JP5525614B2 - Ｔｌｒ活性モジュレーターとしての化合物および組成物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年９月２日出願の米国仮出願番号６１／２３９,２１７に基づく35 U.S.C. §119(e)の規定による優先権の利益を主張し、その開示の全体を、全ての目的について、引用により本明細書に包含させる。
政府支援についての声明
本発明は、部分的に、国防総省により供出されたＤＴＲＡ交付金番号HDTRA1-07-9-0001によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、トール様受容体(ＴＬＲ)のモジュレーターおよびかかる化合物の使用方法に関する。
発明の背景
病原体の特定のクラスの早期検出は、パターン認識受容体(ＰＲＲ)の助けを借りて自然免疫系により達成される。検出された病原体はウイルス、細菌、原虫および真菌を含み、それぞれ病原体関連分子パターン(ＰＡＭＰ)と呼ばれるクラス特異的、変異抵抗性分子の組を構成的に発現する。これらの分子マーカーはタンパク質、炭水化物、脂質、核酸またはこれらの組合せから構成され、内在的にまたは外在的に存在し得る。ＰＡＭＰの例は細菌炭水化物(リポポリサッカライドまたはＬＰＳ、マンノース)、核酸(細菌またはウイルスＤＮＡまたはＲＮＡ)、ペプチドグリカンおよびリポテイコ(lipotechoic)酸(グラム陽性細菌から)、Ｎ−ホルミルメチオニン、リポタンパク質および真菌グルカンを含む。
パターン認識受容体は、ＰＡＭＰの三つの性質を利用して進化してきた。第一に、構成的発現により、宿主がそのライフサイクルの段階に関係なく病原体を検出できる。第二に、ＰＡＭＰはクラス特異的であり、そのため宿主が各病原体を区別し、その応答を調節できる。第三に、変異抵抗性により、宿主が株非特異的に病原体を認識できる。
パターン認識受容体は、単にそのＰＡＭＰを介する病原体認識に関与するだけではない。一旦結合した後、パターン認識受容体は集合する傾向があり、他の細胞外および細胞内タンパク質を該複合体に集め、最終的に転写に影響するシグナリングカスケードを形成する。さらに、パターン認識受容体は病原体検出に応答した補体、凝固、食作用、炎症およびアポトーシスなどの諸機能の活性化に関与する。
パターン認識受容体(ＰＲＲ)はエンドサイトーシスＰＲＲまたはシグナリングＰＲＲに分けられ得る。シグナリングＰＲＲは膜結合トール様受容体(ＴＬＲ)および細胞質ＮＯＤ様受容体の大きなファミリーを含み、エンドサイトーシスＰＲＲは細胞内シグナルに頼ることなく貪食細胞により微生物の結合、貪食および破壊を促進し、全貪食細胞で発見され、アポトーシス細胞の除去を仲介する。加えて、エンドサイトーシスＰＲＲは炭水化物を認識し、マクロファージのマンノース受容体、全貪食細胞上に存在するグルカン受容体および荷電リガンドを認識するスカベンジャー受容体を含む。
発明の概要
ここで提供するのは化合物およびその医薬組成物であり、それは、トール様受容体７(ＴＬＲ７)のアゴニストである。かかるＴＬＲ７アゴニストは、単なる例として挙げるなら、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムのようなアルミニウム含有アジュバントに結合する免疫増強物質である。それ故に、抗原およびここに提供するアルミニウム含有アジュバントに結合するＴＬＲ７アゴニストを含む免疫原性組成物もまたここで提供される。かかる免疫原性組成物がそれを必要とする対象に投与されたとき、かかるＴＬＲ７アゴニストは免疫原性組成物に対する免疫応答を増強する。
ここに提供される一つの面において、かかる化合物およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物は、式(Ｉ)：
Figure 0005525614
 〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり；
Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−であり；
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり、ここで、Ｌ２のＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
各Ｌ３は独立してＣ１−Ｃ６アルキレンおよび−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−から選択され、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｌ４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨから選択され；
各Ｒ４は独立してＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０であり；
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０であり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各ｐは独立して１、２、３、４、５および６から選択され、
ｑは１、２、３または４である；
ただし、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８であるとき、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２である。〕
の構造式を有する。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の態様においてＲ１はメチルである。ある態様において、Ｒ１はＨである。他の態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６である。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１が−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であるならば、Ｒ３は−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ３は−ＯＭｅである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ２はメチルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５および−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５から選択される。別の態様において、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨから選択される。ある態様において、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５であり、−ＯＬ３Ｒ５は式−Ｏ(ＣＨ２)１−５Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)２の基である。他の態様において、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５であり、−ＯＬ３Ｒ５は式−Ｏ(ＣＨ２)１−５ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)２の基である。
ある態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５および−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５から選択される。
−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２部分を含む化合物のように１個を超えるＲ９が存在するとき、Ｒ９基は同一であるかまたは異なる。かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ９はそれぞれＨである。他の態様において、少なくとも１個のＲ９がＨであり、残りのＲ９がＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、少なくとも１個のＲ９がＨであり、残りのＲ９がメチルである。他の態様において、少なくとも１個のＲ９がＨであり、残りのＲ９がエチルである。かかる式(Ｉ)の化合物の他の態様において、各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ある態様において、Ｒ９はメチルまたはエチルまたはそれらの組合せである。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２および／またはＬ３は式−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−の基であり、ある態様において、この基は式−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−３(ＣＨ２)１−３−である。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、他の態様においてＬ２は１〜４個のフルオロ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンである。かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２は式(ＣＨ２)０−５ＣＦ２であり、ここで、フルオロ置換炭素は式(Ｉ)のフェニル環に直接結合しない。式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２はＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、他の態様においてＬ２は１〜４個のフルオロ基で置換されているＣ２−Ｃ６アルケニレンである。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、他の態様においてＬ３は１〜４個のフルオロ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンである。かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ３は式(ＣＨ２)０−５ＣＦ２であり、ここで、フルオロ置換炭素は式(Ｉ)のフェニル環に直接結合しない。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２はアリーレンまたはヘテロアリーレンである。これらの態様のいくつかにおいて、Ｌ２は１,３−二置換フェニレンまたは１,４−二置換フェニレンのようなフェニレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｌ３は−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；Ｒ４はＨであり；ｑは１または２であり、ｐは２である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｌ３は−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；Ｒ４はＨであり；ｑは１または２であり、ｐは２である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５または−Ｌ１Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＲ８であり；Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、各々、場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよい。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；各Ｌ３は独立してＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ４はフェニレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−である。
かかる式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物のある態様において、
Figure 0005525614
 〔式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり；
Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−であり；
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり、ここで、Ｌ２のＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
各Ｌ３は独立してＣ１−Ｃ６アルキレンおよび−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−から選択され、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｌ４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨから選択され；
各Ｒ４は独立してＨおよびフルオロでありから選択され；
Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２または−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２または−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各ｐは独立して１、２、３、４、５および６から選択され；
ｑは１、２、３または４である；
ただし、Ｒ３が−ＯＲ８、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であるとき、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびＲ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２である。〕
である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｌ３は−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；Ｒ４はＨであり；ｑは１または２であり、ｐは２である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｌ３は−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；Ｒ４はＨであり；ｑは１または２であり、ｐは２である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５または−Ｌ１Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＲ８であり；Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、各々、場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよい。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；各Ｌ３は独立してＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ４はフェニレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−である。
上記の式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ８はメチルである。上記の式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はメチルである。上記の式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ２はメチルである。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、次のものから選択される：
４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸；３−(５−アミノ−２−(４−(４,４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；３−(５−アミノ−２−(４−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；リン酸二水素４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェニル；(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルホスホン酸；５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルホスホン酸；４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸；３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸；２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルホスホン酸；２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルホスホン酸；２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)エチルホスホン酸；(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１−フルオロビニルホスホン酸；３−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニルホスホン酸；５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸；３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(３−ホスホノプロポキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルホスホン酸；６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルホスホン酸；６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルホスホン酸；４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルホスホン酸；２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸；３−[５−アミノ−２−(２−{４−[２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ]−２−メチルフェニル}エチル)ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル]プロパン酸；{５−[４−(２−{５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−２−イル}エチル)−３−メチルフェノキシ]ペンチル}ホスホン酸および{４−[４−(２−{５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−２−イル}エチル)−３−メチルフェノキシ]ブチル}ホスホン酸。これらの化合物の各々は、ここに記載する化合物、組成物および方法の好ましい態様を構成する。
ここに提供される他の面は式(Ｉ)の化合物およびかかる化合物を含む医薬組成物の使用方法である。
ここに提供される他の面は治療有効量の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。かかる医薬組成物のある態様において、医薬組成物を静脈内投与、硝子体内(intravitrial)投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与用に製剤される。他の態様において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐薬、溶液、エマルジョン、軟膏剤、点眼剤または点耳剤の形である。他の態様において、かかる医薬組成物はさらに１種以上の付加的治療剤を含む。
ここに提供される他の面は治療有効量の式(Ｉ)の化合物、アルミニウム含有アジュバント、抗原および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。かかる医薬組成物において、式(Ｉ)の化合物は投与したときに免疫賦活性効果を生じるのに十分な量で存在する。かかる医薬組成物のある態様において、医薬組成物は静脈内投与、硝子体内(intravitrial)投与または筋肉内投与用に製剤する。かかる組成物において、アルミニウム含有アジュバントは水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムから選択される。かかる組成物のある態様において、アルミニウム含有アジュバントはオキシ水酸化アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである。
ここに提供される他の面はアルミニウム含有アジュバントに結合した治療有効量の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。ある態様において、かかる組成物は乾燥させた(dried down)固体である。ある態様において、かかる組成物は凍結乾燥した固体である。かかる組成物において、アルミニウム含有アジュバントは水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムから選択される。かかる組成物のある態様において、アルミニウム含有アジュバントはオキシ水酸化アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである。
ここに提供される他の面は、式(Ｉ)の化合物、アルミニウム含有アジュバントおよび抗原を含む免疫原性組成物である。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、該組成物を投与する対象において抗原に対する免疫応答を惹起、誘発または増強するのに有効な量で存在する。かかる免疫原性組成物において、式(Ｉ)の化合物は、投与したとき免疫賦活性効果を生じるのに十分な量で存在する。かかる免疫原性組成物において、アルミニウム含有アジュバントは水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムから選択される。かかる免疫原性組成物のある態様において、アルミニウム含有アジュバントはオキシ水酸化アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである。かかる免疫原性組成物のある態様において、抗原は細菌抗原である。かかる免疫原性組成物の他の態様において、抗原はウイルス抗原または真菌抗原である。かかる免疫原性組成物のある態様において、抗原はポリペプチドである。かかる態様において、かかる免疫原性組成物はさらに付加的アジュバントを含む。ある態様において、かかる免疫原性組成物は乾燥させた(dried down)固体である。ある態様において、かかる免疫原性組成物は凍結乾燥した固体である。
ある態様において、本発明の化合物はビスホスホネート類ではない。
ここに提供される他の面は免疫原性組成物の有効性を増強する方法であって、該免疫原性組成物がアルミニウム含有アジュバントを含み、該方法が有効量の式(Ｉ)の化合物の免疫原性組成物への添加を含む。かかる方法において、アルミニウム含有アジュバントは水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムから選択される。かかる方法のある態様において、アルミニウム含有アジュバントはオキシ水酸化アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである。
ここに提供される他の面は脊椎動物対象における免疫応答を惹起させるまたは誘発する方法であって、該脊椎動物対象に有効量の本発明の免疫原性組成物を投与することを含む方法である。ある態様において、本発明は、脊椎動物対象において細胞傷害性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)応答を惹起させるまたは誘発する方法であって、該脊椎動物対象に有効量の本発明の免疫原性組成物を投与することを含む方法である。他の態様において、本発明は脊椎動物対象に抗体仲介免疫応答を惹起させるまたは誘発する方法であって、該脊椎動物対象に有効量の本発明の免疫原性組成物を投与することを含む方法である。
ここに提供される他の面はここに記載する免疫原性組成物の製造方法である。
ここに提供される他の面は本発明の免疫原性組成物を含むワクチン組成物である。
ここに提供される他の面はＴＬＲ７受容体活性と関連する疾患または障害を有する患者の処置用医薬であって、かかる医薬は治療有効量の式(Ｉ)の化合物を含み、ここで、式(Ｉ)の化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。
ここで提供する他の面は、患者におけるＴＬＲ７受容体の調節が関係する疾患または障害の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用である。
ここで提供する他の面は、ＴＬＲ７受容体の活性化方法であって、該方法はそれを必要とする系または対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与し、それによりＴＬＲ受容体を活性化することを含む。かかる方法において、式(Ｉ)の化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かかる方法のある態様において、方法は該化合物の細胞もしくは組織系へのまたはヒトもしくは動物対象への投与を含む。
ここで提供する他の面は、ＴＬＲ７受容体の調節が関係する疾患または障害の処置方法であって、ここで、該方法はかかる処置を必要とする系または対象に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与し、それにより疾患または障害を処置することを含む。かかる方法において、式(Ｉ)の化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かかる方法のある態様において、方法は該化合物の細胞もしくは組織系へのまたはヒトもしくは動物対象への投与を含む。
かかる方法のある態様において、疾患または状態は感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患である。かかる方法のある態様において、疾患または状態は喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である。
ここで提供する他の面は、細胞増殖性疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または対象に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を投与することを含む方法であり；ここで、細胞増殖性疾患はリンパ腫、骨肉腫、黒色腫または乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮または消化器の腫瘍である。
ここに提供される他の面は、式(Ｉ)の化合物、抗原および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、ここで、かかる医薬組成物は免疫原性組成物であり、化合物は免疫増強物質であり、該組成物を受ける対象において該抗原に対する免疫応答を増強する有効量で存在する。ある態様において、かかる医薬組成物は、さらに１種以上の免疫調節剤を含む。ある態様において、１種以上の免疫調節剤は１種以上のアジュバントを含む。ある態様において、かかるアジュバントは鉱物含有組成物、油性エマルジョン、サポニン製剤、ビロソーム、ウイルス様粒子、細菌誘導体、微生物誘導体、ヒト免疫調節物質、生体接着物質、粘膜付着物質、微粒子、リポソーム、ポリオキシエチレンエーテル製剤、ポリオキシエチレンエステル製剤、ポリホスファゼン、ムラミルペプチドまたはイミダゾキノロン化合物であるアジュバントである。ある態様において、アジュバントは油性エマルジョンである。ある態様において、免疫原性組成物はワクチン剤として有用であり、該化合物は投与により免疫賦活性効果を生じるのに十分な量で存在する。
ここで提供する他の面は医薬処置方法に使用するための化合物であって、ここで、該医薬処置方法はＴＬＲ７受容体活性と関連する疾患であり、ここで、該疾患は感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患から選択され、化合物は上記の式(Ｉ)の化合物である。かかる方法のある態様において、疾患または状態は喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である。
水酸化アルミニウムを添加したおよび添加していない上清中の化合物１の濃度を示す。本濃度はＨＰＬＣ分析により得た。 ナイセリア・メニンギティディス(ＭｅｎＢ)の抗原の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合における化合物１の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合の効果を示す。
発明の詳細な記載
定義
ここで使用する用語“アルケニル”または“アルケン”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。二重結合に関連した原子の配向はｃｉｓ(Ｚ)またはｔｒａｎｓ(Ｅ)配置のいずれかである。ある態様において、かかるアルケニル基またはアルケン基は所望により置換されていてよい。ここで使用する用語“Ｃ２−Ｃ３アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ４アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ５アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ７アルケニル”および“Ｃ２−Ｃ８アルケニル”は、それぞれ少なくとも２個、かつ最大３個、４個、５個、６個、７個または８個個炭素原子を有するアルケニル基を意味する。特にことわらない限り、アルケニル基は一般にＣ２−Ｃ６アルケニルである。ここで使用するアルケニル基の非限定的例はエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを含む。
ここで使用する用語“アルケニレン”は、アルケニル基由来の部分的に不飽和の分枝鎖または直鎖二価炭化水素基を意味する。ある態様において、かかるアルケニレン基は所望により置換されていてよい。ここで使用する用語“Ｃ２−Ｃ３アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ４アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ５アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ６アルケニレン”、“Ｃ２−Ｃ７アルケニレン”および“Ｃ２−Ｃ８アルケニレン”は、それぞれ少なくとも２個、かつ最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルケニレン基を意味する。特にことわらない限り、アルケニレン基は一般にＣ２−Ｃ６アルケニレンである。ここで使用するアルケニレン基の非限定的例は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレンなどを含む。
ここで使用する用語“アルキル”は、飽和分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。ある態様において、かかるアルキル基は所望により置換されていてよい。ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ３アルキル”、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”、“Ｃ１−Ｃ５アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ７アルキル”および“Ｃ１−Ｃ８アルキル”は、それぞれ少なくとも１個、かつ最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。特にことわらない限り、アルキル基は一般にＣ１−Ｃ６アルキルである。ここで使用するアルキル基の非限定的例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
ここで使用する用語“アルキレン”は、アルキル基に由来する飽和分枝鎖または直鎖二価炭化水素基を意味する。ある態様において、かかるアルキレン基は所望により置換されていてよい。ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ３アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ４アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ５アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ６アルキレン”、“Ｃ１−Ｃ７アルキレン”および“Ｃ１−Ｃ８アルキレン”は、それぞれ少なくとも１個、かつ最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含むアルキレン基を意味する。特にことわらない限り、アルキレン基は一般にＣ１−Ｃ６アルキレンである。ここで使用するアルキレン基の非限定的例はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどを含む。
ここで使用する用語“アルコキシ”は基−ＯＲａ(式中、Ｒａはここで定義したアルキル基である)を意味する。アルコキシ基は場合により置換されていてよい。ここで使用する用語“Ｃ１−Ｃ３アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ４アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ５アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”、“Ｃ１−Ｃ７アルコキシ”および“Ｃ１−Ｃ８アルコキシ”は、アルキル基がそれぞれ少なくとも１個、かつ最大３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。ここで使用するアルコキシ基の非限定的例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどを含む。
ここで使用する用語“アリール”は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味し、ここで、該系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、該系中の各環が３〜７個の環員を意味する。ある態様において、かかるアリール基は所望により置換されていてよい。ここで使用するアリール基の非限定的例はフェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどを含む。任意の他の用法として、用語“アリール”は、場合により１個以上の置換基で置換されていてよい、合計６個、１０個または１４個の炭素原子環員を有する単環式または縮合二環式環系を意味する；かかるアリール基の非限定的例はフェニルおよびナフチルを含む。
ここで使用する用語“アリーレン”は、アリール基に由来する二価基を意味する。ある態様において、かかるアリーレン基は所望により置換されていてよい。
ここで使用する用語“ハロゲン”はフッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)またはヨウ素(Ｉ)を意味する。
ここで使用する用語“ハロ”はハロゲン基：フルオロ(−Ｆ)、クロロ(−Ｃｌ)、ブロモ (−Ｂｒ)およびヨード(−Ｉ)を意味する。
ここで使用する用語“ハロアルキル”または“ハロ置換アルキル”は、１個以上のハロゲン基で置換されている、ここで定義したアルキル基を意味し、ここで、該ハロゲン基は同一であるかまたは異なる。ハロアルキル基は場合により置換されていてよい。ここで使用するかかる分枝鎖または直鎖ハロアルキル基の非限定的例は１個以上のハロゲン基で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含み、ここで、ハロゲン基は同一であるかまたは異なり、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含み、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ハロアルケニル”または“ハロ置換アルケニル”は、１個以上のハロゲン基で置換されている、ここで定義したアルケニル基を意味し、ここで、該ハロゲン基は同一であるかまたは異なる。ハロアルケニル基は場合により置換されていてよい。ここで使用するかかる分枝鎖または直鎖ハロアルケニル基の非限定的例は１個以上のハロゲン基で置換されたエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを含み、ここで、該ハロゲン基は同一であるかまたは異なる。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式環系を意味し、ここで、該系中の少なくとも１個の環が芳香族性であり、該系中の少なくとも１個の環が１個以上の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含み、ここで、該系中の各環は３〜７個の環員を含む。ある態様において、かかるヘテロアリール基は所望により置換されていてよい。ここで使用するヘテロアリール基の非限定的例はベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。任意の他の用法として、用語“ヘテロアリール”は、合計５個、６個、９個または１０個の環員を有する単環式または縮合二環式環系を意味し、ここで、少なくとも１個の環員が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、場合により１個以上の置換基で置換されていてよく、例えばベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルである。
ここで使用する用語“ヘテロアリーレン”は、ヘテロアリール基由来の二価基を意味する。ある態様において、かかるヘテロアリーレン基は所望により置換されていてよい。
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１種以上を意味する。
ここで使用する用語“ヒドロキシル”は基−ＯＨを意味する。
ここで使用する用語“ヒドロキシアルキル”は、１個以上のヒドロキシル基で置換されている、ここで定義したアルキル基を意味する。ここで使用する分枝鎖または直鎖Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基の非限定的例は１個以上のヒドロキシル基で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチル基を含む。
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、言及されている基がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキルおよびアミノ(一置換および二置換アミノ基を含む)およびそれらの被保護誘導体から個々にかつ独立して選択される１個以上のさらなる基で置換されていてもされていなくてもよいことを意味する。ここで使用する場合により存在してよい置換基は、ハロ、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２、−ＳＲ−、−Ｓ(Ｏ)Ｒ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ、−ＮＲＣ(Ｏ)ＯＲ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＲ２、−ＮＲＳ(Ｏ)２ＮＲ２、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ、−ＮＲＳ(Ｏ)２Ｒ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシを含み、ここで、各ＲはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびハロ置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシから独立して選択される。かかる置換基の位置および数は各基の周知の原子価基底に従いなされ、例えば＝Ｏはアルキル基に適するが、アリール基には適さない置換基である。
ここで使用する用語“溶媒和物”は、溶質(一例として、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはその塩)および溶媒から形成される種々の化学量論の複合体である。ここで使用する溶媒の非限定的例は水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸である。
製剤、組成物または成分に関連する用語“許容される”は、処置される対象の一般的健康状態に永続性の有害作用がないことを意味する。
対象化合物の“投与”または“投与する”なる用語は、式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物またはプロドラッグを、処置を必要とする対象に提供することを意味する。
用語“抗原”は、免疫学的応答を惹起する１個以上のエピトープ(例えば、直線的、立体配置的または両者の)を含む分子を意味する。本用語は用語“免疫原”と置き換え可能である。“惹起”は、免疫応答または免疫反応の誘発、拡大、増強または調節を意味する。ある状況下で、免疫応答または免疫反応は液性および／または細胞性応答である。抗原は、インビトロで細胞においておよび／またはインビボで対象においておよび／またはエクスビボで対象の細胞または組織において免疫応答または免疫反応を誘発、拡大、増強または調節し得る。かかる免疫応答または反応は、対象における抗体形成の惹起または該抗原に反応性の特異的リンパ球集団の産生を含むが、これらに限定されない。抗原は典型的に宿主に異物である巨大分子(例えば、タンパク質、多糖類、ポリヌクレオチド)である。
ここで使用する用語“抗原”はまたサブユニット抗原(すなわち、該抗原が天然で関連している全生物から離され、分離された抗原)、ならびに殺された、減弱されたまたは不活化された細菌、ウイルス、寄生虫または他の病原体または細胞表面受容体の細胞外ドメインおよびＴ細胞エピトープを含む細胞内部分を含む腫瘍細胞も意味する。抗イディオタイプ抗体またはそのフラグメントおよび抗原または抗原決定基を摸倣できる合成ペプチドミモトープのような抗体もまたここで使用する抗原の定義に包含される。同様に、遺伝子治療または核酸免疫化適用におけるようなインビボで免疫原性タンパク質、抗原または抗原決定基を発現するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドもまたここでの抗原の定義に包含される。
用語“エピトープ”は、免疫学的特異性を決定する分子(例えば、抗原性分子または抗原性複合体)の一部分を意味する。エピトープは本明細書の抗原の定義に含まれる。通常、エピトープは天然に存在する抗原中のポリペプチドまたはポリサッカライドである。人工抗原において、それはアルサニル酸誘導体のような低分子量物質であり得る。通常、Ｂ細胞エピトープは少なくとも約５個のアミノ酸を含むが、３〜４アミノ酸程度でもあり得る。ＣＴＬエピトープのようなＴ細胞エピトープは典型的に少なくとも約７〜９個のアミノ酸を含み、ヘルパーＴ細胞エピトープは典型的に少なくとも約１２〜２０個のアミノ酸を含む。
ここで使用する用語“癌”は、制御されない態様で増殖する細胞、そして、ある場合には、転移(拡散)する傾向にある異常増殖細胞を意味する。癌のタイプは、固形腫瘍(例えば膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫)のもの)または血液腫瘍(例えば白血病)を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“担体”は、ここに記載する化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化合物または物質を意味する。
ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の一患者への投与を包含することを意図し、複数薬物を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。
ここで使用する用語“皮膚障害”は皮膚の障害を意味する。かかる皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病(collagenoses)、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、光線性角化症、基底細胞癌および蕁麻疹のような皮膚の増殖性または炎症性障害を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“希釈剤”は、送達前にここに記載する化合物の希釈に使用する化学物質を意味する。希釈剤はまたここに記載する化合物の安定化にも使用できる。
ここで使用する用語“有効量”または“治療有効量”は、処置する疾患または状態の症状の１個以上をある程度軽減する、投与するここに記載する化合物の十分な量を意味する。結果は疾患の徴候、症状または原因の減少および／または軽減または生物学的系の何らかの他の所望の変更であり得る。例えば、治療使用のための“有効量”は、疾患症状の臨床的に顕著な退消を提供するのに必要なここに記載する化合物を含む組成物の量である。個々の症例での適当な“有効”量は、用量漸増試験のような方法を使用して決定し得る。
ここで使用する用語“増強”または“増強する”は、所望の効果の効力または期間のいずれかを高めるまたは延長することを意味する。それ故に、治療剤の効果の増強について、用語“増強する”は、系中の他の治療剤の効果の、効力または期間のいずれかを高めるまたは延長する能力を意味する。ここで使用する“増強有効量”は、所望の系における他の治療剤の効果を増強するのに適する用を意味する。
用語“添加物”は、最終投与形態に存在し得る全ての本質的に補助的な物質を意味する。例えば、用語“添加物”は媒体、結合剤、崩壊剤(disontegrants)、増量剤(希釈剤)、滑剤、懸濁／分散剤などを含む。
ここで使用する用語“線維症”または“線維化障害”は急性または慢性炎症後の状態を意味し、細胞および／またはコラーゲンの異常な蓄積に関連し、心臓、腎臓、関節、肺または皮膚のような個々の臓器または組織の線維症を含むがこれらに限定されず、特発性肺線維症および原因不明線維化肺胞炎のような障害を含む。
ここで使用する用語“医原性”は、投薬または外科治療により起こったまたは悪化した状態、障害または疾患を意味する。
ここで使用する用語“免疫学的有効量”は、免疫学的疾患または障害の処置または予防に有効である、十分量の、個体への、一回量としてまたは連続投与の一部としての投与を意味する。この量は処置する個体の健康状態および体調、年齢、処置する個体の分類学的群(例えば非ヒト霊長類、霊長類など)、個体の免疫系の抗体を合成する能力、所望の保護の程度、ワクチンの製剤、処置医による医学的状況の評価および他の関連因子により変わる。この量は、日常的な試験により決定できる比較的広い範囲内に入ると考えられる。
ここで使用する抗原または組成物に対する“免疫学的応答”または“免疫応答”は、対象中での該抗原または組成物に対する液性および／または細胞性免疫応答の発達を意味する。
免疫応答は先天免疫応答および獲得免疫応答を含む。先天免疫応答は、免疫系に第一線の防御を提供する速く作用する応答である。対照的に、獲得免疫は、ある病原体または障害(例えば、腫瘍)からの抗原を認識し、それにより特異性および免疫学的記憶を提供する、体細胞性に再編成された受容体遺伝子(例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞受容体)を有する免疫細胞の選択およびクローン増殖を使用する。先天免疫応答が、その多くの効果の中で、炎症性サイトカインの急速な放出およびマクロファージおよび樹状細胞のような抗原提示細胞(ＡＰＣ)の活性化をもたらす。病原体を自己成分と区別するために、自然免疫系は病原体関連分子構造またはＰＡＭＰとして知られる病原体のサインを検出する多様な相対的に不変の受容体を使用する。実験的ワクチン剤への微生物要素の付加は強固かつ耐久性の獲得免疫応答の発達に至ることが知られている。免疫応答のこの増強の後にある機構は、好中球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞を含む種々の免疫細胞および上皮細胞および内皮細胞のようないくつかの非免疫細胞に多様に発現されるパターン認識受容体(ＰＲＲ)が関与すると報告されている。ＰＲＲの関与はこれらの細胞のいくつかおよびそのサイトカインおよびケモカイン分泌の活性化、ならびに他の細胞の成熟および遊走に至る。相前後して、これは、獲得免疫応答の確立に至る炎症性環境を作る。ＰＲＲはトール様受容体(ＴＬＲ)およびヌクレオチド結合オリゴマー化領域(ＮＯＤ)タンパク質のような非食作用受容体およびスカベンジャー受容体、マンノース受容体およびβ−グルカン受容体のような食作用を誘発する受容体を含む。樹状細胞は、ナイーブＣＤ４＋ヘルパーＴ(ＴＨ)細胞のプライミングの開始およびＣＤ８＋ Ｔ細胞のキラー細胞への分化の誘発に最も重要な細胞型のいくつかとして認識されている。ＴＬＲシグナリングは、例えば、観察されるＴＨ応答の特異的タイプ(例えば、ＴＨ１対ＴＨ２応答)を決定するＴＬＲシグナルの性質と共に、これらのヘルパーＴ細胞応答の質の決定に重要な役割を有すると報告されている。抗体(液性)と細胞性免疫の組合せがＴＨ１型応答の一部として生じ、一方ＴＨ２型応答は主に抗体応答である。
“液性免疫応答”は抗体分子が仲介する免疫応答を意味し、一方“細胞性免疫応答”はＴリンパ球および／または他の白血球が仲介する免疫応答を意味する。細胞性免疫の一つの重要な面は、細胞溶解性Ｔ細胞(“ＣＴＬ”)による抗原特異的応答を含む。ＣＴＬは、主要組織適合性複合体(ＭＨＣ)によりコードされるタンパク質に関連して提示され、細胞表面に発現されるペプチド抗原に対する特異性を有する。ＣＴＬは細胞内微生物の細胞内破壊またはかかる微生物に感染した細胞の溶解を誘発または促進を助ける。細胞性免疫の他の面は、ヘルパーＴ細胞による抗原特異的応答を含む。ヘルパーＴ細胞は、表面上のＭＨＣ分子に関連してペプチド抗原を示す細胞に対する非特異的エフェクター細胞の機能を促進し、その活性の焦点を絞るのを助けるために働く。“細胞性免疫応答”はまたサイトカイン、ケモカインおよびＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞由来のものを含むＴ細胞および／または他の白血球の活性化により産生される他のこのような分子の産生も意味する。
細胞性免疫応答を惹起する免疫原性組成物またはワクチンとしてのような組成物は、それ故に、細胞表面にＭＨＣ分子と関連して抗原を提示することにより脊椎動物対象を感作するために働き得る。細胞仲介免疫応答は、表面に抗原を提示する細胞をまたはその付近を指向する。加えて、抗原特異的Ｔリンパ球は免疫化宿主の将来の保護を可能にするために産生され得る。特定の抗原または組成物が細胞仲介免疫学的応答を刺激する能力は、多くの当分野で既知のアッセイにより、例えば、リンパ増殖(リンパ球活性化)アッセイにより、ＣＴＬ細胞毒性細胞アッセイにより、感作対象における抗原に特異的なＴリンパ球のアッセイによりまたは抗原での再刺激に応答したＴ細胞のサイトカイン産生の測定により決定し得る。かかるアッセイは当分野で既知である。例えば、Erickson et al. (1993) J. Immunol. 151:4189-4199;Doe et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24:2369-2376参照。それ故に、ここで使用する免疫学的応答は、ＣＴＬの産生および／またはヘルパーＴ細胞の産生または活性化を刺激するものであり得る。目的の抗原はまた抗体仲介免疫応答を惹起し得る。従って、免疫学的応答は、例えば、とりわけ次の作用の１種以上により誘発され得る：例えば、Ｂ細胞による抗体の産生；および／または目的の組成物またはワクチンに提示されている抗原または抗原を特異的に指向するサプレッサーＴ細胞および／またはγδ Ｔ細胞の活性化。これらの応答は、感染性の中和に作用し得および／または免疫化宿主の保護を提供するための抗体−補体または抗体依存性細胞傷害(ＡＤＣＣ)を仲介し得る。かかる応答は当分野で既知の標準免疫アッセイおよび中和アッセイを使用して決定できる。
本発明の免疫原性組成物は、異なる組成物中の当量の抗原(例えば、抗原が可溶性タンパク質として投与されたとき)により惹起される免疫応答より高い免疫応答を惹起する能力を有するとき、ある抗原に対して“亢進された免疫原性”を有する。それ故に、組成物は、例えば、組成物が強い免疫応答を産生するためまたは投与する対象における免疫応答を達成するために必要な抗原の投与量が少ないかまたは投与回数が少ないため、“亢進された免疫原性”を有する。かかる亢進された免疫原性は、例えば、本発明の組成物および抗原対象を動物に投与し、この二つのアッセイ結果を比較することにより決定できる。
ここで使用する用語“炎症性障害”は、疼痛(有痛性、侵害性物質の産生および神経の刺激による)、発熱(熱、血管拡張による)、発赤(赤味、血管拡張および血流増加による)、腫大(腫瘍、体液の過剰な流入または流出制限による)および機能の喪失(機能喪失、部分的または完全であり、一過性または永続性である)の徴候の１種以上により特徴付けられる疾患または状態である。炎症は次の１種以上である炎症の形態を取り、それらを含むが、それらに限定されない：急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変、散在性、播種性、滲出性、線維素性、線維化、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大型、間質性、転移、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産的、増殖性、偽膜性、膿性、硬化性、血清可塑性(seroplastic)、漿液、単純性、特異性、亜急性、化膿性、毒性、外傷性および／または潰瘍性。炎症性障害はさらに血管(多発動脈炎、側頭関節炎)；関節(関節炎：結晶、骨、乾癬性、活動性、リウマチ様、ライター)；胃腸管(疾患)；皮膚(皮膚炎)；または複数臓器および組織(全身性エリテマトーデス)に影響するものを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“調節する”は、標的の活性を、単なる一例として、標的の活性を亢進させる、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定するまたは標的の活性を伸長することを含む、標的の活性を変えるように直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
ここで使用する用語“モジュレーター”は、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を意味する。相互作用はアゴニストまたはアンタゴニストの相互作用を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“眼の疾患”または“眼疾患”は、片眼または両眼および恐らく同様にその周囲組織に影響する疾患を意味する。眼のまたは眼疾患は、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎(conjuctivitis)、春季結膜炎、乳頭結膜炎およびサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)網膜炎を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“オリゴヌクレオチド”は、５〜１００ヌクレオチド、典型的に５〜３０ヌクレオチドの範囲のサイズを有するポリヌクレオチドを意味する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、ここに記載する化合物の生物学的活性または特性を抑制しない担体または希釈剤のような物質を意味する。かかる物質は、望ましくない生物学的作用を起こさずまたはそれが含まれる組成物の何らかの成分と有害な不お方で相互作用せずに、個体に投与される。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、投与する生物に顕著な刺激を起こさず、ここに記載する化合物の生物学的活性および特性を抑制しない、化合物の製剤を意味する。
ここで使用する用語“組合せ”または“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、複数有効成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、一例として、式(Ｉ)の化合物およびさらなる治療剤が両方とも一患者に同時に一つの物または投与量として投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、一例として、式(Ｉ)の化合物およびさらなる治療剤が、両方とも一患者に別々の物として、一緒に、同時にまたは具体的時間制限なく逐次的に投与され、ここで、かかる投与が患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与にも適用される。
ここで使用する用語“組成物”または“医薬組成物”は、少なくとも１個の化合物、例えばここで提供する式(Ｉ)の化合物と、少なくとも１種および場合により１種を超える他の薬学的に許容される化学成分、例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤および／または添加物の混合物を意味する。
“生理学的ｐＨ”または“生理学的範囲のｐＨ”は、約７.２〜８.０の範囲(両端を含む)、より典型的に約７.２〜７.６の範囲(両端を含む)のｐＨを意味する。
ここで使用する用語“プロドラッグ”は、インビボで親薬物に変換する薬剤を意味する。ここに記載する化合物のプロドラッグの非限定的例は、細胞に入ると活性本体であるカルボン酸に代謝により加水分解されるエステルとして投与されるここに記載する化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した短ペプチドであり、ここで、ペプチドが代謝されて活性部分を遊離する。
用語“ポリヌクレオチド”および“核酸”は同義的に使用され、デオキシリボヌクレオチド塩基またはリボヌクレオチド塩基の一本鎖または二本鎖ポリマーを意味する。一本鎖ポリヌクレオチドはコーディング鎖およびアンチセンス鎖を含む。ポリヌクレオチドはＲＮＡおよびＤＮＡを含み、天然源から単離しても、インビトロで合成しても、天然および合成分子の組合せから製造してもよい。ポリヌクレオチドの例は、遺伝子、ｃＤＮＡｓ、ｍＲＮＡ、自己複製ＲＮＡ分子、自己複製ＤＮＡ分子、ゲノムＤＮＡ配列、ゲノムＲＮＡ配列、オリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されない。自己複製ＲＮＡ分子および自己複製ＤＮＡ分子は、宿主細胞に挿入したとき自己増殖できる。
ポリヌクレオチドは直鎖でも非直鎖でもよい(例えば、環状、分枝状などの要素を含む)。用語“ポリヌクレオチド”および“核酸”は修飾変異体を含む(例えば、欠失、付加および／または置換を伴う配列)。修飾変異体は、例え部位特異的変異誘発を介して計画的であってよくまたは例えば自然突然変異により事故的であってよい。
