сЬо1ега 0139, антигены вакцины ШМ108 и токсин Ζοηи1а оссйДспк (2о1).
Мто^Иа 1урЬ1 (брюшной тиф).
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, капсулярные полисахариды, предпочтительно конъюгаты (VI, например уах-Т\У|).
Воггейа ЬитдбогГеп (болезнь Лайма).
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, липопротеины (такие как ОкрА, ОкрВ, ОкрС и ОкрЭ), другие поверхностные белки, такие как белки, связанные с ОкрЕ (Егрк), связывающиеся с декорином белки (такие как ЭЬрА) и антигенно вариабельные белки VI, такие как антигены, связанные с Р39 и Р13 (интегральный мембранный белок, антигенный вариабельный белок V1кЕ.
Рогр11уготог1ак дтдкайк.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, белки внешней мембраны бактерии Р. §ίηщуайк (ОМР).
К1еЬкк11а.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, белки внешней мембраны ОМР, включая ОМР А, или полисахарид, необязательно конъюгированный с столбнячным токсоидом.
Другие бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, капсулярные антигены, полисахаридные антигены и белковые антигены из любых источников, описанных выше. Другие бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, составы на основе белков внешней мембраны (ОМУ). Кроме того, другие бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, живые, ослабленные и/или очищенные варианты любых описанных выше бактерий. В некоторых вариантах бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, получают из грамотрицательных бактерий, а в других вариантах - из грамположительных бактерий. В других вариантах бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, получают из аэробных бактерий, а в других вариантах - из
- 57 018068 анаэробных бактерий.
В некоторых вариантах любые из описанных выше бактериальных сахаридов (полисахаридов, ЛПС, ЬО8 или олигосахаридов) конъюгированы с другим агентом или антигеном, таким как белок-носитель (например, СВМ197). В других вариантах указанные конъюгаты получают при прямом присоединении, т.е. при восстановительном аминировании карбонильных групп сахарида, к аминогруппам белка. В еще одном варианте сахариды конъюгированы через линкер, такой как сукцинамид или другие линкеры, описанные в книгах ВюсопщдИе Тес11шс.|ие5 (1996) и СВС, СНетМгу о£ Рго1ет Соищдабоп апб Сго88-Ыпк1пд (1993).
В некоторых вариантах, пригодных для лечения или профилактики заболевания, вызванного инфекцией бактерией нейсерия, и связанных с ним заболеваний и нарушений, можно использовать рекомбинантные белки бактерии Ν. МешпдЮбЬ, пригодные для применения в иммуногенных композициях по настоящему изобретении и описанные в заявках АО 99/24578, АО 99/36544, АО 99/57280, АО 00/22430, АО 96/29412, АО 01/64920, АО 03/020756, АО 2004/048404 и АО 2004/032958. Указанные антигены можно использовать в отдельности или в комбинации. При комбинировании нескольких очищенных белков предпочтительно использовать смесь 10 или менее (например, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2) очищенных антигенов.
Прежде всего, пригодная комбинация антигенов для применения в иммуногенных композициях по настоящему изобретению описана в статье ОшИат и др., Ргос №111 Асаб 8с1 И8А, т. 103, № 29, 1083410839 (2006) и в заявке АО 2004/032958, и иммуногенная композиция может включать 1, 2, 3, 4 или 5 следующих компонентов: (1) белок '№1бА (6NА1994 и ИМВ1994), (2) белок 'ίΗΒΡ' ('741', ЬР2086, 6NА1870 и ИМВ1870), (3) белок '936' (6ΝΛ2091 и ИМВ2091), (4) белок '953' (СКА1030 и ИМВ1030) и (5) белок '287' (ΟΝΆ2132 и ИМВ2132). Другие возможные комбинации антигенов могут включать связывающийся с трансферрином белок (например, ТЬрА и/или ТЬрВ) и антиген Ηί Другие возможные очищенные антигены, пригодные для применения в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают белки, содержащие одну из следующих аминокислотных последовательностей: 8ЕО ГО NΟ: 650, как описано в АО 99/24578, 8ЕО ГО NΟ: 878, как описано в АО 99/24578, 8ЕО ГО NΟ: 884, как описано в АО 99/24578, 8ЕО ГО NΟ: 4, как описано в АО 99/36544, 8ЕО ГО NΟ: 598, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ЫО: 818, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ЫО: 864, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 866, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ЫО: 1196, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ЫО: 1272, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО КО: 1274, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО КО: 1640, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО NΟ: 1788, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО NΟ: 2288, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 2466, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 2554, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 2576, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 2606, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 2608, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 2616, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 2668, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 2780, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО ^: 2932, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО NΟ: 2958, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО NΟ: 2970, как описано в АО 99/57280, 8ЕО ГО NΟ: 2988, как описано в АО 99/57280 (каждая из приведенных выше аминокислотных последовательностей включена в настоящее описание в виде ссылки), или полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, гомология которого составляет: (а) 50% или более (например, 60, 70, 80, 90, 95, 99% или более) по сравнению с указанными последовательностями и/или (б) содержит фрагмент, по крайней мере, п последовательных аминокислотных остатков из указанных последовательностей, где п равно 7 или более (например, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 или более). Предпочтительные фрагменты по п.(б) включают эпитоп из родственной последовательности. В иммуногенные композиции можно включать более одного (например, 2, 3, 4, 5, 6) указанных полипептидов.
Антигены ЕНВР разделяются на три различных варианта (АО 2004/048404). Вакцина серогруппы Ν. МешпдШбЬ на основе иммуногенных композиций по настоящему изобретению, включающая одно из соединений по настоящему изобретению, может включать один вариант ЕНВР, но обычно включает комбинацию двух или всех трех различных очищенных ЕНВР. Таким образом, иммуногенная композиция может включать комбинацию двух или трех различных очищенных ЕНВР, которые выбирают из следующих компонентов: (а) первый белок, включающий аминокислотную последовательность, гомология которой с последовательностью 8ЕО ГО NΟ: 1 составляет, по крайней мере, а%, и/или включающий аминокислотную последовательность, состоящую из фрагмента, по крайней мере, х последовательных аминокислотных остатков из последовательности 8ЕО ГО NΟ: 1, (Ь) второй белок, включающий аминокислотную последовательность, гомология которой с последовательностью 8ЕО ГО NΟ: 2 составляет, по крайней мере, Ь%, и/или включающий аминокислотную последовательность, состоящую из фрагмента, по крайней мере, у последовательных аминокислотных остатков из последовательности 8ЕО ГО NΟ: 2, и/или (с) третий белок, включающий аминокислотную последовательность, гомология которой с последовательностью 8ЕО ГО NΟ: 3 составляет, по крайней мере, с%, и/или включающий аминокислотную последовательность, состоящую из фрагмента, по крайней мере, ζ последовательных аминокислотных остатков из последовательности 8ЕО ГО NΟ: 3.
- 58 018068
8Ε(}ΙΟΝΟ: 1
УААШОАСЕАОАЬТАРЬОНКОКСЬОЗЬТЕООЗУККНЕКЬКЬААООАЕКТ
ΥΟΝΟΟ8ΕΝΤ6ΚΙ.ΚΝΟΚν8ΚΡΟΡΙΙ10ΙΕνθ6<3ΕΙΤΕΕ86ΕΓρνΥΚ<28Η8ΑΕΤΑΡ(}Τ
Е01008ЕН8ОКМУАККСЕВ.1ОО1АОЕНТ8ЕОКЕРЕООКАТУКаТАРО8ПОАОСК ΕΤγ·Π0ΡΑΑΚ(20Ν0Κ[ΕΗΕΚ.8ΡΕΕΝν0ΕΑΑΑ0ΙΚΡ00ΚΚΉΑνΐ808νΕΥΝ<?ΑΕΚ Ο8Υ8ΕΟΙΡΟ6Κ.Α0ΕνΑΟ8ΑΕνΚΤνΝ<3ΙΚΗΙΟΕΑΑΚζ>
8Εζ> ГО ΝΟ: 2
УААО1ОАОЕАОАЕТАРЬ0НКОК8ЕС8ЕТЕО(28УККЧЕКЕКЕАА<2САЕКТ ΥΟΝαθ8ΕΝΊΌΚΕΚΝΟΚν8Κ.ΡΟΓΙΚΟΙΕνθΟ<2ΕΊΤΕΕ8ΰΕΡΟΙΥΚ<Κ>Η8ΑννΑΕ<2Ι ΕΚΙΝΝΡϋΚΙΟ8ΕΙΝρΚ8ΡΕν8ΟΕθαΕΗΤΑΡΝρΕΡΟΟΚ.ΑΕΥΗ6ΚΑΡ88ΟΟΑΟΟΚΕ ΤΥΤΙΟΓΑΑΚ(}<3Η6ΚΙΕΗΕΚΤΡΕ<2ΝνΕΙ,ΑΑΑΕΙ,ΚΑΟΕΚ8ΗΑνΐΕΟΟΤΚΥΟ8ΕΕΚΟ ТУНЬАЕРООКАЦЕ1АО8АТУКЮЕКУНЕ1О1АОКР
8Ε0 ГО ΝΟ: 3 νΑΑΟΙΟΤΟΕΑΟΑΕΤΑΡΙ,ΟΗΚΟΚ(3ΕΚ8Ι,ΤΕΕΟ8ΙΡ(2ΝΟΤΙ.ΤΕ8Α<26ΑΕΚΤΓΚ
ΑΟΟΚΟΝ8ΕΝΤΟΚΕΚΝΟΚΙ8ΕΡΟΡν(}ΚΙΕνθ<3ρΤΙΤΕΑ8ΟΕΡ0ΙΥΚ<2ΝΗ8ΑννΑΕ <.ΗΓΚΙΝΝΡΙ>ΚΙΊ>8ΙΙ\ΟΚ8ΡΙΛ'8<τΙ.(γ(’τΕΗΤΑΡΝ<>ΕΡ(τ(τΚΑΕΥΗΟΚΑΕ88Γ)Γ>ΡΝΓτΡ ЬНУ8ГОЕТККрОУОК]:ЕН1.КТЬЕрЧУЕ1,АААЕЕК.АОЕК8НАУ1ЬООТКУО8ЕЕК ΟΤΥΗΕΑΕΡΟΟΚΑΟΕΙΑΟδΑΤνΚΙΟΕΚνΗΕΙΟΙΑΟΚΟ.
Число а равно по крайней мере 85, например, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или более. Число Ь равно по крайней мере 85, например, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или более. Число с равно по крайней мере 85, например, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или более. Величины а, Ь и с не зависят друг от друга.
Число х равно по крайней мере 7, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Число у равно по крайней мере 7, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Число ζ равно по крайней мере 7, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Величины х, у и ζ не зависят друг от друга. В некоторых вариантах иммуногенные композиции по настоящему изобретению включают липидированный белок(ки) £НВР, например, по Ν-концевому цистеину. В других вариантах они не являются липидированными.
Пригодная иммуногенная композиция по настоящему изобретению включает очищенные белки и содержит смесь следующих компонентов: (1) первый полипептид, включающий аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ NΟ: 4, (2) второй полипептид, включающий аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ NΟ: 5, и (3) третий полипептид, включающий аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ NΟ: 6 (см. документы СшНаш и др., Ргос. №11. Асаб. 8с1. И8А, т. 103, № 29, с. 10834-10839 (2006)) и \УО 2004/032958. Пригодная иммуногенная композиция по настоящему изобретению включает очищенные белки и содержит смесь следующих компонентов: (1) первый полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, гомология которой с последовательностью 8ЕЦ ΙΌ NΟ: 4 составляет, по крайней мере, а%, (2) второй полипептид, включающий аминокислотную последовательность, гомология которой с последовательностью 8ЕЦ ΙΌ NΟ: 5 составляет, по крайней мере, Ь%, и/или (в) третий полипептид, включающий аминокислотную последовательность, гомология которой с последовательностью 8ЕЦ ΙΌ NΟ: 5 составляет, по крайней мере, с%.
8Е0 ГО ΝΟ: 4
ΜΑ8ΡθνΚ8ΑΟΤΕ8ΚΡΑΑΡνν8ΕΚΕΤΕΑΚΕΟΑΡ0ΑΟ80Ο0ΟΑΡ8Α0ΟΟ<2Ο ΜΑΑν8ΕΕΝΤαΝθαΑΑΑΤΟΚΡΚΝΕΟΕ6Α<2ΝΟΜΡ<2ΝΑΑΟΤΟ8ΕΤΡΝΗΤΡΑ8ΝΜΡ ΑΟΝΜΕΝΟΑΡΟΑΟΕ8Ε<2ΡΑΝ(2ΡΟΜΑΝΤΑθαΜ<3αθΟΡ8ΑΟΟΕΝΑΟΝΤΑΑρθΤΝ ρΑΕΝΝ0ΤΑΟ8ρΝΡΑ88ΤΝΡ8ΑΤΝ8θαθΡΟΚΤΝνθΝ8ννΐΟΟΡ80Ν1ΤΕΤΗ0ΚΟΟ 808ΟΝΝΡΕΟΕΕν9ΕΚ8ΕΡΕΚΕ8ΏΑΟΚΙ8ΝΥΚΚΟΟΚΝΟΟΚΝϋΚΡνθΕνΑϋ8ν0Μ ΚΌΙΝ(2ΥΙΙΡΥΚΡΚΡΤ8ΡΑΚΡΚ.Κ8ΑΚ8ΚΚ8ΕΡΑΕΜΡΕΙΡνΝ<}ΑΟΤΕΐνθΟΕΑν8ΕΤΟ
- 59 018068
Η8ΟΝΙΓΑΡΕαΝΥΕ.ΥΕΤΥΟΑΕΚΕΡαα8ΥΑΕΚ.ν(26ΕΡ8ΚΟΕΜΕΑσΤΑνΥΝ<3ΕνΕΗ ΡΗΤΕΝΟΚΡδΡδΚΟΚΡΑΑΚνΟΓΟδΚδνΟΟΠΟδΟυΟΕΗΜΟΤρΚΓΚΑΑΙΟΟΝΟΡΚΟ Τ\νΤΕΝ0000ν80ΚΡΥ0ΡΑ0ΕΕνΑαΚΥ8ΥΚΡΤ0ΑΕΚ00Γ0νΡΑ0ΚΚΕ900800 00ΑΤΥΚνϋΕΥΗΑΝΑΚΕΑΙ0ΗΡΝΤ8ΤΝν00ΡΥ0ΕΤ08νΕΡ0ςΑΚ.Κ00ΚΙ0ΙΤΙΡν ΑΝΕρ8Ο80ΗΡΤΟΗΕΚ8ΑΟΙΡΟΑΑςΥΡΟΙΚΡν8τΚΓΝΓΝΟΚΚΕν8νθΩΝΕΤΜΗΟ КТ\Р\'КЕКЛЕК!’ЧС¥р8РМЛКТЕ\-'С06ОГ8'Г11ОКГ1<АС\Т>УЕ\.'Ч\'СМ!К8\·' ΚΙΙίΙϋΙΕΑΛΚΟ
8Ε<2 Ш ΝΟ: 5
Μν8Ανΐα8ΑΑναΑΚ8ΑνϋΚ.Κ.ΤΊΌΑ(}ΤΟΟΝνΜΑΕΒ.ΙΕΤΤΑΒ.8ΥΕΚ<2ΝΝ9Τ
ΚΟΥΤΡ0Ι8ννθΥΝΚΗΕΕΕΕΟ0νΑΤΕΟΕΚρΕνθ0ΙΑΙϊ8Ε0ΑΑΕθνΥΝΥΙΤνΑ8ΕΡ
ΚΤΑσΓ)ΐΑΟΟΤ4Ψ.’Τ5ΚνΚΑΤΤ.Γ.ΟΙ8ΡΑΤ0ΑΚνΚΐνΤΥΟΝνΤΥνΜ6Π,ΤΡΕΕ9ΑΕ;Ι Τ0Κν8ΤΤνθνςκνΐΤΕΥρΝΥν0ΚΟ8ΟΟΟθνΑΑΟΙΟΑΟΕΑΟΑΕΤΑΡΕϋΗΚΟΚΟ Ε08ΕΤΕΟ08νΚΚΝΕΚΕΚΕΑΑ0ΟΑΕΚΤΥΟΝΟΟ8ΕΝΤΟΚΕΚΝΟΚν8ΚΓΟΡΙΙΕρΐΕν ΟΟ0ΕΓΓΕΕ8ΟΕΡ0νΥΚΡ8Η8ΑΕΤΑΡ<2ΤΕ<2Ι9Ο8ΕΗ8<3ΚΜνΑΚΙ<ς>ΡΚ.ΙΟΟΙΑ6ΕΗΤ δΡΟΚΕΡΕΘΟΚΑΤΥΚΟΤΑΡΟδΟΟΑΟαΚΕΤΥΤΙϋΡΑΑΚρΟΝΟΚΙΕΗΕΚδΡΕΕΝνΟΕ ΑΑΑΟΙΚΡΟΟΚΚΗΑνΐ8Ο8νΕΥΝ0ΑΕΚΟ8Υ8ΕΟΙΡΟΟΚΑ0ΕνΑΟ8ΑΕνΚΤνΝΟΙΚ НЮЬААК(^
8Εζ> Ю ΝΟ: 6
ΑΓΝΟΟθνΚΚ.ΑΑΤνΑΙΑΑΑΥΝΝΟΟΕΙΝΟΡΚΑΟΕΤΙΥΟΙΟΕθστΐΤΚΚΟΑΤΑ
ΑθνΕΑΟΟΓΚΟΕΟΕΚΚ.ννΤΝΕΤΚΤνΝΕΝΚΟΝνθΑΚνΚΑΑΕ8ΕΙΕΚ.ΕΤΤΚΕΑΟΤ
ΟΑΑΕΑϋΤΟΑΑΕΟΑΤΤΝΑΕΝΚΕΟΕΝΙΤΤΡΑΕΕΤΚΤΝίνΚΙΟΕΚΕΕΑνΑΟΤνΟΚΗ ΑΕΑΓΝΟΙΑ08ΕΟΕΤΝΤΚΑΟΕΑνΚΤΑΝΕΑΚ(2ΤΑΕΕΤΚρΝνθΑΚνΚΑΑΕΤΑΑ6Κ ΑΕΑΑΑΟΤΑΝΤΑΑΟΚΑΕΑνΑΑΚνΤΟΙΚΑϋΙΑΤΝΚΟΝΙΑΚΚΑΝ5ΑΠνΥΤΚΕΕ8Ο8 ΚΕνκίΟαΕΝΑΤΤΕΚΕΟΤΚΕΑδΑΕΚδΙΑΟΗΟΤΚΕΝΟΕΟΚΤνδΟΕΚ,ΚΈΤΒ^ΟΕΑΕΙ} ΑΑΕ8ΟΕΡ0ΡΥΝνθ.
Бактериальные везикулярные антигены.
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению могут включать везикулы внешней мембраны. Указанные везикулы внешней мембраны можно получать из множества патогенных бактерий и использовать их в качестве антигенных компонентов в составе иммуногенных композиций по настоящему изобретению. Везикулы, пригодные для применения в качестве антигенных компонентов в составе указанных иммуногенных композиций, включают любые протеолипосомальные везикулы, полученные при разрушении внешней мембраны бактерии, при этом получают везикулы, включающие белковые компоненты внешней мембраны. Указанный термин включает ОМУ (так называемые пузырьки), микровезикулы (МУ, см., например, \УО 02/09643) и нативные ОМV (NОМV, см., например, статью Ка11а1 и др., Шеек Iттии., т. 70, с. 702-707 (2002)). Иммуногенные композиции по настоящему изобретению, включающие везикулы одной или более патогенных бактерий, можно использовать для лечения или профилактики инфекции, вызванной указанной патогенной бактерией, или связанных с ней заболеваний и нарушений.
МV и NОМV являются природными везикулами, которые образуются самопроизвольно в процессе роста бактерии и высвобождаются в культуральную среду. МV получают при культивировании бактерии, такой как нейсерия, в бульонной культуральной среде, при отделении целых клеток от меньших по размеру МV в бульонной культуральной среде (например, при фильтровании или низкоскоростном центрифугировании, при этом осаждаются только клетки, а меньшие по размеру везикулы остаются в среде), затем выделяют МV из не содержащей клетки среды (например, при фильтровании, фракционировании или агрегации МV с последующим высокоскоростным центрифугированием, при этом получают осадок ΜΎ). Штаммы, пригодные для получения М^ обычно выбирают в зависимости от количества М^ продуцируемых в культуре (см., например, патент И8 № 6180111 и заявку \УО 01/34642, в которых описана бактерия №155епа с высоким уровнем продуцирования М^.
Искусственные ОΜУ получают из бактерий, и можно получать при обработке НАБ (например, дезоксихолатом) или не-ПАБ (см., например, \УО 04/019977). Способы получения пригодных составов на основе ОΜV подробно описаны в предшествующем уровне техники. Способы получения ОΜV включают обработку бактерий ЙАВ на основе соли желчной кислоты (например, солями литохолевой кислоты, хенодезоксихолевой кислотой, урсодезоксихолевой кислотой, дезоксихолевой кислотой, холевой кислотой, урсохолевой кислотой и т.п., в присутствии дезоксихолата натрия (ЕР 0011243 и Ргейпккеи и др., ШРН Апи., т. 14, № 2, с. 67-80 (1991)), что является предпочтительным для обработки нейсерии) при достаточно высоком рН, чтобы исключить выпадение ПАБ в осадок (см., например, \УО 01/91788). Согласно другим методикам обработку в основном проводят в отсутствии ЙАВ (см., например, \УО
- 60 018068
04/019977), т.е. используют другие методы, такие как обработка ультразвуком, гомогенизация, микрофлюидизация, кавитация, осмотический шок, измельчение, френч-пресс, смешивание и т.п. При получении ΟΜν в отсутствии ПАВ или в присутствии его небольшого количества полученные из нейсерии ΟΜν могут удерживать пригодные антигены, такие как №рА. Таким образом, в методике можно использовать буферный раствор для экстракции ΟΜν, содержащий приблизительно 0,5% дезоксихолата, например, приблизительно 0,2, приблизительно 0,1, менее 0,05 или 0%.
Пригодный способ получения ΟΜν описан в заявке νΟ 05/004908 и вместо высокоскоростного центрифугирования включает ультрафильтрацию неочищенных ΟΜν. Способ может включать стадию ультрацентрифугирования после стадии ультрафильтрации.
В настоящем изобретении можно использовать везикулы, полученные из любых патогенных штаммов, таких как №188епа тешдйй18. Везикулы №188епа1 тешидйИ18 серогруппы В включают любой серотип (например, 1, 2а, 2Ь, 4, 14, 15, 16 и т.п.), любой сероподтип и любой иммунотип (например, Ь1, Ь2, Ь3, Ь3,3,7, Ь10 и т.п.). Менигококки можно получать из любых пригодных линий, включая гиперинвазивные и гипервирулентные линии, например, любые из следующих 7 гипервирулетных линий: подгруппа Ι, подгруппа ΙΙΙ, подгруппа Ιν 1, комплекс ЕТ 5, комплекс ЕТ 37, кластер А4, линия 3. Указанные линии были детектированы методом мультилокусного электрофореза (Μ^ΕΕ), но для классификации менингококков также использовали мультилокусное типирование последовательностей (ΜΕ8Τ), например ЕТ 37 комплекс был идентифицирован как комплекс 8Т 11 с использованием ΜΕ8Τ, комплекс ЕТ 5 является комплексом 8Т-32 (ЕТ-5), линия 3 является комплексом 8Т 41/44 и т.п. Везикулы можно получать из штаммов одного из следующих подтипов: Р1.2, Р1.2,5, Р1.4, Р1.5, Р1.5,2, Р1.5,с, Р1.5с,10, Р1.7,16, Р1.7,16Ь, Р1.7Ь,4, Р1.9, Р1.15, Р1.9,15, Р1.12,13, Р1.13, Р1.14, Р1.21,16, Р1.22,14.
Везикулы, включенные в иммуногенные композиции по настоящему изобретению, можно получать из патогенных штаммов дикого типа, таких как штаммы Ν. Μешηд^ΐ^ά^8 или из мутантных штаммов. Например, в заявке νΟ 98/56901 описаны составы везикул, полученных из Ν.ιικηίηβίΙίάίδ с модифицированным геном £иг. В заявке νΟ 02/09746 описано, что экспрессия изрА должна регулироваться с возрастанием активности в присутствии сопутствующих нокаутных мутантов рогА и срз. Другие нокаутные мутанты Ν.ιικηίηβίΐίάίδ, пригодные для получения ΟΜν, описаны в заявках νΟ 02/0974, νΟ 02/062378 и νΟ 04/014417. В заявке νΟ 06/081259 описаны везикулы, в которых £НВР регулируется с увеличением активности. В статье С1ааззеи и др., т. 14, № 10, с. 1001-1008 (1996) описано получение везикул из штаммов, модифицированных для экспрессии 6 различных подтипов РогА. Можно также использовать мутантную нейсерию с низким уровнем эндотоксина, которую получают при выключении генов ферментов, принимающих участие в биосинтезе ЛПС (см., например, заявку νΟ 99/10497 и статью 81ее§118 и др., т. 20, с. 6937-6945 (2001)). В настоящем изобретении можно использовать указанные и другие мутанты.
Таким образом, штаммы Ν. Μеи^ид^ΐ^ά^8 серогруппы В, включенные в иммуногенные композиции по настоящему изобретению, в некоторых вариантах могут экспрессировать более одного подтипа РогА. Ранее были получены шестивалентный и девятивалентный штаммы РогА. Этот штамм может экспрессировать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 подтипов РогА: Р1.7,16, Р1.5-1,2-2, Р1.19,15-1, Р1.5-2,10,Р1.12 1,13, Р1.7-2,4, Р1.22,14, Р1.7-1,1 и/или Р1.18-1,3,6. В других вариантах штамм может регулироваться со снижением экспрессии РогА, например, в которых количество РогА снижается по крайней мере на 20% (например, >30, >40, >50, >60, >70, >80, >90, >95% и т.п.); или даже совсем отсутствует по сравнению с уровнями дикого типа (например, в отношении штамма Н44/76, как описано в заявке νΟ 03/105890).
В некоторых вариантах штаммы Ν. Μеи^ид^ΐ^ά^8 серогруппы В могут сверхэкспрессировать (по сравнению с соответствующим штаммом дикого типа) определенные белки. Например, штаммы могут сверхэкспрессировать белок №рА, белок 287 (описанный в заявке νΟ 01/52885 под названиями ΝΜΒ2132 и СЫА2132), один или более белков £НВР (описанные в заявки νΟ 06/081259 и в патенте υ.δ. 2008/0248065 под названиями белок 741, ΝΜΒ1870 и 6^1870), ТЬрА и/или ТЬрВ (νΟ 00/25811), супероксид Си, Ζη дисмутазу (νΟ 00/25811) и т.п.
В некоторых вариантах штаммы Ν. Μеη^ид^ΐ^ά^8 серогруппы могут включать одну или более нокаутных и/или сверхэкспрессирующих мутаций.
Предпочтительные гены для регуляции со снижением активности и/или с исключением гена включают: (а) Срз, С1гА, ΟϊγΒ, ΟϊγΟ, ΟϊγΌ, ΡφΒ, 6а1Е, ΗίτΒ/Μ^Β, ЬЬрА, Ρ^Β, ЬрхК, Οра, Οрс, Р11С, РоШ, 81аА, 8ίπΒ, 81аС, 81аО, ТЬрА и/или ΤЬрΒ (см. заявку νΟ 01/09350), (б) С1гА, ΟϊγΒ, ΟϊγΟ, ΟϊγΌ, ΡηιΒ, 6а1Е, ΗΐτΒ/Μ^Β, ЬЬрА, Ρ^Β, ЬрхК, Οра, Οрс, РЬоР, Р11С, РтгЕ, РтгР, 81аА, 8ίπΒ, 81аС, 81аО, ТЬрА и/или ΤЬрΒ (см. заявку νΟ 02/09746), (в) ΕxЬΒ, ЕхЬЭ, ^трΜ, С1гА, ΟϊγΒ, ΟϊγΌ, 6а1Е, ЬЬрА, Ер^, Οра, Οрс, Р11С, РоШ, 81аА, 8ίπΒ, 81аС, 81аО, ТЬрА и/или ΤЬрΒ (см. заявку νΟ 02/062378) и (г) ОгА, ΟϊγΒ, ΟϊγΌ, ΡιρΒ, ΟрΑ, ΟрС, Р11С, Ро1Е, δίπΌ, 8уиА, 8уηΒ и/или 8уиС (см. заявку νΟ 04/014417).
При использовании мутантного штамма в некоторых вариантах он может характеризоваться наличием одного или более, или всех, следующих свойств: (1) регулируется со снижением активности или с исключением гена Ό^ϊΒ и/или Са1Е для укорочения менингококкового липоолигосахарида (ЛОС), (2) регулируется с увеличением активности ТЬрА, (3) регулируется с увеличением активности Нз£, (4) регулируется с увеличением активности Οтр85, (5) регулируется с увеличением активности ЬЬрА, (6) регу
- 61 018068 лируется с увеличением ЖрА, (7) нокаутный РогА, (8) регулируется со снижением активности или с исключением гена ЕгрВ, (9) регулируется со снижением активности или с исключением гена Ора, (10) регулируется со снижением активности или с исключением гена Орс, (11) комплекс с отсутствием гена срй Укороченный ЛОС может не включать эпитоп сиалиллакто-Жнеотетраозы, например ЛОС со сниженным содержанием галактозы. ЛОС может не содержать α-цепь.
Если ЛОС присутствует в везикуле, то везикулу можно обработать таким образом, чтобы связать ЛОС с белком (конъюгация внутри везикулы, см. заявку АО 04/014417).
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению могут включать смеси везикул из разных штаммов. Например, в заявке АО 03/105890 описана вакцина, включающая мультивалентные менигококковые везикулярные композиции, включающие первую везикулу из менигококкового штамма серотипа, который преобладает в данной стране (в которой будет использована вакцина), и вторую везикулу из менингококкового штамма, серотип которого не распространен в данной стране. В заявке АО 06/024946 описаны пригодные комбинации различных везикул. В некоторых вариантах можно использовать комбинацию везикул из штаммов каждого из иммунотипов Ь2 и Ь3.
Антигены на основе везикул можно получить из других серогрупп Ν. МешпдШЛк, в отличие от серогруппы В (например, в заявке АО 01/91788 описан способ получения с использованием серогруппы А). Иммуногенные композиции по настоящему изобретению могут включать везикулы, полученные из других серогрупп, в отличие от серогруппы В (например, А, С, А135 и/или Υ) и из других бактериальных патогенов, в отличие от нейсерии.
Вирусные антигены.
Вирусные антигены, пригодные для применения в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, инактивированные (или убитые) вирусы, ослабленные вирусы, составы расщепленных вирусов, составы очищенных субъединиц, вирусные белки, которые можно выделить из вирусов и очистить, и вирусоподобные частицы (ВПЧ). В некоторых вариантах вирусные антигены получают из вирусов, выращенных в клеточной культуре или на другом субстрате. В других вариантах вирусные антигены экспрессируются из рекомбинантных конструкций. В некоторых вариантах вирусные антигены предпочтительно включают эпитопы, расположенные на поверхности вируса в течение по крайней мере одной стадии его жизненного цикла. Вирусные антигены предпочтительно включают консервативные последовательности для множества серотипов или изолятов. Вирусные антигены, пригодные для применения в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, антигены из одного или более вирусов, перечисленных ниже, а также специфические антигены, также приведенные ниже.
Ортомиксовирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены ортомиксовируса, такие как вирусы гриппа А, В и С. В некоторых вариантах антигены из ортомиксовируса выбирают из одного или более вирусных белков, включающих гемагглютинин (НА), нейраминидазу ЩА), нуклеопротеин (ΝΡ), матричный белок (М1), мембранный белок (М2), один или более компонентов транскриптазы (РВ1, РВ2 и РА). В других вариантах вирусные антигены включают НА и NΛ. В некоторых вариантах антигены вируса гриппа получают из интерпандемических (ежегодных) штаммов вируса гриппа, а в других вариантах антигены вируса гриппа получают из штаммов, вызывающих пандемию и пандемическую вспышку (т.е. из штаммов вируса гриппа, включающего новый гемагглютинин по сравнению с гемагглютинином циркулирующих в данное время штаммов, или из штаммов вируса гриппа, которые являются патогенными для птиц и могут переноситься горизонтально на популяцию человека, или штаммов вируса гриппа, патогенных для человека).
Парамиксовирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены из парамиксовирусов, таких как пневмовирусы (РСВ), парамиксовирус, вирус парагриппа (ВПГ), метапневмовирусы и морбилливирусы (вирус кори).
Пневмовирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены пневмовируса, такого как респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), бычий респираторно-синцитиальный вирус, вирус пневмонии мыши и вирус ринотрахеита индюшек. Предпочтительным пневмовирусом является РСВ. В некоторых вариантах антигены пневмовируса выбирают из одного или более следующих белков, включающих поверхностные белки слияния (Е), гликопротеины (С) и малый гидрофобный белок (8Н), матричные белки М и М2, нуклеокапсидные белки Ν, Р и Ь и неструктурные белки N81 и N82. В других вариантах антигены пневмовируса включают Е, С и М. В некоторых вариантах антигены пневмовируса получают из химерных вирусов, таких как, например, химерные вирусы РСВ/ВПГ, содержащие компоненты обоих вирусов РСВ и ВПГ.
Парамиксовирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены парамиксовируса, такого как вирус парагриппа типа 1-4 (ΡΙν), вирусы паротита, сендай, симиан 5, вирус парагриппа крупного рогатого скота, вирус Нипа, вирус Генипа и вирус Ньюкасла. В некоторых вариантах парамиксовирусом
- 62 018068 является ВПГ или вирус кори. В некоторых вариантах антигены парамиксовирусов выбирают из одного или нескольких белков: гемагглютинин-нейраминидаза (ΗΝ), белки слияния Е1 и Е2, нуклеопротеин (ΝΡ), фосфопротеин (Р), большой белок (Ь) и матричный белок (М). В других вариантах белки парамиксовирусов включают ΗΝ, Е1 и Е2. В некоторых вариантах антигены парамиксовирусов получают из химерных вирусов, таких как, например, химерные вирусы РСВ/ВПГ, содержащие компоненты обоих вирусов РСВ и ВПГ. Коммерческие вакцины против вируса паротита включают живой ослабленный вирус паротита, в моновалентной форме или в комбинации с вакцинами против кори и краснухи. В других вариантах парамиксовирусом является вирус Нипа или вирус Генипа и антигены выбирают из одного или более следующих белков: гибридный белок (Е), гликопротеин (С), матричный белок (М), нуклеокапсидный белок (Ν), большой белок (Ь) и фосфопротеин (Р).
Поксвирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены поксвируса, такого как вирус оспы человека, включая, но не ограничиваясь только ими, вирулентные и маловирулентные формы.
Метапневмовирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены метапневмовируса, такого как метапневмовирус человека (МПВч) и птичий метапневмовирус (МПВп). В некоторых вариантах антигены метапневмовируса выбирают из одного или более следующих белков, включающих поверхностные белки слияния (Е), гликопротеин (С) и малый гидрофобный белок (8Н), матричные белки М и М2, нуклеокапсидные белки Ν, Р и Ь. В других вариантах антигены метапневмовируса включают Е, С и М. В некоторых вариантах антигены метапневмовируса получают из химерных вирусов.
Морбилливирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены морбилливируса, такого как вирус кори. В некоторых вариантах антигены морбилливируса выбирают из одного или более следующих белков, включающих гемагглютинин (Н), гликопротеин (С), фактор слияния (Е), большой белок (Ь), нуклеопротеин (ΝΡ), фосфопротеин полимеразы (Р) и матричный белок (М). Коммерческие вакцины против вируса кори включают живой ослабленный вирус кори, обычно в комбинации с вакцинами против паротита и краснухи.
Пикорнавирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены пикорнавируса, такого как энтеровирусы, риновирусы, гепаднавирус, кардиовирус и афтовирусы. В некоторых вариантах антигены получают из энтеровируса, в то время как в других вариантах энтеровирусом является полиовирус. В еще одном варианте антигены получают из риновируса. В некоторых вариантах антигены встраивают в вирусоподобные частицы (ВПЧ).
Энтеровирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены энтеровируса, такого как полиовирус типа 1, 2 или 3, вирус Коксаки А типа 1-22 и 24, вирус Коксаки В типа 1-6, вирус ЕСН0 типа 1-9, 11-27 и 29-34 и энтеровирус 68-71. В некоторых вариантах антигены получают из энтеровирусов, в то время как в других вариантах энтеровирусом является полиовирус. В некоторых вариантах антигены вируса энтеровируса выбирают из одного или более следующих капсидных белков УР0, УР1, УР2, УР3 и УР4. Коммерческие вакцины против полиовируса включают инактивированную полиовакцину (ИПВ) и пероральную вакцину против полиовируса (ППВ). В некоторых вариантах антигены встраивают в вирусоподобные частицы.
Буньявирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены буньявируса, такого как вирус калифорнийского энцефалита, вирус флебатомной лихорадки, такой как вирус лихорадки долины Рихт, наировирус, такой как вирус Конго-Крымской геммораггической лихорадки.
Риновирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены риновируса. В некоторых вариантах антигены риновируса выбирают из одного или более следующих капсидных белков УР0, УР1, УР2, УР3 и УР4. В некоторых вариантах антигены встроены в вирусоподобные частицы (ВПЧ).
Гепарнавирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены гепарнавируса, такого как, например, вирус гепатита А (ВГА). Коммерческие вакцины против ВГА включают вакцину, содержащую инактивированный ВГА.
Тогавирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены из тогавируса, такого как рубивирус, альфавирус и артеривирус. В некоторых вариантах антигены получают из рубивируса, такого как, например, вирус краснухи. В некоторых вариантах антигены тогавируса выбирают из белков Е1, Е2, Е3, С, Ν8Ρ-1, Ν8Ρ0-2, Ν8Ρ-3 или Ν8Ρ-4. В других вариантах антигены тогавируса выбирают из белков Е1, Е2 или Е3. Коммерческие вакцины против вируса краснухи включают живые адаптированные к холоду вирусы, обычно в комбинации с вакцинами против вируса паротита и кори.
- 63 018068
Флавивирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены флавивируса, такого как вирус клещевого энцефалита (ВКЭ), вирус денге (тип 1, 2, 3 или 4), вирус желтой лихорадки, вирус японского энцефалита, вирус киасанаруской лесной болезни, вирус энцефалита западного Нила, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус весенне-летнего русского энцефалита, вирус энцефалита Повассана. В некоторых вариантах антигены флавивирусов выбирают из белков РгМ, М, С, Е, N8-1, Ν8-2η, Ν82Ε, N83, Ν84α, Ν84Ε и N85. В других вариантах антигены флавивирусов выбирают из белков РгМ, М и Е. Коммерческие вакцины против ВКЭ включают инактивированный вирус. В некоторых вариантах антигены встроены в вирусоподобные частицы (ВПЧ).
Пестивирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены пестивируса, такого как вирус диареи крупного рогатого скота (ВДКС), вирус классической лихорадки (ВКЛ) или болезни Бордера (ББ).
Гепаднавирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены гепаднавируса, такого как вирус гепатита В. В некоторых вариантах антигены гепаднавируса выбирают из поверхностных антигенов (Ь, М и 8), ядерных антигенов (НВс, НВе). Коммерческие вакцины против ВГВ включают субъединичные вакцины, включающие белок поверхностного антигена 8.
Вирус гепатита С.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены вируса гепатита С (ВГС). В некоторых вариантах антигены ВГС выбирают из одного или более полипротеинов Е1, Е2, Е1/Е2, Ν8345, ядерного полипротеина Ν8345, ядерных пептидов и/или пептидов из неструктурных участков. В некоторых вариантах антигены вируса гепатита С включают одно или более следующих соединений: белки ВГВ Е1 и/или Е2, гетеродимерные комплексы Е1/Е2, ядерные белки и неструктурные белки, или фрагменты указанных антигенов, при этом неструктурные белки необязательно можно модифицировать, чтобы исключить ферментативную активность, но сохранить иммуногенность. В некоторых вариантах антигены встроены в вирусоподобные частицы (ВПЧ).
Рабдовирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены рабдовируса, такого как вирус бешенства и везикуловирус. Антигены рабдовируса выбирают из гликопротеина (С), нуклеопротеина (Ν), большого белка (Ь), неструктурных белков (Ν8). Коммерческие вакцины против вируса бешенства включают убитый вирус, культивированный на диплоидных клетках человека или эмбриональных гемолитических клетках легкого.
Калицивирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены калицивируса, такого как вирус Норуолк и вирусы, подобные вирусу Норуолк, такие как гавайский вирус и вирус Снежной горы. В некоторых вариантах антигены встроены в вирусоподобные частицы (ВПЧ).
Коронавирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены коронавируса, вируса атипичной пневмонии, респираторный коронавирус человека, птичий инфекционный бронхит, мышиный вирус гепатита и вирус трансмиссионного гастроэнтерита свиней (ТСЕУ). В некоторых вариантах антигены коронавируса выбирают из поверхностных белков (8), оболочки (Е), матричного белка (М), нуклеокапсида (Ν) и гликопротеина-гемагглютининэстеразы (ГЭ). В некоторых вариантах антиген коронавируса получают из вируса атипичной пневмонии. В других вариантах коронавирус получают из антигена вируса атипичной пневмонии, как описано в заявке \¥О 04/92360.
Ретровирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены ретровируса, такого как онковирус, лентивирус и сдумавирус. В некоторых вариантах антигены онковируса получают из изолятов Т-клеточного лейкоза человека НТЬ^1, НТБА-2 или НТБА-5. В других вариантах антигены лентивируса получают из ВИЧ-1 или ВИЧ-2. В некоторых вариантах антигены получают из подтипов ВИЧ-1 (или таксонов), включая, но не ограничиваясь только ими, подтипы ВИЧ-1 (или таксоны) А, В, С, И, Е, С, Н, 1, К, О. В других вариантах антигены получают из циркулирующих рекомбинантных форм ВИЧ-1 (СКЕ), включая, но не ограничиваясь только ими, А/В, А/Е, А/С, А/СЛ и т.п. В некоторых вариантах антигены ретровируса выбирают из белков дад, рο1, епу, 1ах, 1а1, гех, гсу, пе£, νί£, νри и ург. В других вариантах антигены ВИЧ выбирают из белков дад (р24дад и р55дад), спу (др160 и др41), рο1, 1а1, пе£, гсу, урн, минибелков (предпочтительно р55дад и др140у). В некоторых вариантах антигены ВИЧ выбирают из одного или более следующих штаммов: НШшь, НШ8Е2, НЩ.д;-· НШьдь НАш, НШ-1СМ235, НШ-1и84, НШ-18Е162, НГ^1™1, НГ^ми. В других вариантах антигены выбирают из эндогенных ретровирусов человека, включающих, но не ограничиваясь только ими, НЕКУ-К (старый НЕКV-К и новый НЕКV-К).
Реовирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены реовируса, такого как ортореовирус, ротавирус, орбивирус или колтивирус. В некоторых вариантах антигены реовируса выби
- 64 018068 рают из структурных белков λ1, λ2, λ3, μ1, μ2, σ1, σ2 или σ3, или неструктурных белков σΝ8, μΝ8 или σ1κ. В других вариантах антигены реовируса получают из ротавируса. В некоторых вариантах антигены реовируса выбирают из УР1, УР2, УР3, УР4 (или продукта расщепления УР5 и ΥΡ8), Ν8Ρ1, УР6, Ν8Ρ3, Ν8Ρ2, УР7, Ν8Γ4 или Ν8Γ5. В других вариантах антигены ротавируса включают УР4 (или продукт расщепления УР5 и УР8) и УР7.
Парвовирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены парвовируса, такого как парвовирус В19. В некоторых вариантах антигены парвовируса выбирают из УР-1, УР-2, УР-3, Ν8-1 и Ν8-2. В других вариантах антигеном парвовируса является капсидный белок УР1 или УР-2. В некоторых вариантах антигены встроены в вирусоподобные частицы (ВПЧ).
Вирус дельтагепатита (ВДГ).
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены ВДГ, прежде всего δантиген из ВДГ.
Вирус гепатита Е (ВГЕ).
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены ВГЕ.
Вирус гепатита С (НСУ).
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены НСУ.
Вирус герпеса человека.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены вируса герпеса человека, такого как, например, вирус простого герпеса (ВПГ), вирус ветряной оспы (ВВО), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6 (ВГЧ6), вирус герпеса человека 7 (ВГЧ7) и вирус герпеса человека 8 (ВГЧ8). В некоторых вариантах антигены вируса герпеса человека выбирают из промежуточных белков (α), ранних белков (β) и поздних белков (γ). В некоторых вариантах антигены ВПГ получают из штаммов ВПГ-1 или ВПГ-2. В других вариантах антигены ВПГ выбирают из гликопротеинов дВ, дС, др и дН, белка слияния (дВ) или белков, нераспознаваемых иммунной системой (дС, дЕ или дЩ В некоторых вариантах антигены ВВО выбирают из ядерных, нуклеокапсидных, белков оболочки и внешней оболочки. Коммерческая вакцина против ВВО включает живой ослабленный ВВО. В некоторых вариантах антигены ВЭБ выбирают из ранних антигенных белков (ЕА), вирусных капсидных антигенов (ВКА) и гликопротеинов мембранного антигена (МА). В некоторых вариантах антигены ЦМВ выбирают из капсидных белков, гликопротеинов (таких как дВ и дН) и белков внешней оболочки. В других вариантах антигены ЦМВ выбирают из одного или более следующих белков: рр65, ΙΕ1, дВ, дЭ, дН, дЬ, дМ, §Ν, дО, иЬ128, иЬ129, диЬ130, иь150, иь131, иЬ33, иЬ78, И827, И828, КЕ5А, КЬ6, КЬ10, кьп, кь12, кь13, иы, иь2, иь4, иь5, иь6, иь7, иь8, иь9, иью, иьп, иь14, иь15А, иь16, иь17, иь18, иь22А, иь38, иь40, иь41А, иь42, иь116, иь119, иь120, иь121, иь124, иь132, иь147А, иь148, иь142, иь144, иьш, иь140, иь135, иь136, иь138, иь139, иь133, иь135, иь148А, иь148в, иЬ148С, υΕ148Ό, И82, И83, И86, И87, И88, И89, И810, И811, И812, И813, И814, И815, И816, И817, И818, υ819, υ820, υ821, υ829, υ830 и и834А. Антигены ЦМВ также могут являться гибридными белками, включающими один или более белков ЦМВ, таких как, например, рр65/ГЕ1 (см. статью Кеар и др., Уассте, т. 25, с. 7441-7449 (2007)). В некоторых вариантах антигены встроены в вирусоподобные частицы (ВПЧ).
Паповавирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены паповавирусов, таких как вирусы папилломы и вирусы полиомы. В некоторых вариантах вирусы папилломы человека (ВПЧ) включают вирусы серотипов 1, 2, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 41, 42, 47, 51, 57, 58, 63 и 65. В некоторых вариантах антигены ВПЧ получают из серотипов 6, 11, 16 или 18. В других вариантах антигены ВПЧ выбирают из капсидных белков (Ь1) и (Ь2), или Е1-Е7, или их гибридных белков. В некоторых вариантах антигены ВПЧ встроены в вирусоподобные частицы (ВПЧ). В некоторых вариантах вирусы полиомы включают вирусы ВК и ДК. В других вариантах антигены вируса полиомы выбирают из УР1, УР2 или УР3.
