KR20230121208A - Sos1 억제제 및 이의 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 SOS1 억제제 및 이의 유도체에 관한 것으로, 본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체는 SOS1의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방, 경감 또는 치료제로서 유용하게 활용할 수 있고, 상기 비정상 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병(급성골수성백혈병), 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.

Description

SOS1 억제제 및 이의 유도체 {SOS1 inhibitors and derivatives thereof}
본 발명은 SOS1 억제제 및 이의 유도체에 관한 것이다.
RAS proteins은 세포의 분화, 증식 및 생존과 관련된 신호전달체계에서 중요한 역할을 하는 small GTPases 단백질로 잘 알려져왔다. RAS family는 HRAS, NRAS, 및 KRAS 세개의 isoforms이 있으며, 여러가지 암종에서 mutations 이 발견되는 oncogene으로 잘 알려져 있다. 특히 치사율이 높은 암종들 (lung cancer, colorectal cancer 및 pancreatic cancer)에서 높은 빈도의 RAS mutations 이 보고되어 왔으며, RAS-driven cancers의 85%는 KRAS mutation에 의한 것으로 알려져 있다. 1988년에는 RAS protein 의 X-ray crystal structure가 처음으로 발표되었고, RAS protein 이 farnesylation (prenylation) 되어야 암세포의 분화, 증식 및 생존이 가능해 진다는 보고에 기인하여 farnesyltransferase inhibitors (FTIs)를 개발하려는 여러가지 노력들이 시도 되었으나 임상시험에서는 다소 실망스러운 결과를 보여주었다.
ATP는 protein kinases 에 대해 micromolar affinity를 가지기 때문에 다양한 ATP-competitive inhibitors의 개발이 가능하였으나, GTP는 RAS proteins에 대해 picomolar affinity을 가지므로 인해 GTP를 대체할 수 있는 GTP-competitive RAS inhibitors의 개발이 매우 어렵다는 연구결과들이 발표 되었다. 여러가지 방법으로 RAS와 관련된 항암제의 개발에 관한 연구가 수십년간 시도되어 왔으나 임상으로까지 이어진 항암제는 없었기에 RAS는 "undruggable"한 타겟으로 간주되어 왔다. RAS를 활성화하는 단백질에 결합하는 화합물을 이용해 K-Ras와의 결합을 억제해 K-Ras를 활성화하지 못하게 하는 전략으로 RasGEF의 일종인 SOS1은 K-Ras+GDP와 결합하여 GDP를 제거하고 GTP를 활성화한다. SOS1 단백질에 결합하여 KRAS-GDP결합상태에서 KRAS-GTP결합상태로의 전환을 저해 하여 하위 신호전달체계를 차단한다.
WO 2018/115380 WO 2018/172250
Downward, J., Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2003, 3 (1), 11-22. Cox, A. D.; Fesik, S. W.; Kimmelman, A. C.; Luo, J.; Der, C. J., Drugging the undruggable RAS: Mission Possible? Nat. Rev. Drug Discovery 2014, 13 (11), 828-851.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제공하는 것을 목적으로 한다;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X1는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X2는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X3는 황(S) 또는 탄소(C)이고, X4는 직접 결합 또는 탄소(C)이고,
X3가 황인 경우에 X4는 직접결합이고, X3가 탄소인 경우에 X3와 X4는 탄소-탄소 이중결합(C=C)을 형성하고,
R1은 수소; 탄소수 1 내지 20의 알킬; 탄소수 1 내지 20의 알케닐; 시아노(-CN); 아미드(-CONH2); 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬; 또는 할로겐;이고,
R2는 -R21R22이고, R21은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 20의 알킬렌; R22은 탄소수 1 내지 5의 알킬; 히드록시(-OH); 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬; 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴;이고,
상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 히드록시(-OH); 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 니트로(-NO2); 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴 (상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알콕시;(여기에서,A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -NR221R222이고, R221 및 R222은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬); -NR223R224;이고,
R223 및 R224은 각각 독립적으로 수소; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴(상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 치환기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 시아노; ; ; 아민; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐;))
R3는 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 할로겐; 비닐(vinyl); (여기에서, B는 수소; 터트부틸옥시카보닐; 아세트아미드로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴(여기에서, 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -R31R32;이고,
R31은 탄소수 2 내지 5의 알케닐렌; 또는 탄소수 2 내지 5의 알키닐렌;
R32는 수소; 트리메틸실릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴(상기 치환된 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 아세트아마이드;)
상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 O, S, 및 N 중 적어도 하나를 포함하고,
Y는 수소; 또는 탄소수 1 내지 20의 알콕시;이고,
"*"는 결합 위치를 나타낸다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체가 활성성분으로 포함되어 있는 종양 질환 치료, 예방 및 경감용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제공한다;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X1는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X2는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X3는 황(S) 또는 탄소(C)이고, X4는 직접 결합 또는 탄소(C)이고,
X3가 황인 경우에 X4는 직접결합이고, X3가 탄소인 경우에 X3와 X4는 탄소-탄소 이중결합(C=C)을 형성하고,
R1은 수소; 탄소수 1 내지 20의 알킬; 탄소수 1 내지 20의 알케닐; 시아노(-CN); 아미드(-CONH2); 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬; 또는 할로겐;이고,
R2는 -R21R22이고, R21은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 20의 알킬렌; R22은 탄소수 1 내지 5의 알킬; 히드록시(-OH); 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬; 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴;이고,
상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 히드록시(-OH); 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 니트로(-NO2); 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴 (상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알콕시; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -NR221R222이고, R221 및 R222은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬); -NR223R224;이고,
R223 및 R224은 각각 독립적으로 수소; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴(상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 치환기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 시아노; ; ; 아민; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐;))
R3는 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 할로겐; 비닐(vinyl); (여기에서, B는 수소; 터트부틸옥시카보닐; 아세트아미드로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴(여기에서, 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -R31R32;이고,
R31은 탄소수 2 내지 5의 알케닐렌; 또는 탄소수 2 내지 5의 알키닐렌;
R32는 수소; 트리메틸실릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴(상기 치환된 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 아세트아마이드;)
상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 O, S, 및 N 중 적어도 하나를 포함하고,
Y는 수소; 또는 탄소수 1 내지 20의 알콕시;이고,
"*"는 결합 위치를 나타낸다.
본 발명의 일 구체예로 상기 화학식 1은 아래 화학식 1-1이고,
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서,
X1는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X2는 탄소(C) 또는 질소(N)이고,
R1은 수소; 탄소수 1 내지 20의 알킬; 탄소수 1 내지 20의 알케닐; 시아노(-CN); 아미드(-CONH2); 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬; 또는 할로겐;이고,
R2는 -R21R22이고, R21은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 20의 알킬렌; R22은 탄소수 1 내지 5의 알킬; 히드록시(-OH); 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬; 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴;이고,
상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 히드록시(-OH); 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 니트로(-NO2); 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴 (상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알콕시; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -NR221R222이고, R221 및 R222은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬); -NR223R224;이고,
R223 및 R224은 각각 독립적으로 수소; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴(상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 치환기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 시아노; ; ; 아민; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐;))
상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 O, S, 및 N 중 적어도 하나를 포함하고,
Y는 수소; 또는 탄소수 1 내지 20의 알콕시;이고,
"*"는 결합 위치를 나타내는 것인 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체일 수 있다.