ポリヌクレオチドは、天然に存在するヌクレオチド(例えばＤＮＡおよびＲＮＡ)または天然に存在するヌクレオチドのアナログまたは両方の組合せであるモノマーから成り得る。修飾ヌクレオチドは糖部分および／またはピリミジンまたはプリン塩基部分に改変を有し得る。糖修飾は、例えば、１個以上のヒドロキシル基のハロゲン、アルキル基、アミン類およびアジド基での置換を含みまたは糖類をエーテル類またはエステル類として官能化できる。さらに、糖部分全部を構造的におよび電子工学的に類似の構造、例えばアザ−糖類および炭素環式糖アナログに置き換えてよい。塩基部分の修飾の例は、アルキル化プリン類およびピリミジン類、アシル化プリン類またはピリミジン類または他の既知ヘテロ環式置換基を含む。ポリヌクレオチドモノマーはホスホジエステル結合またはかかる架橋のアナログにより連結できる。ホスホジエステル架橋のアナログはホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホロアニリデート、ホスホロアミデートなどを含む。用語“ポリヌクレオチド”および“核酸”は、ポリアミド主鎖に結合した天然に存在するまたは修飾された核酸塩基を含むいわゆる“ペプチド核酸”も含む。
ここで使用する用語“ポリヌクレオチド含有種”は、少なくともその一部がポリヌクレオチドである分子を意味する。
ここで使用する用語“ポリペプチド”、“タンパク質”および“ペプチド”は、長さまたは翻訳後修飾(例えば、リン酸化または糖鎖付加)に関わりなく、少なくとも、共有結合により結合している複数アミノ酸により形成された任意のポリマーを意味する(例えば、ここで使用する“タンパク質”は、ペプチド結合により結合しているアミノ酸の直鎖ポリマー(鎖)ならびにペプチド鎖内または複数鎖間で分子内および分子間結合の他の形態、例えば水素およびファンデルワールス結合を含み得る、二次、三次または四次構造を示すタンパク質の両方を意味する)。ポリペプチドの例は、タンパク質、ペプチド、オリゴペプチド、二量体、多量体、変異体などを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ポリペプチドは、リン酸化および糖鎖付加のような修飾を欠くように非修飾であり得る。ポリペプチドは一つの天然に存在するポリペプチドの一部または全てを含んでよくまたは２個以上の天然に存在するポリペプチド由来のアミノ酸配列を含む融合またはキメラポリペプチドであってよい。
用語“ポリペプチド含有種”は、少なくとも一部がポリペプチドである分子を意味する。例はポリペプチド、糖タンパク質、メタロタンパク質、リポタンパク質、担体タンパク質にコンジュゲートした糖類抗原などを含む。
ここで使用する用語“呼吸器疾患”は、呼吸に関与する臓器、例えば鼻、咽頭、喉頭、気管、気管支および肺に影響する疾患を意味する。呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重度喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜行性喘息、アレルゲン誘発型喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸群、小児期発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症および低酸素症を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“対象”または“患者”は哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、ヒト、チンパンジー、類人猿サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含むが、これらに限定されない。非哺乳動物の例は、鳥類、魚類などを含むが、これらに限定されない。高頻度で対象はヒトであり、ここに開示した疾患または障害の処置が必要であると診断されているヒトであり得る。
ここで使用する用語“ＴＬＲ７モジュレーター”は、ＴＬＲ７受容体を調節する化合物を意味する。
ここで使用する用語“ＴＬＲ７疾患”または“ＴＬＲ７活性と関連する疾患または障害”はトール様受容体と関連する何らかの疾患を意味する。かかる疾患または障害は、感染症、炎症性疾患、呼吸器疾患および自己免疫性疾患、例えば、単なる一例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤ)、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼瘡を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“治療有効量”は、かかる量を受けていない対応する対象と比べて、処置改善、治癒、予防または疾患、障害もしくは副作用の改善または疾患または障害の進行速度の減少をもたらす、化合物の任意の量を見する。本用語はまたその範囲内で正常な生理機能を亢進するのに有効な量を含む。
ここで使用する用語“処置”、“処置する”または“処置し”は、疾患または状態症状を緩和、軽減または寛解する、さらなる症状を予防する、症状の原因となる小手に野代謝を寛解または予防する、疾患または状態を阻止する、疾患または状態の進行を停止させる、疾患または状態を軽減する、疾患または状態を緩解させる、該疾患または状態が原因の状態を軽減するまたは予防的および／または治療的に疾患または状態の症状を停止させる方法を意味する。
用語“ベクター構築物”は、一般に目的の核酸配列(複数もある)または遺伝子(複数もある)の発現を指向できる何らかの集合体を意味する。“ＤＮＡベクター構築物”は、目的の核酸配列(複数もある)または遺伝子(複数もある)の発現を指向できるＤＮＡ分子を意味する。ＤＮＡベクター構築物の一つの特定の型はプラスミドであり、それは宿主細胞内で自己複製可能な環状エピソームＤＮＡ分子である。典型的に、プラスミドは環状二本鎖ＤＮＡループであり、その中に付加的ＤＮＡセグメントをライゲートできる。ｐＣＭＶは当分野で既知の一つの特定のプラスミドである。ＲＮＡウイルスに基づく他のＤＮＡベクター構築物が既知である。これらのＤＮＡベクター構築物は、典型的に真核細胞で機能するプロモーター、転写産物がＲＮＡベクター構築物(例えば、アルファウイルスＲＮＡベクターレプリコン)であるｃＤＮＡ配列の５’および３’末端領域を含む。ベクター構築物の他の例はＲＮＡベクター構築物(例えば、アルファウイルスベクター構築物)などを含む。ここで使用する“ＲＮＡベクター構築物”、“ＲＮＡベクターレプリコン”および“レプリコン”は、インビボで、典型的に標的細胞内でその自己増殖または自己複製を指向できるＲＮＡ分子を意味する。ＲＮＡベクター構築物は、ＤＮＡが細胞に挿入することを必要とせずに、直接的に使用され、核に輸送され、そこで転写が起こる。ＲＮＡベクターを宿主細胞の細胞質への直接送達に使用することにより、異種核酸配列の自己複製および翻訳が効率的に起こる。
ここに記載する化合物名は、ChemDraw Ultra 10.0(CambridgeSoft(登録商標))またはJChem version 5.2.2(ChemAxon)を使用して得た。
ここに記載する方法、組成物および組合せの他の目的、特性および利点は次の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、詳細な記載および具体的実施例は、具体的態様を示すものの、説明のためのみに記載することは理解すべきである。
好ましい態様の記載
ここに提供されるのはトール様受容体−７(ＴＬＲ７)のアゴニストである化合物およびその医薬組成物である。またここで提供するのは、ＴＬＲ７活性と関連する疾患および／または障害の処置のための化合物、医薬組成物および方法である。
ここに提供するＴＬＲ７アゴニストは、式(Ｉ)の構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物である：
Figure 0005525614
 〔式中：
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり；
Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−であり；
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり、ここで、Ｌ２のＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
各Ｌ３は独立してＣ１−Ｃ６アルキレンおよび−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−から選択され、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｌ４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨから選択され；
各Ｒ４は独立してＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり、
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０であり；
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０であり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各ｐは独立して１、２、３、４、５および６から選択され、
ｑは１、２、３または４である；
ただし、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８であるとき、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６ではなく、ここで、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２である。〕。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、他の態様においてＲ１はメチルである。ある態様において、Ｒ１はＨである。他の態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６である。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１が−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であるならば、Ｒ３は−ＯＲ８またはＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ３は−ＯＭｅである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ２はメチルである。
式(Ｉ)の化合物のいくつかの態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５および−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５から選択される。別の態様において、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨから選択される。ある態様において、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５であり、−ＯＬ３Ｒ５は式−Ｏ(ＣＨ２)１−５Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)２の基である。他の態様において、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５であり、−ＯＬ３Ｒ５は式−Ｏ(ＣＨ２)１−５ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)２の基である。
ある態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５および−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５から選択される。
−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２部分を含む化合物のように１個を超えるＲ９が存在するとき、Ｒ９基は同一であるかまたは異なる。かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ９はそれぞれＨである。他の態様において、少なくとも１個のＲ９がＨであり、残りのＲ９がＣ１−Ｃ６アルキルである。他の態様において、少なくとも１個のＲ９がＨであり、残りのＲ９がメチルである。他の態様において、少なくとも１個のＲ９がＨであり、残りのＲ９がエチルである。かかる式(Ｉ)の化合物の他の態様において、各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ある態様において、Ｒ９はメチルまたはエチルまたはそれらの組合せである。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２および／またはＬ３は式−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−の基であり、ある態様において、この基は式−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)１−３(ＣＨ２)１−３−である。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、他の態様においてＬ２は１〜４個のフルオロ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンである。かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２は式(ＣＨ２)０−５ＣＦ２であり、ここで、フルオロ置換炭素は式(Ｉ)のフェニル環に直接結合しない。式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２はＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、他の態様においてＬ２は１〜４個のフルオロ基で置換されているＣ２−Ｃ６アルケニレンである。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、他の態様においてＬ３は１〜４個のフルオロ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレンである。かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ３は式(ＣＨ２)０−５ＣＦ２であり、ここで、フルオロ置換炭素は式(Ｉ)のフェニル環に直接結合しない。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｌ２はアリーレンまたはヘテロアリーレンである。これらの態様のいくつかにおいて、Ｌ２はフェニレン、例えば１,３−二置換フェニレンまたは１,４−二置換フェニレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンであるである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｌ３は−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；Ｒ４はＨであり；ｑは１または２であり、ｐは２である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｌ３は−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；Ｒ４はＨであり；ｑは１または２であり、ｐは２である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５または−Ｌ１Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＲ８であり；Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、各々、場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよい。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり；各Ｌ３は独立してＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ４はフェニレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−である。
かかる式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物(例えば水和物)、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物のある態様において、
Figure 0005525614
 〔式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり；
Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−であり；
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−、ここで、Ｌ２のＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
各Ｌ３は独立してＣ１−Ｃ６アルキレンおよび−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−から選択され、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
Ｌ４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨから選択され；
各Ｒ４は独立してＨおよびフルオロから選択され；
Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２または−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２または−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各ｐは独立して１、２、３、４、５および６から選択され、
ｑは１、２、３または４である；
ただし、Ｒ３が−ＯＲ８であるとき、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２。〕
である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｌ３は−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；Ｒ４はＨであり；ｑは１または２であり、ｐは２である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；Ｌ３は−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；Ｒ４はＨであり；ｑは１または２であり、ｐは２である。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５または−Ｌ１Ｒ６であり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＲ８であり；Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、各々、場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよい。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；各Ｌ３は独立してＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ４はフェニレンである。
かかる式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり；Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９)２であり、Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｏ−である。
上記の式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ８はメチルである。上記の式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ１はメチルである。上記の式(Ｉ)の化合物のある態様において、Ｒ２はメチルである。
式(Ｉ)の化合物の他の態様において、
Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｘ＋)２または−Ｐ(Ｏ)(Ｏ−)２Ｘ２＋であり；
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｘ＋)２、−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(Ｏ−)２Ｘ２＋または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｘ＋であり、
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(Ｏ−Ｘ＋)２、−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(Ｏ−)２Ｘ２＋または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｘ＋であり、
ここで、Ｘ＋およびＸ２＋は薬学的に許容されるカチオン類である。ある態様において、かかる薬学的に許容されるカチオン類はナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから選択される。
式(Ｉ)の化合物のある態様において、
Ｒ５は−ＰＯ３ −Ｘ３＋であり；
Ｒ６は−ＣＦ２ＰＯ３ −Ｘ３＋であり、
Ｒ７は−ＣＦ２ＰＯ３ −Ｘ３＋であり、
ここで、Ｘ３＋はＡｌ３＋である。
水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムのようなアルミニウム含有アジュバントを、抗原を結合するためにワクチン剤で使用する。アルミニウム含有アジュバントおよびワクチン剤におけるその使用の記載は、Expert Rev. Vaccines, 46(5), 2007, 685-698およびVaccines, 25, 2007, 6618-6624にあり、それらの開示を引用によりその全体を本明細書に包含させる。
ここで提供する式(Ｉ)の化合物は、単なる一例として、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムのようなアルミニウム含有アジュバントに結合するＴＬＲ７アゴニストである。ある態様において、かかる式(Ｉ)の化合物はホスフェート、ホスホン酸、ホスホネート、フッ素化ホスホン酸またはフッ素化ホスホネート基を有する。他の態様において、かかる式(Ｉ)の化合物はホスフェート、ホスホン酸、ホスホネート、フッ素化ホスホン酸またはフッ素化ホスホネート基およびカルボン酸およびスルフェートから選択される１個以上のさらなるイオン化可能基を有する。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物は抗原、アルミニウム含有アジュバントおよび場合により担体、薬学的に許容される添加物と組み合わされ、免疫原性組成物を提供する。他の態様において、かかる免疫原性組成物は式(Ｉ)の化合物および抗原を含み、ここで、抗原は細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、腫瘍抗原またはＳＴＤ、アルツハイマー、呼吸器障害、自己免疫性障害、例えば、単なる一例として、リウマチ性関節炎または狼瘡、小児科障害および肥満と関連する抗原であり、ここで、該化合物の量は、組成物を投与する対象において該抗原に対する免疫応答を亢進するのに有効な量である。かかる免疫原性組成物に使用するのに適当な抗原はここに記載する。
ある態様において、かかる免疫原性組成物は、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)の株、例えば血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙおよび／またはＢの細菌抗原である。これらの組成物に使用する具体的抗原はここに記載する。他の態様において、かかる免疫原性組成物およびここに提供するその他はワクチン剤として使用する；包含された抗原と関連する障害の処置における組成物の使用はここに記載する。
ここに提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物はまたかかる化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物の全ての適当な同位体標識体を含む。ここに提供する化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体標識体は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量が通常天然で見られる原子質量と異なる原子で置き換えられているものと定義する。ここに提供する化合物およびその薬学的に許容される塩に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含むが、これらに限定されない。ここに提供する化合物およびその薬学的に許容される塩のある同位体標識体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布試験に適する。具体例として、３Ｈおよび１４Ｃ同位体をその製造の容易さおよび検出能により使用し得る。他の例として、２Ｈのような同位体での置換は大きな代謝安定性に起因するある治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得る。ここに提供する化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物の同位体標識体は、適当な反応材の適当な同位体標識体を使用して、慣用法により製造する。
式(Ｉ)の化合物の製造方法
式(Ｉ)の化合物の製造のための一般的方法を下の実施例に記載する。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基は、これらが最終生成物に望まれるとき、望まない反応への酸化を避けるために保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基は標準参考書に従い使用し得る(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry,” John Wiley and Sons, 1991参照)。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基形態の式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容される有機酸または無機酸の反応により薬学的に許容される酸付加塩として製造する。他の態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を酸形態の式(Ｉ)の化合物と薬学的に許容される有機塩基または無機塩基の反応により製造する。あるいは、塩形態のここで提供する式(Ｉ)の化合物を、出発物質または中間体の塩を使用して製造する。ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物は、シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む他の塩の形態である。ある態様において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成する。
式(Ｉ)の化合物のかかる薬学的に許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、ビカーボネート／カーボネート、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば２−ナフタレンスルホン酸塩)、ヘキサン酸塩、ビスルフェート／スルフェート、ホウ酸塩、カンシル酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド／クロライド、ヒドロブロマイド／ブロマイド、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を含むが、これらに限定されない。
式(Ｉ)の化合物のある薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに使用する有機酸または無機酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば２−ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸を含むが、これらに限定されない。
かかる式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、遊離酸または遊離塩基形態のここで提供する式(Ｉ)の化合物を、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態からそれぞれ製造する。例えば酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(単なる一例として、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換する。例えば、塩基付加塩形態の式(Ｉ)の化合物を、対応する遊離酸に適当な酸(単なる一例として、塩酸)で処理することにより変換する。
ある態様において、酸化されていない形態の式(Ｉ)の化合物を、式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドから還元剤(単なる一例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(単なる一例として、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など)中、０〜８０℃で処理することにより製造する。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグ誘導体を当業者に既知の方法を使用して製造する(例えば、さらなる詳細についてはSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、誘導体化されていない式(Ｉ)の化合物と適当なカルバミル化剤(単なる一例として、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造することにより製造する。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物を、当業者に既知の方法を使用して被保護誘導体として製造する。保護基の製造およびその除去に的由生可能な技術の詳細な記載はT. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry,” 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物を溶媒和物(例えば、水和物)として製造するかまたは形成させる。ある態様において、式(Ｉ)の化合物の水和物を水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して再結晶することにより製造する。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物をその個々の立体異性体として製造する。他の態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物を、その個々の立体異性体として、化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させてジアステレオ異性化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造する。ある態様において、エナンチオマーの分割を式(Ｉ)の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用してまたは開裂可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)を使用して行う。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分割する。ある態様において、ジアステレオマーをクロマトグラフィーによりまたは溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分割する。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分割剤と共に、ラセミ化を起こさない何らかの実際的手段により回収する。化合物のラセミ混合物から立体異性体を分割するのに適用可能な技術のさらに詳細な記載はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
式(Ｉ)の化合物はここに記載および実施例に記載のとおりの方法により製造する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は：
(ａ) 場合により式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｂ) 場合により塩形態の式(Ｉ)の化合物の非塩形態への変換；
(ｃ) 場合により酸化されていない形態の式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｄ) 場合によりＮ−オキシド形態の式(Ｉ)の化合物のその酸化されていない形態への変換；
(ｅ) 場合により異性体混合物からの式(Ｉ)の化合物の個々の異性体の分割；
(ｆ) 場合により誘導体化されていない式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｇ) 場合によりプロドラッグ誘導体の式(Ｉ)の化合物のその誘導体化されていない形態への変換
により製造する。
ここで提供する式(Ｉ)の化合物を製造するのに使用する合成スキームの非限定的例を反応スキーム(Ｉ)−(XI)に記載する。
スキーム(Ｉ)は、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)フェニルボロン酸(Ｉ−１)と３−ハロピコリノニトリル誘導体(Ｉ−２)のパラジウム触媒存在下のカップリングによりベンゾナフチリジン類(Ｉ−３)の製造を記載する。単なる一例として、３−ハロピコリノニトリル誘導体のハロ部分はブロモまたはクロロである。ベンゾナフチリジン類(Ｉ−３)上のＲＡ基およびＲＢ基は、各位置について式(Ｉ)の置換基についてここに記載するとおりであるかまたはＲＡおよびＲＢは、さらに修飾してここに記載する式(Ｉ)の各置換基となる基である。
Figure 0005525614
ある態様において、式(Ｉ)の化合物に使用するフェニルボロン酸は、スキーム(II)に従い合成した。スキーム(II)において、アニリン(II−１)は塩基性条件下でＢｏｃ保護されており、(II−２)となり、オルトリチオ化およびホウ酸トリメチルとの反応と水性の後処理を介して、ボロン酸(Ｉ−１)に変換される。
Figure 0005525614
ホウ酸(Ｉ−１)はスキーム(Ｉ)のとおりに使用し、シアノピリジン類(Ｉ−２)を反応させて、ベンゾナフチリジン類(Ｉ−３)を得る。
ある態様において、ボロン酸エステル類を含むが、これに限定されないボロン酸等価物を式(Ｉ)の化合物に使用する。スキーム(III)はかかるボロン酸エステル類(III−３)の製造を記載し、それはボロン酸等価物をベンゾナフチリジン類(Ｉ−３)の合成に使用した。スキーム(III)において、２−ハロアニリン類(III−１)は塩基性条件下でＢｏｃ保護されており、(III−２)となり、それをパラジウム仲介触媒を使用してボロン酸エステル類(III−３)に変換した。これらのボロン酸エステル類(III−３)をスキーム(Ｉ)のとおりに使用して、シアノピリジン類(Ｉ−２)と反応させて、置換または非置換ベンゾナフチリジン類(Ｉ−３)を得た。
Figure 0005525614
ある態様において、スキーム(III)に使用した２−ブロモアニリン類をその対応するニトロベンゼン化合物から下に説明するとおり合成した：
Figure 0005525614
他の態様において、式(Ｉ)の化合物をスキーム(IV)に記載する方法を使用して合成した。
Figure 0005525614
スキーム(IV)において、３−クロロベンズアルデヒド(IV−１)を最初に対応するヒドロキシルアミン(IV−２)に変換し、それを対応するニトリル(IV−３)の製造に使用する。パラジウム仲介条件をスキーム(Ｉ)のとおりに使用して、ニトリルの誘導体(IV−３)をボロン酸(Ｉ１)(またはボロン酸エステル類(III−３))とカップリングさせて、ベンゾナフチリジン(Ｉ−３)を得る。
他の態様において、種々の炭素結合置換基を２位に有するベンゾナフチリジン類を含む、炭素結合置換基を有するある種の式(Ｉ)の化合物を、スキーム(Ｖ)に示す合成経路を使用して製造した。
Figure 0005525614
スキーム(Ｖ)において、単なる一例として、３,５−ジクロロピコリノニトリル(Ｖ−１)のような３,５−ジハロピコリノニトリルを、最初に、一当量のボロン酸／エステルを使用して一置換にし、対応するピコリノニトリル(Ｖ−２)を得る。スキーム(Ｉ)のようなより激しいパラジウム仲介条件を使用して、ニトリルの誘導体(Ｖ−２)をボロン酸(Ｉ−１)(またはボロン酸エステル類(III−３)とカップリングさせて、２位に炭素結合置換基を有するベンゾナフチリジン(Ｖ−３)を得る。ある態様において、炭素結合置換基はアルケンであり、他の態様においてかかるアルケン類をさらに水素化により修飾して、２位にアルキル基を有するベンゾナフチリジン類を得る。
他の態様において、２位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジン類を含む、種々の置換基を有するある種の式(Ｉ)の化合物を、スキーム(VI)に記載する方法を使用して合成した。
Figure 0005525614
スキーム(VI)において、単なる一例として、(５,６−ジクロロピリジン−３−イル)メタノールのような５位を置換された２,３−ジハロピリジン類(VI−１)を最初に対応するニトリル(VI−２)に変換する。スキーム(Ｉ)のようなパラジウム仲介条件を使用して、ニトリルの誘導体(VI−２)をボロン酸(Ｉ−１)(またはボロン酸エステル類(III−３))とカップリングさせて、ベンゾナフチリジン(Ｉ−３)を得る。
他の態様において、ある種の式(Ｉ)の化合物を、スキーム(VII)に記載する方法を使用して合成した。
Figure 0005525614
スキーム(VII)において、臭化アリール類またはヨウ化アリール類(VII−１)をトリエチル(エチニル)シラン(またはその等価物)と、パラジウム仲介条件を使用してカップリングさせて、(VII−２)を得る。シリル保護基の脱保護後、アセチレン誘導体(VII−３)を３,５−ジクロロピコリノニトリル(VII−４)とパラジウム仲介条件を使用してカップリングさせて、３−クロロ−２−シアノピリジン類(VII−５)を得る。単なる一例として、３−クロロ−５−(フェニルエチニル)ピコリノニトリルのような(VII−５)の誘導体をボロン酸(Ｉ−１)(またはボロン酸エステル類(III−３))とカップリングさせて、ベンゾナフチリジン(VII−６)を得る。化合物(VII−６)を水素化条件に付して、ベンゾナフチリジン類(VII−７)を得る。Ｒ２はここで記載したとおりであり、ベンゾナフチリジン類(VII−７)のＲＡおよびＲＢ基は各位置について式(Ｉ)の置換基についてここに記載したとおりであるかまたはＲＡおよびＲＢは、さらに修飾してここに記載する式(Ｉ)の各置換基となる基である。
他の態様において、ある種の式(Ｉ)の化合物をスキーム(VIII)に記載する方法を使用して合成した。
Figure 0005525614
スキーム(VIII)において、臭化アリール類またはヨウ化アリール類(VIII−１)をトリエチル(エチニル)シラン(またはその等価物)とパラジウム仲介条件を使用してカップリングさせて、(VIII−２)を得る。シリル保護基の脱保護後、アセチレン誘導体(VIII−３)を３,５−ジクロロピコリノニトリル(VIII−４)とパラジウム仲介条件を使用してカップリングさせて、３−クロロ−２−シアノピリジン類(VIII−５)を得る。単なる一例として、３−クロロ−５−(フェニルエチニル)ピコリノニトリルのような(VIII−５)の誘導体を対応する３−クロロ−５−フェネチルピコリノニトリル(VIII−６)に水素化条件下還元する。化合物(VIII−６)をボロン酸(Ｉ−１)(またはボロン酸エステル類(III−３))とカップリングして、ベンゾナフチリジン類(VIII−７)を得る。Ｒ２はここで記載したとおりであり、ベンゾナフチリジン類(VII−７)上のＲＡおよびＲＢ基は各位置について式(Ｉ)の置換基について記載したとおりであるかまたはＲＡおよびＲＢは、さらに修飾してここに記載する式(Ｉ)の各置換基となる基である。
他の態様において、ある種の式(Ｉ)の化合物をスキーム(IX)に記載の方法により合成した。
Figure 0005525614
スキーム(IX)において、フェノール基を有する化合物(IX−１)を種々の親電子物質とアルキル化し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ５およびＲ７はここに記載するとおりである。ある例において、アルコキシ付属基をフェノール位置に含むアナログをスキーム１に例示するとおりに製造し、ここで、フェノール基を担持する化合物をホスホネート含有親電子物質でアルキル化して、被保護ホスホネートを得て、それを適当な脱保護剤で処理して、ホスホン酸を得た。
ここに提供する実施例は、ここで提供する式(Ｉ)の化合物およびかかる化合物の製造を例示するが限定しない。単なる一例として、カルボン酸付属基をＣ−８位に含むある種の式(Ｉ)の化合物をスキーム２に例示するとおり製造した。
単なる一例として、α,α’−ジフルオロホスホン酸付属基をＣ−８位に含むある種の式(Ｉ)の化合物をスキーム３に例示するとおり製造し、ここで、１級アルコールを酸化してアルデヒドを得て、このアルデヒドを適当なホスホネート剤でアルキル化してホスホネートを得た。さらに、ベンジル性アルコールの酸化によりケト部分を得て、最終加水分解により最終ホスホン酸誘導体を得た。
単なる一例として、ホスホン酸付属基をＣ−８位に含むある種の式(Ｉ)の化合物をスキーム４に示すとおりに製造し、ここで、アルデヒドをウィッティヒ試薬で処理して、ビニルホスホネート類を得た。ホスホネートの、単なる一例として、トリメチルシリルブロマイドでの加水分解によりホスホン酸を得る。あるいは、ビニル基の水素化によりアルキル架橋ホスホネートを得て、それを加水分解してアルキル架橋ホスホン酸を得た。
単なる一例として、リン酸アリール基を含むある種の式(Ｉ)の化合物をスキーム５に従い製造して、ここで、フェノール基を担持する化合物を１−(ブロモメチル)−３−ヨードベンゼンおよび炭酸セシウムで処理して、中間体を得て、それをトリエチルホスホエート(triethyl phosphoate)とパラジウム触媒クロスカップリングさせ、トリメチルシリルブロマイドで加水分解して、ホスホン酸担持化合物を得た。
単なる一例として、α−ケトホスホン酸付属基をＣ−８位に含むある種の式(Ｉ)の化合物をスキーム６に例示するとおりに製造し、ここで、アルデヒドのトリス(トリメチルシリル)ホスファイトでの処理と続くＩＢＸでの酸化により、ホスホン酸を得た。
薬理学および有用性
外来抗原が免疫系を攻撃したとき、それは先天性免疫系および後天性免疫系両方の協調した相互作用により特徴付けられる保護的応答を開始する。これらの２種の相互依存系は２個の互いに排他的な要求を満たす：速度(自然系による)および特異性(獲得系による)。
自然免疫系は侵入病原体の第一線防御として働き、病原体を食い止め、その間に獲得応答が成熟する。それは、病原体の広く保存されたパターン(それは非特異的ではあるが、自己と病原体を区別できる)に応答して、感染後数分以内に抗原非依存的方式で誘発される。重要なことに、それは炎症性および共刺激性環境(危険シグナルと呼ばれることもある)も作り、それが獲得免疫系を促進し、感染動因の退治に最も適当な細胞性または液性応答へと導く(または極性化させる)。先天免疫の治療標的としてのＴＬＲモジュレーターの開発はレビューされている(Nature Medicine, 2007, 13, 552-559;Drug Discovery Today:Therapeutic Stategies, 2006, 3, 343-352およびJournal of Immunology, 2005, 174, 1259-1268参照)。
獲得応答は数日間または数週間かけて有効となるが、最終的に病原体の完全な除去におよび免疫記憶に必要な細密な抗原特異性を提供する。それは、主に生殖系列遺伝子再構成に付されており、特異性および永続する記憶により特徴付けられるＴ細胞およびＢ細胞により仲介される。しかしながら、細菌および相対的に大きな原虫寄生虫さえ貪食する専門貪食細胞(マクロファージ、好中球など)および顆粒球(好塩基球、好酸球など)を含む、自然免疫系の要素の動因を含む。獲得免疫応答が成熟したら、その後の病原体への暴露は高度に特異性の記憶細胞が産生されており、それがその同族抗原へのその後の暴露により急速に活性化されるため、病原体の急速な除去にいたる。
自己免疫性疾患は、(ｉ)自己抗原に対する液性または自己抗体応答(単なる一例として、ＴＳＨ受容体に対する抗体を伴うグレーブス一次甲状腺機能亢進症)または(ii)免疫細胞が自己抗原が由来する非免疫細胞を破壊する細胞性応答(単なる一例として、甲状腺細胞(橋本甲状腺炎)または膵臓β島細胞(１型糖尿病))により定義される。多くの自己免疫性疾患は両方の現象の組合せであり、例えば、橋本および１型糖尿病はまた自己抗体、抗甲状腺ペルオキシダーゼ(ＴＰＯ)または抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ(ＧＡＤ)／島細胞を有する。自己免疫性疾患はまた接着分子の増加(単なる一例として、血管細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)および単なる一例として、大腸炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および糖尿病の血管合併症のような脈管構造への白血球接着の改変を含むが、これらに限定されない炎症要素を含む。
トール様受容体(ＴＬＲ)は、細胞外Ｎ末端ロイシン・リッチ反復(ＬＲＲ)ドメインと、その後のシステイン・リッチ領域、ＴＭドメインおよびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)ドメインと呼ばれる保存された領域を含む細胞内(細胞質)尾により特徴付けられるＩ型膜貫通型タンパク質である。ＴＬＲは、樹状細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、単球およびナチュラルキラー細胞を含むが、これらに限定されない免疫細胞に主に発現されるパターン認識受容体(ＰＲＲ)である。ＬＬＲドメインはリガンド結合および関連するシグナリングに重要であり、ＰＲＲの共通する特性である。ＴＩＲドメインはタンパク質−タンパク質相互作用に重要であり、先天免疫と関連する。ＴＩＲドメインはまた、３個のサブグループから成る大きなＩＬ−１ Ｒ／ＴＬＲスーパーファミリーを構成する。第一群のメンバーはその細胞外領域に免疫グロブリンドメインを有し、ＩＬ−１およびＩＬ−１８受容体および補助的なタンパク質ならびにＳＴ２を含む。第二群はＴＬＲを包含する。第三群はシグナリングに重要な細胞内アダプタータンパク質を含む。
ＴＬＲは、細菌、真菌、原虫およびウイルスからの病原体関連分子構造(ＰＡＭＰＳ)に結合するパターン認識受容体のグループであり、侵襲病原体に対する第一線の防御として働く。ＴＬＲは炎症性応答に関与する遺伝子の発現の誘発に必須であり、ＴＬＲおよび自然免疫系は抗原特異的後天性免疫の発達に重要な工程である。
獲得(液性または細胞仲介)免疫は先天免疫のＴＬＲシグナル機構と関連する。先天免疫は、細菌またはウイルスを含むが、これらに限定されない環境的侵襲と急速に闘うために機能する保護的免疫細胞応答である。獲得免疫は遅い応答であり、それはナイーブＴリンパ球のＴヘルパー１(Ｔｈ１)またはＴヘルパー２(Ｔｈ２)細胞型への分化および活性化を含む。Ｔｈ１細胞は主に細胞性免疫を促進し、他方Ｔｈ２細胞は主に液性免疫を促進する。本来宿主保護系であるが、ＴＬＲ経路から発せられる自然免疫シグナルの病的発現が自己免疫性−炎症性疾患の開始に関与する。
全ＴＬＲは、特定のまたは特定の組の細菌細胞表面リポポリサッカライド類、リポタンパク質、細菌フラゲリン、細菌およびウイルス両方からのＤＮＡおよびウイルスＲＮＡを含む病原生物に提示される分子決定基の認識にホモ二量体またはヘテロ二量体として働く。ＴＬＲ活性化に対する細胞性応答は、侵襲病原体の死滅および浄化に関与するインターフェロン類、ＴＮＦ−、インターロイキン類、ＭＩＰ−１およびＭＣＰ−１のようなサイトカインおよび共刺激分子の産生および分泌に至る、１種以上の転写因子の活性化に関与する。
ＴＬＲ空間的発現は宿主の環境的界面と一致する。数個の他のトール様タンパク質がショウジョウバエでクローン化されていないが、ヒトＴＬＲファミリーは少なくとも１１メンバー、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１１からなり、細胞性発現およびそれらが開始させるシグナリング経路の差異のために重複はしているが、なおまだ異なる生物学的応答を惹起する。ＴＬＲの各々は白血球の異なるサブセット上に発現し、ＴＬＲの各々は、その発現パターンおよびＰＡＭＰ感受性が特異的であり、異なる病原体サブセットを検出し、免疫系による注意深い監視を可能にする。
トール様受容体１(ＴＬＲ１)
ＴＬＲ１は染色体４ｐ１４に位置し、その配列は１８Ｎ末端ＬＲＲを有し、計算分子量８４kDaの推定７８６アミノ酸(ａａ)タンパク質をコードする。ＴＬＲ１はＴＬＲ６およびＴＬＲ１０と最も密接に関係し、それぞれ６８％および４８％全体(ａａ)配列同一性を有する。
ＴＬＲ１ ｍＲＮＡは遍在性に発現され、他のＴＬＲより高レベルで見られる。主白血球集団の中で、ＴＬＲ１は単球により最も高度に発現されるが、またマクロファージ、樹状細胞、多形核白血球、Ｂ、ＴおよびＮＫ細胞によっても発現される。インビボで、ＴＬＲ１の２種の異なるサイズの転写物が見られ、ｍＲＮＡが異なってスプライスされて、２種の形態のタンパク質を形成することが示唆される。インビトロで、ＴＬＲ１ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現はＰＭＡ誘発分化により単球性白血病性(ＴＨＰ−１)細胞で上方制御される。ＴＬＲ１発現はオートクリンＩＬ−６により上方制御され、またＩＦＮ−γβ、ＩＬ−１０およびＴＮＦ−αにより上昇する。しかしながら、ＴＬＲ１レベルはグラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌の暴露に影響されない。エクスビボで、単球および顆粒球両方のＴＬＲ１発現はグラム陰性細菌への暴露後に下方制御される。ＴＬＲ１はＴＬＲ２とヘテロ二量体を形成する。ＴＬＲ１はまたＴＬＲ４とヘテロ二量体化し、それはＴＬＲ４活性を阻害する。
トール様受容体２(ＴＬＲ２)
ＴＬＲ２は染色体４ｑ３１−３２に位置し、１９Ｎ末端ＬＬＲを有し、計算分子量８４kDaの推定７８４(ａａ)タンパク質をコードする。ＴＬＲ２はＴＬＲ６と最も密接に関係し、３１％全体(ａａ)配列同一性である。
ＴＬＲ２ ｍＲＮＡ発現は脳、心臓、肺および脾臓組織に見られ、ＰＢＬで、具体的に髄単球性起源のもので最高である。インビボで、ＴＬＲ２の２種の異なるサイズの転写物が見られ、ｍＲＮＡが異なってスプライスされることが示唆される。インビトロで、ＴＬＲ２ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現はＰＭＡ誘発分化により単球性白血病性(ＴＨＰ−１)細胞で上方制御される。ＴＬＲ２はオートクリンＩＬ−６およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１０により上方制御される。ＴＬＲ２ ｍＲＮＡ発現はグラム陽性およびグラム陰性両方の細菌への暴露後に上昇する。ＴＬＲ２はＴＬＲ１、ＴＬＲ６および恐らくＴＬＲ１０とヘテロ二量体を形成し、ここで、各複合体はＴＬＲ２関連ＰＡＭＰのサブセットに特に感受性である。ＴＬＲ２複合体は広範囲の、大部分は細菌由来の、ＰＡＭＰを認識する。これらは、リポアラビノマンナン(ＬＡＭ)、リポポリサッカライド(ＬＰＳ)、リポテイコ酸(ＬＴＡ)、ペプチドグリカン(ＰＧＮ)および他の糖脂質、糖タンパク質およびリポタンパク質を含むが、これらに限定されない。ＴＬＲ２複合体はまた、麻疹ウイルス(ＭＶ)、ヒトサイトメガロウイルス(ＨＣＭＶ)およびＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)を含むが、これらに限定されないウイルスおよびザイモサンを含むが、これに限定されない真菌ＰＡＭＰも検出できる。ＴＬＲ２は、単なる一例として、グラム陽性細菌、マイコバクテリア、トリパノソーマ・クルージ、真菌およびトレポネーマのような種々の病原体由来の多様なリポタンパク質／リポペプチドを認識する。加えて、ＴＬＲ２は、単なる一例として、レプトスピラ・インターロガンス、ポルフィロモナス・ジンジバリスおよびヘリコバクター・ピロリのような、非腸内細菌からのＬＰＳ提示も認識する。ＴＬＲ２複合体は非自己パターンおよび改変された自己パターン、例えば壊死細胞により提示されたものの両方の検出が可能である。ＴＬＲ２はファゴソームに動員され、細胞による微生物産物の内在化に関与する。
トール様受容体３(ＴＬＲ３)
ＴＬＲ３は染色体４ｑ３５に位置し、その配列は２４Ｎ末端ＬＲＲを有し、計算分子量９７kDaの推定９０４(ａａ)タンパク質をコードする。ＴＬＲ３はＴＬＲ５、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８と最も密接に関係し、それぞれ２６％全体(ａａ)配列同一性である。
ＴＬＲ３ ｍＲＮＡは胎盤および膵臓で最高レベルで発現される。ＴＬＲ３は樹状細胞、ＴおよびＮＫ細胞で発現される。インビボで、ＴＬＲ３の２種の異なるサイズの転写物が見られ、ｍＲＮＡが異なってスプライスされて、２種の形態のタンパク質を形成することが示唆される。インビトロで、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１ ＴＬＲ３はオートクリンＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＴＮＦ−αにより中程度に上方制御される。ＴＬＲ３ ｍＲＮＡはグラム陰性細菌への暴露後に上昇し、グラム陽性細菌に応答してより大きな程度で上昇する。エクスビボで、ＴＬＲ３発現は、グラム陰性細菌への暴露により単球および顆粒球の両方で上昇する。ＴＬＲ３はホモ二量体を形成し、ウイルス二本鎖ＲＮＡ(ｄｓＲＮＡ)を認識する。ＴＬＲは細胞表面上に発現されると一般に推定されているが、内部ＰＡＭＰに感受性のＴＬＲ、例えばＴＬＲ３の場合はｄｓＲＮＡは、細胞内のリソソーム区画に位置する。
トール様受容体４(ＴＬＲ４)
ＴＬＲ４は染色体９ｑ３２−３３に位置し、ｄＴｏｌｌと全体的(ａａ)配列を通して高い程度の類似性を示す。ＴＬＲ４配列は、２２Ｎ末端ＬＲＲ領域を有し、計算分子量９０kDaの８３９(ａａ)タンパク質をコードする。ＴＬＲ４はＴＬＲ１およびＴＬＲ６と最も密接に関係し、各々２５％全体(ａａ)配列同一性である。
インビボで、ＴＬＲ４ ｍＲＮＡは一転写物として発現され、脾臓およびＰＢＬに最高レベルで見られる。ＰＢＬ集団の中で、ＴＬＲ４はＢ細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、顆粒球およびＴ細胞により発現される。ＴＬＲ４はまた骨髄単球性細胞により発現され、単核細胞で最高レベルである。インビトロで、ＴＬＲ４ ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ＰＭＡ誘発分化によりＴＨＰ−１細胞で上方制御される。ＴＬＲ４はオートクリンＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βにより中程度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞のＴＬＲ４ ｍＲＮＡ発現はグラム陽性およびグラム陰性両方の細菌への暴露に影響されない。エクスビボで、顆粒球および単球、ＴＬＲ４発現はグラム陰性細菌への暴露により上方制御される。
ＴＬＲ４はホモ二量体を形成し、さらなる要素であるＭＤ−２との細胞外結合を必要とする。ＴＬＲ２複合体はリポポリサッカライド(ＬＰＳ)を認識できるが、ＴＬＲ４は、一般にＬＰＳ受容体と見なされる。しかしながら、ＭＤ−２関連ＴＬＲ４ホモ二量体は直接ＬＰＳと結合しない。ＬＰＳは最初に可溶性ＬＰＳ結合タンパク質(ＬＢＰ)と結合しなければならない。その後、ＬＢＰは可溶性またはＧＰＩ結合ＣＤ１４と結合する。ＴＬＲ４によるＬＰＳ検出に必要なさらなる細胞型依存性要素はＣＸＣＲ４、ＧＤＦ−５、ＣＤ５５、種々の熱ショックタンパク質(ＨＳＰ)および補体受容体(ＣＲ)を含む。ＴＬＲ４複合体はまたＬＴＡを含む数種の他の細菌ＰＡＭＰも認識する。さらに、ＴＬＲ４複合体は呼吸器多核体ウイルス(ＲＳＶ)、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)およびマウス乳癌ウイルス(ＭＭＴＶ)を含むウイルスを認識する。ＴＬＲ４複合体はまた内因性リガンド、例えば、熱ショックタンパク質(ＨＳＰ６０およびＨＳＰ７０)、フィブリノーゲン、フィブロネクチンのドメインＡ、ヒアルロン酸のオリゴ糖類、ヘパラン硫酸塩、界面活性剤タンパク質Ａ(ＳＰ−Ａ)およびβ−デフェンシン類も認識できる。ＴＬＲ４もまたＴＬＲ５とヘテロ二量体を形成し、それはその活性を亢進し、またＴＬＲ１とヘテロ二量体を形成し、それはその活性を阻害する。
トール様受容体５(ＴＬＲ５)
ＴＬＲ５は染色体１ｑ４１−４２に位置し、遺伝子は計算分子量９１kDaの推定８５８(ａａ)タンパク質をコードする。それはＴＬＲ３と最も密接に関係し、２６％全体(ａａ)配列同一性である。
インビボで、ＴＬＲ５ ｍＲＮＡは卵巣、前立腺およびＰＢＬで一転写物として発現される。ＴＬＲ５は数種のＰＢＬ集団により発現され、単球で最高の発現が見られる。ＴＬＲ５また腸上皮細胞の基底面側および上皮下区画の腸内皮細胞でも発現される。インビトロで、ＴＬＲ５はオートクリンＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＴＮＦ−αによりＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞で上方制御され、ＩＦＮ−γβでもまた上昇する。ＴＬＲ５ ｍＲＮＡ発現はグラム陽性およびグラム陰性両方の細菌への暴露後に上昇する。エクスビボで、顆粒球および単球ＴＬＲ５発現はグラム陰性細菌への暴露により下方制御される。ＴＬＲ５はホモ二量体ならびにＴＬＲ４とのヘテロ二量体を形成する。両方の複合体は鞭毛細菌のフラゲリンタンパク質の認識に機能する。ＣＨＯ細胞でのヒトＴＬＲ５の発現は、細菌鞭毛の単量体成分であるフラゲリンへの応答を与える。フラゲリンは肺上皮細胞を活性化して、炎症性サイトカイン産生を誘発する。ＴＬＲ５の停止コドン多型が、鞭毛細菌レジオネラ・ニューモフィラが原因の肺炎に対する感受性と関係している。
トール様受容体６(ＴＬＲ６)
ＴＬＲ６は染色体４ｐ１４に位置し、ＴＬＲ６配列は２０Ｎ末端ＬＲＲモチーフを含む、計算分子量９１kDaの７９６(ａａ)タンパク質をコードする。ＴＬＲ６はＴＬＲ１、ＴＬＲ１０およびＴＬＲ２と最も密接に関係し、それぞれ６８％、４６％および３１％全体(ａａ)配列同一性である。
インビボで、ＴＬＲ６転写物は胸腺、脾臓および肺で見られる。ＴＬＲ６ ｍＲＮＡ発現はＢ細胞および単球で最高である。インビトロで、ＴＬＲ６ ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘発分化によりＴＨＰ−１細胞で上方制御される。ＴＬＲ６は、オートクリンＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βにより中程度に上方制御される。しかしながら、ＴＨＰ−１細胞でのＴＬＲ６ ｍＲＮＡ発現はグラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌への暴露に影響されない。エクスビボで、単球および顆粒球ＴＬＲ６発現はグラム陰性細菌への暴露により下方制御される。ＴＬＲ６はＴＬＲ２とヘテロ二量体を形成する。ＴＬＲ１と同様、ＴＬＲ６はＴＬＲ２のＰＡＭＰ感受性を特異化または亢進し、ヘテロ二量体化を介してそのシグナリング能力に関与すると考えられる。
トール様受容体７(ＴＬＲ７)
ＴＬＲ７はヒト染色体Ｘｐ２２に位置し、ＴＬＲ７配列は２７Ｎ末端ＬＲＲを含み、計算分子量１２１kDaの１０４９(ａａ)タンパク質をコードする。ＴＬＲ７はＴＬＲ８およびＴＬＲ９と最も密接に関係し、それぞれ４３％および３６％全体(ａａ)配列同一性である。
インビボで、ＴＬＲ７ ｍＲＮＡは肺、胎盤、脾臓、リンパ節および扁桃で発現される。ＴＬＲ７ ｍＲＮＡ発現は単球、Ｂ細胞および形質細胞様樹状細胞で最高である。インビトロで、ＴＬＲ７ ｍＲＮＡ発現はＰＭＡ誘発分化によりＴＨＰ−１細胞で上方制御される。ＴＬＲ７はＩＬ−６への暴露により高度に上方制御され、オートクリンＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによりそれより少ない程度で上方制御される。ＴＨＰ−１細胞におけるＴＬＲ７ ｍＲＮＡ発現はグラム陽性およびグラム陰性両方の細菌への暴露後に上昇する。エクスビボで、ＴＬＲ７発現はグラム陽性およびグラム陰性両方の細菌への暴露後に単球で上昇し、顆粒球でより大きな程度で上昇する。ＴＬＲ７はエンドソームで発現される。ＴＬＲ７の役割は、ウイルス侵襲に応答する手段として、細胞内の“外来”一本鎖ＲＮＡの存在の検出である。ＴＬＲ７は構造が高度に保存されたタンパク質であり、ヒト免疫不全ウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよびインフルエンザウイルスのようなウイルスからのグアノシンまたはウリジン・リッチ、一本鎖ＲＮＡ(ｓｓＲＮＡ)を認識する。
トール様受容体８(ＴＬＲ８)
ＴＬＲ８は染色体Ｘｐ２２に位置し、ＴＬＲ８配列は２６Ｎ末端ＬＲＲを含み、計算分子量１２０kDaの１０４１(ａａ)タンパク質をコードする。ＴＬＲ８はＴＬＲ７およびＴＬＲ９と最も密接に関係し、それぞれ４３％および３５％全体(ａａ)配列同一性である。
インビボで、ＴＬＲ８ ｍＲＮＡは肺、胎盤、脾臓、リンパ節、骨髄およびＰＢＬで発現され、最高の発現が骨髄起源の細胞、例えば単球、顆粒球および骨髄樹状細胞で見られる。インビトロで、ＴＬＲ８ ｍＲＮＡ発現はＰＭＡ誘発分化によりＴＨＰ−１細胞で上方制御される。ＴＬＲ８はオートクリンＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＴＮＦ−αにより高度に上方制御され、ＩＦＮ−γへの暴露によりさらに亢進される。ＴＨＰ−１細胞でのＴＬＲ８ ｍＲＮＡ発現はグラム陽性およびグラム陰性両方の細菌への暴露後に上昇する。エクスビボで、グラム陰性細菌への暴露により単球ＴＬＲ８発現は上昇するが、顆粒球発現は低下する。ＴＬＲ８はエンドソームで発現される。ＴＬＲ８の役割は、ウイルス侵襲に応答する手段としての、細胞内の“外来”一本鎖ＲＮＡの存在の検出である。ＴＬＲ８は構造が高度に保存されたタンパク質であり、ヒト免疫不全ウイルス、水疱性口内炎ウイルスおよびインフルエンザウイルスのようなウイルスからのグアノシンまたはウリジン・リッチ、一本鎖ＲＮＡ(ｓｓＲＮＡ)を認識する。
トール様受容体９(ＴＬＲ９)
ＴＬＲ９は染色体３ｐ２１に位置し、ＴＬＲ９配列は２７Ｎ末端ＬＲＲを含み、計算分子量１１６kDaの１０３２(ａａ)タンパク質をコードする。ＴＬＲ９はＴＬＲ７およびＴＬＲ８と最も密接に関係し、それぞれ３６％および３５％全体(ａａ)配列同一性である。
インビボで、ＴＬＲ９ ｍＲＮＡは脾臓、リンパ節、骨髄およびＰＢＬで発現される。具体的に、ＴＬＲ９ ｍＲＮＡはＢ細胞および樹状細胞で最高レベルで発現される。インビトロで、ＴＬＲ９はＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞でオートクリンＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＴＮＦ−αにより中程度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞のＴＬＲ９ ｍＲＮＡ発現はグラム陽性およびグラム陰性両方の細菌への暴露に影響されない。エクスビボで、単球および特に顆粒球におけるＴＬＲ９発現はグラム陰性細菌に応答して減少する。ＴＬＲ９はホモ二量体を形成し、非メチル化細菌ＤＮＡを認識する。ＴＬＲ９は非メチル化ＣｐＧ ＤＮＡ配列を含む細菌ＤＮＡおよびオリゴヌクレオチドに対する炎症性応答に関与する。ＴＬＲ９は内部に、恐らくリソソーム(lysosomic)またはエンドサイトーシス区画に局在化し、そこでそれは非メチル化ＣｐＧ ＤＮＡ配列を含むＰＡＭＰと遭遇する可能性が高い。
ＴＬＲ９はＣｐＧ ＤＮＡの受容体であり、細菌およびウイルスＣｐＧ ＤＮＡを認識する。細菌およびウイルスＤＮＡは、免疫賦活性活性を付与する非メチル化ＣｐＧモチーフを含む。脊椎動物において、ＣｐＧモチーフの頻度は劇的に減少し、ＣｐＧモチーフのシトシン残基が高度にメチル化され、免疫賦活性活性の抑制をもたらす。構造的に、少なくとも２種のＣｐＧ ＤＮＡが存在する：Ｂ／Ｋ型ＣｐＧ ＤＮＡはＩＬ−１２およびＴＮＦ−αのような炎症性サイトカインの強力なインデューサーである；Ａ／Ｄ型ＣｐＧ ＤＮＡは形質細胞様樹状細胞(ＰＤＣ)からのＩＦＮ−αを産生する大きな能力を有する。ＴＬＲ９はまた自己免疫性障害の病因にも関与し、グレーブス自己免疫性甲状腺機能亢進症および自己反応性Ｂ細胞によるリウマチ様因子に重要であり得る。同様に、Ｆｃ受容体の内在化は、ＩｇＧおよびクロマチンを含む免疫複合体によるＩＦＮ−αのＴＬＲ９仲介ＰＤＣを起こすことができ、これは、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の病因である。ＴＬＲ９はクロマチン構造認識を介して、数種の自己免疫性疾患の病因に関与する。
トール様受容体１０(ＴＬＲ１０)
ＴＬＲ１０配列は分子量９５kDaの推定８１１(ａａ)タンパク質である。ＴＬＲ１０はＴＬＲ１およびＴＬＲ６と最も密接に関係し、それぞれ４８％および４６％全体(ａａ)同一性である。
インビボで、ＴＬＲ１０ ｍＲＮＡ発現は脾臓、リンパ節、胸腺および扁桃を含む免疫系関連組織で最高である。ＴＬＲ１０ ｍＲＮＡはＢ細胞および形質細胞様樹状細胞(ＰＤＣ)で最高に発現される。インビトロで、ＴＬＲ１０はＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞でオートクリンＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＴＮＦ−αにより中程度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞のＴＬＲ１０ ｍＲＮＡ発現はグラム陽性およびグラム陰性両方の細菌への暴露後に上昇する。エクスビボで、グラム陰性細菌の暴露に際して、単球ＴＬＲ１０発現は増加するが、顆粒球発現は低下する。
トール様受容体１１(ＴＬＲ１１)
ＴＬＲ１１は膀胱上皮細胞で発現され、マウスでの尿路疾患性細菌による感染に対する耐性を仲介する。
上記とおり、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４はそれぞれグラム陽性およびグラム陰性細菌細胞壁生成物を認識する；ＴＬＲ５は細菌フラゲリンの構造的エピトープを認識する；ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９は種々の形態の微生物由来核酸を認識する。
ＴＩＲドメインは数種のＴＩＲドメイン含有アダプター分子(ＭｙＤ８８)、ＴＩＲドメイン含有アダプタータンパク質(ＴＩＲＡＰ)、ＴＩＲドメイン含有アダプター誘発ＩＦＮ−β(ＴＲＩＦ)およびＴＲＩＦ関連アダプター分子(ＴＲＡＭ)と相互作用し、それは転写因子誘導に至る事象のカスケードを活性化する。
ＴＬＲシグナリング経路。
ＴＬＲは細胞全体にわたり分散している。ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３およびＴＬＲ４は細胞表面上に発現され、一方でＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９はエンドソームのような細胞内区画に発現される。ＴＬＲ３、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９が仲介するそれらのリガンドの認識は、エンドソーム成熟および加工を必要とする。マクロファージ、単球、樹状細胞または抗原提示細胞となる非免疫細胞が細菌を食作用により貪食したとき、細菌が分解され、ＣｐＧ ＤＮＡがファゴソーム−リソソームにまたはエンドソーム−リソソームに放出され、そこでそれらはＣｐＧ ＤＮＡの非特異的取り込みにより小胞体から動員されているＴＬＲ９と相互作用できる。さらに、ウイルスが受容体仲介エンドサイトーシスにより細胞を侵襲するとき、ウイルス内容物がウイルス膜とエンドソーム膜の融合により細胞質に暴露される。これは、ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡおよびＣｐＧ ＤＮＡのようなＴＬＲリガンドの、ファゴソーム／リソソーム区画またはエンドソーム／リソソーム区画でのＴＬＲ９への暴露をもたらす。
ＴＩＲドメインの下流のシグナリング経路において、ＴＩＲドメイン含有アダプターであるＭｙＤ８８が、全ＴＬＲを介するＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２のような炎症性サイトカインの誘導に必須である。ＴＩＲドメイン含有アダプター分子(ＭｙＤ８８)が全ＴＬＲに共通しているが、個々のＴＬＲシグナリング経路は多様性に富み、特異的ＴＬＲの活性化は僅かに異なる遺伝子発現プロファイルのパターンをもたらす。単なる一例として、ＴＬＲ３およびＴＬＲ４シグナリング経路の活性化はＩ型インターフェロン類(ＩＦＮ)の誘導をもたらすが、ＴＬＲ２およびＴＬＲ５仲介経路は誘発しない。しかしながら、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９シグナリング経路の活性化はまたＩ型ＩＦＮの誘導をもたらすが、これはＴＬＲ３／４仲介誘導とは異なる機構を介して起こる。
結合したら、ＴＬＲはシグナル伝達カスケードを開始し、アダプタータンパク質骨髄分化一次応答遺伝子８８(ＭｙＤ８８)を介するＮＦκＢの活性化およびＩＬ−１受容体関連キナーゼ(ＩＲＡＫ)の動員に至る。ＭｙＤ８８依存的経路はＩＬ−１受容体によるシグナリングに類似し、Ｃ末端ＴＩＲドメインおよびＮ末端デスドメインを担持するＭｙＤ８８がＴＬＲのＴＩＲドメインと結合すると見なされる。刺激により、ＭｙＤ８８は、両方の分子のデスドメインの相互作用によりＩＲＡＫ−４をＴＬＲに動員し、ＩＲＡＫ−１のＩＲＡＫ−４仲介リン酸化を促進する。次に、ＩＲＡＫ−１のリン酸化がＴＮＦ受容体関連因子６(ＴＲＡＦ６)の動員をもたらし、２種のシグナリング経路の活性化に至る。一方の経路はＭＡＰキナーゼ類の活性化を介してＡＰ−１転写因子を活性化する。他方の経路はＴＡＫ１／ＴＡＢ複合体を活性化し、これはＩκＢキナーゼ(ＩＫＫ)複合体の活性を亢進する。活性化されたら、ＩＫＫ複合体はＮＦκＢ阻害剤ＩκＢのリン酸化および続く分化を誘発し、それは転写因子ＮＦκＢの核移行およびプロモーターがＮＦκＢ結合部位を含む遺伝子、例えばサイトカインの転写の開始を導く。ＭｙＤ８８依存的経路は全ＴＬＲを介する炎症性サイトカイン産生に重要な役割を有し、必須である。
ＴＬＲ８発現細胞、例えばＰＢＭＣの刺激は高レベルのＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６および他の炎症性サイトカインの産生をもたらす。同様に、ＴＬＲ７発現細胞、例えば形質細胞様樹状細胞の刺激は、高レベルのインターフェロン−α(ＩＦＮα)および低レベルの炎症性サイトカインの産生をもたらす。それ故に、樹状細胞および他の抗原提示細胞の活性化を介して、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ９結合およびサイトカイン産生は種々の先天性および後天性免疫応答機構で活性化され、病原体、感染細胞または腫瘍細胞の破壊に至ると予測される。
ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組合せはトール様受容体７活性のアゴニストであり、かかるＴＬＲ７受容体が関連する疾患および／または障害の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組合せは、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤誘発性喘息(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧；気道の炎症および分泌状態と関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染を含むが、これらに限定されない呼吸器疾患および／または障害の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組合せは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、基底細胞癌、光線性角化症、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎、；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害を含むが、これらに限定されない皮膚障害の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組合せは、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性および細菌性を含む感染症を含むが、これらに限定されない眼疾患および／または障害の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組合せは、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)を含むが、これらに限定されない尿生殖器疾患および／または障害の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組合せは、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性ものを含むが、これらに限定されない異種移植片拒絶反応；または慢性移植片対宿主病の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組合せは、リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、クローン病、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー症候群を含むが、これらに限定されない他の自己免疫およびアレルギー性障害の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は、前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む癌の処置に使用され；転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む。ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物はトール様受容体活性のモジュレーターとして有用であり、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、光線性角化症、黒色腫、癌腫、肉腫、白血病、腎臓細胞癌腫、カポジ肉腫、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病および多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されない新生物の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組合せは、性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、呼吸器多核体ウイルス(ＲＳＶ)、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、デングウイルス、単純ヘルペスウイルス(単なる一例として、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−II、ＣＭＶまたはＶＺＶ)、伝染性軟属腫、ワクシニア、痘瘡、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス(例えば、ＳＡＲＳ)、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス(単なる一例として、ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルスおよびラッサ熱)およびフィロウイルス(単なる一例として、エボラウイルスまたはマールブルグ(marbug)ウイルス)のようなウイルス疾患を含むが、これらに限定されない感染症の処置に使用される。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体、医薬組成物および／または組合せは、結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病；ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア症、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属およびクラミジア属の細菌が原因の感染症およびカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎のような真菌感染症を含むが、これらに限定されない細菌、真菌および原虫感染症の処置に使用される。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体は免疫増強物質として使用する。ある態様において、ここに提供する化合物は免疫原性組成物に包含されるかまたは免疫原性組成物と組み合わせて使用される。ある態様において、免疫原性組成物はワクチン剤として有用であり、本化合物はワクチンまたは化合物と混合した抗原の免疫応答を亢進するのに十分な量で存在する。ワクチンは、細菌抗原または癌関連抗原またはウイルス抗原であり得る少なくとも１個の抗原を含む。ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は治療用ワクチン剤に包含されまたは治療用ワクチン剤と組み合わせて使用される。ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は予防用ワクチン剤に包含されまたは予防用ワクチン剤と組み合わせて使用される。ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は治療用ウイルスワクチン剤に包含されまたはそれと組み合わせて使用される。ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体および医薬組成物は、癌ワクチン剤に包含されまたはそれと組み合わせて使用される。
他の態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、瘢痕および皺のような損傷を受けたまたは加齢した皮膚の処置に使用される。
投与および医薬組成物
ここに記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび異性体の治療的使用において、かかる化合物を治療有効量で単独でまたは医薬組成物の一部として投与する。従って、ここで提供するのは、少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩および／または溶媒和物および１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物である。加えて、かかる化合物および組成物は単独でまたは１種以上の付加的治療剤と組み合わせて投与する。かかる化合物および組成物の投与方法は、経口投与、直腸投与、非経腸、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、眼投与または耳投与を含むが、これらに限定されない。
治療有効量は、とりわけ、指示される疾患、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、投与する化合物の効力、投与方式および望む処置によって変わる。ある態様において、式(Ｉ)の化合物の１日量は、約０.０３〜２.５mg／kg体重の１日投与量で全身的に満足のいく結果が得られることが示される。ある態様において、吸入により投与する式(Ｉ)の化合物の１日投与量は０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲である。他の態様において、経口で投与する式(Ｉ)の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲である。大型哺乳動物、例えばヒトで指示される１日投与量は、約０.５mg〜約１００mgの式(Ｉ)の化合物の範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは制御放出形態で投与する。ある態様において、経口投与用単位投与形態は約１〜５０mgの式(Ｉ)の化合物を含む。
ここで提供する他の面は、少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を含む医薬組成物の製造方法である。ある態様において、かかる方法は、ここで提供する式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物と、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物の混合を含む。ある態様において、遊離形または薬学的に許容される塩または溶媒和物形態の式(Ｉ)の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物と共に含む医薬組成物を混合、造粒および／またはコーティング方法により製造する。他の態様において、かかる組成物は場合により添加物、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。他の態様において、かかる組成物は滅菌する。
経口投与形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を経口で分離した投与形態で投与し、ここで該投与形態は、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュワブル錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付けしたシロップ剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液剤、可食フォーム剤またはホイップ剤および水中油型液体エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物の経口投与に使用するカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、チュワブル錠剤、散剤または顆粒剤は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(有効成分)と、慣用の医薬製剤技術で使用する少なくとも１種の添加物の混合により製造する。ここに記載する経口投与形態で使用する添加物の非限定的例は、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑剤、吸収剤、着色剤、香味剤、防腐剤および甘味剤を含むが、これらに限定されない。
かかる結合剤の非限定的例は、コーンデンプン、ポテトデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプンまたは他のデンプン類、糖類、ゼラチン、天然および合成ガム類、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート類、トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体(単なる一例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロース)、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
かかる増量剤の非限定的例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒または粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート類、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する医薬組成物中の結合剤または増量剤は、医薬組成物または投与形態の約５０〜約９９重量％で存在する。
かかる崩壊剤の非限定的例は、寒天−寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコラート、ポテトまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン類、クレイ類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する医薬組成物で使用する崩壊剤の量は、約０.５〜約１５重量％の崩壊剤であるが、他の態様においてその量は約１〜約５重量％の崩壊剤である。
かかる滑剤の非限定的例は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(単なる一例として、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シリカ、syloidシリカゲル(W.R. Grace Co. of Baltimore, Md.が製造したAEROSIL 200)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa Co. of Plano, Tex.により市販)、CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, Mass.が販売する発熱源(pyrogenic)二酸化ケイ素)およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する医薬組成物で使用する滑剤の量は医薬組成物または投与形態の約１重量％未満である。
かかる希釈剤の非限定的例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンまたはこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、錠剤およびカプセル剤は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(有効成分)と液体担体、微粉砕固体担体または両方を均一に混合し、必要であれば、所望の形態に生成物を成形することにより製造する。ある態様において、錠剤は圧縮により製造する。他の態様において、錠剤は鋳造により製造する。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を制御放出投与形態として投与する。かかる投与形態は、１個以上の式(Ｉ)の化合物のゆっくりしたまたは制御された放出を提供するために使用する。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはそれらの組合せにより達成する。ある態様において、制御放出投与形態は式(Ｉ)の化合物の活性を延長させ、投与頻度を減少させ、患者コンプライアンスを高めるために使用する。
経口流体、例えば溶液、シロップ剤およびエリキシル剤としての式(Ｉ)の化合物の投与は、溶液、シロップ剤またはエリキシル剤のある量が予定量の式(Ｉ)の化合物を含むように単位投与形態で製造する。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けした水溶液に溶解することにより製造し、一方エリキシルは非毒性アルコール性媒体の使用を介して製造する。懸濁液は、化合物を非毒性媒体に分散させることにより製造する。経口投与用経口流体に使用する添加物の非限定的例は、可溶化剤、乳化剤、風味剤、防腐剤および着色剤を含む。可溶化剤および乳化剤の非限定的例は、水、グリコール類、油類、アルコール類、エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類を含むが、これに限定されない。防腐剤の非限定的例は、安息香酸ナトリウムを含むが、これに限定されない。風味剤の非限定的例は、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤を含むが、これらに限定されない。
非経腸投与形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内および動脈内を含むが、これらに限定されない種々の経路で非経腸的に投与する。
かかる非経腸投与形態は滅菌または滅菌可能注射可能溶液、懸濁液、注射用の薬学的に許容される媒体に溶解または懸濁させる乾燥および／または凍結乾燥製品(再構成可能粉末)およびエマルジョンの形態で投与する。かかる投与形態に使用する媒体は、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射および乳酸リンゲル注射のような、しかしこれらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない水混和性媒体；およびコーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルのような、しかしこれらに限定されない非水性媒体を含むが、これらに限定されない。
経皮投与形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は経皮的に投与する。かかる経皮投与形態は“貯蔵部タイプ”または“マトリックスタイプ”パッチを含み、これらは皮膚に適用し、所望量の式(Ｉ)の化合物を浸透させるために特定の期間着けておく。単なる一例として、かかる経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物の宿主皮膚への制御されかつ予定された速度での長期間にわたる送達をするための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。他の態様において、マトリックス経皮製剤を使用する。
式(Ｉ)の化合物の経皮送達用製剤は、有効量の式(Ｉ)の化合物、担体および場合により希釈剤を含む。担体は、宿主の皮膚への浸透を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒、例えば水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、かかる経皮送達系は、１種以上の式(Ｉ)の化合の組織への送達を助けるための浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(Povidone, Polyvidone)；ウレア；および種々の水可溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween 80(polysorbate 80)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、かかる経皮医薬組成物または投与形態または医薬組成物または投与形態が送達される組織のｐＨを、１個以上の式(Ｉ)の化合物の送達を改善するために調節する。他の態様において、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張性を送達を改善するために調節する。他の態様において、ステアレートのような化合物を、送達を改善するために１個以上の式(Ｉ)の化合物の親水性または親油性を有利に改変するために添加する。ある態様において、かかるステアレートは、製剤用脂質媒体、乳化剤または界面活性剤および送達促進または浸透促進剤として働く。他の態様において、式(Ｉ)の化合物の種々の塩、水和物または溶媒和物を使用して、さらに得られる組成物の特性を調節する。
局所投与形態
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を、ローション、ゲル、軟膏溶液、エマルジョン、懸濁液またはクリームの形態の少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の局所適用により投与する。皮膚への局所適用に適当な製剤は、水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり、眼投与用製剤は水溶液である。かかる製剤は場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
かかる局所製剤は少なくとも１種の担体および場合により少なくとも１種の希釈剤を含む。かかる担体および希釈剤は、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１,３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、かかる局所製剤は、１個以上の式(Ｉ)の化合物の組織への送達を助けるために浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤は、アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；Kollidonグレード(Povidone, Polyvidone)；ウレア；および種々の水可溶性または不溶性糖エステル類、例えばTween 80(polysorbate 80)およびSpan 60(モノステアリン酸ソルビタン)を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は吸入により投与する。吸入投与用投与形態はエアロゾルまたは乾燥粉末として製剤する。吸入投与用エアロゾル製剤は、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物の溶液または微懸濁液を含む。加えて、かかる医薬組成物は、場合によりラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンのような粉末基剤および場合により性能修飾剤、例えばＬ−ロイシンまたは他のアミノ酸および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含む。
ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、適当な低沸点噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含むキャニスターを利用する定量吸入器(“ＭＤＩ”)または容器内に乾燥粉末の雲を作るためにガスの突沸を使用し、それが患者により吸入される乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)を使用した吸入により直接肺に投与する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物および粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含む、吸入器または吹き入れ器(insufflator)に使用するゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤する。ある態様において、式(Ｉ)の化合物を、肺に液体スプレーデバイスを使用して送達し、ここで、かかるデバイスは、肺に直接吸入できる液体薬物製剤をエアロゾル化するための極めて小さなノズル孔を使用する。他の態様において、式(Ｉ)の化合物を肺にネブライザーデバイスを使用して送達し、ここで、ネブライザーは、容易に吸入できる微粒子を形成するために超音波エネルギーを使用することにより液体薬物製剤のエアロゾル剤を作る。他の態様において、式(Ｉ)の化合物は肺に電気流体力学(“ＥＨＤ”)エアロゾルデバイスを使用して送達し、かかるＥＨＤエアロゾルデバイスは液体薬物溶液または懸濁液をエアロゾル化するために電気エネルギーを使用する。
ある態様において、ここに記載する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物はまた１種以上の吸収促進剤も含む。ある態様において、かかる吸収促進剤は、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡおよび混合ミセルであるが、これらに限定されない。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は経鼻的に投与する。経鼻投与用投与形態はエアロゾル剤、溶液、液滴、ゲルまたは乾燥粉末として製剤する。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は坐薬、浣腸、軟膏剤、クリーム直腸フォームまたは直腸ゲルの形態で直腸的に投与する。ある態様において、かかる坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液、カカオバターまたは他のグリセリド類から製造する。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は点眼剤として眼に投与する。かかる製剤は、場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水溶液である。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は点耳剤として耳に投与する。かかる製剤は場合により可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい水溶液である。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はデポ製剤として製剤する。かかる製剤はインプラント(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与する。ある態様において、かかる製剤は重合性または疎水性物質(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂を含むかまたはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として含む。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７活性と関連するウイルス性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する感染性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する細菌性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する真菌性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する癌の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する癌の処置のための静脈内投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する同種移植片拒絶反応疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する尿生殖器疾患および／または障害の処置のための経口投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する眼疾患および／または障害の処置のための点眼剤としての投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する皮膚疾患および／または障害の処置のための局所投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は光線性角化症の処置のための局所投与に適する。さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は光線性角化症の処置のためのクリーム剤としての局所投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は基底細胞癌の処置のための局所投与に適する。さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は基底細胞癌の処置のためのクリーム剤としての局所投与に適する。
さらなる態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物はＴＬＲ７と関連する呼吸器疾患および／または障害の処置のための吸入投与に適する。ある態様において、呼吸器疾患はアレルギー性喘息である。
ここで提供するのは、ＴＬＲ７活性を活性化し、それによりＴＬＲ７活性と関連する疾患および／または障害の予防または処置に使用される式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩および溶媒和物および少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物および／またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。かかる式(Ｉ)の化合物、その薬学的に許容される塩および溶媒和物および医薬組成物はＴＬＲ７のアゴニストである。
またここで提供するのは、ＴＬＲ７活性と関連する疾患および／または障害を有する対象の処置方法であって、対象に有効量の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物を胆道でまたはここに記載するとおり医薬組成物の一部として投与することを含む、方法である。
ここで提供するのは、ＴＬＲ７活性と関連する疾患または障害の処置用の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用である。
組合せ処置
ある態様において、ここに記載するＴＬＲ活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはここで提供する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を単独で(さらなる治療剤なしに)投与する。
他の態様において、ここに記載するＴＬＲ活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置音溜めにここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはここで提供する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、１種以上の付加的治療剤と組み合わせて投与する。
他の態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはここで提供する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、ここに記載するＴＬＲ活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために１種以上の付加的治療剤と組み合わせて製剤し、投与する。
ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはここで提供する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、ここに記載するＴＬＲ活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のために１種以上の付加的治療剤と逐次的に投与する。
他の態様において、ここに提供する組合せ処置は、ここに記載するＴＬＲ活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のための、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の、１種以上の付加的治療剤の投与前の投与を含む。
他の態様において、ここに提供する組合せ処置は、ここに記載するＴＬＲ活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のための、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の、１種以上の付加的治療剤の投与後の投与を含む。
ある態様において、ここに提供する組合せ処置は、ここに記載するＴＬＲ活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のための、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の、１種以上の付加的治療剤と同時の投与を含む。
ある態様において、ここに提供する組合せ処置は、１種以上の付加的治療剤と製剤されたここに記載するＴＬＲ活性と関連する疾患および／または障害の１種以上の処置のための、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物の投与を含む。
ここに記載する組合せ処置のある態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物はＴＬＲ７活性のアゴニストである。
ここに記載する組合せ治療のある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および付加的治療剤(複数もある)は相加的に作用する。ここに記載する組合せ治療のある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および付加的治療剤(複数もある)は相乗的に作用する。
他の態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を、他の治療剤での治療を前に受けていないまたは現在受けていない患者に投与する。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する付加的治療剤は、抗生物質または抗細菌剤、制吐剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、サイトカイン、抗鬱剤、ホルモン類、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗侵襲剤、抗血管新生剤、増殖因子機能阻害剤、ウイルス複製阻害剤、ウイルス酵素阻害剤、抗癌剤、α−インターフェロン類、β−インターフェロン類、リバビリン、ホルモン類、サイトカインおよび他のトール様受容体モジュレーターを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗生物質または抗細菌剤は、塩酸バルガンシクロビル、メトロニダゾール、ベータ−ラクタム、マクロライド系(例えば、単なる一例として、アジスロマイシン、トブラマイシン(TOBITM))、セファロスポリン(例えば、単なる一例として、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフィキシム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフロキシム、セフピラミド、セフプロジル、セフピロム、KEFLEXTM、VELOSEFTM、CEFTINTM、CEFZILTM、CECLORTM、SUPRAXTMおよびDURICEFTM)、クラリスロマイシン(例えば、単なる一例として、クラリスロマイシンおよびBIAXINTM)、エリスロマイシン(例えば、単なる一例として、エリスロマイシンおよびEMYCINTM)、シプロフロキサシン、CIPROTM、ノルフロキサシン(例えば、単なる一例として、NOROXINTM)、アミノグリコシド抗生物質(例えば、単なる一例として、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン系、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシデナート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシンおよびスペクチノマイシン)、アンフェニコール抗生物質(例えば、単なる一例として、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコールおよびチアンフェニコール)、アンサマイシン抗生物質(例えば、単なる一例として、リファミドおよびリファンピン)、カルバセフェム系(例えば、単なる一例として、ロラカルベフ)、カルバペネム系(例えば、単なる一例として、ビアペネムおよびイミペネム)、セファマイシン系(例えば、単なる一例として、セフブペラゾン、セフメタゾールおよびセフミノクス)、モノバクタム系(例えば、単なる一例として、アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナム)、オキサセフェム系(例えば、単なる一例として、フロモキセフおよびモキサラクタム)、ペニシリン系(例えば、単なる一例として、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナメシリン、ヨウ化水素酸ペネタメート、ペニシリノ−ベネタミン、ペニシリン０、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリンカリウム、V-CILLIN KTMおよびPEN VEE KTM)、リンコサミド系(例えば、単なる一例として、クリンダマイシンおよびリンコマイシン)、アンフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、テトラサイクリン類(例えば、単なる一例として、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリンおよびデメクロサイクリン)、２,４−ジアミノピリミジン系(例えば、単なる一例として、ブロジモプリム)、ニトロフラン系(例えば、単なる一例として、フラルタドンおよび塩化フラゾリウム)、キノロン系およびそのアナログ(例えば、単なる一例として、フルオロキノロン、オフロキサシン、シノキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシンおよびFLOXINTM)、スルホンアミド系(例えば、単なる一例として、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセトアミド、スルファクリソイジンおよびスルファシチン)、スルホン系(例えば、単なる一例として、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウムおよびソラスルホン)、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンおよびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用される制吐剤は、メトクロプラミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール類、チエチルペラチン、チオプロペラチン、トロピセトロンおよびこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用される抗真菌剤は、アンホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、髄腔内、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ニスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロクス、エコナゾール、ハロプログリン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシデナートおよびグリセオフルビンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用される抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤、例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピロキシカム(pivoxicam)、テノキシカム、ナブメトン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾンおよびニメスリド、ジロートン、オーロチオグルコース、金ナトリウムチオマレートおよびオーラノフィンを含むロイコトリエンアンタゴニスト、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone)、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ナトリウムリン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、ピバル酸クロコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、フルニソリド、フルコキシノリド、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリソン(medrysone)、メチルプレドニゾロン、酢酸メトプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モメタゾンフロエート、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ナトリウムリン酸プレドニゾロン、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロンおよびトリアムシノロンヘキサセトニドを含むが、これらに限定されないステロイドおよびメトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはその誘導体、５−アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンを含むが、これらに限定されない他の抗炎症剤を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用される抗ウイルス剤は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(ＮＲＴＩ)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(ＮＮＲＴＩ)、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニストおよびヌクレオシドアナログを含むが、これらに限定されない。抗ウイルス剤はホミビルセン、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ガングシクロビル、シドフォビル、ザナミビル、オセルタミビル(oseltamavir)、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン、ビラミジンおよびリバビリン、ならびにフォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α−インターフェロン類；β−インターフェロン類；アデフォビル、クレブジン、エンテカビル、プレコナリル、ＨＣＶ−０８６、ＥＭＺ７０２、エムトリシタビン、セルゴシビル、バロピシタビン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばBILN 2061、SCH-503034、ITMN-191またはVX-950、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、例えばNM107(およびそのプロドラッグNM283)、R1626、R7078、BILN1941、GSK625433、GILD9128またはHCV-796、エファビレンツ、HBY-097、ネビラピン、TMC-120(ダピビリン)、TMC-125、BX-471、エトラビリン、デラビルジン、DPC-083、DPC-961、カプラビリン、リルピビリン、５−{[３,５−ジエチル−１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]オキシ}イソフタロニトリル、GW-678248、GW-695634、MIV-150、カラノリド、TAK-779、SC-351125、アンクリビロック、ビクリビロック、マラヴィロック、PRO-140、アプラビロック４０、Ono-4128、AK-602)、AMD-887 CMPD-167、１−エンド−{８−[(３Ｓ)−３−(アセチルアミノ)−３−(３−フルオロフェニル)プロピル]−８−アザビシクロ[３.−２.１]オクト−３−イル}−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸メチル、３−エンド−{８−[(３Ｓ)−３−(アセトアミド)−３−(３−フルオロフェニル)プロピル]−８−アザビシクロ[３.２.−１]オクト−３−イル}−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸メチル、１−エンド−{８−[(３Ｓ)−３−(アセチルアミノ)−３−(３−フルオロフェニル)プロピル]−８−アザビシクロ[３.−２.１]オクト−３−イル}−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸エチルおよびＮ−{(１Ｓ)−３−[３−エンド−(５−イソブチリル−２−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,−５−ｃ]ピリジン−１−イル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−８−イル]−１−(３−フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)、BMS-806、BMS-488043、５−{(１Ｓ)−２−[(２Ｒ)−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−１−メチル−２−オキソ−エトキシ}−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−{(１Ｓ)−２−[(２Ｒ)−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル]−１−メチル−２−オキソ−エトキシ}−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、エンフュービルタイド(Ｔ−２０)、シフビルチドSP-01A、T1249、PRO 542、AMD-3100、可溶性ＣＤ４、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アトルバスタチン、３−Ｏ−(３’３’−ジメチルスクシニル)ベツリン酸(別名PA-457)およびαＨＧＡを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する免疫調節剤は、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリンメトトレキサート、レフルノミド、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、ラパマイシン(シロリムス)、ＦＫ−５０６、ミゾルビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナール(brequinar)、フェノール酸、マロノニトリロアミド類(例えば、単なる一例として、レフルナミド)、Ｔ細胞受容体モジュレーターおよびサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチド摸倣剤および抗体(例えば、単なる一例として、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂまたはＦ(ａｂ)２フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント)、核酸分子(例えば、単なる一例として、アンチセンス核酸分子および三重螺旋)、小分子、有機化合物および無機化合物を含むが、これらに限定されない。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例は、抗Ｔ細胞受容体抗体(例えば、単なる一例として、抗ＣＤ４抗体(例えば、単なる一例として、cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1TM(IDECおよびＳＫＢ)、mAB 4162W94、OrthocloneおよびOKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗ＣＤ３抗体(例えば、単なる一例として、Nuvion(Product Design Labs)、ＯＫＴ３(Johnson & Johnson)またはリツキサン(IDEC))、抗ＣＤ５抗体(例えば、単なる一例として、抗ＣＤ５リシン結合免疫コンジュゲート)、抗ＣＤ７抗体(例えば、単なる一例として、CHH-380(Novartis))、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体(例えば、単なる一例として、IDEC−１３１(IDEC))、抗ＣＤ５２抗体(例えば、単なる一例として、CAMPATH 1H(Ilex))、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体(例えば、単なる一例として、Xanelim(Genentech))、抗Ｂ７抗体(例えば、単なる一例として、IDEC-114(IDEC))、ＣＴＬＡ４−免疫グロブリンおよび他のｔｏｌｌ受容体様(ＴＬＲ)モジュレーターを含むが、これらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例は、可溶性サイトカイン受容体(例えば、単なる一例として、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントおよびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント)、サイトカインまたはそのフラグメント(例えば、単なる一例として、インターロイキン(ＩＬ)−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−.アルファ.、インターフェロン(ＩＦＮ)−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γおよびＧＭ−ＣＳＦ)、抗サイトカイン受容体抗体(例えば、単なる一例として、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体(例えば、単なる一例として、Zenapax(Protein Design Labs))、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体および抗ＩＬ−１２受容体抗体)、抗サイトカイン抗体(例えば、単なる一例として、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体(例えば、単なる一例として、ABX-IL-8(Abgenix))および抗ＩＬ−１２抗体)を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するサイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーターは、インターロイキン−２(ＩＬ−２)、インターロイキン−３(ＩＬ−３)、インターロイキン−４(ＩＬ−４)、インターロイキン−５(ＩＬ−５)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、インターロイキン−７(ＩＬ−７)、インターロイキン−９(ＩＬ−９)、インターロイキン−１０(ＩＬ−１０)、インターロイキン−１２(ＩＬ−１２)、インターロイキン１５(ＩＬ−１５)、インターロイキン１８(ＩＬ−１８)、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、エリスロポエチン(Ｅｐｏ)、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)、顆粒球マクロファージ刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)、プロラクチン、アルファ−、ベータ−およびガンマ−インターフェロン、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ(roferon)、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロン類(単なる一例として、ペグインターフェロンα−２ａおよびペグインターフェロンα−２ｂ)、イントロン、ペグ−イントロン、ペガシス、コンセンサスインターフェロン(infergen)、アルブミン−インターフェロンαおよびアルブフェロンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用される抗鬱剤は、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデドキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、エキノプシジン(echinopsidine)アイオダイド、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン(metfendrazine)、ニアラミド、パルギリン、オクタモキシン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、コチニン、ロリサイプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フラシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジフォキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラフェキシン、ビロキサジンおよびジメルジンを含むが、これらに限定されない。