Аденовирусы.
Антигены включают антигены аденовируса. В некоторых вариантах антигены аденовируса получают из аденовируса серотипа 36 (Аб-36). В других вариантах антиген получают из белка или пептида, белка оболочки Аб-36 или его фрагмента (см. заявку \УО 2007/120362).
Кроме того, предлагаются антигены, композиции, способы и микробы, описанные в книгах Уасстек, 4-е изд., под ред. Р1о1к1п и Огеийет (2004), Мебюа1 МюгоЬю1оду, 4-е изд., под ред. Миггау и др. (2002), У1го1оду, 3-е изд., под ред. \У.К. 1ок11к (1988), Еиибатеи1а1 У1го1оду, 2-е изд., под ред. В.К Е1е1б§ и Э.М. Кире (1991), которые можно использовать для описания иммуногенных композиций по настоящему изобретению.
Грибковые антигены.
Грибковые антигены, пригодные для применения в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, антигены из одного или более грибов, пере
- 65 018068 численных ниже.
Грибковые антигены получают из дерматофитов, включающих Ер1Еегторйу1оп Доссикит, Мюгокрогит аиДошш, Мюгокрогит сашк, Мюгокрогит Шк1оДит, Мюгокрогит ес.|штш1, Мюгокрогит дуркит, Мюгокрогит папит, ТпсйорйуЮп сопсепйтсит, ТпсйорйуЮп ес.|шт.т1, ТпсйорйуЮп да1йпае, ТпсйорйуЮп дуркеит, ТпсйорйуЮп тедшш, ТпсйорйуЮп теп!адгорйу1ек, ТпсйорйуЮп цп1пскеапит, ТпсйорйуЮп гийгит, ТпсйорйуЮп ксйоепЫш, ТпсйорйуЮп 1опкигапк, ТпсйорйуЮп уеггисокит, Т. уеггисокит уаг. а1йит, уаг. Д1ксо1Дек, уаг. осйгасеит, ТпсйорйуЮп ую1асеит и/или ТпсйорйуЮп ПауПогте, и грибковые патогены получают из следующих грибов: АкрегдШик Пит1да1ик, АкрегдШик Дауик, АкрегдШик шдег, АкрегдШик пШп1апк, АкрегдШик 1еггеик, АкрегдШик куДоМ, АкрегдШик Дауа1ик, АкрегдШик д1аисик, В1акЮкс1пхотусек сарйа1ик, СапШДа а1Ысапк, СапШДа епо1аке, СапШДа 1гор1сайк, СапШДа д1айга1а, СапШДа кгике1, СапШДа рагаркДок1к, СапШДа к1е11а1о1Деа, СапШДа кикер СапШДа рагак\\'кет СапШДа 1икйашае, СапШДа ркеиДоЕорБ сайк, СапШДа дтШегтопДт С1аДокрогшт сатопи, СоссШ1оШек 1ттШк, В1ак1отусек ДегтаЕШк, Сгур1ососсик пеоПогтапк, Сео1псйит с1ауа1ит, Н1к1ор1акта сарки1а1ит, К1еЬк1е11а рпеитошае, МюгокроДШа, ЕпсерйайЮхооп крр., 8ер1а1а т1екйпайк и ЕтегосуЮхооп Ыепеикц 1йе 1екк соттоп аге Вгасйю1а крр., МюгокроДШит крр., Шкета крр., Р1е1к1орйога крр., Тгасй1р1е1к1орйога крр., УШаПогта крр., Рагасосс1Дю1Дек ЬгакШепык, РпеитосукДк саппн, РуШштп тыШокит, Рйугокрогит оуа1е, 8асйаготусек сегеу1кае, 8ассйаготусек Ьои1агДи, 8ассйаготусек ротйе, 8сеДокрогшт арюкрегит, 8рого1йпх ксйепски, ТДсйокрогоп Ье1де1й, Тохор1акта допДД, РешсШшт тагпеПст Ма1акке/1а крр., Ропкесаеа крр., \Уапд1е11а крр., 8рого1йпх крр., Вак1ДюЬо1ик крр., СошДюЬо1ик крр., КЫ/орик крр., Мисог крр., АЬДШа крр., МогДегеДа крр., Сиппшдйате11а крр., 8аккепаеа крр., А11етапа крр., Сигуи1аДа крр., Не1тт1йокрогшт крр., Рикапит крр., АкрегдД1ик крр., РешсШшт крр., Мопойша крр., Кй|/ос1оша крр., РаесДотусек крр., Рййотусек крр. и С1аДокропит крр.
В некоторых вариантах способ получения грибкового антигена заключается в экстракции солюбилизированной фракции и отделении от нерастворимой фракции клеток гриба, стенки которых удалены практически полностью или, по крайней мере, частично, при этом указанный способ включает следующие стадии: получение живых грибковых клеток, получение грибковых клеток, стенки которых удалены практически полностью или, по крайней мере, частично, разрушение грибковых клеток, стенки которых удалены практически полностью или, по крайней мере, частично, получение нерастворимой фракции и экстракцию и отделение солюбилизированной фракции от нерастворимой фракции.
Антигены/патогены простейших.
Антигены/патогены простейших, пригодные для применения в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, антигены из одного или более следующих простейших: Еп1атоеЬа й1к1о1уДса, С1агШа 1атЬй, СгурЮкропДшт рагуит, Сус1окрога сауа1апепк1к и Тохор1акта.
Растительные антигены/патогены.
Растительные антигены/патогены, пригодные для применения в иммуногенных композициях по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, антигены из Ктсшик сошшишк.
Антигены ЗППП.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по настоящему изобретению включают один или более антигенов возбудителя заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП). В некоторых вариантах указанные антигены обеспечивают профилактику ЗППП, таких как хламидия, генитальный герпес, гепатит (такой как ВГС), генитальные кондиломы, гонорея, сифилис и/или венерическая язва. В других вариантах указанные антигены можно использовать для лечения ЗППП, таких как хламидия, генитальный герпес, гепатит (такой как ВГС), генитальные кондиломы, гонорея, сифилис и/или венерическая язва. Указанные антигены получают из одного или более вирусных или бактериальных возбудителей ЗППП. В некоторых вариантах антигены вирусных возбудителей ЗППП получают из ВИЧ, вируса простого герпеса (ВПГ-1 и ВПГ-2), вируса папилломы человека (ВПЧ) и вируса гепатита (ВГС). В других вариантах антигены бактериальных возбудителей ЗППП получают из №1кегДа допоггйоеае, СЫатуШа 1^асйоша1^к, Тгеропета раШДит, НаеторДДик Дисгеур Е. сой и 8!гер1ососсик ада1асДае. Примеры специальных антигенов, полученных из указанных патогенов, описаны выше.
Антигены респираторных заболеваний.
В некоторых вариантах имуногенные композиции по настоящему изобретению включают один или более антигенов, полученных из патогенов, вызывающих респираторные заболевания. Например, указанные респираторные антигены получают из респираторного вируса, такого как ортомиксовирусы (вирус гриппа), пневмовирусы (РСВ), парамиксовирусы (ВПГ), морбилливирусы (корь), тогавирусы (краснуха), ВВО и коронавирусы (вирус атипичной пневмонии). В некоторых вариантах респираторные антигены получают из бактерий, вызывающих респираторные заболевания, таких как, например, 81гер1ососсик рпеитошае, РкеиДотопак аегидшока, ВогДе1е11а реДикк1к, МусоЬаскДит 1иЬегси1ок1к, Мусор1акта рпеитошае, Сй1атуД|а рпеитошае, ВасШик апШгаак и Могахе11а са1аггйайк. Примеры специфических антигенов, полученных из указанных патогенов, описаны выше.
Антигены вакцин для детей.
В некоторых вариантах имуногенные композиции по настоящему изобретению включают один или
- 66 018068 более антигенов, пригодных для лечения детей. Термин дети обозначает детей возрастом обычно менее приблизительно 3 лет, или менее приблизительно 2 лет, или приблизительно менее 1 года. Педиатрические антигены вводят многократно в течение 6 месяцев, 1, 2 или 3 лет. Антигены для детей получают из вируса, который поражает популяцию детей, и/или вируса, к которому чувствительна популяция детей. Вирусные антигены для детей включают, но не ограничиваясь только ими, ортомиксовирус (вирус гриппа), пневмовирус (РСВ), парамиксовирус (ВПГ и паротит), морбилливирус (корь), тогавирус (краснуха), энтеровирус (полиомиелит), ВГВ, коронавирус (атипическая пневмония) и вирус ветряной оспы (ВВО), вирус Эпштейна-Барра. Бактериальные антигены для детей включают антигены, полученные из одной или более бактерий δίΐΐρΐοοοοοπδ ρΐ'κιιιηοηί;·^ №1ккепа тешпдйМЦ δίΐΐρΐοοοοοπδ ρуοдеηек (δΐκρΐοοοοουκ группа А), Мο^аxе11а сЩаггйайк, Βο^άеΐейа ρе^ιикк^к. 8ΐ;·ιρ1ιν1οοοοοιΐ5 аигеик, αοκΐπάίππ 1е1ап1 (столбняк), ί’οΓΠ',Ίκ^κΝπΗίη άίρΙιΙΙκιΓκ (дифтерит), Наетορй^1ик тПиепхае В (Н1Ь), Ркеиάοтοηак аегидпюка, 81ге|эЮтоссик ада1асйае (δΐκρΐο^^υκ группа В) и Е. той. Примеры специальных антигенов, полученных из указанных патогенов, описаны выше.
Антигены, пригодные для лечения пожилых и субъектов с пониженным иммунитетом.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по настоящему изобретению включают один или более антигенов, пригодных для лечения пожилых и субъектов с пониженным иммунитетом. Чтобы повысить иммунный ответ на антигены-мишени, может возникнуть необходимость вакцинировать указанных субъектов чаще, более высокими дозами или с использованием составов с адьювантами. Антигены, которые являются мишенями для пожилых людей и субъектов с пониженным иммунитетом, включают антигены, полученные из одного или более следующих патогенов: №1ккепа ιικηίη§ίΙίάίκ, 81ге]эЮтоссик ρΐ'κιιιηοιΑ^, δΐκρΐο^^υκ ρуοдеηек (δΐκρΐο^^υκ группа А), Мο^аxе11а сЩаггйайк, ΒοΓώ^ΙΙπ |эегΙιικκίκ, 8ΐπρ1ιν1οΜ^ιικ аигеик, δΐπρ^ΐο^^υκ еρ^άе^т^к. Οοκΐηάίυπ 1е1аш (столбняк), άίρΐιΐΐκπικ (дифтерия), Наетορй^1ик тПиенхае В (Н1Ь), Ркеиάοтοηак аего^то^, йедюнеИа ρηеитορй^1а, 8ΐΐ€ρΐοοοοοπ8 ада1асйае группа В), Етеготоссик Гаесайк, НейтоЬас1ег ρνΙοΓί, СЫатуШа ρικιιιηοιΑκ, ортомиксовирус (вирус гриппа), пневмовирус (РСВ), парамиксовирус (ВПГ и паротит), морбилливирус (корь), тогавирус (краснуха), энтеровирус (полиомиелит), НВУ, коронавирус (атипичная пневмония) и вирус ветряной оспы (ВВО), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), цитамегаловирус (ЦМВ). Примеры специальных антигенов, полученных из указанных патогенов, описаны выше.
Антигены, пригодные для лечения подростков.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по настоящему изобретению включают один или более антигенов, пригодных для лечения подростков. Подросткам необходимо усилить действие ранее введенных им антигенов для детей. Антигены для детей, пригодные для лечения подростков, описаны выше. Кроме того, подросткам следует вводить антигены, полученные из патогенов ЗППП, чтобы обеспечить защитный или лечебный иммунитет перед началом половой активности. Антигены ЗППП, пригодные для применения у подростков, описаны выше.
Опухолевые антигены.
В некоторых вариантах опухолевый антиген или раковый антиген используют в комбинации с иммуногенными композициями по настоящему изобретению. В некоторых вариантах опухолевыми антигенами являются пептидсодержащие опухолевые антигены, такие как полипептидные опухолевые антигены или гликопротеиновые опухолевые антигены. В других вариантах опухолевыми антигенами являются сахаридсодержащие опухолевые антигены, такие как гликолипидные опухолевые антигены или ганглиозидные опухолевые антигены. В некоторых вариантах опухолевым антигеном является полинуклеотидсодержащий опухолевый антиген, который экспрессирует полипептидсодержащий опухолевый антиген, например вектор РНК или вектор ДНК, такие как плазмидная ДНК.
Опухолевыми антигенами, пригодными для применения в комбинации с иммуногенными композициями по настоящему изобретению, является чрезвычайно широкий спектр соединений, таких как: (а) полипептидсодержащие опухолевые антигены, включая полипептиды (содержащие, например, 8-20 аминокислотных остатков, хотя можно использовать и полипептиды другого размера), липополипептиды и гликопротеины, (б) сахаридсодержащие опухолевые антигены, включая полисахариды, муцины, ганглиозиды, гликолипиды и гликопротеины, и (в) полинуклеотиды, экспрессирующие полипептиды.
В некоторых вариантах опухолевыми антигенами являются, например: (а) полноцепные соединения, ассоциированные с раковыми клетками, (б) их гомологи и модифицированные формы указанных соединений, включая соединения с делециями, вставками и/или заменами аминокислотных остатков, и (в) их фрагменты. В других вариантах опухолевые антигены получают в рекомбинантной форме. В некоторых вариантах опухолевые антигены включают, например, рестрикционные антигены класса Ι, распознаваемые лимфоцитами СЭ8+, или рестрикционные антигены класса ΙΙ, распознаваемые лимфоцитами СЭ4+.
В некоторых вариантах опухолевые антигены включают, но не ограничиваясь только ими: (а) антигены рака семенников, такие как семейства полипептидов ΝΥ-Β8Θ-1, 88X2, 8СР1, а также ВАСЕ, ВАСЕ, САСЕ и МАСЕ, например САСЕ-1, САСЕ-2, МАСЕ-1, МАСЕ-2, МАСЕ-3, МАСЕ-4, МАСЕ-5, МАСЕ-6 и МАСЕ-12 (которые можно использовать, например, для лечения меланомы, опухоли легкого, головы и шеи, немелкоклеточной карциномы легкого, рака молочной железы, желудочно-кишечного тракта и
- 67 018068 желчного пузыря), (б) мутированные антигены, например р53 (связанный с различными солидными опухолями, например колоректальным раком, раком легкого, головы и шеи), р21/Яак (связанный, например, с меланомой, раком поджелудочной железы и колоректальным раком), ί.ΌΙ<4 (связанный, например, с меланомой), МИМ1 (связанный, например, с меланомой), каспазу-8 (связанную, например, с раком головы и шеи), ОА 0205 (связанный, например, с раком желчного пузыря), НЬА-А2-Я1701, β-катенин (связанный, например, с меланомой), ТСН (связанный, например, с Т-клеточной лимфомой не-Ходжкина), ВСЯ-аЬ1 (связанный, например, с хроническим миелогенным лейкозом), триоза-фосфатизомеразу, КП 0205, СОС-27 и ЬПЬЯ-БИТ, (в) сверхэкспрессирующиеся антигены, например галектин 4 (связанный, например, с колоректальным раком), галектин 9 (связанный, например, с болезнью Ходжкина), протеиназу 3 (связанную, например, с хроническим миелогенным лейкозом), АТ 1 (связанный, например, с различными лейкозами), карбоангидразу (связанную, например, с раком почки), альдолазу А (связанную, например, с раком легкого), РЯАМЕ (связанный, например, с меланомой), НЕЯ-2/пеи (связанный, например, с раком молочной железы, раком ободочной кишки, раком легкого и раком яичников), αфетопротеин (связанный, например, с гепатомой), К8А (связанный, например, с колоректальным раком), гастрин (связанный, например, с раком поджелудочной железы и желудка), катализирующий теломеразу белок, МИС-1 (связанный, например, с раком молочной железы и раком яичников), С-250 (связанный, например, с почечно-клеточной карциномой), р53 (связанный, например, с раком молочной железы и ободочной кишки) и карциноэмбрионический антиген (связанный, например, с раком молочной железы, раком легкого и раком желудочно-кишечного тракта, такими как колоректальный рак), (г) родственные антигены, например антигены дифференциации меланоцитов меланомы, такие как МАЯТ-1/Ме1ап А, др100, МС1Я, рецептор меланоцит-стимулирующего гормона, тирозиназа, белок-1, родственный тирозиназе/ТЯР1, и белок-2, родственный тирозиназе/ТЯР2 (связанный, например, с меланомой), (д) антигены, связанные с предстательной железой, такие как РАР, Р8А, Р8МА, Р8Н-Р1, Р8М-Р1, Р8М-Р2, связанные, например, с раком предстательной железы, (е) идиотипы иммуноглобулинов (связанные, например, с миеломой и В-клеточной лимфомой), и (ж) другие опухолевые антигены, такие как полипептид- и сахаридсодержащие антигены, включающие: (1) гликопротеины, такие как сиалил Тп и сиалил Ьех (связанные, например, с раком молочной железы и колоректальным раком), различные муцины, гликопротеины, присоединенные к белкам-носителям (например, МИС-1 присоединен КИН), (2) липополипептиды (например, МИС-1, присоединенный к липидному остатку, (3) полисахариды (например, синтетический гексасахарид С1оЬо Н), присоединенные к белку-носителю (например, к КИН), (4) ганглиозиды, такие как СМ2, СМ12, СИ2, СИ3 (связанные, например, с раком мозга, легкого и меланомой), которые также присоединены к белкам-носителям (например, с КИН).
В некоторых вариантах опухолевые антигены включают, но не ограничиваясь только ими, р15, Нот/Ме1-40, Н-Яак, Е2А-РЯИ, Н4-ЯЕТ, ЮН-ЮК, МУИ-ЯАЯ, антигены вируса Эпштейна-Барра, ЕВЫА, антигены вируса папилломы человека (ВПЧ), включая Е6 и Е7, антигены вируса гепатита человека В и С, антигены Т-клеточного лимфотропного вируса, Т8Р-180, р185егЬВ2, р180егЬВ-3, с-те(, тп-23Н1, ТАС72-4, СА 19-9, СА 72-4, САМ 17.1, ЫиМа, К-гак, р16, ТАСЕ, Р8СА, СТ7, 43-9Б, 5Т4, 791 Тдр72, Ье1аНСС, ВСА225, ВТАА, СА 125, СА 15-3 (СА 27.29/ВСАА), СА 195, СА 242, СА-50, САМ43, СИ68/КР1, СО-029, БСБ-5, Са733 (ЕрСАМ), НТдр-175, М344, МА-50, МС7-А§, ΜОV18, ЫВ/70К, ЫУ-СО-1, ЯСА81, 8ИССАС16, ТА-90 (Мас-2 связывающий белок/связанный с циклотропином С белок), ТΛΛ^6, ТАС72, ТИР, ТР8 и т.п.
Полинуклеотидсодержащие антигены, используемые в комбинации с иммуногенными композициями по настоящему изобретению, включают полинуклеотиды, кодирующие полипептидные опухолевые антигены, такие как перечисленные выше. В некоторых вариантах полинуклеотидсодержащие антигены включают, но не ограничиваясь только ими, векторы ДНК или РНК, такие как плазмидные векторы (например, рСМ'У), способные экспрессировать полипептидные опухолевые антигены ίη νί\Ό.
В некоторых вариантах опухолевые антигены получают из мутированных или модифицированных компонентов клетки. После модификации компоненты клетки уже не выполняют своих обычных функций, и, таким образом, может наблюдаться неконтролируемый рост клеток. Примеры модифицированных компонентов клетки включают, но не ограничиваясь только ими, гак, р53, ЯЬ, модифицированный белок, кодируемый геном опухоли Вильмса, убиквитин, муцин, белок, кодируемый генами ЭСС, АРС и МСС, а также рецепторы и рецепторно-подобные структуры, такие как пей, рецептор гормона щитовидной железы, рецептор тромбоцитарного фактора роста (РИСБ), инсулиновый рецептор, рецептор эпидермального фактора роста (ЕСБ) и рецептор колониестимулирующего фактора (С8Б).
Кроме того, бактериальные и вирусные антигены можно использовать в комбинации с иммуногенными композициями по настоящему изобретению для лечения рака. В некоторых вариантах белкиносители, такие как СЯМ197, столбнячный токсин или антиген 8а1топе11а (урЫтилит, можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению для лечения рака. Лечение рака антигенным комбинированным способом характеризуется повышенной эффективностью и биодоступностью по сравнению с существующими способами лечения.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение
- 68 018068 формулы (РА), включают капсулярные сахариды Кижпа тептдШйР по крайней двух серогрупп А, С, ΧΥ135 и Υ. В других вариантах указанные вакцины дополнительно включают антиген из одного или более следующих источников: (а) Ν. МешпдйМР серогруппы В, (б) НаеторйШак тПиепхае типа В и/или (в) 81гер1ососси5 рпеитошае.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают антиген Ν. МешпдйИР серогруппы С, ^135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают антиген Ν. МептдШйР серогруппы А, С, ^135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают антиген Ν. МептдйИР серогруппы В, С, \У135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают антиген Ν. МеитдШйР серогруппы А, В, С, ^135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают Н. тПиепхае типа В и антиген Ν. МешидйМР серогруппы С, ^135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают Н. тПиепхае типа В и антиген Ν. МешидйМЕ серогруппы А, С, ^135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают Н. 1пЛиепхае типа В и антиген Ν. МешпдйтйР серогруппы В, С, ^135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают Н. тПиепхае типа В и антиген Ν. МеитдйИЕ серогруппы А, В, С, ^135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают 8. рпеитошае и антиген Ν. МептдШйР серогруппы С, \У135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают 8. рпеитошае и антиген Ν. МешпдШйР серогруппы А, С, \У135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают 8. рпеитошае и антиген Ν. МешпдШйР серогруппы В, С, \У135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают 8. рпеитошае и антиген Ν. МешпдйтйР серогруппы А, В, С, ^135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают Н. тПиепхае типа В, 8. рпеитошае и антиген Ν. МешпдйтйР серогруппы С, ^135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (РА), включают Н. тПиепхае типа В, 8. рпеитошае и антиген Ν. МешпдйИЕ серогруппы А, С, \У135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают Н. тПиепхае типа В, 8. рпеитошае и антиген Ν. МешпдйтйР серогруппы В, С, \У135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают Н. тПиепхае типа В, 8. рпеитошае и антиген Ν. МептщПйР серогруппы А, В, С, ^135 и Υ.
Наборы.
В настоящем изобретении предлагаются также упаковки или наборы, включающие один или более контейнеров, содержащих соединение формул (I-А)-(XVI), пригодное для лечения или профилактики заболевания или нарушения, связанного с То11-подобными рецепторами. В других вариантах указанные фармацевтические упаковки или наборы включают один или более контейнеров, содержащих соединение формул (I-А)-(XVΓ), пригодное для лечения или профилактики заболевания или нарушения, связанного с То11-подобными рецепторами, и один или более контейнеров, содержащих дополнительное лекарственное средство, включающее, но не ограничиваясь только ими, перечисленные выше. В некоторых вариантах указанные фармацевтические упаковки или наборы необязательно содержат инструкции по введению соединений формул (I-А)-(XVI), как описано в настоящем контексте. В других вариантах таких наборов соединение формулы (РАу^А!) присутствует в форме вакцинной композиции, как описано в настоящем описании, и необязательно содержит шприц для введения субъекту вакцинной композиции.
Способы лечения, профилактики субъектов и способы введения вакцин.
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с вакцинами для повышения иммуногенности вакцин или если иммуногенная композиция включает один или более антигенов, то иммуногенную композицию можно использовать в качестве вакцины. Таким образом, в одном варианте иммуногенные композиции по настоящему изобретению можно использовать в способе повышения или усиления иммунного ответа млекопитающих, при этом указанный способ заключается в том, что включает стадию введения эффективного количества иммуногенной композиции по настоящему изобретению. Иммунный ответ предпочтительно является предпочтительно защитным и предпочтительно включает гуморальный и/или клеточный иммунитет. Указанный способ может усилить вторичный иммунный ответ.
В некоторых вариантах настоящего изобретения иммуногенные композиции по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства, например, для повышения или усиления иммунного ответа в организме млекопитающих.
В других вариантах настоящего изобретения иммуногенные композиции по настоящему изобретению можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для повышения
- 69 018068 иммунного ответа в организме млекопитающих.
В настоящем изобретении предлагается также устройство для доставки, предварительно заполненное иммуногенной композицией по настоящему изобретению.
При повышении иммунного ответа млекопитающих с использованием указанных применений и способов можно снизить или даже предотвратить инфицирование млекопитающего патогенами, включающими антиген, содержащийся в составе иммуногенной композиции или вводимый в комбинации с иммуногенными композициями. К млекопитающим предпочтительно относится человек, но также, например, крупный рогатый скот, свиньи, куры, кошки или собаки, т.к. патогены по настоящему изобретению могут поражать множество видов животных. Если вакцина предназначена для профилактики, то человек предпочтительно является ребенком (т.е. младенцем или ясельного возраста) или подростком, а если вакцина предназначена для лечения, то человек предпочтительно является подростком или взрослым. Детскую вакцину можно вводить взрослым, например, для оценки безопасности, дозировки, иммуногенности и т.п.
Один способ оценки эффективности лечения включает мониторинг патогенной инфекции после введения иммуногенных композиций по настоящему изобретению. Другой способ оценки эффективности профилактики включает мониторинг иммунных ответов на системном уровне (такой как мониторинг уровней выработки Ι§01 и Ι§62;·ι) и/или мукозальном уровне (таком как мониторинг уровня выработки рА) против антигенов, включенных или вводимых в комбинации с иммуногенными композициями по настоящему изобретению после введения иммуногенной композиции (и антигена при раздельном введении). Обычно антигенспецифичный иммунный ответ антител в сыворотке определяют после иммунизации, но до предварительной сенсибилизации, в то время как антигенспецифичный иммунный ответ антител в слизистой оценивают после иммунизации и после предварительной сенсибилизации.
Другой способ оценки иммуногенности иммуногенных композиций по настоящему изобретению, в которых антиген является белком, заключается в экспрессии белков рекомбинантным методом для анализа сыворотки или слизистых секреций в организме пациента методом иммуноблоттинга и/или микроанализа. Положительная реакция между белком и образцом пациента свидетельствует об усилении у пациента иммунного ответа на исследуемый белок. Указанный способ можно также использовать для идентификации иммунодоминантных антигенов и/или эпитопов среди белковых антигенов.
Эффективность иммуногенных композиций можно оценивать также ίη νί\Ό при предварительной сенсибилизации соответствующих животных моделей патогенами-возбудителями исследуемых инфекций.
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению обычно вводят непосредственно субъекту. Прямую доставку осуществляют при парентеральной инъекции (например, подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно или в интерстициальное пространство ткани), на слизистые, например, ректально, перорально (например, в виде таблеток, спреев), вагинально, местным способом, внутрикожно или чрескожно, интраназально, в глаза, уши, внутрилегочно или другим мукозальным способом.
Иммуногенные композиции можно использовать для индукции системного и/или мукозального иммунитета, предпочтительно для индукции повышенного системного и/или мукозального иммунитета.
Предпочтительно повышенный системный и/или мукозальный иммунитет проявляется в повышении иммунных ответов ТН1 и/или ТН2. Предпочтительно повышенный иммунный ответ включает повышение выработки ΙβΟ1, и/или IдС2а, и/или рА.
Дозу можно вводить в виде однократной дозы или многократной дозы. Многократные дозы используют при первичной и/или вторичной иммунизации. При многократной дозировке различные дозы можно вводить одинаковыми или различными способами, например при первичной иммунизации парентеральным способом, а вторичной - мукозальным способом, при первичной иммунизации - мукозальным способом, а вторичной иммунизации - парентеральным способом и т.п. Многократные дозы обычно вводят с интервалом по крайней мере 1 неделю (например, приблизительно 2 недели, приблизительно 3 недели, приблизительно 4 недели, приблизительно 6 недель, приблизительно 8 недель, приблизительно 10 недель, приблизительно 12 недель, приблизительно 14 недель, приблизительно 16 недель и т.п.).
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению, включающие один или более антигенов или используемые в комбинации с одним или более антигеном, можно использовать для лечения детей и взрослых. Таким образом, возраст пациента может составлять менее 1 года, 1-5 лет, 5-15 лет или по крайней мере 55 лет. Предпочтительными пациентами для введения таких иммуногенных композиций являются пожилые люди (например, страше 50 лет, старше 60 лет и предпочтительно старше 65 лет), дети (например, менее 5 лет), госпитализированные пациенты, медицинские работники, вооруженная охрана и военные, беременные женщины, хронические больные или пациенты со сниженным иммунитетом. Иммуногенные композиции являются пригодными не только для перечисленных групп, а их можно использовать для всего населения.
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению, включающие один или более антигенов или используемые в комбинации с одним или более антигенов, можно вводить пациентам практически одновременно (например, в процессе одной консультации врача или визита в медицинский центр или центр вакцинации) с другими вакцинами, например одновременно с вакцинами против кори, эпидемиче
- 70 018068 ского паротита, краснухи, тривакцины против кори, паротита и краснухи, ветряной оспы, против кори, паротита, краснухи и ветряной оспы, дифтерии, столбняка, коклюша, КДС, конъюгированной вакцины против вируса Н. тПиепхае, типа В, инактивированного полиомиелита, гепатита, конъюгированной вакцины против менингита (такой как тетравалентная вакцина А С \У135 Υ), респираторно-синцитиального вируса и т.п.
Примеры
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем. В примерах описаны соединения формулы (Ι-А) по настоящему изобретению и получение указанных соединений.
Получение аналогов бензо[Г][1,7]-нафтиридин-5-амина.
Пример 1. Бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водн. раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§04 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе ^МВ^ТА^® (I§С0), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали твердое вещество белого цвета.
!Н ЯМР (ацетон 46): δ 9,04 (4, 1Н), 8,91 (4, 1Н), 8,45 (4, 1Н), 7,86 (44, 1Н), 7,53-7,62 (ш, 2Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 6,65 (ушир., 2Н), ЬКМ8 [М+Н] 196,1.
Пример 2. Пиразино[2,3-с]хинолин-5-амин
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-хлорпиразин-2карбонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водн. раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§04 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВГ ЕЬА8Н® (Г5С0), элюент: 0-50% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (ацетон 46): δ 9,14 (к, 1Н), 8,95 (к, 1Н), 8,77 (4, 1Н), 7,63-7,66 (ш, 2Н), 7,38 (ΐ, 1Н), 6,77 (ушир., 2Н), ЬКМ8 [М+Н] 197,1.
Пример 3. 9-Хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. трет-Бутиловый эфировый эфир 2-бром-4-хлорфенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-4-хлоранилина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1 М NаΗМ^§ (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутиловый эфир дикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§04 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе ^МВ^ТА^® (ΙδΕΌ), элюент: 05% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла светло-желтого цвета.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфировый эфир 4-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфировый эфир 2-бром-4-хлорфенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии
- 71 018068
1) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIΕ^А8Η® (18СО), элюент: 0-10% этилацетат в гексане, при этом получали трет-бутиловый эфировый эфир 4-хлор-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
Стадия 3. 9-Хлорбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутиловый эфирового эфира 4-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIΡ^А8Η® (18СО), элюент: 0-50% этилацетат в гексане, затем проводили рехроматографию (элюент: 0-5% метанол в дихлорметане), при этом получали продукт в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 9,08 (б, 1Н), 8,96 (б, 1Н), 8,45 (к, 1Н), 7,86-7,89 (бб, 1Н), 7,60 (б, 1Н), 7,54 (б, 1Н), 6,78 (ушир., 2Н), ЬКМ8 [М+Н] 230,1.
Пример 4. 8-Хлорбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. трет-Бутиловый эфировый эфир 2-бром-5-хлорфенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-5-хлоранилина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1 М №1НМЭ8 (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутиловый эфир дикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного раствора НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIΕ^А8Η® (18СО), элюент: 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла светло-желтого цвета.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфировый эфир 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфировый эфир 2-бром-5-хлорфенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 1) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIΕ^А8Η® (18СО), элюент: 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали трет-бутиловый эфировый эфир 5-хлор-2-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
Стадия 3. 8-Хлорбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 5-хлор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученного на стадии 2) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали в смеси с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIΡ^А8Η® (18СО), элюент: 0-5% метанол в дихлорметане, при этом получали промежуточный продукт, который затем перемешивали в смеси с горячим 10% этилацетатом в гексане, фильтровали и сушили, при этом получали чистый продукт в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 9,03 (б, 1Н), 8,93 (б, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 7,85-7,88 (бб, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,32 (б, 1Н), 6,94 (ушир., 2Н), ЬКМ8 [М+Н] 230,1.
- 72 018068
Пример 5. 8-Метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-метилфенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-5-метиланилина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1 М №1НМЭ8 (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного раствора НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВРЕАБН® (Ι8ί.Ό), элюент: 05% этилацетет/гексан, при этом получали продукт в виде масла светло-желтого цвета.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-метилфенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 1) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАБН® (Ι8ίΌ), элюент: 08% эфира в гексане, при этом получали трет-бутиловый эфир 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
Стадия 3. 8-Метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутиловый эфир 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАБН® (Ι8ίΌ), элюент: 0-40% этилацетат в дихлорметане, при этом получали очищенный продукт в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (ацетон ά6): δ 8,98 (ά, 1Н), 8,87 (ά, 1Н), 8,32 (ά, 1Н), 7,79-7,82 (άά, 1Н), 7,42 (§, 1Н), 7,18 (ά, 1Н), 6,6 (ушир., 2Н), 2,45 (δ, 3Н), ЬВМ8: [М+Н] 210,1.
Пример 6. 9-Метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-бром-4-метилфенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-4-метиланилина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1 М №1НМЭ8 (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного раствора НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАБН® (Ι8ίΌ), элюент: 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла светло-желтого цвета.
Стадия 2.
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-бром-4-метилфенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 1) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАБН® (Ι8ίΌ), элюент: 0- 73 018068
8% эфира в гексане, при этом получали трет-бутиловый эфир 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
Стадия 3. 9-Метилбензо[ГП1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрил (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали в смеси с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВГРЬАЗН® (БЗСО), элюент: 0-5% метанол в дихлорметане, при этом получали промежуточный продукт, который затем перемешивали в смеси с горячим этилацетатом, фильтровали и сушили, при этом получали очищенный продукт в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 9,02 (б, 1Н), 8,89 (б, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 7,80-7,84 (бб, 1Н), 7,52 (б, 1Н), 7,40 (б, 1Н), 6,5 (ушир., 2Н), 2,48 (8, 3Н), ЬВМ8: [М+Н] 210,2.
Пример 7. 10-Метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-бром-3-метилфенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-3-метиланилина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1 М NаΗМ^§ (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при долбавлении 0,1н. водного раствора НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАБН® (ШСО), элюент: 05% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла светло-желтого цвета.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-бром-3-метилфенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 1) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАБН® (ШСО), элюент: 010% эфир в гексане, при этом получали трет-бутиловый эфир 3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
Стадия 3. Ю-МетилбензоИРЛнафтиридин^-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАБН® (ШСО), элюент: 0-40% этилацетат в толуоле, при этом получали промежуточный продукт, который затем перемешивали в смеси с горячим 10% этилацетатом в гексане, фильтровали и сушили, при этом получали очищенный продукт в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 9,22 (б, 1Н), 8,90 (б, 1Н), 7,82-7,85 (бб, 1Н), 7,54 (б, 1Н), 7,45 (ΐ, 1Н), 7,19 (б, 1Н), 6,6 (ушир., 2Н), 2,98 (8, 3Н), ЬВМ8: [М+Н] 210,2.
Пример 8. Этиловый эфир 5-аминобензо[:£][1,7]нафтиридин-9-карбоновой кислоты
- 74 018068
Стадия 1. Этиловый эфир 3-бром-4-(трет-бутоксикарбониламино)бензойной кислоты.
В раствор 4-амино-3-бромбензойной кислоты (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1 М №1НМЭ8 (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного раствора НС1.
Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО), элюент: 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла светло-желтого цвета.
Стадия 2. Этиловый эфир 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.
Этиловый эфир 3-бром-4-(трет-бутоксикарбониламино)бензойной кислоты (полученный на стадии 1) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО), элюент: 0-10% эфира в гексане, при этом получали этиловый эфир 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты.
Стадия 3. Этиловый эфир 5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-9-карбоновой кислоты.
Раствор этилового эфира 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в смеси толуол/этанол (10:1, 0,23 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и безводным карбонатом калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВР РЬА8Н® Ц8СО), элюент: 0-40% этилацетат в толуоле, при этом получали промежуточный продукт в виде твердого вещества, который затем перемешивали в смеси с горячим 10% этилацетатом в гексане, фильтровали и сушили, при этом получали очищенный продукт в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 9,11 (б, 1Н), 9,05 (к, 1Н), 8,95 (б, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,89-7,92 (бб, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 4,38 (ф 2Н), 1,40 (ΐ, 3Н), 1.КМ8: [М+Н] 268,2.
Пример 9. 5-Аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-9-карбоновая кислота о он
Этиловый эфир 5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-9-карбоновой кислоты (пример 8) (1,0 экв.) смешивали с 1н. №1ОН (2,0 экв.) в этаноле (0,12 М). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 36 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в воде и доводили рН до нейтрального значения с использованием 5% водного раствора лимонной кислоты. Суспензию центрифугировали (2500 об/мин, 5 мин) и супернатант удаляли. Полученное твердое вещество ресуспендировали в воде на мешалке вортекс, центрифугировали (2500 об/мин, 5 мин) и супернатант удаляли. Стадии ресуспендирования, центрифугирования и удаления супернатанта повторяли с использованием горячего метанола, горячего этилацетата и эфира, при этом получали очищенный продукт в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО): δ 12,86 (к, 1Н), 9,15 (б, 1Н), 9,00 (к, 1Н), 8,97 (б, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 7,88-7,91 (бб, 1Н), 7,56-7,59 (т, 3Н), ЬКМ8: [М+Н] 240,1.
Пример 10. 8-Метоксибензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
ΝΗ
Стадия 1. 2-Бром-5-метоксианилин.
Раствор 1-бром-4-метокси-2-нитробензола (1,0 экв.), порошкообразного железа (3,0 экв.) и концентрированной НС1 (1,04 экв.) смешивали в этаноле (0,64 М) и кипятили с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч и растворитель упаривали. Полученное твердое вещество разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой трижды экс- 75 018068 трагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIЕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-15% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-метоксифенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-5-метоксианилина (1,0 экв.) (полученный на стадии 1) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмофере Ν2 по каплям добавляли 1 М №НМЭ8 (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного раствора НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВВ ЕЬА8Н® Д8СО), элюент: 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла светложелтого цвета.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-метоксифенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЕА8Н® Д8СО), элюент: 015% эфир в гексане, при этом получали трет-бутиловый эфир 5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
Стадия 4. 8-Метоксибензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутиловый эфир 5-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 3) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в смеси толуол/этанол (10:1, 0,23 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и безводным карбонатом калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в смеси СОМВIЕ^А8Н® Ц8СО), элюент: 0-5% метанол в дихлорметане, при этом получали промежуточный продукт в виде твердого вещества, который затем перекристаллизовывали из этилацетата, фильтровали и сушили, при этом получали очищенный продукт в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон ά6): δ 8,91 (ά, 1Н), 8,82 (ά, 1Н), 8,33 (ά, 1Н), 7,76-7,79 (άά, 1Н), 7,07 (δ, 1Н), 6,96 (ά, 1Н), 6,6 (ушир., 2Н), 3,90 (8, 3Н), ЬКМ8: [М+Н] 226,1.
Пример 11. 7-Фторбензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-фторфенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-фторанилина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1 М №1НМЭ8 (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного раствора НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIЕ^А8Н® (КСО), элюент: 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла светло-желтого цвета.
Стадия 2. 2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фторфенилбороновая кислота.
В раствор трет-бутиловый эфир 2-фторфенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 1) (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,25 М) при -78°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1,7 М трет-бутиллитий (2,4 экв.). Реакционную смесь медленно в течение 2 ч нагревали до -40°С и добавляли неразбавленный триметилборат (3,8 экв.). Реакционную смесь нагревали до КТ в течение 30 мин и медленно добавляли 1н. водный раствор №1ОН, затем смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь выливали в этилацетат и подкисляли 3н. НС1 до растворения твердого вещества. Водный слой дважды экстрагировали этилацета
- 76 018068 том и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§04 и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество перемешивали в смеси эфир/гексан 1:1, фильтровали и сушили. Твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 7-Фторбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фторфенилбороновой кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§04 и концентрировали в вакууме. Затем после соответствующей обработки неочищенный продукт суспендировали в горячем толуоле, центрифугировали (2500 об/мин, 5 мин) и удаляли супернатант. Суспендирование, центрифугирование и удаление супернатанта повторяли в смеси с горячим этилацетатом, эфиром и гексаном, при этом получали очищенный продукт в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (ацетон 46): δ 9,04 (4, 1Н), 8,96 (4, 1Н), 8,27 (4, 1Н), 7,86-7,90 (44, 1Н), 7,28-7,34 (ш, 2Н), 6,9 (ушир., 2Н), ЬКМ8: [М+Н] 214,1.
Пример 12. 8-(Метилсульфонил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 2-Бром-5-(метилсульфонил)анилин.
Раствор 1-бром-4-(метилсульфонил)-2-нитробензола (1,0 экв.), порошкообразного железа (3,0 экв.) и концентрированной НС1 (1,04 экв.) смешивали в этаноле (0,64 М) и нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч и растворитель упаривали. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным Мд§04 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в смеси гексан/эфир 1:1, при этом получали твердое вещество светло-желтого цвета.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-(метилсульфонил)фенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-5-(метилсульфонил)анилина (полученный на стадии 1) (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1 М NаΗМ^§ (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного раствора НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§04 и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе ^МВ^ТА^® (I§С0), элюент: 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали трет-бутиловый эфир 2бром-5-(метилсульфонил)фенилкарбаминовой кислоты.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 5-(метилсульфонил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-(метилсульфонил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СЮМЕШЬ-А^Н® (I§С0), элюент: 0-50% этилацетат в гексане, при этом получали твердое вещество, которое затем растирали в смеси 10% эфир/гексан, при этом получали трет-бутиловый эфир 5-(метилсульфонил)-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4. 8-(Метилсульфонил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 5-(метилсульфонил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 3) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,24 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (4,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы
- 77 018068 разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СΟΜΒIΡ^ΑδΗ® (ΙδΟΟ), элюент: 0-5% метанол в дихлорметане, при этом получали твердое вещество, которое затем растирали в смеси гексан/этилацетат 1:1, при этом получали 8-(метилсульфонил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Ή ЯМР (ацетон ά6): δ 9,16 (ά, 1Н), 9,03 (ά, 1Н), 8,71 (ά, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,93-7,96 (άά, 1Н), 7,81 (ά, 1Н), 7,0 (ушир., 2Н), 3,19 (з, 3Н), ΕΚΜδ: [Μ+Н] 274,1.
Пример 13. 8-(Трифторметил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
ΝΗ
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-(трифторметил)фенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-5-(трифторметил)анилина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли 1 М NаΗΜ^δ (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного раствора НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе ΟΟΜΒIΡ^ΑδΗ® (ΙδΟΟ), элюент 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла светложелтого цвета.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5(трифторметил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-(трифторметил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 1) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СΟΜΒIΡ^ΑδΗ® (ΙδΟΟ), элюент 0-10% эфир в гексане, при этом получали неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 8-(Трифторметил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,24 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (4,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СΟΜΒIΡ^ΑδΗ® (ΙδΟΟ), элюент: 0-40% этилацетат в толуоле, при этом получали твердое вещество, которое затем растирали в 10% этилацетате в гексане, при этом получали 8-(трифторметил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Ή ЯМР (ацетон ά6): δ 9,13 (ά, 1Н), 9,00 (ά, 1Н), 8,67 (ά, 1Н), 7,91-7,94 (άά, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 7,58 (ά, 1Н), 6,9 (ушир, 2Н), ΕΚΜδ: [Μ+Н] 264,1.
Пример 14. 8-Фторбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
ΝΗ
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-фторфенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-5-фторанилина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмсофере Ν2 по каплям добавляли 1 М ^-^ΜΌδ (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и реакцию останавливали при добавлении 0,1н. водного раствора НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СΟΜΒIΡ^ΑδΗ® (ΙδΟΟ), элюент: 05% этилацетат в гексане, при этом получали продукт в виде масла светло-желтого цвета.
- 78 018068
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-фторфенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 1) (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент 05% эфир в гексане, при этом получали неочищенный продукт.
Стадия 3. 8-Фторбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор третбутилового эфира 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 2) (1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,24 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (4,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент: 0-40% этилацетат в толуоле, при этом получали твердое вещество, которое затем растирали в 10% этилацетате в гексане, при этом получали 8-фторбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 9,00 (б, 1Н), 8,90 (б, 1Н), 8,46-8,50 (бб, 1Н), 7,83-7,87 (бб, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,15 (I, 1Н), 6,9 (ушир., 2Н), ЬКМ8: [М+Н] 214,1.
Пример 15. 5-Аминбензо[Г][1,7]нафтиридин-3(4Н)-он
ΝΗ2
Стадия 1. 3-Бром-2-цианопиридин-1-оксид.
В раствор 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в хлороформе (0,3 М) добавляли 77% метахлорпербензойную кислоту (мХПБК) (1,8 экв.) и нагревали при 60°С в течение 2 суток. После охлаждения до КТ добавляли Са(ОН)2 (2,5 экв.) и полученный осадок перемешивали в течение 30 мин. Осадок отделяли фильтрованием и промывали 5% метанолом в дихлорметане. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз. Водный слой несколько раз экстрагировали 3% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт перемешивали в горячей смеси гексан/этилацетат (1:1), фильтровали и сушили, при этом получали указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. 3-Бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрил.
Раствор 3-бром-2-цианопиридин-1-оксида (полученный на стадии 1) в уксусном ангидриде (0,5 М) нагревали при 150°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент: 0-90% этилацетат в гексане, при этом получали О-ацетат, который гидролизовали в смеси 2н. ^ОН/метанол (1:1, 0,2 М) при КТ в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой и подкисляли 5% лимонной кислотой. Осадок светложелтого цвета отделяли фильтрованием и промывали смесью гексан/этилацетат 9:1 и эфиром, при этом получали 3 -бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрил.
Стадия 3. 3-Бром-6-(трет-бутиловый эфирдиметилсилилокси)пиколинонитрил.
Раствор 3-бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрила (полученный на стадии 2) (1,0 экв.), трет-бутиловый эфирдиметилсилилхлорида (ТБСХ) (1,8 экв.) и имидазола (2,5 экв.) в ДМФА (0,2 М) нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент: 0-20% этилацетат в гексане, при этом получали 3-бром-6-(трет-бутиловый эфирдиметилсилилокси)пиколинонитрил.
