JP2023524864A - リン含有ｓｏｓ１阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本願は、医薬品化学の分野に属し、リン含有ＳＯＳ１阻害剤、即ち式（Ｉ）化合物、及びその製造方法、当該化合物を含む医薬組成物に関し、さらに、ＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される疾患及び／又は症状を治療する薬物の製造におけるその用途に関する。【化Ｂ１】JPEG2023524864000192.jpg5043

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年５月９日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２０１０３８７６２０．０号の優先権、及び２０２１年４月２５日に中国国家知識産権局に提出された中国特許出願第２０２１１０４５００３２．１号の優先権を主張し、ここでそれらが全体として援用により本明細書に組み込まれる。
本願は、リン含有ＳＯＳ１阻害剤、その製造方法、当該阻害剤を含有する医薬組成物、及びＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される疾患及び／又は症状の治療におけるその用途に関する。
ＲＡＳは、ヒトのがんでは最も頻繁に変異するがん遺伝子であり、ＫＲＡＳがＲＡＳファミリーで最もよく見られるサブタイプであり、ＫＲＡＳ変異はＲＡＳ変異の全体の８６％を占めている。
セブンレスの息子１（ＳＯＳ１、Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ１）のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）の結合は、ＧＤＰのＲＡＳファミリータンパク質からの放出を促進し、ＧＴＰ結合を実現できる（Ｃｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１２）：１３３８－４３）。ＧＴＰ結合状態では、ＲＡＳファミリータンパク質が活性化され、且つＣ－ＲＡＦ、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）などのエフェクタータンパク質に関与することによりＲＡＦ／マイトジェン又は細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）経路、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）経路及びＲａｌＧＤＳ（Ｒａｌグアニンヌクレオチド解離刺激因子）経路を促進する（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ）．，２０１６，９４（３）：２５３－８；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｖｉｃｉａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２００５，７（３）：２０５－６）。これらの経路は、増殖、生存、代謝、運動、血管新生、免疫、成長などの様々な細胞プロセスに影響を与える（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００９，１０２：１－１７；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｖｉｃｉａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２００５，７（３）：２０５－６）。
ＲＡＳファミリータンパク質へのＳＯＳ１の触媒部位の結合の選択的阻害は、ＳＯＳ１の媒介するＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合型への活性化を防止できる。したがって、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＲＡＳファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害することができる。理想的なＳＯＳ１阻害剤化合物は、ＳＯＳ１：ＲＡＳ－ファミリータンパク質の結合及び細胞中のＥＲＫリン酸化を選択的かつ効率的に阻害できるものでなければならない。
最近、バイエル社の研究者は、キナゾリンコア構造を含有する一連の選択的ＳＯＳ１阻害剤の発見を報告しており（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１９；１１６（７）：２５５１－２５６０）、代表的な化合物がＢＡＹ－２９３であり、当該種の阻害剤は、ＲＡＳ－ＳＯＳ１相互作用を妨害してＲＡＳの活性化をブロックすることができる。
Figure 2023524864000002
我々は、本明細書で、ＲＡＳ－ＳＯＳ１相互作用を妨害することにより細胞中のＥＲＫリン酸化を阻害できる新規なＳＯＳ１阻害剤化合物を提供する。
本願の一態様では、式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2023524864000003
 式中、
Ｘ、Ｙは、それぞれ独立してＣＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ又はＮＲｂから選ばれ、
Figure 2023524864000004
 は、Ｘ、Ｙによって単結合又は二重結合を表し、
Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～６アルキル基、ＮＨ（Ｒｃ）－Ｃ１～６アルキル－若しくはＮ（Ｒｃ）（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ１～６アルキル－から選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～１０員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換され、
各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｏ＝、ＨＮ＝、Ｃ１～６アルキル－Ｎ＝、Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、３～６員シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、３～６員シクロアルキル－、３～６員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～６アルキル－又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基若しくはシアノ基によって置換されたＣ１～６アルキル－から選ばれ、ただし、前記Ｒｃは水素又はＯ＝ではない場合に任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、
環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環又は８～１２員縮合複素環から選ばれ、
ｎは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル－、３～６員シクロアルキル－又はフェニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～８アルキル－、３～６員シクロアルキル－又はフェニル基は、任意に１個又は複数のＲｄによって置換され、
Ｒｄは、ヒドロキシ基、ハロゲン又はＣ１～６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル－から選ばれ、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して水素、重水素又はＣ１～６アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲａ又はＮＲｂから選ばれ、Ｙは、ＣＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ又はＮＲｂから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲａ又はＮＲｂから選ばれ、Ｙは、ＣＲａ、Ｃ（Ｏ）又はＮから選ばれる。
特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲａから選ばれ、Ｙは、ＣＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ又はＮＲｂから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲａから選ばれ、Ｙは、ＣＲａ、Ｃ（Ｏ）又はＮから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲａから選ばれ、Ｙは、Ｎから選ばれる。
特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲｂから選ばれ、Ｙは、ＣＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ又はＮＲｂから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲｂから選ばれ、Ｙは、ＣＲａ、Ｃ（Ｏ）又はＮから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲｂから選ばれ、Ｙは、Ｃ（Ｏ）から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｘ、Ｙは、いずれもＣＲａから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨから選ばれ、Ｙは、ＣＲａから選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルキル基又はＣ１～４アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、前記Ｃ１～４アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換される。特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１～３アルキル基又はＣ１～３アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、前記Ｃ１～３アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基又はＣ１～６アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換される。特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルコキシ基は、任意に３個の重水素又は１個若しくは複数のフッ素によって置換される。特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルコキシ基は、任意に３個の重水素又は１個若しくは２個のフッ素によって置換される。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、フッ素、シアノ基、メトキシ基、モノフルオロメトキシ基又はジフルオロメトキシ基から選ばれ、ただし、前記メトキシ基は、任意に３個の重水素によって置換される。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、フッ素、シアノ基、ＣＨ３Ｏ－、ＣＤ３Ｏ－、ＣＨ２ＦＯ－又はＣＨＦ２Ｏ－から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、フッ素、ＣＨ３Ｏ－、ＣＤ３Ｏ－又はＣＨＦ２Ｏ－から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒｂは、水素、Ｃ１～４アルキル基又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル基から選ばれる。特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル基から選ばれる。特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１～３アルキル基から選ばれる。特定の実施形態において、Ｒｂは、メチル基から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ（ＣＮ）又はＮ（ＣＨ３）から選ばれ、Ｙは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＯＣＨＦ２）、Ｃ（ＯＣＨ２Ｆ）、ＣＦ又はＣ（ＯＣＤ３）から選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨから選ばれ、Ｙは、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＯＣＨＦ２）、Ｃ（ＯＣＨ２Ｆ）、ＣＦ又はＣ（ＯＣＤ３）から選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨから選ばれ、Ｙは、Ｎから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、Ｎ（ＣＨ３）から選ばれ、Ｙは、Ｃ（Ｏ）から選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＦ又はＣ（ＣＮ）から選ばれ、Ｙは、ＣＨ又はＮから選ばれる。
特定の実施形態において、
Figure 2023524864000005
 は、二重結合である。特定の実施形態において、
Figure 2023524864000006
 は、単結合である。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～６アルキル基、ＮＨ（Ｒｃ）－Ｃ１～６アルキル－又はＮ（Ｒｃ）（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ１～６アルキル－から選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～１０員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５～１０員ヘテロシクリル基は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～６アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～１０員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５～１０員ヘテロシクリル基は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～３アルキル基、ＮＨ（Ｒｃ）－Ｃ１～３アルキル－又はＮ（Ｒｃ）（Ｃ１～３アルキル）－Ｃ１～３アルキル－から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～３アルキル基から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してメチル基又はエチル基から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してメチル基から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～１０員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５～１０員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選ばれる１個又は複数のヘテロ原子を任意に含み、前記５～１０員ヘテロシクリル基は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～１０員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５～１０員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選ばれる１個又は複数のヘテロ原子を任意に含み、前記５～１０員ヘテロシクリル基は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換され、且つ環原子がＮ原子を含む場合は、ＮがＲｃに接続される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～８員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５～８員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ又はＯ原子から選ばれる１個のヘテロ原子を任意に含み、且つ環原子がＮ原子を含む場合は、ＮがＲｃに接続される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、前記５～８員ヘテロシクロアルキル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５員又は６員ヘテロシクロアルキル基、９員又は１０員スピロヘテロシクロアルキル基、９員又は１０員縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、前記５員又は６員ヘテロシクロアルキル基、９員又は１０員スピロヘテロシクロアルキル基、９員又は１０員縮合ヘテロシクロアルキル基は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５員又は６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５員又は６員ヘテロシクリル基は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５員又は６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５員又は６員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選ばれる１個又は複数のヘテロ原子を任意に含み、且つ環原子がＮ原子を含む場合は、ＮがＲｃに接続される。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５員又は６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５員又は６員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ又はＯ原子から選ばれる１個のヘテロ原子を任意に含み、且つ環原子がＮ原子を含む場合は、ＮがＲｃに接続される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記６員ヘテロシクリル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続される。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記６員ヘテロシクリル基の環原子は、１個のＮ原子だけを含み、且つＮがＲｃに接続される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記６員ヘテロシクリル基の環原子は、１個のＯ原子だけを含む。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５員又は６員ヘテロシクリル基を形成し、且つ前記５員又は６員ヘテロシクリル基の環原子は、炭素原子及びリン原子からなる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、前記６員ヘテロシクロアルキル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続される。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、前記６員ヘテロシクロアルキル基の環原子は、１個のＮ原子だけを含み、且つＮがＲｃに接続される。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ただし、前記６員ヘテロシクロアルキル基の環原子は、１個のＯ原子だけを含む。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５員又は６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、且つ前記５員又は６員ヘテロシクロアルキル基の環原子は、炭素原子及びリン原子からなる。
特定の実施形態において、構造単位
Figure 2023524864000007
 は、構造単位
Figure 2023524864000008
 から選ばれてもよく、ただし、前記構造単位
Figure 2023524864000009
 は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換されてもよい。
特定の実施形態において、構造単位
Figure 2023524864000010
 は、構造単位
Figure 2023524864000011
 から選ばれてもよい。
特定の実施形態において、構造単位
Figure 2023524864000012
 は、構造単位
Figure 2023524864000013
 から選ばれてもよい。
特定の実施形態において、構造単位
Figure 2023524864000014
 は、構造単位
Figure 2023524864000015
 である。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してメチル基若しくはエチル基から選ばれ、又は構造単位
Figure 2023524864000016
 は、構造単位
Figure 2023524864000017
 から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してメチル基から選ばれ、又は構造単位
Figure 2023524864000018
 は、構造単位
Figure 2023524864000019
 である。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、３～６員シクロアルキル－、３～６員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～６アルキル－又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基によって置換されたＣ１～６アルキル－から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｏ＝、ＨＮ＝、Ｃ１～６アルキル－Ｎ＝、Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、３～６員シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～３アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキル－、モノ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキル－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキル－、３～６員シクロアルキル－、３～６員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、フェニル－Ｃ１～３アルキル－又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基若しくはシアノ基によって置換されたＣ１～３アルキル－から選ばれ、ただし、前記Ｒｃは水素又はＯ＝ではない場合に任意に１個又は複数のハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、３～６員シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～３アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキル－、モノ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキル－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキル－、３～６員シクロアルキル－、３～６員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、フェニル－Ｃ１～３アルキル－又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基若しくはシアノ基によって置換されたＣ１～３アルキル－から選ばれ、ただし、前記Ｒｃは水素ではない場合に任意に１個又は複数のハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、３～５員シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～３アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、３～５員シクロアルキル－、３～５員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～５員シクロアルキル－ＣＨ２－、３～５員ヘテロシクロアルキル－、フェニル－ＣＨ２－又は１個のヒドロキシ基若しくはシアノ基によって置換されたＣ１～３アルキル－から選ばれ、ただし、前記Ｒｃは水素ではない場合に任意に１個、２個又は３個のハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、３～５員シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～３アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、３～５員シクロアルキル－、３～５員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～５員シクロアルキル－ＣＨ２－、３～５員ヘテロシクロアルキル－又は１個のヒドロキシ基若しくはシアノ基によって置換されたＣ１～３アルキル－から選ばれ、ただし、前記Ｒｃは水素ではない場合に任意に１個、２個又は３個のハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、３～５員シクロアルキル－、３～５員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～５員シクロアルキル－ＣＨ２－、フェニル－ＣＨ２－又は１個のヒドロキシ基によって置換されたＣ１～３アルキル－から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、
Figure 2023524864000020
 、アセチル基、
Figure 2023524864000021
 から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立してメチル基、エチル基、イソプロピル基、
Figure 2023524864000022
 、アセチル基、
Figure 2023524864000023
 から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員ベンゾシクロアルキル基、８～１２員ベンゾシクロアルケニル基又は８～１２員ベンゾヘテロシクリル基から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員ベンゾシクロアルキル基、８～１２員ベンゾシクロアルケニル基、８～１２員ベンゾヘテロシクロアルキル基又は８～１２員ベンゾヘテロシクロアルケニル基から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員ベンゾシクロアルキル基又は８～１２員ベンゾヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１０員縮合環又は８～１０員縮合複素環から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１０員ベンゾシクロアルキル基、８～１０員ベンゾシクロアルケニル基又は８～１０員ベンゾヘテロシクリル基から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１０員ベンゾシクロアルキル基、８～１０員ベンゾシクロアルケニル基、８～１０員ベンゾヘテロシクロアルキル基又は８～１０員ベンゾヘテロシクロアルケニル基から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１０員ベンゾシクロアルキル基又は８～１０員ベンゾヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル基、チエニル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル基、２，３－ジヒドロベンゾフリル基又はベンゾフリル基から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル基、チエニル基又は２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル基から選ばれる。
特定の実施形態において、ｎは、０、１若しくは２であり、又は、ｎは、１、２若しくは３である。