ある態様において、少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗鬱剤は、ベンモキシン、エキノプシジン(echinopsidine)アイオダイド、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン、モクロバミド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、トロキサトンおよびトラニルシプロミンを含むが、これらに限定されないＭＡＯ阻害剤である。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するホルモン類は、黄体形成ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)、成長ホルモン(ＧＨ)、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン類、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量ヘパリン類、ヘパリノイド類、チモスチムリン、合成および天然オピオイド類、インスリン甲状腺刺激ホルモン類およびエンドルフィン類を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するアルキル化剤は、窒素マスタード類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、アルキルスルホネート類、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン、トリアゼン類、メルファラン、メクロレタミン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメライン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する代謝拮抗剤は、シタラビル、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えば、単なる一例として、フルオロピリミジン類(単なる一例として、５−フルオロウラシルおよびテガフール)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗腫瘍抗生物質は、アントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する有糸分裂阻害剤は、ビンカアルカロイド(単なる一例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン)、タキソイド類(単なる一例として、タキソール、パクリタキセルおよびタキソテール)およびポロキナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用するトポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシン単なる一例として、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する細胞増殖抑制剤は、抗エストロゲン類(例えば、単なる一例として、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えば、単なる一例として、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、単なる一例として、ゴセレリン、ロイプロレリン、リュープロリドおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば、単なる一例として、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、単なる一例として、アサナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼ阻害剤(例えば、単なる一例として、フィナステリド)を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗侵襲剤は、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤(例えば、単なる一例として、４−(６−クロロ−２,３−メチレンジオキシアニリノ)−７−[２−(４−メチルピペラジン−ｌ−イル)エトキシ]−５−テトラヒドロピラン−４−ｙｌオキシキナゾリン(AZD0530)およびＮ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−{６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−ｌ−イル]−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ}チアゾール−５−カルボキサミド(ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５))およびメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えば、単なる一例として、マリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能阻害剤およびヘパラナーゼの抗体)を含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する抗血管新生剤は、血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの、単なる一例として、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(AVASTINTM)およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−(４−ブロモ−２−フルオロアニリノ)−６−メトキシ−７−(ｌ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474)、４−(４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ)−６−メトキシ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171)、バタラニブ(PTK787)およびSUl1248(スニチニブ)、リノミド(linomide)およびインテグリンαｖβ３機能阻害剤およびアンジオスタチンを含むが、これらに限定されない。
少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と組み合わせて使用する増殖因子機能阻害剤は、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば、単なる一例として、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツマブ(HERCEPTINTM)、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ(Erbitux、Ｃ２２５)、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、単なる一例として、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、単なる一例として、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノ(orpholino)プロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ZDl 839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−４−アミン(CI 1033)、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、単なる一例として、ラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、例えばイマチニブ、GLEEVECTM、セリン／スレオニンキナーゼ類阻害剤(例えば、単なる一例として、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼ類を介する細胞シグナリングの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZDl 152、PH739358、VX-680、MLν8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459)およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は血管傷害剤、例えば、単なる一例として、コンブレタスタチンＡ４と組み合わせて使用する。
他の態様において、少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物はアンチセンス治療、例えば、単なる一例として、ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンスと組み合わせて使用する。
他の態様において、少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡｌを置換する方法またはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法剤または放射線療法に対する患者耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む、遺伝子治療法と組み合わせて使用する。
他の態様において、少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させる方法、形質移入免疫細胞、例えばサイトカイン−形質移入樹状細胞を使用する方法、サイトカイン−形質移入腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む免疫治療法と組み合わせて使用する。
他の態様において、少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、手術および放射線療法(γ照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン治療、密封小線源治療および全身放射活性同位体)のような多の処置方法と組み合わせて使用する。
ある態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡおよび混合ミセルを含むが、これに限定されない吸収促進剤と組み合わせて、投与または製剤する。ある態様において、かかる吸収促進剤はリンパ系を標的とする。
ある態様において、ここに記載する治療と組合せて使用するさらなる治療剤(複数もある)は腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤(例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(単なる一例として、Remicade、ＣＤＰ−８７０およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(単なる一例として、Enbrel))；非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害剤(単なる一例として、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(単なる一例として、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤の様な薬剤を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、ここに記載する組合せはここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物B-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886およびBAYx1005の組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、フェノチアジン−３−ｌｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、SINGULAIRTM、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)およびBAYx7195からなる群から選択されるロイコトリエン類(ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４)の受容体アンタゴニストの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；シロミラストまたはロフルミラストを含むがこれらに限定されないＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄアイソフォーム阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的Ｐデアイソザイム阻害剤の組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合せを含む。他の態様において、ここに記載する組合せはここに記載する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、アルファ−ｌ／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、ムスカリン受容体(Ｍｌ、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、アルブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートおよびピルブテロールの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せはここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−Ｉ)摸倣剤の組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物とマトリックスメタロプロテアーゼ類(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−Ｉ)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−ＩＯ)およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−Ｉｌ)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せはここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲｌ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲｌＯおよびＣＣＲｌ１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲｌ、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せを含む。
他の態様において、ここに記載する組合せは、ここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)、ガンマグロブリン、Ｉｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(オマリズマブ)の組合せを含む。
免疫増強物質としての式(Ｉ)の化合物
ある態様において、ここで提供する少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は免疫原性組成物である。ある態様において、かかる免疫原性組成物はワクチン剤として有用である。ある態様において、かかるワクチン剤は予防的(すなわち感染を防止する)であるが、他の態様において、かかるワクチン剤は治療的(すなわち感染を処置する)である。
他の態様において、ここで提供する式(Ｉ)の化合物(複数もある)またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は免疫増強物質であり、式(Ｉ)の化合物(複数もある)を含まない免疫原性製剤と比較して、投与したとき免疫賦活性効果を与える。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、１種以上の免疫調節剤を有する免疫原性組成物に包含されるとき、投与により免疫賦活性効果を与え、他の態様において、式(Ｉ)の化合物は他の免疫調節剤の非存在下で免疫原性組成物に包含されるとき、投与により免疫賦活性効果を与える。
ここで記載する免疫賦活性効果は、しばしば、免疫原性組成物の効果の亢進である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも１０％である。ある態様においてである、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも２０％である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも３０％である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも４０％である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも５０％である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも６０％である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも７０％である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも８０％である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも９０％である。ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫増強物質が存在しない免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも１００％である。
ある態様において、免疫原性組成物の効果の亢進は、免疫原性組成物の、その保護作用を達成する有効性の増加により測定する。ある態様において、この増加した有効性は、免疫原性組成物を受けた対象が免疫原性組成物が保護すると考えられる状態を経験する可能性の減少またはかかる状態の期間もしくは重症度の減少として測定する。他の態様において、この増加した有効性は、処置対象における免疫原性組成物により惹起された抗体の力価の増加として測定する。
１種以上のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物と共に、かかる免疫原性組成物は有効量の１種以上の抗原および薬学的に許容される担体を含む。かかる担体は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース、トレハロース、ラクトース、脂質凝集体(例えば油滴またはリポソーム)および不活性ウイルス粒子を含むが、これらに限定されない。免疫原性組成物は、典型的にまた希釈剤、例えば水、食塩水およびグリセロールを含み、場合により他の添加物、例えば湿潤剤または乳化剤およびｐＨ緩衝物質を含んでよい。
ある態様において、免疫原性組成物は場合により１種以上の免疫調節剤を含んでよい。ある態様において、免疫調節剤の１種以上は１種以上のアジュバントを含む。かかるアジュバントは、ＴＨ１アジュバントおよび／またはＴＨ２アジュバントを含むが、これらに限定されず、さらに下に記載する。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物に使用するアジュバントは次のものを含むが、これらに限定されない：
Ａ. 鉱物含有組成物；
Ｂ. 油性エマルジョン；
Ｃ. サポニン製剤；
Ｄ. ビロソームおよびウイルス様粒子；
Ｅ. 細菌または微生物誘導体；
Ｆ. ヒト免疫調節物質；
Ｇ. 生体接着物質および粘膜付着物質；
Ｈ. 微粒子；
Ｉ. リポソーム；
Ｊ. ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤；
Ｋ. ポリホスファゼン(ＰＣＰＰ)；
Ｌ. ムラミルペプチドおよび
Ｍ. イミダゾキノロン化合物。
アジュバントとして使用するのに適する鉱物含有組成物は、鉱物塩、例えばアルミニウム塩およびカルシウム塩を含むがこれらに限定されない。単なる一例として、かかる鉱物塩は、水酸化物(例えば水酸化アルミニウム類およびオキシ水酸化アルミニウム類を含むオキシ水酸化物)、リン酸塩(例えばリン酸アルミニウム、ヒドロキシリン酸アルミニウム類、オルトリン酸アルミニウムおよびリン酸カルシウムを含むヒドロキシリン酸塩およびオルトリン酸塩)、硫酸塩(例えば硫酸アルミニウム)または種々の鉱物化合物の混合物を含む。かかる鉱物塩は任意の適当な形態であり、例えば、単なる一例として、ゲル、結晶および非晶形である。ある態様において、かかる鉱物含有組成物は、金属塩の粒子として製剤する。ある態様において、ここに記載する免疫原性組成物の成分をかかる鉱物塩に吸着させる。ある態様において、水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントをここに記載する免疫原性組成物に使用する。他の態様において、ここに記載する免疫原性組成物に使用する抗原をかかる水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントに吸着させる。ある態様において、リン酸カルシウムアジュバントをここに記載する免疫原性組成物に使用する。他の態様において、ここに記載する免疫原性組成物に使用する抗原をかかるリン酸カルシウムアジュバントに吸着する。
ある態様において、リン酸アルミニウムをここに記載する免疫原性組成物におけるアジュバントとして使用する。他の態様において、リン酸アルミニウムをここに記載する免疫原性組成物におけるアジュバントとして使用し、ここで、かかる組成物はインフルエンザ菌糖類抗原を含む。ある態様において、アジュバントは非晶形ヒドロキシリン酸アルミニウムであり、ＰＯ４／Ａｌモル比が０.８４〜０.９２であり、０.６mg Ａｌ３＋／mlで包含される。他の態様において、低用量、単なる一例として、５０〜１００μg Ａｌ３＋／コンジュゲート／投与量のリン酸アルミニウムとの吸着を使用する。組成物中に１個を超えるコンジュゲートが存在するとき、全てのコンジュゲートが吸着している必要はない。
アジュバントとして使用するのに適する油性エマルジョンは、スクアレン−水エマルジョン(例えばＭＦ５９(５％スクアレン、０.５％Tween 80および０.５％Ｓｐａｎ ８５、マイクロフルイダイザーを使用してミクロン以下の粒子に製剤)、フロイント完全アジュバント(ＣＦＡ)およびフロイント不完全アジュバント(ＩＦＡ)を含むが、これあらに限定されない。
サポニン類は、広範囲の植物種の樹皮、葉、幹、根および花にさえ見られるステロールグリコシド類およびトリテルペノイドグリコシド類の異種性の群である。アジュバントとして使用するのに適するサポニン製剤は、Quillaia saponaria Molina樹木の樹皮、Smilax ornata(sarsaprilla)、Gypsophilla paniculata(brides veil)およびSaponaria officianalis(soap root)からのサポニン類を含むが、こららに限定されない。ある態様において、アジュバントとして使用するのに適するサポニン製剤、QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-BおよびQH-Cを含むが、これらに限定されない精製製剤を含むが、これらに限定されない。QS21はSTIMULOMTMとして市販されている。他の態様において、サポニン製剤はステロール類、コレステロール類および脂質製剤、例えば免疫刺激複合体(ISCOM)と呼ばれるサポニン類とコレステロール類の組合せにより形成された独特な粒子を含む。ある態様において、ISCOMはまたリン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンを含む。任意の既知サポニンをISCOMに使用できる。ある態様において、ISCOMは１種以上のQuilA、QHAおよびQHCを含む。他の態様において、ISCOMは場合によりさらなる界面活性剤を欠いてよい。
アジュバントとして使用するのに適するビロソームおよびウイルス様粒子(ＶＬＰ)は、場合によりリン脂質と組み合わさったまたは製剤されていてよいウイルス由来の１種以上のタンパク質を含むが、これらに限定されない。かかるビロソームおよびＶＬＰは一般に非病原性であり、非複製性であり、一般に天然ウイルスゲノムのいずれも含まない。ある態様において、ウイルスタンパク質は組み換えにより産生され、他の態様において、ウイルスタンパク質はウイルス全体から単離される。
ビロソームまたはＶＬＰに使用するのに適するウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス(例えばＨＡまたはＮＡ)、Ｂ型肝炎ウイルス(例えばコアまたはカプシドタンパク質)、Ｅ型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、ＲＮＡファージ類、Ｑβファージ(例えばコートタンパク質)、ＧＡファージ、ｆｒファージ、ＡＰ２０５ファージおよびＴｙ(例えばレトロトランスポゾンＴｙタンパク質ｐ１)由来のタンパク質を含むが、これらに限定されない。
アジュバントとして使用するのに適する細菌または微生物誘導体は、細菌または微生物誘導体、例えば腸内細菌リポポリサッカライド(ＬＰＳ)の非毒性誘導体、脂質Ａ誘導体、免疫賦活性オリゴヌクレオチドおよびＡＤＰリボシル化トキシン類およびその解毒誘導体を含むが、これらに限定されない。かかるＬＰＳの非毒性誘導体は、モノホスホリル脂質Ａ(ＭＰＬ)および３−Ｏ−デアシル化ＭＰＬ(３ｄＭＰＬ)を含むが、これらに限定されない。３ｄＭＰＬは４、５または６アシル化鎖を有する３種のデ−Ｏ−アシル化モノホスホリル脂質Ａの混合物である。他の非毒性ＬＰＳ誘導体はモノホスホリル脂質Ａ模倣物、例えばアミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体(例えばRC-529)を含む。脂質Ａ誘導体は、大腸菌(例えばOM-174)由来の脂質Ａの誘導体を含むが、これに限定されない。
アジュバントとして使用する免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧモチーフ(グアノシンにリン酸結合により架橋した非メチル化シトシンを含むジヌクレオチド配列)を含むヌクレオチド配列を含むが、これに限定されない。かかるＣｐＧ配列は二本鎖でも一本鎖でもよい。ある態様において、かかるヌクレオチド配列は、パリンドロームまたはポリ(ｄＧ)配列を含む二本鎖ＲＮＡまたはオリゴヌクレオチドである。他の態様において、ＣｐＧはヌクレオチド修飾／アナログ、例えばホスホロチオエート修飾を含む。
ある態様において、ＣｐＧ配列はＴＬＲ９を指向し、ある態様において、モチーフはGTCGTTまたはTTCGTTである。ある態様において、ＣｐＧ配列はＴｈ１免疫応答を誘導するのに特異的であり、例えば、単なる一例として、ＣｐＧ−Ａ ＯＤＮでありまたは他の態様においてＣｐＧ配列はＢ細胞応答を誘導するのにさらに特異的であり、例えば、単なる一例として、ＣｐＧ−Ｂ ＯＤＮである。ある態様において、ＣｐＧはＣｐＧ−Ａ ＯＤＮである。
ある態様において、ＣｐＧ オリゴヌクレオチドは５’末端が受容体認識のために接近可能となるように構築する。他の態様において２個のＣｐＧオリゴヌクレオチド配列を場合によりその３’末端で結合させて、“イムノマー”を形成させる。
免疫賦活性オリゴヌクレオチドに基づく特に有用なアジュバントはIC-31TMとして既知である。ある態様において、ここに記載する免疫原性組成物と使用するアジュバントは、(ｉ)少なくとも１個の(そして好ましくは複数の)ＣｐＩモチーフ(例えば、単なる一例として、ジヌクレオチドを形成するためにイノシンに連結したシトシン)を含むオリゴヌクレオチド(例えば、単なる一例として、１５〜４０ヌクレオチド)および(ii)少なくとも１個の(そして好ましくは複数の)Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓトリペプチド配列を含むポリカチオン性ポリマー、例えば、単なる一例として、オリゴペプチド(例えば、単なる一例として、５〜２０アミノ酸)の混合物である。ある態様において、オリゴヌクレオチドは、２６マー配列５’−(ＩＣ)１３−３’を含むデオキシヌクレオチドである。他の態様において、ポリカチオン性ポリマーは、１１マーアミノ酸配列KLKLLLLLKLKを含むペプチドである。
ある態様において、細菌ＡＤＰリボシル化トキシン類およびその解毒誘導体をここに記載する免疫原性組成物のアジュバントとして使用する。ある態様において、かかるタンパク質は大腸菌(大腸菌熱不安定性エンテロトキシン“ＬＴ”)、コレラ(“ＣＴ”)または百日咳(“ＰＴ”)由来である。他の態様において、ＡおよびＢ両方のサブユニットを含むトキシンまたはトキソイドはホロトキシンの形態である。他の態様において、Ａサブユニットは解毒変異を含み；一方Ｂサブユニットは変異していない。他の態様において、アジュバントは解毒ＬＴ変異体、例えばＬＴ−Ｋ６３、ＬＴ−Ｒ７２およびＬＴ−Ｇ１９２である。
アジュバントとして使用するのに適するヒト免疫調節物質は、サイトカイン、例えば、単なる一例として、インターロイキン類(ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２)、インターフェロン類(例えば、単なる一例として、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子を含むが、これらに限定されない。
ここに記載する免疫原性組成物においてアジュバントとして使用する生体接着物質および粘膜付着物質は、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェアおよびポリ(アクリル酸)の架橋誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類およびカルボキシメチルセルロースを含むが、これらに限定されない。ある態様において、キトサンおよびその誘導体をここに記載するワクチン組成物においてアジュバントとして使用する。
アジュバントとして適する微粒子は、生分解性および非毒性物質(例えばポリ(.アルファ.−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)と、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)から形成された微粒子である。ある態様において、かかる微粒子を負荷電表面を有するように(例えばＳＤＳで)または正荷電表面(例えばカチオン性界面活性剤、例えばＣＴＡＢ)処理する。アジュバントとして適当な微粒子は直径約１００nm〜約１５０μmの粒子径を有する。ある態様において、粒子径は約２００nm〜約３０μmであり、他の態様において粒子径は約５００nm〜１０μmである。
アジュバントとして使用するのに適するポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤は、オクオキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤および少なくとも１個のさらなる非イオン性界面活性剤、例えばオクトオキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル類またはエステル界面活性剤を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ポリオキシエチレンエーテル類はポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル(laureth 9)、ポリオキシエチレン−９−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−８−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−３５−ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン−２３−ラウリルエーテルから選択される。
アジュバントとして使用するのに適するムラミルペプチドは、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン(ｔｈｒ−ＭＤＰ)、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン(ノル−ＭＤＰ)およびＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−(１’−２’−ジパルミトイル−ｓ−ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミンＭＴＰ−ＰＥ)を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、免疫増強物質として使用する１個以上の式(Ｉ)の化合物は、上に同定するアジュバントの１種以上の組合せを有する組成物中に包含される。かかる組合せは、
(１)サポニンおよび水中油型エマルジョン；
(２)サポニン(例えばQS21)＋非毒性ＬＰＳ誘導体(例えば３ｄＭＰＬ)；
(３)サポニン(例えばQS21)＋非毒性ＬＰＳ誘導体(例えば３ｄＭＰＬ)＋コレステロール；
(４)サポニン(例えばQS21)＋３ｄＭＰＴＬ＋ＩＬ−１２(場合によりステロールを含む)；
(５)３ｄＭＰＬと、例えば、QS21および／または水中油型エマルジョンの組合せ；
(６)ミクロン以下のエマルジョンにマイクロフルイダイズされているかまたは大きな粒子径のエマルジョンを産生するためにボルテックス処理されている１０％スクアラン、０.４％Tween 80.TM.、５％pluronic−ブロックポリマーL121およびｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ；
(７)２％スクアレン、０.２％Tween 80およびモノホスホリル脂質Ａ(ＭＰＬ)、トレハロースミコレート(ＴＤＭ)および細胞壁骨格(ＣＷＳ)からなる群から選択される１種以上の細菌細胞壁、好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ(Detox.TM.)を含むRIBITMアジュバント系(ＲＡＳ)(Ribi Immunochem)；および
(８)１種以上の鉱物塩(例えばアルミニウム塩)＋ＬＰＳの非毒性誘導体(例えば３ｄＭＰＬ)
を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、ここに提供する免疫原性組合せと使用するアジュバント組合せは、Ｔｈ１およびＴｈ２アジュバントの組合せ、例えば、単なる一例として、ＣｐＧとアルムまたはレシキモドとアルムを含む。
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は細胞仲介免疫応答ならびに液性免疫応答の両方を惹起する。他の態様において、免疫応答は長期間(例えば中和)抗体および感染因への暴露に素早く応答する細胞仲介免疫を誘発する。
２種のＴ細胞であるＣＤ４細胞およびＣＤ８細胞は、一般に細胞仲介免疫および液性免疫の開始および／または亢進に必須であると考えられる。ＣＤ８ Ｔ細胞はＣＤ８共受容体を発現でき、細胞毒性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)と一般に呼ばれる。ＣＤ８ Ｔ細胞はＭＨＣクラスＩ分子上に示される抗原を認識しまたは相互作用できる。
ＣＤ４ Ｔ細胞はＣＤ４共受容体を発現し、Ｔヘルパー細胞と一般に呼ばれる。ＣＤ４ Ｔ細胞はＭＨＣクラスII分子に結合した抗原ペプチドを認識できる。ＭＨＣクラスII分子と相互作用して、ＣＤ４細胞はサイトカインのような因子を分泌できる。これらの分泌されたサイトカインがＢ細胞、細胞毒性Ｔ細胞、マクロファージおよび免疫応答に参加する他の細胞を活性化できる。ヘルパーＴ細胞またはＣＤ４＋細胞はさらに２種の機能的に異なるサブセットに分けることができる：サイトカインおよびエフェクター機能が異なるＴＨ１表現型およびＴＨ２表現型。
活性化ＴＨ１細胞は細胞性免疫を亢進し(抗原特異的ＣＴＬ産生の増加を含む)、それ故に、細胞内感染症の応答に特定の価値がある。活性化ＴＨ１細胞はＩＬ−２、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−βの１種以上を分泌し得る。ＴＨ１免疫応答は、活性化マクロファージ、ＮＫ(ナチュラルキラー)細胞およびＣＤ８細胞毒性Ｔ細胞(ＣＴＬ)による局所炎症性反応を起こし得る。ＴＨ１免疫応答はまたＩＬ−１２でＢ細胞およびＴ細胞の成長を刺激することにより免疫応答の拡張にも作用し得る。ＴＨ１刺激Ｂ細胞はＩｇＧ２ａを分泌し得る。
活性化ＴＨ２細胞は抗体産生を亢進し、それ故細胞外感染症の応答に価値がある。活性化ＴＨ２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−１０の１種以上を分泌しうる。ＴＨ２免疫応答は、将来の保護のためにＩｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡおよび記憶Ｂ細胞の産生をもたらし得る。
亢進された免疫応答は１種以上の亢進されたＴＨ１免疫応答およびＴＨ２免疫応答を含み得る。
ＴＨ１免疫応答はＣＴＬ増加、１種以上のＴＨ１免疫応答と関連するサイトカイン関連(例えばＩＬ−２、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−β)増加、活性化マクロファージ増加、ＮＫ活性増加またはＩｇＧ２ａ産生増加の１種以上を含み得る。好ましくは、亢進されたＴＨ１免疫応答はＩｇＧ２ａ産生増加を含む。
ＴＨ１アジュバントはＴＨ１免疫応答惹起に使用できる。ＴＨ１アジュバントは一般にアジュバントなしの抗原での免疫化と比べて、増加したＩｇＧ２ａ産生レベルを惹起する。ここに提供する免疫原性組成物で使用するのに適するＴＨ１アジュバントは、サポニン製剤、ビロソームおよびウイルス様粒子、腸内細菌リポポリサッカライド(ＬＰＳ)の非毒性誘導体、免疫賦活性オリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物でＴＨ１アジュバントとして使用される免疫賦活性オリゴヌクレオチドはＣｐＧモチーフを含む。
ＴＨ２免疫応答は、１種以上のＴＨ２免疫応答に関連するサイトカイン(例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−１０)増加またはＩｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡおよび記憶Ｂ細胞産生増加の１種以上を含む。好ましくは、亢進されたＴＨ２免疫応答はＩｇＧ１産生増加を含む。
ＴＨ２アジュバントはＴＨ２免疫応答惹起に使用できる。ＴＨ２アジュバントは一般にアジュバンドなしの抗原での免疫化と比べて、増加したＩｇＧ１産生レベルを惹起する。ここに提供する免疫原性組成物で使用するのに適するＴＨ２アジュバントは、鉱物含有組成物、油−エマルジョンおよびＡＤＰリボシル化トキシン類およびその解毒誘導体を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物においてＴＨ２アジュバントとして使用する鉱物含有組成物はアルミニウム塩である。
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物はＴＨ１アジュバントおよびＴＨ２アジュバントを含む。他の態様において、かかる組成物は亢進されたＴＨ１および亢進されたＴＨ２応答を惹起し、例えば、アジュバンドなしの抗原での免疫化と比べて、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ両方の産生が増加する。さらに別の態様において、ＴＨ１およびＴＨ２アジュバントの組合せを含むかかる組成物は、単一アジュバントでの免疫化と比べて(すなわち、ＴＨ１アジュバント単独での免疫化またはＴＨ２アジュバント単独での免疫化と比べて)、増加したＴＨ１および／または増加したＴＨ２免疫応答を誘発する。
ある態様において、免疫応答はＴＨ１免疫応答およびＴＨ２応答の一方または両方である。他の態様において、免疫応答は亢進されたＴＨ１応答および亢進されたＴＨ２応答の一方または両方を提供する。
ある態様において、亢進された免疫応答は全身性および粘膜免疫応答の。他の態様において、免疫応答は亢進された全身性および亢進された粘膜免疫応答の一方または両方を提供する。ある態様において、粘膜免疫応答はＴＨ２免疫応答である。ある態様において、粘膜免疫応答はＩｇＡ産生増加を含む。
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物はワクチン剤として使用され、ここで、かかる組成物は免疫学的有効量の１種以上の抗原を含む。
ここに提供する免疫原性組成物に使用する抗原は有効量(例えば、治療、予防または診断方法に使用するための有効量)で提供され得る。例えば、本発明の免疫原性組成物は、下に記載する病原体のいずれかが原因の感染症の処置または予防に使用し得る。
ここに提供する免疫原性組成物に使用する抗原は、典型的に宿主に外来であり、下に示す抗原の１種以上または下に示す病原体の１種以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない巨大分子(例えば、ポリペプチド、多糖類、ポリヌクレオチド)である。
細菌抗原
ここに提供する免疫原性組成物に使用するのに適する細菌抗原は、細菌から単離、精製または誘導されたタンパク質、多糖類、リポポリサッカライド類、ポリヌクレオチドおよび外膜小胞である。ある態様において、細菌抗原は細菌融解物および不活化細菌製剤を含む。ある態様において、細菌抗原は組み換え発現により産生される。ある態様において、細菌抗原は生活環の少なくとも一つの段階の間細菌の表面上に露出されるエピトープである。細菌抗原は好ましくは複数血清型で保存されている。ある態様において、細菌抗原は下に示す細菌の１種以上に由来する抗原ならびに下に例示する具体的抗原を含む：
ナイセリア・メニンギティディス：メニンギティディス抗原は、タンパク質、糖類(多糖、オリゴ糖、リポオリゴ糖またはリポポリサッカライドを含む)またはナイセリア・メニンギティディス血清型、例えばＡ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、Ｘおよび／またはＢから精製されたまたは誘導された外膜小胞を含むが、これらに限定されない。ある態様において、メニンギティディスタンパク質抗原は接着分子、オートトランスポーター、トキシン、Ｆｅ獲得タンパク質および膜関連タンパク質(好ましくは完全外膜タンパク質)から選択される。
ストレプトコッカス・ニューモニエ：ストレプトコッカス・ニューモニエ抗原は、糖類(多糖またはオリゴ糖を含む)および／またはストレプトコッカス・ニューモニエ由来のタンパク質を含むが、これらに限定されない。糖類は細菌からの糖類精製中に生じるサイズを有する多糖であってよくまたはそれはかかる多糖の断片化により達成されるオリゴ糖類であってよい。７価PREVNARTM製品において、例えば、６種の糖類は完全多糖類であると示されているが、一種(１８Ｃ血清型)はオリゴ糖であると示されている。ある態様において、糖類抗原は次の肺炎球菌血清型１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆおよび／または３３Ｆから選択される１種である。免疫原性組成物は複数の血清型、例えば２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種、１０種、１１種、１２種、１３種、１４種、１５種、１６種、１７種、１８種、１９種、２０種、２１種、２２種、２３またはそれ以上の血清型を含み得る。７価、９価、１０価、１１価および１３価コンジュゲート組合せが既に当分野で既知であり、２３価非コンジュゲート組合せもそうである。例えば、１０価組合せは血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび２３Ｆからの糖類を含み得る。１１価組合せはさらに血清型３由来の糖類を含み得る。１２価組合せは１０価混合物に：血清型６Ａおよび１９Ａ；６Ａおよび２２Ｆ；１９Ａおよび２２Ｆ；６Ａおよび１５Ｂ；１９Ａおよび１５Ｂ；ｒ２２Ｆおよび１５Ｂを添加してよく；１３価組合せは１１価混合物に：血清型１９Ａおよび２２Ｆ；８および１２Ｆ；８および１５Ｂ；８および１９Ａ；８および２２Ｆ；１２Ｆおよび１５Ｂ；１２Ｆおよび１９Ａ；１２Ｆおよび２２Ｆ；１５Ｂおよび１９Ａ；１５Ｂおよび２２Ｆなどを添加してよい。ある態様において、タンパク質抗原はＷＯ９８／１８９３１、ＷＯ９８／１８９３０、米国特許６,６９９,７０３、米国特許６,８００,７４４、ＷＯ９７／４３３０３、ＷＯ９７／３７０２６、ＷＯ０２／０７９２４１、ＷＯ０２／３４７７３、ＷＯ００／０６７３７、ＷＯ００／０６７３８、ＷＯ００／５８４７５、ＷＯ２００３／０８２１８３、ＷＯ００／３７１０５、ＷＯ０２／２２１６７、ＷＯ０２／２２１６８、ＷＯ２００３／１０４２７２、ＷＯ０２／０８４２６、ＷＯ０１／１２２１９、ＷＯ９９／５３９４０、ＷＯ０１／８１３８０、ＷＯ２００４／０９２２０９、ＷＯ００／７６５４０、ＷＯ２００７／１１６３２２、LeMieux et al., Infect. Imm. (2006) 74:2453-2456, Hoskins et al., J. Bacteriol. (2001) 183:5709-5717, Adamou et al., Infect. Immun. (2001) 69(2):949-958, Briles et al., J. Infect. Dis. (2000) 182:1694-1701, Talkington et al., Microb. Pathog. (1996) 21(1):17-22, Bethe et al., FEMS Microbiol. Lett. (2001) 205(1):99-104, Brown et al., Infect. Immun. (2001) 69:6702-6706, Whalen et al., FEMS Immunol. Med. Microbiol. (2005) 43:73-80, Jomaa et al., Vaccine (2006) 24(24):5133-5139に同定されているタンパク質から選択し得る。他の態様において、ストレプトコッカス・ニューモニエタンパク質はPoly Histidine Triadファミリー(ＰｈｔＸ)、コリン結合タンパク質ファミリー(ＣｂｐＸ)、ＣｂｐＸ切断型、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸ切断型、ＣｂｐＸ切断−ＬｙｔＸ切断キメラタンパク質、ニューモリシン(Ｐｌｙ)、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐｌ２８、ＳｐＩＯｌ、Ｓｐｌ３０、Ｓｐｌ２５、Ｓｐｌ３３、肺炎球菌線毛サブユニットから選択し得る。
ストレプトコッカス・ピオゲネス(Ａ群ストレプトコッカス)：Ａ群ストレプトコッカス抗原は、ＷＯ０２／３４７７１またはＷＯ２００５／０３２５８２(ＧＡＳ ４０を含む)に同定されたタンパク質、ＧＡＳ Ｍタンパク質のフラグメントの融合体(ＷＯ０２／０９４８５１およびDale, Vaccine (1999) 17:193-200, and Dale, Vaccine 14(10): 944-948に記載のものを含む)、フィブロネクチン結合タンパク質(Ｓｆｂ１)、ストレプトコッカル・ヘメ−関連タンパク質(Ｓｈｐ)およびストレプトリジンＳ(ＳａｇＡ)を含むが、これらに限定されない。
モラクセラ・カタラーリス：モラクセラ抗原は、ＷＯ０２／１８５９５およびＷＯ９９／５８５６２に同定された抗原、外膜タンパク質抗原(ＨＭＷ−ＯＭＰ)、Ｃ−抗原および／またはＬＰＳを含むが、これらに限定されない。
ボルデテラ・パータシス：パータシス抗原は、場合によりまたパータクチンおよび／または凝集原２および３と組み合わせてよい百日咳ホロトキシン(ＰＴ)およびボルデテラ・パータシス由来の線維状赤血球凝集素(ＦＨＡ)を含むが、これらに限定されない。
バークホルデリア：バークホルデリア抗原はバークホルデリア・マレイ、バークホルデリア・シュードマレイおよびバークホルデリア・セパシアを含むが、これらに限定されない。
スタフィロコッカス・アウレウス：スタフィロコッカス・アウレウス抗原は、スタフィロコッカス・アウレウス由来の多糖および／またはタンパク質を含むが、これらに限定されない。スタフィロコッカス・アウレウス多糖類は、場合により非毒性組み換えシュードモナス・エルジノーサエキソトキシンＡにコンジュゲートしていてよいタイプ５およびタイプ８莢膜多糖類(ＣＰ５およびＣＰ８)、例えばStaphVAXTM、タイプ３３６多糖類(３３６ＰＳ)、多糖細胞間接着分子(ＰＩＡ、ＰＮＡＧとしても既知)を含むが、これらに限定されない。スタフィロコッカス・アウレウスタンパク質は、表面タンパク質由来抗原、インバシン類(ロイコシジン、キナーゼ類、ヒアルロニダーゼ)、食細胞貪食を阻害する表面因子(莢膜、タンパク質Ａ)、カロテノイド類、カタラーゼ産物、タンパク質Ａ、ゴアギュラーゼ、凝固因子および／または真核細胞膜を溶解する膜傷害トキシン(場合により解毒されていてよい)(ヘモリシン類、ロイコトキシン、ロイコシジン)を含むが、これらに限定されない。ある態様において、スタフィロコッカス・アウレウス抗原はＷＯ０２／０９４８６８、ＷＯ２００８／０１９１６２、ＷＯ０２／０５９１４８、ＷＯ０２／１０２８２９、ＷＯ０３／０１１８９９、ＷＯ２００５／０７９３１５、ＷＯ０２／０７７１８３、ＷＯ９９／２７１０９、ＷＯ０１／７０９５５、ＷＯ００／１２６８９、ＷＯ００／１２１３１、ＷＯ２００６／０３２４７５、ＷＯ２００６／０３２４７２、ＷＯ２００６／０３２５００、ＷＯ２００７／１１３２２２、ＷＯ２００７／１１３２２３、ＷＯ２００７／１１３２２４に同定されているタンパク質から選択し得る。他の態様において、スタフィロコッカス・アウレウス抗原はＩｓｄＡ、ＩｓｄＢ、ＩｓｄＣ、ＳｄｒＣ、ＳｄｒＤ、ＳｄｒＥ、ＣｌｆＡ、ＣｌｆＢ、ＳａｓＦ、ＳａｓＤ、ＳａｓＨ(ＡｄｓＡ)、Ｓｐａ、ＥｓａＣ、ＥｓｘＡ、ＥｓｘＢ、Ｅｍｐ、ＨｌａＨ３５Ｌ、ＣＰ５、ＣＰ８、ＰＮＡＧ、３３６ＰＳから選択し得る。
スタフィロコッカス・エピデルミス：スタフィロコッカス・エピデルミス抗原は、粘液関連抗原(ＳＡＡ)を含むが、これに限定されない。
クロストリジウム・テタニ(テタヌス)：テタヌス抗原は、テタヌストキソイド(ＴＴ)を含むが、これに限定されない。ある態様において、かかる抗原をここに提供する免疫原性組成物と結合した／コンジュゲートした担体タンパク質として使用する。
クロストリジウム・パーフリンジェンス：抗原は、クロストリジウム・パーフリンジェンス由来のイプシロントキシンを含むが、これに限定されない。
クロストリジウム・ボツリヌム(ボツリヌス症)：ボツリヌス症抗原はクロストリジウム・ボツリヌムのものを含むが、これに限定されない。
コリネバクテリウム・ジフテリエ(ジフテリア)：ジフテリア抗原は、ジフテリアトキシン、好ましくは解毒、例えばＣＲＭ１９７を含むが、これに限定されない。さらに、ＡＤＰリボシル化を調節できる、阻害できるまたは結合できる抗原が、ここに提供する免疫原性組成物との組合せ／共投与／コンジュゲーションに考慮される。ある態様において、ジフテリアトキソイドは担体タンパク質として使用する。
ヘモフィルス・インフルエンザエＢ(Ｈｉｂ)：Ｈｉｂ抗原は、Ｈｉｂ糖類抗原を含むが、これに限定されない。
シュードモナス・エルジノーサ：シュードモナス抗原は、エンドトキシンＡ、Ｗｚｚタンパク質、シュードモナス・エルジノーサＬＰＳ、ＰＡＯ１(Ｏ５血清型)から単離されたＬＰＳおよび／または外膜タンパク質Ｆ(ＯｐｒＦ)を含む外膜タンパク質を含むが、これらに限定されない。
レジオネラ・ニューモフィラ。レジオネラ・ニューモフィラ由来細菌抗原。
コクシエラ・ブルネッティ。コクシエラ・ブルネッティ由来細菌抗原。
ブルセラ。ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・カニス、ブルセラ・メリテンシス、ブルセラ・ネオトマエ、ブルセラ・オビス、ブルセラ・スイスおよびブルセラ・ピニペディアエを含むが、これらに限定されないブルセラ由来の細菌抗原。
フランシセラ。フランシセラ・ノビシダ、フランシセラ・フィロミラジアおよびフランシセラ・ツラレンシスを含むが、これらに限定されないフランシセラ由来の細菌抗原。
ストレプトコッカス・アガラクチア(Ｂ群ストレプトコッカス)：Ｂ群ストレプトコッカス抗原は、ＷＯ０２／３４７７１、ＷＯ０３／０９３３０６、ＷＯ０４／０４１１５７またはＷＯ２００５／００２６１９に同定されたタンパク質または糖類抗原(タンパク質ＧＢＳ ８０、ＧＢＳ １０４、ＧＢＳ ２７６およびＧＢＳ ３２２を含み、血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、II、III、IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIII由来の糖類抗原を含む)を含むが、これらに限定されない。
ナイセリア・ゴノレー：ゴノレー抗原は、Ｐｏｒ(またはポリン)タンパク質、例えばＰｏｒＢ(Zhu et al., Vaccine (2004) 22:660 - 669参照)、トランスフェリン結合タンパク質、例えばＴｂｐＡおよびＴｂｐＢ(Price et al., Infection and Immunity (2004) 71(1):277 - 283参照)、不透明タンパク質(例えばＯｐａ)、還元修飾可能タンパク質(Ｒｍｐ)および外膜小胞(ＯＭＶ)製剤(Plante et al, J Infectious Disease (2000) 182:848 - 855参照)を含むが、これらに限定されず、また、例えば、ＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ９９／５７２８０、ＷＯ０２／０７９２４３)を参照のこと。
クラミジア・トラコマティス：クラミジア・トラコマティス抗原は、血清型Ａ、Ｂ、ＢａおよびＣ(トラコーマ処置剤、盲目の原因)、血清型Ｌ１、Ｌ２＆Ｌ３(鼠径リンパ肉芽腫症と関連)および血清型、Ｄ−Ｋ由来抗原を含むが、これらに限定されない。ある態様において、クラミジア・トラコマティス抗原は、ＰｅｐＡ(ＣＴ０４５)、ＬｃｒＥ(ＣＴ０８９)、ＡｒｔＪ(ＣＴ３８１)、ＤｎａＫ(ＣＴ３９６)、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様(ＣＴ２４２)、Ｌ７／Ｌ１２(ＣＴ３１６)、ＯｍｃＡ(ＣＴ４４４)、ＡｔｏｓＳ(ＣＴ４６７)、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ(ＣＴ５８７)、ＨｒｔＡ(ＣＴ８２３)およびＭｕｒＧ(ＣＴ７６１)を含む、ＷＯ００／３７４９４、ＷＯ０３／０４９７６２、ＷＯ０３／０６８８１１またはＷＯ０５／００２６１９に同定されている抗原を含むが、これらに限定されない。
トレポネーマ・パリダム(梅毒)：梅毒抗原は、ＴｍｐＡ抗原を含むが、これに限定されない。
ヘモフィルス・デュクレイ(軟性下疳の原因)：デュクレイ抗原は、外膜タンパク質(ＤｓｒＡ)を含むが、これに限定されない。
エンテロコッカス・フェカリスまたはエンテロコッカス・フェシウム：抗原は、三糖類反復または他のエンテロコッカス由来抗原を含むが、これらに限定されない。
ヘリコバクター・ピロリ：ヘリコバクター・ピロリ抗原は、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹおよび／またはウレアーゼ抗原を含むが、これらに限定されない。
スタフィロコッカス・サプロフィチカス：抗原は、スタフィロコッカス・サプロフィチカス抗原の１６０kDa赤血球凝集素を含むが、これに限定されない。
エルシニア・エンテロコリチカ抗原は、ＬＰＳを含むが、これに限定されない。