Стадия 4. 3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-бром-6-(третбутилдиметилсилилокси)пиколинонитрила (полученного на стадии 3) (1,0 экв.) в смеси толуол/этанол (10:1, 0,2 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водные слои дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме.
- 79 018068
Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® (Ι8ί.Ό), элюент: 050% этилацетат в гексане, при этом получали твердое вещество.
Стадия 5. 5-Аминобензо[£][1,7]нафтиридин-3(4Н)-он.
В раствор 3-(трет-бутиловый эфирдиметилсилилокси)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (полученный на стадии 4) (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,05 М) добавляли тетра-н-бутиламмоний фторид (ТБАФ) (1,0 экв.) и уксусную кислоту (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток суспендировали в воде и суспензию нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора №1НСО3 до рН 7. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали ацетоном и сушили, при этом получали 5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-3(4Н)-он.
'|| ЯМР (ДМСО б6): δ 8,59 (б, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,37-7,41 (бб, 1Н), 7,23-7,27 (бб, 1Н), 6,88 (ушир., 2Н), 6,79 (б, 1Н), ЬКМ8: [М+Н] 212,1.
Пример 16. 3-Метоксибензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Бром-6-метоксипиколинонитрил.
Раствор 3-бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрила (полученный в примере 15, стадия 2) (1,0 экв.), карбоната серебра (1,3 экв.) и йодметана (1,2 экв.) в толуоле (0,2 М) перемешивали в темноте при КТ в течение ночи. Растворитель концентрировали в вакууме и полученный твердый остаток очищали в системе СОМВШЬА^Н® (КСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 3-бром-6метоксипиколинонитрил.
Стадия 2. 3-Метоксибензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-бром-6метоксипиколинонитрила (полученного на стадии 1) (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® (КСО), элюент: 0-50% этилацетат в гексане, при этом получали 3-метоксибензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
'Н ЯМР (ацетон б6): δ 8,91 (б, 1Н), 8,34 (б, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 7,51-7,53 (бб, 1Н), 7,27-7,33 (т, 2Н), 6,65 (ушир., 2Н), 4,11 (к, 3Н), ЬКМ8; [М+Н] 226,1.
Пример 17. 3 -Бутоксибензо [Γ][1,7] нафтиридин-5 -амин
Стадия 1. 3-Бром-6-бутоксипиколинонитрил.
Раствор 3-бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрила (полученный в примере 15, стадия 2) (1,0 экв.), карбоната калия (1,3 экв.) и 1-йодбутана (1,2 экв.) в ацетоне (0,3 М) перемешивали при 70°С в течение ночи. Растворитель концентрировали в вакууме и твердый остаток переносили в воду и этилацетат. Водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® (Ι8ί.Ό), элюент: 0-30% этилацетат в гексане, при этом получали бесцветное твердое вещество.
Стадия 2. 3 -Бутоксибензо [Γ][1,7] нафтиридин-5 -амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-бром-6бутоксипиколинонитрила (полученный на стадии 1) (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® (I8СΟ). элюент: 0-5% этилацетат в метаноле, при этом получали 3-бутоксибензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (ацетон б6): δ 8,91 (б, 1Н), 8,34 (б, 1Н), 7,61 (б, 1Н), 7,48-7,52 (бб, 1Н), 7,27-7,33 (т, 2Н), 6,51 (ушир., 2Н), 6,55 (ΐ, 2Н), 1,81-1,88 (т, 2Н), 1,50-1,59 (т, 2Н), 1,00 (ΐ, 3Н), ЬКМ8: [М+Н] 268,1.
- 80 018068
Пример 18. 3 -(Бензилокси)бензо [ί][1,7]нафтиридин-5 -амин
Стадия 1. 6-(Бензилокси)-3-бромпиколинонитрил.
Раствор 3-бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрила (полученный в примере 15, стадия 2) (1,0 экв.), карбоната серебра (1,3 экв.) и бензилбромида (1,2 экв.) в толуоле (0,16 М) перемешивали в темноте при 50°С в течение ночи. Растворитель концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-20% этилацетат в гексане, при этом получали 6(бензилокси)-3-бромпиколинонитрил.
Стадия 2. 3 -(Бензилокси)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 6-(бензилокси)-3бромпиколинонитрила (полученного на стадии 1) (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-50% этилацетат в гексане, при этом получали 3-(бензилокси)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (ацетон ά6): δ 8,95 (ά, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 7,58-7,63 (т, 2Н), 7,49-7,53 (άά, 1Н), 7,30-7,44 (т, 5Н), 6,61 (ушир., 2Н), 5,64 (к, 2Н), ЬЯМ8: [М+Н] 302,1.
Пример 19. 3-Меτилбензо[I][1,7]нафτиридин-5-амин
Стадия 1. 5-Бром-2-метилпиридин-1-оксид.
В раствор 5-бром-2-метилпиридина (1,0 экв.) в хлороформе (0,38 М) добавляли 77% метахлорпербензойную кислоту (мХПБК) (4,0 экв.) и нагревали при 60°С в течение 20 ч. После охлаждения до КТ добавляли Са(ОН)2 (5,3 экв.) и полученный осадок перемешивали в течение 30 мин. Осадок отделяли фильтрованием и промывали смесью СНС13/метанол 3:1. Фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество, которое перемешивали в 30% этилацетате в гексане и фильтровали, при этом получали указанный в заголовке Ν-оксид. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-100% этилацетат в гексане, при этом получали дополнительное количество указанного в заголовке Ν-оксида. Обе порции объединяли и использовали на следующей стадии.
Стадия 2. 3-Бром-6-метилпиколинонитрил.
В раствор 5-бром-2-метилпиридин-1-оксида (полученного на стадии 1) (1,0 экв.) в ацетонитриле (0,2 М) добавляли триметилсилилцианид (ТМСЦ) (4,0 экв.) и триэтиламин (3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-50% этилацетат в гексане, при этом получали 3-бром-6-метилпиколинонитрил.
Стадия 3. 3-Метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-бром-6метилпиколинонитрила (полученного на стадии 2) (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-70% этилацетат в гексане, при этом получали 3-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (метанол ά4): δ 8,85 (ά, 1Н), 8,38 (ά, 1Н), 7,72 (ά, 1Н), 7,53-7,61 (т, 2Н), 7,34-7,38 (άά, 1Н), 2,76 (к, 3Н), 1.ЯМ8: [М+Н] 210,1.
- 81 018068
Пример 20. 3-Хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин ΝΗ,
Стадия 1. 5-Бром-2-хлорпиридин-1-оксид.
В раствор 5-бром-2-хлорпиридина (1,0 экв.) в хлороформе (0,38 М) добавляли 77% метахлорпербензойной кислоты (мХПБК) (4,0 экв.) и нагревали при 60°С в течение 20 ч. После охлаждения до КТ добавляли Са(ОН)2 (5,3 экв.) и полученный осадок перемешивали в течение 30 мин. Осадок отделяли фильтрованием и промывали смесью СНС13/метанол 3:1. Фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество, которое перемешивали в 30% этилацетате в гексане и фильтровали, при этом получали указанный в заголовке Ν-оксид. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО), элюент: 0-100% этилацетат в гексане, при этом получали дополнительное количество указанного в заголовке Ν-оксида. Обе порции объединяли и использовали на следующей стадии.
Стадия 2. 3-Бром-6-хлорпиколинонитрил.
В раствор 5-бром-2-хлорпиридин-1-оксида (полученного на стадии 1) (1,0 экв.) в ацетонитриле (0,2 М) добавляли триметилсилилцианид (ТМСЦ) (4,0 экв.) и триэтиламин (3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО), элюент: 0-40% этилацетат в гексане, при этом получали 3-бром-6-хлорпиколинонитрил.
Стадия 3. 3-Хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-бром-6хлорпиколинонитрила (полученного на стадии 2) (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО), элюент: 0-50% этилацетат в гексане, при этом получали твердое вещество, которое растирали в 10% этилацетате в гексане, при этом получали 3хлорбензо [Г][1,7] нафтиридин-5 -амин.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 9,10 (б, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 7,89 (б, 1Н), 7,58-7,65 (т, 2Н), 7,35-7,39 (бб, 1Н), 6,67 (ушир., 2Н), 1.КМ8: [М+Н] 230,1.
Пример 21. ^^3-диметилбензо[£][1,7]нафтиридин-3,5-диамин
ΝΗ;
Раствор 3-хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 20) (1,0 экв.) растворяли в 40% водном растворе диметиламина (0,26 М) и нагревали в микроволновом реакторе до 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали в системе СОМВГЕЬА8Н® Ц8СО), элюент: 0-90% этилацетат в гексане, при этом получали ^^3-диметилбензо[£][1,7]нафтиридин-3,5диамин.
Ή ЯМР (метанол б4): δ 8,63 (б, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,41-7,45 (бб, 1Н), 7,29-7,33 (бб, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 3,26 (к, 6Н), ЬКМ8: [М+Н] 239,1.
Пример 22. ^-Бутилбензо[Г][1,7]нафтиридин-3,5-диамин
ΝΗ;
Раствор 3-хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 20) (1,0 экв.) растворяли в н-бутиламине (0,1 М) и нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО), элюент: 0-90% этилацетат в гексане, при этом получали Ν3бутилбензо [Г][1,7] нафтиридин-3,5-диамин.
Ή ЯМР (метанол б4): δ 8,42 (б, 1Н), 8,13 (б, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,38-7,42 (бб, 1Н), 7,25-7,29 (бб, 1Н), 6,96 (б, 1Н), 3,48 (ΐ, 2Н), 1,63-1,71 (т, 2Н), 1,43-1,52 (т, 2Н), 0,99 (ΐ, 3Н), ЬКМ8: [М+Н] 267,2.
- 82 018068
Пример 23. 3-Винилбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амин
Раствор 3-хлорбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 20) (1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил1,3,2-диоксаборолана (1,2 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водным раствор карбоната калия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (4:1, 0,1 М) нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водный слой трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIΕ^А8Η® (18СО), элюент 0-50% этилацетат в гексане, при этом получали твердое вещество, которое затем растирали в 10% этилацетате в гексане, при этом получали 3-винилбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амин.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 8,99 (б, 1Н), 8,42 (б, 1Н), 8,01 (б, 1Н), 7,53-7,62 (т, 2Н), 7,30-7,35 (бб, 1Н), 7,03-7,10 (бб, 1Н), 6,77 (ушир., 2Н), 6,56 (б, 1Н), 5,66 (б, 1Н), ЬКМ8: [М+Н] 222,1.
Пример 24. 3 -Этилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин
В раствор 3-винилбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 23) в смеси этилацетат/этанол (1:1, 0,07 М) добавляли 10 мас.% палладий-на-угле (0,2 экв.). Смесь продували газообразным водородом из баллона и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали 3этилбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 8,93 (б, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 7,76 (б, 1Н), 7,61 (б, 1Н), 7,51-7,55 (бб, 1Н), 7,30-7,34 (бб, 1Н), 6,55 (ушир., 2Н), 6,03 (ф 2Н), 1,41 (ΐ, 3Н), ШМ8: [М+Н] 224,1.
Пример 25. 3-Фторбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин
Раствор 3-хлорбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 20) (1,0 экв.), фторида калия (3,0 экв.) и 18-краун-6 (0,2 экв.) в Ν-метилпирролидоне (Ν-МП) (0,4 М) нагревали в микроволновом реакторе при 210°С в течение 80 мин. После охлаждения до КТ неочищенный продукт очищали ЖХВР, элюент: 1050% ацетонитрил в воде, при этом получали 3-фторбензо[:][1,7]нафтиридин-5-амин.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 11,40 (ушир., 2Н), 9,38-9,42 (бб, 1Н), 8,60 (б, 1Н), 7,89-7,92 (бб, 1Н), 7,81-7,83 (т, 2Н), 7,59-7,66 (т, 1Н), ЬРМ8: [М+Н] 214,1.
Пример 26. 2-(Трифторметил)бензо[:][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Хлор-5-(трифторметил)пиколинальдегидоксимид.
Раствор 3-хлор-5-(трифторметил)пиколинальдегида (1,0 экв.), гидрохлорида гидроксиламина (5,0 экв.) и пиридина (4,0 экв.) в этаноле нагревали до 95°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали солевым раствором, водой, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 3-Хлор-5-(трифторметил)пиколинонитрил.
Раствор 3-хлор-5-(трифторметил)пиколинальдегидоксима (1,0 экв.) и реагента Бургесса (1,5 экв.) в тетрагидрофуране (0,5 М) нагревали при 65°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 2-(Трифторметил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-хлор-5(трифторметил)пиколинонитрила (полученного на стадии 2) (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с
- 83 018068 тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент 0-50% этилацетат в гексане, при этом получали 2-(трифторметил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
!Н ЯМР (ацетон ά6): δ 9,44 (δ, 1Н), 9,20 (δ, 1Н), 8,65-8,63 (ά, 1Н), 7,70-7,61 (т, 2Н), 7,44-7,36 (т, 1Н), 6,84 (ушир., 2Н), ЬВМ8: [М+Н] 264,2.
Пример 27. 2-Меτоксибензо[ί][1,7]нафτиридин-5-амин
ΝΗ
Стадия 1. 3-Хлор-5-метоксипиколинонитрил.
В раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.) в ДМФА (0,5 М) добавляли метоксид натрия (1,5 экв.) и нагревали при 75°С. После перемешивания в течение 14 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали три раза насыщенным водным раствором NаНСОз, два раза водой, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали в системе СОМВГЕЬАБН® (Г8СО), элюент: 15% этилацетат в гексане, при этом получали смесь двух метоксирегиоизомеров, один из которых представляет собой указанный в заголовке продукт. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 2-Метоксибензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-хлор-5метоксипиколинонитрила (полученного на стадии 1) (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент: 50-100% этилацетат в гексане, при этом получали 2-метоксибензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Пример 28. 2-(Бензилокси)бензо[Е][1,7]нафтиридин-5-амин
ΌΒη
Стадия 1. 3-(Бензилокси)-5-бромпиридин.
Раствор 5-бромпиридин-3-ола (1,0 экв.), бензилбромида (1,2 экв.) и карбоната серебра (1,3 экв.) в толуоле (0,1 М) нагревали до 50°С и перемешивали в течение 18 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтровали и элюировали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент: 20% этилацетат в гексане, при этом получали 3(бензилокси)-5 -бромпиридин.
Стадия 2. 3-(Бензилокси)-5-бромпиридин-1-оксид.
Раствор 3-(бензилокси)-5-бромпиридина (полученный на стадии 1) (1,0 экв.) и метахлорпербензойной кислоты (мХПБК) (4,0 экв.) в дихлорметане (0,1 М) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора NаНСОз и смесь три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали в системе СОМВГЕЬАБН® (Г8СО), элюент: 0100% этилацетат в гексане, при этом получали 3-(бензилокси)-5-бромпиридин-1-оксид.
Стадия 3. 5-(Бензилокси)-3-бромпиколинонитрил.
В раствор 3-(бензилокси)-5-бромпиридин-1-оксида (полученного на стадии 2) (1,0 экв.) в ацетонитриле (0,2 М) добавляли триметилсилилцианид (ТМСЦ) (4,0 экв.) и триэтиламин (3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент: 0-40% этилацетат в гексане, при этом получали смесь двух бензилоксирегиоизомеров, один из которых является указанным в заголовке продуктом. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. 2-(Бензилокси)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 5-(бензилокси)-3бромпиколинонитрила (полученного на стадии 3) (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) смешивали с тетра
- 84 018068 кис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% метанолом в дихлорметане и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% метанолом в дихлорметане. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® (ШСО), элюент: 50-100% этилацетат в гексане, при этом получали 2-(бензилокси)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Ή ЯМР (ацетон б6): δ 8,36 (8, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 7,59-7,56 (б, 2Н), 7,46-7,42 (бб, 2Н), 7,40-7,37 (б, 1Н), 7,20-7,15 (бб, 1Н), 7,12-7,09 (б, 1Н), 6,88-6,86 (б, 1Н), 6,77-6,73 (бб, 1Н), 5,51 (8, 2Н), 4,74 (ушир., 2Н), ЬВМ8: [М+Н] 302,3.
Пример 29. 2-Винилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Хлор-5-винилпиколинонитрил.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксабролана (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (3,4 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,04 М) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспрессхроматографией в системе СОМВШЬА^Н® (ШСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали твердое вещество белого цвета.
Стадия 2. 2-Винилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-хлор-5винилпиколинонитрила (полученного на стадии 1) (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВЬ ЕЬА8Н® (ШСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 2винилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (метанол-б4-СОС13): δ 8,87 (б, 1Н), 8,69 (б, 1Н), 8,28 (б, 1Н), 7,49-7,58 (т, 2Н), 7,32 (6ϊ, 1Н), 6,90 (бб, 1Н), 6,09 (б, 1Н), 5,54 (б, 1Н), ЬВМ8: [М+Н] 222,1.
Пример 30. 2-Этилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
В раствор 2-винилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 29) в смеси этилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) добавляли 10 мас.% палладий-на-угле (0,2 экв.). Смесь продували газообразным водородом из баллона и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали в системе СОМВГЕЬАЗН® (ЬЗСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 2-этилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 8,78-8,81 (т, 2Н), 8,45 (б, 1Н), 7,55-7,63 (т, 2Н), 7,35-7,40 (т, 1Н), 2,97 (ф 2Н), 1,43 (ΐ, 2Н), ЬВМ8: [М+Н] 224,1.
Пример 31. 2-Фенилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Хлор-5-фенилпиколинонитрил.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-фенил-1,3,2-диоксаборолана (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (3,4 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,04 М) перемешивали до 100°С в течение 2 ч, затем при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли
- 85 018068 и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Д8СО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали твердое вещество белого цвета.
Стадия 2. 2-Фенилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-хлор-5фенилпиколинонитрила (полученного на стадии 1) (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимый осадок отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIЕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 2-фенилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ДМСОЩ6): δ 9,13 (ά, 1Н), 9,03 (ά, 1Н), 8,56 (ά, 1Н), 7,98 (ά, 2Н), 7,43-7,56 (т, 5Н), 7,27 (т, 1Н), 7,13 (ушир.8, 2Н), 1.КМ8: [М+Н] 272,2.
Пример 32. (Е)-2-Стирилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. (Е)-3-Хлор-5-стирилпиколинонитрил.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), (Е)-4,4,5,5-тетраметил-2-стирил-1,3,2диоксаборолана (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (3,4 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,04 М) перемешивали до 100°С в течение 2 ч, затем при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIЕ^А8Н® (КСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали твердое вещество белого цвета.
Стадия 2. (Е)-2-Стирилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и (Е)-3-хлор-5стирилпиколинонитрила (полученного на стадии 1) (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIЕ^А8Н® ЮСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали (Е)-2-стирилбензо[£][1,7]нафтиридин-5амин в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (ДМСОЩ6): δ 9,22 (ά, 1Н), 9,06 (ά, 1Н), 8,51 (ά, 1Н), 7,78 (ά, 1Н), 7,66 (ά, 2Н), 7,46-7,56 (т, 3Н), 7,70 (ί, 2Н), 7,26-7,32 (т, 2Н), 7,08 (ушир.8, 2Н), 1.КМ8: [М+Н] 298,2.
Пример 33. 2-Фенетилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
В раствор (Е)-2-стирилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 32) в смеси этилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) добавляли 10 мас.% палладий-на-угле (0,2 экв.). Смесь продували газообразным водородом из баллона и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали экспрессхроматографией в системе СОМВIЕ^А8Н® (КСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 2-фенетилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,54 (ά, 1Н), 8,32 (ά, 1Н), 8,10 (άά, 1Н), 7,63 (άά, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,03-7,32 (т, 6Н), 6,16 (ушир.8, 2Н), 3,11 (ί, 2Н), 2,97 (ί, 2Н), 1.КМ8: [М+Н] 300,1.
Пример 34. (Е)-2-(3-Метоксипроп-1-енил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. (Е)-3-Хлор-5-(3-метоксипроп-1-енил)пиколинонитрил.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), (Е)-2-(3-метоксипроп-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил- 86 018068
1,3,2-диоксаборолана (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (3,4 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,04 М) перемешивали до 100°С в течение 2 ч, а затем при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§04 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВШЬА8Н® (IδС0), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали (Е)-3-хлор-5-(3-метоксипроп-1енил)пиколинонитрил в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. (Е)-2-(3-Метоксипроп-1-енил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и (Е)-3-хлор-5-(3метоксипроп-1-енил)пиколинонитрила (полученный на стадии 1) (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспрессхроматографией в системе С0МВШЬА8Н® (IδС0), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали (Е)-2-(3-метоксипроп-1-енил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (ДМСО-46): δ 9,24 (4, 1Н), 9,18 (4, 1Н), 8,54 (4, 1Н), 7,52-7,58 (ш, 2Н), 7,31 (ш, 1Н), 7,11 (ушир.к, 2Н), 6,86-7,00 (ш, 2Н), 4,18 (4, 2Н), 3,36 (к, 3Н), ЬКМ8: [М+Н] 266,2.
Пример 35. 2-(3-Метоксипропил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
ΝΗ;
В раствор (Е)-2-(3-метоксипроп-1-енил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 34) в смеси этилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) добавляли 10 мас.% палладий-на-угле (0,2 экв.). Смесь продували газообразным водородом из баллона и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВШЬА8Н® (ΙδίΌ), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 2-(3-метоксипропил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (СБС13): δ 8,64 (4, 1Н), 8,46 (4, 1Н), 8,19 (4, 1Н), 7,66 (4, 1Н), 7,53 (ш, 1Н), 7,31 (ш, 1Н), 6,56 (ушир.к, 2Н), 3,37 (ΐ, 2Н), 3,31 (к, 3Н), 2,91 (ΐ, 2Н), 1,93-2,00 (ш, 2Н), ЬКМ8: [М+Н] 268,1.
Пример 36. 2-(Проп-1-ен-2-ил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
ΝΗ2
Стадия 1. 3-Хлор-5-(проп-1-ен-2-ил)пиколинонитрил.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2диоксаборолана (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (3,4 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,04 М) перемешивали до 100°С в течение 2 ч, а затем при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд804 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВШЬА8Н® (ΙδίΌ), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 3-хлор-5-(проп-1-ен-2-ил)пиколинонитрил в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. 2-(Проп-1-ен-2-ил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-хлор-5-(проп-1-ен2-ил)пиколинонитрила (полученного на стадии 1) (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимый остаток отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВГЕЬА8Н® (IδС0), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 2-(проп-1-ен-2ил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (ДМСО-46): δ 9,03 (4, 1Н), 8,96 (4, 1Н), 8,55 (4, 1Н), 7,47-7,53 (ш, 2Н), 7,25 (ш, 1Н), 7,07
- 87 018068 (ушир.к, 2Н), 5,80 (к, 1Н), 5,36 (к, 1Н), 2,27 (к, 3Н), ЬВМ8: [М+Н] 236,2.
Пример 37. 2-Изопропилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин
В раствор 2-(проп-1-ен-2-ил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 36) в смеси этилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) добавляли 10 мас.% палладий-на-угле (0,2 экв.). Смесь продували газообразным водородом из баллона и перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали экспресс хроматографией в системе СОМΒIБ^А8Н® (Ι8ίΌ), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 2-изопропилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (СИС13): δ 8,69 (ά, 1Н), 8,49 (ά, 1Н), 8,25 (άά, 1Н), 7,65 (άά, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н),
6,02 (ушир.к, 2Н), 3,15 (септет, 1Н), 1,37 (ά, 6Н), ЬВМ8: [М+Н] 238,2. Пример 38. 1-Метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 5-Бром-2-хлор-4-метилпиридин-1-оксид.
Раствор 5-бром-2-хлор-4-метилпиридина (1,0 экв.) и метахлорбензойной кислоты (2,5 экв.) в хлороформе (0,1 М) перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до КТ в реакционную смесь добавляли Са(ОН)2 (2,5 экв.). Осадок отделяли фильтрованием и промывали 5% метанолом в дихлорметане и этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором №ь82О3 и насыщенным водным раствором NаНСО3. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали твердое вещество, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 3-Бром-6-хлор-4-метилпиколинонитрил.
В раствор 5-бром-2-хлор-4-метилпиридин-1-оксида (полученный на стадии 1) (1,0 экв.) в ацетонитриле (0,2 М) добавляли ТМ8СN (4,0 экв.) и триэтиламин (3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ растворитель концентрировали в вакууме и остаток очищали в системе СОМΒIБ^А8Н® Ц8СО), элюент: 0-50% этилацетат в гексане, при этом получали 3бром-6-хлор-4-метилпиколинонитрил.
Стадия 3. 3-Хлор-1-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновой кислоты (1,0 экв.) и 3-бром-6-хлор-4метилпиколинонитрила (полученного на стадии 2) (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВГБЬА8Н® Ц8СО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 3-хлор-1-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (ДМСО-άΑ δ 8,44 (ά, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,50-7,58 (т, 2Н), 7,02 (ушир.к, 2Н), 2,98 (к, 3Н), 1.ВМ8: [М+Н] 244,1.
Стадия 4. 1 -Метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин.
В раствор 3-хлор-1-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амина (полученного на стадии 3) в смеси этилацетат/метанол (1:2, 0,03 М) добавляли 10 мас.% палладий-на-угле (0,2 экв.). Реакционный сосуд встряхивали в аппарате Парра при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали в системе СОМΒIБ^А8Н® Ц8СО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 1метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (СИС13): δ 8,63 (ά, 1Н), 8,44 (ά, 1Н), 7,71 (άά, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,45 (ά, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 6,20 (ушир.к, 2Н), 3,01 (к, 3Н), ЬВМ8: [М+Н] 210,1.
Пример 39. Бензо[с][1,8]нафтиридин-6-амин
Раствор трет-бутилового эфира 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2- 88 018068 илкарбаминовой кислоты (1,0 экв.), 2-бромбензонитрила (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. йосле охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВР
РБА8Н® (КСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали бензо[с][1,8]нафтиридин-6амин в виде твердого вещества белого цвета.
'11 ЯМР (метанол-а4): δ 8,88 (άά, 1Н), 8,67-8,63 (т, 2Н), 8,30 (ά, 1Н), 7,90 (άΐ, 1Н), 7,74 (άΐ, 1Н), 7,36 (άά, 1Н), ЬРМ8: [М+Н] 196,1.
Ыример 40. Пиридо[3,2-ί][1,7]нафтиридин-6-амин
Раствор трет-бутилового эфира 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2илкарбаминовой кислоты (1,0 экв.), 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толу ол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. Ыосле охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспрессхроматографией в системе СОМВШЬА^Н® ПЗСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали пиридо[3,2-£][1,7]нафтиридин-6-амин в виде твердого вещества белого цвета.
'11 ЯМР (ДМСО-ά,·,): δ 9,14 (άά, 1Н), 8,98 (άά, 1Н), 8,90 (άά, 1Н), 7,93 (άά, 1Н), 7,60 (ушир.8, 2Н), 7,30 (άά, 1Н). ЬРМ8: [М+Н] 197.
Ыример 41. 2-Этил-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 8-Метил-2-винилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученного, как описано в примере 5, стадия 2) (1,0 экв.), 3-хлор-5винилпиколинонитрила (полученного, как описано в примере 29, стадия 1) (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. Ыосле охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспрессхроматографией в системе СОМВШЬА^Н® (КСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 8-метил-2-винилбензо[Р][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2. 2-Этил-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
В раствор 8-метил-2-винилбензо[Р][1,7]нафтиридин-5-амина (полученный на предыдущей стадии) в смеси этилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) добавляли 10 мас.% палладий-на-угле (0,2 экв.). Смесь продували газообразным водородом из баллона и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали в системе СОМВШЬАЖ® (КСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 2этил-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
'11 ЯМР (СБС13): δ 8,61 (ά, 1Н), 8,42 (ά, 1Н), 8,10 (ά, 1Н), 7,44 (δ, 1Н), 7,12 (άά, 1Н), 6,00 (ушир.8, 2Н), 2,84 (φ 2Н), 2,45 (8, 3Н), 1,33 (ΐ, 3Н). ЬРМ8: [М+Н] 238,1.
Ыример 42. (5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)метанол
Стадия 1. Этиловый эфир 5-хлор-6-цианоникотиновой кислоты.
Раствор этилового эфира 5,6-дихлорникотиновой кислоты (1 экв.), цианида цинка (0,75 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,10 экв.) в ДМФА (0,3 М) дегазировали и нагревали до 100°С в тече
- 89 018068 ние 3 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIР^А8Н® ХСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали этиловый эфир 5-хлор-6-цианоникотиновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. Этиловый эфир 5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный в примере 5, стадия 2) (1,0 экв.) и этилового эфира 5-хлор6-цианоникотиновой кислоты (полученный на предыдущей стадии) (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимый продукт отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспрессхроматографией в системе СОΜΒIР^А8Н® ХСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали этиловый эфир 5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-карбоновой кислоты.
Стадия 3. 2-Этил-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
В раствор этилового эфира 5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-карбоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии) в ТГФ (0,2 М) при охлаждении на водяной бане со льдом добавляли 1н. раствор супергидрида в ТГФ (10 экв.). После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIР^А8Н® ХСО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали (5-амино-8метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)метанол в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 8,68 (ά, 1Н), 8,52 (ά, 1Н), 8,04 (ά, 1Н), 7,44 (δ, 1Н), 7,12 (άά, 1Н), 6,00 (ушир.8, 2Н), 4,90 (δ, 2Н), 2,45 (δ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 240,1.
Пример 43. 8-Метил-2-пропилбензоВД[1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. (Е)-3-Хлор-5-(проп-1-енил)пиколинотрил.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), (Е)-4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-енил)-1,3,2диоксаборолана (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (3,4 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,04 М) перемешивали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIР^А8Н® Д8СО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали (Е)-3-хлор-5-(проп-1-енил)пиколинонитрил в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. (Е)-8-Метил-2-(проп-1-енил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный, как описано в примере 5, стадия 2) (1,0 экв.) и (Е)-3-хлор5-(проп-1-енил)пиколинонитрила (полученный на предыдущей стадии) (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли метанолом. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспрессхроматографией в системе СОΜΒIР^А8Н® Д8СО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали (Е)-8-метил-2-(проп-1-енил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 3. 8-Метил-2-пропилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
В раствор (Е)-8-метил-2-(проп-1-енил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (полученного на предыдущей стадии) в смеси этилацетат/метанол (1:4, 0,05 М) добавляли 10 мас.% палладий-на-угле (0,2 экв.). Смесь продували газообразным водородом из баллона и перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали в системе СОΜΒIР^А8Н® Д8СО), элюент: 0-80% этилацетат в гексане, при этом получали 8-метил-2пропилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 8,59 (ά, 1Н), 8,41 (ά, 1Н), 8,10 (ά, 1Н), 7,43 (δ, 1Н), 7,13 (άά, 1Н), 5,94 (ушир^, 2Н), 2,78 (ΐ, 2Н), 2,44 (δ, 3Н), 1,75 (т, 2Н), 0,95 (ΐ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 252,1.
- 90 018068
Пример 44. 2-(2-(1Н-Индол-5-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 5-((Триэтилсилил)этинил)-1Н-индол.
В сосуд для измерения радиоактивности добавляли 5-йод-1Н-индол (1,1 экв.), триэтил(этинил)силан (1 экв.), триэтиламин (5 экв.) и безводный ДМФА (0,2 М). Сосуд вакуумировали и продували азотом (указанную процедуру повторяли три раза), а затем добавляли ΟυΙ (0,1 экв.) и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(П) (0,1 экв). Сосуд герметично закрывали и нагревали при 60°С в течение ночи. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь наносили на колонку с силикагелем, предварительно промытую гексаном. Колонку промывали гексаном и диэтиловым эфиром и собирали фракции, содержащие продукт. Гексан и эфир осторожно упаривали на роторном испарителе при минимальном нагреве, при этом получали 5-((триэтилсилил)этинил)-1Н-индол в виде бесцветного масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 5-Этинил-1Н-индол.
В перемешиваемый раствор 5-((триэтилсилил)этинил)-1Н-индола (полученный на предыдущей стадии) в ТГФ (0,2 М), охлажденный до 0°С, по каплям добавляли раствор (0,5 экв.) тетрабутиламмоний фторида. Реакционная смесь окрашивалась в черный цвет и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин, а затем смесь нагревали до КТ. По данным ТСХ наблюдалось полное превращение. Реакцию останавливали при добавлении воды и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали на роторном испарителе при минимальном нагреве. После хроматографии (силикагель, диэтиловый эфир) получали 5-этинил-1Н-индол в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 5-((1Н-Индол-5-ил)этинил)-3-хлорпиколинонитрил.
В круглодонную колбу, закрытую мембраной, добавляли 5-этинил-1Н-индол (полученный на предыдущей стадии) (1,1 экв), 3,5-дихлорпиколинонитрил (1 экв), триэтиламин (5 экв.) и безводный ДМФА (0,2 М). Колбу вакуумировали и продували азотом (указанную процедуру повторяли три раза), а затем добавляли ΟυΙ (0,05 экв.) и бис-(трифенилфосфин)дихлорпалладий(П) (0,05 экв.). Мембрану заменяли на обратный холодильник и колбу нагревали при 60°С в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции по данным ТСХ смесь наносили на большую колонку с силикагелем, предварительно промытую гексаном. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент: гексан/ЕЮАс (1:4%)) получали 5-((1Ниндол-5-ил)этинил)-3-хлорпиколинонитрил.
Стадия 4. 2-((1Н-Индол-5-ил)этинил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
В круглодонную колбу с обратным холодильником добавляли 5-((1Н-индол-5-ил)этинил)-3хлорпиколинонитрил (полученный на предыдущей стадии) (1 экв.), трет-бутиловый эфир 2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный в примере 5, стадия 2) (1,25 экв.), КзРΟ4 (2 экв.), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,05 экв.) и 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,1 экв.). Затем добавляли н-бутанол и воду (5:2, 0,2 М) и содержимое дегазировали (вакуумировали и продували азотом, указанную процедуру повторяли три раза). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота до 100°С в течение ночи на масляной бане. Смесь охлаждали и переносили в 200 мл воды, а затем экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушили (№2δΟ4) и концентрировали. После экспрессхроматографии (силикагель, элюент: 0-50% ЕЮАс в СН2С12) получали 2-((1Н-индол-5-ил)этинил)-8метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 5. 2-(2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
В круглодонную колбу, снабженную перемешивающим стержнем, помещали 2-((1Н-индол-5ил)этинил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин (полученный на предыдущей стадии) (1 экв.). Затем добавляли этанол, хлористый метилен (1:2, 0,2 М) и палладий-на-угле (активированный порошок, 10% на угле, 0,1 экв.). Смесь вакуумировали и продували водородом, указанную процедуру повторяли три раза. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в потоке водорода при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и целит промывали последовательно хлористым метиленом и ЕЮАс до отсутствия в фильтрате поглощения в УФ. Объединенные органические слои концентрировали. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент: 0-50% ЕЮАс в СН2С12) получали 2-(2-(2,3дигидробензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,54 (ά, 1Н), 8,34 (ά, 1Н), 8,28 (з, 1Н), 7,99 (ά, 1Н), 7,64-7,56 (т, 1Н), 7,50-7,35 (т, 1Н), 7,24 (ά, 1Н), 7,12 (ϊ, 1Н), 7,08 (άά, 1Н), 6,92 (άά, 1Н), 6,41 (з, 1Н), 6,01 (ушир.з, 2Н), 3,16-3,12 (т, 2Н), 3,10-3,05 (т, 2Н), 2,43 (з, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 353,2.
- 91 018068
Пример 45. 2-(4-Этоксифенетил)-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Хлор-5-((4-этоксифенил)этинил)пиколинонитрил.
В круглодонную колбу, закрытую мембраной, добавляли 1-этокси-4-этинилбензол (1,1 экв.), 3,5дихлорпиколинонитрил (1 экв.), триэтиламин (5 экв.) и безводный ДМФА (0,2 М). Смесь вакуумировали и продували азотом (указанную процедуру повторяли три раза), затем добавляли СШ (0,05 экв.) и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(П) (0,05 экв.). Мембрану заменяли на обратный холодильник и смесь нагревали при 60°С в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции по данным ТСХ смесь наносили на большую колонку с силикагелем, предварительно промытую гексаном. После экспрессхроматографии (силикагель, элюент: гексан/ЕЮАс (1:4%)) получали 3-хлор-5-((4этоксифенил)этинил)пиколинонитрил.
Стадия 2. 2-((4-Этоксифенил)этинил)-8-метилбензо[I][1,7]нафтирдин-5-амин.
В круглодонную колбу с обратным холодильником добавляли 3-хлор-5-((4этоксифенил)этинил)пиколинонитрил (полученный на предыдущей стадии) (1 экв.), трет-бутиловый эфир 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный в примере 5, стадия 2) (1,25 экв.), К3РО4 (2 экв.), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,05 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,1 экв.). Затем добавляли н-бутанол и воду (5:2, 0,2 М) и смесь дегазировали (вакуумировали и продували азотом, указанную процедуру повторяли три раза). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота до 100°С в течение ночи на масляной бане. Смесь охлаждали и переносили в 200 мл воды, а затем экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали. После экспресс-хроматографии (силикагель, 0-50% ЕЮАс в СН2С12) получали 2-((4-этоксифенил)этинил)-8метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин.
Стадия 3. 2-(4-Этоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин. В круглодонную колбу, снабженную перемешивающим стержнем, добавляли 2-((4-этоксифенил)этинил)-8метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин (полученный на предыдущей стадии) (1 экв.). Затем добавляли этанол, хлористый метил (1:2, 0,2 М) и палладий-на-угле (активированный порошок, влажный, 10% на угле, 0,1 экв.). Смесь дегазировали в вакууме и продували водородом (указанную процедуру повторяли три раза). Реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и фильтр с целитом промывали последовательно хлористым метиленом и ЕЮАс до отсутствия в фильтрате поглощения в УФ. Объединенные органические слои концентрировали. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент: 0-50% ЕЮАс в СН2С12) получали продукт в виде твердого вещества желтого цвета. После перекристаллизации из толуола получали 2-(4-этоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде тонких кристаллов белого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,52 (ά, 1Н), 8,30 (ά, 1Н), 8,10 (ά, 1Н), 7,46 (к, 1Н), 7,12 (άά, 1Н), 7,06 (ά, 2Н), 6,75 (ά, 2Н), 5,95 (ушир.к, 2Н), 3,93 (ς, 2Н), 3,11-3,05 (άά, 2Н), 2,95-2,90 (άά, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 1,33 (ί, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 358,2.
Пример 46. 8-Метил-2-(4-феноксифенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Хлор-5-((4-феноксифенил)этинил)пиколинонитрил.
3-Хлор-5-((4-феноксифенил)этинил)пиколинонитрил получали из 1-этинил-4-феноксибензола (коммерческий продукт), как описано в примере 45, стадия 1.
Стадия 2. 8-Метил-2-((4-феноксифенил)этинил)бензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин.
8-Метил-2-((4-феноксифенил)этинил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 3-хлор-5-((4феноксифенил)этинил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 45, стадия 2.
Стадия 3. 8-Метил-2-(4-феноксифенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин.
8-Метил-2-(4-феноксифенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 8-метил-2-((4феноксифенил)этинил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амина (полученный на предыдущей стадии), как описано в примере 45, стадия 3.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,54 (ά, 1Н), 8,30 (ά, 1Н), 8,01 (ά, 1Н), 7,45 (к, 1Н), 7,25-7,20 (т, 2Н), 7,12 (άά, 1Н), 7,07-6,84 (т, 8Н), 6,00 (ушир.к, 2Н), 3,13-3,08 (άά, 2Н), 2,99-2,94 (άά, 2Н), 2,44 (к, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н]
- 92 018068
406,2.
Пример 47. 2-(2,4-Диметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин
ΝΗ,
Стадия 1. ((2,4-Диметилфенил)этинил)триэтилсилан.
((2,4-Диметилфенил)этинил)триэтилсилан получали из 1-йод-2,4-диметилбензола (коммерческий продукт), как описано в примере 44, стадия 1.
Стадия 2. 1-Этинил-2,4-диметилбензол.
1- Этинил-2,4-диметилбензол получали из ((2,4-диметилфенил)этинил)триэтилсилана (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 2.
Стадия 3. 3-Хлор-5-((2,4-диметилфенил)этинил)пиколинонитрил.
3-Хлор-5-((2,4-диметилфенил)этинил)пиколинонитрил получали из 1-этинил-2,4-диметилбензола (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 3.
Стадия 4. 2-((2,4-Диметилфенил)этинил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
2- ((2,4-Диметилфенил)этинил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 3-хлор-5-((2,4диметилфенил)этинил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 4.
Стадия 5. 2-(2,4-Диметилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-(2,4-Диметилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 2-((2,4-диметилфенил)этинил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 5.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,60 (б, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,67 (б, 1Н), 7,54 (I, 1Н), 7,31 (I, 1Н), 6,966,86 (т, 3Н), 6,29 (ушир.к, 2Н), 3,04-3,10 (бб, 2Н), 2,97-2,91 (бб, 2Н), 2,24 (к, 3Н), 2,20 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 328,2.
Пример 48. 2-(2,4-Диметилфенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 2-((2,4-Диметилфенил)этинил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-((2,4-Диметилфенил)этинил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 3-хлор-5-((2,4диметилфенил)этинил)пиколинонитрила (полученного, как описано в примере 47, стадия 3) и третбутиловый эфир 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученного, как описано в примере 5, стадия 2), как описано в примере 44, стадия 4.
Стадия 2. 2-(2,4-Диметилфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-(2,4-Диметилфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 1-этинил-4феноксибензола (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 5.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,56 (б, 1Н), 8,28 (б, 1Н), 8,00 (б, 1Н), 7,46 (к, 1Н), 7,14 (бб, 1Н), 6,95-6,85 (т, 3Н), 6,26 (ушир.к, 2Н), 3,08-3,02 (бб, 2Н), 2,96-2,90 (бб, 2Н), 2,45 (к, 3Н), 2,23 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н). 1.КМ8: [М+Н] 342,2.
Пример 49. 2-(4-Метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин νη2
О'
Стадия 1. 3-Хлор-5-((4-метокси-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил.
3-Хлор-5-((4-метокси-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил получали из 1-этинил-4-метокси-2метилбензола (коммерческий продукт), как описано в примере 44, стадия 3.
Стадия 2. 2-((4-Метокси-2-метилфенил)этинил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-((4-Метокси-2-метилфенил)этинил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 3-хлор5-(4-метокси-2-метилфенеэтил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 4.
Стадия 3. 2-(4-Метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-(4-Метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 2-((4-метокси2-метилфенил)этинил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 5.
- 93 018068 '|| ЯМР (СБС13): δ 8,53 (б, 1Н), 8,29 (б, 1Н), 8,01 (б, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,12 (бб, 1Н), 6,93 (б, 1Н), 6,67 (б, 1Н), 6,60 (бб, 1Н), 5,93 (ушир.к, 2Н), 3,70 (к, 3Н), 3,05-3,00 (бб, 2Н), 2,93-2,88 (бб, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 358,2.
Пример 50. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Γ][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол
В раствор 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 49) в хлористом метилене (0,2 М) при охлаждении на бане вода со льдом при перемешивании добавляли по каплям 1н. раствор ВВг3 (2 экв.) в СН2С12. Через 30 мин реакцию останавливали при добавлении метанола и смесь концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® (ЧБСО), элюент: 0-20% метанол в дихлорметане, при этом получали 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол в виде твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,99 (к, 1Н), 8,75 (б, 1Н), 8,60 (б, 1Н), 8,27 (б, 1Н), 7,28 (к, 1Н), 7,09 (бб, 1Н), 6,99 (ушир.к, 2Н), 6,88 (б, 1Н), 6,49 (б, 1Н), 6,42 (бб, 1Н), 3,02-2,96 (бб, 2Н), 2,86-2,81 (бб, 2Н), 2,38 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 344,2.
Пример 51. 2-(2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. ((2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этинил)триэтилсилан.
((2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этинил)триэтилсилан получали из 5-йод-2,3-дигидробензофурана (коммерческий продукт), как описано в примере 44, стадия 1.
Стадия 2. 5-Этинил-2,3-дигидробензофуран.
5-Этинил-2,3-дигидробензофуран получали из ((2,3-дигидробензофуран-5-ил)этинил)триэтилсилана (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 2.
Стадия 3. 3-Хлор-5-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)этинил)пиколинонитрил.
3-Хлор-5-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)этинил)пиколинонитрил получали из 5-этинил-2,3дигидробензофурана (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 3.
Стадия 4. 2-((2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этинил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-((2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этинил)-8-метилбензо[Γ][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 3хлор-5-(4-метокси-2-метилфенетил)пиколинонитрила (полученный на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 4.
Стадия 5. 2-(2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-(2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 2((2,3-дигидробензофуран-5-ил)этинил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 5.
'|| ЯМР (СБС13): δ 8,62 (б, 1Н), 8,40 (б, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 7,53 (к, 1Н), 7,21 (бб, 1Н), 6,99 (к, 1Н), 6,95 (бб, 1Н), 6,74 (б, 1Н), 6,05 (ушир.к, 2Н), 4,57 (ΐ, 2Н), 3,19-3,13 (т, 4Н), 3,03-2,98 (бб, 2Н), 2,54 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 356,2.
Пример 52. 2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этанол
Стадия 1. (2)-3-Хлор-5-(2-этоксивинил)пиколинонитрил.
(2)-3-Хлор-5-(2-этоксивинил)пиколинонитрил получали из (2)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (коммерческий продукт), как описано в примере 43, стадия 1.
Стадия 2. (2)-2-(2-Этоксивинил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
(2)-2-(2-Этоксивинил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из (2)-3-хлор-5-(2этоксивинил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 43, стадия 2.
Стадия 3. 2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этанол.
Раствор (2)-2-(2-этоксивинил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (полученный на предыдущей стадии) в смеси конц. НС1/диоксан (2:5, 0,1 М) нагревали при 60°С в течение ночи. После охлажде
- 94 018068 ния до КТ реакционную смесь обрабатывали избытком насыщенного раствора NаНСΟз, а затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрировали, переносили в ТГФ (0,2 М) и обрабатывали 1н. раствором супергидрида в ТГФ (10 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали, как описано в примере 42, стадия 3, при этом получали 2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этанол в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СОС13): δ 8,61 (б, 1Н), 8,47 (б, 1Н), 8,01 (б, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,10 (б, 1Н), 6,40 (к, 1Н), 6,01 (ушир.к, 2Н), 4,01 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 2,43 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 254,1.
Пример 53. 3 -Метил-9-фенил-9,10-дигидробензо [Г] фуро [2,3-Ь][1,7] нафтиридин-6 -амин
Стадия 1. 5-Бром-2-хлор-3-метилпиридин-1-оксид.
5-Бром-2-хлор-3-метилпиридин-1-оксид получали из 5-бром-2-хлор-3-метилпиридина (коммерческий продукт), как описано в примере 19, стадия 1.
Стадия 2. 3-Бром-6-хлор-5-метилпиколинонитрил.
3-Бром-6-хлор-5-метилпиколинонитрил получали из ^)-3-хлор-5-(2-этоксивинил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 19, стадия 2.