特定の実施形態において、ｎは、０若しくは１であり、又は、ｎは、０若しくは２であり、又は、ｎは、０若しくは３であり、又は、ｎは、１若しくは２であり、又は、ｎは、１若しくは３であり、又は、ｎは、２若しくは３である。特定の実施形態において、ｎは、２である。
特定の実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル－又はフェニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル－又はフェニル基は、任意に１個又は複数のＲｄによって置換される。
特定の実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル－又はフェニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル－又はフェニル基は、任意に１個又は複数のＲｄによって置換される。
特定の実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル－又はフェニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルキル－又はフェニル基は、任意に１個又は複数のＲｄによって置換される。
特定の実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル－又はフェニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルキル－又はフェニル基は、任意に１個、２個又は３個のＲｄによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒｄは、ヒドロキシ基、ハロゲン又はＣ１～３アルキル－ＮＨ－Ｃ１～３アルキル－から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒｄは、ヒドロキシ基、フッ素又はメチル－ＮＨ－メチル－から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、又は
Figure 2023524864000024
 から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、又は
Figure 2023524864000025
 から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、フッ素、メチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる。
特定の実施形態において、構造単位
Figure 2023524864000026
 は、
Figure 2023524864000027
 から選ばれ、さらには、
Figure 2023524864000028
 から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して水素、重水素又はＣ１～３アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、Ｒ５は、水素又は重水素から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換される。特定の実施形態において、Ｒ４は、メチル基から選ばれ、Ｒ５は、水素又は重水素から選ばれ、ただし、前記メチル基は、任意に１個又は複数のフッ素によって置換される。特定の実施形態において、Ｒ４は、メチル基又は－ＣＨ２Ｆから選ばれ、Ｒ５は、水素又は重水素から選ばれる。特定の実施形態において、Ｒ４は、メチル基から選ばれ、Ｒ５は、水素から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、Ｒ４は、水素又は重水素から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換される。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル基から選ばれ、Ｒ４は、水素又は重水素から選ばれ、ただし、前記メチル基は、任意に１個又は複数のフッ素によって置換される。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル基又は－ＣＨ２Ｆから選ばれ、Ｒ４は、水素又は重水素から選ばれる。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチル基から選ばれ、Ｒ４は、水素から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲン又はＣ１～３アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基から選ばれ、ただし、前記メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換される。特定の実施形態において、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素又はメチル基から選ばれ、ただし、前記メチル基は、任意に１個、２個又は３個のフッ素によって置換される。特定の実施形態において、Ｒ６は、水素、塩素、メチル基又は－ＣＨ２Ｆから選ばれる。特定の実施形態において、Ｒ６は、メチル基から選ばれる。
特定の実施形態において、本願に記載のヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選ばれる。特定の実施形態において、本願に記載のヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｐから選ばれる。特定の実施形態において、本願に記載のヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、Ｎ、Ｐから選ばれる。
本願の別の態様では、式（ＩＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2023524864000029
 式中、
Ｘ、Ｙは、それぞれ独立してＣＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ又はＮＲｂから選ばれ、
Figure 2023524864000030
 は、Ｘ、Ｙによって単結合又は二重結合を表し、
Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、前記Ｃ１～６アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～６アルキル基、ＮＨ（Ｒｃ）－Ｃ１～６アルキル－若しくはＮ（Ｒｃ）（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ１～６アルキル－から選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～８員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５～８員ヘテロシクリル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続され、
各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～６アルキル－又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基によって置換されたＣ１～６アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｒｃは水素ではない場合に任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、
環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は８～１２員縮合環から選ばれ、
ｎは、０、１、２又は３であり、
各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル基又は３～６員シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～８アルキル基及び３～６員シクロアルキル基は、任意に１個又は複数のＲｄによって置換され、
Ｒｄは、ヒドロキシ基又はハロゲンから選ばれる。
特定の実施形態において、前記式（ＩＩ）化合物で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｎ、環Ａ、
Figure 2023524864000031
 の定義は、前述したとおりである。
特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲａから選ばれ、Ｙは、ＣＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ又はＮＲｂから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲａから選ばれ、Ｙは、ＣＲａ、Ｃ（Ｏ）又はＮから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＲａから選ばれ、Ｙは、Ｎから選ばれる。
特定の実施形態において、Ｘ、Ｙは、いずれもＣＲａから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨから選ばれ、Ｙは、ＣＲａから選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換される。特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルコキシ基は、任意に３個の重水素又は１個若しくは複数のフッ素によって置換される。特定の実施形態において、Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルコキシ基は、任意に３個の重水素又は２個のフッ素によって置換される。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、フッ素、メトキシ基又はジフルオロメトキシ基から選ばれ、ただし、メトキシ基は、任意に３個の重水素によって置換される。
特定の実施形態において、Ｒａは、水素、フッ素、ＣＨ３Ｏ－、ＣＤ３Ｏ－又はＣＨＦ２Ｏ－から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル基から選ばれる。特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル基から選ばれる。特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１～３アルキル基から選ばれる。特定の実施形態において、Ｒｂは、メチル基から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨ、Ｎ（ＣＨ３）から選ばれ、Ｙは、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＣＦ又はＣ（ＯＣＤ３）から選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨから選ばれ、Ｙは、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＣＦ又はＣ（ＯＣＤ３）から選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨから選ばれ、Ｙは、Ｎから選ばれる。特定の実施形態において、Ｘは、Ｎ（ＣＨ３）から選ばれ、Ｙは、Ｃ（Ｏ）から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～３アルキル基、ＮＨ（Ｒｃ）－Ｃ１～３アルキル－又はＮ（Ｒｃ）（Ｃ１～３アルキル）－Ｃ１～３アルキル－から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～３アルキル基から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してメチル基から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクリル基を形成し、前記６員ヘテロシクリル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続される。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクリル基を形成し、前記６員ヘテロシクリル基の環原子は、１個のＮ原子だけを含み、且つＮがＲｃに接続される。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記５～８員ヘテロシクロアルキル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続される。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記６員ヘテロシクロアルキル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続される。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記６員ヘテロシクロアルキル基の環原子は、１個のＮ原子だけを含み、且つＮがＲｃに接続される。
特定の実施形態において、構造単位
Figure 2023524864000032
 は、構造単位
Figure 2023524864000033
 から選ばれる。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してメチル基から選ばれ、又は構造単位
Figure 2023524864000034
 は、構造単位
Figure 2023524864000035
 から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキル－、モノ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキル－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキル－、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員シクロアルキル－Ｃ１～３アルキル－、フェニル－Ｃ１～３アルキル－又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基によって置換されたＣ１～３アルキル基から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～３アルキル基、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、３～５員シクロアルキル基、３～５員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～５員シクロアルキル－ＣＨ２－、フェニル－ＣＨ２－又は１個のヒドロキシ基によって置換されたＣ１～３アルキル基から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒｃは、それぞれ独立してメチル基、エチル基、イソプロピル基、アセチル基、
Figure 2023524864000036
 から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～６員ヘテロアリール基又は８～１０員縮合環から選ばれる。
特定の実施形態において、環Ａは、フェニル基、チエニル基又は２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル基から選ばれる。
特定の実施形態において、ｎは、０、１若しくは２であり、又は、ｎは、１、２若しくは３である。
特定の実施形態において、ｎは、０若しくは１であり、又は、ｎは、０若しくは２であり、又は、ｎは、０若しくは３であり、又は、ｎは、１若しくは２であり、又は、ｎは、１若しくは３であり、又は、ｎは、２若しくは３である。特定の実施形態において、ｎは、２である。
特定の実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン又はＣ１～４アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～４アルキル基は、任意に１個、２個又は３個のＲｄによって置換される。
特定の実施形態において、Ｒｄは、ヒドロキシ基又はフッ素から選ばれる。
特定の実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３又は－ＣＦ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから選ばれる。
特定の実施形態において、構造単位
Figure 2023524864000037
 は、
Figure 2023524864000038
 から選ばれ、さらには、
Figure 2023524864000039
 から選ばれる。
特定の実施形態において、本願の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
Figure 2023524864000040
 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｎ、環Ａ、
Figure 2023524864000041
 の定義は、前述したとおりである。
特定の実施形態において、本発明の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩で、
Ｘ、Ｙは、それぞれ独立してＣＲａ、Ｎから選ばれ、例えば、Ｘ及びＹは、いずれもＣＲａから選ばれ、又はＸは、ＣＲａであり、且つＹは、Ｎであり、
Ｒａは、水素又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｒａが水素又はメトキシ基から選ばれ、
Figure 2023524864000042
 は、二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記６員ヘテロシクリル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子又はＯ原子を含み、且つ環原子がＮ原子を含む場合は、ＮがＲｃに接続され（好ましくは、１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続され）、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－（好ましくは、メチルスルホニル基）、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－（好ましくは、シクロプロピルスルホニル基）から選ばれ、
環Ａは、Ｃ６～１０アリール基から選ばれ、好ましくは、Ｃ６アリール基（即ち、フェニル基）であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、好ましくは、２であり、
各Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲン（好ましくは、Ｆ）、Ｃ１～８アルキル基（好ましくは、Ｃ１～４アルキル基、より好ましくは、メチル基又はエチル基）から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～８アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲン（好ましくは、Ｆ）によって置換され、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して水素又はＣ１～３アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個又は複数のフッ素によって置換され（好ましくは、Ｒ４が水素から選ばれ、Ｒ５がメチル基から選ばれ、又は、Ｒ４がメチル基から選ばれ、Ｒ５が水素から選ばれ）、
Ｒ６は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、例えば、Ｒ６は、水素、メチル基、又は任意に１個又は複数のハロゲンによって置換されたメチル基（例えば、－ＣＨ２Ｆ）から選ばれてもよい。
特定の実施形態において、本発明の式（ＩＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩で、
Ｘ、Ｙは、それぞれ独立してＣＲａ、Ｎから選ばれ、例えば、Ｘ及びＹは、いずれもＣＲａから選ばれ、又はＸは、ＣＲａであり、且つＹは、Ｎであり、
Ｒａは、水素又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｒａが水素又はメトキシ基から選ばれ、より好ましくは、Ｒａが水素から選ばれ、
Figure 2023524864000043
 は、二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記６員ヘテロシクリル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子を含み（好ましくは、１個のＮ原子を含み）、且つＮがＲｃに接続され、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－（好ましくは、メチルスルホニル基）、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－（好ましくは、シクロプロピルスルホニル基）から選ばれ、
環Ａは、Ｃ６～１０アリール基から選ばれ、好ましくは、Ｃ６アリール基（即ち、フェニル基）であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、好ましくは、２であり、
各Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲン（好ましくは、Ｆ）、Ｃ１～８アルキル基（好ましくは、Ｃ１～４、より好ましくは、メチル基又はエチル基）から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～８アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲン（好ましくは、Ｆ）によって置換される。
特定の実施形態において、本願の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩ－１）化合物、式（ＩＩＩ－２）化合物、式（ＩＩＩ－３）化合物、式（ＩＩＩ－４）化合物、式（ＩＩＩ－５）化合物、式（ＩＩＩ－６）化合物、式（ＩＩＩ－７）化合物、式（ＩＩＩ－８）化合物及び式（ＩＩＩ－９）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
Figure 2023524864000044
 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ｎ、環Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃの定義は、前述したとおりである。
特定の実施形態において、本願の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＶ）化合物、式（Ｖ）化合物及び式（ＶＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
Figure 2023524864000045
 ここで、Ｒ３、Ｙ、ｎ、Ｒｂ、Ｒｃの定義は、前述したとおりである。
特定の実施形態において、本願は、上記で定義した変数及びその実施形態、並びにそれらの任意の組み合わせを含む。
特定の実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物は、次の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
Figure 2023524864000046
Figure 2023524864000047
Figure 2023524864000048
Figure 2023524864000049
Figure 2023524864000050
Figure 2023524864000051
Figure 2023524864000052
Figure 2023524864000053
特定の実施形態において、本願の式（Ｉ）化合物は、次の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
Figure 2023524864000054
Figure 2023524864000055
Figure 2023524864000056
本願の別の態様では、式Ｍ３化合物と式Ｎ３化合物が反応して、式（Ｉ）化合物を製造することを含む式（Ｉ）化合物の製造方法を提供し、
Figure 2023524864000057
 ここで、
Ｒｘは、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、
Ｒ６は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換されたＣ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、環Ａの定義は、前述したとおりである。
本願の別の態様では、
酸性条件下で、式Ｍ１化合物と式Ｎ１化合物が反応して、式Ｍ２化合物を調製するステップ（ｉ）と、
式Ｍ２化合物と式Ｎ２化合物が反応して、式Ｍ３化合物を調製するステップ（ｉｉ）とを含む式Ｍ３化合物の調製方法を提供し、
Figure 2023524864000058
 ここで、
Ｒｘは、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、
Ｒ６は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換されたＣ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、環Ａの定義は、前述したとおりである。
本願の別の態様では、
Figure 2023524864000059
 式Ｍ２化合物と塩化チオニルが反応して、式Ｍ２－１化合物を調製するステップ（ａ）と、
塩基性条件下で、式Ｍ２－１化合物と式Ｎ２化合物が置換反応を行って式Ｍ３化合物を調製するステップ（ｂ）とを含む式Ｍ３化合物の調製方法を提供し、
ここで、
Ｒｘは、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、
Ｒ６は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換されたＣ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、環Ａの定義は、前述したとおりである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）化合物の製造方法で、式Ｍ３化合物は、前記方法から製造される。
本願の別の態様では、
将式Ｍ３－１化合物と１－ベンジル－１，４－アザホスホラン－４－オキシドが反応して式Ｍ３－２化合物を調製し、次に脱ベンジル保護により式Ｍ３－３化合物を得て、最後に置換反応により式（ＩＩＩ－８）化合物を調製することを含む式（ＩＩＩ－８）化合物の製造方法を提供し、
Figure 2023524864000060
 ここで、Ｒｘは、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、
Ｒ３、Ｒｃ、ｎ、環Ａの定義は、前述したとおりである。
特定の実施形態において、本願によって提供される式（ＩＩＩ－８）化合物の調製方法は、
式Ｍ３－１化合物と１－ベンジル－１，４－アザホスホラン－４－オキシドが反応して式Ｍ３－２化合物を調製するステップ（１）と、
式Ｍ３－２化合物を反応させて、式Ｍ３－３化合物を得るステップ（２）と、
式Ｍ３－３化合物を反応させて、式（ＩＩＩ－８）化合物を得るステップ（３）とを含み、
任意に、ステップ（２）は、
Figure 2023524864000061
 の存在下で行われ、
ここで、
Ｒｘは、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれ、
Ｒ６は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換されたＣ１～６アルキル基から選ばれ、
Ｒ３、Ｒｃ、ｎ、環Ａの定義は、前述したとおりである。
別の態様では、本願は、さらに、次の中間体化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
Figure 2023524864000062
本願の別の態様では、本願に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本願の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物をさらに含む。
本願の別の態様では、哺乳動物におけるＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される疾患及び／又は症状を治療又は予防する方法を提供し、前記方法は、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトに、治療又は予防有効量の前記化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
本願の別の態様では、ＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される疾患及び／又は症状を治療又は予防する薬物の製造における前記化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の用途を提供する。
本願の別の態様では、ＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される疾患及び／又は症状の治療又は予防における前記化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の用途を提供する。