大腸菌：大腸菌抗原は、腸内毒素原性大腸菌(ＥＴＥＣ)、腸管凝集性大腸菌(ＥＡｇｇＥＣ)、散在性に付着する大腸菌(ＤＡＥＣ)、エンテロ病原体大腸菌(ＥＰＥＣ)、腸外病原体大腸菌(ＥｘＰＥＣ)および／または腸管出血性大腸菌(ＥＨＥＣ)に由来し得る。ＥｘＰＥＣ抗原は、補助的なコロニー形成因子(ｏｒｆ３５２６)、ｏｒｆ３５３、細菌Ｉｇ様ドメイン(１群)タンパク質(ｏｒｆ４０５)、ｏｒｆ１３６４、ＮｏｄＴ−ファミリー外膜−因子−リポタンパク質流出トランスポーター(ｏｒｆ１７６７)、ｇｓｐＫ(ｏｒｆ３５１５)、ｇｓｐＪ(ｏｒｆ３５１６)、ｔｏｎＢ依存的シデロホア受容体(ｏｒｆ３５９７)、線毛タンパク質(ｏｒｆ３６１３)、ｕｐｅｃ−９４８、ｕｐｅｃ−１２３２、１型線毛タンパク質(ｕｐｅｃ−１８７５)のＡ鎖前駆体、ｙａｐ Ｈホモログ(ｕｐｅｃ−２８２０)および溶血素Ａ(ｒｅｃｐ−３７６８)を含むが、これらに限定されない。
バチルス・アントラシス(炭疽)：バチルス・アントラシス抗原は、Ａコンポーネント(致死因子(ＬＦ)および浮腫因子(ＥＦ))を含むが、これに限定されず、この両方とも保護的抗原(ＰＡ)として既知の共通Ｂコンポーネントを共有する。ある態様において、バチルス・アントラシス抗原は場合により解毒されていてよい。
エルシニア・ペスチス(ペスト)：ペスト抗原は、Ｆ１莢膜抗原、ＬＰＳ、エルシニア・ペスチスＶ抗原を含むが、これらに限定されない。
マイコバクテリウム・ツベルクローシス：ツベルクローシス抗原は、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、抗原８５Ｂの融合タンパク質(Ａｇ８５Ｂ)、場合によりカチオン性脂質小胞中に製剤されていてよいＥＳＡＴ−６、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Ｍｔｂ)イソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原およびＭＰＴ５１抗原を含むが、これらに限定されない。
リケッチア：抗原は、外膜タンパク質Ａおよび／またはＢ(ＯｍｐＢ)を含む外膜タンパク質、ＬＰＳおよび表面タンパク質抗原(ＳＰＡ)を含むが、これらに限定されない。
リステリア・モノサイトゲネス：細菌抗原はリステリア・モノサイトゲネス由来のものを含むが、これに限定されない。
クラミジア・ニューモニエ：抗原は、ＷＯ０２／０２６０６に同定されているものを含むが、これに限定されない。
ビブリオ・コレラエ：抗原は、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ、特にビブリオ・コレラエIIのリポポリサッカライド類、Ｏ１イナバＯ特異的多糖類、ビブリオ・コレラエＯ１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原および密着結合トキシン(Ｚｏｔ)を含むが、これらに限定されない。
サルモネラ・チフィ(腸チフス)：抗原は、莢膜多糖類、好ましくはコンジュゲート(Ｖｉ、すなわちｖａｘ−ＴｙＶｉ)を含むが、これらに限定されない。
ボレリア・ブルグドルフェリ(ライム病)：抗原は、リポタンパク質(例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、Ｏｓｐ ＣおよびＯｓｐ Ｄ)、他の表面タンパク質、例えばＯｓｐＥ−関連タンパク質(Ｅｒｐｓ)、デコリン−結合タンパク質(例えばＤｂｐＡ)および抗原として価値あるVIタンパク質、例えばＰ３９およびＰ１３と関連する抗原(複合的膜タンパク質、ＶｌｓＥ抗原バリエーションタンパク質)を含むが、これらに限定されない。
ポルフィロモナス・ジンジバリス：抗原は、ポルフィロモナス・ジンジバリス外膜タンパク質(ＯＭＰ)を含むが、これに限定されない。
クレブシエラ：抗原は、ＯＭＰ Ａを含むＯＭＰまたは場合によりテタヌストキソイドにコンジュゲートしてよい多糖を含むが、これらに限定されない。
ここに提供する免疫原性組成物に使用する他の細菌抗原は、上記のいずれかの莢膜抗原、多糖抗原、タンパク質抗原またはポリヌクレオチド抗原を含むが、これらに限定されない。ここに提供する免疫原性組成物に使用する他の細菌抗原は、外膜小胞(ＯＭＶ)製剤を含むが、これに限定されない。さらに、ここに提供する免疫原性組成物に使用する他の細菌抗原は、上に記載した細菌のいずれかの生存、減弱および／または精製体を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物に使用する細菌抗原はグラム陰性細菌由来であり、他の態様においてはグラム陽性細菌由来である。ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物に使用する細菌抗原は好気性細菌由来であり、他の態様において嫌気性細菌由来である。
ある態様において、上の細菌由来糖類(多糖類、ＬＰＳ、ＬＯＳまたはオリゴ糖類)のいずれかを、他の薬剤または抗原、例えば担体タンパク質(例えばＣＲＭ１９７)とコンジュゲートする。ある態様において、かかるコンジュゲーションは、糖類のカルボニル部分のタンパク質のアミノ基への還元的アミノ化により行う直接コンジュゲーションである。他の態様において、糖類はリンカー、例えば、スクシンアミドまたはBioconjugate Techniques, 1996 and CRC, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, 1993に提供される他の架橋を介してコンジュゲートする。
ナイセリア感染および関連疾患および障害の処置または予防に有用なある態様において、ここに提供する免疫原性組成物に使用するためのナイセリア・メニンギティディス由来の組み換えタンパク質はＷＯ９９／２４５７８、ＷＯ９９／３６５４４、ＷＯ９９／５７２８０、ＷＯ００／２２４３０、ＷＯ９６／２９４１２、ＷＯ０１／６４９２０、ＷＯ０３／０２０７５６、ＷＯ２００４／０４８４０４およびＷＯ２００４／０３２９５８に見ることができる。かかる抗原は単独で使用しても、組合せて使用してもよい。複数精製タンパク質を組み合わせるならば、１０種以下(例えば９種、８種、７種、６種、５種、４種、３種、２種)の精製抗原の混合物の使用が助けとなる。
ここに提供する免疫原性組成物に使用する抗原の特に有用な組合せはGiuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9およびＷＯ２００４／０３２９５８に記載されており、それ故に免疫原性組成物は：(１)‘ＮａｄＡ’タンパク質(別名ＧＮＡ１９９４およびＮＭＢ１９９４)；(２)‘ｆＨＢＰ’タンパク質(別名‘７４１’、ＬＰ２０８６、ＧＮＡ１８７０およびＮＭＢ１８７０)；(３)‘９３６’タンパク質(別名ＧＮＡ２０９１およびＮＭＢ２０９１)；(４)‘９５３’タンパク質(別名ＧＮＡ１０３０およびＮＭＢ１０３０)；および(５)‘２８７’タンパク質(別名ＧＮＡ２１３２およびＮＭＢ２１３２)の１種、２種、３種、４種または５種を含み得る。他の可能な抗原組合せはトランスフェリン結合タンパク質(例えばＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ)およびＨｓｆ抗原を含み得る。ここに提供する免疫原性組成物に使用するための他の可能な精製抗原は、次のアミノ酸配列：ＷＯ９９／２４５７８の配列番号６５０；配列番号８７８ＷＯ９９／２４５７８の；ＷＯ９９／２４５７８の配列番号８８４；ＷＯ９９／３６５４４の配列番号４；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号５９８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号８１８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号８６４；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号８６６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１１９６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１２７２；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１２７４；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１６４０；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号１７８８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２２８８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２４６６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２５５４；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２５７６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２６０６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２６０８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２６１６；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２６６８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２７８０；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２９３２；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２９５８；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２９７０；ＷＯ９９／５７２８０の配列番号２９８８(前記のアミノ酸配列の各々を、引用文献からの参照により本明細書に包含させる)の一つを含むタンパク質または(ａ)該配列と５０％以上の同一性(例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％以上)を有する；および／または(ｂ)該配列からの少なくともｎ連続アミノ酸のフラグメント(ここで、ｎは７以上(例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０以上)を含むアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。(ｂ)の好ましいフラグメントは、関連配列からのエピトープを含む。１個を超える(例えば、２個、３個、４個、５個、６個)これらのポリペプチドを免疫原性組成物に包含し得る。
ｆＨＢＰ抗原は３種の異なる変異体に分類される(ＷＯ２００４／０４８４０４)。ここに開示する化合物の一つを使用するここに開示する免疫原性組成物に基づくナイセリア・メニンギティディス血清型ワクチンは、一ｆＨＢＰ変異体を含み得るが、２種または全３種の変異体各々からのｆＨＢＰを含むのが有用である。それ故に、免疫原性組成物は(ａ)配列番号１に少なくともａ％配列同一性を有するアミノ酸配列および／または配列番号１からの少なくともｘ連続アミノ酸のフラグメントから成るアミノ酸配列を含む第一タンパク質；(ｂ)配列番号２に少なくともｂ％配列同一性を有するアミノ酸配列および／または配列番号２からの少なくともｙ連続アミノ酸のフラグメントから成るアミノ酸配列を含む第二タンパク質；および／または(ｃ)配列番号３に少なくともｃ％配列同一性を有するアミノ酸配列および／または配列番号３からの少なくともｚ連続アミノ酸のフラグメントから成るアミノ酸配列を含む第三タンパク質から選択される、２種または３種の異なる精製ｆＨＢＰの組合せを含み得る：
配列番号１
VAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQIQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGNGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDGKRHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGLAAKQ
配列番号２
VAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQDHSAVVALQIEKINNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPDGKAEYHGKAFSSDDAGGKLTYTIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAGKQ
配列番号３
VAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGTLTLSAQGAEKTFKAGDKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQNHSAVVALQIEKINNPDKTDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPGGKAEYHGKAFSSDDPNGRLHYSIDFTKKQGYGRIEHLKTLEQNVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAGKQ。
ａの値は少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９.５以上である。ｂの値は少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９.５以上である。ｃの値は少なくとも８５、例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９.５以上である。ａ、ｂおよびｃの値は互いに本質的に関連しない。
ｘの値は少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０)である。ｙの値は少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０)である。ｚの値は少なくとも７、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０)である。ｘ、ｙおよびｚの値は互いに本質的に関連しない。
ある態様において、ここに開示する免疫原性組成物は、例えば、Ｎ末端システインで脂質付加されているｆＨＢＰタンパク質(複数もある)を含む。他の態様においては、脂質付加されていない。
ここに開示する有用な免疫原性組成物は、(ｉ)配列番号４のアミノ酸配列を有する第一ポリペプチド；(ii)配列番号５のアミノ酸配列を有する第二ポリペプチド；および(iii)配列番号６のアミノ酸配列を有する第三ポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質を含む。Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9およびＷＯ２００４／０３２９５８参照。ここに開示する有用な免疫原性組成物は、(ｉ)配列番号４のアミノ酸配列に少なくともａ％配列同一性を有する第一ポリペプチド；(ii)配列番号５のアミノ酸配列に少なくともｂ％配列同一性を有する第二ポリペプチド；および(iii)配列番号６のアミノ酸配列に少なくともａ％配列同一性の第三ポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質を含む。
配列番号４
MASPDVKSADTLSKPAAPVVSEKETEAKEDAPQAGSQGQGAPSAQGGQDMAAVSEENTGNGGAAATDKPKNEDEGAQNDMPQNAADTDSLTPNHTPASNMPAGNMENQAPDAGESEQPANQPDMANTADGMQGDDPSAGGENAGNTAAQGTNQAENNQTAGSQNPASSTNPSATNSGGDFGRTNVGNSVVIDGPSQNITLTHCKGDSCSGNNFLDEEVQLKSEFEKLSDADKISNYKKDGKNDGKNDKFVGLVADSVQMKGINQYIIFYKPKPTSFARFRRSARSRRSLPAEMPLIPVNQADTLIVDGEAVSLTGHSGNIFAPEGNYRYLTYGAEKLPGGSYALRVQGEPSKGEMLAGTAVYNGEVLHFHTENGRPSPSRGRFAAKVDFGSKSVDGIIDSGDGLHMGTQKFKAAIDGNGFKGTWTENGGGDVSGKFYGPAGEEVAGKYSYRPTDAEKGGFGVFAGKKEQDGSGGGGATYKVDEYHANARFAIDHFNTSTNVGGFYGLTGSVEFDQAKRDGKIDITIPVANLQSGSQHFTDHLKSADIFDAAQYPDIRFVSTKFNFNGKKLVSVDGNLTMHGKTAPVKLKAEKFNCYQSPMAKTEVCGGDFSTTIDRTKWGVDYLVNVGMTKSVRIDIQIEAAKQ
配列番号５
MVSAVIGSAAVGAKSAVDRRTTGAQTDDNVMALRIETTARSYLRQNNQTKGYTPQISVVGYNRHLLLLGQVATEGEKQFVGQIARSEQAAEGVYNYITVASLPRTAGDIAGDTWNTSKVRATLLGISPATQARVKIVTYGNVTYVMGILTPEEQAQITQKVSTTVGVQKVITLYQNYVQRGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQIQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGNGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDGKRHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGLAAKQ
配列番号６
ATNDDDVKKAATVAIAAAYNNGQEINGFKAGETIYDIDEDGTITKKDATAADVEADDFKGLGLKKVVTNLTKTVNENKQNVDAKVKAAESEIEKLTTKLADTDAALADTDAALDATTNALNKLGENITTFAEETKTNIVKIDEKLEAVADTVDKHAEAFNDIADSLDETNTKADEAVKTANEAKQTAEETKQNVDAKVKAAETAAGKAEAAAGTANTAADKAEAVAAKVTDIKADIATNKDNIAKKANSADVYTREESDSKFVRIDGLNATTEKLDTRLASAEKSIADHDTRLNGLDKTVSDLRKETRQGLAEQAALSGLFQPYNVG。
細菌小胞抗原
ここに開示する免疫原性組成物は外膜小胞を含み得る。かかる外膜小胞は幅広い病原性細菌から得ることができ、ここに開示する免疫原性組成物の抗原要素として使用し得る。かかる免疫原性組成物の抗原要素として使用する小胞は、外膜のタンパク質要素を含む小胞を形成させるために細菌外膜を破壊することにより得た任意のプロテオリポソーム小胞を含む。それ故に、本用語はＯＭＶ(‘ブレブ’と呼ぶこともある)、微小胞(ＭＶ、例えば、ＷＯ０２／０９６４３参照)および‘天然ＯＭＶ’(‘ＮＯＭＶ’、例えば、Katial et al. (2002) Infect. Immun. 70:702-707参照)を含む。１種以上の病原性細菌由来の小胞を含むここに開示する免疫原性組成物は、かかる病原性細菌の感染および関連疾患および障害の処置または予防に使用し得る。
ＭＶおよびＮＯＭＶは、本質的に細菌成長中に形成され、培養媒体に放出される天然に存在する膜小胞である。ＭＶは細菌、例えばナイセリアをブロス培養媒体で培養し、ブロス培養媒体中の全細胞から小さいＭＶを分離し(例えば、濾過または細胞のみをペレットにし、小さい小胞をしない低速遠心分離により)、ＭＶを細胞枯渇媒体から回収する(例えば、濾過、示差沈殿またはＭＶの凝集、ＭＶをペレットにするための高速遠心分離により)ことにより製造できる。ＭＶの製造に使用する株は、一般に培地中に産生されるＭＶの量に基づき、選択する(例えば、高ＭＶ産生ナイセリアについて記載する米国特許６,１８０,１１１およびＷＯ０１／３４６４２参照)。
ＯＭＶは細菌から人工的に製造され、界面活性剤処理(例えば、デオキシコレート)を使用してまたは非界面活性剤手段(例えば、ＷＯ０４／０１９９７７参照)により製造し得る。適当なＯＭＶ製剤を得る方法は当分野で既知である。ＯＭＶを形成する技術は、細菌を、胆汁酸界面活性剤(例えば、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ウルソコール酸などの塩と、デオキシコール酸ナトリウム(ＥＰ００１１２４３およびFredriksen et al. (1991) NIPH Ann. 14(2):67-80)がナイセリア処理に好ましい)で、界面活性剤が沈殿しないために十分高いｐＨ(例えば、ＷＯ０１／９１７８８参照)で処理することを含む。他の技術は、実質的に界面活性剤非存在下で(例えば、ＷＯ０４／０１９９７７参照)、例えば超音波処理、均質化、顕微溶液化、キャビテーション、浸透圧ショック、粉砕、フレンチプレス、混合などを使用して行い得る。界面活性剤を使用しないまたは少ししか使用しない方法は、ナイセリアＯＭＶに有用な抗原、例えばＮｓｐＡを残し得る。それ上に、約０.５％以下、例えば、約０.２％、約０.１％、＜０.０５％または０のデオキシコレートを含むＯＭＶ抽出緩衝液を用いる方法を使用し得る。
ＯＭＶ調製に有用な負尾方はＷＯ０５／００４９０８に記載され、高速遠心分離の代わりに、粗ＯＭＶの限外濾過を含む。限外濾過の後超遠心分離する工程を含む方法もあり得る。
小胞は任意の病原体株、例えば本発明で用いるナイセリア・メニンギティディスから製造できる。ナイセリア・メニンギティディス血清型Ｂからの小胞は任意の血清型(例えば、１、２ａ、２ｂ、４、１４、１５、１６など)、任意の血清亜型および任意の免疫型(例えば、Ｌ１；Ｌ２；Ｌ３；Ｌ３,３,７；Ｌ１０；など)のものであり得る。髄膜炎菌は高侵襲性および高病原性血統を含む任意の適当な血統、例えば、次の７種の高病原性血統のいずれか由来であり得る：サブグループＩ；サブグループIII；サブグループIV １；ＥＴ ５複合体；ＥＴ ３７複合体；Ａ４クラスター；血統３。これらの血統は多座酵素電気泳動(ＭＬＥＥ)により定義されているが、多座配列タイピング(ＭＬＳＴ)もまた髄膜炎菌の分類により使用されており、例えば、ＥＴ ３７複合体はＭＬＳＴのＳＴ １１複合体であり、ＥＴ ５複合体はＳＴ−３２(ＥＴ−５)であり、血統３はＳＴ ４１／４４などである。小胞は以下のサブタイプの１個を有する株から製造できる：Ｐ１.２；Ｐ１.２,５；Ｐ１.４；Ｐ１.５；Ｐ１.５,２；Ｐ１.５,ｃ；Ｐ１.５ｃ,１０；Ｐ１.７,１６；Ｐ１.７,１６ｂ；Ｐ１.７ｈ,４；Ｐ１.９；Ｐ１.１５；Ｐ１.９,１５；Ｐ１.１２,１３；Ｐ１.１３；Ｐ１.１４；Ｐ１.２１,１６；Ｐ１.２２,１４。
ここに開示する免疫原性組成物に包含される小胞は、野生型病原体株、例えばナイセリア・メニンギティディス株または変異体株から製造し得る。一例として、ＷＯ９８／５６９０１は、修飾ｆｕｒ遺伝子を有するナイセリア・メニンギティディスから得た小胞の調製を開示する。ＷＯ０２／０９７４６は、ｎｓｐＡ発現が付随するｐｏｒＡおよびｃｐｓノックアウトで上方制御されるはずであることを示唆する。ＯＭＶ産生のためのナイセリア・メニンギティディスのさらなるノックアウト変異体はＷＯ０２／０９７４、ＷＯ０２／０６２３７８およびＷＯ０４／０１４４１７に開示されている。ＷＯ０６／０８１２５９は、ｆＨＢＰが上方制御されている小胞を開示する。Claassen et al. (1996) 14(10):1001-8は、６種のＰｏｒＡサブタイプを発現するように修飾した株からの小胞の構築を開示する。ＬＰＳ生合成に関与する酵素のノックアウトにより達成した低エンドトキシンレベルのも使用し得る(例えば、ＷＯ９９／１０４９７およびSteeghs et al. (2001) i20:6937-6945参照)。これらのまたは他の変異体を本発明で使用できる。
それ故に、ここに開示する免疫原性組成物に包含されるナイセリア・メニンギティディス血清型Ｂ株は、ある態様において１種を超えるＰｏｒＡサブタイプを発現し得る。６価および７価ＰｏｒＡ株が以前に構築されている。その株は２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種または９種のＰｏｒＡサブタイプ：Ｐ１.７,１６；Ｐ１.５−１,２−２；Ｐ１.１９,１５−１；Ｐ１.５−２,１０；Ｐ１.１２ １,１３；Ｐ１.７−２,４；Ｐ１.２２,１４；Ｐ１.７−１,１および／またはＰ１.１８−１,３,６を発現し得る。他の態様において株はＰｏｒＡ発現について下方制御され、例えば、ＰｏｒＡの量が野生型レベルと比較して、少なくとも２０％(例えば、＞３０％、＞４０％、＞５０％、＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞９０％、＞９５％など)減少しまたはノックアウトさえされている(例えば、ＷＯ０３／１０５８９０に開示の株Ｈ４４／７６と比較して)。
ある態様においてナイセリア・メニンギティディス血清型Ｂ株はあるタンパク質を過剰発現し得る(対応する野生型株と比較して)。例えば、株はＮｓｐＡ、タンパク質２８７(ＷＯ０１／５２８８５ − ＮＭＢ２１３２およびＧＮＡ２１３２とも呼ぶ)、１種以上のｆＨＢＰ(ＷＯ０６／０８１２５９および米国特許公開２００８／０２４８０６５ − タンパク質７４１、ＮＭＢ１８７０およびＧＮＡ１８７０とも呼ぶ)、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ(ＷＯ００／２５８１１)、Ｃｕ,Ｚｎ−スーパーオキシドディスムターゼ(ＷＯ００／２５８１１)などを過発現し得る。
ある態様においてナイセリア・メニンギティディス血清型Ｂ株は１種以上のノックアウトおよび／または過発現変異を含み得る。下方制御および／またはノックアウトに好ましい遺伝子は：(ａ)Ｃｐｓ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ(ＷＯ０１／０９３５０)；(ｂ)ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｈｏＰ、ＰｉｌＣ、ＰｍｒＥ、ＰｍｒＦ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ(ＷＯ０２／０９７４６)；(ｃ)ＥｘｂＢ、ＥｘｂＤ、ｒｍｐＭ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＧａｌＥ、ＬｂｐＡ、ＬｐｂＢ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ(ＷＯ０２／０６２３７８)；および(ｄ)ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＯｐＡ、ＯｐＣ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＤ、ＳｙｎＡ、ＳｙｎＢおよび／またはＳｙｎＣ(ＷＯ０４／０１４４１７)を含む。
変異体株を使用するとき、ある態様においてそれは以下の特性の１個以上のまたは全てを含み得る：(ｉ)髄膜炎菌性ＬＯＳを切断するための下方制御されたまたはノックアウトされたＬｇｔＢおよび／またはＧａｌＥ；(ii)上方制御されたＴｂｐＡ；(iii)上方制御されたＨｓｆ；(iv)上方制御されたＯｍｐ８５；(ｖ)上方制御されたＬｂｐＡ；(ｖｉ)上方制御されたＮｓｐＡ；(vii)ノックアウトされたＰｏｒＡ；(viii)下方制御されたまたはノックアウトされたＦｒｐＢ；(ｉｘ)下方制御されたまたはノックアウトされたＯｐａ；(ｘ)下方制御されたまたはノックアウトされたＯｐｃ；(xii)欠損したｃｐｓ遺伝子複合体。切断ＬＯＳは、シアリル−ラクト−Ｎ−ネオテトラオスエピトープを含まないものであってよく、例えば、それはガラクトース欠失ＬＯＳであり得る。ＬＯＳはα鎖を有しなくてよい。
ＬＯＳが小胞に存在するならば、そのＬＯＳおよびタンパク質要素と結合するように小胞を処理することが可能である(“ブレブ内”コンジュゲーション(ＷＯ０４／０１４４１７))。
ここに開示する免疫原性組成物は、異なる株からの小胞の混合物を含み得る。一例として、ＷＯ０３／１０５８９０は、使用国で優勢な血清亜型を有する髄膜炎菌株由来の第一小胞および使用国で優勢である必要はない血清亜型を有する株由来の第二小胞を含む多価髄膜炎菌性小胞組成物を含むワクチンを開示する。ＷＯ０６／０２４９４６は異なる小胞の有用な組合せを開示する。Ｌ２およびＬ３免疫型いずれかの株由来の小胞の組合せをある態様において使用し得る。
小胞ベースの抗原は血清型Ｂ以外のナイセリア・メニンギティディス血清型から製造できる(例えば、ＷＯ０１／９１７８８は血清型Ａについての方法を開示する)。ここに開示する免疫原性組成物は、従って、Ｂ以外の血清型(例えばＡ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹ)から製造されたナイセリア以外の細菌病原体から製造された小胞を含み得る。
ウイルス抗原
ここに提供する免疫原性組成物に使用するのに適するウイルス抗原は、不活性化(または死滅)ウイルス、減弱化ウイルス、分裂ウイルス製剤、精製サブユニット製剤、ウイルスから単離、精製または誘導し得る単離ウイルスタンパク質、ウイルス様粒子(ＶＬＰ)およびウイルスから単離、精製または誘導し得るまたは組み換えにより合成し得るポリヌクレオチド抗原を含むが、これらに限定されない。ある態様において、ウイルス抗原は細胞培養または他の基質で繁殖するウイルス由来である。他の態様において、ウイルス抗原は組み換えにより発現する。ある態様において、ウイルス抗原好ましくは、その生活環の少なくとも１個のステージでウイルス表面上に露出されるエピトープを含む。ウイルス抗原は好ましくは複数血清型または単離体で保存されている。ここに提供する免疫原性組成物に使用するのに適するウイルス抗原は、下に記載するウイルスの１種以上に由来する抗原ならびに下に同定する具体的抗原例を含むが、これらに限定されない。
オルソミクソウイルス：ウイルス抗原はオルソミクソウイルス、例えばインフルエンザＡ、ＢおよびＣ由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、オルソミクソウイルス抗原は、赤血球凝集素(ＨＡ)、ノイラミニダーゼ(ＮＡ)、核タンパク質(ＮＰ)、マトリックスタンパク質(Ｍ１)、膜タンパク質(Ｍ２)、トランスクリプターゼ要素の１種以上(ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＡ)を含むウイルスタンパク質の１種以上から選択される。ある態様において、ウイルス抗原はＨＡおよびＮＡを含む。ある態様において、インフルエンザ抗原は大流行間期中の(季節性)フル株由来であり、他の態様において、インフルエンザ抗原は大流行を起こす可能性がある株(すなわち、現在循環している株の赤血球凝集素と比較して新規赤血球凝集素のインフルエンザ株または鳥対象に病原性であり、恐らくヒト集団に水平伝播されるインフルエンザ株またはヒトに病原性ではないインフルエンザ株)由来である。
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス抗原は、パラミクソウイルス科ウイルス、例えばニューモウイルス(ＲＳＶ)、パラミクソウイルス(ＰＩＶ)、メタニューモウイルスおよびモルビリウイルス(麻疹)由来のものを含むが、これらに限定されない。
ニューモウイルス：ウイルス抗原は、ニューモウイルス、例えば呼吸器多核体ウイルス(ＲＳＶ)、ウシ呼吸器多核体ウイルス、マウスの肺炎ウイルスおよびシチメンチョウライノトラキエティスウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。好ましくは、ニューモウイルスはＲＳＶである。ある態様において、ニューモウイルス抗原は表面タンパク質融合(Ｆ)、糖タンパク質(Ｇ)および小疎水性タンパク質(ＳＨ)、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬおよび非構造的タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２を含む、タンパク質の１種以上から選択される。他の態様において、ニューモウイルス抗原はＦ、ＧおよびＭを含む。ある態様において、ニューモウイルス抗原はまたキメラウイルス中に製剤できまたはキメラウイルス、例えば、単なる一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶの両要素を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスである。
パラミクソウイルス：ウイルス抗原はパラミクソウイルス、例えばパラインフルエンザウイルス１−４型(ＰＩＶ)、ムンプス、センダイウイルス、サルウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、ニパーウイルス、ヘニパウイルスおよびニューカッスル病ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、パラミクソウイルスはＰＩＶまたはムンプスである。ある態様において、パラミクソウイルス抗原は次のタンパク質の１種以上から選択される：赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ(ＨＮ)、融合タンパク質Ｆ１およびＦ２、核タンパク質(ＮＰ)、ホスホタンパク質(Ｐ)、大タンパク質(Ｌ)およびマトリックスタンパク質(Ｍ)。他の態様において、パラミクソウイルスタンパク質はＨＮ、Ｆ１およびＦ２を含む。ある態様において、パラミクソウイルス抗原はまたキメラウイルス中に製剤できまたはキメラウイルス、例えば、単なる一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶの両要素を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスである。商業的に入手可能なムンプスワクチン剤は生存減弱化ムンプスウイルスを、一価形態でまたは麻疹および風疹ワクチン剤との組合せ(ＭＭＲ)の形態で含む。他の態様において、パラミクソウイルスはニパーウイルスまたはヘニパウイルスおであり、抗原は次のタンパク質の１種移住から選択される：融合(Ｆ)タンパク質、糖タンパク質(Ｇ)タンパク質、マトリックス(Ｍ)タンパク質、ヌクレオカプシド(Ｎ)タンパク質、大(Ｌ)タンパク質およびホスホタンパク質(Ｐ)。
ポックスウイルス科：ウイルス抗原は、オルソポックスウイルス、例えば大痘瘡および小痘瘡を含むが、これらに限定されない真正痘瘡由来のものを含むが、これらに限定されない。
メタニューモウイルス：ウイルス抗原は、メタニューモウイルス、例えばヒトメタニューモウイルス(ｈＭＰＶ)および鳥メタニューモウイルス(ａＭＰＶ)を含むが、これらに限定されない。ある態様において、メタニューモウイルス抗原は、表面タンパク質融合(Ｆ)、糖タンパク質(Ｇ)および小疎水性タンパク質(ＳＨ)、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬから選択される１種以上のタンパク質を含む。他の態様において、メタニューモウイルス抗原はＦ、ＧおよびＭを含む。ある態様において、メタニューモウイルス抗原はまたキメラウイルス内に製剤しまたはキメラウイルス由来である。
モルビリウイルス：ウイルス抗原はモルビリウイルス、例えば麻疹由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、モルビリウイルス抗原は次のタンパク質の１種以上から選択される：赤血球凝集素(Ｈ)、糖タンパク質(Ｇ)、融合因子(Ｆ)、大タンパク質(Ｌ)、核タンパク質(ＮＰ)、ポリメラーゼホスホタンパク質(Ｐ)およびマトリックス(Ｍ)。商業的に入手可能な麻疹ワクチン剤は生存減弱化麻疹ウイルスを、典型的にムンプスおよび風疹(ＭＭＲ)との組合せで含む。
ピコルナウイルス：ウイルス抗原は、ピコルナウイルス、例えばエンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパドナウイルス、カルジオウイルスおよびアフトウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はエンテロウイルス由来であり、他の態様においてエンテロウイルスはポリオウイルスである。さらに別の態様において、抗原はライノウイルス由来である。ある態様において、抗原はウイルス様粒子(ＶＬＰ)に製剤される。
エンテロウイルス：ウイルス抗原はエンテロウイルス、例えばポリオウイルスタイプ１、２または３、コクサッキーＡウイルスタイプ１〜２２および２４、コクサッキーＢウイルスタイプ１〜６、エコウイルス(エコ)ウイルス)タイプ１〜９、１１〜２７および２９〜３４およびエンテロウイルス６８〜７１由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はエンテロウイルス由来であり、他の態様においてエンテロウイルスはポリオウイルスである。ある態様において、エンテロウイルス抗原はカプシドタンパク質ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３およびＶＰ４の１種以上から選択されるタンパク質である。商業的に入手可能なポリオワクチン剤は不活性化ポリオワクチン(ＩＰＶ)および経口ポリオウイルスワクチン(ＯＰＶ)を含む。ある態様において、抗原はウイルス様粒子に製剤される。
ブニヤウイルス：ウイルス抗原は、オルトブニヤウイルス、例えばカリフォルニア脳炎ウイルス、フレボウイルス、例えばリフトバレー熱ウイルスまたはナイロウイルス、例えばクリミア・コンゴ出血熱ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。
ライノウイルス：ウイルス抗原はライノウイルス由来のものを含むが、これに限定されない。ある態様において、ライノウイルス抗原は次のカプシドタンパク質の１種以上から選択される：ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ２およびＶＰ４。ある態様において、抗原はウイルス様粒子(ＶＬＰ)に製剤される。
ヘパドナウイルス：ウイルス抗原は、ヘパドナウイルス由来のもの、例えば、単なる一例として、Ａ型肝炎ウイルス(ＨＡＶ)を含むが、これらに限定されない。商業的に入手可能なＨＡＶワクチン剤は不活性化ＨＡＶワクチンを含む。
トガウイルス：ウイルス抗原は、トガウイルス、例えばルビウイルス、アルファウイルスまたはアルテリウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はルビウイルス、例えば単なる一例として、ルベラウイルス由来である。ある態様において、トガウイルス抗原はＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３またはＮＳＰ−４から選択される。ある態様において、トガウイルス抗原はＥ１、Ｅ２またはＥ３から選択される。商業的に入手可能な風疹ワクチン剤は、生存寒冷適応ウイルスを、典型的にムンプスおよび麻疹ワクチン剤(ＭＭＲ)と組み合わせて含む。
フラビウイルス：ウイルス抗原は、フラビウイルス、例えばダニ媒介脳炎(ＴＢＥ)ウイルス、デング(タイプ１、２、３または４)ウイルス、黄色熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、西ナイル脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポワッサン脳炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、フラビウイルス抗原はＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂおよびＮＳ５から選択される。ある態様において、フラビウイルス抗原はＰｒＭ、ＭおよびＥから選択される。商業的に入手可能なＴＢＥワクチンは不活性化ウイルスワクチン剤を含む。ある態様において、抗原はウイルス様粒子(ＶＬＰ)に製剤される。
ペスティウイルス：ウイルス抗原は、ペスティウイルス、例えばウシウイルス下痢(ＢＶＤＶ)、ブタコレラウイルス(ＣＳＦＶ)またはボーダー病(ＢＤＶ)由来のものを含むが、これらに限定されない。
ヘパドナウイルス：ウイルス抗原は、ヘパドナウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ヘパドナウイルス抗原は表面抗原(Ｌ、ＭおよびＳ)、コア抗原(ＨＢｃ、ＨＢｅ)から選択される。商業的に入手可能なＨＢＶワクチン剤は、表面抗原Ｓタンパク質を含むサブユニットワクチン剤を含む。
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス抗原は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ＨＣＶ抗原はＥ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ ３４５−コアポリタンパク質、コアおよび／または非構造的領域からのペプチドの１種以上から選択される。ある態様において、Ｃ型肝炎ウイルス抗原は次の１種以上を含む：ＨＣＶ Ｅ１およびまたはＥ２タンパク質、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体、コアタンパク質および非構造的タンパク質またはこれらの抗原のフラグメントであって、ここで、非構造的タンパク質は場合により酵素活性を除くが、免疫原性は残るように修飾してよい。ある態様において、抗原はウイルス様粒子(ＶＬＰ)に製剤される。
ラブドウイルス：ウイルス抗原は、ラブドウイルス、例えばリッサウイルス(狂犬病ウイルス)およびベジクロウイルス(ＶＳＶ)由来のものを含むが、これらに限定されない。ラブドウイルス抗原は糖タンパク質(Ｇ)、核タンパク質(Ｎ)、大タンパク質(Ｌ)、非構造的タンパク質(ＮＳ)から選択され得る。商業的に入手可能な狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト二倍体細胞またはアカゲザル胎児肺細胞で増殖させた死滅ウイルスを含む。
カリシウイルス科；ウイルス抗原は、カリシウイルス科、例えばノーウォークウイルスおよびノーウォーク様ウイルス、例えばハワイウイルスおよびスノーマウンテンウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗原はウイルス様粒子(ＶＬＰ)に製剤される。
コロナウイルス：ウイルス抗原は、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、鳥感染性気管支炎(ＩＢＶ)、マウス肝炎ウイルス(ＭＨＶ)およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス(ＴＧＥＶ)由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、コロナウイルス抗原はスパイク(Ｓ)、包膜(Ｅ)、マトリックス(Ｍ)、ヌクレオカプシド(Ｎ)および赤血球凝集素−エステラーゼ糖タンパク質(ＨＥ)から選択される。ある態様において、コロナウイルス抗原はＳＡＲＳウイルス由来である。ある態様において、コロナウイルスは、ＷＯ０４／９２３６０に記載のとおりＳＡＲＳウイルス抗原由来である。
レトロウイルス：ウイルス抗原は、レトロウイルス、例えばオンコウイルス、レンチウイルスまたはスプマウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、オンコウイルス抗原はＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２またはＨＴＬＶ−５由来である。ある態様において、レンチウイルス抗原はＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２由来である。ある態様において、抗原は、ＨＩＶ−１サブタイプ(またはクレイド)Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｏを含むが、これらに限定されないＨＩＶ−１サブタイプ(またはクレイド)由来である。他の態様において、抗原は、Ａ／Ｂ、Ａ／Ｅ、Ａ／Ｇ、Ａ／Ｇ／Ｉなどを含むが、これらに限定されないＨＩＶ−１循環組み換え形態(ＣＲＦ)由来である。ある態様において、レトロウイルス抗原はｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕおよびｖｐｒから選択される。ある態様において、ＨＩＶ抗原はｇａｇ(ｐ２４ｇａｇおよびｐ５５ｇａｇ)、ｅｎｖ(ｇｐ１６０およびｇｐ４１)、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ ｖｐｕ、ミニタンパク質、(好ましくはｐ５５ ｇａｇおよびｇｐ１４０ｖ欠損)から選択される。ある態様において、ＨＩＶ抗原は次の株の１種以上に由来する：ＨＩＶIIIｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４、ＨＩＶ−１ＳＦ１６２、ＨＩＶ−１ＴＶ１、ＨＩＶ−１ＭＪ４。ある態様において、抗原はＨＥＲＶ−Ｋ(“旧”ＨＥＲＶ−Ｋおよび“新”ＨＥＲＶ−Ｋ)を含むが、これに限定されない内因性ヒトレトロウイルス由来である。
レオウイルス：ウイルス抗原は、レオウイルス、例えばオルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルスまたはコルチウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、レオウイルス抗原は構造的タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２またはσ３または非構造的タンパク質σＮＳ、μＮＳまたはσ１ｓから選択される。ある態様において、レオウイルス抗原はロタウイルス由来である。ある態様において、ロタウイルス抗原はＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４(または開裂産物ＶＰ５およびＶＰ８)、ＮＳＰ １、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４またはＮＳＰ５から選択される。ある態様において、ロタウイルス抗原はＶＰ４(または開裂産物ＶＰ５およびＶＰ８)およびＶＰ７を含む。
パルボウイルス：ウイルス抗原は、パルボウイルス、例えばパルボウイルスＢ１９由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、パルボウイルス抗原はＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１およびＮＳ−２から選択される。ある態様において、パルボウイルス抗原はカプシドタンパク質ＶＰ１またはＶＰ−２である。ある態様において、抗原はウイルス様粒子(ＶＬＰ)に製剤される。
デルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)：ウイルス抗原は、ＨＤＶ、特にＨＤＶからのδ−抗原由来のものを含むが、これらに限定されない。
Ｅ型肝炎ウイルス(ＨＥＶ)：ウイルス抗原は、ＨＥＶ由来のものを含むが、これらに限定されない。
Ｇ型肝炎ウイルス(ＨＧＶ)：ウイルス抗原は、ＨＧＶ由来のものを含むが、これらに限定されない。
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス抗原は、ヒトヘルペスウイルス、例えば、単なる一例として、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、ヒトヘルペスウイルス６(ＨＨＶ６)、ヒトヘルペスウイルス７(ＨＨＶ７)およびヒトヘルペスウイルス８(ＨＨＶ８)由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、ヒトヘルペスウイルス抗原は最初期タンパク質(α)、初期タンパク質(β)および後期タンパク質(γ)から選択される。ある態様において、ＨＳＶ抗原はＨＳＶ−１またはＨＳＶ−２株由来である。ある態様において、ＨＳＶ抗原は糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤおよびｇＨ、融合タンパク質(ｇＢ)または免疫エスケープタンパク質(ｇＣ、ｇＥまたはｇＩ)から選択される。ある態様において、ＶＺＶ抗原はコア、ヌクレオカプシド、外被または包膜タンパク質から選択される。生存減弱化ＶＺＶワクチンは市販されている。ある態様において、ＥＢＶ抗原は初期抗原(ＥＡ)タンパク質、ウイルスカプシド抗原(ＶＣＡ)および膜抗原(ＭＡ)の糖タンパク質から選択される。ある態様において、ＣＭＶ抗原はカプシドタンパク質、包膜糖タンパク質(例えばｇＢおよびｇＨ)および外被タンパク質から選択される。他の態様において、ＣＭＶ抗原は次のタンパク質の１種以上から選択される：ｐｐ６５、ＩＥ１、ｇＢ、ｇＤ、ｇＨ、ｇＬ、ｇＭ、ｇＮ、ｇＯ、ＵＬ１２８、ＵＬ１２９、ｇＵＬ１３０、ＵＬ１５０、ＵＬ１３１、ＵＬ３３、ＵＬ７８、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＲＬ５Ａ、ＲＬ６、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１３、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、ＵＬ１１、ＵＬ１４、ＵＬ１５Ａ、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ２２Ａ、ＵＬ３８、ＵＬ４０、ＵＬ４１Ａ、ＵＬ４２、ＵＬ１１６、ＵＬ１１９、ＵＬ１２０、ＵＬ１２１、ＵＬ１２４、ＵＬ１３２、ＵＬ１４７Ａ、ＵＬ１４８、ＵＬ１４２、ＵＬ１４４、ＵＬ１４１、ＵＬ１４０、ＵＬ１３５、ＵＬ１３６、ＵＬ１３８、ＵＬ１３９、ＵＬ１３３、ＵＬ１３５、ＵＬ１４８Ａ、ＵＬ１４８Ｂ、ＵＬ１４８Ｃ、ＵＬ１４８Ｄ、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ１３、ＵＳ１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１８、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ２９、ＵＳ３０およびＵＳ３４Ａ。ＣＭＶ抗原はまた１種以上のＣＭＶタンパク質と融合してよく、例えば、単なる一例として、ｐｐ６５／ＩＥ１である(Reap et al., Vaccine (2007) 25:7441-7449)。ある態様において、抗原はウイルス様粒子(ＶＬＰ)に製剤される。
パポーバウイルス：抗原は、パポーバウイルス、例えばパピローマウイルスおよびポリオーマウイルス由来のものを含むが、これらに限定されない。ある態様において、パピローマウイルスはＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３および６５を含む。ある態様において、ＨＰＶ抗原は血清型６、１１、１６または１８由来である。ある態様において、ＨＰＶ抗原はカプシドタンパク質(Ｌ１)および(Ｌ２)またはＥ１−Ｅ７またはその融合物から選択される。ある態様において、ＨＰＶ抗原はウイルス様粒子(ＶＬＰ)に製剤される。ある態様において、ポリオーマウイルスウイルスはＢＫウイルスおよびＪＫウイルスを含む。ある態様において、ポリオーマウイルス抗原はＶＰ１、ＶＰ２またはＶＰ３から選択される。
アデノウイルス：抗原はアデノウイルス由来のものを含む。ある態様において、アデノウイルス抗原はアデノウイルス血清型３６(Ａｄ−３６)由来である。ある態様において、抗原はＡｄ−３６コートタンパク質をコードするタンパク質またはペプチド配列またはそのフラグメント(ＷＯ２００７／１２０３６２)である。
さらに提供されるのは、Vaccines, 4th Edition (Plotkin and Orenstein ed. 2004); Medical Microbiology 4th Edition (Murray et al. ed. 2002); Virology, 3rd Edition (W.K. Joklik ed. 1988); Fundamental Virology, 2nd Edition (B.N. Fields and D.M. Knipe, eds. 1991)に包含される抗原、組成物、方法および微生物であり、それらは、ここに提供する免疫原性組成物との組合せに考慮される。
真菌抗原
ここに提供する免疫原性組成物に使用する真菌抗原は、次に記載する１種以上の真菌由来のものを含むが、これらに限定されない。
真菌抗原は次のものを含む皮膚糸状菌：エピデルモフィトン・フロッコースム、ミクロポルム・オーズアニー、ミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム‐ジストルツム、ミクロスポルム・エクイナム、ミクロスポルム・ギプセウム、ミクロスポルム‐ナヌム、トリコフィートン・コンセントリカム、トリコフィトン・エクイヌム、トリコフィトン・ガリネ、トリコフィトン・ジプセウム、トリコフィトン・メグニニ、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン‐ワインケアナム、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・シェーンライン、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・ベルコーズム、トリコフィトン・ベルコーズムアルブム変種、ジスコイデス変種、オクラセイム変種、トリコフィトン・ビオラセウムおよび／またはトリコフィトン・ファビホルメ由来である；および
真菌病原体はアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス‐フラーブス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・シドウィ、アスペルギルス・ フラバタス、アルペルギルス・グラウカス、ブラストシゾミセス・カピタツス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・エノラーゼ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・クルーセイ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ‐ステラトイデア、カンジダ・クセイ、カンジダ・パラクセイ、カンジダ・ルシタニアエ、カンジダ・プソイドトロピカリス、カンジダ・ギリエルモンジィ、クラドスポリウム・カリオニ、コクシジオイデス‐イミチス、ブラストマイセス‐デルマチチジス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ジオトリカム・クレバタム、ヒストプラスマ‐カプスラーツム、クレブシエラ・ニューモニエ、微胞子虫門、エンセファリトゾーン属、セプタータ・インテスティナリスおよびエンテロシト ゾーン・ビエヌーシ由来である；あまり一般的ではないのはブラキオラ属、ミクロスポリジウム属、ノゼマ属、プレイストフォラ属、トラキプレイストフォーラ属、ヴィタフォルマ属 パラコクシジオイデス・ブラシリエニス、ニューモシスチス・カリニ、フィチウム・インシジオサム、ピチロスポルム‐オバーレ、サッカロマイセス・セレビシエ、サッカロマイセス・ブラウディ、サッカロマイセス・ポンベ、スケドスポリウム・アピオスペルム、スポロトリックス‐シェンキィ、トリコスポロン・ベイゲリ、トキソプラズマ・ゴンディ、ペニシリウム マルネッフェイ、マラセチア属、フォンセケア属、ワンギエラ属、スポロトリクス属、バシジオボラス属、コニディオボラス属、リゾプス属、ムコール属、アブシディア属、モルチエレラ属、クニンガメラ属、サクセナエ属、アルテルナリア属、カーブラリア属、ヘルミントスポリウム属、フサリウム属、アスペルギルス属、ペニシリウム属、モノリニア属、リゾクトニア属、パエシロマイセス属、ピトマイセス属およびクラドスポリジウム属である。
ある態様において、真菌抗原の製造方法は、可溶化フラクションを細胞壁を実質的に除いたか、少なくとも一部除いた真菌細胞から得られる不溶性フラクションから抽出および分離する方法を含み：生存真菌細胞を得る；細胞壁を実質的に除いたかまたは少なくとも一部除いた真菌細胞を得る；細胞壁を実質的に除いたかまたは少なくとも一部除いた真菌細胞を破裂させる；不溶性フラクションを得る；そして不溶性フラクションから可溶性フラクションを抽出および分離する工程を含むことを特徴とする。
原虫抗原／病原体
ここに提供する免疫原性組成物に使用する原虫抗原／病原体は、赤痢アメーバ、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム・パルバム、シクロスポラ・カイエタネンシスおよびトキソプラズマの１種以上の原虫由来のものを含むが、これらに限定されない。
植物抗原／病原体
ここに提供する免疫原性組成物に使用する植物抗原／病原体は、トウゴマ由来のものを含むが、これらに限定されない。
ＳＴＤ抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、性行為感染症(ＳＴＤ)に由来する１種以上の抗原を含む。ある態様において、かかる抗原はＳＴＤの予防のために提供され、例えばクラミジア、性器ヘルペス、肝炎(例えばＨＣＶ)、性器疣贅、淋病、梅毒および／または軟性下疳である。他の態様において、かかる抗原はＳＴＤの治療のために提供され、例えばクラミジア、性器ヘルペス、肝炎(例えばＨＣＶ)、性器疣贅、淋病、梅毒および／または軟性下疳である。かかる抗原は１種以上のウイルスまたは細菌ＳＴＤ由来である。ある態様において、ウイルスＳＴＤ抗原はＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス(ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)および肝炎(ＨＣＶ)由来である。ある態様において、細菌ＳＴＤ抗原はナイセリア・ゴノレー、クラミジア・トラコマティス、トレポネーマ・パリダム、ヘモフィルス・デュクレイ、大腸菌およびストレプトコッカス・アガラクチア由来である。これらの病原体由来抗原の具体例は上に記載したとおりである。
呼吸器抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は呼吸器疾患を起こす病原体由来の１種以上の抗原を含む。単なる一例として、かかる呼吸器抗原は呼吸器ウイルス、例えばオルソミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(ＲＳＶ)、パラミクソウイルス(ＰＩＶ)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(ルベラ)、ＶＺＶおよびコロナウイルス(ＳＡＲＳ)由来である。ある態様において、呼吸器抗原は呼吸器疾患を起こす細菌、例えば、単なる一例として、ストレプトコッカス・ニューモニエ、シュードモナス・エルジノーサ、ボルデテラ・パータシス、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコプラズマ・ニューモニエ、クラミジア・ニューモニエ、バチルス・アントラシスおよびモラクセラ・カタラーリス由来である。これらの病原体由来抗原の具体例は上に記載したとおりである。は上に記載したとおりである。
小児科ワクチン抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は小児対象に使用するのに適する１種以上の抗原を含む。小児対象は典型的に約３歳未満または約２歳未満または約１歳未満である。小児科抗原は、複数回６ヶ月間、１年間、２年間または３年間かけて投与する。小児科抗原は小児集団を標的とし得るおよび／または小児集団が感染し易いウイルス由来である。小児科ウイルス抗原は、オルソミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(ＲＳＶ)、パラミクソウイルス(ＰＩＶおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(ルベラ)、エンテロウイルス(ポリオ)、ＨＢＶ、コロナウイルス(ＳＡＲＳ)および水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)の１種以上に由来する抗原を含むが、これらに限定されない。小児科細菌抗原は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Ａ群ストレプトコッカス)、モラクセラ・カタラーリス、ボルデテラ・パータシス、スタフィロコッカス・アウレウス、クロストリジウム・テタニ(テタヌス)、コリネバクテリウム・ジフテリエ(ジフテリア)、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ(Ｈｉｂ)、シュードモナス・エルジノーサ、ストレプトコッカス・アガラクチア(Ｂ群ストレプトコッカス)および大腸菌の１種以上に由来する抗原を含む。これらの病原体由来抗原の具体例は上に記載したとおりである。は上に記載したとおりである。
高齢者または免疫不全患者に使用するのに適する抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、高齢者または免疫不全患者に使用するのに適する１種以上の抗原を含む。かかる個体は、標的抗原に対する免疫応答を改善するために、高頻度で、高投与量でまたはアジュバント添加製剤でワクチン接種する必要がある。高齢者または免疫不全患者への使用の標的となる抗原は、次の病原体の１種以上に由来する抗原を含む：髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Ａ群ストレプトコッカス)、モラクセラ・カタラーリス、ボルデテラ・パータシス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミス、クロストリジウム・テタニ(テタヌス)、コリネバクテリウム・ジフテリエ(ジフテリア)、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ(Ｈｉｂ)、シュードモナス・エルジノーサ、レジオネラ・ニューモフィラ、ストレプトコッカス・アガラクチア(Ｂ群ストレプトコッカス)、エンテロコッカス・フェカリス、ヘリコバクター・ピロリ、クラミジア・ニューモニエ、オルソミクソウイルス(インフルエンザ)、ニューモウイルス(ＲＳＶ)、パラミクソウイルス(ＰＩＶおよびムンプス)、モルビリウイルス(麻疹)、トガウイルス(ルベラ)、エンテロウイルス(ポリオ)、ＨＢＶ、コロナウイルス(ＳＡＲＳ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)。これらの病原体由来抗原の具体例は上に記載したとおりである。は上に記載したとおりである。
青年期ワクチン剤に使用するのに適する抗原
ある態様において、ここに提供する免疫原性組成物は、青年期対象に使用するのに適する１種以上の抗原を含む。青年期は、以前に投与された小児科抗原を追加免疫する必要がある。青年期に使用するのに適する小児科抗原は上に記載したとおりである。加えて、青年期は、性行為を開始する前に保護的または治療的免疫を確実にするためにＳＴＤ病原体由来抗原を受ける対象となる。青年期に使用するのに適するＳＴＤ抗原は上に記載したとおりである。
腫瘍抗原
ある態様において、腫瘍抗原または癌抗原をここに提供する免疫原性組成物と共に使用する。ある態様において、腫瘍抗原はペプチド含有腫瘍抗原、例えばポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原である。ある態様において、腫瘍抗原は糖含有腫瘍抗原、例えば糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原である。ある態様において、腫瘍抗原はポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原、例えば、ＲＮＡベクター構築物またはＤＮＡベクター構築物、例えばプラスミドＤＮＡである。
ここに提供する免疫原性組成物と共に使用するのに適する腫瘍抗原は広範囲の分子、例えば(ａ)ポリペプチド(例えば、８−２０アミノ酸長であり得るが、この範囲外の長さも一般的である)、リポポリペプチドおよび糖タンパク質を含むポリペプチド含有腫瘍抗原、(ｂ)ポリ−糖類、ムチン類、ガングリオシド類、グリコール脂質および糖タンパク質を含む糖含有腫瘍抗原および(ｃ)抗原ポリペプチドを発現するポリヌクレオチドを包含する。
ある態様において、腫瘍抗原は、例えば、(ａ)癌細胞と関連する完全長分子、(ｂ)欠損、付加および／または置換部分を有する分枝を含む、そのホモログおよび修飾形態および(ｃ)そのフラグメントである。ある態様において、腫瘍抗原は組み換え形態で提供される。ある態様において、腫瘍抗原は、例えば、ＣＤ８＋リンパ球により認識されるクラスＩ限定抗原またはＣＤ４＋リンパ球により認識されるクラスII限定抗原を含む。
ある態様において、腫瘍抗原は、(ａ)癌−精巣抗原、例えばＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥおよびＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６およびＭＡＧＥ−１２(これは、例えば、黒色腫、肺、頭頚部、ＮＳＣＬＣ、乳、消化器および膀胱腫瘍を扱うために使用できる)、(ｂ)変異抗原、例えば、ｐ５３(種々の固形腫瘍、例えば、結腸直腸、肺、頭頚部癌と関連)、ｐ２１／Ｒａｓ(例えば、黒色腫、膵臓癌および結腸直腸癌と関連)、ＣＤＫ４(例えば、黒色腫と関連)、ＭＵＭ１(例えば、黒色腫と関連)、カスパーゼ−８例えば、頭頚部癌と関連)、ＣＩＡ０２０５(例えば、膀胱癌と関連)、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、ベータカテニン(例えば、黒色腫と関連)、ＴＣＲ(例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫と関連)、ＢＣＲ−ａｂｌ(例えば、慢性骨髄性白血病と関連)、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ０２０５、ＣＤＣ−２７およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ、(ｃ)過発現抗原、例えば、ガレクチン４(例えば、結腸直腸癌と関連)、ガレクチン９(例えば、ホジキン疾患と関連)、プロテイナーゼ３(例えば、慢性骨髄性白血病と関連)、ＷＴ１(例えば、種々の白血病と関連)、炭酸脱水酵素(例えば、腎臓癌と関連)、アルドラーゼＡ(例えば、肺癌と関連)、ＰＲＡＭＥ(例えば、黒色腫と関連)、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ(例えば、乳、結腸、肺および卵巣癌と関連)、アルファ−フェトタンパク質(例えば、肝細胞腫と関連)、ＫＳＡ(例えば、結腸直腸癌と関連)、ガストリン(例えば、膵臓および胃癌と関連)、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１(例えば、乳および卵巣癌と関連)、Ｇ−２５０(例えば、腎臓細胞癌腫と関連)、ｐ５３(例えば、乳、結腸癌と関連)および癌胎児性抗原(例えば、乳癌、肺癌および胃腸管の癌、例えば結腸直腸癌と関連)、(ｄ)共有抗原、例えば、黒色腫−メラニン形成細胞分化抗原、例えばＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラニン形成細胞−刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１およびチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２(関連ｗｉｔｈ、例えば、黒色腫)、(ｅ)前立腺関連抗原、例えばＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２(例えば、前立腺癌と関連)、(ｆ)免疫グロブリンイディオタイプ(例えば骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫と関連)および(ｇ)(ｉ)糖タンパク質、例えばシアリルＴｎおよびシアリルＬｅｘ(例えば、乳および結腸直腸癌と関連)ならびに種々のムチン類；担体タンパク質と結合した糖タンパク質(例えば、ＭＵＣ−１はＫＬＨに結合する)；(ii)リポポリペプチド(例えば、脂質部分に結合したＭＵＣ−１)；(iii)担体タンパク質(例えば、ＫＬＨ)に結合する多糖類(例えば、ＧｌｏｂｏＨ合成ヘキサ糖)、(iv)また担体タンパク質(例えば、ＫＬＨ)と結合するガングリオシド類、例えばＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３(例えば、脳、肺癌、黒色腫と関連)を含む他の腫瘍抗原、例えばポリペプチド−および糖含有抗原を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、腫瘍抗原は、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６およびＥ７を含むヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)抗原、、Ｂ型肝炎およびＣウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７.１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、ベータ−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３(ＣＡ２７.２９／ＢＣＡＡ)、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８￥ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３(ＥｐＣＡＭ)、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０(Ｍａｃ−２結合タンパク質／シクロフィリンＣ−関連タンパク質)、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどを含むが、これらに限定されない。
ここに提供する免疫原性組成物と共に使用するポリヌクレオチド含有抗原は、ポリペプチド癌抗原、例えば上に記載したものをコードするポリヌクレオチドを含む。ある態様において、ポリヌクレオチド含有抗原は、インビボでポリペプチド癌抗原を発現できるＤＮＡまたはＲＮＡベクター構築物、例えばプラスミドベクター(例えば、ｐＣＭＶ)を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、腫瘍抗原は変異または改変細胞性要素由来である。改変後、該細胞性要素はもはやその通常の機能を果たさず、それ故に細胞は未制御の増殖を経験し得る。改変細胞性要素の代表例はｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によりコードされる改変タンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ、ＡＰＣおよびＭＣＣ遺伝子によりコードされるタンパク質、ならびに受容体または受容体様構造、例えばｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)受容体、インスリン受容体、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)受容体およびコロニー刺激因子(ＣＳＦ)受容体を含むが、これらに限定されない。
さらに、細菌およびウイルス抗原は、癌の処置のためにここに提供する免疫原性組成物と共に使用する。ある態様において、担体タンパク質、例えばＣＲＭ１９７、テタヌストキソイドまたはサルモネラ・チフィリウム抗原を癌の処置のためにここに提供する化合物と組み合わせて／コンジュゲートして使用する。癌抗原組合せ治療は、既存の治療と桑レベて、効果およびバイオアベイラビリティが増加する。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)の血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹの少なくとも２種からの莢膜糖類を含む。他の態様において、かかるワクチン剤は、さらに次の１種以上の抗原を含む：(ａ)血清型Ｂナイセリア・メニンギティディス；(ｂ)ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型；および／または(ｃ)ストレプトコッカス・ニューモニエ。
ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物は、ヘモフィルス・インフルエンザエＢ型およびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はヘモフィルス・インフルエンザエＢ型およびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はヘモフィルス・インフルエンザエＢ型およびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はヘモフィルス・インフルエンザエＢ型およびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はヘモフィルス・インフルエンザエＢ型、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はヘモフィルス・インフルエンザエＢ型、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はヘモフィルス・インフルエンザエＢ型、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。ある態様において、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物を含む免疫原性組成物はヘモフィルス・インフルエンザエＢ型、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびナイセリア・メニンギティディスの血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹを含む。
キット
ここで提供されるのはまたトール様受容体と関連する疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１個以上の容器を含む医薬包装物またはキットである。他の態様において、かかる医薬包装物またはキットは、トール様受容体と関連する疾患または障害の処置または予防に有用な式(Ｉ)の化合物を含む１個以上の容器および上に記載したものを含むが、それらに限定されないさらなる治療剤を含む１個以上の容器を含む。ある態様において、かかる医薬包装物またはキットは、場合によりここに開示する式(Ｉ)の化合物の投与指示を含んでよい。かかるキットのある態様において、式(Ｉ)の化合物を、ここに記載するワクチン組成物の形態で提供し、場合により対象にワクチン組成物を注射するためのシリンジを含んでよい。
処置、予防およびワクチン剤の投与方法
ここに開示する免疫原性組成物は、ワクチンの免疫原性を改善するためにワクチン剤と共に使用してよくまたは免疫原性組成物が１種以上の抗原を含むとき、免疫原性組成物をワクチンとして使用してよい。それ故に、ある態様において、ここに開示する免疫原性組成物を、有効量のここに開示する免疫原性組成物を投与する過程を含む、哺乳動物に免疫応答を起こすまたは亢進させる方法に使用し得る。免疫応答は好ましくは保護的であり、好ましくは抗体および／または細胞仲介免疫を含む。本方法はブースター応答を起こし得る。
ある態様において、ここに開示する免疫原性組成物は、例えば、哺乳動物に免疫応答を起こすまたは亢進させるために使用する医薬として使用し得る。
ある態様において、ここに開示する免疫原性組成物は、哺乳動物に免疫応答を起こすための医薬の製造に使用し得る。
本発明はまたここに開示する免疫原性組成物が予め充填された送達デバイスも提供する。
これらの使用および方法により哺乳動物に免疫応答を起こすことにより、哺乳動物は免疫原性組成物に補愚案された抗原を含む病原体に感染できまたは免疫原性組成物と組み合わせた投与は、減少または予防的でさえある。哺乳動物は好ましくはヒトであるが、ここで包含する病原体が広範囲の動物種で問題である可能性があるため、例えば、ウシ、ブタ、トリ、ネコまたはイヌでもよい。ワクチンが予防使用であるとき、ヒトは好ましくは小児(例えば、幼児または乳児)または１０代である；ワクチンが治療使用であるとき、ヒトは好ましくは１０代または成人である。小児のために意図されるワクチンを、例えば、安全性、投与量、免疫原性などを評価するために成人にも投与してよい。
治療的処置の効果を確認する一つの方法は、ここに開示する免疫原性組成物の投与後の病原体感染のモニターを含む。予防処置の効果を確認する一つの方法は、免疫原性組成物(および別々に投与するならば抗原)の投与後の、ここに開示する免疫原性組成物に包含させるまたはそれと関連する抗原に対する、全身性(例えばＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ産生レベルのモニター)および／または粘膜(例えばＩｇＡ産生レベルのモニター)の免疫応答のモニタリングを含む。典型的に、抗原特異的血清抗体応答は免疫化後にかつ攻撃前に決定するが、抗原特異的粘膜抗体応答は免疫化後かつ攻撃後に決定する。
抗原がタンパク質であるここに開示する免疫原性組成物の免疫原性を評価する他の方法は、免疫ブロットおよび／またはマイクロアレイにより患者血清または粘膜分泌をスクリーニングするための組み換えによるタンパク質発現である。タンパク質と患者サンプルの間の正の反応は、患者が当該タンパク質に免疫応答を有することを示す。この方法はまた免疫ドミナント抗原および／またはタンパク質抗原内のエピトープの同定にも使用できる。
免疫原性組成物の効果をまた適当な動物モデルを目的の感染症の病原体で攻撃することによりインビボでも決定できる。
ここに開示する免疫原性組成物は、一般に対象に直接投与される。直接送達は非経腸注射(例えば、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内または組織間空間に)または粘膜投与、例えば直腸投与、経口投与(例えば、錠剤、スプレー)、膣投与、局所投与、経皮投与または経皮的、鼻腔内投与、眼投与、耳投与、肺投与または他の粘膜投与により達成できる。
免疫原性組成物は、全身性および／または粘膜免疫を惹起するため、好ましくは亢進された全身性および／または粘膜免疫を惹起するために使用し得る。
好ましくは亢進された全身性および／または粘膜免疫は亢進されたＴＨ１および／またはＴＨ２免疫応答に反映される。好ましくは、亢進された免疫応答はＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２ａおよび／またはＩｇＡ産生増加を含む。
投与は１回投与スケジュールまたは複数投与スケジュールであり得る。複数投与スケジュールを初期免疫化スケジュールおよび／または追加免疫化スケジュールに使用し得る。複数投与スケジュールにおいて、種々の投与量を同一または異なる経路で投与してよく、例えば、初期は非経腸および追加は粘膜、初期は粘膜および追加は非経腸などで投与してよい。複数投与は典型的に少なくとも１週間離れて投与する(例えば、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１６週間など)。
１種以上の抗原を含むまたは１種以上の抗原と共に使用するここに開示する免疫原性組成物は、小児および成体の両方に使用できる。それ故に、ヒト対象は１歳未満、１〜５歳、５〜１５歳、１５〜５５歳または少なくとも５５歳であり得る。かかる免疫原性組成物を受ける好ましい対象は高齢者(例えば、＞５０歳、＞６０歳および好ましくは＞６５年歳)、子供(例えば、＜５歳)、入院患者、医療従事者、軍務および軍人、妊婦、慢性疾患または免疫不全患者である。免疫原性組成物はこれらの群の一つにのみできするものではなく、より一般に手段に使用し得る。
１種以上の抗原を含むまたは１種以上の抗原と共に使用するここに開示する免疫原性組成物は、他のワクチン剤と実質的に同時に(例えば、同じ診察中または医療専門家もしくはワクチンセンターへの訪問中に)、例えば、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、ＭＭＲワクチン、水痘ワクチン、ＭＭＲＶワクチン、ジフテリアワクチン、テタヌスワクチン、百日咳ワクチン、ＤＴＰワクチン、コンジュゲートしたヘモフィルス・インフルエンザエＢ型ワクチン、不活性化ポリオウイルスワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスワクチン、髄膜炎菌性コンジュゲートワクチン(例えば四価Ａ Ｃ Ｗ１３５ Ｙワクチン)、呼吸器多核体ウイルスワクチンなどと、実質的に同時に患者に投与してよい。
アルミニウム含有アジュバントと製剤した式(Ｉ)の化合物
ある態様において、少なくとも１個のここで提供する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物をアルミニウム含有アジュバントおよび有効量の１種以上の抗原と組合せ、免疫原性組成物を得る。かかる免疫原性組成物において、式(Ｉ)の化合物はアルミニウム含有アジュバントに結合する。かかる免疫原性組成物において、抗原はここに提供する任意の抗原である。かかる免疫原性組成物において、抗原およびＴＬＲ７アゴニストである式(Ｉ)の化合物を所望の部位に同時送達する。
かかる免疫原性組成物において、式(Ｉ)の化合物のアルミニウム含有アジュバントへの結合は、抗原のアルミニウム含有アジュバントへの結合を。単なる一例として、図１はナイセリア・メニンギティディスの抗原の水酸化アルミニウムへの吸着が、式(Ｉ)の化合物の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合に影響を受けないことを証明する。
ある態様において、かかる免疫原性組成物はワクチン剤として有用である。ある態様において、かかるワクチン剤は予防的(すなわち感染を予防するため)であり、他の態様において、かかるワクチン剤は治療的(すなわち感染を処置するため)である。
ここで提供する式(Ｉ)の化合物(複数もある)またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物はＴＬＲ７アゴニストであり、式(Ｉ)の化合物(複数もある)を含まない免疫原性製剤と比較して、投与に際し免疫賦活性効果を与える免疫増強物質である。ある態様において、式(Ｉ)の化合物は、１種以上の免疫調節剤を有する免疫原性組成物に包含したときに投与に際して免疫賦活性効果を与え、他の態様において、式(Ｉ)の化合物は他の免疫調節剤の非存在下に免疫原性組成物に包含したとき投与に際して免疫賦活性効果を与える。
ある態様において、かかる免疫原性組成物は、注射部位への式(Ｉ)の化合物の保持により免疫応答を亢進する。ＴＬＲアゴニストのアルムへの結合よりも、注射部位でのＴＲＬアゴニストの滞在時間を長くするための別の方法は、ＴＬＲアゴニストの親水性、疎水性および／または溶解度特性の修飾である。非極性(疎水性または不溶性)化合物は筋肉内投与したとき注射部位への滞在時間を延長でき、これに対して、それにより注射部位で速いクリアランスを示し、高い全身暴露を示す同等の効力の極性(親水性または可溶性)化合物と比較して、全身暴露レベルを減少できる。同様に、非極性式(Ｉ)の化合物はこの有用な特性を示し得る。
ある態様において、かかる免疫原性組成物は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース、トレハロース、ラクトース、脂質凝集体(例えば油滴またはリポソーム)および不活性ウイルス粒子のような、しかしこれらに限定されない薬学的に許容される担体を含む。免疫原性組成物は、典型的にまた希釈剤、例えば水、食塩水およびグリセロールを含み、場合により他の添加物、例えば湿潤または乳化剤およびｐＨ緩衝物質を含んでよい。ある態様において、かかる免疫原性組成物は、ここに提供した１種以上の付加的アジュバントを含む。
以下の実施例は、ここで提供する式(Ｉ)の化合物およびかかる化合物の製造を説明するために提供するが、限定しない。
出発化合物の合成
５−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ａ−１)の製造
Figure 0005525614
Figure 0005525614
 工程１：２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−メチルアニリン(１.０当量)のテトラヒドロフラン(０.２Ｍ)溶液に、０℃でＮ２雰囲気下に１Ｍ ＮａＨＭＤＳ(２.５当量)を滴下した。反応物を１５分間、０℃で撹拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を一夜で室温に温めた。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を０−５％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明黄色油状物として得た。
工程２：５−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(先の工程から)(１.０当量)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.５当量)、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(５％)および酢酸ナトリウム(４.５当量)を、ジオキサン(０.２Ｍ)中、Ｎ２雰囲気下に混合した。反応物を１００℃に加熱し、一夜撹拌した。得られた懸濁液を環境温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗物質を０−８％エーテルのヘキサン溶液を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ａ−１)を得た。
４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノール(Ｂ−４)の製造
Figure 0005525614
Figure 0005525614
工程Ｂ−１：３−クロロ−５−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(Ｂ−１)
隔膜で蓋をした丸底フラスコに１−エチニル−４−メトキシ−２−メチルベンゼン(１.１当量)、３,５−ジクロロピコリノニトリル(１当量)、トリエチルアミン(５当量)および無水ＤＭＦ(０.２Ｍ)を添加した。混合物を脱気し(真空)、窒素を３回通気した。ＣｕＩ(０.０５当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロ−パラジウム(II)(０.０５当量)を添加し、隔膜を還流凝縮器に変え、フラスコを、窒素雰囲気下、６０℃で一夜加熱した。ＴＬＣでモニターして反応が完了後、フラスコの中身を、ヘキサンで調節した大きなシリカゲルカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ(１：４％))により生成物３−クロロ−５−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(Ｂ−１)を得た。
工程Ｂ−２：２−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(Ｂ−２)
還流凝縮器を備えた丸底フラスコに３−クロロ−５−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(Ｂ−１)(１当量)、５−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(Ａ−１)(１.２５当量)、Ｋ３ＰＯ４(２当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０５当量)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(Ｓｐｈｏｓ)(０.１当量)。ｎ−ブタノールおよび水(５：２、０.２Ｍ)を添加し、中身を３回脱気した(真空と窒素通気)。反応混合物を、窒素下、１００℃で一夜油浴中激しく撹拌した。中身を冷却し、２００mLの水に溶解し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液)により、生成物２−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(Ｂ−２)を得た。
工程Ｂ−３：２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(Ｂ−３)
２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミンを２−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(先の工程から)から製造した。丸底フラスコに２−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(１当量)を撹拌棒と共に添加した。エタノールおよび塩化メチレン(１：２、０.２Ｍ)、パラジウム炭素(活性化粉末、湿、炭素上１０％、０.１当量)を添加した。中身を脱気し(真空)、水素を通気した(３回)。反応混合物を、水素バルーン下、室温で一夜激しく撹拌した。その後反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパットを濾液でＵＶ吸収がなくなるまで塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃで連続的に洗浄した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液)により、生成物２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミンを得た。1H NMR (CDCl3):δ 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.93 (bs, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 - 3.00 (dd, 2H), 2.93 - 2.88 (dd, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LRMS [M+H] = 358.2
工程Ｂ−４：４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノール(Ｂ−４)
撹拌している２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(先の工程から)の塩化メチレン(０.２Ｍ)溶液に、氷−水浴津、ＣＨ２Ｃｌ２中ＢＢｒ３の１Ｎ溶液(２当量)を滴下した。３０分間で反応をメタノールでクエンチし、真空で濃縮して粗残留物を得た。粗物質を０−２０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノール(Ｂ−４)を白色固体として得た. 1H NMR (DMSO-d6):δ 8.99 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.99 (bs, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.02 - 2.96 (dd, 2H), 2.86 - 2.81 (dd, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LRMS [M+H] = 344.2。
(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)メタノール(２−１：スキーム２参照)の製造
Figure 0005525614
 工程１：５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロアニリン(市販)(１.０当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液に、０℃でＮ２雰囲気下に１Ｍ ＮａＨＭＤＳ(２.５当量)を滴下する。反応物を１５分間、０℃で撹拌し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ溶液を添加する。反応物を環境温度に一夜で温める。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチする。水性懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質を０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得る。
工程２：５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程１から)(１.０当量)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３.０当量)、Ｐｄ２ｄｂａ３(２.５％)、ＸＰｈｏｓ(１０％)およびＫＯＡｃ(３当量)をジオキサン(０.２Ｍ)中、Ｎ２雰囲気下に撹拌する。反応物を１１０℃に加熱し、一夜撹拌する。得られた懸濁液を環境温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を真空で濃縮する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色泡状物として得る。
工程３：３−クロロ−５−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル
隔膜で蓋をした丸底フラスコに１−エチニル−４−メトキシ−２−メチルベンゼン(市販、１.１当量)、３,５−ジクロロピコリノニトリル(市販、１当量)、トリエチルアミン(５当量)および無水ＤＭＦ(０.２Ｍ)を真空した。３回真空にし、窒素通気した。ＣｕＩ(０.０５当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロ−パラジウム(II)(０.０５当量)を添加した。隔膜を還流凝縮器に変え、フラスコを、窒素雰囲気下、６０℃で一夜加熱した。ＴＬＣでモニターして反応が完了後、フラスコの中身を、ヘキサンで調節した大きなシリカゲルカラムに充填した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１：４％))により、３−クロロ−５−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリルを得た。
工程４：８−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン
還流凝縮器を備えた丸底フラスコに３−クロロ−５−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(工程３から)(１当量)、５−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程２から)(１.２５当量)、Ｋ３ＰＯ４(２当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０５当量)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(０.１当量)。ｎ−ブタノールおよび水(５：２、０.２Ｍ)を添加し、中身を３回脱気した(真空と窒素通気)。反応混合物を、窒素下、１００℃で一夜油浴中激しく撹拌した。内容物を冷却し、水に溶解し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液)により、８−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミンを固体として得た。
工程５：８−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン
丸底フラスコに８−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−((４−メトキシ−２−メチルフェニル)エチニル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(工程４から)(１当量)を撹拌棒と共に添加した。エタノールおよび塩化メチレン(１：２、０.２Ｍ)、パラジウム炭素(活性化粉末、湿、炭素上１０％、０.１当量)を添加した。内容物を３回真空にし、水素通気した。反応混合物を水素バルーン下、室温で一夜激しく撹拌した。その後反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパットを濾液でＵＶ吸収がなくなるまで塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃで連続的に洗浄した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液)により、８−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミンを黄色固体として得た。
工程６：５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)メタノール(２−１)
８−((Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(工程５から)(１.０当量)およびＴＢＡＦ(１.１当量)のＴＨＦ溶液を環境温度で一夜撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチする。２相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)メタノール(２−１)を白色固体として得る。1H NMR (アセトン-d6):δ 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.57 (br s, 2H), 4.47 (d, 2H), 4.32 (t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.30 (s, 3H). LRMS [M+H] = 374.2。
実施例化合物の合成
実施例１
(表１：化合物６)
３−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸(６)の合成
Figure 0005525614
Figure 0005525614
 工程１：１,１−ジフルオロ−３−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)プロピルリン酸ジエチル(１−１)
ジフルオロメチルリン酸ジエチル(１.０当量)のＴＨＦ(０.８Ｍ)溶液に、−７８℃でＬＤＡ(２Ｍ、１.１当量)のヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンを添加し、混合物を３０分間激しく撹拌した。別の反応フラスコで、１,２−ビス(２−ヨードエトキシ)エタン(１.０当量)のＴＨＦ(０.８Ｍ)溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、カニューレで、新たに調製したアルキルリチウム溶液を添加し、反応混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。この時点で、冷却浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物を別液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で精製して、１,１−ジフルオロ−３−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)プロピルリン酸ジエチル(１−１)を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3):δ 4.23-4.31 (m, 4H), 3.75-3.80 (m, 4H), 3.60-3.67 (m, 4H), 3.26 (t, 2H), 2.33-2.50 (m, 2H), 1.38 (t, 6H)。
工程２：２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロエチルリン酸ジエチル(１−２)の合成
４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノール(Ｂ−４)(１.０当量)のジメチルホルムアミド(０.１０Ｍ)溶液に、２２℃で鉱油中水素化ナトリウムの６０％分散(１.５当量)を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この時点で、１,１−ジフルオロ−３−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)プロピルリン酸ジエチル(１.２当量)をこの混合物に添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、その後それを酢酸エチルおよび水で希釈した。二相性層を分離し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。得られた残留物を０−５０％酢酸エチルのヘキサン勾配を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で精製して、３−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルリン酸ジエチル(１−２)を固体として得た。
工程３：３−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロエチルホスホン酸(６)の合成
３−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルリン酸ジエチル(１−２)(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.１０Ｍ)溶液に、０℃でトリメチルシリルブロマイド(１０当量)をゆっくり添加した。１時間後氷浴を外し、反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。この時点で、揮発物を真空で除去したおよび得られた残留物を２０−９０％０.５mM ＮＨ４ＯＡｃ(ＭｅＣＮ中)〜１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(水中)勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、３−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸(６)を固体として得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (br, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.48-3.50 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-2.21 (m, 2H). LRMS [M+H] = 590.2
実施例２
(表１：化合物１)
３−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)プロピルホスホン酸(１)の合成
Figure 0005525614
 工程１：３−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)プロピルリン酸ジエチル
３−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)プロピルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な３−ブロモプロピルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程２：３−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)プロピルホスホン酸
３−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)プロピルホスホン酸(１)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先の工程からの３−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)プロピルリン酸ジエチルを使用して製造した。ＴＦＡを１Ｈ ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。３−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)プロピルホスホン酸(１)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)は：δ 9.72 (br, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96 (br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H). LRMS [M+H] = 466.2
実施例３
(表１：化合物２)
リン酸二水素４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェニル(２)の合成
Figure 0005525614
 工程１：リン酸４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェニルジベンジル
リン酸４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェニルジベンジルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、商業的に入手可能なクロロリン酸ジベンジルを反応材として使用して製造した。
工程２：リン酸二水素４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェニル
リン酸４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェニルジベンジル(１.０当量)および１０％Ｐｄ／Ｃ(重量で２０％当量)のＭｅＯＨ(０.６６Ｍ)を、１８時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。この時点で反応混合物をセライトパッドを通し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨの２：１混合物で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。得られた残留物を２０−９０％０.５mM ＮＨ４ＯＡｃ(ＭｅＣＮ中)〜１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(水中)勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、リン酸二水素４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェニル(２)を固体として得た。ＴＦＡを１Ｈ ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 9.69 (br, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LRMS [M+H] = 424.1
実施例４
(表１：化合物３)
(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルホスホン酸(３)の合成
Figure 0005525614
 工程１：(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルリン酸ジエチル
(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な４−メチルベンゼンスルホン酸(ジエトキシホスホリル)メチルを反応材として使用して製造した。
工程２：(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルホスホン酸
(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルホスホン酸(３)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先の工程からの(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルリン酸ジエチルを使用して製造した。(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルホスホン酸(３)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 8.86 (br, 1H), 8.67 (br, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.60 (s, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LRMS [M+H] = 438.2
実施例５
(表１：化合物４)
５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルホスホン酸(４)の合成
Figure 0005525614
 工程１：５−ブロモ−１,１−ジフルオロペンチルリン酸ジエチル
５−ブロモ−１,１−ジフルオロペンチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１,４−ジブロモブタンを反応材として使用して製造した。
工程２：５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルリン酸ジエチル
５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程からの５−ブロモ−１,１−ジフルオロペンチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルホスホン酸(４)
５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルホスホン酸(４)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、工程２からの５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルリン酸ジエチルを使用して製造した。ＴＦＡを１Ｈ ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルホスホン酸(４)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)は：δ 9.70 (br, 1H), 9.33 (br, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.91 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13-1.94 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H). LRMS [M+H] = 530.2
実施例６
(表１：化合物５)
４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸(５)の合成
Figure 0005525614
 工程１：４−ブロモ−１,１−ジフルオロブチルリン酸ジエチル
４−ブロモ−１,１−ジフルオロブチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１,３−ジブロモプロパンを反応材として使用して製造した。
工程２：４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルリン酸ジエチル
４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程からの４−ブロモ−１,１−ジフルオロブチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸(５)
４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸(５)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、工程２からの４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルリン酸ジエチルを使用して製造した。ＴＦＡを１Ｈ ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸(５)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)：δ 9.71 (br, 1H), 9.33 (br, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H). LRMS [M+H] = 516.2
実施例７
(表１：化合物７)
３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸(７)の合成
Figure 0005525614
 工程１：３−(２−ブロモエトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルリン酸ジエチル
オーブン乾燥させた丸底フラスコに乾燥ＴＨＦ(１.０７Ｍ)およびジイソプロピルアミン(２.０当量)を仕込んだ。フラスコをアセトン−ドライアイス浴で乾燥させ、シクロヘキサン(１.５２Ｍ)中のｎ−ブチルリチウム(１.６当量)溶液をシリンジから滴下することにより処理した。フラスコを添加完了後氷−水浴に移し、３０分間撹拌した。フラスコをドライアイス−アセトン浴で再冷却し、ＨＭＰＡ中のジフルオロメチルリン酸ジエチル(１.０当量)(１：１ ｖ／ｖ)でシリンジを介して処理した。撹拌を１時間行った。上記反応混合物に、冷却した１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタン(３.０当量)のＴＨＦ(３Ｍ)溶液をシリンジを介して急速に添加し、反応物をさらに３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。フラスコを室温に温め、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで＜４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を０−７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するCombiflash、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ(０.０３５％ＴＦＡのＡＣＮ：０.０５％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液、Ｃ１８カラム)で精製して、３−(２−ブロモエトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルリン酸ジエチルを薄黄色油状物として得た。
工程２：３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルリン酸ジエチル
３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、３−(２−ブロモエトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルリン酸ジエチル先の工程からを反応材として使用して製造した。
工程３：３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸
３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸(７)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先の工程２からの３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルリン酸ジエチルを使用して製造した。３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸(７)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)：δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.26 (br, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, 8.3 J = Hz), 4.00 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H). LRMS [M+H] = 546.2
実施例８
(表１：化合物８)
２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルホスホン酸(８)の合成
Figure 0005525614
 工程１：２−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルリン酸ジエチル
２−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１,４−ビス(ブロモメチル)ベンゼンを反応材として使用して製造した。
工程２：２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルリン酸ジエチル
２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程からの２−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルホスホン酸
２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルホスホン酸(８)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先工程３からの２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルリン酸ジエチルを使用して製造した。ＴＦＡを１Ｈ ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルホスホン酸(８)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)：δ 9.71 (br, 1H), 9.35 (br, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.15 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LRMS [M+H] = 578.2
実施例９
(表１：化合物９)
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸(９)の合成
Figure 0005525614
Figure 0005525614
 工程１：５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボアルデヒド(２−２)
ＤＭＳＯ(０.１５Ｍ)中１.０当量の(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)メタノール(２−１)溶液に、室温でＩＢＸ(１.５当量)を添加した。反応物を２.５時間撹拌し、水で希釈した。水層を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(４×)で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で精製して、５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボアルデヒド(２−２)を固体として得た。
工程２：２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルリン酸ジエチル(２−３)
ジフルオロメチルリン酸ジエチル(３.０当量)のＴＨＦ(０.３Ｍ)溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下に２Ｍ ＬＤＡ(３.０当量、市販グレード)を滴下した。反応物を−７８℃で２５分間撹拌し、５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボアルデヒド(２−２)(１.０当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で１時間、０℃で１時間撹拌し、室温に３０分間かけて温めた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で精製して、２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルリン酸ジエチル(２−３)を固体として得た。
工程３：２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチルリン酸ジエチル(２−４)
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルリン酸ジエチル(２−３)(１.０当量)の１：１ ＤＭＳＯ／酢酸エチル(０.０７Ｍ)溶液にＩＢＸ(１.５当量)を添加した。反応物を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水(２×)、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で精製して、２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチルリン酸ジエチル(２−４)を固体として得た。
工程４：２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸(９)
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチルリン酸ジエチル(２−４)(１.０当量)のＤＣＭ(０.０５Ｍ)溶液に、０℃でＴＭＳＩ(５.０当量)を添加した。反応物を２時間かけて室温に温め、さらにＴＭＳＩ(２.５当量)を添加した。反応物をさらに３０分間撹拌し、少量の水でクエンチした。ＤＣＭを蒸発により除去し、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調節し、直接１０−４０％９５：５(ＭｅＣＮ／５mM ＮＨ４ＯＡｃ)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(ｐＨ９)勾配で溶出するＣ１８カラムを使用するＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸(９)を固体として得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 8.82 (s, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.2 (br, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.2 (br, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.99-2.87 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LRMS [M+H] = 502.2
実施例１０
(表１：化合物１０)
(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルホスホン酸(１０)の合成
Figure 0005525614
Figure 0005525614
 工程１：２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルリン酸((Ｅ)−ジエチル３−１)
０℃に冷却した撹拌しているＮａＨ(１.２当量)のＴＨＦ(０.１Ｍ)懸濁液に、テトラエチルメチレンジホスフェート(１.３当量)のＴＨＦ(０.２１Ｍ)溶液を添加した。得られた反応混合物に５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボアルデヒド(２−２)(実施例９ − 工程１)(１.０当量)のＴＨＦ(０.０８Ｍ)溶液を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空で除去し、得られた残留物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で精製して、２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルリン酸((Ｅ)−ジエチル３−１)を無色固体として得た。
工程２：(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルホスホン酸(１０)
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルリン酸((Ｅ)−ジエチル３−１)(１.０当量)のＤＣＭ(０.０９５Ｍ)溶液に、０℃でＴＭＳＢｒ(１０当量)を添加した。反応物を２時間かけて室温に温め、少量のＭｅＯＨでクエンチした。ＤＣＭを蒸発により除去し、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調節し、直接１０−４０％９５：５(ＭｅＣＮ／５mM ＮＨ４ＯＡｃ)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(ｐＨ９)勾配で溶出するＣ１８カラムを使用するＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルホスホン酸(１０)を固体として得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 9.76 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 17.6, 21.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.69 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.14- 3.06 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LRMS [M+H] = 450.2
実施例１１
(表１：化合物１１)
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)エチルホスホン酸(１１)の合成
Figure 0005525614
 工程１：２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)エチルリン酸ジエチル(３−３)
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルリン酸((Ｅ)−ジエチル３−１)(実施例１０ − 工程１)(１.０当量)のＤＣＭ(０.０５Ｍ)およびＥｔＯＨ(０.０８Ｍ)中の溶液に１０％パラジウム炭素(０.０９当量)を添加した。反応容器に水素バルーンを充填し、室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳによるモニターで反応完了後、溶媒を除去し、得られた残留物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で精製して、２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)エチルリン酸ジエチル(３−３)を得た。
工程２：２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)エチルホスホン酸(１１)
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)エチルリン酸ジエチル(３−３)(１.０当量)のＤＣＭ(０.０２Ｍ)溶液に、０℃でＴＭＳＢｒ(１０当量)を添加した。反応物を２時間かけて室温に温め、少量のＭｅＯＨでクエンチした。ＤＣＭを蒸発により除去し、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調節し、直接１０−４０％９５：５(ＭｅＣＮ／５mM ＮＨ４ＯＡｃ)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(ｐＨ９)勾配で溶出するＣ１８カラムを使用するＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)エチルホスホン酸(１１)を固体として得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 9.66 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H). LRMS [M+H] = 452.2
実施例１２
(表１：化合物１２)
(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１−フルオロビニルホスホン酸(１２)の合成
Figure 0005525614
 工程１：２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１−フルオロビニルリン酸(Ｅ)−ジエチル(３−２)
−７８℃に冷却した撹拌しているテトラエチルフルオロメチレンジホスフェート(２.５当量)のＴＨＦ(０.２７Ｍ)溶液に、ＬＤＡ溶液(エチルベンゼン／ペンタン／ヘキサン中１.８Ｍ、２.０当量)を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、−７８℃に再冷却した。５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボアルデヒド(２−２)(実施例９ − 工程１)(１.０当量)のＴＨＦ(０.１８Ｍ)溶液を添加し、反応混合物をゆっくり室温に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水相をＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機相を合わせ、真空で濃縮した。残留物を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で精製して、２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１−フルオロビニルリン酸(Ｅ)−ジエチル(３−２)を無色固体として得た。
工程２：(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１−フルオロビニルホスホン酸(１２)
２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１−フルオロビニルリン酸(Ｅ)−ジエチル(３−２)(１.０当量)のＤＣＭ(０.０５Ｍ)溶液に、０℃でＴＭＳＢｒ(１０当量)を添加した。反応物を２時間かけて室温に温め、少量のＭｅＯＨでクエンチした。ＤＣＭを蒸発により除去し、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調節し、直接１０−４０％９５：５(ＭｅＣＮ／５mM ＮＨ４ＯＡｃ)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(ｐＨ９)勾配で溶出するＣ１８カラムを使用するＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、(Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１−フルオロビニルホスホン酸(１２)を固体として得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 9.80 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.83-6.65 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.28 (s, 3H). LRMS [M+H] = 468.1
実施例１３
(表１：化合物１３)
３−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニルホスホン酸(１３)の合成
Figure 0005525614
Figure 0005525614
 工程１：２−(４−(３−ヨードベンジルオキシ)−２−メチルフェネチル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(４−１)
ジメチルホルムアミド(０.１０Ｍ)中１.０当量の４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノール(Ｂ−４)溶液に２２℃で炭酸セシウム(１.５当量)を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この時点で、１−(ブロモメチル)−３−ヨードベンゼン(１.５当量)をこの混合物に添加した。反応混合物を５５℃で１８時間撹拌し、その後それを酢酸エチルおよび水で希釈した。二相性層を分離し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空で除去した。得られた残留物を０−５０％酢酸エチルのヘキサン勾配を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)で精製して、２−(４−(３−ヨードベンジルオキシ)−２−メチルフェネチル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(４−１)を固体として得た。
工程２：３−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニルホスホン酸(１３)
撹拌している２−(４−(３−ヨードベンジルオキシ)−２−メチルフェネチル)−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−５−アミン(１.０当量)のリン酸トリエチル(１.０５当量)溶液に酢酸パラジウム(０.０８当量)を添加した。得られた反応混合物を９０℃で一夜加熱した。反応物が室温に冷却後、残留物をＤＣＭ(０.２７Ｍ)で０℃で溶解し、ＴＭＳＢｒ(１１当量)で処理した。反応物を２時間かけて室温に温め、少量のＭｅＯＨでクエンチした。ＤＣＭを蒸発により除去し、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調節し、直接１０−４０％９５：５(ＭｅＣＮ／５mM ＮＨ４ＯＡｃ)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(ｐＨ９)勾配で溶出するＣ１８カラムを使用するＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、３−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニルホスホン酸(１３)を固体として得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 8.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.12-2.92 (m, 4H), 2.44 (s, 3 H), 2.27 (s, 3H). LRMS [M+H] = 514.2
実施例１４
(表１：化合物１４)
５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸(１４)の合成
Figure 0005525614
Figure 0005525614
 撹拌している５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボアルデヒド(２−２)(実施例９ − 工程１)(１.０当量)のトルエン(０.２７Ｍ)懸濁液にトリス(トリメチルシリル)ホスファイト(１.０当量)を添加した。反応物を８０℃で６０分間撹拌し、溶媒を除去し、得られた残留物をＤＭＳＯ(０.２７Ｍ)に溶解し、ＩＢＸ(１.５当量)を添加した。反応物を室温で２.５時間撹拌し、濾過し、直接１０−４０％９５：５(ＭｅＣＮ／５mM ＮＨ４ＯＡｃ)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ(ｐＨ９)勾配で溶出するＣ１８カラムを使用するＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸(１４)を固体として得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 9.84 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.09 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.60 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LRMS [M+H] = 452.1
実施例１５
(表１：化合物１５)
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(３−ホスホノプロポキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１５)の合成
Figure 0005525614
 工程１：３−(５−アミノ−２−(４−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸
３−(５−アミノ−２−(４−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸を実施例１９ − 工程１１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な３−ブロモプロピルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程２：３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(３−ホスホノプロポキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１５)
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(３−ホスホノプロポキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１５)を実施例１９ − 工程１２に記載の方法に従うが、先の工程からの３−(５−アミノ−２−(４−(３−(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸を使用して製造した。３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(３−ホスホノプロポキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１５)について得た1H NMR (MeOD-d4)：δ 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.93(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.74- .66 (m, 2H). LRMS [M+H] = 524.2
実施例１６
(表１：化合物１６)
３−(５−アミノ−２−(４−(４,４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１６)の合成
Figure 0005525614
 工程１：４−ブロモ−１,１−ジフルオロブチルリン酸ジエチル
４−ブロモ−１,１−ジフルオロブチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１,３−ジブロモプロパンを反応材として使用して製造した。
工程２：３−(５−アミノ−２−(４−(４−(ジエトキシホスホリル)−４,４−ジフルオロブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸
３−(５−アミノ−２−(４−(４−(ジエトキシホスホリル)−４,４−ジフルオロブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸を実施例１９ − 工程１１に記載の方法に従うが、先の工程１からの４−ブロモ−１,１−ジフルオロブチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：３−(５−アミノ−２−(４−(４,４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１６)
３−(５−アミノ−２−(４−(４,４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１６)を実施例１９ − 工程１２に記載の方法に従うが、先の工程２からの３−(５−アミノ−２−(４−(４−(ジエトキシホスホリル)−４,４−ジフルオロブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸を使用して製造した。３−(５−アミノ−２−(４−(４,４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１６)について得た1H NMR (MeOD-d4)：δ 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 3.03- 2.99 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). LRMS [M+H] = 574.2
実施例１７
(表１：化合物１７)
３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１７)の合成
Figure 0005525614
 工程１：３−(５−アミノ−２−{２−[４−(２−{２−[３−(ジエトキシホスホリル)−３,３−ジフルオロプロポキシ]エトキシ}エトキシ)−２−メチルフェニル]エチル}ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル
３−(５−アミノ−２−{２−[４−(２−{２−[３−(ジエトキシホスホリル)−３,３−ジフルオロプロポキシ]エトキシ}エトキシ)−２−メチルフェニル]エチル}ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチルを実施例１９ − 工程１１に記載の方法に従うが、１,１−ジフルオロ−３−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)プロピルリン酸ジエチル(１−１)(実施例１ − 工程１に記載)を反応材として使用して製造した。
工程２：３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１７)
３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１７)を実施例１９ − 工程１２に記載の方法に従うが、先の工程からの３−(５−アミノ−２−{２−[４−(２−{２−[３−(ジエトキシホスホリル)−３,３−ジフルオロプロポキシ]エトキシ}エトキシ)−２−メチルフェニル]エチル}ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチルを使用して製造した。３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１７)について得た１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：δ 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.53-3.52 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). LRMS [M+H] = 648.2
実施例１８
(表１：化合物１８)
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１８)の合成
Figure 0005525614
 工程１：２−(２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチル
２−(２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチルを実施例２２ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１−ヨード−２−(２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンを反応材として使用して製造した。
工程２：３−[５−アミノ−２−(２−{４−[２−(２−{２−[２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]−２−メチルフェニル}エチル)ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル]プロパン酸エチル
３−[５−アミノ−２−(２−{４−[２−(２−{２−[２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]−２−メチルフェニル}エチル)ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル]プロパン酸エチルを実施例１９ − 工程１１に記載の方法に従うが、先の工程１からの２−(２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１８)
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１８)を実施例１９ − 工程１２に記載の方法に従うが、先の工程２からの３−[５−アミノ−２−(２−{４−[２−(２−{２−[２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]−２−メチルフェニル}エチル)ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル]プロパン酸エチルを使用して製造した。３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１８)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)：δ 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.68(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 10H), 3.16-3.13 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). LRMS [M+H] = 642.3
実施例１９
(表１：化合物１９)
３−(５−アミノ−２−(４−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１９)の合成
Figure 0005525614
Figure 0005525614
 工程１：３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−クロロフェニル)アクリル酸(Ｅ)−エチル(６−３)
５−ブロモ−２−クロロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６−１)(１.０当量)のアセトニトリル(０.３Ｍ)およびＥｔＯＨ(０.５Ｍ)溶液にＫ２ＣＯ３(２.０当量)を添加した。反応物を脱気しＮ２を通気し、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アクリル酸(Ｅ)−エチル(６−２)(１.２当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.１当量)を添加した。反応物を再びＮ２で通気し、１００℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、ヘキサンを添加し、混合物をシリカパッドで濾過し、生成物が完全に溶出するまでＥＡ／Ｈｅｘ(１：１)で溶出した。濾液を濃縮し、０−１５％ＥＡのＨｅｘ溶液で溶出するCombiflashで精製して、３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−クロロフェニル)アクリル酸(Ｅ)−エチル(６−３)を白色固体として得た。
工程２：３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−クロロフェニル)プロパン酸エチル(６−４)
３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−クロロフェニル)アクリル酸(Ｅ)−エチル(６−３)(１.０当量の酢酸エチル／エタノール(１：１、０.３Ｍ)溶液に、ウィルキンソン触媒(０.１０当量)を添加した。水素ガスをバルーンを使用して導入し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、０−１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するCombiflashで精製して、３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−クロロフェニル)プロパン酸エチル(６−４)を固体として得た。
工程３：３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン酸エチル(６−５)
３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−クロロフェニル)プロパン酸エチル(６−４)(１.０当量)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(２.０当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０５当量)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル(０.２０当量)および酢酸カリウム(２.０当量)の１,４−ジオキサン(０.２Ｍ)溶液を脱気し、１００℃で一夜撹拌した。環境温度に冷却後、反応内容物を真空で濃縮した。粗物質を０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するCombiflashで精製して、３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン酸エチル(６−５)を褐色油状物として得た。生成物を−２０℃で貯蔵し、合成後１ヶ月以内に使用した。
工程４：１−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)−２−メチルベンゼン(６−７)
４−ブロモ−３−メチルフェノール(６−６)(１.０当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液に、０℃で６０％ｗｔ ＮａＨ(１.５当量)を少しずつ添加した。内部反応温度が１０℃を超えないように添加を調節した。反応物を室温で４５分間撹拌し、クロロ(メトキシ)メタン(１.２当量)のＤＭＦ(３Ｍ)溶液を添加漏斗を介して滴下した。反応物を室温で３.５時間撹拌し、氷に注ぐことによりクエンチした。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。エーテルを添加し、２層を分離した。水層をエーテル(１×)で抽出した。合わせた有機層を水(２×)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)−２−メチルベンゼン(６−７)を無色油状物として得た。粗物質をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程５：トリエチル((４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェニル)エチニル)シラン
１−ブロモ−４−(メトキシメトキシ)−２−メチルベンゼン(１.０当量)、トリエチルアミン(５.０当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液を脱気し、窒素を通気した。反応物にＴＥＳ−アセチレン(１.０５当量)、ＣｕＩ(０.０９８当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.０９８当量)を添加した。反応物を６０℃に加熱し、一夜撹拌した。室温に冷却後、水およびエーテルを添加した。層を分離し、有機層を水(２×)で洗浄した。有機層を分離し、シリカのパッド(ヘキサンで充填)を通した。シリカを１０％ＥＡのＨｅｘ溶液で溶出した。フラクションを合わせ、濃縮して、トリエチル((４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェニル)エチニル)シランを黒色油状物として得た。粗物質をさらに精製せずに次工程に使用した。
工程６：１−エチニル−４−(メトキシメトキシ)−２−メチルベンゼン(６−８)
トリエチル((４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェニル)エチニル)シラン(１.０当量)溶液に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０.２０当量)をゆっくり添加した。この時点で、氷浴を除き、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をシリカのパッド(ヘキサンで充填)を通し、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して、不溶性塩を除去した。粗生成物を０−１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するCombiflashで精製して、１−エチニル−４−(メトキシメトキシ)−２−メチルベンゼン(６−８)を僅かに褐色の液体として得た。
工程７：３−クロロ−５−((４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(６−１０)
１−エチニル−４−(メトキシメトキシ)−２−メチルベンゼン(６−８)(１.０当量)、３,５−ジクロロピコリノニトリル(６−９)(０.９０当量)、ＣｕＩ(０.１０当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.１０当量)およびトリエチルアミン(５.０当量)のＤＭＦ(０.２５Ｍ)溶液を脱気し、窒素を通気した。反応混合物を６０℃に加熱し、一夜撹拌した。室温に冷却後、水を添加した。混合物をＥＡ(２×)で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液(２×)、塩水で洗浄し、濃縮した。粗物質をシリカパッド(ヘキサンで加湿)で濾過した。シリカを１０％ＥＡのＨｅｘ溶液で溶出した。フラクションを合わせ、濃縮した。得られた固体を熱エーテルで洗浄し、濾過して、黄色固体を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。濾液を濃縮し、０−１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するCombiflashで精製して、３−クロロ−５−((４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(６−１０)を黄色固体として得た。
工程８：３−(５−アミノ−２−((４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェニル)エチニル)−ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１１)
３−クロロ−５−((４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェニル)エチニル)ピコリノニトリル(６−１０)(１.０当量)、３−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン酸エチル(６−５)(１.２５当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１０当量)、ジシクロヘキシル(２’,６’−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(０.２０当量)および重炭酸ナトリウム(３.０当量)のｎ−ブタノール／Ｈ２Ｏ(５：１、０.２Ｍ)溶液を脱気し、１００℃で一夜撹拌した。環境温度に冷却後、反応内容物を酢酸エチルおよび水で希釈した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を最初に不純物を除去するために０−４０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液を使用し、０−４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するCOMBIFLASH(登録商標)系(ISCO)のフラッシュクロマトグラフィーで精製しえｔ、３−(５−アミノ−２−((４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェニル)エチニル)−ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１１)を得た。さらなる精製を、熱エーテルによる沈殿および洗浄により達成した。
工程９：３−(５−アミノ−２−(４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１２)
３−(５−アミノ−２−((４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェニル)エチニル)−ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１１)(１.０当量)のＥｔＯＨ／ＴＨＦ(３：１、０.１６Ｍ)溶液に窒素を通気した。１０％ｗｔ Ｐｄ／Ｃ(重量で０.２０当量)を添加した。反応物に水素(２×)を通気し、水素バルーン下撹拌した。２４時間後、反応物をセライトパッドで濾過し、５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で洗浄した。濾液をＬＣＭＳを使用して出発物質の存在を確認した。水素化反応をアルキン出発物質またはアルケン中間体がもはや検出されなくなるまで繰り返した。粗生成物を０−４％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するCombiflashで精製して、３−(５−アミノ−２−(４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１２)を白色固体として得た。
工程１０：３−(５−アミノ−２−(４−ヒドロキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１３)
３−(５−アミノ−２−(４−(メトキシメトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１２)(１.０当量)をＥｔＯＨ(０.２Ｍ)に溶解し、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(０.２Ｍ)を添加した。生成物が黄色塩として析出した。３時間撹拌後、反応物を撹拌しているエーテルに添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄した。３−(５−アミノ−２−(４−ヒドロキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１３)を黄色固体として得て、それを真空で一夜乾燥させた(ビス−ＨＣｌ塩)。別法として、粗生成物を０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するCombiflashで精製して、遊離塩基を得た。
工程１１：３−(５−アミノ−２−(４−(２−(３−(ジエトキシホスホリル)−３,３−ジフルオロプロポキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１５)
ＤＭＦ(０.１４Ｍ)に溶解した３−(５−アミノ−２−(４−ヒドロキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１３)(１.０当量)溶液に、３−(２−ブロモエトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルリン酸ジエチル(６−１４：実施例７ − 工程１に記載)(１.３当量)のＤＭＦ(０.７Ｍ)溶液および炭酸セシウム(４当量)を添加した。反応物を６０℃で撹拌した。１.５時間後(またはＬＣＭＳにより反応が完了するまで)、ＤＣＭ(２体積当量)を反応物に添加した。固体(無機)を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用するCombiflashで精製して、３−(５−アミノ−２−(４−(２−(３−(ジエトキシホスホリル)−３,３−ジフルオロプロポキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１５)を油状物として得て、それは静置により白色固体となった。
工程１２：３−(５−アミノ−２−(４−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１９)
３−(５−アミノ−２−(４−(２−(３−(ジエトキシホスホリル)−３,３−ジフルオロプロポキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル(６−１５)(１.０当量)のＤＣＭ(０.１６Ｍ)溶液に、０℃でＴＭＳＢｒ(１０当量)をゆっくり添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。さらにＴＭＳＢｒ(５.０当量)を０℃で添加し、反応物を再び室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗橙色固体を高真空で短く乾燥させた。固体をＥｔＯＨ(０.５Ｍ)に懸濁し、２.５Ｎ ＮａＯＨ(１０.０当量)を添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をｐＨ９〜１０に調節し、直接１０−４０％９５：５(ＭｅＣＮ／５mM ＮＨ４ＯＡｃ)の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ溶液(ｐＨ９)勾配で溶出するＣ１８カラムを使用するＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮した。得られた白色ゲル状物を還流している１：１ ＥｔＯＨ／水(０.０４Ｍ)に数滴の水酸化アンモニウムを添加して溶解した。熱い間に、混合物を５０℃に予熱した撹拌しているアセトン(０.００９Ｍ)の熱溶液にゆっくり注いだ。アセトン懸濁液を室温に１５分間かけて、撹拌をつづけながらゆっくり冷却させ、氷に１０分間入れた。固体を濾過し、アセトン(２×)およびエーテル(２×)で連続的に洗浄した。固体を高真空で一夜乾燥させて、３−(５−アミノ−２−(４−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(１９)を固体として得た。1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6):δ 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.33-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). LRMS [M+H] = 604.2
実施例２０
(表１：化合物２０)
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(２０)の合成
Figure 0005525614
工程１：２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチル
マイクロ波チューブに撹拌棒、商業的に入手可能な１,２−ビス(２−ヨードエトキシ)エタン(１.０当量)および亜リン酸トリエチル(１.０当量)を仕込んだ。マイクロ波チューブに蓋をし、１６０℃で４０分間、撹拌しながら照射した。反応混合物を室温に冷却し、０−７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するCombiflash、あるいはＲＰ−ＨＰＬＣ(０.０３５％ＴＦＡのＡＣＮ：０.０５％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液、Ｃ１８カラム)で精製して、２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチルを薄黄色油状物として得た。
工程２：３−(５−アミノ−２−{２−[４−(２−{２−[２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)−２−メチルフェニル]エチル}ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチル
３−(５−アミノ−２−{２−[４−(２−{２−[２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)−２−メチルフェニル]エチル}ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチルを実施例１９ − 工程１１に記載の方法に従うが、先の工程１からの２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(２０)
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(２０)を実施例１９ − 工程１２に記載の方法に従うが、先の工程２からの３−(５−アミノ−２−{２−[４−(２−{２−[２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ]エトキシ}エトキシ)−２−メチルフェニル]エチル}ベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−８−イル)プロパン酸エチルを使用して製造した。３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(２０)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)：δ 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 4H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.33-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). LRMS [M+H] = 598.2
実施例２１
(表１：化合物２１)
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(２１)の合成
Figure 0005525614
 工程１：２−(２−ブロモエトキシ)エチルリン酸ジエチル
２−(２−ブロモエトキシ)エチルリン酸ジエチルを実施例２２ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１−ブロモ−２−(２−ブロモエトキシ)エタンを反応材として使用して製造した。
工程２：３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸
３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸を実施例１９ − 工程１１に記載の方法に従うが、先の工程１からの２−(２−ブロモエトキシ)エチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(２１)
３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(２１)を実施例１９ − 工程１２に記載の方法に従うが、先の工程２からの３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(ジエトキシホスホリル)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸を使用して製造した。３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸(２１)について得た1H NMR (MeOD-d4)：δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1 H), 7.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.72 (s, 1 H), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.15-3.07(m, 4H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H). LRMS [M+H] = 554.2
実施例２２
(表１：化合物２２)
２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルホスホン酸(２２)の合成
Figure 0005525614
 工程１：２−ブロモエチルリン酸ジエチル
商業的に入手可能な１,２−ジブロモエタン(１.０当量)および亜リン酸トリエチル(１.０当量)をマイクロ波照射で１６０℃で２０分間加熱した。得られた残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)(０.０３５％ＴＦＡのＡＣＮ：０.０５％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液、Ｃ１８カラム)で精製して、２−ブロモエチルリン酸ジエチルを無色液体として得た。
工程２：２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルリン酸ジエチル
２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程１からの２−ブロモエチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルホスホン酸(２２)
２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルホスホン酸(２２)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先の工程２からの２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルリン酸ジエチルを使用して製造した。ＴＦＡを１Ｈ ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルホスホン酸(２２)について得た１Ｈ ＮＭＲ(ジメチルスルホキシド)：δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06-7.03 (br, 2H) 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.07 (t, 2H, J = 6.9), 2.93 (t, 2H, J = 6.7), 2.44 (s, 3 H), 2.26 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 2H). LRMS [M+H] = 452.2
実施例２３
(表１：化合物２３)
６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルホスホン酸(２３)の合成
Figure 0005525614
 工程１：６−ブロモヘキシルリン酸ジエチル
６−ブロモヘキシルリン酸ジエチルを実施例２２ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１,６−ジブロモヘキサンを反応材として使用して製造した。
工程２：６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルリン酸ジエチル
６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程１からの６−ブロモヘキシルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルホスホン酸(２３)
６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルホスホン酸(２３)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルリン酸ジエチルを使用して製造した。ＴＦＡを１Ｈ ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルホスホン酸(２３)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)：δ 8.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.34 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H). LRMS [M+H] = 508.2
実施例２４
(表１：化合物２４)
６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルホスホン酸(２４)の合成
Figure 0005525614
 工程１：６−ブロモ−１,１−ジフルオロヘキシルリン酸ジエチル
６−ブロモ−１,１−ジフルオロヘキシルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１,５−ジブロモペンタンを反応材として使用して製造した。
工程２：６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルリン酸ジエチル
６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程１からの６−ブロモ−１,１−ジフルオロヘキシルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルホスホン酸(２４)
６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルホスホン酸(２４)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先の工程２からの６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルリン酸ジエチルを使用して製造した。ＴＦＡを１Ｈ ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルホスホン酸(２４)について得た1H NMR (MeOD-d4)：δ 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.54 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H). LRMS [M+H] = 544.2
実施例２５
(表１：化合物２５)
４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルホスホン酸(２５)の合成
工程１：４−(ブロモメチル)ベンジルリン酸ジエチル
Figure 0005525614
 ４−(ブロモメチル)ベンジルリン酸ジエチルを実施例２２ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１,４−ビス(ブロモメチル)ベンゼンを反応材として使用して製造した。
工程２：４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルリン酸ジエチル
４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程１からの４−(ブロモメチル)ベンジルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルホスホン酸(２５)
４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルホスホン酸(２５)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先の工程２からの４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルリン酸ジエチルを使用して製造した。４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルホスホン酸(２５)について得た1H NMR (MeOD-d4)：δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.36-7.30 (m, 4H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.20 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LRMS [M+H] = 528.2
実施例２６
(表１：化合物２６)
２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸(２６)の合成
Figure 0005525614
 工程１：２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチル
２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチルを実施例２０ − 工程１に従い製造した。
工程２：２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチル
２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程１からの２−(２−(２−ヨードエトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸(２６)
２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸(２６)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先の工程２からの２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルリン酸ジエチルを使用して製造した。２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸(２６)について得た1H NMR (MeOD-d4)： δ 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.36 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 2H), 6.64 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.25 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H). LRMS [M+H] = 540.2
実施例２７
(表１：化合物２７)
５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ペンチルホスホン酸(２７)の合成
Figure 0005525614
 工程１：５−ブロモペンチルリン酸ジエチル
５−ブロモペンチルリン酸ジエチルを実施例２２ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１,５−ジブロモペンタンを反応材として使用して製造した。
工程２：５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ペンチルリン酸ジエチル
５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ペンチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程１からの５−ブロモペンチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ペンチルホスホン酸(２７)
５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ペンチルホスホン酸(２７)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先の工程２からの５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ペンチルリン酸ジエチルを使用して製造した。５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ペンチルホスホン酸(２７)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)：δ 8.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.5 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.51-1.41(m, 2H). LRMS [M+H] = 494.2
実施例２８
(表１：化合物２８)
４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ブチルホスホン酸(２８)の合成
Figure 0005525614
 工程１：４−ブロモブチルリン酸ジエチル
４−ブロモブチルリン酸ジエチルを実施例２２ − 工程１に記載の方法に従うが、商業的に入手可能な１,４−ジブロモブタンを反応材として使用して製造した。
工程２：４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ブチルリン酸ジエチル
４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ブチルリン酸ジエチルを、実施例１ − 工程２に記載の方法に従うが、先の工程１からの４−ブロモブチルリン酸ジエチルを反応材として使用して製造した。
工程３：４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ブチルホスホン酸(２８)
４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ブチルホスホン酸(２８)を、実施例１ − 工程３に記載の方法に従うが、先の工程２からの４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ブチルリン酸ジエチルを使用して製造した。４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ブチルホスホン酸(２８)について得た1H NMR (ジメチルスルホキシド-d6)：δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 6.09 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.47 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.67(m, 4H), 1.67-1.61(m, 2H). LRMS [M+H] = 480.2
上に記載した方法に従い製造した式(Ｉ)の化合物を、[Ｍ＋Ｈ]データおよびヒトＴＬＲ７ ＥＣ５０(nM)データと共に表１に記載する。
Figure 0005525614
Figure 0005525614
Figure 0005525614
Figure 0005525614
アッセイ
ここで提供する式(Ｉ)の化合物を、トール様受容体７を調節する能力についてアッセイした。
ヒト末梢血単核細胞アッセイ
ここで提供する式(Ｉ)の化合物の生物活性を、施設審査委員会により承認されたガイドラインに従う一団の正常ヒトドナーを使用するヒト末梢血アッセイ(ヒトＰＢＭＣ)で試験した。ヒトＰＢＭＣを、新鮮な末梢血からFicoll密度勾配(GE healthcare 17-1440-03)を使用して分離した。５０ml円錐形チューブで３０〜３５mLの末梢ヒト血を１５mLのFicollに重層し１８００rpm(Eppendorf Centrifuge 5810R、チューブバケツ上にバイオハザードキャップ付き)で室温で３０分間、加速およびブレーキなしで遠心分離した。軟膜層を回収し、新しい５０ml円錐形チューブに移し、１０％熱不活性化胎児ウシ血清(Gibco 10099-141)、１％Pen-Strep(Gibco#15140-122)、１mM 非必須アミノ酸(Gibco#11140-050)、１mM ピルビン酸ナトリウム(Gibco#11360-070)、２mM Ｌ−グルタミン(Gibco#25030-081)および１mM ＨＥＰＥＳ(Gibco#15630-080)を添加したRPMI 1640(Invitrogen Corporation, Carlsbad, Californiaの11875085)からなる完全培地で洗浄した。生存可能細胞をトリパンブルー染色により計数し、完全培地の総量２００μl中９６ウェル平底プレート(Becton Dickinson #353070)に２×１０５細胞／ウェルで播種した。化合物を、１００μMから開始し、３倍希釈する１０点用量応答形式で添加した。負対照ウェルに同量のＤＭＳＯを入れた。培養上清を、３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベーション後に回収し、さらに使用するまで−２０℃で貯蔵した。
培養上清中のＩＬ−６レベルをLuminexキット(Biorad)を使用して測定した。データ解析をGraphPad(San Diego, CA)のPrismソフトウェアを使用して行う。用量応答曲線を各化合物について作成し、ＥＣ５０値を最大シグナルの５０％となる濃度として決定した。
レポーター遺伝子アッセイ
ヒト胚腎臓２９３(ＨＥＫ２９３)細胞ヒトＴＬＲ７およびＮＦ−ｋＢ駆動ルシフェラーゼレポーターベクター(pNifty-Luciferase)で安定に形質添加した。対照アッセイとして、pNifty-Lucで形質転換した正常Ｈｅｋ２９３を使用した。細胞を２mM Ｌ−グルタミン、１０％心臓不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリンおよびストレプトマイシン、２μg／ml ピューロマイシン(InvivoGen #ant-pr-5)および５μg／mlのブラストサイジン(Invitrogen #46-1120)を補ったＤＭＥＭで培養した。Bright-GloＴＭルシフェラーゼアッセイ緩衝液および基質をPromega #E263Bおよび#E264B(それぞれアッセイ基質および緩衝液)から得た。３８４ウェル透明底プレートはGreiner bio-on(#789163-G)から供給され、カスタムバーコードプレートであった。
細胞を、最終容積５０μl中、３８４ウェルプレートで２５,０００細胞／ウェルで播種した。細胞を、一夜(１８時間)、３７℃および５％ＣＯ２で培養後プレートに付着させた。連続希釈実験化合物および正対照化合物を各ウェルに分配し、７時間、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。ＤＭＳＯのみで刺激した細も負対照として提供した。インキュベーション後、３０μlの予め混合したアッセイ緩衝液および基質緩衝液を、製造者の指示にしたがい各ウェルに添加した。ルミネセンスシグナルを、プレートあたり２０秒間の積分時間でCLIPRマシンで読んだ。
用量応答曲線を各化合物について作成し、ＥＣ５０値を最大シグナルの５０％となる濃度として決定した。
ある種のアッセイ結果
種々の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、例えば、本明細書に記載するインビトロ試験で示される、薬理学的特性を有する。これらの実験でのＥＣ５０値は、ベースラインと最大応答の半分の応答を引き起こす当該試験化合物の濃度として示す。ある種の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜１００μMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜５０μMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜２５μMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜２０μMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜１５μMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜１０μMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜５μMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜２μMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜１μMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜５００nMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜２５０nMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜１００nMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜５０nMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜２５nMの範囲のＥＣ５０値を有する。他の実施例において、式(Ｉ)の化合物は１nM〜１０nMの範囲のＥＣ５０値を有する。かかるＥＣ５０値は、１００％に設定したレシキモドの活性と比較して得られる。
単なる一例として、ある種の式(Ｉ)の化合物によるＴＬＲ−７刺激のＥＣ５０を表１に記載する。
アルミニウム含有アジュバントとの製剤
ここで提供する式(Ｉ)の化合物のアルミニウム含有アジュバントへのｐＨ９およびｐＨ６.５での結合を、上清中の式(Ｉ)の化合物の存在をモニターするＨＰＬＣを使用して評価した。
ｐＨ９での結合の評価
化合物１(０.５mg／mL)を１０mM ＮａＯＨに溶解し、水酸化アルミニウムアジュバント(２mg／mL)に添加し、１００μg／投与量製剤を得た。上清を、Ｃ１８(５０cm×４.６mm)ＡＣＥカラムで、４５℃で弾道勾配(２.５分間で１０％ＣＨ３ＣＮ−０.１％ＴＦＡから１００％ＣＨ３ＣＮ−０.１％ＴＦＡ)を使用するＨＰＬＣで評価した。結合に対する上清温度およびインキュベーション時間の作用を影響するために、上清を、室温および３７℃の上清温度で、１時間、５時間および２４時間後に評価した。水酸化アルミニウム不含対照も評価した。いずれの温度またはインキュベーション時間の水酸化アルミニウム含有および不含化合物１製剤のＨＰＬＣクロマトグラムも、水酸化アルミニウムが製剤に包含されているとき化合物１が上清に存在しないことを示した。図１は、アルムを伴う化合物１について室温および３７℃でおよび化合物１単独(対照)についてＨＰＬＣで測定した上清中の化合物１の濃度を示す。
化合物５(１mg／mL)を１０mM ＮａＯＨに溶解し、水酸化アルミニウムアジュバント(２mg／mL)に添加し、１００μg／投与量製剤を得た。上清をＣ１８(５０cm×４.６mm)ＡＣＥカラムで、４５℃で弾道勾配(２.５分間で１０％ＣＨ３ＣＮ−０.１％ＴＦＡから１００％ＣＨ３ＣＮ−０.１％ＴＦＡ)を使用するＨＰＬＣで評価した。結合に対する上清温度およびインキュベーション時間の作用を影響するために、上清を、室温および３７℃の上清温度で、１時間、５時間および２４時間後に評価した。水酸化アルミニウム不含対照も評価した。いずれの温度またはインキュベーション時間の水酸化アルミニウム含有および不含化合物５製剤のＨＰＬＣクロマトグラムも、水酸化アルミニウムが製剤に包含されているとき化合物５が上清に存在しないことを示した。
ｐＨ６.５での結合の評価
化合物１(０.５mg／mL)を１０mM ＮａＯＨに溶解し、水酸化アルミニウムアジュバント(２mg／mL)に添加し、１００μg／投与量製剤を得た。溶液のｐＨをＨＣｌを使用してｐＨ６.５に調節した。上清をＣ１８(５０cm×４.６mm)ＡＣＥカラムで、４５℃で弾道勾配(２.５分間で１０％ＣＨ３ＣＮ−０.１％ＴＦＡから１００％ＣＨ３ＣＮ−０.１％ＴＦＡ)を使用するＨＰＬＣで評価した。結合に対する上清温度およびインキュベーション時間の作用を影響するために、上清を、室温および３７℃の上清温度で、１時間、５時間および２４時間後に評価した。水酸化アルミニウム不含対照も評価した。いずれの温度またはインキュベーション時間の水酸化アルミニウム含有および不含化合物１製剤のＨＰＬＣクロマトグラムも、水酸化アルミニウムが製剤に包含されているとき化合物１が上清に存在しないことを示した。
ｐＨ６.７での結合の評価
化合物５(１mg／mL)を１０mMヒスチジン緩衝液(１mg／mL)に溶解し、水酸化アルミニウムアジュバント(２mg／mL)に添加し、１００μg／投与量製剤を得た。上清をＣ１８(５０cm×４.６mm)ＡＣＥカラムで、４５℃で弾道勾配(２.５分間で１０％ＣＨ３ＣＮ−０.１％ＴＦＡから１００％ＣＨ３ＣＮ−０.１％ＴＦＡ)を使用するＨＰＬＣで評価した。結合に対する上清温度およびインキュベーション時間の作用を影響するために、上清を、室温および３７℃の上清温度で、１時間、５時間および２４時間後に評価した。水酸化アルミニウム不含対照も評価した。いずれの温度またはインキュベーション時間の水酸化アルミニウム含有および不含化合物５製剤のＨＰＬＣクロマトグラムも、水酸化アルミニウムが製剤に包含されているとき化合物５が上清に存在しないことを示した。
ｐＨ９(ｐＨ９に調節したヒスチジン緩衝液)での結語の評価
有機溶媒抽出法を使用して、化合物１が水酸化アルミニウムと共有結合するか否かを評価した。製剤を次の通り調製した：２mg／ml水酸化アルミニウム、１００μg／投与量化合物１、１０mMヒスチジン緩衝液)およびｐＨを９に調節した。水酸化アルミニウム不含対照製剤も調製した。
１mlのアルミニウム含有製剤を１mlの１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ９(０.５Ｍ最終濃度、ｐＨ９)と混合し、ホスフェートアニオンとのリガンド交換を介して水酸化アルミニウムから化合物１(化合物５)を脱着させるために一夜、３７℃で穏やかに撹拌した。有機抽出を行った：１mlの各サンプルを１mlのｎ−ブタノールと混合し、ボルテックス処理した。２相形成後、上相(ブタノール)を回収し、Ｎ２で乾燥させ、ＭｅＯＨ／１０mM ＮａＯＨに懸濁した。ＨＰＬＣ分析を製剤上清およびブタノール抽出サンプルの両方で行った(Ｃ１８カラム；０−１００％Ｂを２分間；Ａ＝０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液；Ｂ＝０.１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液)。ＫＨ２ＰＯ４で処理した製剤の上清で化合物１の量の増加が観察され、ホスフェートアニオンによる化合物１の脱着が示された。抽出サンプルでも同様の傾向が見られた。得られたデータを下の表２に示す：
Figure 0005525614
ＭｅｎＢ抗原の水酸化アルミニウムへの結合に対する影響
ＳＤＳ ＰＡＧＥを使用して、化合物１の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合の、ＭｅｎＢ抗原が水酸化アルミニウムアジュバントに結合する能力に対する影響をヒュ丘した。化合物１を１０mM ＮａＯＨに０.５mg／ml最終濃度で溶解した。アルミニウムおよび化合物１を、１０mMヒスチジン最終濃度存在下１：６(化合物１：アルミニウム)重量比で合わせた。ｐＨを９.２に調節し、混合物を３時間、室温で穏やかに撹拌し、反応させた。混合物を５０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレット(すなわち化合物１−修飾アルミニウム)を最初のアルミニウム緩衝液に再懸濁して、出発アルミニウム濃度とした。ｐＨを６.５に調節した。修飾アルミニウムをＭｅｎＢ抗原との製剤に使用した。
水酸化アルミニウムアジュバント単独(アルミニウム)または水酸化アルミニウムアジュバントと化合物１と共に製剤したＭｅｎＢ抗原の上清のＳＤＳ ＰＡＧＥ分析を図１に示す。評価したＭｅｎＢ抗原は２８７−９５３、９３６−７４１および９６１ｃであり、これらの抗原はＷＯ２００４／０３２９５８およびGiuliani et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:10834-10839に開示されている。“Ｓｎ”および“ＴＣＡ”と記載したレーンは、水酸化アルミニウムアジュバントをペレット化するための遠心分離後の製剤上清の分析を示す。“Ｄｅｓ”と記載したレーンは、０.５Ｍリン酸緩衝液で水酸化アルミニウムから脱着後回収された抗原の分析を示す。図２は、ＭｅｎＢ抗原が、化合物１非存在下で得られるのと同様に化合物１存在下で水酸化アルミニウムに有効に結合することを示す。
化合物１６および化合物１７の水酸化アルミニウムへの吸着を、また上に化合物１について記載したアルミニウム製剤を使用して評価した。ＨＰＬＣ分析は、両方の化合物について、水酸化アルミニウム添加後に上清に化合物が観察されないことを示した。しかしながら、化合物１６および化合物１７は、０.５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４での脱着後に回収された。２種の水溶解度のために化合物の有機溶媒抽出が必要ではなかったことは注意すべきであった。加えて、化合物１６または化合物１７存在下の抗原結合のＳＤＳ ＰＡＧＥ分析を上に記載するとおりに行った。両方の化合物について、全３種のＭｅｎＢ抗原は化合物１６−修飾アルミニウムおよび化合物１７−修飾アルミニウムに完全に吸着した。
１０mMヒスチジン緩衝液中のアルミニウムへの結合の評価
化合物６、１６、１７、１９および２０の水酸化アルミニウムへの吸着を次の通り評価した：３体積当量の水酸化アルミニウム水溶液(２mg／mL)に、１０mMヒスチジン緩衝液(４mg／mL)、ｐＨ６.８中の１体積当量の化合物を添加した。得られた溶液をブランク・ヒスチジン緩衝液で１０倍に希釈し、最終化合物濃度を０.１mg／mLとした。希釈した溶液を３７℃で５時間インキュベーションした。サンプルを１４,０００rpmで１０分間遠心分離して、不溶物をペレット化した。上清(内部標準と共に)を、Waters Atlantis dC18(５０mm×２.１mm)カラムで、室温で弾道勾配(５％ＣＨ３ＣＮ−０.５％ギ酸から９５％ＣＨ３ＣＮ−１.０％ギ酸を３.５分間)を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳで、０.００５〜５０μMの範囲の既知化合物濃度で調製した較正曲線に対して評価した。上清中の濃度を、対照と比較したアルミニウム未結合％として計算した；結合％は、１００％−未結合％として計算した。表３は試験した各化合物の結合％を示す。
Figure 0005525614
ここに記載する実施例および態様は説明のみを目的とし、それに照らした種々の修飾または改変が当業者には示唆され、本明細書の精神および範囲および添付する特許請求の範囲の範囲内であることは理解すべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許明細書は、引用により全ての目的のために本明細書に包含させる。

Claims (20)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0005525614
     〔式中：
    Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ １ Ｒ ６ 、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり；
    Ｌ１は−Ｃ(Ｏ)−であり；
    Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり、ここで、Ｌ２のＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
    各Ｌ３は独立してＣ１−Ｃ６アルキレンおよび−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−から選択され、ここで、Ｌ３のＣ１−Ｃ６アルキレンは場合により１〜４個のフルオロ基で置換されていてよく；
    Ｌ４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
    Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ３は−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５ 、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８ および−ＯＬ３Ｌ４Ｒ ５ から選択され；
    各Ｒ４は独立してＨおよびフルオロから選択され；
    Ｒ５は−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；
    Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２または−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
    Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ) ２ であり；
    Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    各ｐは独立して１、２、３、４、５および６から選択され、
    ｑは１、２、３または４である；
    ただし、Ｒ３が−ＯＲ８であるとき、Ｒ１は−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６ 、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ３ が−ＯＬ３Ｒ７であり；
    Ｌ ３がＣ１−Ｃ６アルキレンである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ３ が−ＯＬ３Ｒ７であり；
    Ｌ ３が−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；
    Ｒ４がＨであり；
    ｑが１または２であり、
    ｐが２である、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ３ が−ＯＬ３Ｒ７であり；
    Ｒ ６が−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
    Ｌ ２がＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
    Ｌ３がＣ１−Ｃ６アルキレンである、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ３ が−ＯＬ３Ｒ７であり；
    Ｒ ６が−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
    Ｌ ２がＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
    Ｌ３が−((ＣＲ４Ｒ４)ｐＯ)ｑ(ＣＨ２)ｐ−であり；
    Ｒ４がＨであり；
    ｑが１または２であり、
    ｐが２である、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が−Ｃ(Ｒ５)２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ ５ または−Ｌ１Ｒ６であり；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ３が−ＯＲ８であり；
    Ｒ８がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ ６が−ＣＦ２Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２である、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ３が−ＯＬ３Ｌ４Ｒ ５ または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり；
    各Ｌ３が独立してＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
    Ｌ４がフェニレンである、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ２がＣ１−Ｃ ４ アルキルであり；
    Ｒ３が−Ｌ１Ｒ５である、
    請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ８がメチルである、請求項１または６に記載の化合物。
  10. Ｒ１がメチルである、請求項１〜３または７〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ２がメチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. 次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
    ３−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
    ４−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロブチルホスホン酸；
    ３−(５−アミノ−２−(４−(４,４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
    ３−(５−アミノ−２−(４−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
    ５−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
    ３−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)−１,１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
    ２−(４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニル)−１,１−ジフルオロエチルホスホン酸；
    ２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１,１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
    ３−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)フェニルホスホン酸；
    ５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸；
    ３−(５−アミノ−２−(４−(２−(２−(３,３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸および
    ６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)−１,１−ジフルオロヘキシルホスホン酸。
  13. 次のものから選択される化合物：
    ３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
    ３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
    リン酸二水素４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェニル；
    (４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチルホスホン酸；
    (Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)ビニルホスホン酸；
    ２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)エチルホスホン酸；
    (Ｅ)−２−(５−アミノ−２−(４−メトキシ−２−メチルフェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)−１−フルオロビニルホスホン酸；
    ３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(３−ホスホノプロポキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
    ３−(５−アミノ−２−(２−メチル−４−(２−(２−ホスホノエトキシ)エトキシ)フェネチル)ベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−８−イル)プロパン酸；
    ２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エチルホスホン酸；
    ６−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)ヘキシルホスホン酸；
    ４−((４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)メチル)ベンジルホスホン酸；
    ２−(２−(２−(４−(２−(５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ][１,７]ナフチリジン−２−イル)エチル)−３−メチルフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチルホスホン酸；
    {５−[４−(２−{５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−２−イル}エチル)−３−メチルフェノキシ]ペンチル}ホスホン酸および
    {４−[４−(２−{５−アミノ−８−メチルベンゾ[ｆ]１,７−ナフチリジン−２−イル}エチル)−３−メチルフェノキシ]ブチル}ホスホン酸。
  14. 請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
  15. ＴＬＲ７受容体の調節によりＴＬＲ７受容体活性と関連する疾患または障害を処置するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. ＴＬＲ７受容体を活性化する、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 疾患または障害が感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患または自己免疫性疾患である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
  18. 疾患または障害が喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶまたは狼瘡である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
  19. 請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物がアルミニウム含有アジュバントに結合している、請求項１４〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
  20. アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
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WO (1) WO2011049677A1 (ja)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10149889B2 (en) 2005-11-25 2018-12-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions for the treatment of cancer, and methods for testing and using the same
WO2012125942A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Combination therapy with leukotoxin
US8926990B2 (en) 2009-10-13 2015-01-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Treatment and diagnosis of inflammatory disorders and HIV
WO2010077613A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
SG178954A1 (en) 2009-09-02 2012-04-27 Novartis Ag Immunogenic compositions including tlr activity modulators
AU2010339921B2 (en) 2009-12-15 2016-08-11 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof
EP2402028A1 (en) * 2010-07-01 2012-01-04 Sanofi Pasteur Enterovirus vaccines for preventing and treating type 1 diabetes (II)
HUE047796T2 (hu) 2010-07-06 2020-05-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa RNS bevitele több immunútvonal bekapcsolására
RS54489B1 (sr) 2010-07-06 2016-06-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Lipozomi sa lipidima koji imaju poboljšanu pka vrednost za oslobađanje rnk
JP5940064B2 (ja) 2010-07-06 2016-06-29 ノバルティス アーゲー 低用量のｒｎａを用いた大型哺乳動物の免疫化
SMT202200311T1 (it) 2010-08-31 2022-09-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Liposomi pegilati per somministrare rna codificante un immunogene
CN103313725B (zh) 2010-09-01 2016-06-29 诺华有限公司 免疫增强剂吸附不溶性金属离子
EP3520813B1 (en) 2010-10-11 2023-04-19 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Antigen delivery platforms
KR20140026392A (ko) 2011-03-02 2014-03-05 노파르티스 아게 저용량의 항원 및/또는 보조제를 갖는 조합 백신
US8900626B2 (en) * 2011-06-20 2014-12-02 Senju Usa, Inc. Transdermal drug delivery system and method of using the same
EP3854413A1 (en) * 2011-07-06 2021-07-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
CN104093418A (zh) * 2011-09-01 2014-10-08 诺华股份有限公司 金黄色葡萄球菌抗原的含佐剂制剂
FI123955B (en) 2011-11-25 2014-01-15 Oncos Therapeutics Ltd Oncolytic adenovirus
LT2822947T (lt) * 2012-03-07 2016-10-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Tlr7 agonisto arginino druskos
EP2822586A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
CN104582726A (zh) * 2012-03-07 2015-04-29 诺华股份有限公司 狂犬病病毒免疫原的含佐剂制剂
AU2013229432A1 (en) 2012-03-08 2014-10-16 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
EP2674170B1 (en) 2012-06-15 2014-11-19 Invivogen Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids
HK1205138A1 (en) 2012-07-27 2015-12-11 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Cd147 as receptor for pilus-mediated adhesion of meningococci to vascular endothelia
CN104736165A (zh) * 2012-08-31 2015-06-24 诺华股份有限公司 用于针对金黄色葡萄球菌的免疫的稳定化的蛋白质
EP2732825B1 (en) 2012-11-19 2015-07-01 Invivogen Conjugates of a TLR7 and/or TLR8 agonist and a TLR2 agonist
CN103845731B (zh) * 2012-12-05 2015-12-02 复旦大学 抗st2/il-1r4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用
CN109045294A (zh) * 2013-01-10 2018-12-21 思齐乐 流感病毒免疫原性组合物及其应用
TR201807340T4 (tr) * 2013-02-01 2018-06-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Çan benzeri reseptör agonistleri içeren immünolojik kompozisyonların intradermal yoldan verilmesi.
EP2769738B1 (en) 2013-02-22 2016-07-20 Invivogen Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists
JP2016521282A (ja) 2013-05-10 2016-07-21 ノバルティス アーゲー インフルエンザワクチンにおけるナルコレプシーのリスクの回避
CN104338129B (zh) * 2013-07-26 2017-05-24 中国科学院上海巴斯德研究所 雷帕霉素作为疫苗佐剂的用途及制备方法
EP4140485A1 (en) 2014-07-11 2023-03-01 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
EA201790369A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Твердые формы модулятора толл-подобного рецептора
EP3061826A1 (en) 2015-02-27 2016-08-31 Novartis AG Flavivirus replicons
WO2018006054A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Herv-e reactive t cell receptors and methods of use
RU2742337C2 (ru) * 2016-09-09 2021-02-04 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Циклическое соединение
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
EP3720488A1 (en) 2017-12-04 2020-10-14 Intervet International B.V. Vaccination with replicon particles and oil adjuvant
EP3802519A1 (en) * 2018-06-04 2021-04-14 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups useful to treat diseases connected to the modulation of tlr7
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
MX2021007392A (es) 2018-12-20 2021-08-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion y combinacion farmaceutica que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
BR112021015783A2 (pt) 2019-02-15 2021-10-05 Novartis Ag Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos
WO2020165834A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CA3136182A1 (en) * 2019-04-05 2020-10-08 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Water soluble adjuvant
KR20220028029A (ko) * 2019-07-03 2022-03-08 메르크 파텐트 게엠베하 항체 약물 접합체 정제
JP7700092B2 (ja) * 2019-07-03 2025-06-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコフォームの精製
AU2020407871A1 (en) 2019-12-20 2022-06-30 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing toll-like receptor ("TLR") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
TW202135859A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 組合療法
CA3170551A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Yong Taik Lim Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
JP7819176B2 (ja) 2020-08-03 2026-02-24 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
US20230346924A1 (en) 2020-08-04 2023-11-02 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CN116262750A (zh) * 2021-12-15 2023-06-16 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
AU2024302003A1 (en) * 2023-06-15 2026-01-08 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Crystal form of enpp1 inhibitor

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2848965A1 (de) 1978-11-11 1980-05-22 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
US6180111B1 (en) 1995-05-18 2001-01-30 University Of Maryland Vaccine delivery system
EP0907738A1 (en) 1996-04-02 1999-04-14 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP0914330A4 (en) 1996-05-14 2002-01-09 Smithkline Beecham Corp NEW TYPE COMPOUNDS
PT942983E (pt) 1996-10-31 2007-02-28 Human Genome Sciences Inc Antigénios e vacinas de streptococcus pneumoniae
GB9711964D0 (en) 1997-06-09 1997-08-06 Medical Res Council Live attenuated vaccines
US6800744B1 (en) 1997-07-02 2004-10-05 Genome Therapeutics Corporation Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics
JP2001514001A (ja) 1997-08-21 2001-09-11 オランダ国 グラム陰性粘膜細菌の新規突然変異株及びそのワクチンにおける応用
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
EP1029052B1 (en) 1997-11-06 2010-08-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Neisserial antigens
EP1034277B1 (en) 1997-11-26 2012-06-27 Inhibitex, Inc. Extracellular matrix-binding proteins from Staphylococcus aureus
AU1979599A (en) 1998-01-14 1999-08-02 Chiron S.P.A. (neisseria meningitidis) antigens
JP2002516251A (ja) 1998-04-23 2002-06-04 ユーエイビー リサーチ ファンデーション 肺炎球菌表面プロテインＣ（ＰｓｐＣ）のエピトープ領域およびその菌株選択、ならびにそのための使用法
CN100379757C (zh) 1998-05-01 2008-04-09 希龙公司 脑膜炎奈瑟球菌抗原和组合物
GB9810193D0 (en) 1998-05-12 1998-07-08 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
EP2053126A1 (en) 1998-07-27 2009-04-29 Sanofi Pasteur Limited Streptococcus pneumoniae proteins and nucleic acid molecules
JP2002521058A (ja) 1998-07-27 2002-07-16 マイクロビアル テクニクス リミティッド 肺炎連鎖球菌由来の核酸及びタンパク質
KR100644953B1 (ko) 1998-08-31 2006-11-10 인히비텍스, 인코포레이티드 다성분 백신
EP1117772B1 (en) 1998-08-31 2012-10-24 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & the other members of Board, of the College of the Holy & Undiv. Trinity of Queen Elizabeth near Dublin Polypeptides and polynucleotides from coagulase-negative staphylococci
JP2004511201A (ja) 1998-10-09 2004-04-15 カイロン　コーポレイション ナイセリアゲノム配列およびそれらの使用方法
GB9823978D0 (en) 1998-11-02 1998-12-30 Microbiological Res Authority Multicomponent meningococcal vaccine
GB9828000D0 (en) 1998-12-18 1999-02-10 Chiron Spa Antigens
DK1140157T3 (da) 1998-12-21 2009-06-08 Medimmune Inc Streptococcus pneumoniae-proteiner og immunogene fragmenter til vacciner
EP1165795A2 (en) 1999-03-26 2002-01-02 Provalis UK Limited Streptococcus pneumoniae antigens
ATE325620T1 (de) 1999-06-10 2006-06-15 Medimmune Inc Streptococcus pneumoniae proteine und impfstoffe
EP1075841A1 (en) 1999-08-13 2001-02-14 Erasmus Universiteit Rotterdam Pneumococcal vaccines
WO2001034642A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 University Of Iowa Research Foundation Control of neisserial membrane synthesis
CA2871789C (en) 2000-01-17 2017-04-04 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Outer membrane vesicle (omv) vaccine comprising n. meningitidis serogroup b outer membrane proteins
ES2281409T3 (es) 2000-02-28 2007-10-01 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Expresion heterologa de proteinas de neisseria.
WO2001070955A2 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in prokaryotes
JP2003530872A (ja) 2000-04-27 2003-10-21 メディミューン，インコーポレイテッド 免疫原肺炎連鎖球菌タンパク質とそのワクチン組成物
NO20002828D0 (no) 2000-06-02 2000-06-02 Statens Inst For Folkehelse Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav
US6495079B1 (en) 2000-06-28 2002-12-17 Prisma Fibers, Inc. Process to prepare polymeric fibers with improved color and appearance
ATE440861T1 (de) 2000-07-03 2009-09-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunisierung gegen chlamydia pneumoniae
US20040091495A1 (en) 2000-07-20 2004-05-13 Lars Bjorck Protein
JP5511117B2 (ja) 2000-07-27 2014-06-04 チルドレンズ ホスピタル アンド リサーチ センター アット オークランド 髄膜炎菌に起因する疾患に対する広域防御のためのワクチン
GB0103170D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
AU8743001A (en) 2000-08-28 2002-03-13 Aventis Pasteur Moraxella polypeptides and corresponding dna fragments and uses thereof
GB0022742D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1330473A2 (en) 2000-10-26 2003-07-30 Imperial College Innovations Limited Streptococcal genes
US7939087B2 (en) 2000-10-27 2011-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Nucleic acids and proteins from Streptococcus groups A & B
AT410798B (de) 2001-01-26 2003-07-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen
GB0103171D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB0103424D0 (en) 2001-02-12 2001-03-28 Chiron Spa Gonococcus proteins
WO2002077183A2 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in microorganisms
GB0107661D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
GB0108079D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Microbial Technics Ltd Protein
CA2881980A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention, Technology Transfer Office Peptide vaccines against group a streptococci
CA2450939C (en) 2001-06-15 2012-11-06 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Cross-reactive monoclonal and polyclonal antibodies which recognize surface proteins from coagulase-negative staphylococci and staphylococcus aureus
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
JP4404627B2 (ja) 2001-08-02 2010-01-27 ユニヴァーシティー オヴ シェフィールド 抗原性ポリペプチド
DE60228758D1 (de) 2001-12-12 2008-10-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunisierung gegen chlamydia tracheomatis
GB0203403D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Chiron Spa Chlamydia cytotoxic-T cell epitopes
EP2275120A3 (en) 2002-04-02 2011-06-08 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines
GB0210128D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
CA2487831A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
GB0213622D0 (en) 2002-06-13 2002-07-24 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine Corporation
DE20321889U1 (de) 2002-08-02 2012-03-12 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Impfstoffzusammensetzung
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
WO2004041157A2 (en) 2002-09-13 2004-05-21 Chiron Corporation Group b streptococcus vaccine
DK2353608T3 (da) 2002-10-11 2020-02-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S R L Polypeptid-vacciner til bred beskyttelse mod hypervirulente meningokok-linjer
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
NZ543467A (en) 2003-04-10 2008-07-31 Novartis Vaccines & Diagnostic The severe acute respiratory syndrome coronavirus
JP2007525157A (ja) 2003-04-15 2007-09-06 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト 肺炎連鎖球菌抗原
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005002619A2 (en) 2003-06-26 2005-01-13 Chiron Corporation Immunogenic compositions for chlamydia trachomatis
GB0316560D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Chiron Srl Vesicle filtration
PT1648500E (pt) 2003-07-31 2014-10-10 Novartis Vaccines & Diagnostic Composições imunogénicas para estreptococos piogenes
JP2007528217A (ja) 2004-02-18 2007-10-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド スタヒロコッカス・アウレウスに対する防御免疫応答を誘導するためのポリペプチド
GB0419627D0 (en) 2004-09-03 2004-10-06 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
JP2008513406A (ja) 2004-09-22 2008-05-01 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 免疫原性組成物
SI2682126T1 (sl) 2005-01-27 2017-03-31 Children's Hospital & Research Center At Oakland Cepiva na osnovi veziklov, osnovanih na GNA1870, za širokospektralno zaščito proti boleznim, povzročenim z Neisserio meningitidisom
WO2007120362A2 (en) 2005-12-27 2007-10-25 Obetech, Llc Adipogenic adenoviruses as a biomarker for disease
AU2007281934B2 (en) 2006-01-18 2012-11-15 University Of Chicago Compositions and methods related to Staphylococcal bacterium proteins
WO2007116322A2 (en) 2006-02-17 2007-10-18 Novartis Ag Purification of bacterial antigens
WO2007109813A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
EP1998802A2 (en) 2006-03-30 2008-12-10 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition
AR060187A1 (es) 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica
EA018068B1 (ru) * 2008-03-03 2013-05-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr
WO2010144734A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Novartis Ag Benzonaphthyridine-containing vaccines
CN102760226B (zh) * 2011-04-29 2015-07-01 贵州师范大学 一种基于实心正方形的试卷客观题答题卡定位方法

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