Стадия 3. 3-Бром-6-хлор-5-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиколинонитрил.
Раствор 3-бром-6-хлор-5-метилпиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии) в ТГФ (0,2 М) охлаждали до -78°С. По каплям добавляли диизопропиламид лития (2н. раствор, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем добавляли бензальдегид (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 30 мин, а затем медленно нагревали до КТ. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора ЫН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы концентрировали. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент: ЕЮАс в гексане, 2050%) получали 3-бром-6-хлор-5-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиколинонитрил в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4. 3 -Метил-9-фенил-9,10-дигидробензо [Г] фуро [2,3-Ь] [ 1,7]нафтиридин-6-амин.
3-Метил-9-фенил-9,10-дигидробензо[Г]фуро[2,3-Ь][1,7]нафтиридин-6-амин получали из 3-бром-6хлор-5-метилпиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 4.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,45 (к, 1Н), 7,98 (б, 1Н), 7,45 (к, 1Н), 7,40-7,28 (т, 5Н), 7,12 (б, 1Н), 5,93 (ΐ, 1Н), 5,93 (ушир.к, 2Н), 3,86 (бб, 1Н), 3,40 (бб, 1Н), 2,44 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 328,1.
Пример 54. 8-Метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2,5-диамин
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 5,6-дихлорпиридин-3-илкарбаминовой кислоты.
В раствор 5,6-дихлорпиридин-3-амина (коммерческий продукт) в ТГФ (0,2 М) при перемешивании при 0°С добавляли (ВОС)2О (1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 40°С до полного превращения по данным ТСХ. Затем реакционную смесь концентрировали. После экспресс-хроматографии (силикагель, элюент: ЕЮАс в гексане, 20-50%) неочищенного продукта получали трет-бутиловый эфир 5,6дихлорпиридин-3 -илкарбаминовой кислоты.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 5-хлор-6-цианопиридин-3-илкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-хлор-6-цианопиридин-3-илкарбаминовой кислоты получали из третбутилового эфира 5,6-дихлорпиридин-3-илкарбаминовой кислоты (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 42, стадия 1.
Стадия 3. 8-Метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2,5-диамин.
8-Метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2,5-диамин получали (побочный продукт) вместе с третбутиловым эфиром 5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-илкарбаминовой кислоты (основной продукт) из трет-бутилового эфира 5-хлор-6-цианопиридин-3-илкарбаминовой кислоты (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 5, стадия 2.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,11 (к, 1Н), 9,02 (к, 1Н), 8,82 (б, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 7,34 (к, 1Н), 7,15 (бб, 1Н), 6,99 (к, 2Н), 2,44 (к, 3Н). 1.КМ8: [М+Н] 225,1.
- 95 018068
Пример 55. 1-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)пропан-2-ол ΝΗ,
ΌΗ
Стадия 1. 3-Бром-5-метилпиколинонитрил.
3-Бром-5-метилпиколинонитрил получали из 2,3-дибром-5-метилпиридина (коммерческий продукт), как описано в примере 42, стадия 1.
Стадия 2. 3-Бром-5-(2-гидроксипропил)пиколинонитрил.
3-Бром-5-(2-гидроксипропил)пиколинонитрил получали из 3-бром-5-метилпиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии) и ацетальдегида, как описано в примере 53, стадия 3.
Стадия 3. 1-(5-Амино-8-метилбензо[:][1,7]нафтиридин-2-ил)пропан-2-ол.
1-(5-Амино-8-метилбензо[:][1,7]нафтиридин-2-ил)пропан-2-ол получали из 3-бром-5-(2гидроксипропил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 53, ста- дия 4.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 8,72 (б, 1Н), 8,68 (б, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 7,38 (к, 1Н), 7,18 (бб, 1Н), 4,16-4,07 (т, 1Н), 3,05-2,99 (т, 2Н), 2,97-2,90 (т, 2Н), 2,47 (к, 3Н), 1,28 (б, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 268,1.
Пример 56. 2-(5-Амино-8-метилбензо[:][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетонитрил
ΝΗ .Ν
Стадия 1. 2,3-Дихлор-5-((метоксиметокси)метил)пиридин.
В раствор (5,6-дихлорпиридин-3-ил)метанола (коммерческий продукт) в СН2С12 (0,2 М) при 0°С при перемешивании добавляли триэтиламин (3 экв.) и хлор(метокси)метан (2 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, элюент: 20-50% Е1ОАс в гексане), при этом получали 2,3-дихлор-5((метоксиметокси)метил)пиридин в виде бесцветного масла.
Стадия 2. 3-Хлор-5-((метоксиметокси)метил)пиколинонитрил.
3-Хлор-5-((метоксиметокси)метил)пиколинонитрил получали из 2,3-дихлор-5-((метоксиметокси)метил)пиридина (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 42, стадия 1.
Стадия 3. 3-Хлор-5-(гидроксиметил)пиколинонитрил.
В перемешиваемый раствор 2,3-дихлор-5-((метоксиметокси)метил)пиридина (полученного на предыдущей стадии) в метаноле (0,2 М) добавляли конц. НС1 (10 экв.). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: 20-50% Е1ОАс в гексане), при этом получали 3-хлор-5(гидроксиметил)пиколинонитрил.
Стадия 4. 3-Хлор-5-(хлорметил)пиколинонитрил.
В перемешиваемый раствор 3-хлор-5-(гидроксиметил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии) в СН2С12 (0,2 М) при 0°С добавляли тионилхлорид (10 экв.). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: 20-50% Е1ОАс в гексане), при этом получали 3-хлор-5(хлорметил)пиколинонитрил в виде бесцветного масла.
Стадия 5. 3-Хлор-5-(цианометил)пиколинонитрил.
В раствор 3-хлор-5-(хлорметил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии) в ДМСО (0,2 М) добавляли цианид натрия (1,25 экв.). Реакционную смесь нагревали при 130°С в микроволновом реакторе и выливали в воду и Е1ОАс, а затем экстрагировали Е1ОАс. Органические фазы сушили над безводным №ь8О4 и концентрировали. После экспресс-хроматографии неочищенного продукта (силикагель, элюент: 20-50% Е1ОАс в гексане) получали 3-хлор-5-(цианометил)пиколинонитрил.
Стадия 6. 2-(5-Амино-8-метилбензо[:][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетонитрил.
2-(5-Амино-8-метилбензо[:][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетонитрил получали из 3-хлор-5(цианометил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 4.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 8,79 (б, 1Н), 8,78 (б, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 7,66 (к, 2Н), 7,36 (к, 1Н), 7,18 (бб, 1Н), 4,15 (б, 2Н), 2,43 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 249,1.
- 96 018068
Пример 57. N-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетамид
Стадия 1. N-(5,6-Дихлорпиридин-3-ил)ацетамид.
В раствор 5,6-дихлорпиридин-3-амина (коммерческий продукт) и триэтиламина (3 экв.) в СН2С12 (0,2 М) при 0°С добавляли ацетилхлорид (2 экв.). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный неочищенный остаток очищали хроматографией (силикагель, элюент: 20-50% ЕЮАс в гексане), при этом получали N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)ацетамид.
Стадия 2. N-(5-Хлор-6-цианопиридин-3-ил)ацетамид.
N-(5-Хлор-6-цианопиридин-3-ил)ацетамид получали из N-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)ацетамида (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 42, стадия 1.
Стадия 3. N-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетамид.
N-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетамид получали из №(5-хлор-6цианопиридин-3-ил)ацетамида (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 4.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,99 (8, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,95 (б, 1Н), 8,12 (б, 1Н), 7,44 (8, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 2,43 (8, 3Н), 2,16 (8, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 267,1.
Пример 58. 2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)-1-(2,4-диметилфенил)этанол
Стадия 1. 3 -Бром-5-(2-(2,4-диметилфенил)-2-гидроксиэтил)пиколинонитрил.
3-Бром-5-(2-(2,4-диметилфенил)-2-гидроксиэтил)пиколинонитрил получали из 3-бром-5метилпиколинонитрила (пример 55, стадия 1) и 2,4-диметилбензальдегида, как описано в примере 53, стадия 3.
Стадия 2. 2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)-1-(2,4-диметилфенил)этанол.
2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)-1-(2,4-диметилфенил)этанол получали из 3бром-5-(2-(2,4-диметилфенил)-2-гидроксиэтил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 53, стадия 4.
Ή ЯМР (СОС13): δ 8,67 (б, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,42 (б, 1Н), 7,23 (б, 1Н), 7,11 (б, 1Н), 7,01 (8, 1Н), 5,31(бб, 1Н), 3,28-3,25 (т, 2Н), 2,53 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н). ЬВМ8: [М+Н]
358,2.
Пример 59. 2-(2-(6-Метокси-4-метилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 2-Метокси-4-метил-5-((триэтилсилил)этинил)пиридин.
2- Метокси-4-метил-5-((триэтилсилил)этинил)пиридин получали из 5-бром-2-метокси-4- метилпиридина (коммерческий продукт), как описано в примере 44, стадия 1.
Стадия 2. 5-Этинил-2-метокси-4-метилпиридин.
5-Этинил-2-метокси-4-метилпиридин получали из 2-метокси-4-метил-5((триэтилсилил)этинил)пиридина (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 2.
Стадия 3. 3-Хлор-5-((6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этинил)пиколинонитрил.
3- Хлор-5-((6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этинил)пиколинонитрил получали из 5-этинил-2метокси-4-метилпиридина (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 3.
Стадия 4. 2-((6-Метокси-4-метилпиридин-3-ил)этинил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-((6-Метокси-4-метилпиридин-3 -ил)этинил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин получали из
3-хлор-5-((6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этинил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 4.
Стадия 5. 2-(2-(6-Метокси-4-метилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-(2-(6-Метокси-4-метилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 2-((6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этинил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амина (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 5.
- 97 018068 !Н ЯМР (СЭС13): δ 8,65 (ά, 1Н), 8,43 (ά, 1Н), 8,13 (ά, 1Н), 7,87 (δ, 1Н), 7,57 (δ, 1Н), 7,24 (άά, 1Н), 6,60 (δ, 1Н), 6,39 (уширр 2Н), 3,91 (δ, 3Н), 3,17-3,11 (άά, 2Н), 3,03-2,98 (άά, 2Н), 2,54 (δ, 3Н), 2,28 (δ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 359,2.
Пример 60. 4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)бутан-1-ол
Стадия 1. 4-(4-((Триметилсилил)этинил)фенил)бут-3-ин-1-ол.
4-(4-((Триметилсилил)этинил)фенил)бут-3-ин-1-ол получали из ((4-бромфенил)этинил)триметилсилана (коммерческий продукт) и бут-3-ин-1-ола (коммерческий продукт), как описано в примере 44, стадия 1.
Стадия 2. 4-(4-Этинилфенил)бут-3-ин-1-ол.
4- (4-Этинилфенил)бут-3-ин-1-ол получали из 4-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)бут-3-ин-1-ола, как описано в примере 44, стадия 2.
Стадия 3. 5-((4-(4-Гидроксибут-1-инил)фенил)этинил)-3-метилпиколинонитрил.
5- ((4-(4-Гидроксибут-1-инил)фенил)этинил)-3-метилпиколинонитрил получали из 4-(4- этинилфенил)бут-3-ин-1-ола (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 3.
Стадия 4. 4-(4-((5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)фенил)бут-2-ин-1-ол.
4-(4-((5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)фенил)бут-2-ин-1-ол получали из 5((4-(4-гидроксибут-1-инил)фенил)этинил)-3-метилпиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 4.
Стадия 5. 4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)бутан-1-ол.
4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)бутан-1-ол получали из 4-(4-((5амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)фенил)бут-2-ин-1-ола (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 5.
!Н ЯМР (СЭС13): δ 8,58 (ά, 1Н), 8,36 (ά, 1Н), 8,07 (ά, 1Н), 7,53 (δ, 1Н), 7,20 (άά, 1Н), 7,10 (άά, 4Н), 6,20 (уширр 2Н), 3,68 (ί, 2Н), 3,20-3,15 (άά, 2Н), 3,06-3,01 (άά, 2Н), 2,64 (ί, 2Н), 2,52 (δ, 3Н), 1,75-1,57 (т, 4Н). ЬВМ8: [М+Н] 386,2.
Пример 61. Метиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2ил)этил)фенил)пропановой кислоты
Стадия 1. Метиловый эфир 3-(4-йодфенил)пропановой кислоты.
В перемешиваемый раствор 3-(4-йодфенил)пропановой кислоты (коммерческий продукт) в толуоле и метаноле (9:1, 0,2 М) при 0°С добавляли (диазометил)триметилсилан (1н. раствор в ЕьО, 2 экв.). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: 20-50% ЕЮАс в гексане), при этом получали метиловый эфир 3-(4-йодфенил)пропановой кислоты.
Стадия 2. Метиловый эфир-3-(4-этинилфенил)пропановой кислоты.
Метиловый эфир-3-(4-этинилфенил)пропановой кислоты получали из метилового эфира 3-(4йодфенил)пропановой кислоты (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадии 1 и 2.
Стадия 3. Метиловый эфир-3-(4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)фенил)пропановой кислоты.
Метиловый эфир-3-(4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)фенил)пропановой кислоты получали из метилового эфира 3-(4-этинилфенил)пропановой кислоты (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 3.
Стадия 4. Метиловый эфир 3-(4-((5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2ил)этинил)фенил)пропановой кислоты.
Метиловый эфир 3-(4-((5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)фенил)пропановой кислоты получали из метилового эфира 3-(4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)фенил)пропановой кислоты (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 4.
Стадия 5. Метиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2ил)этил)фенил)пропановой кислоты.
Метиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановой кислоты получали из метилового эфира 3-(4-((5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2
- 98 018068 ил)этинил)фенил)пропановой кислоты (полученного на предыдущей стадии), как описано в примере 44, стадия 5.
Ή ЯМР (ДМСОЩ6): δ 8,83 (ά, 1Н), 8,72 (ά, 1Н), 8,32 (ά, 1Н), 7,35 (8, 1Н), 7,21-7,12 (т, 5Н), 7,05 (ушир.8, 2Н), 7,05 (άά, 2Н), 3,57 (8, 3Н), 3,19-3,13 (άά, 2Н), 3,06-3,00 (άά, 2Н), 2,81 (ί, 2Н), 2,60 (ί, 2Н), 2,45 (8, 3Н). Б-КМ8: [М+Н] 400,2.
Пример 62. 3-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-1-ол
3-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-1-ол получали из метилового эфира 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановой кислоты (полученного, как описано в примере 61), как описано в примере 42, стадия 3.
Ή ЯМР, трифторацетат, (ДМСОО: δ 9,56 (8, 1Н), 9,24 (8, 1Н), 8,92 (ά, 1Н), 8,81 (ά, 1Н), 8,43 (ά, 1Н), 7,44 (ά, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 7,13 (άά, 2Н), 7,05 (άά, 2Н), 3,32 (ί, 2Н), 3,18-3,12 (άά, 2Н), 3,02-2,95 (άά, 2Н), 2,50 (ί, 2Н), 2,44 (8, 3Н), 1,65-1,57 (т, 2Н). ЬКМ8: [М+Н] 372,2.
Пример 63. 4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Щ1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-2-метилбутан-2-ол
В раствор метилового эфира
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2 ил)этил)фенил)пропановой кислоты (полученного, как описано в примере 61) в ТГФ (0,2 М) при 0°С по каплям добавляли раствор метилмагний бромида в ТГФ (1,0 М, 2 экв.). После перемешивания при КТ в течение ночи реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: 50-100% ЕЮАс в гексане), при этом получали 4-(4-(2-(5амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-2-метилбутан-2-ол.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,64 (ά, 1Н), 8,34 (ά, 1Н), 8,06 (ί, 1Н), 7,57 (ά, 1Н), 7,30-7,20 (т, 2Н), 7,18-7,07 (т, 4Н), 6,67 (ушир.8, 2Н), 3,24-3,16 (άά, 2Н), 3,08-3,01 (άά, 2Н), 2,73-2,66 (т, 2Н), 2,53 (8, 3Н), 1,82-1,75 (т, 2Н), 1,31 (8, 3Н), 1,29 (8, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 400,2.
Пример 64. 2-(4-(Аминометил)фенетил)-8-метилбензо[10[1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[10[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрил.
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрил получали из 4- этинилбензонитрила (коммерческий продукт), как описано в примере 44, стадии 3-5.
Стадия 2. 2-(4-(Аминометил)фенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
В раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[10[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрила (полученного на предыдущей стадии) в этаноле и гидроксиде аммония (4:1, 0,2 М), перемешиваемый при КТ, добавляли никель Ренея (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода до полного завершения реакции по данным ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита. Целит промывали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (силикагель, элюент: 50-100% ЕЮАс в гексане), при этом получали 2-(4-(аминометил)фенетил)-8-метилбензо[10[1,7]нафтиридин-5-амин.
Ή ЯМР, трифторацетат (метанол^): δ 8,81 (ά, 1Н), 8,79 (ά, 1Н), 8,38 (ά, 1Н), 7,51 (8, 1Н), 7,44 (άά, 1Н), 7,36 (άά, 4Н), 4,07 (8, 2Н), 3,29 (8, 2Н), 3,20-3,14 (άά, 2Н), 2,55 (8, 3Н). 1.КМ8: [М+Н] 343,2.
Пример 65. (Е)-Этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[10[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3
Стадия 1. (4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанол. (4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанол получали из ме- 99 018068 тилового эфира 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты (пример 115), как описано в примере 42, стадия 3.
Стадия 2. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензальдегид.
В раствор (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанола (полученного на предыдущей стадии) в ДМСО добавляли 2-йодоксибензойную кислоту (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, а затем разбавляли водой. После экстракции ЕЮАс и концентрирования получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией (силикагель, элюент: 50-100% ЕЮАс в гексане), при этом получали 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2ил)этил)-3 -метилбензальдегид.
Стадия 3. (Е)-Этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)акриловой кислоты.
В перемешиваемую суспензию NаН (3 экв.) в ТГФ (0,2 М) при 0°С добавляли этиловый эфир 2(диэтоксифосфорил)уксусной кислоты (коммерческий продукт) (3 экв.). После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензальдегида (полученного на предыдущей стадии) в ТГФ (0,2 М). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора ΝΉ4α и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали, при этом получали неочищенный продукт, который очищали хроматографией (силикагель, элюент: 50-100% ЕЮАс в гексане), при этом получали (Е)-этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР: (СОС13): δ 8,54 (ά, 1Н), 8,29 (ά, 1Н), 7,99 (ά, 1Н), 7,57 (ά, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,23 (άά, 1Н), 7,11 (άά, 1Н), 7,05 (ά, 1Н), 6,33 (ά, 1Н), 5,93 (к, 2Н), 4,19 (ц, 2Н), 3,10-2,95 (т, 4Н), 2,44 (к, 3Н), 2,23 (к, 3Н), 1,26 (ΐ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 426,2.
Пример 66. Этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-
Этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропановой кислоты получали из (Е)-этилового эфира 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2ил)этил)-3-метилфенил)акриловой кислоты (полученного, как описано в примере 65), как описано в примере 44, стадия 5.
!Н ЯМР: (СОС13): δ 8,55 (ά, 1Н), 8,26 (ά, 1Н), 7,99 (ά, 1Н), 7,45 (к, 1Н), 7,12 (άά, 1Н), 6,98-6,88 (т, 3Н), 6,02 (к, 2Н), 4,06 (ц, 2Н), 3,04 (άά, 2Н), 2,93 (άά, 2Н), 2,83 (ΐ, 2Н), 2,53 (ΐ, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н), 1,17 (ΐ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 428,2.
Пример 67. 2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензил)пропан1,3-диол
Стадия 1. Диэтиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензил)малоновой кислоты.
В раствор (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанола (полученного, как описано в примере 65, стадия 1) (0,2 М) и диэтилмалоната (2 экв.) в безводном толуоле при перемешивании добавляли трибутилфосфин (2 экв.) и N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2дикарбоксамид (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали хроматографией (силикагель, элюент: 50-100% ЕЮАс в гексане), при этом получали диэтиловый эфир 2-(4-(2-(5амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензил)малоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. 2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензил)пропан-1,3диол.
2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензил)пропан-1,3-диол получали из диэтилового эфира 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензил)малоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии), как описано в примере 42, стадия
- 100 018068
3.
Ή ЯМР: (метанол-б4): δ 8,51 (б, 1Н), 8,39 (б, 1Н), 8,05 (б, 1Н), 7,45 (к, 1Н), 7,10 (бб, 1Н), 6,91-6,87 (т, 2Н), 6,83 (бб, 1Н), 3,42 (б, 4Н), 3,08-3,02 (т, 2Н), 2,96-2,91 (т, 2Н), 2,47 (б, 2Н), 2,38 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 416,2.
Пример 68. 3-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропановая кислота
Раствор этилового эфира 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)пропановой кислоты (полученного, как описано в примере 66) в 1н. №ОН, ТГФ и метаноле (1:5:2, 0,1н.) нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь нейтрализовали 1н. НС1 до рН 7 и концентрировали, при этом получали неочищенный остаток, который очищали хроматографией (силикагель, элюент: 0-20% метанол в дихлорметане), при этом получали (Е)-этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)акриловой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР: (метанол-б4): δ 8,73 (б, 1Н), 8,54 (б, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 7,45 (к, 1Н), 7,37 (б, 1Н), 7,00-6,97 (т, 2Н), 6,92 (б, 1Н), 3,19 (I, 2Н), 3,04 (I, 2Н), 2,81 (I, 2Н), 2,53 (I, 2Н), 2,50 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н]
400,2.
Пример 69. 5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-карбальдегид
5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-карбальдегид получали из (5амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанола (полученного, как описано в примере 108), как описано в примере 65, стадия 2.
Ή ЯМР: (СОС13): δ 10,19 (к, 1Н), 8,74 (б, 1Н), 8,43 (б, 1Н), 8,32 (б, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 7,88 (бб, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 6,76 (б, 1Н), 6,70 (бб, 1Н), 6,30 (к, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 3,16 (бб, 2Н), 3,02 (бб, 2Н), 2,29 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 372,2.
Пример 70. Этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты
о
Стадия 1. Этиловый эфир 4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)бензойной кислоты.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (коммерческий продукт) (1,0 экв.), этилового эфира 4этинилбензойной кислоты (коммерческий продукт) (1,0 экв.), транс-дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия(П) (10 мол.%), йодида медиЦ) (20 мол.%) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,3 М) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 10% водным раствором гидроксида аммония. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспрессхроматографией в системе СОМВШЬА^Н® (Ι80Ό). элюент: 0-20% этилацетат в гексане, при этом получали этиловый эфир 4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)бензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. Этиловый эфир 4-((5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)бензойной кислоты.
Раствор этилового эфира 4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)бензойной кислоты (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.), трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученного, как описано в примере 5, стадия 2) (2,6 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (10 мол.%) и карбоната калия (5,3 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,2 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% МеОН в ДХМ. Две фазы разделяли. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очи
- 101 018068 щали экспресс-хроматографией в системе ТОМВ^ЬА^Н® (ΙδίΌ), элюент: 0-40% этилацетат в толуоле, при этом получали этиловый эфир 4-((5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)бензойной кислоты.
Стадия 3. Этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты.
Раствор этилового эфира 4-((5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)бензойной кислоты (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.) в смеси ТГФ/этилацетат (1:1, 0,05 М) продували азотом и добавляли палладий-на-угле (10 мас.%). Реакционный сосуд вакуумировали, продували водородом и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали 2% МеОН в ДХМ и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспрессхроматографией в системе С0МВIЕ^АδΗ® (ΙδΕΌ), элюент: 0-5% МеОН в ДХМ, при этом получали этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты.
!Н ЯМР (ацетон-46): δ 8,80 (к, 1Н), 8,69 (к, 1Н), 8,25 (4, 1Н), 7,90 (4, 2Н), 7,40-7,42 (ш, 3Н), 7,12 (4, 1Н), 6,55 (ушир., 2Н), 4,28 Щ, 2Н), 3,2-3,3 (ш, 4Н), 2,44 (к, 3Н), 1,31 (ΐ, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 386,2.
Пример 71. 8-Метил-2-(4-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Хлор-5-(паратолилэтинил)пиколинонитрил.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (коммерческий продукт) (1,0 экв.), 1-этинил-4-метилбензола (коммерческий продукт) (1,0 экв.), транс-дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (10 мол.%), йодида медиД) (20 мол.%) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,3 М) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 10% водным раствором гидроксида аммония. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным М^04 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали перемешиванием в горячей смеси эфир/гексан и фильтровали, при этом получали 3-хлор-5-(паратолилэтинил)пиколинонитрил.
Стадия 2. 8-Метил-2-(паратолилэтинил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 3-хлор-5-(паратолилэтинил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.), трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученного, как описано в примере 5, стадия 2) (1,2 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (10 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (4,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,2 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% МеОН в ДХМ. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали 2% МеОН в ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным М^04 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВIЕ^АδΗ® (ΙδΕΌ), элюент: 0-40% этилацетат в толуоле, при этом получали 8-метил-2(паратолилэтинил)бензо [Г][1,7] нафтиридин-5 -амин.
Стадия 3. 8-Метил-2-(4-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 8-метил-2-(паратолилэтинил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.) в смеси ЕЮН/этилацетат (1:1, 0,05 М) продували азотом и добавляли палладий-наугле (10 мас.%). Реакционный сосуд вакуумировали, продували водородом и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали 2% МеОН в ДХМ и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВЬ Е^АδΗ® (ΙδΕΌ), элюент: 0-5% МеОН в ДХМ, при этом получали 8-метил-2-(4-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
!Н ЯМР (ацетон-46): δ 8,74 (к, 1Н), 8,68 (к, 1Н), 8,24 (4, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,13-7,15 (ш, 3Н), 7,06 (4, 2Н), 6,6 (ушир., 2Н), 3,19 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 328,1.
Пример 72. 2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-2-ол
В раствор этилового эфира 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты (полученный, как описано в примере 70) (1,0 экв.) в ДХМ при 0°С добавляли 3,0 М метилмагний йодид (10 экв.) в эфире и выдерживали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1н. водный раствор НС1 и эфир. После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь
- 102 018068 нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой ЖХВР, элюент: градиент МеСN в воде 10-50%, а затем экстрагировали ДХМ, при этом получали 2-(4-(2(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-2-ол.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,73 (т, 2Н), 8,22 (б, 1Н), 7,40-7,44 (т, 3Н), 7,20 (б, 2Н), 7,12 (б, 1Н), 6,5 (ушир., 2Н), 3,94 (к, 1Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 3,08 (ΐ, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 1,47 (к, 6Н). ЬКМ8: [М+Н] 372,2.
Пример 73. (4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол
В раствор этилового эфира 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты (пример 70) (1,0 экв.) в ТГФ (0,1 М) при 0°С добавляли 1,0 М триэтилборгидрид лития в ТГФ (10 экв.) и нагревали при КТ в течение 2 ч. Медленно добавляли 1н. водный раствор НС1 и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, элюент: градиент МеСN в воде 10-50%, а затем экстрагировали ДХМ, при этом получали (4-(2-(5-амино-8метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,77 (к, 1Н), 8,69 (к, 1Н), 8,26 (б, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,21-7,28 (т, 4Н), 7,13 (б, 1Н), 6,5 (ушир., 2Н), 4,56 (к, 2Н), 4,1 ушир. ΐ, 1Н), 3,10-3,23 (т, 4Н), 2,44 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 344,2.
Пример 74. Этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[0[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты
Стадия 1. Этиловый эфир 4-бром-3-метилбензойной кислоты.
В раствор 4-бром-3-метилбензойной кислоты (коммерческий продукт) (1,0 экв.) в ЕЮН (0,3 М) добавляли тионилхлорид (1,5 экв.) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель концентрировали в вакууме, остаток разбавляли эфиром и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали этиловый эфир 4-бром-3-метилбензойной кислоты.
Стадия 2. Этиловый эфир 3-метил-4-((триэтилсилил)этинил)бензойной кислоты.
Раствор этилового эфира 4-бром-3-метилбензойной кислоты (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.), триэтил(этинил)силана (1,1 экв.), транс-дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (10 мол.%), йодида меди(1) (20 мол.%) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,3 М) перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 10% водным раствором гидроксида аммония. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВГЕЕА8Н® (18СО), элюент: 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали этиловый эфир 3-метил-4((триэтилсилил)этинил)бензойной кислоты в виде масла желтого цвета.
Стадия 3.
Этиловый эфир 4-этинил-3-метилбензойной кислоты.
В раствор этилового эфира 3-метил-4-((триэтилсилил)этинил)бензойной кислоты (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.) в ТГФ (0,3 М) при 0°С по каплям добавляли 1,0 М ТБАФ в ТГФ (1,2 экв.). После перемешивания в течение 10 мин при 0°С реакцию останавливали при добавлении насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВЕ ЕБА8Н® (18СО), элюент: 0-5% этилацетат в гексане, при этом получали этиловый эфир 4-этинил-3метилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4. Этиловый эфир 4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)-3-метилбензойной кислоты.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), этилового эфира 4-этинил-3-метилбензойной кислоты (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.), транс-дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (10
- 103 018068 мол.%), йодида медиЦ) (20 мол.%) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,3 М) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Ыосле охлаждения по КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 10% водным раствором гидроксида аммония. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВЕ РБА8Н® (КСО), элюент: 0-10% этилацетат в гексане, при этом получали этиловый эфир 4-((5-хлор-6цианопиридин-3-ил)этинил)-3-метилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 5. Этиловый эфир 4-((5-амино-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)-3метилбензойной кислоты.
Раствор этилового эфира 4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)-3-метилбензойной кислоты (полученный на предыдущей стадии) (1,0 экв.), трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученного в примере 5, стадия 2) (1,1 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (8 мол.%) и карбоната калия (3,0 экв.) в смеси толуол/этанол (9:1, 0,2 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. Ыосле охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% МеОН в ДХМ. Две фазы разделяли. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспрессхроматографией в системе СОМВШЬА^Н® (КСО), элюент: 0-40% этилацетат в толуоле, при этом получали этиловый эфир 4-((5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)-3-метилбензойной кислоты.
Стадия 6. Этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты.
Раствор этилового эфира 4-((5-амино-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)-3метилбензойной кислоты (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.) в смеси ТГФ/этилацетат (1:1, 0,05 М) продували азотом и добавляли 10% палладий-на-угле (10 мас.%). Реакционный сосуд вакуумировали, продували водородом и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали 2% МеОН в ДХМ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® (КСО), элюент: 30-100% этилацетат в гексане, при этом получали этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты.
'Н ЯМР (ацетонД6): δ 8,79 (8, 1Н), 8,71 (8, 1Н), 8,24 (ά, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,73 (ά, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,31 (ά, 1Н), 7,12 (ά, 1Н), 6,5 (ушир., 2Н), 4,29 (φ 2Н), 3,19-3,22 (т, 4Н), 2,44 (8, 3Н), 2,39 (8, 3Н), 1,31 (ΐ, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 400,2.
Ыример 75. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойная кислота
В раствор этилового эфира 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (полученной, как описано в примере 74) (1,0 экв.) в ЕЮН добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 экв.) и нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н. водного раствора НС1 (1,5 экв.) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР, элюент: градиент ΜеСN в воде 10-50%, а затем концентрировали в вакууме, при этом получали трифторацетат.
'Н ЯМР (ДМСОД6): δ 7,94-7,96 (т, 2Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,00 (8, 1Н), 6,91 (ά, 1Н), 6,62-6,66 (т, 2Н), 6,39 (ά, 1Н), 2,36-2,5 (т, 4Н), 1,73 (8, 3Н), 1,54 (8, 3Н). ЬРМ8: [М+Н] 372,2.
Ыример 76. (4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанол
В раствор этилового эфира 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (полученной, как описано в примере 74) (1,0 экв.) в ТГФ (0,1М) при -78°С добавляли 1,0 М диизобутилалюминийгидрид в толуоле (10 экв.) и нагревали до КТ в течение 2 ч. Затем медленно добавляли 1,5 М водный раствор соли Рошеля и этилацетат, смесь перемешивали в течение 45 мин. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой ЖХВР, элюент: градиент ΜеСN в воде 10-50%, а затем экстрагировали ДХМ, при этом получали (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-2ил)этил)-3-метилфенил)метанол.
- 104 018068 !Н ЯМР (ацетон-б6): δ 8,77 (к, 1Н), 8,71 (к, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,10-7,15 (т, 4Н), 6,5 (ушир., 2Н), 4,54 (к, 2Н), 4,05 (ушир., 1Н), 3,08-3,18 (т, 4Н), 2,44 (к, 3Н), 2,31 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 358,2. Пример 77. 8-Метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Хлор-5-(мезитилэтинил)пиколинонитрил.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), 2-этинил-1,3,5-триметилбензола (коммерческий продукт) (1,0 экв.), транс-дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (10 мол.%), йодида медиЦ) (20 мол.%) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,3 М) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 10% водным раствором гидроксида аммония. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент: 010% этилацетат в гексане, при этом получали 3-хлор-5-(мезитилэтинил)пиколинонитрил в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. 2-(Мезитилэтинил)-8-метилбензо[Р|[1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 3-хлор-5-(мезитилэтинил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.), трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученного, как описано в примере 5, стадия 2) (1,1 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (8 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (3,0 экв.) в смеси толуол/этанол (4:1, 0,2 М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% МеОН в ДХМ. Две фазы разделяли. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспрессхроматографией в системе СОМВШЬА^Н® Ц8СО), элюент: 0-40% этилацетат в толуоле, при этом получали 2-(мезитилэтинил)-8-метилбензо[Р|[1,7]нафтиридин-5-амин.
Стадия 3. 8-Метил-2-(2,4,6-триметифенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин.
Раствор 2-(мезитилэтинил)-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амина (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.) в ЕЮН (0,05М) продували азотом и добавляли палладий-на-угле (10 мас.%). Реакционный сосуд вакуумировали, продували водородом и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали 2% МеОН в ДХМ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО), элюент: 050% этилацетат в гексане, при этом получали 8-метил-2-(2,4,6триметилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин.
!Н ЯМР (ацетон-б6): δ 8,73-8,74 (т, 2Н), 8,25 (б, 1Н), 7,42 (к, 1Н), 7,14 (б, 1Н), 6,83 (к, 2Н), 6,55 (ушир., 2Н), 3,07 (т, 4Н), 2,47 (к, 3Н), 2,29 (к, 6Н), 2,22 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 356,2.
Пример 78. 2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Р][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2ол
В раствор этилового эфира 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Щ1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (полученной, как описано в примере 74) (1,0 экв.) в ДХМ при 0°С добавляли 3,0 М раствор метилмагний йодида в эфире (10 экв.) и выдерживали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали при добавлении воды. После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли этилацетат. Две фазы разделяли и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВЬ ЕЬА8Н® Ц8СО), элюент: 0-5% МеОН в ДХМ, при этом получали 2-(4-(2-(5-амино-8метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенил)пропан-2-ол.
!Н ЯМР (ацетон-б6): δ 8,72-8,75 (т, 2Н), 8,23 (б, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,32 (к, 1Н), 7,25 (б, 1Н), 7,12-7,14 (т, 2Н), 6,6 (ушир., 2Н), 3,91 (к, 1Н), 3,07-3,18 (т, 4Н), 2,44 (к, 3Н), 2,31 (к, 3Н), 1,48 (к, 6Н). ЬКМ8: [М+Н] 386,2.
- 105 018068
Пример 79. 8-Метил-2-(4-пропоксифенеэтил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Хлор-5-((4-пропоксифенил)этинил)пиколинонитрил.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), 1-этинил-4-пропоксибензола (коммерческий продукт) (1,0 экв.), 1ранс-дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (10 мол.%), йодида медиД) (20 мол.%) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,3 М) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли этилацетатом и 10% водным раствором гидроксида аммония. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочи щенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-10% этилацетат в гексане, при этом получали 3-хлор-5-((4-пропоксифенил)этинил)пиколинонитрил в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. 3-Хлор-5-(4-пропоксифенетил)пиколинонитрил.
Раствор 3-хлор-5-((4-пропоксифенил)этинил)пиколинонитрила (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.) в Е1ОН (0,05 М) продували азотом и добавляли оксид платиныСШ) (0,5 экв.). Реакционный сосуд вакуумировали, продували водородом и смесь перемешивали в течение 5 ч при КТ. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали 2% МеОН в ДХМ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-15% этилацетат в гексане, при этом получали 3-хлор-5-(4-пропоксифенетил)пиколинонитрил.
Стадия 3. 8-Метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 3-хлор-5-(4-пропоксифенетил)пиколинонитрил (полученный на предыдущей стадии) (1,0 экв.), трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный, как описано в примере 5, стадия 2) (1,1 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (8 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (3,0 экв.) в толуоле (0,2
М) перемешивали до 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 2% МеОН в ДХМ. Две фазы разделяли. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспрессхроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО), элюент: 0-40% этилацетат в толуоле, при этом получали 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин.
Ή ЯМР (ацетон-ά^): δ 8,74 (к, 1Н), 8,67 (к, 1Н), 8,24 (ά, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,15-7,17 (т, 3Н), 6,81 (ά, 2Н), 6,5 (ушир., 2Н), 3,87 (ί, 2Н), 3,18 (ί, 2Н), 3,04 (ί, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 1,73 (т, 2Н), 0,99 (ί, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 372,2.
Пример 80. (Е)-Этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин8-ил)акриловой кислоты
(Е)-Этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-8ил)акриловой кислоты получали из 5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-8карбальдегида (как описано в примере 69) и этилового эфира 2-(диэтоксифосфорил)уксусной кислоты (коммерческий продукт), как описано в примере 65, стадия 3. ЬЯМ8: [М+Н] 442,2.
Пример 81. (Е)-3-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-8-ил)акриловая кислота
(Е)-3-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-8-илакриловую кислоту получали из (Е)-этилового эфира 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-8ил)акриловой кислоты (полученного, как описано в примере 80), как описано в примере 68.
Ή ЯМР, трифторацетат (ДМСОО: δ 12,66 (к, 1Н), 9,09 (к, 1Н), 8,88 (к, 1Н), 8,66 (ά, 1Н), 7,95 (ά,
- 106 018068
1Н), 7,91 (к, 1Н), 7,75 (Д, 1Н), 7,10 (Д, 1Н), 6,77-6,71 (т, 2Н), 6,68 (ДД, 1Н), 3,70 (к, 3Н), 3,16 (1, 2Н), 3,00 (1, 2Н), 2,30 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 414,2.
Пример 82. Этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[П|[1,7]нафтиридин-8ил)пропановой кислоты
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты получали из (Е)-этилового эфира 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метифенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)акриловой кислоты (полученного, как описано в примере 80), как описано в примере 44, стадия 5.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,63 (Д, 1Н), 8,37 (Д, 1Н), 8,13 (Д, 1Н), 7,56 (Д, 1Н), 7,24 (ДД, 1Н), 7,02 (Д, 1Н), 6,75 (Д, 1Н), 6,69 (ДД, 1Н), 6,15 (ушир.к, 2Н), 4,17 (ф 2Н), 3,79 (к, 3Н), 3,12 (ДД, 4Н), 2,99 (ДД, 2Н), 2,75 (1, 2Н), 2,29 (к, 3Н), 1,27 (1, 2Н), 0,99 (1, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 444,2.
Пример 83. 3-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
3-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[П][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту получали из этилового эфира 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8ил)пропановой кислоты (полученного, как описано в примере 82), как описано в примере 68.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6): δ 12,18 (к, 1Н), 8,84 (Д, 1Н), 8,70 (Д, 1Н), 8,36 (Д, 1Н), 7,39 (Д, 1Н), 7,20 (ДД, 1Н), 7,09 (т, 2Н), 6,74 (Д, 1Н), 6,68 (ДД, 1Н), 3,70 (к, 3Н), 3,09 (ДД, 2Н), 2,96 (ДД, 4Н), 2,63 (1, 2Н), 2,27 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 416,2.
Пример 84. 3-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)пропан-1-ол
3-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[П][1,7]нафтиридин-8-ил)пропан-1-ол получали из этилового эфира 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (полученного, как описано в примере 82), как описано в примере 42, стадия 3.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,54 (Д, 1Н), 8,30 (Д, 1Н), 8,05 (Д, 1Н), 7,48 (Д, 1Н), 7,15 (ДД, 1Н), 6,93 (Д, 1Н), 6,66 (Д, 1Н), 6,61 (ДД, 1Н), 5,98 (ушир.к, 2Н), 3,71 (к, 3Н), 3,66 (1, 2Н), 3,03 (ДД, 2Н), 2,91 (ДД, 2Н), 2,81 (1, 2Н), 2,20 (к, 3Н), 1,98-1,90 (т, 2Н). ЬКМ8: [М+Н] 402,2.
Пример 85. (5-Аминобензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол
Стадия 1. 2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-(метоксикарбонил)фенилбороновая кислота.
Раствор гидрохлорида 2-амино-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (коммерческий продукт) (1,0 экв.), триэтиламина (3,0 экв.), ди-трет-бутилдикарбоната (1,1 экв.) и диметиламинопиридина (0,1 экв.) в СН3СN (0,3 М) перемешивали при 40°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВИЕА8Н® Д8СО), элюент: 0-30% МеОН/ДХМ, при этом получали 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту в виде твердого вещества коричневого цвета.
Стадия 2. Метиловый эфир 5-аминобензо[П][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (получен- 107 018068 ный на предыдущей стадии) (1,0 экв.), 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в смеси толуол/этанол (2:1, 0,03 М) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтровали и осадок собирали, промывали ЕЮАс, при этом получали метиловый эфир 5аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Стадия 3. (5-Аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол.
В раствор метилового эфира 5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) (1,0 экв.) в ЕЮН (0,03 М) добавляли №1ВН4 (10 экв.) при 25°С. Раствор нагревали при 80°С в течение 5 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным раствором NаНСΟз и ЕЮАс. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО), элюент: 0-10% МеОН/ДХМ, при этом получали (5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 8,82 (бб, 1Н), 8,77 (бб, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,70 (бб, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,27 (бб, 1Н), 4,66 (к, 2Н). ЬКМ8: [М+Н] 226,1
Пример 86. 5-Аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ол
В раствор 8-метоксибензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (полученного, как описано в примере 10) (1,0 экв.) в ДХМ (0,04 М) по каплям добавляли ВВг3 (2,5 экв.) в атмосфере Ν2 при -20°С. Реакционную смесь нагревали до КТ в течение 30 мин, а затем перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора NаНСΟз и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный продукт, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВГЕЕА8Н® Ц8СО), элюент: 0-20% МеОН/ДХМ, при этом получали 5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ол в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,90 (бб, 1Н), 8,83 (бб, 1Н), 8,32 (б, 1Н), 7,83 (бб, 1Н), 7,11 (ушир.к, 2Н), 7,10(6, 1Н), 6,96 (бб, 1Н), 5,86 (ушир.к, 1Н). ЬКМ8: [М+Н] 212,1.
Пример 87. 5-Аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-карбальдегид
Раствор (5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанола (пример 85, 1,0 экв.) и активированный МпО2 (20 экв.) в ДХМ (0,1 М) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, МпО2 отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВР РБА8Н® Ц8СО) (элюент: МеОН/ДХМ, 0-10%), при этом получали 5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8карбальдегид в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 10,19 (к, 1Н), 9,14 (бб, 1Н), 9,01 (бб, 1Н), 8,63 (б, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,93 (бб, 1Н), 7,81 (бб, 1Н), 6,96 (ушир.к, 2Н). ЬКМ8: [М+Н] 224,1.
Пример 88. 1-(5-Аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)этанол
он
В раствор 5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-карбальдегида (пример 87, 1,0 экв.) в ТГФ (0,02 М) добавляли МеЬ1 (2,5 экв.) при -78°С. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение ночи, реакцию останавливали насыщенным раствором ЫН4С1 и полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспрессхроматографией в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО) (элюент: МеОН/ДХМ, 0-5%), при этом получали 1(5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)этанол в виде твердого вещества желтого цвета.
- 108 018068
Ή ЯМР (метанол-ά^: δ 8,94 (άά, 1Н), 8,88 (άά, 1Н), 8,38 (ά, 1Н), 7,81 (άά, 1Н), 7,62 (ά, 1Н), 7,41 (άά, 1Н), 4,97 (φ 1Н), 1,53 (ά, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 240,1.
Пример 89. 1-(5-Аминобензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)этанон
Раствор 1-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)этанола (пример 88, 1,0 экв.) и активированный ΜηΟ2 (20 экв.) в ДХМ (0,1 М) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, ΜηΟ2 отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе ΟΟΜΒΙРБАБН® (ΙδΟΟ) (элюент: МеОН/ДХМ, 0-5%), при этом получали 1-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-8ил)этанон в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-ά^: δ 9,11 (άά, 1Н), 8,99 (άά, 1Н), 8,56 (ά, 1Н), 8,20 (ά, 1Н), 7,94-7,88 (т, 2Н), 6,90 (ушир.з, 2Н), 2,70 (з, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 238,1.
Пример 90. 8-Изопропилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 2-(5-Аминобензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)пропан-2-ол.
В раствор метилового эфира 5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты (пример 85, стадия 2, 1,0 экв.) в ТГФ (0,02 М) добавляли Μе^^ (10 экв.) при -78°С. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение ночи, реакцию останавливали насыщенным раствором МН4С1 и полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СΟΜΒIΡ^ΑδΗ® (ΙδΟΟ) (элюент: МеОН/ДХМ, 010%), при этом получали 2-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)пропан-2-ол в виде масла желтого цвета.
Стадия 2. 8-(Проп-1-ен-2-ил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 2-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)пропан-2-ола (предыдущая стадия, 1,0 экв.) и рΤзΟΗ (2 экв.) в толуоле (0,01 М) перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Ракцию останавливали насыщенным раствором NаΗСΟ3 и полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СΟΜΒIΡ^ΑδΗ® (ΙδΟΟ) (элюент: МеОН/ДХМ, 0-5%), при этом получали 8-(проп-1-ен-2-ил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 3. 8-Изопропилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Смесь 8-(проп-1-ен-2-ил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (предыдущая стадия, 1,0 экв) и Рά/С (влажный 10 мас.%) в ЕЮН перемешивали в атмосфере Н2 (из баллона) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, Рά/С отделяли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СΟΜΒIΡ^ΑδΗ® (ΙδΟΟ) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-60%), при этом получали 8изопропилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (ацетон^): δ 8,98 (άά, 1Н), 8,88 (άά, 1Н), 8,37 (ά, 1Н), 7,83 (άά, 1Н), 7,49 (ά, 1Н), 7,27 (άά, 1Н), 6,66 (ушир.з, 2Н), 3,10-3,00 (т, 1Н), 1,33 (ά, 6Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 238,1.