한편, 본 출원의 다른 일 구체예로 상기 화학식 1은 아래 화학식 1-2이고,
[화학식 1-2]
상기 화학식 1-2에서,
X1는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X2는 탄소(C) 또는 질소(N)이고,
R1은 수소; 탄소수 1 내지 20의 알킬; 탄소수 1 내지 20의 알케닐; 시아노(-CN); 아미드(-CONH2); 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬; 또는 할로겐;이고,
R2는 -R21R22이고, R21은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 20의 알킬렌; R22은 탄소수 1 내지 5의 알킬; 히드록시(-OH); 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬; 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴;이고,
상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 히드록시(-OH); 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 니트로(-NO2); 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴 (상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알콕시; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -NR221R222이고, R221 및 R222은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬); -NR223R224;이고,
R223 및 R224은 각각 독립적으로 수소; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴(상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 치환기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 시아노; ; ; 아민; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐;))
R3는 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 할로겐; 비닐(vinyl); (여기에서, B는 수소; 터트부틸옥시카보닐; 아세트아미드로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴(여기에서, 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -R31R32;이고,
R31은 탄소수 2 내지 5의 알케닐렌; 또는 탄소수 2 내지 5의 알키닐렌;
R32는 수소; 트리메틸실릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴(상기 치환된 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 아세트아마이드;)
상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 O, S, 및 N 중 적어도 하나를 포함하고,
Y는 수소; 또는 탄소수 1 내지 20의 알콕시;이고,
"*"는 결합 위치를 나타내는 것인 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체일 수 있다.
본 발명의 일 구체예로 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다;
(R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-아이오도-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-((4-에틸페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-((3-메톡시페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(3-((4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-일)에티닐)페닐)아세트아마이드;
(R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-((3,5-다이플루오로페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-에티닐-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
(R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카복시아마이드;
(R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
(R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴;
(R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카복시아마이드;
(R)-N-(1-(4-브로모사이오펜-2-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-yl)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-시아노-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)사이에노-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트;
(R,E)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-스티릴피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-2-(4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)아세트아마이드;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-카보니트릴;
(R)-N-(1-(3-브로모페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-N-(1-(3-사이클로프로필페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
(R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온;
(R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1-온;
(R)-N-(3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)벤조[d]싸이아졸-6-아민;
(R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-5-((3-(1-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-클로로-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-(1-(3-플루오로-5-메틸페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-페네틸퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-사이클로헥실에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민;
N-(사이클로헵틸메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-((1H-인돌-4-일)메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(S)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
3-(((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)페놀;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-니트로벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(싸이오펜-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-아이소프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
(R)-4-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)펜탄-1-올;
N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-(퓨란-3-일메틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민.
상기 화합물들의 구조는 아래의 표 1 과 같다.
화합물 번호 화학 구조식 화합물 명칭
1 (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
2 (R)-6-아이오도-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
3 (R)-6-((4-에틸페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
4 (R)-6-((3-메톡시페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
5 (R)-N-(3-((4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-일)에티닐)페닐)아세트아마이드;
6 (R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
7 (R)-6-((3,5-다이플루오로페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
8 (R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
9 (R)-6-에티닐-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
10 (R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
11 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
12 (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
13 (R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
14 (R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카복시아마이드;
15 (R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
16 (R)-2-클로로-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
17 (R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
18 (R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴;
19 (R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카복시아마이드;
20 (R)-N-(1-(4-브로모사이오펜-2-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
21 tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-yl)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
22 tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
23 tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-시아노-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
24 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)사이에노-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
25 (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
26 (R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
27 (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
28 tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
29 tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트;
30 (R,E)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-스티릴피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
31 (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
32 (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
33 (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
34 (R)-2-(4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)아세트아마이드;
35 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
36 (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
37 (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
38 (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
39 (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
40 (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
41 (R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-카보니트릴;
42 (R)-N-(1-(3-브로모페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
43 (R)-2-클로로-N-(1-(3-사이클로프로필페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
44 (R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
45 (R)-2-클로로-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
46 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
47 (R)-2-클로로-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
48 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
49 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
50 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
51 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
52 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
53 (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
54 (R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
55 (R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온;
56 (R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1-온;
57 (R)-N-(3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)벤조[d]싸이아졸-6-아민;
58 (R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
59 (R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
60 (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
61 (R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
62 (R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
63 (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
64 (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
65 (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
66 (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
67 (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
68 (R)-5-((3-(1-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
69 2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
70 2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
71 2-클로로-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
72 6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
73 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
74 2-사이클로프로필-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
75 2-사이클로프로필-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
76 2-사이클로프로필-N-(1-(3-플루오로-5-메틸페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
77 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
78 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-페네틸퀴나졸린-4-아민;
79 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
80 (R)-N-(1-사이클로헥실에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
81 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민;
82 N-(사이클로헵틸메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
83 N-((1H-인돌-4-일)메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
84 (S)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
85 3-(((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)페놀;
86 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-니트로벤질)퀴나졸린-4-아민;
87 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)퀴나졸린-4-아민;
88 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(싸이오펜-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
89 2-사이클로프로필-N-아이소프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
90 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
91 (R)-4-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)펜탄-1-올;
92 N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
93 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
94 2-사이클로프로필-N-(퓨란-3-일메틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
95 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민
본 발명의 다른 일 양상은 상기의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체가 활성성분으로 포함되어 있는 종양 질환 치료, 예방 및 경감용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예로 상기 활성성분은 SOS1의 활성을 저해하는 것일 수 있고, 구체적으로 상기 활성성분은 SOS1 저해를 통해 비정상적인 세포의 성장을 저해하는 것일 수 있고, 일 예시로 상기 화합물은 1 μM 농도로 처리될 경우 SOS1 의 활성이 90% 저해되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예로 상기 종양 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군, 호치킨병, 비호치킨림프종 및 섬유선종 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 약제의 제조에 통상적으로 이용되는 것으로써, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington: the science and practice of pharmacy 22nd edition (2013)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종 기제 및/또는 첨가물을 포함할 수 있으며, 그 효과를 떨어트리지 않는 범위 내에서 비이온 계면활성제, 실리콘 폴리머, 체질안료, 향료, 방부제, 살균제, 산화 안정화제, 유기 용매, 이온성 또는 비이온성 증점제, 유연화제, 산화방지제, 자유 라디칼 파괴제, 불투명화제, 안정화제, 에몰리언트(emollient), 실리콘, α-히드록시산, 소포제, 보습제, 비타민, 곤충 기피제, 향료, 보존제, 계면활성제, 소염제, 물질 P 길항제, 충전제, 중합체, 추진제, 염기성화 또는 산성화제, 또는 착색제 등 공지의 화합물을 더 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001~1000㎎/㎏일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여시 다양한 제형으로 투여될 수 있는데, 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등의 형태로 투여될 수 있으며, 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물을 경구 투여 제형으로 제형화할 경우, 이의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 예를 들어, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 광물유가 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한, 제제화에 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함하여 조제될 수 있으며, 상기 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여될 수 있으며, 예를 들어, 피하주사, 정맥주사 또는 근육 내 주사 등의 방법을 통하여 투여되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
비경구 투여용 제형으로의 제제화는, 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조하는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 멸균되고, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 제조되는 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다;
(R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-아이오도-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-((4-에틸페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-((3-메톡시페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(3-((4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-일)에티닐)페닐)아세트아마이드;
(R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-((3,5-다이플루오로페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-에티닐-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
(R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카복시아마이드;
(R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
(R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴;
(R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카복시아마이드;
(R)-N-(1-(4-브로모사이오펜-2-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-yl)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-시아노-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)사이에노-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트;
(R,E)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-스티릴피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-2-(4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)아세트아마이드;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-카보니트릴;
(R)-N-(1-(3-브로모페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-N-(1-(3-사이클로프로필페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
(R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온;
(R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1-온;
(R)-N-(3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)벤조[d]싸이아졸-6-아민;
(R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-5-((3-(1-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-클로로-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-(1-(3-플루오로-5-메틸페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-페네틸퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-사이클로헥실에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민;
N-(사이클로헵틸메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-((1H-인돌-4-일)메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(S)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
3-(((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)페놀;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-니트로벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(싸이오펜-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-아이소프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
(R)-4-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)펜탄-1-올;
N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-N-(퓨란-3-일메틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민.