本願の別の態様では、ＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される疾患及び／又は症状を治療又は予防する前記化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、ＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される前記疾患及び／又は症状は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質が相互作用する疾患及び／又は症状から選ばれる。
特定の実施形態において、ＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される前記疾患及び／又は症状は、がんから、例えば、非小細胞肺がんから選ばれる。
本願の化合物は、良好なＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ／ＳＯＳ１タンパク質結合阻害活性、Ｋ５６２細胞増殖阻害活性、インビトロ・インビボ薬物活性及び良好な薬物動態特性を有する。
「定義」
特に説明がない限り、本明細書で使用する下記の用語は次の意味を有する。特定の用語は、特に定義がなければ、確定しないもの又は不明瞭なものとしてではなく、本分野の通常の意味で理解する。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する商品又はその有効成分を指す。
化学結合
Figure 2023524864000063
 は、その両端に接続される基によって単結合又は二重結合を表す。例えば、化学結合の両端に接続されたＸ、ＹがそれぞれＣＲａ又はＮである場合は、化学結合
Figure 2023524864000064
 は、二重結合であり、化学結合の両端に接続されたＸ及びＹの一方がＣＯ又はＮＲａである場合は、化学結合
Figure 2023524864000065
 は、単結合である。当業者には、Ｘ及びＹの選択が原子価結合法に背かないということを理解できる。
用語「置換された」とは、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換後の化合物が安定的なものであれば、当該原子上のいずれの又は複数の水素原子が置換基によって置換されることである。置換基が酸素置換（＝Ｏ）である場合は、２個の水素原子が置換される。酸素置換はアリール基に起こらない。
用語「任意の」又は「任意に」は、続いて記載される事項又は状況は生じる可能性はあるが、必ずしも生じるとは限らないことを指し、当該表現には前記事項又は状況が生じる場合及び前記事項又は状況が生じない場合が含まれる。例えば、エチル基が「任意に」ハロゲンによって置換されるとは、エチル基は置換されなくてもよいし（－ＣＨ２ＣＨ３）、単置換されてもよいし（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換されてもよいし（例えば、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２など）又は完全に置換されてもよい（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）。当業者が理解したように、１個又は複数の置換基を含む基には、空間的に存在し得ない且つ／又は合成できない置換又は置換形態が認められない。
本明細書で「Ｃｍ～ｎ」は、当該部分が指定した範囲の整数個の炭素原子を有することである。例えば、「Ｃ１～６」とは、対象基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子を有してもよいことを指し、「Ｃ１～３」とは、当該対象基が１個の炭素原子、２個の炭素原子又は３個の炭素原子を有してもよいことを指す。
化合物の組成又は構造で特定の変数（例えば、Ｒ）が１回以上出現した場合には、出現するたびに独立して定義される。したがって、例えば、対象基が２個のＲによって置換される場合に、各Ｒは独立して選択される。
特定の接続基の数が０であり、例えば、－（ＣＨ２）０－である場合は、当該接続基が共有結合であることを表す。
置換基の結合が環の２個の原子の間に交差して接続される場合に、前記置換基は当該環のいずれの原子とも結合することができる。例えば、構造単位
Figure 2023524864000066
 又は
Figure 2023524864000067
 は、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンのいずれの位置でも置換できることを表す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
用語「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。
用語「アミノ基」とは、－ＮＨ２基を指す。
用語「ニトロ基」とは、－ＮＯ２基を指す。
用語「シアノ基」とは、－ＣＮ基を指す。
用語「アルキル基」とは、一般式をＣｎＨ２ｎ＋１とする炭化水素基を指す。当該アルキル基は、直鎖のものでもよいし分岐鎖を含んでもよい。例えば、用語「Ｃ１～６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を含むアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－メチルペンチル基など）を指す。同様に、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基及びアルキルチオ基のアルキル基（アルキル）部分には上記の定義が適用される。
用語「アルコキシ基」とは、－Ｏ－アルキル基を指す。
用語「アルキルアミノ基」又は「モノアルキルアミノ基」とは、－ＮＨ－アルキル基を指す。
用語「ジアルキルアミノ基」とは、－Ｎ（アルキル）２基を指す。
用語「シクロアルキル基」とは、完全に飽和で単環、架橋環又はスピロ環として存在できる炭素環を指す。特に規定がない限り、当該炭素環は一般に３～１０員環である。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンタニル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル基」とは、完全に飽和又は部分的に不飽和であり（ただし完全に不飽和の複素芳香族ではない）且つ単環、架橋環又はスピロ環として存在できる非芳香族環を指す。特に規定がない限り、当該ヘテロシクリル基は一般に硫黄、酸素、リン及び／又は窒素から独立して選ばれる１～３個（好ましくは、１個又は２個）のヘテロ原子を含む３～１２員環である。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、オキシラニル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、ピロリジニル基、Ｎ－メチルピロリジニル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、４Ｈ－ピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロチエニル基、又は
Figure 2023524864000068
 などを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、単環、架橋環又はスピロ環として存在できる完全飽和の環状基を指す。特に規定がない限り、当該ヘテロシクロアルキル基は、一般に硫黄、酸素、リン及び／又は窒素から独立して選ばれる１～３個（好ましくは、１個又は２個）のヘテロ原子を含む３～１２員環、３～７員環又は５～８員環である。３員ヘテロシクロアルキル基の例は、オキシラニル基、チイラニル基、アジリジニル基を含み、ただしそれらに限定されず、４員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基を含み、ただしそれらに限定されず、５員ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラゾリル基を含み、ただしそれらに限定されず、６員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、１，４－チオキサニル基、１，４－ジオキサニル基、チオモルホリニル基、１，３－ジチアニル基、１，４－ジチアニル基、又は
Figure 2023524864000069
 を含み、ただしそれらに限定されず、７員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基を含み、ただしそれらに限定されない。５個又は６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基であることが好ましい。
用語「アリール基」とは、共役のπ電子系の全炭素単環又は縮合多環を有する芳香環基を指す。例えば、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子又は６～１２個の炭素原子を有してもよい。アリール基の非限定的な例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンなどを含み、ただそれらに限定されない。
用語「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ、Ｓから選ばれ、残りの環原子はＣであり、且つ少なくとも１つの芳香環を有する単環又は縮合多環の環系を指す。ヘテロアリール基として好ましいのは、５～８員環を１つ、又は６～１４個、特に６～１０個の環原子を含む複数の縮合環を有するものである。ヘテロアリール基の非限定的な例は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基などを含み、ただしそれらに限定されない。
用語「縮合環」とは、２つの環は隣接する２個の炭素原子を共有する７～２０員の全炭素多環系を指し、その少なくとも１つの環は完全共役のπ電子系を有し、ただし全体として芳香族ではない。構成環の数によって二環系、三環系、四環系又は多環系の縮合環に分けることができ、好ましくは、二環系又は三環系であり、より好ましくは、６員／６員又は５員／６員二環系である。縮合環の非限定的な例は、
Figure 2023524864000070
 を含む。
用語「スピロヘテロシクロアルキル基」とは、単環同士に１個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する完全飽和の５～２０員の多環系を指し、当該多環系の１個又は複数の環原子は、硫黄、ケイ素、リン、酸素及び／又は窒素から選ばれるヘテロ原子であり（好ましくは、１個又は２個のヘテロ原子である）、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、６～１０員である。環同士に共有されるスピロ原子の数によってスピロ複素環は、モノスピロ複素環、ビススピロ複素環又はポリスピロ複素環に分けることができ、好ましくは、モノスピロ複素環又はビススピロ複素環であり、より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、又は５員／６員のモノスピロ複素環である。スピロ複素環の非限定的な例は、
Figure 2023524864000071
 を含む。
用語「縮合ヘテロシクロアルキル基」とは、５～２０員の環原子を有し、且つ２つの環に２個の環原子が共有される完全飽和の多環系を指し、当該多環系の１個又は複数の環原子は、硫黄、ケイ素、リン、酸素及び／又は窒素から選ばれるヘテロ原子であり（好ましくは、１個又は２個のヘテロ原子である）、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、６～１０員である。構成環の数によって二環系、三環系、又は多環系の架橋複素環に分けることができ、好ましくは、二環である。縮合複素環の非限定的な例は、
Figure 2023524864000072
 を含む。
用語「ベンゾシクロアルキル基」とは、ベンゼン環とシクロアルキル基が縮合したもの（即ち、ベンゼン環とシクロアルキル基は隣接する２個の炭素原子を共有するもの）を指す。ベンゾシクロアルキル基の非限定的な例は、
Figure 2023524864000073
 などを含む。
用語「シクロアルケニル基」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み且つ炭素－炭素三重結合は含まない不飽和炭素環であって、且つ単環、架橋環又はスピロ環として存在できる炭素環を指す。シクロアルケニル基の非限定的な例は、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基を含む。
用語「ベンゾシクロアルケニル基」とは、ベンゼン環とシクロアルケニル基が縮合したもの（即ち、ベンゼン環とシクロアルケニル基は隣接する２個の炭素原子を共有するもの）を指す。ベンゾシクロアルケニル基の非限定的な例は、
Figure 2023524864000074
 を含む。
用語「ベンゾヘテロシクリル基」とは、ベンゼン環とヘテロシクリル基が縮合したもの（即ち、ベンゼン環とヘテロシクリル基は隣接する２個の炭素原子を共有するもの）を指す。ベンゾヘテロシクリル基の非限定的な例は、
Figure 2023524864000075
 を含む。
用語「ベンゾヘテロシクロアルキル基」とは、ベンゼン環とヘテロシクロアルキル基が縮合したもの（即ち、ベンゼン環とヘテロシクロアルキル基は隣接する２個の炭素原子を共有するもの）を指す。ベンゾヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、
Figure 2023524864000076
 を含む。
用語「ヘテロシクロアルケニル基」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合又は炭素－窒素二重結合を含み、且つ単環、架橋環又はスピロ環として存在できる不飽和環状基を指す。特に規定がない限り、当該複素環は一般に硫黄、酸素、リン及び／又は窒素から独立して選ばれる１～３個（好ましくは、１個又は２個）のヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、１，２，３，４－テトラヒドロピリジル基、１，２－ジヒドロピリジル基、１，４－ジヒドロピリジル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジニル基、３－ピロリニル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン、ジヒドロフリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロチオピラニル基を含む。
用語「ベンゾヘテロシクロアルケニル基」とは、ベンゼン環とヘテロシクロアルケニル基が縮合したもの（即ち、ベンゼン環とヘテロシクロアルケニル基は隣接する２個の炭素原子を共有するもの）を指す。ベンゾヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、
Figure 2023524864000077
 を含む。
用語「縮合複素環」とは、２つの環は隣接する２個の原子を共有する７～２０員の多環系を指し、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ、Ｓから選ばれ、残りの環原子はＣであり、且つ少なくとも１つの環は完全共役のπ電子系を有し、ただし全体として芳香族ではない。構成環の数によって二環系、三環系、四環系又は多環系の縮合環に分けることができ、好ましくは、二環系又は三環系であり、より好ましくは、６員／６員又は５員／６員二環系である。縮合複素環の非限定的な例は、
Figure 2023524864000078
 を含む。
用語「治療」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は解消するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ以下の事項を含む。
（ｉ）疾患又は疾患の状態を阻害し、即ちその進行を抑えること、
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態を緩和し、即ち当該疾患又は疾患の状態を解消させること。
用語「予防」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ、哺乳動物における疾患又は疾患の状態の出現を予防すること、特に当該疾患の状態になりやすい哺乳動物が、当該疾患の状態と診断されていない時の予防を含む。
用語「治療又は予防有効量」とは、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状若しくは障害を治療又は予防すること、（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を軽減、改善若しくは解消すること、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状若しくは障害の１つ若しくは複数の症状の発生を予防若しくは遅延させる、本願の化合物の用量を指す。本願の化合物に係る「治療有効量」は、当該化合物、疾患の状態とその重症度、投与方式及び被治療哺乳動物の年齢によって変わるものであるが、当業者がその知識と本開示の内容に基づいて決定することができる。
用語「薬学的に許容される」とは、人間又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
薬学的に許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と形成した塩、無機酸と形成した塩、有機酸と形成した塩、塩基性又は酸性のアミノ酸と形成した塩などが挙げられる。
用語「医薬組成物」とは、１つ又は複数の本願の化合物又はその塩と薬学的に許容される添加物とからなる混合物を指す。医薬組成物は、本願の化合物を生体に投与しやすくするためのものである。
用語「薬学的に許容される添加物」とは、生体に明らかな刺激がなく、当該活性化合物の生物学的活性及び特性を損なわない添加物を指す。適切な添加物として、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性若しくは疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などは当業者に知られる事項である。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び類する用語、例えば、英語の表現ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇは、「…を含み、ただしそれらに限定されない」と、開放的で非排他的な表現と理解される。
特に説明がない限り、用語の単数形は複数形をカバーし、また、用語の複数形は単数形をカバーしている。特に説明がない限り、用語「１個」又は「１種」とは、「少なくとも１個」又は「少なくとも１種」を意味する。特に説明がない限り、「又は」は「及び／又は」の意味で使用される。
本発明の化合物には特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明に係るこの種の化合物には、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びその他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを豊富に含有する混合物を含み、これらの混合物がいずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基には他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物は、全て本発明の範囲に含まれる。
特に説明がない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋性を、「（Ｌ）」又は「（－）」は左旋性を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ体を表す。
特に説明がない限り、くさび形の実線結合
Figure 2023524864000079
 及びくさび形の破線結合
Figure 2023524864000080
 でキラル中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合
Figure 2023524864000081
 及び直線形の破線結合
Figure 2023524864000082
 でキラル中心の相対配置を表す。
不斉合成、不斉試薬又はその他の通常の技術で、光学活性を有する（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体、及びＤとＬ異性体を製造することができる。本発明に係る特定の化合物のエナンチオマーを得るためには、不斉合成又は不斉助剤での誘導合成を利用できる。ジアステレオマー混合物を分離させ、且つ補助的な基を脱去させることで所望の純粋なエナンチオマーを得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれた場合に、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させた後、本分野で周知される通常の方法でジアステレオマーを分割し、その後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーによって実行され、クロマトグラフィーではキラルな固定相が用いられ、任意に化学的誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからのカルバメート生成）。
本願には、本明細書に記載の化合物と同じで、なおかつ１個又は複数の原子が、原子量又は質量数が自然的に存在する通常の原子量又は質量数と異なる原子によって置換された、即ち同位体で標識された本願の化合物をさらに含む。本願の化合物に結合できる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、３６Ｃｌなどである。
特定の同位体（例えば、３Ｈ、１４Ｃ）で標識された本願の化合物は、化合物及び／又は基質の組織分布分析に利用できる。同位体重水素（３Ｈ）、炭素－１４（１４Ｃ）は得やすく検出できるため特に好ましい。陽電子放出性同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆは陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で基質占有率を測定するために利用できる。一般には、同位体で標識された本願の化合物は、次に開示される技術案及び／又は実施例に類似する手順により、同位体標識試薬で同位体に標識されていない試薬を置換して製造することができる。
また、質量数が大きい同位体（例えば、重水素（即ち、２Ｈ又はＤ））で置換することで、より高い代謝安定性から得られる治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長又は用量の低減など）が得られるため、場合によっては好ましい。ただし、重水素置換は部分置換であってもよいし完全置換であってもよく、部分重水素置換とは、少なくとも１個の水素が少なくとも１個の重水素によって置換されることを指す。
本願の医薬組成物は、本願の化合物と薬学的に許容される適切な添加物を組み合わせて製造することができ、例えば、固体、半固体、液体剤又は気体の製剤として製造することができ、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、顆粒、軟膏、エマルジョン、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、エアロゾルなどである。
本願の化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口、経直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内を含み、ただしそれらに限定されない。
本願の医薬組成物は、本分野で広く知られる手法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠法、粉砕、乳化、凍結乾燥などの通常の方法で製造することができる。
特定の実施形態において、医薬組成物は、経口投与用である。経口投与の場合には、活性化合物と本分野で熟知される薬学的に許容される添加物を混合して、当該医薬組成物を製造することができる。このような添加物によって本願の化合物は、患者に経口投与する錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体剤、ゲル剤、シロップ、懸濁剤などとして製剤化される。
経口用固体組成物は、混合、充填、打錠など通常の手法で製造することができる。例えば、活性化合物と固体添加物を混合し、任意に前記混合物を粉砕するという方法で得ることができる。必要ならば、他の適切な添加物を加え、その後、当該混合物を顆粒に加工して、錠剤又は糖衣錠のコアを得る。適切な添加物は、バインダー、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料、矯味剤などを含み、ただしそれらに限定されない。
医薬組成物は、非経口投与、例えば、適切な単位用量の滅菌溶液剤、懸濁剤又は凍結乾燥製品にも適する。
本明細書に記載の一般式Ｉの化合物の全投与方法において、１日の投与量は０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ体重で、単独で又は数回に分けて投与する。
本願の化合物は、当業者に熟知される様々な合成方法であって、以下に列挙した特定の実施形態、他の化学的合成方法と組み合わせてなした実施形態及び当業者に熟知される代替の形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含み、ただしそれらに限定されない前記合成方法で製造することができる。
本願の特定の実施形態の化学反応は適切な溶媒中で行われ、前記溶媒は本願の化学的変化及び使用する試薬と原料に適合するものでなければならない。本願の化合物を得るために、場合によって当業者が既存の実施形態に基づいて合成ステップ又は反応プロセスを選択し又は変更する必要がある。
本分野では合成経路の計画で考慮すべき１つの大きな要因が反応性官能基（例えば、本願ではアミノ基）への適切な保護基の選択である。これに関しては、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ Ｅｄ）．Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」を参照する。本願で引用する参照文献は、全体として本願に組み込まれる。
本明細書では説明と開示のために、特許、特許出願又は既存の刊行物が援用により明確に組み込まれる。これらの刊行物は本願の出願日前に発表されているため提供できる。これらの書類の開示日に関する声明又はその内容の記載は出願人が知り得た情報に基づくもので、これらの書類の開示日又はその内容が正しいと承諾するものではない。しかも全ての対象国において、本明細書へのこれらの刊行物の援用で当該刊行物は本分野の周知の常識になると認めるものではない。
特定の実施形態において、本願の化合物は、有機合成分野の技術者が下記の経路を参照して製造することができる。
経路１：
Figure 2023524864000083
 ここで、
環Ａ、Ｒｃ、Ｒ３、ｎの定義は、上述したとおりである。
経路２：
Figure 2023524864000084
 ここで、
環Ａ、Ｒ３、ｎの定義は、上述したとおりである。
経路３：
Figure 2023524864000085
 ここで、
環Ａ、Ｒ３、ｎの定義は、上述したとおりである。
本願では、次の略号を使用する。
ＰＢＳは、ウシ胎児血清を表し、ＰＢＳは、リン酸緩衝生理食塩水を表し、ＰＢＳＴは、ポリソルベート配合リン酸緩衝生理食塩水を表し、ＢＳＡは、ウシ血清アルブミンを表し、ＧＡＰＤＨは、グリセルアルデヒド－３－リン酸脱水素酵素を表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＤＴＴは、ジチオスレイトールを表し、ＨＴＲＦは、ホモジニアス時間分解蛍光を表す。
以下、本発明が一層明瞭になるよう、実施例を用いて更なる説明を行い、ただし本願の範囲がこれらの実施例に限定されない。当業者にとって、本発明の趣旨と範囲を逸脱することなく本発明の特定の実施形態に様々な変形と改善を行ってもよいということは自明である。本願で使用される試薬は全て市販品で、精製しなくても使用できる。
実施例１：化合物１の製造
Figure 2023524864000086
ステップＡ：化合物１－１の調製
２５０ｍＬ三口フラスコに２－アミノ－４－メトキシ安息香酸メチル（４ｇ）、無水エタノール（１６ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら水（２８ｍＬ）、濃塩酸（７ｍＬ）をそれぞれ加え、機械的に撹拌しながら氷浴で０℃に冷却して、一塩化ヨウ素（３．５８ｇ）の濃塩酸（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴加し、滴加完了後、反応液を室温に移して引き続き撹拌しながら一晩反応させた。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて、５分間激しく撹拌し、吸引濾過して、ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、固体を収集し、石油エーテル（５０ｍＬ）でパルプ化して、６．４５ｇの化合物１－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝３０７．８１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物１－２の調製
３５０ｍＬ耐圧フラスコにステップＡで得た化合物１－１（１５ｇ）、アセトニトリル（１００ｇ）、メタンスルホン酸（３７．６ｇ）をこの順に加え、反応フラスコを１２０℃の油浴に入れて、撹拌しながら６時間反応させた。反応を停止して、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留した固体に水（１５０ｍＬ）を加えて、激しく撹拌し、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨをアルカリ性に調整し、吸引濾過して、ケーキを大量の水で洗浄し、固体を収集して、加熱乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）にかけて、５．９ｇの化合物１－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝３１６．７９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物１－３の調製
２５ｍＬ三口フラスコにステップＢで得た化合物１－２（１ｇ）、クロロホルム（１０ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら塩化チオニル（２．９４ｇ）、２滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドをこの順に加え、反応液を７０℃に加熱して撹拌しながら３時間反応させた。反応液を濃縮乾固して、残留物に水（４０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、激しく撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加してｐＨ値を弱アルカリ性に調節し、分液して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して、残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０）にかけて０．４１ｇの化合物１－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝３３４．７７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物１－４の調製
２５ｍＬ一口フラスコにステップＣで得た化合物１－３（２００ｍｇ）、（Ｒ）－１－（ｍ－トリル）エタン－１－アミン（９８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を加え、窒素保護下で混合物を１００℃に加熱して撹拌しながら５時間反応させた。反応を停止して、反応液を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解して、それぞれ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にかけて１６０ｍｇの化合物１－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４３４．００．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＥ：化合物１の調製
１５ｍＬ耐圧管にステップＤで得た化合物１－４（０．０９ｇ）、ジメチルホスフィンオキシド（０．０１７ｇ）、トリエチルアミン（０．０３２ｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（６．１３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．８５ｍｇ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を加え、窒素保護下で、油浴で１２０℃に加熱して撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、吸引濾過して、濾液を濃縮乾固し、残留物をＣ１８カラム（１２０ｇ）クロマトグラフィー（アセトニトリル４０％＋水６０％）で精製して、５８．５ｍｇの化合物１を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１８５５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２：化合物２の製造
Figure 2023524864000087
ステップＡ：化合物２－１の調製
実施例１のステップＤの方法を参照して、化合物１－３を（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミンと反応させて化合物２－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４８７．９４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物２の調製
実施例１のステップＥの方法を参照して、化合物２を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４３８．１５９９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３：化合物３の製造
Figure 2023524864000088
ステップＡ：化合物３－１の調製
実施例１のステップＤの方法を参照して、化合物１－３を（Ｒ）－２－（３－（１－アミノエチル）フェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オールと反応させて化合物３－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４９９．９５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝１４．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物３の調製
実施例１のステップＥの方法を参照して、化合物３を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４５０．１７２８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４：化合物４の製造
Figure 2023524864000089
ステップＡ：化合物４－１の調製
実施例１のステップＤの方法を参照して、化合物１－３を（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－メチルフェニル）エタン－１－アミンと反応させて化合物４－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４８４．４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物４の調製
実施例１のステップＥの方法を参照して、化合物４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４３４．１７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．７Ｈｚ，６Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５：化合物５の製造
Figure 2023524864000090
ステップＡ：化合物５－１の調製
実施例１のステップＤの方法を参照して、化合物１－３を（Ｒ）－１－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミンと反応させて化合物５－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５０２．２５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８８－５．６８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔｄ，Ｊ＝１．１，１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物５の調製
実施例１のステップＥの方法を参照して、化合物５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４５２．５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６：化合物６の製造
Figure 2023524864000091
ステップＡ：化合物６－１の調製
Figure 2023524864000092
ステップａ：化合物６－１－１の調製
２５０ｍＬ三口フラスコに２－（３－ブロモフェニル）酢酸エチル（１０ｇ）、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、窒素保護下で、－７８℃に冷却した。［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウム（１０３ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を反応液に滴加して、３０分間反応させ、－７８℃を保持した。さらに、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２５．９ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと反応系に滴加し、滴加完了後、室温に戻して引き続き撹拌しながら２時間反応させた。反応が終了すると、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて激しく撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出して、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９７：３）にかけて、１０．１ｇの化合物６－１－１を得た。
１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ １０５．１７－１０５．６０（ｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップｂ：化合物６－１－２の調製
５００ｍＬ三口フラスコにステップａで得た化合物６－１－１（９ｇ）、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え、窒素保護下で、－７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（２２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくりと反応液に滴加し、滴加完了後、０℃に戻して引き続き１時間撹拌しながら反応させた。反応が終了すると、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて激しく撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出して、有機相を合わせ、水で１回洗浄（１００ｍＬ）して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、７．０ｇの化合物６－１－２を得た。
ステップｃ：化合物６－１－３の調製
２５０ｍＬ三口フラスコにステップｂで得た化合物６－１－２（６．８ｇ）、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）、トリブチル（１－エトキシエチレン）スズ（１８．５３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．８１１ｇ）、トリエチルアミン（７．７７ｇ）を加え、窒素保護下で、油浴で１００℃に加熱して３時間反応させた。冷却し、スピン乾燥して、２０．０ｇの化合物６－１－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝２５７．１．
ステップｄ：化合物６－１－４の調製
２５０ｍＬ一口フラスコにステップｃで得た化合物６－１－３（２０ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、希塩酸（１９ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２．５時間反応させた。反応が終了すると、反応液に水（２００ｍＬ）を加えて激しく撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で１回抽出して、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にかけて、３．３ｇの化合物６－１－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝２２９．１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４－８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップｅ：化合物６－１－５の調製
１００ｍＬ三口フラスコにステップｄで得た化合物６－１－４（３ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．３９０ｇ）、チタン酸テトラエチル（８．９９ｇ）を加え、窒素保護下で、油浴で８０℃に加熱して４．５時間反応させた。反応が終了すると、反応液に水（５０ｍＬ）を加えて激しく撹拌して、濾過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を分離して、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）にかけて、４．２ｇの化合物６－１－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝３３２．２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６５０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，６Ｈ）．
ステップｆ：化合物６－１－６の調製
１００ｍＬ三口フラスコにステップｅで得た化合物６－１－５（４．２ｇ）、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、－７８℃に冷却して、反応系にリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（２８．４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴加し、混合物を－７８℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応が終了すると、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて２分間激しく撹拌し、室温に上げて、静置して分離させ、有機相を取得して、スピン乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）にかけて、２．５ｇの化合物６－１－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝３３４．０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
ステップｇ：化合物６－１の調製
１００ｍＬ一口フラスコにステップｅで得た化合物６－１－６（２．３ｇ）、１，４ジオキサン塩酸溶液（８ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応が終了すると、スピン乾燥して、２．０ｇの化合物６－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップＢ：化合物６－２の調製
実施例１のステップＤの方法を参照して、化合物１－３をステップＡで得た化合物６－１と反応させて化合物６－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５２７．９８．
ステップＣ：化合物６の調製
実施例１のステップＥの方法を参照して、化合物６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４７８．０９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６５０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．
実施例７：化合物７の製造
Figure 2023524864000093
ステップＡ：化合物７－１の調製
実施例１のステップＤの方法を参照して、化合物１－３を（Ｒ）－１－（３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミンと反応させて化合物７－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５３２．８９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物７－２の調製
実施例１のステップＥの方法を参照して、化合物７－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４８３．０８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．４１－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，９Ｈ）．
ステップＣ：化合物７の調製
５０ｍＬ三口フラスコにステップＢで得た化合物７－２（１００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、水（５．００ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら塩化アンモニウム（４４４ｍｇ）、亜鉛粉末（２０３ｍｇ）を加え、反応フラスコを７０℃の油浴に入れて、撹拌しながら５時間反応させた。反応を停止して、反応液を室温に冷却し、反応液に飽和食塩水（１５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（メタノール：ジクロロメタン＝７：９３）で分離精製して、３２ｍｇの化合物７を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４５３．１６７５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．６２－５．５９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１．７Ｈｚ，６Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８：化合物８の製造
Figure 2023524864000094
ステップＡ：化合物８－１の調製
実施例１のステップＤの方法を参照して、化合物１－３を（Ｒ）－１－（２－メチル－５－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミンと反応させて化合物８－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５４６．８８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物８－２の調製
実施例１のステップＥの方法を参照して、化合物８－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４９７．０８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物８の調製
２５ｍＬ一口フラスコに、ステップＢで得た化合物８－２（０．１６ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、テトラヒドロキシジボラン（０．２３１ｇ）をこの順に加え、１０分間撹拌して、水酸化ナトリウム（０．１２９ｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に注いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７～８に調整して、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて分液し、有機相を取得して、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１２０ｍｇの化合物８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９：化合物９の製造
Figure 2023524864000095
ステップＡ：化合物９－１の調製
５００ｍＬ耐圧フラスコに５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（１５ｇ）、酢酸アンモニウム（６７．０ｇ）、オルト酢酸トリエチル（１４１ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）を加え、混合物を１２５℃の油浴に入れて撹拌しながら９時間反応させた。反応を停止して、反応液を室温に冷却し、吸引濾過して、ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、固体を収集し、加熱乾燥して８．１ｇの化合物９－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ－Ｈ］－）：ｍ／ｚ＝１９４．１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物９－２の調製
２５０ｍＬ一口フラスコにステップＡで得た化合物９－１（１０ｇ）、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１８．５８ｇ）、トリエチルアミン（１５．５２ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．６２５ｇ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応を停止して、反応液を水（５０ｍＬ）に注いで、分液して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８５：１５）で分離精製して、９．７ｇの化合物９－２を得た。
ステップＣ：化合物９－３の調製
２５ｍＬ一口フラスコにステップＢで得た化合物９－２（３ｇ）、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．７６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、窒素保護下で、混合物を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応を停止し、反応液を水（１００ｍＬ）に注いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）を抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８５：１５）にかけて、２．２ｇの化合物９－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝３６７．２６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７－８．８０（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物９の調製
実施例１のステップＥの方法を参照して、化合物９を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４０９．４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０：化合物１０の製造
Figure 2023524864000096
ステップＡ：化合物１０－１の調製
２５ｍＬ三口フラスコに実施例７のステップＡで得た化合物７－１（１．１ｇ）、１－ベンジル－１，４－アザホスホラン４－オキシド（０．４４１ｇ）、トリエチルアミン（０．２９４ｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．１１３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９０ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、窒素保護下で、１００℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液を室温に冷却し、吸引濾過して、濾液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）にかけて０．９４ｇの化合物１０－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝６１４．４０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．３５－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物１０－２の調製
２５ｍＬ三口フラスコにステップＡで得た化合物１０－１（０．６９９ｇ）、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えて氷水浴で撹拌し、クロロギ酸１－クロロエチル（０．１９５ｇ）を加えて、混合物を還流させながら２時間反応させた。反応液を濃縮乾固して、残留物にメタノール（５ｍＬ）を加え、加熱して還流させながら１５分間撹拌した。反応液を濃縮乾固して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９４：６）にかけて、３４８ｍｇの化合物１０－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５２４．０７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物１０－３の調製
１０ｍＬ一口フラスコにステップＢで得た化合物１０－２（１５０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（８７ｍｇ）、無水酢酸（３２．２ｍｇ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌しながら反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌して、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９６：４）で分離精製して、１４４ｍｇの化合物１０－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５６６．０３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２５．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物１０の調製
２５ｍＬ三口フラスコにステップＣで得た化合物１０－３（１１４ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、エタノール（４．５ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら塩化第一スズ二水和物（１８２ｍｇ）を加えて、反応フラスコを５０℃の油浴に入れて１時間撹拌しながら反応させた。反応を停止して、反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９４：６）で分離精製して、８９ｍｇの化合物１０を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５３６．２０７３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．５０（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１：化合物１１の製造
Figure 2023524864000097
ステップＡ：化合物１１－１の調製
実施例１０のステップＡの方法を参照して、実施例２のステップＡで得た化合物２－１を使用して、化合物１１－１を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５６９．２２８３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物１１－２の調製
実施例１０のステップＢの方法を参照して、化合物１１－２を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１８１４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物１１の調製
実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物１１を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５２１．１９６１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２：化合物１２の製造
Figure 2023524864000098
ステップＡ：化合物１２－１の調製
実施例１０のステップＡの方法を参照して、実施例４のステップＡで得た化合物４－１を使用して、化合物１２－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５６５．５５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．７３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝５６．９，１６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物１２－２の調製
実施例１０のステップＢの方法を参照して、化合物１２－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４７５．１８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物１２の調製
実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物１２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５１７．１２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３：化合物１３の製造
Figure 2023524864000099
 実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物１２－２をＮ，Ｎ－ジメチルグリシンと反応させて化合物１３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５６０．１１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４６（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４：化合物１４の製造
Figure 2023524864000100
 実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物１２－２をシクロプロパンカルボン酸と反応させて化合物１４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５４３．１０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，８Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５：化合物１５の製造
Figure 2023524864000101
ステップＡ：化合物１５－１の調製
実施例１０のステップＡの方法を参照して、化合物１５－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５８３．１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，１９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１２．７，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝２．９，１４．８，２０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物１５－２の調製
実施例１０のステップＢの方法を参照して、化合物１５－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４９３．０８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．３，２１．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｓ，５Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｄｄｔ，Ｊ＝２．８，１４．６，２０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２０（ｍ，１Ｈ）．
ステップＣ：化合物１５の調製
実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物１５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５３５．１３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｐｄ，Ｊ＝２．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｄｐ，Ｊ＝４．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，４Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６：化合物１６の製造
Figure 2023524864000102
 実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物１５－２をＮ，Ｎ－ジメチルグリシンと反応させて化合物１６を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５７８．１４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｔｄ，Ｊ＝３．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ＝１２．４，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７：化合物１７の製造
Figure 2023524864000103
 実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物１５－２をシクロプロパンカルボン酸と反応させて化合物１７を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５６１．１１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｔｔ，Ｊ＝４．５，７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｓ，１Ｈ），０．９３－０．７７（ｍ，３Ｈ）．
実施例１８：化合物１８の製造
Figure 2023524864000104
ステップＡ：化合物１８－１の調製
実施例１０のステップＡの方法を参照して、実施例８のステップＡで得た化合物８－１を使用して、化合物１８－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝６２８．１８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝２６．６，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物１８－２の調製
実施例１０のステップＢの方法を参照して、化合物１８－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５３８．０９．
ステップＣ：化合物１８－３の調製
実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物１８－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５８０．０７．
ステップＤ：化合物１８の調製
実施例８のステップＣの方法を参照して、化合物１８を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５５０．０９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄｔ，Ｊ＝６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，３Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９：化合物１９の製造
Figure 2023524864000105
ステップＡ：化合物１９－１の調製
２５ｍＬ一口フラスコに化合物９－１（０．１３ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）、ヘキサフルオロリン酸１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム（０．４５ｇ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．１５２ｇ）をこの順に加え、室温で撹拌しながら前記混合液に（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（０．１７８ｇ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（０．１５２ｇ）がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）に溶解した混合溶液を滴加し、滴加完了後、５０℃で一晩撹拌した。反応が終了すると、反応液を水（１５ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、粗生成物を得てシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝７０：３０）で分離精製して、０．１４ｇの化合物１９－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３８５．０６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物１９－２の調製
１０ｍＬマイクロ波管にステップＡで得た化合物１９－１（０．１４ｇ）、１－ベンジル－１，４－アザホスホラン－４－オキシド（０．０７５ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、窒素置換後、マイクロ波反応器において１５０ワットで１６５℃に加熱して、５０分間反応させた。吸引濾過して、濾液を水（３０ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で分離精製して０．１５ｇの化合物１９－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５５８．１６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物１９－３の調製
５０ｍＬ一口フラスコにステップＢで得た化合物１９－２（０．１５ｇ）、１，２－ジクロロエタン（１４ｍＬ）を加え、氷浴で１－クロロギ酸１－クロロエチル（０．０７７ｇ）を滴加して、混合液を加熱して還流させながら２．５時間反応させた。反応液を濃縮乾固して、残留物にメタノール（５ｍＬ）を加えた後、引き続き還流させながら３０分間反応させた。反応液を濃縮乾固して、０．１６ｇの化合物１９－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４６８．１３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），９．７５－９．４４（ｍ，２Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物１９の調製
氷水浴で、メタンスルホニルクロリド（０．０４３ｇ）を、ステップＣで得た化合物１９－３（０．１６ｇ）とトリエチルアミン（０．１０４ｇ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）溶液に滴加し、滴加完了後、温度を保持して２時間反応させた。反応液を濃縮乾固し、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝４０：６０）で分離精製して、８６ｍｇの化合物１９を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５４６．１３６１１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３１．１．
実施例２０：化合物２０の製造
Figure 2023524864000106
ステップＡ：化合物２０－１の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物２０－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３６９．０９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップＢ：化合物２０－２の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物２０－１を（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩と反応させて化合物２０－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５４０．１６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物２０－３の調製
実施例１９のステップＣの方法を参照して、化合物２０－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４５０．１６．
ステップＤ：化合物２０の調製
実施例１９のステップＤの方法を参照して、化合物２０を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５２８．１４４３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１：化合物２１の製造
Figure 2023524864000107
 氷水浴で、化合物２０－３（０．１ｇ）とトリエチルアミン（０．０５５ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にシクロプロパンスルホニルクロリド（０．１３ｇ）を滴加し、滴加完了後、温度を保持して２０分間反応させた。反応が終了すると、反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝４０：６０）で分離精製して、４９ｍｇの化合物２１を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５５４．１６３５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２２：化合物２２の製造
Figure 2023524864000108
ステップＡ：化合物２２－１の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物９－１を（Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エタン－１－アミン塩酸塩と反応させて化合物２２－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３７７．１０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物２２－２の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物２２－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５５０．１３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物２２－３の調製
実施例１９のステップＣの方法を参照して、化合物２２－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４６０．１７．
ステップＤ：化合物２２の調製
実施例１９のステップＤの方法を参照して、化合物２２を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５３８．１５９６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．７２（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３１．２２．
実施例２３：化合物２３の製造
Figure 2023524864000109
 実施例１９の製造方法を参照して、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を（Ｒ）－１－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩に置き換えて化合物２３を合成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５４２．１６０８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４：化合物２４の製造
Figure 2023524864000110
ステップＡ：化合物２４－１の調製
５０ｍＬ一口フラスコに、５－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸（３ｇ）、メタノール（１１．１４ｇ）をこの順に加え、混合物を氷塩浴で撹拌しながら、塩化チオニル（４．１４ｇ）、２滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを滴加し、滴加完了後、混合物を６５℃に加熱して１２時間反応させた。反応が終了すると、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨをアルカリ性に調整して、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１．８ｇの化合物２４－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝１８６．９７．
ステップＢ：化合物２４－２の調製
１５ｍＬ耐圧フラスコにステップＡで得た化合物２４－１（１．７ｇ）、フルオロアセトニトリル（２．６９ｇ）、メタンスルホン酸（７．０ｇ）をこの順に加え、反応系を１０５℃に加熱して撹拌しながら４時間反応させ、反応が終了すると、反応液を室温に冷却して、反応液に水（５ｍＬ）を加え、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨをアルカリ性に調整して、ジクロロメタン（２０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で分離精製して、０．４３ｇの化合物２４－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝２１４．０２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９０（ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ）．
ステップＣ：化合物２４－３の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物２４－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４０３．０６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物２４－４の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物２４－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５７６．１１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１２－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＥ：化合物２４－５の調製
実施例１９のステップＣの方法を参照して、化合物２４－５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４８６．１１．
ステップＦ：化合物２４の調製
実施例１９のステップＤの方法を参照して、化合物２４－５をメタンスルホニルクロリドと反応させて化合物２４を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５６４．１２７７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５：化合物２５の製造
Figure 2023524864000111
ステップＡ：化合物２５－２の調製
Figure 2023524864000112
ステップａ：化合物２５－２－１の調製
５００ｍＬ一口フラスコに、２－フルオロ－３－トリフルオロメチル安息香酸（１５ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．１７ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７．３ｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３２．９ｇ）をそれぞれ加え、混合物を室温で撹拌しながら２．５時間反応させた。反応を停止して、反応液を水（５００ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２００ｍＬ）、次に飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：４０）で分離精製して、１７．４ｇの化合物２５－２－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２５２．０４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
ステップｂ：化合物２５－２－２の調製
０℃の窒素保護下で、１Ｍメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（２９．９ｍＬ）をステップａで得た化合物２５－２－１（５ｇ）の超脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）撹拌液にゆっくりと滴加し、滴加完了後、混合物を３５℃に加熱して撹拌しながら２時間反応させた。反応を停止して、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で１０分間撹拌して、静置分液し、有機相を取得して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して４ｇの化合物２５－２－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０９－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップｃ：化合物２５－２－３の調製
１００ｍＬ一口フラスコにステップｂで得た化合物２５－２－２（４ｇ）、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、（Ｒ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（２．３５２ｇ）、チタン酸テトラエチル（１１．０７ｇ）をそれぞれ加え、混合物を８０℃に加熱して３時間反応させた。反応を停止して、反応液を室温で撹拌しながら氷水（１５０ｍＬ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、５分間撹拌し、吸引濾過して、濾液を分液して、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、５．８ｇの化合物２５－２－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３０９．９７．
ステップｄ：化合物２５－２－４の調製
２５０ｍＬ三口フラスコにステップｃで得た化合物２５－２－３（３ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）をこの順に加え、窒素保護下で、－５０℃に冷却して、数回に分けて重水素化ホウ素ナトリウム（０．７３１ｇ）を加え、滴加完了後、温度を保持して引き続き撹拌しながら３時間反応させた。反応液を重水（２０ｍＬ）に滴加して反応をクエンチし、溶液を得て酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：４０）で分離精製して、０．６２ｇの化合物２５－２－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３１３．００．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．
ステップｅ：化合物２５－２の調製
１００ｍＬ一口フラスコにステップｄで得た化合物２５－２－４（０．６ｇ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）をこの順に加え、反応液を室温で撹拌しながら２時間反応させて、反応液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）でパルプ化して、０．３８ｇの化合物２５－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２０９．０４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，３Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物２５－３の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、前記ステップＡで調製した化合物２５－２と化合物２０－１から化合物２５－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５５９．１４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物２５－４の調製
実施例１９のステップＣの方法を参照して、化合物２５－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４６９．２８．
ステップＤ：化合物２５の調製
実施例１９のステップＤの方法を参照して、化合物２５－４をメタンスルホニルクロリドと反応させて化合物２５を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝５４７．１４３２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６：化合物２６の製造
Figure 2023524864000113
ステップＡ：化合物２６－１の調製
Figure 2023524864000114
ステップａ：化合物２６－１－１の調製
実施例２５のステップａの方法を参照して、２－フルオロ－３－トリフルオロメチル安息香酸を２－メチル－３－トリフルオロメチル安息香酸に置き換えて化合物２６－１－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２４８．０７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ステップｂ：化合物２６－１－２の調製
実施例２５のステップｂの方法を参照して、化合物２６－１－２を調製した。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋＝２０２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップｃ：化合物２６－１－３の調製
１００ｍＬ三口フラスコに１Ｍ［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウムのテトラヒドロフラン溶液（１７．６８ｍＬ）、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）をこの順に加え、－７４℃の窒素保護下で、ステップｂで得た化合物２６－１－２（２．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を前記反応液にゆっくりと滴加して、混合物を温度－７４℃で撹拌して１０分間反応させた。クロロトリメチルシラン（１．９２１ｇ）をゆっくりと前記反応液に加え、２分間後に滴加が完了し、－７４℃を保持して１時間撹拌しながら反応させ、続いて室温に上げて引き続き２０分間反応させた。反応が終了すると、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えて、５分間激しく撹拌した。酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して、濃縮し、残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌して、選択的フッ素試薬（５．３０ｇ）を加えて、室温に上げて引き続き撹拌しながら５時間反応させた。反応が終了すると、反応液を濃縮乾固した。残留物に水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して、濃縮し、残留物を得てシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝９１：１０）で分離精製して、１．３４ｇの化合物２６－１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップｄ：化合物２６－１－４の調製
実施例２５のステップｃの方法を参照して、前記ステップｃで得た化合物２６－１－３をＳ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドと反応させて、化合物２６－１－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３２４．１０．
ステップｅ：化合物２６－１の調製
－７８℃の窒素保護下で、１００ｍＬ三口フラスコにステップｄで得た化合物２６－１－４（９４０ｍｇ）、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）をこの順に加えて、１Ｍリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（５１．０ｍＬ）をゆっくりと前記反応液に滴加し、滴加完了後、混合物を温度－７８℃で撹拌して３０分間反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を滴加し、１０分間激しく撹拌した後、室温に上げて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、残留物を得てシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）で分離精製して、３６０ｍｇの黄色油状液体を得た。１００ｍＬ一口フラスコに前記黄色油状液体、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液（０．８５７ｍＬ）をこの順に加え、滴加完了後、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）でパルプ化して、２５０ｍｇの化合物２６－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２２１．９９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物２６－２の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物９－１を６－ブロモ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンに置き換えて化合物２６－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ＋２］＋）ｍ／ｚ＝４４４．０４．
ステップＣ：化合物２６－３の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物２６－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５７１．７８．
ステップＤ：化合物２６－４の調製
実施例１９のステップＣの方法を参照して、化合物２６－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４８１．３１．
ステップＥ：化合物２６の調製
実施例１９のステップＤの方法を参照して、化合物２６を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５５９．１５５８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝１１．８，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３２．６２．
実施例２７：化合物２７の製造
Figure 2023524864000115
ステップＡ：化合物２７－１の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物９－１を６－ブロモ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンに置き換えて化合物２７－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４１０．０５．
ステップＢ：化合物２７－２の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物２７－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５３９．１５．
ステップＣ：化合物２７－３の調製
実施例１９のステップＣの方法を参照して、化合物２７－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４４９．１５．
ステップＤ：化合物２７の調製
実施例１９のステップＤの方法を参照して、化合物２７－３をメタンスルホニルクロリドと反応させて化合物２７を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５２７．１４８９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８：化合物２８の製造
Figure 2023524864000116
ステップＡ：化合物２８－１の調製
２５ｍＬ一口フラスコに２－アミノ－４－メトキシ安息香酸（１ｇ）、エチレングリコールモノメチルエーテル（１０ｍＬ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．４８ｇ）をこの順に加え、室温で撹拌しながら３時間反応させた。反応を停止して、反応液に飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）で分離して１．３４ｇの化合物２８－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ－Ｈ］－）ｍ／ｚ＝２９１．７９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ）．
ステップＢ：化合物２８－２の調製
５０ｍＬ一口フラスコに、前記ステップＡで得た化合物２８－１（１．３ｇ）、２－メトキシエタノール（１３ｍＬ）、ホルムアミジン酢酸塩（０．９２４ｇ）をこの順に加えて、１２０℃で撹拌しながら２時間反応させ、反応を停止して、室温に冷却し、吸引濾過して、ケーキをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、ケーキを収集してメタノール（３０ｍＬ）でパルプ化し、吸引濾過して、ケーキを収集し、乾燥させて、０．９５ｇの化合物２８－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３０２．８１．
ステップＣ：化合物２８－３の調製
５０ｍＬ一口フラスコに前記ステップＢで得た化合物２８－２（０．５ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１．７２３ｇ）をこの順に加え、室温で撹拌しながら２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（０．７５６ｇ）と（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（０．３４４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴加し、滴加完了後、室温で一晩撹拌して反応させた。反応を停止し、反応液に精製水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にかけて０．４２２ｇの化合物２８－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４７３．９７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．７１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物２８－４の調製
実施例１０のステップＡの方法を参照して、化合物２８－３を使用して、化合物２８－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５５５．１４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．１２（ｍ，４Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０８－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＥ：化合物２８－５の調製
１００ｍＬ一口フラスコに、アセトニトリル（５０ｍＬ）、硝酸セリウムアンモニウム（２．４７１ｇ）、水（１０ｍＬ）をこの順に加え、２分間撹拌して完全に溶解したら、前記ステップＤで得た化合物２８－４（０．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌しながら反応させた。反応を停止して、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出して、有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）、次に飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）にかけて０．２０８ｇの化合物２８－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４６５．２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ）．
ステップＦ：化合物２８の調製
実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物２８－５を無水酢酸と反応させて化合物２８を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５０７．１７７２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２９：化合物２９の製造
Figure 2023524864000117
ステップＡ：化合物２９の調製
実施例１９のステップＤの方法を参照して、化合物２８－５をメタンスルホニルクロリドと反応させて化合物２９を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５４３．１４４１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１０（ｍ，３Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４５０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３０：化合物３０の製造
Figure 2023524864000118
ステップＡ：化合物３０－１の調製
１５ｍＬ耐圧フラスコに化合物１－１（１ｇ）、フルオロアセトニトリル（１．９２３ｇ）、メタンスルホン酸（２．５０４ｇ）をこの順に加え、反応フラスコを１２０℃の油浴に入れて撹拌しながら４時間反応させた。反応を停止して、反応液を室温に自然冷却した。反応液を濃縮して、直接４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨをアルカリ性に調整し、吸引濾過して、ケーキを大量の水で洗浄し、固体を収集し、加熱乾燥して０．６８ｇの化合物３０－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３３４．７４．
ステップＢ：化合物３０－２の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩に置き換えて化合物３０－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５０５．９９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物３０－３の調製
実施例１０のステップＡの方法を参照して、化合物３０－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５８７．２０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物３０－４の調製
実施例１０のステップＢの方法を参照して、化合物３０－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４９７．１６．
ステップＥ：化合物３０の調製
実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物３０－４を無水酢酸と反応させて化合物３０を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５３９．１８３５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝４８．０，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１：化合物３１の製造
Figure 2023524864000119
ステップＡ：化合物３１－１の調製
実施例２４のステップＢの方法を参照して、化合物２４－１を２－アミノ－５－ブロモ安息香酸メチルに置き換えて化合物３１－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２５６．９４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７４（ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ）．
ステップＢ：化合物３１－２の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物３１－２を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４２８．０３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．１３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物３１－３の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物３１－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５５７．１３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物３１－４の調製
実施例１０のステップＢの方法を参照して、化合物３１－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４６７．２０．
ステップＥ：化合物３１の調製
実施例３０のステップＥの方法を参照して、化合物３１－４を無水酢酸と反応させて化合物３１を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５０９．１７３０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔｄ，Ｊ＝４７．５，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３４．３７．
実施例３２：化合物３２の製造
Figure 2023524864000120
ステップＡ：化合物３２－１の調製
実施例２４のステップＡの方法を参照して、５－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸を２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸に置き換えて化合物３２－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２４９．０５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物３２－２の調製
実施例２４のステップＢの方法を参照して、化合物３２－２を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ）．
ステップＣ：化合物３２－３の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物３２－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ＋２］＋）ｍ／ｚ＝４４８．０２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．１１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物３２－４の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物３２－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５７５．１１．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０－８．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０５－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＥ：化合物３２－５の調製
実施例１９のステップＣの方法を参照して、化合物３２－５を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４８５．１５．
ステップＦ：
実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物３２を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５２７．１６４６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．００－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ．３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３１．３７．
実施例３３：化合物３３の製造
Figure 2023524864000121
ステップＡ：化合物３３－１の調製
２５ｍＬ一口フラスコに６－ブロモ－２，４－ジクロロキナゾリン（０．５ｇ）、（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（０．４４７ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６８９ｇ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を加え、反応液を室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応が終了すると、反応液を濃縮乾固して、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：２０）で分離精製して、０．７ｇの化合物３３－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ＋２］＋）ｍ／ｚ＝４３２．００．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．０７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物３３－２の調製
２５ｍＬ一口フラスコにステップＡで得た化合物３３－１（０．５ｇ）、１－ベンジル－１，４－アザホスホラン４－オキシド（０．２６７ｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．１３４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２５ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。窒素保護下で、油浴で７０℃に加熱して撹拌しながら２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、吸引濾過して、濾液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で分離精製して、０．５ｇの化合物３３－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５５９．０９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物３３－３の調製
１００ｍＬ一口フラスコにステップＢで得た化合物３３－２（０．１８ｇ）、硝酸セリウムアンモニウム（０．８８３ｇ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）を加ええて、室温で１時間撹拌しながら反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機相を水、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、吸引濾過し、濾液を濃縮乾固して、０．３ｇの化合物３３－３の粗生成物を得て、直接次のステップの反応を行った。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４６９．１２．
ステップＤ：化合物３３の調製
実施例１０のステップＣの方法を参照して、化合物３３－３を無水酢酸と反応させて化合物３３を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝５１１．１２７７．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｑ，Ｊ＝６．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝５５．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２９．７０．
実施例３４：化合物３４の製造
Figure 2023524864000122
ステップＡ：化合物３４－１の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩に置き換えて化合物１－２と反応させて化合物３４－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４８８．０２．
ステップＢ：化合物３４の調製
５ｍＬマイクロ波管にステップＡで得た化合物３４－１（０．０７５ｇ）、ジエチルホスフィンオキシド（０．０１６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８．９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．０５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、滴加を完了したら、窒素で置換して、マイクロ波反応器において１５０ワットで１７０℃に加熱して３５分間反応させ、反応が終了したらサンプルを取り出した。反応液を珪藻土で吸引濾過し、濾液を水（３０ｍＬ）に注いで、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）で分離精製して２９ｍｇの化合物３４を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４６６．１８８６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４９．９．
実施例３５：化合物３５の製造
Figure 2023524864000123
ステップＡ：化合物３５－１の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩に置き換えて化合物９－１と反応させて化合物３５－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３６７．０５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物３５－２の調製
Figure 2023524864000124
ステップａ：化合物３５－２－１の調製
５００ｍＬ三口フラスコにホスフィン酸アンモニウム（２８ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を加えて、ヘキサメチルジシラザン（１０９ｇ）を滴加し、滴加完了後、窒素保護下で反応液を１２０℃に加熱して撹拌しながら４時間反応させ、ビス（２－ブロモエチル）エーテル（７８ｇ）を反応フラスコに滴加し、温度を保持して引き続き４時間反応させた。反応液を氷水浴で撹拌して冷却させ、無水エタノール（１５０ｍＬ）を滴加して、滴加完了後、反応液を加熱して還流させながら１時間反応させた。反応を停止して、反応液を室温に冷却し、吸引濾過して、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して４２．４ｇの化合物３５－２－１の粗生成物を得た。
ＧＣＭＳ：［Ｍ］＋＝１３６．
ステップｂ：化合物３５－２－２の調製
２５ｍＬ三口フラスコにステップａで得た化合物３５－２－１（１ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、窒素保護下で、氷塩浴で０℃以下に冷却して、塩化オキサリル（１．５７８ｇ）を滴加し、滴加完了後、室温に移して一晩撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残留物をトルエン（１０ｍＬ）で溶解して濃縮乾固して、１．８ｇの化合物３５－２－２の粗生成物を得て、精製を行わず直接次のステップの反応に用いた。
ステップｃ：化合物３５－２の調製
－７０℃の窒素保護下で、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（６．４８ｍＬ）をゆっくりとステップｂで得た化合物３５－２－２（１．８ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）撹拌溶液に加え、混合物を－７０℃で撹拌しながら２時間反応させた。反応が終了すると、－７０℃で反応液にメタノール（３ｍＬ）を加えて撹拌しながら５分間反応させ、反応液を氷水浴に移して引き続き撹拌して反応液が０℃に上がると、１０ｖｏｌ％酢酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌して、溶液を得て分液して、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１．７ｇの化合物３５－２の粗生成物を得て、精製を行わず直接次のステップの反応に用いた。
ステップＣ：化合物３５の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物３５－１を化合物３５－２と反応させて化合物３５を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４５１．１５１０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０２（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３０．０８．
実施例３６：化合物３６の製造
Figure 2023524864000125
ステップＡ：化合物３６－１の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩に置き換えて化合物３６－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４１１．９６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物３６の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物３６を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４５０．１５５２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９４（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３１．６５．
実施例３７：化合物３７の製造
Figure 2023524864000126
ステップＡ：化合物３７－１の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を６－ブロモ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンと反応させて化合物３７－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４２８．０８．
ステップＢ：化合物３７の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物３７－１を化合物３５－２と反応させて化合物３７を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４６８．１４７９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．０１（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３１．６２．
実施例３８：化合物３８の製造
Figure 2023524864000127
ステップＡ：化合物３８－１の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を６－ブロモ－７－フルオロ－２－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オンと反応させて化合物３８－１を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４２８．０５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物３８の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物３８を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４６８．１４６３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２８．８７．
実施例３９：化合物３９の製造
Figure 2023524864000128
ステップＡ：化合物３９－１の調製
５００ｍＬ一口フラスコに２－アミノ－３－フルオロ安息香酸（１０ｇ）、ジクロロメタン（１７０ｍＬ）をこの順に加え、室温で撹拌しながら、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１４．５０ｇ）を加え、滴加完了後、室温で一晩撹拌した。反応が終了すると、吸引濾過し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）でパルプ化して、吸引濾過し、乾燥して、１２．９ｇの化合物３９－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップＢ：化合物３９－２の調製
実施例２４のステップＡの方法を参照して、化合物３９－２を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物３９－３の調製
実施例１のステップＢの方法を参照して、化合物３９－３を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３０４．７５．
ステップＤ：化合物３９－４の調製
実施例１のステップＥの方法を参照して、化合物３９－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２９７．０４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８３（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ）．
ステップＥ：化合物３９の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物３９を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４６８．１４６６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３１．５３．
実施例４０：化合物４０の製造
Figure 2023524864000129
ステップＡ：化合物４０－１の調製
３５０ｍＬ耐圧反応フラスコに、４，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン（１６．３ｇ）、水酸化アンモニウム（８０ｍＬ）をこの順に加え、密封した後、混合物を９０℃に加熱して一晩反応させた。反応を停止して、反応液を室温に冷却し、濾過して、ケーキを収集し、減圧乾燥して１４ｇの化合物４０－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝１４３．９３．
ステップＢ：化合物４０－２の調製
１００ｍＬ三口フラスコに、ステップＡで得た化合物４０－１（２ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）をこの順に加え、氷塩浴で０℃に冷却した時、一塩化ヨウ素（１５．５８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を滴加し、滴加完了後、室温に移して一晩撹拌した。反応が終了すると、反応液を水（１００ｍＬ）に注いで、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを６～７に調整して、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して３．３ｇの化合物４０－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２６９．８６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２８（ｄ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物４０－３の調製
２５０ｍＬ一口フラスコに、ステップＢで得た化合物４０－２（２．８ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５９８ｇ）、トリエチルアミン（２．１０３ｇ）、酢酸パラジウム（０．０５８ｇ）、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン（０．１５８ｇ）をこの順に加え、窒素で３回置換して、窒素保護下で、混合物を１００℃に加熱して８時間反応させた。反応が終了すると、反応液を室温に冷却し、反応液を水（１００ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、粗生成物を得てシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝７０：３０）で分離精製して、１．７ｇの化合物４０－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２７０．３８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップＤ：化合物４０－４の調製
２５ｍＬ反応フラスコに、ステップＣで得た化合物４０－３（０．４ｇ）、アセトニトリル（８ｍＬ）をこの順に加え、反応フラスコを波長３６５ｎｍの光の下に置いて室温で４時間撹拌した。反応を停止して、濾過し、ケーキを収集して０．２２ｇの化合物４０－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２７０．０８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８８（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．
ステップＥ：化合物４０－５の調製
２５０ｍＬ反応フラスコに、ステップＤで得た化合物４０－４（２．８ｇ）、トリフルオロエタノール（１．０３８ｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５６ｇ）をこの順に加え、混合物を８０℃に加熱して２時間反応させた。反応が終了すると、反応液を室温に冷却し、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、パルプ化して２．２ｇの化合物４０－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２６０．０５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＦ：化合物４０－６の調製
２５０ｍＬ一口フラスコに、ステップＥで得た化合物４０－５（２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）をこの順に加え、氷水浴で５℃以下に冷却して、水素化ナトリウム（０．３７０ｇ）を加え、滴加完了後、室温で５分間撹拌し、次に氷浴で反応フラスコにヨードメタン（１．３１４ｇ）を滴加し、滴加完了後、自然に室温に上がると２時間撹拌した。反応が終了したら反応液を氷水（２０ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、粗生成物を得てシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝７０：３０）で分離精製して、１．７ｇの化合物４０－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝２７４．０３．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＧ：化合物４０－７の調製
１００ｍＬ一口フラスコに、ステップＦで得た化合物４０－６（０．６５ｇ）、４８％臭化水素酸水溶液（８ｍＬ）溶液をこの順に加え、反応系を室温で撹拌しながら、数回に分けて臭素酸ナトリウム（１．０７７ｇ）を加え、滴加完了後、反応フラスコを６０℃の油浴に移して２時間撹拌した。反応が終了したら反応液を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、次に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて、５分間激しく撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを６～７に調整して、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、粗生成物を得てシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：２０）で分離精製して、０．７ｇの化合物４０－７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝３５１．９２．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
ステップＨ：化合物４０－８の調製
１００ｍＬ一口フラスコに、ステップＧで得た化合物４０－７（０．７ｇ）、４８％臭化水素酸水溶液（７ｍＬ）をこの順に加え、滴加完了後、混合物を１００℃に加熱して２．５時間反応させた。反応が終了すると、反応液を室温に冷却し、反応液を氷水（１００ｍＬ）に注いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを６～７に調整し、濾過して、ケーキを収集し、乾燥して、０．５３７ｇの化合物４０－８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ＋２］＋）ｍ／ｚ＝２７１．９６．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
ステップＩ：化合物４０－９の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物４０－９を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＪ：化合物４０の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物４０－９を実施例３５のステップｃで得た化合物３５－２と反応させて化合物４０を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４９５．１７６８．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１：化合物４１の製造
Figure 2023524864000130
ステップＡ：化合物４１－１の調製
１００ｍＬ一口フラスコに５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸メチル（２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．９ｇ）をこの順に加え、反応液を８０℃に加熱して３時間反応させた。反応が終了すると、反応液を水（２００ｍＬ）に注いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：２０）で分離精製して、２．６ｇの化合物４１－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ＋２］＋）ｍ／ｚ＝２６６．８７。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：化合物４１－２の調製
３５ｍＬマイクロ波管にステップＡで得た化合物４１－１（１．１ｇ）、アセトニトリル（３．４０ｇ）、メタンスルホン酸（３．９８ｇ）をこの順に加え、室温で１０分間撹拌した後、マイクロ波反応器に入れて、５０ワットで１２０℃に加熱して２時間反応させた。反応が終了すると、サンプル溶液を得て減圧下で濃縮乾固し、水（２０ｍＬ）で希釈して１５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨをアルカリ性に調整し、吸引濾過して、０．８ｇの化合物４１－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ－Ｈ］－）ｍ／ｚ＝２７３．８９．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：化合物４１－３の調製
５ｍＬマイクロ波管にステップＢで得た化合物４１－２（０．２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）をこの順に加え、シアン化亜鉛（３９．４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８ｍｇ）を加えて、窒素で３回置換した後にマイクロ波反応器に入れて、５０ワットで１１０℃に加熱して１時間反応させた。反応が終了すると、反応液を水（２０ｍＬ）に注いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：２０）で分離精製して、１３６ｍｇの化合物４１－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ－Ｈ］－）ｍ／ｚ＝２１８．９５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９７（ｓ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ：化合物４１－４の調製
実施例１９のステップＡの方法を参照して、化合物４１－４を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４１０．１２．
ステップＥ：化合物４１の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、前記ステップＤで調製した化合物４１－１を化合物３５－２と反応させて化合物４１を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ＝４９４．１３６５．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ２９．６４．
実施例４２：化合物４２の製造
Figure 2023524864000131
ステップＡ：化合物４２の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物１９－１をホスホリナン１－オキシドと反応させて化合物４２を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１６２０．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：化合物４３の製造
Figure 2023524864000132
ステップＡ：化合物４３の調製
実施例１９のステップＢの方法を参照して、化合物１９－１をホスホラン－１－オキシドと反応させて化合物４３を調製した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋）：ｍ／ｚ＝４５３．１５９４．
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の実施例４４～４７（表１）では、実施例１の方法を参照して、２－アミノ－４－メトキシ安息香酸メチルをそれぞれ下記のフラグメント１－１に置き換え、（Ｒ）－１－（ｍ－トリル）エタン－１－アミンをそれぞれ下記のフラグメント１－２に置き換えて反応させ、最後に実施例７のステップＣの方法を参照して化合物４４～４７を製造することができる。
Figure 2023524864000133
Figure 2023524864000134
以下の中間体（表２－１）は、実施例１９の方法を参照して、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩をそれぞれ下記のフラグメントａに置き換えて、対応するフラグメントｂと反応させて、中間体化合物２ａ－１～２ａ－６を調製することができる。
Figure 2023524864000135
実施例４８～６０（表２）では、実施例１０の方法を参照して、化合物７－１を上記で調製した中間体２ａ－１～２ａ－６に置き換え、無水酢酸をそれぞれ下記のフラグメント２に置き換えて置換、還元的アミノ化又は縮合反応で化合物４８～６０を製造することができる。
Figure 2023524864000136
Figure 2023524864000137
Figure 2023524864000138
Figure 2023524864000139
Figure 2023524864000140
Figure 2023524864000141
以下の中間体（表３－１）は、実施例９のステップＡの方法を参照して、５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸をそれぞれ下記のフラグメント２ａに置き換えて、下記の中間体化合物３ａ－１、３ａ－２を調製することができる。
Figure 2023524864000142
以下の実施例６１～６４（表３）では、実施例１９の方法を参照して、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩をそれぞれ下記のフラグメント３－１に置き換え、化合物９－１を上記で調製した中間体化合物に置き換えて、化合物６１～６４を製造することができる。
Figure 2023524864000143
Figure 2023524864000144
以下の実施例６５（表４）では、実施例３５の方法を参照して、化合物９－１を中間体３ａ－２に置き換え、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩を対応するフラグメント４－１に置き換え、化合物３５－２を対応するフラグメント４－２に置き換えて反応させて、最後に実施例７のステップＣの方法を参照して、化合物６５を製造することができる。以下の実施例６６～７１（表４）では、実施例３５の方法を参照して、化合物９－１を中間体３ａ－２に置き換え、（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩をそれぞれ下記のフラグメント４－１に置き換え、化合物３５－２をそれぞれ下記のフラグメント４－２に置き換えて化合物６６～７１を製造することができる。
Figure 2023524864000145
Figure 2023524864000146
Figure 2023524864000147
Figure 2023524864000148
試験例１：インビトロ細胞レベルでのリン酸化活性阻害試験
１．１ 試験試薬及び装置
１．１．１ 試験試薬
Figure 2023524864000149
１．１．２ 装置
Figure 2023524864000150
１．２ インビトロ細胞レベルでのリン酸化活性阻害試験の手順
指数増殖期にあり状態が良好なＨ３５８ヒト非小細胞肺がん細胞（南京科佰生物科技有限公司）を１シャーレ分使用し、細胞を遠心管に収集して、ベンチトップサイズ低速域遠心分離機において１０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、上清を捨て、ピペットで５ｍＬの５％ＦＢＳ含有播種培地を加えて細胞を再懸濁した。細胞計数装置で計数し、播種培地を希釈して、細胞密度を１．５×１０５個／ｍＬに調整した。マルチチャンネルピペットで底透明黒色３８４ウェルプレートに４０μＬ／ウェルで播種し、３７℃×５％ＣＯ２で飽和湿度の細胞インキュベータに入れて一晩培養した後、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅマイクロディスペンサーで化合物をロードした。１時間後に培地を捨て、各ウェルに４０μＬの４％パラホルムアルデヒドを加え、室温で２０分間インキュベートして、ＰＢＳで洗浄した。各ウェルに４０μＬのメタノールを加え、室温で１０分間インキュベートして、ＰＢＳＴで洗浄した。各ウェルに２０μＬの５％ＢＳＡブロッキングバッファーを加え、室温で１時間ブロックした後、ブロッキングバッファーを捨て、各ウェルに２０μＬの一次抗体混合液を加え、ただし、ウサギ抗ｐＥＲＫを１：１０００（最終濃度）で希釈し、マウス抗ＧＡＰＤＨを１：５０００（最終濃度）で希釈して、４℃で一晩インキュベートし、ＰＢＳＴで洗浄した。各ウェルに２０μＬの二次抗体混合液を加え、ただし、ヤギ抗ウサギ８００及びヤギ抗マウス６４７はいずれも１：１０００（最終濃度）で希釈し、室温下暗所で４５分間インキュベートして、ＰＢＳＴで洗浄した。Ａｚｕｒｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓでスキャンして結果を読み取り、化合物濃度の対数を横軸、リン酸化阻害率を縦軸として、４パラメータロジスティックモデルでＥＣ５０値を計算及び分析し、結果は、表５に示すとおりである。
Figure 2023524864000151
試験例２：グアニンヌクレオチド交換試験
当該試験では、ＳＯＳ１のＫＲＡＳ活性化を媒介する能力を定量的に検討した。反応系にはＨｉｓタグ付きＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを加え、ランタノイドＥｕで標識した抗Ｈｉｓ抗体がそれに結合し、次にアクセサリータンパク質ＳＯＳ１ｃａｔ、及び蛍光基を持つＧＴＰ類似体であるＥＤＡ－ＧＴＰ－ＤＹ－６４７Ｐ１を加え、蛍光基を持つＧＴＰ類似体がアクセサリータンパク質の作用でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃにロードされるため、抗６Ｈｉｓ－クリプテート（ＦＲＥＴドナー）とＥＤＡ－ＧＴＰ－ＤＹ－６４７Ｐ１（ＦＲＥＴアクセプター）との間で共鳴エネルギー移動が起きる。事前にＳＯＳ１阻害剤化合物によって処理されると、ＳＯＳ１の結合及びＫＲＡＳ活性化の媒介能力が弱まり、ドナーとアクセプターとの間のＦＲＥＴ能力が弱まった。
２．１ 試験試薬及び装置
２．１．１ 試験試薬
Figure 2023524864000152
２．１．２ 装置
Figure 2023524864000153
２．２ ヌクレオチド交換試験の手順
Ｈｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの調製：Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ－Ｇ１２Ｃ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１１６－２、アミノ酸１～１６９）配列に対してコドンの最適化及び遺伝子合成を行い、最後にｐＥＴ－３０ａ（＋）ベクターにサブクローニングして、ＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテントセルに形質転換し、適切なクローンを選択して、ＴＢ培地を利用して培養及びＩＰＴＧ低温誘導発現を行い、菌体を収集した。超音波破砕装置を利用して細胞を破砕し、遠心分離し、濾過して上清を収集した。Ｎｉ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ（１６／６０）で精製して純度が９０％を超えているタンパク質を得て、使用に備えて活性を測定した。
ＳＯＳ１ｃａｔの調製：ヒトＳＯＳ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０７８８９、アミノ酸５６４～１０４９）配列に対してコドンの最適化及び遺伝子合成を行い、最後にｐＥＴ－３０ａ（＋）ベクターにサブクローニングして、ＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテントセルに形質転換し、適切なクローンを選択して、ＴＢ培地を利用して培養及びＩＰＴＧ低温誘導発現を行い、菌体を収集した。超音波破砕装置を利用して細胞を破砕し、遠心分離し、濾過して上清を収集した。Ｎｉ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ（１６／６０）、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ（１６／６０）で精製して純度が９０％を超えているタンパク質を得て、使用に備えて活性を測定した。
試験バッファーを調製し、成分は、ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４：２０ｍＭ、ＮａＣｌ：１５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２：０．５ｍＭ、ＤＴＴ：２ｍＭ、ＢＳＡ：０．０５％、Ｉｇｅｐａｌ：０．００２５％であった。
試験バッファーでＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ作業溶液、ＳＯＳ１ｃａｔ作業溶液、ブランク対照溶液をそれぞれ調製した。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ作業溶液は、１００ｎＭ Ｈｉｓ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、２ｎＭ 抗Ｈｉｓ－テルビウム（ｔｅｒｂｉｕｍ）を含み、ＳＯＳ１ｃａｔ作業溶液は、２０ｎＭ ＳＯＳ１ｃａｔ、２００ｎＭ ＥＤＡ－ＧＴＰ－ＤＹ－６４７Ｐ１を含み、ブランク対照溶液は、１００ｎＭ ＥＤＡ－ＧＴＰ－ＤＹ－６４７Ｐ１を含む。
試験の全手順は２０℃で行われた。試験群では各ウェルに５μＬのＳＯＳ１ｃａｔ作業溶液を加え、また、対照群では各ウェルに５μＬのブランク対照作業溶液を加え、２０℃で１０分間インキュベートした。次にＴｅｃａｎ Ｄ３００ｅマイクロディスペンサーで化合物を加え、化合物の最高最終濃度は１０μＭであり、２倍で順次希釈して、８つの濃度勾配を設定し、２０℃で３０分間インキュベートした。最後に、各ウェルに５μＬのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ作業溶液を加えて、２０℃で１５分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで６６５ｎｍ／６２０ｎｍ蛍光比値を測定して、ヌクレオチドの変換の程度を反映させた。阻害率（％）＝（陰性対照群の平均値－試験群の平均値）／（陰性対照群の平均値－ブランク群の平均値）×１００％により阻害率を計算し、なお、陰性対照群は化合物を含まず、その他の条件が試験群と同じであった。化合物濃度の対数を横軸、阻害率を縦軸として、４パラメータロジスティックモデルでＩＣ５０値を計算及び分析し、結果を表６に示す。
試験例３：ＫＲＡＳ／ＳＯＳ１タンパク質結合試験
当該試験は、ＳＯＳ１とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃとの間のタンパク質相互作用に対する化合物の阻害能力を検出するために利用できるだけでなく、化合物の分子作用機序を検証することができる。ＩＣ５０値が低いならＳＯＳ１阻害剤化合物は、タンパク質相互作用を効率的に阻害できることを表す。
３．１ 試験試薬及びバッファー
３．１．１ 試薬：
ＧＳＴ－ＳＯＳ１（５６４～１０４９）、自社提供：ヒトＳＯＳ１（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０７８８９、アミノ酸５６４～１０４９）配列に対してコドンの最適化及び遺伝子合成を行い、最後にｐＧＥＸ－４Ｔ－１ベクターにサブクローニングして、ＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテントセルに形質転換し、適切なクローンを選択して、ＴＢ培地を利用して培養及びＩＰＴＧ低温誘導発現を行い、菌体を収集した。超音波破砕装置を利用して細胞を破砕し、遠心分離し、濾過して上清を収集した。Ｎｉ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ（１６／６０）で精製して純度が９０％を超えているタンパク質を得て、使用に備えて活性を測定した。
Ｋｒａｓ－Ｇ１２Ｃ－６×Ｈｉｓ（１～１６９）、自社提供：Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ－Ｇ１２Ｃ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１１６－２、アミノ酸１～１６９）配列に対してコドンの最適化及び遺伝子合成を行い、最後にｐＥＴ－３０ａ（＋）ベクターにサブクローニングして、ＢＬ２１（ＤＥ３）コンピテントセルに形質転換し、適切なクローンを選択して、ＴＢ培地を利用して培養及びＩＰＴＧ低温誘導発現を行い、菌体を収集した。超音波破砕装置を利用して細胞を破砕し、遠心分離し、濾過して上清を収集した。Ｎｉ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇ（１６／６０）で精製して純度が９０％を超えているタンパク質を得て、使用に備えて活性を測定した。
ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ７１２７）、
ＭＡｂ抗ＧＳＴ－ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１ＧＳＴＸＬＡ）、
ＭＡｂ抗６Ｈｉｓ－Ｔｂ ｃｒｙｐｔａｔｅ Ｇｏｌｄ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６１ＨＩ２ＴＬＡ）。
３．１．２ バッファー：
希釈バッファー（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＤＬＢＤＤＦ）、
検出バッファー（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＤＢ２ＦＤＧ）、
ＧＳＴ－ＳＯＳ１作業溶液：希釈バッファーで調製し、濃度は９２ｎＭであった。
ＧＤＰ－Ｋｒａｓ－Ｇ１２Ｃ－Ｈｉｓ作業溶液：希釈バッファーで調製し、ＧＤＰの最終濃度は４０μＭであり、Ｋｒａｓ－Ｇ１２Ｃ－Ｈｉｓの最終濃度は１００ｎＭであった。
抗体作業溶液：検出バッファーで調製し、ＭＡｂ抗ＧＳＴ－ＸＬ６６５及びＭＡｂ抗６Ｈｉｓ－Ｔｂ ｃｒｙｐｔａｔｅ Ｇｏｌｄの濃度はいずれも４×であり、１：１混合した。
３．２ 試験手順：
試験群及び陰性群は、各ウェルに５μＬのＧＳＴ－ＳＯＳ１作業溶液を加え、また、対照群では各ウェルに５μＬの希釈バッファーを加え、次にＴｅｃａｎ Ｄ３００ｅマイクロディスペンサーで試験群に化合物を加え、最大５０００ｎＭであり、３倍で順次希釈して、７つの濃度勾配を設定し、室温で３０分間インキュベートした。続いて、各ウェルに５μＬの予め調製したＧＤＰ－Ｋｒａｓ－Ｇ１２Ｃ－Ｈｉｓ作業溶液を加え（ＧＤＰとＫｒａｓ－Ｇ１２Ｃ－Ｈｉｓを室温で１０分間インキュベートしたもの）、室温で１５分間インキュベートした。最後に、各ウェルに１０μＬの抗体作業溶液を加えて、室温で５０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで６６５ｎｍ／６２０ｎｍ蛍光比値を測定した。阻害率（％）＝（陰性対照群の平均値－試験群の平均値）／（陰性対照群の平均値－ブランク群の平均値）×１００％により阻害率を計算し、なお、陰性対照群は化合物を含まず、その他の条件が試験群と同じであった。化合物濃度の対数を横軸、阻害率を縦軸として、４パラメータロジスティックモデルでＩＣ５０値を計算し、結果を表６に示す。
試験例４：Ｋ５６２細胞増殖阻害活性の測定
Ｋ５６２細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入できる。
成長状態が良好なＫ５６２細胞を遠心管に収集し、細胞密度を３×１０４個／ｍＬに調整して、９６ウェルプレートに播種し（１００μＬ／ウェル）、細胞インキュベータにおいて一晩培養し、ナノリットルディスペンサーで化合物をロードして、化合物の最終濃度を１００００ｎＭ～４．６ｎＭとし、２つの重複ウェルとし、対照を設定した。細胞インキュベータにおいて引き続き７２時間培養した後、検出試薬ＣＣＫ－８（Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８、同仁化学研究所、１０μＬ／ウェル）を加えて、細胞インキュベータで１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにおいて４５０ｎｍで吸光度値を検出し、４パラメーターで解析して、用量反応曲線を当てはめ、ＩＣ５０を計算し、結果を表６に示す。
Figure 2023524864000154
Figure 2023524864000155
試験例５：ＭＩＡ ＰａＣａ－２ヒト膵臓がんヌードマウス異種移植腫瘍モデルにおけるＳＯＳ１阻害剤の薬力学的評価
ＳＰＦ雌ＢＡＬＢ／Ｃヌードマウス（提供：常州▲カ▼文斯実験動物有限公司）の右腋窩の下に１×１０７個のＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞（Ｋｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異腫瘍細胞、南京科佰生物科技有限公司）を皮下播種した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３になると、動物を投与群及び対照群に分け、１群８匹とした。群分け当日をｄ０日とし、ｄ１日から強制経口投与を開始し、毎日２回投与し、投与群の投与量は１０ｍＬ／ｋｇであった。対照群は溶媒対照とした。連続的に投与し、腫瘍の体積を週に２～３回測定し、同時に、マウスの体重を秤量し、データを記録した。マウスの一般行動を毎日観察、記録した。試験終了後、腫瘍を取り出して重さを量り、写真を撮った。
腫瘍体積計算式：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（ここで、ａは、長径を表し、ｂは、短径を表す）。
相対腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）は、対象時点での対照群に対する治療群の腫瘍体積のパーセンテージであった。
相対腫瘍抑制率（ＴＧＩ、％）の計算式は、ＴＧＩ％＝（１－治療群の腫瘍重量／対照群の腫瘍重量）×１００％であった。
体重変化率（ｗｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅ ｒａｔｅ、ＷＣＲ、％）の計算式は、ＷＣＲ＝（Ｗｔｔ－Ｗｔ０）／Ｗｔ０×１００％であり、Ｗｔ０は、群分け時（即ち、ｄ０日）の動物の体重であり、Ｗｔｔは、各測定時の動物体重であった。
本願の化合物は、良好なインビボ薬力学的活性を有する。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）化合物であって、
    Figure 2023524864000156
     式中、
    Ｘ、Ｙは、それぞれ独立してＣＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＲｂから選ばれ、
    Figure 2023524864000157
     は、Ｘ、Ｙによって単結合又は二重結合を表し、
    Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換され、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～６アルキル基、ＮＨ（Ｒｃ）－Ｃ１～６アルキル－若しくはＮ（Ｒｃ）（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ１～６アルキル－から選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～１０員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基又は５～１０員ヘテロシクリル基は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換され、
    各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｏ＝、ＨＮ＝、Ｃ１～６アルキル－Ｎ＝、Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、３～６員シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、３～６員シクロアルキル－、３～６員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～６アルキル－又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基若しくはシアノ基によって置換されたＣ１～６アルキル－から選ばれ、ただし、前記Ｒｃは水素又はＯ＝ではない場合に任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、
    環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１２員縮合環又は８～１２員縮合複素環から選ばれ、
    ｎは、０、１、２又は３であり、
    各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル－、３～６員シクロアルキル－又はフェニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～８アルキル基、３～６員シクロアルキル基又はフェニル基は、任意に１個又は複数のＲｄによって置換され、
    Ｒｄは、ヒドロキシ基、ハロゲン又はＣ１～６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル－から選ばれ、
    Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して水素、重水素又はＣ１～６アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換される式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｘは、ＣＲａ若しくはＮＲｂから選ばれ、Ｙは、ＣＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ若しくはＮＲｂから選ばれ、又は、Ｘ、Ｙは、いずれもＣＲａから選ばれ、又は、Ｘは、ＣＨから選ばれ、Ｙは、ＣＲａから選ばれ、又は、Ｘは、ＣＨから選ばれ、Ｙは、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＯＣＨＦ２）、Ｃ（ＯＣＨ２Ｆ）、ＣＦ若しくはＣ（ＯＣＤ３）から選ばれ、又は、Ｘは、ＣＨから選ばれ、Ｙは、Ｎから選ばれ、又は、Ｘは、Ｎ（ＣＨ３）から選ばれ、Ｙは、Ｃ（Ｏ）から選ばれ、又は、Ｘは、ＣＦ若しくはＣ（ＣＮ）から選ばれ、Ｙは、ＣＨ若しくはＮから選ばれる請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１～４アルキル基又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルキル基及びＣ１～４アルコキシ基は、任意に１個若しくは複数の重水素若しくはハロゲンによって置換され、又は、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基若しくはＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルコキシ基は、任意に３個の重水素又は１個若しくは複数のフッ素によって置換され、又は、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基若しくはＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルコキシ基は、任意に３個の重水素、１個若しくは２個のフッ素によって置換され、又は、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、フッ素、シアノ基、メトキシ基、モノフルオロメトキシ基若しくはジフルオロメトキシ基から選ばれ、ただし、前記メトキシ基は、任意に３個の重水素によって置換され、又は、Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、フッ素、シアノ基、ＣＨ３Ｏ－、ＣＤ３Ｏ－、ＣＨ２ＦＯ－若しくはＣＨＦ２Ｏ－から選ばれる請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒｂは、Ｃ１～６アルキル基から選ばれ、又は、Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル基から選ばれ、又は、Ｒｂは、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、又は、Ｒｂは、メチル基から選ばれる請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～３アルキル基、ＮＨ（Ｒｃ）－Ｃ１～３アルキル－若しくはＮ（Ｒｃ）（Ｃ１～３アルキル）－Ｃ１～３アルキル－から選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～３アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してメチル基若しくはエチル基から選ばれる請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～１０員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５～１０員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選ばれる１個又は複数のヘテロ原子を任意に含み、前記５～１０員ヘテロシクリル基は、任意に１個又は複数のＲｃによって置換され、且つ環原子がＮ原子を含む場合は、ＮがＲｃに接続され、又は、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～８員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５～８員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ又はＯ原子から選ばれる１個のヘテロ原子を任意に含み、且つ環原子がＮ原子を含む場合は、ＮがＲｃに接続され、又は、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５員若しくは６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５員若しくは６員ヘテロシクリル基の環原子は、Ｎ又はＯ原子から選ばれる１個のヘテロ原子を任意に含み、且つ環原子がＮ原子を含む場合は、ＮがＲｃに接続され、又は、構造単位
    Figure 2023524864000158
     は、構造単位
    Figure 2023524864000159
     から選ばれ、
    又は、構造単位
    Figure 2023524864000160
     は、構造単位
    Figure 2023524864000161
     である請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  7. 各Ｒｃは、それぞれ独立してＣ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、３～５員シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～３アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－Ｃ１～３アルキル－、Ｃ１～３アルキル－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～３アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、３～５員シクロアルキル－、３～５員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～５員シクロアルキル－ＣＨ２－、３～５員ヘテロシクロアルキル－、フェニル－ＣＨ２－又は１個のヒドロキシ基若しくはシアノ基によって置換されたＣ１～３アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｒｃは水素ではない場合に任意に１個、２個又は３個のハロゲンによって置換され、又は、各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、
    Figure 2023524864000162
     、アセチル基、
    Figure 2023524864000163
     から選ばれる請求項１～６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  8. 環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１０員縮合環若しくは８～１０員縮合複素環から選ばれ、又は、環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基、８～１０員ベンゾシクロアルキル基若しくは８～１０員ベンゾヘテロシクロアルキル基から選ばれ、又は、環Ａは、フェニル基、チエニル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル基、２，３－ジヒドロベンゾフリル基若しくはベンゾフリル基から選ばれる請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  9. ｎは、０、１若しくは２であり、又は、ｎは、１、２若しくは３であり、又は、ｎは、２である請求項１～８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル基若しくはフェニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルキル基若しくはフェニル基は、任意に１個若しくは複数のＲｄによって置換され、Ｒｄは、ヒドロキシ基、ハロゲン若しくはＣ１～３アルキル－ＮＨ－Ｃ１～３アルキル－から選ばれ、又は、Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル基若しくはフェニル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～４アルキル基若しくはフェニル基は、任意に１個、２個又は３個のＲｄによって置換され、Ｒｄは、ヒドロキシ基、フッ素若しくはメチル－ＮＨ－メチル－から選ばれ、又は、Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、若しくは
    Figure 2023524864000164
     から選ばれ、又は、Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、フッ素、メチル基、トリフルオロメチル基、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、若しくは
    Figure 2023524864000165
     から選ばれる請求項１～９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  11. 構造単位
    Figure 2023524864000166
     は、
    Figure 2023524864000167
     から選ばれ、さらには、
    Figure 2023524864000168
     から選ばれる請求項１～１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して水素、重水素又はＣ１～３アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個若しくは複数のハロゲンによって置換され、又は、Ｒ４は、メチル基から選ばれ、Ｒ５は、水素若しくは重水素から選ばれ、ただし、前記メチル基は、任意に１個若しくは複数のフッ素によって置換され、又は、Ｒ４は、メチル基若しくは－ＣＨ２Ｆから選ばれ、Ｒ５は、水素若しくは重水素から選ばれ、又は、Ｒ５は、Ｃ１～３アルキル基から選ばれ、Ｒ４は、水素若しくは重水素から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個若しくは複数のハロゲンによって置換され、又は、Ｒ５は、メチル基若しくは－ＣＨ２Ｆから選ばれ、Ｒ４は、水素若しくは重水素から選ばれる請求項１～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ６は、水素、ハロゲン若しくはＣ１～３アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個若しくは複数のハロゲンによって置換され、又は、Ｒ６は、水素、フッ素、塩素若しくはメチル基から選ばれ、ただし、前記メチル基は、任意に１個、２個又は３個のフッ素によって置換され、又は、Ｒ６は、水素、塩素、メチル基若しくは－ＣＨ２Ｆから選ばれ、又は、Ｒ６は、メチル基から選ばれる請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｘ、Ｙは、それぞれ独立してＣＲａ、Ｎから選ばれ、例えば、Ｘ及びＹは、いずれもＣＲａから選ばれ、又はＸは、ＣＲａであり、且つＹは、Ｎであり、
    Ｒａは、水素又はＣ１～４アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、Ｒａが水素又はメトキシ基から選ばれ、
    Figure 2023524864000169
     は、二重結合を表し、
    Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に６員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記６員ヘテロシクリル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子又はＯ原子を含み、且つ環原子がＮ原子を含む場合は、ＮがＲｃに接続され、好ましくは、１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続され、
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ３～６シクロアルキル－Ｓ（Ｏ）２－から選ばれ、好ましくは、メチルスルホニル基又はシクロプロピルスルホニル基であり、
    環Ａは、Ｃ６～１０アリール基から選ばれ、好ましくは、Ｃ６アリール基であり、
    ｎは、０、１、２又は３であり、好ましくは、２であり、
    各Ｒ３は、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１～８アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～８アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、ただし、前記ハロゲンとして好ましくは、Ｆであり、前記Ｃ１～８アルキル基として好ましくは、Ｃ１～４アルキル基であり、より好ましくは、メチル基又はエチル基であり、
    Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して水素又はＣ１～３アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～３アルキル基は、任意に１個又は複数のフッ素によって置換され、好ましくは、Ｒ４が水素から選ばれ、Ｒ５がメチル基から選ばれ、又は、Ｒ４がメチル基から選ばれ、Ｒ５が水素から選ばれ、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン又はＣ１～６アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、例えば、Ｒ６は、水素、メチル基、又は任意に１個若しくは複数のハロゲンによって置換されたメチル基、例えば、－ＣＨ２Ｆから選ばれてもよい請求項１～１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  15. 式（ＩＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
    Figure 2023524864000170
     式中、
    Ｘ、Ｙは、それぞれ独立してＣＲａ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ又はＮＲｂから選ばれ、
    Figure 2023524864000171
     は、Ｘ、Ｙによって単結合又は二重結合を表し、
    Ｒａは、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～６アルキル基は、任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、前記Ｃ１～６アルコキシ基は、任意に１個又は複数の重水素又はハロゲンによって置換され、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１～６アルキル基又はＣ１～６アルコキシ基から選ばれ、
    Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立してＣ１～６アルキル基、ＮＨ（Ｒｃ）－Ｃ１～６アルキル－若しくはＮ（Ｒｃ）（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ１～６アルキル－から選ばれ、又は、Ｒ１、Ｒ２はそれに接続したリン原子と共に５～８員ヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記５～８員ヘテロシクリル基の環原子は、少なくとも１個のＮ原子を含み、且つＮがＲｃに接続され、
    各Ｒｃは、それぞれ独立して水素、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキルＯＣ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、モノ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、ジ（Ｃ１～６アルキル）アミノ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル－、３～６員シクロアルキル基、３～６員シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、３～６員シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル－、Ｃ６～１０アリール－Ｃ１～６アルキル－又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基によって置換されたＣ１～６アルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｒｃは水素ではない場合に任意に１個又は複数のハロゲンによって置換され、
    環Ａは、Ｃ６～１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基又は８～１２員縮合環から選ばれ、
    ｎは、０、１、２又は３であり、
    各Ｒ３は、それぞれ独立してアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ１～８アルキル基又は３～６員シクロアルキル基から選ばれ、ただし、前記Ｃ１～８アルキル基及び３～６員シクロアルキル基は、任意に１個又は複数のＲｄによって置換され、
    Ｒｄは、ヒドロキシ基又はハロゲンから選ばれ、
    あるいは、
    式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
    Figure 2023524864000172
     ここで、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｎ、環Ａ、
    Figure 2023524864000173
     は、請求項１～１４のいずれか１項で定義したとおりであり、又は、構造単位
    Figure 2023524864000174
     は、請求項６で定義したとおりであり、又は、構造単位
    Figure 2023524864000175
     は、請求項１１で定義したとおりであり、
    好ましくは、前記式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩ－１）化合物、式（ＩＩＩ－２）化合物、式（ＩＩＩ－３）化合物、式（ＩＩＩ－４）化合物、式（ＩＩＩ－５）化合物、式（ＩＩＩ－６）化合物、式（ＩＩＩ－７）化合物、式（ＩＩＩ－８）化合物及び式（ＩＩＩ－９）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
    Figure 2023524864000176
     ここで、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ｎ、環Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、請求項１～１４のいずれか１項で定義したとおりであり、又は、構造単位
    Figure 2023524864000177
     は、請求項６で定義したとおりであり、又は、構造単位
    Figure 2023524864000178
     は、請求項１１で定義したとおりであり、
    好ましくは、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩、又は前記式（ＩＩ）化合物、その立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＶ）化合物、式（Ｖ）化合物及び式（ＶＩ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩から選ばれ、
    Figure 2023524864000179
     ここで、
    Ｒ３、Ｙ、ｎ、Ｒｂ、Ｒｃは、請求項１～１４のいずれか１項で定義したとおりであり、又は、構造単位
    Figure 2023524864000180
     は、請求項１１で定義したとおりである請求項１～１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  16. 下記の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2023524864000181
    Figure 2023524864000182
    Figure 2023524864000183
    Figure 2023524864000184
    Figure 2023524864000185
    Figure 2023524864000186
    Figure 2023524864000187
    Figure 2023524864000188
    Figure 2023524864000189
    Figure 2023524864000190
  17. 下記の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 2023524864000191
  18. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
  19. ＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される疾患及び／又は症状を治療するための請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. ＳＯＳ１に関連する又はＳＯＳ１によって調節される疾患及び／又は症状は、がんから選ばれ、任意に、前記がんは、非小細胞肺がんから選ばれる請求項１～１６に記載の化合物、その立体異性体又は薬学的に許容されるその塩、又は医薬組成物。
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