Пример 91. 8-Винилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
В раствор метилтрифенилфосфониййодида (6,0 экв.) добавляли н-ΒυΕί (7,0 экв.) при -78°С. Реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин (смесь насыщенного оранжевого цвета). Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и в реакционную смесь по каплям добавляли 5аминобензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбальдегид (пример 87, 1,0 экв.) в ТГФ, затем нагревали до комнатной температуры и инкубировали в течение ночи, реакцию останавливали насыщенным раствором МН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, су
- 109 018068 шили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЗН® Д8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-50%), при этом получали 8-винилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 9,00 (бб, 1Н), 8,90 (бб, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 7,84 (бб, 1Н), 7,65 (б, 1Н), 7,52 (бб, 1Н), 6,91 (бб, 1Н), 6,77 (ушир.8, 2Н), 5,97 (бб, 1Н), 5,34 (бб, 1Н). ЬВМ8: [М+Н] 222,1.
Пример 92. 8-Этилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
Смесь 8-винилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (1,0 экв., пример 91) и Рб/С (влажный, 10 мас.%) в ЕЮН перемешивали в атмосфере Н2 (из баллона) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, Рб/С отделяли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВГЕЬАЗН® Д8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-60%), при этом получали 8-этилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде пены белого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,98 (бб, 1Н), 8,88 (бб, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 7,82 (бб, 1Н), 7,46 (б, 1Н), 7,22 (бб, 1Н), 6,63 (ушир.8, 2Н), 2,78 (ф 2Н), 1,30 (ΐ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 224,1.
Пример 93. 8-(Метоксиметил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-хлор-5-(метоксиметил)фенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-хлор-5-(метоксиметил)анилина (коммерческий препарат, 1,0 экв.) в ТГФ (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли NаΗМ^8 (1 М, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в ТГФ. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и инкубировали в течение ночи. Растворитель упаривали и в полученный остаток добавляли 0,1н. водный раствор НС1. Водную суспензию экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВЕ ЕЬА8Н® Д8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-30%), при этом получали трет-бутиловый эфир 2-хлор-5(метоксиметил)фенилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 5-(метоксиметил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-хлор-5-(метоксиметил)фенилкарбаминовой кислоты (предыдущая стадия, 1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,0 экв.), Рб2бЬа3 (2,5%), XΡЬо8 (10%) и КОАс (3 экв.) перемешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эфиром, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЗН® Д8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-20%), при этом получали трет-бутиловый эфир 5-(метоксиметил)-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты в виде пены белого цвета.
Стадия 3. 8-(Метоксиметил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 5-(метоксиметил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (предыдущая стадия, 1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрил (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) перемешивали с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и водным раствором карбоната калия (2,0 экв., 2н.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли МеОН (2%) в ДХМ и воде. Разделяли две фазы и водный слой дважды экстрагировали МеОН (2%) в ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВ!ЕЕА8Н® Д8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-100%), при этом получали 8-(метоксиметил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 8,97 (бб, 1Н), 8,91 (бб, 1Н), 8,41 (бб, 1Н), 7,83 (бб, 1Н), 7,59 (б, 1Н), 7,37 (бб, 1Н), 4,62 (8, 2Н), 3,45 (8, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 240,1.
- 110 018068
Пример 94. (5-Амино-2-фенетилбензоВД[1,7]нафтиридин-8-ил)метанол
Стадия 1. Метиловый эфир 5-амино-2-фенетилбензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (пример 85, стадия 1, 1,0 экв.) и 2-хлор-6-фенетилникотинонитрила (полученный из (Е)-3-хлор-5стирилпиколинонитрила, пример 32, стадия 1, как описано в примере 114, стадия 3, 1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и водный раствор карбоната натрия (2н., 2,0 экв.) в толуоле/этаноле (2:1, 0,03 М) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспрессхроматографией в системе СОΜΒIР^А8Н® Д8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-60%), при этом получали метиловый эфир 5-амино-2-фенетилбензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. (5-Амино-2-фенетилбензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол.
В раствор метилового эфира 5-амино-2-фенетилбензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты (предыдущая стадия, 1,0 экв.) в ТГФ (0,03 М) добавляли супер-Н (10 экв.) при 0°С. Раствор нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакцию останавливали добавлением воды до прекращения образования пузырьков газа. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВР РЬА8Н® Д8СО) (элюент: МеОН/ДХМ, 0-10%), при этом получали (5-амино-2фенетилбензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (метанолД4): δ 8,63 (άά, 1Н), 8,56 (άά, 1Н), 8,24 (ά, 1Н), 7,57 (ά, 1Н), 7,35 (άά, 1Н), 7,27-7,15 (т, 5Н), 4,75 (δ, 2Н), 3,20 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н). ЬВМ8: [М+Н] 330,1.
Пример 95. (5-Амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[^[1,7]нафтиридин-8-ил)метанол
Стадия 1. Метиловый эфир 5-амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты.
Раствор 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (пример 85, стадия 1, 1,0 экв.) и 2-хлор-6-(4-метоксифенил)никотинонитрила (полученного при взаимодействии 3,5дихлорпиколинонитрила с 1-этинил-4-метоксибензеном, как описано в примере 44, стадия 3, и при восстановлении продукта, как описано в примере 114, стадия 3, 1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в толуоле/этаноле (2:1, 0,03 М) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Разделяли две фазы и водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIР^А8Н® Д8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-80%), при этом получали метиловый эфир 5амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. (5-Амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол.
В раствор метилового эфира 5-амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты (предыдущая стадия, 1,0 экв.) в ТГФ (0,03 М) добавляли супер-Н (10 экв.) при 0°С. Раствор нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой до полного прекращения образования пузырьков газа. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIР^А8Н® Д8СО) (элюент ЕЮАс/гексан, 0-100%), при этом получали (5-амино-2-(4метоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол в виде твердого вещества грязно-белого цвета (31%).
Ή ЯМР (ацетонД6): δ 8,79 (ά, 1Н), 8,70 (ά, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 7,61 (ά, 1Н), 7,33 (άά, 1Н), 7,13 (ά, 2Н), 6,83 (ά, 2Н), 6,62 (уширА, 2Н), 4,47 (δ, 2Н), 4,40 (ушир.8, 1Н), 3,75 (δ, 3Н), 3,22 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н). ЬВМ8: [М+Н] 360,2.
- 111 018068
Пример 96. Бензо[!][1,7]нафтиридин-5,8-диамин
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-нитрофенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-5-нитроанилина (коммерческий препарат, 1,0 экв.) в ТГФ (0,2 М) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям добавляли №1НМЭ8 (1 М, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в ТГФ. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и инкубировали в течение ночи, растворитель упаривали и в полученный остаток добавляли 0,1н. водный раствор НС1. Водную суспензию дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВГЕЬА8Н® Ц8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-30%), при этом получали трет-бутиловый эфир 2-бром-5нитрофенилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир 5-нитро-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-нитрофенилкарбаминовой кислоты (предыдущая стадия, 1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,8 экв.), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) перемешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эфиром, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВГЕЬА8Н® Ц8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-30%), при этом получали трет-бутиловый эфир 5-нитро-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты в виде пены белого цвета.
Стадия 3. 8-Нитробензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 5-нитро-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (предыдущая стадия, 1,0 экв.) и 3-бромпиколинонитрила (1,0 экв.) в толуоле (0,44 М) перемешивали в смеси с тетракис(трифенилфосфин)палладием (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, получали осадок, который промывали ЕЮАс, при этом получали 8-нитробензо[!][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4. Бензо[!][1,7]нафтиридин-5,8-диамин.
Смесь 8-ниΊробензо[Γ][1,7]нафтиридин-5-амина (предыдущая стадия, 1,0 экв.) и Рб/С (влажный, 10 мас.%) в ЕЮН перемешивали в атмосфере Н2 (из баллона) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли в ДХМ. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который промывали ацетоном, при этом получали бензо[!][1,7]нафтиридин-5,8-диамин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
'11 ЯМР (метанол-б4): δ 8,73 (бб, 1Н), 8,71 (бб, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 7,69 (бб, 1Н), 6,86 (б, 1Н), 6,82 (бб, 1Н). ЬКМ8: [М+Н] 211,1.
Пример 97. 8-(Аминометил)бензо[!][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-цианофенилбороновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 85, стадия 1, с использованием в качестве исходного соединения гидрохлорида 2-амино-4-цианофенилбороновой кислоты (коммерческий препарат). Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВ^Е-АБН® Ц8СО) (элюент: МеОН/ДХМ, 0-30%), при этом получали 2-(третбутоксикарбониламино)-4-цианофенилбороновую кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2. 5-Аминобензо[!][1,7]нафтиридин-8-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 96, стадия 3, с использованием в качестве исходного соединения 2-(трет-бутоксикарбониламино)-4цианофенилбороновую кислоту (предыдущая стадия). Неочищенный остаток промывали смесью ЕЮАс/гексан (1:1), при этом получали 5-аминобензо[!][1,7]нафтиридин-8-карбонитрил в виде твердого
- 112 018068 вещества бледно-желтого цвета.
Стадия 4. Бензо[£][1,7]нафтиридин-5,8-диамин.
Смесь 8-нитробензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (предыдущая стадия, 1,0 экв.) и никель Ренея (10 мас.%) в Е1ОН/аммиаке (2:1) перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ. Нерастворимое твердое вещество отделяли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который промывали 10% МеОН/ДХМ и 70% ЕЮАс/гексаном, при этом получали бензо[Е][1,7]нафтиридин-5,8-диамин в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (метанол-άρ δ 8,97 (άά, 1Н), 8,90 (άά, 1Н), 8,41 (ά, 1Н), 7,83 (άά, 1Н), 7,57 (ά, 1Н), 7,39 (άά, 1Н), 3,96 (δ, 2). ЬВМ8: [М+Н] 229,1.
Пример 98. 3-Фтор-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 3-Хлор-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (пример 5, стадия 2, 1,0 экв.) и 3-бром-6-хлорпиколинонитрила (пример 20, стадия 2, 1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в толуоле/этаноле (2:1, 0,03 М) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой, разделяли на две фазы и водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-40%), при этом получали 3-хлор-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия 2. 3-Фтор-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
Смесь 3-хлор-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-5-амина (предыдущая стадия, 1,0 экв.), фторида калия (4,0 экв.) и 18-краун-6 (0,4 экв.) в NМΡ (0,1 М) нагревали в микроволновом реакторе при 210°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали экспрессхроматографией в системе СОМВШЬАЖ® Ц8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-30%), при этом получали 3фтор-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (ацетон^): δ 9,20 (άά, 1Н), 8,32 (ά, 1Н), 7,58 (άά, 1Н), 7,46 (ά, 1Н), 7,21 (άά, 1Н), 6,51 (уширр 2Н), 2,47 (δ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 228,1.
Пример 99. (5-Амино-3-фторбензо[0[1,7]нафтиридин-8-ил)метанол
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 93, стадии 1 и 2, при использовании 5-((трет-бутилдиметилсилиокси)метил)-2-хлоранилина (коммерческий препарат) в качестве исходного соединения. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЬАЖ® (Ι8ί.Ό) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-20%), при этом получали трет-бутиловый эфир 5((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты в виде пены белого цвета.
Стадия 2. 8-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-3-хлорбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 98, стадия 1, при использовании трет-бутилового эфира 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (предыдущая стадия) в качестве исходного соединения. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВГ ЕЬА8Н® Ц8СО) (элюент: ЕЮАс/гексан, 0-15%), при этом получали 8-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-3-хлорбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия 3. (5-Амино-3-хлорбензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол.
Раствор 8-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-3-хлорбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (предыдущая стадия, 1,0 экв.) и ТВАЕ (1,1 экв.) в ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором NаНСОз. Разделяли две фазы и водный слой два
- 113 018068 жды экстрагировали Е12О. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали экспрессхроматографией в системе СОМБШЬАЗН® (Ι80Ό) (элюент: МеОН/ДХМ, 0-5%), при этом получали (5амино-3-хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4. (5-Амино-3-фторбензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 98, стадия 2, при использовании (5-амино-3-хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанола (предыдущая стадия) в качестве исходного соединения. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМБГЕЬАЗН® Ц8СО) (элюент: Е1ОАс/гексан, 0-40%), при этом получали (5-амино-3фторбензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 9,15 (бб, 1Н), 8,38 (б, 1Н), 7,64 (б, 1Н), 7,55 (бб, 1Н), 7,41 (бб, 1Н), 4,77 (к, 2Н). ЬКМ8: [М+Н] 244,1.
Пример 100. 3-Хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-5,8-диамин
Стадия 1. 3-Хлор-8-нитробензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 98, стадия 1, при использовании трет-бутилового эфира 5-нитро-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (коммерческий препарат) в качестве исходного соединения. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМБШЬАЗН® (Ι80Ό) (элюент: Е1ОАс/гексан, 0-40%), при этом получали 3-хлор-8-нитробензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия 2. 3-Хлорбензо|Г||1.7|нафтиридин-5.8-диамин.
Смесь 8-нитробензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (предыдущая стадия, 1,0 экв.) и никеля Ренея (влажный, 10 мас.%) в Е1ОН перемешивали в атмосфере Н2 в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ. Нерастворимый твердый осадок отделяли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспрессхроматографией в системе СОМБШЬАЗН® (Ι80Ό) (элюент: Е1ОАс/гексан, 0-100%), при этом получали 3-хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-5,8-диамин в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 8,75 (б, 1Н), 8,08 (бб, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 6,84-6,81 (т, 2Н). ЬКМ8: [М+Н] 245,1.
Пример 101. 3-Фторбензо[1][1,7]нафтиридин-5,8-диамин
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 98, стадия 2, при использовании 3-хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-5,8-диамина (пример 100) в качестве исходного соединения. Неочищенный остаток очищали экспресс-хроматографией в системе СОМБШЬАЗН® (Ι80Ό) (элюент: МеОН/ДХМ, 0-7%), при этом получали 3-фторбензо[Г][1,7]нафтиридин-5,8-диамин в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 8,93 (бб, 1Н), 8,09 (б, 1Н), 7,44 (бб, 1Н), 6,86-6,83 (т, 2Н). 1.КМ8: [М+Н] 229,1.
Пример 102. 8-Изобутилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
8-Изобутилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8карбальдегида (пример 87) и изопропил(трифенил)фосфонийбромида аналогично тому, как описано в примере 91 (реакция Виттига) и в примере 92 (восстановление).
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,98 (бб, 1Н), 8,88 (бб, 1Н), 8,35 (б, 1Н), 7,82 (бб, 1Н), 7,44 (б, 1Н), 7,18 (бб, 1Н), 6,73 (ушир.к, 2Н), 2,63 (б, 2Н), 2,04-1,94 (т, 1Н), 0,94 (б, 6Н). 1.КМ8: [М+Н] 252,1.
- 114 018068
Пример 103. (Е)-8-(Проп-1-енил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин
(Е^ДПроп-Ьенил^ензоИЦЛнафтиридин^-амин получали из 5-аминобензо[ί][1,7]нафтиридин8-карбальдегида (пример 87) и этил(трифенил)фосфонийбромида аналогично тому, как описано в примере 91.
!Н ЯМР (ацетон^): δ 8,98 (άά, 1Н), 8,88 (άά, 1Н), 8,36 (ά, 1Н), 7,83 (άά, 1Н), 7,54 (ά, 1Н), 7,43 (άά, 1Н), 6,67 (ушир.к, 2Н), 6,60-6,42 (т, 2Н), 1,92 (άά, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 236,1.
Пример 104. 8-Пропилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин
8-Пропилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин получали из (Е^ДпропЛ-енил^ензо^ЦЛнафтиридин5-амина (пример 103) аналогично тому, как описано в примере 92.
!Н ЯМР (ацетон^): δ 8,99 (άά, 1Н), 8,88 (άά, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 7,83 (άά, 1Н), 7,45 (ά, 1Н), 7,21 (άά, 1Н), 6,64 (ушир.к, 2Н), 2,74 (ΐ, 2Н), 1,74 (ςί, 2Н), 0,98 (ΐ, 3Н). 1.ВМ8: [М+Н] 238,1.
Пример 105. 8-(2-Циклопропилэтил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин
8-(2-Циклопропилэтил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 5-аминобензо[ί][1,7]нафтиридин-8-карбальдегида (пример 87) и (циклопропилметил)трифенилфосфонийбромида аналогично тому, как описано в примере 91 (реакция Виттига) и примере 92 (восстановление).
!Н ЯМР (ацетон^): δ 8,99 (άά, 1Н), 8,88 (άά, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 7,83 (άά, 1Н), 7,47 (ά, 1Н), 7,23 (άά, 1Н), 6,64 (ушир.к, 2Н), 1,60 (ц, 2Н), 1,34-1,25 (т, 1Н), 0,91-0,72 (т, 2Н), 0,45-0,41 (т, 2Н), 0,11-0,07 (т, 2Н). 1.ВМ8: [М+Н] 264,1.
Пример 106. 8-Фенеτилбензо[ί][1,7]нафτиридин-5-амин
получали из 5-аминобензо[ί][1,7]нафтиридин-88-Фенетилбензо [Г][1,7] нафтиридин-5 -амин карбальдегида (пример 87) и бензилтрифенилфосфонийбромида аналогично тому, как описано в примере 91 (реакция Виттига) и примере 92 (восстановление).
!Н ЯМР (ацетон-ά^: δ 8,99 (άά, 1Н), 8,88 (άά, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 7,83 (άά, 1Н), 7,49 (ά, 1Н), 7,29-7,15 (άά, 6Н), 6,70 (ушир.к, 2Н), 3,10-3,00 (т, 4Н). ЬВМ8: [М+Н] 300,1.
Пример 107. ^-Амино^-Ц-бромфенетил^ензоИЦ^нафтиридин^-ил^етанол
(5-Амино-2-(4-бромфенетил)бензо[:Т][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол получали из (5-амино-2-(4метоксифенетил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-8-ил)метанола (пример 95) аналогично тому, как описано в примере 86.
!Н ЯМР (ацетон-ά^): δ 8,81 (ά, 1Н), 8,72 (ά, 1Н), 8,40 (ά, 1Н), 7,68 (ά, 1Н), 7,39 (άά, 1Н), 7,08 (ά, 2Н), 6,74 (ά, 2Н), 6,66 (ушир.к, 2Н), 4,49 (к, 2Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 3,03 (ΐ, 2Н). 1.ВМ8: [М+Н] 408,1.
Пример 108. (5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол
(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол получали из трет
- 115 018068 бутилового эфира 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (пример 99, стадия 1) и 3-хлор-5-((4-метокси-2метилфенил)этинил)пиколинонитрила (пример 49, стадия 1) аналогично тому, как описано в примере 44, стадия 4, с последующим удалением защитных ТВ8-групп аналогично тому, как описано в примере 99, стадия 3.
Ή ЯМР (ацетон-Д6): δ 8,79 (к, 1Н), 8,73 (к, 1Н), 8,35 (Д, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 7,33 (Д, 1Н), 7,09 (Д, 1Н), 6,75 (Д, 1Н), 6,68 (ДД, 1Н), 6,57 (ушир.к, 2Н), 4,47 (Д, 2Н), 4,32 (1, 1Н), 3,58 (к, 3Н), 3,17 (1, 2Н), 3,04 (1, 2Н), 2,30 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 374,2.
Пример 109. 2-(4-Метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин
ОМе
Пример 110. 8-(2-Циклопропилэтил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин
ОМе
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 5-бром-2-хлорфенилкарбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 5, стадия 1, при использовании 5-бром-2-хлоранилина (коммерческий препарат) в качестве исходного соединения. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВИЕА8Н® Д8СО) (элюент: Е1ОАс/гексан, 0-40%), при этом получали трет-бутиловый эфир 5-бром-2-хлорфенилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия 2. (Е)-трет-Бутиловый эфир 2-хлор-5-(2-циклопропилвинил)фенилкарбаминовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 5-бром-2-хлорфенилкарбаминовой кислоты (предыдущая стадия, 1,0 экв.) и (Е)-2-(2-циклопропилвинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (коммерческий препарат, 1,0 экв.) в толуоле (0,2 М) перемешивали в смеси с тетракис(трифенилфосфин)палладия (5 мол.%) и 2н. водным раствором карбоната калия (2,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и водой. Разделяли две фазы и водный слой дважды экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВНЪА8Н® Д8СО) (элюент: Е1ОАс/гексан, 0-5%), при этом получали (Е)-трет-бутиловый эфир 2-хлор-5-(2циклопропилвинил)фенилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия 3. (Е)-трет-Бутиловый эфир 5-(2-циклопропилвинил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как описано в примере 93, стадия 2, при использовании (Е)-трет-бутилового эфира 2-хлор-5-(2-циклопропилвинил)фенилкарбаминовой кислоты (предыдущая стадия) в качестве исходного соединения. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВНЕА8Н® Д8СО) (элюент: Е1ОАс/гексан, 0-10%), при этом получали (Е)-трет-бутиловый эфир 5-(2-циклопропилвинил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия 4. 2-(4-Метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо[П][1,7]нафтиридин-5-амин и 8-(2циклопропилэтил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[П][1,7]нафтиридин-5-амин.
Указанные в заголовке соединения получали аналогично тому, как описано в примере 44, стадия 4 (конденсация Сузуки) и 5 (восстановление), но при использовании (Е)-трет-бутилового эфира 5-(2циклопропилвинил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (предыдущая стадия) и 3-хлор-5-((4-метокси-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрила (пример 49, стадия 1) в качестве исходного соединения. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВНЕА8Н® Д8СО) (элюент: Е1ОАс/гексан, 0-40%), при этом получали соединение, описанное в примере 109, в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-Д6): δ 8,76 (Д, 1Н), 8,70 (Д, 1Н), 8,29 (Д, 1Н), 7,44 (Д, 1Н), 7,18 (ДД, 1Н), 7,08 (Д, 1Н), 6,74 (Д, 1Н), 6,68 (ДД, 1Н), 6,59 (ушир.к, 2Н), 3,74 (к, 3Н), 3,18 (1, 2Н), 3,04 (1, 2Н), 2,75 (1, 2Н), 2,29 (к, 3Н), 1,75-1,68 (т, 2Н), 1,40-1,35 (т, 4Н), 0,90 (к, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 414,3.
И соединение, описанное в примере 110, в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-Д6): δ 8,76 (Д, 1Н), 8,70 (Д, 1Н), 8,28 (Д, 1Н), 7,45 (Д, 1Н), 7,19 (ДД, 1Н), 7,08 (Д, 1Н), 6,74 (Д, 1Н), 6,67 (ДД, 1Н), 6,55 (ушир.к, 2Н), 3,73 (к, 3Н), 3,16 (1, 2Н), 3,03 (1, 2Н), 2,29 (к, 3Н), 1,60 (ф 2Н), 1,29-1,28 (т, 1Н), 0,89-0,74 (т, 2Н), 0,44-0,41 (т, 2Н), 0,10-0,07 (т, 2Н). ЬВМ8: [М+Н] 412,3.
- 116 018068
Пример 111. (5-Амино-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол
(5-Амино-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол получали из третбутилового эфира 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (пример 99, стадия 1), 2-этинил-1,3,5-триметилбензола (коммерческий препарат) и 3-хлор-5-(мезитилэтинил)пиколинонитрила (пример 77, стадия 1) аналогично тому, как описано в примере 44, стадия 4, примере 99, стадия 3 (удаление ТВδ-защитных групп) и примере 77, стадия 3 (восстановление).
!Н ЯМР (ацетон-46): δ 8,77 (к, 2Н), 8,34 (4, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 7,33 (4, 1Н), 6,84 (к, 2Н), 6,60 (ушир.к, 2Н), 4,77 (4, 2Н), 4,35 (ΐ, 1Н), 3,08 (к, 3Н), 2,84 (к, 6Н), 2,30-2,29 (ш, 4Н). ЬКМ8: [М+Н] 372,2.
Пример 112. (5-Амино-2-(4-пропоксифенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол
(5-Амино-2-(4-пропоксифенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол получали из 8-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-3-хлорбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 99, стадия 1) и 3-хлор5-(4-пропоксифенетил)пиколинонитрила (пример 79, стадия 2) аналогично тому, как описано в примере 44, стадия 4, и примере 99, стадия 3 (удаление ТВδ-защитных групп).
!Н ЯМР (ацетон-46): δ 8,79 (4, 1Н), 8,70 (4, 1Н), 8,35 (4, 1Н), 7,61 (4, 1Н), 7,33 (44, 1Н), 7,17 (4, 2Н), 6,83 (4, 2Н), 6,57 (ушир.к, 2Н), 4,77 (4, 2Н), 4,34 (ΐ, 1Н), 3,89 (ΐ, 2Н), 3,22 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 1,83-1,70 (ш, 2Н), 1,00 (ΐ, 3Н). 1,Η\1δ: [М+Н] 388,2.
Пример 113. (2-(2-(1Н-Индол-5-ил)этил)-5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол
(2-(2-(1Н-Индол-5-ил)этил)-5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол получали из третбутилового эфира 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (пример 99, стадия 1) и 5-((1Н-индол-5-ил)этинил)-3хлорпиколинонитрила (пример 44, стадия 3) аналогично тому, как описано в примере 44, стадия 4, и примере 99, стадия 3 (удаление ТВδ-защитных групп).
!Н ЯМР (ацетон-46): δ 10,19 (ΐ, 1Н), 8,83 (4, 1Н), 8,71 (4, 1Н), 8,35 (4, 1Н), 7,60 (4, 1Н), 7,46 (4, 1Н), 7,36-7,27 (ш, 3Н), 7,04 (44, 1Н), 6,57 (ушир.к, 2Н), 6,38 (4ΐ, 1Н), 4,77 (4, 2Н), 4,36 (ΐ, 1Н), 3,29 (ΐ, 2Н), 3,19 (ΐ, 2Н). 1,Η\1δ: [М+Н] 369,2.
Пример 114. №(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид
Стадия 1. №(4-Этинилфенил)ацетамид.
В раствор 4-этиниланилина (коммерческий препарат, 1,0 экв.) и триэтиламина (1,0 экв.) в хлористом метилене (0,04 М) медленно добавляли ацетилхлорид (1,5 экв.). Затем реакционную смесь переме шивали при 0°С в течение 1 ч. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным М^04 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВIЕ^АδΗ® (ΙδΕΌ) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали Ν-(4этинилфенил)ацетамид в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. №(4-((5-Хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)фенил)ацетамид.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), №(4-этинилфенил)ацетамида (предыдущая стадия, 1,0 экв.), бис-(трифенилфосфин)палладийхлорида (10 мол.%), йодида меди (10 мол.%) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,04 М) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и органический слой дважды промывали водой. Органический слой дважды промывали водой, сушили над безводным
- 117 018068
Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали Ν-(4-((5хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)фенил)ацетамид в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3. N-(4-(2-(5-Хлор-6-цианопиридин-3-ил)этил)фенил)ацетамид.
В раствор N-(4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)фенил)ацетамида (предыдущая стадия) в этилацетате/метаноле (1:4, 0,05 М) добавляли 10% палладий-на-угле (0,2 экв.) в атмосфере водорода и перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали через слой целита, промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали №(4-(2-(5-хлор-6-цианопиридин-3ил)этил)фенил)ацетамид.
Стадия 4. N-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид.
Раствор N-(4-(2-(5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этил)фенил)ацетамида (предыдущая стадия, 1,0 экв.), трет-бутилового эфира 4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (пример 5, стадия 2, 1,5 экв.), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (10 мол.%), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (20 мол.%) и фосфата калия (2,0 экв.) в н-бутаноле/Н2О (2,5:1, 0,04 М) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспрессхроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали N-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,51 (к, 1Н), 8,32 (к, 1Н), 8,01 (ά, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,33-7,36 (т, 2Н), 7,03-7,19 (т, 3Н), 5,98 (ушир., 2Н), 3,07-3,11 (т, 2Н), 2,94-2,98 (т, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 2,10 (к, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 371,2.
Пример 115. Метиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты
Стадия 1. Метиловый эфир 3-метил-4-((триэтилсилил)этинил)бензойной кислоты.
Раствор метилового эфира 4-бром-3-метилбензойной кислоты (1,0 экв.), триэтил(этинил)силана (1,0 экв.), бис-(трифенилфосфин)палладийхлорида (10 мол.%), йодида меди (10 мол.%) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,04 М) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и органический слой дважды промывали водой. Органические слои дважды промывали водой, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-50%), при этом получали метиловый эфир 3метил-4-((триэтилсилил)этинил)бензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. Метиловый эфир 4-этинил-3-метилбензойной кислоты.
В раствор метил-3-метил-4-((триэтилсилил)этинил)бензоата (пердыдущая стадия, 1,0 экв.) в ТГФ (0,2 М) медленно при 0°С добавляли ТВАГ (0,2 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜΒIΕ^А8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали метиловый эфир 4-этинил-3-метилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3. Метиловый эфир 4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)-3-метилбензойной кислоты.
Раствор 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,0 экв.), метилового эфира 4-этинил-3-метилбензойной кислоты (предыдущая стадия, 1,0 экв.), бис-(трифенилфосфин)палладийхлорида (10 мол.%), йодида меди (10 мол.%) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,04 М) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и органический слой дважды промывали водой, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВГГТА8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали метиловый эфир 4-((5-хлор-6цианопиридин-3-ил)этинил)-3-метилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
- 118 018068
Стадия 4. Метиловый эфир метил-4-((5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)-3метилбензойной кислоты.
Раствор метилового эфира 4-((5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)этинил)-3-метилбензойной кислоты (предыдущая стадия, 1,0 экв.), трет-бутил-4-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбамата (пример 5, стадия 2, 1,5 экв.), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (10 мол.%), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (20 мол.%) и фосфата калия (2,0 экв.) в нбутаноле/Н2О (2,5:1, 0,04 М) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали метиловый эфир метил-4-((5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)-3метилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 5. Метиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метоксибензойной кислоты.
В раствор метилового эфира метил-4-((5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)-3метилбензойной кислоты (предыдущая стадия) в этилацетате/метаноле (1:4, 0,05 М) в атмосфере водорода добавляли 10 мас.% палладий-на-угле (0,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали через слой целита, промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали метилового эфира 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метоксибензойной кислоты.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,61 (к, 1Н), 8,40 (к, 1Н), 8,09 (б, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,81 (б, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,187,20 (т, 2Н), 6,17 (ушир., 2Н), 3,92 (к, 3Н), 3,10-3,16 (т, 4Н), 2,53 (к, 3Н), 2,36 (к, 3Н). ЬЕМ8: [М+Н] 386,2.
Пример 116. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Ы,3-диметилбензамид
Стадия 1. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойная кислота.
Раствор метилового эфира 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (пример 115, 1,0 экв.) и 1н. гидроксида натрия (1,5 экв.) в метаноле (0,04 М) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и органический слой дважды промывали водой, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-50%), при этом получали 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойную кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. Хлорангидрид 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты.
Раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты (предыдущая стадия) в тионилхлориде перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н,3-диметилбензамид.
В раствор хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (предыдущая стадия, пример 5) и триэтиламина (2,5 экв.) в эфире (0,05 М) добавляли метанамин (5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Ц8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали 4-(2-(5амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н,3-диметилбензамид в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,62 (к, 1Н), 8,32 (к, 1Н), 8,04 (б, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 7,46-7,52 (т, 2Н), 7,09-7,11 (т, 2Н), 6,05 (ушир., 2Н), 3,09-3,17 (т, 4Н), 3,00 (б, 3Н), 2,52 (к, 3Н), 2,33 (к, 3Н). ЬЕМ8: [М+Н] 385,2.
- 119 018068
Пример 117. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-№(2-(диметиламино)этил)Ν, 3 -диметилбензамид
В раствор хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и триэтиламина (2,5 экв.) в эфире (0,05 М) добавляли №,№^2-триметилэтан-1,2-диамин (5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Разделяли две фазы и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспрессхроматографией в системе СОМВIΕ^А8Η® (18СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-№(2-(диметиламино)этил)-^3диметилбензамид в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,66 (к, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 7,63 (к, 1Н), 7,09-7,30 (т, 4Н), 3,90 (ушир., 2Н), 3,01-3,19 (т, 4Н), 3,08 (к, 6Н), 2,72 (ушир., 5Н), 2,52 (к, 3Н), 2,33 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 456,3.
Пример 118. 2-(4-Меτоксифенеτил)бензо[ί][1,7]нафτиридин-5-амин
2-(4-Метоксифенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 1-этинил-4-метоксибензола (пример 116, стадия 2) аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 1-3.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,69 (к, 1Н), 8,47 (к, 1Н), 8,27 (б, 1Н), 7,80 (б, 2Н), 7,58-7,66 (т, 1Н), 7,33-7,42 (т, 1Н), 7,15 (б, 2Н), 6,90 (б, 2Н), 6,25 (ушир., 2Н), 3,86 (к, 3Н), 3,13-3,23 (т, 2Н), 2,97-3,10 (т, 2Н). ЬРМ8: [М+Н] 330,2.
Пример 119. 2-(4-Меτокси-2-меτилфенеτил)бензо[ί][1,7]нафτиридин-5-амин
2-(4-Метокси-2-метилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 1-этинил-4-метокси-2метилбензола (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 1-3.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,60 (к, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 7,69 (б, 1Н), 7,49-7,57 (т, 1Н), 7,24-7,34 (т, 1Н), 6,98 (б, 1Н), 6,56-6,70 (т, 2Н), 6,00 (ушир., 2Н), 3,70 (к, 3Н), 3,00-3,09 (т, 2Н), 2,83-2,96 (т, 2Н), 2,20 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 344,2.
Пример 120. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и аммиака аналогично тому, как описано в примере 117.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,60 (к, 1Н), 8,35 (к, 1Н), 8,05 (б, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 7,51-7,53 (т, 2Н), 7,13-7,21 (т, 2Н), 3,09-3,16 (т, 4Н), 2,51 (к, 3Н), 2,34 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 371,2.
Пример 121. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-^^3-триметилбензамид
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-^^3-триметилбензамид получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и диметиламина аналогично тому, как описано в примере 117.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,68 (к, 1Н), 8,32 (к, 1Н), 8,04 (б, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,31 (б, 1Н), 7,06-7,18 (т, 3Н),
- 120 018068
3,08-3,19 (т, 4Н), 2,96 (ά, 3Н), 2,54 (8, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 2,05 (8, 3Н). 1.КМ8: [М+Н] 399,2.
Пример 122. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Щ1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Ы-(2-гидроксиэтил)-3метилбензамид
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[!][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[10[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и 2-аминоэтанола аналогично тому, как описано в примере 117.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,59 (8, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 8,04 (ά, 1Н), 7,50-7,62 (т, 3Н), 7,08-7,25 (т, 2Н), 3,80 (ί, 2Н), 3,63 (ί, 2Н), 3,07-3,16 (т, 4Н), 2,51 (8, 3Н), 2,32 (8, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 415,2.
Пример 123. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[!0[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-
3-метилбензамид
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[!][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-3-метилбензамид получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3- метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и №,№-диметилэтан-1,2-диамина аналогично тому, как описано в примере 117.
Ή ЯМР (метанолЩ4): δ 8,60 (8, 1Н), 8,39 (8, 1Н), 8,08 (ά, 1Н), 7,68 (8, 1Н), 7,57-7,59 (т, 2Н), 7,19-7,22 (т, 2Н), 3,57-3,61 (т, 2Н), 3,07-3,16 (т, 4Н), 2,64-2,67 (т, 2Н), 2,52 (8, 3Н), 2,38 (8, 6Н), 2,35 (8, 3Н). 1.КМ8: [М+Н] 442,3.
Пример 124. (4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Щ1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пирролидин-1 -ил)метанон
(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пирролидин-1-ил)метанон получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[10[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и пирролидина аналогично тому, как описано в примере 117.
Ή ЯМР (метанолЩ4): δ 8,60 (8, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,09 (ά, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 7,05-7,15 (т, 3Н), 3,49 (ί, 2Н), 3,27 (ί, 2Н), 3,05-3,17 (т, 4Н), 2,42 (8, 3Н), 2,26 (8, 3Н), 1,88-1,91 (т, 2Н), 1,73-1,77 (т, 2Н). 1.КМ8: [М+Н] 425,2.
Пример 125. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Щ1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-И-(2-(диэтиламино)этил)-3метилбензамид
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[!][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диэтиламино)этил)-3-метилбензамид получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[10[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и №,№-диэтилэтан-1,2-диамина аналогично тому, как описано в примере 117.
Ή ЯМР (метанолЩ4): δ 8,55 (8, 1Н), 8,48 (8, 1Н), 8,10 (ά, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,47-7,50 (т, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 7,10-7,14 (т, 2Н), 3,44 (ί, 2Н), 3,25 (ί, 2Н), 3,08-3,14 (т, 4Н), 2,62-2,72 (т, 4Н), 2,42 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 1,05 (ί, 6Н). 1.КМ8: [М+Н] 470,3.
- 121 018068
Пример 126. (4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(4этилпиперазин-1 -ил)метанон
(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(4-этилпиперазин-1ил)метанон получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и 1-этилпиперазина аналогично тому, как описано в примере 117.
!Н ЯМР (метанол-б4): δ 8,59 (к, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 7,32 (к, 1Н), 7,00-7,12 (т, 4Н), 3,67 (ушир., 2Н), 3,06-3,13 (т, 4Н), 2,45 (ушир., 4Н), 2,37 (ф 2Н), 2,41 (к, 3Н), 2,26 (к, 3Н), 2,19 (ушир., 2Н), 1,04 (ΐ, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 468,3.
Пример 127. (4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)(пиперазин-1 -ил)метанон
(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пиперазин-1-ил)метанон получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и пиперазина аналогично тому, как описано в примере 117.
!Н ЯМР (метанол-б4): δ 8,66 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,19 (б, 1Н), 7,38 (к, 1Н), 7,21-7,23 (т, 2Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 3,66 (ушир., 6Н), 3,08-3,18 (т, 6Н), 2,45 (к, 3Н), 2,30 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 440,2.
Пример 128. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метил-М-(2-(пирролидин1 -ил)этил)бензамид
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтири,дин-2-ил)этил)-3-метил-М-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и 2-(пирролидин-1-ил)этанамина аналогично тому, как описано в примере 117.
!Н ЯМР (СБС13): δ 8,58 (к, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 7,64 (к, 1Н), 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,12-7,20 (т, 2Н), 6,26 (ушир., 2Н), 3,61 (бб, 2Н), 3,05-3,12 (т, 4Н), 2,81 (ΐ, 2Н), 2,69 (ушир., 4Н), 2,50 (к, 3Н), 2,33 (к, 3Н), 1,83-1,85 (т, 4Н). ЬКМ8: [М+Н] 468,3.
Пример 129. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-М-(2-аминоэтил)-3метилбензамид
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-М-(2-аминоэтил)-3-метилбензамид получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и этан-1,2-диамина аналогично тому, как описано в примере 117.
!Н ЯМР (СБС13): δ 8,59 (к, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 7,63 (к, 1Н), 7,51 (ушир., 2Н), 7,12-7,21 (т, 2Н), 6,25 (ушир., 2Н), 3,48-3,52 (т, 2Н), 3,08-3,15 (т, 4Н), 2,94 (ΐ, 2Н), 2,51 (к, 3Н), 2,34 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 414,2.
- 122 018068
Пример 130. 4-(2-(5-Аминобензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н,3диметилбензамид
4-(2-(5-Аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н,3-диметилбензамид получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамина аналогично тому, как описано в примере 117.
Ή ЯМР (метанол-ά/ΐ): δ 8,84 (з, 1Н), 8,63 (з, 1Н), 8,39 (ά, 1Н), 7,76-7,83 (т, 2Н), 7,60-7,64 (т, 1Н), 7,37 (з, 1Н), 7,19-7,29 (т, 2Н), 3,96 (ϊ, 2Н), 3,48 (ϊ, 2Н), 3,32 (ϊ, 2Н), 3,20 (ϊ, 2Н), 3,09 (з, 3Н), 3,06 (з, 6Н), 2,42 (з, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 442,3.
Пример 131. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)Ν-метилбензамид
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н-метилбензамид получали из хлорангидрида 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и N1,N1,N2-триметилэтан-1,2-диамина аналогично тому, как описано в примере 117.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,64 (з, 1Н), 8,36 (з, 1Н), 8,05 (ά, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,41 (ά, 2Н), 7,31 (ά, 1Н), 7,21 (ά, 2Н), 3,91 (ϊ, 2Н), 3,44 (ϊ, 2Н), 3,25 (ϊ, 2Н), 3,12 (ϊ, 2Н), 3,03 (з, 3Н), 3,01 (з, 6Н), 2,53 (з, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 442,3.
Пример 132. 2-(4-(2-(5-Аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол
2-(4-(2-(5-Аминобензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол получали аналогично тому, как описано в примере 78, но при использовании метилового эфира 4-(2-(5аминобензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты, который получали аналогично тому, как описано в примере 115, но на стадии 4 использовали трет-бутиловый эфир 2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты. ΕΚΜδ: [Μ+Н] 372,2.
Пример 133. 2-(4-Бутоксифенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин
2-(4-Бутоксифенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин получали аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 1-3, но при использовании на стадии 1 1-бутокси-4-этинилбензола (коммерческий препарат) и 3,5-дихлорпиколинонитрила (коммерческий препарат).
Ή ЯМР (ацетон-ά^): δ 8,75 (з, 1Н), 8,68 (з, 1Н), 8,28 (ά, 1Н), 7,42 (з, 1Н), 7,10-7,18 (т, 3Н), 6,84 (ά, 2Н), 6,58 (ушир., 2Н), 3,94 (ϊ, 2Н), 3,21 (ϊ, 2Н), 3,05 (ϊ, 2Н), 2,46 (з, 3Н), 1,65-1,75 (т, 2Н), 1,41-1,58 (т, 2Н), 0,94 (з, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 386,2.
Пример 134. 2-(2-(Бифенил-4-ил)этил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин
2-(2-(Бифенил-4-ил)этил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин получали аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 1-3, но при использовании на стадии 1 4-этинилбифенила (коммерческий
- 123 018068 препарат) и 3,5-дихлорпиколинонитрила (коммерческий препарат).
'Н ЯМР (ацетонД6): δ 8,80 (8, 1Н), 8,75 (8, 1Н), 8,26 (ά, 2Н), 7,55-7,69 (т, 4Н), 7,30-7,46 (т, 4Н), 7,13 (ά, 2Н), 6,58 (ушир., 2Н), 3,30 (ΐ, 2Н), 3,18 (ΐ, 2Н), 2,45 (8, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 390,2.
Ыример 135. 2-((1,3-Дигидроизобензофуран-1-ил)метил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 2-(((5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)фенил)метанол.
2-(((5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)фенил)метанол получали аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 1 и 2, но при использовании на стадии 1 (2этинилфенил)метанола (коммерческий препарат) и 3,5-дихлорпиколинонитрила (коммерческий препарат).
Стадия 2. 2-((1,3-Дигидроизобензофуран-1-ил)метил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
В раствор 2-(((5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этинил)фенил)метанола (1,0 экв., предыдущая стадия) в этаноле (0,05 М) в атмосфере водорода добавляли 10% палладий-на-угле (0,2 мас.экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита, промывали метанолом. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией в системе СОМВШЬАЗН® Ц8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-60%), при этом получали 2-((1,3дигидроизобензофуран-1-ил)метил)-8-метилбензо[:Г][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (ацетонД6): δ 8,78 (8, 1Н), 8,74 (8, 1Н), 8,24 (ά, 2Н), 7,40-7,44 (т, 2Н), 7,20-7,34 (т, 3Н), 6,61 (ушир., 2Н), 5,63-5,69 (т, 1Н), 4,89-5,00 (άά, 2Н), 3,51-3,56 (άά, 1Н), 3,28-3,34 (άά, 1Н), 2,46 (8, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 342,1.
Ыример 136. 8-Метил-2-(4-(2-метилаллилокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
В раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170, 1,0 экв.) в диметилформамиде (0,10 М) добавляли безводный карбонат калия (1,5 экв.) и металлилбромид (1,2 экв.). Ыолученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Ыосле охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и летучие вещества удаляли в вакууме. Ыолученный остаток очищали хроматографией в системе СОМВШЬАЗН® Ц8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-60%), при этом получали 8-метил-2-(4-(2-метилаллилокси)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (ацетонД6): δ 8,75 (8, 1Н), 8,68 (8, 1Н), 8,27 (ά, 1Н), 7,41 (8, 1Н), 7,12-7,19 (т, 3Н), 6,87 (ά, 2Н), 6,60 (ушир., 2Н), 5,06 (8, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 4,43 (8, 2Н), 3,20 (ΐ, 2Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 2,45 (8, 3Н), 1,79 (8, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 384,2.
Ыример 137. 2-(4-(Изопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
2-(4-(Изопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 4-(2-(5-амино8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично тому, как описано в примере 136, но при использовании 1-бром-3-метилбутана.
'Н ЯМР (ацетонД6): δ 8,72 (8, 1Н), 8,69 (8, 1Н), 8,26 (ά, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,12-7,18 (т, 3Н), 6,84 (ά, 2Н), 6,50 (ушир., 2Н), 3,98 (ΐ, 2Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 2,46 (8, 3Н), 1,78-1,87 (т, 1Н), 1,61-1,67 (άά, 2Н), 0,96 (8, 3Н), 0,95 (3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 400,2.
- 124 018068
Пример 138. угольной кислоты
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир пропил-
В раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170, 1,0 экв.) и триэтиламина (2 экв.) в дихлорметане (0,10 М) при 0°С добавляли пропилхлорформиат (1,2 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, разбавляли водой и дихлорметаном. Две фазы разделяли и водный слой дважды промывали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией в системе СОМВ^ЬАЗН® Ц8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-50%), при этом получали 4-(2-(5амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир пропилугольной кислоты в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (ацетон-б6): δ 8,78 (к, 1Н), 8,73 (к, 1Н), 8,28 (б, 1Н), 7,43 (к, 1Н), 7,33 (б, 2Н), 7,10-7,17 (т, 3Н), 6,64 (ушир., 2Н), 4,18 (ΐ, 2Н), 3,25 (ΐ, 2Н), 3,14 (ΐ, 2Н), 2,45 (к, 3Н), 1,68-1,77 (т, 2Н), 0,97 (ΐ, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 416,2.
Пример 139. Этиловый ил)этил)фенокси)пентановой кислоты
5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2эфир
В раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170, 1,0 экв.) в диметилформамиде (0,10 М) при 22°С добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем в смесь добавляли этил-5бромпентаноат (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и органический слой дважды промывали водой, сушили над безводным №28О4 и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ЖХВР (градиент: МеСN в воде, 10-50%). Затем полученный трифторацетат превращали в свободное основание с использованием ионо-обменной смолы 8БаЮ8рйегек™ РЬ-8О3Н 8РЕ, при этом получали этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановой кислоты в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (ацетон-б6): δ 8,80 (к, 1Н), 8,74 (к, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,47 (к, 1Н), 7,24 (б, 1Н), 7,17 (б, 2Н), 6,85 (б, 2Н), 4,10 (д, 2Н), 3,97 (ΐ, 2Н), 3,25 (ΐ, 2Н), 3,07 (ΐ, 2), 2,50 (к, 3Н), 2,37 (ΐ, 3Н), 1,74-1,84 (т, 4Н), 1,21 (ΐ, 3Н). ЬРМ8: [М+Н] 458,2.