본 발명의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체는 SOS1의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환의 예방, 경감 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명에 따른 화합물로부터 예방 및 치료될 수 있는 비정상 세포 성장 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병(급성골수성백혈병), 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 종양 질환이 포함될 수 있다.
도 1은 본 발명 화합물의 항암능을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 그 특징이 있는데, 그 대표적인 제조방법은 하기와 같다.
상기 화학식을 가지는 화합물들은 퀴나졸린을 골격으로 한다는 특징이 있다. 이 골격으로부터 4번 위치에 치환반응을 통해 아민기를 포함한 벤젠고리와 같은 고리화 탄화수소를 도입하였다. 그 후 2번 위치에 Suzuki 반응, Stille 반응, 치환반응을 통해 사이클로프로필, 비닐, 사이아노 작용기를 연결하였다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민
4-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린 (1.0 g, 3.86 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (15 mL)에 녹인 후 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄-1-아민 (0.79 g, 4.63 mmol)과 DIPEA (1.50 g, 11.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 60 ℃에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (1.28 g, 81% 수율)을 얻었다. MS m/z : 360 [M+1].
실시예 2. (R)-6-아이오도-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
4-클로로-6-아이오도퀴나졸린 (0.75 g, 2.58 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (15 mL)에 녹인 후 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄-1-아민 (0.53 g, 3.10 mmol)과 DIPEA (1.00 g, 7.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 60 ℃에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.95 g, 86% 수율)을 얻었다. MS m/z : 426 [M+1].
실시예 3. (R)-6-((4-에틸페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 4. (R)-6-((3-메톡시페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 5. (R)-N-(3-((4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-일)에티닐)페닐)아세트아마이드;
실시예 6. (R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
실시예 7. (R)-6-((3,5-다이플루오로페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 8. (R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
(R)-6-아이오도-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.1 g, 0.24 mmol)을 아세토나이트릴:트리에틸아민 (1:1) (5 mL)에 녹인 후, 1-에틸-4-에티닐벤젠 (0.06 g, 0.47 mmol)과 카파아이오다이드 (0.01 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(PPh3)2Cl2 (0.01 g, 0.01 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 60 ℃에서 2 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.06 g, 65% 수율)을 얻었다. MS m/z : 428 [M+1].
실시예 4, 5, 6, 7, 8도 아세틸렌만 바꾸어 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 9. (R)-6-에티닐-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-4-아민 (0.04 g, 0.10 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 mL)에 녹인 후 테트라부틸암모늄 플로라이드 (0.04 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 1시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하여 목표화합물 (0.03 g. 79%)을 정제없이 얻었다. MS m/z : 324 [M+1].
실시예 10. (R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
4-클로로-6,7-다이메톡시-2-메틸퀴나졸린 (0.03 g, 0.13 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (3 mL)에 녹인 후 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄-1-아민 (0.03 g, 0.15 mmol)과 DIPEA (0.05 g, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 60 ℃에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.02 g, 41% 수율)을 얻었다. MS m/z : 374 [M+1].
실시예 11. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린 (1.0 g, 3.86 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (10 mL)에 녹인 후 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄-1-아민 (0.79 g, 4.63 mmol)과 DIPEA (1.50 g, 11.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 60 ℃에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (1.26 g, 83% 수율)을 얻었다. MS m/z : 394 [M+1].
실시예 12. (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.10 g, 0.25 mmol)을 1,4-다이옥세인 (3 mL)에 녹인 후, 트리부틸(비닐)스타네인 (0.16 g, 0.51 mmol)과 염화나트륨 (0.01 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 90 ℃에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.05 g, 49% 수율)을 얻었다. MS m/z : 386 [M+1].
실시예 13. (R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.18 g, 0.46 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (5 mL)에 녹인 후 포타슘사이아나이드 (0.06 g, 0.91 mmol)과 DABCO (0.03 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 60 ℃에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.09 g, 52% 수율)을 얻었다. MS m/z : 385 [M+1].
실시예 14. (R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카복시아마이드;
(R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴 (0.10 g, 0.26 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (5 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (0.14 g, 1.04 mmol)과 과산화수소수 촉매량을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 2 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.03 g, 31% 수율)을 얻었다. MS m/z : 403 [M+1].
실시예 15. (R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
4-클로로-6,7-다이메톡시-2-메틸퀴놀린 (0.05 g, 0.21 mmol)을 톨루엔 (5 mL)에 녹인 후, (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄-1-아민 (0.05 g, 0.32 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.06 g, 0.11 mmol)와 소듐 터셔리부톡사이드 (0.03 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 100 ℃에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.03 g, 35% 수율)을 얻었다. MS m/z : 373 [M+1].
실시예 16. (R)-2-클로로-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
2,4-다이클로로사이에노[3,2-d]피리미딘 (1.0 g, 4.88 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (10 mL)에 녹인 후 (R)-1-(나프탈렌-1-일)에탄-1-아민 (1.0 g, 5.85 mmol)과 DIPEA (1.89 g, 14.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 60 ℃에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (1.21 g, 73% 수율)을 얻었다. MS m/z : 340 [M+1].
실시예 17. (R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
(R)-2-클로로-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.20 g, 0.59 mmol)을 1,4-다이옥세인 (3 mL)에 녹인 후, 트리부틸(비닐)스타네인 (0.37 g, 1.18 mmol)과 염화나트륨 (0.02 g, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(PPh3)4 (0.34 g, 0.29 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 90 ℃에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.08 g, 42% 수율)을 얻었다. MS m/z : 332 [M+1].
