EA020962B1 - Соединения и композиции, которые являются модуляторами активности tlr - Google Patents
Соединения и композиции, которые являются модуляторами активности tlr Download PDFInfo
- Publication number
- EA020962B1 EA020962B1 EA201200406A EA201200406A EA020962B1 EA 020962 B1 EA020962 B1 EA 020962B1 EA 201200406 A EA201200406 A EA 201200406A EA 201200406 A EA201200406 A EA 201200406A EA 020962 B1 EA020962 B1 EA 020962B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- amino
- acid
- compound
- disease
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 384
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 181
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 121
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 93
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 80
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 46
- -1 [1,7] naphthyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 161
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 123
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 65
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 23
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 23
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 13
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M hydroxidooxidoaluminium Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 8
- RPUZVWKKWXPKIP-UHFFFAOYSA-H dialuminum;hydrogen phosphate Chemical compound [Al+3].[Al+3].OP([O-])([O-])=O.OP([O-])([O-])=O.OP([O-])([O-])=O RPUZVWKKWXPKIP-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- JALFIKKDWVMQHF-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine-8-carbonylphosphonic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)P(O)(=O)O)=NC=CC2=C1 JALFIKKDWVMQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N Benzylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GJWAEWLHSDGBGG-UHFFFAOYSA-N hexylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCP(O)(O)=O GJWAEWLHSDGBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N vinylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 92
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 18
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 89
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 89
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 89
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 88
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 83
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 47
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 43
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 41
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 37
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 36
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 34
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 33
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 31
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 31
- 230000004044 response Effects 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 29
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 28
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 27
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 26
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 25
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 19
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 19
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 19
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 18
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 17
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 17
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 17
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 17
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 16
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 16
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 16
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 16
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 15
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 102100024699 Zinc finger protein 740 Human genes 0.000 description 14
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1,8]naphthyridine Chemical class N1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 BJVCSICIEDHBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 14
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 14
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 13
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 13
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 12
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 12
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 11
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 11
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 11
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 11
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 10
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 10
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 10
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 9
- PTLMIIUMLITBQT-NCOIDOBVSA-N CpC Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2CO)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)O1 PTLMIIUMLITBQT-NCOIDOBVSA-N 0.000 description 9
- 101000665442 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 description 9
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 9
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 description 9
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 9
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical class O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 6
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 5
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 5
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 5
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 5
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 5
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 102100028905 Megakaryocyte-associated tyrosine-protein kinase Human genes 0.000 description 5
- 102400001018 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Human genes 0.000 description 5
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 5
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 5
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 5
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 5
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 5
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 4
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100034838 Thymidine kinase, cytosolic Human genes 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- SWJXWSAKHXBQSY-UHFFFAOYSA-N benzo(c)cinnoline Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3N=NC2=C1 SWJXWSAKHXBQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N pamp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N 0.000 description 4
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical class N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 3
- RMEIKYSECODAHJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]boronic acid Chemical class CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1B(O)O RMEIKYSECODAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- AZHUOPNKXMFIAA-UHFFFAOYSA-N echinopsidine Natural products C1=CC=C2N(C)C=CC(=N)C2=C1 AZHUOPNKXMFIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 3
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWNNRGBCWXOVAC-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]piperazine Chemical compound C1CN1P(N1CCN(CC1)P(=O)(N1CC1)N1CC1)(=O)N1CC1 RWNNRGBCWXOVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCBDVQRENMFNSU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(1-phenylpropan-2-yl)hydrazine Chemical compound CN(N)C(C)CC1=CC=CC=C1 MCBDVQRENMFNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=C(C#N)C(Cl)=C1 ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZZFCUDSYBVPIK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(2-phenylethynyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(Cl)=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 PZZFCUDSYBVPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical class ClC1=CC=CN=C1C#N YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(3-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 2
- 102100021942 C-C motif chemokine 28 Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 102400000884 Cholecystokinin-5 Human genes 0.000 description 2
- 101800001545 Cholecystokinin-5 Proteins 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 101000897477 Homo sapiens C-C motif chemokine 28 Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 102000052508 Lipopolysaccharide-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108010053632 Lipopolysaccharide-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical class CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 101100420928 Oryza sativa subsp. japonica SE14 gene Proteins 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 2
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229950011271 benmoxin Drugs 0.000 description 2
- BEWNZPMDJIGBED-UHFFFAOYSA-N benmoxin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NNC(=O)C1=CC=CC=C1 BEWNZPMDJIGBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 229950000457 fenoxypropazine Drugs 0.000 description 2
- QNEXFJFTGQBXBJ-UHFFFAOYSA-N fenoxypropazine Chemical compound NNC(C)COC1=CC=CC=C1 QNEXFJFTGQBXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-h]quinolin-2-one Chemical compound C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=C1 HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 2
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 2
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N mebanazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=CC=C1 HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006217 mebanazine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 2
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000016379 mucosal immune response Effects 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWDFDMCZLOXQI-UHFFFAOYSA-N pivhydrazine Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NNCC1=CC=CC=C1 FWWDFDMCZLOXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008099 pivhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 2
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N triethyl(ethynyl)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C#C FWSPXZXVNVQHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940075466 undecylenate Drugs 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N (-)-calanolide b Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N (2r,3s)-4-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[2-[[(2r,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-[(3s,9ar)-1,4-dioxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-amino-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]am Chemical compound CCC(C)CCCCC\C=C\CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H]([C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)[C@H]1C(=O)N2CCCC[C@@H]2C(=O)N1 XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N 0.000 description 1
- ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)=CNC2=C1 ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N (3r,4r)-3,6-diamino-n-[(3s,6z,9s,12s,15s)-3-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-6-[(carbamoylamino)methylidene]-9,12-bis(hydroxymethyl)-2,5,8,11,14-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-15-yl]-4-hydroxyhexanamide Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)[C@H](O)CCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)NCC1 HPWIIERXAFODPP-GHBBWTPBSA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- ZIZJYYVBPLIXGF-KDLZIFBQSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethy Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 ZIZJYYVBPLIXGF-KDLZIFBQSA-N 0.000 description 1
- UXKQLDYBPWULKJ-BPUTZDHNSA-N (3s)-4-amino-3-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(N)=O)=CNC2=C1 UXKQLDYBPWULKJ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- ZOFUUOULXZPZHP-UHFFFAOYSA-N (5,6-dichloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 ZOFUUOULXZPZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(I)=C1 BACZSVQZBSCWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVPUOLCQGATHLC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=1C=C2C(N)=NC(C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=NC2=CC=1OCCCN1CCOCC1 XVPUOLCQGATHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVUNZRGNWBCCX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC2=NC(C=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=NC(N)=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 SAVUNZRGNWBCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLSNQRIRMTTPT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=1C1=CC=CC(C#C)=C1 XCLSNQRIRMTTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- GFABGVSRKCKLKA-ONBPZOJHSA-N 2-[(2s,5r)-5-[(1r)-2-[4-(2-benzamidoethyl)phenoxy]-1-hydroxyethyl]-5-methyloxolan-2-yl]propan-2-yl acetate Chemical compound O1[C@H](C(C)(C)OC(=O)C)CC[C@]1(C)[C@H](O)COC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 GFABGVSRKCKLKA-ONBPZOJHSA-N 0.000 description 1
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLPNUNXHUGDOI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-ethoxyphenyl)methyl]benzimidazol-1-yl]-N,N-diethylethanamine Chemical compound C(C)OC1=CC=C(C=C1)CC1=NC2=C(N1CCN(CC)CC)C=CC=C2 BMLPNUNXHUGDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(11-benzo[b][1]benzazepinyl)propyl]-1-piperazinyl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxane Chemical class COC1CCCCO1 XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNEOHNUYPRAJMX-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[[2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-[[1-(butoxycarbonylamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(=O)OCCCC)CC1=CC=CC=C1 VNEOHNUYPRAJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUHGMPCFCCDTF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(2-phenylethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(Cl)=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=C1 LEUHGMPCFCCDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C=C1OC GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 5-(morpholin-4-ylmethyl)-3-[(e)-(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OC(CN2CCOCC2)C1 YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-N-[(1-prop-2-enyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2H-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=NNN=C2C=C1C(=O)NCC1CCCN1CC=C KSEYRUGYKHXGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 1
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBNQYLKHUNLQE-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid;azane Chemical compound [NH4+].C=12C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 IPBNQYLKHUNLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 208000033309 Analgesic asthma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QUMGSSFMSA-N CC(C)c1nnc(C)n1[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3CC[C@H](NC(=O)C4CCC(F)(F)CC4)c5ccccc5 Chemical compound CC(C)c1nnc(C)n1[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3CC[C@H](NC(=O)C4CCC(F)(F)CC4)c5ccccc5 GSNHKUDZZFZSJB-QUMGSSFMSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 101100206927 Caenorhabditis elegans tlk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100026684 Carboxypeptidase O Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 102400000887 Cholecystokinin-7 Human genes 0.000 description 1
- 101800001542 Cholecystokinin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010008761 Choriomeningitis lymphocytic Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LBVDHTIWNUDACX-UHFFFAOYSA-N ClC(C(C)(F)F)(C(C)(F)F)Cl Chemical compound ClC(C(C)(F)F)(C(C)(F)F)Cl LBVDHTIWNUDACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 108010038532 Enviomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010065563 Eosinophilic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000190708 Guanarito mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001316290 Gypsophila Species 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101000606465 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000800463 Homo sapiens Transketolase Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102100039813 Inactive tyrosine-protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000004557 Interleukin-18 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017537 Interleukin-18 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N Lersivirine Chemical compound CCC1=NN(CCO)C(CC)=C1OC1=CC(C#N)=CC(C#N)=C1 MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057281 Lipocalin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000005482 Lipopolysaccharide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010031801 Lipopolysaccharide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025354 Macrophage mannose receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 241001302187 Moina Species 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DJLKYSYCSOIQAD-DFWYDOINSA-N N1[C@@H](CCC1=O)C(=O)O.P(=O)(O)(O)O Chemical compound N1[C@@H](CCC1=O)C(=O)O.P(=O)(O)(O)O DJLKYSYCSOIQAD-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWLTLODGKPXMN-MEKRSRHXSA-N OM-174 Chemical compound O1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO[C@H]1[C@H](NC(=O)C[C@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](CO)O1 GOWLTLODGKPXMN-MEKRSRHXSA-N 0.000 description 1
- BQMQLJQPTQPEOV-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OC=C Chemical class OP(=O)OC=C BQMQLJQPTQPEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 101710195703 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101710146072 Oxygen-independent coproporphyrinogen III oxidase Proteins 0.000 description 1
- XCWPUUGSGHNIDZ-UHFFFAOYSA-N Oxypertine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(C)=C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 XCWPUUGSGHNIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101100057145 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cta4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010048676 Sjogren-Larsson Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 1
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000253 Thyrotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029337 Thyrotropin receptor Human genes 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057970 Toxic skin eruption Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N Tramazoline hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1CCN=C1[NH2+]C1=CC=CC2=C1CCCC2 RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044708 Trypanosomal infections Diseases 0.000 description 1
- GFABGVSRKCKLKA-UHFFFAOYSA-N Tuberine Natural products O1C(C(C)(C)OC(=O)C)CCC1(C)C(O)COC(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 GFABGVSRKCKLKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 241000219422 Urtica Species 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-hydroxybutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC([NH3+])C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORWARFPXPVJLW-MTFPJWTKSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZORWARFPXPVJLW-MTFPJWTKSA-N 0.000 description 1
- XQYASZNUFDVMFH-CQSZACIVSA-N [5-chloro-2-[2-[(2r)-4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-2-oxoethoxy]phenyl]urea Chemical compound C([C@H](N(CC1)C(=O)COC=2C(=CC(Cl)=CC=2)NC(N)=O)C)N1CC1=CC=C(F)C=C1 XQYASZNUFDVMFH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N ablukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(O)=O)O2 FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006882 ablukast Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003148 adinazolam Drugs 0.000 description 1
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010080374 albuferon Proteins 0.000 description 1
- 108010062065 albumin interferon Proteins 0.000 description 1
- 229960003687 alizapride Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 108010079465 amphomycin Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- HRWVXKVRSNICJQ-GMJIGYHYSA-N apicycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NC(C(O)=O)N1CCN(CCO)CC1 HRWVXKVRSNICJQ-GMJIGYHYSA-N 0.000 description 1
- 229950008405 apicycline Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 1
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-N arsanilic acid Chemical class NC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1 XKNKHVGWJDPIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- SGRUZFCHLOFYHZ-MWLCHTKSSA-N azidamfenicol Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SGRUZFCHLOFYHZ-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- 229960002278 azidamfenicol Drugs 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N bamethan sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCC[NH2+]CC(O)C1=CC=C(O)C=C1 PARMADWNFXEEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N benzylsulfamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005348 benzylsulfamide Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 1
- 102000012265 beta-defensin Human genes 0.000 description 1
- 108010079292 betaglycan Proteins 0.000 description 1
- SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N betamethasone benzoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@@H]1C)C(=O)CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N 0.000 description 1
- 229960000870 betamethasone benzoate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229950004874 binedaline Drugs 0.000 description 1
- SXYFFMXPDDGOEK-UHFFFAOYSA-N binedaline Chemical compound C12=CC=CC=C2N(N(C)CCN(C)C)C=C1C1=CC=CC=C1 SXYFFMXPDDGOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000585 bitolterol mesylate Drugs 0.000 description 1
- HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N bitolterol mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCRRLMMHNLSCP-UHFFFAOYSA-N brodimoprim Chemical compound COC1=C(Br)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 BFCRRLMMHNLSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000252 brodimoprim Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229960001705 buclizine Drugs 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930184135 calanolide Natural products 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- KYCBWEZLKCTALM-UHFFFAOYSA-N caroxazone Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)N(CC(=O)N)CC2=C1 KYCBWEZLKCTALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006044 caroxazone Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 description 1
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 108010079682 cholecystokinin 10 C-terminal fragment Proteins 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001320 clinafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960001357 clocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N clocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N 0.000 description 1
- BXVOHUQQUBSHLD-XCTBDMBQSA-N clomocycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(=C(/O)NCO)/C(=O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O BXVOHUQQUBSHLD-XCTBDMBQSA-N 0.000 description 1
- 229960004094 clomocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 150000001885 cortisol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-selanyl-selanylidene-lambda5-phosphane Chemical compound OP(O)([SeH])=[Se] PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- AYXBAIULRDEVAS-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 AYXBAIULRDEVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N diphenidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003520 diphenidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000005520 electrodynamics Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001159 endocytotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229950000219 enviomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000745 ethylnorepinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005437 etoperidone Drugs 0.000 description 1
- IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N etoperidone Chemical compound O=C1N(CC)C(CC)=NN1CCCN1CCN(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CC1 IZBNNCFOBMGTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N febarbamate Chemical compound O=C1N(CC(COCCCC)OC(N)=O)C(=O)NC(=O)C1(CC)C1=CC=CC=C1 QHZQILHUJDRDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005182 febarbamate Drugs 0.000 description 1
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N fenbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VZPPEUOYDWPUKO-MQWDNKACSA-N 0.000 description 1
- 229950002965 fenbenicillin Drugs 0.000 description 1
- PDTADBTVZXKSJM-UHFFFAOYSA-N fencamine Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N(C)C=1NCCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 PDTADBTVZXKSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011196 fenpentadiol Drugs 0.000 description 1
- SNJDSTGQYRTZJT-UHFFFAOYSA-N fenpentadiol Chemical compound CC(C)(O)CC(C)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SNJDSTGQYRTZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N flomoxef Chemical compound O([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC(F)F)OC)CC=1CSC1=NN=NN1CCO UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- 229960002878 flomoxef Drugs 0.000 description 1
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000337 furaltadone Drugs 0.000 description 1
- 229950008849 furazolium chloride Drugs 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229940111120 gold preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930186900 holotoxin Natural products 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(5-nitrofuran-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;chloride Chemical compound Cl.O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CSC2=NCCN12 FMPJXUZSXKJUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000002303 hypothalamus releasing factor Substances 0.000 description 1
- 230000008696 hypoxemic pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960003341 indeloxazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 229940090438 infergen Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960002844 iprindole Drugs 0.000 description 1
- PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N iprindole Chemical compound C1CCCCCC2=C1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C12 PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000831 iralukast Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000001419 lymphocytic choriomeningitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 229960003123 medifoxamine Drugs 0.000 description 1
- QNMGHBMGNRQPNL-UHFFFAOYSA-N medifoxamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(CN(C)C)OC1=CC=CC=C1 QNMGHBMGNRQPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960004794 melitracen Drugs 0.000 description 1
- GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N melitracen Chemical compound C1=CC=C2C(=CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3C(C)(C)C2=C1 GWWLWDURRGNSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950006180 metapramine Drugs 0.000 description 1
- YXVZOBVWVRFPTE-UHFFFAOYSA-N metapramine Chemical compound CNC1CC2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C12 YXVZOBVWVRFPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N metopimazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCC(C(N)=O)CC1 BQDBKDMTIJBJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000767 metopimazine Drugs 0.000 description 1
- 229950006787 metralindole Drugs 0.000 description 1
- GVXBHSBKKJRBMS-UHFFFAOYSA-N metralindole Chemical compound C1CN(C)C2=NCCC3=C2N1C1=CC=C(OC)C=C13 GVXBHSBKKJRBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyl-n-(3-methoxypyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound COC1=NC=CN=C1N(C(C)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GWVCIJWBGGVDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- 210000004296 naive t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004760 naphazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000014500 neuronal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024696 nocturnal asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229950004461 noxiptiline Drugs 0.000 description 1
- GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N noxiptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=NOCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960005290 opipramol Drugs 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N oxyclozanide Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1NC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JYWIYHUXVMAGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005162 oxymetazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002841 oxypertine Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005675 papillary conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 description 1
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000680 phagosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N pheniprazine Chemical compound NNC(C)CC1=CC=CC=C1 VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005573 pheniprazine Drugs 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000837 phthalylsulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N pipamazine Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008580 pipamazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003857 propizepine Drugs 0.000 description 1
- YFLBETLXDPBWTD-UHFFFAOYSA-N propizepine Chemical compound O=C1N(CC(C)N(C)C)C2=CC=CC=C2NC2=NC=CC=C21 YFLBETLXDPBWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000279 quinupramine Drugs 0.000 description 1
- JCBQCKFFSPGEDY-UHFFFAOYSA-N quinupramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1C(C1)C2CCN1CC2 JCBQCKFFSPGEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003485 ribostamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930190553 ribostamycin Natural products 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N ribostamycin A Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(N)CC1N NSKGQURZWSPSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKGQURZWSPSBC-VVPCINPTSA-R ribostamycin(4+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NSKGQURZWSPSBC-VVPCINPTSA-R 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229950003104 rifamide Drugs 0.000 description 1
- VFYNXKZVOUXHDX-VDPUEHCXSA-N rifamycin b diethylamide Chemical compound CC1=C(O)C(C=2O)=C3C(OCC(=O)N(CC)CC)=CC=2NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]2(C)OC1=C3C2=O VFYNXKZVOUXHDX-VDPUEHCXSA-N 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K selenophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=[Se] JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 108010048106 sifuvirtide Proteins 0.000 description 1
- WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N sifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C12=CC=C(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C(CC(C)(C)C([O-])=O)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- ZELCNSAUMHNSSU-ISLYRVAYSA-N sulfachrysoidine Chemical compound OC(=O)c1cc(N)cc(N)c1\N=N\c1ccc(S(N)(=O)=O)cc1 ZELCNSAUMHNSSU-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960001343 sulfachrysoidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYCZNZBPPHOFY-UHFFFAOYSA-N thioproperazine Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 VZYCZNZBPPHOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003397 thioproperazine Drugs 0.000 description 1
- JJSHYECKYLDYAR-UHFFFAOYSA-N thozalinone Chemical compound O1C(N(C)C)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 JJSHYECKYLDYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 1
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 description 1
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S tobramycin(5+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]([NH3+])[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S 0.000 description 1
- PNYKGCPSFKLFKA-UHFFFAOYSA-N tofenacin Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCNC)C1=CC=CC=C1 PNYKGCPSFKLFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010076 tofenacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007145 tozalinone Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N trimethobenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)=C1 FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004161 trimethobenzamide Drugs 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZOBROUFBEGAR-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl) phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C VMZOBROUFBEGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960004983 valganciclovir hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
- 229960001095 xylometazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении описан новый класс соединений формулы (I), иммуногенные композиции и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, а также способы применения указанных соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, ассоциированных толл-подобными рецепторами 7. Согласно одному объекту изобретения соединения являются пригодными для использования в качестве адъювантов для повышения эффективности вакцины.
Description
Область, к которой относится изобретение
В изобретении предлагаются модуляторы То11-подобных рецепторов (ΤΤΚ.) и способы применения указанных соединений.
Предпосылки создания изобретения
Раннее обнаружение специфических классов патогенов врожденной иммунной системой осуществляется при помощи образ-распознающих рецепторов (ОРР). Патогены, которые распознаются иммунной системой, включают вирусы, бактерии, простейшие и грибы, каждый из которых конститутивно экспрессирует ряд класс-специфичных устойчивых к мутациям молекул, которые получили название патогенассоциированные молекулярные структуры (РАМР). Указанные молекулярные маркеры могут состоять из белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот или их комбинаций и могут локализоваться внутри или на внешней поверхности указанных патогенов. Примеры РАМР включают бактериальные углеводы (липополисахарид или ЛПС, манноза), нуклеиновые кислоты (бактериальные или вирусные ДНК или РНК), пептидогликаны и липотейхоевые кислоты (из грамположительных бактерий), Ν-формилметионин, липопротеины и гликаны грибов.
В ходе эволюции сформировались ОРР, которые используют три характерных свойства РАМР. Вопервых, конститутивная экспрессия позволяет хозяину распознавать патоген независимо от того, на какой стадии жизненного цикла он находится. Во-вторых, РАМР являются класс-специфичными молекулами, что позволяет хозяину отличить патогены друг от друга и, таким образом, адаптировать свою ответную реакцию. В-третьих, устойчивость к мутациям позволяет хозяину распознавать патоген независимо от его конкретного штамма.
Роль образ-распознающих рецепторов (ОРР) не сводится только к распознаванию патогенов по их РАМР. После связывания ОРР образуют кластеры, вызывают приток других внеклеточных и внутриклеточных белков с образованием комплекса и инициируют сигнальный каскад, что, в конечном счете, приводит к мгновенному усилению транскрипции. Кроме того, ОРР принимают участие в активации системы комплемента, коагуляции, фагоцитозе, воспалении и в активации функций апоптоза в ответ на обнаружение патогена.
Образ-распознающие рецепторы (ОРР) можно разделить на эндоцитозные ОРР и сигнальные ОРР. Сигнальные ОРР включают многочисленные семейства мембранно-связанных То11-подобных рецепторов (ТЬК) и цитоплазматических ΝΘΌ-подобных рецепторов, а эндоцитируемые ОРР участвуют в присоединении, поглощении и разрушении микроорганизмов в ходе фагоцитоза, без передачи внутриклеточного сигнала, причем указанные рецепторы обнаружены на всех фагоцитах и опосредуют удаление апоптозных клеток. Кроме того, эндоцитирующие ОРР распознают углеводы и включают рецепторы маннозы макрофагов, гликановые рецепторы, которые присутствуют на всех фагоцитах, и фагоцитарные рецепторы, которые распознают заряженные лиганды.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые являются агонистами То11-подобного рецептора 7 (ТЬК.7), а также их фармацевтические композиции. Указанные агонисты ТЬК7 являются иммуностимуляторами, которые связываются с адъювантами, содержащими алюминий, например, такими как гидроксид алюминия, оксигидроксид алюминия, гидрофосфат алюминия. Таким образом, в изобретении предлагаются также иммуногенные композиции, которые содержат антиген и агонист ТЬК7 по изобретению, которые обеспечивают связывание с адъювантами, содержащими алюминий. При введении указанных иммуногенных композиций субъекту, нуждающемуся в таком лечении, указанные агонисты ТЬК7 усиливают иммунный ответ на иммуногенную композицию.
В первом объекте настоящего изобретения предлагаются соединения, а также их фармацевтически приемлемые соли, которые характеризуются структурной формулой (I)
где К1 обозначает Ц-Сд-алкил, -Ь1К5, -Ь-'К6. -Ь2К5 или -Ь2К6;
Ь1 обозначает -С(О)- или -О-;
Ь2 обозначает С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен, где С1-С6-алкилен и С2-С6-алкенилен в составе Ь2
- 1 020962
ОЬ3Ь4Ь3К5;
необязательно замещены 1-4 атомами фтора;
каждый Ь3 независимо выбран из С1-С6-алкилена и -((СК4К4)РО)Ч(СН2)Р-;
-ОК8, -ОЬ3Ь4К5 и
Ь обозначает фенилен;
К2 обозначает С1-С4-алкил;
К3 выбран из -Ь1К5, -ОЬ3К5, ОЬ3К7, -ОЬ3Ь4Ь3К7, каждый К4 независимо выбран из Н и фтора;
К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;
К6 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2 или -С(О)ОН;
К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2;
К8 обозначает Н или С1-С4-алкил; каждый р независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 и 6; а с.| равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если К3 обозначает -ОК8, то К1 обозначает -Ь1К5, -Ь1К6 или -Ь2К5 и К6 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2.
В одних вариантах соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, в других вариантах К1 обозначает метил. В других вариантах К1 обозначает -Ь1К5, -Ь1К6, -Ь2К5, -Ь2К6.
В одних вариантах соединений формулы (I), если К1 обозначает -Ь1К5, -Ь1К6, -Ь2К5 значает -ОК8. В других вариантах К1 обозначает -Ь1К5, -Ь1К6.
Ь2К6, то К3 обо-Ь2К5, -Ь2К6, а К3 обозначает -ОМе.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) К2 обозначает С1-С4-алкил. В других вариантах К2 обозначает метил.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) К3 выбран из -Ь1К5. В других вариантах К3 выбран из -ОЬ3К5, -ОЬ3К7, -ОЬ3Ь4К7, -ОЬ3Ь4Ь3К7, -ОК8, -ОЬ3Ь4К5, -ОЬ3Ь4Ь3К5.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) Ь3 обозначает группу формулы -((СК4К4)рО)ч(СН2)р-.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) Ь2 обозначает С1-С6-алкилен, в других вариантах Ь2 обозначает С1-С6-алкилен, замещенный 1-4 атомами фтора. В одних вариантах соединений формулы (I) Ь2 обозначает С2-С6-алкенилен, в других вариантах Ь2 обозначает С2-С6-алкенилен, замещенный 1-4 атомами фтора.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) Ь3 обозначает С1-С6-алкилен.
В одних вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, а Ь3 обозначает С1-С6-алкилен.
В других вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, Ь3 обозначает -((СК4К4)РО)Ч(СН2)Р-, К4 обозначает Н, с.| равен 1 или 2, а р равен 2.
В одних вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2. значает -СР2Р(О)(ОН)2, Ь2 обозначает С1-С6-алкилен, а Ь3 обозначает С1-С6-алкилен.
В других вариантах указанных соединений формулы (I) К1 36-алкил, К обозначает -ОЬ К или -ОЬ К , К обозначает -Р(о)(он)2.
Ь2К6, К2 обозначает К6 обозначает-С(О)ОН, К7 обообозначает -Ь2К6, К2 обозначает -С(О)ОН,
С1-С6-алкил, К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К6 обозначает К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, Ь2 обозначает С1-С6-алкилен, Ь3 обозначает -((СК4К4)РО)Ч(СН2)Р-, К4 обозначает Н, с.| равен 1 или 2, а р равен 2.
В еще одних вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает ХК5, -Ь2К5 или -Р'Р6. К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -ОК8, К8 обозначает С1-С4-алкил, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К6 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, Ь1 обозначает -С(О)-, а Ь2 обозначает С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен, причем каждый необязательно замещен 1-4 атомами фтора.
В одних вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -ОЬ3Ь4К5, -ОЬ3Ь4Ь3К5 или -ОЬ3Ь4Ь3К7, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, каждый Ь3 независимо обозначает С1-С6-алкилен, а Ь4 обозначает фенилен.
В других вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -Ь1К5, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, а Ь1 обозначает -С(О)- или -О-.
В конкретных вариантах соединения формулы (I) выбраны из следующих соединений:
4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)-1,1 дифторбутилфосфоновая кислота;
3-(5-амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2-метилфенетил)бензо[1Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота;
3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[1Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота;
3- (5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[1Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота;
4- (2-(5-амино-8-метилбензо[1Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдигидрофосфат;
- 2 020962 (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метилфосфоновая кислота;
5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)-1,1 дифторпентилфосфоновая кислота;
4- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)-1,1 дифторбутилфосфоновая кислота;
3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)-1,1дифторпропилфосфоновая кислота;
2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)-1,1дифторэтилфосфоновая кислота;
2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1 -дифтор-2оксоэтилфосфоновая кислота;
(Е)-2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)винилфосфоновая кислота;
2- (5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновая кислота;
(Е)-2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)-1фторвинилфосфоновая кислота;
-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенокси)метил)фенилфосфоновая кислота;
5- амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£|[1,7]нафтиридин-8-карбонилфосфоновая кислота;
3- (5-амино-2-(2-метил-4-(3-фосфонопропокси)фенетил)бензо[£|[1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота;
3-(5-амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота;
3- (5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота;
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этилфосфоновая кислота;
6- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексилфосфоновая кислота;
6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)-1,1 дифторгексилфосфоновая кислота;
4- ((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метил)бензилфосфоновая кислота;
2- (2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)этилфосфоновая кислота;
3- [5-амино-2-(2-{4-[2-(3,3-дифтор-3 -фосфонопропокси)этокси]-2-метилфенил}этил)бензо[£]1,7нафтиридин-8-ил]пропановая кислота;
{5-[4-(2-{5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7] -нафтиридин-2-ил}этил)-3 метилфенокси]пентил}фосфоновая кислота и {4-[4-(2-{5-амино-8-метилбензо[:Г][1,7]-нафтиридин-2-ил}этил)-3-метилфенокси]бутил}фосфоновая кислота.
Предпочтительные варианты соединений, композиций и способов, описанных в данном контексте, включают каждое из указанных соединений в отдельности.
В другом объекте изобретения предлагается способ применения соединений формулы (I), а также фармацевтических композиций, включающих указанные соединения.
В еще одном объекте изобретения предлагаются фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически пригодный носитель. В некоторых вариантах указанных фармацевтических композиций их перерабатывают в формы для внутривенного введения, для введения в стекловидное тело, для внутримышечного введения, для перорального введения, для ректального введения, для ингаляции, для интраназального введения, для местного введения, для введения в глаза или для введения в уши. В других вариантах фармацевтические композиции получают в форме таблетки, пиллюли, капсулы, в жидкой форме, в форме для ингаляции, раствора для назального спрея, суппозитория, раствора, эмульсии, мази, глазных капель или ушных капель. В одних вариантах указанные фармацевтические композиции включают также один или более дополнительных терапевтических агентов.
В одном объекте изобретения предлагаются фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), адъювант, содержащий алюминий, антиген и фармацевтически пригодный носитель. В указанных фармацевтических композициях соединение формулы (I) присутствует в количестве, достаточном для обеспечения иммуностимулирующего эффекта, после ее введения. В других вариантах указанные фармацевтические композиции перерабатывают в формы для внутривенного введения, для введения в стекловидное тело или для внутримышечного введе- 3 020962 ния. Для указанных композиций адъювант, содержащий алюминий, выбран из гидроксида алюминия, оксигидроксида алюминия и гидрофосфата алюминия. В других вариантах указанных композиций адъювантом, содержащим алюминий, является оксигидроксид алюминия или гидроксид алюминия.
В другом объекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), связанного с адъювантом, содержащим алюминий, и фармацевтически приемлемый носитель. В одних вариантах указанную композицию получают в виде полностью высушенного твердого препарата. В других вариантах указанную композицию получают в виде лиофильно высушенного твердого препарата. Для указанных композиций адъювант, содержащий алюминий, выбран из гидроксида алюминия, оксигидроксида алюминия и гидрофосфата алюминия. В некоторых указанных композициях адъювантом, содержащим алюминий, является оксигидроксид алюминия или гидроксид алюминия.
В еще одном объекте изобретения предлагаются иммуногенные композиции, которые включают соединение формулы (I), адъювант, содержащий алюминий, и антиген. В некоторых вариантах соединение формулы (I) присутствует в эффективном количестве, которое обеспечивает, индуцирует или усиливает иммунный ответ на антиген у субъекта, которому ввели указанную композицию. В указанных иммуногенных композициях соединение формулы (I) присутствует в количестве, достаточном для обеспечения иммуностимулирующего эффекта после ее введения. Для указанных иммуногенных композиций адъювант, содержащий алюминий, выбран из гидроксида алюминия, оксигидроксида алюминия и гидрофосфата алюминия. В некоторых вариантах указанных иммуногенных композиций адъювантом, содержащим алюминий, является оксигидроксид алюминия или гидроксид алюминия. В некоторых вариантах указанных иммуногенных композиций антигеном является бактериальный антиген. В других вариантах указанных иммуногенных композиций антигеном является вирусный антиген или грибковый антиген. В одних вариантах указанных иммуногенных композиций антигеном является полипептид. Некоторые указанные иммуногенные композиции включают также дополнительный адъювант. В некоторых вариантах иммуногенную композицию получают в виде высушенного твердого препарата. В других вариантах указанную иммуногенную композицию получают в виде лиофильно высушенного твердого препарата.
В некоторых вариантах соединения по изобретению не являются бис-фосфонатами.
В одном объекте изобретения предлагается способ повышения эффективности иммуногенной композиции, где иммуногенная композиция включает адъювант, содержащий алюминий, и указанный способ включает добавление в иммуногенную композицию эффективного количества соединения формулы (I). Для указанных способов адъювант, содержащий алюминий, выбран из гидроксида алюминия, оксигидроксида алюминия и гидрофосфата алюминия. В некоторых вариантах указанных способов адъювантом, содержащим алюминий, является оксигидроксид алюминия или гидроксид алюминия.
В другом объекте изобретения предлагаются способы обеспечения или индуцирования иммунного ответа у позвоночного, которые заключаются в том, что позвоночному вводят эффективное количество иммуногенной композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы обеспечения или индуцирования цитотоксического Т-лимфоцитарного (ЦТЛ) ответа у позвоночного, которые заключаются в том, что позвоночному вводят эффективное количество иммуногенной композиции по изобретению. В других вариантах предлагаются способы обеспечения или индуцирования гуморального иммунного ответа у позвоночного, которые заключаются в том, что позвоночному вводят эффективное количество иммуногенной композиции по изобретению.
Еще в одном объекте изобретения предлагаются способы получения иммуногенных композиций, описанных в данном контексте.
В другом объекте изобретения предлагаются вакцины, содержащие иммуногенную композицию по изобретению.
В еще одном объекте изобретения предлагаются лекарственные средства, предназначенные для лечения пациентов, страдающих от заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью рецептора ТЬК7, при этом указанные лекарственные средства включают терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), где соединением формулы (I) является агонист рецептора ТЬК7.
В другом объекте изобретения предлагается применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пациента, страдающего от заболевания или нарушения, связанного с модуляцией рецептора ТЬК7.
В одном объекте изобретения предлагаются способы активации рецептора ТЬК7, причем указанный способ заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, таким образом активируя рецептор ТЬК. В указанных способах соединением формулы (I) является агонист рецептора ТЬК7. Некоторые варианты указанных способов включают введение соединения в культуру клеток или ткани или в организм человека или животного.
В другом объекте изобретения предлагаются способы, предназначенные для лечения заболевания или нарушения, связанного с модуляцией рецептора ТЬК7, причем указанный способ заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы (I)
- 4 020962 или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций и, таким образом, наблюдается лечение заболевания или нарушения. В указанных способах соединением формулы (I) является агонист рецептора ТЬК7. Некоторые варианты указанных способов включают введение соединения в культуру клеток или ткани или в организм человека или животного.
В одних вариантах указанных способов заболеванием или состоянием является инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание или аутоиммунное заболевание. В некоторых вариантах указанных способов заболеванием или состоянием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресссиндром у взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточная карцинома, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, уртикария, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ или волчанка.
В другом объекте изобретения предлагаются способы лечения клеточного пролиферативного заболевания, которые заключаются в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы (I) его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, причем клеточным пролиферативным заболеванием является лимфома, остеосаркома, меланома или рак молочной железы, почек, предстательной железы, колоректальный рак, рак щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейрональная опухоль мозга, рак легких, матки или рак желудочно-кишечного тракта.
В одном объекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (I), антиген и фармацевтически пригодный носитель, причем указанными фармацевтическими композициями являются иммуногенные композиции, а соединением является иммуностимулятор, и присутствует в эффективном количестве, которое усиливает иммунный ответ на антиген у субъекта, которому ввели указанную композицию. В некоторых вариантах указанные фармацевтические композиции включают также один или более иммунорегуляторов. В некоторых вариантах один или более иммунорегуляторов включают один или более адъювантов. Некоторые указанные адъюванты выбраны из адъювантов, которые являются композицией, содержащей неорганическое соединение, масляной эмульсией, препаратом сапонина, виросомой, вирусоподобной частицей, бактериальным производным, микробным производным, иммуномодулятором человека, биоадгезивным агентом, мукоадгезивным агентом, микрочастицей, липосомой, простым эфиром полиоксиэтилена, сложным эфиром полиоксиэтилена, полифосфазеном, мурамилпептидом или имидазохинолоном. В некоторых вариантах адъювантом является масляная эмульсия. В некоторых вариантах осуществления изобретения иммуногенные композиции используют в качестве вакцин, где соединение присутствует в количестве, достаточном для обеспечения иммуностимулирующего эффекта после введения.
В еще одном объекте изобретения предлагается соединение для применения в способах медикаментозного лечения, при этом способ медикаментозного лечения предназначен для лечения заболевания, ассоциированного с активностью рецептора ТЬК7, где заболевание выбрано из инфекционного заболевания, воспалительного заболевания, респираторного заболевания, дерматологического заболевания или аутоиммунного заболевания и где соединением является соединение формулы (I) по п.1 формулы изобретения. В некоторых указанных способах заболеванием или состоянием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический кератоз, базально-клеточная карцинома, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, уртикария, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ или волчанка.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показана концентрация соединения 1 в супернатанте в присутствии и в отсутствие гидроксида алюминия. Концентрацию соединения определяли методом ЖХВР.
На фиг. 2 показано влияние связывания соединения 1 с адъювантом, содержащим гидроксид алюминия, на связывание антигенов №155епа тешидШк (МепВ) с адъювантом, содержащим гидроксид алюминия.
Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения
Определения терминов.
Термин алкенилен, использованный в данном контексте, обозначает частично ненасыщенный двухвалентный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью, полученный из алкенильной группы. В некоторых вариантах указанный алкенилен необязательно является замещенным. Термины С2-С3-алкенилен, С2-С4-алкенилен, С2-С5-алкенилен, С2-С6-алкенилен, С2-С7-алкенилен и С2-С8-алкенилен, использованные в данном контексте, обозначают алкенилен, содержащий по крайней мере 2 или более, т.е. 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, термин алкенилен обычно обозначает С2-С6-алкенилен. Примеры алкениленов, использованных в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен и т.п.
Термин алкил, использованный в данном контексте, обозначает насыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью. В некоторых вариантах указанные алкилы необязательно яв- 5 020962 ляются замещенными. Термины Ц-Сз-алкил, Ц-Сд-алкил, Ц-СТ-алкил. Ц-Сб-алкил, С1-С7-алкил и С]-С8-алкил. использованные в данном контексте, обозначают алкил, содержащий по крайней мере 1 или более, т.е. 3, 4, 5, б, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, термин алкил обычно обозначает С1-Сб-алкил. Примеры алкилов, использованных в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.
Термин алкилен, использованный в данном контексте, обозначает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью, полученный из алкильной группы. В некоторых вариантах указанные алкилены необязательно являются замещенными. Термины С1-С3-алкилен, С1-С4-алкилен, С1-С5-алкилен, С1-Сб-алкилен, С1-С7-алкилен и С1-С8-алкилен, использованные в данном контексте, обозначают алкилен, содержащий по крайней мере 1 или более, т.е. 3, 4, 5, б, 7 или 8 атомов углерода соответственно. Если не указано иное, термин алкилен обычно обозначает С1-Сб-алкилен. Примеры алкиленов, использованных в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, третбутилен, н-пентилен, изопентилен, гексилен и т.п.
Термин приемлемый в отношении состава, композиции или ингредиента, использованный в данном контексте, обозначает, что они не оказывают никакого выраженного неблагоприятного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, проходящего курс лечения.
Термин введение соединения по изобретению обозначает введение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически пригодного сольвата или пролекарства субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Термин антиген обозначает молекулу, содержащую один или более эпитопов (например, линейный, конформационный или оба типа эпитопов), которые обеспечивают иммунологический ответ. При этом термины антиген и иммуноген используют взаимозаменяемо. Термин обеспечивает обозначает, что соединение индуцирует, повышает, усиливает или модулирует иммунный ответ или иммунную реакцию. В некоторых вариантах термин иммунный ответ или иммунная реакция обозначает гуморальный и/или клеточный ответ. Антиген может индуцировать, ускорять, усиливать или модулировать иммунный ответ или иммунную реакцию в клетках ίη νίίΓο и/или ίη νίνο в организме субъекта и/или ех νίνο в клетках или тканях субъекта. Указанный иммунный ответ или реакция включает, но не ограничиваясь только ими, продуцирование антител в организме субъекта или генерацию специфической популяции лимфоцитов, взаимодействующих с антигеном. Антигенами обычно являются чужеродные (для организма-хозяина) макромолекулы (например, белки, полисахариды, полинуклеотиды).
Термин антиген, использованный в данном контексте, включает также субъединичные антигены (т.е. антигены выделены из целого организма, с которым антиген ассоциирован в природе, в виде индивидуального продукта), а также убитые, ослабленные или инактивированные бактерии, вирусы, паразиты или другие патогены или опухолевые клетки, включая внеклеточные домены рецепторов клеточной поверхности и внутриклеточные фрагменты, содержащие Т-клеточные эпитопы. Антитела, такие как антиидиотипичные антитела или их фрагменты, а также синтетические пептидные мимотопы, которые являются миметиками антигена или антигенной детерминантой, также включены в определение антигена. Термин антиген, использованный в данном контексте, включает также олигонуклеотид или полинуклеотид, который экспрессирует иммуногенный белок, антиген или антигенную детерминанту ίη νίνο и который используют, например, в генной терапии или при иммунизации нуклеиновыми кислотами.
Термин эпитоп обозначает фрагмент указанных соединений (например, антигенной молекулы или антигенного комплекса), который определяет их иммунологическую специфичность. Термин антиген включает также эпитопы. Обычно термин эпитоп обозначает полипептид или полисахарид, входящий в состав природного антигена. В случае синтетических антигенов в качестве эпитопа можно использовать низкомолекулярное вещество, такое как производное арсаниловой кислоты. Обычно В-клеточный эпитоп включает по крайней мере приблизительно 5 аминокислотных остатков, но в некоторых случаях и менее 3-4 аминокислотных остатка. Т-клеточный эпитоп, такой как эпитоп ЦТЛ, обычно включает по крайней мере приблизительно 7-9 аминокислотных остатков, а хелперный Т-клеточный эпитоп обычно включает по крайней мере приблизительно 12-20 аминокислотных остатков.
Термин рак, использованный в данном контексте, обозначает аномальный рост клеток, который характеризуется неконтролируемой пролиферацией и в некоторых случаях метастазированием (распространением). Обычно термин рак включает, но не ограничиваясь только ими, солидные опухоли (такие как рак мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, эндометрия матки, сердца, почек, легких, лимфатической ткани (лимфома), яичников, поджелудочной железы или другого органа эндокринной системы (рак щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома) или гематологические опухоли (такие как лейкозы).
Термин носитель, использованный в данном контексте, обозначает химические соединения или агенты, которые ускоряют включение соединения по изобретению в клетки или ткани.
Термин совместное введение или комбинированное введение или т.п., использованный в данном контексте, обозначает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включает
- б 020962 курсы лечения, в которых агенты необязательно вводят одним и тем же способом или в одно и то же время.
Термин дерматологическое нарушение, использованный в данном контексте, включает нарушения кожи. Указанные дерматологические нарушения включают, но не ограничиваясь только ими, пролиферативные или воспалительные нарушения кожи, такие как атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагеноз, контактная дерматозная экзема, болезнь Кавасаки, розовые угри, синдром ШегренаЛарссона, актинический кератоз, базально-клеточная карцинома и уртикария.
Термин разбавитель, использованный в данном контексте, обозначает химические соединения, которые используют для разбавления соединения по изобретению перед его доставкой. Разбавители можно использовать также в качестве стабилизаторов соединений по изобретению.
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество, использованные в данном контексте, обозначает достаточное количество соединения по изобретению, при введении которого обеспечивается снижение в некоторой степени одного или более симптомов заболевания или состояния, которое предназначено для лечения. В результате указанного лечения может наблюдаться ослабление и/или снижение интенсивности признаков, симптомов заболевания или устранение причин развития заболевания или любое другое требуемое изменение биологической системы. Например, в отношении терапевтического применения термин эффективное количество обозначает количество композиции, содержащей соединение, как описано в данном контексте, которое требуется для достижения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Соответственно эффективное количество в любом конкретном случае можно определить по стандартным методикам, например, таким как испытания с увеличением дозы.
Термины повышение или усиление, использованные в данном контексте, обозначают увеличение эффективности или продолжительности действия требуемого эффекта. Таким образом, в отношении усиления эффекта терапевтических агентов термин усиление обозначает способность увеличения эффективности или продолжительности действия других терапевтических агентов на систему. Термин эффективное количество с увеличением активности, использованный в данном контексте, обозначает количество, достаточное для увеличения эффективности действия другого терапевтического агента на требуемую систему.
Термин эксципиент обозначает любое вспомогательное вещество, которое необязательно может присутствовать в конечной лекарственной форме. Например, термин эксципиент включает носители, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители (разбавители), смазывающие вещества, суспендирующие агенты/диспергирующие агенты и т.п.
Термины фиброз или фиброзное нарушение, использованные в данном контексте, обозначают состояния, которые развиваются после острого или хронического воспалительного заболевания и ассоциированы с аномальным накоплением клеток и/или коллагена, и включают, но не ограничиваясь только ими, фиброз индивидуальных органов или тканей, таких как сердце, почки, суставы, легкие или кожа, а также включают такие нарушения, как идиопатический легочный фиброз и криптогенный фиброзирующий альвеолит.
Термин ятрогенный, использованный в данном контексте, обозначает состояние, нарушение или заболевание, которое развивается или ухудшается в ходе медикаментозного лечения или хирургической операции.
Термин иммунологически эффективное количество, использованный в данном контексте, обозначает количество, введение которого субъекту в виде однократной дозы или как часть серии, достаточно для эффективного лечения или профилактики иммунологического заболевания или нарушения. Указанное количество может изменяться в зависимости от общего или физического состояния здоровья субъекта, нуждающегося в таком лечении, возраста, таксономической группы, к которой относится субъект, нуждающийся в таком лечении (например, нечеловекоподобные приматы, приматы и т.д.), способности иммунной системы субъекта вырабатывать антитела, требуемой степени защиты, состава вакцины, врачебной оценки медицинского состояния и других факторов. Следует понимать, что указанное количество может меняться в пределах относительно широкого диапазона, который можно определить в ходе стандартных испытаний.
Термин иммунологический ответ или иммунный ответ на антиген или композицию, использованный в данном контексте, обозначает продуцирование у субъекта гуморального и/или клеточного иммунного ответа на антиген или композицию.
Иммунные ответы включают врожденный и приобретенный иммунные ответы. Врожденный иммунный ответ запускает быстрые ответные реакции, которые обеспечивают первую линию защиты с помощью иммунной системы. Напротив, приобретенный иммунитет использует селекцию и размножение клонов клеток иммунной системы (иммуноцитов), содержащих соматически измененные гены рецепторов (например, рецепторов Т- и В-клеток), которые распознают антигены данного патогена, или антигены, ассоциированные с данным нарушением (например, с опухолью), и таким образом обеспечивая специфичность и иммунологическую память. Среди многих эффектов врожденного иммунного ответа следует отметить быстрый выброс воспалительных цитокинов и активацию антиген-презентирующих
- 7 020962 клеток (АПК), таких как макрофаги и дендритные клетки. Чтобы отличить патогены от собственных компонентов (хозяина), врожденная иммунная система использует различные относительно инвариабельные рецепторы, которые распознают структуры, характерные для патогенов и которые получили название патоген-ассоциированные молекулярные структуры или РАМР. Известно, что добавление микробных компонентов в экспериментальные вакцины, как известно, приводит к развитию полноценного и длительного приобретенного иммунного ответа. Сообщалось, что механизм, который обусловливает указанное усиление иммунного ответа, включает образ-распознающие рецепторы (ОРР), которые дифференцированно экспрессируются на множестве клеток иммунной системы, включая нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, природные клетки-киллеры, В-клетки и некоторые клетки, не относящиеся к клеткам иммунной системы, такие как эпителиальные и эндотелиальные клетки. Участие ОРР приводит к активации некоторых указанных клеток и к секреции ими цитокинов и хемокинов, а также к созреванию и миграции других клеток. В совокупности это приводит к воспалению окружающей ткани, что, в свою очередь, приводит к развитию приобретенного иммунного ответа. ОРР включают нефагоцитарные рецепторы, такие как То11-подобные рецепторы (ТЬК) и белки нуклеотид-связывающего домена олигомеризации (ΝΘΌ), а также рецепторы, которые индуцируют фагоцитоз, такие как фагоцитарные рецепторы, маннозные рецепторы и рецепторы β-гликана. Согласно литературным данным дендритные клетки являются одними из наиболее важных типов клеток для индукции наивных СИ4+ хелперных Т (ТН) клеток и для индукции дифференциации СИ8+ Т-клеток в клетки-киллеры. Согласно литературным данным сигнальные пути ТЬК играют важную роль в определении эффективности ответов указанных хелперных Т-клеток, например природа сигнального пути ТЬК предопределяет специфический тип ТН-клеточного ответа (например, ответ ТН1 или ТН2). Комбинация антителогенеза (гуморального ответа) и клеточного иммунитета включает частично ответ ТН1-типа, в то время как ответ ТН2-типа включает в основном антителогенез.
Гуморальный иммунный ответ обозначает иммунный ответ, опосредованный действием антител, в то время как клеточный иммунный ответ обозначает иммунный ответ, опосредованный Т-лимфоцитами и/или другими клетками крови. Одной из важных составляющих клеточного иммунитета является антиген-специфичный ответ, опосредованный цитолитическими Т-клетками (ЦТК). ЦТК специфичны в отношении пептидных антигенов, которые презентируются в ассоциации с белками, которые кодируются главным комплексом гистосовместимости (ГКГ) и экспрессируются на поверхности клеток. ЦТК способствуют индукции и ускоряют внутриклеточное разрушение внутриклеточных микроорганизмов или лизис клеток, инфицированных указанными микроорганизмами. Другой составляющей клеточного иммунитета является ангитен-специфичный ответ, опосредованный хелперными Т-клетками. Действие хелперных Т-клеток заключается в стимуляции функции и в направлении активности неспецифических эффекторных клеток против клеток, презентирующих пептидные антигены в ассоциации с молекулами ГКГ на их поверхности. Клеточный иммунный ответ включает также продуцирование цитокинов, хемокинов и других соединений, продуцируемых активированными Т-клетками и/или другими лейкоцитарными клетками, включая клетки, образованные из СИ4+ и СИ8+ Т-клеток.
Композицию, такую как иммуногенная композиция или вакцина, которая вызывает клеточный иммунный ответ, можно, таким образом, использовать для повышения чувствительности позвоночного за счет презентации антигена в ассоциации с молекулами ГКГ на клеточной поверхности. Клеточноопосредованный иммунный ответ направлен на клетки или их окружение, презентирующие антиген на своей поверхности. Кроме того, могут образоваться субпопуляции антиген-специфичных Т-лимфоцитов, что обеспечит защиту иммунизированного субъекта в будущем. Способность конкретного антигена или композиции стимулировать развитие клеточно-опосредованного иммунологического ответа можно оценить множеством способов, известных в данной области техники, такими как лимфопролиферативный (активация лимфоцитов) анализ, анализ клеточной цитотоксичности ЦТК, анализ специфичности Т-лимфоцитов в отношении антигена у сенсибилизированного субъекта или оценка продуцирования цитокинов Т-клетками в ответ на повторную стимуляцию антигеном. Указанные способы известны в данной области техники, например описаны в статье Епскюп с1 а1., 1. 1ттипо1., 151, 4189-4199 (1993) и в статье Эос с1 а1., Еиг. 1. 1ттипо1., 24, 2369-2376 (1994). Таким образом, термин иммунологический ответ, использованный в данном контексте, включает иммунологический ответ, который может развиваться в результате стимуляции продуцирования ЦТК и/или продуцирования или активации хелперных Т-клеток. Исследованный антиген вызывает также гуморальный иммунный ответ. Следовательно, иммунологический ответ может включать, например, один или более следующих эффектов: продуцирование антител, например, В-клетками и/или активация супрессорных Т-клеток и/или γδ Т-клеток, специфичных непосредственно к антигену или антигенам, присутствующим в композиции или вакцине по изобретению. Указанные ответы могут обеспечивать подавление инфекции и/или опосредовать образование комплексов антитело-комплемент или антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и, таким образом, обеспечивать защиту иммунизированного субъекта. Указанные ответы можно оценивать, используя стандартные иммунологические анализы, известные в данной области техники.
- 8 020962
Иммуногенные композиции по изобретению характеризуются повышенной иммуногенностью в отношении данного антигена, если они вызывают более сильный иммунный ответ, чем иммунный ответ, вызываемый эквивалентным количеством антигена в другой композиции (например, когда антиген вводят в виде растворенного белка). Таким образом, композиция может характеризоваться повышенной иммуногенностью, например, в связи с тем, что композиция вызывает более сильный иммунный ответ, или в связи с тем, что для формирования иммунного ответа у субъекта необходимо (можно) ввести более низкую дозу или меньшее число доз антигена. Указанную повышенную иммуногенность можно определить, например сравнивая результаты введения животным композиций по изобретению и контрольных антигенов.
Термин воспалительные нарушения, использованный в данном контексте, обозначает такие заболевания или состояния, которые характеризуются следующими одним или более симптомами: боль (болевые ощущения, опосредованные генерацией токсичных соединений и стимуляции нервных окончаний), тепловые ощущения (жар, опосредованный вазодилатацией), покраснение (покраснение, опосредованное вазодилатацией и усилением кровотока), плотная припухлость (отек, опосредованный чрезмерным притоком или ограничением оттока жидкости) и нарушение функций в области поражения (нарушенная функциональность может быть частичной или полной, временной или необратимой). Воспаление характеризуется множеством форм и включает, но не ограничиваясь только им, воспаление, характеризующееся одной или более следующих форм, таких как острая, адгезивная, атрофическая, катаральная, хроническая, цирротическая, диффузионная, обширная, экссудативная, фибринозная, фиброзирующая, очаговая, гранулематозная, гиперпластическая, гипертрофическая, интерстициальная, метастатическая, некротическая, облитерирующая, паренхиматозная, пластическая, продуктивная, пролиферативная, псевдомембранозная, гнойная, склерозирующая, серозно-фибринозная, серозная, простая, специфическая, подострая, гноящаяся, токсическая, травматическая и/или язвенная. Воспалительные нарушения включают также, но не ограничиваясь только ими, нарушения кровеносных сосудов (полиартериит, темпоральный артрит), суставов (артрит: кристаллический, остеоартроз, псориатический, реактивный, ревматоидный артрит, болезнь Рейтера), желудочно-кишечного тракта (заболевание), кожи (дерматит) или множества органов и тканей (системная красная волчанка).
Термин модулировать, использованный в данном контексте, обозначает прямое или опосредованное взаимодействие с мишенью с целью изменения активности мишени и включает, например, увеличение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или продление активности мишени.
Термин модулятор, использованный в данном контексте, обозначает соединение, которое напрямую или опосредованно взаимодействует с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваясь только ими, взаимодействия с участием агониста или антагониста.
Термины глазное заболевание или офтальмологическое заболевание, использованные в данном контексте, обозначают заболевания, которые поражают глаз или глаза, а также окружающие их ткани. Глазные или офтальмологические заболевания включают, но не ограничиваясь только ими, конъюнктивит, ретинит, склерит, увеит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, папиллярный конъюнктивит и цитомегаловирусный (ЦМВ) ретинит.
Термин олигонуклеотид, использованный в данном контексте, обозначает полинуклеотид, включающий от 5 до 100 нуклеотидов, обычно в диапазоне от 5 до 30 нуклеотидов.
Термин фармацевтически приемлемый, использованный в данном контексте, обозначает материал, такой как носитель или разбавитель, которые не оказывают отрицательного действия на биологическую активность или свойства соединений, описанных в данном контексте. При введении указанных материалов субъекту они не вызывают нежелательных биологических воздействий или не взаимодействуют с любым из компонентов композиции, содержащей указанные материалы.
Термин фармацевтически приемлемая соль, использованный в данном контексте, обозначает форму соединения, которая не оказывает значительного раздражающего воздействия на организм, в который она вводится, а также характеризуется биологической активностью и свойствами соединений, описанных в данном контексте.
Термины комбинация или фармацевтическая комбинация, использованные в данном контексте, обозначают продукт, который получают при смешивании или комбинировании более одного активного ингредиента, и включают фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) и дополнительный терапевтический агент, оба, вводят пациенту одновременно в составе единой формы или стандартной лекарственной формы. Термин нефиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) и дополнительный терапевтический агент, оба, вводят пациенту в виде отдельных форм одновременно, один за другим или последовательно без ограничения по времени, и при этом указанное введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к комбинированной терапии, например к введению трех или более активных ингредиентов.
Термины композиция или фармацевтическая композиция, использованные в данном контексте,
- 9 020962 обозначают смесь по крайней мере одного соединения, такого как соединение формулы (I) по изобретению, и по крайней мере одного и необязательно более других фармацевтически приемлемых химических компонентов, таких как носители, стабилизаторы, разбавители, дезинтегрирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты.
Термин физиологическое значение рН или в диапазоне физиологических значений рН обозначает, что значение рН находится в диапазоне от 7,2 до 8,0 включительно, обычно в диапазоне приблизительно от 7,2 до 7,6 включительно.
Термины полинуклеотид и нуклеиновая кислота, использованные в данном контексте, являются взаимозаменяемыми и обозначают одноцепочечные или двухцепочечные полимеры дезоксирибонуклеотидов или рибонуклеотидов. Одноцепочечные полинуклеотиды включают кодирующие цепи и антисмысловые цепи. Полинуклеотиды включают РНК и ДНК, которые можно выделить из природных источников, синтезировать ίη νίΐτο или получить, комбинируя природные и синтетические соединения. Примеры полинуклеотидов включают, но не ограничиваясь только ими, гены, кДНК, мРНК, самореплицирующиеся РНК, самореплицирующиеся ДНК, последовательности геномной ДНК, последовательности геномной РНК, олигонуклеотиды. Самореплицирующиеся РНК и самореплицирующиеся ДНК способны к самоамплификации, когда проникают в клетку хозяина.
Термин полинуклеотид включает линейные и нелинейные полинуклеотиды (например, содержащие циклические, разветвленные элементы и т.п.). Термины полинуклеотид и нуклеиновая кислота включают модифицированные варианты (например, последовательности с делецией, включением и/или заменой основания). Модифицированные варианты можно получать с использованием сайтнаправленного мутагенеза или они могут образовываться случайно в ходе спонтанных мутаций.
Полинуклеотид может содержать мономеры, которые являются природными нуклеотидами (такие как ДНК и РНК) или аналогами природных нуклеотидов или комбинации обоих типов нуклеотидов. Модифицированные нуклеотиды включают нуклеотиды, в которых модифицированы сахаридные фрагменты и/или пиримидиновые или пуриновые основания. Модификация сахаридов включат, например, замену одной или более гидроксильных групп на атомы галогенов, алкилкильные группы, амины и азидные группы или остатки сахаров модифицируют с образованием простых или сложных эфиров. Кроме того, весь сахаридный фрагмент можно заменить на другие структуры, которые характеризуются подобными стерическими и зарядовыми свойствами, например, такие как азасахара и карбоциклические аналоги сахаров. Примеры модифицированных оснований включают алкилированные пурины и пиримидины, ацилированные пурины или пиримидины или другие известные гетероциклические заместители. Мономеры в составе полинуклеотидов связаны через фосфодиэфирные связи или через аналоги указанных связующих звеньев. Аналоги фосфодиэфирных связующих звеньев включают фосфоротиоат (тиофосфат), фосфородитиоат, фосфороселеноат, фосфородиселеноат, фосфороанилотиоат, фосфоранилидат, фосфорамидат и т.п. Термины полинуклеотид и нуклеиновая кислота включают также так называемые пептиднуклеиновые кислоты, которые включают природные или модифицированные основания нуклеиновых кислот, присоединенные к полиамидной цепи.
Термин полинуклеотидсодержащие соединения, использованный в данном контексте, обозначает соединение, часть которого, по крайней мере, является полинуклеотидом.
Термины полипептид, белок и пептид, использованные в данном контексте, обозначают любой полимер, содержащий множество аминокислотных остатков, независимо от длины или посттрансляционной модификации (например, за счет фосфорилирования или гликозилирования), соединенных, по крайней мере частично, ковалентными связями (например, термин белок, использованный в данном контексте, обозначает линейные полимеры (цепи), состоящие из аминокислот, связанных пептидными связями, которые, как и белки, характеризуются вторичной, третичной и четвертичной структурой и стабилизированы различными внутримолекулярными связями и межмолекулярными взаимодействиями, такими как водородные и ван-дер-ваальсовы связи внутри пептидной цепи или между пептидными цепями). Примеры полипептидов включают, но не ограничиваясь только ими, белки, пептиды, олигопептиды, димеры, полимеры, различные производные и т.п. В некоторых вариантах в полипептиде отсутствуют модификации, например, в результате фосфорилирования и гликозилирования. Полипептид может представлять собой индивидуальный природный полипептид или его фрагмент, гибридный или синтетический полипептид, который содержит аминокислотные последовательности из двух или более природных полипептидов.
Термин полинуклеотидсодержащие соединения, использованный в данном контексте, обозначает соединение, по крайней мере часть которого является полипептидом. Примеры включают полипептиды, гликопротеины, металлобелки, липопротеины, сахаридные антигены, конъюгированные с белкаминосителями и т.п.
Термин респираторное заболевание, использованный в данном контексте, обозначает заболевания, поражающие органы дыхательной системы, такие как нос, горло, гортань, трахея, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваясь только ими, астму, респираторный дистресссиндром у взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, астматическое состояние, хроническую астму, острую (клиническую) астму, ночную астму, аллерген- 10 020962 индуцируемую астму, аспириновую астму, астму физического напряжения, гипервентиляцию, детскую астму, астму у взрослых, кашлевую астму, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, круглогодичный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и кистозный фиброз, а также гипоксию.
Термин субъект или пациент, использованный в данном контексте, включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваясь только ими, человека, шимпанзе, человекообразных обезьян, крупный рогатый скот, лошадь, овцу, козу, свинью, кролика, собаку, кошку, крысу, мышь, морскую свинку и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваясь только ими, птиц, рыб и т.п. Обычно субъектом является человек, прежде всего человек, у которого установлен диагноз заболевания или нарушения и который нуждается в лечении заболевания или нарушения, описанного в данном контексте.
Термин модулятор ТЬК7, использованный в данном контексте, обозначает соединение, которое является модулятором рецептора ТЬК7.
Термин ТЬК7 заболевание или заболевание или нарушение, ассоциированное с активностью ТЬК7, использованный в данном контексте, обозначает любое патологическое состояние, ассоциированное с То11-подобным рецептором. Указанные заболевания или нарушения включают, но не ограничиваясь только ими, инфекционные заболевания, воспалительные заболевания, респираторные заболевания и аутоиммунные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), болезнь Крона, бронхит, дерматит, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, уртикария, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, ВИЧ и волчанка.
Термин терапевтически эффективное количество, использованный в данном контексте, обозначает любое количество соединения, введение которого по сравнению с соответствующим субъектом, которому не вводили указанное количество, приводит к повышению эффективности лечения, к излечению, к предотвращению развития или к снижению интенсивности симптомов заболевания или нарушения, или к снижению побочного действия. Термин включает также количества, которые эффективны в отношении нормализации физиологических функций.
Термин лечение или излечение, использованный в данном контексте, обозначает способы замедления развития, устранения или снижения интенсивности симптомов заболевания или состояния, профилактики ргсуспбпд дополнительных симптомов, устранения или предотвращения основных метаболических причин симптомов, подавления заболевания или состояния, остановки прогрессирования заболевания или состояния, ослабления заболевания или состояния, стимуляции регрессии заболевания или состояния, снижения интенсивности симптомов, вызванных заболеванием или состоянием, или устранения симптомов заболевания или состояния в ходе профилактического и/или терапевтического лечения.
Термин векторный конструкт обычно обозначает любую конструкцию, которая может направлять экспрессию исследуемой последовательности (последовательностей) нуклеиновой кислоты или гена (генов). ДНК векторный конструкт обозначает молекулу ДНК, которая может направлять экспрессию исследуемой последовательности (последовательностей) нуклеиновой кислоты или гена (генов). Одним конкретным типом ДНК векторного конструкта является плазмида, которая представляет собой эписомальную циклическую ДНК, способную автономно реплицироваться внутри клеток хозяина. Обычно плазмида представляет собой циклическую петлю двухцепочечной ДНК, в которой лигированы дополнительные сегменты ДНК. Примером определенной плазмиды, известной в данной области техники, является плазмида рСМУ. Другие известные в данной области техники ДНК векторные конструкты получают на основе РНК-вирусов. Указанные ДНК векторные конструкты обычно содержат промотер, который проявляет свои функции в клетках эукариотов, 5'-последовательность кДНК, для которой продуктом транскрипции является РНК векторный конструкт (например, репликон вектора альфа-вирусной РНК) и З'-фрагмент терминации. Другие примеры векторных конструктов включают РНК векторные конструкты (например, альфа-вирусные векторные конструкты) и т.п. Термины РНК векторный конструкт, РНК векторный репликон и репликон, использованные в данном контексте, обозначают РНК, которая может вызывать самоамплификацию или саморепликацию ίη νίνο (обычно внутри клеток-мишеней). РНК векторный конструкт используют напрямую без необходимости введения ДНК в клетку и транспорта в ядро для осуществления транскрипции. При использовании РНК-вектора для прямого введения в цитоплазму клетки хозяина происходит эффективная автономная репликация и трансляция последовательности гетерогенной нуклеиновой кислоты.
Названия соединений по изобретению получены с использованием программного обеспечения СЬетЭгате ИИга 10,0 (фирмы СатЬпбдеЗоП®) или ί. СЬет, версия 5.2.2 (фирмы СЬетАхоп).
Представляется очевидным, что после прочтения следующего подробного описания настоящего изобретения можно использовать другие объекты, признаки и преимущества способов, композиций и комбинаций, описанных в данном контексте. Однако следует понимать, что подробное описание и кон- 11 020962 кретные примеры представлены только для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения.
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые являются агонистами То11-подобного рецептора 7 (ТЬК7), а также их фармацевтические композиции. В изобретении предлагаются также соединения, фармацевтические композиции и способы, предназначенные для лечения заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК7.
Агонистами ТЬК7 по настоящему изобретению являются соединения, характеризующиеся структурной формулой (I), а также их фармацевтически приемлемые соли
где К1 обозначает С1-С4-алкил, -Ь1К5, -Ь'К6. -Ь2К5 или -Ь2К6;
Ь1 обозначает -С(О)- или -О-;
Ь2 обозначает С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен, где С1-С6-алкилен и С2-С6-алкенилен в составе Ь2 необязательно замещены 1-4 атомами фтора;
каждый Ь3 независимо выбран из С1-С6-алкилена и -((СК4К4)рО)ч(СН2)р-;
ОЬ3К7,
Ь4 обозначает фенилен;
К2 обозначает С1-С4-алкил;
К3 выбран из -Ь1К5, -ОЬ3К5 каждый К4 независимо выбран из Н и фтора; К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;
К6 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2 или -С(О)ОН; К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2;
ОЬ3Ь4Ь3К7,
-ОК8, -ОЬ3Ь4К5 и
ОЬА^К5;
-Ь1К6 или -Ь2К5 и К6 обозначает
К8 обозначает Н или С1-С4-алкил; каждый р независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 и 6; а с.| равен 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если К3 обозначает -ОК8, то К1 обозначает -Ь1К5,
-С?2Р(О)(ОН)2.
В одних вариантах соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, в других вариантах К1 обозначает метил. В других вариантах К1 обозначает -Ь1К5, -Ь1К6, -Ь2К5, -Ь2К6
В одних вариантах соединений формулы (I), если К1 обозначает -Ь1К5, -Ь1К6, -Ь2К5, -Ь2К6, то К3 обозначает -ОК8. В других вариантах К1 обозначает -Ь1К5, -Ь1К6, -Ь2К5, -Ь2К6, а К3 обозначает -ОМе.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) К2 обозначает С1-С4-алкил. В других вариантах К2 обозначает метил.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) К3 выбран из -Ь1К5. В других вариантах К3 выбран из -ОЬ3К5, -ОЬ3К7, -ОЬ3Ь4К7, -ОЬА^К7, -ОК8, -ОЬ3Ь4К5, -ОЬ3Р4Ь3К5.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) Ь3 обозначает группу формулы -((СК4К4)рО)ч(СН2)р-.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) Ь2 обозначает С1-С6-алкилен, в других вариантах Ь2 обозначает С1-С6-алкилен, замещенный 1-4 атомами фтора. В одних вариантах соединений формулы (I) Ь2 обозначает С2-С6-алкенилен, в других вариантах Ь2 обозначает С2-С6-алкенилен, замещенный 1-4 атомами фтора.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) Ь3 обозначает С1-С6-алкилен.
В одних вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, а Ь3 обозначает С1-С6-алкилен.
В других вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, Ь3 обозначает -((СК4К4)рО)ч(СН2)р-, К4 обозначает Н, с.| равен 1 или 2, а р равен 2.
В одних вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает -Ь2К6, К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К6 обозначает -С(О)ОН, К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, Ь2 обозначает С1-С6-алкилен, а Ь3 обозначает С1-С6-алкилен.
В других вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает -Ь2К6,
К2 обозначает
С1-С6-алкил, К обозначает -ОЬ К или -ОЬ К , К обозначает -Р(О)(ОН)2, К обозначает -С(О)ОН, К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, Ь2 обозначает С1-С6-алкилен, Ь3 обозначает -((СК4К4)рО)ч(СН2)р-, К4 обозначает Н, с.| равен 1 или 2, а р равен 2.
В еще одних вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает -Ь^5,
-Ь2К6 или -Ь1К6.
- 12 020962
К2 обозначает Ц-С4-алкил, К3 обозначает -ОК8, К8 обозначает Ц-С4-алкил, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К6 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, Ь1 обозначает -С(О)-, а Ь2 обозначает Ц-Сб-алкилен или С2-С6-алкенилен, причем каждый необязательно замещен 1-4 атомами фтора.
В одних вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -ОЬ3Ь4К5, -ОЬ3Ь4Ь3К5 или -ОЬ3Ь4Ь3К7, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2, каждый Ь3 независимо обозначает С1-С6-алкилен, а Ь4 обозначает фенилен.
В других вариантах указанных соединений формулы (I) К1 обозначает С1-С4-алкил, К2 обозначает С1-С4-алкил, К3 обозначает -Ь1К5, К5 обозначает -Р(О)(ОН)2, а Ь1 обозначает -С(О)- или -О-.
Адъюванты, содержащие алюминий, такие как гидроксид алюминия, оксигидроксид алюминия и гидрофосфат алюминия, используют в вакцинах для связывания антигенов. Описание адъювантов, содержащих алюминий, и их применение в вакцинах приводятся в статьях Ехрей Кеу. Уассшек, 46(5), 685698 (2007) и Уассшек, 25, 6618-6624 (2007), которые включены в данное описание в полном объеме в качестве ссылки.
Соединения формулы (I) по изобретению являются агонистами ТЬК7, которые связываются с адъювантами, содержащими алюминий, например, такими гидроксид алюминия, оксигидроксид алюминия и гидрофосфат алюминия. В некоторых вариантах указанные соединения формулы (I) содержат фосфатную группу, остаток фосфоновой кислоты, фосфонатную группу, остаток фторированной фосфоновой кислоты или фторированную фосфонатную группу. В других вариантах указанные соединения формулы (I) содержат фосфатную группу, остаток фосфоновой кислоты, фосфонатную группу, остаток фторированной фосфоновой кислоты или фторированную фосфонатную группу, а также одну или более дополнительных ионогенных групп, выбранных из остатка карбоновой кислоты и сульфогруппы.
В одних вариантах соединения формулы (I) по изобретению комбинируют с антигеном, адъювантом, который содержит алюминий, и необязательно носителем, фармацевтически пригодным эксципиентом, при этом получают иммуногенную композицию. В других вариантах указанная иммуногенная композиция содержит соединение формулы (I) и ангитен, где антиген включает, но не ограничиваясь только ими, бактериальный антиген, вирусный антиген, грибковый антиген, опухолевый антиген или антиген, ассоциированный с заболеванием, передающимся половым путем, болезнью Альцгеймера, респираторными нарушениями, аутоиммунными нарушениями, например, такими как ревматоидный артрит или волчанка, нарушениями, развивающимися у детей, и ожирением, при этом композиции содержат соединение в эффективном количестве, которое усиливает иммунологический ответ на антиген у субъекта после введения композиции. Антигены, пригодные для использования в указанных иммуногенных композициях, описаны в данном контексте.
В некоторых вариантах указанные иммуногенные композиции включают бактериальный антиген штамма ЧеУепа шешпдйбек, таким как серологические группы А, С, ^135, Υ и/или В. Конкретные антигены для применения в указанных композициях описаны в данном контексте. В других вариантах указанные иммуногенные композиции, а также другие композиции по изобретению используют в качестве вакцин, их применение для лечения нарушений, ассоциированных с антигеном, включенным в состав композиции, описано в данном контексте.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции по изобретению включают также все пригодные изотопно-меченые формы указанных соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции. Изотопномечеными формами соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемой солью являются формы, в которых по крайней мере один атом заменен на атом, который характеризуется тем же атомным числом, но атомной массой, отличающейся от атомной массы изотопа, который обычно присутствует в природных соединениях. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают, но не ограничиваясь только ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 35δ, 18Р, 36С1 и 1231 Различные изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, являются пригодными для получения лекарственных средств и/или для изучения их распределения в тканях. В связи с простым методом получения и детектирования в конкретных вариантах можно использовать соединения, меченные 3Н и 14С изотопами. В других вариантах замещение изотопами, такими как дейтерий 2Н, предоставляет некоторые терапевтические преимущества за счет повышенной метаболической стабильности, например, за счет увеличения времени полураспада ίη νίνο или снижения необходимой дозы. Изотопно-меченые формы соединений, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, а также фармацевтические композиции по изобретению получают по стандартным методикам, используя соответствующие изотопно-меченые формы пригодных реагентов.
Способы получения соединений формулы (I).
Общие методики получения соединений формулы (I) описаны ниже в разделе Примеры. Если конечный продукт содержит реакционноспособные функциональные группы, например гидроксигруппы, аминогруппы, иминогруппы, тиогруппы или карбоксильные группы, то перед проведением реакции их защищают для исключения их нежелательного участия в реакции. Можно использовать стандартные за- 13 020962 щитные группы по стандартным методикам (см., например, книгу Т.У. Огеепе и Р.О.М. \УШ5, Рго1сс11ус Огоирк ίη Огдашс СЬет1к!гу, 1оЬп \УПеу & §опк (1991)).
В некоторых вариантах соединения формулы (I) по изобретению получают в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли по реакции соединения формулы (I) в форме свободного основания и фармацевтически пригодной органической или неорганической кислоты. В других вариантах фармацевтически пригодную основно-аддитивную соль соединения формулы (I) по изобретению получают по реакции соединения формулы (I) в форме свободной кислоты и фармацевтически пригодного органического или неорганического основания. В другом варианте солевые формы соединений формулы (I) по изобретению получают, используя исходные материалы или промежуточные соединения в форме соли. В одних вариантах соединения формулы (I) по изобретению существуют в виде других солей и включают, но не ограничиваясь только ими, оксалаты и трифторацетаты. В еще одних вариантах получают полусоли кислот и оснований, например полусульфат полукальциевые соли.
Указанные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) включают, но не ограничиваясь только ими, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, адипинат, безилат, бикарбонат/карбонат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, паратолуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат), гексаноат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цикламат, эдизилат, эзилат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, малат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, таннат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Органические кислоты или неорганические кислоты, используемые для получения некоторых фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений формулы (I), включают, но не ограничиваясь только ими, бромисто-водородную, хлористо-водородную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, малеиновую, муравьиную, уксусную, пропионовую, фумаровую, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глутаминовую, аспарагиновую, паратолуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, нафталинсульфоновую, такую как 2-нафталинсульфоновая кислота, или гексановую (капроновую) кислоту.
Указанные фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединения формулы (I) включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
В некоторых вариантах соединения формулы (I) по изобретению в форме свободной кислоты или свободного основания получают из соответствующей основно-аддитивной соли или кислотноаддитивной соли соответственно. Например, соединение формулы (I) в форме кислотно-аддитивной соли превращают в соответствующее свободное основание при его обработке пригодным основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Например, соединение формулы (I) в форме основно-аддитивной соли превращают в соответствующую свободную кислоту при его обработке пригодной кислотой (например, хлористо-водородной кислотой).
В некоторых вариантах соединения формулы (I) в неокисленной форме получают из Ν-оксидов соединений формулы (I) при их обработке восстановителем (например, таким как сера, диоксид серы, трифенилфосфин, боргидрид лития, боргидрид натрия, треххлористый фосфор, трибромид или т.п.) в пригодном инертном органическом растворителе (например, таком как ацетонитрил, этанол, водный диоксан и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
В одних вариантах пролекарства соединений формулы (I) получают по известным методикам (например, подробно описанным в статье 8аи1шег е! а1., Вюогдашс апб Мебю1па1 СЬет1к!гу Ьейегк, νοί. 4, 1985 (1994)). Например, соответствующие пролекарства получают при взаимодействии немодифицированного соединения формулы (I) с пригодным карбамилирующим агентом (например, таким как 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридат, паранитрофенилкарбонат или т.п.).
В еще одних вариантах соединения формулы (I) получают в виде защищенных производных по известным методикам. Подробное описание методик для введения защитных групп и их удаления представлено в книге Т.У. Огеепе, Рго!ес!шд Огоирк ш Огдашс СНетМгу. 3-е изд., 1оЬп \УПеу & §опк, Мс.. (1999).
В других вариантах соединения формулы (I) получают в виде сольватов (например, гидратов). В некоторых вариантах гидраты соединений формулы (I) получают перекристаллизацией из смеси вода/органический растворитель, такой как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
В одних вариантах соединения формулы (I) получают в виде их индивидуальных стереоизомеров. В других вариантах соединения формулы (I) по изобретению получают в виде их индивидуальных стереоизомеров при взаимодействии рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомеров, которые разделяют и выделяют оптически чистые энантиомеры. В некоторых вариантах разделение энантиомеров проводят, используя ковалентные произ- 14 020962 водные диастереомеров соединений формулы (I) или используя диссоциирующие комплексы (например, кристаллические соли диастереомеров). Диастереомеры характеризуются различными физическими свойствами (например, такими как температура плавления, температура кипения, растворимость, реакционная способность и т.п.), и, таким образом, их разделяют с учетом указанных различий. В одних вариантах диастереомеры разделяют хроматографией или методами разделения/выделения с учетом различий растворимости. Затем получают оптически чистый энантиомер и разделяющий агент, используя любые стандартные способы, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методик, пригодных для выделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, представлено в книге 1еап 1асцие8, АпДге Со11е1, 8атие1 Н. АПеи, ЕпаиДотеге, Касета1е8 апД Ке8о1иПои8, Ιοίιη АПеу & §ои8, Ыс. (1981).
Соединения формулы (I) можно получить по методикам, описанным в данном контексте, а также представленным в разделе Примеры. В некоторых вариантах соединения формулы (I) можно получить с использованием следующих стадий:
(а) необязательно превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль;
(б) необязательно превращение солевой формы соединения формулы (I) в свободную форму;
(в) необязательно превращение неокисленной формы соединения формулы (I) в фармацевтически пригодный Ν-оксид;
(г) необязательно превращение Ν-оксида соединения формулы (I) в его неокисленную форму;
(д) необязательно выделение индивидуального изомера соединения формулы (I) из смеси изомеров;
(е) необязательно превращение немодифицированного соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемое пролекарство и (ж) необязательно превращение пролекарства соединения формулы (I) в немодифицированное соединение.
Схемы реакций (^-(Х^ приведены для иллюстрации примеров синтеза, используемых для получения соединений формулы (I) по изобретению, но не ограничивают его объем.
На схеме I представлен синтез бензонафтиридинов (ПЭ), где 2-(трет-бутоксикарбониламино)фенилбороновые кислоты (Н1) конденсируют с 3-галогенпиколинонитрилпроизводными (Н2) в присутствии палладиевого катализатора. В качестве галогенового заместителя в составе 3-галогенпиколинонитрилпроизводных можно использовать, например, бром или хлор. Группы КА и Кв в составе бензонафтиридинов (Н3) имеют значения, описанные для заместителей в соответствующих положениях соединений формулы (I), или КА и Кв обозначают группы, из которых в ходе дальнейшей модификации образуются соответствующие заместители соединений формулы (I), описанные в данном контексте.
В некоторых вариантах фенилбороновые кислоты, используемые в синтезе соединений формулы (I), получают по последовательности реакций, представленных на схеме II. Согласно схеме II анилин (П-1) защищают Вос-защитной группой в присутствии основания, при этом получают соединение (П-2), затем проводят реакцию ортолитиирования, реакцию с триметилборатом, а затем обработку водой, при этом получают бороновые кислоты (I-!.).
Бороновые кислоты (Н1) используют, как представлено на схеме I, в реакции с цианопиридинами (Н2), при этом получают бензонафтиридины (Н3).
В некоторых вариантах при синтезе соединений формулы (I) используют эквиваленты бороновых кислот, которые включают, но не ограничиваясь только ими, боронатные эфиры. На схеме III представлен синтез указанных боронатных эфиров (Ш-3), которые используют в качестве эквивалентов бороновой кислоты при синтезе бензонафтиридинов (Н3). Согласно схеме III 2-галогенанилины (Ш-1) защищают Вос-защитной группой в присутствии основания, при этом получают соединения (Ш-2), которые за- 15 020962 тем превращают в боронатные эфиры (Ш-3) в присутствии палладиевого катализатора. Указанные боронатные эфиры (Ш-3) используют, как представлено на схеме I, в реакции с цианопиридинами (Ш2), при этом получают замещенные или незамещенные бензонафтиридины (Ш3).
В некоторых вариантах 2-броманилины, используемые, как представлено на схеме III, синтезируют из соответствующих нитробензолпроизводных, как представлено ниже
В других вариантах соединения формулы (I) синтезируют по последовательности реакций, представленной на схеме IV.
Схема IV
Согласно схеме IV 3-хлорбензальдегид ^ν-1) сначала превращают в соответствующий гидроксиламин ^ν-2), который затем используют для получения соответствующего нитрила (Σν-3). Используя условия и палладиевый катализатор, как представлено на схеме I, производные нитрила (Σν-3) конденсируют с бороновыми кислотами (II) (или боронатными эфирами (Ш-3)), при этом получают бензонафтиридин (Ш3).
В других вариантах некоторые соединения формулы (I), содержащие заместители, присоединенные через атом углерода, включая бензонафтиридины, содержащие в положении 2 различные заместители, присоединенные через атом углерода, получают по последовательности реакций, представленной на схеме V.
Схема V
Согласно как схеме V из 3,5-дигалогенпиколинонитрила, например, такого 3,5-дихлорпиколинонитрила ^-1) сначала получают монозамещенное производное, используя 1 экв. бороновой кислоты/боронатного эфира, при этом получают соответствующий пиколинонитрил ^-2). В
- 16 020962 более жестких условиях и в присутствии палладиевого катализатора, по сравнению со схемой I, производные нитрила (У-2) конденсируют с бороновыми кислотами (1-1) (или боронатными эфирами (Ш-3)), при этом получают бензонафтиридин (У-3), содержащий заместители, присоединенные через атом углерода в положении 2. В некоторых вариантах заместителем, который присоединен через атом углерода, является алкен, в других вариантах указанные алкены гидрируют, при этом получают бензонафтиридины, содержащие алкильные группы в положении 2.
В одних вариантах некоторые соединения формулы (Ι), содержащие различные заместители, включая бензонафтиридины, содержащие различные заместители в положении 2, синтезируют по последовательности реакций, представленной на схеме IV.
Согласно схеме IV 2,3-дигалогенпиридины, замещенные в положении 5 (νΐ-1), например, такие как (5,6-дихлорпиридин-3-ил)метанол, сначала превращают в соответствующий нитрил (νΐ-2). В условиях, как представлено на схеме I, и в присутствии палладиевого катализатора производные нитрила (νΐ-2) конденсируют с бороновыми кислотами (Ю1) (или боронатными эфирами (Ш-3)), при этом получают бензонафтиридин (Ш3).
В других вариантах некоторые соединения формулы (I) синтезируют по последовательности реакций, представленной на схеме VII.
Согласно схеме VII арилбромиды или арилйодиды (VII-!) конденсируют с триэтил(этинил)силаном (или его эквивалентами) в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают соединение (УН-2). После удаления силильной защитной группы полученные ацетиленовые производные (УП-3) конденсируют с 3,5-дихлорпиколинонитрилом (МГЛ-Л) в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают 3-хлор-2-цианопиридины (^1-5). Производные (^1-5), например, такие как 3-хлор-5-(фенилэтинил)пиколинонитрил, конденсируют с бороновыми кислотами (Ш1) (или боронатными эфирами (Ш-3)), при этом получают бензонафтиридин (^1-6). Затем соединение (^1-6) гидрируют в соответствующих условиях, при этом получают бензонафтиридины (ИИ). Группы К2, а также КА и КВ в составе бензонафтиридинов (ШЮ) имеют значения заместителей соединения формулы (I) в соответствующих положениях, описанные в данном контексте.
В других вариантах некоторые соединения формулы (I) синтезируют по последовательности реакций, представленной на схеме VIII.
- 17 020962
Схема VIII
Согласно схеме VIII арилбромиды или арилйодиды (УШ-1) конденсируют с триэтил(этинил)силаном (или его эквивалентами) в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают соединение (УШ-2). После удаления силильной защитной группы полученные ацетиленовые производные (УШ-3) конденсируют с 3,5-дихлорпиколинонитрилом (УШ-4) в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают 3-хлор-2-цианопиридины (УШ-5). Производные (УШ-5), например, такие как 3-хлор-5-(фенилэтинил)пиколинонитрил восстанавливают, т.е. гидрируют в соответствующих условиях, при этом получают соответствующий 3-хлор-5-фенетилпиколинонитрил (УШ-6). Соединение (νΊΠ-6) конденсируют с бороновыми кислотами ^-1) (или боронатными эфирами (Ш-3)), при этом получают бензонафтиридины (VIII-?). Группы К2, а также КА и Кв в составе бензонафтиридинов (νΗ-7) имеют значения заместителей соединения формулы (I) в соответствующих положениях, описанные в данном контексте.
В других вариантах некоторые соединения формулы (I) синтезируют по последовательности реакций, представленной на схеме IX.
- 18 020962
Согласно схеме IX соединение (ΙΧ-1), содержащее фенольную группу, алкилируют, используя раз1 2 1 3 4 5 7 личные электрофильные соединения, где К, К, Ь, Ь, Ь, К и К имеют значения, описанные в данном контексте. В некоторых вариантах аналоги, содержащие в указанном положении алкоксигруппу в фенольном кольце, получают, как представлено на схеме 1, где соединение, содержащее фенольную группу, алкилируют с использованием электрофильного соединения, содержащего фосфонатную группу, при этом получают защищенный фосфонат, который обрабатывают пригодным деблокирующим агентом, при этом получают фосфоновую кислоту.
Примеры соединений формулы (I) по изобретению, а также способов получения указанных соединений приведены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Например, некоторые соединения формулы (I), содержащие в качестве заместителя в положении С-8 остаток карбоновой кислоты, получают по последовательности реакций, представленной на схеме II.
Например, некоторые соединения формулы (I), содержащие в качестве заместителя в положении С-8 остаток α,α'-дифторфосфоновой кислоты, получают по последовательности реакций, представленной на схеме III, где первичный спирт окисляют до альдегида, который алкилируют, используя соответствующий фосфонат, при этом получают производное фосфоновой кислоты. Затем в составе соединения окисляют остаток бензилового спирта, при этом образуется кетогруппа, которую затем гидролизуют, при этом получают требуемое производное фосфоновой кислоты.
Например, другие соединения формулы (I), содержащие в качестве заместителя в положении С-8 остаток фосфоновой кислоты, получают по последовательности реакций, представленной на схеме IV, где альдегид обрабатывают реагентом Виттига, при этом получают винилфосфонаты. Фосфонат гидролизуют, например, в присутствии триметилсилилбромида, при этом получают фосфоновую кислоту. В другом варианте винильную группу гидрируют, при этом получают алкилсвязанный фосфонат, который гидролизуют, при этом получают алкилсвязанную фосфоновую кислоту.
Например, еще одни соединения формулы (I), содержащие арилфосфатные группы, получают по последовательности реакций, представленной на схеме V, где соединение, содержащее фенольную группу, обрабатывают 1-(бромметил)-3-йодбензолом и карбонатом цезия, при этом получают промежуточное соединение, которое по реакции перекрестного сочетания в присутствии палладиевого катализатора конденсируют с триэтилфосфонатом, затем полученный продукт гидролизуют в присутствии триметилсилилбромида, при этом получают соединения, содержащие остаток фосфоновой кислоты.
Например, одни соединения формулы (I), содержащие в качестве заместителя в положении С-8 остаток α-кетофосфоновой кислоты, получают по последовательности реакции, представленной на схеме VI, где альдегид обрабатывают трис-(триметилсилил)фосфитом, затем полученный продукт окисляют в присутствии ГВХ (2-йодоксибензойная кислота), при этом получают фосфоновую кислоту.
Фармакология и применимость
После атаки чужеродного антигена на иммунную систему в организме субъекта формируется защитный ответ, который характеризуется скоординированным взаимодействием врожденной и приобретенной иммунных систем. Указанные две взаимодействующие системы соответствуют двум в основном взаимоисключающим требованиям: скорость (функция врожденной системы) и специфичность (функция адаптивной системы).
Врожденная иммунная система выполняет роль первой линии защиты против атаки патогенов, сдерживая атаку патогенов в то время, пока формируется адаптивный ответ. Врожденная система действует в течение первых минут после инфицирования по ангитен-независимому механизму, формируя ответ на широкий спектр консервативных структур патогенов (хотя указанный ответ является неспецифичным, система может различить свои компоненты от патогенов). Важным является тот факт, что при этом генерируются также воспалительная и совместно стимулирующая среды (которые иногда называют сигналом опасности), которые потенциируют адаптивную иммунную систему и направляют ее на формирование клеточного или гуморального ответов, которые в наибольшей степени способствуют борьбе с возбудителем инфекции. В литературе описаны модуляторы ТЬК для активации врожденного иммунитета в терапевтических целях (см. статьи Ыа1иге Мебюше, 13, 552-559 (2007), Эгид ^^5сονе^у ^бау: ТЬегареибс 81а1ед1ев, 3, 343-352 (200б) и Шита! οί Iттиηο1οду, 174, 1259-12б8 (2005)).
Адаптивный ответ формируется в течение нескольких дней или недель, но в конечном итоге обеспечивает достаточно высокую специфичность в отношении патогена, необходимую для полного уничтожения патогена и формирования иммунологической памяти. Такой ответ опосредован главным образом действием Т- и В-клеток, которые образуются в результате перестройки генов эмбрионального типа, харастеризуются специфичностью и продолжительной памятью. Однако такой ответ включает также приток элементов врожденной иммунной системы, включая специализированные фагоциты (макрофаги, нейтрофилы и т.п.) и гранулоциты (базофилы, эозинофилы и т.п.), которые способны поглощать бактерии и даже относительно большие протозойные паразиты. Как только сформируется адаптивный иммунный ответ, последующее взаимодействие с патогеном приводит к его быстрому уничтожению за счет генерирования высокоспецифичных клеток памяти, которые быстро активируются после последующего воздействия с их когнатным антигеном.
- 19 020962
Аутоиммунные заболевания определяются (1) гуморальным или антительным ответом на собственный антиген (например, при аутоиммунном первичном гипертиреоидизме Грейвса с участием антител к рецептору тиреотропного гормона) или (2) клеточным ответом, когда иммунные клетки разрушают неиммунные клетки, из которых образуется собственный антиген (например, тироциты (тиреоидит Хашимото) или β-островковые клетки поджелудочной железы (диабет типа 1). Многие аутоиммунные заболевания представляют собой комбинацию обоих явлений, например, при тиреоидите Хашимото и диабете типа 1 образуются аутоантитела - антитироидпероксидаза (ТРО) или антиглутаминовая кислотадекарбоксилаза (ОАВ)/островковая клетка. Аутоиммунные заболевания часто включают воспалительный компонент, включая, но не ограничиваясь только ими, повышение уровня молекул адгезии (например, молекула адгезии сосудистого эндотелия-1 (УСАМ-1)) и измененной адгезии лейкоцитов к сосудистой сети, например, такие как колит, системная красная волчанка, системный склероз и сосудистые осложнения при диабете.
То11-подобные рецепторы (ТЬК) относятся к трансмембранным белкам типа I, которые содержат внеклеточный домен, включающий повторяющиеся обогащенные лейцином последовательности в Ν-концевой области (ЬРК), за которыми расположена обогащенная цистеином область, домен ТМ и внеклеточный (цитоплазматический) хвост, который содержит консервативный фрагмент, названный доменом рецептора То11/ИЛ-1 (домен Т1К). ТЬК являются образ-распознающими рецепторами (ОРР), которые в основном экспрессированы на иммунных клетках, включая, но не ограничиваясь только ими, дендритные клетки, Т-лимфоциты, макрофаги, моноциты и природные клетки-киллеры. Домен ЬЬК имеет важное значение для связывания с лигандом и последующей передачи сигнала, что является общим признаком ОРР. Домен Т1К играет важную роль для белок-белковых взаимодействий и связан с наследственной иммунной системой. Домен Т1К входит в состав многочисленного суперсемейства ИЛ-1 КУТЬК, которое состоит из трех подгрупп. Члены первой группы включают иммуноглобулиновые домены в своих внеклеточных областях и включают рецепторы ИЛ-1 и ИЛ-18, а также акцессорные белки и §Т2. Вторая группа включает ТЬК. Третья группа включает внутриклеточные белки-адаптеры, играющие важную роль в передаче сигнала.
ТЬК представляют собой группу образ-распознающих рецепторов (ОРР), которые связываются с патоген-ассоциированными молекулярными структурами (РАМР) из бактерий, грибов, простейших и вирусов, и действуют в качестве первой линии защиты от проникновения патогенов. ТЬК необходимы для индукции экспрессии генов, принимающих участие в воспалительной ответной реакции, и, кроме того, ТЬК и врожденная иммунная система являются определяющей стадией в формировании антигенспецифического приобретенного иммунитета.
Адаптивный (гуморальный или клеточно-опосредованный) иммунитет ассоциирован с сигнальными путями ТЬК врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет представляет собой быстрый защитный ответ иммунных клеток, формируемый в ответ на атаку патогенов из окружающей среды, включая, но не ограничиваясь только ими, бактериальные или вирусные агенты. Адаптивный иммунитет представляет собой более медленный ответ, который включает дифференциацию и активацию наивных Т-лимфоцитов в Т хелперные клетки 1 (ТЫ) или Т хелперные клетки 2 (ТЬ2). Активация клеток ТЫ приводит главным образом к формированию клеточного иммунитета, тогда как активация клеток ТЬ2 приводит главным образом к формированию гуморального ответа. Несмотря на основную функцию врожденной иммунной системы для защиты организма-хозяина, патологическая экспрессия сигналов врожденной иммунной системы с участием пути ТЬК приводит к развитию аутоиммунных-воспалительных заболеваний.
Предполагают, что все ТЬК проявляют свою функцию в виде гомодимера или гетеродимера при распознавании специфичной детерминанты или серии специфичных молекулярных детерминант, расположенных на патогенных организмах, включая бактериальные, расположенные на поверхности клеток липополисахарид, липопротеины, бактериальный флагеллин, ДНК бактерий и вирусов, а также вирусную РНК. Клеточный ответ на активацию ТЬК включает активацию одного или более факторов транскрипции, что приводит к продуцированию и секреции цитокинов и совместно стимулирующих молекул, таких как интерфероны, ФНО, интерлейкины, М1Р-1 МСР-1, которые вносят вклад в уничтожение патогенов и устранение их проникновения.
Пространственная экспрессия ТЬК совмещена с границей раздела между организмом-хозяина и окружающей средой. В то время как в дрозофиле клонированы лишь несколько других То11-подобных белков, семейство ТЬК человека состоит по крайней мере из 11 членов, ТЬК1-ТЬК11, которые проявляют перекрывающиеся, но различные биологические ответы за счет различия в клеточной экспрессии и путях передачи сигналов, которые они индуцируют. Каждый тип ТЬК экспрессируется на различной субпопуляции лейкоцитов, и каждый ТЬК проявляет специфичность к экспрессионной структуре и чувствительность к РАМР, а также распознает различные субпопуляции патогенов, обеспечивая надежный надзор с помощью иммунной системы.
То11-подобный рецептор 1 (ТЬК1).
ТЬК1 локализован в хромосоме 4р14, и ее последовательность кодирует белок, состоящий предположительно из 786 аминокислотных остатков (а.к.) и содержащий 18 богатых лейцином фрагментов в
- 20 020962
Ν-концевом фрагменте с рассчитанной молекулярной массой 84 кДа. ТЬК1 характеризуется наибольшей аминокислотной гомологией с ТЬК6 и ТЬК10, которая составляет 68 и 48% соответственно.
мРНК ТЬК1 экспрессируется во всех типах клеток и присутствует в более высоких уровнях, по сравнению с мРНК других ТЬЮ В общей популяции лейкоцитов ТЬК1 в наибольшей степени экспрессируется моноцитами, но экспрессируется также макрофагами, дендритными клетками, полиморфноядерными лейкоцитами, В-, Т-клетками и природными клетками-киллерами. Ф νίνο обнаружены два транскрипта ТЬК1 различного размера, что указывает на различный сплайсинг мРНК, что приводит к генерации двух различных форм белка. Ф νΐίτο наблюдается разрегулированная экспрессия мРНК ТЬК1 и белка с повышением активности в моноцитарных клетках лейкоза (ТНР-1) после РМА-индуцируемой дифференциации. Экспрессия ТЬК1 регулируется с повышением активности аутокринным ИЛ-6 и усиливается также действием ИНФ-γβ, ИЛ-10 и ФНО-α. Однако уровень ТЬК1 не изменяется в присутствии грамположительных и грамотрицательных бактерий. Ех νίνο экспрессия ТЬК1 в моноцитах и гранулоцитах регулируется с понижением активности после обработки грамотрицательными бактериями. ТЬК1 образует гетеродимер с ТЬК2. ТЬК1 образует также гетеродимер с ТЬК4, что ингибирует активность ТЬК4.
То11-подобный рецептор 2 (ТЬК2).
ТЬК2 локализован в хромосоме 4с|31-32, и ее последовательность кодирует белок, состоящий предположительно из 784 (а.к.), содержащий 19 богатых лейцином фрагментов в Ν-концевом фрагменте с рассчитанной молекулярной массой 84 кДа. ТЬК2 характеризуется наибольшей аминокислотной гомологией с ТЬК6, которая составляет 31%.
Установлено, что мРНК ТЬК2 экспрессируется в тканях мозга, сердца, легких, селезенки и в наибольшей степени в лейкоцитах периферической крови (ЛПК), например, из миеломоноцитарного источника. Ф νίνο обнаружены два транскрипта ТЬК2 различного размера, что указывает на различный сплайсинг мРНК. Ф νΐίτο наблюдается разрегулированная экспрессия мРНК ТЬК2 и белка с повышением активности в моноцитарных клетках лейкоза (ТНР-1) после РМА-индуцируемой дифференциации. ТЬК2 регулируется с повышением активности аутокринным ИЛ-6 и ФНО-α, ИЛ-1 β, а также ИЛ-10. Экспрессия мРНК ТЬК2 усиливается после воздействия на них грамположительных и грамотрицательных бактерий. ТЬК2 образуют гетеродимер с ТЬК1, ТЬК6 и предположительно с ТЬК10, причем каждый комплекс прежде всего чувствителен к подгруппе ТЬК2-ассоциированных РАМР. Комплексы ТЬК2 распознают широкий диапазон РАМР, прежде всего бактерий. Они включают, но не ограничиваясь только ими, липоарабиноманнан (ЛАМ), липополисахарид (ЛПС), липотейхоевую кислоту (ЛТК), пептидогликан (ПГ) и другие гликолипиды, гликопротеины, а также липопротеины. Комплексы ТЬК2 способны также распознавать вирусы, включая, но не ограничиваясь только ими, вирус кори, цитомегаловирус человека (ЦМВч) и вирус гепатита С (ВГС) и грибковые РАМР, включая, но не ограничиваясь только им, зимозан. ТЬК2 распознает множество липопротеинов/липопептидов из различных патогенов, например, таких как грамположительные бактерии, микобактерии, Т^уρаηο8οта οτυζί, грибы и трепонема. Кроме того, ТЬК2 распознает ЛПС из неэнтеробактерий, например, таких как ЬерФкриа 1Петгодап5, Ρο^ρЬу^οтοηа5 βίηβίναΐίδ и ^1ίοοό;·ι<®Γ ρνίοτί. Комплексы ТЬК2 способны распознавать чужеродные структуры и измененные собственные структуры, например, представленные в некротирующих клетках. ТЬК2 накапливается в фагосомах и принимает участие в интернализации микробных продуктов клетками.
^П-подобный рецептор 3 (ТЬК3).
ТЬК3 локализован в хромосоме 4ц35, и ее последовательность кодирует белок, состоящий предположительно из 904 (а.к.) и содержащий 24 богатых лейцином фрагмента в Ν-концевом фрагменте с рассчитанной молекулярной массой 97 кДа. ТЬК3 характеризуется наибольшей аминокислотной гомологией с ТЬК5, ТЬК7 и ТЬК8, которая составляет в каждом случае 26%.
мРНК ТЬК3 экспрессируется на высоком уровне в плаценте и поджелудочной железе. ТЬК3 экспрессируется дендритными клетками, Т-клетками и природными клетками-киллерами. Ф νίνο обнаружены два различных транскрипта ТЬК3 различного размера, что указывает на различный сплайсинг мРНК, что приводит к генерации двух различных форм белка. Ф νΐίτο в РМА-дифференцированных ТНР-1 клетках наблюдается разрегуляция ТЬК3 с повышением активности до умеренного уровня аутокринным ИНФ-γ, ИЛ-Σβ, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО -α. Количество мРНК ТЬК3 повышается после обработки грамотрицательными бактериями и в еще большей степени повышается в ответ на грамположительные бактерии. Ех νίνο экспрессия ТЬК3 повышается в моноцитах и гранулоцитах после обработки грамотрицательными бактериями. ТЬК3 образует гомодимер и распознает вирусную двухцепочечную РНК (дцРНК). Предполагается, что обычно ТЬК экспрессируются на поверхности клеток, однако ТЬК, чувствительные к внутриклеточным РАМР, таким как дцРНК в случае ТЬК3, локализованы внутри клетки в лизосомах.
^П-подобный рецептор 4 (ТЬК4).
ТЬК4 локализован в хромосоме 9с|32-33, и характеризуется высокой гомологией с полноразмерной аминокислотной последовательностью άΓοΙΣ. Последовательность ТЬК4 состоит предположительно из 839 (а.к.) и содержит 22 богатых лейцином фрагмента в Ν-концевом фрагменте, рассчитанная молекулярная масса составляет 90 кДа. ТЬК4 характеризуется наибольшей гомологией с ТЬК1 и ТЬК6, которая
- 21 020962 составляет в каждом случае 25%.
Ιη νίνο мРНК ТЬК4 экспрессируется в виде одного транскрипта, и обнаружена на самом высоком уровне в селезенке и ЛПК. В популяциях ЛПК ТЬК.4 экспрессируется В-клетками, дендритными клетками, моноцитами, макрофагами, гранулоцитами и Т-клетками. ТЬК4 экспрессируется также в миеломоноцитарных клетках и на самом высоком уровне - в мононуклеарных клетках. Ιη νίίτο наблюдается разрегулированная экспрессия мРНК ТЬК4 и белка с повышением активности в клетках ТНР-1 после РМА-индуцированной дифференциации. ТЬК4 регулируется с повышением активности до умеренного уровня аутокринным ИНФ-γ, ИЛ-Ιβ. Экспрессия мРНК ТЬК4 в ТНР-1 клетках не изменяется при обработке грамположительными и грамотрицательными бактериями. Ех νίνο в гранулоцитах и моноцитах экспрессия ТЬК4 активируется после обработки грамотрицательными бактериями.
ТЬК4 образует гомодимер и требуется внеклеточная ассоциация с дополнительным компонентом, ΜΌ-2. Хотя комплексы ТЬК2 способны распознавать ЛПС, обычно ТЬК4 рассматривают в качестве рецептора ЛПС. Однако гомодимеры ТЬК4, ассоциированные с ΜΌ-2, непосредственно не связываются с ЛПС. Сначала ЛПС связывается с растворимым ЛПС-связывающим белком (ЛСБ). Затем ЛПС связывается с растворимым СЭ14 или с СЭ14. связанным с ΟΡΙ. Дополнительные компоненты, в зависимости от типа клеток, необходимые ТЬК4 для связывания с ЛПС, включают СХСК4, ΟΌΡ-5, СО55, различные белки теплового шока (ΗδΡ) и рецепторы комплемента (СК). Комплекс ТЬК4 распознает также несколько других бактериальных РАМР, включая ЬТА. Кроме того, комплекс ТЬК4 распознает вирусы, включая респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), вирус гепатита С (ВГС), а также вирус опухоли молочной железы мышей (ММТУ). Комплекс ТЬК4 может распознавать также эндогенные лиганды, например белки теплового шока (Η8Ρ60 и Η8Ρ70), фибриноген, домен А фибронектина, олигосахариды гиалуроновой кислоты, гепарансульфат, поверхностно-активный белок А (δΡ-А), а также β-дефензины. ТЬК4 образует также гетеродимеры с ТЬК5, который усиливает его активность, а также с ТЬК1, который ингибирует его активность.
То11-подобный рецептор 5 (ТЬК5).
ТЬК5 локализован в хромосоме 1ц41-42, и ген кодирует белок, содержащий предположительно 858 (а.к.) с рассчитанной молекулярной массой 91 кДа. ТЬК5 характеризуется наибольшей гомологией с ТЬК3, которая составляет 26%.
Ιη νίνο мРНК ТЬК5 экспрессируется в виде одного транскрипта в яичниках, предстательной железе и ЛПК. ТЬК5 экспрессируется различными популяциями ЛПК и на наибольшем уровне - в моноцитах. ТЬК5 экспрессируется также на базолатеральной стороне эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта и эндотелиальных клеток желудочно-кишечного тракта в субэпителиальных компартментах. Ιη νίίτο ТЬК5 регулируется с повышением активности в РМА-дифференцированных ТНР-1 клетках аутокринным ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α, но активность увеличивается также в присутствии ИНФ-γβ. Экспрессия мРНК ТЬК5 увеличивается после воздействия грамположительных и грамотрицательных бактерий. Ех νίνο в гранулоцитах и моноцитах экспрессия ТЬК5 регулируется с понижением активности после обработки грамотрицательными бактериями. ТЬК5 образует гомодимер, а также гетеродимер с ТЬК4. Комплексы обоих типов распознают белок флагеллин жгутиковых бактерий. Экспрессия ТЬК5 человека в клетках СНО чувствительна к флагеллину, мономерному компоненту бактериального жгутика. Флагеллин активирует эпителиальные клетки легких, индуцируя продуцирование воспалительных цитокинов. Полиморфизм стоп-кодона в ТЬК5 ассоциирован с чувствительностью к пневмонии, вызванной жгутиковой бактерией Б-сдюпс11а ρηеитορЬ^1а.
^П-подобный рецептор 6 (ТЬК6).
ТЬК6 локализован в хромосоме 4р14, и последовательность ТЬК6 кодирует белок, содержащий предположительно 796 (а.к.) и содержащий 20 богатых лейцином фрагментов в Ν-концевом фрагменте с рассчитанной молекулярной массой 91 кДа. ТЬК6 характеризуется наибольшей аминокислотной гомологией с ТЬК1, ТЬК10 и ТЬК2, которая составляет 68, 46 и 31% соответственно.
Ιη νίνο транскрипт ТЬК6 обнаружен в тимусе, селезенке и легких. Экспрессия мРНК ТЬК6 на высоком уровне наблюдается в В-клетках и моноцитах. Ιη νίίτο наблюдается разрегулированная экспрессия мРНК ТЬК6 с повышением активности в ТНР-1 клетках после РМА-индуцированной дифференциации. ТЬК6 регулируется с повышением активности до умеренного уровня аутокринным ИНФ-γ, ИЛ-1 β. Однако экспрессия мРНК ТЬК6 в ТНР-1 клетках не изменяется при обработке грамположительными и грамотрицательными бактериями. Ех νίνο в моноцитах и гранулоцитах экспрессия ТЬК6 регулируется с понижением активности после обработки грамотрицательными бактериями. ТЬК6 образует гетеродимер с ТЬК2. Принято считать, что ТЬК6, как и ТЬК1, обеспечивает или повышает чувствительность ТЬК2 к РАМР и принимает участие в его сигнальных путях через гетеродимеризацию.
^П-подобный рецептор 7 (ТЬК7).
ТЬК7 локализован в хромосоме Хр22 человека, и последовательность ТЬК7 кодирует белок, содержащий предположительно 1049 (а.к.) и содержащий 27 богатых лейцином фрагментов в Ν-концевом фрагменте с рассчитанной молекулярной массой 121 кДа. ТЬК7 характеризуется наибольшей гомологией с ТЬК8 и ТЬК9, которая составляет 43 и 36% соответственно.
- 22 020962
1п У1уо мРНК ТЬК7 экспрессируется в легких, плаценте, селезенке, лимфоузлах и миндалевидной железе. Экспрессия мРНК ТЬК7 на высоком уровне наблюдается в моноцитах, В-клетках и плазмоцитарных дендритных клетках. Ιη νίΙΐΌ экспрессия мРНК ТЬК7 регулируется с повышением активности в ТНР-1 клетках после РМА-индуцированной дифференциации. ТЬК7 регулируется с повышением активности до высокого уровня ИЛ-6 и в меньшей степени аутокринным ИНФ-γ, ИЛ-1в. Экспрессия мРНК ТЬК7 в ТНР-1 клетках повышается после обработки грамположительными и грамотрицательными бактериями. Ех У1уо экспрессия ТЬК7 в моноцитах повышается после обработки грамположительными и грамотрицательными бактериями и в большей степени в гранулоцитах. ТЬК7 экспрессируется в эндосомах. Роль ТЬК7 заключается в обнаружении в клетке чужеродной одноцепочечной РНК, как ответ на проникновение вируса. В структурном отношении ТЬК7 представляет собой высококонсервативный белок, который распознает гуанозин- или уридин-обогащенные одноцепочечные РНК (оцРНК) из вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека, вирус везикулярного стоматита и вирус гриппа.
То11-подобный рецептор 8 (ТЬК8).
ТЬК8 локализован в хромосоме Хр22, и последовательность ТЬК8 кодирует белок, содержащий предположительно 1041 (а.к.) и 26 богатых лейцином фрагментов в Ν-концевом с рассчитанной молекулярной массой 120 кДа. ТЬК8 характеризуется наибольшей аминокислотной гомологией с ТЬК7 и ТЬК9, которая составляет 43 и 35% соответственно.
Ιη У1уо мРНК ТЬК8 экспрессируется в легких, плаценте, селезенке, лимфоузлах, костном мозге и ЛПК, самый высокий уровень экспрессии наблюдается в клетках миелоидного происхождения, таких как моноциты, гранулоциты и миелоидные дендритные клетки. Ιη уйго экспрессия мРНК ТЬК8 регулируется с повышением активности в ТНР-1 клетках после РМА-индуцированной дифференциации. ТЬК8 регулируется с высоким повышением активности аутокринным ИЛ-1 β, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α и еще в большей степени усиливается при действии ИФН-γ. Экспрессия мРНК ТЬК8 в клетках ТНР-1 повышается после обработки грамположительными и грамотрицательными бактериями. Ех У1уо экспрессия ТЬК8 в моноцитах повышается, а в гранулоцитах снижается при обработке грамотрицательными бактериями. ТЬК8 экспрессируется в эндосомах. Роль ТЬК8 заключается в обнаружении в клетке чужеродной одноцепочечной РНК, как ответ на проникновение вируса. В структурном отношении ТЬК8 представляет собой высококонсервативный белок, который распознает гуанозин- или уридин-обогащенные одноцепочечные РНК (оцРНК) из вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека, вирус везикулярного стоматита и вирус гриппа.
То11-подобный рецептор 9 (ТЬК9).
ТЬК9 локализован в хромосоме 3р21, и последовательность ТЬК9 кодирует белок, содержащий предположительно 1032 (а.к.) и 27 богатых лейцином фрагментов в Ν-концевом фрагменте с рассчитанной молекулярной массой 116 кДа. ТЬК9 характеризуется наибольшей аминокислотной гомологией с ТЬК7 и ТЬК8, которая составляет 36 и 35% соответственно.
Ιη У1уо мРНК ТЬК9 экспрессируется в селезенке, лимфоузлах, костном мозге и ЛПК. Как правило, мРНК ТЬК9 экспрессируется на высоком уровне в В-клетках и дендритных клетках. Ιη уйго ТЬК9 регулируется с повышением активности до умеренного уровня аутокринным ИНФ-γ, ИЛ-1 β, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО -α в РМА-дифференцированных клетках ТНР-1. Экспрессия мРНК ТЬК9 в клетках ТНР-1 не изменяется при обработке грамположительными и грамотрицательными бактериями. Ех У1уо экспрессия ТЬК9 в моноцитах и прежде всего в гранулоцитах регулируется с понижением активности в ответ на обработку грамотрицательными бактериями. ТЬК9 образует гомодимер и распознает неметилированные бактериальные ДНК. ТЬК9 принимает участие в воспалительных ответных реакциях на бактериальные ДНК и олигонуклеотиды, которые содержат неметилированные последовательности СрС в составе ДНК. ТЬК9 локализован внутри клеток предположительно в лизосомальных или эндосомальных компартментах, где существует большая вероятность взаимодействия с РАМР, включающих неметилированные последовательности СрС в составе ΌΝΆ.
ТЬК9 является рецептором для СрС в составе ДНК и распознает бактериальные и вирусные СрС ДНК. Бактериальные и вирусные ДНК содержат неметилированные мотивы СрС, которые и обусловливают их иммуностимулирующую активность. У позвоночных частота мотивов СрС значительно снижена, а цитозиновые остатки мотивов СрС в большинстве случаев являются метилированными, что приводит к отмене иммуностимулирующей активности. Существует по крайней мере два структурноразличающихся типа СрС ДНК: В/К-тип СрС ДНК является эффективным индуктором воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-12 и ФНО-α, Ά/Ό-тип СрС ΌΝΆ характеризуется высокой способностью индуцировать продуцирование ИНФ-α плазмоцитоидными дендритными клетками (РЭС). ТЬК9 принимает участие также в патогенезе аутоиммунных нарушений и играет важную роль в аутоиммунном гипертиреоидизме/болезни Грейвса и продуцировании ревматоидного фактора аутореактивными В-клетками. Аналогичным образом интернализация за счет действия Рс-рецептора может служить причиной ТЬК9-опосредованной индукции РИС продуцирования ИНФ-α с помощью иммунных комплексов, содержащих ЦС и хроматин, которые принимают участие в патогенезе системной красной волчанки. ТЬК9 принимает участие в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний за счет распознавания структуры хро- 23 020962 матина.
То11-подобный рецептор 10 (ТЬК10).
Последовательность ТЬК10 кодирует белок, содержащий предположительно 811 (а.к.) с молекулярной массой 95 кДа. ТЬК.10 характеризуется наибольшей гомологией с ТЬК1 и ТЬК6, которая составляет 48 и 46% соответственно.
Ιη νίνο мРНК ТЬК10 экспрессируется на высоком уровне в тканях, связанных с иммунной системой, включая селезенку, лимфоузлы, тимус и миндалевидную железу. мРНК ТЬК10 экспрессируется на еще большем уровне в В-клетках и плазмоцитоидных дендритных клетках (РОС). Ιη νίΐτο ТЬК10 регулируется с повышением активности до умеренного уровня аутокринным ИНФ-γ, ИЛ-1 β, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО -α в РМА-дифференцированных клетках ТНР-1. Экспрессия мРНК ТЬК10 в клетках ТНР-1 увеличивается после обработки грамположительными и грамотрицательными бактериями. Ех νίνο экспрессия ТЬК10 в моноцитах повышается, в то время как в гранулоцитах снижается при обработке грамотрицательными бактериями.
Тο11-подобный рецептор 11 (ТЬК11).
ТЬК11 экспрессируется в эпителиальных клетках мочевого пузыря и опосредует у мышей резистентность к инфекциям уропатогенных бактерий.
Как описано выше, ТЬК2 и ТЬК4 распознают компоненты клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактериальных клеток соответственно, ТЬК5 распознает структурный эпитоп бактериального флагеллина, ТЬК3, ТЬК7, ТЬК8 и ТЬК9 распознают различные формы бактериальных нуклеиновых кислот.
Домены Т1К взаимодействуют с различными адаптерными соединениями, содержащими домен Т1К (МуЭ88), Т1К-содержащим адаптерным белком (Т1КАР), Т1К-содержащим адаптерным белком, индуцирующим ИНФ-β (ТК1Р) и ТКРР-подобным адаптерным соединением (ТКАМ), которые активируют каскад событий, что приводит к индукции факторов транскрипции.
Сигнальные пути ТЬК.
ТЬК распространены по всей клетке. ТЬК1, ТЬК2, ТЬК3 и ТЬК4 экспрессированы на клеточной поверхности, а ТЬК3, ТЬК7, ТЬК8 и ТЬК9 экспрессированы во внутриклеточных компартментах, таких как эндосомы. Для опосредованного рецепторами ТЬК3, ТЬК7 или ТЬК9 распознавания их лигандов требуется эндосомальные созревание и процессинг. Когда макрофаги, моноциты, дендритные клетки или неиммунные клетки, которые становятся антиген-презентирующими, поглощают бактерию в ходе фагоцитоза, бактерия разрушается и СрО ДНК высвобождается в фагосомы-лизосомы или в эндосомылизосомы, где они могут взаимодействовать с ТЬК9, который поступает из эндоплазматического ретикулума при неспецифическом поглощении СрО ДНК. Более того, когда вирусы проникают в клетку в ходе рецептор-опосредованного эндоцитоза, содержимое вируса попадает в цитоплазму при слиянии вирусной мембраны с эндосомальной мембраной. В результате происходит взаимодействие с лигандами ТЬК, такими как дцРНК, оцРНК и СрО ДНК, с ТЬК9 в фагосомальном/лизосомальном или эндосомальном/лизосомальном компартментах.
В сигнальных путях среди всех ТЬК адаптер, содержащий домен Т1К (МуЭ88) и расположенный за доменом Т1К, играет важную роль в индукции воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α и ИЛ-12. Хотя адаптер, содержащий домен Т1К (МуЭ88), является общим для всех ТЬК, индивидуальные сигнальные пути ТЬК отличаются друг от друга, и при активации специфического ТЬК происходит формирование различных профилей экспрессии генов, которые отличаются друг от друга в незначительной степени. Например, активация сигнальных путей ТЬК3 и ТЬК4 приводит к индукции интерферонов (ИНФ) типа I, а при активации путей, опосредованных ТЬК2 и ТЬК5, такая индукция не происходит. Однако индукция сигнальных путей, опосредованных ТЬК7, ТЬК8 и ТЬК9, также приводит к индукции ИНФ типа I, хотя такая индукция происходит по другому механизму, отличающемуся от ТЬК3/4-опосредованной индукции.
Сразу после активации рецепторы ТЬК индуцируют каскад передачи сигналов, что приводит в активации ΝΡκΒ через белок-адаптер (первичный ответ гена 88 в виде миелоидной дифференциации (МуЭ88)) и генерированию ИЛ-1-рецептор-ассоциированной киназы (1КАК). МуЭ88-зависимый путь является аналогичным сигнальному пути, опосредованному рецептором ИЛ-1, и предполагается, что МуЭ88. включающий С-концевой домен Т1К и Ν-концевой мертвый домен, связывается с доменом Т1К в составе ТЬК. После стимуляции МуЭ88 направляет 1КАК-4 к ТЬК за счет взаимодействия мертвых доменов обеих молекул и ускоряет 1КАК-4-опосредованное фосфорилирование 1КАК-1. Затем фосфорилирование 1КАК-1 приводит к притоку фактора 6, ассоциированного с рецептором ФНО (ТКАР6), что, в свою очередь, приводит к активации двух различных сигнальных путей. Один путь приводит в активации факторов транскрипции АР-1 за счет активации киназ МАР. Другой путь активирует комплекс ТАК1/ТАВ, который повышает активность комплекса киназ (1КК). Сразу после активации комплекс 1КК индуцирует фосфорилирование и последующую деградацию ΝΡκΒ ингибитора ΙκΒ, что приводит к ядерной транслокации фактора транскрипции ΝΡκΒ и индукции генов транскрипции, промотеры которых содержат участки связывания ΝΡκΒ, такие как цитокины. МуЭ88-зависимый путь играет опреде- 24 020962 ляющую роль и имеет большое значение для продуцирования воспалительных цитокинов с участием всех ТЬК.
Стимуляция клеток, экспрессирующих ТЬК8, таких как РВМС, приводит к повышению продуцирования ИЛ-12, ИНФ-γ, ИЛ-1, ФНО -α, ИЛ-6 и других воспалительных цитокинов. Аналогичным образом стимуляция клеток, экспрессирующих ТЬК7, таких как плазмацитоидные дендритные клетки, приводит к повышению продуцирования на высоком уровне ИНФ-α и снижению уровней воспалительных цитокинов. Таким образом можно ожидать, что активация дендритных клеток и других антигенпрезентирующих клеток, участие ТЬК7, ТЬК8 или ТЬК9 и продуцирование цитокинов приводят к активации различных механизмов врожденного и приобретенного иммунного ответа, что, в свою очередь, приводит к разрушению патогенов, инфицированных клеток или раковых клеток.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации по изобретению являются агонистами активности То11-подобного рецептора 7, и их можно использовать для лечения заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с указанными рецепторами ТЬК7.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации по изобретению используют для лечения респираторных заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, астму, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную астму, приобретенную астму, астму физического напряжения, медикаментозную астму (включая аспириновую и индуцированную НСПВП) и астму, индуцированную пылью, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит, эмфизему, бронхоэктаз, кистозный фиброз, саркоидоз, аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и сопутствующие заболевания, связанный с гиперчувствительностью пневмонит, фиброз легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатическую интерстициальную пневмонию, фиброз после противораковой терапии и хронические инфекции, включая туберкулез и аспергиллез, и другие грибковые инфекции, осложнения после трансплантации легких, васкулитные и тромболитические нарушения сосудов легких и легочную гипертензию, кашель, например при лечении хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, а также ятрогенный кашель, острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит, круглогодичный и сезонный аллергический ринит, включая нейрональный ринит (сенная лихорадка), полипоз носа, острую вирусную инфекцию, включая обычную простуду, а также инфекции, опосредованные респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая острый респираторный синдром, ОРС) и аденовирусом.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации по изобретению используют для лечения дерматологических нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматиты, а также гиперчувствительность замедленного типа, фито- и фотодерматит, себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический атрофический лишай, гангренозную приодермию, саркоидоз кожи, базально-клеточную карциному, актинический кератоз, дискоидную красную волчанку, пузырчатку, пемфигоид, буллезный эпидермоз, уртикарию, ангиоэдему, васкулит, токсическую эритему, кожную эозинофилию, гнездную алопецию, алопецию мужского типа, синдром Свита, синдром ВебераХристиана, полиморфную эритему, инфекционный и неинфекционный целлюлит, панникулит, лимфомы кожи, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения, нарушения, индуцированные действием медикаментов, включая фиксированную лекарственную эритему.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации по изобретению используют для лечения офтальмологических заболеваний и/или нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, блефарит, конъюнктивит, включая круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит, ирит, передний и задний увеит, хороидит, аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные нарушения, поражающие сетчатку, офтальмит, включая симпатический офтальмит, саркоидоз, инфекции, включая вирусные, грибковые и бактериальные.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации по изобретению используют для лечения заболеваний и/или нарушений мочеполовых органов, включая, но не ограничиваясь только ими, нефрит, включая интерстициальный нефрит и гломерулонефрит, нефротический синдром, цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Ханнера, острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит (воспаление придатков) и сальпингит, вульвовагинит, болезнь Пейрони, эректильную дисфункцию (мужчин и женщин).
В некоторых вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации по изобретению используют для подавления реакции отторжения аллотрансплантата, включая, но не ограничиваясь толь- 25 020962 ко ими, острое отторжение и синдром хронического отторжения трансплантата, например, после пересадки почки, сердца, печени, легких, костного мозга, кожи или роговицы или после переливания крови, или для лечения хронической реакции трансплантат против хозяина.
В других вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации по изобретению используют для лечения других аутоиммунных и аллергических нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, синдром раздраженного кишечника, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Крона, воспаление кишечника, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасциит, синдром гиперпродуцирования ^Е, антифосфолипидный синдром и синдром Сезари.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, а также фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения рака, включая, но не ограничиваясь только ими, рак предстательной железы, молочной железы, легких, яичников, поджелудочной железы, кишечника и ободочной кишки, желудка, кожи и опухоли головного мозга, а также злокачественное заболевание, поражающее костный мозг (включая лейкозы) и заболевание лимфопролиферативной системы, такие как лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома, включая профилактику и лечение метастазирующей опухоли и рецидив опухоли, а также паранеопластических синдромов. В одних вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, а также фармацевтические композиции по изобретению используют в качестве модуляторов активности То11-подобного рецептора и используют для лечения новообразований, включая, но не ограничиваясь только ими, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, актинический кератоз, меланому, карциномы, саркомы, лейкозы, почечноклеточную карциному, саркому Капоши, миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и множественную миелому.
В одних вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации по изобретению используют для лечения инфекционных заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими, вирусные заболевания, такие как остроконечные бородавки, обыкновенные бородавки, подошвенные бородавки, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), гепатит В, гепатит С, вирус денге, вирус простого герпеса (например, ВПГ -I, ВПГ -II, ЦМВ или ВВЗ), контагиозный моллюск, вирус коровьей оспы, оспа, лентивирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус папилломы человека (ВПч), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус варицелла-зостера (ВВЗ), риновирус, энтеровирусы, аденовирус, коронавирус (например, острый респираторный синдром, ОРС), грипп, парагрипп, вирус свинки, вирус кори, паповавирус, гепаднавирус, флавивирус, ретровирус, аренавирус (например, лимфоцитарный хориоменингит, вирус Хунин, вирус Мачупо, вирус Гуанарито и лихорадка Ласса) и филовирус (например, вирус Эбола или вирус Марбург).
В еще одних вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, фармацевтические композиции и/или комбинации по изобретению используют для лечения бактериальных, грибковых и протозойных инфекций, включая, но не ограничиваясь только ими, туберкулез и заболевания, опосредованные действием микобактерий МусоЪайегшт аушт, лепру, РиеитосукЮ сагти (возбудитель пневмоцистной пневмонии), криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомную инфекцию, лейшманиоз, инфекции, возбудителями которых являются бактерии рода ЕксйепсЫа, Еп1егоЪас1ег. 8а1тоие11а, §1арЬу1ососси8, К1еЪ:ме11а. Рго1еи8, РкеиДотоиа§, §1гер1ососси8 и СЫатуЛа, а также грибковые инфекции, такие как кандидоз, аспергиллез, гистоплазмоз, криптококковый менингит.
В некоторых вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры используют в качестве иммуностимуляторов. В других вариантах соединения по изобретению входят в состав иммуногенных композиций или их используют в комбинации с иммуногенными композициями. В одних вариантах иммуногенные композиции используют в качестве вакцин, и соединение присутствует в количестве, достаточном для повышения иммунного ответа на вакцину или антиген, вводимые с указанным соединением. Вакцина содержит по крайней мере один антиген, такой как бактериальный антиген или антиген, связанный с раком, или вирусный антиген. В некоторых вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, а также фармацевтические композиции по изобретению включают в состав терапевтических вакцин или используют в комбинации с терапевтическими вакцинами. В других вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, а также фармацевтические композиции по изобретению включают в состав профилактических вакцин или используют в комбинации с профилактическими вакцинами. В одних вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, а также фармацевтические композиции по изобретению включают в состав или используют в комбинации с терапевтическими вирусными вакцинами. В еще одних вариантах соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, а также фармацевтические композиции по изобретению включают в состав или используют в комбинации с противорако- 26 020962 выми вакцинами.
В других вариантах соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, описанные в данном контексте, используют для лечения повреждений или старения кожи, таких как образование рубцов и морщин.
Способы введения и фармацевтические композиции.
При терапевтическом применении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, Ν-оксиды, пролекарства и изомеры, описанные в данном контексте, вводят в терапевтически эффективных количествах в отдельности или в виде компонента фармацевтической композиции. Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, которые содержат по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению, их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, а также один или более фармацевтически пригодных носителей, разбавителей или эксципиентов. Кроме того, указанные соединения и композиции вводят в отдельности или в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических агентов. Способ введения указанных соединений и композиций включает, но не ограничиваясь только ими, пероральное введение, ректальное введение, парентеральное, внутривенное введение, введение в стекловидное тело, внутримышечное введение, ингаляцию, интраназальное введение, местное введение, введение в глаз или введение в ухо.
Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от многих факторов, включая такие, как тип заболевания, тяжесть заболевания, возраст и состояние здоровья субъекта, активность вводимого соединения, способ введения и требуемый курс лечения. В некоторых вариантах удовлетворительные результаты достигаются при системном введении соединения формулы (I) в суточной дозе приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. В других вариантах диапазон суточной дозы соединения формулы (I), вводимого ингаляцией, составляет от 0,05 до 100 мкг/кг массы тела. В одних вариантах диапазон суточной дозы соединения формулы (I) при пероральном введении составляет от 0,01 до 100 мг/кг массы тела. Диапазон указанной ежедневной дозы соединения формулы (I) для крупного млекопитающего, например человека, составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 100 мг, которую обычно вводят, например, в виде разделенных доз до четырех раз в сутки или в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением. В еще одних вариантах стандартные лекарственные формы, предназначенные для перорального введения, содержат приблизительно от 1 до 50 мг соединения формулы (I).
В других объектах изобретения предлагаются способы получения фармацевтической композиции, которая содержит по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты. В некоторых вариантах указанные способы заключаются в том, что соединение формулы (I) по изобретению, его фармацевтически приемлемые соли и сольваты смешивают с одним или более фармацевтически пригодными носителями, разбавителями или эксципиентами. В одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически пригодным носителем, разбавителем или эксципиентом, получают способами, которые включают смешивание, грануляцию и/или нанесение покрытия. В других вариантах указанные композиции необязательно содержат эксципиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферные вещества. В одних вариантах указанные композиции стерилизуют.
Пероральные лекарственные формы.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), вводят пероральным способом в виде дискретных лекарственных форм, при этом указанные лекарственные формы включают, но не ограничиваясь только ими, капсулы, желатиновые капсулы, мини-таблетки, таблетки, жевательные таблетки, порошки, гранулы, сиропы, ароматизированные сиропы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, пищевые пены или взбитые массы, а также жидкие эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.
Капсулы, желатиновые капсулы, мини-таблетки, таблетки, жевательные таблетки, порошки или гранулы, предназначенные для перорального введения по крайней мере одного соединения формулы (I), получают, смешивая по крайней мере одно соединение формулы (I) (активный ингредиент) по крайней мере с одним эксципиентом, используя стандартные способы переработки, известные в фармацевтике. Примеры эксципиентов для применения в пероральных лекарственных формах по изобретению включают, но не ограничиваясь только ими, связующие агенты, наполнители, дезинтегрирующие агенты, смазывающие вещества, абсорбенты, красители, ароматизаторы, консерванты и подсластители.
Примеры указанных связующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмальную пасту, предварительно желатинированный крахмал и другие крахмалы, сахара, желатин, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза), алюмосиликат магния, поливинилпирролидон и их
- 27 020962 комбинации.
Примеры указанных наполнителей включают, но не ограничиваясь только ими, тальк, карбонат кальция (например, гранулированный или порошкообразный), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинированный крахмал и их смеси. В некоторых вариантах фармацевтических композиций по изобретению связующий агент или наполнитель присутствуют в количестве приблизительно от 50 до приблизительно 99 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции или лекарственной формы.
Примеры указанных дезинтегрирующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, агарагар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, карбонат кальция, карбонат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, калиевую соль полакрилина, натриевую соль гликолята крахмала, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, предварительно желатинированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгинаты, другие производные целлюлозы, камеди и их комбинации. В некоторых вариантах содержание дезинтегрирующего агента, используемого в фармацевтических композициях по изобретению, составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 15 мас.%, в других вариантах содержание дезинтегрирующего агента составляет приблизительно от 1 до приблизительно 5 мас.%.
Примеры указанных смазывающих веществ включают, но не ограничиваясь только ими, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, минеральное масло, минеральное масло с низкой вязкостью, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, олеат натрия, этилолеат, этиллаурат, агар, оксид кремния, коллоидный силикагель (ΑΕКОδI^ 200, фирмы ^.К. Огасе Со., Балтимор, Мэриленд), коагулированный аэрозоль синтетического оксида кремния (фирмы Осди55а Со., Плано, Техас), СЛВ-ОУШ (пирогенный диоксид кремния фирмы СаЬо! Со., Бостон, Массачусет) и их комбинации. В некоторых вариантах содержание смазывающих веществ, используемых в фармацевтических композициях по изобретению, составляет менее 1 мас.% в расчете на массу фармацевтических композиций или лекарственных форм.
Примеры указанных разбавителей включают, но не ограничиваясь только ими, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицин или их комбинации.
В некоторых вариантах таблетки и капсулы получают, смешивая по крайней мере одно соединение формулы (I) (активные ингредиенты) с жидкими носителями до образования гомогенной смеси, с тонкодисперсными твердыми носителями или с обоими агентами, а затем при необходимости перерабатывают полученный продукт в требуемую форму. В одних вариантах таблетки получают прессованием. В других вариантах таблетки получают формованием.
В некоторых вариантах по крайней мере одно соединение формулы (I) вводят перорально в виде формы с контролируемым высвобождением. Указанные лекарственные формы используют для медленного или контролируемого высвобождения одного или более соединений формулы (I). Формы с контролируемым высвобождением лекарственного средства получают, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, другие полимерные матрицы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, полислойные покрытия, микрочастицы, липосомы, микросферы или их комбинацию. В других вариантах лекарственные формы с контролируемым высвобождением лекарственного средства используют для повышения продолжительности действия соединения формулы (I), для снижения частоты введения лекарственных форм и повышения согласия пациента с курсом лечения.
Для введения соединений формулы (I) в виде пероральных жидких форм, таких как раствор, сиропы и эликсиры, соединения перерабатывают в стандартные лекарственные формы и получают раствор, сиропы или эликсиры, содержащие требуемое количество соединения формулы (I). Сиропы получают, растворяя соединение в пригодном ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры получают, используя нетоксичный спиртовой носитель. Суспензии получают, диспергируя соединение в нетоксичном носителе. Примеры эксципиентов, используемых в качестве пероральных жидкостей для перорального введения, включают, но не ограничиваясь только ими, солюбилизаторы, эмульгаторы, ароматизаторы, консерванты и красители. Примеры солюбилизаторов и эмульгаторов включают, но не ограничиваясь только ими, воду, гликоли, масла, спирты, этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита. Примеры консервантов включают, но не ограничиваясь только им, бензоат натрия. Примеры ароматизаторов включают, но не ограничиваясь только ими, масло мяты или натуральные подсластители или сахарин или другие синтетические подсластители.
Парентеральные лекарственные формы.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), вводят различными парентеральными способами, включая, но не ограничиваясь только ими, подкожное, внутривенное (включая струйные инъекции), внутримышечное и внутриартериальное введение.
Указанные парентеральные лекарственные формы вводят в форме стерильных растворов или стерилизуемых растворов для инъекций, суспензий, высушенных и/или лиофилизированных продуктов,
- 28 020962 предназначенных для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекций (ресуспендируемые порошки) и эмульсий. Носители, используемые в указанных лекарственных формах, включают, но не ограничиваясь только ими, воду для инъекций (стандарт И8Р), водные носители, такие как, но не ограничиваясь только ими, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера (для инъекций), раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций, а также раствор Рингера, содержащий лактозу, носители, которые смешиваются с водой, такие как, но не ограничиваясь только ими, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, а также неводные носители, такие как, но не ограничиваясь только ими, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Чрескожные лекарственные формы.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), вводят чрескожным способом. Указанные чрескожные лекарственные средства включают пластыри резервуарного типа или матричного типа, которые наносятся на кожу и удерживаются в течение определенного периода времени, в течение которого в организм проникает требуемое количество соединения формулы (I). Например, указанные чрескожные устройства получают в виде повязки, которая включает поддерживающую основу, резервуар, содержащий соединение необязательно вместе с носителями, необязательно барьерный слой для контроля скорости доставки лекарственного средства через кожу субъекта, который позволяет контролировать и поддерживать требуемую скорость проникновения лекарственного средства в течение длительного времени, а также обеспечивает надежное удерживание устройства на коже. В других вариантах применяют матричные чрескожные составы.
Составы для чрескожной доставки соединения формулы (I) включают эффективное количество соединения формулы (I), носитель и необязательно разбавитель. Носителями являются, не ограничиваясь только ими, абсорбируемые фармакологически пригодные растворители, способствующие проникновению лекарственного средства через кожу субъекта, такие как вода, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах указанные чрескожные системы доставки включают агенты, повышающие проницаемость одного или более соединений формулы (I) в ткань субъекта. Указанные агенты, повышающие проницаемость лекарственного средства, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетон, различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирты, алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, диметилацетамиды, диметилформамид, полиэтиленгликоль, пирролидоны, такие как поливинилпирролидон, коллидоны (повидон, поливидон), мочевину и различные водорастворимые или нерастворимые сложные эфиры сахаров, такие как твин 80 (полисорбат 80) и спан 60 (сорбитанмоностеарат).
В других вариантах рН указанной чрескожной фармацевтической композиции или лекарственной формы или ткани, на которой фиксируют фармацевтическую композицию или лекарственную форму, доводят до такого уровня, который повышает скорость доставки одного или более соединений формулы (I). В одних вариантах полярность жидкого носителя, его ионную силу или тоничность оптимизируют с целью улучшения доставки лекарственного средства. В еще одних вариантах добавляют соединения, такие как стеараты, для изменения гидрофильности или липофильности одного или более соединений формулы (I) с целью улучшения доставки лекарственного средства. В некоторых вариантах указанные стеараты используют в качестве липидного носителя при получении состава по изобретению, в качестве эмульгатора или ПАВ, а также в качестве агента для улучшения доставки или повышения проницаемости. В других вариантах для оптимизации свойств композиций по изобретению используют различные соли, гидраты или сольваты соединений формулы (I).
Лекарственные формы для местного введения.
В некоторых вариантах по крайней мере одно соединение формулы (I) вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначенной для местного введения, в форме лосьонов, гелей, мазей, растворов, эмульсий, суспензий или кремов. Пригодными составами для местного нанесения на кожу являются водные растворы, мази, кремы или гели, а составами, пригодными для введения в глаз, являются водные растворы. Указанные составы необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты для улучшения тоничности, буферные агенты и консерванты.
Указанные составы для местного введения включают по крайней мере один носитель и необязательно по крайней мере один разбавитель. Указанные носители и разбавители включают, но не ограничиваясь только ими, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах указанные составы для местного введения включают агенты, повышающие проницаемость лекарственного средства, предназначенные для улучшения доставки одного или более соединений формулы (I) в ткань субъекта. Указанные агенты, повышающие проницаемость лекарственного средства, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетон, различные спирты, такие как этанол, олеиловый и тетрагидрофуриловый спирты, алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид,
- 29 020962 диметилацетамид, диметилформамид, полиэтиленгликоль, пирролидоны, такие как поливинилпирролидон, коллидоны (повидон, поливидон), мочевину и различные водорастворимые или нерастворимые сложные эфиры сахаров, такие как твин 80 (полисорбат 80) и спан 60 (сорбитанмоностеарат).
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), вводят ингаляцией. Лекарственные формы для ингаляции получают в виде аэрозолей или сухих порошков. Аэрозольные составы для ингаляции содержат раствор или тонкодисперсную суспензию по крайней мере одного соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемом водном или органическом растворителе. Кроме того, указанные фармацевтические композиции необязательно содержат порошкообразную основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, а также необязательно агенты для повышения эффективности введения, такие как Ь-лейцин или другая аминокислота и/или соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция.
В некоторых вариантах соединения формулы (I) вводят непосредственно в легкие (дыхательные пути) ингаляцией, используя дозирующий ингалятор (МОГ'), в состав которого входит контейнер, заполненный пригодным низкокипящим газом-пропеллентом, например, таким как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторпентан, диоксид углерода или другой приемлемый газ, или ингалятор для введения порошка (ОР!). который генерирует выброс газа, при этом внутри контейнера образуется облако из сухого порошка, которое затем попадает в дыхательные пути пациента. В некоторых вариантах в ингаляторах и инсуфляторах применяют капсулы или картриджи из желатина, содержащие порошкообразную смесь соединения формулы (I) и порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. В некоторых вариантах соединения формулы (I) вводят в дыхательные пути (легкие), используя жидкие аэрозоли (устройство, при срабатывании которого из раствора образуется аэрозоль), при этом указанное устройство оборудовано насадкой с отверстиями очень маленького диаметра, которая предназначена для введения жидких составов, содержащих лекарственное средство, в виде аэрозоля непосредственно в дыхательные пути (легкие) пациента. В других вариантах соединения формулы (I) вводят в дыхательные пути (легкие), используя распылители, где аэрозоли из жидких лекарственных составов образуются за счет действия ультразвука, достаточного для образования высокодисперсных частиц, которые пригодны для введения ингаляцией. В других вариантах соединения формулы (I) вводят в дыхательные пути (легкие), используя ингаляторы, где образование аэрозолей происходит за счет электродинамического воздействия (ЕНО аэрозоли) на жидкие растворы или суспензии лекарственного средства.
В некоторых вариантах фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одно соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, как описано в данном контексте, содержит также один или более агентов-усилителей абсорбции. В одних вариантах указанными агентами-усилителями абсорбции являются, но не ограничиваясь только ими, гликохолат натрия, капрат натрия, Ν-лаурил-в-О-мальтопиранозид, ЭДТА и смешанные мицеллы.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), вводят интраназальным способом. Лекарственные формы для интраназального введения получают в виде аэрозолей, растворов, капель, гелей или сухих порошков.
В других вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), вводят ректальным способом в форме суппозиториев, клизм, мазей, кремов, ректальных пен или ректальных гелей. В одних вариантах указанные суппозитории получают из эмульсий или суспензий на основе жиров, масла-какао или других глицеридов.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), вводят в глаза в форме глазных капель. Указанными составами являются водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты для улучшения тоничности, буферные вещества и консерванты.
В одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), вводят в уши в форме ушных капель. Указанными составами являются водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты для улучшения тоничности, буферные вещества и консерванты.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), получают в виде препаратов пролонгированного действия. Указанные составы имплантируют (например, подкожно или внутримышечно) или вводят внутримышечной инъекцией. В одних вариантах указанные составы включают полимерные или гидрофобные материалы (например, в виде эмульсии в пригодном масле), или ионообменные смолы, или плохо растворимые производные, например в виде плохо растворимой соли.
В других вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для перорального введения для лечения вирусных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК7.
В одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для перорального введения для лечения инфекционных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с ТЬК7.
- 30 020962
В еще одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для перорального введения для лечения бактериальных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с ТЬК7.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для перорального введения для лечения грибковых заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с ТЬК7.
В других вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для перорального введения для лечения рака, ассоциированного с ТЬК7.
В одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для внутривенного введения для лечения рака, ассоциированного с ТЬК7.
В еще одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для перорального введения для лечения отторжения трансплантата, ассоциированного с ТЬК7.
В других вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для перорального введения для лечения заболеваний и/или нарушений мочеполовой системы, ассоциированных с ТЬК7.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для введения в виде глазных капель для лечения офтальмологических заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с ТЬК7.
В одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для местного введения для лечения дерматологических заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с ТЬК7.
В еще одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для местного введения для лечения актинического кератоза. В других вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для местного введения в виде крема для лечения актинического кератоза.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для местного введения для лечения базально-клеточной карциномы. В одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для местного введения в виде крема для лечения базально-клеточной карциномы.
В еще одних вариантах фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), предназначены для введения ингаляций для лечения респираторных заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с ТЬК7. В некоторых вариантах респираторным заболеванием является аллергическая астма.
В изобретении предлагаются соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, а также фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, предназначенные для повышения активности ТЬК7, и, таким образом, их применение для профилактики или лечения заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК7. Указанные соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, а также фармацевтические композиции являются агонистами ТЬК7.
В изобретении предлагаются также способы лечения субъекта, страдающего от заболевания и/или нарушения, ассоциированного с активностью ТЬК7, при этом способы заключаются в том, что субъекту вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата в отдельности или в виде части фармацевтической композиции, как описано в данном контексте.
В изобретении предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью ТЬК7.
Комбинированное лечение.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению, вводят в отдельности (без дополнительного терапевтического агента) для лечения одного или более заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК, как описано в данном контексте.
В других вариантах соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению, вводят в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических агентов для лечения одного или более заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК7, как описано в данном контексте.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соеди- 31 020962 нение формулы (I) по изобретению, перерабатывают в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических агентов и вводят для лечения одного или более заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК7, как описано в данном контексте.
В одних вариантах соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению, вводят последовательно с одним или более дополнительных терапевтических агентов для лечения одного или более заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК7, как описано в данном контексте.
В других вариантах комбинированное лечение по изобретению включает введение соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), до введения одного или более дополнительных терапевтических агентов, для лечения одного или более заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК.7, как описано в данном контексте.
В одних вариантах комбинированное лечение по изобретению включает введение соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), после введения одного или более дополнительных терапевтических агентов, для лечения одного или более заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК7, как описано в данном контексте.
В еще одних вариантах комбинированное лечение по изобретению включает введение соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), одновременно с одним или более дополнительных терапевтических агентов, для лечения одного или более заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК7, как описано в данном контексте.
В некоторых вариантах комбинированное лечение по изобретению включает введение соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), в виде состава, содержащего один или более дополнительных терапевтических агентов, для лечения одного или более заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с активностью ТЬК7, как описано в данном контексте.
В других вариантах комбинированного лечения, как описано в данном контексте, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты являются агонистами активности ТЬК7.
В одних вариантах комбинированного лечения, как описано в данном контексте, при введении соединений формулы (I) по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и дополнительного терапевтического агента (агентов) наблюдается аддитивный эффект. В еще одних вариантах комбинированного лечения, как описано в данном контексте, при введении соединений формулы (I) по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и дополнительного терапевтического агента (агентов) наблюдается синергетический эффект.
В других вариантах соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), вводят пациенту, который ранее не проходил курс лечения или в настоящее время не проходит курс лечения другим терапевтическим агентом.
Дополнительные терапевтические агенты, которые используют в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, антибиотики или антибактериальные агенты, противорвотные вещества, противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, противовирусные агенты, иммуномодуляторы, цитокины, антидепрессанты, гормоны, алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики, проявляющие противоопухолевую активность, антимитотические агенты, ингибиторы топоизомеразы, цитостатические агенты, антиинвазивные агенты, антиангиогенные агенты, ингибиторы фактора роста, ингибиторы репликации вирусов, ингибиторы вирусных ферментов, противоопухолевые агенты, α-интерфероны, β-интерфероны, рибавирин, гормоны, цитокины и другие модуляторы То11подобного рецептора.
Антибиотики или антибактериальные агенты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, гидрохлорид валганцикловира, метронидазол, β-лактам, макролиды (например, такие как азитромицин, тобрамицин (ТОВЕ™)), цефалоспорины (например, такие как цефаклор, цефадроксил, цефалексин, цефрадин, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефиксим, цефозопран, цефпимизол, цефуроксим, цефпирамид, цефпрозил, цефпиром, КЕРЬЕХ™, УЕЬОБЕР™, СЕРТГЫ™, СЕΡΖI^™, СЕСЬОК™, БИРКАХ™ и ИИКШЕР™), кларитромицин (например, такие как кларитромицин и ВIАXIN™), эритромицин (например, такие как эритромицин и ЕМУСГЫ™), ципрофлоксацин, СГРКО™, норфлоксацин (например, такие как ΝΟΚΟΧΓΝ™), аминогликозидные антибиотики (например, такие как апрамицин, арбекацин, бамбермицин, бутирозин, дибекацин, неомицин, ундециленат,
- 32 020962 нетилмицин, паромомицин, рибостамицин, сизомицин и спектиномицин), амфениколовые антибиотики (например, такие как азидамфеникол, хлорамфеникол, флорфеникол и тиамфеникол), ансамициновые антибиотики (например, такие как рифамид и рифампин), царбацефемы (например, такие как лоракарбеф), карбапенемы (например, такие как биапенем и имипенем), цефамицины (например, такие как цефбуперазон, цефметазол и цефминокс), монобактамы (например, такие как азтреонам, царумонам и тигемонам), оксацефемы (например, такие как фломоксеф и моксалактам), пенициллины (например, такие как амдиноциллин, амдиноциллин пивоксил, амоксициллин, бакампициллин, бензилпенициллиновая кислота, бензилпенициллинат натрия, эпициллин, фенбенициллин, флоксациллин, пенамециллин, гидриодид пенетамата, о-бенетаминпенициллин, пенициллин о, пенициллин V, бензатинпенициллин V, гидрабаминпенициллин V, пенимепициклин, фенцихициллин калия, ν-ί'.'ΚυΐΝ К™ и ΡΕΝ νΕΕ К™ ), линкозамиды (например, такие как клиндамицин и линкомицин), амфомицин, бацитрацин, капреомицин, колистин, эндурацидин, энвиомицин, тетрациклины (например, такие как апициклин, хлортетрациклин, кломоциклин и демеклоциклин), 2,4-диаминопиримидины (например, такие как бродимоприм), нитрофураны (например, такие как фуралтадон и хлорид фуразолия), хинолоны и их аналоги (например, такие как фторхинолон, офлоксацин, циноксацин, клинафлоксацин, флумеквин, грепаглоксацин и ΡΕΟΧΙΝ™), сульфонамиды (например, такие как ацетилсульфаметоксипиразин, бензилсульфамид, ноприлсульфамид, фталилсульфацетамид, сульфахризоидин и сульфацитин), сульфоны (например, такие как диатимосульфон, глюкосульфон натрия и соласульфон), циклосерин, мупироцин,и туберин и их комбинации.
Противорвотные вещества, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, метоклопромид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцина моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, биэтанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперндил, пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканнабинолы, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их комбинации.
Противогрибковые агенты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, амфотерицин В, итроконазол, кетоконазол, флуконазол, фосфлуконазол, интратекал, флуцитозин, миконазол, бутоконазол, итраконазол, клотримазол, нистатин, терконазол, тиоконазол, вориконазол, циклопирокс, эконазол, галопрогрин, нафтифин, тербинафин, ундециленат и гризеофулвин.
Противовоспалительные агенты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, дифлунисал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенаминовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, напроксен натрия, фенопрофен, кетопрофен, флурбинпрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, набуметом, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон и нимесулид, лейкотриеновые антагонисты, включая, но не ограничиваясь только ими, зилейтон, ауротиоглюкозу, тиомалат золота-натрия и ауранофин, стероиды, включая, не ограничиваясь только ими, дипроприонат алклометазона, амцинонид, дипроприонат беклометазона, бетаметазон, бензоат бетаметазона, дипроприонат бетаметазона, бетаметазонфосфат натрия, валерат бетаметазона, проприонат клобетазола, пивалат клокортолона, гидрокортизон, производные гидрокортизона, дезонид, дезоксиматазон, дексаметазон, флунизолид, флукоксинолид, флурандренолид, галциноцид, медризон, метилпреднизолон, ацетат метпреднизолона, метилпреднизолонсукцинат натрия, фуроат мометазона, ацетат параметазона, преднизолон, ацетат преднизолона, преднизолонфосфат натрия, тебуатат преднизолона, преднизон, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, диацетат триамцинолона и гексацетонид триамцинолона, а также другие противовоспалительные агенты, включая, но не ограничиваясь только ими, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, талидомид или его производные, 5-аминосалициловая кислота, ретиноид, дитранол или калципотриол сулфинпиразон и бензбромарон.
Противовирусные агенты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы протеаз, нуклеозид/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΠ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚ.ΊΊ), антагонист ССК1, антагонисты ССК5 и нуклеозидные аналоги. Противовирусные агенты включают, но не ограничиваясь только ими, фомивирсен, диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин, зидовудин, ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, гангцикловир, цидофовир, занамивир, озелтамавир, видарабин, идоксуридин, трифлуридин, левовирин, вирамидин и рибавирин, а также фоскарнет, амантадин, римантадин, саквинавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, ритонавир, α-интерфероны, β-интерфероны, адефовир, клевадин, энтекавир, плеконарил, НСУ-086. ΕΜΖ702, эмтрицитабин, целгози- 33 020962 вир, валопицитабин, ингибиторы протеазы ВГС, такие как ВГОЫ 20б1, 8СН-503034, ΓΓΜΝ-191 или νΧ-950, ингибиторы полимеразы Ν85Β, такие как ΝΜ107 (и его пролекарство ΝΜ283), К1б2б, К7078, В^^Щ С8Кб25433, СП .179128 или НСУ-^б, эфавиренз, ΗΒΥ-097, невирапин, ТМС-120 (дапивирин), ТМС-125, ВХ-471, этравирин, делавирдин, ИРС-083, ЭРС-9б1, каправирин, рилпивирин, 5-{ [3,5-диэтил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]окси}изофталонитрил, СА-б78248, СА-б95б34,
МРУ-150, каланолид, ТАК-779, 8С-351125, анкривирок, викривирок, маравирок, РКО-140, аплавирок 40, Οηο-4128, АК-б02, АМИ-887, СМРИ-1б7, метиловый эфир 1-эндо-{8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5-карбоновой кислоты, метиловый эфир 3-эндо-{8-[(38)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,б,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты, этиловый эфир 1-эндо-{8-[(3§)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил}-2-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоновой кислоты и ^{(1§)-3-[3-эндо-(5изобутирил-2-метил-4,5,б,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1(3-фторфенил)пропил}ацетамид, ВМ§-80б, ΒΜδ-488043, метиламид 5-{(1§)-2-[(2К)-4-бензоил-2метилпиперазин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтокси}-4-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты и
4-{(1 §)-2-[(2К)-4-бензоил-2-метилпиперазин-1 -ил]-1-метил-2-оксоэтокси}-3 -метокси-И-метилбензамид, энфувиртид (Т-20), сифувиртид 8Р-01А, Т1249, РКО 542, ΑΜΌ-3100, растворимый СИ4, ингибиторы НМС СоА редуктазы, аторвастатин, 3-О-(3'3'-диметилсукцинил)бетулиновую кислоту (другое название РА-457) и аНСА.
Иммуномодуляторы, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, азатиоприн, такролимус, циклоспорин метотрексат, лефлуномид, кортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин А, циклоспорин С, мофетила микофенолат, аскомицин, рапамицин (сиролимус), РК-50б, мизорибин, дезоксиспергуалин, бреквинар, микофеноловая кислота, малононитрилоамиды (например, такие как лефлунамид), модуляторы рецепторов Т-клеток, а также модуляторы рецепторов цитокинов, пептидные миметики и антитела (например, такие как антитела человека, гуманизированные, гибридные, моноклональные, поликлональные антитела, фрагменты Ρνβ, δсΡν5, РаЬ или Р(аЬ)2 или эпитопсвязывающие фрагменты), нуклеиновые кислоты (например, такие как антисмысловые и тройные спиральные нуклеиновые кислоты), низкомолекулярные соединения, органические соединения и неорганические соединения. Примеры модуляторов рецепторов Т-клеток включают, но не ограничиваясь только ими, антитела против рецепторов Т-клеток (например, такие как антитела против СИ4 (например, такие как сМ-Т412 (фирмы ΒοеЬ^^ηде^), ГОЕС-СЕ9.Г™ (фирмы ГОЕС и 8КВ), тАВ 41б2А94, ортоклон и ОКТсбг4а (фирмы ^аηδ5еη-С^1ад)), антитела против СИ3 (например, такие как Νπνίοη (фирмы Ргобис! ^е5^дη ЬаЬв), ОКТ3 (фирмы ίοΐιηδοη & ^οЬη5οη) или ритуксан (фирмы ГОЕС)), антитела против СИ5 (например, такие как анти-СИ5-рицинсвязанные иммуноконъюгаты), антитела против СИ7 (например, такие как СНН-380 (фирмы Νονηρίί^)), антитела против СИ8, моноклональные антитела против лиганда СИ40 (например, такие как ГОЕС-131 (фирмы ГОЕС)), антитела против СИ52 (например, такие как САМРАТН 1Н (фирмы Пех)), антитела против СИ2, антитела против СИ11а (например, такие как ксанелим (фирмы СеметесЬ)), антитела против В7 (например, такие как ГОЕС-114 (фирмы ГОЕС)), СТЬА4-иммуноглобулин и другие модуляторы ^И-подобных рецепторов (ТЬК). Примеры модуляторов рецепторов цитокинов включают, но не ограничиваясь только ими, растворимые рецепторы цитокинов (например, такие как внеклеточный домен рецептора ФНО-а или его фрагмент, внеклеточный домен рецептора ИЛ-1 β или его фрагмент и внеклеточный домен рецептора ИЛ-б или его фрагмент), цитокины или их фрагменты (например, такие как интерлейкин ИЛ)2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-15, ФНО-α, интерферон ИНФ-а, ИНФ-β, ИНФ-γ и ГМ-КСФ), антитела против рецепторов цитокинов (например, такие как антитела против рецептора ИНФ, антитела против рецептора ИЛ-2 (например, такие как зенапакс (фирмы Рго1ет ^е5^дη ЬаЬв)), антитела против рецептора ИЛ-4, антитела против рецептора ИЛ-б, антитела против рецептора ИЛ-10 и антитела против рецептора ИЛ-12), антитела против цитокинов (например, такие как антитела против ИНФ, антитела против ФНО-а, антитела против ИЛ-1 β, антитела против ИЛ-б, антитела против ИЛ-8 (например, такие как АВХ-ЕЕ-8 (фирмы АЬдетх)) и антитела против ИЛ-12).
Цитокины или модуляторы функций цитокинов, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, интерлейкин-2 (ИЛ-2), ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, фактор роста тромбоцитов (ФРТ), эритропоэтин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), пролактин, α-, β- и γ-интерферон, интерферон в-1а, интерферон в-1Ь, интерферон а-1, интерферон а-2а (роферон), интерферон а-2Ь, пегилированные интерфероны (например, пегилированный интерферон а-2а и пегилированный интерферон а-2Ь), интрон, пегилированный интрон, пегасис, консенсусный интерферон (инферген), альбумин-интерферон а и
- 34 020962 альбуферон.
Антидепрессанты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, бинедалин, кароксазон, циталопрам, диметазан, фенкамин, индалпин, инделоксазин гидрохолорид, нефопам, номифензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазезим, тразодон, бенмоксин, иодид эхинопсидина, этриптамин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, мебаназин, метфендразин, ниаламид, паргилин, октамоксин, фенелзин, фенипразин, феноксипропазин, пивгидразин, сафразин, селегилин, 1-депренил, котинин, ролициприн, ролипрам, мапротилин, метралиндол, миансерин, миртазепин, адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, Ν-оксид имипрамина, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, квинупрамин, тианептин, тримипрамин, адрафинил, бенактизин, бупропион, бутацетин, диоксадрол, дулоксетин, этоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сульпирид, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, Ь-триптофан, венлафаксин, вилоксазин и зимелдин.
В некоторых вариантах антидепрессанты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, являются МАО-ингибиторы, включая, но не ограничиваясь только ими, бенмоксин, иодид эхинопсидина, этриптамин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, мебаназин, метфендразин, моклобамид, ниаламид, паргилин, фенелзин, фенипразин, феноксипропазин, пивгидразин, сафразин, селегилин, 1-депренил, толоксатон и транилципромин.
Гормоны, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛГ-РФ), гормон роста (ГР), гормональный рилизинг-фактор, АКТГ, соматостатин, соматотропин, соматомедин, паратиреоидный гормон, гипоталамические рилизинг-факторы (гипоталамические гормоны), инсулин, глюкагон, энкефалины, вазопрессин, кальцитонин, гепарин, низкомолекулярные производные гепарина, гепариноиды, тимостимулин, синтетические и природные опиоиды, инсулинтиреоидные стимулирующие гормоны и эндорфины.
Алкилирующие агенты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, азотистый иприт, этиленимины, метилмеламины, алкилсульфонаты, нитрозомочевину, кармустин, ломустин, триазены, мелфалан, мехлорэтамин, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, гексаметилмелаин, тиотепу, бусульфан, кармустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Антиметаболиты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, цитарабин, гемцитабин и антифолаты, например, такие как фторпиримидины (например, 5-фторурацил и тегафур), ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина и гидроксимочевину.
Противоопухолевые антибиотики, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, антрациклины, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин С, дактиномицин и митрамицин.
Антимитотические агенты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, алкалоиды барвинка розового (например, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин), таксоиды (например, таксол, паклитаксел и таксотер) и ингибиторы полокиназы.
Ингибиторы топоизомеразы, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, эпинодофиллотоксины, например этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин.
Цитостатические агенты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, антиэстрогены (например, такие как тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и иодоксифен), антиандрогены (например, такие как бикалутамид, флутамид, нилутамид и ацетат ципротерона), антагонисты или агонисты ЛГ-РФ (например, такие как гозерелин, лейпрорелин, лейпролид и бузерелин), прогестогены (например, такие как ацетат мегестрола), ингибиторы ароматазы (например, такие как анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы (например, такие как финастерид).
Антиинвазивные агенты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не
- 35 020962 ограничиваясь только ими, ингибиторы киназ семейства киназ с-δΐΐ (например, такие как 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси] -5-тетрагидропиран-4илоксихиназолин (ΆΖΌ0530) и Ю(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2метилпиримидин-4иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, ΒΜδ-354825)) и ингибиторы металлопротеиназ (например, такие как маримастат, ингибиторы рецептора-активатора урокиназы/плазминогена и антитела к гепараназе).
Антиангиогенные агенты, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы эндотелиального фактора роста сосудов, например, такие как антитела против эндотелиального фактора роста сосудов, бевацизумаб (ΑνΑδΉΝ™), и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы νΕΟΡ, такие как 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин4-илметокси)хиназолин (ΖΌ6474), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1илпропокси)хиназолин (ΑΖΌ2171), ваталаниб (РТК787) и δυ1 1248 (сунитиниб), линомид, а также ингибиторы интегрина ανβ3 и ангиостатин.
Ингибиторы факторов роста, используемые в комбинации по крайней мере с одним соединением формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, включают, но не ограничиваясь только ими, антитела против факторов роста и антитела против рецепторов факторов роста (например, такие как антитела против егЬВ2, трастузумаб (НЕКСЕРТЮ™), антитела против ЕОРК, панитумумаб, антитела против егЬВ1, цетуксимаб (ЕгЬйих, С225), ингибиторы тирозинкиназы, например, такие как ингибиторы соединений семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы ЕОРК семейства тирозинкиназы, например, такие как Ю(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΖΌ1 839), Ю(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, ОδI-774) и 6-акриламидо-Ю(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (О 1033), ингибиторы тирозинкиназы егЬ2, например, такие как лапатиниб, ингибиторы соединений семейства фактора роста гепатоцитов, ингибиторы соединений семейства фактора роста тромбоцитов, такие как иматиниб, ОЬЕЕ'9РС™, ингибиторы серин/треонинкиназ (например, такие как ингибиторы сигнального пути Как/КаГ, такие как ингибиторы фарнесилтрансферазы, например сорафениб (ΒΑΥ 43-9006)), ингибиторы клеточных сигнальных путей через киназы МЕК и/или АКТ, ингибиторы соединений семейства фактора роста гепатоцитов, ингибиторы с-ктТ, ингибиторы киназы аЬ1, ингибиторы ЮР рецепторной (инсулин-подобный фактор роста) киназы, ингибиторы киназы аврора (например, ΑΖΌ1 152, РН739358, νΧ-680, ΜΡν8054, К763, МР235, МР529, νΧ-528 ΑΝΏ ΑΧ39459) и ингибиторы циклинзависимых киназ, такие как ингибиторы СИК2 и/или СИК4.
В других вариантах по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют в комбинации с агентами, повреждающими сосуды, например, такими как комбретастатин А4.
В некоторых вариантах по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют в комбинации с антисмысловыми лекарственными средствами, например, такими как 2503, антисмысловые агенты анти-гак.
В одних вариантах по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют в комбинации с принципами генной терапии, включая, например, принципы замены аномальных генов, таких как аномальные гены р53, ΒКСΑ1 или ΒКСΑ2, принципы ОИЕРТ (генно-направленной терапии на основе ферментных пролекарств) с использованием цитозиндеаминазы, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и принципов повышения переносимости пациентами курсов химиотерапии или лучевой терапии, например генная терапия множественной лекарственной резистентности.
В еще одних вариантах по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют в комбинации с принципами иммунотерапии, включая, например, способы ех νί\Ό и ίη νί\Ό для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор, принципы снижения Т-клеточной анергии (толерантности), принципы с использованием трансформированных иммунных клеток, таких как транфектированные цитокином дендритные клетки, линий опухолевых клеток и принципы с использованием антиидиотипических антител.
В других вариантах по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют в комбинации с другими способами лечения, но не ограничиваясь только ими, включая, например, хирургическое вмешательство и лучевую терапию (γоблучение, нейтронным пучком, электронным пучком, облучение протонами, близкофокусная лучевая терапия и терапия с использованием системных радиоактивных изотопов).
- 36 020962
В некоторых вариантах соединения формулы (I) по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты вводят или перерабатывают в комбинации с усилителем абсорбции, включая, но не ограничиваясь только ими, гликохолат натрия, капрат натрия, Рлаурил-в-Э-мальтопиранозид, ЭДТА и смешанные мицеллы. В некоторых вариантах такие усилители абсорбции направлены на лимфатическую систему.
В одних вариантах дополнительный терапевтический агент (агенты), используемые в комбинации со способами лечения, как описано в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) (такие как моноклональные антитела против ФНО (например, ремикад, СЭР-870 и абдалимумаб) и соединения на основе иммуноглобулина-рецептора ФНО (например, энбрел)), неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2 (например, пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин), ингибиторы СОХ-2 (например, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб), глюкокортикостероиды, метотрексат, лефуномид, гидроксихлороквин, б-пеницилламин, ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота.
В еще одних вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и ингибитор биосинтеза лейкотриенов, ингибитор 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонист 5-липоксигеназаактивирущегося белка (РЬАР), такой как зилейтон, АВТ-761, фенлейтон, тепоксалин, АЬЬоб-79175, АЬЬой-85761, Р(5-замещенный)тиофен-2-алкилсульфонамид, 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразоны, метокситетрагидропираны, такие как 2епеса ΖΌ-2138, соединение 8В-210661, пиридинил-замещенный 2-цианонафталин, такой как Ь-739010, 2-цианохинолин, такой как Ь-746530, или индол, или хинолин, такой как МК-591, МК-886 и ВАУх1005.
В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с антагонистом рецептора для лейкотриенов (ЬТВ4, ЬТС4, ЬТЭ4 и ЬТЕ4), которые выбраны из группы, включающей фенотиазин-3-1, такой как Ь-651392, амидины, такие как СО8-25019с, бензоксаламины, такие как онтазоласт, бензолкарбоксимидамиды, такие как ВПЬ 284/260 и соединения, такие как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, ЗШОИЬАХК™, пранлукаст, верлукаст (МК-679), КО-12525, Ко-245913, иралукаст (СОР 45715А) и ВАУх7195.
В некоторых вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ), такие как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин, селективный ингибитор изофермента ФДЭ, включая ингибитор ФДЭ4, включая, но не ограничиваясь только ими, циломиласт или рофлумиласт, ингибитор изоформы ФДЭ4Э или ингибитор ФДЭ5.
В одних вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и антагониста гистаминового рецептора типа 1, такого как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин.
В еще одних вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и антагониста гастропротекторного гистаминового рецептора типа 2. В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, описанные в данном контексте, и антагониста гистаминового рецептора типа 4.
В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и симпатомиметика (вазоконструкторный агонист адреноцепторов α-1/α-2), такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, гидрохлорид нафазолина, гидрохлорид оксиметазолина, гидрохлорид тетрагидрозолина, гидрохлорид ксилометазолина, гидрохлорид трамазолина или гидрохлорид этилнорэпинефрина.
В некоторых вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и антихолинергического агента, включая антагонисты мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3), такие как атропин, гиосцин, гликопирролат, бромид ипратропия, бромид тиотропия, бромид окситропия, пирензепин или телензепин.
В одних вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и агониста β-адренорецептора (включая β-рецептор подтипов 1-4), такие как изопреналин, сальбутамол, албутерол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, мезилат битолтерола и пирбутерол.
- 37 020962
В еще одних вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и хромона, такого как хромогликат натрия или недокромил натрия.
В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и миметика инсулин-подобного фактора роста типа I (ЮР-!).
В некоторых вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и α глюкокортикоида, такого как флунизолид, ацетонид триамцинолона, дипропионат беклометазона, будезонид, пропионат флутиказона, циклезонид или фуроат мометазона.
В одних вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и ингибитора матриксных металлопротеиназ (ММР), т.е. стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также аггреканазы, прежде всего коллагеназы-1 (ММР4), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-Ю) и стромелизина-3 (ММР-П), а также ММР-9 и ММР-12.
В еще одних вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и модуляторов рецепторов хемокинов, таких как антагонисты ССК1, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССК3, ССК4, ССК5, ССК6, ССК7, ССК8, ССК9, ССК10 и ССК11 (для семейства С-С), СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4 и СХСК5 (для семейства С-Х-С) и СХ3СК1 для семейства С-Х3-С.
В других вариантах комбинации, описанные в данном контексте, включают комбинацию соединения формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и иммуноглобулина Од), γ-глобулина, препаратов !д или антагониста или антител-модуляторов Ю таких как антиЛдЕ (омализумаб).
Соединения формулы (I) в качестве иммуностимуляторов.
В некоторых вариантах фармацевтическими композициями, которые содержат по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, являются иммуногенные композиции. В одних вариантах указанные иммуногенные композиции пригодны для применения в качестве вакцин. В некоторых вариантах указанными вакцинами являются профилактические вакцины (т.е. предназначены для предотвращения развития инфекционного заболевания), а в других вариантах указанные вакцины являются терапевтическими вакцинами (т.е. предназначены для лечения инфекционного заболевания).
В одних вариантах соединение (соединения) формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или сольват представляет собой иммуностимулятор, который после введения проявляет иммуностимулирующий эффект по сравнению с иммуногенными составами, которые не содержат соединение (соединения) формулы (I). В некоторых вариантах соединения формулы (I) проявляют иммуностимулирующий эффект после введения, когда входят в состав иммуногенной композиции, содержащей один или более иммунорегуляторов, а в других вариантах соединения формулы (I) проявляют иммуностимулирующий эффект после введения, когда входят в состав иммуногенной композиции, в которой отсутствуют другие иммунорегуляторы.
Термин иммуностимулирующий эффект, использованный в данном контексте, обычно обозначает повышение эффективности действия иммуногенной композиции. В некоторых вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 10% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятора. В других вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 20% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятор. В одних вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 30% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятор. В некоторых вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 40% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятор. В еще одних вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 50% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятор. В некоторых вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 60% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятор. В других вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 70% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятор. В одних вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 80% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятор. В еще одних вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 90% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятор. В некоторых вариантах эффективность иммуногенной композиции по крайней мере на 100% выше эффективности иммуногенной композиции, которая не содержит иммуностимулятор.
- 38 020962
В других вариантах увеличение эффективности иммуногенной композиции оценивают по увеличению действия иммуногенной композиции в отношении ее защитного действия. В одних вариантах повышение эффективности оценивают по снижению вероятности, что у субъекта, которому ввели иммуногенную композицию, будет развиваться состояние, от которого его предполагается защитить с помощью иммуногенной комбинации, или по снижению продолжительности или тяжести такого состояния. В еще одних вариантах такую повышенную эффективность оценивают по увеличению титра антител, вырабатываемых в ответ на иммуногенную композицию у субъекта, проходящего курс лечения.
Кроме одного или более соединений формулы (Ι) по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, указанные иммуногенные композиции включают эффективное количество одного или более антигенов и фармацевтически пригодный носитель. Указанные носители включают, но не ограничиваясь только ими, белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолиевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот, сахарозу, трегалозу, лактозу, липидные агрегаты (такие как капли масла или липосомы), а также инактивированные вирусные частицы. Иммуногенные композиции обычно содержат также разбавители, такие как вода, солевой раствор и глицерин, а также необязательно содержат другие эксципиенты, такие как смачивающие агенты или эмульгаторы, а также буферные вещества для подержания требуемого рН.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции необязательно включают один или более иммунорегуляторов. В одних вариантах один или более иммунорегуляторов включают один или более адъювантов. Указанные адъюванты включают, но не ограничиваясь только ими, адъювант ТН1 и/или адъювант ТН2, которые описаны ниже. В других вариантах адъюванты, используемые в иммуногенных композициях по изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими:
A) композиции, содержащие минералы,
Б) масляные эмульсии,
B) составы, содержащие сапонин,
Г) виросомы и вирус-подобные частицы,
Д) бактерии или микробные производные,
Е) иммуномодуляторы человека,
Ж) биоадгезивы и мукоадгезивы,
З) микрочастицы,
И) липосомы,
К) составы, содержащие простые или сложные эфиры полиоксиэтилена,
Л) полифосфазен (РСРР),
М) мурамилпептиды и
Н) имидазохинолоны.
Композиции, содержащие минералы, пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, минеральные соли, такие как соли алюминия и соли кальция. Например, указанные минеральные соли включают гидроксиды (например, оксигидроксиды, включая гидроксид алюминия и оксигидроксид алюминия), фосфаты (например, гидроксифосфаты и ортофосфаты, включая фосфаты алюминия, гидроксифосфаты алюминия, ортофосфаты алюминия и фосфат кальция), сульфаты (например, сульфат алюминия) или смеси различных минеральных соединений. В качестве указанных минеральных солей можно использовать любые пригодные формы, например, такие как гель, кристаллические и аморфные формы. В некоторых вариантах указанные композиции, содержащие минералы, получают в форме частиц солей металлов. В других вариантах компоненты иммуногенных композиций, описанных в данном контексте, адсорбируют на указанные минеральные соли. В одних вариантах адъюванты на основе гидроксида алюминия и/или фосфата алюминия используют в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте. В еще одних вариантах антигены, используемые в иммуногенной композиции, описанной в данном контексте, адсорбируют на указанные адъюванты на основе гидроксида алюминия и/или фосфата алюминия. В некоторых вариантах адъювант на основе фосфата кальция используют в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте. В других вариантах антигены, используемые в иммуногенной композиции, описанной в данном контексте, адсорбируют на указанные адъюванты на основе фосфата кальция.
В одних вариантах фосфаты алюминия используют в качестве адъюванта в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте. В еще одних вариантах фосфаты алюминия используют в качестве адъюванта в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте, где указанные композиции включают сахаридный антиген ΚίηΠικη/αι;. В некоторых вариантах адъювантом является аморфный гидроксифосфат алюминия, в котором молярное соотношение ΡΟ4/Α1 соответствует диапазону 0,84-0,92, и содержит 0,6 мг А13+/мл. В других вариантах адсорбцию проводят в среде с низким содержанием фосфата алюминия, например, в диапазоне от 50 до 100 мкг А13+ в расчете на массу конъюгата в дозе. Если в состав композиции входит более одного конъюгата, то не все конъюгаты необходимо адсорбировать.
Масляные эмульсии, пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, сквален-водные эмульсии (такие как МЕ59 (5% сквалена, 0,5% твина 80 и 0,5% спана 85, получены на установке МюгойшФ/ет (гомогенизатор высокого давления), при этом эмульсия
- 39 020962 содержит субмикронные частицы из диспергируемых агентов), полный адъювант Фрейнда (СРА) и неполный адъювант Фрейнда (ГРА).
Сапонины представляют собой гетерогенную группу стеролгликозидов и тритерпеноидных гликозидов, которые содержатся в коре, листьях, стеблях, корнях и даже цветках многих видов растений. Составы, содержащие сапонин, пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, сапонины из коры дерева ОиПкиа каропапа Мойна, из 5тйах огпаГа (Сарсапарилла), СуркорйШа ратси1а!а (Гипсофила ползучая) и 5аропапа ойгтапайк (мыльный корень). В некоторых вариантах составы, содержащие сапонин, пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, очищенные составы, включая, но не ограничиваясь только ими, 057, 0517, 0518, 0521, ЦН-А, ОН-В и ОН-С. Состав 0521 выпускают под коммерческим названием 5'ПМккОМ ™. В других вариантах составы, содержащие сапонин, включают стеролы, холестерины и липидные составы, такие как уникальные частицы, которые образуются при комбинировании сапонинов и холестеринов, получивших название иммуностимулирующие комплексы Д5СОМ). В одних вариантах КСОМ включают также фосфолипиды, такие как фосфатидилэтаноламин или фосфатидилхолин. Любые известные сапонины можно использовать в комплексах ЙСОМ. В еще одних вариантах ЙСОМ включают один или более 0ш1А, ОНА и ОНС. В других вариантах ЙСОМ необязательно содержат дополнительное поверхностно-активное вещество (ПАВ).
Виросомы и вирус-подобные частицы (ВПЧ), пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, один или более вирусных белков необязательно в виде комбинации или состава, содержащего фосфолипид. Указанные виросомы и ВПЧ обычно непатогенны, не способны к репликации и обычно не содержат никаких нативных компонентов вирусного генома. В некоторых вариантах используют рекомбинантные вирусные белки, а в других вариантах вирусные белки выделяют непосредственно из целых вирусов.
Вирусные белки, пригодные для использования в виросомах или ВПЧ, включают, но не ограничиваясь только ими, белки вируса гриппа (такие как НА или ЧА), вируса гепатита В (такие как коровые или капсидные белки), вируса гепатита Е, вируса кори, вируса Синдбис, ротавируса, вируса ящура, ретровируса, норовируса, вируса папилломы человека, ВИЧ, РНК-содержащего фага, Οβ-фага (такие как белки оболочки), СА- фага, Гг- фага, фага АР205 и Ту (такие как белок р1 ретротранспозона Ту).
Бактериальные или микробные производные, пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, бактериальные или микробные производные, такие как нетоксичные производные липополисахаридов энтеробактерий (ЛПС), производные липида А, олигонуклеотидные иммуностимуляторы и АДФ-рибозилирующие токсины, а также их нетоксичные производные. Указанные нетоксичные производные ЛПС включают, но не ограничиваясь только ими, монофосфориллипид А (МРЬ) и 3-О-деацилированный МРЬ (36МРБ). 36МРБ представляет собой смесь 3-О-деацилированного монофосфориллипида А с 4, 5 или 6 ацилированными цепями. Другие нетоксичные производные ЛПС включают миметики монофосфориллипида А, такие как аминоалкилглюкозаминидфосфатные производные (например, КС-529). Производные липида А включают, но не ограничиваясь только ими, производные липида из ЕксйепсШа сой (например, ОМ-174).
Олигонуклеотидные иммуностимуляторы, используемые в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, нуклеотидные последовательности, содержащие мотив СрС (динуклеотидная последовательность, содержащая неметилированный цитозин, связанный через фосфатную связь с гуанозином). Указанные СрС последовательности включают двухцепочечные и одноцепочечные последовательности. В некоторых вариантах указанными нуклеотидными последовательностями являются двухцепочечные РНК или олигонуклеотиды, содержащие палиндромные или поли(бС) последовательности. В других вариантах СрС' включают нуклеотидные модификации/аналоги, такие как фосфоротиоатные модификации.
В одних вариантах мишенью СрС последовательности являются ТЬК9, а в некоторых вариантах мотивы включают СТССТТ или ТТССТТ. В некоторых вариантах СрС последовательностью является последовательность, которая специфично индуцирует Тй1-иммунный ответ, например, такая как СрС-А ОЭН или в других вариантах СрС последовательностью является последовательность, которая с большей специфичностью индуцирует В-клеточный ответ, например, такая как СрС-В ОЭИ В некоторых вариантах последовательностью СрС является СрС-А ОЭИ
В некоторых вариантах структура СрС олигонуклеотида включает 5'-конец, доступный для узнавания рецептора. В других вариантах два СрС олигонуклеотида необязательно присоединены через их 3'-концы с образованием иммуномеров.
Известным, прежде всего используемым, адъювантом на основе олигонуклеотидных иммуностимуляторов является ТС-31™. В некоторых вариантах адъювант, используемый в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте, включает смесь (1) олигонуклеотида (например, содержащего 15-40 нуклеотидов), включающего по крайней мере один (предпочтительно несколько) СрI мотивов (например, динуклеотид цитозин-инозин), и (2) поликатионный полимер, например олигопептид (например, содержащий 5-20 а.к.), включающий по крайней мере один (предпочтительно несколько) трипептид Ьук-Агд- 40 020962
Ьу8. В некоторых вариантах олигонуклеотидом является дезоксинуклеотид, включающий 26-членный фрагмент 5'-(1С)13-3'. В других вариантах поликатионным полимером является пептид, содержащий 11-членную аминокислотную последовательность КЬКЬЬЬЬЬКЬК.
В некоторых вариантах бактериальные АДФ-рибозилирующие токсины и их нетоксичные производные используют в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте, в качестве адъювантов. В других вариантах указанные белки получены из Е.сой (термолабильный энтеротоксин ЬТ Е.сой), холерный токсин (СТ) или токсин коклюша (РТ). В одних вариантах токсин или токсоид существует в форме голотоксина, который содержит обе субъединицы А и В. В еще одних вариантах субъединица А присутствует в нетоксичной мутантной форме, а субъединица В присутствует в немутантной форме. В других вариантах адъювантами являются нетоксичные мутантные формы ЬТ, такие как ЙТ-К63. БТ-К72 и ЬТ-0192.
Иммуномодуляторы человека, пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, цитокины, например, такие как интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-12), интерфероны (например, такие как интерферон-γ), макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли.
Биоадгезивы и мукоадгезивы, пригодные для использования в качестве адъювантов в иммуногенных композициях, описанных в данном контексте, включают, но не ограничиваясь только ими, микросферы из этерифицированной гиалуроновой кислоты, а также сшитые производные поли(акриловой кислоты), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полисахариды и карбоксиметилцеллюлозу. В некоторых вариантах в состав вакцин, описанных в данном контексте, в качестве адъювантов входят хитозан и его производные.
Микрочастицы, пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, микрочастицы, полученные из биодеградируемых нетоксичных материалов (например, поли(а-гидрокси)кислоты, полигидроксимасляной кислоты, полиортоэфира, полиангидрида, поликапролактона и т.п.), сополимер молочной и гликолевой кислоты. В некоторых вариантах указанные микрочастицы перерабатывают с целью получения частиц с отрицательно заряженной поверхностью (например, используют ДСН) или с положительно заряженной поверхностью (например, используют катионное ПАВ, такое как ЦТАБ). Микрочастицы, пригодные для использования в качестве адъювантов, характеризуются диаметром частиц приблизительно от 100 нм до приблизительно 150 мкм. В некоторых вариантах используют частицы с диаметром приблизительно от 200 нм до приблизительно 30 мкм, а в других вариантах используют частицы диаметром приблизительно от 500 нм до 10 мкм.
Составы, содержащие простые и сложные эфиры полиоксиэтилена, пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, ПАВ на основе сложных эфиров полиоксиэтилена сорбита в комбинации с октоксинолом, а также ПАВ на основе простых и сложных алкилэфиров полиоксиэтилена в комбинации по крайней мере с одним дополнительным нетоксичным ПАВ, таким как октоксинол. В некоторых вариантах простые эфиры полиоксиэтилена выбраны из полиоксиэтилен-9-лаурилового эфира (лаурет 9), полиоксиэтилен-9-стеарилового эфира, полиоксиэтилен-8стеарилового эфира, полиоксиэтилен-4-лаурилового эфира, полиоксиэтилен-35-лаурилового эфира и полиоксиэтилен-23-лаурилового эфира.
Мурамилпептиды, пригодные для использования в качестве адъювантов, включают, но не ограничиваясь только ими, Ν-ацетилмурамил-Е-треонил-Э-изоглутамин (!йг-МОР), Ν-ацетил-нормурамил-Ьаланил-Э-изоглутамин (иог-МЭР) и ^ацетилмурамил-Е-аланил-О-изоглутанил-Е-аланин-2-(1'-2'дипальмитоил-8-и-глицеро-3-гидроксифосфорилокси)этиламин (МТР-РЕ).
В некоторых вариантах одно или более соединений формулы (I), используемые в качестве иммуностимуляторов, входят в состав композиций, которые включают один или более адъювантов, описанных выше. Указанные комбинации включают, но не ограничиваясь только ими:
(1) сапонин и эмульсию масло-в-воде;
(2) сапонин (например, 0821) + нетоксичное производное ЛПС (например, 3бМРЬ);
(3) сапонин (например, 0821) + нетоксичное производное ЛПС (например, 3бМРЬ) + холестерин;
(4) сапонин (например, 0821) + 3ЙМРТЙ + ИЛ-12 (необязательно включает стерол);
(5) комбинации 3ЙМРЕ например, 0821 и/или эмульсий масло-в-воде;
(6) 8АЕ, содержащий 10% сквалена, 0,4% твина 80.ТМ., 5% плюороника (блок-полимер, Ь121) и !йг-МЭР, каждый в виде субмикронной эмульсии (получены на установке МюгоЛшШ/сй (гомогенизатор высокого давления) или в виде эмульсий, содержащих крупные частицы (получены на мешалке типа Уойех);
(7) препарат ЫЫ™ (адъювантная система (КА8)) (фирмы Ρίόί Iттиηосйет), содержащий 2% сквалена, 0,2% твина 80 и один или более компонентов клеточной стенки бактерий, выбранных из группы, включающей монофосфорилированный липид А (МРЬ), димиколат трегалозы (ТОМ) и каркас клеточной стенки (С^8), предпочтительной является смесь МРЬ + С\У8 (ЭеЮ.х.ТМ.);
(8) смесь одной или более минеральных солей (такую как соль алюминия) + нетоксичное производное ЛПС (такое как 3ЙМРЙ).
- 41 020962
В других вариантах комбинации адъювантов, используемых в иммуногенных комбинациях по изобретению, включают комбинации адъювантов ТЫ и ТЬ2, например, такие как комбинации СрС и гидроксида алюминия или резиквимода и гидроксида алюминия.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по изобретению вызывают оба типа ответов: клеточно-опосредованный иммунный ответ, а также гуморальный иммунный ответ. В других вариантах иммунный ответ включает продолжительное продуцирование антител (например, до полной нейтрализации патогена) и клеточно-опосредованный иммунный ответ, который формируется сразу после инфицирования патогеном.
Установлено, что два типа Т-клеток, клетки ί'Ό4 и СЭ8 в основном необходимы для индукции и/или повышения клеточного и гуморального иммунитетов. Т-клетки СЭ8 могут экспрессировать совместный рецептор ί'Ό8 и обычно называются цитотоксичными Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Т-клетки СЭ8 могут распознавать антигены (или взаимодействовать с антигенами), презентированными на молекулах главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса I.
Т-клетки СЭ4 могут экспрессировать совместный рецептор СЭ4 и обычно называются Т хелперными клетками. Т-клетки СЭ4 могут распознавать антигенные пептиды, связанные с молекулами ГКГ класса II. При взаимодействии с молекулой ГКГ класса II клетки СЭ4 могут секретировать факторы, такие как цитокины. Эти секретированные цитокины могут активировать В-клетки, цитотоксичные Тклетки, макрофаги и другие клетки, которые принимают участие в иммунном ответе. Т хелперные клетки или клетки ί'Ό4' могут в дальнейшем разделяться на два функционально различных подкласса: фенотип ТН1 и фенотип ТН2, которые отличаются по секретируемым цитокинам и их эффекторной функции.
Активированные клетки ТН1 увеличивают клеточный иммунитет (включая увеличение продуцирования антигенспецифичных ЦТЛ) и, следовательно, играют важную роль в ответе на внутриклеточные инфекции. Активированные клетки ТН1 могут секретировать одно или более следующих соединений: ИЛ-2, ИНФ-γ и ФНО-β. ТН1 иммунный ответ может привести к локальным воспалительным реакциям при активации макрофагов, природных клеток-киллеров и цитотоксичных Т-клеток ί'Ό8 (ЦТЛ). ТН1 иммунный ответ может также принимать участие в распространении иммунного ответа за счет стимуляции роста В- и Т-клеток при действии ИЛ-12. ТН1 стимулированные В-клетки могут секретировать §02а.
Активированные ТН2 клетки могут повышать продуцирование антител и, следовательно, играют важную роль в ответе на внутриклеточные инфекции. Активированные ТН2 клетки могут секретировать один или более ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-5 и ИЛ-10. ТН2 иммунный ответ может привести к продуцированию ^01, I§Е, ЦА и В-клеток памяти для защиты организма в будущем.
Повышенный иммунный ответ может включать повышенный ТН1 иммунный ответ и повышенный ТН2 иммунный ответ.
ТН1 иммунный ответ может включать повышение уровня одного или более типов активированных ЦТЛ, повышение уровня одного или более цитокинов, ассоциированных с ТН1 иммунным ответом (таких как ИЛ-2, ИНФ-γ и ФНО-β), повышение уровня активированных макрофагов, повышение активности нативных клеток-киллеров или повышение продуцирования ^02а.
Для проявления ТН1 иммунного ответа можно использовать ТН1 адъюванты. ТН1 адьювант обычно приводит к увеличению уровня продуцирования ^02а по сравнению с иммунизацией антигеном в отсутствие адьюванта. ТН1 адьюванты являются пригодными для применения в иммуногенных композициях по изобретению и включают, но не ограничиваясь только ими, составы сапонина, виросомы и вирусоподобные частицы, нетоксичные производные энтеробактериального ЛПС, иммуностимулирующие олигонуклеотиды. В некоторых вариантах иммуностимулирующие олигонуклеотиды, используемые в качестве ТН1 адьювантов в иммуногенных композициях по изобретению, содержат мотив Ср0.
ТН2 иммунный ответ может включать одно или более повышений уровней одного или более цитокинов, ассоциированных с ТН2 иммунным ответом (таких как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10), или повышение продуцирования ^01, !дЕ, !дА и В-клеток памяти. Предпочтительно ТН2 иммунный ответ может включать повышение продуцирования ^01.
ТН2 адъюванты можно использовать для проявления ТН2 иммунного ответа. ТН2 адьювант может повышать уровни продуцирования Ц01 по сравнению с иммунизацией антигеном в отсутствие адьюванта. ТН2 адъюванты, пригодные для применения в иммуногенных композициях по изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, содержащие минералы композиции, масло-эмульсии, АДФ-рибозилирующие токсины и их нетоксичные производные. В некоторых вариантах содержащие минерал композиции, используемые в качестве адьювантов в иммуногенных композициях по изобретению, представляют собой соли алюминия.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по изобретению включают адъювант ТН1 и адъювант ТН2. В других вариантах указанные композиции вызывают повышенный ТН1 иммунный ответ и повышенный ТН2 иммунный ответ, например повышается продуцирование обоих иммуноглобулинов, ^01и ^ΟΣη, по сравнению с иммунизацией в отсутствие адьюванта. В других вариантах такие композиции, содержащие комбинацию адьювантов ТН1 и ТН2, вызывают повышенный ТН1 и/или повышенный ТН2 иммунный ответ по сравнению с иммунизацией одним антигеном (т.е. по сравнению с иммунизаци- 42 020962 ей одним адьювантом ТН1 или одним адьювантом ТН2).
В некоторых вариантах иммунный ответ представляет собой один или оба типа иммунных ответов: ТН1 иммунный ответ и ТН2 иммунный ответ. В других вариантах иммунный ответ представляет собой один или оба типа иммунных ответов: повышенный ТН1 иммунный ответ и повышенный ТН2 иммунный ответ.
В некоторых вариантах повышенный иммунный ответ представляет собой оба типа: системный и слизистый иммунные ответы. В других вариантах иммунный ответ представляет собой один или оба типа иммунных ответов: повышенный системный иммунный ответ и повышенный слизистый ТН2 иммунный ответ. В некоторых вариантах слизистый иммунный ответ представляет собой увеличение продуцирования 1дА.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по изобретению используют в качестве вакцин, при этом указанные композиции включают иммунологически эффективное количество одного или более антигенов.
Антигены, пригодные для использования в иммуногенных композициях по изобретению, включают указанные композиции в количестве, эффективном, например, для терапевтических, профилактических или диагностических целей. Например, иммуногенные композиции по изобретению можно использовать для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных инфекцией любого патогена, описанного ниже.
Антигенами, которые используют в иммуногенных композициях по изобретению, обычно являются чужеродные для организма-хозяина макромолекулы (например, полипептиды, полисахариды, полинуклеотиды) и включают, но не ограничиваясь только ими, один или более антигенов, которые описаны ниже, или антигены, полученные из одного или более патогенов, описанных ниже.
Бактериальные антигены.
Бактериальные антигены, пригодные для применения в иммуногенных композициях по изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, белки, полисахариды, липополисахариды, полинуклеотиды, а также везикулы внешней мембраны, которые выделены из бактерий и очищены или получены из бактерий. В некоторых вариантах бактериальными антигенами являются бактериальные лизаты и препараты инактивированных бактерий. В других вариантах бактериальные антигены получают за счет экспрессии рекомбинантных продуктов. В некоторых вариантах бактериальные антигены включают эпитопы, которые экспонированы на поверхности бактерий в течение по крайней мере одной стадии ее жизненного цикла. Бактериальными антигенами являются предпочтительно консервативные соединения, характерные для множества серотипов патогена. В некоторых вариантах бактериальные антигены включают антигены, полученные из одного или более типов бактерий, описанных ниже, а также специфические антигены, примеры которых описаны ниже.
№188епа тетпдШйез.
Менингококковые антигены включают, но не ограничиваясь только ими, белки, сахариды (включая полисахариды, олигосахариды, липоолигосахариды или липополисахариды) или другие мембранные везикулы, очищенные или полученные из КтетпдШйез серогрупп А, С, ν135, Υ, X и/или В. В некоторых вариантах менингококковые белковые антигены выбраны из адгезионных, аутотранспортных белков, токсинов, железозависимых белков и мембраноассоциированных белков (предпочтительно из интегральных белков внешней мембраны).
Зί^ерΐοсοсси8 рηеитοη^ае.
Антигены Зΐ^ерΐοсοсси8 рηеитοη^ае включают, но не ограничиваясь только ими, сахарид (включая полисахарид или олигосахарид) и/или белок из Зί^ерΐοсοсси8 рηеитοη^ае. Сахаридом является полисахарид с молекулярной массой, определяемой способом очистки сахарида от бактерий, или олигосахарид, полученный при фрагментации указанного полисахарида. В 7-валентном продукте РКЕУИАК™, например, 6 сахаридов присутствуют в виде интактных полисахаридов, а один (серотип 18С) присутствует в форме олигосахарида. В некоторых вариантах сахаридные антигены выбраны из одного или более следующих пневмококковых серотипов: 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7Р, 8, 9Ν, 9У, 10А, 11А, 12Р, 14, 15В, 17Р, 18С, 19А, 19Р, 20, 22Р, 23Р и/или 33Р. Иммуногенная композиция может включать множество серотипов, например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или более серотипов. В настоящее время существуют 7-валентная, 9-валентная, 10-валентная, 11-валентная и 13-валентная конъюгированные комбинации, а также 23-валентная неконъюгированная комбинация. Например,
10- валентная комбинация может включать сахарид из серотипов 1, 4, 5, 6В, 7Р, 9У, 14, 18С, 19Р и 23Р.
11- Валентная комбинация может, кроме того, включать сахарид из серотипа 3. При получении
12- валентной комбинации в 10-валентную смесь можно добавлять антиген серотипов 6А и 19А, 6А и 22Р, 19А и 22Р, 6А и 15В, 19А и 15В, 22Р и 15В. При получении 13-валентной комбинации в 11-валентную смесь можно добавлять антиген серотипов 19А и 22Р, 8 и 12Р, 8 и 15В, 8 и 19А, 8 и 22Р, 12Р и 15В, 12Р и 19А, 12Р и 22Р, 15В и 19А, 15В и 22Р и т.д. В некоторых вариантах белковые антигены выбирают из белков, описанных в заявках νθ 98/18931, νθ 98/18930, патентах ИЗ 6699703, ИЗ 6800744, заявках νθ 97/43303, νθ 97/37026, νθ 02/079241, νθ 02/34773, νθ 00/06737, νθ 00/06738, νθ 00/58475, νθ 2003/082183, νθ 00/37105, νθ 02/22167, νθ 02/22168,
- 43 020962
УО 2003/104272, УО 02/08426, УО 01/12219, УО 99/53940, УО 01/81380, УО 2004/092209, УО 00/76540, УО 2007/116322, статьях ЕеМПеих е! а1., Шсс!. Ттт., 74, 2453-2456 (2006), Ноккшк е! а1., 1. Вас!егю1., 183, 5709-5717 (2001), Абатои е! а1., Шее!. Iттиη., 69(2), 949-958 (2001), Вгбек е! а1., 1. Шее!. ϋΐδ., 182, 1694-1701 (2000), Та1кшд!оп е! а1., М1сгоЬ. РаЛод., 21(1), 17-22 (1996), ВеНе е! а1., РЕМБ М1сгоЪю1. Ьей., 205(1), 99-104 (2001), Вго\\п е! а1., Шее!. Iттиη., 69, 6702-6706 (2001), У1а1еп е! а1., РЕМБ Iттиηο1. Меб. М1сгоЫо1., 43, 73-80 (2005), 1отаа е! а1., Уассше, 24(24), 5133-5139 (2006). В других вариантах белки Б!гер!ососсик рпеитошае выбирают из полигистидинового триадного семейства (РН1Х), семейства холинсвязывающих белков (СЬрХ), укороченных СЬрХ, семейства Ьу!Х, укороченных Ьу!Х, химерных белков: укороченный СЬрХ-укороченный Ьу!Х, пневмолизина (Р1у), РкрА, РкаА, Бр128, Бр101, Бр130, Бр125, Бр133, субъединицы пневмококкового пилуса.
Б!гер!ососсик руодепек (стрептококки группы А).
Антигены стрептококков группы А включают, но не ограничиваясь только ими, белки, описанные в заявке УО 02/34771 или заявке УО 2005/032582 (включая САБ 40), гибридные фрагменты белков (САБ М, включая описанные в заявке УО 02/094851 и статьях Оа1е, Уассше, 17, 193-200 (1999), Оа1е, Уассше, 14(10), 944-948), фибропектинсвязывающий белок (§ГЪ1), стрептококковый гем-ассоциированный (связывающий) белок (Б1р) и стрептолизин δ (БадА).
Могахе11а са!аггЬайк.
Антигены моракселлы включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, описанные в заявках УО 02/18595 и УО 99/58562, другие мембранные белковые антигены (НМУ-ОМР), С-антиген и/или ЛПС.
Вогбе!е11а рейиккЕ.
Коклюшные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, коклюшный голотоксин (РТ) и нитчатый гемагглютинин (РНА) из В.рейиккЕ, необязательно в комбинации с пертактином и/или агглютиногенами 2 и 3.
Вигк1ю1бепа.
Вигк1ю1бепа антигены включают, но не ограничиваясь только ими, бактерии Вигк1ю1бепа та11е1, Вигк1ю1бепа ркеибота11е1 и Вигк1ю1бепа серааа.
Б!ар1у1ососсик аигеик.
Антигены из Б1арН. аигеик включают, но не ограничиваясь только ими, полисахарид и/или белок из Б.аигеик. Полисахариды из Б.аигеик включают, но не ограничиваясь только ими, капсулярные полисахариды типа 5 и типа 8 (СР5 и СР8), необязательно коъюгированные с нетоксичной формой рекомбинантного экзотоксина А из Ркеиботопак аегидшока, такие как препарат Б!арБУАХ™, полисахариды типа 336 (336РБ), полисахариды межклеточной адгезии (ПА, другое название РNАО). Белки из Б.аигеик включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из поверхностных белков, инвазины (лейкоцидин, киназы, гиалуронидаза), поверхностные факторы, которые ингибируют фагоцитоз (капсула, белок А), каротеноиды, продуцирование каталазы, белок А, коагулазу, коагулирующий фактор и/или токсины, повреждающие мембраны (необязательно в нетоксичной форме), которые повреждают мембраны клеток эукариотов (гемолизины, лейкотоксин, лейкоцидин). В некоторых вариантах антигены из Б.аигеик выбраны из белков, описанных в заявках УО 02/094868, УО 2008/019162, УО 02/059148, УО 02/102829, УО 03/011899, УО 2005/079315, УО 02/077183, УО 99/27109, УО 01/70955, УО 00/12689, УО 00/12131, УО 2006/032475, УО 2006/032472, УО 2006/032500, УО 2007/113222, УО 2007/113223, УО 2007/113224. В других вариантах антигены из Б.аигеик выбраны из ЕбА, ЕбВ, ЕбС, БбгС, БбгЭ, БбгЕ, С1ГА, С1ГВ, БакР, Бак1А БакН (АбкА), Бра, ЕкаС, ЕкхА, ЕкхВ, Етр, Н1аН35Ь, СР5, СР8, РМС, 336РБ.
Б!ар1у1ососсик ер1бегтЕ.
Антигены из Б.ер1бегт1бЕ включают, но не ограничиваясь только ими, антиген, выделенный из слизи (БАА).
С1ок!пбшт !е!ат (столбняк).
Столбнячные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, столбнячный токсин (ТТ). В некоторых вариантах указанные антигены используют в качестве белка-носителя в составе конъюгата с иммуногенными композициями по изобретению.
С1ок!пбшт регйгпдепк.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, эпсилон-токсин из С1окйгбшт регйгпдеп.
С1ок!йбшт ЬоШшитк (ботулизм).
Антигены ботулизма включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, выделенные из С.Ьо!и1тит.
СогпупеЬас!егшт б1рН1Нег1ае (дифтерия).
Дифтерийные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, дифтерийный токсин, предпочтительно в нетоксичной форме, такой как СКМ197. Дополнительно антигены, модулирующие, ингибирующие или ассоциированные с рибозилированием АДФ, используют для комбинирования/совместного введения/конъюгации с иммуногенными композициями по изобретению. В некоторых вариантах дифтерийные анатоксины используют в качестве белков-носителей.
- 44 020962
НаеторЫ1и8 тЛисн/ас В (гемофильная палочка типа В, ШЬ).
Антигены из ШЬ включают, но не ограничиваясь только ими, сахаридные антигены из ШЬ.
Ркеийотопак аегидшока.
Псевдомонадные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, эндотоксин А, белок Αζζ, ЛПС из Р.аегидшока, ЛПС, выделенные из РАО1 (серотип 05) и/или другие мембранные белки, включая мембранные белки Р (ОргР).
Ьсдюпс11а рненторППа.
Бактериальные антигены, полученные из ЬедюпеПа рненторППа.
Сох1е11а ЬитеПЕ
Бактериальные антигены, полученные из Сох1е11а ЬигпеПЕ
Вгисе11а.
Бактериальные антигены, полученные из бактерий рода Вгисе11а, включают, но не ограничиваясь только ими, В.аЬойик, В.санН, В.теШещр, В.нео!отае, В.оу18, В.8Ш8 и В.рПгтреФае.
РгансНеПа.
Бактериальные антигены, полученные из бактерий рода Ргапс18е11а, включают, но не ограничиваясь только ими, Р.ноуШйа, Р.рЫ1от1гад1а и Р.1н1аген515.
3!гер!ососсн5 ада1асПае (стрептококки группы В).
Антигены из стрептококков группы В включают, но не ограничиваясь только ими, белковые и сахаридные антигены, описанные в заявках АО 02/34771, АО 03/093306, АО 04/041157 или АО 2005/002619 (включая белки СВ§ 80, СВ§ 104, СВ§ 276 и СВ§ 322, а также включая сахаридные антигены, полученные из серотипов Ια, Ιό, Ια/с, ΙΙ, ΙΙΙ, Ιν, V, ΥΙ, ΥΙΙ и νΙΙΙ).
Нейегпа допоггПоеае.
Гонококковые антигены включают, но не ограничиваясь только ими, белок Рог (или порин), такой как РогВ (см. статью ΖΠιι е! а1., νααπκ, 22, 660-669 (2004)), трансферрин-связывающий белок, такой как ТЬрА и ТЬрВ (см. статью Рпсе е! а1., IηΓесι^оη апй ПпншпПу, 71(1), 277-283 (2004)), белок мутности (такой как Ора), белок, который защищает от бактерицидных антител (Ктр), и везикулы внешней мембраны (ВВМ) (см. статью Р1ан!е е! а1., I. ПгГесПонк ОРеаке, 182, 48-855 (2000)), см., например, также заявки АО 99/24578, АО 99/36544, АО 99/57280, АО 02/079243).
СЫатуФа ЦасПотаПк.
Антигены из СЫатуФа ЦасПотаПк включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, выделенные из серотипов А, В, Ва и С (агенты трахомы, вызывают слепоту), серотипов Ьь Ь2 и Ь3 (ассоциированы с ЬутрПодгапи1ота уепегеит), а также серотипов Ό-К. В некоторых вариантах антигены из СЫатуФа ЦасПотак включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, описанные в заявках АО 00/37494, АО 03/049762, АО 03/068811 или АО 05/002619, включая РерА (СТ045), ЬсгЕ (СТ089), АгН (СТ381), ΌπαΙ< (СТ396), СТ398, ОтрН-Пке (СТ242), Ь7/Ь12 (СТ316), ОтсА (СТ444), АЮзЗ (СТ467), СТ547, Епо (СТ587), НйА (СТ823) и МигС (СТ761).
Тгеропета раШйит (сифилис).
Антигены сифилиса включают, но не ограничиваясь только им, антиген ТтрА.
НаеторЫ1и8 йисгеу1 (причина развития шанкроида).
Антигены из НаеторЫ1и8 йисгеу1 включают, но не ограничиваясь только им, белок наружной мембраны (ΌδτΆ).
Ен!егососсн5 ГаесаПк или Ен!егососсн5 Гаесшт.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, трисахаридный повтор или другие энтерококковые антигены.
НеПсоЬас!ег ру1огт
Антигены из Н.ру1оП включают, но не ограничиваясь только ими, Сад, ναα №р, НорХ, НорУ и/или уреазный антиген.
§1арЬу1ососси8 каргорПуПсик.
Антигены включают, но не ограничиваясь только им, гемагглютинин (160 кДа) из З.каргорПуПсик.
УегПша еШегосоППса.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, ЛПС.
Е.соП.
Антигены из Е.соП можно выделить из энтеротоксигенных штаммов Е.соП (ЕТЕС), энтероагрегативных Е.соП (ЕАддЕС), диффузно-адгезивных Е.соП (ЭАЕС), энтеропатогенных Е.соП (ЕРЕС), патогенных Е.соП внекишечной локализации (ЕхРЕС) и/или энтерогеморрагических Е.соП (ЕНЕС). Антигены из ЕхРЕС включают, но не ограничиваясь только ими, добавочный фактор колонизации (огГ3526), огГ353, бактериальный белок ^-подобного домена (группа 1) (огГ405), огГ1364, семейство №йТ: факторпереносчик притока липопротеина внешней мембраны (огГ1767), дкрК (огГ3515), дзрй (огГ3516), !опВ-зависимый рецептор сидерофора (огГ3597), фимбриальный белок (огГ3613), ирес-948, ирес-1232, А цепь предшественника фимбриального белка, тип 1 (ирес-1875), гомолог уар Н (ирес-2820) и гемолизин А (геср-3768).
ВасШик атПгасР (сибирская язва).
- 45 020962
Антигены из В.апФгас18 включают, но не ограничиваясь только ими, А-компоненты (фактор летальности (ЬР) и фактор, вызывающий отек (эдематозный, воспалительный фактор (ЕР)), которые оба могут содержать В-компонент, другое название защитный антиген (РА). В некоторых вариантах антигены из В.айЬтаак необязательно используют в нетоксичных формах.
Уегкииа рек® (чума).
Чумные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, капсулярный антиген Р1, ЛПС, V антиген из Уетыта рекИк.
МусοЪасίе^^ит ФЪегсиФык.
Туберкулезные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, липопротеины, ЛПС, ВСО антигены, гибридную форму антигена 85В (А§85В), Е8АТ-6 необязательно включенного в катионные липидные везикулы, изоцитратдегидрогеназа-зависимые антигены Му^Ъа^етшт ФЪегсиФык (МФ) и антигены МРТ 51.
Ктскейыа.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, белки наружной мембраны, включая белок наружной мембраны А и/или В (ОтрВ), ЛПС и поверхностный белковый антиген (8РА).
Ы51ег1а тοηοсуίοдеηек.
Бактериальные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, выделенные из Ык1ег1а тοηοсуίοдеηек.
СЫатуФа ρηеитοη^ае.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, описанные в заявке \О 02/02606.
V^Ъ^^ο с1ю1егае.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, протеиназные антигены, ЛПС, прежде всего липополисахариды из V^Ъ^^ο с1ю1егае II, О1 Инаба О-специфичные полисахариды, V.сЬο1е^а 0139, антигены из вакцины ГЕМ108 и токсин плотных межклеточных контактов (Ζοί).
§а1тοηе11а 1урЫ (тифоидная лихорадка).
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, капсулярные полисахариды, предпочтительно в виде конъюгатов (VI, т.е. νаx-ТуV^).
ΒογιόΦι Ъи^дάο^£с^^ (болезнь Лайма).
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, липопротеины (такие как ОкрА, ОкрВ, ОкрС и ОкрИ), другие поверхностные белки, такие как белки, ОкрЕ-родственные белки (Егр), декоринсвязывающие белки (такие как ИЪрА) и антигенвариабельные белки VI, такие как антигены, ассоциированные с Р39 и Р13 (интегральный мембранный белок, антигенные варианты белка ШкЕ).
Рο^ρЬу^οтοηак дФдФаПк.
Антигены включают, но не ограничиваясь только им, белок наружной мембраны (ОМР) из Р.дшдФаЬк.
К1еЪк1е11а.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, ОМР, включая ОМР А, или полисахарид, необязательно конъюгированный со столбнячным токсином.
Другие бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, капсульные антигены, полисахаридные антигены, белковые антигены или полинуклеотидные антигены, описанные выше. Другие бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по изобретению, включают, но не ограничиваясь только им, препарат везикул внешней мембраны (ВВМ). Кроме того, другие бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, живые, ослабленные и/или очищенные варианты любых бактерий, описанных выше. В одних вариантах осуществления изобретения бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по изобретению, получены из грамотрицательных бактерий, а в других вариантах они получены из грамположительных бактерий. В некоторых вариантах бактериальные антигены, используемые в иммуногенных композициях по изобретению, получены из аэробных бактерий, в других вариантах они получены из анаэробных бактерий.
В одних вариантах любые сахариды, полученные из бактерий, описанных выше (полисахариды, ЛПС, ЛОС или олигосахариды), конъюгировали с другим агентом или антигеном, таким как белокноситель (например, СРМ197). В некоторых вариантах указанные конъюгаты получены непосредственным соединением указанных компонентов по реакции востановительного аминирования при взаимодействии карбонильной группы сахарида и аминогруппы белка. В других вариантах сахариды присоединяют через связующее звено, такое как сукцинимидная группа или другие связующие звенья, описанные в книге Вю^^и^е ТесЬтдиек (1996) и СКС, СФепикЦу οί Р^οίе^η ΟοηίΗβηΙίοη апй Сгокк-ипкФд (1993).
Для некоторых вариантов пригодные для лечения или профилактики инфекции №1ккепа, а также заболеваний и нарушений, ассоциированных с ней, рекомбинантные белки бактерии МтепФдШФк для применения в иммуногенных композициях по изобретению описаны в заявках \О 99/24578, \\'О 99/36544, \\'О 99/57280, \\'О 00/22430, \О 96/29412, \\'О 01/64920, \О 03/020756, \\'О 2004/048404 и \О 2004/032958. Указанные антигены можно использовать в отдельности или в комбинациях. Если
- 46 020962 используют комбинацию из нескольких очищенных белков, то целесообразно использовать смесь, содержащую 10 или менее (например, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2) очищенных антигенов.
Комбинация антигенов, пригодная для применения в иммуногенных композициях по изобретению, описана прежде всего в статье ОшИат е1 а1., Ргос. №11. Асай. 8с1. И8А, 103(29), 10834-10839 (2006) и заявке АО 2004/032958, и, таким образом, иммуногенная композиция может включать 1, 2, 3, 4 или 5 белков: (1) белок №йА (другое название ака ΟΝΑ1994 и ΝΜΒ1994), (2) белок £НВР (другое название ака 741, ЬР2086, 0^1870 и ΝΜΒ1870), (3) белок 936 (другое название ака ОNΑ2091 и ΝΜΒ2091), (4) белок 953 (другое название ОNΑ1030 и ΝΜΒ1030) и (5) белок 287 (другое название ака ОNΑ2132 и ΝΜΒ2132). Другие возможные антигенные комбинации могут содержать трансферинсвязывающий белок (например, ТЬрА и/или 'ΓΒρΒ) и антиген НхГ. Другие очищенные антигены, пригодные для применения в иммуногенных композициях по изобретению, включают белки, характеризующиеся одной из следующих аминокислотных последовательностей: 8ЕЦ ГО NΟ: 650 из заявки АО 99/24578, 8ЕО ГО Ш: 878 из заявки АО 99/24578, 8ЕО ГО 884 из заявки АО 99/24578, 8ЕО ГО 4 из заявки
АО 99/36544, 8ЕО ГО Ш: 598 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 818 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 864 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 866 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 1196 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 1272 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 1274 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 1640 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 1788 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2288 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2466 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2554 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2576 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2606 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2608 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2616 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2668 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2780 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2932 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2958 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2970 из заявки АО 99/57280, 8ЕО ГО Ш: 2988 из заявки АО 99/57280 (каждая указанная выше аминокислотная последовательность из цитированных документов включена в настоящее изобретение в качестве ссылки), или полипептид, (а) гомология которого с указанными последовательностями составляет 50% или более (например, 60, 70, 80, 90, 95, 99 или более) и/или (б) содержит фрагмент, который включает по крайней мере п аминокислотных остатков из указанных последовательностей, при этом η равно 7 или более (например, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 или более). Предпочтительные фрагменты из варианта (б) включают эпитоп из соответствующей последовательности. Иммуногенные композиции могут включать более одного (например, 2, 3, 4, 5, 6) из указанных полипептидов.
Антиген ГЖР существует в трех различных вариантах (см. АО 2004/048404). Вакцина к возбудителям серологической группы НшешпдПИех на основе иммуногенных композиций, описанных в данном контексте, содержащих одно из соединений, описанных в данном контексте, может включать один вариант МБР, но более предпочтительна вакцина, включающая две или все три указанных варианта ΓΗΒΓ. Указанная иммуногенная композиция может включать комбинацию двух или трех различных очищенных ШЕР, которые выбраны из (а) первого белка, гомология аминокислотной последовательности которого и последовательности 8ЕЦ ГО NΟ: 1 составляет по крайней мере а% и/или аминокислотная последовательность которого содержит фрагмент, включающий по крайней мере х последовательно расположенных аминокислот из последовательности 8ЕЦ ГО NΟ: 1, (б) второго белка, гомология аминокислотной последовательности которого и последовательности 8ЕЦ ГО NΟ: 2 составляет по крайней мере Ь% и/или аминокислотная последовательность которого содержит фрагмент, включающий по крайней мере у последовательно расположенных аминокислот из последовательности 8ЕЦ ГО NΟ: 2, и/или из (с) третьего белка, гомология аминокислотной последовательности которого и последовательности 8ЕЦ ГО NΟ: 3 составляет по крайней мере с% и/или аминокислотная последовательность которого содержит фрагмент, включающий по крайней мере ζ последовательно расположенных аминокислот из последовательности 8ЕЦ ГО NΟ: 3.
- 47 020962
8Е<) ГО № 1 νΑΑΟΙΟΑΟΕΑΟΑΕΤΑΡΕΟΗΚϋΚΟΕΌδΕΤΕΟΌδνΚΚΝΕΚΕΚΕΑΑΌΟΑΕΚΤΥΟΝΟϋδΕ
ΝΤΟΚΕΚΝΟΚν3ΚΡϋΡΙΚ(3ΙΕνθΟ(3ΕΙΤΕΕ3ΟΕΡ0νΥΚ.<35Η8ΑΕΤΑΡ<3ΤΕ()Ι<3ϋ8ΕΗ8ΟΚ
ΜνΑΚΚΕ)ΡΚΊΟΟΙΑΟΕΗΤ3ΓΟΚΕΡΕΟΟΚΑΤΥΚ.ΟΤΑΡ0800ΑΟΟΚ.ΕΤΥΤΙΟΡΑΑΚ()ΟΝΟ
ΚΙΕΗΕΚ3ΡΕΕΝν0ΕΑΑΑ0ΙΚΡϋ0ΚΚΗΑνΐ308νΕΥΝ(3ΑΕΚ03Υ8Ε0ΙΡΟΟΚΑ<)ΕνΑ03
ΑΕνΚΤνΝΟΙΚΗΙΟΕΑΑΚς
8Ε0 ГО № 2 νΑΑΟΙΟΑΟΕΑΟΑΕΤΑΡΕΟΗΚϋΚδΕφδΕΤΕΟΌδνΚΚΝΕΚΕΚΕΑΑΌΟΑΕΚΤΥΟΝΟΟδΕ
ΝΤΟΚΕΚΝΟΚν8Κ.ΡΟΡΙΚφΙΕνθΟφΕΙΤΕΕδΟΕΡφΙΥΚΌΟΗδΑννΑΕΌΙΕΚΙΝΝΡΟΚ[Οδ
ΕΙΝΌΕδΡΕνδΟΕΟΟΕΗΤΑΡΝφΕΡϋΟΚΑΕΥΗΟΚΑΡδδϋΟΑΟΟΚΕΤΥΤΙΟΡΑΑΚφΟΗαΚ
ΙΕΗΕΚΤΡΕφΝνΕΕΑΑΑΕΕΚΑΟΕΚδΗΑνίΕΟΟΤΚΥΟδΕΕΚΟΤΥΗΕΑΕΡΟϋΚΑφΕΙΑΟδ
ΑΤνΚΙΟΕΚνΗΕΙΟΙΑΟΚΌ
3Εφ ГО X» 3 νΑΑΟΙΟΤΟΕΑϋΑΕΤΑΡΕΟΗΚΟΚΟΕΚδΕΤΕΕΟδΙΡφΝΟΤΕΤΕδΑΟΟΑΕΚΤΡΚΑΟΟΚϋΝ δΕΝΤΟΚΕΚΝΟΚΙδΚΡΟΡνΌΚΙΕνΟΟρΤΠΈΑδΟΕΡφΙΥΚΌΝΗδΑννΑΕΟΙΕΚΙΝΝΡϋΚΤ Ο3ΕΙΝ()Κ3ΡΕν3ΟΕΟΟΕΗΤΑΓΝ<3ΕΡΟΟΚΑΕΥΗΟΚΑΡ33ΟΟΡΝΟΚΕΗΥ3ΙΟΓΤΚΚ<3ΟΥ ΟΚ,ΙΕΗΕΚΤΕΕΟΝνΕΕΑΑΑΕΕΚΑΟΕΚδΗΑνίΕΟΟΤΚΥΟδΕΕΚΟΤΥΗΕΑΕΡΟϋΚΑΌΕΙΑ 03 АТУКЮЕК УН ΕΙ ΟΙ Α0Κ(3
Величина а составляет по крайней мере 85, например, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или более. Величина Ь составляет по крайней мере 85, например, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или более. Величина с составляет по крайней мере 85, например, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или более. При этом величины а, Ь и с не связаны друг с другом.
Величина х составляет по крайней мере 7, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Величина у составляет по крайней мере 7, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. Величина ζ составляет по крайней мере 7, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21, 22,23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250. При этом величины х, у и ζ не связаны друг с другом.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, включают липидизированные белки ίΗΒΡ, например белки, где липид присоединен к Ν-концевому цистеину. В других вариантах ίΗΒΡ не содержат липидов.
Пригодная иммуногенная композиция, как описано в данном контексте, включает смесь очищенных белков, т.е. смесь (1) первого полипептида, который характеризуется аминокислотной последовательностью 8ЕЦ ГО ΝΟ: 4, (2) второго полипептида, который характеризуется аминокислотной последовательностью 8ЕЦ ГО ΝΟ: 5, и (3) третьего полипептида, который характеризуется аминокислотной последовательностью 8ЕЦ ГО ΝΟ: 6, см. статью Ошйат е! а1., Ргос. №11. Асаб. 8сЕ И8А, 103(29), 1083410839 (2006) и заявку \ΥΟ 2004/032958. Пригодная иммуногенная композиция, как описано в данном контексте, включает смесь очищенных белков, т.е. смесь (1) первого полипептида, гомология аминокислотной последовательности которого и последовательности 8ЕЦ ГО ΝΟ: 4 составляет по крайней мере а%, (2) второго полипептида, гомология аминокислотной последовательности которого и последовательности 8ЕЦ ГО ΝΟ: 5 составляет по крайней мере Ь%, и (3) третьего полипептида, гомология аминокислотной последовательности которого и последовательности 8ЕЦ ГО ΝΟ: 6 составляет по крайней мере с%.
- 48 020962
8Е<2 Ю № 4
МАЗРОУК.5АОТЬ5КРААРУУЗЕКЕТЕАКЕОАР<)АО8<3<3<)ОАР5А()Оа<ЗОМААУ8ЕЕ
ΝΤαΝα0ΑΑΑΤ0ΚΡΚΝΕ0Ε0Α<3Ν0ΜΡ<2ΝΑΑ0Τ05ΕΤΡΝΗΤΡΑ5ΝΜΡΑ0ΝΜΕΝ<3ΑΡϋ
ΛθΕ8ΕρΡΑΝΡ4ΡΟΜΛΝΤΑΟΩΜ9αθΟΡ3Λ«ΟΕΝΑΟΝ'|·ΑΑρίίΤΝ0ΑΕΝΝ0ΤΑΟ80ΝΡ
Α53ΤΝΡ5ΑΤΝ3000Ρ0ΚΤΝν0Ν5ννΐ00Ρ5(2ΝΙΤΙ,ΤΗ<:Κ003ε50ΝΝΓΕ0ΕΕν<3ΕΚ.8Ε
ΡΕΚΕ8ΟΑ[)ΚΙ8Ν ΥΚΚΌΟΚΝΟϋΚΝΓ)ΚΡνθΕνΑΙ}3 УОМКСНКр ΥΠΡΥΚΡΚΡΤ8ΡΑΡΡΚ
Κ.5ΑΚ5ΚΚ.5ΕΡΑΕΜΡΕΙΡνΝ<3ΑϋΤΕΐν00ΕΑν8ΕΤ0Η80ΝΙΡΑΡΕ0ΝΥΚΥΕΤΥ0ΑΕΚ.ΕΡ
008ΥΑΕΚνφΟΕΡ5ΚΟΕΜΕΑΟΤΑνΥΝ0ΕνΕΗΡΗΤΕΝαΚΡ5Ρ5ΙίΟΚΡΑΑΚν0Ρ05Κ8ν
0αΐΙ08α06ΕΗΜ0Τζ)ΚΡΚΑΑΙ00Ν6ΓΚ6Τ',νΤΕΝ006ϋν80ΚΡΥ0ΡΛ0ΕΕλ'Λ0ΚΥ8Υ
ΚΡΤ0ΑΕΚ00ΡανΡΑ0ΚΚΕς>Ο08θα0ΟΑΤΥΚν0ΕΥΗΑΝΑΚΡΑΙΠΗΡΝΤ5ΤΝνθ0ΡΥ6
ΕΤΟ8νΕΡθΡΛΚΚΓ)ΟΚ1ϋΙΤΙΙ·νΆΝΕφ8ϋ80ΗΡΓϋΗΕΚΚΑϋ[ΡϋΑΑς)ΥΡΟΙΚΡν8ΤΚΙΝΓ
ΝΟΚΚΙ.ν8νηθΝΙ.'|·Μ[ΙϋΚΤΑΡνΚΕΚΛΕΚΙ;Ν€Υ08ΡΜΛΚΤΈνεθΟΟΡ3ΤΤΙΟΡ.ΤΚ\νΌ νθΥΕνΝνθΜΤΚ8νΚ.ΙΟΐρΐΕΑΑΚ<2
8Ε<2 Щ № 5
Μν8ΑνΐΟ8ΑΑν0ΑΚ8ΑνθΚΚΊΤΟΑ<3ΤΟΟΝνΜΑΕΚΊΕΤΤΑΚ8ΥΕΚ<3ΝΝ<3ΤΚαΥΤΡ(2Ι
5νν0ΥΝΚΗΕΕΕΕΟ<3νΑΤΕΟΕΚ<2Ρνθ<3ΙΑΚ5Ε(3ΑΑΕθνΥΝΥΠ'νΑ5ΕΡΚ.ΤΑΟ01Α0ΟΤ
ΨΝΤ8Κ.νΚΑΤΕΕαΐ8ΡΑΤ<3ΑΚνΚΐνΤΥαΝνΤΥνΜΟΙΕΤΡΕΕ<2Α<3ΙΤ<3Κν5ΤΤναν<3Κνΐ
ΤΕΥζ)ΝΥν(}ΚΟ50ΟΟθνΑΑΟΙΟΑΟΕΑΟΑΕΤΑΡΕΟΗΚΟΚΟΕ(33ΕΤΕΟ<25νΚΚΝΕΚΕΚΕ
ΑΑ^^ΑΕΚΤΥΟNΟ^З^NΤΟΚ^ΚN^ΚVЗЯΡ^ΡIΚ.^IΕV^Ο^^IΤ^ΕЗΟΕΡ^VΥΚ^ЗΗ5Α ^ΤΑΡ^ΤΕ^I^^ЗΕΗ8ΟΚΜVΑΚΚ^ΡΚЮ^IΑΟΕΗΤЗΡ^Κ^ΡΕΟΟΚΑΤΥΚΟΤΑΡΟ8^^Α θαΚΕΤΥΤΙΟΡΑΑΚ()ΟΝΟΚ1ΕΗΕΚ.3ΡΕΕΝνθΕΑΑΑΟΙΚΡθαΚΚΗΑνΐ8Ο8νΕΥΝ0ΑΕΚ
05УЗЬО1Р0ОКА(}ЕУАОЗАЕУКТУТ4О1КШОЬААК<}
3Εζ> Ш № 6
ΑΤΝΟΟΟνΚΚΑΑΤνΑΙΑΑΑΥΝΝΟΟΕΙΝΟΡΚΑΟΕΤΙΥΟΙΟΕΟαΤΙΤΚΚΟΑΤΑΑΟνΕΑϋ
ΠΡΚΟΕΟΕΚΚννΤΝΕΤΚ'ίνΝΡ,ΝΚρΝνΟΑΚ УК Α ΑΕΚΕΙΕΚΕΤΤΚΕΑΟΊΌΑΑΕΑΟΤΟΑΛ
ΕΟΑΊΊ’ΝΑΕΝΚΙ,ΟΕΝΙΤΤΡΛΕΕΤΚΤΝίνΚΙΟΕΚΕΕΑνΑΟΤνΟΚΕΙΑΕΑΡΝϋΙΑΟδΕΟΕΤΝ
ΤΚΑΟΕΑνΚΤΑΝΕΑΚ.(3ΤΑΕΕΤΚ.(3ΝνθΑΚνΚ.ΑΑΕΤΑΑΟΚ.ΑΕΑΑΑΟΤΑΝΤΑΑΟΚΑΕΑ νΑΑΚνΤ0ΙΚΑ0ΙΑΤΝΚ0ΝΙΑΚΚΑΝ8Α0νΥΤΚ.ΕΕ808ΚΡνΚΙ00ΕΝΑΤΤΕΚΕΟΤΚΓΑ3
АЕК51АОНСТКЕЙОЬОКТУ8ОЬККЕТК(ЗОЕАЕ(ЗААЕ8ОЬР<ЭР¥НУО.
Антигены бактериальных везикул.
Иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, могут включать везикулы внешней мембраны. Указанные везикулы внешней мембраны можно выделить из широкого спектра патогенных бактерий и использовать в качестве антигенных компонентов иммуногенных композиций, как описано в данном контексте. Везикулы, пригодные для использования в качестве антигенных компонентов указанных иммуногенных композиций, включают любую протеолипосомальную везикулу, полученную при разрушении внешней мембраны бактерий, при котором образуются везикулы, включающие белковые компоненты внешней мембраны. Таким образом, указанный термин везикулы включает ВВМ (которые иногда называют пузырьки), микровезикулы (МВ, см., например, заявку \УО 02/09643) и нативные ВВМ (НВВМ, см., например, статью Кайа1 е1 а1., ШесЕ Iттиη., 70, 702-707 (2002)). Иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, которые включают везикулы, полученные из одного или более типов патогенных бактерий, можно использовать для лечения или профилактики инфекций, вызываемых указанными патогенными бактериями, и родственных заболеваний и нарушений.
МВ и НВВМ представляют собой везикулы природного происхождения, которые формируются спонтанно в ходе роста бактерий и которые высвобождаются в среду культивирования. МВ можно получить при культивировании бактерий, таких как №13зепа, в питательной культуральной среде, отделяя целые клетки от более мелких МВ, присутствующих в питательной культуральной среде (например, фильтрованием или низкоскоростным центрифугированием, при этом образуется осадок, содержащий только клетки и не содержащий везикулы меньшего размера), затем проводят выделение МВ из среды, которая уже не содержит клеток (например, фильтрованием, дробным осаждением или за счет агрегации МВ, высокоскоростным центрифугированием, при этом образуется осадок, содержащий МВ). Штаммы микроорганизмов, используемые для получения МВ, обычно выбирают в зависимости от количества МВ, образующихся при культивировании указанных штаммов (см., например, патент И8 6180111 и заявку \УО 01/34642, где описаны штаммы №13зепа, характеризующиеся высоким уровнем продуцирования МВ).
ВВМ получают в ходе обработки бактерий различными реагентами, например ВВМ можно получить при обработке бактерий ПАВ (например, дезоксихолатом) или способами без обработки ПАВ (см., например, заявку \УО 04/019977). Способы получения пригодных препаратов ВВМ известны в данной области техники. Способы формирования ВВМ включают обработку бактерий ПАВ на основе солей
- 49 020962 желчных кислот (например, солей литохолевой кислоты, хенодезоксихолевой кислоты, урсодезоксихолевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, урсохолевой кислоты и т.п.), дезоксихолатом натрия (патент ЕР 0011243 и статья РгеДпкзеи е1 а1., №РН Апп., 14(2), 67-80 (1991), предпочтительно для обработки бактерий №188епа) при достаточно высокой величине рН, чтобы ПАВ не выпадал в осадок (см., например, заявку АО 01/91788). Другие методики включают обработку в основном в отсутствие ПАВ (см., например, заявку АО 04/019977) с использованием методов, таких как обработка ультразвуком, гомогенизация, микроожижение, кавитация, осмотический шок, френч-пресс, смешивание и т.п. Для сохранения целостности антигена №рА в составе ВВМ из №188епа используют методы обработки в отсутствие или в низких концентрациях ПАВ, например при использовании буферного раствора для экстракции ВВМ, содержащего приблизительно 0,5% дезоксихолата, например приблизительно 0,2, приблизительно 0,1, <0,05 или 0%.
Пригодный способ получения ВВМ описан в заявке АО 05/004908 и включает ультрафильтрацию неочищенного ВВМ вместо высокоскоростного центрифугирования. Способ может включать стадию ультрацентрифугирования после ультрафильтрации.
Для применения по изобретению можно получать везикулы из любого патогенного штамма, такого как №188епа ιηίηίη§1ίάί8, например везикулы из №188епа1 тетп§ШДе8 серогруппы В любого серотипа (например, 1, 2а, 2Ь, 4, 14, 15, 16, и т.п.), любого сероподтипа и любого иммунотипа (например, Ь1, Ь2, Ь3, Ь3.3.7, Ь10 и т.п.). Можно использовать менингококки любой линии, включая гиперинвазивные и гипервирулентные линии, например любую из следующих семи гипервирулентных линий: серогруппа I, серогруппа III, серогруппа IV 1, комплекс ЕТ 5, комплекс ЕТ 37, кластер А4, линия 3. Эти линии можно характеризовать методами мультилокусного электрофореза (МЬЕЕ), но для классификации менингококков можно также использовать метод мультилокусного сиквенсного типирования (МЬ8Т), например, по данным МЬ8Т, комплекс ЕТ 37 является комплексом 8Т 11, комплекс ЕТ 5 является комплексом 8Т 32 (ЕТ-5), линия 3 является комплексом 8Т 41/44 и т.п. Везикулы можно получать из штаммов следующих подтипов: Р1.2, Р1.2,5, Р1.4, Р1.5, Р1.5,2, Р1.5,с, Р1.5с,10, Р1.7,16, Р1.7,16Ь, Р1.7Ь,4, Р1.9, Р1.15, Р1.9,15, Р1.12,13, Р1.13, Р1.14, Р1.21,16, Р1.22,14.
Везикулы, входящие в состав иммуногенных композиций, как описано в данном контексте, можно получать из патогенных штаммов дикого типа, таких как штаммы Ν.ιικηίη§ίΙίάί8 или мутантные штаммы. Например, в заявке АО 98/56901 описано получение везикул из Нтетп§ШФ8 с модифицированным Гиг геном. В заявке АО 02/09746 указано, что экспрессию пзрА следует регулировать с повышением активности с сопутствующими мутациями нокаут-рогА и -ср8. Другие нокаут-мутанты НтешпдПке8 для продуцирования ВВМ описаны в заявках АО 02/0974, АО 02/062378 и АО 04/014417. В заявке АО 06/081259 описаны везикулы, в которых разрегулирован компонент ГНВР. В статье С1аа88еп е1 а1., 14(10), 1001-1008 (1996) описана структура везикул из модифицированных штаммов, экспрессирующих шесть различных подтипов РогА. Можно также использовать мутант №188епа с низким уровнем эндотоксина, который получают нокаутом ферментов, включенным в биосинтез ЛПС (см., например, заявку АО 99/10497 и статью 81еедЬз е1 а1., ί20, 6937-6945 (2001)). Такие и другие мутанты можно использовать в способах по изобретению.
Таким образом, штаммы НтетпдШФ8 серогруппы В составе иммуногенных композиций, описанных в данном контексте, в некоторых вариантах могут экспрессировать более одного подтипа РогА. Ранее были сконструированы шестивалентный и девятивалентный штаммы РогА. Штамм может экспрессировать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 подтипов РогА: Р1.7,16, Р1.5-1,2-2, Р1.19,15-1, Р1.5-2,10, Р1.12, 1,13, Р1.7-2,4, Р1.22,14, Р1.7-1,1 и/или Р1.18-1,3,6. В других вариантах штамм можно разрегулировать с понижением уровня экспрессии РогА, например в указанном штамме количество РогА снижено по крайней мере на 20% (например, на >30, >40, >50, >60, >70, >80, >90, >95% и т.п.), или даже получен нокаутный штамм, по сравнению с уровнями дикого типа (например, по сравнению со штаммом Н44/76, как описано в заявке АО 03/105890).
В некоторых вариантах штаммы НтешпдПке8 серогруппы В могут экспрессировать на сверх избыточном уровне некоторые белки (по сравнению с соответствующим штаммом дикого типа). Например, можно наблюдать сверхэкспрессию №рА, белка 287 (см. заявку АО 01/52885, другое название NМΒ2132 и ΟΝΆ2132), одного или более ГНВР (см. заявку АО 06/081259 и патент И8 2008/0248065, другое название белок 741, NМВ1870 и ΟNА1870), ТЬрА и/или ТЬрВ (см. заявку АО 00/25811),
СиХп-супероксиддисмутазу (см. заявку АО 00/25811) и т.п.
В некоторых вариантах штаммы НтешпдПке8 серогруппы В могут включать одну или более нокаутных и/или сверхэкспрессионных мутаций. Предпочтительные гены для регуляции с понижением активности и с нокаутной мутацией включают:
- 50 020962 (а) Срк, С(гА, С1гВ, СьС, С'1гО, РгрВ, Оа1Е, ШгВ/МзЪВ, ЬЬрА, ЬЬрВ, ЬрхК, Ора, Орс,
РИС, РогВ, 81аА, 81аВ, 81аС, 8ίαΌ, ТЬрА, и/или ТЬрВ (АО 01/09350), (б) С1гА, С1гВ,
СьС, С(гО, РгрВ, Оа1Е, ШгВ/МзЬВ, ЕЬрА, ЬЬрВ, ЬрхК, Ора, Орс, РЬоР, РИС, РтгЕ,
РтгР, 81аА, 81аВ, 31аС, 81аП, ТЬрА, и/или ТЬрВ (АО 02/09746), (в) ЕхЬВ, ΕχΡϋ, гтрМ, С1гА, С(гВ, СиО, Оа1Е, ЬЬрА, ЬрЬВ, Ора, Орс, РИС, РогВ, 81аА, 31аВ, 81аС,
81аО, ТЬрА, и/или ТЬрВ (АО 02/062378), и (г) С1гА, С(гВ, С(гО, РгрВ, ОрА, ОрС, РИС,
РогВ, δΐβΌ, ЗупА, 8упВ, и/или ЗупС (см. заявку АО 04/014417).
Если используют мутантный штамм, то в некоторых вариантах он может характеризоваться одной или более следующими характеристиками, или всеми следующими характеристиками: (1) регуляция с понижением активности или с нокаутной мутацией Ь§1В и/или Са1Е для получения укороченных вариантов менингококкового липоолигосахарида ЬО8, (2) регуляция с повышением активности ТЬрА, (3) регуляция с повышением активности Ηχί, (4) регуляция с повышением активности Отр85, (5) регуляция с повышением активности ЬЬрА, (6) регуляция с повышением активности №рА, (7) нокаут РогА, (8) регуляция с понижением активности или нокаут РгрВ, (9) регуляция с понижением активности или нокаут Ора, (10) регуляция с понижением активности или нокаут Орс, (11) генный комплекс с делецией ср8. Укороченный ЬО8 может не включать эпитоп сиалиллакто-№неотетраозы, например может не содержать галактозу или не содержать α-цепь.
Если ЬО8 присутствует в везикулах, то можно обрабатывать везикулы с образованием связанных компонентов ЬО8 и белковых компонентов (конъюгация типа внутри везикулы (см. заявку АО 04/014417)).
Иммуногенные композиции по изобретению могут включать смеси везикул из различных штаммов. Например, в заявке АО 03/105890 описана вакцина, включающая мультивалентную композицию менингококковых везикул, содержащую первую везикулу, полученную из преобладающего в стране сероподтипа, и вторую везикулу, полученную из штамма, который необязательно должен принадлежать к преобладающему в стране сероподтипу. В АО 06/024946 описаны пригодные комбинации различных везикул. В некоторых вариантах можно использовать комбинацию везикул из штаммов, в каждом из которых присутствуют иммунотипы Ь2 и Ь3.
Антигены на основе везикул можно получать не только из Ν.ιηοηίηβίΙίάίδ серогруппы В, но и из других серогрупп (например, в заявке АО 01/91788 описан способ получения везикул из бактерий серогруппы А). Таким образом, иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, могут включать, везикулы, полученные из других серогрупп (например, серогруппы А, С, А135 и/или Υ), а также из других бактерий, а не только из №188ег1а.
Вирусные антигены.
Вирусные антигены, пригодные для использования в иммуногенных композициях по изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, инактивированный (или убитый) вирус, ослабленный вирус, составы, содержащие фрагменты вируса, составы, содержащие очищенные субъединицы, вирусные белки, которые можно выделить, очистить или получить из вируса, вирус-подобные частицы (ВПЧ) и полинуклеотидные антигены, которые можно выделить, очистить или получить из вируса, или рекомбинантные антигены. В некоторых вариантах вирусные антигены получены из вирусов, которые выращивали в клеточных культурах или на других субстратах. В других вариантах вирусные антигены экспрессировали в рекомбинантных системах. В некоторых вариантах вирусные антигены предпочтительно включают эпитопы, которые экспонированы на поверхности вируса в течение по крайней мере одной стадии его жизненного цикла. Вирусными антигенами являются прежде всего антигены множества серотипов или изолятов. Вирусные антигены, пригодные для использования в иммуногенных композициях по изобретению включают, но не ограничиваясь только ими, антигены полученные из одного или более типов вирусов, описанных ниже, а также конкретные антигены, примеры которых описаны ниже.
Ортомиксовирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из ортомиксовируса, такого как вирус гриппа А, В и С. В некоторых вариантах ортомиксовирусные антигены выбраны из одного или более вирусных белков, включая гемагглютинин (НА), нейраминидазу (ИА), нуклеопротеин (ΝΡ), матричный белок (Μ1), мембранный белок (М2), одного или более компонентов транскриптазного комплекса (РВ1, РВ2 и РА). В некоторых вариантах вирусный антиген включает НА и КА. В одних вариантах антигены вируса гриппа, полученные из интерпандемических (ежегодных) штаммов вируса, а в еще одних вариантах антигены вируса гриппа, полученные из штаммов, которые потенциально способны вызвать пандемическую вспышку (т.е. штаммы вируса гриппа с новым гемагглютинином по сравнению с гемагглютинином штаммов, циркулирующих в настоящее время, или штаммы вируса, которые являются патогенными для пернатых и которые потенциально способны передаваться горизонтальным переносом в популяцию людей, или штаммы вируса гриппа, патогенные для людей).
Парамиксовирусы.
- 51 020962
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из парамиксовирусов, таких как пневмовирусы (РСВ, респираторный синцитиальный вирус), парамиксовирусы (ПМВ), метапневмовирус и морбилливирусы (вирус кори).
Пневмовирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из пневмовируса, такого как респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), бычий респираторно-синцитиальный вирус, вирус, вызывающий пневмонию мышей, и вирус ринотрахеита индеек. Предпочтительным пневмовирусом является РСВ. В некоторых вариантах пневмовирусные антигены выбраны из одного или более следующих белков, включая поверхностные белки слияния (Р), гликопротеин (О) и низкомолекулярный гидрофобный белок ^Н), матричные белки М и М2, нуклеокапсидные белки Ν, Р и Ь и неструктурные белки Νδ1 и Νδ2. В других вариантах пневмовирусные антигены включают Р, О и М. В одних вариантах пневмовирусные антигены выделены или получены также из гибридных вирусов, например, таких как гибридные вирусы РСВ/РЩ которые включают оба компонента, РСВ и ПМВ.
Парамиксовирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из парамиксовируса, такого как вирус парагриппа типов 1-4 (ПМВ), вирус свинки, вирус Сендай, вирус обезьян 40, бычий вирус парагриппа, вирус Нипах, генипавирус и вирус псевдочумы птиц. В некоторых вариантах парамиксовирусом является РРУ или вирус свинки. В одних вариантах парамиксовирусные антигены выбраны из одного или более следующих белков: гемагглютинин-нейраминидаза (Н№), белки слияния Р1и Р2, нуклеопротеин (ИР), фосфопротеин (Р), высокомолекулярный белок (Ь) и матричный белок (М). В еще одних вариантах парамиксовирусные белки включают НУ Р1 и Р2. В некоторых вариантах парамиксовирусные антигены выделены или получены также из гибридных вирусов, например, таких как гибридные вирусы РСВ/ПМВ, которые включают оба компонента, РСВ и ПМВ. Коммерческие вакцины против вируса свинки включают живой ослабленный вирус свинки, при этом выпускают одновалентные вакцины или комбинированные, содержащие комбинацию вируса кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы (ММК). В других вариантах парамиксовирусом является вирус Нипах или генипавирус, и антигены выбраны из одного или более следующих белков: белок слияния (Р), гликопротеин (O) , матричный белок (М), нуклеокапсидный белок (Ν), высокомолекулярный белок (Ь) и фосфопротеин (P) .
Поксвирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из ортопоксвируса, такого как вирус натуральной оспы, включая, но не ограничиваясь только ими, вирусы 9агю1а та)ог и 9агю1а ттог.
Метапневмовирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, метапневмовирус, такой как метапневмовирус человека (ЬМРЩ и метапневмовирусы птиц (аМРЩ. В некоторых вариантах метапневмовирусные антигены выбраны из одного или более следующих белков, включая поверхностные белки слияния (Р), гликопротеин (О) и низкомолекулярный гидрофобный белок ^Н), матричные белки М и М2, нуклеокапсидные белки Ν, Р и Ь. В других вариантах метапневмовирусные антигены включают Р, О и М. В одних вариантах метапневмовирусные антигены выделены или получены также из гибридных вирусов.
Морбилливирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из морбилливирусов, таких как вирус кори. В некоторых вариантах морбилливирусные антигены выбраны из одного или более следующих белков: гемагглютинин (Н), гликопротеин (О), фактор слияния (Р), высокомолекулярный белок (Ь), нуклеопротеин (№), полимеразный фосфопротеин (Р) и матричные белки (М). Коммерческие вакцины против вируса кори включают живые ослабленные формы вируса кори обычно в комбинации с вирусом свинки, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы (ММК).
Пикорнавирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из пикорнавирусов, таких как энтеровирусы, риновирусы, гепарнавирус, кардиовирусы и афтовирусы. В некоторых вариантах антигены получены из энтеровирусов, а в других вариантах энтеровирусом является вирус полиомелита. В одних вариантах антигены получены из риновирусов. В еще одних вариантах антигены получены в виде вирусоподобных частиц (ВПЧ).
Энтеровирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из энтеровируса, такого как вирус полиомелита 1, 2 или 3, вирус Коксаки А типов 1-22 и 24, вирус Коксаки В типов 1-6, эховирус (ЕСНО) типов 1-9, 11-27 и 29-34 и энтеровирус типов 68-71. В некоторых вариантах антигены получены из энтеровирусов, а в других вариантах энтеровирусом является вирус полиомелита. В некоторых вариантах энтеровирусные антигены выбраны из одного или более следующих капсидных белков УГО, 9Р1, УЮ, 9Р3 и νΤ4. Коммерческие полиомиелитные вакцины включают инактивированную полиомиелитную вакцину (ΓΏν) и пероральную полиомиелитную вакцину (ОРУ). В некоторых ва- 52 020962 риантах антигены получены в виде вирусоподобных частиц.
Буньявирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из ортобуньявирусов, таких как вирус калифорнийского энцефалита, из флебовируса, такого как вирус РифтВалли или из найровируса, такого как вирус конго-крымской геморрагической лихорадки.
Риновирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из риновируса. В некоторых вариантах риновирусные антигены выбраны из одного или более следующих капсидных белков: УР0, УР1, УР2, УР2 и УР4. В некоторых вариантах антигены получены в виде ВПЧ.
Гепарнавирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из гепарнавируса, например, такого как вирус гепатита А (ВГА). Коммерческие вакцины ВГА включают инактивированный ВГА.
Тогавирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из тогавирусов, таких как рубивирус, альфавирус или артеривирус. В некоторых вариантах антигены получены из рубивируса, например, такого как вирус коревой краснухи. В некоторых вариантах тогавирусные антигены выбраны из Е1, Е2, Е3, С, Ч5Р-1, Ч5РО-2, Ч5Р-3 или Ч5Р-4. В некоторых вариантах тогавирусные антигены выбраны из Е1, Е2 или Е3. Коммерческие вакцины против вируса коревой краснухи включают живые холодоадаптированные вирусы обычно в комбинации с вакцинами против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы (ММК).
Флавивирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из флавивируса, такого как вирус клещевого энцефалита (ВКЭ), вирус денге (типы 1, 2, 3 или 4), вирус желтой лихорадки, вирус японского энцефалита, вирус леса Кьяссанур, вирус энцефалита западного Нила, вирус энцефалита Сент-Луис, русский весеннее-летний энцефалит и вирус энцефалита Повассан. В некоторых вариантах флавивирусные антигены выбраны из РгМ, М, С, Е, N51, Ч52а, N526, N53, Ч54а, N540 и N55. В некоторых вариантах флавивирусные антигены выбраны из РгМ, М и Е. Коммерческая вакцина ТВЕ включает инактивированные вирусные вакцины. В некоторых вариантах антигены получены в виде ВПЧ.
Пестивирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из пестивируса, такого как вирус диареи крупного рогатого скота (ВДРС), вирус классической чумы свиней (ВХЧС) или вирус, возбудитель пограничной болезни овец (ВПБО).
Гепаднавирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из гепаднавируса, такого как вирус гепатита В. В некоторых вариантах гепаднавирусные антигены выбраны из поверхностных антигенов (Ь, М и 5), коровых антигенов (НВс, НВе). Коммерческие вакцины ВГС включают субъединичные вакцины, содержащие поверхностный антиген, белок 5.
Вирус гепатита С.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из вируса гепатита С (ВГС). В некоторых вариантах антигены ВГС выбраны из одного или более полипротеинов Е1, Е2, Е1/Е2, N5345, У345-корового полипротеина, коровых белков и/или пептидов из неструктурных участков. В некоторых вариантах антигены вируса гепатита С включают один или более следующих антигенов: ВГС Е1 или Е2 белки, Е1/Е2 гетеродимерные комплексы, коровые белки и неструктурные белки или фрагменты указанных антигенов, где неструктурные белки необязательно модифицированы и не проявляют ферментативную активность, но сохраняют свою иммуногенность. В некоторых вариантах антигены получены в виде ВПЧ.
Рабдовирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из рабдовируса, такого как лиссавирус (вирус бешенства) и везикуловирус (У5У). Рабдовирусные антигены выбраны из гликопротеина (С), нуклеопротеина Щ), высокомолекулярного белка (Ь), неструктурных белков (N5). Коммерческие вакцины против вируса бешенства содержат убитый вирус, выращенный на диплоидных клетках человека или эмбриональных клетках легких макак-резус.
Калицивирусы.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из калицивируса, такого как норовирус и норовирус-подобных вирусов, таких как вирус гавайской лихорадки и вирус снежных гор. В некоторых вариантах антигены получены в виде ВПЧ.
Коронавирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из коронавируса, 5АК5, респираторного коронавируса человека, вируса инфекционного бронхита птиц ДВУ), вируса гепатита мышей (МНУ) и вируса трансмиссивного гастроэнтерита свиней (ТСЕУ). В некоторых
- 53 020962 вариантах коронавирусные антигены выбраны из антигенов шипов (8), антигенов оболочки (Е), матриксных антигенов (М), нуклеокапсида (Ν) и гемагглютинин-эстеразного гликопротеина (НЕ). В одних вариантах коронавирусный антиген получен из вируса 8АК8. В других вариантах коронавирусный антиген получен из вируса 8АК8, как описано в заявке АО 04/92360.
Ретровирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из ретровируса, такого как онковирус, лентивирус или спумавирус. В некоторых вариантах онковирусные антигены получены из НТЬУ-1, НТЬУ-2 или НТЬУ-5. В других вариантах лентивирусные антигены получены из ВИЧ-1 или ВИЧ-2. В одних вариантах антигены получены из подтипов (или кладов) ВИЧ-1, включая, но не ограничиваясь только ими, подтипы (или клады) ВИЧ-1, таких как А, В, С, Ό, Р, О, Н, ί. К, О. В еще одних вариантах антигены получены из кольцевых рекомбинантных форм ВИЧ-1 (СКР), включая, но не ограничиваясь только ими, А/В, А/Е, А/О, А/ОЛ и т.п. В некоторых вариантах ретровирусные антигены выбраны из дад, ро1, ет, 1ах, 1а1. гех, геу, пе£, νί£, три и νρτ. В других вариантах антигены ВИЧ выбраны из дад (р24дад и р55дад), епу (др160 и др41), ро1, 1а1, пе£, геу νρυ, мини-белков, (прежде всего р55дад и дρ140ν бе1е1е). В одних вариантах антигены ВИЧ получены из одного или более следующих штаммов: ВИЧ Шь, ВИЧ Зр2, ВИЧ Ъау, ВИЧ ΣΜ, ВИЧ М№ ВИЧ-1см235, ВИЧ-1и34, ВИЧ-Цр^, ВИЧ-1ту1, ВИЧ-1мм- В еще одних вариантах антигены получены из эндогенных ретровирусов человека, включая, но не ограничиваясь только ими, НЕКУ-К (старый НЕКУ-К и новый НЕКУ-К).
Реовирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из реовируса, такого как ортореовирус, ротавирус, орбивирус или колтивирус. В некоторых вариантах реовирусные антигены выбраны из структурных белков λ1, λ2, λ3, μ1, μ2, δ1, δ2 или δ3 или неструктурных белков σΝ8, μΝ8 или δ 1κ. В других вариантах реовирусные антигены получены из ротавируса. В одних вариантах ротавирусные антигены выбраны из УР1, УР2, УР3, УР4 (или расщепленный продукт УР5 и УР8), Ν8Ρ1, УР6, ЖР3, №Р2, УР7, ЖР4 или ЖР5. В некоторых вариантах ротавирусные антигены включают УР4 (или расщепленный продукт УР5 и УР8) и УР7.
Парвовирус.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из парвовируса, такого как парвовирус В19. В некоторых вариантах парвовирусные антигены выбраны из УР-1, УР-2, УР-3, Ν8-1 и Ν8-2. В других вариантах парвовирусным антигеном является капсидный белок УР-1 или УР-2. В одних вариантах антигены получены в виде ВПЧ.
Вирус гепатита дельта (ВГД).
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из ВГД, прежде всего 5-антиген из ВГД.
Вирус гепатита Е (ВГЕ).
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из ВГЕ.
Вирус гепатита О (ВРО).
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из ВРО.
Вирус герпеса человека.
Вирусные антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из вируса герпеса человека, например, такого как вирус простого герпеса (ВПГ), вирус ветряной оспы (ВЗВ, вирус варицелла-зостер), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса 6 человека (ВГЧ6), вирус герпеса 7 человека (ВГЧ7) м вирус герпеса 8 человека (ВГЧ8). В некоторых вариантах антигены вируса герпеса человека выбраны из предранних белков (α), ранних белков (β) и поздних белков (γ). В некоторых вариантах антигены ВПГ получены из штаммов ВПГ-1 или ВПГ-2. В других вариантах антигены ВПГ выбраны из гликопротеинов дВ, дС, дЭ и дН, белка слияния (дВ) или белков ускользания от иммунного ответа (дС, дЕ или д^. В одних вариантах антигены ВЗВ выбраны из коровых белков, нуклеокапсида, белков наружной оболочки или оболочки. Живую ослабленную вакцину ВЗВ выпускают различные фирмы. В еще одних вариантах антигены ВЭБ выбраны из ранних белков антигенов (ЕА), вирусного капсидного антигена (ВКА) и гликопротеинов мембранного антигена (МА). В некоторых вариантах антигены ЦМВ выбраны из капсидных белков, спхс1орс гликопротеинов оболочки (таких как дВ и дН) и белки наружной оболочки. В других вариантах антигены ЦМВ выбраны из одного или более следующих белков: рр65, ТЕ1, дВ, дЭ, дН, дБ, дМ, §Ν, дО, иЬ128, иЬ129, диЬ130, иЬ150, иЬ131, иЬ33, иь78, и827, и828, КЬ5А, кь6, Кью, кь11, КЬ12, кь13, иы, иь2, иь4, иь5, иь6, иь7, иь8, иь9, иь10, иьп, иь14, иь15А, иь16, иь17, иь18, иь22А, иь38, иь40, иь41А, иь42, иьп6, иьп9, иь120, иьш, иь124, иь132, иь147А, иь148, иь142, иь144, иьш, иь140, иь135, иь136, иь138, иь139, иь133, иь135, иь148А, иь148В, иь148С, иы48э, и82, и83, и86, и87, и88, и89, и810, и811, и812, и813, и814, И815, И816, И817, И818, И819, и820, И821, и829, и830 и И834А. Антигены ЦМВ можно использовать также в форме конъюгатов с одним или более белков ЦМВ, например, такими как рр65ЛЕ1 (см. статью Кеар е1 а1., Уассше, 25, 7441-7449 (2007)). В одних вариантах антигены получены в виде ВПЧ.
- 54 020962
Паповавирусы.
Антигены включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из паповавирусов, таких как папилломавирусы и полиомавирусы. В некоторых вариантах папилломавирусы включают паповавирус человека (ПВЧ) серотипов 1, 2, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 41, 42, 47, 51, 57, 58, 63 и 65. В других вариантах антигены ПВЧ получены из серотипов 6, 11, 16 или 18. В одних вариантах антигены ПВЧ выбраны из капсидных белков (Ь1) и (Ь2) или Е1-Е7 или их конъюгатов. В некоторых вариантах антигены ПВЧ получены в виде ВПЧ. В других вариантах полиомавирусы включают вирус ВК и вирус Ж. В одних вариантах полиомавирусные антигены выбраны из ΥΡ1, ΥΡ2 или ΥΡ3.
Аденовирус.
Антигены включают антигены, полученные из аденовируса. В некоторых вариантах аденовирусные антигены получены из аденовируса серотипа 36 (АД-36). В других вариантах антиген получен из белковой или пептидной последовательности, кодируемой вирусом АД-36, и включают поверхностный белок или его фрагмент (см. заявку \УО 2007/120362).
В настоящее изобретение включены также антигены, композиции, способы и микроорганизмы, описанные в книгах Vасстез, 4-е изд., под ред. Р1о1кш и ОгепзЮш (2004), МеДюа1 МюгоЪю1оду, 4-е издание, под ред. Миггау е1 а1. (2002), V^^о1оду, 3-е изд., под ред. \У.К. ДокНк (1988), РипДатейа1 ^гайду, 2-е изд., под ред. Ε.Ν. Ие1Дз и Ό.Μ. Ктре (1991), которые можно использовать вместе с иммуногенными композициями по изобретению.
Грибковые антигены.
Грибковые антигены для применения в иммуногенных композициях по изобретению включают, но не ограничиваясь только ими, соединения, полученные из одного или более грибов, указанных ниже.
Грибковые антигены получают из дерматофитов, включая, такие как ЕрШегторНуЮп Лоссизит, Мюгозрогит аиДошт, Мюгозрогит сатз, Мюгозрогит Д|зЮг1ит, Мюгозрогит есцшшт, Мюгозрогит дурзит, Мюгозрогит папит, ТпсНорНуЮп сопсепйгсит, ТпсНорНуЮп есцппит, ТпсНорНуЮп даШпае, ТпсНорНуЮп дурзеит, ТпсНорНуЮп тедтт, ТпсНорНуЮп теп1адгорНу1ез, ТпсНорНуЮп сципскеапит, ТпсНорНуЮп гиЪгит, ТпсНорНуЮп зсНоеп1ешк ТпсНорНуЮп Юпзигапз, ТпсНорНуЮп уеггисозит, Т.уеггасозит уаг. а1Ъит, уаг. Д1зсо1Дез, уаг. осНгасеит, ТпсНорНуЮп ую1асеит и/или ТпсНорНуЮп ГауДогте, а грибковые патогены получают из грибов, таких как АзрегдШиз ГиппдаЮз, АзрегдШиз йауиз, АзрегдШиз тдег, АзрегдШиз тДШаиз, АзрегдШиз Юггеиз, АзрегдШиз зуДо\\г АзрегдШиз ЙауаШз, АзрегдШиз д1аисиз, В1азЮзс1и/отусез сарНаШз, СапДШа а1Ъюапз, СапДШа епо1азе, СапДШа 1гор1саПз, СапДШа д1аЪга1а, СапДШа кгизед СапДШа рагарзйоз1з, СапДШа зЮПаЮШеа, СапДШа кизед СапДШа рагак\узег СапДШа ШзНатае, СапДШа рзеиДойорюаНз, СапДШа диДНегтопД!, С1аДозрогшт сагпопи, СоссШюШез 1ттШз, В1азЮтусез ДегтайД1з, СгурЮсоссиз пеоГогтапз, ОеоНгсНит скюаШт, Н1зЮр1азта сарзикИит, К1еЪз1е11а рпеитошае, МюгозрогШа, ЕпсерНаШо/ооп зрр., 5ер1а1а тЮзЛпаПз и ЕпЮгосуЮ/ооп Ыепеизк реже используют антигены из ВгасНю1а зрр., МюгозропДшт зрр., Шзета зрр., Р1е1зЮрНога зрр., ТгасН|р1е1зЮрНога зрр., V^йаГо^та зрр., РагасоссШюШез ЪгазШеЮз, РпеитосузНз сапшк РуШштп тзИюзит, РНугозрогит оуа1е, ЗасНаготусез сегеу1зае, ЗассНаготусез ЪоШагДи, ЗассНаготусез ротЪе, 8сеДозрогшт арюзрегит, ЗрогоШп.х зсНепски, ТпсНозрогоп Ъе1де1и, Тохор1азта допДи, РешсШшт татейт, Ма1аззе/1а зрр., Ропзесаеа зрр., \Уапд1е11а зрр., 8рогоШйх зрр., ВазШЮЪоШз зрр., СотДюЪо1из зрр., КЫ/ориз зрр., Мисог зрр., АЪзШа зрр., Могйегейа зрр., Сиии^идНате11а зрр., Закзепаеа зрр., АИетайа зрр., СшуШайа зрр., Не1ттШозрогшт зрр., Ризагшт зрр., АзрегдШиз зрр., РетсШшт зрр., МопоПша зрр., КЫ/осЮта зрр., РаесДотусез зрр., РННотусез зрр и С1аДозрогшт зрр.
В некоторых вариантах способ получения грибкового антигена заключается в том, что солюбилизированную фракцию, экстрагированную и отделенную от нерастворимой фракции, полученной из клеток грибов, из которых в значительной степени или, по крайней мере, частично удалена клеточная стенка, причем указанный способ включает следующие стадии: получение жизнеспособных клеток грибов, получение клеток грибов, из которых в значительной степени или, по крайней мере, частично удалена клеточная стенка, разрушение клеток грибов, из которых в значительной степени или, по крайней мере, частично удалена клеточная стенка, получение нерастворимой фракции, а также экстракция и отделение солюбилизированной фракции от нерастворимой фракции.
Антигены/патогены простейших.
Антигены/патогены простейших для применения в иммуногенных композициях по изобретению включают, но не ограничиваясь только ими, антигены/патогены, полученные из одного или более следующих простейших: ЕтатоеЪа НгзЮ1уйса, 01агД1а 1атЪН, С’гурЮзропДшт рагуит, Сус1озрога сауа!^^^ з1з и Тохор1азта.
Растительные антигены/патогены.
Растительные антигены/патогены для применения в иммуногенных композициях по изобретению включают, но не ограничиваясь только ими, антигены/патогены, полученные из Кгсшиз соттшиз.
Антигены возбудителей заболеваний, передающихся половым путем.
В одних вариантах иммуногенные композиции по изобретению включают один или более антигенов, полученных из возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП). В некоторых вариантах указанные антигены используют для профилактики ЗППП, таких как хламидиоз, генитальный
- 55 020962 герпес, гепатит (такой как ВГС), остроконечные бородавки, гонорея, сифилис и/или шанкроид. В других вариантах указанные антигены используют для лечения ЗППП, таких как хламидиоз, генитальный герпес, гепатит (такой как ВГС), остроконечные бородавки, гонорея, сифилис и/или шанкроид. Указанные антигены получают из одного или более вирусных или бактериальных возбудителей ЗППП. В некоторых вариантах вирусные антигены возбудителей ЗППП получают из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса простого герпеса (ВПГ-1 и ВПГ-2), папилломавируса человека (ПВЧ) и вируса гепатита (ВГС, ВПГ). В некоторых вариантах антигены бактериальных возбудителей ЗППП получают из бактерий №Ыегпа допоггйоеае, Сй1атуШа !гасйотайк, Тгеропета раИШит, НаеторйЛик Лисгеуц Е.сой и 8!гер!ососсик ада1асйае. Примеры конкретных антигенов, полученных из указанных патогенов, описаны выше.
Респираторные антигены.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по изобретению включают один или более антигенов, полученные из патогенов респираторного заболевания. Указанные респираторные антигены получают из вирусов респираторных заболеваний, например, таких как ортомиксовирусы (вирус гриппа), пневмовирусы (РСВ, респираторный синцитиальный вирус), парамиксовирус (ПМВ, вирус парагриппа), морбилливирус (вирус кори), тогавирус (вирус коревой краснухи), ВЗВ, вирус варицелла-зостер и коронавирус (8АК8). В других вариантах респираторные антигены получают из бактерий респираторных заболеваний, таких как, например, 8!гер!ососсик рпеитошае, РкеиЛотопак аегидшока, ВоФе1е11а репикк1к, МусоЬас!егшт !иЬегси1ок1к, Мусор1акта рпеитошае, Сй1атуШа (гасйотайк, ВасШик апШгасЫ и Могахе11а са!аггйайк. Примеры конкретных антигенов, полученных из указанных патогенов, описаны выше.
Антигены в составе вакцин для лечения детей.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по изобретению включают один или более антигенов, пригодных для использования при лечении детей. Термин дети обычно обозначает детей в возрасте менее 3 или менее 2 лет или менее 1 года. Антигены, предназначенные для введения детям, вводят многократно в течение курса длительностью 6 месяцев, 1, 2 или 3 года. Антигены для детей получают из вируса, который может поражать детей, и/или вируса, к заражению которым дети являются чувствительными. Вирусные антигены, пригодные для введения детям, включают, но не ограничиваясь только ими, антигены, полученные из одного или более вирусов, таких как ортомиксовирус (грипп), пневмовирус (РСВ), парамиксовирус (ПВМ и паротит (свинка)), морбилливирус (вирус кори), тогавирус (вирус коревой краснухи), энтеровирус (полиомелит), ВГВ, коронавирус (острый респираторный синдром, ОРС) и вирус ветряной оспы (ВЗВ, вирус варицелла-зостер), вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ). Бактериальные антигены, пригодные для введения детям, включают антигены, полученные из одного или более типов бактерий, таких как 8!гер!ососсик рпеитошае, №Ыкепа тетпдШЛек, 8!гер!ососсик руодепек (стрептококки группы А), Могахе11а са!аггйайк, ВоФе1е11а репикк1к, 8!арйу1ососсик аигеик, С1окйлФит 1е1аЫ (столбняк), СогпупеЬас!егшт ШрЫйепае (дифтерия), НаеторйЛик йШиеп/ае В (гемофильная палочка типа В, НФ), РкеиЛотопак аегидшока, 81герЮсосспк ада1асЛае (стрептококки группы В) и Е.сой. Примеры конкретных антигенов, полученных из указанных патогенов, описаны выше.
Антигены, пригодные для введения пожилым субъектам или субъектам с ослабленным иммунитетом.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по изобретению включают один или более антигенов, пригодных для введения пожилым субъектам или субъектам с ослабленным иммунитетом. Указанные субъекты могут нуждаться в более частой вакцинации, во введении высоких доз или в лечении с использованием препаратов, содержащих адъюванты для улучшения иммунного ответа на антигенымишени. Антигены, предназначенные для введения пожилым субъектам или субъектам с ослабленным иммунитетом, включают антигены, полученные из одного или более следующих патогенов: №1ккепа тетпдШЛек, 8!гер!ососсик рпеитошае, 8!гер!ососсик руодепек (стрептококки группы А), Могахе11а са!аггйаЛк, ВогЛе1е11а рейиккЫ, 8!арйу1ососсик аигеик, 8!арйу1ососсик ерФепЫк, С1окйлЛшт !е!ат (столбняк), СогпупеЬас!егшт ШрЫйепае (дифтерия), НаеторйЛик йШпеп/ае В (гемофильная палочка типа В, НФ), РкеиЛотопак аегидшока, ЬедюпеЛа рпеиторйЛа, 8!гер!ососсик ада1асЛае (стрептококки группы В), Еп!егососсик Гаесайк, НейсоЬас!ег ру1оп, Сй1атуФа Ласйотайк, ортомиксовирус (грипп), пневмовирус (РСВ, респираторный синцитиальный вирус), парамиксовирус (ПМВ и паротит (свинка)), морбилливирус (вирус кори), тогавирус (вирус коревой краснухи), энтеровирус (полиомелит), ВГВ, коронавирус (острый респираторный синдром, ОРС), вирус ветряной оспы (ВЗВ, вирус варицелла-зостер), вирус ЭпштейнаБарр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ). Примеры конкретных антигенов, полученных из указанных патогенов, описаны выше.
Антигены, используемые в вакцинах для введения подросткам.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции по изобретению включают один или более антигенов, пригодных для введения подросткам. Подростки нуждаются во введении ударных доз антигенов по сравнению с ранее введенным антигеном в детском возрасте. Антигены, пригодные для введения подросткам, описаны выше в разделе Антигены в составе вакцин для лечения детей. Кроме того, подросткам показано введение антигенов, полученных из патогенов ЗППП, для обеспечения защиты или повышения иммунитета в период сексуальной активности. Антигены ЗППП, пригодные для введения подросткам, описаны выше.
- 56 020962
Опухолевые антигены.
В некоторых вариантах опухолевый антиген или раковый антиген используют совместно с иммуногенными композициями по изобретению. В одних вариантах опухолевым антигеном является пептидсодержащий опухолевый антиген, такой как полипептидный опухолевый антиген или гликопротеинновый опухолевый антиген. В некоторых вариантах опухолевым антигеном является сахаридсодержащий опухолевый антиген, такой как гликолипидный опухолевый антиген или ганглиозидный опухолевый антиген. В других вариантах опухолевым антигеном является полинуклеотидсодержащий опухолевый антиген, который экспрессирует полипептидсодержащий опухолевый антиген, например РНК-векторный конструкт или ДНК-векторный конструкт, такой как плазмидная ДНК.
Опухолевые антигены, пригодные для использования совместно с иммуногенными композициями по изобретению, включают широкий спектр соединений, таких как (а) полипептидсодержащие опухолевые антигены, включая полипептиды (характеризующиеся длиной в диапазоне, например, 8-20 аминокислотных остатков, хотя более короткие или более длинные полипептиды также можно использовать), липополипептиды и гликопротеины, (б) сахаридсодержащие опухолевые антигены, включая полисахариды, муцины, ганглиозиды, гликолипиды и гликопротеины, а также (в) полинуклеотиды, которые экспрессируют антигенные полипептиды.
В некоторых вариантах опухолевыми антигенами являются, например, (а) полноразмерные структуры, ассоциированные с раковыми клетками, (б) гомологи и модифицированные формы указанных антигенов, включая структуры с делецией, вставкой и/или заменой некоторых фрагментов, а также (в) фрагменты указанных антигенов. В одних вариантах опухолевые антигены получены в рекомбинантной форме. В еще одних вариантах опухолевые антигены включают, например, эволюционно консервативные антигены класса I, которые распознаются СЭ8' лимфоцитами, или эволюционно консервативные антигены класса II, которые распознаются 04' лимфоцитами.
В некоторых вариантах опухолевые антигены включают, но не ограничиваясь только ими, (а) антигены рака яичка, такие как ΝΥ-Ε3Ο-1, ЗЗХ2, ЗСР1, а также полипептиды семейства КАОЕ, ΒАОΕ, ОАОЕ и МАОЕ, например ОАОЕ-1, ОАОЕ-2, МАОЕ-1, МАОЕ-2, МАОЕ-3, МАОЕ-4, МАОЕ-5, МАОЕ-6 и МАОЕ-12 (которые можно использовать, например, для лечения меланомы, рака легких, головы и шеи, немелкоклеточного рака легких, молочной железы, желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря), (б) мутантные антигены, например р53 (ассоциирован с различными солидными опухолями, например, такими как колоректальный рак, рак легких, головы и шеи), р21/Ка§ (ассоциирован, например, с меланомой, раком поджелудочной железы и колоректальным раком), (ΌΙ<4 (ассоциирован, например, с меланомой), МЦМ1 (ассоциирован, например, с меланомой), каспаза-8 (ассоциирована, например, с раком головы и шеи), ОА 0205 (ассоциирован, например, с раком мочевого пузыря), НЬА-А2-К1701, β-катенин (ассоциирован, например, с меланомой), ТСК (ассоциирован, например, с Т-клеточной лимфомой неХоджкина), Βί'Τ-;·ιό1 (ассоциирован, например, с хроническим миелогенным лейкозом), триозофосфат-изомераза, ЫА 0205, СЭС-27 и ЬЭЬК-РиТ (в) сверхэкспрессируемые антигены, например галектин 4 (ассоциирован, например, с колоректальным раком), галектин 9 (ассоциирован, например, с болезнью Ходжкина), протеиназа 3 (ассоциирована, например, с хроническим миелогенным лейкозом), VТ 1 (ассоциирован, например, с различными типами лейкоза), карбоангидраза (ассоциирована, например, с раком почек), альдолаза А (ассоциирована, например, с раком легких), РКАМЕ (преимущественно экспрессируемый меланомой антиген) (ассоциирован, например, с меланомой), НЕК-2/пеи (ассоциирован, например, с раком молочной железы, раком ободочной кишки, раком легких и яичников), α-фетопротеин (ассоциирован, например, с гепатомой), КЗА (ассоциирован, например, с колоректальным раком), гастрин (ассоциирован, например, с раком поджелудочной железы и раком желудка), каталитический белок теломеразы, МиС-1 (ассоциирован, например, с раком молочной железы и яичников), О-250 (ассоциирован, например, с почечно-клеточной карциномой), р53 (ассоциирован, например, с раком молочной железы, раком ободочной кишки) и канцероэмбриональный антиген (ассоциирован, например, с раком молочной железы, раком легких и раком желудочно-кишечного тракта, таким как колоректальный рак), (г) общие антигены, например меланома-меланоцитарные дифференцирующие антигены, такие как МАКТ-1/Ме1ап А, др100, МС1К, рецептор меланоцитостимулирующего гормона, тирозиназа, тирозиназа-зависимый белок-1/ТКР1 и тирозиназа-зависимый белок-2/ТКР2 (ассоциированы, например, с меланомой), (д) антигены, ассоциированные с предстательной железой, такие как РАР, РЗА, РЗМА, РЗН-Р1, РЗМ-Р1, РЗМ-Р2, которые ассоциированы, например, с раком предстательной железы, (е) идиотипы иммуноглобулинов (например, ассоциированные с миеломой и Β-клеточными лимфомами) и (ж) другие опухолевые антигены, такие как полипептид- и сахаридсодержащие антигены, включая (1) гликопротеины, такие как сиалил-Тп и сиалил-Ьех (ассоциированы, например, с раком молочной железы и колоректальным раком), а также различные муцины, гликопротеины, конъюгированные с белкомносителем (например, МиС-1, конъюгированный с КЬН), (2) липополипептиды (например, МиС-1, связанный с липидным фрагментом), (3) полисахариды (например, синтетический гексасахарид-ΟΙοΒο Н), который конъюгирован с белками-носителями (например, присоединен к КЬН), (4) ганглиозиды, такие как ОМ2, ОМ12, ОЭ2. ОЭ3 (ассоциированы, например, с раком мозга, легких, меланомой), которые так- 57 020962 же конъюгированы с белками-носителями (например, присоединены к КЬН).
В некоторых вариантах опухолевые антигены включают, но не ограничиваясь только ими, р15, Ηοт/Μе1-40, Н-Кав, Е2А-РКЬ, Н4-КЕТ, ЮН-ЮК, МУЪ-КАК, антигены вируса Эпштейна-Барр, ЕΒNΑ, антигены папилломавируса человека (ПВЧ), включая Еб и Е7, антигены вируса гепатита В и С, антигены лимфотропного Т-клеточного вируса человека, Т8Р-180, р185егЬВ2, р180егЬВ3, с-теЕ тη-23Η1, ТАС-72-4, СА 19-9, СА 72-4, САМ 17.1, ЫиМа, К-гав, р1б, ТАСЕ, Р8СА, СТ7, 43-9Р, 5Т4, 791 Тдр72, β-НСС, ВСА225, ВТАА, СА 125, СА 15-3 (СА 27.29/ВСАА), СА 195, СА 242, СА50, САМ43, СНб8/КР1, СО-029, РСР-5, Са733 (ЕрСАМ), НТдр-175, М344, МА-50, МС7-Ад, ΜΟV18, ЫВ/70К, ΝΥ-СОЧ, КСА81, §ИССАС1б, ТА-90 (Мас-2-связывающий белок/циклофилин С-ассоциированный белок), ТААЬб, ТАС72, ТЬР, ТР§ и т.п.
Полинуклеотидсодержащие антигены, используемые совместно с иммуногенными композициями по изобретению, включают полинуклеотиды, которые кодируют полипептидные раковые антигены, такие как антигены, описанные выше. В некоторых вариантах полинуклеотидсодержащие антигены включают, но не ограничиваясь только ими, ДНК- или РНК-векторные конструкты, такие как плазмидные векторы (например, рСМ'У), которые экспрессируют полипептидные раковые антигены ίη νίνο.
В одних вариантах опухолевые антигены получены из мутантных или измененных клеточных компонентов. После модификации клеточные компоненты утрачивают свои регуляторные функции, и, таким образом, клетка приобретает способность к неконтролируемому росту. Типичные примеры измененных клеточных компонентов включают, но не ограничиваясь только ими, гае, р53, КЬ, измененный белок, кодируемый геном опухоли Вильмса, убиквитин, муцин, белок, кодируемый генами ИСС, АРС и МСС, а также рецепторы или рецептор-подобные структуры, такие как ικλγ, рецептор тиреоидного гормона, рецептор фактора роста тромбоцитов (ФРТ), рецептор инсулина, рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР) и рецептор колониестимулирующего фактора (КСФ).
Кроме того, для лечения рака используют бактериальные и вирусные антигены в комбинации с иммуногенными композициями по изобретению. В некоторых вариантах при лечении рака используют конъюгаты/комбинации белков-носителей, таких как СКМ497, столбнячный токсин или антиген δа1тο1'1е11а 1урЫтигшт, и соединений по изобретению. Способы комбинированной терапии с использованием раковых антигенов характеризуются повышенной эффективностью и биодоступностью по сравнению с существующими способами лечения.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают капсульные сахариды по крайней мере из двух серогрупп №1ввепа тет^ИШев, таких как А, С, \У135 и Υ. В других вариантах указанные вакцины содержат также антиген из одной или более бактерий: (а) Ν.ιικηγίΙίώ;β серогруппы В, (б) вирус гемофилического гриппа типа В и/или (в) δί^ерίοсοссиβ рηеитοη^ае.
В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают ^тет^ИШев серогрупп С, \У135 и Υ. В одних вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают НтешидЮбев серогрупп А, С, \У135 и Υ. В еще одних вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают КтешидЮбев серогрупп В, С, \У135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают КтешидЮбев серогрупп А, В, С, \У135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают вирус гемофилического гриппа типа В и НтешидЮбев серогрупп С, \У135 и Υ. В одних вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают вирус гемофилического гриппа типа В и НтешидЮбев серогрупп А, С, \У135 и Υ. В еще одних вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают вирус гемофилического гриппа типа В и КтешидЮбев серогрупп В, С, \У135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают вирус гемофилического гриппа типа В и КтешидЮбев серогрупп А, В, С, \У135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают δ.рηеитοη^ае и КтешидЮбев серогрупп С, \У135 и Υ. В одних вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают δ.рηеитοη^ае и КтешидЮбев серогрупп А, С, \У135 и Υ. В еще одних вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают δ.рηеитοη^ае и КтешидЮбев серогрупп В, С, \У135 и Υ. В некоторых вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают δ.рηеитοη^ае и КтешидЮбев серогрупп А, В, С, \У135 и Υ. В других вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают вирус гемофилического гриппа типа В, δ.рηеитοη^ае и КтешидЮбев серогрупп С, \У135 и Υ. В одних вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают вирус гемофилического гриппа типа В, Арнеин-юшие и КтешидЮбев серогрупп А, С, \У135 и Υ. В еще одних вариантах иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают вирус гемофилического гриппа типа В, δ.рηеитοη^ае и КтешидЮбев серогрупп В, С, \У135 и Υ. В некоторых вариантах
- 58 020962 иммуногенные композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), включают вирус гемофилического гриппа типа В, §.ρηеитοη^ае и КтешпдШйек серогрупп А, В, С, \135 и Υ.
Наборы.
В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические упаковки или наборы, которые включают один или более контейнеров, содержащих соединение формулы (I), пригодное для лечения или профилактики заболевания или нарушения, ассоциированного с Тο11-подобными рецепторами. В других вариантах указанные фармацевтические упаковки или наборы, которые включают один или более контейнеров, содержащих соединение формулы (I), пригодное для лечения или профилактики заболевания или нарушения, ассоциированного с Тο11-подобными рецепторами, и один или более контейнеров, содержащих дополнительный терапевтический агент, включая, но не ограничиваясь только ими, агенты, описанные выше. В некоторых вариантах указанные фармацевтические упаковки или наборы необязательно включают инструкции по введению соединения формулы (I), как описано в данном контексте. В одних вариантах указанные наборы включают вакцины, описанные в данном контексте, содержащие соединение формулы (I), и необязательно содержат шприц для введения субъекту указанной вакцины.
Способы лечения и профилактики, а также введения вакцин.
Иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, можно использовать в комбинации с вакцинами для повышения иммуногенности вакцин или, если иммуногенная композиция включает один или более антигенов, указанную иммуногенную композицию можно использовать в качестве вакцины. Таким образом, в некоторых вариантах иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, можно использовать в способах для выработки или усиления иммунного ответа у млекопитающих, при этом указанные способы включают стадию введения эффективного количества иммуногенной композиции, как описано в данном контексте. Иммунный ответ предпочтительно представляет собой защитную реакцию и предпочтительно включает антитела и/или клеточно-опосредованный иммунитет. Указанные способы можно использовать для выработки вторичного иммунного ответа.
В некоторых вариантах иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, можно использовать в качестве лекарственного средства, например можно использовать для выработки или усиления иммунного ответа у млекопитающих.
В других вариантах иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для выработки иммунного ответа у млекопитающих.
В настоящем изобретении предлагается также устройство, предварительно заполненное иммуногенной композицией, описанной в данном контексте, для доставки указанной композиции.
Усиливая иммунный ответ у млекопитающих при применении и способами, при которых млекопитающему вводят антиген в составе иммуногенной композиции или совместно с иммуногенной композицией, можно ослабить или даже предотвратить инфицирование млекопитающего патогеном. Предпочтительным млекопитающим является человек, но термин млекопитающее также включает, например, крупнорогатый скот, свинью, кур, кошку или собаку, так как патогенны, описанные в данном контексте, представляют опасность для множества видов животных. В профилактических целях вакцины вводят прежде всего детям (например, ребенку ясельного возраста или новорожденным) или подросткам, в терапевтических целях вакцины вводят предпочтительно подросткам или взрослым пациентам. Вакцины, пригодные для введения детям, можно также назначать взрослым субъектам, например, для оценки безопасности, дозировки, иммуногенности и т.п.
Один способ оценки эффективности терапевтического лечения включает мониторинг патогенной инфекции после введения иммуногенных композиций, описанных в данном контексте. Один способ оценки профилактического лечения включает анализ иммунных ответов системным способом (контроль уровня продуцирования ЦО1 и !дО2а) и/или анализом слизистой (контроль уровня продуцирования !дА), в ответ на антиген, включенный в состав иммуногенной композиции, или вводимого в комбинации с иммуногенными композициями, описанными в данном контексте, после введения иммуногенной композиции (и антигена, если он введен в отдельности). Обычно антигенспецифичный ответ в виде сывороточных антител оценивают после иммунизации, но до сенсибилизации, в то время как антигенспецифичный ответ в виде антител в слизистой определяют после иммунизации и после сенсибилизации.
Другой способ оценки иммуногенности иммуногенных композиций, описанных в данном контексте, в которых антигеном является белок, заключается в экспрессии рекомбинантных белков для анализа сыворотки или слизистой секреции пациента методом иммуноблотинга и/или микрочипа. Положительная реакция между белком и образцом пациента указывает на то, что у пациента вырабатывается иммунитет на исследуемый белок. Этот метод можно использовать для идентификации иммунодоминантных антител и/или эпитопов в белковых антигенах.
Эффективность иммуногенных композиций можно оценивать также ш νίνο, на моделях животных, которым вводят ударную дозу композиции с исследуемым патогеном.
Иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, обычно вводят непосредственно в организм субъекта. Непосредственную доставку можно осуществлять с помощью парентеральной инъекции (например, подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно или в интерстициальное
- 59 020962 пространство ткани) или через слизистые оболочки ректальным, пероральным (например, таблетка, спрей), вагинальным, местным, чрескожным или интраназальным способом, введением в глаза, нос, легкие или другие слизистые оболочки.
Иммуногенные композиции можно использовать для формирования системного иммунитета и/или защитных свойств слизистых оболочек, прежде всего для усиления системного иммунитета и/или иммунитета в слизистых оболочках.
Повышение системного иммунного ответа и/или слизистого иммунитета преимущественно проявляется в усилении ТН1 и/или ТН2 иммунных ответов. Предпочтительно усиление иммунного ответа включает усиление продуцирования Σ§01, и/или !дО2а. и/или !дА.
Лечение можно проводить по схеме, предусматривающей однократное введение лекарственного средства, или по схеме, предусматривающей многократное введение лекарственного средства. Схему многократного введения можно использовать в качестве курса первичной иммунизации и/или курса повторной иммунизации. При схеме, предусматривающей многократное введение, различные дозы лекарственного средства можно вводить одним или различными способами, например парентеральным первично и через слизистую вторично, через слизистую первично и парентеральным вторично и т.п. Обычно при многократной схеме введения между введением доз предусмотрен перерыв длительностью по крайней мере 1 неделя (например, приблизительно 2 недели, приблизительно 3 недели, приблизительно 4 недели, приблизительно 6 недель, приблизительно 8 недель, приблизительно 10 недель, приблизительно 12 недель, приблизительно 16 недель и т.п.).
Иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, которые включают один или более антигенов или которые используют совместно с одним или более антигенами, можно использовать для лечения детей и взрослых. Возраст человека может составлять менее 1 года, 1-5 лет, 5-15 лет, 15-55 лет или по крайней мере 55 лет. Субъектами, которым вводят указанные иммуногенные композиции, предпочтительно являются пожилые субъекты (например, в возрасте >50 лет, >60 лет, прежде всего >65 лет), молодые субъекты (например, в возрасте <5 лет), госпитализированные пациенты, работники здравоохранения, военные и военный персонал, беременные женщины, хронические больные, страдающие хроническими заболеваниями, или пациенты с иммунодефицитом. Однако иммуногенные композиции являются пригодными не только для указанных групп населения, и их можно использовать в более широкой популяции.
Иммуногенные композиции, описанные в данном контексте, которые содержат один или более антигенов или которые используются совместно с одним или более антигенами, обычно вводят одновременно с другими вакцинами (например, во время медицинской консультации или визита к врачу или во время посещения центра вакцинации), например, одновременно с такими вакцинами, как вакцина против кори, вакцина против паротита, против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы (ММК), вакцина против ветряной оспы, вакцина против ММКУ, антидифтерийная вакцина, противостолбнячная вакцина, противококлюшная вакцина, вакцина против ИТР, конъюгированная вакцина против гемофилического гриппа типа В, инактивированная полиомиелитная вакцина, вакцина против вируса гепатита В, менингококковая конъюгированная вакцина (такая как четырехвалентная А, С, А135, Υ вакцина), вакцина против респираторно-синцитиального вируса и т.п.
Составы, содержащие соединения формулы (I) и адъюванты, содержащие алюминий.
В некоторых вариантах по крайней мере одно соединение формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или сольват смешивают с адъювантом, содержащим алюминий, и эффективным количеством одного или более антигенов, при этом получают иммуногенную композицию. При получении указанных иммуногенных композиций соединение формулы (I) связывается с адъювантом, содержащим алюминий. В состав указанных иммуногенных композиций может входить любой антиген, описанный в данном контексте. Содержащиеся в указанных иммуногенных композициях антиген и соединение формулы (I), агонист ТЬК7, совместно доставляются в требуемый участок.
В указанной иммуногенной композиции связывание соединения формулы (I) с адъювантом, содержащим алюминий, не влияет на связывание антигена с адъювантом, содержащим алюминий. Например, на фиг. 1 представлены данные, согласно которым адсорбция антигенов из №188епа тетпдШв на гидроксид алюминия не влияет на связывание соединения формулы (I) с адъювантом на основе гидроксида алюминия.
В некоторых вариантах указанные иммуногенные композиции используют в качестве вакцин. В одних вариантах указанные вакцины являются профилактическими (т.е. предназначены для предотвращения инфицирования), а в других вариантах указанные вакцины являются терапевтическими (т.е. предназначены для лечения инфекции).
Соединение (соединения) формулы (I) по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или сольват являются агонистами ТЬК7 и являются иммуностимуляторами, которые усиливают иммуностимулирующий эффект после их введения, по сравнению с иммуногенными составами, которые не содержат соединение (соединения) формулы (I). В некоторых вариантах соединения формулы (I) усиливают иммуностимулирующий эффект после введения, когда входят в состав иммуногенной композиции, содержащей один или более иммунорегуляторов, а в других вариантах соединения формулы (I) усили- 60 020962 вают иммуностимулирующий эффект после введения, когда входят в состав иммуногенной композиции, которая не содержит других иммунорегуляторов.
В одних вариантах указанные иммуногенные композиции усиливают иммунный ответ за счет удерживания соединения формулы (I) в участке инфекции. Кроме связывания агониста ТЬК с оксидом алюминия, другой способ увеличения времени удерживания агонистов ТКЬ в участке инфекции заключается в модификации гидрофильности, гидрофобности и/или растворимости агониста ТЬК. Неполярные соединения (гидрофобные или нерастворимые) повышают время удерживания в участке инфекции, если их вводят внутримышечно, тем самым снижаются уровни системного действия по сравнению с полярными (гидрофильными или растворимыми) соединениями, при этом наблюдается быстрое подавление инфекции на данном участке и более высокое системное действие. Аналогичным образом неполярные соединения формулы (I) могут проявлять указанные полезные свойства.
В некоторых вариантах указанные иммуногенные композиции включают фармацевтически пригодный носитель, такой как, но не ограничиваясь только ими, белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолиевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот, сахароза, трегалоза, лактоза, липидные агрегаты (такие как капли масла или липосомы), а также инактивированные вирусные частицы. Иммуногенные композиции обычно содержат также разбавители, такие как вода, солевой раствор и глицерин, и необязательно содержат другие эксципиенты, такие как смачивающие агенты или эмульгаторы, а также буферные вещества для поддержания требуемого рН. В некоторых вариантах указанные иммуногенные композиции включают один или более дополнительных адъювантов по изобретению (описанных в данном контексте).
Примеры
Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации, но не ограничивают объем соединений формулы (I), описанных в данном контексте, а также способов получения указанных соединений.
Синтез исходных соединений.
Получение трет-бутилового эфира 5-метил-2-(4,4.5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-метилфенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 2-бром-5-метиланилина (1,0 экв.) в тетрагидрофуране (0,2 М) при 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям 1 М гексаметилдисилазан натрия NаНΜ^5 (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и полученный остаток обрабатывали (0,1н.) водным раствором НС1 для остановки реакции. Водную суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным М§5О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜВIР^А5Н® (фирма ЙСО, элюент: градиент 0-5% этилацетата в гексане), при этом получали трет-бутиловый эфир 2-бром-5-метилфенилкарбаминовой кислоты в виде масла светло-желтого цвета.
Стадия 2.
трет-Бутиловый эфир 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 2-бром-5-метилфенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 1, 1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,5 экв.), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (5%) и ацетат натрия (4,5 экв.) смешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОΜВIР^А5Н® (фирма ЙСО,
- 61 020962 элюент: градиент 0-8% эфира в гексане), при этом получали трет-бутиловый эфир 5-метил-2-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (А-1).
Получение 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Т][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (В-4)
Стадия В-1.
-Хлор-5 -((4-метокси-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил (В-1).
В круглодонную колбу, закрытую мембраной, добавляли 1-этинил-4-метокси-2-метилбензол (1,1 экв.), 3,5-дихлорпиколинонитрил (1 экв.), триэтиламин (5 экв.) и безводный ДМФА (0,2 М). Смесь дегазировали (в вакууме) с последующей продувкой азотом 3 раза. Добавляли СЫ (0,05 экв.) и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(П) (0,05 экв.), мембрану удаляли и заменяли на обратный холодильник, колбу нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. После завершения реакции (ход реакции контролировали с помощью ТСХ) содержимое колбы наносили на препаративную колонку с силикагелем, предварительно промытую гексаном. После экспресс-хроматографии получали
3-хлор-5-((4-метокси-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил (В-1) (силикагель, элюент: гексан/этилацетат, 1:4%).
Стадия В-2.
2-((4-Метокси-2-метилфенил)этинил)-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-5 -амин.
В круглодонную колбу с обратным холодильником добавляли 3-хлор-5-((4-метокси-2метилфенил)этинил)пиколинонитрил (В-1) (1 экв.), трет-бутиловый эфир 5-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (А-1) (1,25 экв.), К3РО4 (2 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,05 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (АрНок, 0,1 экв.). Затем добавляли н-бутанол и воду (5:2, 0,2 М) и содержимое дегазировали (вакуумирование с последующей продувкой азотом) 3 раза. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота при 100°С на масляной бане в течение ночи. Содержимое охлаждали и переносили в 200 мл воды, затем экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушили (над №УО.-|) и концентрировали. Продукт очищали экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: градиент 0-50% этилацетата в СН2С12), при этом получали 2-((4-метокси-2-метилфенил)этинил)-8метилбензо[Т][1,7]нафтиридин-5-амин (В-2).
Стадия В-3.
2-(4-Метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[Т][1,7]нафтиридин-5-амин (В-3).
2-(4-Метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[Т][1,7]нафтиридин-5-амин получали из 2-((4-метокси2-метилфенил)этинил)-8-метилбензо[Т][1,7]нафтиридин-5-амина (который получали на предыдущей стадии). В круглодонную колбу, снабженную мешальником, добавляли 2-((4-метокси-2метилфенил)этинил)-8-метилбензо[Т][1,7]нафтиридин-5-амин (1 экв.), этанол и хлористый метилен (1:2, 0,2 М), затем добавляли палладий на угле (влажный активированный порошок, 10% Рй/С, 0,1 экв.). Содержимое дегазировали (в вакууме) с последующей продувкой водородом (3 раза). Реакционную смесь
- 62 020962 интенсивно перемешивали в атмосфере водорода из баллона при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и слой целлита последовательно промывали хлористым метиленом и этилацетатом до отсутствия поглощения в УФ-области. Объединенные органические слои концентрировали. Продукт очищали эспресс-хроматографией (силикагель, элюент: градиент 0-50% этилацетата в СН2С12), при этом получали 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5-амин.
1Н ЯМР (СОС13): δ 8,53 (Д, 1Н), 8,29 (Д, 1Н), 8,01 (Д, 1Н), 7,44 (8, 1Н), 7,12 (ДД, 1Н), 6,93 (Д, 1Н), 6,67 (Д, 1Н), 6,60 (ДД, 1Н), 5,93 (ушир.8, 2Н), 3,70 (8, 3Н), 3,05-3,00 (ДД, 2Н), 2,93-2,88 (ДД, 2Н), 2,44 (8, 3Н), 2,19 (8, 3Н).
МС-НР: 358,2 [М+Н].
Стадия В-4.
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол (В-4).
В перемешиваемый раствор 2-(4-метокси-2-метилфенетил)-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-5амина (полученный на предыдущей стадии) в хлористом метилене (0,2 М) на ледяной бане по каплям добавляли 1н. раствор ВВг3 (2 экв.) в СН2С12. Через 30 мин реакцию останавливали метанолом и концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный остаток. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВ[РЕА8Н® (фирма ШСО, элюент: градиент 0-20% метанола в дихлорметане), при этом получали 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенол (В-4) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6): δ 8,99 (8, 1Н), 8,75 (Д, 1Н), 8,60 (Д, 1Н), 8,27 (Д, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,09 (ДД, 1Н), 6,99 (ушир.8, 2Н), 6,88 (Д, 1Н), 6,49 (Д, 1Н), 6,42 (ДД, 1Н), 3,02-2,96 (ДД, 2Н), 2,86-2,81 (ДД, 2Н), 2,38 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н).
ЖХ/МС: 344,2 [М+Н].
Получение (5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанола (2-1: см. схему 2)
Стадия 1.
трет-Бутиловый эфир 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-хлорфенилкарбаминовой кислоты.
В раствор 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-хлоранилина (коммерческий препарат) (1,0 экв.) в ТГФ (0,2 М) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям 1 М NаНМ^8 (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 0°С и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната в ТГФ. Реакционную смесь нагревали при КТ в течение ночи. Растворитель упаривали и полученный остаток обрабатывали 0,1н. водным раствором НС1. Водную суспензию экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным М§8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспрессхроматографией в системе СОМВШЕА8Н® (фирма ШСО, элюент: градиент 0-30% этилацетат/гексан), при этом получали трет-бутиловый эфир 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2хлорфенилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
трет-Бутиловый эфир 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-хлорфенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 1, 1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,0 экв.), РД2ДЬа3 (2,5%), ХР1ю8 (10%) и КОАс (3 экв.) перемешивали в диоксане (0,2 М) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при температуре 110°С и перемешивании в течение ночи. Полученную суспензию охлаждали до КТ, разбавляли эфиром, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВШЕА8Н® (фирма ШСО, элюент: градиент 0-20% этилацетат/гексан), при этом получали третбутиловый эфир 5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенилкарбаминовой кислоты в виде пены белого цвета.
Стадия 3.
-Хлор-5 -((4-метокси-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил.
В круглодонную колбу, снабженную мембраной, добавляли 1-этинил-4-метокси-2-метилбензол (коммерческий препарат, 1,1 экв.), 3,5-дихлорпиколинонитрил (коммерческий препарат, 1 экв.), триэтиламин (5 экв.) и безводный ДМФА (0,2 М). Смесь вакуумировали и продували азотом 3 раза, в смесь добавляли СдЛ (0,05 экв.) и бис-(трифенилфосфин)дихлорпалладий(П) (0,05 экв.). Мембрану удаляли и заменяли на обратный холодильник, колбу нагревали при температуре 60°С в течение ночи в атмосфере азота. После завершения реакции (ход реакции контролировали методом ТСХ), содержимое
- 63 020962 колбы наносили на препаративную колонку с силикагелем, предварительно промытую гексаном. После очистки экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: гексан/этилацетат, 1:4%) получали
3-хлор-5-((4-метокси-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил.
Стадия 4.
8-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-2-((4-метокси-2-метилфенил)этинил)бензо [ί] [1,7]нафтиридин-5 -амин.
В круглодонную колбу с обратным холодильником добавляли 3-хлор-5-((4-метокси-2метилфенил)этинил)пиколинонитрил (полученный на стадии 3, 1 экв.), трет-бутиловый эфир 5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенилкарбаминовой кислоты (полученный на стадии 2, 1,25 экв.), Κ3ΡΟ4 (2 экв.), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,05 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,1 экв.), в смесь добавляли н-бутанол и воду (5:2, 0,2 М) и содержимое дегазировали (вакуумирование с последующей продувкой азотом) три раза. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота при температуре 100°С в течение ночи на масляной бане. Содержимое охлаждали, переносили в воду и экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушили (над №28Ο4) и концентрировали. После очистки экспресс-хроматографией (силикагель, элюент: градиент 0-50% этилацетата в СН2С12) получали 8-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-((4-метокси-2-метилфенил)этинил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-5амин в виде твердого вещества.
Стадия 5.
8-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5амин.
В круглодонную колбу, снабженную мешальником, добавляли 8-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-2-((4-метокси-2-метилфенил)этинил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-5-амин (полученный на стадии 4, 1 экв.), добавляли этанол и хлористый метилен (1:2, 0,2 М), затем добавляли палладий на угле (влажный активированный порошок, 10% Рб/С, 0,1 экв.). Содержимое вакуумировали с последующей продувкой азотом три раза. Реакционную смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой целита промывали хлористым метиленом и этилацетатом до отсутствия поглощения в УФ-области. Объединенные органические слои концентрировали. После очистки эспресс-хроматографией (силикагель, элюент: градиент 0-50% этилацетата в СН2С12) получали 8-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4метокси-2-метилфенетил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-5-амин в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 6.
-Амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8 -ил)метанол (2-1).
8-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-5амин (полученный на стадии 5, 1,0 экв.) и ТВАР (1,1 экв.) в ТГФ перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным NаΗСΟз. Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали дважды ΕΕΟ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Μ§8Ο4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией в системе СΟΜΒIР^А8Η® (фирма ΛίΌ. элюент: градиент 0-5% ΜеΟΗ/ДХМ, при этом получали
5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-8-ил)метанол (2-1) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (ацетон-б6): δ 8,79 (5, 1Η), 8,73 (5, 1Η), 8,35 (б, 1Η), 7,61 (5, 1Η), 7,33 (б, 1Η), 7,09 (б, 1Η), 6,75 (б, 1Η), 6,68 (бб, 1Η), 6,57 (ушир.5, 2Η), 4,47 (б, 2Η), 4,32 (!, 1Η), 3,58 (5, 3Η), 3,17 (!, 2Η), 3,04 (!, 2Η), 2,30 (5, 3Η).
МС-НР: 374,2 [М+Н].
Синтез типичных соединений.
- 64 020962
Пример 1 (табл. 1, соединение 6).
Синтез 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновой кислоты (6)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 1,1-дифтор-3-(2-(2-йодэтокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты ^-1).
В раствор диэтилового эфира дифторметилфосфоновой кислоты (1,0 экв.) в ТГФ (0,8 М) при температуре -78°С медленно добавляли раствор диизопропиламида лития (БЭЛ) (2 М, 1,1 экв.) в гептане/ТГФ/этилбензоле и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. В отдельной реакционной колбе раствор 1,2-бис-(2-йодэтокси)этана (1,0 экв.) в ТГФ (0,8 М) охлаждали до температуры -78°С. В указанный раствор переливали по трубочке свежеприготовленный раствор алкиллития и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре -78°С. Затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь нагревали до КТ. Реакционную смесь обрабатывали 1 М водным раствором соляной кислоты. Полученную смесь переносили в делительную воронку и промывали СН2С12 три раза. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали в системе СОМВШЬАЗН® (фирма КСО, элюент: СН2С12), при этом получали диэтиловый эфир 1,1-дифтор-3-(2-(2-йодэтокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты ^-1) в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (СБС13): δ 4,23-4,31 (т, 4Н), 3,75-3,80 (т, 4Н), 3,60-3,67 (т, 4Н), 3,26 (ΐ, 2Н), 2,33-2,50 (т, 2Н), 1,38 (ΐ, 6Н).
Стадия 2.
Синтез диэтилового эфира 2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)-1,1-дифторэтилфосфоновой кислоты ^-2).
В раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (В-4) (1,0 экв.) в диметилформамиде (0,10 М) при температуре 22°С добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем в указанную смесь добавляли диэтиловый эфир 1,1-дифтор-3-(2-(2-йодэтокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом и водой. Двухфазные слои отделяли и органический слой промывали водой два раза. Органический слой сушили над безводным №28О4 и летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали в системе СОМВШЬАЗН® (фирма КСО, элюент: градиент 0-50% этилацетат в гексане), при этом получали диэтиловый эфир 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновой кислоты ^-2) в виде твердого вещества.
Стадия 3.
Синтез 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)-1,1-дифторэтилфосфоновой кислоты (6).
В раствор диэтилового эфира 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Б][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновой кислоты (1-2, 1,0 экв.) в СН2С12 (0,10 М) при температуре 0°С медленно добавляли триметилсилилбромид (10 экв.). Через 1 ч баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 22°С в течение 18 ч. Затем удаляли летучие компоненты в вакууме и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ЖХВР (элюент: градиент 20-90% 0,5 мМ КН4ОАс (в МеСК) в 10 мМ ЯН4ОАС (в воде)), при этом получали 3-(2-(2-(4-(2-(5-амино8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)этокси)этокси)-1,1 дифторпропилфосфоновой кислоты (6) в виде твердого вещества.
- 65 020962
Ή ЯМР (диметилсульфоксид-йе): δ 8,83 (к, 1Н), 8,68 (к, 1Н), 8,32 (к, 1Н), 7,34 (к, 1Н), 7,14 (й, 1Н), 7,09 (ушир., 2Н), 7,08 (й, 1Н), 6,74 (к, 1Н), 6,68 (й, 1Н), 4,01 (!, 2Н), 3,70 (!, 2Н), 3,61 (!, 2Н), 3,54-3,59 (т, 2Н), 3,48-3,50 (т, 2Н), 3,07 (!, 2Н), 2,94 (!, 2Н), 2,43 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н), 2,06-2,21 (т, 2Н).
МС-НР: 590,2 [М+Н].
Пример 2 (табл. 1, соединение 1).
Синтез 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты (1)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты получали, как описано в примере 1, стадия 2, но с использованием в качестве реагента коммерческого диэтилового эфира 3-бромпропилфосфоновой кислоты.
Стадия 2.
-(4-(2-(5 - Амино-8 -метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2 -ил)этил) -3 -метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты.
-(4-(2-(5 - Амино-8 -метилбензо [ί][1,7] нафтиридин-2 -ил)этил) -3 -метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты (1) получали, как описано в примере 1, стадия 3, но с использованием диэтилового эфира
3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии. Для повышения растворимости соединения в образец для анализа методом 'Н ЯМР добавляли ТФУ.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-йб) для 3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)3-метилфенокси)пропилфосфоновой кислоты (1): δ 9,72 (ушир., 1Н), 9,01 (к, 1Н), 8,96 (ушир., 1Н), 8,85 (к, 1Н), 8,54 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,54 (к, 1Н), 7,42 (й, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,08 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,74 (к, 1Н), 6,66 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,95 (!, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,14 (!, 2Н, 1=8,6 Гц), 2,97 (!, 2Н, 1=8,6 Гц), 2,50 (к, 3Н), 2,27 (к, 3Н), 1,91-1,81 (т, 2Н), 1,67-1,56 (т, 2Н).
МС-НР: 466,2 [М+Н].
Пример 3 (табл. 1, соединение 2).
Синтез 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдигидрофосфата (2)
Стадия 1.
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдибензилфосфат.
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдибензилфосфат получали, как описано в примере 1, стадия 2, но с использованием в качестве реагента коммерческого дибензилфосфорхлорида.
Стадия 2.
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдигидрофосфат.
4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдибензилфосфат (1,0 экв.) и 10% Рй/С (20 мас.%) в МеОН (0,66 М) перемешивали в течение 18 ч в атмосфере водорода из баллона. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая смесью СНС13/МеОН, 2:1. Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ЖХВР (элюент: градиент 20-90% 0,5 мМ ЯН4ОАс (в МсСЦ) в 10 мМ ЯН4ОАс (в воде)), при этом получали 4-(2-(5-амино-8метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдигидрофосфат (2) в виде твердого вещества. Для повышения растворимости соединения в образец для анализа методом 1Н ЯМР добавляли ТФУ.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-й6): δ 9,69 (ушир., 1Н), 9,33 (к, 1Н), 9,03 (к, 1Н), 8,87 (к, 1Н), 8,54 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,51 (к, 1Н), 7,42 (й, 1Н, 1=9,4 Гц), 7,22 (к, 1Н), 7,17 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,10 (к, 1Н), 6,97 (к, 1Н), 6,92 (й, 1Н, 1=6,1 Гц), 3,15 (!, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,00 (!, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,50 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н).
МС-НР: 424,1 [М+Н].
- 66 020962
Пример 4 (табл. 1, соединение 3).
Синтез (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метилфосфоновой кислоты (3)
(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3Стадия 1
Диэтиловый эфир метилфенокси)метилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метилфосфоновой кислоты получали, как описано в примере 1, стадия 2, но с использованием в качестве реагента коммерческого (диэтоксифосфорил)метилового эфира 4-метилбензолсульфоновой кислоты.
Стадия 2.
(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метилфосфоновая кислота.
(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метилфосфоновую кислоту (3) получали, как описано в примере 1, стадия 3, но с использованием диэтилового эфира (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метилфосфоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) для (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метилфосфоновой кислоты (3): δ 8,86 (ушир., 1Н), 8,67 (ушир., 1Н), 8,34 (б, 1Н, 6=10,4 Гц), 7,37 (к, 1Н), 7,35 (к, 1Н), 7,14 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,05 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,73 (к, 1Н), 6,69 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,60 (к, 1Н), 3,70-3,61 (т, 2Н), 3,10 (!, 2Н, 1=8,8 Гц), 2,94 (!, 2Н, 1=8,8 Гц), 2,45 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н).
МС-НР: 438,2 [М+Н].
Пример 5 (табл. 1, соединение 4).
Синтез 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1дифторпентилфосфоновой кислоты (4)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 5-бром-1,1-дифторпентилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 5-бром-1,1-дифторпентилфосфоновой кислоты получали, как описано в примере 1, стадия 1, но с использованием в качестве реагента коммерческого 1,4-дибромбутана.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил-3-метилфенокси)1,1-дифторпентилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)1,1-дифторпентилфосфоновой кислоты получали, как описано в примере 1, стадия 2, но с использованием в качестве реагента диэтилового эфира 5-бром-1,1-дифторпентилфосфоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии.
Стадия 3.
5-(4-(2-(5 - Амино-8 -метилбензо [Г][1,7] нафтиридин-2 -ил)этил) -3 -метилфенокси)-1,1 дифторпентилфосфоновая кислота (4).
5-(4-(2-(5 - Амино-8 -метилбензо [Г][1,7] нафтиридин-2 -ил)этил) -3 -метилфенокси)-1,1 дифторпентилфосфоновую кислоту (4) получали, как описано в примере 1, стадия 3, но с использованием диэтилового эфира 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1дифторпентилфосфоновой кислоты, полученного на стадии 2. Для повышения растворимости соединения в образец для анализа методом 1Н ЯМР добавляли ТФУ.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) для 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)3-метилфенокси)-1,1-дифторпентилфосфоновой кислоты (4): δ 9,70 (ушир., 1Н), 9,33 (ушир., 1Н), 8,98 (к, 1Н), 8,84 (к, 1Н), 8,50 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,52 (к, 1Н), 7,40 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,06 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,74 (к, 1Н), 6,68 (б, 1Н, 1=10,8 Гц), 3,91 (!, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,14 (!, 2Н, 1=8,4 Гц), 2,97 (!, 2Н, 1=8,4 Гц), 2,50 (к, 3Н), 2,27 (к, 3Н), 2,13-1,94 (т, 2Н), 1,78-1,70 (т, 2Н), 1,66-1,59 (т, 2Н).
- 67 020962
МС-НР: 530,2 [М+Н].
Пример 6 (табл. 1. соединение 5).
Синтез 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1дифторбутилфосфоновой кислоты (5)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 4-бром-1,1-дифторбутилфосфоновой кислоты
Диэтиловый эфир 4-бром-1,1-дифторбутилфосфоновой кислоты получали, как описано в примере 1, стадия 1, но с использованием в качестве реагента коммерческого 1,3-дибромпропана.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)1,1-дифторбутилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)1.1- дифторбутилфосфоновой кислоты получали, как описано в примере 1, стадия 2, но с использованием в качестве реагента диэтилового эфира 4-бром-1,1-дифторбутилфосфоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии.
Стадия 3.
4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1дифторбутилфосфоновая кислота (5).
4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1дифторбутилфосфоновую кислоту (5) получали, как описано в примере 1, стадия 3, но с использованием диэтилового эфира 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1дифторбутилфосфоновой кислоты, полученной на стадии 2. Для повышения растворимости соединения в образец для анализа методом 1Н ЯМР добавляли ТФУ.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-йб) для 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)3-метилфенокси)-1,1-дифторбутилфосфоновой кислоты (5): δ 9,71 (ушир., 1Н), 9,33 (ушир., 1Н), 9,00 (8, 1Н), 8,85 (8, 1Н), 8,54 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,53 (8, 1Н), 7,42 (й, 1Н, й=8,3 Гц), 7,08 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,76 (8, 1Н), 6,70 (й, 1Н, й=8,3 Гц), 3,97 (ΐ, 2Н, ί=6,2 Гц), 3,15 (ΐ, 2Н, й=8,5 Гц), 2,98 (ΐ, 2Н, й=8,5 Гц), 2,50 (8, 3Н), 2,28 (8, 3Н), 2,21-2,06 (т, 2Н), 1,97-1,87 (т, 2Н).
МС-НР: 516,2 [М+Н].
Пример 7 (табл. 1, соединение 71).
Синтез 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)1.1- дифторпропилфосфоновой кислоты (7)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 3-(2-бромэтокси)-1,1-дифторпропилфосфоновой кислоты.
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу загружали безводный ТГФ (1,07 М) и диизопропиламин (2,0 экв.). Колбу охлаждали на бане с сухим льдом и ацетоном, затем добавляли по каплям шприцем раствор н-бутиллития (1,6 экв.) в циклогексане (1,52 М). После завершения добавления колбу помещали в баню с ледяной водой и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем колбу опять охлаждали на бане с сухим льдом и ацетоном и шприцем добавляли раствор диэтилового эфира дифторметилфосфоновой кислоты (1,0 экв.) в гексаметилфосфорамиде (1:1 об./об.). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем в реакционную смесь быстро добавляли шприцем охлажденный раствор 1-бром-2-(2бромэтокси)этана (3,0 экв.) в ТГФ (3 М) и перед обработкой 1н. НС1 реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Колбу нагревали до КТ и доводили рН до значения <4 раствором 1н. НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над безводным №2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали в системе СΟМΒIΡ^А3Н® (элюент: 0-75% этилацетат в гексане), затем продукт очищали обращенно-фазовой ЖХВР (0,035% ТФУ в ΆΟΝ/θ,05% ТФУ в Н2О, колонка С18), при этом получали диэтиловый эфир 3-(2-бромэтокси)-1,1дифторпропилфосфоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета.
- 68 020962
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновой кислоты получали, как описано в примере 1, стадия 2, но с использованием в качестве реагента диэтилового эфира 3-(2-бромэтокси)-1,1дифторпропилфосфоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии.
Стадия 3.
-(2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)этокси)-1,1 дифторпропилфосфоновая кислота.
-(2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)этокси)-1,1 дифторпропилфосфоновую кислоту (7) получали, как описано в примере 1, стадия 3, но с использованием диэтилового эфира 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии 2.
'Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) для 3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновой кислоты (7): δ 8,83 (к, 1Н), 8,69 (к, 1Н), 8,35 (б, 1Н, 6=8,3 Гц), 7,36 (к, 1Н), 7,26 (ушир., 2Н), 7,16 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,07 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,75 (к, 1Н), 6,66 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 4,00 (1, 2Н, 1=4,4 Гц), 3,67 (1, 2Н, 1=6,7 Гц), 3,08 (1, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,94 (1, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,44 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н), 2,22-2,09 (т, 2Н).
МС-НР: 546,2 [М+Н].
Пример 8 (табл. 1, соединение 8).
Синтез 2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновой кислоты (8)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 2-(4-(бромметил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 2-(4-(бромметил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновой кислоты получали, как описано в примере 1, стадия 1, но с использованием в качестве реагента коммерческого 1,4-бис(бромметил)бензола.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновой кислоты получали, как описано в примере 1, стадия 2, но с использованием в качестве реагента диэтилового эфира 2-(4-(бромметил)фенил)-1,1дифторэтилфосфоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии.
Стадия 3.
2-(4-((4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)1.1- дифторэтилфосфоновая кислота.
2-(4-((4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)1.1- дифторэтилфосфоновую кислоту (8) получали, как описано в примере 1, стадия 3, но с использованием диэтилового эфира 2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновой кислоты, полученного на предыдущей стадии 3. Для повышения растворимости соединения в образец для анализа методом 1Н ЯМР добавляли ТФУ.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) для 2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновой кислоты (8): δ 9,71 (ушир., 1Н), 9,35 (ушир., 1Н), 9,01 (к, 1Н), 8,86 (к, 1Н), 8,54 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,53 (к, 1Н), 7,44 (б, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,38 (к, 1Н), 7,29 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,24 (к, 1Н), 7,11 (к, 1Н), 7,09 (к, 1Н), 6,99 (к, 1Н), 6,85 (к, 1Н), 6,76 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,04 (к, 2Н), 3,84-3,73 (т, 2Н), 3,15 (1, 2Н, 1=8,5 Гц), 2,99 (1, 2Н, 1=8,5 Гц), 2,50 (к, 3Н), 2,29 (к, 3Н).
МС-НР: 578,2 [М+Н].
Пример 9 (табл. 1, соединение 9).
- 69 020962
Синтез 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1 -дифтор-2-
-Амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [ί][1,7] нафтиридин-8 -карбальдегид (2-2)
В раствор (5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)метанола (2-1, 1,0 экв.) в ДМСО (0,15 М) при комнатной температуре добавляли ШХ (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, затем разбавляли водой. Водный слой экстрагировали 2% МеОН/ДХМ (4х). Объединенные органические слои сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали в системе СОМВЮЬАЗН® (фирмы ФСО, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-5%), при этом получали 5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8карбальдегид (2-2) в виде твердого вещества.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1дифтор-2-гидроксиэтилфосфоновой кислоты (2-3).
В раствор диэтилового эфира дифторметилфосфоновой кислоты (3,0 экв.) в ТГФ (0,3 М) при -78°С в атмосфере азота по каплям добавляли 2 М ЮЛ (3,0 экв., коммерческий продукт). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 25 мин и медленно добавляли раствор 5-амино-2-(4-метокси-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-карбальдегида (2-2, 1,0 экв.) в ТГФ (0,1 М). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, при 0°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали в системе СОМВЮЬАЗН® (фирмы ФСО, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-5%), при этом получали диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1дифтор-2-гидроксиэтилфосфоновой кислоты (2-3) в виде твердого вещества.
Стадия 3.
Диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1дифтор-2-оксоэтилфосфоновой кислоты (2-4).
В раствор диэтилового эфира 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)-1,1-дифтор-2-гидроксиэтилфосфоновой кислоты (2-3, 1,0 экв.) в смеси ДМСО/этилацетат (1:1, 0,07 М) добавляли ГВХ (1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой (2х), солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали в системе СОМВЮЬАЗН® (фирмы ФСО, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-5%), при этом получали диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтилфосфоновой кислоты (2-4) в виде твердого вещества.
- 70 020962
Стадия 4.
2-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Т][1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1-дифтор-2оксоэтилфосфоновая кислота (9).
В раствор диэтилового эфира 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Т][1,7]нафтиридин-8ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтилфосфоновой кислоты (2-4, 1,0 экв.) в ДХМ (0,05 М) при 0°С добавляли ΤΜδI (5,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли еще одну порцию ΤΜδI (2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин, затем реакцию останавливали добавлением небольшого количества воды. Смесь упаривали, при этом удаляли ДХМ, затем добавляли смесь ДМСО/вода. Смесь подщелачивали до рН 9 и немедленно очищали методом ОФ-ЖХВР (колонка С18, элюент: градиент 10-40% (МеСУ5 мМ NΗ4ОΑс, 95:5) в 10 мМ NΗ4ОΑс (рН 9). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, при этом получали 2-(5-амино-2-(4метокси-2-метилфенетил)бензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1 -дифтор-2-оксоэтилфосфоновую кислоту (9) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (диметилсульфоксид-ф): δ 8,82 (к, 1Н), 8,5 (ушир., 1Н), 8,44 (к, 1Н), 8,2 (ушир., 1Н), 7,98 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,2 (ушир., 2Н), 7,05 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,73 (к, 1Н), 6,67 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,70 (к, 3Н), 2,992,87 (т, 4Н), 2,25 (к, 3Н).
МС-НР: 502,2 [М+Н].
Пример 10 (табл. 1, соединение 10).
Синтез (Е)-2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Т][1,7]нафтиридин-8-
(Е)-Диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Т][1,7]нафтиридин-8ил)винилфосфоновой кислоты (3-1).
В перемешиваемую суспензию NаΗ (1,2 экв.) в ТГФ (0,1 М), охлажденную до 0°С, добавляли раствор тетраэтилового эфира метилендифосфоновой кислоты (1,3 экв.) в ТГФ (0,21 М). В полученную реакционную смесь добавляли раствор 5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Т][1,7]нафтиридин-8карбальдегида (2-2) (пример 9, стадия 1, 1,0 экв.) в ТГФ (0,08 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем растворитель удаляли в вакууме, полученный остаток очищали в системе СОΜΒIР^ΑδΗ® (фирмы ШСО, элюент: градиент МеОН/ДХМ, 0-5%), при этом получали (Е)-диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Т][1,7]нафтиридин-8ил)винилфосфоновой кислоты (3-1) в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 2.
(Е)-2-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Т][1,7]нафтиридин-8-ил)винилфосфоновая кислота (10).
В раствор (Е)-диэтилового эфира 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Т][1,7]нафтиридин-8-ил)винилфосфоновой кислоты (3-1, 1,0 экв.) в ДХМ (0,095 М) при 0°С добавляли ΤΜδΒ^ (10 экв.). Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакцию останавливали добавлением небольшого количества МеОН. Смесь упаривали, при этом удаляли ДХМ, затем добавляли смесь ДМСО/вода. Смесь подщелачивали до рН 9 и немедленно очищали методом ОФ-ЖХВР (колонка С18, элюент: градиент 10-40% (МеСУ5 мМ NΗ4ОΑс, 95:5) в 10 мМ NΗ4ОΑс (рН 9)). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, при этом получали (Е)-2-(5-амино-2-(4метокси-2-метилфенетил)бензо[Т][1,7]нафтиридин-8-ил)винилфосфоновую кислоту (10) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (диметилсульфоксид-й6): δ 9,76 (к, 1Н), 9,33 (к, 1Н), 9,03 (к, 1Н), 8,82 (к, 1Н), 8,60 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,87 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,78 (к, 1Н), 7,31 (άά, 1Н, 1=17,6, 21,6 Гц), 7,03 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,69 (т, 2Н), 6,61 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,4 Гц), 3,64 (к, 3Н), 3,14-3,06 (т, 2Н), 2,97-2,91 (т, 2Н), 2,23 (к, 3Н).
МС-НР: 450,2 [М+Н].
- 71 020962
Пример 11 (табл. 1, соединение 11).
Синтез 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновой кислоты (11)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-8ил)этилфосфоновой кислоты (3-3).
В раствор (Е)-диэтилового эфира 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)винилфосфоновой кислоты (3-1) (пример 10, стадия 1, 1,0 экв.) в ДХМ (0,05 М) и ЕЮН (0,08 М) добавляли 10% палладий на угле (0,09 экв.). Реакционный сосуд заполняли водородом, который подавали из присоединенного баллона, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции (по данным метода ЖХ/МС) растворитель удаляли, и полученный остаток очищали в системе СΟΜΒIР^А8Η® (фирмы ЛСГО, элюент: градиент ΜеΟΗ/ДХМ, 0-5%), при этом получали диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2метилфенетил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновой кислоты (3-3).
Стадия 2.
2-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновая кислота (11).
В раствор диэтилового эфира 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8ил)этилфосфоновой кислоты (3-3, 1,0 экв.) в ДХМ (0,02 М) при 0°С добавляли ТМ8Вг (10 экв.). Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакцию останавливали добавлением небольшого количества ΜеΟΗ. Смесь упаривали, при этом удаляли ДХМ, затем добавляли смесь ДМСО/вода. Смесь подщелачивали до рН 9 и немедленно очищали методом ОФ-ЖХВР (колонка С18, элюент: градиент 10-40% (МеСМ5 мМ ЯНЮАс, 95:5) в 10 мМ ЯНЮАс (рН 9)). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, при этом получали 2-(5-амино-2-(4-метокси-2метилфенетил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновую кислоту (11) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (диметилсульфоксид-б6): δ 9,66 (5, 1Н), 9,30 (5, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н), 8,50 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,54 (5, 1Н), 7,45 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,02 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,69 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 6,61 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,4 Гц), 3,64 (5, 3Н), 3,14-3,06 (т, 2Н), 3,00-2,90 (т, 4Н), 2,22 (5, 3Н), 2,02-1,92 (т, 2Н).
МС-НР: 452,2 [М+Н].
Пример 12 (табл. 1, соединение 12).
Синтез (Е)-2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)-1фторвинилфосфоновой кислоты (12)
Стадия 1.
(Е)-Диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-8-ил)-1фторвинилфосфоновой кислоты (3-2).
В перемешиваемый раствор тетраэтилового эфира фторметилендифосфоновой кислоты (2,5 экв.) в ТГФ (0,27 М), охлажденный до -78°С, добавляли раствор ЬОА (1,8 М в смеси этилбензол/пентан/гексан, 2,0 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 30 мин и охлаждали до -78°С. Затем добавляли раствор 5-амино-2-(4-метокси-2метилфенетил)бензо[Р][1,7]нафтиридин-8-карбальдегида (2-2) (пример 9, стадия 1, 1,0 экв.) в ТГФ (0,18 М) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали добавлением насыщенного раствора МН4С1. Водную фазу экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали в системе СΟΜΒIР^А8Η® (фирмы ЛСЮ, элюент: градиент ΜеΟΗ/ДХМ, 0-5%), при этом получали (Е)-диэтиловый эфир 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[1][1,7]нафтиридин-8-ил)-1-фторвинилфосфоновой кислоты (3-2) в виде бесцветного твердого вещества.
- 72 020962
Стадия 2.
(Е)-2-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-8-ил)-1фторвинилфосфоновая кислота (12).
В раствор (Е)-диэтилового эфира 2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г|[1,7]нафтиридин-8-ил)-1-фторвинилфосфоновой кислоты (3-2, 1,0 экв.) в ДХМ (0,05 М) при 0°С добавляли ТМ8Вг (10 экв.). Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакцию останавливали добавлением небольшого количества МеОН. Смесь упаривали, при этом удаляли ДХМ, затем добавляли смесь ДМСО/вода. Смесь подщелачивали до рН 9 и немедленно очищали методом ОФЖХВР (колонка С18, элюент: градиент 10-40% (МеСМ5 мМ МН4ОАс, 95:5) в 10 мМ ЯН4ОАс (рН 9)). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, при этом получали (Е)-2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8-ил)-1-фторвинилфосфоновую кислоту (12) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (диметилсульфоксид-б6): δ 9,80 (к, 1Н), 9,41 (к, 1Н), 9,05 (к, 1Н), 8,87 (к, 1Н), 8,65 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,08 (к, 1Н), 7,76 (б, 1Н, Д=8,4 Гц), 7,08 (б, 1Н, Д=8,4 Гц), 7,02 (б, 1Н, Д=8,4 Гц), 6,83-6,65 (т, 2Н), 3,69 (к, 3Н), 3,18-3,12 (т, 2Н), 3,02-2,96 (т, 4Н), 2,28 (к, 3Н).
МС-НР: 468,1 [М+Н].
Пример 13 (табл. 1, соединение 13).
Синтез 3-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[1][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенилфосфоновой кислоты (13)
Стадия 1.
2-(4-(3-Йодбензилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин (4-1).
В раствор 4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенола (В-4, 1,0 экв.) в диметилформамиде (0,10 М) при 22°С добавляли карбонат цезия (1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем в указанную смесь добавляли 1-(бромметил)-3-йодобензол (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом и водой. Двухфазную смесь разделяли и органический слой дважды промывали водой. Органический слой сушили над безводным Ка;8О4 и летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали в системе СОМВШЬАЗН® (фирмы КСО, элюент: градиент 0-50% этилацетата в гексане), при этом получали 2-(4-(3-йодбензилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амин (4-1) в виде твердого вещества.
Стадия 2.
-((4-(2-(5-Амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенокси)метил)фенилфосфоновая кислота (13).
В перемешиваемый раствор 2-(4-(3-йодбензилокси)-2-метилфенетил)-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-5-амина (1,0 экв.) в триэтилфосфате (1,05 экв.) добавляли ацетат палладия (0,08 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, остаток переносили при 0°С в ДХМ (0,27 М) и обрабатывали ТМ8Вг (11 экв.). Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакцию останавливали добавлением небольшого количества МеОН. Смесь упаривали, при этом удаляли ДХМ, затем добавляли смесь ДМСО/вода. Смесь подщелачивали до рН 9 и немедленно очищали методом ОФ-ЖХВР (колонка С18, элюент: градиент 10-40% (МеСМ5 мМ МН4ОАс, 95:5) в 10 мМ ЯН4ОАс (рН 9)). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, при этом получали 3-((4-(2-(5-амино-8метилбензо[:£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенилфосфоновую кислоту (13) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (диметилсульфоксид-б6): δ 8,84 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,35 (б, 1Н, Д=8,4 Гц), 7,67 (б, 1Н, 6=12 Гц), 7,60-7,54 (т, 1Н), 7,30-7,20 (т, 2Н), 7,15 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,11 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,04 (к, 1Н), 6,84 (к, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 4,99 (к, 2Н), 3,12-2,92 (т, 4Н), 2,44 (к, 3Н), 2,27 (к, 3Н).
МС-НР: 514,2 [М+Н].
- 73 020962
Пример 14 (табл. 1, соединение 14).
Синтез 5 -амино-2-(4 -метокси-2 -метилфенетил)бензо [Г][1,7] нафтиридин-8 -карбонилфосфоновой кислоты (14)
В перемешиваемую суспензию 5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8карбальдегида (2-2) (пример 9, стадия 1, 1,0 экв.) в толуоле (0,27 М) добавляли трис(триметилсилил)фосфит (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 60 мин, затем удаляли растворитель, полученный остаток переносили в ДМСО (0,27 М) и добавляли ΓΒΧ (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем фильтровали и немедленно очищали методом ОФ-ЖХВР (колонка С18, элюент: градиент 10-40% (МеСМ5 мМ NН4ΟΑс, 95:5) в 10 мМ ΝΗ.-ОАс (рН 9)). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, при этом получали 5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8карбонилфосфоновую кислоту (14) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (диметилсульфоксид-й6): δ 9,84 (5, 1Н), 9,35 (5, 1Н), 9,09 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 8,76 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,60 (5, 1Н), 8,19 (й, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,04 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,70 (й, 1Н, 1=2,8 Гц), 6,62 (йй, 1Н, 1=2,8, 8,4 Гц), 3,64 (5, 3Н), 3,15-3,09 (т, 2Н), 2,97-2,91 (т, 2Н), 2,23 (5, 3Н).
МС-НР: 452,1 [М+Н].
Пример 15 (табл. 1, соединение 15).
Синтез 3 -(5-амино-2-(2-метил-4-(3 -фосфонопропокси)фенетил)бензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-8ил)пропановой кислоты (15)
Стадия 1.
3-(5-Амино-2-(4-(3-(диэтоксифосфорил)пропокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота.
3-(5-Амино-2-(4-(3-(диэтоксифосфорил)пропокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановую кислоту получали по методике, описанной в примере 19, стадия 11, но в качестве реагента использовали коммерческий препарат диэтилового эфира 3-бромпропилфосфоновой кислоты.
Стадия 2.
3-(5-Амино-2-(2-метил-4-(3-фосфонопропокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота (15).
3-(5-Амино-2-(2-метил-4-(3-фосфонопропокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту (15) получали по методике, описанной в примере 19, стадия 12, но использовали 3-(5-амино-2(4-(3-(диэтоксифосфорил)пропокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, полученную на предшествующей стадии.
'Н ЯМР (МеОО-й4) для 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(3фосфонопропокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (15): δ 8,60 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 8,07 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,52 (5, 1Н), 7,30 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,87 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,67 (5, 1Н), 6,60 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,93 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,49-3,47 (т, 2Н), 3,14-3,09 (т, 2Н), 2,99-2,95 (т, 2Н), 2,69-2,64 (т, 2Н), 2,17 (5, 3Н), 2,02-2,00 (т, 2Н), 1,74-1,66 (т, 2Н).
МС-НР: 524,2 [М+Н].
- 74 020962
Пример 16 (табл. 1, соединение 16).
Синтез 3-(5-амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин8-ил)пропановой кислоты (16)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 4-бром-1,1-дифторбутилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 4-бром-1,1-дифторбутилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 1, стадия 1, но в качестве реагента использовали коммерческий препарат 1,3-дибромпропана.
Стадия 2.
3-(5-Амино-2-(4-(4-(диэтоксифосфорил)-4,4-дифторбутокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота.
3-(5-Амино-2-(4-(4-(диэтоксифосфорил)-4,4-дифторбутокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту получали по методике, описанной в примере 19, стадия 11, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир
4-бром-1,1-дифторбутилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
3-(5-Амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота (16).
3-(5-Амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановую кислоту (16) получали по методике, описанной в пример 19, стадия 12, но использовали 3-(5-амино-2-(4-(4-(диэтоксифосфорил)-4,4-дифторбутокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановую кислоту, полученную на предшествующей стадии 2.
1Н ЯМР (МеОЭ-б4) для 3-(5-амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (16): δ 8,69 (к, 1Н), 8,45 (к, 1Н), 8,22 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,53 (к, 1Н), 7,45 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,89 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,69 (к, 1Н), 6,60 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,95 (!, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,92-3,90 (т, 2Н), 3,49-3,47 (т, 2Н), 3,20-3,16 (т, 2Н), 3,14-3,10 (т, 2Н), 3,03-2,99 (т, 2Н), 2,74-2,70 (т, 2Н), 2,22 (к, 3Н).
МС-НР: 574,2 [М+Н].
Пример 17 (табл. 1, соединение 17).
Синтез 3-(5-амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (17)
Стадия 1.
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-{2-[4-(2-{2-[3-(диэтоксифосфорил)-3,3-дифторпропокси]этокси}этокси)-2-метилфенил]этил}бензо[Г]1,7-нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты.
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-{2-[4-(2-{2-[3-(диэтоксифосфорил)-3,3-дифторпропокси]этокси}этокси)-2-метилфенил]этил}бензо[Г]1,7-нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты получали по методике, описанной в примере 19, стадия 11, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир 1,1-дифтор-3-(2-(2-йодэтокси)этокси)пропилфосфоновой кислоты (1-1) (описан в примере 1, стадия 1).
Стадия 2.
3-(5-Амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота (17).
3-(5-Амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту (17) получали по методике, описанной в примере 19, стадия 12, но использовали этиловый эфир 3-(5-амино-2-{2-[4-(2-{2-[3(диэтоксифосфорил)-3,3-дифторпропокси]этокси}этокси)-2-метилфенил]этил}бензо [Г][1,7] -нафтиридин8-ил)пропановой кислоты, полученный на предшествующей стадии.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) для 3-(5-амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (17): δ 9,02 (к, 1Н), 8,82 (к, 1Н), 8,55 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,58 (к, 1Н), 7,49 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,07 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,75 (к, 1Н), 6,68 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,03-4,00 (т, 2Н), 3,72-3,70 (т, 2Н), 3,66-3,62 (т, 2Н), 3,58-3,56 (т, 2Н), 3,53-3,52 (т, 2Н), 3,16-3,12 (т,
- 75 020962
2Н), 3,03-2,96 (т, 4Н), 2,68-2,64 (т, 2Н), 2,31-2,33 (т, 2Н), 2,27 (8, 3Н).
МС-НР: 648,2 [М+Н].
Пример 18 (табл. 1, соединение 18).
Синтез 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (18)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 2-(2-(2-(2-йодэтокси)этокси)этокси)этилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 2-(2-(2-(2-йодэтокси)этокси)этокси)этилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 22, стадия 1, но в качестве реагента использовали коммерческий препарат
1- йод-2-(2-(2-(2-йодэтокси)этокси)этокси)этана.
Стадия 2.
Этиловый эфир 3-[5-амино-2-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(диэтоксифосфорил)этокси]этокси}этокси)этокси]-2метилфенил}этил)бензо[Г][1,7]-нафтиридин-8-ил]пропановой кислоты.
Этиловый эфир 3-[5-амино-2-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(диэтоксифосфорил)этокси]этокси}этокси)этокси]-2метилфенил}этил)бензо[Г]1,7-нафтиридин-8-ил]пропановой кислоты получали по методике, описанной в примере 19, стадия 11, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир
2- (2-(2-(2-йодэтокси)этокси)этокси)этилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
3-(5-Амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота (18).
3-(5-Амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту (18) получали по методике, описанной в пример 19, стадия 12, но использовали этиловый эфир 3-[5-амино-2-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(диэтоксифосфорил)этокси]этокси}этокси)этокси]-2-метилфенил}этил)бензо[Г][1,7]-нафтиридин-8-ил]пропановой кислоты, полученный на предшествующей стадии 2.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-Д6) для 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (18): δ 9,02 (8, 1Н), 8,82 (8, 1Н), 8,56 (Д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,57 (8, 1Н), 7,49 (Д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,07 (Д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,76 (8, 1Н), 6,68 (Д, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,03-4,01 (т, 2Н), 3,72-3,69 (т, 2Н), 3,59-3,47 (т, 10Н), 3,16-3,13 (т, 2Н), 3,03-2,96 (т, 4Н), 2,68-2,64 (т, 2Н), 1,87-1,82 (т, 2Н), 2,27 (8, 3Н).
МС-НР: 642,3 [М+Н].
Пример 19 (табл. 1, соединение 19).
Получение 3-(5-амино-2-(4-(2-(3.3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (19)
- 76 020962
(Е)-Этиловый эфир 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-хлорфенил)акриловой кислоты (6-3).
В раствор трет-бутилового эфира 5-бром-2-хлорфенилкарбаминовой кислоты (6-1, 1,0 экв.) в ацетонитриле (0,3 М) и Е1ОН (0,5 М) добавляли К2СО3 (2,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали и продували N2, затем добавляли (Е)-этиловый эфир 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акриловой кислоты (6-2, 1,2 экв.) и Рб(РРй3)4 (0,1 экв.). Смесь повторно продували N и перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли гексан и смесь фильтровали через слой силикагеля, продукт элюировали смесью ЭА/гексан (1:1). Фильтрат концентрировали и очищали в системе СОΜВIР^А5Н® (элюент: градиент ЭА/гексан, 0-15%), при этом получали (Е)-этиловый эфир 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-хлорфенил)акриловой кислоты (6-3) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Этиловый эфир 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-хлорфенил)пропановой кислоты (6-4).
В раствор (Е)-этилового эфира 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-хлорфенил)акриловой кислоты (6-3, 1,0 экв.) в смеси этилацетат/этанол (1:1, 0,3 М) добавляли катализатор Вилкинсона (0,10 экв.). Реакционную емкость заполняли водородом (из баллона) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали через слой целита, промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали в системе СОΜВIР^А5Н® (элюент: градиент этилацетата в гексане, 0-10%), при этом получали этиловый эфир 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-4хлорфенил)пропановой кислоты (6-4) в виде твердого вещества.
Стадия 3.
Этиловый эфир 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропановой кислоты (6-5).
Раствор этилового эфира 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-хлорфенил)пропановой кислоты (6-4, 1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (2,0 экв.), трис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (0,05 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (0,20 экв.) и ацетата калия (2,0 экв.) в 1,4-диоксане (0,2 М) дегазировали и перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали в системе СОΜВIР^А5Н® (элюент: градиент этилацетата в гексане, 0-50%), при этом
- 77 020962 получали этиловый эфир 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2- ил)фенил)пропановой кислоты (6-5) в виде масла коричневого цвета. Продукт хранили при -20°С и использовали в течение месяца после получения.
Стадия 4.
1-Бром-4-(метоксиметокси)-2-метилбензол (6-7).
В раствор 4-бром-3-метилфенола (6-6, 1,0 экв.) в ДМФА (0,5 М) при 0°С порциями добавляли NаΗ (1,5 экв., 60 мас.%). Скорость добавления устанавливали таким образом, чтобы температура в реакционном сосуде не повышалась выше приблизительно 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем из капельной воронки по каплям добавляли раствор хлор(метокси)метана (1,2 экв.) в ДМФА (3 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем реакцию останавливали, выливая реакционную смесь в лед. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли эфир, полученные два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали эфиром (1х). Объединенные органические слои промывали водой (2х), солевым раствором, сушили над Мд§О4 и концентрировали, при этом получали
1-бром-4-(метоксиметокси)-2-метилбензол (6-7) в виде бесцветного масла. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5.
Триэтил((4-(метоксиметокси)-2-метилфенил)этинил)силан.
Раствор 1-бром-4-(метоксиметокси)-2-метилбензола (1,0 экв.), триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,5 М) дегазировали и продували азотом. В реакционную смесь добавляли ΤΕδ-ацетилен (1,05 экв.), С'Ы (0,098 экв.) и Р4(РРЬ3)2С12 (0,098 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и эфир. Полученные слои разделяли и органический слой промывали водой (2х). Органический слой отделяли и фильтровали через слой силикагеля (промытый гексаном). Силикагель промывали 10% ЭА в гексане. Фракции объединяли и концентрировали, при этом получали триэтил((4-(метоксиметокси)-2-метилфенил)этинил)силан в виде масла черного цвета. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6.
1-Этинил-4-(метоксиметокси)-2-метилбензол (6-8).
В раствор триэтил((4-(метоксиметокси)-2-метилфенил)этинил)силана (1,0 экв.) при 0°С медленно добавляли фторид тетрабутиламмония (1 М раствор в ТГФ, 0,20 экв.). Затем удаляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин и реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля (промытый гексаном), который промывали 20% ЕЮАс в гексане, при этом удаляли нерастворимые соли. Затем неочищенный продукт очищали в системе СОМВШЬАЗН® (элюент: градиент 0-10% ЕЮАс в гексане), при этом получали 1-этинил-4(метоксиметокси)-2-метилбензол (6-8) в виде жидкости светло-коричневого цвета.
Стадия 7.
3-хлор-5-((4-(метоксиметокси)-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил (6-10).
Раствор 1-этинил-4-(метоксиметокси)-2-метилбензола (6-8, 1,0 экв.), 3,5-дихлорпиколинонитрила (6-9, 0,90 экв.), Си (0,10 экв.), Р4(РРЬ3)2С12 (0,10 экв.) и триэтиламина (5,0 экв.) в ДМФА (0,25 М) дегазировали и продували азотом. Затем реакционную смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду. Смесь экстрагировали ЭА (2х). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором КН4ОН (2х), солевым раствором и концентрировали. Неочищенный материал фильтровали через слой силикагеля (смоченный гексаном). Силикагель промывали 10% ЭА в гексане. Фракции объединяли и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали горячим эфиром и фильтровали, при этом получали твердое вещество желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Фильтрат концентрировали и очищали в системе СОМВШЬАЗН® (элюент: градиент 0-10% ЕЮАс в гексане), при этом получали
3- хлор-5-((4-(метоксиметокси)-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрил (6-10) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 8.
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-((4-(метоксиметокси)-2-метилфенил)этинил)бензо[Г][1,7]нафтиридин8-ил)пропановой кислоты (6-11).
Раствор 3-хлор-5-((4-(метоксиметокси)-2-метилфенил)этинил)пиколинонитрила (6-10, 1,0 экв.), этилового эфира 3-(3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропановой кислоты (6-5, 1,25 экв.), трис-(дибензилиденацетон)палладия(0) (0,10 экв.), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,20 экв.) и бикарбоната натрия (3,0 экв.) в смеси нбутанол/Н2О (5:1, 0,2 М) дегазировали и перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Двухфазную систему разделяли, водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный
- 78 020962 материал очищали экспресс-хроматографией в системе СОМВ!РЕА8Н® (фирмы КСО, элюент: сначала градиент 0-40% этилацетата в ДХМ, при этом удаляли примеси, затем градиент 0-4% МеОН в ДХМ), при этом получали этиловый эфир 3-(5-амино-2-((4-(метоксиметокси)-2-метилфенил)этинил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (6-11). Для дальнейшей очистки продукт осаждали и промывали горячим эфиром.
Стадия 9.
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-(метоксиметокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановой кислоты (6-12).
Раствор этилового эфира 3-(5-амино-2-((4-(метоксиметокси)-2-метилфенил)этинил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (6-11, 1,0 экв.) в ЕЮН/ТГФ (3:1, 0,16 М) продували азотом. Затем добавляли 10 мас.% РЛ/С (0,20 мас. экв.). Реакционную смесь продували водородом (2х) и перемешивали, подавая в реактор водород из баллона. Через 24 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали 5% МеОН в ДХМ. Наличие исходного материала в фильтрате оценивали по данным метода ЖХ/МС. Если в фильтрате присутствовал исходный алкил или промежуточный алкен, реакцию гидрирования повторяли до их полного потребления. Неочищенный продукт очищали в системе СОМВГРЬА8Н® (элюент: градиент 0-4% МеОН в ДХМ), при этом получали этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4(метоксиметокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (6-12) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 10.
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-гидрокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановой кислоты (6-13).
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-(метоксиметокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановой кислоты (6-12, 1,0 экв.) растворяли в ЕЮН (0,2 М), затем добавляли 4 М раствор НС1 в диоксане (0,2 М). Продукт выпадал в виде соли желтого цвета. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь выливали в перемешиваемый раствор эфира. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали и промывали эфиром, при этом получали этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-гидрокси-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (6-13) в виде твердого вещества желтого цвета, которое высушивали в вакууме в течение ночи (дигидрохлорид). В другом варианте неочищенный продукт очищали в системе СОМВ!ЕЕА8Н® (элюент: градиент 0-5% МеОН в ДХМ), при этом получали продукт в виде свободного основания.
Стадия 11.
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-(2-(3-(диэтоксифосфорил)-3,3-дифторпропокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (6-15).
В раствор этилового эфира 3-(5-амино-2-(4-гидрокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановой кислоты (6-13, 1,0 экв.) в ДМФА (0,14 М) добавляли раствор диэтилового эфира 3-(2-бромэтокси)-1,1-дифторпропилфосфоновой кислоты (6-14, описан в примере 7, стадия 1, 1,3 экв.) в ДМФА (0,7 М) и карбонат цезия (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С. Через 1,5 ч (или после завершения реакции по данным метода ЖХ/МС) в реакционную смесь добавляли ДХМ (2 об. экв.). Соли (неорганические) отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали в системе СОМВ!ЕЕА8Н® (элюент: градиент 0-5% МеОН в ДХМ), при этом получали этиловый эфир 3-(5-амино-2-(4-(2-(3-(диэтоксифосфорил)-3,3-дифторпропокси)этокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (6-15) в виде масла, которое при хранении превращалось в твердое вещество белого цвета.
Стадия 12.
3-(5-Амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота (19).
В раствор этилового эфира 3-(5-амино-2-(4-(2-(3-(диэтоксифосфорил)-3,3-дифторпропокси)этокси)2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (6-15, 1,0 экв.) в ДХМ (0,16 М) при 0°С медленно добавляли ТМ8Вг (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем при 0°С добавляли еще одну порцию ТМ8Вг (5,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт в виде твердого вещества оранжевого цвета быстро высушивали в высоком вакууме. Твердое вещество суспендировали в ЕЮН (0,5 М) и добавляли 2,5н. раствор №ЮН (10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь подщелачивали до рН 9-10 и немедленно очищали методом ОФ-ЖХВР (колонка С18, элюент: градиент 10-40% 95:5 (МеС№/5 мМ NН4ОАс) в 10 мМ NН4ОАс (рН 9)). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный гель белого цвета растворяли в смеси ЕЮН/вода (0,04 М, 1:1) при кипячении с обратным холодильником при добавлении нескольких капель гидрохлорида аммония. Горячую смесь медленно выливали в горячий предварительно нагретый до 50°С перемешиваемый раствор ацетона (0,009 М). Суспензию в ацетоне при перемешивании медленно охлаждали до комнатной температуре в течение 15 мин, а затем на ледяной бане в течение 10 мин. Твердое вещество отделяли
- 79 020962 фильтрованием и последовательно промывали ацетоном (2х) и эфиром (2х). Твердое вещество сушили в высоком вакууме в течение ночи, при этом получали 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту (19) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (диметилсульфоксид-ф): δ 9,02 (к, 1Н), 8,82 (к, 1Н), 8,55 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,58 (к, 1Н), 7,48 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,07 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,75 (к, 1Н), 6,68 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,03-4,00 (т, 2Н), 3,72-3,68 (т, 4Н), 3,16-3,12 (т, 2Н), 3,03-2,96 (т, 4Н), 2,67-2,64 (т, 2Н), 2,33-2,32 (т, 2Н), 2,26 (к, 3Н).
МС-НР: 604,2 [М+Н].
Пример 20 (табл. 1, соединение 20).
Синтез 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота (20)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 2-(2-(2-йодэтокси)этокси)этилфосфоновой кислоты.
В пробирку для микроволнового реактора помещали и добавляли коммерческий препарат 1,2-бис-(2-йодэтокси)этана (1,0 экв.) и триэтилфосфит (1,0 экв.). Пробирку для микроволнового реактора закрывали, затем реакционную смесь при перемешивании облучали при 160°С в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали в системе СОМВГРЬАЗН® (элюент: градиент 0-75% Е!ОАс в гексане) или в другом варианте очищали методом ОФ-ЖХВР (колонка С18, элюент: 0,035% ТФУ в ΆΟΝ/θ,05% ТФУ в Н2О), при этом получали диэтиловый эфир
2-(2-(2-йодэтокси)этокси)этилфосфоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета.
Стадия 2.
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-{2-[4-(2-{2-[2-(диэтоксифосфорил)этокси]этокси}этокси)-2метилфенил]этил}бензо[Г][1,7]-нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты.
Этиловый эфир 3-(5-амино-2-{2-[4-(2-{2-[2-(диэтоксифосфорил)этокси]этокси}этокси)-2метилфенил]этил}бензо[Г][1,7]-нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты получали по методике, описанной в примере 19, стадия 11, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир
2-(2-(2-йодэтокси)этокси)этилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
3-(5-Амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин8-ил)пропановая кислота (20).
3-(5-Амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин8-ил)пропановую кислоту (20) получали по методике, описанной в примере 19, стадия 12, но использовали этиловый эфир 3-(5-амино-2-{2-[4-(2-{2-[2-(диэтоксифосфорил)этокси]этокси}этокси)-2метилфенил]этил}бензо[Г][1,7]-нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, полученный, как описано выше на стадии 2.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-ф) для 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (20): δ 9,02 (к, 1Н), 8,82 (к, 1Н), 8,55 (й, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,58 (к, 1Н), 7,49 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,06 (й, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,76 (к, 1Н), 6,68 (й, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,03-4,00 (т, 2Н), 3,71-3,69 (т, 2Н), 3,60-3,54 (т, 4Н), 3,51-3,49 (т, 2Н), 3,16-3,12 (т, 2Н), 3,032,96 (т, 4Н), 2,67-2,66 (т, 2Н), 2,33-2,32 (т, 2Н), 2,26 (к, 3Н).
МС-НР: 598,2 [М+Н].
Пример 21 (табл. 1, соединение 21).
Синтез 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота (21)
- 80 020962
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 2-(2-бромэтокси)этилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 2-(2-бромэтокси)этилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 22, стадия 1, но в качестве реагента использовали коммерческий препарат
1- бром-2-(2-бромэтокси)этана.
Стадия 2.
3-(5-Амино-2-(4-(2-(2-(диэтоксифосфорил)этокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота.
3-(5-Амино-2-(4-(2-(2-(диэтоксифосфорил)этокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту получали по методике, описанной в примере 19, стадия 11, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир
2- (2-бромэтокси)этилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
3-(5-Амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота (21).
3-(5-Амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенетил)бензо[£][1,7]нафтиридин-8ил)пропановую кислоту (21) получали по методике, описанной в примере 19, стадия 12, но использовали
3- (5-амино-2-(4-(2-(2-(диэтоксифосфорил)этокси)этокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановую кислоту, полученную, как описано выше на стадии 2.
1Н ЯМР (МеОО-б4) для 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты (21): δ 8,59 (в, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 8,18 (б, 1Н, 6=8,4 Гц), 7,52 (в, 1 Н), 7,31 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), б,93 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), б,72 (в, 1Н), б,б5 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,0б-4,03 (т, 2Н), 3,84-3,7б (т, 4Н), 3,15-3,07 (т, 4Н), 3,01-2,97 (т, 2Н), 2,б8-2,б4 (т, 2Н), 2,22 (в, 3Н), 2,03-1,99 (т, 2Н).
МС-НР: 554,2 [М+Н].
Пример 22 (табл. 1, соединение 22).
Синтез 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этилфосфоновая кислота (22)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 2-бромэтилфосфоновой кислоты.
Коммерческий препарат 1,2-дибромэтана (1,0 экв.) и триэтилфосфит (1,0 экв.) нагревали в микроволновом реакторе при 1б0°С в течение 20 мин. Полученный остаток очищали методом ОФ-ЖХВР (колонка С18, элюент: 0,035% ТФУ в АСЫ/0,05% ТФУ в Н2О), при этом получали диэтиловый эфир 2-бромэтилфосфоновой кислоты в виде бесцветной жидкости.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 1, стадия 2, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир 2-бромэтилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этилфосфоновая кислота (22).
2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этилфосфоновую кислоту (22) получали по методике, описанной в примере 1, стадия 3, но использовали диэтиловый эфир 2(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этилфосфоновой кислоты, полученный, как описано выше на стадии 2. Для солюбилизации соединения для анализа методом 1Н ЯМР в образец добавляли ТФУ.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид) для 2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этилфосфоновой кислоты (22): δ 8,83 (в, 1Н), 8,71 (в, 1Н), 8,35 (б, 1Н, 6=8,3 Гц), 7,35 (в, 1Н), 7,15 (б, 1Н, 1=9,б Гц), 7,08 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,0б-7,03 (ушир, 2Н), б,71 (в, 1Н), б,б4 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,09-3,99 (т, 2Н), 3,07 (ΐ, 2Н, 1=б,9 Гц), 2,93 (ΐ, 2Н, .) б,7 Гц), 2,44 (в, 3Н), 2,2б (в, 3Н), 1,72-1,б2 (т, 2Н).
МС-НР: 452,2 [М+Н].
- 81 020962
Пример 23 (табл. 1, соединение 23).
Синтез 6-(4-(2-[5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексилфосфоновая кислота (23)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 6-бромгексилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 6-бромгексилрфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 22, стадия 1, но в качестве реагента использовали коммерческий препарат 1,6-дибромгексана.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 1, стадия 2, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир 6-бромгексилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
6-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексилфосфоновая кислота (23).
6-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексилфосфоновую кислоту (23) получали по методике, описанной в примере 1, стадия 3, но использовали диэтиловый эфир 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексилфосфоновой кислоты. Для солюбилизации соединения для анализа методом 1Н ЯМР в образец добавляли ТФУ.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-й6) для 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)3-метилфенокси)гексилфосфоновой кислоты (23): δ 8,95 (8, 1Н), 8,81 (8, 1Н), 8,50 (й, 1Н, Л=8,4 Гц), 7,52 (8, 1Н), 7,40 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,01 (й, 1Н, Л=8,4 Гц), 6,71 (8, 1Н), 6,64 (й, 1Н, 1=10,9 Гц), 3,87 (ΐ, 2Н, 1=6,34 Гц), 3,13 (ΐ, 2Н, 1=7,1 Гц), 2,96 (ΐ, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,69-2,66 (т, 1Н), 2,35-2,32 (т, 1Н), 2,25 (8, 2Н), 1,72-1,62 (т, 2Н), 1,62-1,51 (т, 2Н), 1,51-1,40 (т, 2Н).
МС-НР: 508,2 [М+Н].
Пример 24 (табл. 1, соединение 24).
Синтез 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1дифторгексилфосфоновой кислоты (24)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 6-бром-1,1-дифторгексилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 6-бром-1,1-дифторгексилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 1, стадия 1, но в качестве реагента использовали коммерческий препарат 1,5-дибромпентана.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)1,1-дифторгексилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)1,1-дифторгексилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 1, стадия 2, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир 6-бром-1,1-дифторгексилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
6-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1дифторгексилфосфоновая кислота (24).
6-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1дифторгексилфосфоновую кислоту (24) получали по методике, описанной в примере 1, стадия 3, но использовали диэтиловый эфир 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[£][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)-1,1-дифторгексилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 2. Для солюбилизации соединения для анализа методом 1Н ЯМР в образец добавляли ТФУ.
- 82 020962 'Н ЯМР (МеОИ-й4) для 6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)-1,1-дифторгексилфосфоновой кислоты (24): δ 8,73 (к, 1Н), 8,60 (к, 1Н), 8,31 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,48 (к, 1Н), 7,43 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,91 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,70 (к, 1Н), 6,61 (й, 1Н, 1=11,0 Гц), 3,90 (ί, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,20 (ί, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,03 (ί, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,54 (к, 2Н), 2,22 (к, 3Н), 1,79-1,71 (т, 2Н), 1,69-1,59 (т, 2Н), 1,57-1,47 (т, 2Н).
МС-НР: 544,2 [М+Н].
Пример 25 (табл. 1, соединение 25).
Синтез 4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенокси)метил)бензилфосфоновой кислоты (25)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 4-(бромметил)бензилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 4-(бромметил)бензилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 22, стадия 1, но в качестве реагента использовали коммерческий препарат 1,4-бис(бромметил)бензола.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)бензилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)бензилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 1, стадия 2, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир 4-(бромметил)бензилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
4-((4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метил)бензилфосфоновая кислота (25).
4-((4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метил)бензилфосфоновую кислоту (25) получали по методике, описанной в примере 1, стадия 3, но использовали диэтиловый эфир 4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2ил)этил)-3-метилфенокси)метил)бензилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 2.
'Н ЯМР (МеОИ-й4) для 4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метил)бензилфосфоновой кислоты (25): δ 8,72 (к, 1Н), 8,58 (к, 1Н), 8,30 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,48 (к, 1Н), 7,42 (й, 1Н, 1=9,5 Гц), 7,36-7,30 (т, 4Н), 6,93 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,78 (к, 1Н), 6,67 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 4,98 (к, 2Н), 3,96 (к, 2Н), 3,20 (ί, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,04 (ί, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,54 (к, 3Н), 2,23 (к, 3Н).
МС-НР: 528,2 [М+Н].
Пример 26 (табл. 1, соединение 26).
Синтез 2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)этилфосфоновой кислоты (26)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 2-(2-(2-йодэтокси)этокси)этилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 2-(2-(2-йодэтокси)этокси)этилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 20, стадия 1.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)этилфософоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)этилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 1, стадия 2, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир 2-(2-(2йодэтокси)этокси)этилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
- 83 020962
Стадия 3.
2-(2-(2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)этилфосфоновая кислота (26).
2-(2-(2-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)этилфосфоновую кислоту (26) получали по методике, описанной в примере 1, стадия 3, но использовали диэтиловый эфир 2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)этилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 2.
1Н ЯМР (МеОО-б4) для 2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)этилфосфоновой кислоты (26): δ 8,73 (к, 1Н), 8,66 (к, 1Н), 8,38 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,52 (к, 1Н), 7,47 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,36 (к, 1Н), 6,93 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,75 (к, 2Н), 6,64 (б, 1Н, 1=10,8 Гц), 4,09-4,06 (т, 2Н), 3,80-3,76 (т, 2Н), 3,69-3,64 (т, 2Н), 3,64-3,59 (т, 2Н), 3,53-3,49 (т, 2Н), 3,25 (1, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,09 (1, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,58 (к, 3Н), 2,28 (к, 3Н), 2,13-2,01 (т, 2Н).
МС-НР: 540,2 [М+Н].
Пример 27 (табл. 1, соединение 27).
Синтез 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пентилфосфоновой кислоты (27)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 5-бромпентилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 5-бромпентилфосфонат получали по методике, описанной в примере 22, стадия 1, но в качестве реагента использовали коммерческий препарат 1,5-дибромпентана.
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)пентилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 1, стадия 2, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир 5-бромпентилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
-(4-(2-(5 - Амино-8 -метилбензо [Г][1,7] нафтиридин-2 -ил)этил) -3 -метилфенокси)пентилфосфоновая кислота (27).
-(4-(2-(5 - Амино-8 -метилбензо [Г][1,7] нафтиридин-2 -ил)этил) -3 -метилфенокси)пентилфосфоновую кислоту (27) получали по методике, описанной в примере 1, стадия 3, но использовали диэтиловый эфир
5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 2.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) для 5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)3-метилфенокси)пентилфосфоновой кислоты (27): δ 8,99 (к, 1Н), 8,83 (к, 1Н), 8,53 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,51 (к, 1Н), 7,39 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,06 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,71 (к, 1Н), 6,65 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,87 (1, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,12 (1, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,96 (1, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,5 (к, 3Н), 2,26 (к, 3Н), 1,73-1,64 (т, 2Н), 1,64-1,58 (т, 2Н), 1,58-1,51 (т, 2Н), 1,51-1,41 (т, 2Н).
МС-НР: 494,2 [М+Н].
Пример 28 (табл. 1, соединение 28).
Синтез 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)бутилфосфоновой кислоты (28)
Стадия 1.
Диэтиловый эфир 4-бромбутилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 4-бромбутилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 22, стадия 1, но в качестве реагента использовали коммерческий препарат 1,4-дибромбутана.
- 84 020962
Стадия 2.
Диэтиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)бутилфосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)бутилфосфоновой кислоты получали по методике, описанной в примере 1, стадия 2, но в качестве реагента использовали диэтиловый эфир 4-бромбутилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 1.
Стадия 3.
4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)бутилфосфоновая кислота (28).
4-(4-(2-(5-Амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)бутилфосфоновую кислоту (28) получали по методике, описанной в примере 1, стадия 3, но использовали диэтиловый эфир 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)бутилфосфоновой кислоты, полученный на предшествующей стадии 2.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-йб) для 4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)3-метилфенокси)бутилфосфоновой кислоты (28): δ 8,93 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,48 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,51 (5, 1Н), 7,37 (й, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,04 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,71 (5, 1Н), 6,63 (й, 1Н, 1=8,3 Гц), 3,89 (ΐ, 2Н, 1=6,09 Гц), 3,12 (ΐ, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,96 (ΐ, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,47 (5, 3Н), 2,34-2,31 (т, 2Н), 2,24 (5, 3Н), 1,80-1,67 (т, 4Н), 1,67-1,61 (т, 2Н).
МС-НР: 480,2 [М+Н].
В табл. 1 представлены соединения формулы (I), полученные по методикам, описанным выше, а также данные анализа МС-НР ([М+Н]) и значения ЕС50 (нМ) в отношении ТЬК7 человека для указанных соединений.
- 85 020962
Таблица 1
| Соединение | Структурная формула | Физические данные МС (т/ζ) [М+Н] | ТЬК.7 человека ЕС50 (нМ) НЕК293 |
| 1 | νη2 Ν ι о Ун | 466,2 | 226 |
| 2 | ΝΗΖ учу | 424,0 | 315 |
| 3 | ΝΗ2 ..0^^0. п^р« ° л | 438,0 | 3170 |
| 4 | νη2 ΛΝ1 ι υ он | 530,2 | 559 |
| 5 | νη2 Ν ιΝ1 ί Η ΛΊ %ρΗ Ц,^/У;он Ρ ρ | 516,2 | 308 |
| 6 | N»2 0 0 | 590,2 | 1640 |
| 7 | νη2 Λ! ι . ο °ρ'οη 0 ^Χρ°Η | 546,3 | 1010 |
| 8 | νη2 ΗΟ'% | 578,2 | 375 |
- 86 020962
| Соединение | Структурная формула | Физические данные МС (т/ζ) [М+Н] | ΊΈΚ7 человека ЕС50 (нМ) НЕК293 |
| 9 | νη2 ίΆνΊ) ι НО О о | 502,6 | 390 |
| 10 | νη2 НО, ноЛ | 450,2 | 153 |
| 11 | νη2 но, ° но'% | 452,2 | 90 |
| 12 | νη2 о (1^ НОЛ р но он | 468,1 | 201 |
| 13 | νκ2 ну°н | 514,2 | 1051 |
| 14 | νη2 ϊ'±>ΝΧ ι ууГчА О | 452,2 | 885 |
| 15 | νη2 Χχ·°η ΗΟγΑ ° Ζ- 0 | 524,2 | 65 |
- 87 020962
| Соединение | Структурная формула | Физические данные МС (ш/ζ) [М+Н] | ТЬК7 человека ЕС50 (нМ) НЕК293 |
| 16 | νη2 ХХУух Рн но-Υ Р Р о | 574,2 | 137 |
| 17 | νη2 ύΥΥγ НоХ но он о | 648,2 | 5 |
| 18 | НЕ; Т?Он но^А 0 О | 641,6 | 964 |
| 19 | ΝΗί о р р | 604,2 | 360 |
| 20 | νη2 Χτϊ ι ААХХхчА ГТ Τχ п но Н0Т 0 | 598,2 | 384 |
| 21 | νη2 ΤγΓΤγγΤ X/ Ха рн ноТ 0 он 0 | 554,2 | 204 |
| 22 | νη2 ΛΝι ι ιΧ^^^Χαι °'ρ·-οη ·γ·ΥΗ | 452,2 | 1160 |
| 23 | νη2 νΤι ι ΐί/Γ^ ^ίΕ/ΐ %-°η ΥεΥ, | 508,2 | 791 |
- 88 020962
| Соединение | Структурная формула | Физические данные МС (т/ζ) [М+Н] | ТЬК.7 человека ЕС30 (нМ) НЕК293 | ||
| 24 | ΝΗ; ХГ | χίχ 0 | 0* '0Η Ρ Γ | 544,2 | 4260 |
| 25 | νκ2 | он | 528,2 | 975 | |
| 26 | νη2 νΑΧ ,ΧΥ | Α- | Ън | 540,2 | 2592 |
| 27 | νη2 | Α- | ./-... в-. ο'ρ'ΟΗ | 494,2 | 921 |
| 28 | νη2 | ΩΗ | 480,2 | 524 |
Методы анализа.
Модулирующую активность соединения формулы (I) по изобретению в отношении То11-подобного рецептора 7 оценивали различными методами анализа.
Анализ мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) человека.
Биологическую активность соединений формулы (I) по изобретению оценивали по данным анализа периферической крови человека (МКПК человека), используя панель независимых здоровых доноров по инструкции, утвержденной ведомственной комиссией по контролю клинических испытаний. МКПК человека, выделяют из свежеотобранных образцов периферической крови центрифугированием в градиенте плотности фикола (фирмы ОЕ ЬеаИЬсаге, 17-1440-03). 30-35 мл периферической крови человека наслаивали на фикол (15 мл) в конической пробирке (объемом 50 мл), затем пробирку центрифугировали при 1800 об/мин (центрифуга 5810К фирмы ЕррепбогТ, пробирки закрыты биозащитными крышками) при комнатной температуре в течение 30 мин при плавном ускорении и без резкого торможения ротора. Слои желтого цвета отделяли и переносили в новые конические пробирки (объемом 50 мл) и дважды промывали полной средой КΡМI 1640 (11875085, фирмы [пуОгодеп Согрогайоп, Карлсбад, Калифорния), содержащей инактивированную нагреванием эмбриональную телячью сыворотку (ЭТС, 10%, фирмы ОЛсо, 10099-141), Пенстреп (1%, фирмы ОФсо, #15140-122), заменимые аминокислоты (1 мМ, фирмы ОЛсо, #11140-050), пируват натрия (1 мМ, фирмы ОЛсо, #11360-070), Ь-глютамин (2 мМ, фирмы ОЛсо, #25030-081) и НЕРЕ8 (1 мМ, фирмы ОФсо, #15630-080). Полученные клетки окрашивали красителем трипановый синий и подсчитывали число жизнеспособных клеток, затем их переносили в 96-луночные планшеты с плоским дном (фирмы ВесЮп Эюкшкоп, #353070) в количестве 2х 105 клеток/200 мкл полной среды. Затем в серийных 3-кратных разведениях добавляли соединения по изобретению (исходная концентрация 100 мкМ, 10 лунок). В качестве отрицательного контроля использовали лунки, в которые добавляли ДМСО по указанной выше методике. Планшеты инкубировали при 37°С, в атмосфере 5% СО2 в течение 18-24 ч и затем собирали культуральные супернатанты, которые хранили при -20°С до использования.
Содержание ИЛ-6 в культуральных супернатантах определяли, используя набор Ьиттех кН (фирмы Вюгаб). Полученные данные анализировали с использованием программного обеспечения Рпкт коП\уаге фирмы ОгарЬРаб (Сан-Диего, Калифорния). Дозозависимые кривые получали для каждого соединения, значение ЕС50 соответствует концентрации, при которой регистрируется сигнал, соответствующий 50% от значения максимального сигнала.
Ген-репортерный анализ.
Эмбриональные клетки почки человека 293 (НЕК 293) стабильно трансфектировали ТЬК7 человека и ΝΡκΒ-активированным люциферазным репортерным вектором (р№йу-люцифераза). В качестве кон- 89 020962 троля использовали нормальные клетки НЕК 293, трансфектированные р№йу-Ьис. Клетки культивировали в среде ОМЕМ, содержащей Ь-глютамин (2 мМ), инактивированную нагреванием ЭТС (10%), пенициллин и стрептомицин (1%), пуромицин (2 мкг/мл, фирмы Iην^!^οдеη, #ап!-рг-5) и бластицидин (5 мкг/мл, фирмы Шйгодеп, #46-1120). Для анализа использовали буферный раствор и субстрат для люциферазного анализа из набора Впдй!-О1о®, #Е263В и #Е264В фирмы Рготеда (субстрат и буферный раствор соответственно). Использовали 384-луночные планшеты с прозрачным дном (фирмы Огешег Ыо-опе, #789163-О) и шрих-кодом.
В лунки 384-луночного планшета, содержащие 50 мкл среды, вносили клетки в количестве 25000 клеток/лунка. Клетки культивировали в течение ночи (18 ч) при 37°С в атмосфере СО2, при этом клетки прикреплялись к поверхности лунок. В каждую лунку вносили серийные разведения экспериментальных и контрольных (положительный контроль) соединений и планшеты инкубировали в течение 7 ч при 37°С в атмосфере 5% СО2. В качестве отрицательного контроля использовали клетки, обработанные по методике, описанной выше, но используя только ДМСО. После инкубации в каждую лунку согласно инструкции фирмы-производителя вносили 30 мкл предварительной смеси буферного раствора и субстрата для анализа. Люминесцентный сигнал регистрировали в системе СЫРК (продолжительность интегрирования составляла 20 с/планшет).
Дозозависимые кривые получали для каждого соединения, значение ЕС50 соответствует концентрации, при которой регистрируется сигнал, соответствующий 50% от значения максимального сигнала.
Результаты анализа.
Фармакологические свойства различных соединений формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли можно оценивать, например, методами анализа ш νί!ίο, как описано в данном контексте. В указанных экспериментах значения ЕС50 соответствует концентрации анализируемого соединения, при которой формируется ответ, величина которого составляет среднее значение между базовой линией и максимальным ответом. В некоторых примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 нМ до 100 мкМ. В других примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 нМ до 50 мкМ. В одних примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 нМ до 25 мкМ. В еще одних примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 нМ до 20 мкМ. В некоторых примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 нМ до 15 мкМ. В других примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 нМ до 10 мкМ. В одних примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 нМ до 5 мкМ. В еще одних примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 нМ до 2 мкМ. В некоторых примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 до 1 мкМ. В других примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 до 500 нМ. В одних примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 до 250 нМ. В еще одних примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 до 100 нМ. В некоторых примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 до 50 нМ. В других примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1 до 25 нМ. В одних примерах величина ЕС50 для соединений формулы (I) находится в диапазоне от 1нм до 10 нМ. Указанные значения ЕС50 рассчитывали относительно активности резиквимода, принятой за 100%.
Типичные значения ЕС50 для стимуляции ТЬК-7 некоторыми соединениями формулы (I) представлены в табл. 1.
Составы, включающие адъюванты. содержащие алюминий.
Связывание соединений формулы (I) по изобретению с адъювантами, содержащими алюминий, при рН 9 и 6,5 оценивали методом ЖХВР, для контроля содержания соединения формулы (I) в супернатанте.
Оценка связывания при рН 9.
Соединение 1 (0,5 мг/мл) растворяли в №ЮН (10 мМ) и добавляли к адъюванту (2 мг/мл), на основе гидроксида алюминия, при этом получали состав с концентрацией 100 мкг/доза. Супернатант анализировали методом ЖХВР (элюент: баллистический градиент от 0% СН3,СК 0,1% ТФУ до 100% СН3,СК 0,1% ТФУ в течение 2,5 мин), колонка С18 (50 смх4,6 мм) АСЕ при 45°С. Для оценки влияния температуры супернатанта и времени инкубации на процесс связывания анализировали супернатант, который инкубировали при комнатной температуре и 37°С в течение 1, 5 и 24 ч. В качестве контроля использовали образцы без гидроксида алюминия. Согласно данным ЖХВР, полученным для составов соединения 1, содержащих и не содержащих гидроксид алюминия, при указанных температурах и временах инкубирования соединение 1 отсутствует в супернатате в том случае, если состав содержал гидроксид алюминия. На фиг. 1 представлены данные о содержании соединения 1 в супернатанте, полученные методом ЖХВР, для образцов, содержащих соединение 1 и гидроксид алюминия, при комнатной температуре и 37°С, а также для образцов, содержащих только соединение 1 (контроль).
Соединение 5 (1 мг/мл) растворяли в №ЮН (10 мМ) и добавляли к адъюванту (2 мг/мл) на основе гидроксида алюминия, при этом получали состав с концентрацией 100 мкг/доза. Супернатант анализировали методом ЖХВР (элюент: баллистический градиент от 10% СН3СК 0,1% ТФУ до 100% СН3СК
- 90 020962
0,1% ТФУ в течение 2,5 мин), колонка С18 (50 смх4,6 мм) АСЕ при 45°С. Для оценки влияния температуры супернатанта и времени инкубации на процесс связывания анализировали супернатант, который инкубировали при комнатной температуре и 37°С в течение 1, 5 и 24 ч. В качестве контроля использовали образцы без гидроксида алюминия. Согласно данным ЖХВР, полученным для составов соединения 5, содержащих и не содержащих гидроксид алюминия, при указанных температурах или временах инкубации соединение 5 отсутствует в супернатате в том случае, если состав содержит гидроксид алюминия.
Оценка связывания при рН 6,5.
Соединение 1 (0,5 мг/мл) растворяли в №ОН (10 мМ) и добавляли к адъюванту (2 мг/мл) на основе гидроксида алюминия, при этом получали состав с концентрацией 100 мкг/доза. Раствор подкисляли до рН 6,5 с использованием НС1. Супернатант анализировали методом ЖХВР (элюент: баллистический градиент от 10% СН3СЦ, 0,1% ТФУ до 100% СН3СЦ, 0,1% ТФУ в течение 2,5 мин), колонка С18 (50 смх4,6 мм) АСЕ при 45°С. Для оценки влияния температуры супернатанта и времени инкубации на процесс связывания анализировали супернатант, который инкубировали при комнатной температуре и 37°С в течение 1, 5 и 24 ч. В качестве контроля использовали образцы без гидроксида алюминия. Согласно данным ЖХВР, полученным для составов соединения 1, содержащих и не содержащих гидроксид алюминия, при указанных температурах и временах инкубирования соединение 1 отсутствует в супернатате в том случае, если состав содержит гидроксид алюминия.
Оценка связывания при рН 6,7
Соединение 5 (1 мг/мл) растворяли в 10 мМ гистидиновом буферном растворе (1 мг/мл) и добавляли к адъюванту (2 мг/мл) на основе гидроксида алюминия, при этом получали состав с концентрацией 100 мкг/доза. Супернатант анализировали методом ЖХВР (элюент: баллистический градиент от 10% СН3СЦ, 0,1% ТФУ до 100% СН3СЦ, 0,1% ТФУ в течение 2,5 мин, колонка С18 (50 смх4,6 мм) АСЕ при 45°С). Для оценки влияния температуры супернатанта и времени инкубации на процесс связывания анализировали супернатант, который инкубировали при комнатной температуре и 37°С в течение 1, 5 и 24 ч. В качестве контроля использовали образцы без гидроксида алюминия. Согласно данным ЖХВР, полученным для составов соединения 5, содержащих и не содержащих гидроксид алюминия, при указанных температурах и временах инкубирования соединение 5 отсутствует в супернатате в том случае, если состав содержит гидроксид алюминия.
Оценка связывания при рН 9 (гистидиновый буферный раствор, рН 9).
Метод экстракции органическими растворителями использовали для оценки эффективности ковалентного связывания соединения 1 с гидроксидом алюминия. Составы получали следующим образом: рН смеси гидроксида алюминия (2 мг/мл) и соединения 1 (100 мкг/доза) в 10 мМ гистидиновом буферном растворе доводили до рН 9. В качестве контроля использовали состав, не содержащий гидроксида алюминия.
Состав, содержащий гидроксид алюминия (1 мл), смешивали с КН2РО4 (1 мл (1 М, рН 9)), конечная концентрация 0,5 М, рН 9) и инкубировали при 37°С при слабом перемешивании в течение ночи, для десорбции соединение 1 (соединение 5) десорбировали с гидроксидом алюминия за счет обмена лиганда на фосфат-анионы. Затем проводили экстракцию органическими растворителями, при этом каждый образец (1 мл) смешивали с н-бутанолом (1 мл) и встряхивали на мешалке Вортекс. После образования двухфазной системы верхний слой (бутанол) собирали, сушили в потоке Ν2 и ресуспендировали в смеси МеОН/10 мМ №ОН. Супернатанты и бутанольные экстракты анализировали методом ЖХВР (колонка С18, элюент: градиент 0-100% В в течение 2 мин, А: 0,1% ТФУ в Н2О, В: 0,1% ТФУ в АСЦ). В супернатантах, обработанных КН2РО4, наблюдается десорбция фосфатными анионами. Аналогичная ситуация наблюдается и для экстрагированных образцов. Полученные данные приводятся в табл. 2.
Таблица 2
| Время удерживания (мин) | Площадь пика | Концентрация (мг/мл) | |
| Соединение 1, супернатант | 1,9 | 2687 | 0,005 +/- 0,001 |
| Соединение 1, фосфатный супернатант | 1,9 | 32303 | 0,059 +/- 0,001 |
| Соединение 1, супернатант, контроль | 1,9 | 180678 | 0,329 +/- 0,001 |
| Соединение 1, экстракт | 1,9 | 15008 | 0,027 +/- 0,001 |
| Соединение 1, фосфат/экстракт | 1,9 | 65427 | 0,119 +/- 0,001 |
| Соединение 1, контроль/экстракт | 1,9 | 119470 | 0,217 +/- 0,001 |
Оценка эффективности связывания антигенов МеηΒ с гидроксидом алюминия.
Электрофорез в ПААГ-ДСМ использовали для оценки эффекта связывания соединения 1 с адъювантом на основе гидроксида алюминия на способность антигенов МеηΒ связываться с адъювантом на основе гидроксида алюминия. Соединение 1 растворяли ЦаОН (10 мМ), при этом получали раствор с
- 91 020962 концентрацией 0,5 мг/мл. Гидроксид алюминия и соединение 1 смешивали в массовом соотношении 1:6 (соединение 1/гидроксид алюминия) в присутствии гистидина (конечная концентрация 10 мМ). Для проведения реакции рН смеси доводили до 9,2 и инкубировали при комнатной температуре и слабом перемешивании в течение 3 ч. Смесь центрифугировали при 5000хд в течение 10 мин и отделяли супернатант. Осадок (т.е. соединение 1, модифицированное гидроксидом алюминия) ресуспендировали в исходном буферном растворе гидроксида алюминия для получения исходного раствора гидроксида алюминия. рН раствора доводили до 6,5. Затем модифицированный гидроксид алюминия использовали для получения составов, содержащих антигены МепВ.
Данные электрофореза в ПААГ-ДСМ для супернатанта, содержащего только антигены МепВ и адъювант на основе гидроксида алюминия или адъювант на основе гидроксида алюминия в смеси с соединением 1, представлены на фиг. 1. В качестве антигенов МепВ использовали антигены 287-953, 936741 и 961с, описанные в заявке \УО 2004/032958 и статье СшИаш е! а1., Ргос. Ν;·ιΐ1. АсаД. Зсг И8А, 103, 10834-10839 (2006). Полосы, обозначенные Зп и ТСА, соответствуют анализу супернатантов, полученных после центрифугирования и удаления осадка адьюванта на основе гидроксида алюминия, полосы, обозначенные Эез, соответствуют анализу антигенов после десорбции с гидроксидом алюминия при обработке 0,5 М фосфатным буферным раствором. Согласно данным, представленным на фиг. 2, антигены МепВ эффективно связываются с гидроксидом алюминия как в присутствии соединения 1, так и в отсутствие соединения 1.
Адсорбцию соединения 16 и соединения 17 на гидроксиде алюминия оценивали также с использованием состава гидроксида алюминия, описанного выше для соединения 1. Согласно данным ЖХВР оба указанных соединения отсутствуют в супернатантах после добавления гидроксида алюминия. Однако соединение 16 и соединение 17 десорбируются при обработке образцов 0,5 М КН2РО4. Следует отметить, что в связи с растворимостью указанных двух соединений в воде экстракцию органическими растворителями не проводили. Кроме того, электрофорез в ПААГ-ДСН для оценки связывания антигена в присутствии соединения 16 или соединения 17 проводили, как описано выше. В присутствии обоих соединений все 3 антигена МепВ полностью адсорбировались на гидроксиде алюминия, модифицированном соединением 16, и на гидроксиде алюминия, модифицированном соединением 17.
Оценка эффективности связывания с гидроксидом алюминия в 10 мМ гистидиновом буферном растворе.
Адсорбцию соединений 6, 16, 17, 19 и 20 на гидроксиде алюминия оценивали следующим образом: к 3 об.экв. водного раствора гидроксида алюминия (2 мг/мл) добавляли 1 об.экв. соединения в 10 мМ гистидиновом буферном растворе (4 мг/мл) при рН 6,8. Полученный раствор разбавляли в 10 раз гистидиновым буферным раствором, при этом получали раствор с конечной концентрацией соединения 0,1 мг/мл. Разбавленные растворы инкубировали при 37°С в течение 5 ч. Образцы центрифугировали при 14000 об/мин в течение 10 мин до образования нерастворимого осадка. Супернатант (вместе с внутренним стандартом) затем анализировали методом ЖХ-МС/МС (элюент: баллистический градиент от 5% С’Н3С’К 0,5% муравьиная кислота до 95% С’Н3С’К 1,0% муравьиная кислота в течение 3,5 мин), колонка \Уа1егз АНапНз ДС18 (50x2,1 мм, комнатная температура, по сравнению с калибровочной кривой, полученной с использованием образцов с известной концентрацией 0,005-50 мкМ). Концентрацию в супернатанте рассчитывали в виде количества соединения, не связанного с гидроксидом алюминия в %, а количество связанного с гидроксидом алюминия в % рассчитывались по уравнению: количество связанного с гидроксидом алюминия, в % = 100% - количество несвязанного соединения в %. В табл. 3 представлены количества связанных соответствующих соединений в %.
Таблица 3
| Соединение, таблица 1 | Количество связанного с гидроксидом алюминия соединения в гистидиновом буферном растворе, % |
| 6 | 98,2 |
| 16 | 94,5 |
| 17 | 96,2 |
| 19 | 96,0 |
| 20 | 97,0 |
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления изобретения представлены в данном описании только для иллюстрации изобретения и что возможны различные модификации или изменения, очевидные для специалиста в данной области техники, и указанные модификации и изменения включены в сущность и объем настоящего изобретения, как определено в пунктах формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки, цитированные в данном описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок.
- 92 020962
Перечень последовательностей <110> АЙРМ ЛЛК,
НОВАРТИС АГ <120> Соединения и композиции, которые являются модуляторами активности
ТЬК <130> РАТО 5 3774-ϋ3-Р5Р <160> 6 <170> РаСепЫп версия 3.5 <210> 1 <211> 248 <212> белок <213> Не1ззег1а теп1пд1Ь1(Нз <400> 1
| Уа1 1 | А1а | А1а Авр | Не 5 | О1у | А1а | 01у | Ьеи А1а Азр 10 | А1а | Ьеи | ТЬг | А1а 15 | Рго | |||
| Ьеи | Авр | ΗΪ3 | Ьуз | Азр | Ьуз | 61у | Ьеи | С1п | Зег | Ьеи | ТЬг | Ьеи | Азр | С1п | Зег |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||||
| Уа1 | Агд | Ьуз | Азп | 01и | Ьуз | Ьеи | Ьуз | Ьеи | А1а | А1а | О1п | С1у | А1а | <31и | Ьуз |
| 35 | 40 | 45 | |||||||||||||
| ТЬг | Туг | □1у | Азп | О1у | Азр | Зег | Ьеи | Азп | ТЬг | С1у | Ьуз | Ьеи | Ьуз | Азп | Азр |
| 50 | 55 | 60 | |||||||||||||
| Ьуз | νβΐ | 5ег | Агд | РЬе | Азр | РЬе | Не | Агд | О1п | Не | С1и | Уа1 | Азр | О1у | С1п |
| 65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
| Ьеи | Не | ТЬг | Ьеи | <31и | Зег | С1у | О1и | РЬе | С1п | Уа1 | Туг | Ьуз | О1п | Зег | ΗΪ3 |
| 85 | ЭО | 95 | |||||||||||||
| Зег | А1а | Ьеи | ТЬг | А1а | РЬе | С1п | ТЬг | <31и | С1п | Не | О1п | Азр | Зег | <31и | Ηϊβ |
| 100 | 105 | 110 | |||||||||||||
| Зег | С1у | Ьуз | МеЬ | Уа1 | А1а | Ьуз | Агд | <31п | РЬе | Агд | Не | О1у | Азр | 11е | А1а |
| 115 | 120 | 125 | |||||||||||||
| С1у | С1и | Н13 | ТЬг | Зег | РЬе | Азр | Ьуз | Ьеи | Рго | О1и | 61у | С1у | Агд | А1а | ТЬг |
| 13 0 | 135 | 140 | |||||||||||||
| Туг | Агд | С1у | ТЬг | А1а | РЬе | <31у | Зег | Азр | Азр | А1а | С1у | <31у | Ьуз | Ьеи | ТЬг |
| 14 5 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||||
| Туг | ТЬг | 11е | Азр | РЬе | А1а | А1а | Ьуз | О1п | <31у | Азп | С1у | Ьуз | Не | 61и | ΗΪ3 |
| 165 | 170 | 175 |
| Ьеи | Ьуз | Зег | Рго | С1и | Ьеи | Азп | Уа1 | Азр | Ьеи | А1а | А1а | А1а | Азр | Не | Ьуз |
| 180 | 185 | 190 | |||||||||||||
| Рго | Азр | С1у | Ьуз | Агд | ΗΧΞ | А1а | Уа1 | Не | Зег | С1у | Зег | νβΐ | Ьеи | Туг | Азп |
| 195 | 200 | 205 | |||||||||||||
| С1п | А1а | С1и | Ьуз | С1у | Зег | туг | Зег | ьеи | С1у | Не | РЬе | 61у | С1у | Ьуз | А1а |
| 210 | 215 | 220 | |||||||||||||
| С1п | С1и | Уа1 | А1а | С1у | Зег | А1а | С1и | Уа1 | Ьуз | ТЬг | Уа1 | Азп | С1у | Не | Агд |
| 225 | 230 | 235 | 240 | ||||||||||||
| Н1з | Не | О1у | Ьеи | А1а | А1а | Ьуз | С1п |
245 <210> 2 <211> 247 <212> белок <213> Ыейззегха гаепхпдхЫсИа
| <400> 2 | |||||||||||||||
| Уа1 1 | А1а | А1а | Азр | Не 5 | 61у | А1а | С1у | Ьеи | А1а 10 | Азр | А1а | Ьеи | ТЬг | А1а 15 | Рго |
| Ьеи | Азр | ΗΪ3 | Ьуз 20 | Азр | ьуз | Зег | Ьеи | <31п 25 | Зег | Ьеи | ТЬг | Ьеи | Азр 30 | С1п | Зег |
| Уа1 | Агд | Ьуз 35 | Азп | О1и | Ьуз | Ьеи | Ьуз 40 | Ьеи | А1а | А1а | 31п | О1у 45 | А1а | С1и | Ьуз |
| ТЬг | Туг 50 | <31у | Азп | <31у | Азр | Зег 55 | Ьеи | Азп | ТЬг | <31у | ьуз 60 | Ьеи | Ьуз | Азп | Азр |
| Ьуз 65 | Уа1 | Зег | Агд | РЬе | Азр 70 | РЬе | 11е | Агд | <31п | Не 75 | С1и | Уа1 | Азр | С1у | С1п 80 |
| Ьеи | Не | ТЬг | Ьеи | С1и 85 | Зег | С1у | С1и | РЬе | С1п 90 | Не | Туг | Ьуз | С1п | Азр 95 | ΗΪ8 |
| Зег | А1а | Уа1 | ча1 100 | А1а | Ьеи | 61п | Не | С1и 10 5 | Ьуз | Не | Азп | Азп | Рго 110 | Азр | Ьуз |
| Не | Азр | зег 115 | Ьеи | Не | Азп | <31п | Агд 120 | Зег | РЬе | Ьеи | Уа1 | Зег 125 | С1у | Ьеи | С1у |
| О1у | С1и 130 | К1з | ТЬг | А1а | РЬе | Азп 135 | С1п | Ьеи | Рго | Азр | С1у 140 | Ьуз | А1а | СЬи | Туг |
- 94 020962
Ηϊε 01у Ьуз А1а РЬе Зег Зег Азр Азр А1а С1у <31у Ьуз Ьеи ТЬг Туг 145 150 155 160
ТЬг Не Азр РЬе А1а А1а Ьуз 31п <31у Шз О1у Ьуз Не <31и Шз Ьеи 165 170 175
Ьуз ТЬг Рго 01и С1п Азп Уа1 Ни Ьеи А1а А1а А1а О1и Ьеи Ьуз А1а 160 185 1Э0
Азр Ии Ьуз Зег Шз А1а Уа1 Не Ьеи С1у Азр ТЬг Агд Туг Пу Зег 195 200 205 <31и <31и Ьуз <31у ТЬг Туг Шз Ьеи А1а Ьеи РЬе Пу Азр Агд А1а Ип 210 215 220
Ии Не А1а С1у Зег А1а ТЬг Уа1 Ьуз Не С1у С1и Ьуз Уа1 Шз 01и 225 230 235 240
Не С1у Не А1а Иу Ьуз С1п 245 <210> 3 <211э 250 <212> белок <213> Нехззегха тепл.пдд.ЫШз <400> 3
Уа1 А1а А1а Азр Не (31у ТЬг Пу Ьеи А1а Азр А1а Ьеи ТЬг А1а Рго 15 10 15
Ьеи Азр Шз Ьуз Азр Ьуз Пу Ьеи Ьуз Зег Ьеи ТЬг Ьеи О1и Азр Зег 20 25 30
Не Рго <31п Азп <31у ТЬг Ьеи ТЬг Ьеи Зег А1а Нп (31у А1а О1и Ьуз 35 40 45
ТЬг РЬе Ьуз А1а С1у Азр Ьуз Азр Азп Зег Ьеи Азп ТЬг <31у Ьуз Ьеи 50 55 60
Ьуз Азп Азр Ьуз Не Зег Агд РЬе Азр РЬе Уа1 Нп Ьуз Не С1и Уа1 65 70 75 80
Азр С1у <31п ТЬг Не ТЬг Ьеи А1а Зег О1у 01и РЬе <31п 11е Туг Ьуз 85 90 95
01п Азп Шз Бег А1а Уа1 Уа1 А1а Ьеи О1п Не <31и Ьуз Не Азп Азп 100 105 110
Рго Азр Ьуз ТЬг Азр Зег Ьеи Х1е Азп Пп Агд Зег РЬе Ьеи Уа1 Зег
115
120
125 <31у Ъеи <31у С1у О1и Ша ТЬг А1а РЬе Азп Οίη Ъеи Рго С1у С1у Ъуа 130 135 140
А1а 61и Туг Н1з О1у Ъуз А1а РЬе Зег Зег Азр Азр Рго Азп С1у Агд 145 150 155 160
Ъеи ΗΪ3 Туг Зег Не Азр РЬе ТЬг Ъуз Ъуз С1п С1у Туг О1у Агд 11е 165 170 175 <31и ΗΪ3 Ъеи Ъуз ТЬг Ъеи О1и <31п Азп Уа1 <31и Ъеи А1а А1а А1а 01и 180 185 190
Ъеи Ъуз А1а Азр <31и Ъуз Зег Шз А1а ’7а1 11е Ъеи <31у Азр ТЬг Агд 195 200 205
Туг О1у Зег 61и С1и Ъуз <31у ТЬг Туг Шв Ъеи А1а Ъеи РЬе О1у Азр 210 215 220
Агд А1а С1п <31и Не А1а О1у Зег А1а ТЬг Уа1 Ъуз Не <31у С1и Ъуз 225 230 235 240
Уа1 Н1з С1и Не О1у Не А1а В1у ъуз С1п 245 250 <210> 4 <211> 644 <212> белок <213> Иехазегха гпеп1пд1Ы01з <400> 4
МеЬ А1а Зег Рго Азр Уа1 Ъуз Зег А1а Азр ТЬг ъеи Зег Ъуз Рго АЪа 15 10 15
А1а Рго Уа1 \7а1 Зег <31и Ъуз 31и ТЬг <31и А1а Ъуз (31и Азр А1а Рго 20 25 30
С1п А1а в1у Зег <31п С1у С1п С1у АЪа Рго Зег А1а С1п С1у С1у О1п 35 40 45
Азр МеЬ А1а А1а 17а1 Зег 61и <31и Азп ТЬг <31у Азп <31у 31у А1а А1а 50 55 60
А1а ТЬг Азр Ъуз Рго Ъуз Азп О1и Азр <31и С1у А1а О1п Азп Аар МеЬ 65 70 75 80
Рго <31п Азп А1а А1а Азр ТЬг Азр Зег Ъеи ТЬг Рго Азп Ηίβ ТЬг Рго 85 90 95
| А1а | Зег | Азп | МеР 100 | Рго | А1а | 01у | Азп | МеР 105 | <31и | Азп | О1п | А1а | Рго 110 | Азр | А1а |
| <31у | <31и | Зег 115 | С1и | О1п | Рго | А1а | Азп 120 | С1п | Рго | Азр | мер | А1а 125 | Азп | ТЬг | А1а |
| Азр | О1у 130 | Мер | О1п | О1у | Азр | Азр 135 | Рго | Зег | А1а | 01у | 01у 140 | О1и | Аап | А1а | С1у |
| АЗП 145 | ТЬг | А1а | А1а | 01п | О1у 150 | ТЬг | Азп | О1п | А1а | 01и 155 | АЗП | АЗП | С1п | ТЬг | А1а 160 |
| С1у | Зег | 01а | АЗП | Рго 165 | А1а | Зег | Зег | ТЬг | Азп 170 | Рго | Зег | А1а | ТЬг | Азп 175 | Бег |
| С1у | С1у | Аар | РЬе 180 | 01у | Агд | ТЬг | Азп | Уа1 185 | С1у | Азп | Зег | 17а1 | 17а1 190 | Х1е | Азр |
| <31у | Рго | Зег 1Э5 | О1п | Азп | Не | ТЬг | Ьеи 200 | ТЬг | Нхз | Суз | Ьуз | С1у 205 | Азр | Зег | Суз |
| Зег | <31у 210 | Азп | АЗП | РЬе | Ьеи | Азр 215 | 01и | О1и | 17а 1 | 01п | Ьеи 220 | Ьуз | Зег | <31и | РЬе |
| 61и 225 | Ьуз | Ьеи | Зег | Азр | А1а 230 | Азр | Ьуз | Не | Зег | Азп 235 | Туг | Ьуз | Ьуз | Азр | О1у 240 |
| Ьуз | Азп | Азр | О1у | Ьуз 245 | Азп | Азр | Ьуз | РЬе | 17а 1 250 | О1у | Ьеи | 17а1 | А1а | Азр 255 | Бег |
| Уа1 | С1п | МеР | ьуз 260 | 01у | Не | АЗП | С1п | туг 265 | Не | Не | РЬе | Туг | Ьуа 270 | РГО | ьуз |
| РГО | ТЬг | зег 275 | РЬе | А1а | Агд | РЬе | Агд 280 | Агд | Зег | А1а | Агд | Зег 285 | Агд | Агд | Бег |
| Ьеи | Рго 290 | А1а | О1и | мер | Рго | Ьеи 295 | 11е | Рго | 17а 1 | Азп | С1п 300 | А1а | Азр | ТЬг | Ьеи |
| Не 305 | Уа1 | Азр | 01у | 01и | А1а 310 | 11а 1 | Зег | Ьеи | ТЬг | 01у 315 | Н1з | Зег | С1у | АЗП | Не 320 |
| РЬе | А1а | Рго | О1и | О1у 325 | Азп | Туг | Агд | Туг | Ьеи 330 | ТЬг | Туг | 31у | А1а | <31и 335 | Ьуз |
| ьеи | Рго | 01у | О1у 340 | зег | Туг | А1а | Ьеи | Агд 345 | νβΐ | 01п | С1у | 61и | Рго 350 | Зег | ьуз |
- 97 020962
Аар РЬе Зег ТЬг ТЬг Не Азр Агд ТЬг Ьуз Тгр <31у ν&1 Аар Туг Ьеи 610 615 620
Уа1 Азп 7а1 О1у Мее ТЬг Ьуз Зег 'М1 Агд 11е Азр 11е С1п 11е О1и 625 630 635 640
А1а А1а ьуз <31п <210> 5 <211> 434 <212> белок <213> Ыв1азег1а теп1пд1Ы<31з <400> 5
Мее '7а 1 Зег А1а Уа1 11е О1у Зег А1а А1а νβΐ <31у А1а Ьуз Зег А1а 15 10 15 \Га1 Азр Агд Агд ТЬг ТЬг С1у А1а Θΐη ТЬг Азр Азр Азп Уа1 Мер А1а 20 25 30
Ьеи Агд 11е С1и ТЬг ТЬг А1а Агд Зег Туг Ьеи Агд С1п Азп Азп С1п 35 40 45
ТЬг Ьуз С1у Туг ТЬг Рго С1п 11е Зег Уа1 ’7а1 С1у Туг Азп Агд Ηί3 50 55 60
Ьеи Ьеи Ьеи Ьеи С1у С1п Уа1 А1а ТЬг <31и <31у <31и Ьуз С1п РЬе Уа1 65 70 75 80
01у <31п 11е А1а Агд Зег <31и <31п А1а А1а 61и О1у 7а1 Туг Азп Туг 85 90 95
11е ТЬг ’7а1 А1а Зег Ьеи Рго Агд ТЬг А1а О1у Азр 11е А1а С1у Азр 100 105 110
ТЬг Тгр Азп ТЬг Зег Ьуз Уа1 Агд А1а ТЬг Ьеи Ьеи (31у 11е Зег Рго 115 120 125
А1а ТЬг С1п А1а Агд ’7а1 Ьуз 11е Уа1 ТЬг Туг О1у Азп \Га1 ТЬг Туг 130 135 140
Уа1 Мее <31 у 11е Ьеи ТЬг Рго <31и <31и С1п А1а С1п 11е ТЬг С1п Ьуз 145 150 155 160
Уа1 Зег ТЬг ТЬг Уа1 С1у ν»1 (31п Ьуз Уа1 11е ТЬг Ьеи Туг 01п Азп 165 170 175
Туг Уа1 01η Агд С1у Зег О1у 01у 01у 01у Уа1 А1а АЬа Азр Не 01у 180 185 190
А1а О1у Ьеи А1а Азр А1а Ьеи ТЬг А1а Рго Ьеи Азр Шз Ьуз Азр Ьуз 195 200 205
01у Ьеи О1п Зег Ьеи ТЬг Ьеи Азр О1п Зег Уа1 Агд Ьуз Азп 01и Ьуз 210 215 220
Ьеи Ьуз Ьеи А1а А1а О1п О1у А1а О1и Ьуз ТЬг Туг 01у Азп О1у Азр 225 230 235 240
Зег Ьеи Азп ТЬг 01у Ьуз Ьеи Ьуз Азп Азр Ьуз ’/а! Зег Агд РЬе Авр 245 250 255
РЬе 11е Агд С1п 11е О1и Уа1 Азр 01у Οίη ьеи 11е ТЬг ьеи О1и Зег 250 265 270
О1у О1и РЬе О1п Уа1 Туг Ьуз О1п зег Шз Зег А1а ьеи ТЬг А1а РЬе 275 280 285
О1п ТЬг О1и С1п 11е О1п Азр Зег О1и Н1з Зег О1у Ьуз МеЬ 7а1 А1а 290 295 300 ьуз Агд О1п РЬе Агд 11е О1у Азр 11е А1а О1у О1и Шз ТЬг Зег РЬе 305 310 315 320
Азр Ьуз Ьеи Рго О1и О1у С1у Агд А1а ТЬг Туг Агд О1у ТЬг А1а РЬе 325 330 335 <31у Зег Азр Азр А1а О1у О1у Ьуз Ьеи ТЬг Туг ТЬг 11е Аар РЬе А1а 340 345 350
А1а Ьуз С1п О1у Азп С1у Ьуз 11е О1и Шз Ьеи Ьуз Зег Рго О1и Ьеи 355 360 365
Азп \га1 Азр Ьеи А1а А1а А1а Азр 11е Ьуз Рго Азр <31у Ьуз Агд Шз 370 375 380
А1а 7а1 11е Зег 01у Зег Уа1 Ьеи Туг Азп <31п А1а С1и Ьуз (31у Зег 385 390 395 400
Туг Зег Ьеи <31у 11е РЬе С1у С1у Ьуз А1а 01п 01и Уа1 А1а 01у Зег 405 410 415
А1а <31и Уа1 Ьуз ТЬг νβΐ Азп О1у 11е Агд Шз 11е С1у Ьеи А1а А1а 420 425 430
- 100 020962
- 101 020962
Claims (23)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где К1 обозначает О-С4-алкил, -Ь1К5, -Ь1К6, -Ь2К5 или -Ь2К6;Ь1 обозначает -С(О)- или -О-;Ь2 обозначает С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен, где С1-С6-алкилен и С2-С6-алкенилен в составе Ь2 необязательно замещены 1-4 атомами фтора;каждый Ь3 независимо выбран из С1-С6-алкилена и -((СК4К4)рО)ч(СН2)р-;Ь4 обозначает фенилен;К обозначает С1-С4-алкил;К3 выбран из -Ρ К'. -ОЬ3К5, -ОЬ3К7, -ОЬ3Ь4Ь3К7, -ОК8, -ОЬ3Ь4К5 и -ОЬ3Ь4Ь3К5;каждый К4 независимо выбран из Н и фтора;К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;К6 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2 или -С(О)ОН;К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2;К8 обозначает Н или О-С4-алкил;каждый р независимо равен 1, 2, 3, 4, 5 и 6;ς равен 1, 2, 3 или 4, при условии, что если К3 обозначает -ОК8, то К1 обозначает -Ь1К5, -Ь1К6 или -Ь2К5 и К6 обозначает-СР2Р(О)(ОН)2.
- 2. Соединение по п.1, где К1 обозначает С1-С4-алкил;К2 обозначает С1-С4-алкил;К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7; К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2;Ь3 обозначает С1-С6-алкилен.
- 3. Соединение по п.1, где К1 обозначает С1-С6-алкил;К2 обозначает С1-С6-алкил;К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7; К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2;Ь3 обозначает -((СК4К4)рО)ч(СН2)р-; К4 обозначает Н; ς равен 1 или 2; р равен 2.
- 4. Соединение по п.1, где К1 обозначает -Ь2К6;К2 обозначает С1-С6-алкил;К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7; К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;К6 обозначает -С(О)ОН;К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2;Ь2 обозначает С1-С6-алкилен;Ь3 обозначает С1-С6-алкилен.
- 5. Соединение по п.1, где К1 обозначает -Ь2К6;К2 обозначает С1-С6-алкил;К3 обозначает -ОЬ3К5 или -ОЬ3К7; К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;К6 обозначает -С(О)ОН;К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2;Ь2 обозначает С1-С6-алкилен;Ь3 обозначает -((СК4К4)рО)ч(СН2)р-; К4 обозначает Н;- 102 020962с.] равен 1 или 2; р равен 2.
- 6. Соединение по п.1, гдеК1 обозначает -Ь1К5, -Ь2К5 или -Ь1К6;К2 обозначает С1-С6-алкил;К3 обозначает -ОК8;К8 обозначает С1-С6-алкил;К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;К6 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2;Ь1 обозначает -С(О)-;Ь2 обозначает С1-С6-алкилен или С2-С6-алкенилен, каждый необязательно замещен 1-4 атомами фтора.
- 7. Соединение по п.1, где К1 обозначает С1-С6-алкил;К2 обозначает С1-С6-алкил;К3 обозначает -ОЬ3Ь4К5, -ОЬ3Ь4Ь3К5 или -ОЬ3Ь4Ь3К7;К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;К7 обозначает -СР2Р(О)(ОН)2;каждый Ь3 независимо обозначает С1-С6-алкилен;Ь4 обозначает фенилен.
- 8. Соединение по п.1, где К1 обозначает С1-С6-алкил;К2 обозначает С1-С6-алкил;К3 обозначает -Ь1К5;К5 обозначает -Р(О)(ОН)2;Ь1 обозначает -О-.
- 9. Соединение по п.1 или 6, где К8 обозначает метил.
- 10. Соединение по любому из пп.1-3 или 7-9, где К1 обозначает метил.
- 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К2 обозначает метил.
- 12. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)-1,1 дифторбутилфосфоновая кислота;3-(5-амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота;3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота;3- (5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота;4- (2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдигидрофосфат; (4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метилфосфоновая кислота;5- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)-1,1 дифторпентилфосфоновая кислота;4- (4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)-1,1 дифторбутилфосфоновая кислота;3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)-1,1дифторпропилфосфоновая кислота;2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)метил)фенил)-1,1 дифторэтилфосфоновая кислота;2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1 -дифтор-2оксоэтилфосфоновая кислота;(Е)-2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)винилфосфоновая кислота;2- (5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновая кислота; (Е)-2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)-1фторвинилфосфоновая кислота;3 -((4-(2-(5-амино-8-метилбензо [ί] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 метилфенокси)метил)фенилфосфоновая кислота;5- амино-2-(4-метокси-2-метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-карбонилфосфоновая кислота;3- (5-амино-2-(2-метил-4-(3-фосфонопропокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота;3-(5-амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2- 103 020962 метилфенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота;3- (5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенетил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8ил)пропановая кислота;2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этилфосфоновая кислота;6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексилфосфоновая кислота;6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо [Г] [ 1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3 -метилфенокси)-1,1 дифторгексилфосфоновая кислота;4- ((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)метил)бензилфосфоновая кислота;2- (2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3метилфенокси)этокси)этокси)этилфосфоновая кислота;3- [5-амино-2-(2-{4-[2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси]-2-метилфенил}этил)бензо[Г][1,7]нафтиридин-8-ил]пропановая кислота;{5-[4-(2-{5-амино-8-метилбензо [Г] [ 1,7] -нафтиридин-2-ил}этил)-3 метилфенокси]пентил}фосфоновая кислота и {4-[4-(2-{5-амино-8-метилбензо[Г][1,7]-нафтиридин-2-ил}этил)-3-метилфенокси]бутил}фосфоновая кислота.
- 13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12 и фармацевтически пригодный носитель.
- 14. Лекарственное средство для лечения пациента, страдающего от заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью рецептора ТЬК7, где лекарственное средство содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12 и где соединение формулы (I) является агонистом рецептора ТЬК7.
- 15. Применение соединения по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или нарушения у пациента, при этом наблюдается модуляция рецептора ТЬК7.
- 16. Способ активации рецептора ТЬК7, который заключается в том, что субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-12.
- 17. Способ лечения заболевания или нарушения, при котором наблюдается модуляция рецептора ТЬК7, заключающийся в том, что субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-12, где соединение является агонистом рецептора ТЬК7.
- 18. Способ по п.17, где заболеванием или состоянием является инфекционное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, дерматологическое заболевание или аутоиммунное заболевание.
- 19. Способ по п.17, где заболеванием или состоянием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых, язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический (старческий) кератоз, базально-клеточная карцинома, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, уртикария, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ или волчанка.
- 20. Применение соединения по любому из пп.1-12 в способе медикаментозного лечения, где способ медикаментозного лечения предназначен для лечения заболевания, ассоциированного с активностью рецептора ТЬК7, где заболевание выбрано из инфекционного заболевания, воспалительного заболевания, респираторного заболевания, дерматологического заболевания или аутоиммунного заболевания и где соединением является соединение по любому из пп.1-12.
- 21. Применение по п.20, где заболеванием является астма, хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых, язвенный колит, болезнь Крона, бронхит, дерматит, актинический (старческий) кератоз, базально-клеточная карцинома, аллергический ринит, псориаз, склеродермия, уртикария, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, рак, рак молочной железы, ВИЧ или волчанка.
- 22. Фармацевтическая композиция по п.13, где соединение формулы (I) связано с адъювантом, содержащим алюминий.
- 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где адъювант, содержащий алюминий, выбран из гидроксида алюминия, оксигидроксида алюминия и гидрофосфата алюминия.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23921709P | 2009-09-02 | 2009-09-02 | |
| PCT/US2010/047587 WO2011049677A1 (en) | 2009-09-02 | 2010-09-01 | Compounds and compositions as tlr activity modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201200406A1 EA201200406A1 (ru) | 2012-09-28 |
| EA020962B1 true EA020962B1 (ru) | 2015-03-31 |
Family
ID=43625759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201200406A EA020962B1 (ru) | 2009-09-02 | 2010-09-01 | Соединения и композиции, которые являются модуляторами активности tlr |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9045470B2 (ru) |
| EP (1) | EP2473508B1 (ru) |
| JP (1) | JP5525614B2 (ru) |
| CN (1) | CN102712636B (ru) |
| AR (1) | AR078153A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010308524B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012004696B8 (ru) |
| CA (1) | CA2772657C (ru) |
| CL (1) | CL2012000535A1 (ru) |
| CY (1) | CY1119618T1 (ru) |
| DK (1) | DK2473508T3 (ru) |
| EA (1) | EA020962B1 (ru) |
| ES (1) | ES2627669T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20170707T1 (ru) |
| HU (1) | HUE032323T2 (ru) |
| IN (1) | IN2012DN02736A (ru) |
| JO (1) | JO3257B1 (ru) |
| LT (1) | LT2473508T (ru) |
| MX (1) | MX2012002654A (ru) |
| PE (1) | PE20121156A1 (ru) |
| PL (1) | PL2473508T3 (ru) |
| PT (1) | PT2473508T (ru) |
| SI (1) | SI2473508T1 (ru) |
| TW (1) | TWI445708B (ru) |
| UY (1) | UY32874A (ru) |
| WO (1) | WO2011049677A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2742337C2 (ru) * | 2016-09-09 | 2021-02-04 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Циклическое соединение |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8926990B2 (en) | 2009-10-13 | 2015-01-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Treatment and diagnosis of inflammatory disorders and HIV |
| US10149889B2 (en) | 2005-11-25 | 2018-12-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Compositions for the treatment of cancer, and methods for testing and using the same |
| WO2012125942A1 (en) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Combination therapy with leukotoxin |
| UY32306A (es) | 2008-12-09 | 2010-07-30 | Gilead Sciences Inc | Derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo toll, métodos y usos |
| BR112012004806B8 (pt) | 2009-09-02 | 2022-10-04 | Novartis Ag | composições imunogênicas que incluem moduladores da atividade de tlr, método para aumento da eficácia da referida composição e uso |
| SG10201501980SA (en) | 2009-12-15 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof |
| EP2402028A1 (en) * | 2010-07-01 | 2012-01-04 | Sanofi Pasteur | Enterovirus vaccines for preventing and treating type 1 diabetes (II) |
| WO2012006369A2 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Immunisation of large mammals with low doses of rna |
| EP2590626B1 (en) | 2010-07-06 | 2015-10-28 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Liposomes with lipids having an advantageous pka-value for rna delivery |
| ES2646669T3 (es) | 2010-07-06 | 2017-12-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Procedimientos de aumento de una respuesta inmunitaria mediante el suministro de ARN |
| PL3981427T3 (pl) | 2010-08-31 | 2022-09-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pegylowane liposomy do dostarczania rna kodującego immunogen |
| AU2011295853A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-04 | Irm Llc | Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts |
| TR201903651T4 (tr) | 2010-10-11 | 2019-04-22 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antijen uygulama platformları. |
| JP6191082B2 (ja) | 2011-03-02 | 2017-09-06 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | より低用量の抗原および／またはアジュバントを有する混合ワクチン |
| US8900626B2 (en) * | 2011-06-20 | 2014-12-02 | Senju Usa, Inc. | Transdermal drug delivery system and method of using the same |
| CA2840989A1 (en) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
| KR20140066212A (ko) * | 2011-09-01 | 2014-05-30 | 노파르티스 아게 | 스타필로코쿠스 아우레우스 항원의 보조제 첨가된 조제물 |
| FI123955B (en) | 2011-11-25 | 2014-01-15 | Oncos Therapeutics Ltd | Oncolytic adenovirus |
| WO2013131984A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens |
| RU2014140336A (ru) * | 2012-03-07 | 2016-04-27 | Новартис Аг | Иммунологически полезные соли аргинина |
| JP2015510872A (ja) * | 2012-03-07 | 2015-04-13 | ノバルティス アーゲー | Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤 |
| CA2866406A1 (en) * | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of booster vaccines |
| EP2674170B1 (en) | 2012-06-15 | 2014-11-19 | Invivogen | Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids |
| JP2015524418A (ja) | 2012-07-27 | 2015-08-24 | アンスティテュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 血管内皮細胞への髄膜炎菌の線毛媒介接着の受容体としてのｃｄ１４７ |
| EP2890387A1 (en) * | 2012-08-31 | 2015-07-08 | Novartis AG | Stabilised proteins for immunising against staphylococcus aureus |
| EP2732825B1 (en) | 2012-11-19 | 2015-07-01 | Invivogen | Conjugates of a TLR7 and/or TLR8 agonist and a TLR2 agonist |
| CN103845731B (zh) * | 2012-12-05 | 2015-12-02 | 复旦大学 | 抗st2/il-1r4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用 |
| WO2014108515A1 (en) * | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Influenza virus immunogenic compositions and uses thereof |
| CA2899787A1 (en) * | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists |
| EP2769738B1 (en) | 2013-02-22 | 2016-07-20 | Invivogen | Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists |
| JP2016521282A (ja) | 2013-05-10 | 2016-07-21 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザワクチンにおけるナルコレプシーのリスクの回避 |
| CN104338129B (zh) * | 2013-07-26 | 2017-05-24 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 雷帕霉素作为疫苗佐剂的用途及制备方法 |
| TWI806081B (zh) | 2014-07-11 | 2023-06-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療HIV之toll樣受體調節劑 |
| PT3194401T (pt) | 2014-09-16 | 2020-12-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de modulador de recetor tipo toll |
| EP3061826A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-08-31 | Novartis AG | Flavivirus replicons |
| US11779603B2 (en) | 2016-06-30 | 2023-10-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | HERV-E reactive T cell receptors and methods of use |
| AR111760A1 (es) | 2017-05-19 | 2019-08-14 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral |
| US10857153B2 (en) * | 2018-06-04 | 2020-12-08 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| CA3123511A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
| MX2021009496A (es) | 2019-02-08 | 2021-09-08 | Progeneer Inc | Complejo de colesterol-agonista del receptor 7 u 8 tipo larga distancia, y uso del mismo. |
| KR20210129672A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
| US20220144807A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-05-12 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| CN115175937A (zh) | 2019-12-20 | 2022-10-11 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征的抗TIM-3抗体MBG453和抗TGF-β抗体NIS793与或不与地西他滨或抗PD-1抗体斯巴达珠单抗的组合 |
| CN114901275A (zh) | 2019-12-20 | 2022-08-12 | 纳米医疗有限公司 | 可用于治疗癌症的含有Toll样受体(“TLR”)激动剂前药的配制和/或共同配制的脂质体组合物及其方法 |
| CA3170551A1 (en) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | Yong Taik Lim | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof |
| WO2021260528A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
| WO2022009157A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Novartis Ag | Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors |
| JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用 |
| WO2022031011A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블 |
| EP4194006A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control |
| EP4194010A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| CN116262750A (zh) * | 2021-12-15 | 2023-06-16 | 上海翊石医药科技有限公司 | 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741909A (en) * | 1991-03-01 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amines |
| WO2004111051A1 (de) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinon- und imidazopyridonderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| WO2007109813A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
| WO2009111337A1 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr activity modulators |
| WO2010144734A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Novartis Ag | Benzonaphthyridine-containing vaccines |
Family Cites Families (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2848965A1 (de) | 1978-11-11 | 1980-05-22 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine |
| IL117483A (en) | 1995-03-17 | 2008-03-20 | Bernard Brodeur | MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K. |
| US6180111B1 (en) | 1995-05-18 | 2001-01-30 | University Of Maryland | Vaccine delivery system |
| WO1997037026A1 (en) | 1996-04-02 | 1997-10-09 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
| EP0934336A1 (en) | 1996-05-14 | 1999-08-11 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
| WO1998018931A2 (en) | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences |
| GB9711964D0 (en) | 1997-06-09 | 1997-08-06 | Medical Res Council | Live attenuated vaccines |
| US6800744B1 (en) | 1997-07-02 | 2004-10-05 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| DK0991761T3 (da) | 1997-08-21 | 2008-05-19 | Nederlanden Staat | Hidtil ukendte mutaner af gramnegative mucosale bakterier og anvendelse deraf i vacciner |
| JPH1180156A (ja) * | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体 |
| CA2671261A1 (en) | 1997-11-06 | 1999-05-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Neisserial antigens |
| CA2310217A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Inhibitex, Inc. | Extracellular matrix-binding proteins from staphylococcus aureus |
| ATE446368T1 (de) | 1998-01-14 | 2009-11-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Antigene aus neisseria meningitidis |
| WO1999053940A1 (en) | 1998-04-23 | 1999-10-28 | Uab Research Foundation | PNEUMOCOCCAL SURFACE PROTEIN C(PspC), EPITOPIC REGIONS AND STRAIN SELECTION THEREOF, AND USES THEREFOR |
| EP2261355A3 (en) | 1998-05-01 | 2012-01-11 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Neisseria meningitidis antigens and compositions |
| GB9810193D0 (en) | 1998-05-12 | 1998-07-08 | Smithkline Beecham Biolog | Novel compounds |
| WO2000006738A2 (en) | 1998-07-27 | 2000-02-10 | Microbial Technics Limited | NUCLEIC ACIDS AND PROTEINS FROM $i(STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE) |
| JP2002531055A (ja) | 1998-07-27 | 2002-09-24 | マイクロビアル テクニクス リミティッド | 肺炎連鎖球菌のタンパク質及び核酸分子 |
| WO2000012689A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Polypeptides and polynucleotides from coagulase-negative staphylococci |
| ATE422368T1 (de) | 1998-08-31 | 2009-02-15 | Inhibitex Inc | Multikomponenten impfstoffe gegen staphylococcus aureus |
| JP2004511201A (ja) | 1998-10-09 | 2004-04-15 | カイロン コーポレイション | ナイセリアゲノム配列およびそれらの使用方法 |
| GB9823978D0 (en) | 1998-11-02 | 1998-12-30 | Microbiological Res Authority | Multicomponent meningococcal vaccine |
| GB9828000D0 (en) | 1998-12-18 | 1999-02-10 | Chiron Spa | Antigens |
| EP2050464B1 (en) | 1998-12-21 | 2019-08-07 | Medimmune, Inc. | Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines |
| JP4785014B2 (ja) | 1999-03-26 | 2011-10-05 | プロヴァリス・ユーケー・リミテッド | 蛋白質 |
| ATE325620T1 (de) | 1999-06-10 | 2006-06-15 | Medimmune Inc | Streptococcus pneumoniae proteine und impfstoffe |
| EP1075841A1 (en) | 1999-08-13 | 2001-02-14 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Pneumococcal vaccines |
| AU1917501A (en) | 1999-11-12 | 2001-06-06 | University Of Iowa Research Foundation, The | Control of neisserial membrane synthesis |
| ES2507100T3 (es) | 2000-01-17 | 2014-10-14 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Vacuna OMV suplementada contra meningococo |
| DK1790660T3 (da) | 2000-02-28 | 2012-09-17 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Heterolog ekspression af Neisseria-proteiner |
| CA2404260A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-09-27 | Elitra Pharmaceuticals, Inc. | Identification of essential genes in prokaryotes |
| AU2001255772B2 (en) | 2000-04-27 | 2006-06-29 | Medimmune, Llc | Immunogenic pneumococcal protein and vaccine compositions thereof |
| NO20002828D0 (no) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Statens Inst For Folkehelse | Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav |
| US6495079B1 (en) | 2000-06-28 | 2002-12-17 | Prisma Fibers, Inc. | Process to prepare polymeric fibers with improved color and appearance |
| DE60139690D1 (de) | 2000-07-03 | 2009-10-08 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Immunisierung gegen chlamydia pneumoniae |
| WO2002008426A2 (en) | 2000-07-20 | 2002-01-31 | Hansa Medical Ab | Fh-binding protein of streptococcus pneumoniae |
| US6936261B2 (en) | 2000-07-27 | 2005-08-30 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis |
| GB0103170D0 (en) | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| AU8743001A (en) | 2000-08-28 | 2002-03-13 | Aventis Pasteur | Moraxella polypeptides and corresponding dna fragments and uses thereof |
| GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| EP1330473A2 (en) | 2000-10-26 | 2003-07-30 | Imperial College Innovations Limited | Streptococcal genes |
| EP2189473A3 (en) | 2000-10-27 | 2010-08-11 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Nucleic and proteins from streptococcus groups A & B |
| AT410798B (de) | 2001-01-26 | 2003-07-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen |
| GB0103171D0 (en) | 2001-02-08 | 2001-03-28 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| GB0103424D0 (en) | 2001-02-12 | 2001-03-28 | Chiron Spa | Gonococcus proteins |
| AU2002306849A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-10-08 | Elitra Pharmaceuticals, Inc. | Identification of essential genes in microorganisms |
| GB0107661D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Staphylococcus aureus |
| GB0108079D0 (en) | 2001-03-30 | 2001-05-23 | Microbial Technics Ltd | Protein |
| US7407664B2 (en) | 2001-05-18 | 2008-08-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention | Peptide vaccines against group A streptococci |
| EP2339344A1 (en) | 2001-06-15 | 2011-06-29 | Inhibitex, Inc. | Cross-reactive monoclonal and polyclonal antibodies which recognize surface proteins from coagulase-negative staphylococci and staphylococcus aureus |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
| CA2808598A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-02-13 | University Of Sheffield | Antigenic polypeptides |
| JP4413617B2 (ja) | 2001-12-12 | 2010-02-10 | カイロン ソチエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓに対する免疫化 |
| GB0203403D0 (en) | 2002-02-13 | 2002-04-03 | Chiron Spa | Chlamydia cytotoxic-T cell epitopes |
| EP2275122A3 (en) | 2002-04-02 | 2011-05-18 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines |
| GB0210128D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Chiron Spa | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B |
| CN100360558C (zh) | 2002-06-11 | 2008-01-09 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 免疫原性组合物 |
| GB0213622D0 (en) | 2002-06-13 | 2002-07-24 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine Corporation |
| PL399492A1 (pl) | 2002-08-02 | 2012-11-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Szczepionka |
| GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
| EP1551357B1 (en) | 2002-09-13 | 2014-07-16 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Group b streptococcus vaccine |
| JP4697706B2 (ja) | 2002-10-11 | 2011-06-08 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | 高毒性髄膜炎菌系統に対する広範な防御のためのポリペプチド−ワクチン |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| WO2004092360A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Chiron Corporation | The severe acute respiratory syndrome coronavirus |
| WO2004092209A2 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Intercell Ag | S. pneumoniae antigens |
| CA2526106A1 (en) | 2003-06-26 | 2005-01-13 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions for chlamydia trachomatis |
| GB0316560D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Chiron Srl | Vesicle filtration |
| CA2532369C (en) | 2003-07-31 | 2016-07-26 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions for streptococcus pyogenes |
| AU2005214061B2 (en) | 2004-02-18 | 2010-02-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Polypeptides for inducing a protective immune response against Staphylococcus aureus |
| GB0419627D0 (en) | 2004-09-03 | 2004-10-06 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
| EP1804833A2 (en) | 2004-09-22 | 2007-07-11 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Staphylococcal immunogenic compositions |
| US9034345B2 (en) | 2005-01-27 | 2015-05-19 | Children's Hospital & Research Center Oakland | GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis |
| EP1977009B1 (en) | 2005-12-27 | 2016-08-17 | Obetech, LLC | Adipogenic adenoviruses as a biomarker for disease |
| EP2368570A3 (en) | 2006-01-18 | 2012-05-02 | University Of Chicago | Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins |
| CA2642721A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-18 | Novartis Ag | Purification of bacterial antigens |
| EP2476433A1 (en) | 2006-03-30 | 2012-07-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
| AR060188A1 (es) | 2006-03-30 | 2008-05-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Procedimiento de conjugacion |
| CN102760226B (zh) * | 2011-04-29 | 2015-07-01 | 贵州师范大学 | 一种基于实心正方形的试卷客观题答题卡定位方法 |
-
2010
- 2010-08-31 JO JOP/2010/0304A patent/JO3257B1/ar active
- 2010-08-31 TW TW099129346A patent/TWI445708B/zh active
- 2010-09-01 PE PE2012000285A patent/PE20121156A1/es active IP Right Grant
- 2010-09-01 CA CA2772657A patent/CA2772657C/en active Active
- 2010-09-01 AU AU2010308524A patent/AU2010308524B2/en active Active
- 2010-09-01 DK DK10807754.6T patent/DK2473508T3/en active
- 2010-09-01 CN CN201080049422.8A patent/CN102712636B/zh active Active
- 2010-09-01 WO PCT/US2010/047587 patent/WO2011049677A1/en active Application Filing
- 2010-09-01 LT LTEP10807754.6T patent/LT2473508T/lt unknown
- 2010-09-01 BR BR112012004696A patent/BR112012004696B8/pt active IP Right Grant
- 2010-09-01 MX MX2012002654A patent/MX2012002654A/es unknown
- 2010-09-01 PT PT108077546T patent/PT2473508T/pt unknown
- 2010-09-01 JP JP2012528021A patent/JP5525614B2/ja active Active
- 2010-09-01 IN IN2736DEN2012 patent/IN2012DN02736A/en unknown
- 2010-09-01 ES ES10807754.6T patent/ES2627669T3/es active Active
- 2010-09-01 EA EA201200406A patent/EA020962B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-09-01 HU HUE10807754A patent/HUE032323T2/en unknown
- 2010-09-01 US US12/874,153 patent/US9045470B2/en active Active
- 2010-09-01 EP EP10807754.6A patent/EP2473508B1/en active Active
- 2010-09-01 SI SI201031468A patent/SI2473508T1/sl unknown
- 2010-09-01 PL PL10807754T patent/PL2473508T3/pl unknown
- 2010-09-02 UY UY0001032874A patent/UY32874A/es unknown
- 2010-09-02 AR ARP100103222A patent/AR078153A1/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-02-29 CL CL2012000535A patent/CL2012000535A1/es unknown
-
2015
- 2015-04-24 US US14/696,165 patent/US20150225432A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-05-11 HR HRP20170707TT patent/HRP20170707T1/hr unknown
- 2017-06-08 CY CY20171100605T patent/CY1119618T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741909A (en) * | 1991-03-01 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amines |
| WO2004111051A1 (de) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinon- und imidazopyridonderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| WO2007109813A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
| WO2009111337A1 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr activity modulators |
| WO2010144734A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Novartis Ag | Benzonaphthyridine-containing vaccines |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2742337C2 (ru) * | 2016-09-09 | 2021-02-04 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Циклическое соединение |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020962B1 (ru) | Соединения и композиции, которые являются модуляторами активности tlr | |
| JP5988492B2 (ja) | Ｔｌｒ活性モジュレーターを含む免疫原性組成物 | |
| EA018068B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве модуляторов активности tlr | |
| KR101853513B1 (ko) | 감염, 염증, 호흡기 질환 등의 치료를 위해 사용되는 ｔｌｒ2 효능제로서의 화합물 (시스테인 기재 리포펩티드) 및 조성물 | |
| US20180333406A1 (en) | Benzonapthyridine compositions and uses thereof | |
| UA99175C2 (ru) | Соединения и композиция, содержащая их (варианты), как модуляторы tlr активности |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC1A | Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment | ||
| PD1A | Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |