ES2627669T3 - Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de TLR - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de TLR Download PDF

Info

Publication number
ES2627669T3
ES2627669T3 ES10807754.6T ES10807754T ES2627669T3 ES 2627669 T3 ES2627669 T3 ES 2627669T3 ES 10807754 T ES10807754 T ES 10807754T ES 2627669 T3 ES2627669 T3 ES 2627669T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
benzo
amino
ethyl
naphthyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10807754.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Alex Cortez
Yongkai Li
Manmohan Singh
David Skibinski
Tom Yao-Hsiang Wu
Kathy Yue
Xiaoyue Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43625759&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2627669(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2627669T3 publication Critical patent/ES2627669T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -L1R5, -L1R6, -OL2R5, o -L2R6; L1 es -C(O)- u -O-; L2 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono de L2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos de flúor; cada L3 se selecciona independientemente a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y - ((CR4R4)pO)q(CH2)p-, en donde el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos de flúor; L4 es arileno; R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de -OL3R7, O-L3L4L3R7, -OR8, y -OL3L4R5; cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y flúor; R5 es -P(O)(OH)2, R6 es -C(O)OH o -CF2P(O)(OH)2; R7 es -CF2P(O)(OH)2; R8 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada p se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1, 2, 3 o 4, con la condición de que, cuando R3 es -OR8, R1 es -L1R5, -L1R6, -L2R5, o en donde R6 es -CF2P(O)(OH)2 y R7 es -CF2P(O)(OH)2.

Description

imagen1
5
10
15
20
25
30
35
oxihidróxido de aluminio, e hidroxi-fosfato de aluminio. Por consiguiente, también se describen en la presente composiciones inmunogénicas que contienen un antígeno y un agonista de TLR7 proporcionado en la presente, que se enlazan a los adyuvantes que contienen aluminio. Cuando estas composiciones inmunogénicas se administran a un sujeto que las necesite, los agonistas de TLR7 mejoran la respuesta inmunitaria a la composición inmunogénica.
Los compuestos descritos aquí, y las sales farmacéuticamente aceptables, los solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos), los derivados de N-óxido, los derivados de profármaco, los derivados protegidos, los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos, pueden tener una estructura de acuerdo con la fórmula (I):
imagen2
Fórmula (I)
en donde:
R1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(R5)2OH, -L1R5, -L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5, u -OL2R6;
L1 es –C(O)-u –O-;
L2 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, arileno, heteroarileno o
((CR4R4)pO)q(CH2)p-, en donde el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y alquenileno de 2 a 6 átomos de
carbono de L2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos de flúor; L3
cada se selecciona independientemente a partir de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono y ((CR4R4)pO)q(CH2)p-, en donde el alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de L3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos de flúor;
L4 es arileno o heteroarileno;
R2 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R3 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, –L3R5, -L1R5, -L3R7, -L3L4L3R7, -L3L4R5, -
L3L4L3R5, -OL3R5, -OL3R7, -OL3L4R7, -OL3L4L3R7, -OR8, -OL3L4R5 y -OL3L4L3R5 y -C(R5)2OH cada R4 se selecciona independientemente a partir de H y flúor; R5 es -P(O)-(OR9)2, R6 es -CF2P(O)-(OR9)2 o -C(O)OR10; R7 es -CF2P(O)-(OR9)2 o -C(O)OR10; R8 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R10 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada p se selecciona independientemente a partir de 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y q es 1, 2, 3 o 4; con la condición de que, cuando R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u –OR8, R1 es -C(R5)2OH, -L1R5, -
L1R6, -L2R5, -L2R6, -OL2R5, u -OL2R6, en donde R6 es -CF2P(O)-(OR9)2 y R7 es -CF2P(O)-(OR9)2.
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
(e)
opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la fórmula (I) a partir de una mezcla de isómeros;
(f)
opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la fórmula (I) hasta un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y
5 (g) opcionalmente convertir un derivado de profármaco de un compuesto de la fórmula (I) hasta su forma no derivada.
Los ejemplos no limitantes de los esquemas sintéticos utilizados para la elaboración de los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente se ilustran en los esquemas de reacción (I) a (XI).
El Esquema (I) ilustra la síntesis de benzonaftiridinas (I-3) mediante el acoplamiento de los ácidos 2
10 (terbutoxi-carbonil-amino)-fenil-borónicos (I-1) con los derivados de 3-halo-picolinonitrilo (I-2) en la presencia de un catalizador de paladio. A manera de ejemplo solamente, la fracción de halógeno de los derivados de 3halo-picolinonitrilo es bromo o cloro. Los grupos RA y RB sobre las benzonaftiridinas (I-3) son como se describen en la presente para los sustituyentes de la fórmula (I) en las posiciones respectivas, o RA y RB son grupos que se modifican adicionalmente para obtener los sustituyentes respectivos de la fórmula (I), como se
15 describe en la presente.
Esquema (I)
imagen19
En algunos casos, los ácidos fenil-borónicos utilizados en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) se sintetizaron de acuerdo con el esquema (II). En el esquema (II), la anilina (II-1) se protege con Boc bajo 20 condiciones básicas para dar el (II-2), y entonces se convierte en los ácidos borónicos (I-1) a través de ortolitiación y reacción con borato de trimetilo seguido por procesamiento acuoso.
Esquema (II)
Boc imagen20Boc imagen21
imagen22NH2 imagen23NH imagen24NH
1) NaHMDS
1) t-BuLi
B(OH)2
2) Boc2O
imagen252) B(OMe)3
RA
RA RA
II-1 II-2 I-1
Los ácidos borónicos (I-1) se utilizan como en el esquema (I), y se hacen reaccionar las ciano-piridinas (I-2), 25 para proporcionar las benzonaftiridinas (I-3).
En algunos casos, se utilizaron equivalentes de ácido borónico, incluyendo, pero no limitándose a, ésteres de boronato en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I). El esquema (III) ilustra la síntesis de los ésteres de boronato (III-3), los cuales se utilizaron como equivalentes de ácido borónico en la síntesis de las benzonaftiridinas (I-3). En el esquema (III), las 2-halo-anilinas (III-1) se protegieron con Boc bajo condiciones 30 básicas para dar los (III-2), los cuales entonces se convirtieron en los ésteres de boronato (III-3) utilizando catalización mediada por paladio. Estos ésteres de boronato (III-3) se utilizaron como en el esquema (I), y se hicieron reaccionar con las ciano-piridinas (I-2), para proporcionar las benzonaftiridinas sustituidas o
insustituidas (I-3).
Esquema (III)
imagen26
En algunos casos, las 2-bromo-anilinas utilizadas como en el esquema (III) se sintetizaron a partir de sus compuestos de nitro-benceno correspondientes, como se ilustra en seguida:
imagen27
En otros casos, los compuestos de la fórmula (I) se sintetizaron empleando las metodologías descritas en el esquema (IV).
Esquema (IV)
imagen28
En el esquema (IV), el 3-cloro-benzaldehído (IV-1) se convierte primero hasta la hidroxilamina correspondiente (IV-2), la cual se utiliza entonces para hacer el nitrilo correspondiente (IV-3). Utilizando condiciones mediadas por paladio, como en el esquema (I), los derivados de nitrilo (IV-3) se acoplan con los ácidos borónicos (I1) (o con los ésteres de boronato (III-3)), para dar la benzonaftiridina (I-3).
15 En otros casos, ciertos compuestos de la fórmula (I) que tienen sustituyentes enlazados con carbono,
imagen29
imagen30
imagen31
Esquema (IX)
imagen32
En el esquema (IX), el compuesto (IX-1) que lleva un grupo fenol, se alquila con diferentes electrófilos, en donde R1, R2, L1, L3, L4, R5 y R7 son como se definen en la presente. En ciertos ejemplos, se prepararon
5 análogos que contenían apéndices de alcoxilo en la posición del fenol, como se ejemplifica en el esquema 1, en donde un compuesto que llevaba un grupo fenol se alquiló con un electrófilo que contenía fosfonato, para dar un fosfonato protegido, el cual se trató con un agente de desprotección adecuado, para proporcionar el ácido fosfónico.
Los Ejemplos proporcionados en la presente se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, los compuestos de
10 la fórmula (I) proporcionados en la presente, y la preparación de estos compuestos. A manera de ejemplo solamente, ciertos compuestos de la fórmula (I) que contenían apéndices de ácido carboxílico en la posición C-8 se prepararon como se ejemplifica en el esquema 2.
A manera de ejemplo solamente, ciertos compuestos de la fórmula (I) que contenían apéndices de ácido α,α’difluroro-fosfónico en la posición C-8 se prepararon como se ejemplifica en el esquema 3, en donde un alcohol
15 primario se oxidó hasta un aldehído, y la alquilación de este aldehído con el reactivo de fosfonato apropiado proporcionó un fosfonato. Adicionalmente, la oxidación del alcohol bencílico dio la fracción de ceto, y la hidrólisis final dio el derivado de ácido fosfónico final.
A manera de ejemplo solamente, ciertos compuestos de la fórmula (I) que contenían apéndices de ácido fosfónico en la posición C-8 se prepararon como se muestra en el esquema 4, en donde un aldehído se trató 20 con un reactivo de Wittig para proporcionar un fosfonato de vinilo. La hidrólisis del fosfonato con, a manera de ejemplo solamente, bromuro de trimetil-sililo, proporciona un ácido fosfónico. De una manera alternativa, la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
hidrogenación de la fracción de vinilo proporcionó un fosfonato enlazado con alquilo, el cual se hidrolizó, para dar un ácido fosfónico enlazado con alquilo.
A manera de ejemplo solamente, ciertos compuestos de la fórmula (I) que contenían grupos de fosfato de arilo se prepararon de acuerdo con el esquema 5, en donde un compuesto que llevaba un grupo fenol se trató con 1-(bromo-metil)-3-yodo-benceno y carbonato de cesio, dando como resultado un intermediario que se catalizó con paladio mediante acoplamiento cruzado con fosfato de trietilo, seguido por hidrólisis con bromuro de trimetil-sililo, dando un compuesto que llevaba un ácido fosfónico.
A manera de ejemplo solamente, ciertos compuestos de la fórmula (I) que contenían apéndices de ácido αceto-fosfónico en la posición C-8 se preparan como se ejemplifica en el esquema 6, en donde el tratamiento de un aldehído con fosfito de tris-(trimetil-sililo) seguido por oxidación con IBX dio como resultado el ácido fosfónico.
Farmacología y Utilidad
Cuando un antígeno extraño estimula al sistema inmunitario, responde lanzando una respuesta protectora que se caracteriza por la interacción coordinada de los sistemas inmunitarios tanto innato como adquirido. Estos dos sistemas interdependientes satisfacen dos requerimientos mutuamente exclusivos: velocidad (contribuida por el sistema innato), y especificidad (contribuida por el sistema adaptable).
El sistema inmunitario innato sirve como la primera línea de defensa contra los patógenos invasores, manteniendo checado al patógeno mientras que se maduran las respuestas adaptables. Se desencadena en minutos desde la infección en una forma independiente del antígeno, respondiendo a los patrones ampliamente conservados de los patógenos (aunque es no específico, puede distinguir entre sí mismo y los patógenos). Crucialmente, también genera el medio inflamatorio y co-estimulante (algunas veces referido como la señal de peligro) que potencia el sistema inmunitario adaptable, y lo dirige (o lo polariza) hacia las respuestas celulares o humorales más apropiadas para combatir al agente infeccioso. El desarrollo de los moduladores de TLR para la dirección terapéutica de la inmunidad innata ya se ha revisado (véase Nature Medicine, 2007, 13, 552-559; Drug Discovery Today: Therapeutic Stategies, 2006, 3, 343-352, y Journal of Immunology, 2005, 174, 1259-1268).
La respuesta adaptable llega a ser efectiva en días o semanas, pero por último proporciona la especificidad antigénica fina requerida para completar la eliminación del patógeno y la generación de la memoria inmunológica. Ésta es mediada principalmente por las células-T y las células-B que han sufrido reconfiguración de los genes de la línea germinal, y se caracteriza por especificidad y memoria de larga duración. Sin embargo, también involucra el reclutamiento de los elementos del sistema inmunitario innato, incluyendo los fagocitos profesionales (macrófagos, neutrófilos etc.), y los granulocitos (basófilos, eosinófilos, etc.) que engolfan a las bacterias e inclusive a los parásitos protozoarios relativamente grandes. Una vez que se ha madurado una respuesta inmunitaria adaptable, la siguiente exposición al patógeno da como resultado su rápida eliminación, debido a que se han generado células de memoria altamente específicas que se activan rápidamente sobre la subsiguiente exposición a su antígeno cognado.
Las enfermedades autoinmunes se definen por: (i) respuesta humoral o de auto-anticuerpos a un autoantígeno (a manera de ejemplo solamente, hipertiroidismo primario de Graves con anticuerpos para el receptor de TSH), o (ii) respuesta celular en donde las células inmunitarias destruyen a las células no inmunitarias a partir de las cuales se deriva el auto-antígeno (a manera de ejemplo solamente, los tirocitos (tiroiditis de Hashimoto) o las células de islotes pancreáticos ß (diabetes Tipo 1). Muchas enfermedades autoinmunes son una combinación de ambos fenómenos, por ejemplo, la tiroiditis de Hashimoto y la diabetes Tipo 1 también tienen auto-anticuerpos antiperoxidasa de tiroides (TPO) o antidescarboxilasa de ácido glutámico (GAD)/Células de islotes. Las enfermedades autoinmunes con frecuencia tienen un componente inflamatorio, incluyendo, pero no limitándose a, aumentos en las moléculas de adhesión (a manera de ejemplo solamente, molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1), y adhesión de leucocitos alterados a la vasculatura, tal como, a manera de ejemplo solamente, colitis, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y las complicaciones vasculares de la diabetes.
Los receptores tipo-Toll (TLRs) son proteínas transmembrana tipo-I caracterizadas por un dominio de repetición rico en leucina (LRR) N-terminal extracelular, seguido por una región rica en cisteína, un dominio TM, y una cola intracelular (citoplásmica) que contiene una región conservada denominada como el dominio del receptor Toll/IL-1 (TIR). Los TLRs son receptores de reconocimiento de patrón (PRR) que se expresan predominantemente en las células inmunitarias, incluyendo, pero no limitándose a, células dendríticas, linfocitos-T, macrófagos, monocitos, y células aniquiladoras naturales. El dominio LLR es importante para el enlace del ligando y la señalización asociada, y es una característica común de los PRRs. El dominio TIR es importante en las interacciones de proteína-proteína, y está asociado con la inmunidad innata. El dominio TIR también se une a una superfamilia más grande de R/TLR de IL-1 que está compuesta de tres subgrupos. Los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
miembros del primer grupo poseen dominios de inmunoglobina en sus regiones extracelulares, e incluyen receptores de IL-1 e IL-18 y las proteínas auxiliares, así como ST2. El segundo grupo abarca los TLRs. El tercer grupo incluye las proteínas adaptadoras intracelulares importantes para la señalización.
Los TLRs son un grupo de receptores de reconocimiento de patrón que se enlazan a los patrones moleculares asociados con patógenos (PAMPS) a partir de bacterias, hongos, protozoarios, y virus, y actúan como una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. Los TLRs son esenciales para inducir la expresión de los genes involucrados en las respuestas inflamatorias, y los TLRs y el sistema inmunitario innato son un paso crítico en el desarrollo de la inmunidad adquirida específica del antígeno.
La inmunidad adaptable (humoral o mediada por células) está asociada con el mecanismo de señal de inmunidad innata del TLR. La inmunidad innata es una respuesta inmunitaria protectora de la célula que funciona rápidamente para luchar contra las agresiones del medio ambiente, incluyendo, pero no limitándose a, los agentes bacterianos o virales. La inmunidad adaptable es una respuesta más lenta, la cual involucra la diferenciación y activación de los linfocitos-T puros en tipos de células auxiliares-T 1 (Th1) o auxiliares T 2 (Th2). Las células Th1 promueven principalmente la inmunidad celular, mientras que las células Th2 promueven principalmente la inmunidad humoral. Aunque primordialmente es un sistema protector del huésped, está implicada la expresión patológica de las señales de inmunidad innata que emanan a partir de la senda de TLR en el inicio de las enfermedades inflamatorias autoinmunes.
Todos los TLRs parecen funcionar como ya sea un homodímero o bien un heterodímero en el reconocimiento de un determinante molecular específico o de un conjunto de determinantes moleculares específicos presentes en los organismos patógenos, incluyendo los lipopolisacáridos de superficie celular bacteriana, las lipoproteínas, la flagelina bacteriana, el ADN a partir tanto de bacterias como de virus, y el ARN viral. La respuesta celular a la activación del TLR involucra la activación de uno o más factores de transcripción, que conducen a la producción y secreción de citoquinas y moléculas co-estimulantes, tales como interferones, TNF-, interleucinas, MIP-1 y MCP-1, que contribuyen a la aniquilación y eliminación de la invasión patogénica.
La expresión espacial del TLR es coincidente con la interfase ambiental del huésped. Aunque solamente se han clonado unas cuantas proteínas tipo-Toll diferentes en Drosophila, la familia del TLR humano se compone de cuando menos 11 miembros, de TLR1 a TLR11, que provocan respuestas biológicas traslapadas y no obstante distintas, debido a las diferencias en la expresión celular y en las sendas de señalización que inician. Cada uno de los TLRs se expresa sobre un subconjunto diferente de leucocitos, y cada uno de los TLRs es específico en sus patrones de expresión y en sus sensibilidades de PAMP, y detecta diferentes subconjuntos de patógenos, permitiendo la supervisión vigilante por parte del sistema inmunitario.
Receptor tipo-Toll 1 (TLR1)
TLR1 se mapea en el cromosoma 4p14 y su secuencia codifica una proteína supuesta de 786 aminoácidos (aa) con 18 LRRs N-terminales y un peso molecular calculado de 84 kDa. TLR1 está más estrechamente relacionado con TLR6 y TLR10 con el 68 % y el 48 % en total de identidad de secuencia (de aminoácidos), respectivamente.
El ARNm de TLR1 se expresa ubicuitamente y se encuentra en niveles más altos que los otros TLRs. De las poblaciones mayores de leucocitos, TLR1 es expresado más altamente por los monocitos, pero también es expresado por los macrófagos, las células dendríticas, los leucocitos polimorfonucleares, las células B, T, y NK. In vivo, se observan dos transcripciones de diferentes tamaños para TLR1, sugiriendo que el ARNm se empalma de una manera alternativa para generar dos formas diferentes de la proteína. In vitro, El ARNm de TLR1 y la expresión de proteína se sobre-regulan en las células leucémicas monocíticas (THP-1) después de la diferenciación inducida por PMA. La expresión de TLR1 se sobre-regula mediante la IL-6 autocrina, y también se eleva mediante IFN-γß, IL-10, y TNF-α. Sin embargo, el nivel de TLR1 no es afectado por la exposición a las bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas. Ex vivo, la expresión de TLR1 tanto de los monocitos como de los granulocitos se sub-regula después de la exposición a las bacterias Gramnegativas. TLR1 forma un heterodímero con TLR2. TLR1 también se heterodimeriza con TLR4, el cual inhibe la actividad de TLR4.
Receptor tipo-Toll 2 (TLR2)
TLR2 se mapea en el cromosoma 4q31-32 y codifica una proteína supuesta de 784 aminoácidos (aa) con 19 LLRs N-terminales y un peso molecular calculado de 84 kDa. TLR2 está más estrechamente relacionado con TLR6 con el 31 % en total de identidad de secuencia (de aminoácidos).
Se observa la expresión del ARNm de TLR2 en los tejidos de cerebro, corazón, pulmón, y bazo, y es más alta en los PBLs, específicamente aquéllos de origen mielomonocítico. In vivo, se observan dos transcripciones de
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente, y la preparación de estos compuestos. Síntesis de los Compuestos de Partida Preparación de 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil-carbamato de terbutilo (A-1)
imagen75
Esquema A
imagen76
Paso 1: 2-bromo-5-metil-fenil-carbamato de terbutilo
10 A una solución de 2-bromo-5-metil-anilina (1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.2 M) a 0°C bajo una atmósfera de N2 se le agregó NaHMDS 1M por goteo (2.5 equivalentes). La reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C, y se agregó una solución de dicarbonato de diterbutilo en tetrahidrofurano. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, y el residuo resultante se apagó con una solución acuosa de HCl 0.1N. La suspensión acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las
15 capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando del 0 al 5 % de acetato de etilo en hexano para dar el 2-bromo-5-metil-fenilcarbamato de terbutilo como un aceite amarillo claro.
Paso 2: 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil-carbamato de terbutilo
20 Se mezclaron 2-bromo-5-metil-fenil-carbamato de terbutilo (a partir del paso anterior) (1.0 equivalentes), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octa-metil-2,2'-bi-(1,3,2-dioxaborolano) (1.5 equivalentes), dicloro-[1,1'-bis-(difenil-fosfino)ferroceno]-paladio(II) (al 5 %), y acetato de sodio (4.5 equivalentes) en dioxano (0.2 M) bajo una atmósfera de N2. La reacción se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El
25 material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando del 0 al 8 % de éter en hexano para dar el 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil-carbamato de terbutilo (A-1).
Preparación de 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenol (B-4)
imagen77
imagen78
5
10
15
20
25
30
35
40
45
través de un cojín de Celite, y el cojín de Celite se lavó subsiguientemente con cloruro de metileno y EtOAc hasta que el filtrado no tuvo absorción UV. Los lavados orgánicos se concentraron. La cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, del 0 al 50 % de EtOAc en CH2Cl2) proporcionó el producto de 2-(4metoxi-2-metil-fenetil)-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina. 1H RMN (CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 8.29 (d, 1H),
8.01 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.93 (bs, 2H), 3.70 (s, 3H),
3.05 – 3.00 (dd, 2H), 2.93 – 2.88 (dd, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LRMS [M+H] = 358.2
Paso B-4: 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenol (B-4)
A una solución agitada de 2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina (a partir del paso anterior) en cloruro de metileno (0.2 M) en un baño de agua helada, se le agregó una solución de BBr3 1N (2 equivalentes) en CH2Cl2 de una forma por goteo. En 30 minutos la reacción se apagó con metanol, y se concentró al vacío para obtener un residuo crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando 0 a 20 % de metanol en diclorometano para dar el 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenol (B-4) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H),
6.99 (bs, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.02 – 2.96 (dd, 2H), 2.86 – 2.81 (dd, 2H), 2.38 (s, 3H),
2.13 (s, 3H). LRMS [M+H] = 344.2.
Preparación de (5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-metanol (2-1: véase esquema 2)
imagen79
Paso 1: 5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-cloro-fenil-carbamato de terbutilo
A una solución de 5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-cloro-anilina (comercialmente disponible) (1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.2 M) a 0°C bajo una atmósfera de N2, se le agregó por goteo NaHMDS 1M (2.5 equivalentes). La reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C y se agregó una solución de dicarbonato de diterbutilo en tetrahidrofurano. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, y el residuo resultante se apagó con una solución acuosa de HCl al 0.1N. La suspensión acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando del 0 al 30 % de EtOAc/Hexanos, para dar el 5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-cloro-fenil-carbamato de terbutilo como un aceite incoloro.
Paso 2: 5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil-carbamato de terbutilo
Se mezclan 5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-cloro-fenil-carbamato de terbutilo (a partir del paso 1) (1.0 equivalentes), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octa-metil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3.0 equivalentes), Pd2dba3 (2.5 %), XPhos (10 %), y KOAc (3 equivalentes) en dioxano (0.2 M), bajo una atmósfera de N2. La reacción se calentó a 110°C, y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando del 0 a 20 % de EtOAc/Hexanos para dar el 5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil-carbamato de terbutilo como una espuma blanca.
Paso 3: 3-cloro-5-((4-metoxi-2-metil-fenil)-etinil)-picolinonitrilo
A un matraz de fondo redondo tapado con septo se le agregó 1-etinil-4-metoxi-2-metil-benceno (comercialmente disponible, 1.1 equivalentes), 3,5-dicloro-picolinonitrilo (comercialmente disponible, 1 equivalente), trietil-amina (5 equivalentes), y dimetil-formamida anhidra (0.2 M). Se puso al vacío y se enjuagó tres veces. Se agregaron CuI (0.05 equivalentes), y bis-(trifenil-fosfina)-dicloro-paladio(II) (0.05 equivalentes). Se reemplazó el septo con un condensador a reflujo y el matraz se calentó a 60°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Al completarse la reacción, como se monitoreó mediante TLC, el contenido del matraz se cargó sobre una columna grande de gel de sílice previamente tratada con hexanos. La
5
10
15
20
25
30
35
40
cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos:EtOAc (1:4 %)) proporcionó el 3-cloro-5-((4metoxi-2-metil-fenil)-etinil)-picolinonitrilo.
Paso 4: 8-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-((4-metoxi-2-metil-fenil)-etinil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina
A un matraz de fondo redondo con condensador a reflujo se le agregaron 3-cloro-5-((4-metoxi-2-metil-fenil)etinil)-picolinonitrilo (a partir del paso 3) (1 equivalente), 5-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil-carbamato de ter-butilo (a partir del paso 2) (1.25 equivalentes), K3PO4 (2 equivalentes), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.05 equivalentes), y 2-diciclohexil-fosfino-2',6'dimetoxi-bifenilo (0.1 equivalentes). Se agregaron butanol normal y agua (5:2, 0.2M), y el contenido se desgasificó (al vacío, seguido por enjuague de nitrógeno) por tres veces. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo nitrógeno a 100°C durante la noche en un baño de aceite. El contenido se enfrió y se absorbió en agua seguido por la extracción con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), y se concentraron. La cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, del 0 al 50 % de EtOAc en CH2Cl2) proporcionó la 8-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-((4-metoxi-2-metil-fenil)-etinil)-benzo[f][1,7]-naftiridin-5-amina como un sólido.
Paso 5: 8-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina
A un matraz de fondo redondo se le agregó 8-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-((4-metoxi-2-metil-fenil)-etinil)benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina (a partir del paso 4) (1 equivalente) con una barra de agitación. Se agregaron etanol y cloruro de metileno (1:2, 0.2 M), seguido por paladio en carbono (polvo activado, húmedo, al 10 % sobre carbono, 0.1 equivalentes). El contenido se puso al vacío, seguido por enjuague de hidrógeno por tres veces. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, y el cojín de Celite se lavó subsiguientemente con cloruro de metileno y EtOAc hasta que el filtrado no tuvo absorción UV. Los lavados orgánicos combinados se concentraron. La cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, del 0 al 50 % de EtOAc en CH2Cl2) proporcionó la 8-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina como un sólido amarillo.
Paso 6: 5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-metanol (2-1)
La 8-((terbutil-dimetil-sililoxi)-metil)-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina (a partir del paso 5) (1.0 equivalentes), y TBAF (1.1 equivalentes) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con NaHCO3 saturado. Las dos fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando del 0 al 5 % de metanol/diclorometano para dar el 5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-metanol (2-1) como un sólido blanco. 1H RMN (acetona-d6): δ 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.57 (br s, 2H), 4.47 (d, 2H), 4.32 (t, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.30 (s, 3H). LRMS [M+H] = 374.2.
Síntesis de los Compuestos de Ejemplo
Ejemplo 1
(Tabla 1: Compuesto 6)
Síntesis del ácido 3-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)1,1-difluoro-propil-fosfónico (6)
imagen80
5
10
15
20
25
30
35
40 Esquema 1
imagen81
NH2 imagen82N N
TMSBr
imagen83
imagen84F F OH imagen85O imagen86
OO OH O
6
Paso 1: 1,1-difluoro-3-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-propil-fosfonato de dietilo (1-1)
A una solución de difluoro-metil-fosfonato de dietilo (1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.8 M) a -78°C se le agregó lentamente una solución de LDA (2M, 1.1 equivalentes) en heptano/THF/etil-benceno, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. En un matraz de reacción separado, se enfrió una solución de 1,2-bis-(2-yodo-etoxi)-etano (1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.8M) a -78°C. A esta solución se transfirió, mediante cánula, la solución de alquil-litio recién preparada, y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 1 hora a -78°C. En este punto, se removió el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se apagó con una solución acuosa de HCl 1M. La mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación y se lavó con CH2Cl2 tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y los volátiles se removieron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando CH2Cl2 para proporcionar el 1,1difluoro-3-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-propil-fosfonato de dietilo (1-1) como un aceite color amarillo. 1H RMN (CDCl3): δ 4.23-4.31 (m, 4H), 3.75-3.80 (m, 4H), 3.60-3.67 (m, 4H), 3.26 (t, 2H), 2.33-2.50 (m, 2H), 1.38 (t, 6H).
Paso 2: Síntesis de 2-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)1,1-difluoro-etil-fosfonato de dietilo (1-2)
A una solución de 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenol (B-4) (1.0 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (0.10 M) a 22°C, se le agregó una dispersión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral (1.5 equivalentes), y la mezcla resultante se dejó agitándose durante 30 minutos, en este punto se agregó 1,1-difluoro-3-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-propil-fosfonato de dietilo (1.2 equivalentes) a esta mezcla. La mezcla de reacción, entonces, se dejó agitar durante 18 horas, después de lo cual se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas bifásicas se separaron, y la capa orgánica se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y los volátiles se removieron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando del 0 al 50 % de acetato de etilo en gradiente de hexanos para proporcionar 3-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)etoxi)-etoxi)-1,1-difluoro-propil-fosfonato de dietilo (1-2) como un sólido.
Paso 3: Síntesis de ácido 3-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)etoxi)-1,1-difluoro-etil-fosfónico (6)
A una solución de 3-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)1,1-difluoro-propil-fosfonato de dietilo (1-2) (1.0 equivalentes) en CH2Cl2 (0.10 M) a 0°C se le agregó lentamente bromuro de trimetil-sililo (10 equivalentes). Después de 1 hora se removió el baño helado y la mezcla de reacción se dejó agitándose a 22°C durante 18 horas. En este punto, los volátiles se removieron al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando NH4OAc 0.5mM del 20 al 90 % (en MeCN) hasta NH4OAc 10mM (en agua) gradiente hasta suministrar el ácido 3-(2-(2-(4-(2-(5-amino8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)-1,1-difluoro-propil-fosfónico (6) como un sólido. 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (d, 1H),
7.09 (br, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.48-3.50 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-2.21 (m, 2H). LRMS [M+H] = 590.2
Ejemplo de referencia 2
(Tabla 1: Compuesto 1)
5
10
15
20
25
30 Síntesis de ácido 3-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-propil-fosfónico (1)
imagen87
Paso 1: 3-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-propil-fosfonato de dietilo
Se preparó 3-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-propil-fosfonato de dietilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 3-el bromo-propil-fosfonato de dietilo comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: Ácido 3-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-propil-fosfónico
Se preparó el ácido 3-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-propil-fosfónico
(1) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 3-(4-(2-(5-amino-8metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-propil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior. Se agregó ácido trifluoro-acético a la muestra de 1H RMN para solubilizar el compuesto para el análisis. El 1H RMN (sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para la ácido 3-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)etil)-3-metil-fenoxi)-propil-fosfónico (1) fue: δ 9.72 (br, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96 (br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H). LRMS [M+H] = 466.2
Ejemplo 3
(Tabla 1: Compuesto 2)
Síntesis de dihidrogeno fosfato de 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenilo (2)
imagen88
Paso 1: Dibencil-fosfato de 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenilo
Se preparó el dibencil-fosfato de 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando fosforocloridato de dibencilo comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: Dihidrogeno fosfato de 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenilo
El dibencil-fosfato de 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenilo (1.0 equivalentes), y Pd/C al 10 % (equivalente del 20 % en peso) en metanol (0.66 M) se dejaron agitándose durante 18 horas bajo un globo de H2. En este punto, la mezcla de reacción se pasó a través de un cojín de Celite, lavando con una mezcla de CHCl3:MeOH, 2:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y los volátiles se removieron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente del 20 al 90 % de NH4OAc 0.5mM (en MeCN) hasta NH4OAc 10mM (en agua) para dar el dihidrogeno fosfato de 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenilo (2) como un sólido. Se agregó ácido trifluoro-acético a la muestra de 1H RMN para solubilizar el compuesto para el análisis. 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6): δ 9.69 (br, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 8.4
5
10
15
20
25
30
Hz), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.00 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LRMS [M+H] =
424.1
Ejemplo 4
(Tabla 1: Compuesto 3) Síntesis del ácido (4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil-fosfónico (3)
imagen89
Paso 1: (4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil-fosfonato de dietilo
El (4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando el 4-metil-bencensulfonato de (dietoxi-fosforil)-metilo comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: Ácido (4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil-fosfónico
El ácido (4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil-fosfónico (3) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando (4-(2-(5-amino-8-metilbenzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior. El 1H RMN (sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido (4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3metil-fenoxi)-metil-fosfónico (3) fue: δ 8.86 (br, 1H), 8.67 (br, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.60 (s, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LRMS [M+H] =
438.2
Ejemplo 5
(Tabla 1: Compuesto 4)
Síntesis para el ácido 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoropentil-fosfónico (4)
imagen90
Paso 1: 5-bromo-1,1-difluoro-pentil-fosfonato de dietilo
El 5-bromo-1,1-difluoro-pentil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 1, pero utilizando el 1,4-dibromo-butano comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-pentil-fosfonato de dietilo
El 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-pentil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 5-bromo
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen91
1,1-difluoro-pentil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior como el reactivo.
Paso 3: Ácido 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-pentilfosfónico (4)
El ácido 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-pentil-fosfónico
(4) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 5-(4-(2-(5amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-pentil-fosfonato de dietilo a partir del paso 2. Se agregó ácido trifluoro-acético a la muestra de 1H RMN para solubilizar el compuesto para el análisis. El 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-pentil-fosfónico (4) fue: δ 9.70 (br, 1H), 9.33 (br, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.91 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13-1.94 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H). LRMS [M+H] = 530.2
Ejemplo 6
(Tabla 1: Compuesto 5)
Síntesis de ácido 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-butilfosfónico (5)
Paso 1: 4-bromo-1,1-difluoro-butil-fosfonato de dietilo
El 4-bromo-1,1-difluoro-butil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 1, pero utilizando 1,3-dibromo-propano comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-butil-fosfonato de dietilo
El 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-butil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 4-bromo-1,1difluoro-butil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior como el reactivo.
Paso 3: Ácido 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-butilfosfónico (5)
El ácido 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-butil-fosfónico (5) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 4-(4-(2-(5amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-butil-fosfonato de dietilo a partir del paso 2. Se agregó ácido trifluoro-acético a la muestra de 1H RMN para solubilizar el compuesto para el análisis. El 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-butil-fosfónico (5) fue: δ 9.71 (br, 1H), 9.33 (br, 1H), 9.00 (s, 1H),
8.85 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H). LRMS [M+H] = 516.2
Ejemplo 7
(Tabla 1: Compuesto 7)
Síntesis de ácido 3-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-1,1difluoro-propil-fosfónico (7)
5
10
15
20
25
30
35
imagen92
Paso 1: 3-(2-bromo-etoxi)-1,1-difluoro-propil-fosfonato de dietilo
Un matraz de fondo redondo secado al horno se cargó con tetrahidrofurano seco (1.07 M), y di-isopropilamina (2.0 equivalentes). El matraz se enfrió en un baño de acetona/hielo seco, y se trató con n-butil-litio (1.6 equivalentes) solución en ciclohexano (1.52 M) en una forma por goteo mediante una jeringa. El matraz se transfirió a un baño de agua helada al completarse la adición, y se agitó durante 30 minutos. El matraz entonces se enfrió de nuevo hasta el baño de acetona/hielo seco, y se trató con una solución de difluoro-metilfosfonato de dietilo (1.0 equivalentes) en HMPA (1:1 volumen/volumen) mediante una jeringa. La agitación se dejó proceder durante una hora. A la mezcla de reacción anterior, se le agregó una solución enfriada de 1bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano (3.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (3 M), rápidamente a través de una jeringa, y la reacción se dejó agitándose durante otras 3 horas antes de apagar con HCl 1N. El matraz se calentó a temperatura ambiente, y el pH se ajustó a <4 con HCl 1N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante Combiflash utilizando del 0 a 75 % de EtOAc en hexanos, seguida por RP-HPLC (0.035 % ácido trifluoro-acético en ACN:ácido trifluoro-acético al 0.05 % en H2O, columna C18), para proporcionar el 3-(2-bromo-etoxi)-1,1-difluoro-propil-fosfonato de dietilo como un aceite amarillo pálido.
Paso 2: 3-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-1,1-difluoro-propilfosfonato de dietilo
El 3-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-1,1-difluoro-propilfosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 3-(2-bromo-etoxi)-1,1-difluoro-propil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior como el reactivo.
Paso 3: Ácido 3-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-1,1-difluoropropil-fosfónico
El ácido 3-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-1,1-difluoro-propilfosfónico (7) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 3(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-1,1-difluoro-propil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 2. El 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido 3-(2-(4-(2-(5amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-1,1-difluoro-propil-fosfónico (7) fue: δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.36 (s, 1H), 7.26 (br, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, 8.3 J = Hz), 4.00 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H). LRMS [M+H] = 546.2
Ejemplo 8
(Tabla 1: Compuesto 8)
Síntesis de ácido 2-(4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil)-1,1difluoro-etil-fosfónico (8)
imagen93
Paso 1: 2-(4-(bromo-metil)-fenil)-1,1-difluoro-etil-fosfonato de dietilo
El 2-(4-(bromo-metil)-fenil)-1,1-difluoro-etil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 1, pero utilizando 1,4-bis-(bromo-metil)-benceno comercialmente disponible como el reactivo.
5 Paso 2: 2-(4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil)-1,1-difluoroetil-fosfonato de dietilo
El 2-(4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil)-1,1-difluoro-etilfosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 2-(4-(bromo-metil)-fenil)-1,1-difluoro-etil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior como el
10 reactivo.
Paso 3: Ácido 2-(4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil)-1,1difluoro-etil-fosfónico
El ácido 2-(4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil)-1,1-difluoroetil-fosfónico (8) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero
15 utilizando 2-(4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil)-1,1-difluoroetil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 3. Se agregó ácido trifluoro-acético a la muestra de 1H RMN para solubilizar el compuesto para el análisis. El 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido 2(4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil)-1,1-difluoro-etil-fosfónico
(8) fue: δ 9.71 (br, 1H), 9.35 (br, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 20 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H),
6.85 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.15 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.99 (t, 2H, J =
8.5 Hz), 2.50 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LRMS [M+H] = 578.2
Ejemplo 9
(Tabla 1: Compuesto 9)
25 Síntesis del ácido 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1,1-difluoro-2-oxo-etilfosfónico (9)
imagen94
5
10
15
20
25
30
35
imagen95
Esquema 2
2-2
NH2 NH2 imagen96N
IBX N TMSI
imagen97
imagen98
DMSO DCM FF imagen99F
F HO (EtO)2P
O imagen100
P O O HO OO
2-4 9
Paso 1: 5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-carbaldehído (2-2)
A una solución de (5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-metanol (2-1), 1.0 equivalentes en sulfóxido de dimetilo (0.15 M) a temperatura ambiente se le agregó IBX (1.5 equivalentes). La reacción se agitó durante 2.5 horas, y entonces se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con 2 % de metanol/dicloro-metano (4 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando un gradiente del 0 al 5 % de metanol/dicloro-metano para proporcionar 5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-carbaldehído (2-2) como un sólido.
Paso 2: 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1,1-difluoro-2-hidroxi-etil-fosfonato de dietilo (2-3)
A una solución de difluoro-metil-fosfonato de dietilo (3.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.3 M) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno se le agregó por goteo LDA 2M (3.0 equivalentes, grado comercial). La reacción se agitó a -78°C durante 25 minutos, y se agregó lentamente una solución de 5-amino-2-(4-metoxi-2-metilfenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-carbaldehído (2-2) (1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.1 M). La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, 0°C durante 1 hora, y entonces se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se apagó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando a gradiente del 0 al 5 % de metanol/dicloro-metano para proporcionar el 2(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1,1-difluoro-2-hidroxi-etil-fosfonato de dietilo (2-3) como un sólido.
Paso 3: 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1,1-difluoro-2-oxo-etil-fosfonato de dietilo (2-4)
A una solución de 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1,1-difluoro-2-hidroxi-etilfosfonato de dietilo (2-3) (1.0 equivalentes) en 1:1 DMSO/acetato de etilo (0.07 M), se le agregó IBX (1.5 equivalentes). La reacción se calentó a 80°C durante 1 hora, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua (2 veces), salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando a gradiente del 0 al 5 % de metanol/dicloro-metano para proporcionar el 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1,1-difluoro-2-oxo-etilfosfonato de dietilo (2-4) como un sólido.
Paso 4: Ácido 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1,1-difluoro-2-oxo-etilfosfónico (9)
A una solución de 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1,1-difluoro-2-oxo-etilfosfonato de dietilo (2-4) (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (0.05 M) a 0°C se le agregó TMSI (5.0 equivalentes). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agregó más TMSI (2.5 equivalentes). La reacción se agitó durante otros 30 minutos, y entonces se apagó con pequeñas cantidades
5
10
15
20
25
30
35
de agua. El dicloro-metano se removió por evaporación, y entonces se agregó DMSO/agua. La mezcla se ajustó a un pH 9 y se purificó directamente sobre RP-HPLC utilizando una columna C18, eluyendo con gradiente del 10 al 40 % 95:5 (MeCN/5 mM NH4OAc) en 10 mM NH4OAc (pH 9). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron al vacío, para dar el ácido 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metilfenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1,1-difluoro-2-oxo-etil-fosfónico (9) como un sólido. 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6): δ 8.82 (s, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.2 (br, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.2 (br, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.70 (s, 3H), 2.99-2.87 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LRMS [M+H] = 502.2
Ejemplo 10
(Tabla 1: Compuesto 10)
Síntesis de ácido (E)-2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-vinil-fosfónico (10)
imagen101
Esquema 3
imagen102EtO imagen103NH2OEt X
N
ON O
OEt XOEt HO imagen104
O imagen105
(X= H, F)
O imagen106 imagen107TMSBr (EtO)2P HO O
imagen108
2-2 Wittig O 3-1:X=H 10:X=H 3-2:X=F 12:X=F
imagen109NH2 imagen110NH2 NN
N
N
H
H2, Pd/C
TMSBr
imagen111HO (EtO)2P imagen112(EtO)2P imagen113Oimagen114
imagen115
HO
OO O
3-1 3-3 11
imagen116
imagen117
Paso 1: 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-vinil-fosfonato de (E)-dietilo (3-1)
A una suspensión agitada de NaH (1.2 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.1 M), enfriada a 0°C, se le agregó una solución de metilen-difosfonato de tetraetilo (1.3 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.21 M). A la mezcla de reacción resultante se le agregó una solución de 5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]naftiridin-8-carbaldehído (2-2) (Ejemplo 9 – Paso 1) (1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.08 M). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces los solventes se removieron al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando a gradiente del 0 al 5 % de metanol/dicloro-metano para proporcionar el 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]naftiridin-8-il)-vinil-fosfonato de (E)-dietilo (3-1) como un sólido incoloro.
Paso 2: Ácido (E)-2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-vinil-fosfónico (10)
A una solución de 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-vinil-fosfonato de (E)dietilo (3-1) (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (0.095 M) a 0°C se le agregó TMSBr (10 equivalentes). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se apagó con pequeñas cantidades de metanol. El dicloro-metano se removió por evaporación, y entonces se agregó DMSO/agua. La mezcla se ajustó a un pH de 9 y se purificó directamente sobre RP-HPLC utilizando una columna C18, eluyendo con gradiente del 10 al 40 % 95:5 (MeCN/5 mM NH4OAc) en 10 mM NH4OAc (pH de 9). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron al vacío, para dar el ácido (E)-2-(5-amino-2-(4-metoxi2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-vinil-fosfónico (10) como un sólido. 1H RMN (Sulfóxido de dimetilod6): δ 9.76 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz),
7.78 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 17.6, 21.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.69 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.14– 3.06 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LRMS [M+H] = 450.2
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 11
(Tabla 1: Compuesto 11) Síntesis del ácido 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-etil-fosfónico (11)
imagen118
Paso 1: 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-etil-fosfonato de dietilo (3-3)
A una solución de 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-vinil-fosfonato de (E)dietilo (3-1) (Ejemplo 10 – Paso 1) (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (0.05 M), y EtOH (0.08 M), se le agregó paladio al 10 % sobre carbón (0.09 equivalentes). Un frasco de reacción se cargó con un globo de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que se completó la reacción, se monitoreó mediante LCMS, se removieron los solventes, y el residuo resultante se purificó mediante un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando a gradiente del 0 al 5 % de metanol/dicloro-metano para proporcionar el 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-etil-fosfonato de dietilo (33).
Paso 2: Ácido 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-etil-fosfónico (11)
A una solución de 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-etil-fosfonato de dietilo (3-3) (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (0.02 M) a 0°C se le agregó TMSBr (10 equivalentes). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se apagó con pequeñas cantidades de metanol. El dicloro-metano se removió por evaporación, y entonces se agregó DMSO/agua. La mezcla se ajustó a un pH de 9 y se purificó directamente sobre RP-HPLC utilizando una columna C18, eluyendo con gradiente del 10 al 40 % 95:5 (MeCN/5 mM NH4OAc) en 10 mM NH4OAc (pH 9). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, para dar el ácido 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-etil-fosfónico (11) como un sólido. 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6): δ 9.66 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J =
8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.14–
3.06 (m, 2H), 3.00–2.90 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.02–1.92 (m, 2H). LRMS [M+H] = 452.2
Ejemplo 12
(Tabla 1: Compuesto 12)
Síntesis del ácido (E)-2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1-fluoro-vinilfosfónico (12)
HO O
Paso 1: 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1-fluoro-vinil-fosfonato de (E)-dietilo (3-2)
A una solución agitada de fluoro-metilen-difosfonato de tetraetilo (2.5 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.27 M), enfriada a -78°C, se le agregó una solución de LDA (1.8M en etil-benceno/pentano/hexano, 2.0 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 30 minutos, antes de enfriar de nuevo a -78°C. Se agregó una solución de 5-amino-2-(4-metoxi-2-metil
imagen119
5
10
15
20
25
30
35
fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-carbaldehído (2-2) (Ejemplo 9 – Paso 1) (1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.18 M), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente lentamente. La reacción se apagó con una solución saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando a gradiente del 0 al 5 % de metanol/dicloro-metano para proporcionar el 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1-fluoro-vinil-fosfonato de (E)-dietilo (3-2) como un sólido incoloro.
Paso 2: Ácido (E)-2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1-fluoro-vinil-fosfónico
(12)
A una solución de 2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1-fluoro-vinil-fosfonato de (E)-dietilo (3-2) (1.0 equivalentes) en dicloro-metano (0.05 M) a 0°C se le agregó TMSBr (10 equivalentes). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se apagó con pequeñas cantidades de metanol. El dicloro-metano se removió por evaporación, y entonces se agregó DMSO/agua. La mezcla se ajustó a un pH de 9 y se purificó directamente sobre RP-HPLC utilizando una columna C18, eluyendo con gradiente del 10 al 40 % 95:5 (MeCN/5 mM NH4OAc) en 10 mM NH4OAc (pH 9). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, para dar el ácido (E)-2-(5-amino-2-(4-metoxi-2-metilfenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-1-fluoro-vinil-fosfónico (12) como un sólido. 1H RMN (Sulfóxido de dimetilod6): δ 9.80 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.83–6.65 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18–3.12 (m, 2H), 3.02–2.96 (m, 4H), 2.28 (s, 3H). LRMS [M+H] = 468.1
Ejemplo 13
(Tabla 1: Compuesto 13)
Síntesis de ácido 3-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil-fosfónico
(13)
imagen120
Esquema 4
imagen121NH2 imagen122NH2 imagen123NH2N Br N NN IN
N Cs2CO3
1) Pd(OAc)2 O OH
2) TMSBr
OH DMF P
O
OH
B-4 4-1 13
Paso 1: 2-(4-(3-yodo-benciloxi)-2-metil-fenetil)-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina (4-1)
A una solución de 4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenol (B-4) (1.0 equivalentes) en N,N-dimetil-formamida (0.10 M) a 22°C se le agregó carbonato de cesio (1.5 equivalentes), y la mezcla resultante se dejó agitándose durante 30 minutos en este punto, se agregó 1-(bromo-metil)-3-yodo-benceno
(1.5 equivalentes) a esta mezcla. La mezcla de reacción se dejó agitándose a 55°C durante 18 horas, después de lo cual se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas bifásicas se separaron, y la capa orgánica se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y los volátiles se removieron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante un sistema COMBIFLASH® (ISCO) utilizando del 0 al 50 % de acetato de etilo en gradiente de hexanos para proporcionar la 2-(4-(3-yodo-benciloxi)-2-metil-fenetil)-8metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina (4-1) como un sólido.
Paso 2: Ácido 3-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil-fosfónico
(13)
5
10
15
20
25
30
35
A una solución agitada de 2-(4-(3-yodo-benciloxi)-2-metil-fenetil)-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-5-amina (1.0 equivalentes) en trietilo fosfato (1.05 equivalentes), se le agregó acetato de paladio (0.08 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se calentó a 90°C durante la noche. Después de que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, el residuo se absorbió en dicloro-metano (0.27 M) a 0°C, y se trató con TMSBr (11 equivalentes). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se apagó con pequeñas cantidades de metanol. El dicloro-metano se removió por evaporación, y entonces se agregó DMSO/agua. La mezcla se ajustó a un pH de 9 y se purificó directamente sobre RP-HPLC utilizando una columna C18, eluyendo con un gradiente del 10 al 40 % de 95:5 de (MeCN/5 mM NH4OAc) en NH4OAc 10 mM (pH 9). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío, para dar el ácido 3-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-fenil-fosfónico (13) como un sólido. 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.60–7.54 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.12–2.92 (m, 4H), 2.44 (s, 3 H), 2.27 (s, 3H). LRMS [M+H] =
514.2
Ejemplo 14
(Tabla 1: Compuesto 14)
Síntesis del ácido 5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-carbonil-fosfónico (14)
imagen124
Esquema 5
imagen125NH2
1) (TMSO)3P
imagen126
imagen1272) IBX
imagen128
HO
A una suspensión agitada de 5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-carbaldehído (2-2) (Ejemplo 9 – Paso 1) (1.0 equivalentes) en tolueno (0.27 M), se le agregó tris-(trimetil-sililo)-fosfito (1.0 equivalentes). La reacción se agitó a 80°C durante 60 minutos, entonces se removieron los solventes, y el residuo resultante se absorbió en sulfóxido de dimetilo (0.27 M), y se agregó IBX (1.5 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y se filtró y se purificó directamente sobre RP-HPLC utilizando una columna C18, eluyendo con un gradiente del 10 al 40 % 95:5 (MeCN/5 mM NH4OAc) en 10 mM NH4OAc (pH 9). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentra al vacío, para dar el ácido 5-amino-2-(4-metoxi-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-carbonil-fosfónico (14) como un sólido. 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6): δ 9.84 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.09 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.60 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 2.8, 8.4 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.15–3.09 (m, 2H), 2.97–2.91 (m, 2H), 2.23 (s, 3H). LRMS [M+H] = 452.1
Ejemplo 15
(Tabla 1: Compuesto 15)
Síntesis del ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(3-fosfono-propoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico
(15) Paso 1: Ácido 3-(5-amino-2-(4-(3-(dietoxi-fosforil)-propoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico
imagen129
imagen130
5 Se preparó el ácido 3-(5-amino-2-(4-(3-(dietoxi-fosforil)-propoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 11, pero utilizando 3-bromopropil-fosfonato de dietilo comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: Ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(3-fosfono-propoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico (15)
Se preparó el ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(3-fosfono-propoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico
10 (15) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 12, pero utilizando ácido 3-(5-amino-2(4-(3-(dietoxi-fosforil)-propoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico a partir del paso anterior.
1H
El RMN (MeOD-d4) obtenido para el ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(3-fosfono-propoxi)-fenetil)-benzo[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico (15) fue: δ 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1H),
7.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.93(t, J = 6.4 Hz, 2H),
15 3.49–3.47 (m, 2H), 3.14–3.09 (m, 2H), 2.99–2.95 (m, 2H), 2.69–2.64 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02–2.00 (m, 2H), 1.74– .66 (m, 2H). LRMS [M+H] = 524.2
Ejemplo 16
(Tabla 1: Compuesto 16)
Síntesis del ácido 3-(5-amino-2-(4-(4,4-difluoro-4-fosfono-butoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)20 propanoico (16)
imagen131
Paso 1: 4-bromo-1,1-difluoro-butil-fosfonato de dietilo
El 4-bromo-1,1-difluoro-butil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 1, pero utilizando 1,3-dibromo-propano comercialmente disponible como el reactivo.
25 Paso 2: Ácido 3-(5-amino-2-(4-(4-(dietoxi-fosforil)-4,4-difluoro-butoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8il)-propanoico
Se preparó el ácido 3-(5-amino-2-(4-(4-(dietoxi-fosforil)-4,4-difluoro-butoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]naftiridin-8-il)-propanoico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 11, pero utilizando 4-bromo-1,1-difluoro-butil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
30 Paso 3: Ácido 3-(5-amino-2-(4-(4,4-difluoro-4-fosfono-butoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)
5
10
15
20
25
30
35
propanoico (16)
Se preparó el ácido 3-(5-amino-2-(4-(4,4-difluoro-4-fosfono-butoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico (16) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 12, pero utilizando ácido 3(5-amino-2-(4-(4-(dietoxi-fosforil)-4,4-difluoro-butoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico a partir del paso anterior 2. El 1H RMN (MeOD-d4) obtenido para el ácido 3-(5-amino-2-(4-(4,4-difluoro-4fosfono-butoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico (16) fue: δ 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H),
8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.92–3.90 (m, 2H), 3.49–3.47 (m, 2H), 3.20–3.16 (m, 2H), 3.14–3.10 (m, 2H), 3.03– 2.99 (m, 2H), 2.74–2.70 (m, 2H), 2.22 (s, 3H). LRMS [M+H] = 574.2
Ejemplo 17
(Tabla 1: Compuesto 17)
Síntesis del ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(2-(3,3-difluoro-3-fosfono-propoxi)-etoxi)-etoxi)-2-metil-fenetil)-benzo[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico (17)
imagen132
Paso 1: 3-(5-amino-2-{2-[4-(2-{2-[3-(dietoxi-fosforil)-3,3-difluoro-propoxi]-etoxi}-etoxi)-2-metil-fenil]-etil}-benzo[f]1,7-naftiridin-8-il)-propanoato de etilo
El 3-(5-amino-2-{2-[4-(2-{2-[3-(dietoxi-fosforil)-3,3-difluoro-propoxi]-etoxi}-etoxi)-2-metil-fenil]-etil}-benzo-[f]1,7naftiridin-8-il)-propanoato de etilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 11, pero utilizando 1,1-difluoro-3-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-propil-fosfonato de dietilo (1-1) (descrito en el Ejemplo 1 – Paso 1) como el reactivo.
Paso 2: Ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(2-(3,3-difluoro-3-fosfono-propoxi)-etoxi)-etoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]naftiridin-8-il)-propanoico (17)
Se preparó el ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(2-(3,3-difluoro-3-fosfono-propoxi)-etoxi)-etoxi)-2-metil-fenetil)-benzo[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico (17) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 12, pero utilizando 3-(5-amino-2-{2-[4-(2-{2-[3-(dietoxi-fosforil)-3,3-difluoro-propoxi]-etoxi}-etoxi)-2-metil-fenil]-etil}benzo-[f]1,7-naftiridin-8-il)-propanoato de etilo a partir del paso anterior. El 1H RMN (DMSO-d6) obtenido para el ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(2-(3,3-difluoro-3-fosfono-propoxi)-etoxi)-etoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]naftiridin-8-il)-propanoico (17) fue: δ 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.03–4.00 (m, 2H), 3.72–3.70 (m, 2H), 3.66–3.62 (m, 2H), 3.58–3.56 (m, 2H), 3.53–3.52 (m, 2H), 3.16–3.12 (m, 2H), 3.03–2.96 (m, 4H), 2.68–2.64 (m, 2H), 2.31–2.33 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). LRMS [M+H] = 648.2
Ejemplo 18
(Tabla 1: Compuesto 18)
Síntesis del ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]naftiridin-8-il)-propanoico (18)
imagen133
Paso 1: 2-(2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo
Se preparó el 2-(2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 – Paso 1, pero utilizando 1-yodo-2-(2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etano 5 comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: 3-[5-amino-2-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(dietoxi-fosforil)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-2-metil-fenil}-etil)-benzo-[f]1,7naftiridin-8-il]-propanoato de etilo
Se preparó el 3-[5-amino-2-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(dietoxi-fosforil)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-2-metil-fenil}-etil)-benzo[f]1,7-naftiridin-8-il]-propanoato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 11,
10 pero utilizando 2-(2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]naftiridin-8-il)-propanoico (18)
El ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8
15 il)-propanoico (18) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 12, pero utilizando 3-[5-amino-2-(2-{4-[2-(2-{2-[2-(dietoxi-fosforil)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-2-metil-fenil}-etil)-benzo[f]1,7-naftiridin-8-il]-propanoato de etilo a partir del paso anterior 2. El 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico (18) fue: δ 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.57 (s, 1 H),
20 7.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.68(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.03–4.01 (m, 2H), 3.72–3.69 (m, 2H), 3.59–3.47 (m, 10H), 3.16–3.13 (m, 2H), 3.03–2.96 (m, 4H), 2.68–2.64 (m, 2H), 1.87–1.82 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). LRMS [M+H] = 642.3
Ejemplo 19
(Tabla 1: Compuesto 19)
25 Síntesis del ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(3,3-difluoro-3-fosfono-propoxi)-etoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]naftiridin-8-il)-propanoico (19)
imagen134
imagen135
imagen136
imagen137
5
10
15
20
25
30
35
metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico (19) como un sólido. 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.03–4.00 (m, 2H), 3.72–3.68 (m, 4H), 3.16–3.12 (m, 2H), 3.03–
2.96 (m, 4H), 2.67–2.64 (m, 2H), 2.33–2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). LRMS [M+H] = 604.2
Ejemplo 20
(Tabla 1: Compuesto 20)
Síntesis del ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8il)-propanoico (20)
imagen138
Paso 1: 2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo
Un tubo de microondas con una barra de agitación, se cargó con 1,2-bis-(2-yodo-etoxi)-etano comercialmente disponible (1.0 equivalentes), y trietil-fosfito (1.0 equivalentes). El tubo de microondas se tapó y luego se irradió a 160°C durante 40 minutos con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se purificó mediante Combiflash utilizando del 0 al 75 % de EtOAc en hexanos, o de una manera alternativa mediante RP-HPLC (0.035 % de ácido trifluoro-acético en ACN:0.05 % de ácido trifluoro-acético en H2O, Columna C18), para dar el 2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo como un aceite amarillo pálido.
Paso 2: 3-(5-amino-2-{2-[4-(2-{2-[2-(dietoxi-fosforil)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-metil-fenil]-etil}-benzo-[f]1,7-naftiridin8-il)-propanoato de etilo
El 3-(5-amino-2-{2-[4-(2-{2-[2-(dietoxi-fosforil)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-metil-fenil]-etil}-benzo-[f]1,7-naftiridin-8-il)propanoato de etilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 11, pero utilizando 2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico (20)
El ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico (20) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 12, pero utilizando 3-(5-amino-2-{2-[4-(2-{2-[2-(dietoxi-fosforil)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-2-metil-fenil]-etil}-benzo-[f]1,7naftiridin-8-il)-propanoato de etilo a partir del paso anterior 2. El 1H RMN (Sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico (20) fue: δ 9.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.03–4.00 (m, 2H), 3.71–3.69 (m, 2H), 3.60–3.54 (m, 4H), 3.51–3.49 (m, 2H), 3.16–3.12 (m, 2H), 3.03–2.96 (m, 4H), 2.67–2.66 (m, 2H), 2.33–2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). LRMS [M+H] = 598.2
Ejemplo 21
(Tabla 1: Compuesto 21)
Síntesis del ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico (21)
5
10
15
20
25
30
35
imagen139
Paso 1: 2-(2-bromo-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo
El 2-(2-bromo-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 – Paso 1, pero utilizando comercialmente disponible 1-bromo-2-(2-bromo-etoxi)-etano como el reactivo.
Paso 2: Ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(2-(dietoxi-fosforil)-etoxi)-etoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico
El ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(2-(dietoxi-fosforil)-etoxi)-etoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 11, pero utilizando 2-(2-bromo-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)propanoico (21)
El ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-fosfono-etoxi)-etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico (21) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 – Paso 12, pero utilizando ácido 3-(5amino-2-(4-(2-(2-(dietoxi-fosforil)-etoxi)-etoxi)-2-metil-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico a partir del paso anterior 2. El 1H RMN (MeOD-d4) obtenido para el ácido 3-(5-amino-2-(2-metil-4-(2-(2-fosfono-etoxi)etoxi)-fenetil)-benzo-[f][1,7]-naftiridin-8-il)-propanoico (21) fue: δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1 H), 7.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.72 (s, 1 H), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.06–4.03 (m, 2H), 3.84–3.76 (m, 4H), 3.15–3.07(m, 4H), 3.01–2.97 (m, 2H), 2.68–2.64 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03–1.99 (m, 2H). LRMS [M+H] = 554.2
Ejemplo 22
(Tabla 1: Compuesto 22)
Síntesis del ácido 2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etil-fosfónico (22)
imagen140
Paso 1: 2-bromo-etil-fosfonato de dietilo
El 1,2-dibromo-etano comercialmente disponible (1.0 equivalentes), y fosfito de trietilo (1.0 equivalentes) se calentaron con irradiación de microondas a 160°C durante 20 minutos. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en fase inversa de líquidos de alto rendimiento (HPLC) (0.035 % de ácido trifluoroacético en ACN:ácido trifluoro-acético al 0.05 % en H2O, Columna C18), para da el 2-bromo-etil-fosfonato de dietilo como un líquido incoloro.
Paso 2: 2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etil-fosfonato de dietilo
El 2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 2-bromo-etil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etil-fosfónico (22)
5
10
15
20
25
30
El ácido 2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etil-fosfónico (22) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 2-(4-(2-(5-amino-8-metilbenzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 2. Se agregó ácido trifluoro-acético a la muestra de 1H RMN para solubilizar el compuesto para el análisis. El 1H RMN (sulfóxido de dimetilo) obtenido para el ácido 2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metilfenoxi)-etil-fosfónico (22) fue: δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06–7.03 (br, 2H) 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.09–3.99 (m, 2H),
3.07 (t, 2H, J = 6.9), 2.93 (t, 2H, J = 6.7), 2.44 (s, 3 H), 2.26 (s, 3H), 1.72–1.62 (m, 2H). LRMS [M+H] = 452.2
Ejemplo 23
(Tabla 1: Compuesto 23)
Síntesis del ácido 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-hexil-fosfónico (23)
imagen141
Paso 1: 6-bromo-hexil-fosfonato de dietilo
El 6-bromo-hexil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 – Paso 1, pero utilizando 1,6-dibromo-hexano comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)hexil-fosfonato de dietilo
El 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)hexil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 6-bromo-hexil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-hexil-fosfónico (23)
El ácido 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-hexil-fosfónico (23) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 6-(4-(2-(5-amino8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-hexil-fosfonato de dietilo. Se agregó ácido trifluoroacético a la muestra de 1H RMN para solubilizar el compuesto para el análisis. El 1H RMN (sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)hexil-fosfónico (23) fue: δ 8.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.34 Hz), 3.13 (t, 2H, J =
7.1 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.69–2.66 (m, 1H), 2.35–2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.72–1.62 (m, 2H), 1.62–
1.51 (m, 2H), 1.51–1.40 (m, 2H). LRMS [M+H] = 508.2
Ejemplo 24
(Tabla 1: Compuesto 24)
Síntesis del ácido 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-hexilfosfónico (24)
imagen142
5
10
15
20
25
30
35
Paso 1: 6-bromo-1,1-difluoro-hexil-fosfonato de dietilo
El 6-bromo-1,1-difluoro-hexil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 1, pero utilizando 1,5-dibromo-pentano comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-hexil-fosfonato de dietilo
El 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-hexil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 6-bromo1,1-difluoro-hexil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-hexilfosfónico (24)
El ácido 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-hexil-fosfónico
(24) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 6-(4-(2-(5amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-hexil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 2. Se agregó ácido trifluoro-acético a la muestra de 1H RMN para solubilizar el compuesto para el análisis. El 1H RMN (MeOD-d4) obtenido para el ácido 6-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)etil)-3-metil-fenoxi)-1,1-difluoro-hexil-fosfónico (24) fue: δ 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz),
7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.70 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.54 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.79–1.71 (m, 2H), 1.69–1.59 (m, 2H), 1.57–1.47 (m, 2H). LRMS [M+H] = 544.2
Ejemplo 25
(Tabla 1: Compuesto 25)
Síntesis del ácido 4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-bencilfosfónico (25)
imagen143
Paso 1: 4-(bromo-metil)-bencil-fosfonato de dietilo
El 4-(bromo-metil)-bencil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 – Paso 1, pero utilizando 1,4-bis-(bromo-metil)-benceno comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: 4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-bencil-fosfonato de dietilo
El 4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-bencil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 4-(bromo-metil)bencil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-bencil-fosfónico
(25)
El ácido 4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-bencil-fosfónico (25) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 4-((4-(2-(5amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-bencil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 2. El 1H RMN (MeOD-d4) obtenido para el ácido 4-((4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)
5
10
15
20
25
30
etil)-3-metil-fenoxi)-metil)-bencil-fosfónico (25) fue: δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.36–7.30 (m, 4H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.20 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LRMS [M+H] = 528.2
Ejemplo 26
(Tabla 1: Compuesto 26)
Síntesis del ácido 2-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)etil-fosfónico (26)
imagen144
Paso 1: 2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo
El 2-(2-(2-yodo-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 – Paso 1.
Paso 2: 2-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo
El 2-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 2-(2-(2yodo-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 2-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)-etilfosfónico (26)
El ácido 2-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)-etilfosfónico (26) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 2-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 2. El 1H RMN (MeOD-d4) obtenido para el ácido 2-(2-(2-(4-(2-(5-amino-8-metilbenzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-etoxi)-etoxi)-etil-fosfónico (26) fue: δ 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H),
8.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.36 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 2H), 6.64 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.09–4.06 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.69–3.64 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.53–3.49 (m, 2H), 3.25 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.13–2.01 (m, 2H). LRMS [M+H] = 540.2
Ejemplo 27
(Tabla 1: Compuesto 27)
Síntesis de ácido 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-pentil-fosfónico (27)
imagen145
Paso 1: 5-bromo-pentil-fosfonato de dietilo
5
10
15
20
25
30
35
El 5-bromo-pentil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 – Paso 1, pero utilizando 1,5-dibromo-pentano comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-pentil-fosfonato de dietilo
El 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-pentil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 5-bromo-pentilfosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-pentil-fosfónico (27)
El ácido 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-pentil-fosfónico (27) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 5-(4-(2-(5-amino8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-pentil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 2. El 1H RMN (sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido 5-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)etil)-3-metil-fenoxi)-pentil-fosfónico (27) fue: δ 8.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51 (s, 1H),
7.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.3 Hz),
3.12 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.5 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.73–1.64 (m, 2H), 1.64–1.58 (m, 2H), 1.58–1.51 (m, 2H), 1.51–1.41(m, 2H). LRMS [M+H] = 494.2
Ejemplo 28
(Tabla 1: Compuesto 28)
Síntesis del ácido 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-butil-fosfónico (28)
imagen146
Paso 1: 4-bromo-butil-fosfonato de dietilo
El 4-bromo-butil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 – Paso 1, pero utilizando 1,4-dibromo-butano comercialmente disponible como el reactivo.
Paso 2: 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-butil-fosfonato de dietilo
El 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-butil-fosfonato de dietilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 2, pero utilizando 4-bromo-butil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 1 como el reactivo.
Paso 3: Ácido 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-butil-fosfónico (28)
El ácido 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-butil-fosfónico (28) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 – Paso 3, pero utilizando 4-(4-(2-(5-amino-8-metilbenzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3-metil-fenoxi)-butil-fosfonato de dietilo a partir del paso anterior 2. El 1H RMN (sulfóxido de dimetilo-d6) obtenido para el ácido 4-(4-(2-(5-amino-8-metil-benzo-[f][1,7]-naftiridin-2-il)-etil)-3metil-fenoxi)-butil-fosfónico (28) fue: δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 6.09 Hz), 3.12 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.47 (s, 3H), 2.34–2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.80–1.67(m, 4H), 1.67–1.61(m, 2H). LRMS [M+H] = 480.2
Los compuestos de la fórmula (I), preparados siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se estipulan en la Tabla 1 junto con los datos [M+H] y los datos de EC50 (nM) del TLR7 Humano.
Tabla 1
Comp. No.
Estructura Datos Físicos MS (m/z) TLR7 Humano EC50 (nM)
[M+H]
HEK293
1
N NH2 N O P OH OH O 466.2 226
2
N NH2 N O P OH HO O 424.0 315
3
N NH2 N O P OH OH O 438.0 3170
4
N NH2 N O FF P OH OH O 530.2 559
5
N NH2 N O FF P OH OH O 516.2 308
Comp. No.
Estructura Datos Físicos MS (m/z) [M+H] TLR7 Humano EC50 (nM) HEK293
6
N N NH2 O O O P HO F F O OH 590.2 1640
7
N N NH2 O O F F P O OH OH 546.3 1010
8
N NH2 O N FF P OH HO O 578.2 375
9
N NH2 N O F F P HO HO O O 502.6 390
10
N NH2 N P HO HO O O 450.2 153
Comp. No.
Estructura Datos Físicos MS (m/z) TLR7 Humano EC50 (nM)
[M+H]
HEK293
NH2
NN
11
imagen147 452.2 90
O
HO
PHO O
12
FP HO OH O N NH2 N O 468.1 201
13
N NH2 O N P OH HO O 514.2 1051
14
O P HO HO O N NH2 N O 452.2 885
Comp. No.
Estructura Datos Físicos MS (m/z) TLR7 Humano EC50 (nM)
[M+H]
HEK293
15
HO O N NH2 N O P OH OH O 524.2 65
16
HO O N NH2 N O FF P OH OH O 574.2 137
17
HO O O N NH2 N O O F F PHO OH O 648.2 5
18
641.6 964
Comp. No.
Estructura Datos Físicos MS (m/z) [M+H] TLR7 Humano EC50 (nM) HEK293
19
N N NH2 HO O O O P F F O OH OH 604.2 360
20
N NH2 N HO O O O O P HO OH O 598.2 384
21
N NH2 N HO O O O P OH OH O 554.2 204
22
N N NH2 O P O OH OH 452.2 1160
Comp. No.
Estructura Datos Físicos MS (m/z) TLR7 Humano EC50 (nM)
[M+H]
HEK293
23
N N NH2 O imagen148 P O OH OH 508.2 791
24
N N NH2 O P F F O OH OH 544.2 4260
25
N NH2 N O imagen149 P HO OH O 528.2 975
26
N N NH2 O O O P O OH OH 540.2 2592
Comp. No.
Estructura Datos Físicos MS (m/z) TLR7 Humano EC50 (nM)
[M+H]
HEK293
NH2
NN
27
imagen150 imagen151 494.2 921
OH
O
OH P O
28
N N NH2 O P O OH OH 480.2 524
5
10
15
20
25
30
Ensayos
Los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente se ensayaron para medir su capacidad para modular al receptor tipo-Toll 7.
Ensayo de células mononucleares de sangre periférica humanas
Se probó la bioactividad de los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en la presente en el ensayo de sangre periférica humana (PBMC humanas) utilizando un panel de donadores humanos normales independientes de acuerdo con los lineamientos aprobados por el comité de revisión institucional. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas se aislaron a partir de sangre periférica fresca utilizando un gradiente de densidad Ficoll (GE Healthcare 17-1440-03). Se pusieron en capas de 30 a 35 mililitros de sangre periférica humana sobre 15 mililitros de Ficoll en tubos cónicos de 50 mililitros, seguido por centrifugación a 1800 revoluciones por minuto (Centrífugo Eppendorf 5810R con tapas de riesgo biológico sobre las cubetas de tubos) a temperatura ambiente durante 30 minutos sin aceleración y sin freno. Las capas esponjosas entonces se recolectaron y se transfirieron a nuevos tubos cónicos de 50 mililitros, y se lavaron dos veces en un medio Complete consistente en RPMI 1640 (11875085 de Invitrogen Corporation, Carlsbad, California) complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10 % (Gibco 10099-141), Penicilina-Estreptomicina al 1 % (Gibco#15140-122), aminoácidos no esenciales 1 mM (Gibco#11140-050), piruvato de sodio 1 mM (Gibco#11360-070), L-Glutamina 2 mM (Gibco#25030-081), y HEPES 1 mM (Gibco#15630-080). Entonces se contaron las células viables utilizando teñido con azul de Tripano, y se aplicaron a placas de fondo plano de 96 pozos (Becton Dickinson #353070) a 2 x 105 células por pozo en un volumen total de 200 microlitros del medio Complete. Los compuestos entonces se agregaron en un formato de respuesta a la dosis de 10 puntos, empezando en 100 µM, a una dilución triple. Los pozos de los controles negativos recibieron una concentración igual de sulfóxido de dimetilo. Los sobrenadantes el cultivo se recolectaron después de una incubación de 18 a 24 horas a 37°C, con CO2 al 5 %, y se almacenaron a -20°C hasta su uso adicional.
Los niveles de IL-6 en los sobrenadantes del cultivo se midieron utilizando un kit Luminex (Biorad). El análisis de los datos se lleva a cabo utilizando el software Prism de GraphPad (San Diego, CA). Se generan curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto, y se determinaron los valores EC50 como la concentración que da el 50 % de la señal máxima.
Ensayo de gen reportero
Las células de riñón embrionario humano 293 (HEK 293) se transfectaron establemente con el TLR7 humano
imagen152
imagen153
Tabla 2
Tiempo de retención (min)
Área Concentración (mg/ml)
Compuesto 1 sobrenadante
1.9 2687 0.005 +/-0.001
Compuesto 1 sobrenadante de fosfato
1.9 32303 0.059 +/-0.001
Compuesto 1 sobrenadante de control
1.9 180678 0.329 +/-0.001
Compuesto 1 extracto
1.9 15008 0.027 +/-0.001
Compuesto 1 fosfato/extracto
1.9 65427 0.119 +/-0.001
Compuesto 1 control/extracto
1.9 119470 0.217 +/-0.001
Efecto después del enlace de los antígenos MenB al hidróxido de aluminio
Se utilizó SDS PAGE para evaluar el efecto del enlace del compuesto 1 al adyuvante de hidróxido de
5 aluminio, sobre la capacidad de los antígenos MenB para enlazarse al adyuvante de hidróxido de aluminio. El compuesto 1 se disolvió en NaOH 10mM a una concentración final de 0.5 miligramos/mililitro. Se combinaron Alum y el compuesto 1 a una proporción en peso de 1:6 (Compuesto 1:Alum) en la presencia de una concentración final de histidina 10mM. El pH se ajustó a 9.2, y la mezcla se agitó suavemente durante 3 horas a temperatura ambiente, permitiendo que procediera la reacción. La mezcla se centrifugó a 5,000 x g durante
10 10 minutos, y el sobrenadante se desechó. El aglomerado (es decir, Alum modificado con el compuesto 1) se volvió a suspender en el regulador de Alum inicial, para obtener la concentración inicial de Alum. El pH se ajustó a 6.5. Entonces se utilizó el Alum modificado para la formulación con los antígenos MenB.
El análisis SDS PAGE del sobrenadante de los antígenos MenB formulados con adyuvante de hidróxido de aluminio solo (Alum) o con adyuvante de hidróxido de aluminio junto con el compuesto 1, se muestra en la 15 Figura 1. Los antígenos MenB evaluados fueron 287-953, 936-741 y 961c, cuyos antígenos se describen en la Publicación Internacional Número WO2004/032958 y en Pizza y colaboradores, Science, 287: 1816-1820 (2000). Las pistas marcadas con “Sn” y "TCA” representan el análisis de los sobrenadantes de las formulaciones después de la centrifugación para aglomerar el adyuvante de hidróxido de aluminio. Las pistas marcadas con “Des” representan el análisis de los antígenos recuperados después de la desorción a partir del 20 hidróxido de aluminio con regulador de fosfato 0.5 M. La Figura 2 muestra que los antígenos MenB se enlazan

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
ES10807754.6T 2009-09-02 2010-09-01 Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de TLR Active ES2627669T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23921709P 2009-09-02 2009-09-02
US239217P 2009-09-02
PCT/US2010/047587 WO2011049677A1 (en) 2009-09-02 2010-09-01 Compounds and compositions as tlr activity modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2627669T3 true ES2627669T3 (es) 2017-07-31

Family

ID=43625759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10807754.6T Active ES2627669T3 (es) 2009-09-02 2010-09-01 Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de TLR

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9045470B2 (es)
EP (1) EP2473508B1 (es)
JP (1) JP5525614B2 (es)
CN (1) CN102712636B (es)
AR (1) AR078153A1 (es)
AU (1) AU2010308524B2 (es)
BR (1) BR112012004696B8 (es)
CA (1) CA2772657C (es)
CL (1) CL2012000535A1 (es)
CY (1) CY1119618T1 (es)
DK (1) DK2473508T3 (es)
EA (1) EA020962B1 (es)
ES (1) ES2627669T3 (es)
HR (1) HRP20170707T1 (es)
HU (1) HUE032323T2 (es)
IN (1) IN2012DN02736A (es)
JO (1) JO3257B1 (es)
LT (1) LT2473508T (es)
MX (1) MX2012002654A (es)
PE (1) PE20121156A1 (es)
PL (1) PL2473508T3 (es)
PT (1) PT2473508T (es)
SI (1) SI2473508T1 (es)
TW (1) TWI445708B (es)
UY (1) UY32874A (es)
WO (1) WO2011049677A1 (es)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10149889B2 (en) 2005-11-25 2018-12-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Compositions for the treatment of cancer, and methods for testing and using the same
US8926990B2 (en) 2009-10-13 2015-01-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Treatment and diagnosis of inflammatory disorders and HIV
ES2623794T3 (es) 2008-12-09 2017-07-12 Gilead Sciences, Inc. Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll
CN102844047B (zh) 2009-09-02 2017-04-05 诺华股份有限公司 含tlr活性调节剂的免疫原性组合物
JP5814933B2 (ja) 2009-12-15 2015-11-17 ノバルティス アーゲー 免疫増強化合物の均質な懸濁物およびその使用
EP2402028A1 (en) * 2010-07-01 2012-01-04 Sanofi Pasteur Enterovirus vaccines for preventing and treating type 1 diabetes (II)
JP5940064B2 (ja) 2010-07-06 2016-06-29 ノバルティス アーゲー 低用量のｒｎａを用いた大型哺乳動物の免疫化
EP2590670B1 (en) 2010-07-06 2017-08-23 GlaxoSmithKline Biologicals SA Methods of raising an immune response by delivery of rna
MX2013000164A (es) 2010-07-06 2013-03-05 Novartis Ag Liposomas con lipidos que tienen valor de pka ventajoso para suministro de arn.
HRP20220695T1 (hr) 2010-08-31 2022-07-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pegilirani liposomi za isporuku rnk kodirane za imunogen
US20120177681A1 (en) * 2010-09-01 2012-07-12 Manmohan Singh Formulation of immunopotentiators
KR102162111B1 (ko) 2010-10-11 2020-10-07 노파르티스 아게 항원 전달 플랫폼
CA2828844C (en) 2011-03-02 2020-07-14 Novartis Ag Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
US9352017B2 (en) 2011-03-16 2016-05-31 Rutgers, The State University Of New Jersey Combination therapy with leukotoxin
US8900626B2 (en) * 2011-06-20 2014-12-02 Senju Usa, Inc. Transdermal drug delivery system and method of using the same
EP2729165B1 (en) * 2011-07-06 2017-11-08 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
JP2014525429A (ja) * 2011-09-01 2014-09-29 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ抗原のアジュバント添加処方物
FI123955B (en) 2011-11-25 2014-01-15 Oncos Therapeutics Ltd Oncolytic adenovirus
EP2822947B1 (en) * 2012-03-07 2016-08-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Arginine salts of a tlr7 agonist
US20150132339A1 (en) * 2012-03-07 2015-05-14 Novartis Ag Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
US20150030630A1 (en) * 2012-03-07 2015-01-29 Novartis Ag Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
WO2013132041A2 (en) * 2012-03-08 2013-09-12 Novartis Ag Adjuvanted formulations of booster vaccines
EP2674170B1 (en) 2012-06-15 2014-11-19 Invivogen Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids
US10000545B2 (en) 2012-07-27 2018-06-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale CD147 as receptor for pilus-mediated adhesion of Meningococci to vascular endothelia
WO2014033192A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag Stabilised proteins for immunising against staphylococcus aureus
EP2732825B1 (en) 2012-11-19 2015-07-01 Invivogen Conjugates of a TLR7 and/or TLR8 agonist and a TLR2 agonist
CN103845731B (zh) * 2012-12-05 2015-12-02 复旦大学 抗st2/il-1r4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用
AU2014204826A1 (en) * 2013-01-10 2015-07-09 Seqirus UK Limited Influenza virus immunogenic compositions and uses thereof
CA2899787A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists
EP2769738B1 (en) 2013-02-22 2016-07-20 Invivogen Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists
JP2016521282A (ja) 2013-05-10 2016-07-21 ノバルティス アーゲー インフルエンザワクチンにおけるナルコレプシーのリスクの回避
CN104338129B (zh) * 2013-07-26 2017-05-24 中国科学院上海巴斯德研究所 雷帕霉素作为疫苗佐剂的用途及制备方法
PL3166607T3 (pl) 2014-07-11 2023-02-20 Gilead Sciences, Inc. Modulatory receptorów toll-podobnych do leczenia hiv
CN106715431A (zh) 2014-09-16 2017-05-24 吉利德科学公司 Toll样受体调节剂的固体形式
EP3061826A1 (en) 2015-02-27 2016-08-31 Novartis AG Flavivirus replicons
WO2018006054A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Herv-e reactive t cell receptors and methods of use
CA3036349A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compound having toll-like receptor 4 (tlr4) inhibitory activity
AR111760A1 (es) * 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
CN112513031A (zh) * 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020128972A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
CN113329792A (zh) 2019-02-15 2021-08-31 诺华股份有限公司 取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP2023507322A (ja) 2019-12-20 2023-02-22 ナミ セラピューティクス， インコーポレイテッド がんの処置において有用なＴｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）アゴニストプロドラッグを含有する製剤化および／または共製剤化リポソーム組成物ならびにその方法
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021177679A1 (ko) 2020-03-02 2021-09-10 성균관대학교산학협력단 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법
WO2021260528A1 (en) 2020-06-23 2021-12-30 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP2023536945A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル
EP4194006A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023109909A1 (zh) * 2021-12-15 2023-06-22 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2848965A1 (de) 1978-11-11 1980-05-22 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
US6180111B1 (en) 1995-05-18 2001-01-30 University Of Maryland Vaccine delivery system
WO1997037026A1 (en) 1996-04-02 1997-10-09 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP0914330A4 (en) 1996-05-14 2002-01-09 Smithkline Beecham Corp NEW TYPE COMPOUNDS
ES2277362T5 (es) 1996-10-31 2014-12-18 Human Genome Sciences, Inc. Antígenos y vacunas de streptococcus pneumoniae
GB9711964D0 (en) 1997-06-09 1997-08-06 Medical Res Council Live attenuated vaccines
US6800744B1 (en) 1997-07-02 2004-10-05 Genome Therapeutics Corporation Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics
ATE384130T1 (de) 1997-08-21 2008-02-15 Nederlanden Staat Neue mutanten der gram-negativen mukosalen bakterien und ihre verwendung als impfstoffe
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
AU9363798A (en) 1997-11-06 1999-05-31 Chiron S.P.A. Neisserial antigens
CA2310217A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 Inhibitex, Inc. Extracellular matrix-binding proteins from staphylococcus aureus
SG152917A1 (en) 1998-01-14 2009-06-29 Chiron Srl Neisseria meningitidis antigens
EP1073450A4 (en) 1998-04-23 2003-04-23 Uab Research Foundation PNEUMOCOCCAL SURFACE PROTEIN C (PSPC), EPITOPIC REGIONS, SELECTION OF CORRESPONDING STRES AND USES
EP2261347A3 (en) 1998-05-01 2012-01-11 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Neisseria meningitidis antigens and compositions
GB9810193D0 (en) 1998-05-12 1998-07-08 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
JP2002521058A (ja) 1998-07-27 2002-07-16 マイクロビアル テクニクス リミティッド 肺炎連鎖球菌由来の核酸及びタンパク質
ATE361365T1 (de) 1998-07-27 2007-05-15 Sanofi Pasteur Ltd Streptococcus pneumoniae proteine und nukleinsäuren
EP2311944A1 (en) 1998-08-31 2011-04-20 The Provost, Fellows and Scholars of the College Of the Holy and Undivided Trinity of Queen Elizabeth near Dublin Polypeptides and polynucleotides from coagulase-negative staphylococci
CA2340304C (en) 1998-08-31 2012-12-04 Inhibitex, Inc. Multicomponent vaccines
EP1144998A3 (en) 1998-10-09 2002-08-07 Chiron Corporation Neisseria genomic sequences and methods of their use
GB9823978D0 (en) 1998-11-02 1998-12-30 Microbiological Res Authority Multicomponent meningococcal vaccine
GB9828000D0 (en) 1998-12-18 1999-02-10 Chiron Spa Antigens
EP2050464B1 (en) 1998-12-21 2019-08-07 Medimmune, Inc. Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines
CN1198932C (zh) 1999-03-26 2005-04-27 科特克斯(Om)有限公司 肺炎链球菌抗原
EP1731166B1 (en) 1999-06-10 2011-03-09 MedImmune, LLC Streptococcus pneumoniae proteins and vaccines
EP1075841A1 (en) 1999-08-13 2001-02-14 Erasmus Universiteit Rotterdam Pneumococcal vaccines
WO2001034642A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 University Of Iowa Research Foundation Control of neisserial membrane synthesis
DK1248647T3 (da) 2000-01-17 2010-09-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Ydre membranvesikel (OMV) vaccine omfattende N. meningitidis serogruppe B ydre membranproteiner
PT1947187E (pt) 2000-02-28 2011-07-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Expressões híbridas de proteínas de neisseria
AU2001249345A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in prokaryotes
WO2001081380A2 (en) 2000-04-27 2001-11-01 Medimmune, Inc. Immunogenic pneumococcal protein and vaccine compositions thereof
NO20002828D0 (no) 2000-06-02 2000-06-02 Statens Inst For Folkehelse Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav
US6495079B1 (en) 2000-06-28 2002-12-17 Prisma Fibers, Inc. Process to prepare polymeric fibers with improved color and appearance
CA2414884A1 (en) 2000-07-03 2002-01-10 Chiron S.P.A. Immunisation against chlamydia pneumoniae
AU2001287645A1 (en) 2000-07-20 2002-02-05 Hansa Medical Ab Fh-binding protein of streptococcus pneumiae
MXPA03000822A (es) 2000-07-27 2004-11-01 Childrens Hosp & Res Ct Oak Vacunas para proteccion de espectro amplio contra enfermedades causadas por neisseria meningitidis.
GB0103170D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
AU8743001A (en) 2000-08-28 2002-03-13 Aventis Pasteur Moraxella polypeptides and corresponding dna fragments and uses thereof
GB0022742D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1330473A2 (en) 2000-10-26 2003-07-30 Imperial College Innovations Limited Streptococcal genes
CA2881568C (en) 2000-10-27 2019-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b
AT410798B (de) 2001-01-26 2003-07-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen
GB0103171D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB0103424D0 (en) 2001-02-12 2001-03-28 Chiron Spa Gonococcus proteins
WO2002077183A2 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in microorganisms
GB0107661D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
GB0108079D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Microbial Technics Ltd Protein
WO2002094851A2 (en) 2001-05-18 2002-11-28 The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary, Department Of Healthand Human Services, Centers For Disease Control And Prevention, Technology Transfer Office Peptide vaccines against group a streptococci
WO2002102829A2 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Inhibitex, Inc. Cross-reactive monoclonal and polyclonal antibodies which recognize surface proteins from coagulase-negative staphylococci and staphylococcus aureus
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
EP1412379B1 (en) 2001-08-02 2012-01-25 The University Of Sheffield Vaccine
NZ533428A (en) 2001-12-12 2008-03-28 Chiron Srl Immunisation against chlamydia trachomatis
GB0203403D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Chiron Spa Chlamydia cytotoxic-T cell epitopes
EP2275123B1 (en) 2002-04-02 2012-12-05 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines
GB0210128D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
WO2003104272A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
GB0213622D0 (en) 2002-06-13 2002-07-24 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine Corporation
JP2006506467A (ja) 2002-08-02 2006-02-23 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン組成物
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
PT1551357E (pt) 2002-09-13 2014-10-10 Novartis Vaccines & Diagnostic Vacina contra os estreptococos do grupo b
SI2351579T1 (sl) 2002-10-11 2017-05-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Polipeptidna cepiva za široko zaščito proti hipervirulentnim meningokoknim linijam
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
CA2522379C (en) 2003-04-10 2012-10-23 Chiron Corporation The severe acute respiratory syndrome coronavirus
CN1774447B (zh) 2003-04-15 2011-04-06 英特塞尔股份公司 肺炎链球菌抗原
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0411857A (pt) 2003-06-26 2006-05-23 Chiron Corp composições imunogênicas para chlamydia trachomatis
GB0316560D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Chiron Srl Vesicle filtration
ES2505695T3 (es) 2003-07-31 2014-10-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Composiciones inmunógenas para Streptococcus pyogenes
US20070134263A1 (en) 2004-02-18 2007-06-14 Anderson Annaliesa S Polypeptides for inducing a protective immune response against staphyloococcus aureus
GB0419627D0 (en) 2004-09-03 2004-10-06 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
US20080085289A1 (en) 2004-09-22 2008-04-10 Cindy Castado Immunogenic Composition
PT2682126T (pt) 2005-01-27 2017-02-28 Children`S Hospital & Res Center At Oakland Vacinas de vesícula com base em agn1870 para proteção de amplo espetro contra doenças causadas por neisseria meningitidis
MX2008008453A (es) 2005-12-27 2008-11-28 Obetech Llc Adenovirus adipogenicos como biomarcadores para enfermedades.
EP2368570A3 (en) 2006-01-18 2012-05-02 University Of Chicago Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins
MX2008010604A (es) 2006-02-17 2009-03-05 Novartis Ag Purificacion y uso de pilosidades de streptococcus pneumoniae y proteinas pilosas.
ES2376492T3 (es) 2006-03-23 2012-03-14 Novartis Ag Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores.
AU2007233705B2 (en) 2006-03-30 2010-12-23 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
AR060188A1 (es) 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Procedimiento de conjugacion
AU2009222105B2 (en) * 2008-03-03 2012-05-17 Novartis Ag Compounds and compositions as TLR activity modulators
US9517263B2 (en) * 2009-06-10 2016-12-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Benzonaphthyridine-containing vaccines
CN102760226B (zh) * 2011-04-29 2015-07-01 贵州师范大学 一种基于实心正方形的试卷客观题答题卡定位方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUE032323T2 (en) 2017-09-28
SI2473508T1 (sl) 2017-07-31
US20110053893A1 (en) 2011-03-03
CL2012000535A1 (es) 2012-08-17
TWI445708B (zh) 2014-07-21
US20150225432A1 (en) 2015-08-13
BR112012004696B1 (pt) 2021-01-05
MX2012002654A (es) 2012-03-26
CA2772657C (en) 2015-11-24
EA201200406A1 (ru) 2012-09-28
PT2473508T (pt) 2017-05-29
PL2473508T3 (pl) 2017-08-31
IN2012DN02736A (es) 2015-09-11
JP5525614B2 (ja) 2014-06-18
LT2473508T (lt) 2017-06-12
PE20121156A1 (es) 2012-08-23
AR078153A1 (es) 2011-10-19
BR112012004696B8 (pt) 2021-05-25
JP2013503884A (ja) 2013-02-04
CA2772657A1 (en) 2011-04-28
US9045470B2 (en) 2015-06-02
CN102712636A (zh) 2012-10-03
HRP20170707T1 (hr) 2017-07-14
CY1119618T1 (el) 2018-04-04
AU2010308524A1 (en) 2012-04-19
EP2473508A1 (en) 2012-07-11
EA020962B1 (ru) 2015-03-31
TW201113281A (en) 2011-04-16
JO3257B1 (ar) 2018-09-16
EP2473508B1 (en) 2017-03-08
UY32874A (es) 2011-04-29
DK2473508T3 (en) 2017-06-06
BR112012004696A2 (pt) 2017-05-23
WO2011049677A1 (en) 2011-04-28
CN102712636B (zh) 2014-11-05
AU2010308524B2 (en) 2014-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2627669T3 (es) Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de TLR
JP6484253B2 (ja) Ｔｏｌｌ様受容体７アゴニストとしての化合物および組成物
US8163718B2 (en) Nucleoside analogues containing phosphonate or phosphonamide groups
EA030393B1 (ru) МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ)
Hamada et al. Removal of sphingosine 1-phosphate receptor-3 (S1P3) agonism is essential, but inadequate to obtain immunomodulating 2-aminopropane-1, 3-diol S1P1 agonists with reduced effect on heart rate
JP2023524864A (ja) リン含有ｓｏｓ１阻害剤
US6855848B2 (en) Process for preparing bisallylboranes and nonaromatic boronic acids
US20120009615A1 (en) Dipyrromethene-boron hydrophilic fluorescent compounds
CA3008055A1 (en) Pegylated imidazoquinolines as tlr7 and tlr8 agonists
CN102186845A (zh) S1p受体调节剂以及它们的用途
Bigge et al. Exploration of phenyl-spaced 2-amino-(5-9)-phosphonoalkanoic acids as competitive N-methyl-D-aspartic acid antagonists
BRPI0608926A2 (pt) ativador de células t gamadelta, composição farmacêutica, uso de um ativador de células t gamadelta, composição de vacina, método de ativação de uma célula t gamadelta, célula t gamadelta, e, uso de uma célula t gamadelta
TW202227436A (zh) 作爲免疫調節劑的聯苯類化合物及其製備方法和應用
US6133282A (en) Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF1 specific ligands
JP2003518127A (ja) 蛋白チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）阻害薬としてのホスホン酸ビアリール誘導体
US20220194935A1 (en) Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
WO2020008189A1 (en) Phosphoantigen prodrug compounds
US2673210A (en) Triorganosilylphenylene phosphorus derivatives
US20220177471A1 (en) N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
TW201341391A (zh) 作為ＰＩ３Ｋ－α及／或β抑制劑之帶有硼酸之立費烷（ＬＩＰＨＡＧＡＮＥ）化合物
US3803270A (en) Halo-substituted bicyclo alpha-hydroxyalkyl phosphonic acid diesters
Fitt et al. Lithiation of N, N-dimethylmethallylamine
RU2806033C2 (ru) Ингибиторы, способ их получения и применение
WO2022199578A1 (zh) 氟代乙烯基联苯衍生物及其应用
WO2022156678A1 (zh) 大环tlr7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途