실시예 18. (R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴;
(R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (0.20 g, 0.59 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (5 mL)에 녹인 후 포타슘사이아나이드 (0.08 g, 1.18 mmol)과 DABCO (0.03 g, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 60 ℃에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.11 g, 58% 수율)을 얻었다. MS m/z : 331 [M+1].
실시예 19. (R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카복시아마이드;
(R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴 (0.10 g, 0.30 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (5 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (0.17 g, 1.21 mmol)과 과산화수소수 촉매량을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 2 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.03 g, 29% 수율)을 얻었다. MS m/z : 349 [M+1].
실시예 20. (R)-N-(1-(4-브로모사이오펜-2-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린 (0.05 g, 0.20 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (10 mL)에 녹인 후 (R)-1-(4-브로모사이오펜-2-일)에탄-1-아민 (0.05 g, 0.20 mmol)과 DIPEA (0.05 g, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.06 g, 68% 수율)을 얻었다. MS m/z : 428 [M+1].
실시예 21. tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-yl)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
(R)-N-(1-(4-브로모사이오펜-2-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.03 g, 0.07 mmol)을 1,4-다이옥세인 (3 mL)에 녹인 후, (3-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)페닐)보로닉 산 (0.01 g, 0.07 mmol)과 탄산칼륨 (0.04 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(PPh3)4 (0.04 g, 0.04 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 80 ℃에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.02 g, 42% 수율)을 얻었다. MS m/z : 569 [M+1].
실시예 22. tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-yl)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트 (0.05 g, 0.01 mmol)을 1,4-다이옥세인 (1 mL)에 녹인 후, 트리부틸(비닐)스타네인 (0.06 g, 0.18 mmol)과 염화나트륨 (0.01 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.04 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 90 ℃에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.03 g, 62% 수율)을 얻었다. MS m/z : 561 [M+1].
실시예 23. tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-시아노-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-yl)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트 (0.05 g, 0.09 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (5 mL)에 녹인 후 포타슘사이아나이드 (0.01 g, 0.18 mmol)과 DABCO (0.01 g, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 80 ℃에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.01 g, 23% 수율)을 얻었다. MS m/z : 560 [M+1].
실시예 24. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)사이에노-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-yl)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트 (0.10 g, 0.18 mmol)을 다이클로로메테인 (3 mL)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (0.20 g, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.07 g, 88% 수율)을 얻었다. MS m/z : 469 [M+1].
실시예 25. (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트 (0.10 g, 0.18 mmol)을 다이클로로메테인 (3 mL)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (0.20 g, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.07 g, 88% 수율)을 얻었다. MS m/z : 461 [M+1].
실시예 26. (R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-시아노-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트 (0.10 g, 0.18 mmol)을 다이클로로메테인 (3 mL)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (0.20 g, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.07 g, 87% 수율)을 얻었다. MS m/z : 460 [M+1].
실시예 27. (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
4,6-다이클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘 (0.03 g, 0.14 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (10 mL)에 녹인 후 (R)-3-(1-아미노에틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (0.04 g, 0.15 mmol)과 DIPEA (0.06 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.05 g, 86% 수율)을 얻었다. MS m/z : 382 [M+1].
실시예 28. tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
실시예 29. tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트;
실시예 30. (R,E)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-스티릴피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
실시예 31. (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.03 g, 0.08 mmol)을 1,4-다이옥세인 (1 mL)에 녹인 후, (1-(tert-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)보로닉 산 (0.03 g, 0.09 mmol)과 탄산세슘 (0.08 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(dppf3)2Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 80 ℃에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.02 g, 57% 수율)을 얻었다. MS m/z : 529 [M+1].
실시예 29, 30, 31도 보로닉 산만 바꾸어 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 32. (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
실시예 33. (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (0.10 g, 0.18 mmol)을 다이클로로메테인 (3 mL)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (0.20 g, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.07 g, 87% 수율)을 얻었다. MS m/z : 429 [M+1].
실시예 33도 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 34. (R)-2-(4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)아세트아마이드;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.08 g, 0.19 mmol)을 다이메틸포름알데하이드 (10 mL)에 녹인 후 아이오도아세트아마이드 (0.04 g, 0.21 mmol)과 DIPEA (0.07 g, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.06 g, 61% 수율)을 얻었다. MS m/z : 486 [M+1].
실시예 35. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린 (0.30 g, 1.16 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (10 mL)에 녹인 후 (R)-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민 (0.30 g, 1.16 mmol)과 DIPEA (0.45 g, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.42 g, 82% 수율)을 얻었다. MS m/z : 457 [M+1].
실시예 36. (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
실시예 37. (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민 (0.02 g, 0.04 mmol)을 1,4-다이옥세인 (1 mL)에 녹인 후, 비닐보로닉 산 (0.01 g, 0.05 mmol)과 제삼인산칼륨 (0.03 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(dppf)2Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 100 ℃에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.01 g, 56% 수율)을 얻었다. MS m/z : 449 [M+1].
실시예 37도 보로닉 산만 바꾸어 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 38. (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 39. (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
실시예 40. (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
(R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민 0.05 g, 0.11 mmol)을 테트라하이드로퓨란:메탄올:물=4:2:1 (5 mL)에 녹인 후 철 (0.60 g, 1.08 mmol)과 암모늄클로라이드 (0.50 g, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 60 ℃에서 2 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.04 g, 77% 수율)을 얻었다. MS m/z : 427 [M+1].
실시예 39, 40 도 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 41. (R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-카보니트릴;
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.05 g, 0.12 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (5 mL)에 녹인 후 포타슘사이아나이드 (0.01 g, 0.14 mmol)과 DABCO (0.03 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 80 ℃에서 12 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.02 g, 36% 수율)을 얻었다. MS m/z : 418 [M+1].
실시예 42. (R)-N-(1-(3-브로모페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린 (0.30 g, 1.16 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (3 mL)에 녹인 후 (R)-1-(3-브로모페닐)에탄-1-아민 (0.26 g, 1.27 mmol)과 DIPEA (0.45 g, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.40 g, 82% 수율)을 얻었다. MS m/z : 422 [M+1].
실시예 43. (R)-2-클로로-N-(1-(3-사이클로프로필페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 44. (R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 45. (R)-2-클로로-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 46. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 47. (R)-2-클로로-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 48. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 49. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 50. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(R)-N-(1-(3-브로모페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.10 g, 0.24 mmol)을 1,4-다이옥세인 (1 mL)에 녹인 후, 사이클로프로필보로닉 산 (0.02 g, 0.24 mmol)과 탄산칼륨 (0.10 g, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(PPh3)2Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 80 ℃에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.06 g, 62% 수율)을 얻었다. MS m/z : 384 [M+1].
실시예 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50도 보로닉 산만 바꾸어 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 51. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 52. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 53. (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 54. (R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
실시예 55. (R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온;
실시예 56. (R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1-온;
실시예 57. (R)-N-(3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)벤조[d]싸이아졸-6-아민;
(R)-N-(1-(3-브로모페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.15 g, 0.36 mmol)을 1,4-다이옥세인 (1 mL)에 녹인 후, 6-메틸피리딘-3-아민 (0.04 g, 0.39 mmol)과 탄산칼륨 (0.15 g, 1.07 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(PPh3)4 (0.05 g, 0.05 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 80 ℃에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.06 g, 42% 수율)을 얻었다. MS m/z : 450 [M+1].
실시예 52, 53, 54, 55, 56, 57도 아닐린만 바꾸어 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 58. (R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 59. (R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 60. (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 61. (R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 62. (R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 63. (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 64. (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 65. (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 66. (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 67. (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 68. (R)-5-((3-(1-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
(R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민 (0.12 g, 0.27 mmol)을 1,4-다이옥세인 (1 mL)에 녹인 후, 사이클로프로필보로닉 산 (0.07 g, 0.8 mmol)과 탄산세슘 (0.17 g, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(PPh3)2Cl2 (0.06 g, 0.08 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 80 ℃에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.05 g, 32% 수율)을 얻었다. MS m/z : 426 [M+1].
실시예 59, 60, 61, 62, 63, 64, 64, 65, 66, 67, 68도 보로닉 산만 바꾸어 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 69. 2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
실시예 70. 2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
실시예 71. 2-클로로-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린 (1.00 g, 3.86 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (20 mL)에 녹인 후 (4-메톡시페닐)메탄아민 (0.53 g, 3.86 mmol)과 DIPEA (1.00 g, 7.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (1.18 g, 85% 수율)을 얻었다. MS m/z : 360 [M+1].
실시예 70, 71도 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 72. 6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
실시예 73. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
실시예 74. 2-사이클로프로필-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민 (0.05 g, 0.14 mmol)을 1,4-다이옥세인 (1 mL)에 녹인 후, 비닐보로닉 산 (0.01 g, 0.15 mmol)과 제삼인산칼륨 (0.09 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(dppf)2Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 100 ℃에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.02 g, 42 수율)을 얻었다. MS m/z : 352 [M+1].
실시예 73, 74도 동일 반응으로 합성하였다.
실시예 75. 2-사이클로프로필-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 76. 2-사이클로프로필-N-(1-(3-플루오로-5-메틸페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 77. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 78. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-페네틸퀴나졸린-4-아민;
실시예 79. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 80. (R)-N-(1-사이클로헥실에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 81. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 82. N-(사이클로헵틸메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 83. N-((1H-인돌-4-일)메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 84. (S)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 85. 3-(((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)페놀;
실시예 86. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-니트로벤질)퀴나졸린-4-아민;
실시예 87. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)퀴나졸린-4-아민;
실시예 88. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(싸이오펜-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 89. 2-사이클로프로필-N-아이소프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 90. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
실시예 91. (R)-4-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)펜탄-1-올;
실시예 92. N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 93. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
실시예 94. 2-사이클로프로필-N-(퓨란-3-일메틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
실시예 95. 2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
단계 1
2,4-다이클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린 (0.10 g, 0.39 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (20 mL)에 녹인 후 1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 (0.06 g, 0.43 mmol)과 DIPEA (0.15 g, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합용액을 상온에서 1 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.10 g, 72% 수율)을 얻었다. MS m/z : 362 [M+1].
단계 2
2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴놀린-4-아민 (0.05 g, 0.14 mmol)을 1,4-다이옥세인 (1 mL)에 녹인 후, 사이클로프로필보로닉 산 (0.01 g, 0.15 mmol)과 탄산세슘 (0.09 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액에 질소를 10분 동안 흘려 준 후 Pd(PPh3)2Cl2 (0.03 g, 0.04 mmol)를 넣어 주었다. 반응 혼합용액을 80 ℃에서 3 시간 교반 후 셀리트로 여과하였다. 이 여과액을 에틸아세테이트로 묽힌 뒤 소금물로 닦아 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피방법으로 정제하여 목표화합물 (0.03 g, 48% 수율)을 얻었다. MS m/z : 368 [M+1].
실시예 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95도 동일 반응으로 합성하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
실험예 1. 효소 활성 측정
갓 준비한 베이스 반응 완충액 (10 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 10 mM EDTA, 0.05% BSA, 0.005% Triton X100)에 SOS1 용액과 필수 보조 인자를 추가한다. SOS1 용액에 화합물을 첨가하여 천천히 섞어주고 실온에서 15 분간 배양한다. 반응을 개시하기 위해 반응 혼합물에 KRAS-G12D 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션 하여 반응한다. 반응이 끝나면, 형광을 측정하여, 화합물의 활성을 평가하고, 그 값을 바탕으로 IC50값을 계산하였다.
실험결과는 하기와 같았다. 활성값은 3 단계로 표시하였다.
A: IC50< 100 nM,
B: 100 nM < IC50 < 1 μM,
C: IC50 > 1 μM
Enzyme IC 50 (nM)
실시예 12 3010
실시예 13 51400
실시예 19 Inactive
실시예 40 96.7
실시예 58 1551
실시예 59 7205
실시예 65 67140
실시예 66 35630
실시예 67 4244
실시예 77 1100
실시예 83 3096
실시예 87 78310
실험예 2. GTPase 측정
각각의 well 에 (SOS+buffer) x (sample 수+1) mastermix를 만들어서 intrinsic과 blank well을 제외한 모든 well에 SOS+buffer volume만큼 넣어준다. Intrinsic은 SOS가 들어가지 않은 well이므로 SOS를 넣는 volume 만큼 buffer로 채워준다. Blank를 제외한 모든 well에 dilution해 놓은 DMSO와 compound를 1㎕씩 넣어준다. KRAS-MANT GDP + GTP) x (sample 수+1) mastermix를 만들어서 blank를 제외한 각 well에 KRAS-MANT GDP +GTP volume만큼 넣어준다. 넣어준 직후 envision에 넣고 assay를 진행한다. 측정한 형광값을 바탕으로 GTP/GDP exchange assay를 진행하였다.
실험결과는 하기 표 3과 같았다.
활성값은 3 단계로 표시하였다: O, △, X
GTP/GDP exchange
실시예 24 O
실시예 27 O
실시예 30 O
실시예 31 X
실시예 32 O
실시예 33 O
실시예 34 O
실시예 38 O
실시예 39 O
실시예 40 O
실시예 41 O
실시예 46 △
실시예 47 △
실시예 48 △
실시예 49 O
실시예 50 O
실시예 58 O
실시예 59 O
실시예 63 O
실시예 65 O
실시예 66 O
실시예 67 O
실시예 69 X
실시예 72 X
실시예 75 O
실시예 76 O
실시예 77 O
실시예 78 O
실시예 79 X
실시예 80 O
실시예 81 O
실시예 82 O
실시예 83 O
실시예 84 O
실시예 85 O
실시예 86 O
실시예 87 O
실시예 88 X
실시예 89 X
실시예 90 X
실시예 91 X
실시예 92 O
실시예 93 O
실시예 94 X
실시예 95 X
실험예 3. nanoBRET 측정
96 well로 옮겨 seeding 한다. DPBS washing 후 T/E 처리하여 접착 세포들을 떼어 준다. 15ml conical tube에 담고 centrifuge(800rpm, 2min) 돌린 후 media 제거한다. Negative control로서 No-acceptor controls (- ligand), positive control 및 compound testing 위한 Experimental samples (+ ligand)을 준비한다. 각각 Opti-MEM을 추가한다. (+ ligand)에 1μl ( / 1ml )의 0.1mM HaloTag® NanoBRET?? 618 Ligand 넣어둔다. 세포를 seeding하고 24 시간 인큐베이션한다. 화합물을 처리하고 2 시간 인큐베이션한다. Nano-Glo® Substrate 넣어주고 media(Opti-MEM) 2.5ml 당 substrate 25μl 첨가한다. EnVision 장비 이용해 형광값을 측정하여 PPI 저해능을 측정한다.
nanoBRET SOS1
10 μM 처리
실시예 24 50% 저해
실시예 27 0% 저해
실시예 30 0% 저해
실시예 31 0% 저해
실시예 32 0% 저해
실시예 33 0% 저해
실시예 34 0% 저해
실시예 38 40% 저해
실시예 39 50% 저해
실시예 40 40% 저해
실시예 41 40% 저해
실시예 58 0% 저해
실시예 65 0% 저해
실시예 66 0% 저해
실시예 67 0% 저해
실시예 69 20% 저해
실시예 72 20% 저해
실험예 4. 세포에서의 효소 활성 측정
96well 플레이트 각각의 well 당 10000개의 세포를 분주한다. 세포 안정화 후 1/3 연속 희석한 화합물을 0.5% DMSO가 되게 처리하고 72시간 배양 한다. Cell titer glo를 처리하면 ATP가 있는 경우에만 루시퍼레이즈가 루시페린을 분해하여 루미네센스가 나온다. 루미네센스 값을 Envision (perkinelmer 사)을 이용하여 측정 하였다. 측정한 루미네센스 값을 바탕으로 세포가 죽는 화합물 농도를 계산하여 GI50값을 구하였다.
실험결과는 하기와 같았다. 활성값은 3 단계로 표시하였다.
A: IC50< 25 μM,
B: 25 μM < IC50 < 50 μM,
C: IC50 > 50 μM
AsPC1 (μM) H358 (μM) DLD1 (μM) H1975 (μM)
실시예 1 A A A
실시예 2 C B B
실시예 3 C B C
실시예 4 C C C
실시예 8 C B C
실시예 9 B B B
실시예 10 A B A
실시예 11 C C
실시예 12 A A A
실시예 13 A A B
실시예 14 C C B
실시예 15 A A A
실시예 16 C C
실시예 17 A A A
실시예 18 C C
실시예 19 C C C
실시예 24 A A A
실시예 27 B
실시예 30 A
실시예 31 B
실시예 32 A
실시예 33 B
실시예 34 B
실시예 38 C B
실시예 39 A A A
실시예 40 A A A
실시예 41 C C
실시예 46 B B
실시예 47 C B
실시예 48 B C
실시예 49 B A
실시예 50 B B
실시예 58 A A
실시예 59 A
실시예 63 A
실시예 65 A A
실시예 66 A A
실시예 67 A A
실시예 69 C C C
실시예 72 A A A
실시예 73 A A
실시예 74 A A
실시예 75 A A
실시예 76 A A
실시예 77 A A
실시예 78 A A
실시예 79 C C
실시예 80 A A
실시예 81 A A
실시예 82 A A
실시예 83 A A
실시예 84 A A
실시예 85 A A
실시예 86 B A
실시예 87 A A
실시예 88 A
실시예 89 A
실시예 90 A
실시예 91 C
실시예 92 A
실시예 93 A
실시예 94 A
실시예 95 C
실험예 5. 대사안정도 측정
2종의 liver microsomes (Human, Mouse, 0.5 mg/ml)과 0.1 M 인산 완충용액 (pH 7.4), 화합물을 1 μM 농도로 37 oC에서 5분간 미리 배양한 후, NADPH Regeneration system 용액을 첨가하여 37 oC에서 30분간 배양함. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질 (chloropropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분간 원심분리 (15,000 rpm, 4 oC) 한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물을 분석함으로써 대사안정성을 평가함.
Microsomal stability
Human(%) Mouse(%)
실시예 12 0.32 0.21
실시예 13 3.13 0.78
실시예 38 71.9 50.17
실시예 39 11.45 4.43
실시예 40 85.1 47.5
실시예 41 90.11 50
BAY293 26.54 2.82
BI3406 58.93 26.98
실험예 6. CYP 저해능 측정
Human liver microsomes (0.25 mg/ml)과 0.1 M 인산 완충용액 (pH 7.4), 5종의 약물대사효소의 기질 약물 칵테일 혼합물에 화합물을 0, 0.1, 0.5, 2, 10 μM 농도로 37 oC에서 5분간 미리 배양한 후, NADPH Regeneration system 용액을 첨가하여 37 oC에서 15분간 배양함. 이후 반응을 종결시키기 위해 내부표준물질 (terfenadine)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 5분간 원심분리 (15,000 rpm, 4 oC) 한 후 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질약물의 대사물을 동시에 분석함으로써 화합물에 의한 약물대사효소 저해능을 평가함.
화합물 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
실시예 40 > 10 > 10 > 10 7.6 > 10
실험예 7. hREG 저해능 측정
전용 Chip (8-well)에 분주된 hERG-HEK single cell을 well의 바닥면에 위치한 single hole에 giga-seal 시킨 후, 세포에 구멍을 뚫어 whole-cell을 만든 후 hERG 채널 전류 측정이 가능한 상태가 되도록 함. hERG 채널 전류 측정을 위하여 실험물질이 없는 external buffer solution 내의 세포에 세포막 전압 (holding potential)인 -80 mV에서 51 msec, -40 mV에서 500 msec, +40 mV에서 500 msec, -40 mV에서 500 msec, -80 mV에서 200 msec의 순서로 단계적 전압 변화를 가한 후 활성화된 hERG 채널에 의한 피크 전류 (peak current)의 크기 (nA)를 측정함. 전 단계에서 측정한 동일한 세포에 실험물질의 가장 낮은 농도인 0.01 μM을 시작으로 60 sec동안 세포와 반응시킨 후 hERG 채널의 피크 전류 크기를 측정함. 다음 농도로 처리 전 12번 전류 크기를 측정하여 안정화를 확인함. 이러한 순서로 농도별 실험을 진행함. 실험물질의 hERG 채널 활성도 저해 정도를 %hERG activity로 계산함.
%hERG activity = 실험물질 투여 후의 전류의 크기/실험물질 투여 전의전류의 크기 * 100
화합물 IC50 (μM)
실시예 40 3.1
실험예 8. In vivo mouse, rat PK 측정
상기 실시예 40에서 합성한 (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민 (화합물번호 40)의 생체 내(in vivo) 약물동력학(pharmacokinetics, PK) [mouse PK/ICR mice] 프로파일 분석 결과는 하기 표 9과 같았다.
in vivo mouse PK, PO 10 mpk
Parameter 실시예 40 Parameter 실시예 40
Dose (mg/kg) 10.00 ± 0.00 C max (ng/mL) 1180.97 ± 109.56
AUClast (ng*h/mL) 3623.08 ± 67.60 t1/2 (h) 2.40 ± 1.03
AUCinf (ng*h/mL) 3644.08 ± 51.01 tmax (h) 1.00 ± 0.00
MRTlast (h) 2.38 ± 0.21 F (%) 88.28 ± 1.65
MRTinf (h) 2.45 ± 0.19
in vivo mouse PK, IV 1 mpk
Parameter 실시예 40 Parameter 실시예 40
Dose (mg/kg) 1.00 ± 0.00 C 0 (ng/mL) 1245.14 ± 51.12
AUClast (ng*h/mL) 410.39 ± 27.58 C max (ng/mL) 858.70 ± 13.77
AUCinf (ng*h/mL) 413.39 ± 27.52 t1/2 (h) 0.91 ± 0.58
MRTlast (h) 0.49 ± 0.08 tmax (h) 0.08 ± 0.00
MRTinf (h) 0.54 ± 0.10 Cl (mL/h/kg) 2426.29 ± 164.03
Vss (L/kg) 1.29 ± 0.15 Vz (L/kg) 3.11 ± 1.82
in vivo rat PK, PO 10 mpk
Parameter 실시예 40 Parameter 실시예 40
Dose (mg/kg) 10.00 ± 0.00 C max (ng/mL) 498.67 ± 50.92
AUClast (ng*h/mL) 6413.69 ± 574.75 t1/2 (h) 3.56 ± 0.46
AUCinf (ng*h/mL) 6529.65 ± 528.74 tmax (h) 8.00 ± 0.00
MRTlast (h) 7.38 ± 0.30 F (%) 61.33 ± 5.50
MRTinf (h) 7.78 ± 0.47
in vivo rat PK, IV 1 mpk
Parameter 실시예 40 Parameter 실시예 40
Dose (mg/kg) 1.00 ± 0.00 C 0 (ng/mL)
AUClast (ng*h/mL) 1045.78 ± 161.01 C max (ng/mL) 541.29 ± 45.38
AUCinf (ng*h/mL) 1077.84 ± 128.89 t1/2 (h) 3.44 ± 0.92
MRTlast (h) 2.94 ± 0.94 tmax (h) 0.08 ± 0.00
MRTinf (h) 3.35 ± 0.66 Cl (mL/h/kg) 936.54 ± 110.05
Vss (L/kg) 3.09 ± 0.26 Vz (L/kg) 4.58 ± 1.04
상기 표 9의 결과에 의하면, 마우스에 본 발명의 화합물을 10 ㎎/㎏의 용량으로 경구투여시 AUCinf 값은 3644.08 ng*h/mL 이었으며, 이로부터 구한 평균체류시간(MRT)은 2.45 시간이었고, 반감기(t1/2)는 2.40 시간으로 계산되었다. 또한, 10 ㎎/㎏의 농도로 경구투여시 1.00 시간(Tmax; time of maximum plasma concentration)에서 체내 최고 혈중 농도(Cmax)는 1180.97 ng/mL를 보임을 알 수 있다.
마우스에 본 발명의 화합물을 1 ㎎/㎏의 용량으로 정맥투여시 AUCinf 값은 413.39 ng*h/mL 이었으며, 이로부터 구한 평균체류시간(MRT)은 0.54 시간이었고, 반감기(t1/2)는 0.91 시간으로 계산되었다. 또한, 1 ㎎/㎏의 농도로 정맥투여시 0.08 시간(Tmax; time of maximum plasma concentration)에서 체내 최고 혈중 농도(Cmax)는 858.70 ng/mL를 보임을 알 수 있다. 이로 계산되는 마우스에서의 생체이용률은 88.28%이다.
상기 표 9의 결과에 의하면, Rat에 본 발명의 화합물을 10 ㎎/㎏의 용량으로 경구투여시 AUCinf 값은 6529.65 ng*h/mL 이었으며, 이로부터 구한 평균체류시간(MRT)은 7.78 시간이었고, 반감기(t1/2)는 3.56 시간으로 계산되었다. 또한, 10 ㎎/㎏의 농도로 경구투여시 8.00 시간(Tmax; time of maximum plasma concentration)에서 체내 최고 혈중 농도(Cmax)는 498.67 ng/mL를 보임을 알 수 있다.
마우스에 본 발명의 화합물을 1 ㎎/㎏의 용량으로 정맥투여시 AUCinf 값은 1077.84 ng*h/mL 이었으며, 이로부터 구한 평균체류시간(MRT)은 3.35 시간이었고, 반감기(t1/2)는 3.44 시간으로 계산되었다. 또한, 1 ㎎/㎏의 농도로 정맥투여시 0.08 시간(Tmax; time of maximum plasma concentration)에서 체내 최고 혈중 농도(Cmax)는 541.29 ng/mL를 보임을 알 수 있다. 이로 계산되는 마우스에서의 생체이용률은 61.33%이다.
실험예 9. Xenograft model 측정
본 발명의 상기 실시예 40에서 합성한 (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민 (화합물번호 40)의 생체 내(in vivo) 효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
구체적으로, 6~7 주령된 BALB/C 누드 마우스에 KRAS돌연변이를 보유한 AsPC-1을 이종 이식시킨 마우스를 동물 모델로 사용하였다. 대조약물로는 SOS1 억제제로 알려진 BI-3406을 이용하였다.
부형제(vehicle)로는 N-메틸피롤리디논(NMP) 5%, 솔루톨(Solutol) 6%, 폴리에틸렌글리콜(PEG400) 20% 및 증류수 69%의 혼합 용액(pH = 4)을 사용하였다.
이때, 약물은 하루 1회 20 mpk과 40 mpk(㎎/㎏)의 용량으로 경구투여 하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 SOS1 억제제로 알려진 대조약물인 BI-3406과 비교하여, 본 발명의 화합물번호 40 화합물은 AsPC-1 세포주가 이식된 동물 모델에서 종양 부피 및 질량 감소 효과, 즉, 항암 효과가 우수함을 알 수 있었다.
상기 일련의 결과를 통해, 본 발명에 따른 유도체 화합물은 각종 암세포 증식 억제능 및 암 유발 동물모델에서의 종양 성장 저해 효과가 우수함, 즉 항암 효능이 우수함을 알 수 있었다.
이에, 본 발명에 따른 유도체 화합물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환, 즉, 종양 또는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체;
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    X1는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X2는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X3는 황(S) 또는 탄소(C)이고, X4는 직접 결합 또는 탄소(C)이고,
    X3가 황인 경우에 X4는 직접결합이고, X3가 탄소인 경우에 X3와 X4는 탄소-탄소 이중결합(C=C)을 형성하고,
    R1은 수소; 탄소수 1 내지 20의 알킬; 탄소수 1 내지 20의 알케닐; 시아노(-CN); 아미드(-CONH2); 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬; 또는 할로겐;이고,
    R2는 -R21R22이고, R21은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 20의 알킬렌; R22은 탄소수 1 내지 5의 알킬; 히드록시(-OH); 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬; 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴;이고,
    상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 히드록시(-OH); 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 니트로(-NO2); 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴 (상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알콕시; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -NR221R222이고, R221 및 R222은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬); -NR223R224;이고,
    R223 및 R224은 각각 독립적으로 수소; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴(상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 치환기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 시아노; ; ; 아민; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐;))
    R3는 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 할로겐; 비닐(vinyl); (여기에서, B는 수소; 터트부틸옥시카보닐; 아세트아미드로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴(여기에서, 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -R31R32;이고,
    R31은 탄소수 2 내지 5의 알케닐렌; 또는 탄소수 2 내지 5의 알키닐렌;
    R32는 수소; 트리메틸실릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴(상기 치환된 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 아세트아마이드;)
    상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 O, S, 및 N 중 적어도 하나를 포함하고,
    Y는 수소; 또는 탄소수 1 내지 20의 알콕시;이고,
    "*"는 결합 위치를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 아래 화학식 1-1이고,
    [화학식 1-1]

    상기 화학식 1-1에서,
    X1는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X2는 탄소(C) 또는 질소(N)이고,
    R1은 수소; 탄소수 1 내지 20의 알킬; 탄소수 1 내지 20의 알케닐; 시아노(-CN); 아미드(-CONH2); 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬; 또는 할로겐;이고,
    R2는 -R21R22이고, R21은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 20의 알킬렌; R22은 탄소수 1 내지 5의 알킬; 히드록시(-OH); 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬; 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴;이고,
    상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 히드록시(-OH); 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 니트로(-NO2); 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴 (상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알콕시; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -NR221R222이고, R221 및 R222은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬); -NR223R224;이고,
    R223 및 R224은 각각 독립적으로 수소; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴(상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 치환기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 시아노; ; ; 아민; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐;))
    상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 O, S, 및 N 중 적어도 하나를 포함하고,
    Y는 수소; 또는 탄소수 1 내지 20의 알콕시;이고,
    "*"는 결합 위치를 나타내는 것인 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 아래 화학식 1-2이고,
    [화학식 1-2]

    상기 화학식 1-2에서,
    X1는 탄소(C) 또는 질소(N)이고, X2는 탄소(C) 또는 질소(N)이고,
    R1은 수소; 탄소수 1 내지 20의 알킬; 탄소수 1 내지 20의 알케닐; 시아노(-CN); 아미드(-CONH2); 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬; 또는 할로겐;이고,
    R2는 -R21R22이고, R21은 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 20의 알킬렌; R22은 탄소수 1 내지 5의 알킬; 히드록시(-OH); 탄소수 5 내지 10의 시클로알킬; 탄소수 5 내지 10의 헤테로시클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴;이고,
    상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 히드록시(-OH); 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 니트로(-NO2); 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴 (상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알콕시; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -NR221R222이고, R221 및 R222은 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬); -NR223R224;이고,
    R223 및 R224은 각각 독립적으로 수소; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 비치환 또는 치환된 탄소수 3 내지 5의 헤테로아릴(상기 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 여기에서 치환기는 탄소수 1 내지 3의 알킬, 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 시아노; ; ; 아민; (여기에서, A는 수소; 또는 터트부틸옥시카보닐;))
    R3는 탄소수 1 내지 10의 알콕시; 할로겐; 비닐(vinyl); (여기에서, B는 수소; 터트부틸옥시카보닐; 아세트아미드로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴(여기에서, 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 터트부틸옥시카보닐); 또는 -R31R32;이고,
    R31은 탄소수 2 내지 5의 알케닐렌; 또는 탄소수 2 내지 5의 알키닐렌;
    R32는 수소; 트리메틸실릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 6 내지 30의 아릴; 비치환 또는 치환된 탄소수 4 내지 20의 헤테로아릴(상기 치환된 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 치환기는 할로겐; 비치환, 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬; 탄소수 1 내지 3의 알콕시; 아세트아마이드;)
    상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 O, S, 및 N 중 적어도 하나를 포함하고,
    Y는 수소; 또는 탄소수 1 내지 20의 알콕시;이고,
    "*"는 결합 위치를 나타내는 것인 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물;
    (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6-아이오도-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6-((4-에틸페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6-((3-메톡시페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(3-((4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-6-일)에티닐)페닐)아세트아마이드;
    (R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((3-(트리플루오로메틸)페닐)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6-((3,5-다이플루오로페닐)에티닐)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6-에티닐-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
    (R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카복시아마이드;
    (R)-6,7-다이메톡시-2-메틸-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-비닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카보니트릴;
    (R)-4-((1-(나프탈렌-1-일)에틸)아미노)사이에노[3,2-d]피리미딘-2-카복시아마이드;
    (R)-N-(1-(4-브로모사이오펜-2-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-yl)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
    tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
    tert-부틸 (R)-(2-(5-(1-((2-시아노-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)싸이오펜-3-일)벤질)(메틸)카바메이트;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)사이에노-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6,7-다이메톡시-4-((1-(4-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)싸이오펜-2-일)에틸)아미노)퀴나졸린-2-카보니트릴;
    (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트;
    tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트;
    (R,E)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-스티릴피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-2-(4-(4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)아세트아마이드;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6,7-다이메톡시-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-2-카보니트릴;
    (R)-N-(1-(3-브로모페닐)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-N-(1-(3-사이클로프로필페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
    (R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온;
    (R)-5-((3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)아이소인돌린-1-온;
    (R)-N-(3-(1-((2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)벤조[d]싸이아졸-6-아민;
    (R)-N-(1-([1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-(다이메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-N-(1-(4'-아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-3-일)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-5-((3-(1-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)아미노)피콜리노니트릴;
    2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
    2-클로로-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
    2-클로로-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    6,7-다이메톡시-N-(4-메톡시벤질)-2-비닐퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-N-(2-에톡시벤질)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-N-(1-(3-플루오로-5-메틸페닐)에틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-페네틸퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((테트라하이드로-2H-파이란-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-N-(1-사이클로헥실에틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-페닐에틸)퀴나졸린-4-아민;
    N-(사이클로헵틸메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-((1H-인돌-4-일)메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (S)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    3-(((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)메틸)페놀;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-니트로벤질)퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(싸이오펜-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-N-아이소프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4-아민;
    (R)-4-((2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)펜탄-1-올;
    N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-(나프탈렌-1-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-N-(퓨란-3-일메틸)-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-아민;
    2-사이클로프로필-6,7-다이메톡시-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민.
  5. 제1항 내지 제4항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 토토머, 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 부분입체 이성질체가 활성성분으로 포함되어 있는 종양 질환 치료, 예방 및 경감용 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 활성성분은 SOS1의 활성을 저해하는 것인 종양 질환 치료, 예방 및 경감용 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 종양 질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군, 호치킨병, 비호치킨림프종 및 섬유선종 중 어느 하나인 종양 질환 치료, 예방 및 경감용 약학적 조성물.
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