Пример 140. 2-(4-(Циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
2-(4-(Циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 4-(2-(5амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично тому, как описано в примере 136, но при использовании бромциклопентана.
'Н ЯМР (ацетон-б6): δ 8,75 (б, 2Н), 8,30 (б, 1Н), 7,45 (к, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,14 (б, 2Н), 6,79 (б, 2Н),
4,73-4,81 (т, 1Н), 3,22 (ΐ, 2Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 2,47 (к, 3Н), 1,85-1,96 (т, 2Н), 1,70-1,79 (т, 4Н), 1,56-1,64 (т, 2Н). ЬКМ8: [М+Н] 398,2.
Пример 141. 2-(4-(Циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
2-(4-(Циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 4-(2-(5амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично тому, как описано в примере 136, но при использовании (бромметил)циклобутана.
- 125 018068
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,79 (8, 1Н), 8,73 (8, 1Н), 8,33 (б, 1Н), 7,47 (8, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,16 (б, 2Н), 6,82 (б, 2Н), 3,90 (б, 2Н), 3,23 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 2,68-2,79 (т, 1Н), 2,49 (8, 3Н), 2,05-2,14 (т, 2Н), 1,801,98 (т, 4Н). ЬВМ8: [М+Н] 398,2.
Пример 142. 8-Метил-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин
8-Метил-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 4-(2-(5амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании 4-(2-бромэтил)морфолина.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,78 (8, 1Н), 8,72 (8, 1Н), 8,30 (б, 1Н), 7,46 (8, 1Н), 7,17-7,24 (т, 3Н), 6,85 (б, 2Н), 4,08 (ΐ, 2Н), 3,56-3,62 (т, 4Н), 3,45-3,53 (т, 2Н), 3,24 (ΐ, 2Н), 3,07 (ΐ, 2Н), 2,73 (ΐ, 2Н), 2,52-2,56 (т, 2Н), 2,49 (8, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 443,2.
Пример 143. 2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-1-фенилэтанон
2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-1-фенилэтанон получали из 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании 2-бром-1-фенилэтанона.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,76 (8, 1Н), 8,71 (8, 1Н), 8,27 (б, 1Н), 8,06 (б, 2Н), 7,67 (ΐ, 1Н), 7,57 (ΐ, 2Н), 7,43 (8, 1Н), 7,17 (б, 3Н), 6,90 (б, 2Н), 5,45 (8, 2Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 2,45 (8, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 448,2.
Пример 144. 5-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановая кислота
В раствор этилового эфира 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2ил)этил)фенокси)пентановой кислоты (1,0 экв, пример 139) в этаноле (0,10 М) добавляли безводный гидроксид натрия (2,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Nа28Ο4 и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией в системе СОМВ1ЕЬА8Н® (18СО) (элюент: метанол в дихлорметане, 0-10%), при этом получали 5-(4-(2-(5-амино-8метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановую кислоту в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 8,61 (8, 1Н), 8,57 (8, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,07 (б, 2Н), 6,81 (б, 2Н), 3,93 (ΐ, 2Н), 3,18 (ΐ, 2Н), 3,00 (ΐ, 2Н), 2,48 (8, 3Н), 2,25 (ΐ, 2Н), 1,74-1,81 (т, 2Н), 0,86-0,96 (т, 2Н). ЬВМ8: [М+Н] 430,2.
Пример 145. 2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)этанол
Стадия 1. 2-(4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин5-амин.
2-(4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании (2-бромэтокси)-(трет-бутил)диметилсилана.
Стадия 2. 2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)этанол.
В раствор 2-(4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин5-амина (предыдущая стадия, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,10 М) добавляли раствор тетрабутиламмонийфторида (1,0 М, 5 экв.) в ТГФ, полученную смесь перемешивали при 22°С в течение 2 ч и разбавляли
- 126 018068 этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водный слой дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным №ь8О4 и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией в системе СОМΒIБ^А8Н® Ц8СО) (элюент: метанол в дихлорметане, 0-10%), при этом получали 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2ил)этил)фенокси)этанол в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (ацетон-ά^): δ 8,76 (к, 1Н), 8,67 (к, 1Н), 8,28 (ά, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,15 (ΐ, 3Н), 6,84 (ά, 2Н), 6,54 (ушир., 2Н), 4,00 (ΐ, 2Н), 3,83 (ΐ, 2Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 2,45 (к, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 374,2.
Пример 146. 2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-N,Nдиметилацетамид
2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-N,N-диметилацетамид получали из 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании 2-бром-N,N-диметилацетамида.
!Н ЯМР (ацетон-ά^): δ 8,75 (к, 1Н), 8,70 (к, 1Н), 8,28 (ά, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,18 (ΐ, 3Н), 6,87 (ά, 2Н), 6,56 (ушир., 2Н), 4,72 (к, 2Н), 3,20 (ΐ, 2Н), 3,07 (к, 3Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 2,87 (к, 3Н), 2,45 (к, 3Н). ЬВМ8: [М+Н]
415,2.
Пример 147. 8-Метил-2-(2-метил-4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин
8-Метил-2-(2-метил-4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин получали аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании 4-(2-(5-амино-8метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (пример 50) и 4-(2-бромэтил)морфолина.
!Н ЯМР (ацетон-ά^: δ 8,73 (ά, 2Н), 8,26 (ά, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,17 (ά, 1Н), 7,05 (ά, 1Н), 6,76 (к, 1Н), 6,67 (ά, 1Н), 4,04-4,08 (т, 3Н), 3,60-3,62 (т, 4Н), 3,30 (к, 1Н), 3,16 (ΐ, 2Н), 3,04 (ΐ, 2Н), 2,71 (ΐ, 2Н), 2,502,52 (т, 2Н), 2,47 (к, 3Н), 2,28 (к, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 457,3.
Пример 148. 2-(2-(4-(2-(5-Амино-8-меτилбензо[ί][1,7]нафτиридин-2-ил)эτил)-3метилфенокси)этокси)этанол
Стадия 1. 2-(4-(2-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этокси)этокси)-2-метилфенетил)-8метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин.
2-(4-(2-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этокси)этокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин получали аналогично тому, как описано в примере 145, стадия 1, но при использовании 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (пример 50) и трет-бутил(2-(2хлорэтокси)этокси)диметилсилана.
Стадия 2. 2-(2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол.
2-(2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол получали из 2-(4-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этокси)этокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амина (предыдущая стадия) аналогично тому, как описано в примере 145, стадия 2.
!Н ЯМР (ацетон-ά^): δ 8,74 (к, 1Н), 8,69 (к, 1Н), 8,27 (ά, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,14 (ά, 1Н), 7,06 (ά, 1Н),
6,75 (к, 1Н), 6,69 (ά, 1Н), 6,54 (ушир., 2Н), 4,07 (ΐ, 2Н), 3,79 (ΐ, 2Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,59 (ΐ, 2Н), 3,16 (ΐ, 2Н), 3,03 (ΐ, 2Н), 2,45 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 432,2.
- 127 018068
Пример 149. Диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты
Диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты получали аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (пример 50) и диэтилового эфира 3-бромпропилфосфоновой кислоты.
Ή ЯМР (ацетонД6): δ 9,52 (δ, 1Н), 9,47 (δ, 1Н), 9,03 (ά, 1Н), 8,21 (δ, 1Н), 7,93 (ά, 1Н), 7,84 (ά, 1Н), 7,60 (ушир., 2Н), 7,53 (δ, 1), 7,45 (ά, 1Н), 4,76-4,91 (т, 6Н), 3,93 (ΐ, 2Н), 3,81 (ΐ, 2Н), 3,24 (δ, 3Н), 3,06 (δ, 3Н), 2,76-2,86 (т, 2Н), 2,61-2,72 (т, 2Н), 2,07 (ΐ, 6Н). ЬВМ8: [М+Н] 522,2.
Пример 150. 3-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновая кислота
М)
12н. раствор соляной кислоты (0,10 добавляли в диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты (пример 149) и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Соляную кислоту удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали ОФ-ЖХВР (градиент: ΜеСN в воде 10-50%). Затем полученный трифторацетат превращали в свободное основание при добавлении насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и промывали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и летучие вещества удаляли в вакууме, при этом получали 3-(4-(2-(5-амино-8метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновую кислоту в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (диметилсульфоксид-дб): δ 9,72 (ушир., 1Н), 9,01 (δ, 1Н), 8,96 (ушир., 1Н), 8,85 (δ, 1Н), 8,54 (ά, 1Н), 7,54 (δ, 1Н), 7,42 (ά, 1Н), 7,08 (ά, 1), 6,74 (δ, 1Н), 6,66 (ά, 1Н), 3,95 (ΐ, 2Н), 3,14 (ΐ, 2Н), 2,97 (ΐ, 2Н), 2,50 (δ, 3Н), 2,27 (δ, 3Н), 1,81-1,91 (т, 2Н), 1,56-1,67 (т, 2Н). ЬВМ8: [М+Н] 466,2.
Пример 151. 2-(4-Бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин
2-(4-Бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин получали аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2ил)этил)-3-метилфенола (пример 50) и 1-бромбутана.
Ή ЯМР (ацетонД6): δ 8,75 (δ, 1Н), 8,71 (δ, 1Н), 8,28 (ά, 1Н), 7,43 (δ, 1Н), 7,15 (ά, 1Н), 7,07 (ά, 1Н),
6,75 (δ, 1Н), 6,69 (ά, 1Н), 6,54 (ушир., 2Н), 3,95 (ΐ, 2Н), 3,16 (ΐ, 2Н), 3,04 (ΐ, 2Н), 2,47 (δ, 3Н), 2,30 (δ, 3Н), 1,69-1,77 (т, 2Н), 1,43-1,54 (т, 2Н), 0,97 (ΐ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 400,2.
Пример 152. 2-(4-(2-(5-Аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол
Стадия 1. 4-(2-(5-Аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенол.
4-(2-(5-Аминобензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол получали аналогично тому, как описано в примере 145, но при использовании 2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5амина (пример 119).
Стадия 2. 2-(4-(2-(5-Аминобензо[£] [1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол.
2-(4-(2-(5-Аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол получали из 4-(2-(5
- 128 018068 аминобензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (предыдущая стадия) аналогично тому, как описано в примере 145, стадии 1 и 2. ЬКМ8: [М+Н] 374,2.
Пример 153. 2-(4-(2-(5-Аминобензо [1] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)этанол
Стадия 1. 4-(2-(5-Аминобензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол.
4-(2-(5-Аминобензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол получали аналогично тому, как описано в примере 50, но при использовании 2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[П][1,7]нафтиридин-5амина (пример 119).
Стадия 2. 2-(4-(2-(5-Аминобензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол.
2-(4-(2-(5-Аминобензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол получали аналогично тому, как описано в примере 148, стадии 1 и 2. ЬКМ8: [М+Н] 418,2.
Пример 154. Этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пентановой кислоты
Этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентановой кислоты получали из 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (пример 50) аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании этилового эфира 5бромпентановой кислоты.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,64 (к, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 8,02 (Д, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,32 (Д, 1Н), 6,91 (Д, 1Н), 6,66 (к, 1Н), 6,63 (Д, 1Н), 4,13 (ф 2Н), 3,93 (1, 2Н), 3,14 (1, 2Н), 2,99 (1, 2Н), 2,54 (к, 3Н), 2,38 (1, 2Н), 2,25 (к, 3Н), 1,79-1,83 (т, 4Н), 1,26 (1, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 472,3.
Пример 155. 5-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентановая кислота
5-(4-(2-(5- Амино-8-метилбензо [П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)пентановую кислоту получали из этилового эфира 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пентановой кислоты (предыдущая стадия) аналогично тому, как описано в примере 144.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,52 (к, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 8,02 (Д, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 7,32 (Д, 1Н), 6,86 (Д, 1Н), 6,72 (к, 1Н), 6,63 (Д, 1Н), 3,95 (1, 2Н), 3,15 (1, 2Н), 2,99 (1, 2Н), 2,54 (к, 3Н), 2,45 (1, 2Н), 2,23 (к, 3Н), 1,79-1,83 (т, 4Н). ЬКМ8: [М+Н] 444,2.
Пример 156. 2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол
2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол получали аналогично тому, как описано в примере 145, стадии 1 и 2, но при использовании 4-(2-(5-амино-8метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (пример 50).
Ή ЯМР (ацетон-Д6): δ 8,76 (к, 1Н), 8,69 (к, 1Н), 8,28 (Д, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,15 (Д, 1Н), 7,09 (Д, 1Н),
6,75 (к, 1Н), 6,68 (Д, 1Н), 6,57 (ушир., 2Н), 4,00 (1, 2Н), 3,79-3,88 (т, 2Н), 3,17 (1, 2Н), 3,04 (1, 2Н), 2,46 (к, 2Н), 2,29 (к, 2Н). ЬКМ8: [М+Н] 388,5.
Пример 157. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир этилугольной кислоты
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир этилугольной кислоты получали из 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[П][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично
- 129 018068 тому, как описано в примере 138, но при использовании этилкарбонохлоридата. ЬВМ8: [М+Н] 402,2.
4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2Пример 158. Метиловый эфир ил)этил)фенокси)масляной кислоты
Метиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляной кислоты получали из 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании метил-4-бромбутаноата.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,74 (к, 1Н), 8,67 (к, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 7,39 (к, 1Н), 7,09-7,19 (т, 3Н), 6,82 (б, 2Н), 6,53 (ушир., 2Н), 3,97 (ΐ, 2Н), 3,60 (к, 3Н), 3,19 (ΐ, 2Н), 3,04 (ΐ, 2Н), 2,48 (ΐ, 2Н), 2,44 (к, 3Н), 0,84-0,91 (т, 2Н). ЬРМ8: [М+Н] 430,2.
Пример 159. 4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляная кислота
4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляную кислоту получали из метилового эфира 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляной кислоты (предыдущая стадия) аналогично тому, как описано в примере 144.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 7,47 (к, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,09 (б, 1Н), 6,21 (к, 1Н), 6,18 (б, 1Н), 5,82 (б, 2Н), 5,52 (б, 2Н), 2,66 (ΐ, 2Н), 1,99 (ΐ, 2Н), 1,77 (ΐ, 2Н), 1,28 (к, 3Н), 1,17 (ΐ, 2Н), 0,70-0,79 (т, 2Н). ЬВМ8: [М+Н]
416,2.
Пример 160. 4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляная кислота
Стадия 1. Метиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)масляной кислоты.
Метиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляной кислоты получали аналогично тому, как описано в примере 158, но при использовании 4-(2(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (пример 50).
Стадия 2. 4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляная кислота.
4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляную кислоту получали из метилового эфира 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)масляной кислоты (предыдущая стадия) аналогично тому, как описано в примере 144.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,38 (к, 1Н), 8,24 (к, 1Н), 7,90 (б, 1Н), 6,90 (к, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,54-6,63 (т, 2Н), 6,27 (б, 1Н), 6,20 (б, 1Н), 3,40 (ΐ, 2Н), 2,62 (ΐ, 2Н), 2,47 (ΐ, 2Н), 1,99 (к, 3Н), 1,80 (к, 2Н), 1,45 (ΐ, 2Н), 1,27-1,39 (т, 2Н). ЬРМ8: [М+Н] 430,2.
Пример 161. 2-(4-(Изопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин
2-(4-(Изопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 4-(2(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (пример 50) аналогично тому, как описано в примере 136, но при использовании 1-бром-3-метилбутана.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,75 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,29 (б, 1Н), 7,43 (к, 1Н), 7,17 (б, 1Н), 7,10 (б, 1Н),
6,76 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,56 (ушир., 2Н), 4,00 (ΐ, 2Н), 3,17 (ΐ, 2Н), 3,07 (ΐ, 2Н), 2,48 (к, 3Н), 1,76-1,91 (т,
- 130 018068
1Н), 1,60-1,71 (т, 2Н), 0,96 (δ, 6Н). ЬВМ8: [М+Н] 414,2.
Пример 162. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир гексилугольной кислоты
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир гексилугольной кислоты получали из 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенола (пример 170) аналогично тому, как описано в примере 138, но при использовании гексилкарбонохлоридата. ЬВМ8: [М+Н]
458,2.
Пример 163. 2-(2,4,6-Триметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 2-(Мезитилэтинил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-(Мезитилэтинил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 3-хлор-5(мезитилэтинил)пиколинонитрила (пример 77, стадия 1) и трет-бутилового эфира 2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 45, стадия 1.
Стадия 2. 2-(2,4,6-Триметилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-(2,4,6-Триметилфенетил)бензо[Е][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 2-(мезитилэтинил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (предыдущая стадия) аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 2 и 3.
!Н ЯМР (ацетон-άρ δ 8,80 (δ, 2Н), 8,38 (ά, 1Н), 7,60 (ά, 2Н), 7,54 (ά, 2Н), 7,31 (ί, 1Н), 6,84 (δ, 2Н), 6,61 (ушир., 2Н), 3,08 (δ, 2Н), 2,30 (δ, 6Н), 2,23 (δ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 342,2.
Пример 164. (5-Амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[0[1,7]нафтиридин-8-ил)метанол
Стадия 1. Метиловый эфир 5-амино-2-((2,4-диметилфенил)этинил)бензо[Е][1,7]нафтиридин-8карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 5-амино-2-((2,4-диметилфенил)этинил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты получали из 3-хлор-5-((2,4-диметилфенил)этинил)пиколинонитрила (пример 47, стадия 3) и 2(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (пример 85, стадия 1) аналогично тому, как описано в примере 95, стадия 1.
Стадия 2. Метиловый эфир 5-амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 5-амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[Е][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты получали из метилового эфира 5-амино-2-((2,4-диметилфенил)этинил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8карбоновой кислоты (предыдущая стадия) аналогично тому, как описано в примере 44, стадия 5.
Стадия 3. (5-Амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол.
(5-Амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол получали из метилового эфира 5-амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[Е][1,7]нафтиридин-8-карбоновой кислоты (предыдущая стадия) аналогично тому, как описано в примере 95, стадия 2.
!Н ЯМР (ацетон-ά^): δ 8,79 (δ, 1Н), 8,73 (δ, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 7,61 (δ, 1Н), 7,34 (ά, 1Н), 7,08 (ά, 1Н), 6,97 (δ, 1Н), 6,91 (ά, 1Н), 6,51 (ушир., 2Н), 4,77 (δ, 2Н), 3,16-3,20 (т, 2Н), 3,04-3,10 (т, 2Н), 2,28 (δ, 3Н), 2,25 (δ, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 358,2.
Пример 165. Диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты
Диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Е][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3
- 131 018068 метилфенокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты получали аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (пример 156) и диэтилового эфира 3-(2-бромэтокси)пропилфосфоновой кислоты. ЬЯМ8: [М+Н] 566,3.
Пример 166. Диэтиловый эфир 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты
Диэтиловый эфир 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты получали аналогично тому, как описано в примере 139, но при использовании 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (пример 148) и диэтилового эфира 3-(2-(2-бромэтокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты.
Ή ЯМР (ацетон-ά^): δ 8,75 (к, 1Н), 8,70 (к, 1Н), 8,26 (ά, 1Н), 7,42 (к, 1Н), 7,16 (ά, 1Н), 7,09 (ά, 1Н),
6,77 (к, 1Н), 6,71 (ά, 1Н), 6,58 (ушир., 2Н), 3,95-4,11 (т, 6Н), 3,76-3,80 (т, 2Н), 3,63-3,67 (т, 2Н), 3,55-3,58 (т, 2Н), 3,57-3,51 (т, 2Н), 3,14-3,18 (т, 2Н), 3,04-3,05 (т, 2Н), 2,46 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н), 1,71-1,87 (т, 4Н), 1,22-1,29 (т, 8Н). ЬЯМ8: [М+Н] 610,3.
Пример 167. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфениловый эфир диметилсульфаминовой кислоты
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфениловый эфир диметилсульфаминовой кислоты получали из 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенола (пример 50) аналогично тому, как описано в примере 138, но при использовании диметилсульфамоилхлорида.
Ή ЯМР (ацетон-ά^: δ 8,79 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,28 (ά, 1Н), 7,42 (к, 1Н), 7,27 (ά, 1Н), 7,17 (к, 1Н), 7,14 (ί, 1Н), 7,05-7,10 (ά, 1Н), 3,19-3,25 (т, 2Н), 3,11-3,17 (т, 2Н), 2,92 (к, 6Н), 2,46 (к, 3Н), 2,37 (к, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 451,2.
Пример 168. (5-Амино-2-(4-(димеτиламино)фенеτил)бензо[Г|[1,7]нафτиридин-8-ил)меτанол
(5-Амино-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-8-ил)метанол получали из третбутилового эфира 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (пример 99, стадия 1) и 4-этинил-N,N-диметиланилина (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 1-4, и при удалении ТВ8-защитных групп, как описано в примере 99, стадия 3.
Ή ЯМР (ацетон-ά^: δ 8,78 (к, 1Н), 8,73 (к, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 7,61 (к, 1Н), 7,31-7,35 (ά, 1Н), 7,08 (ά, 1Н), 6,68 (ά, 2Н), 6,50 (ушир., 2Н), 4,78 (к, 2Н), 4,34 (к, 1Н), 3,16-3,20 (т, 2Н), 3,03-3,10 (т, 2Н), 2,83 (к, 3Н), 2,80 (к, 3Н). 1.ЯМ8: [М+Н] 373,2.
Пример 169. 2-(4-(Димеτиламино)фенеτил)-8-меτилбензо[I][1,7]нафτиридин-5-амин
2-(4-(Диметиламино)фенетил)-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин получали аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 1-3, но при использовании на стадии 1 4-этинил-N,N-диметиланилина.
Ή ЯМР (ацетон^6), свободное основание: δ 8,60 (к, 1Н), 8,55 (к, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 7,28 (к, 1Н), 7,03 (ά, 1Н), 6,96 (ά, 2Н), 6,56 (ά, 2Н), 6,55 (ушир.к, 2Н), 3,05 (ί, 2Н), 2,88 (ί, 2Н), 2,75 (к, 6Н), 2,33 (к, 3Н). ЬЯМ8: [М+Н] 357,2.
- 132 018068
Пример 170. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол
Стадия 1. 2-(4-Метоксифенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-(4-Метоксифенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали аналогично тому, как описано в примере 79, стадии 1-3, но при использовании на стадии 11-этинил-4-метоксибензола.
Стадия 2. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол.
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол получали из 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амина (предыдущая стадия) аналогично тому, как описано в примере 50.
1Н ЯМР (метанол-44): δ 8,59.
Пример 171. 1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанон
о
Стадия 1. 5-((4-Ацетилфенил)этинил)-3-хлорпиколинонитрил.
Раствор 1-(4-этинилфенил)этанона (коммерческий препарат, 1 экв.), 3,5-дихлорпиколинонитрила (1 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (20 мол.%), йодида меди (10 мол.%) в
ДМФА/триэтиламине (10:1, 0,13 М) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и раствором бикарбоната натрия. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВIЕ^АδΗ® (ΙδΕΌ) (элюент: этилацетат в гексане, 0-100%), при этом получали 5-((4-ацетилфенил)этинил)-3-хлорпиколинонитрил в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2. 5-(4-Ацетилфенетил)-3-хлорпиколинонитрил.
В раствор 5-((4-ацетилфенил)этинил)-3-хлорпиколинонитрила (предыдущая стадия, 1 экв.) в этаноле (0,1 М) в атмосфере водорода добавляли оксид платины (30 мол.%) и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Смесь фильтровали через слой целита, промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВIЕ^АδΗ® (ΙδΕΌ) (элюент: этилацетат в гексане, 0-100%), при этом получали 5-(4-ацетилфенетил)-3-хлорпиколинонитрил в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 3. 1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанон.
Раствор 5-(4-ацетилфенетил)-3-хлорпиколинонитрила (предыдущая стадия, 1 экв.) и третбутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (10 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в толуоле/этаноле (1:1, 0,09 М) нагревали в микроволновом реакторе ВЮТАСЕ МПАТОК. 2.0 при 150°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этанолом/водой. Нерастворимый осадок отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток, который очищали экспресс-хроматографией в системе С0МВIЕ^АδΗ® (ΙδΕΌ) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали 1-(4-(2-(5-амино-8метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанон в виде твердого вещества желтого цвета.
!Н ЯМР (метанол-44), трифторацетат: δ 8,69 (4, 2Н), 8,30 (4, 1Н), 7,80 (4, 2Н), 7,38 (к, 1Н), 7,36 (4, 1Н), 7,28 (4, 2Н), 3,25 (ΐ, 2Н), 3,13 (ΐ, 2Н), 2,47 (к, 3Н), 2,45 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 356,2.
Пример 172. 2-(4-((Диметиламино)метил)фенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензальдегид.
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензальдегид получали из 4этинилбензальдегида (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 171, стадии 1-3.
- 133 018068
Стадия 2. 2-(4-((Диметиламино)метил)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензальдегида (предыдущая стадия, 1 экв.), ацетата натрия (3,5 экв.) и гидрохлорида Ν,Ν'-диметиламина (3,5 экв.), растворенного в 1-2 дихлорэтане (0,04 М), нагревали при 80°С в течение 2 ч в герметично закрытом сосуде. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,25 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХВР (элюент: градиент: ацетонитрил/вода, 10-90%), при этом получали 2-(4-((диметиламино)метил)фенетил)-8метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин в виде трифторацетата в виде порошка грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (метанол-б4), трифторацетат: δ 8,83 (к, 1Н), 8,81 (к, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,43 (к, 1Н), 7,40 (т, 3Н), 4,29 (к, 2Н), 3,30-3,24 (т, 4Н), 2,79 (к, 6Н), 2,60 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н]
371,2.
Пример 173. 2-(4-(1-(Диметиламино)этил)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин
2-(4-(1-(Диметиламино)этил)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 1-(4-(2(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) аналогично тому, как описано в примере 172, стадия 2.
Ή ЯМР (метанол-б4), трифторацетат: δ 8,84 (к, 1Н), 8,79 (к, 1Н), 8,40 (б, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,44-7,46 (т, 2Н), 7,38-7,42 (т, 3Н), 4,45 (т, 1Н), 3,31 (ΐ, 2Н), 3,19 (ΐ, 2Н), 2,83 (к, 3Н), 2,66 (к, 3Н), 2,56 (к, 3Н), 1,70 (б, 3Н). ШМ8: [М+Н] 385,2.
Пример 174. 1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Щ1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этаноноксим
Раствор 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171,1 экв.), гидрохлорида гидроксиламина (2 экв.) и 1 капля НОАс, растворенная в абсолютном этаноле (0,028 М), перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIΕ^А8Η® (18СО) (элюент: этилацетат в гексане, 10-80%), при этом получали 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[0[1,7]нафтиридин-2ил)этил)фенил)этаноноксим в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (метанол-б4): δ 8,56 (к, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 8,12 (б, 1Н), 7,45 (б, 2Н), 7,31 (к, 1Н), 7,12 (т, 3Н), 4,51 (к, ОН), 3,15 (ΐ, 2Н), 3,01 (ΐ, 2Н), 2,39 (к, 3Н), 2,09 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 371,2.
Пример 175. 8-Метил-2-(4-((метиламино)метил)фенетил)бензо[0[1,7]нафтиридин-5-амин
8-Метил-2-(4-((метиламино)метил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 4-(2-(5амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензальдегида (пример 172, стадия 1) и метиламина аналогично тому, как описано в примере 172, стадия 2.
Ή ЯМР (ацетон-б6), трифторацетат: δ 8,95 (к, 1Н), 8,88 (к, 1Н), 8,43 (б, 1Н), 7,58 (к, 1Н), 7,54 (б, 2Н), 7,42 (б, 1Н), 7,37 (б, 2Н), 4,30 (к, 2Н), 3,32-3,37 (т, 4Н), 2,75 (к, 3Н), 2,55 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 357,2.
- 134 018068
Пример 176. (4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензиламино)этанол
Раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензальдегида (пример 172, стадия 1, 1 экв.), этаноламина (8 экв.) и 1 капля НОАс, растворенная в абсолютном этаноле (0,018 М), перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли NаВН4 (3,5 экв.), реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХВР в системе АТЬАЫТЙ® С18 (19x50 мм, 10 мкм, Аа1егк Согр., элюент: ацетонитрил (0,035% ТФУ) в воде (0,05% ТФУ), 10-90%), при этом получали трифторацетат в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-б6), трифторацетат: δ 8,82 (к, 1Н), 8,75 (к, 1Н), 8,30 (б, 1Н), 7,44 (т, 3Н), 7,28 (б, 1Н), 7,21 (б, 2Н), 4,22 (к, 2Н), 3,72 (ΐ, 2Н), 3,22 (ΐ, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 3,07 (ΐ, 2Н), 3,01 (ушир., ОН), 2,41 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 387,2.
Пример 177. 8-Метил-2-(4-(пирролидин-1-илметил)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
8-Метил-2-(4-(пирролидин-1-илметил)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 4-(2(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензальдегида (пример 172, стадия 1) и пирролидина аналогично тому, как описано в примере 172, стадия 2.
Ή ЯМР (ацетон-б6), трифторацетат: δ 8,88 (к, 1Н), 8,82 (к, 1Н), 8,82 (к, 1Н), 8,43 (б, 1Н), 8,38 (б, 1Н), 7,58 (к, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33 (б, 2Н), 4,16 (к, 2Н), 3,32-3,38 (т, 4Н), 2,55 (к, 3Н), 2,20-2,32 (т, 4Н), 1,901,99 (т, 4Н). ЬКМ8: [М+Н] 397,2.
Пример 178. 2-(3,4-Диметоксифенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин
2-(3,4-Диметоксифенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 4-этинил-1,2диметоксибензола (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 1-3.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,64 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 7,29 (к, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 6,77 (к, 1Н), 6,71 (к, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 6,45 (ушир., 2Н), 3,62 (к, 6Н), 3,12 (ΐ, 2Н), 2,94 (ΐ, 2Н), 2,33 (к, 3Н). ЬЕМ8: [М+Н]
374,2.
Пример 179. 2-(1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)этанол
2-(1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)этанол (пример 171) получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона и этаноламина (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 176.
- 135 018068
Ή ЯМР (ацетон^6), трифторацетат: δ 8,78 (ά, 1Н), 8,29 (ά, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,45 (т, 3Н), 7,28 (т, 3Н), 4,22 (т, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 3,23 (ϊ, 2Н), 3,09 (ϊ, 2Н), 2,85 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,41 (з, 3Н), 1,61 (ά, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 401,2.
Пример 180. 1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанол
1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанол (пример 171) получали в виде побочного продукта при восстановительном аминировании, как описано в примере 173.
Ή ЯМР (ацетон^), трифторацетат: δ 8,90 (з, 1Н), 8,88 (з, 1Н), 8,42 (ά, 1Н), 7,57 (з, 1Н), 7,43 (ά, 1Н), 7,33 (ά, 2Н), 7,26 (ά, 2Н), 4,82 (ф 1Н), 3,32 (ϊ, 2Н), 3,17 (ϊ, 2Н), 3,01-2,55 (з, 3Н), 1,41 (з, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н]
358,2.
Пример 181. 8-Метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
8-Метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 5-(4этинилфенил)оксазола (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 45, стадии 1-3.
Ή ЯМР (ацетон-ά^), трифторацетат: δ 8,69 (з, 1Н), 8,59 (з, 1Н), 8,16 (ά, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,38 (з, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,01 (т, 2Н), 3,16 (ϊ, 2Н), 3,07 (ϊ, 2Н), 2,33 (з, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 381,2.
Пример 182. 3-(1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропаннитрил
Раствор 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171, 1 экв.), 3-аминопропаннитрила (коммерческий препарат, 2,5 экв.), растворенного в абсолютном этаноле (0,014 М), перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и хлоридом аммония. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХВР в системе АТЕА№П8® С18 (19x50 мм, 10 мкм Vаϊе^з Согр., элюент: ацетонитрил (0,035% ТФУ) в воде (0,05% ТФУ), 10-90%), при этом получали трифторацетат 3-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2ил)этил)фенил)этиламино)пропаннитрил в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-ά^): δ 8,60 (з, 1Н), 8,59 (з, 1Н), 8,11 (ά, 1Н), 7,29 (з, 1Н), 7,16 (ά, 2Н), 7,09 (ά, 2Н), 7,03 (ά, 1Н), 6,43 (ушир., 2Н), 3,65 (т, 1Н), 3,12 (ϊ, 2Н), 2,99 (ϊ, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 2,35 (т, 2Н), 2,32 (з, 3Н), 1,16 (ά, 3Н). ΕΚΜδ: [Μ+Н] 410,2.
Пример 183. ^Ю^-Ц-^-^-^-Амино^-метилбензо^Ц^нафтиридин^ил)этил)фенил)этиламино)пропан-1-ол
(2Κ)-2-( 1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропан-1-ол
- 136 018068 получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и (К)-2-аминопропан-1-ола (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 182.
'11 ЯМР (ацетон-б6): δ 8,94 (т, 2Н), 8,45 (т, 1Н), 7,64 (б, 2Н), 7,59 (к, 1Н), 7,55 (ушир.к, 2Н), 7,41 (т, 3Н), 4,65 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,35 (ΐ, 2Н), 3,25 (ΐ, 2Н), 2,56 (к, 3Н), 1,73 (т, 3Н), 1,29 (б, 3Н), 1,23 (б, 3Н). 1.НМ8: [М+Н] 415,2.
Пример 184. 8-Метил-(2-(4-(1-пиперазин-1-ил)этил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин
8-Метил-(2-(4-(1-(пиперазин-1-ил)этил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 1-(4(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и пиперазина (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 182.
'11 ЯМР (метанол-б4), трифторацетат: δ 8,83 (к, 1Н), 8,75 (к, 1Н), 8,39 (б, 1Н), 7,51 (к, 1Н), 7,46 (б, 1Н), 7,26 (т, 4Н), 3,62 (т, 1Н), 3,25 (ΐ, 2Н), 3,12 (ΐ, 2Н), 2,80 (т, 4Н), 2,69 (т, 4Н), 2,56 (к, 3Н), 1,42 (б, 3Н). 1.НМ8: [М+Н] 426,2,
Пример 185. ((28)-1-(1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-2-ил)метанол
((2К)-1 -(1 -(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-2ил)метанол получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и (8)-пирролидин-2-илметанола (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 182.
'11 ЯМР (ацетон-б6), трифторацетат: δ 8,83 (к, 1Н), 8,80 (к, 1Н), 8,43 (б, 1Н), 7,36-7,53 (т, 6Н), 4,68 (т, 1Н), 3,69 (т, 2Н), 3,19-3,21 (т, 4Н), 2,55 (т, 4Н), 1,75-1,78 (т, 6Н), 1,74 (б, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 441,2.
Пример 186. Ν1-(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Ы2,Адиметилэтан-1,2 -диамин
Ν1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Ы2,А-диметилэтан1,2-диамин получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и №,№-диметилэтан-1,2-диамина (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 182.
'11 ЯМР (ацетон-б6), трифторацетат: δ 8,85 (т, 2Н), 8,43 (б, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 6,69 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 3,18-3,25 (т, 6Н), 2,87 (к, 6Н), 2,56 (к, 3Н), 1,69 (б, 3Н). 1.НМ8: [М+Н] 428,2.
Пример 187. 3-(1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропановая кислота
Раствор 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171, 1
- 137 018068 экв.), 3-аминопропановой кислоты (коммерческий препарат, 5 экв.), триэтиламина (3 экв.), растворенного в абсолютном этаноле (0,042 М), перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли №1СХВН3 (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 6 ч при комнатной температуре. Затем еще раз добавляли №СХВН3 (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХВР в системе АТЬАЫТК® С18 (19x50 мм, 10 мкм, \Уа1егк Согр., элюент: ацетонитрил (0,035% ТФУ) в воде (0,05% ТФУ), 10-90%), при этом получали трифторацетат 3-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Щ1,7]нафтиридин2-ил)этил)фенил)этиламино)пропановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (метанол-б4), трифторацетат: δ 8,74 (к, 1Н), 8,42 (б, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,31 (б, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 3,14 (ΐ, 2Н), 2,75-3,10 (т, 2Н), 2,51 (ΐ, 2Н), 2,10 (к, 3Н), 1,55 (б, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 429,2.
Пример 188. 8-Метил-2-(4-( 1 -(4-метилпиперазин-1-ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 амин
8-Метил-2-(4-( 1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и 1метилпиперазина (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 182.
!Н ЯМР (ацетон-б6), трифторацетат: δ 8,84 (к, 1Н), 8,80 (к, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,42-7,46 (т, 3Н), 7,36-7,38 (т, 2Н), 3,53 (т, 1Н), 3,18 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,92 (к, 2Н), 2,66 (к, 2Н), 2,56 (к, 2Н), 2,16 (к, 3Н), 1,99 (т, 2Н), 1,69 (б, 3Н), 1,30 (к, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 440,2
Пример 189. Ν2-( 1 -(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-№ ,Ν1 диметилпропан-1,2-диамин
Ν2-( 1 -(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-№ ,Ν1 диметилпропан-1,2-диамин получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:1][1,7]нафтиридин-2ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и №,№-диметилпропан-1,2-диамина (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 182.
!Н ЯМР (ацетон-б6), трифторацетат: δ 8,83 (т, 2Н), 8,40 (б, 1Н), 7,46-7,51 (т, 3Н), 7,43 (т, 1Н), 7,37 (б, 2Н), 4,54 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 3,19 (т, 4Н), 2,90 (к, 3Н), 2,77 (к, 3Н), 2,55 (к, 3Н), 2,41 (б, 2Н), 1,66 (б, 3Н), 1,39 (б, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 442,2.
Пример 190. 8-Меτил-2-(4-(1-(2-(пиридин-4-ил)эτиламино)эτил)фенеτил)бензо[ί][1,7]нафτиридин5-амин
8-Метил-2-(4-( 1 -(2-(пиридин-4-ил)этиламино)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и 2(пиридин-4-ил)этанамина (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 182.
!Н ЯМР (ацетон-б6), трифторацетат: δ 8,94 (т, 2Н), 8,92 (б, 2Н), 8,73 (к, 1Н), 8,43 (б, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,16-7,26 (т, 3Н), 4,55 (т, 1Н), 3,55 (т, 4Н), 2,56 (т, 4Н), 2,12 (к, 3Н), 1,73 (б, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 462,2.
- 138 018068
Пример 191. Ν1-(1 -(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Ы2^2диэтилэтан-1,2 -диамин
Ν1 -(1 -(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Ы2^2-диэтилэтан-1,2диамин получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и №,№-диэтилэтан-1,2-диамина (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 182.
Ή ЯМР (ацетон^), трифторацетат: δ 8,81 (8, 1Н), 8,75 (8, 1Н), 8,23 (ά, 1Н), 7,60 (ά, 2Н), 7,39 (ά, 2Н), 7,28 (т, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 3,34 (т, 4Н), 3,20 (ί, 2Н), 2,46 (8, 3Н), 2,10 (т, 4Н), 1,74 (ά, 3Н), 1,34 (ί, 6Н). 1.КМ8: [М+Н] 456,2.
Пример 192. 2-(4-(Диметиламино)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин
Стадия 1. 4-Йод-НЮ3-триметиланилин.
Раствор 4-йод-3-метиланилина (коммерческий препарат, 1 экв.), NаНСОз (2,5 экв.) и йодметана (2,5 экв.) в ДМФА (0,2 М) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIЕ^А8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали 4-йод-ИЮ3триметиланилин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2. Синтез ^^3-триметил-4-((триметилсилил)этинил)анилина.
Раствор 4-йод-НЮ3-триметиланилина (предыдущая стадия, 1 экв.), этинилтриметилсилана (1,5 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (20 мол.%), йодида меди (20 мол.%) и триэтиламина (0,4 М) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и раствором хлорида аммония. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-100%), при этом получали Ν,Ν,3триметил-4-((триметилсилил)этинил)анилин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 3. 4-Этинил-НН3-триметиланилин.
Раствор ^^3-триметил-4-((триметилсилил)этинил)анилина (предыдущая стадия, 1 экв.), К2СО3 (2,5 экв.) в МеОН (0,15М) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Твердый осадок отделяли фильтрованием и раствор концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали 4-этинил-ИЮ3-триметиланилин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4. 3-Хлор-5-((4-(диметиламино)-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил.
Раствор 4-этинил-ИЮ3-триметиланилина (предыдущая стадия, 1 экв.), 3,5-дихлорпиколинонитрила (1,2 экв.), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (10 мол.%), йодида меди (10 мол.%) в ДМФА/триэтиламине (0,28 М) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и раствором хлорида аммония. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШБА8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-100%), при этом получали 3-хлор-5-((4-(диметиламино)-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил в виде твердого вещества грязно-желтого цвета.
Стадия 5. 2-((4-(Диметиламино)-2-метилфенил)этинил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин.
Раствор трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты (1,3 экв.) и 3-хлор-5-((4-(диметиламино)-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрила (предыдущая стадия, 1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (10 мол.%) и 2н. водный раствор карбоната натрия (2,0 экв.) в толуоле/этаноле (2:1, 0,17 М) перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метанолом.
- 139 018068
Твердый осадок отделяли фильтрованием и раствор концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенное соединение, которое очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВIР^А8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали 2-((4-(диметиламино)-2-метилфенил)этинил)8-метилбензо[П][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 6. 2-(4-(Диметиламино)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[П][1,7]нафтиридин-5-амин.
В раствор 2-((4-(диметиламино)-2-метилфенил)этинил)-8-метилбензо[П][1,7]нафтиридин-5-амина (1 экв., предыдущая стадия) в этилацетате/этаноле (1:5, 0,035 М) в атмосфере водорода добавляли 10% палладий-на-угле (0,2 экв.), реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, фильтровали через слой целита и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали препаративной ЖХВР в системе АТЬАЫТЖ® С18 (19x50 мм, 10 мкм, ^а1егк Согр., элюент: ацетонитрил (0,035% ТФУ) в воде (0,05% ТФУ), 10-90%), при этом получали 2-(4-(диметиламино)-2-метилфенетил)-8метилбензо[П][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-Д6), трифторацетат: δ 8,81 (к, 1Н), 8,74 (к, 1Н), 8,34 (Д, 1Н), 7,89 (к, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 3,34 (к, 6Н), 3,32 (1, 2Н), 3,28 (1, 2Н), 2,57 (к, 3Н), 2,34 (к, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 371,2.
Пример 193. 1-(1 -(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [1] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3-карбоновая кислота
1-(1 -(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [1] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -карбоновую кислоту получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и пирролидин-3-карбоновой кислоты (коммерческий препарат) аналогично тому, как описано в примере 187, но при замене триэтиламина на уксусную кислоту (30%).
Ή ЯМР (ацетон-Д6), трифторацетат: δ 8,81 (к, 1Н), 8,75 (к, 1Н), 8,70 (к, 1Н), 8,28 (Д, 1Н), 7,59 (Д, 2Н), 7,37 (т, 3Н), 4,46 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,27 (т, 2Н), 2,07 (к, 3Н), 1,77 (Д, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 455,2.
Пример 194. 4-(1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)фенол
4-(1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)фенол получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и 4аминофенола аналогично тому, как описано в примере 187, но при замене триэтиламина на уксусную кислоту (28%).
Ή ЯМР (ацетон-Д6), трифторацетат: δ 8,83 (к, 1Н), 8,73 (к, 1Н), 8,33 (Д, 1Н), 7,44 (к, 1Н), 7,40 (Д, 2Н), 7,36 (Д, 1Н), 7,24 (Д, 2Н), 7,10 (Д, 2Н), 6,76 (Д, 2Н), 4,72 (т, 1Н) 3,27 (1, 2Н), 3,12 (1, 2Н), 2,50 (к, 3Н), 2,06 (Д, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 449,2.
Пример 195. 1-(1-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3-ол
1-(1 -(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [1] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -ол получали из 1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанона (пример 171) и пирролидин-3-ола аналогично тому, как описано в примере 187, но при замене триэтиламина на уксусную кислоту (20%).
Ή ЯМР (ацетон-Д6), трифторацетат: δ 8,83 (к, 1Н), 8,76 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,29 (Д, 1Н), 7,57 (к, 1Н), 7,42 (к, 1Н), 7,33-7,38 (т, 3Н), 4,41 (т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,33 (1, 2Н), 3,21 (1, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,10 (к, 3Н), 1,75 (Д, 3Н). ЬКМ8: [М+Н] 427,2.
- 140 018068
Пример 196. 2-(4-(2-Аминопропан-2-ил)фенетил)-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин
В раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрила (пример 64, стадия 1, 1 экв.), растворенного в сухом ТГФ (0,029 М), очень медленно добавляли метилбромид магния (6 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем через 10 мин в колбу с реакционной смесью добавляли тетраизопропоксид титана и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали препаративной ЖХВР в системе АТЬА№П8® С18 (19x50 мм, 10 мкм, \Уа1егк ί’οΓρ.. элюент: ацетонитрил (0,035% ТФУ) в воде (0,05% ТФУ), 10-90%), при этом получали трифторацетат 2-(4-(2-аминопропан-2ил^енетил^-метилбензо^Ц^нафтиридин^-амина в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (метанол-άΑ трифторацетат: δ 9,01 (к, 2Н), 8,92 (к, 1Н), 8,42 (к, 1Н), 7,65 (ά, 2Н), 7,56 (к, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 3,19 (т, 4Н), 2,54 (к, 3Н), 1,82 (6Н). ЬВМ8: [М+Н] 371,2.
Пример 197. N-(2-Ацеτамидоэτил)-4-(2-(5-амино-8-меτилбензо[ί][1,7]нафτиридин-2-ил)эτил)-3метилбензамид
В раствор хлорангидрида
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензойной кислоты (пример 116, стадия 2) и триметиламина (2,5 экв.) в эфире (0,05 М) добавляли №(2-аминоэтил)ацетамид (5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и разбавляли этилацетатом и водой. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВЬ
ББА8Н® Д8СО) (элюент: этилацетат в гексане, 0-80%), при этом получали N-(2-ацетамидоэтил)-4-(2-(5амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (СИС13): δ 8,61 (к, 1Н), 8,38 (к, 1Н), 8,07 (ά, 1Н), 7,65 (к, 1Н), 7,51-7,56 (т, 2Н), 7,10-7,16 (т, 2Н), 6,25 (ушир., 2Н), 3,50-3,59 (т, 4Н), 3,08-3,16 (т, 4Н), 2,62 (к, 3Н), 2,52 (к, 3Н), 2,35 (к, 3Н). ЬВМ8: [М+Н] 455,2.
Дополнительные типичные соединения формулы (Ι-А) по настоящему изобретению получали аналогично тому, как описано выше, и представлены в табл. 1.
Таблица 1
Номер соединения Структура Данные МС (т/ζ) [М+Н]
1 νη2 ХС/ 244,0
- 141 018068
- 142 018068
- 143 018068
23 νη2 366,2
24 νη2 328,2
25 νη2 ^χχ 236,1
26 312,2
27 306,1
28 νη2 χχ (X4 214,0
29 νη2 ίΧχτ’ 368,1
30 νη2 Χχχ^ 336,1
31 νη2 330,2
32 280,2
- 144 018068
33 νη2 384,2
34 314,2
35 νη2 о 4. А 0Μθ 254,1
36 νη2 О 4^-ν.___А ΝΗΜθ 253,1
37 νη2 ^/У[00он 226,1
38 νη2 272,1
39 νη2 254,1
40 νη2 ^00γΝ 2 211,1
41 νη2 Μ е О,. , 44 Ω 254,1
- 145 018068
42 νη2 ο 240,1
43 νη2 ΕίοΑί^ О 268,1
44 400,2
45 νη2 о Α ,,ν.Α он 240,1
46 νη2 о 224,1
47 нн2 310,1
48 νη2 310,1
49 νη2 310,1
50 νη2 314,2
- 146 018068
51 314,2
52 νη2 314,2
53 νη2 ? ϊ ϊ 288,1
54 434,2
55 ын2 Ν ιΓ^ι α^1 229,1
56 νη2 Λ> сАС' 230,0
57 ру>иО ρ νν ΝΗ? 264,1
58 €Ху2 \_/ I >——ί 64 °·χ° 239,1
59 νη2 ρ 213,1
60 νη2 209,1
61 νη2 195,1
62 νκ2 ϊ ιθ 196,1
63 νη2 (7уО 196,1
64 201,2
65 /А _ ,τντ'2 €4 45 \7 360,1
66 νη2 364,5
67 364,5
68 θ _ <^_Γ2 360,1
- 147 018068
69 _^ГГХМН2 но^ 358,4
70 __/ΝΗ2 НО С ' ' ξΧ 358,4
71 νη2 348,8
72 __α ^-ν νη2 Ο-^^Ο 348,8
73 νη2 344,4
74 __ΝΗ2 348,8
75 ДСОм р с 1 ρ νη2 263,0
76 νη2 196,0
- 148 018068
77 ί Α. νη2 414,3
/X/ XX Α 0χ
ΧΑ
78 λ°Ί Аг 268,1
14 ΝΗ,
Α
ΗΟχ. Ά Ατ
79 к Α^ν 212,0
Ν
ΝΗ,
4
80 \ 352,1
ЧА -Α
^-Ν ΝΗ,
ύΑ ΧΑ
81 1α ΥΑ Α 356,2
[1 Д ΥΝ
ΝΗ,
82
Α —ο χΑ
83 Μχ ΑΥ Α 380,1
% -Д-Ч ΧΝ
Ν ΝΗ,
л νη2
\__/ Α
84 ΑΑ ) υ 370,2
τίΑ
85 Ак ΥΑ Α 342,1
11X
Ν
. . ΝΗ,
РЙ
Ааа ΧΑ
ε Τ Η Й 1
86 ААА ΥΑ ΑΧ 368,1
II Α ΧΝ
Ν ' ΝΗ,
νη2
к ΝΑν
87 Αα 342,1
ΥΎ кА
кА
-Α> ΝΗ2
Αχ- \__/ Ά
88 Α 356,2
Α νη2
V
89 ΑΧ Υ ί 356,2
Απ А.
90 кА/ | II -Α Α 328,1
Ν
N1- г
XV νη2
у_лл_ \=У Α Ν
91 / \=/ Λ 356,2
к
- 149 018068
92 а м 412,2
93 ί Со д 'Д' Ύ ν4η? 388,1
94 _/Νν__νη2 \ ζΝ К7 386,2
95 О' ΝΗ? Г% 418,2
96 οΧ Л— ζ=Ν ΝΗ2 к? 496,2
97 0“1 оу /—Ν ΝΗ; -/ν-ЛА о 450,2
98 4г°^ о— оу /=Ν ΝΗ; _/лН 488,2
99 γ νΌ 456,3
ик
100 ίΧ^0 о νη2 γνΌ ΓΟΟ 462,3
101 /τ=Ν ΝΗ2 мН 370,2
102 С4^ о— оу χ=Ν ΝΗ2 448,6
103 х X V νη2 Ζώ, XX 428,3
104 “У_ ΝΗ2 / \ / —\ /Ν 412,2
105 сил χ'4γ-ζ чД νη2 ΑΑΖ 440,3
- 150 018068
106 __г __А*2 372,2
107 νη2 414,3
108 | 1 —га_0\ / /=\ /МНг 1 \ /=\ И /А °лэ /У 502,3
109 инг ΐ 411,3
ПО 396,2
111 У-к о О X 610,3
112 Х^О инг 355,2
113 О ζ^Ν ΝΗ, ____// ,____> ,____(/ \____/ 2 * / УМ ΗΝ \ /— —<\ /Ν 371,2
114 Ύ° ΝΗ, 357,2
115 νη2 АА 0 н 483,2
116 ΝΗ2 Ν^Νγ^/~1 342,2
117 / / / 353,2
118 Η2Ν~\ / /=Ν ΝΗ2 414,2
- 151 018068
- 152 018068
125 У\_ _/ г /—ΝΗ /=\ /—С АА Н0Ч 0 о '— г=\ 485,3
126 он О=< ΐ Ζ=Ν ЫН2 429,2
127 /=Ы мн2 НО-У / 310,2
128 /=Ν ΝΗ2 о 338,2
129 ΑΑ^νηϊ 380,3
130 ΝΗ? 300,1
131 __^ΝΗ2 ° °ЧА7^==О 430,2
132 НО ! /=Ν ΝΗ2 Ул _ГТ—ГлЗг~^ ° Ха 402,2
- 153 018068
133 νη2 416,2
134 458,2
135 __ι ^Ν ΝΗ2 374,2
136 /=Ν ΝΗ2 392,1
137 νη2 βΑΑ^Α°\ 304,0
138 Α^η \^γΝ νη2 334,2
139 νη2 314,1
140 νη2 314,1
- 154 018068
141 νη2 314,1
142 4 Др-ρΝ Ν 1 ΝΗ? 302,1
143 220,1
144 ρ ΧρρΝ Ν γ νη2 318,1
145 ρ Χ?Χ νη2 318,1
146 318,1
147 Ж Χρ^Ν ν γ νη2 306,1
148 ΝΗ? 268,1
- 155 018068
149 νη2 282,1
г° α ΤΓί \Α
Α
150 Η (А у Α<>Ν 226,1
ΝΗ3
Ύί Α
151 Α Άτ 328,2
·Α··Α
νη2
СК Τ Α
152 •'ΑγΑ 244,1
1 ^ΧΝΗ?
ΊΑ
153 99 Α 328,2
ДУ ΧΝ^ΝΗ?
9 9Ύ Α
154 \ ' 0 Μ ώ 356,1
« Ν ΝΗ?
γϊΓ Α
155 'ο' -Μ ίΑ 356,2
ιΡΤ Αν
ΑΑ Ν ΝΗ?
Α ζ^Ν__ΝΗ2 \ /
156 \7 342,2
^'^=\
- 156 018068
^~Νχ__ΝΗ2 / \ /А
157 Аь к? 342,2
_Λ~Ν ΝΗ2 \__/ N5
158 С? Ο 312,1
159 ΝΗ2 / \__/ — —\ /Ν Ο 342,2
ζ?-Ν ΝΗ2 \_/ν
160 О 314,2
161 °Ό ζτ-Ν ΝΗ2 ,___(/ \\__У Уа 353,2
'АА
162 уд 280,1
II „Ах. А Ν ΝΗ,
ζ^Ν ΝΗ2 ___(/ \\___/
163 _Р~ —\ /Ν 282,2
СК
164 ί А Α?νΝ ^τΓ'νη-, 258,1
- 157 018068
165 νη2 Π ο2ν 283,1
166 ^Γ-Ν4__ΝΗ2 —X \ χ~Ο >=Ο >=( 382,2 промежуточное
167 цн2 ύΧΧΧ 316,1
168 /~~Ν4__ΝΗ2 /-о \| —о у=< 284,1
169 /=Ν ΝΗ2 длпы 325,2
170 νη2 ίΝγ^Ν ΧΝΗ 253,1
171 /=Ν ΝΗ2 315,2
172 Η2Ν. ^'У ΝΗ? 239,1
- 158 018068
173 <д 293,2
XX А Ν ΝΗ?
174 'У _ΗΝ _/?“Ν ΝΗ2 375,2
χ>
Υ
175 Γ 253,1
6Γ·ΝΗ3
Ύ
176 ΓιΧ Λ^Ν 239,1
ΚΤ^ΝΗ,
νη2
177 О' -Х^ Ίί Ν XX 279,2
=\ /=Ν ΝΗ2 νζΧ^Ν
178 он X 330,2
179 ί>Ν νη2 ΐίΊ 253,1
Н7Н Μ\
Н ν'γ
180 (Г ό Α^-ν 240,1
II ν νη,
- 159 018068
181 νη2 χχΧ Η 04- 282,2
182 ^-Ν__^ΝΗ2 он 360,2
183 362,2
184 Ζ χ=1ξ ^Η2 343,2
185 ^τ~Ν ΝΗ2 345,2
186 ΗΟ^ \ \ / /=1^ ^ΗΖ 386,2
187 /=Ν ΝΗ2 О=^ЛЛ 345,2
188 γ=Ν ΝΗ2 331,1
189 31 ,-Χ <χ Ν ΝΗ> 260,1
190 К ρ /=Ν ΝΗ2 ρ °Ο^^Χ5 398,1
191 / ^ΗΖ 354,2
192 ΝΗ? 340,2
193 НО / /=Ν ΝΗ2 <0^— 398,2
194 νη2 ΧΧ ΧΛ^γΟ^ -ο'Μ 0 442,2
- 160 018068
195 у 323,2
196 236,1
197 Νχϋζ^ΝΗ2 221,1
198 264,1
199 250,1
200 Нг1^ / 264,1
201 зХх 298,1
202 νη2 366,2
203 На1^_ ^ \ / /?__ 266,2
- 161 018068
204 262,1
205 368,2
206 Νχ-4, <Χ Ν ΝΗ? 197,1
207 ___,ΝΗ2 \=Ν 301,1
208 νηζ у-У Уу.„х>, Χ& № 388,2
209 о. УУ-. 0 Ν’ Ν ΝΗ2 Ο 241,1
210 ΝΗ? 244,1
211 οι4Ζ/λΖ4° —' '—' ο 288,1
212 272,1
- 162 018068
213 А 0 Αν С1 2 275,0
γν αΑ Α^ν Ν^ΝΕ
Η. Ν
>=Ν
214 С|— ОН 260,1
Γ~( -Ν ΝΗ, \\___/ ζ
V/ =/ 4
215 X 330,2
—он
/=Ν νη2
νν=\ νρ X
216 4. _) 346,1
Ε
НО—V /={ </*Η2
ΝΗ /Γ\_ УАи Ρν.
217 Α 391,2
Ε
ΝΗ2
А А
218 Η Α ,χΑΧ Α 405,2
ΑΧ
νη2
η Α
219 Α 405,2
Ν.,- Α
νη2
ΧΝ^ ί 1 Α
220 X С / <Α Α др 488,3
\ /=( уу νη2
Υ
0_рА
221 V ) 374,2
ν-ΟΗ
ОН
Δ ιί Α
222 νχ Α 316,2
Η χ. Ν I Ν
νη2
ιΑι (ί Ά
ΡΛ. Α Α
223 /0 ί X Ν Τ Ν 330,2
νη2
ΙίΑ ίΎ
224 Α Ο 328,2
>ί Α у-Ν
Ν
ΝΗ?
XV νη2 X
225 / 4 342,2
1 ΝΥΊ
226 Μ ΥΎ λρ 343,2
Ν ΝΗ?
ον Ίι СР
227 Α Α ΑΑ Α 383,2
Ν
ΝΗ, _
- 163 018068
228 ^~Ν ΝΗ2 / \ / ν λ—\ /Ν 370,2
сн> /~Ν\Χ /ΝΗ2
229 / \ / V 7 4—( Ν 397,2
Ζ^ΝΧ\ Ζ ΝΗ2
' \—/V
230 344,2
/
0 /-Νχ ΝΗ2
ΖΛ-Ρ \—/ ν·
231 \__{ 374,2
—о
ζ ΝΗ2
\_/ V
232 \—/ γ, 382,2
Xе
р Е \=ζ
ζΝΗ2
\_7~4
233 ο 318,2
\
НО~МЧ ΝΗ2 __/ \__/ *ύ
234 ΗΝ 7=7 372,2
Ζ^Νχ\ ζ ΝΗ2
/ \— /Υ 7 Ν---( Ν
235 339,2
- 164 018068
236 О N ζ~Ν МН2 __/7 ’Ь___/ \ /V —\ л 427,2
ΝΗ2
237 η2ν— А/ 329,2
238 νη2 ΗΝ% УуУ ΗΝ’-С 2--1 _/ -Ν ЫН2 \\____( / Ч N 371,2
239 λ-Ν ΝΗ2 461,3
240 V г 4 νη2 ) ч \ /Ν ίΛ 353,2
Ά
241 о О 411,2
ал/ с /г\ -Ν ΝΗ2
А.
242 А =0 /)—\ —Ν ΝΗ2 427,2
νη2 т А
243 443,2
·. л N
ЫН2
О
244 ιΑί Г] 371,2
|1 \
ΝΗ?
\ /МН2
АА
245 357,2
[I 3
ΝΗ?
О,·,, ОН А
246 6 441,2
/=\ г ~ν_ //—\
Ν ΝΗ2
СУ -Ν ΝΗ, Х\____( =7^
247 433,2
Пример 198. Эффективность соединений при повышении иммунного ответа ш у1уо.
Для оценки способности соединений, описанных в данном контексте, повышать иммунный ответ на бактериальный антиген после введения субъекту антигена, использовали три соединения в комбинации с рекомбинантной вакциной против N. МешпдШДш серогруппы В. Вакцину, которая подробно описана в статье СшИат и др., Ргос №11 АсаД 8а И8А 103(29): 10834-10839 (2006) и в заявке \¥О 2004/032958, обозначенную как 3МепВ, испытывали ш у1уо на мышах в смеси с адьювантом МР59 или с МР59 + одно из соединений, описанных в данном контексте. Мышей иммунизировали двумя дозами внутримышечно смесью 3МепВ/МР59 + одно из шести соединений или в качестве положительного контроля дозой олигонуклеотида СрС (СрС), К848, либо препарата иммиквимод (ΙιιιίΟ). Для сравнения использовали также дополнительный положительный контроль 3МепВ/МР59 + ОМУ (везикулы внешней мембраны из
- 165 018068
Ν. Мешпдй1б1к серогруппы В, штамм ΝΖ98/254). Титр бактерицидных антител в сыворотке (СБА) определяли через две недели после введения второй дозы стандартным методом определения колониеобразующей активности или с использованием красителя А1атаг В1ие и Ν. Мешпдй1б1к серогруппы В, штамм ΝΖ98. Титр СВА является суррогатным маркером (утвержден комитетом ЕОА/ЕМЕА) для вакцин против Ν. Мешпдй1б1к при испытаниях на добровольцах. Результаты представлены на фиг. 1 (доза соединения в мкг указана слева). Кратность изменения ответа по сравнению с препаратом 3МепВ/3МЕ59 показана на фиг. 1 справа от каждого столбца на гистограмме.
Во втором эксперименте испытывали действие дозы соединения, полученного в примере 47, по аналогичной методике. На фиг. 2 показан средний результат трех независимых испытаний со стандартным отклонением, которое указано в виде отрезка прямой линии. Титры СБА определяли во всех случаях с использованием стандартного метода определения колониеобразующей активности. Доза каждого соединения в мкг показана на фиг. 2 слева.
На фиг. 3 показаны титры СБА по данным двух независимых экспериментов при сравнении ответа на дозу соединения, полученного в примере 47, в смеси с 3МепВ и с алюминиевыми квасцами в качестве адьюванта вместо адьюванта МЕ59.
На фиг. 4 показаны титры СБА по данным других испытаний при сравнении ответа на дозу соединения, полученного в примере 169.
На фиг. 5 показаны суммированные данные шести экспериментов. Титр > 1000 соответствует защитному эффекту от патогена после иммунизации по данным определения титра СБА (то есть защита от Ν. Мешпдй1б1к серогруппы В, штамм ΝΖ98). Таким образом, соединение, полученное в примере 47, примере 169 и в примере 49, в дозе 100 мкг оказывает защитное действие (иммунный ответ) на модели мышей, что указывает на способность соединений, описанных в данном контексте, повышать иммунный ответ на антиген. Только в одном из шести экспериментов с использованием смеси 3МеиВ/МЕ59 наблюдается защитное действие от бактерий ΝΖ98. И наоборот, в семи из восьми экспериментов с использованием соединений, описанных в данном контексте, наблюдается защитное действие от бактерий ΝΖ98. Символы ** и *, указанные над соединениями на фиг. 5, обозначают статистически значимое различие (по величине р) между иммунизацией соединением и иммунизацией в отсутствии соединения (то есть по сравнению с контролем 3МепВ/МЕ59). Символ пк обозначает отсутствие статистической значимости (по величине р). Различие между результатами иммунизации олигонуклеотидом СЮ по сравнению с соединением, полученным в примере 47, не является статистически значимым.
Массу тела мышей измеряли в ранний период (дни 1 и 2) и в поздний период (дни 14 и 28) после иммунизации. Различие между снижением массы тела после иммунизации препаратом 3МеиВ/МЕ59 и смесью 3МепВ/МЕ59+ соединение, полученное в примере 169, не является статистически значимым. Различие между снижением массы тела после иммунизации олигонуклеотидом СрС или смесью 3МепВ/МЕ59 + ОМУ в день 1 является низким, но статистически значимым.
Методы анализа.
Активность соединений формулы (Ι-А) оценивали по их способности модулировать То11-подобные рецепторы.
Анализ моноядерных клеток периферической крови.
Биоактивность описанных соединений оценивали с использованием моноядерных клеток периферической крови человека (МКПКч) с участием панели независимых здоровых доноров, утвержденной ведомственной наблюдательной контрольной комиссией. МКПКч выделяли из свежей периферической крови в градиенте фикола (СЕ йеаИйсаге 17-1440-03). 30-35 мл периферической крови человека наслаивали на 15 мл фикола, помещенного в конические пробирки объемом 50 мл, затем центрифугировали при 1800 об/мин (центрифуга Эппендорф 5819В с ротором для пробирок, снабженным защитной крышкой от биологически опасных материалов) при комнатной температуре в течение 30 мин без ускорений или торможений. Лейкоцитарный слой отбирали и переносили в новые конические пробирки объемом 50 мл и слой промывали два раза полной средой ВРМ1 1640 (11875085 фирмы 1пуйгодеп Согрогайоп, Саг1кЬаб, Калифорния), содержащей 10% инактивированной при нагревании ЭТС (С1Ьсо 10099-141), 1% Реп-81гср (С1Ьсо#15140-122), 1 мМ незаменимых аминокислот (С1Ьсо#1 1140-050), 1 мМ пирувата натрия (С1Ьсо#1 1360-070), 2 мМ Ь-глютамина (С1Ьсо#25030-081), 1 мМ НЕРЕ8 (С1Ьсо#15630-080). Число жизнеспособных клеток подсчитывали с использованием окрашивания трипановым голубым, клетки распределяли в лунки 96-луночного планшета с плоским дном (Вес1оп Оюкткоп #353070) по 2х105 клеток в лунке в 200 мкл полной среды. Затем добавляли соединения в виде 3-кратных разведений (10 концентраций, начальная концентрация 100 мкМ). В качестве отрицательного контроля использовали лунки с равным объемом ДМСО. Культуральные супернатанты собирали через 18-24 после инкубации при 37°С в атмосфере 5% СО2 и хранили при -20°С до использования.
Уровни ИЛ-6 в культуральных суцпернатантах определяли с использованием набора Ьиттех (ВюВаб). Данные анализировали с использованием программы СгарйРаб (8ап О|едо, СА). Для каждого соединения строили кривые зависимости ответа от дозы и рассчитывали величины ЕС50 (то есть концентрацию, при которой наблюдается 50% от максимального сигнала).
- 166 018068
Анализ репортерного гена.
Клетки эмбриональных почек человека 293 (НЕК 293) трансфектировали ТЬК7 или ТЬК8 и вектором ΝΕ-кВ-репортер люциферазы (р№Пу-и.1с|Гегаке). В качестве контроля использовали нормальные клетки Нек293, которые трансфектировали вектором №йу-Ьис. Клетки культивировали в среде ЭМЕМ. содержащей 2 мМ Ь-глютамин, 10% инактивированную нагреванием ЭТС, 1% пенициллин и стрептомицин, 2 мкг/мл пуромицин (!пу1уоСеп #ап1-рг-5) и 5 мкг/мл бластицидин (!пу|1годеп#46-1120). Для анализа использовали буферный раствор для анализа люциферазы ВпдЫ-С1о™ и субстрат, и буферный раствор фирмы Рготеда #Е263В и #Е264В соответственно. Использовали также 384-луночные планшеты с прозрачным дном фирмы Сгетег Ыо-опе (#789163-С) и планшеты со штрих-кодом ΟΝΕ.
Клетки распределяли в лунки 384-луночного планшета по 25000 клеток в лунке в конечном объеме 50 мкл среды. Клетки выдерживали до их прикреплении к планшету в течение ночи (18 ч) при 37°С в атмосфере 5% СО2. Серийные разведения исследуемого соединения и соединения для положительного контроля добавляли в каждую лунку и инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 7 ч. В качестве отрицательного контроля использовали клетки, стимулированные только ДМСО. После инкубации в каждую лунку добавляли 30 мкл предварительной смеси буферного раствора для анализа и буферного раствора для субстрата по методике фирмы-изготовителя. Люминисцентный сигнал регистрировали на приборе СЫРИ, время интеграции составляло 20 с на каждый планшет.
Для каждого соединения строили кривые зависимости ответа от дозы и рассчитывали величины ЕС50 (то есть концентрацию, при которой наблюдается 50% от максимального сигнала).
Некоторые результаты анализа.
Различные соединения формул (Т-А)-(ХУ[) в свободной форме или в форме их фармацевтически приемлемой соли проявляют фармакологические свойства, например, по данным испытаний ш νίΙΐΌ, как описано в настоящей заявке. ЕС50 в настоящих испытаниях определяли как концентрацию исследуемого соединения, которая вызывает ответ на уровне 50% между базовой линией и максимальным ответом. В некоторых примерах величина ЕС50 для соединений формул Ц-А^ХУ!) составляет от 1 нМ до 200 мкМ. В других примерах величина ЕС50 для соединений формул (ΙΆ^ΧΥΣ) составляет от 0,01 до 100 мкМ. В некоторых примерах величина ЕС50 для соединений формул Ц-А^ХУ!) составляет от 0,01 до 50 мкМ. В других примерах величина ЕС50 для соединений формул (КАНХУТ) составляет от 0,01 до 25 мкМ. В некоторых примерах величина ЕС50 для соединений формул Ц-А^ХУ!) составляет от 0,01 до 20 мкМ. В других примерах величина ЕС50 для соединений формул (КАХХУ!) составляет от 0,01 до 15 мкМ. В некоторых примерах величина ЕС50 для соединений формул Ц-А^ХУ!) составляет от 0,01 до 10 мкМ. В других примерах величина ЕС50 для соединений формул (КАХХУ!) составляет от 0,01 до 5 мкМ. В некоторых примерах величина ЕС50 для соединений формул (КАХХУ!) составляет от 0,01 до 2 мкМ. В других примерах величина ЕС50 для соединений формул (КАХХУ!) составляет от 0,01 до 1 мкМ. В некоторых примерах величину ЕС50 рассчитывали относительно 100% активности резиквимода.
В других примерах величина ЕС50 для соединений формул Ц-А^ХУ!) составляет от 1 нМ до 200 мкМ для следующих соединений:
2-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-пропилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-этилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(3 -метоксифенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-фенетилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, метиловый эфир 5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты, (5 -аминобензо [ί][1,7] нафтиридин-3 -ил)метанол, бензо [ί][ 1,7] нафтиридин-5 -амин, (5 -аминобензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)метанол,
2-(2-метилфенетил)бензо[:1][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(3 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(4-метилфенетил)бензо[:1][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-хлорбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, этиловый эфир 5-аминобензо[:1][1,7]нафтиридин-9-карбоновой кислоты, 8-метоксибензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-(трифторметил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-фторбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
-фторбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-фенетилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-(2-(нафталин-1 -ил)этил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(2-(нафталин-2-ил)этил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,
- 167 018068
3- (2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,
2-(3 -хлорфенетил) -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(2-хлорфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (3-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол, 2-(4-хлорфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-бутилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-бутилфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-пропилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(трифторметил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,5 -диметилфенетил)-8 -метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-пропилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,5 -диметилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(4-изопропилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-гептилфенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-изобутоксифенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-((2-метоксиэтокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(2-феноксиэтокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(4-фенилбутокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(аллилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(3 -фенилпропокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(гептан-4-илокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(4-метилпент-3 -енилокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-(2-циклогексилэтокси)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-изопропоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, М-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид, Ы-^-^-^-аминобензоИЦЛнафтиридин^-илЦтил^енилЦцетамид, М-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-4-метилбензолсульфонамид, 3 -метил-9-паратолил-9,10-дигидробензо [ί] фуро [2,3-Ь][1,7] нафтиридин-6 -амин,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензонитрил, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Ы-(2-аминоэтил)-3-метилбензамид, 8-метил-2-(2-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4метилпентановой кислоты, метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензамидо)уксусной кислоты,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4-метилпентановая кислота,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)уксусная кислота,
6- (5 -амино-8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2 -ил)гексан-1 -ол,
7- (5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)гептановая кислота, 11-(5-амино-8-метилбензо[£] [1,7]нафтиридин-2-ил)ундекан-1-ол, этиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)уксусной кислоты,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)уксусная кислота,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропановая кислота, 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексановая кислота,
8- метил-2-(2-метил-4-(метилтио)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(метилсульфонил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(гексилокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(пентилокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-(4-метилпентилокси)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(3 -фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(4-фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(2-(тиофен-3-ил)этил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (5 -аминобензо [ί][1,7] нафтиридин-2-ил)метанол,
2-(3,4-диметилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
- 168 018068
2-(3,4-диметилфенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(3,5 -диметилфенетил)-8 -метилбензо Ц][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(2-(бензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(2-нитроэтил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(аминометил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, Ν2,8 -диметилбензо Ц][1,7] нафтиридин-2,5 -диамин, 2-(5-амино-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -фенилэтанол, 2-(5-амино-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -(4-метоксифенил)этанол, 2-(бифенил-2-ил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(2-(2,6-диметилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 3 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановая кислота,
5- (2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-4-метилпиридин-2-(1Н)он,
6- (2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)пиридин-3-ол, 8-метил-2-(4-(трифторметокси)фенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)этил)-8-метилбензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)этил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-3 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенил)акриловая кислота, (Е)-этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-8ил)акриловой кислоты, (Е)-8-(2-циклопропилвинил)-2-фенетилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-пентилбензо Ц][1,7] нафтиридин-5 -амин, (Е)-8-(2-циклопропилвинил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-фенетилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, (5 -амино -2-фенетилбензо |Т][1,7] нафтиридин-8 -ил)метанол, (5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,
-(2-(5-аминобензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол, 2-(2-метоксифенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-этилфенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-этилфенетил)-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(пиперидин-1 -ил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(пиперидин-1-ил)фенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(3,5 -диметоксифенетил) -8-метилбензо |Т][1,7] нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(2-(трифторметил)фенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-М-гидроксибензимидамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрил, 8-метил-2-(4-( 1 -морфолиноэтил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-аминофенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)гуанидин, 8-метил-2-(4-( 1 -(фенетиламино)этил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетонитрил, 2-(4-(пиперидин-1 -илметил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
1- (4-(2-(5-аминобензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензил)пиперидин-4-ол,
2- (4-(аминометил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-((этиламино)метил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
1- (1 -(4-(2-(5-аминобензо [I] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -карбоновая кислота,
8-метил-2-(4-(1-(фениламино)этил)фенетил)бензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2- этил-8-метилбензо |Т][1,7] нафтиридин-5 -амин, (5 -амино -8-метилбензо Ц][1,7] нафтиридин-2-ил)метанол,
8-метил-2-пропилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2-(1Н-индол-5-ил)этил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-этоксифенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензо[I][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,4-диметилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,4-диметилфенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [I] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол,
- 169 018068
2-(2-(2,3-дигидробензофуран-5 -ил)этил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этанол,
-метил-9-фенил-9,10-дигидробензо [ί] фуро [2,3-Ь][1,7]нафтиридин-6-амин,
8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2,5 -диамин,
1- (5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)пропан-2-ол,
2- (5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетонитрил, Ы-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетамид, 2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -(2,4-диметилфенил)этанол, 2-(2-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)бутан-1-ол, метиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановой кислоты,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-1-ол,
4- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-2-метилбутан-2-ол,
2-(4-(аминометил)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)акриловой кислоты, этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)пропановой кислоты,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилбензил)пропан- 1,3-диол,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропановая кислота,
5- амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-карбальдегид, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты, 8-метил-2-(4-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-2-ол, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойная кислота, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанол, 8-метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол, 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)акриловая кислота, этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты,
3- (5 -амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)пропановая кислота,
3-(5 -амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)пропан-1 -ол,
-аминобензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ол,
-аминобензо [ί][1,7] нафтиридин-8-карбальдегид,
-(5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-8-ил)этанол,
-(5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-8-ил)этанон,
8-изопропилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-винилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-этилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-(метоксиметил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, бензо [ί][ 1,7] нафтиридин-5,8-диамин,
8-(аминометил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
-фтор-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, (5 -амино -3 -фторбензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)метанол,
-хлорбензо [ί][1,7] нафтиридин-5,8-диамин,
-фторбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5,8-диамин,
8-изобутилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, (Е)-8-(проп-1 -енил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-пропилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-(2-циклопропилэтил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
8-фенетилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, (5-амино-2-(4-бромфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол,
- 170 018068 (5-амино-2-(4-пропоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, (2-(2-(1Н-индол-5 -ил)этил)-5-аминобензо |Γ| [ 1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, метиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н,3-диметилбензамид, №(2-ацетамидоэтил)-4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Γ][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N,3-диметилбензамид,
2-(4-метоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Γ][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-N,N,3-триметилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-3-метилбензамид, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пирролидин-1-ил)метанон,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диэтиламино)этил)-3-метилбензамид, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(4-этилпиперазин-1ил)метанон, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пиперазин-1ил)метанон,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метил-И-(2-(пирролидин-1 ил)этил)бензамид,
4-(2-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н,3-диметилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н-метилбензамид,
2-(4-(2-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол, 2-(4-бутоксифенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(бифенил-4-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-((1,3 -дигидроизобензофуран-1 -ил)метил) -8-метилбензо [Γ][1,7] нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-(2-метилаллилокси)фенетил)бензо[Γ][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(изопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир пропилугольной кислоты, этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановой кислоты,
2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-1-фенилэтанон,
5- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановая кислота, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)этанол, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-М^-диметилацетамид, 8-метил-2-(2-метил-4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2- (2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол, диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновая кислота,
2-(4-бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(4-(2-(5-аминобензо [Γ] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)этанол, 2-(2-(4-(2-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол, этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пентановой кислоты,
5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентановая кислота, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир этилугольной кислоты, метиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляной кислоты,
4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляная кислота,
- 171 018068
4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляная кислота, 2-(4-(изопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир гексилугольной кислоты,
2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфениловый эфир диметилсульфаминовой кислоты, (5-амино-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанон, 2-(4-((диметиламино)метил)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-( 1 -(диметиламино)этил)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этаноноксим, 8-метил-2-(4-((метиламино)метил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензиламино)этанол, 8-метил-2-(4-(пирролидин-1-илметил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(3,4-диметоксифенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)этанол,
-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанол, 8-метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
3- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропаннитрил, (2В)-2-( 1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропан-1-ол, 8-метил-2-(4-( 1 -(пиперазин-1 -ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, ((28)-1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-2- ил)метанол,
Ν1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Ы2,М2-диметилэтан1,2-диамин,
3- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропановая ки- слота,
8-метил-2-(4-( 1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
Ν2-( 1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-№ ,Ν1 -диметилпропан1,2-диамин,
8-метил-2-(4-( 1 -(2-(пиридин-4-ил)этиламино)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, Ν1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-А,А-диэтилэтан-1,2диамин,
2-(4-(диметиламино)-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
1-(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 карбоновая кислота,
4- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)фенол,
1- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -ол и
2- (4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин.
Например, для бензоИЦДЦафтиридин^-амина (пример 1) значение ЕС50 составляет >100 мкМ, 14 и 0,84 мкМ при использовании клеток НЕК293-ТЬК7, НЕК293-ТБВ8 и ИЛ-6 МКПКч соответственно.
Например, для 8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 5) значение ЕС50 составляет 15,8, 9,01 и 0,396 мкМ при использовании клеток НЕК293-ТЬК7, НЕК293-ТБВ8 и ИЛ-6 МКПКч соответственно.
Например, для 8-фторбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 14) значение ЕС50 составляет 37 и 6,38 мкМ при использовании клеток НЕК293-ТБВ8 и ИЛ-6 МКПКч соответственно.
Например, для 5-аминобензо[ί][1,7]нафтиридин-3(4Н)-она (пример 15) значение ЕС50 составляет 24,1 мкМ при использовании клеток НЕК293-ТБВ7.
Например, для 2-этилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 30) значение ЕС50 составляет 8,64, 13 и 2,28 мкМ при использовании клеток НЕК293-ТЬК7, НЕК293-ТБВ8 и ИЛ-6 МКПКч соответственно.
Например, для 2-фенетилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амина (пример 33) значение ЕС50 составляет 2,44 и 2,28 мкМ при использовании клеток НЕК293-ТБВ7 и ИЛ-6 МКПКч.
Например, значения ЕС50 при использовании анализа ТЬВ-7 некоторых других соединений формулы (Ι-А) перечислены в табл. 2, представленной ниже. Номер каждого соединения соответствует номеру
- 172 018068 примера, в котором описано его получение.
Таблица 2
некоторых других соединений формудого соединения соответствует номеру
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в данном контексте, представлены только для иллюстрации и что возможны и различные модификации, и изменения, которые представляются очевидными для специалиста в данной области техники и они включены в объем и сущность настоящего изобретения. Все публикации, патенты и заявки, цитируемые в настоящем изобретении, включены в описание в качестве ссылок.
- 173 018068
Перечень последовательностей <ио> ай₽м ллк,
Новартис АГ <120> Соединения и композиции в качестве модуляторов активности ТЬК <130> Р1326РС20 <160> б <170> РаЬепЫп версия 3.5 <210> 1 <211> 248 <212> белок <213> Ыепззегха теп1пд1С1с11з <400> 1
ν&1 1 А1а А1а Αερ 11е 5 С1у А1а Сг1у Ьеи А1а 10 Азр А1а Ьеи ТЬг А1а 15 Рго
Ьеи Азр Ηίβ Ьуз 20 Азр Ьуз <31у Ьеи О1п 25 Зег Ьеи ТЬг Ьеи Азр 30 (31п Зег
Уа1 Агд Ьуз 35 Азп <31и Ьуз Ьеи Ьуз 40 Ьеи А1а А1а С1п С1у 45 А1а С1и Ьуз
ТЬг Туг 50 <31у АЗП (31у АЗР Зег 55 Ьеи АЗП ТЬг О1у Ьуз 60 ьеи ьуз Азп АЗр
Ьуз 65 Уа1 Зег Агд РЬе Азр 70 РЬе Не Агд <31п 11е 75 <з1и уа1 Азр <Э1у О1п 80
Ьеи 11е ТЬг Ьеи сз1и 85 Зег <31у □1и РЬе С1п 90 ν&ι туг ьуз С1п Зег 95 Ηίβ
Зег А1а Ьеи ТЬг 100 А1а РЬе С1п ТЬг <31и 105 (31п Не <31п Азр Зег 110 <51и ΗΪ3
Зег (31у Ьуз 115 МеС Уа1 А1а ьуз Агд 120 <31п РЬе Агд Не С1у 125 Азр Не А1а
С1у (31и 130 ΗΪ3 ТЬг Зег РЬе Азр 135 Ьуз Ьеи Рго <31и <31у 140 С1у Агд А1а ТЬг
Туг 145 Агд <Э1у ТЬг А1а РЪе 150 61у зег Азр Азр А1а 155 С1у С1у Ьуз Ьеи ТЬг 160
Туг ТИг Не АЗр РЬе 165 А1а А1а ьуз С1п С1у 170 Азп О1у Ьуз 11е С1и 175 Н18
Ьеи Ьу8 Зег Рго 180 □ 1и Ьеи Азп Уа1 Азр 185 Ьеи А1а А1а А1а Азр 190 11е Ьуз
Рго Аер О1у 195 Ьуз Агд Нхз А1а Уа1 200 Не зег <31у Зег Уа1 205 Ьеи Туг Азп
- 174 018068
01п А1а 210 С1и Ьуз <31у Зег Туг 215 Зег Ьеи СЭ1у 11е РЬе 220 СХу О1У Ьуз А1а
αΐη С1и ν&ι А1а С1у 8ег А1а С1и УаХ Ьуз ТЬг Уа1 АЗП С1у Не Агд
225 230 235 240
Н15 Не ϋΐγ Ьеи АХа А1а Ьуз 01а
245 <210> 2 <211> 247 <212> белок <213> 14е1дзег1д тепхпдхЫсЦд <400> 2
УаХ 1 А1а А1а Азр 11е Б ОХу АХа СХу Ьеи А1а 10 Азр А1а Ьеи ТЬг А1а 15 Рго
Ьеи Азр ΗΪ3 Ьуз Азр Ьуз Зег Ьеи С1п Зег Ьеи ТЬг Ьеи Азр С1п Зег
20 25 30
уах Агд Ьуз АЗП <ЭХи Ьуз Ьеи Ьуз Ьеи АХа А1а С1п <ЭХу А1а СХи Ьуз
35 40 45
ТЬг Туг <ЗХу АЗП (31у Азр Зег Ьеи Азп ТЬг С1у ЬУЗ Ьеи ьуз Азп Азр
50 55 60
Ьуз УаХ Зег Агд РЬе Азр РЬе Не Агд 31п Не сХи УаХ Азр СХу 01п
65 70 75 80
Ьеи Не ТЬг Ьеи С1и Зег С1у С1и РЬе О1п Не Туг Ьуз С1п Азр Н13
85 90 95
Зег АХа УаХ УаХ АХа Ьеи (31п Не <31и Ьуз Не Азп АЗП Рго Азр Ьуз
100 105 110
Не Азр Зег Ьеи Не Азп О1л Агд Зег РЬе Ьеи УаХ Зег СХу Ьеи СХу
115 120 125
О1у С1и НХ5 ТЬг А1а РЬе Азп ехп Ьеи РГО Азр С1у ЪуЗ А1а О1и туг
130 135 140
Н1з СХу Ьуз А1а РЬе Зег Зег Азр Азр А1а <31у С1у Ьуз Ьеи ТЬг Туг
145 150 155 160
ТЬг Не Азр РЬе А1а А1а Ьуз СХп СХу Н13 СХу Ьуз 11е СХи Н15 Ьеи
165 170 175
Ьуз ТЬг Рго <31и С1а Азп УаХ СХи Ьеи А1а А1а А1а СХи Ьеи ЬуЗ АХа
180 185 190
Азр <31и Ьуз Зег Η1Ξ АХа УаХ 11е ьеи О1у АЗр ТЬг Агд Туг С1у Зег
- 175 018068
195 200 205
О1и <31и Ьуз О1у ТЬг Туг ΗΪ3 Ьеи А1а Ьеи РЬе С1у Авр Агд А1а С1п
210 215 220
<31и 11е А1а <21у 8ег А1а ТЬг ν&1 Ьуз 11е <51у С1и Ьуз Уа1 Н18 <51и
225 230 235 240
Не 01у Х1е А1а <31у Ьуз <31п
245 с210>3 <211>250 <212? белок <213> Иехззегха тепхпдхЫсИз <400>3
ναΐ 1 А1а А1а Азр 11е 5 С1у ТЬг С1у Ьеи А1а 10 Азр А1а Ьеи ТЬг А1а 15 Рго
Ьеи Аар ΗΪ3 Ьуз Азр Ьуз <л1у Ьеи Ьуз Зег Ьеи ТЬг Ьеи О1и Азр Зег
20 25 30
Не РГО <31п Азп □ 1у ты Ьеи ТЬг Ьеи Зег А1а О1п О1у А1а О1и Ьув
35 40 45
ТЬг РЬе Ьуз А1а С1у Азр Ьуз Азр Азп Зег Ьеи Азп ТЬг <31у Ьув Ьеи
50 55 60
Ьуз Азп Азр Ьуз Не Зег Агд РЬе Азр РЬе Уа1 О1п Ьуз Не С1и Уа1
65 70 75 80
Авр <31у С1п ТЬг 11е ТЬг Ьеи А1а Зег <Э1у <31и РЬе <31п Не Туг Ьуз
85 90 95
С1п Азп Н±а бег А1а Уа1 Уа1 А1а Ьеи С1п Т1е С1и Ьуз Не АЗП Азп
100 105 110
Рго Азр Ьуз ТЬг Азр Зег Ьеи Т1е Азп С1п Агд Зег РЬе Ьеи 7а 1 Зег
115 120 125
О1у Ьеи <31у С1у С1и Нхз ТЬг А1а РЬе Азп С1п Ьеи РГО <31у С1у Ьуз
130 135 140
А1а <31и Туг ΗΪ8 <31у Ьуз А1а РЬе Зег Зег Азр Азр РГО АЗП <31у Агд
145 150 155 160
Ьеи Ηίε Туг Зег Не Авр РЬе ТЬг Ьуз Ьуз <31п (31у Туг (31у Агд 11е
165 170 175
31и Ηίδ Ьеи ьуз ТЬг Ьеи О1и ΰΐη Азп Уа1 О11А Ьеи А1а А1а А1а С1и
180 185 190
- 176
Ьеи Ьуз А1а 195 Азр С1и Ьуз йег Нхз 200 А1а Уа1 Не Ьеи С1у 2 0 5 Азр ТЬг Агд
Туг О1у Зег О1и С1и Ьуз С1у ТЬг Туг Η1Ξ Ьеи А1а Ьеи РЬе О1у Азр
210 215 220
Агд А1а Θΐη О1и Не А1а (31у Зег А1а ТЬг Уа1 Ьуз 11е С1у 61и ьуз
225 230 235 240
Уа1 1Из С1и Не С1у Не А1а С1у ьуз С1п
245 250 <210>4 <211>644 <212> белок <213> Ие132ег1а тепхпдхСхбхз <400>4
МеС 1 А1а Зег Рго Азр 5 Уа1 Ьуз Зег А1а Азр 10 ТНг Ьеи Зег Ьув Рго 15 А1а
А1а Рго Уа1 Уа1 Зег С1и Ьуз <31и ТНг О1и А1а Ьуз О1и Азр А1а Рго
20 25 30
αΐη А1а О1у Зег <31п С1у <31п 61у А1а Рго Зег А1а С1п Й1у (31у 61п
35 40 45
Азр МеС А1а А1а Уа1 Зег С1и С1и Азп ТЬг й1у Азп С1у С1у А1а А1а
50 55 60
А1а ТЬг Азр Ьуз Рго Ьуз Азп С1и Азр С1и С1у А1а С1п Азп Азр МеС
65 70 75 80
Рго <Э1п Азп А1а А1а Азр ТЬг Азр Зег Ьеи ТЬг Рго Азп Η13 ТЬг Рго
85 90 95
А1 а Зег Азп МеС Рго А1а О1у Азп МеС С1и Азп С1п А1а Рго Аэр А1а
100 105 110
<31у С1и Зег С1и <31п Рго А1а Азп С1п Рго Азр МеС А1а Азп ТЬг А 1а
115 120 125
Азр С1у мес С1п С31у АЭр Азр Рго Зег А1а <Э1у 61у 31и Азп А1а С1у
130 135 140
Азп ТЬг А1а А1а С1п О1у ТЬг АЗП С1п А1а С1и Азп Азп С1п ТЬг А1а
145 150 155 160
С1у Зег С1п Азп Рго А1а Зег Зег ТЬг Азп Рго Зег А1а ТЬг Азп Зег
165 170 175
О1у С1у Азр РЬе <31у Агд ТЬг Азп Уа1 С1у Азп Зег Уа1 Уа1 Не Азр
180 185 190
- 177 018068
С1у Рго Зег 195 С1п Азп Не ТЬг Ьеи 200 ТЬг Н13 Суз Ьуз 61у 205 Азр Зег Суе
Зег С1у Азп Азп РЬе Ьеи Азр С1и С1и Уа1 С1п Ьеи Ьуз Зег С1и РЬе
210 215 220
С1и Ьуз Ьеи Зег Азр А1а Азр Ьуз Не Зег Азп Туг Ьуз Ьуз Азр <Э1у
225 230 235 240
Ьуз Азп Азр С1у Ьуз Азп Азр Ьуз РЬе Уа1 С1у Ьеи Уа1 А1а Азр Зег
245 250 255
Уа1 <?1п МеЬ Ьуз 31у Не Азп Ф1п Туг Не Не РЬе Туг Ьуз Рго Ьуз
260 265 270
Рго ТЬг Зег РЬе А1а Агд РЬе Агд Агд £ег А1а Агд Зег Агд Агд Зег
275 280 285
Ьеи Рго А1а С1и МеЕ Рго Ьеи Не Рго Уа1 Азп С1п А1а Аэр ТЬг Ьеи
290 295 300
Не Уа1 Азр О1у Θΐυ А1а Уа1 Зег Ьеи ТЬг Й1у Нхд Зег £1у Азп Не
305 310 315 320
РЬе А1а Рго <31и <31у Азп Туг Агд Туг Ьеи ТЬг Туг С1у А1а С1и Ьуз
325 330 335
Ьеи Рго С1у С1у Зег Туг А1а Ьеи Агд Уа1 С1п С1у <31и Рго Зег Ьуз
340 345 350
(Ну С1и МеЕ Ьеи А1а С1у ТЬг А1а ν31 Туг Азп С1у <31и Уа1 Ьеи Нхе
355 360 365
РЬе ΗΪ5 ТЬг <Э1и Азп 61у Агд Рго Зег Рго Зег Агд <31у Агд РЬе А1а
370 375 380
А1а ьуз Уа1 Азр РЬе С1у Зег Ьуз Зег Уа1 Азр С1у Не Не Азр Зег
385 390 395 400
С1у АЗр Й1у ьеи Н13 МеС (31у ТЬг 61п Ьуз РЬе Ьуз А1а А1а Не Азр
405 410 415
01у Азп С1у РЬе Ьуз С1у ТЬг Тгр ТЬг С1и Азп С1у О1у (31у Азр Уа1
420 425 430
Зег (31у Ьуз РЬе Туг Рго А1а (31у С1и <31и Уа1 А1а <31у Ьуз Туг
435 440 445
Зег Туг Агд Рго ТЬг Азр А1а С1и Ьуз С1у С1у РЬе С1у Уа1 РЬе А1а
450 455 460
С1у Ьуз ьуз <Э1и С1п Азр С1у 5ег С1у С1у С1у С1у А1а ТЬг Туг Ьуз
- 178 018068
465 470 475 480
ν^ι Азр С1и Туг ΗΪ8 485 А1а Азп А1а Агд РЬе 490 А1а Не Авр Нхз РЬе 495 Азп
ТЬг Зег ТЬг Азп Уа1 С1у С1у РЬе Туг С1у Ьеи ТЬГ С1у Зег Уа1 О1и
500 505 510
РЬе Авр С1п А1а Ьуз Агд Азр С1у Ьуз Не Авр Не ТЬг Не Рго Уа1
515 520 525
А1а Азп Ьеи С1п Зег <31у Зег С1п Нхз РЬе ТЬг Αβρ Нхз ьеи Ьуз Зег
530 535 540
А1а Авр Не РЬе Авр А1а А1а С1п Туг Рго Азр Не Агд РЬе ν&1 Зег
545 550 555 560
ТЬг Ьув РЬе Азп РЬе Азп □1у Ьуз Ьуз Ьеи Уа1 Зег Уа1 Азр С1у Азп
565 570 575
Ьеи ТЬг МеЬ Нхз С1у ьуз ТЬг А1а Рго Уа1 ьуз Ьеи Ьув А1а С1и Ьуз
580 585 590
РЬе АвП Суз Туг С1п Зег Рго меь А1а Ьув ТЬг (31и ν&1 Суз С1у С1у
595 600 605
Азр РЬе Зег ТЬг ТЬг Т1е Авр Агд ТЬг Ьуз Тгр С1у νθ1 Азр Туг Ьеи
610 615 620
Уа1 А8Т1 Уа1 С1у МеЬ ТЬг Ьуз Зег Уа1 Агд Не Азр Не (Э1п Не С1и
625 630 635 640
А1а А1а ьув <31п
<210> 5
<211> 434
<212> &елок
<213> ыехвзегха тепхпдЗЛхсИв
<400> 5
МеС. Уа1 Зег А1а Уа1 Не С1у Зег А1а А1а Уа1 01у А1а Ьув Зег А1а
1 5 10 15
Уа1 Авр Агд Агд ТЬг ТЬг <31у А1а С31П ТЬг Азр Азр Азп Уа1 Ме£ А1а
20 25 30
Ьеи Агд Не С1и ТЬг ТЬг А1а Агд Зег Туг Ьеи Агд С1п Азп Азп Сг1п
35 40 45
ТЬг Ьуз С1у Туг ТЬг Рго <31п Не Зег Уа1 ν&ι С1у Туг Азп Агд Η1Ξ
50 55 60
- 179 018068
Ьеи 65 Ьеи Ьеи Ьеи С1у ΰΐη 70 Уа1 А1а ТЬг <31и (31у 75 О1и Ьуз С31п РЬе ν&ι 80
61у О1п Не А1а Агд Зег <Э1и О1п А1а А1а С1и О1у Уа1 Туг Авп Туг
85 90 95
Не Т11Г Уа1 А1а Зег Ьеи Рго Агд ТЬг А1а О1у Азр Не А1а С1у Азр
100 105 но
ТЬг Тгр Азп ТЬг Зег Ьуз Уа1 Агд А1а ТЬг Ьеи Ьеи С1у Не Зег Рго
115 120 125
А1а ТЬг Й1П А1а Агд Уа1 Ьуэ Не Уа1 ТЬг Туг <31у Азп Уа1 ТЬг Туг
130 135 140
Уа1 МеЬ е1у Не Ьеи ТЬг Рго 01и С1и О1п А1а <Э1п 11е ТЬг С1п Ьуз
145 150 155 160
Уа1 Зег ТЬг ТЬг Уа1 О1у Уа1 Θΐη Ьуз Уа1 Не ТЬг Ьеи Туг О1п Авп
165 170 175
Туг Уа1 <31п Агд С1у Зег С1у С1у С1у (31у Уа1 А1а А1а Авр Не <31у
180 185 190
А1а С1у Ьеи А1а Азр А1а Ьеи ТЬг А1а Рго Ьеи Азр ΗΪ3 Ьуз Азр Ьуз
195 200 205
С1у Ьеи <31п Зег Ьеи ТЬг Ьеи Азр С1п Зег Уа1 Агд Ьуз Азп <31и Ьуз
210 215 220
Ьеи Ьуз Ьеи А1а А1а С31П <31у А1а О1и Ьуз ТЬг Туг С1у Азп С1у АЗр
225 230 235 240
Зег Ьеи Авп ТЬг С1у ьув Ьеи Ьуз Азп Азр Ьув Уа1 Зег Агд РЬе Азр
245 250 255
РЬе Не Агд Сг1п Не С1и Уа1 Азр С1у С1п Ьеи Не ТЬг Ьеи С1и Зег
260 265 270
С1у (31и РЬе С1п Уа1 Туг Ьуз С1п Зег ΗΪ3 Зег А1а Ьеи ТЬг А1а РЬе
275 280 285
С1п ТЬг <21и □ 1п 11а С1п Азр Зег С1и Η1Ξ Зег С1у Ьуз МеС Уа1 А1а
290 295 300
Ьуз Агд С1п РЬе Агд Не С1у Азр Не А1а С1у <31и ΗΪ8 ТЬг Зег РЬе
305 310 315 320
Азр Ьуз Ьеи Рго О1и 61у СЭ1у Агд А1а ТЬг Туг Агд <31у ТЬг А1а РЬе
325 330 335
С1у Йег Азр Азр А1а 61у <31у Ьуз Ьеи ТЬг Туг ТЬг Не Азр РЬе А1а
340 345 350
- 180 018068
А1а Ьуз <31п 355 С1у Азп С1у Ьуз 11е 360 С1и ΗΪ3 Ьеи Ьуз Зег 365 Рго С1и Ьеи
Азп Уа1 Аер Ьеи А1а А1а А1а Азр Не Ьуз Рго Азр С1у Ьуз Агд Н1з
370 375 380
А1а Уа1 11е Зег 61у Зег Уа1 Ьеи Туг Азп <31п А1а С1и Ьуз С31у Зег
385 390 395 400
Туг Зег Ьеи С1у 11е РИе С1у С1у Ьуз А1а О1п С1и Уа1 А1а <31у Зег
405 410 415
А1а О1и Уа1 Ьуз ТНг Уа1 Азп С1у Не Агд Ηίθ Не С1у Ьеи А1а А1а
420 425 430
Ьуз (31п
<210> 6
<211 327
<212 : > 1 Оелок
<213> : йехззегха теп1пд1С;1с11з
<400> б
А1а ТНг Азп Азр Азр Азр ν&ι Ьуз Ьуз А1а А1а ТЬг Уа1 А1а Не А1а
1 5 10 15
А1а А1а Туг Азп Азп С1у <51η. С1и Не Азп О1у РЬе Ьуз А1а С1у <31и
20 25 30
ТНг Не Туг Азр 11е Азр С1и Азр С1у ТНг 11е ТЫ Ьуз Ьуг Агр А1а
35 40 45
ТНг А1а А1а Азр Уа1 О1и А1а Азр Азр РИе Ьуз С1у Ьеи С1у Ьеи Ьуз
50 55 во
ьув Уа1 Уа1 ТЬг Азп Ьеи ТНг Ьуэ ТНг Уа1 Азп <31и Азп Ьуз С31п Азп
65 70 75 80
Уа1 Азр А1а Ьуз Уа1 Ьуз А1а А1а <31и Зег <Э1и Не <31и Ьуз Ьеи ТЬг
85 90 95
ТЬг Ьуз Ьеи А1а Агр ТЬг Агр А1а А1а Ьеи А1а Азр ТЫ Азр А1а А1а
100 105 110
Ьеи Азр А1а ТНг ТНг Азп А1а Ьеи Азп Ьуз Ьеи О1у О1и Азп 11е ТНг
115 120 125
ТЬг РИе А1а С1и С1и ТНг Ьуз ТИг Азп 11е Уа1 Ьуз Не Азр С1и Ьуз
130 135 140
Ьеи <?1и А1а Уа1 А1а Азр ты Уа1 Азр Ьуз Н13 А1а С1и А1а РИе Азп
- 181 018068
145 150 155 160
Азр Не А1а Азр 5ех 165 Ъеи Азр О1и ТНг Азп 170 ТНг Ъуз А1а Азр О1и 175 А1а
ν&ι Ъуз ТЬг А1а АЗП 31и А1а Ъуз <31п ТЬг А1а О1и ТНг Ьуз (31п
180 185 190
азп ναΐ азр А1а ъуз Уа1 Ъуз А1а А1а С1и ТЬг А1а А1а <31у Ъуз А1а
195 200 205
С1и А1а А1а А1а С1у ТЬг А1а Азп. ТЬг А1а А1а Азр Ъуз А1а <31и А1а
210 215 220
ν&ι А1а А1а Ъуз Уа1 ТНг Агр Не Ъуз А1а Азр Не А1а ТЬг Азп Ъуз
225 230 235 240
Азр Азп 11е А1а Ъуз Ъуз А1а Азп 5ег А1а Азр Уа1 Туг ТЬг Агд С1и
245 250 255
О1и 2ег Азр Зег ъуз РНе 7а1 Агд Не Азр <31у ъеи АЗП А1а ТЬг ТЬг
260 265 270
<31и Ъуз Ъеи Азр ТЬг Агд Ъеи А1а 5ег А1а (31и Ъуз Зег Не А1а Азр
275 280 285
Нхз Азр ТЬг Агд Ъеи Азп О1у Ъеи Азр Ъуз ТЬг Уа1 Зег Азр Ъеи Агд
290 295 300
Ъуз ТЬг Агд С1п О1у Ъеи А1а О1и С1п А1а А1а Ъеи Зег (31у Ъеи
305 310 315 320
РЬе С1п Рго Туг Азп Уа1 С1у
325

Claims (23)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -ол и
1-(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 карбоновая кислота,
1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанол,
1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этаноноксим,
1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этанон,
1- (5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)пропан-2-ол,
1- (1 -(4-(2-(5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-3 -карбоновая кислота,
1- (4-(2-(5-аминобензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензил)пиперидин-4-ол,
1. Соединение формулы (Ι-А) или его фармацевтически приемлемая соль формула (Ι-Α) где X3 обозначает Ν;
X4 обозначает СК3;
X5 обозначает -СК4=СК5-;
К3 обозначает Н;
К4 обозначает Н;
К5 выбирают из галогена, -С(О)ОК7, -Ν(Κ9)2, -ΝΉΝ(Κ9)2, -(СН2)ПК7, -ЬК10, С1-С6-алкила, С1-С6галогеналкила, С2-С8-алкенила, С2-С8-алкинила и С|-С6-алкоксигруппы. причем указанный С1-С6-алкил, С2-С8-алкенил и С2-С8-алкинил в составе К5, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -ΟΝ, -ΝΘ2, -К7, -ОК8, -С(О)ОК8 и -И(К9)2;
каждый Ь независимо выбирают из химической связи, -(О(СН2)т)г и С1-С6-алкилена, причем указанный С1-С6-алкилен в составе Ь замещен 1 заместителем, независимо выбранным из -К8;
К7 выбирают из С1-С6-алкила, фенила, нафтила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, Сз-С8-циклоалкила и 5-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, независимо выбранный из Ν, причем указанный С1-С6-алкил, фенил, нафтил, гетероарил и гетероциклоалкил в составе К7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами К13, а каждая группа К13 независимо выбрана из галогена, -СИ, -ЬК10, -ЬОК10, -ЬК8, -ЬОК8, -ЬС(О)К8, -ЬС(О)ОК8, -ЬС(О)К10, -ЬОС(О)ОК8, -ΙΛ'ΙΗ');- -1.Х1СК , -БС^МК^, -Ь8(О)2К8, -О1.8(О);\(К'); и -ЬР(О)(ОК8)2;
каждый К8 независимо выбирают из Н, -СН(фенил)2, С1-С8-алкила, С2-С8-алкенила, С1-С6галогеналкила и С1-С6-гидроксиалкила, причем указанный С1-С8-алкил и С2-С8-алкенил в составе К8, каждый необязательно, замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -ΌΝ, -К11, -ОК11, -С(О)ОК11 и -КК11К12;
каждый К9 независимо выбирают из Н, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -8(О)2К10 и -С1-С6-алкила, где указанный С1-С6-алкил в составе К9 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из -СК, -К11, -ОК11, -С(О)ОК11 и -ХК11К12;
каждый К10 независимо выбирают из фенила, С3-С8-циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила,
- 182 018068 содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, тетразолила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, причем указанный фенил и гетероциклоалкил необязательно замещен галогеном, -К8, -ОК8 или -СО2К8;
К11 выбирают из Н, С1-С6-алкила, фенила, 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, С3-С8-циклоалкила и 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 12 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О;
К12 обозначает Н или С/С6-алкил;
цикл А обозначает фенил, необязательно замещен 1 группой КА, выбранной из -К8, -СО2К8, (СН2ЦСО2К8 и -С(О)К8;
η независимо в каждом случае равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый т независимо выбирают из 1, 2, 3, 4, 5 и 6 и ΐ равно 1, 2, 3 или 4.
2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол и 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
2-(4-(изопентилоксо)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(2,4-диметилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,
2- (4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин.
2-(4-(диметиламино)-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)этанол,
2-(4-( 1 -(диметиламино)этил)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-((диметиламино)метил)фенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты,
2-(2-(4-(2-(5-аминобензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол, этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пентановой кислоты,
2-(4-(2-(5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)этанол,
2-(4-бутокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2- (2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этанол, диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты,
2-(4-(циклопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(циклобутилметокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-1-фенилэтанон,
2-(4-бутоксифенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(бифенил-4-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-((1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)метил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(2-метилаллилокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(изопентилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-(2-(5-аминобензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол,
2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(4-метоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропан-2-ол, 8-метил-2-(4-пропоксифенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)акриловая кислота, этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-2-ол, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилбензил)пропан- 1,3-диол,
2-(4-(аминометил)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)акриловой кислоты, этиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенил)пропановой кислоты,
2- (5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетонитрил, №(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)ацетамид, 2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -(2,4-диметилфенил)этанол, 2-(2-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензоВД[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)бутан-1-ол,
- 185 018068 метиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановой кислоты,
2- этил-8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, (5 -амино -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2-ил)метанол, 8-метил-2-пропилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(1Н-индол-5-ил)этил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-этоксифенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-феноксифенетил)бензоВД[1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,4-диметилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2,4-диметилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол, 2-(2-(2,3-дигидробензофуран-5 -ил)этил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этанол, 8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2,5 -диамин,
2- (4-(аминометил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-((этиламино)метил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-(2-аминопропан-2-ил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(2-метоксифенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-этилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-этилфенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(пиперидин-1 -ил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-трет-бутилфенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(пиперидин-1-ил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-метоксифенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(3,5 -диметоксифенетил) -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(2-(трифторметил)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2-(бензофуран-5-ил)этил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(2-нитроэтил)бензо[!][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(аминометил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, Ν2,8 -диметилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2,5 -диамин, 2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -фенилэтанол, 2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)-1 -(4-метоксифенил)этанол, 2-(бифенил-2-ил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(2-(2,6-диметилпиридин-3-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-(5-метоксипиридин-2-ил)этил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 3 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропановая кислота, 6-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)пиридин-3-ол, 8-метил-2-(4-(трифторметокси)фенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, (Е)-3 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенил)акриловая кислота, (Е)-этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-8ил)акриловой кислоты, (Е)-8-(2-циклопропилвинил)-2-фенетилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-фенетилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, (5 -амино -2-фенетилбензо [ί][1,7] нафтиридин-8 -ил)метанол, (5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 3 -(2-(5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,
2-(3,5 -диметилфенетил)-8 -метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
- 184 018068
2-(3,4-диметилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
2-(3,4-диметилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(2-(тиофен-3-ил)этил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (5 -аминобензо [ί][1,7] нафтиридин-2-ил)метанол,
2-(4-фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(3 -фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)уксусная кислота,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)уксусная кислота,
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4-метилпентановая кислота,
2-(2,5 -диметилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(4-изопропилфенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-гептилфенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-изобутоксифенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-((2-метоксиэтокси)метокси)фенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(2-феноксиэтокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(4-фенилбутокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(аллилокси)фенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(3 -фенилпропокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(гептан-4-илокси)фенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(4-метилпент-3 -енилокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-(2-циклогексилэтокси)фенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-изопропоксифенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(2,4-диметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, М-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид, М-(4-(2-(5-аминобензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетамид, М-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-4-метилбензолсульфонамид,
2-(2,5 -диметилфенетил)-8 -метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-пропилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(2,4,5-триметилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(3 -хлорфенетил) -8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, 2-(2-хлорфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (3-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)метанол, 2-(4-хлорфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-бутилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(4-бутилфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-пропилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(трифторметил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-фенетилбензо [Г][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(4-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(3 -метилфенетил)бензо [Г][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-(2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-(3 -метоксифенетил)бензо [Г][1,7] нафтиридин-5 -амин,
2-этилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-пропилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин,
2-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин,
3- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропановая ки- слота,
3- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропаннитрил, (2В)-2-( 1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)пропан-1-ол,
- 187 018068
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновая кислота,
3- (5 -амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)пропан-1 -ол,
3- (5 -амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8-ил)пропановая кислота,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)пропановая кислота,
3 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)пропан-1-ол,
3- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропановая кислота, 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексановая кислота,
3- (2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,
3. Соединение по п.2, где К7 выбирают из фенила, нафтила и 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, причем указанный фенил, нафтил и гетероарил в составе К7, каждый необязательно, замещен 1-3 группами К13, а каждая группа К13 независимо выбрана из галогена, -ΌΝ, -ЬК10, -ЬОК10, -ЬК8, -ЬОК8, -ЬС(О)К8, -ЬС(О)ОК8, -ЬОС(О)ОК8, -1,\(К');. -ЬЫК9К10, -ЬС(Ой(К9)2, -Ь8(О)2К8, -ЬЫК9С(О)К8, -О1.8(О);\(К'); и -ЬР(О)(ОК8)2.
4- (1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этиламино)фенол,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфениловый эфир диметилсульфаминовой кислоты, (5-амино-2-(4-(диметиламино)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 2-(4-(диметиламино)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенол,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир гексилугольной кислоты,
4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляная кислота, 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)масляная кислота, 2-(4-(изопентилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир этилугольной кислоты, метиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)масляной кислоты,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фениловый эфир пропилугольной кислоты, этиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановой кислоты,
4-(2-(5-аминобензо[:Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н,3-диметилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Нметилбензамид,
- 186 018068
4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метил-И-(2-(пирролидин-1 ил)этил)бензамид,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диэтиламино)этил)-3метилбензамид, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(4-этилпиперазин-1ил)метанон, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пиперазин-1ил)метанон,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н,М3-триметилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-3метилбензамид, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)-(пирролидин-1ил)метанон,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н-(2-(диметиламино)этил)-Н,3- диметилбензамид,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[:Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Н,3-диметилбензамид,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойная кислота, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенил)метанол, 8-метил-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
4- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)-2-метилбутан-2-ол,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензонитрил, 8-метил-2-(4-( 1 -морфолиноэтил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-аминофенетил)-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-( 1 -(фенетиламино)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)ацетонитрил, 2-(4-(пиперидин-1 -илметил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензонитрил, 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-Ы-(2-аминоэтил)-3-метилбензамид, 8-метил-2-(2-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензамидо)-4метилпентановой кислоты, метиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилбензамидо)уксусной кислоты,
4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойная кислота,
- 183 018068
4. Соединение по п.3, где К7 выбирают из фенила и 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, причем указанный фенил и гетероарил, каждый необяза-
5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентановая кислота, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этанол,
5- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)пентановая кислота, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г|[1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)этанол, 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенокси)-М,М-диметилацетамид, 8-метил-2-(2-метил-4-(2-морфолиноэтокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин,
5- амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-карбальдегид, этиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензойной кислоты,
5. Соединение по п.2 формулы (XVI) формула (XVI) ΐ о 1П 1 п с с
6- (5 -амино-8-метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2 -ил)гексан-1 -ол,
6. Соединение по п.5, где каждый К независимо выбирают из -ЬК , -ЬОК , -ЬК, -ЬОК , -ЬС(О)К8, -ЬС(О)ОК8, -ЬОС(О)ОК8, -1,\(К');. -ЬЫК9К10, -1,С(О)\(К');. -Ь8(О)2К8, -О1.8(О);\(К'); и -ЬР(О)(ОК8)2.
7- (5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)гептановая кислота, 11-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)ундекан-1-ол, этиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)уксусной кислоты,
7. Соединение по п.6, где К10 обозначает фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, причем указанный фенил необязательно замещен галогеном, К8 или -ОК8.
8-метил-2-(4-( 1 -(2-(пиридин-4-ил)этиламино)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин,
Ν1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Ы2^2-диэтилэтан-1,2диамин,
8-метил-2-(4-( 1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
Ν2-( 1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-№ ,Ν1 -диметилпропан1,2-диамин,
8-метил-2-(4-( 1 -(пиперазин-1 -ил)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, ((2δ)-1-(1-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[ί][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)пирролидин-2ил)метанол,
Ν1 -(1 -(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)фенил)этил)-Ы2,М2-диметилэтан1,2-диамин,
8-метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
8-метил-2-(4-((метиламино)метил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)бензиламино)этанол, 8-метил-2-(4-(пирролидин-1-илметил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 2-(3,4-диметоксифенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин,
8-(метоксиметил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(4-метоксифенетил)бензо[:£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, 8-фенетилбензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин, ^-амино^-Ц-бромфенетил^ензоВДЦЛнафтиридин^-ил^етанол, 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-пентилбензо[ί][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-(2-циклопропилэтил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, (5-амино-2-(2,4,6-триметилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, (5-амино-2-(4-пропоксифенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, (2-(2-(1Н-индол-5 -ил)этил)-5-аминобензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-8-ил)метанол, метиловый эфир 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилбензойной кислоты,
8-метил-2-(4-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин,
8-метил-2-(4-( 1 -(фениламино)этил)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
8- метил-2-(4-(метилсульфонил)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(4-(гексилокси)фенетил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-фенетоксифенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 8-метил-2-(4-(пентилокси)фенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин, 8-метил-2-(4-(4-метилпентилокси)фенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5-амин, 2-(2-фторфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-(2-(нафталин-2-ил)этил)бензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-(2-(нафталин-1 -ил)этил)бензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
8-метил-2-фенетилбензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин,
8. Соединение по п.7, где К10 обозначает фенил, замещенный -К8 или -ОК8.
9. Соединение по п.5, где каждый КА независимо выбирают из -К8 и -(СН2)ПСО2К8;
каждый К13 независимо выбирают из -ЬК8, -ЬОК8 и -ЬР(О)(ОК8)2 и
Ь обозначает химическую связь или -(О(СН2)т)г.
10. Соединение по п.9, где К8 выбирают из Н и С1-С6-алкила.
11. Соединение по п.1, которое выбирают из следующих соединений:
12. Соединение формулы (XV!) по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль формула (XVI) где Κ4 обозначает Н;
обозначает Н или -СН3;
каждый Κ13 независимо выбирают из Н, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -СН2ОН, -ОСН3, -0ΟΟ0Ή3. -СООСН2СН3, ρ, С1, вг, -СН2ОСН3, -α^Οαι^, -N(0^)2, -(Осснее-дОн, -о(сн2)2-4-он, -о(сщ)2-4(РО3Н2), -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4-СН(СН3)2, С2-С6-алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -СН3, циклопропила, -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4(РО3Н2), -СООН, 0ΟΟ0Ή3 и -СООСН2СН3.
13. Соединение по п.12, содержащее от 1 до 3 групп Κ13.
13 13 8 8 тельно, замещен 1-3 группами К , а каждая группа К независимо выбрана из галогена, -ЬК , -ЬОК и -ЬР(О)(ОК8)2.
14. Соединение по п.12, содержащее две группы Κ13, выбранные из группы, включающей -СН3, -СН2СН3, -ОР3, -СН2ОН, -ОСН3, -СООСН3, -СООСН2СН3, Р, 01, Вг, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -N(0^)2, -(Ο(СΗ2)2)2-4-ΟΗ, -О(СН2)2-4-ОН, -О(СН2)2-4-(РО3Н2), -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4-СН(СН3)2, С2-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -СН3, циклопропила, -О(СН2)2-4-СООН, -О(СН2)2-4(РО3Н2), -СООН, -СООСН3 и -СООСН2СН3.
15. Соединение по п.12, выбранное из следующих соединений:
16. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, связанного с активностью ТЬЮ, где соединение представляет собой агонист ТЬЮ и заболевание или состояние представляет собой инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание или аутоиммунное заболевание.
18. Применение по п.17, где заболеванием или состоянием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, старческий кератоз, базально-клеточный рак, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или волчанка.
- 188 018068
19. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения клеточно-пролиферативных состояний, причем клеточно-пролиферативным состоянием является лимфома, остеосаркома, меланома или опухоль молочной железы, почки, предстательной железы, колоректальная опухоль, опухоль щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейрональная опухоль, опухоль легких или желудочно-кишечного тракта.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15, антиген и фармацевтически приемлемый носитель, причем фармацевтическая композиция является иммуногенной композицией, а соединение является иммуномодулятором.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, которая дополнительно содержит дополнительный иммунорегулятор.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где дополнительным иммунорегулятором является адьювант, выбранный из содержащей минералы композиции, масляной эмульсии, состава на основе сапонина, вирус-липосомной вакцины, вирусподобных частиц, бактериального производного, микробного производного, иммуномодулятора человека, биоадгезива, мукоадгезива, микрочастицы, липосомы, состава на основе сложного и простого эфиров полиоксиэтилена, полифосфазена, мурамил-пептида или соединений имидазохинолона.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где адьювантом является масляная эмульсия.
EA201001413A 2008-03-03 2009-02-27 Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr EA018068B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3313908P 2008-03-03 2008-03-03
US14833609P 2009-01-29 2009-01-29
PCT/US2009/035563 WO2009111337A1 (en) 2008-03-03 2009-02-27 Compounds and compositions as tlr activity modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001413A1 EA201001413A1 (ru) 2011-04-29
EA018068B1 true EA018068B1 (ru) 2013-05-30

Family

ID=40677604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001413A EA018068B1 (ru) 2008-03-03 2009-02-27 Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr

Country Status (35)

Country Link
US (2) US8466167B2 (ru)
EP (1) EP2268618B1 (ru)
JP (1) JP5380465B2 (ru)
KR (1) KR101208778B1 (ru)
CN (1) CN102015651B (ru)
AR (1) AR071281A1 (ru)
AU (1) AU2009222105B2 (ru)
BR (1) BRPI0909037B8 (ru)
CA (1) CA2716706C (ru)
CL (1) CL2009000498A1 (ru)
CO (1) CO6321278A2 (ru)
CR (1) CR11682A (ru)
CY (1) CY1116654T1 (ru)
DK (1) DK2268618T3 (ru)
EA (1) EA018068B1 (ru)
EC (1) ECSP10010513A (ru)
ES (1) ES2546213T3 (ru)
HK (1) HK1152307A1 (ru)
HR (1) HRP20150892T1 (ru)
HU (1) HUE027249T2 (ru)
IL (1) IL207580A0 (ru)
JO (1) JO3065B1 (ru)
MA (1) MA32172B1 (ru)
MX (1) MX2010009738A (ru)
MY (1) MY150481A (ru)
NZ (1) NZ588191A (ru)
PE (1) PE20091621A1 (ru)
PL (1) PL2268618T3 (ru)
PT (1) PT2268618E (ru)
RS (1) RS54190B1 (ru)
SI (1) SI2268618T1 (ru)
SV (1) SV2010003657A (ru)
TW (1) TWI426075B (ru)
WO (1) WO2009111337A1 (ru)
ZA (1) ZA201006473B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11827719B2 (en) 2017-11-07 2023-11-28 Hobit Genomix, Inc. Method for primary prevention of allergic disorders during infancy through IgE-class-specific immunosuppression

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2270030E (pt) * 2000-02-28 2012-07-24 Novartis Vaccines & Diagnostic Expressão heteróloga de proteínas de neisseria
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US8168794B2 (en) 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
US8585505B2 (en) 2008-12-15 2013-11-19 Tetris Online, Inc. Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
TR201802380T4 (tr) * 2009-06-10 2018-03-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Benzonaftiridin içeren aşılar.
WO2011005799A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Novartis Ag Self replicating rna molecules and uses thereof
DK3178490T3 (da) 2009-07-15 2022-06-20 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV F-proteinsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse
TWI445708B (zh) * 2009-09-02 2014-07-21 Irm Llc 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物
AU2010290896B2 (en) * 2009-09-02 2014-07-03 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic compositions including TLR activity modulators
JP5814933B2 (ja) * 2009-12-15 2015-11-17 ノバルティス アーゲー 免疫増強化合物の均質な懸濁物およびその使用
MX2012008049A (es) 2010-01-12 2012-08-01 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,.
EP2558069A1 (en) 2010-04-13 2013-02-20 Novartis AG Benzonapthyridine compositions and uses thereof
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
US20130171185A1 (en) 2010-07-06 2013-07-04 Ethan Settembre Norovirus derived immunogenic compositions and methods
ES2829819T3 (es) * 2010-08-26 2021-06-02 Toray Industries Composición inmunogénica
CN103313725B (zh) 2010-09-01 2016-06-29 诺华有限公司 免疫增强剂吸附不溶性金属离子
EP3527224A1 (en) 2011-01-26 2019-08-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv immunization regimen
EP2667852B1 (en) 2011-01-27 2016-11-09 GlaxoSmithKline Biologicals SA Adjuvant nanoemulsions with crystallisation inhibitors
EP2680885B8 (en) 2011-03-02 2018-07-25 GlaxoSmithKline Biologicals SA Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
EP2502631A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-26 Medizinische Hochschule Hannover Immune suppressor and its use
PT2707385T (pt) 2011-05-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigénios de f de rsv pré-fusão
NO2686520T3 (ru) 2011-06-06 2018-03-17
CA2841047A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Novartis Ag Immunogenic compositions and uses thereof
EP3854413A1 (en) 2011-07-06 2021-07-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
MX2014002363A (es) 2011-09-01 2014-04-14 Novartis Ag Formulaciones de antigenos de staphylococcus aureus con adyuvante.
TR201814710T4 (tr) * 2011-09-30 2019-01-21 C&C Res Lab Yeni Geliştirilmiş Değişik Halkalı Heterosiklik Türevler Ve Bunların Kullanımı
CN103058921A (zh) * 2011-10-21 2013-04-24 苏州滋康医药有限公司 一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法
JP2015510872A (ja) 2012-03-07 2015-04-13 ノバルティス アーゲー Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤
AU2013229465A1 (en) 2012-03-07 2014-09-04 Novartis Ag Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
RU2014140521A (ru) 2012-03-08 2016-04-27 Новартис Аг Адъювантные составы бустерных вакцин
EP2659908A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659907A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659906A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
PE20150194A1 (es) 2012-05-21 2015-02-08 Novartis Ag Novedosas n-piridinil amidas ciclicas sustituidas como inhibidores de quinasa
EP2869842A1 (en) 2012-07-06 2015-05-13 Novartis AG Immunogenic compositions and uses thereof
EP2877492A1 (en) 2012-07-27 2015-06-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Cd147 as receptor for pilus-mediated adhesion of meningococci to vascular endothelia
RU2015106930A (ru) 2012-09-06 2016-10-20 Новартис Аг Комбинированные вакцины с менингококком серогруппы в и к/д/с
BR112015008040A2 (pt) 2012-10-12 2017-07-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa composição de vacina, vacina de combinação, e, processos para preparar um componente ap e para a fabricação de uma composição de vacina
CN105188747A (zh) 2013-02-01 2015-12-23 葛兰素史密斯克莱生物公司 包含toll样受体激动剂的免疫组合物的皮内递送
CN105339346B (zh) * 2013-02-25 2017-03-08 斯克里普斯研究学院 Neoseptin：小分子佐剂
EP2801372A3 (en) 2013-05-10 2015-02-18 Novartis AG Avoiding narcolepsy risk in influenza vaccines
JP6079431B2 (ja) * 2013-05-20 2017-02-15 住友化学株式会社 ホウ素化合物の製造方法
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
CN104338129B (zh) * 2013-07-26 2017-05-24 中国科学院上海巴斯德研究所 雷帕霉素作为疫苗佐剂的用途及制备方法
JP6401788B2 (ja) * 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
LT3122378T (lt) 2014-03-26 2020-02-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Mutantų stafilokokiniai antigenai
RS60430B1 (sr) 2014-04-22 2020-07-31 Hoffmann La Roche Jedinjenja 4-amino-imidazohinolina
WO2016022700A2 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 The Scripps Research Institute Tlr-independent small molecule adjuvants
WO2016029454A1 (en) * 2014-08-29 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
TW201630606A (zh) * 2015-01-21 2016-09-01 諾華公司 包含局部藥物之蓋崙（ｇａｌｅｎｉｃ）調配物
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
EP3061826A1 (en) 2015-02-27 2016-08-31 Novartis AG Flavivirus replicons
HUE042563T2 (hu) 2015-03-06 2019-07-29 Hoffmann La Roche Benzazepin-dikarboxamid vegyületek
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
AU2016271857B2 (en) 2015-06-03 2020-05-28 Affiris Ag IL-23-P19 vaccines
JP2018522885A (ja) 2015-07-07 2018-08-16 アフィリス・アクチェンゲゼルシャフトＡｆｆｉｒｉｓ Ａｇ ＩｇＥ介在性疾患の処置および予防のためのワクチン
TW201717968A (zh) * 2015-07-14 2017-06-01 春季銀行製藥公司 誘導ｒｉｇ－ｉ和其他模式辨識受體之化合物及組成物
WO2017046112A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines
CN105311032B (zh) * 2015-11-09 2018-09-25 深圳大学 Tlr7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联用在制备抗肿瘤药物中的应用
TW201808906A (zh) 2016-03-16 2018-03-16 拜耳作物科學股份有限公司 作為殺蟲劑之經取代吡啶化合物
EP3464245B1 (en) 2016-05-23 2020-10-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
WO2017202703A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
JP7012668B2 (ja) 2016-06-12 2022-02-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
TW201829386A (zh) 2016-12-22 2018-08-16 美商全球血液治療公司 組蛋白甲基轉移酶抑制劑
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
CN108033918B (zh) * 2017-12-28 2020-12-25 西安欧得光电材料有限公司 一种光电材料中间体2-氯-4-苯基苯并[h]喹唑啉的合成方法
TWI822776B (zh) 2018-05-09 2023-11-21 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
CN111094289B (zh) 2018-07-03 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7498702B2 (ja) * 2018-09-19 2024-06-12 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド Ｔｌｒ８アゴニスト
CN112752755A (zh) * 2018-09-27 2021-05-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的杂环基化合物
CN109651146A (zh) * 2019-01-28 2019-04-19 荆楚理工学院 一种3-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸乙酯的制备方法和应用
CN109912414B (zh) * 2019-04-11 2021-09-17 荆门医药工业技术研究院 一种4-甲醛肟基苯甲酸乙酯的制备方法和应用
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CN112778372A (zh) * 2019-11-11 2021-05-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂及其制备方法和应用
AU2020416484A1 (en) 2020-01-02 2022-08-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of pyridopyrimidine derivative and preparation method thereof
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
CN112852698B (zh) * 2021-01-30 2022-11-29 军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所 牛种布鲁氏菌A19株asd基因缺失株的构建方法和应用
TW202246283A (zh) * 2021-02-09 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物
WO2023109909A1 (zh) * 2021-12-15 2023-06-22 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741909A (en) * 1991-03-01 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amines
WO2007109813A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
SU1766918A1 (ru) 1990-04-24 1992-10-07 Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР Способ получени алкил(арил)производных 5,6-бензо-1,7-нафтиридина
SG70625A1 (en) * 1991-03-01 2000-02-22 Minnesota Mining & Mfg 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo(4, 5-c) quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
EP0907738A1 (en) 1996-04-02 1999-04-14 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US6294661B1 (en) 1996-05-14 2001-09-25 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EP0941335A2 (en) 1996-10-31 1999-09-15 Human Genome Sciences Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences
US6800744B1 (en) 1997-07-02 2004-10-05 Genome Therapeutics Corporation Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics
EP0991761B1 (en) 1997-08-21 2008-01-16 De Staat Der Nederlanden Vertegenwoordigd Door De Minister Van Welzijn, Volksgezondheid En Cultuur Novel mutants of gram negative mucosal bacteria and application thereof in vaccines
CA2308606A1 (en) 1997-11-06 1999-05-20 Chiron S.P.A. Neisserial antigens
CA2310217A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 Inhibitex, Inc. Extracellular matrix-binding proteins from staphylococcus aureus
AU1979599A (en) 1998-01-14 1999-08-02 Chiron S.P.A. (neisseria meningitidis) antigens
AU770378B2 (en) 1998-04-23 2004-02-19 Uab Research Foundation Pneumococcal surface protein C(PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor
BR9910089A (pt) 1998-05-01 2004-06-08 Chiron Corp Composições e antìgenos de neisseria meningitidis
GB9810193D0 (en) 1998-05-12 1998-07-08 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
JP2002521058A (ja) 1998-07-27 2002-07-16 マイクロビアル テクニクス リミティッド 肺炎連鎖球菌由来の核酸及びタンパク質
EP2053126A1 (en) 1998-07-27 2009-04-29 Sanofi Pasteur Limited Streptococcus pneumoniae proteins and nucleic acid molecules
ES2322409T3 (es) 1998-08-31 2009-06-19 Inhibitex, Inc. Vacunas multicomponentes contra staphylococcus aureus.
KR100871330B1 (ko) 1998-08-31 2008-12-01 더 프로보스트 펠로우스 앤드 스콜라스 오브 더 칼리지 오브 더 홀리 앤드 언디바이디드 트리니티 오브 퀸 엘리자베스 니어 더블린 응고효소 음성 포도상구균 유래의 폴리펩타이드 및폴리뉴클레오타이드
JP2004511201A (ja) 1998-10-09 2004-04-15 カイロン　コーポレイション ナイセリアゲノム配列およびそれらの使用方法
GB9823978D0 (en) 1998-11-02 1998-12-30 Microbiological Res Authority Multicomponent meningococcal vaccine
JP4689044B2 (ja) 1998-12-21 2011-05-25 メディミューン，インコーポレーテッド ワクチン用の肺炎連鎖球菌タンパク質と免疫原断片
CN1198932C (zh) 1999-03-26 2005-04-27 科特克斯(Om)有限公司 肺炎链球菌抗原
JP2003501110A (ja) 1999-06-10 2003-01-14 メディミューン，インコーポレーテッド 肺炎連鎖球菌タンパク質とワクチン
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
GB9918319D0 (en) 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
EP1075841A1 (en) 1999-08-13 2001-02-14 Erasmus Universiteit Rotterdam Pneumococcal vaccines
TWI271406B (en) * 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
PT2289545T (pt) 2000-01-17 2016-09-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacina de omv suplementada contra meningococos
PT2270030E (pt) 2000-02-28 2012-07-24 Novartis Vaccines & Diagnostic Expressão heteróloga de proteínas de neisseria
JP4852211B2 (ja) 2000-03-21 2012-01-11 メルク アンド カンパニー インコーポレイテッド 原核生物における必須遺伝子の同定
CA2407455A1 (en) 2000-04-27 2001-11-01 Medimmune, Inc. Immunogenic pneumococcal protein and vaccine compositions thereof
NO20002828D0 (no) 2000-06-02 2000-06-02 Statens Inst For Folkehelse Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav
EP1297005B1 (en) 2000-07-03 2009-08-26 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Immunisation against chlamydia pneumoniae
AU2001287645A1 (en) 2000-07-20 2002-02-05 Hansa Medical Ab Fh-binding protein of streptococcus pneumiae
GB0103170D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
AU8743001A (en) 2000-08-28 2002-03-13 Aventis Pasteur Moraxella polypeptides and corresponding dna fragments and uses thereof
GB0022742D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
AU2001295795A1 (en) 2000-10-26 2002-05-06 Imperial College Innovations Ltd. Streptococcal genes
MXPA03003690A (es) 2000-10-27 2004-05-05 Chiron Spa Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos.
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
AT410798B (de) 2001-01-26 2003-07-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen
GB0103171D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
AU2002306849A1 (en) 2001-03-21 2002-10-08 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in microorganisms
GB0107661D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
GB0108079D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Microbial Technics Ltd Protein
AR035967A1 (es) 2001-05-18 2004-07-28 Altana Pharma Ag Un compuesto de piridilmetilaminopirimidina, un medicamento que lo comprende y el uso del mismo
CN100359327C (zh) 2001-06-15 2008-01-02 英希比泰克斯公司 识别凝血酶阴性的葡萄球菌和金黄色葡萄球菌的表面蛋白的交叉反应性单克隆抗体和多克隆抗体
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
AU2002355677A1 (en) 2001-08-02 2003-02-17 Biosynexus Incorporated Antigenic polypeptides
JP2005513021A (ja) * 2001-11-16 2005-05-12 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物
EP2275125A3 (en) 2002-04-02 2011-03-09 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines
GB0210128D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
DE60313163T2 (de) 2002-06-11 2008-01-03 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogene zusammensetzungen
GB0213622D0 (en) 2002-06-13 2002-07-24 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine Corporation
KR101239242B1 (ko) 2002-08-02 2013-03-11 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 항원 조합물을 포함하는 나이세리아 백신 조성물
US20070036828A1 (en) 2002-09-13 2007-02-15 Chiron Corporation Group b streptococcus vaccine
WO2004032958A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Chiron Srl Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
NZ543467A (en) 2003-04-10 2008-07-31 Novartis Vaccines & Diagnostic The severe acute respiratory syndrome coronavirus
EP2311988A1 (en) 2003-04-15 2011-04-20 Intercell AG S. pneumoniae antigens
CN1812809A (zh) 2003-06-26 2006-08-02 希龙公司 用于沙眼衣原体的免疫原性组合物
EP1648500B1 (en) 2003-07-31 2014-07-09 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogenic compositions for streptococcus pyogenes
CN1918176A (zh) 2004-02-18 2007-02-21 默克公司 用于诱导针对金黄色葡萄球菌的保护性免疫反应的多肽
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006029115A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
GB0419627D0 (en) 2004-09-03 2004-10-06 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
CA2580343A1 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Imidazoquinoline compounds
EP2305294B1 (en) 2004-09-22 2015-04-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei
NZ555937A (en) 2005-01-27 2009-05-31 Childrens Hosp & Res Ct Oak GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis
US8658666B2 (en) * 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006091567A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008531568A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
US7943610B2 (en) * 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006107771A2 (en) * 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. PYRAZOLO[3,4-c]QUINOLINES, PYRAZOLO[3,4-c]NAPHTHYRIDINES, ANALOGS THEREOF, AND METHODS
CA2602590A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
AU2006287270A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
KR20080114683A (ko) 2005-12-27 2008-12-31 오베테크, 엘엘씨 질병에 대한 바이오마커로서의 지방생성 아데노바이러스
CA2637598A1 (en) 2006-01-18 2007-02-14 University Of Chicago Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins
US20080031877A1 (en) 2006-02-17 2008-02-07 Antonello Covacci Purification of bacterial antigens
EP2476434A1 (en) 2006-03-30 2012-07-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition
AR060188A1 (es) 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Procedimiento de conjugacion
TWI395749B (zh) * 2006-06-22 2013-05-11 Anadys Pharmaceuticals Inc 吡咯并〔１，２-ｂ〕嗒酮化合物
US8138172B2 (en) 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
JP5400763B2 (ja) * 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
WO2009108912A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase modulators
EP2324029A4 (en) 2008-09-10 2011-09-14 Kalypsys Inc HETEROCYCLIC HEMMER OF HISTAMINE RECEPTORS FOR DISEASE TREATMENT

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741909A (en) * 1991-03-01 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amines
WO2007109813A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FERRARIS DANA ET AL.: "Design and synthesis of poly ADP-ribose polymerase-1 inhibitors. 2. Biological evaluation of aza-5(H)-phenanthridin-6-ones as potent, aqueous-soluble compounds for the treatment of ischemic injuries", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, no. 14, 3 July 2003 (2003-07-03), pages 3138-3151, XP002531095, ISSN: 0022-2623, page 3139, compound 12 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11827719B2 (en) 2017-11-07 2023-11-28 Hobit Genomix, Inc. Method for primary prevention of allergic disorders during infancy through IgE-class-specific immunosuppression

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011513413A (ja) 2011-04-28
EP2268618A1 (en) 2011-01-05
EA201001413A1 (ru) 2011-04-29
CO6321278A2 (es) 2011-09-20
CA2716706A1 (en) 2009-09-11
TW200951132A (en) 2009-12-16
MA32172B1 (fr) 2011-03-01
IL207580A0 (en) 2010-12-30
AU2009222105A1 (en) 2009-09-11
US8895577B2 (en) 2014-11-25
AU2009222105B2 (en) 2012-05-17
CN102015651A (zh) 2011-04-13
JP5380465B2 (ja) 2014-01-08
CY1116654T1 (el) 2017-03-15
MX2010009738A (es) 2010-09-30
HK1152307A1 (en) 2012-02-24
PT2268618E (pt) 2015-10-12
TWI426075B (zh) 2014-02-11
DK2268618T3 (en) 2015-08-17
BRPI0909037B8 (pt) 2021-05-25
AR071281A1 (es) 2010-06-09
US20110081365A1 (en) 2011-04-07
CA2716706C (en) 2014-02-18
JO3065B1 (ar) 2017-03-15
PL2268618T3 (pl) 2015-11-30
PE20091621A1 (es) 2009-11-19
US20130253002A1 (en) 2013-09-26
CN102015651B (zh) 2014-12-31
BRPI0909037A2 (pt) 2017-09-26
BRPI0909037B1 (pt) 2020-09-29
EP2268618B1 (en) 2015-05-27
HUE027249T2 (en) 2016-10-28
ECSP10010513A (es) 2010-11-30
KR101208778B1 (ko) 2012-12-05
CL2009000498A1 (es) 2010-03-26
US8466167B2 (en) 2013-06-18
SV2010003657A (es) 2011-03-23
MY150481A (en) 2014-01-30
KR20100119824A (ko) 2010-11-10
ES2546213T3 (es) 2015-09-21
WO2009111337A1 (en) 2009-09-11
ZA201006473B (en) 2011-06-29
NZ588191A (en) 2012-06-29
CR11682A (es) 2011-01-20
SI2268618T1 (sl) 2015-09-30
RS54190B1 (en) 2015-12-31
HRP20150892T1 (hr) 2015-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018068B1 (ru) Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr
TWI711621B (zh) 經取代之多環性吡啶酮衍生物及含有其前體之醫藥組合物
US11104689B2 (en) Influenza virus replication inhibitor and use thereof
JP5525614B2 (ja) Ｔｌｒ活性モジュレーターとしての化合物および組成物
KR101853513B1 (ko) 감염, 염증, 호흡기 질환 등의 치료를 위해 사용되는 ｔｌｒ2 효능제로서의 화합물 (시스테인 기재 리포펩티드) 및 조성물
ES2443952T3 (es) Composiciones inmunógenas que incluyen moduladores de la actividad de TLR
US20180333406A1 (en) Benzonapthyridine compositions and uses thereof
UA99175C2 (ru) Соединения и композиция, содержащая их (варианты), как модуляторы tlr активности

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment