JP2005516895A - 腫瘍の治療のための２−アシルインドールの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は一般式（Ｉ）のインドール誘導体及びヘテロインドール誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩の、治療耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための薬剤の製造のため及び／又は血管形成阻害剤としての使用に関する。

Description

本発明は一般式Ｉ

のインドール誘導体及びヘテロインドール誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩の、薬剤耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための医薬品の製造のための並びに血管形成阻害剤としての使用に関する。

本発明の課題は哺乳動物における腫瘍治療のための新規の作用物質を提供することである。

化学療法及び抗有糸分裂性作用物質、特にチューブリン阻害剤のそこでの使用はあまり癌患者の治癒をもたらさない。それというのも一方で作用物質に対する耐性もしくは他方で原発腫瘍の転移が生じるからである。多くの原発腫瘍は血管系及びリンパ管系を介して離れた器官における転移をもたらす腫瘍細胞を放出する。タキサンに関して、脳における転移の形成はタキサンが中枢神経系において利用できない、すなわちそこに転移された腫瘍は捉えることができないので頻繁な併発症である。腫瘍細胞侵襲及び転移のプロセスは新規の血管形成（新生血管形成）に依存する。それというのもある一定の腫瘍サイズからは機能的な血管系を介してのみ十分な酸素供給が可能だからである。血管を用いない血液供給は＜１００μｍの間隔においてのみ可能である。腫瘍転移は新生血管形成を必要とするだけではない複雑な過程である。細胞外基質の高められた崩壊、高い細胞運動性及び改変された細胞接着は同様に決定的な要因である。

耐性の発生に関して種々の構想があり、その際、特に天然のチューブリン阻害物質、例えばタキサン及びビンカアルカロイドに関しては排出ポンプ、例えばＰ−糖タンパク質ｇｐ１７０を介して耐性が生じる（Dumontet, C. and Sikic, B. l. Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents :microtubule dynamics, drug transport, and cell death. J. Clin.Oncol., 17 :1061-1070,1999）。

“多剤耐性”（ＭＤＲ）タンパク質ｇｐ１７０は遺伝子増幅及びそれに関連する過剰発現によって薬剤耐性をもたらす。それというのも該作用物質は効率的に腫瘍細胞から運び出されるからである。その細胞内の作用物質濃度はその際、抗有糸分裂作用のためにはもはや不十分である。更にβ−チューブリン自体における改変（突然変異）は更なる耐性機構として説明されている。ヒトの卵巣癌腫系列１Ａ９においてはクラスＩ／Ｍ４０のβ−チューブリンアイソタイプにおける突然変異がタキソールに対する耐性をもたらした（Giannakakou P, Sackett DL, Kang YK, Zhan Z, Buters JT, Fojo T, Poruchynsky MS.Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization.J Biol Chem 272 :17118-17125,1997）。

ドイツ国公開公報ＤＥ２５０１４６８号において１−アルキル−２−ピリジニルカルボニル置換されたインドール化合物、その製造並びにその線維素溶解薬又は血栓溶解薬としての使用が記載されている。抗腫瘍作用は記載も示唆もされていない。

ベルギー特許文献ＢＥ６３７３５５号において２−ベンゾイル置換されたインドール化合物を中間生成物としてグリニャール反応において反応させて、相応の１−アミノ−アルキル−１−ヒドロキシ誘導体（フェニルインドリル−アルカノールアミン）が得られている。該中間生成物の生物学的作用は記載されておらず、更には平均的な専門家に促されてもいない。

ドイツ国公開公報ＤＥ２０３７９９８号において２−ベンゾイルインドール、２−アセチルインドール、２−プロピオニルインドール及び２−ｐ−トルオイルインドールが記載され、その際、２−アシルインドールの種類は“比較的困難”として記載されている。前記のベルギー特許第６３７３５５号によるフェニルインドリル−アルカノールアミン鎮静剤の製造における中間生成物としての２−アシルインドールの使用が指摘されている。色素、アルカロイド、植物ホルモン及びタンパク質の製造のための２−アシルインドールの使用は詳細な記載なく単に挙げられているだけである。医薬品としての２−アシルインドールの使用は開示も示唆もされていない。

表題“インドールの５員環におけるＣ−水素の求核性置換”の文献（"Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles"von John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11）の４５〜６５頁において、５０頁目でヒドロキシ−２−インドリル−（２−ヒドロキシメチル）フェニルメタンの製造が、５４頁目で２−ベンゾイルインドールの製造が、そして５５頁目で２−シクロプロピルカルボニルインドールの製造が記載されている。前記の化合物の医学的使用はは開示も示唆もされていない。

文献（David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, 425-426頁）において２−（ｐ−クロロフェニルカルボニル）−３−メチル−４，６−ジメトキシインドールの製造及びインドール含有のマクロ環の合成における中間生成物としてのその使用が記載されている。

１９９７年５月２日に特許付与されたMeier E. Freed他による米国特許第３，６６０，４３０号において３−フェニル置換された２−ベンゾイルインドール化合物、その製造及び中枢神経系鎮静剤としてのその使用が記載されている。

１９７４年９月２４日に特許付与されたCharles D. Jonesによる米国特許第３，８３８，１６７号において２−アシルインドール化合物の製造方法が記載されている。３位で非置換の２−ベンゾイルインドールに関する幾つかの例として２−（３−ブロモベンゾイル）−７−トリフルオロメチルインドールが挙げられている。中枢神経系鎮静剤としての使用に関して、前記の米国特許第３，６６０，４３０号が指摘される。

文献（Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994,37, 2274-2284頁）において２−ベンゾイル（メタ位：Ｈ、トリフルオロメチル又はメチル）及び２−シクロヘキシルカルボニルインドール化合物がＨＩＶプロテアーゼインヒビターの製造のための中間生成物として記載されている。中間生成物に関する生物学的作用は開示も示唆もされていない。

文献（Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891- 5899）において２−（２−カルボキシ）ベンゾイル−インドール誘導体及び５位において水素又はメトキシで置換された２−（５−カルボキシ）ピリジン−４−イル−インドール誘導体がベンゾ［ｂ］カルバゾールもしくは６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾールの合成のための中間生成物として記載されている。中間生成化合物に関する生物学的作用は開示も示唆もされていない。

文献（S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A :Chemical 111 (1996) 37-41）においてインドール環において非置換の２−ベンゾイルインドールのパラジウム又はルテニウムによる触媒的合成が記載されており、その際、該フェニル環は３位、４位又は５位において水素、ハロゲン、メチル又はメトキシで置換されている。製造される２−アシルインドールに関する生物学的作用は開示されていない。

文献（David St. C. Black und L. C. H. Wong, J. C. S. Comm. 1980, 200頁）においてインドールの４位乃至７位において塩素、メチル又はメトキシで置換されている２−アシルインドールの合成が記載されている。製造される２−アシルインドールに関する生物学的作用は開示も示唆もされていない。

文献（David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol.32, No.12, 1587-1590頁,1991）において３−メチル−４，７−ジメトキシ−２−ベンゾイルインドールとヨウ化メチルとの変換反応で相応のカルビノール化合物を形成させることが記載されている。その出発化合物に関する生物学的作用は開示も示唆もされていない。

文献（Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971)）においてβ−（ベンゾイル）−４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロスチレンからの化合物２−ベンゾイル−５，６−メチレンジオキシインドールの製造方法が記載されている。

文献（Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol.37, No.23,1972, 3622-3623頁）において２−アシルインドールの製造方法が記載されている。製造される化合物に関する生物学的作用は開示も示唆もされていない。

文献（V. l. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No.11, pp. 1490-1492 (UDC 547.756'757. 07における英語翻訳 ; 1179〜1182頁)）において５位又は７位において臭素又はメトキシで置換された２−ベンゾイルインドールの製造方法が記載されている。製造され化合物に関する生物学的作用は開示されていない。同じことは、前記の文献の著者が発明者として知られているソビエト連邦特許第６９６０１６号についてもいえる。

２０００年４月２８日に出願人によって提出されたドイツ国特許ＤＥ１００２０８５２．５号、２００１年１月２０日に提出されたドイツ国特許出願ＤＥ１０１０２６２９．３号及び２００１年４月２７日に提出された国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０４７８３号において、新規の２−アシル−インドール誘導体及び抗腫瘍剤としてのその使用が記載されている。

耐性腫瘍の治療のための２−アシル誘導体の使用はそこに記載も示唆もされていない。

意想外にも、一般式Ｉ

［Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、モノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル（その際、両者のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基は、１つ以上のＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ又はＳメンバを有してよい１つの環を互いに形成してよい）、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル又はＣ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルを意味し、
Ｒ^２は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、アミノ、モノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ（その際、両者のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基は、１つ以上のＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ又はＳを有してよい１つの環を互いに形成してよい）、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリールオキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル又はヒドロキシルを意味し、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは互いに無関係に窒素原子（その際、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は窒素原子上の遊離電子対を表す）又は基Ｒ^３〜Ｒ^６の１つで置換された炭素原子を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は互いに無関係に、窒素に結合される場合には遊離電子対を、又は炭素に結合される場合には水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、アミノ、モノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ（その際、両者のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基は、１つ以上のＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ又はＳを有してよい１つの環を互いに形成してよい）、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリールオキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（その際、２つの隣接する基は互いに結合されていてよい）を意味し、
Ｙは非置換又は完全にもしくは部分的に同一もしくは異なる置換されたＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、有利にはフェニル又は１−ナフチルもしくは２−ナフチル又は非置換又は完全にもしくは部分的に同一もしくは異なる少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ及び／又はＳを環員として有するＣ_１〜Ｃ_１３−ヘテロアリール又は非置換又は完全にもしくは部分的に同一もしくは異なる置換されたＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルを意味し、その際、同一又は異なる置換基は互いに無関係に、ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、シアノ、直鎖状又は分枝鎖状のシアノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ヒドロキシ、１つ以上のヒドロキシで置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボキサミド、ニトロ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ（−ＳＨ）、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、ハロゲンで一置換又は多置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、有利にはトリフルオロメチルチオ（−ＳＣＦ_３）又はジフルオロメチルチオ（−ＳＣＦ_２Ｈ）、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、アミノ、直鎖状又は分枝鎖状のモノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、直鎖状又は分枝鎖状のＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ（その際、両者のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基は、１つ以上のＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ及び／又はＳを有してよい１つの環を互いに形成してよい）、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリールオキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状又は分枝鎖状のモノ−及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、直鎖状又は分枝鎖状のモノ−及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状又は分枝鎖状のＮ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、直鎖状又は分枝鎖状のＮ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル−Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ホルミルアミノ、ホルミル（その際、２つの隣接した基は互いに結合されていてよい）からなる群から選択され、
Ｘは酸素又は硫黄原子、ＮＨ、又はゲミナル（同じＣ原子上で）置換されたヒドロキシ及び水素（−ＣＨ（ＯＨ）−）を表す］の化合物、その立体異性体、その互変異性体、その混合物並びに製剤学的に認容性の塩はＭＤＲタンパク質又は"多剤耐性タンパク質"（ＭＲＰ）の基質ではないことが判明した。前記のトランスポーターを過剰発現する腫瘍細胞は、前記の一般式Ｉの２−アシルインドールに感受性である。

一般式の本発明による２−アシルインドールは抗腫瘍剤として及び腫瘍患者の化学療法で使用可能である。式Ｉの化合物は細胞分裂を阻害し（抗有糸分裂作用）、かつそれによって腫瘍成長を阻害する。本発明による化合物は更に間接的に又は直接的にチューブリン重合を阻害しうる。細胞分裂の阻害は細胞周期における腫瘍細胞の停止を介して行うことができ、この停止は次いで細胞の死（アポトーシス）をもたらす。更に式Ｉの化合物は生体内における転移形成及び転移伝播の抑制もしくは低減のために適当である。該化合物は更に抗血管形成能を有し、そうして腫瘍血管形成の阻害により抗腫瘍作用物質として使用可能である。

更に前記の一般式Ｉの２−アシルインドールに関してｐ５３ステータスの作用に依存しない、すなわち機能的なｐ５３タンパク質を有さない腫瘍細胞は同様に停止し、そしてアポトーシスを生じることが判明した。

更に前記の一般式Ｉの２−アシルインドールは腫瘍治療薬、例えば５−フルオロウラシルに対する耐性を示す多様な別の腫瘍細胞において作用の変化が見いだされなかった。

前記の一般式Ｉの２−アシルインドールは従って治療耐性腫瘍疾患の治療のための有用な治療特性を有する。

本発明の範囲における“治療耐性腫瘍疾患”という用語は、慣用の作用物質又は作用物質の組み合わせ、又は慣用の治療方法、治療計画又は用量指示で慣用の作用物質又は作用物質の組み合わせを使用して治療できない又は不十分にのみ治療できるような全ての腫瘍疾患を含む。本発明の態様によれば、該患者は慣用の化学療法をまず要求するが、次いで再度の腫瘍形成（再発）をもたらすような腫瘍疾患を治療可能である。本発明の更なる態様によれば、当業者に公知の標準的治療方法で感受性を有さないような腫瘍疾患を治療可能である。本発明の更なる範囲によれば、当業者に公知の標準的治療方法で限定された又は僅かな感受性のみを有する腫瘍疾患を治療可能である。

従来公知の天然のチューブリンインヒビター、例えばタキサン、コルヒノイド、リゾキシン、マイタンシン、コンブレタスタチンＡ４、ビンカアルカロイド又はエポチロンは全てβ−チューブリンに結合することは明らかであり、その際、詳細には結合部位は知られていない。コルヒチン結合部位はβ−チューブリンにおける“分子モデリング”実験に基づくか、又はαβ相互作用表面に局在していた（Bai R, Covell DG, Pei XF, Ewell JB, Nguyen NY, Brossi A, Hamel E. Mapping the binding site of colchicinoids on beta-tubulin. 2-Chloroacetyl-2- demethylthiocolchicine covalently reacts predominantly with cysteine 239 and secondarily with cysteine 354. J Biol Chem 275 :40443-40452,2000）。タキソテレ、半合成タキソール誘導体に関しては、αβチューブリンの高解像度Ｘ線結晶構造に基づいて、β−チューブリン中の仮定された結合部位が存在する（Nogales E, Wolf SG, Downing KH.Structure of the alpha beta tubulin dimer by electron crystallography.Nature 391 :199-203, 1998）。競合結合分析に基づいて、コルヒチン、ビンカアルカロイド及びリゾキシン／マイタンシンの間に差異がある（Jordan, A., Hadfield, J. A., Lawrence, N. J., and McGown, A. T. Tubulin as a target for anticancer drugs :agents which interact with the mitotic spindle. Med. Res. Rev., 18 :259-296, 1998）。殆どの公知のチューブリン阻害物質はこの結合部位に結合する、すなわち相応の放射線リガンドと競合する。

意想外にも、一般式Ｉ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］の化合物はαβ−チューブリンへの結合を巡って実質的にできる限り生じる３Ｈ−コルヒチンとの競合にも拘わらず、重合依存性のβ−チューブリンはＧＴＰアーゼに不十分にのみ影響するか、又は全く影響しないことが判明した。これは本発明による一般式Ｉの２−アシルインドール誘導体は実質的にコルヒチンとは異なるが、ビンカアルカロイド及びタキソールとも異なる。

本発明の他の態様によれば、代謝拮抗物質、例えばジェムシタビン、葉酸アンタゴニスト（例えばメトトレキセート）、ピリミジン−アンタゴニスト（例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））又はプリンアンタゴニスト（例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン）、チューブリンインヒビター、例えばＤ−２４８５１、タキサン（例えばタキソール、タキソテレ）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン）、エポチロン、コンブレタスタチン、クリプトファイシン、ドルスタタチン、トポイソメラーゼインヒビター又はＤＮＡインターカレーション化合物、例えばＳＮ３８、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、カンプトテシン類縁物質（例えばトポテカン）、ＤＮＡ結合又は修飾物質、例えばＤＮＡをアルキル化又はカルバミル化する物質、例えばシクロホスファミド、イフォスファミド、マフォスファミド、グルフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）、ＤＮＡ反応性化合物、例えばプラチン類縁物質（例えばシスプラチン、カルボプラチン）及び標的特異的抗腫瘍物質、例えばヘルセプチン、Ｄ−Ｏ−０００３７（ＨＥＲ−２、Ｓｕｇｅｎ社）、ＥＧＦ受容体／Ｒ２アンタゴニスト、Ｃ２２５、ＪＲＥＳＳＡ／ＳＢ１８３９からなる群から選択される抗腫瘍剤に対する耐性の場合に腫瘍治療するための薬剤の製造のための、前述の一般式Ｉの化合物の使用を提供する。

意想外にも、本発明による一般式Ｉによる２−アシルインドール、例えば化合物Ｄ−６８１５０（例１１６）は３Ｈ−コルヒチンの結合に部分的にのみ影響を及ぼしうることが判明した。前記の予期しない結果は、複雑な天然物質の存在下に変更される、本発明による一般式Ｉによる２−アシルインドールのチューブリンへの結合を裏付けている。

腫瘍血管形成に影響を及ぼす種々の構想が存在する（Ferrara N, Alitalo K. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors.Nat Med. 5 :1359-1364, 1999）。ここでは、血管形成受容体、例えばＫＤＲ／ＶＥＧＦ−Ｒ２の、受容体チロシンキナーゼ阻害物質、抗血管形成タンパク質、例えばアンギオスタチン／エンドスタチン、またインターフェロン、例えばＩＦＮα（ｂＦＧＦの阻害を介して作用し、そして血管腫での治療のために使用される）による阻害並びに腫瘍内皮細胞自体への細胞毒性作用が挙げられる。後者に挙げられる構想に関してはチューブリン阻害物質の作用のための第一の示唆が存在する。例として、コンブレタスタチンＡ４ホスフェートに関して示されている（Tozer GM, Prise VE, Wilson J, Locke RJ, Vojnovic B, Stratford MR, Dennis MF,Chaplin DJ.Combretastatin A-4 phosphate as a tumor vascular targeting agent :early effects in tumors and normal tissues.Cancer Res. 59 :1626-34, 1999）。

意想外にも、一般式Ｉ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］の化合物は抗血管形成作用を有することが判明した。

本発明の態様によれば、一般式Ｉの２−アシルインドールの投与によって、その内皮細胞増殖及びマイグレーションの阻害及び従って新生血管形成がもたらされうる。これによって腫瘍細胞における低酸素症（酸素欠乏状態）及び栄養欠乏状態及び充実腫瘍の細胞壊死に作用しうる。本発明の更なる態様によれば、酸素供給及び栄養供給に依存している転移の発生を抑制もしくは低減できる。

本発明の更なる態様によれば、本発明により一般式Ｉの２−アシルインドールを、慣用の腫瘍阻害剤で治療できない又は不十分にのみ治療できるに過ぎない転移の治療のために使用できる。例えば脳腫瘍、脊髄腫瘍及び肺腫瘍の治療を可能にする。本発明による２−アシルインドールは公知のチューブリンインヒビターに対して生体における種々の分布及び種々の作用メカニズムを有する。生体内の作用物質の分布は、特にいわゆる血液／脳関門及び能動輸送機構によって調節される。本発明による２−アシルインドールを公知のチューブリンインヒビターに対して別の輸送メカニズムを介して生体内に分布させることによって、いままで治療できなかった又は不十分にのみ治療できた転移の治療が可能である。

本発明の課題は、一般式Ｉ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］の化合物の、治療耐性の腫瘍疾患、転移性腫瘍疾患の治療のための薬剤の製造のための及び血管形成阻害剤としての使用を提供することである。例えば本発明によれば、治療耐性の腫瘍患者、腫瘍転移を有する患者又は病態生理学的に変更された血管形成プロセスを有する患者の治療を提供する。本発明による一般式Ｉの２−アシルインドールの使用に基づいて、その経口の生体利用可能性及び非常に良好な適合性は治療期間を短縮でき、かつ／又はその治療は治療耐性腫瘍疾患に拡張できる。更に再発及び／又は腫瘍転移の形成を制限しもしくは抑制し、従って患者の生存可能時間を付加的に高めることができる。更に再発及び／又は腫瘍転移の形成の抑制もしくは制限によって治療された患者の生活水準を改善できる。

本発明は、更に一般式Ｉ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］の化合物の、血管形成阻害作用が機能的に望ましい疾患、例えば目の新生血管形成、子宮内膜症、乾癬又は血管線維腫の治療のための医薬品の製造のための使用を含む。

更に本発明は、一般式Ｉ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］の化合物と自体公知の抗腫瘍剤との固定の又は自由な組み合わせを含む。固定の又は自由な組み合わせは、例えば代謝拮抗物質、例えばジェムシタビン、葉酸アンタゴニスト（例えばメトトレキセート）、ピリミジン−アンタゴニスト（例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））又はプリンアンタゴニスト（例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン）、チューブリンインヒビター、例えばＤ−２４８５１、タキサン（例えばタキソール、タキソテレ）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン）、エポチロン、コンブレタスタチン、クリプトファイシン、ドルスタチン、トポイソメラーゼインヒビター又はＤＮＡインターカレーション化合物、例えばＳＮ３８、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、カンプトテシン類縁物質（例えばトポテカン）、ＤＮＡ結合性又は修飾性物質、例えばＤＮＡをアルキル化又はカルバミル化する物質、例えばシクロホスファミド、イフォスファミド、マフォスファミド、グルフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）、ＤＮＡ反応性化合物、例えばプラチン類縁物質（例えばシスプラチン、カルボプラチン）及び標的特異的抗腫瘍物質、例えばヘルセプチン、Ｄ−Ｏ−０００３７（ＨＥＲ−２、Ｓｕｇｅｎ社）、ＥＧＦ受容体／Ｒ２アンタゴニスト、Ｃ２２５、ＪＲＥＳＳＡ／ＳＢ１８３９からなる群から選択される作用物質と行われる。

本発明は、更に一般式Ｉ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］の化合物の、哺乳動物、特にヒトにおける腫瘍疾患の治療において耐性発生により作用がなくなった抗腫瘍剤の部分的又は完全な代用のための使用を含む。

本発明の更なる態様によれば、請求項１記載の一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有するが、但し、基Ｒ^３〜Ｒ^６の少なくとも１つは、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはメチル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシを表す］は、治療耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための医薬品の製造のため及び／又は血管形成阻害剤として使用される。

本発明の更なる態様によれば、請求項１記載の一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有するが、但し、基Ｒ^４は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはメチル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンジオキシ（その際、第二の酸素原子は選択的に基Ｒ^４又はＲ^６であってよい）、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す］は、治療耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための医薬品の製造のため及び／又は血管形成阻害剤として使用される。

本発明の更なる態様によれば、前記の式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有するが、但し、基Ｒ^４は直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシを表す］は治療耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための医薬品の製造のため及び／又は血管形成阻害剤として使用される。

本発明の更なる態様によれば、前記の式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有するが、但し、基Ｒ^４はメトキシを表す］は治療耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための医薬品の製造のため及び／又は血管形成阻害剤として使用される。

本発明の更なる態様によれば、前記の一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＸは前記の意味を有するが、但し、基Ｙは、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール又は少なくとも１つのＮ、ＮＨ、Ｏ及び／又はＳを環員として有し、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはメチル、ヒドロキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの基で少なくとも置換されているＣ_１〜Ｃ_１３−ヘテロアリールを表す］は、耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための医薬品の製造のため及び／又は血管形成阻害剤として使用される。

本発明の更なる態様によれば、前記の式Ｉの化合物［式中、Ｒ_１〜Ｒ_６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＸは前記の意味を有するが、基Ｙは置換又は非置換のＣ_６〜Ｃ_１４−アリール又は１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏ及び／又はＳを環員として有するＣ_１〜Ｃ_１３−ヘテロアリールを表す］は治療耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための医薬品の製造のため及び／又は血管形成阻害剤として使用される。

本発明の更なる態様によれば、前記の一般式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＸは前記の意味を有し、かつ基Ｙは、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール又は少なくとも１つのＮ、ＮＨ、Ｏ及び／又はＳを環員として有し、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはメチル、ヒドロキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの基で少なくとも置換されているＣ_１〜Ｃ_１３−ヘテロアリールを表す］は、耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための医薬品の製造のため及び／又は血管形成阻害剤として使用される。

本発明の更なる態様によれば、前記の式Ｉの化合物［式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＸは前記の意味を有し、かつ基Ｙは、非置換又は水素、３，４−ジクロロ、２−メトキシもしくは３−メトキシ、２，４−ジメトキシ、３−ニトロ、３−トリフルオロメチル、２，３，４−トリメトキシ、３，４，５−トリメトキシで置換されている１−フェニル基を表す］は治療耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための医薬品の製造のため及び／又は血管形成阻害剤として使用される。

本発明により使用される式Ｉの化合物は、自体公知の方法により、例えば以下の方法により製造できる：
ａ）インドール誘導体のリチウム化及び相応のメタノンへの変換：

ｂ）フェニルスルホニル保護基の除去：

ｃ）Ｒ^１＝５−ベンジルオキシのメタノンの更なる変換：

出発物質として使用される、部分的に市販されているか又は文献から公知の化合物は、文献から公知の方法により得られ、更にその製造を実施例に記載する。文献から公知の方法は、例えばL. and M. Fieser, Organische Chemie, 第２版, 1979, 1417〜1483頁並びにその1481〜1483頁に引用される文献,Houben-Weyl-Mueller, Methoden der organischen Chemie und Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie に記載されている。

更に一般式Ｉの得られる化合物はそのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割できる。こうして、例えば一般式Ｉの、ラセミ体として得られる化合物は、自体公知の方法によりその鏡像異性体において、及び少なくとも２つの不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物をその物理化学的差異に基づいて自体公知の方法により、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、そのジアステレオマーに分割でき、これらはラセミ形で生じる場合には、引き続き前記に挙げたようにエナンチオマーに分割できる。

エナンチオマー分割は、有利にはキラル相でのカラム分離又は光学活性溶剤からの再結晶化又はラセミ化合物、塩又は誘導体、例えばエステル又はアミドと一緒に形成する光学活性物質との反応によって行われる。

更に式Ｉの得られる化合物はその塩、特に医薬品的使用のためにその無機酸又は有機酸との薬理学的及び生理学的に認容性の塩に変換してよい。酸として、このために例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が該当する。

更に式Ｉの化合物は、これが酸基、例えばカルボキシル基を有する場合には、望ましくはその無機塩基又は有機塩基との塩に、特に医薬品的使用のためにその生理学的に認容性の塩に変換できる。塩基として、この場合に例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが該当する。

既に冒頭で挙げたように、本発明により使用される一般式Ｉの化合物及びその塩は有用な特性を有する。このように本発明により使用される式Ｉの化合物は、例えば有用な薬理学的特性を有する。特に式Ｉの化合物は、治療耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のため及び血管形成阻害剤として使用できる。

以下の実施例は本発明を詳細に説明するが、本発明はそれに制限されるものではない。

本発明による１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノールの一般的な製造工程
−７８℃で１５ｍｌの無水ＴＨＦ中の２．２３ｍｌ（１５．９ミリモル）の無水ジイソプロピルアミンに９．９ｍｌ（１５．９ミリモル）のｎ−ブチルリチウムを滴加する。前記の温度での１０分間の撹拌後に０℃に加熱し、そして３０分間再び撹拌する。２２ｍｌの無水ＴＨＦ中の相応の１−フェニルスルホニルインドール（成分Ａ）（１４．０ミリモル）の溶液を１０分間に亘って添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして引き続き−７８℃に冷却する。相応のアルデヒド（成分Ｂ）（１５．４ミリモル）を１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解させ、そして滴加する。室温に加熱した後に（一晩）該混合物を１００ｍｌの１％ＨＣｌに注入する。有機相を分離し、水相を各５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。精製された有機相を、１０％の炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤の除去後に、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製するか又はエタノールから再結晶化させる。

例１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：ベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノール
融点：５１〜５２℃
例２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノール
融点：７５〜７６℃
例３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノール
融点：１２１〜１２２℃
例４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−メトキシベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノール
融点：７８〜７９℃
例５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノール
融点：１１９〜１２０℃
例６：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−ピリジニル−カルバルデヒド
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−ピリジニル）−１−メタノール
融点：１４６℃（分解）
例７：
成分Ａ：４−ヒドロキシ（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール）
成分Ｂ：４−シアノベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）メチル−１−ベンゼンカルボニトリル
融点：１５０℃（分解）
例８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−イソキノリニル−カルバルデヒド
４−イソキノリニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノール
融点：１３８〜１３９℃
例９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：１−イソキノリニル−カルバルデヒド
１−イソキノリニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノール
融点：１６７〜１６８℃
本発明による１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノンの一般的な製造工程
３０ｍｌの無水ＴＨＦ中の４．０１ｍｌ（２８．６ミリモル）の無水ジイソプロピルアミンに１７．８ｍｌ（２８．６ミリモル）のｎ−ブチルリチウムを滴加する。前記の温度での１０分間の撹拌後に０℃に加熱する。３５ｍｌの無水ＴＨＦ中の相応の１−フェニルスルホニルインドール（成分Ａ）（２６．０ミリモル）の溶液を１０分間に亘って添加する。

反応混合物を０℃で６０分間撹拌し、そして引き続き−７８℃に冷却する。

前記の混合物を−７８℃に事前に冷却された４０ｍｌの無水ＴＨＦ中の相応のカルボン酸塩化物（成分Ｂ）（３０ミリモル）の溶液に添加する。６０分後に前記温度で撹拌した後に、該バッチを２００ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を除去する。残留物をエーテル中に溶解させ、そして結晶化が開始するまで石油エーテルを添加する。該生成物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、そして乾燥させる。

例１０：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：塩化安息香酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１４２〜１４３℃
例１１：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−塩化安息香酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４１〜１４３℃
例１２：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−塩化安息香酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１０１〜１０３℃
例１３：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−塩化安息香酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：６６〜６８℃
例１４：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−塩化安息香酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５２〜１５３℃
例１５：
成分Ａ：３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−塩化安息香酸
３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６７〜１６９℃
例１６：
成分Ａ：３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−塩化安息香酸
３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１１３℃
例１７：
成分Ａ：３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−塩化安息香酸
３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５５〜１５７℃
例１８：
成分Ａ：３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−塩化安息香酸
３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例１９：
成分Ａ：５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−塩化安息香酸
５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５７〜１５８℃
例２０：
成分Ａ：５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−塩化安息香酸
５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２７℃
例２１：
成分Ａ：５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−塩化安息香酸
５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例２２：
成分Ａ：５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−塩化安息香酸
５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例２３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１４８℃
例２４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１７９℃
例２５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１８１℃
例２６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２９〜１３０℃
例２７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：６２〜６４℃
例２７Ａ：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４−ジメトキシ塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：７５℃（分解）
例２７Ｂ：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，５−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２２〜１２３℃
例２８：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−ピリジニル−塩化カルボン酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−ピリジニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２５℃
例２９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−ピリジニル−塩化カルボン酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−ピリジニル）−１−メタノン
融点：２０７℃
例３０：
成分Ａ：４−（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−シアノ−塩化安息香酸
４−（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルカルボニル）−１−ベンゼンカルボニトリル
融点：１７５〜１７７℃
例３１：
成分Ａ：２−フルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール）
成分Ｂ：２−フルオロ−塩化安息香酸
２−フルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１９９〜２０５℃
例３２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，６−ジフルオロ−塩化安息香酸
２，６−ジフルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１２４℃
例３３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メチル−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：１４９〜１５３℃
例３４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−トリフルオロメチルフェニル−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１７５〜１７７℃
例３５：
成分Ａ：４−フルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−フルオロ−塩化安息香酸
４−フルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１２３〜１２８℃
例３６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４−ジクロロ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４−ジクロロフェニル）−１−メタノン
融点：１４１〜１４４℃
例３７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−クロロ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１４６〜１４８℃
例３８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−ブロモ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−ブロモフェニル）−１−メタノン
融点：１４５〜１４８℃
例３９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４０〜１４２℃
例４０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−ペンチルオキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−ペンチルオキシフェニル）−１−メタノン
融点：１１８〜１２０℃
例４１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：１−ナフチル−塩化カルボン酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（１−ナフタレニル）−１−メタノン
融点：２２５〜２２８℃
例４２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−ｔ−ブチル−塩化安息香酸
４−ｔ−ブチルフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル−１−メタノン）
融点：１６１〜１６３℃
例４３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，３−ジメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，３−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２８℃
例４４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，３，４−トリメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：５７〜５９℃
例４５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−メチル−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：１２６〜１２７℃
例４６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−エチル−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−エチルフェニル）−１−メタノン
融点：１０７〜１０８℃
例４７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−プロピル−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−プロピルフェニル）−１−メタノン
融点：１１２〜１１４℃
例４８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−クロロ−６−フルオロ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メタノン
融点：１３０℃
例４９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，５−ジメチル−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，３−ジメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１６４℃
例５０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−ニトロ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１９０〜１９１℃
例５１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−アミノ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−アミノフェニル）−１−メタノン
例５２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−ニトロ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：２２８〜２３０℃
例５３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−アミノ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−アミノフェニル）−１−メタノン
融点：１８８〜１８９℃
例５４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−ニトロ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１６１〜１６２℃
例５５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−アミノ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−アミノフェニル）−１−メタノン
例５６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−２−ニトロ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１８０℃
例５７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−アミノ−３−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−メタノン
例５８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メチル−３−ニトロ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：２１０〜２１１℃
例５９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−アミノ−２−メチル−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：２０６〜２０７℃
例６０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：シクロプロピル−塩化カルボン酸
シクロプロピル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１１８〜１２０℃
例６１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：シクロブチル−塩化カルボン酸
シクロブチル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１４６〜１４７℃
例６２：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：塩化安息香酸
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：２０５〜２０７℃
例６３：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−クロロ−塩化安息香酸
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１５０〜１５２℃
例６４：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−クロロ−塩化安息香酸
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：６３〜６５℃
例６５：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−メトキシ−塩化安息香酸
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：７０〜７２℃
例６６：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−塩化安息香酸
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５０〜１５２℃
例６７：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−塩化安息香酸
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１１５〜１１６℃
例６８：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−塩化安息香酸
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２９〜１３１℃
例６９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−イソキノリル−塩化カルボン酸
４−イソキノリル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１８９〜１９０℃
例７０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：１−イソキノリル−塩化カルボン酸
１−イソキノリル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：２００℃
例７１：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２−メトキシ−塩化安息香酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２５℃
例７２：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３−メトキシ−塩化安息香酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３９〜１４０℃
例７３：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−塩化安息香酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１８０〜１８１℃
例７４：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−塩化安息香酸
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１９０〜１９５℃（分解）
例７５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
例７６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
例７７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例７８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例７９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルフェニル−１−メタノン
例８０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
例８１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
成分Ｂ：３−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
例８２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例８３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例８４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１９７〜１９８℃
例８５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３−メトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４７〜１４９℃
例８６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３２℃
例８７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−塩化安息香酸
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１９０〜１９１℃
本発明による１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノンの一般的な製造工程
方法Ａ：
相応のＮ保護されたメタノン誘導体（出発成分）（１．８ミリモル）を１０％の水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）からの混合物中で２〜１５時間還流するまで加熱する（ＤＣコントロール）。室温に冷却した後に、該溶液を１００ｍｌの水に注入し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を除去する。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化させる。

方法Ｂ：
相応のＮ−保護されたメタノン誘導体（出発成分）（１．８ミリモル）及び０．７９ｇ（２．５ミリモル）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物の混合物を２０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）中で還流まで加熱する。反応の完了後（３０分〜４時間、ＤＣコントロール）に冷却し、そして該混合物を１００ｍｌの水に注入する。それを酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤を、生成物が再結晶を始めるまで緩慢に濃縮する。

例８８（Ｄ−６８１４８）：
出発成分：例１０による化合物
方法Ａ又はＢ
１Ｈ−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１４５〜１４７℃
例８９：
出発成分：例１１による化合物
方法Ａ又はＢ
１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２９〜１３０℃
例９０：
出発成分：例１２による化合物
方法Ａ又はＢ
１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２６℃
例９１：
出発成分：例１３による化合物
方法Ａ又はＢ
１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３４〜１３５℃
例９２：
出発成分：例１４による化合物
方法Ａ又はＢ
１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４８〜１５０℃
例９３：
出発成分：例１５による化合物
方法Ａ又はＢ
３−メチル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５２〜１５３℃
例９４：
出発成分：例１６による化合物
方法Ａ又はＢ
３−メチル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３１℃
例９５：
出発成分：例１７による化合物
方法Ａ又はＢ
３−メチル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２６℃
例９６：
出発成分：例１８による化合物
方法Ａ又はＢ
３−メチル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３８〜１４４℃
例９７：
出発成分：例１９による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メチル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６５〜１６７℃
例９８：
出発成分：例２０による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メチル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１９２〜２０２℃
例９９：
出発成分：例２１による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メチル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例９９Ａ（Ｄ−７０３１７）：
出発成分：例ＸＸによる化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１８７℃
例９９Ｂ：
出発成分：例ＹＹによる化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４１〜１４２℃
例１００：
出発成分：例２２による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メチル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２０２〜２０３℃
例１０１：
出発成分：例２３による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１６２℃
例１０２：
出発成分：例２４による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２７℃
例１０３：
出発成分：例２５による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４７〜１４８℃
例１０４：
出発成分：例２６による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６５℃
例１０５：
出発成分：例２７による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６０〜１６１℃
例１０６：
出発成分：例２９による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−ピリジニル）−１−メタノン
融点：２０１℃
例１０７：
出発成分：例３０（？）による化合物
方法Ａ又はＢ
４−（１Ｈ−２−インドリルカルボニル）−１−ベンゼンカルボン酸
融点：＞２２０℃
例１０８：
出発成分：例３１による化合物
方法Ａ又はＢ
２−フルオロフェニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１４５℃
例１０９：
出発成分：例（？）による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１６５℃
例１１０：
出発成分：例３３による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２０℃
例１１１：
出発成分：例３４による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１９３〜１９５℃
例１１２：
出発成分：例３５による化合物
方法Ａ又はＢ
４−フルオロフェニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１６８℃
例１１３：
出発成分：例３６による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，４−ジクロロフェニル）−１−メタノン
融点：１９０〜１９２℃
例１１４：
出発成分：例３７による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１９１〜１９３℃
例１１５：
出発成分：例３８による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−ブロモフェニル）−１−メタノン
融点：１８８〜１９０℃
例１１６：
出発成分：例３９による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２１０〜２１１℃
例１１７：
出発成分：例４０による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−ペンチルオキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３９〜１４１℃
例１１８：
出発成分：例４１による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（１−ナフタレニル）−１−メタノン
融点：１７４〜１７５℃
例１１９：
出発成分：例４２による化合物
方法Ａ又はＢ
４−ｔ−ブチルフェニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル−１−メタノン）
融点：２０４〜２０７℃
例１２０：
出発成分：例４３による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２，３−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例１２１：
出発成分：例４４による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５６℃
例１２２：
出発成分：例４５による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：２００℃
例１２３：
出発成分：例４６による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−エチルフェニル）−１−メタノン
融点：１５４〜１５５℃
例１２４：
出発成分：例４７による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−プロピルフェニル）−１−メタノン
融点：１４５〜１４６℃
例１２５：
出発成分：例４８による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メタノン
融点：１６８〜１７０℃
例１２６：
出発成分：例４９による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２，５−ジメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１５２〜１５３℃
例１２７：
出発成分：例５０による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１８５〜１８７℃
例１２８：
出発成分：例５１による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−アミノフェニル）−１−メタノン
融点：１４４〜１４５℃
例１２９：
出発成分：例５２による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：２２１〜２２２℃
例１３０：
出発成分：例５３による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−アミノフェニル）−１−メタノン
例１３１：
出発成分：例５４による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−ニトロフェニル）−１−メタノン
例１３２：
出発成分：例５５による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−アミノフェニル）−１−メタノン
例１３３：
出発成分：例５６による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：２１２℃（分解）
例１３４：
出発成分：例５７による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−メタノン
例１３５：
出発成分：例５８による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１９９〜２００℃
例１３６：
出発成分：例５９による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：１６３〜１６５℃
例１３７：
出発成分：例６０による化合物
方法Ａ又はＢ
シクロプロピル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：２０５〜２０７℃
例１３８：
出発成分：例６１による化合物
方法Ａ又はＢ
シクロブチル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１７５〜１７９℃
例１３９：
出発成分：例６２による化合物
方法Ａ又はＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１８７〜１８８℃
例１４０：
出発成分：例６３による化合物
方法Ａ又はＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１６３〜１６５℃
例１４１：
出発成分：例６４による化合物
方法Ａ又はＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１８８〜１９０℃
例１４２：
出発成分：例６５による化合物
方法Ａ又はＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５５〜１５７℃
例１４３：
出発成分：例６６による化合物
方法Ａ又はＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６５〜１６７℃
例１４４：
出発成分：例６７による化合物
方法Ａ又はＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５０〜１５１℃
例１４５：
出発成分：例６８による化合物
方法Ａ又はＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５３〜１５４℃
例１４６：
出発成分：例６９による化合物
方法Ａ又はＢ
４−イソキノリニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：２２８〜２３０℃
例１４７：
出発成分：例７０による化合物
方法Ａ又はＢ
１−イソキノリニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１７５℃
例１４８：
出発成分：例７１による化合物
方法Ａ又はＢ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２１１〜２１３℃
例１４９：
出発成分：例７２による化合物
方法Ａ又はＢ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６６〜１６８℃
例１５０：
出発成分：例７３による化合物
方法Ａ又はＢ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２０５〜２０６℃
例１５１：
出発成分：例７４による化合物
方法Ａ又はＢ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２０８〜２１０℃（分解）
例１５２：
出発成分：例７５による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
例１５３：
出発成分：例７６による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
例１５４：
出発成分：例７７による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例１５５：
出発成分：例７８による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例１５６：
出発成分：例７９による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルフェニル−１−メタノン
例１５７：
出発成分：例８０による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
例１５８：
出発成分：例８１による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
例１５９：
出発成分：例８２による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例１６０：
出発成分：例８３による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例１６１：
出発成分：例８４による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１９０℃
例１６２：
出発成分：例８５による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５０℃
例１６３：
出発成分：例８６による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１００℃（分解）
例１６４：
出発成分：例８７による化合物
方法Ａ又はＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２３３℃
選択的に本発明による化合物をＮ−保護された置換インドール誘導体と相応のニトリル化合物との以下の工程例による反応によっても製造できる。

例１４７（選択的な方法により製造される）：
化合物：１−イソキノリニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
−７８℃に冷却された１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−メトキシインドール（５ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（５．５ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加する。−７８℃で３０分後に、２ｍｌのＴＨＦ中に溶解された１−シアノイソキノリン（７．５ミリモル）の溶液を緩慢に滴加する。一晩に亘り、緩慢に室温に加熱する（１６時間）。暗褐色溶液に、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン＝４：１からの５０ｍｌの混合物を添加し、室温で９０分間撹拌し、３０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を水、飽和炭酸カリウム溶液そして再び水（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄し、そして溶剤を真空中で除去した。得られた褐色の油状物を１０ｍｌのエタノール中で洗浄し、そして３００ｍｌの冷水に注入した。緑褐色の沈殿物を濾過により単離し、そして常圧でシリカゲル６０（溶離剤 ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１）上でカラムクロマトグラフィーによって精製した。

収量：１６０ｍｇ（１０％）、黄色の針状物
アザインドールのＮ−オキシドの製造のための一般的な工程並びにその誘導体化
Ｎ−オキシドの製造：
１．００ミリモルのピリジン誘導体を２０ｍｌのクロロメタン中で０℃において２ミリモルのｍ−クロロペル安息香酸と混合する。室温に加熱し、そして前記温度で２４時間撹拌する。１０ｍｌの濃ＮａＨＣＯ_３溶液の添加後に有機相を分離し、そして水相をそれぞれ２５ｍｌのジクロロメタンで１０回抽出する。

精製された有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶剤を除去する。残りの残留物を僅かなジエチルエーテルと混合し、その際、生成物は粉末状沈殿物として得られる（収率６５％）。

例１６４：
出発成分：例１５０による化合物
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：９０〜９２℃
Ｎ−オキシドと無水酢酸との反応：
０．５ミリモルのＮ−オキシドを１５ｍｌの無水酢酸と混合する。１滴の水を添加した後に１２時間還流させる。出発物質をＤＣコントロールにより反応させると同時に、溶剤を除去し、そして残留物を僅かなジクロロメタンで抽出し、そしてＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄する。

溶剤の除去及び残留物とジエチルエーテルとの混合により、生成物は粉末状の沈殿物（６０％）として得られる。

例１６５：
出発成分：
例ＸＸＸによる化合物
６−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］エタノエート
融点：１５１〜１５２℃
本発明によるＮ−置換された１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノンの製造のための一般的な工程
相応の１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン（出発生成物）（５．０モル）、相応のアミノアルキルクロリドの塩酸塩（１５．０ミリモル）及び４０．０ミリモルの炭酸カリウムの混合物を５０ｍｌの無水アセトン中で１４時間還流まで加熱する。冷却した後に、該反応混合物を２５０ｍｌの水に注入し、そしてジクロロメタンで抽出する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤の除去後に、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。

例１６６：
出発成分：例１０１による化合物
５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：３８〜４０℃
例１６７：
出発成分：例１０１による化合物
５−メトキシ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：５１〜５２℃
例１６８：
出発成分：例１０１による化合物
５−メトキシ−１−（２−ピロリジノエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：６８〜７１℃
例１６９：
出発成分：例１０１による化合物
５−メトキシ−１−（２−ピペリジノエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：５５〜５７℃
例１７０：
出発成分：例１０１による化合物
５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：６６〜６８℃
例１７１：
出発成分：例１０１による化合物
５−メトキシ−１−（２−フェニルメチルオキシエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：９５〜９７℃
以下に、前記の方法により製造されている一般式Ｉの化合物のための更なる例をまとめる（その際、Ｐｈ＝フェニルを意味する）：

薬理学的試験の結果
一般式の化合物を本発明によれば、例えば約２０ｍｇから約５００ｍｇまで又はそれ以上の用量で１日あたり経口投与してよい。注射又は点滴としての静脈内投与では、例えば約２５０ｍｇ／日以上までで患者の体重及び個々の適合性に応じて投与してよい。耐性発生の低下及び転移もしくは転移の成長の減少の結果として、治療不感患者においても高い医薬品の有効性及び広範な使用が可能である。抗血管形成作用は相乗的に作用し、そして腫瘍の伝播を付加的に低減させるのに適当である。

更にまた、場合により本発明により使用される作用物質の低減された用量の場合でも、通常投与される公知の化学療法薬との組み合わせにおいても腫瘍血管形成性を選択的に攻撃する可能性がある。

本発明により使用される一般式Ｉの２−アシルインドール化合物の治療に有用な見いだされた特性は詳細に以下の利点に関する：
− 腫瘍治療において耐性発生がないか、又は僅かにもしくは遅延された耐性発生があるにすぎない；
− 本発明により使用される一般式Ｉの２−アシルインドールは複雑な天然物質、例えばタキサンとは異なる作用メカニズムを有する；
− 本発明により使用される２−アシルインドールは血管新生形成の阻害に作用し、従ってこれらは抗血管形成作用を有する。

治療に有用な前記の新規の特性を以下の薬理学的モデルもしくは細胞系で示した。例として以下のことが挙げられる：
１． マウスＬ１２１０^ＶＣＲのＭＤＲ白血病細胞株に対するインビトロでのＤ−６４１３１及びＤ−６８１４４の細胞毒性活性はビンクリスチン、ドキソルビシン、タキソール及びコルヒチンに対して影響しない。

２． ＭＲＰに媒介される耐性並びに代謝拮抗物質５−フルオロウラシル、チミジル酸シンターゼ阻害剤のラルチトレキセド及びトポイソメラーゼ阻害剤ＳＮ−３８に対して耐性の細胞株に対するインビトロでのＤ−６４１３１の細胞毒性活性は変化しない。

３． Ｄ−６４１３１及びＤ−６８１４４の細胞毒性活性はｐ５３ステータス（“野生型”又は“機能不全”）に無関係である。

４． ２−アシルインドール類似体はチューブリンに結合するにも拘わらずβ−チューブリンの重合依存性ＧＴＰアーゼに大きな影響を及ぼさない。

５． 絨毛尿膜（ＣＡＭ）アッセイにおける血管の形成が阻害される。

図面及び表の説明
図１：ＭＤＲタンパク質の過剰発現を有するＬ１２１０^ＶＣＲ腫瘍モデルにおける細胞毒性：
マウス白血病細胞株Ｌ１２１０並びにビンクリスチン耐性のＭＤＲタンパク質の過剰発現を有するサブラインＬ１２１０^ＶＣＲ（Bacher G. B. Nickel, P. Emig, U. Vanhoefer, S. Seeber, A. Shandra, T. Klenner and T. Beckers D-24851, a novel synthetic tubulin inhibitor, exerts curative antitumoral activity in vivo, efficacy towards multidrug resistant tumor cells, and lacks neurotoxicity Cancer Res. 61 :392-399, 2001）をコルヒチン、本発明によるアシルインドールＤ−６４１３１及びＤ−６８１４４で処理した。増殖を４８時間後にＸＴＴアッセイで測定し、相応の用量−作用曲線をプロットした。これらについて、また別の化学療法薬についてのＩＣ_５０データを第１表にまとめる。

図２：チューブリン重合及び［^３Ｈ］コルヒチン結合の阻害
選択される２−アシルインドール誘導体によるウシ脳チューブリンの重合の阻害はＡにおいて、ビオチン化チューブリンへの［^３Ｈ］コルヒチン結合の阻害はＢにおいて示されている。無関係の試験のＩＣ_５０独立値の平均値を示し、そして第２表にまとめる。

図３：重合依存性のβ−チューブリンＧＴＰアーゼ活性の影響
微小管関連タンパク質（ＭＡＰ）を有する及び有さないウシ脳チューブリンのＧＴＰアーゼ活性をＡにおいて示す。ＧＤＰ及びＧＴＰの量を種々の試験条件（以下に示す）下に測定した。ＭＡＰ不含のチューブリンを以下に、重合依存性のβ−チューブリンＧＴＰアーゼに対するコルヒチン、ビンクリスチン、タキソール又はＤ−６４１３１の効果の測定のために使用した。チューブリンの重合を４．５％（ｖ：ｖ）グリセリン（Ｂ）又は１Ｍのグルタミン酸塩（Ｃ）の添加及び３７℃での２時間のインキュベートによって誘導した。ＧＴＰアーゼ活性を、ホスホイメージャ分析によって測定されたＧＤＰ／ＧＴＰ濃度の係数として示す。０℃でのバックグラウンド活性を点線として示す。

図４：ＣＡＭアッセイにおける選択された化合物の抗血管形成能
抗血管形成能の評価のためにスコアシステムを使用した。スコアシステムは以下の通りである：

ネガティブコントロールとしてＣＡＭをアガロースバッファーで処理した。ポジティブコントロールとしてスラミンＡ（５０μｇ／ペレット）を使用した。各試験を少なくとも１回再現させた。全ての試験物質を５０μｇ／ペレットの濃度で使用した。

第１表：Ｌ１２１０及びＭＤＲｇｐ１７０輸送タンパク質の過剰発現を有するＬ１２１０^ＶＣＲ白血病細胞での抗増殖効果／細胞毒性
Ｄ−６４１３１及びＤ−６８１４４の親Ｌ１２１０及びビンクリスチン耐性のサブラインＬ１２１０^ＶＣＲに対する抗増殖効果を標準的化学療法薬と比較して測定した。全ての試験を重複して実施し、そしてＩＣ_５０値を用量−作用曲線から非線形回帰分析によって測定した。無関係の試験の平均値を示す。耐性係数（括弧）をＬ１２１０^ＶＣＲ及び親Ｌ１２１０細胞株についてのＩＣ_５０の比から計算する。

第２表：種々の耐性表現型を有する腫瘍細胞株の抗増殖効果／細胞毒性
Ｄ−６４１３１、ビンクリスチン及びパクリタキセルの、それぞれ親及び耐性の株Ｌ１２１０^ＶＣＲに対する抗増殖効果をＸＴＴアッセイによって測定した。全ての試験を重複して実施し、そしてＩＣ_５０値を用量−作用曲線から非線形回帰分析によって測定した。無関係の試験の平均値を示す。耐性係数（括弧）を耐性及び親の腫瘍株についてのＩＣ_５０の比から計算する。

第３表：タキソールと比較したＤ−６４１３１及びＤ−６８１４４の、野生型及び突然変異のｐ５３タンパク質を有する腫瘍細胞株に対する細胞毒性を示す。腫瘍細胞株をｐ５３ステータスに相応して選択した（http://dtp. nci. nih.gov/servlet/displayTarqetData）。

第４表：抗増殖活性、チューブリン重合及びチューブリンへの結合の阻害
選択された２−アシルインドール類似体の、ＨｅＬａ／ＫＢ Ｚｅｒｖｉｘ細胞腫及びＵ３７３星状細胞腫細胞株に対する抗増殖効果をＸＴＴアッセイによって測定した。チューブリン重合の阻害をウシ脳から精製されたチューブリンで測定した。チューブリンへの結合は、放射性リガンドとしての［^３Ｈ］コルヒチンでの競合結合アッセイによって行われた。ＩＣ_５０値を用量−作用曲線から非線形回帰分析によって測定した。全ての試験を少なくとも２回の重複で実施し、そして平均値を示している。

^＊ＩＣ_５０＝２６％の最大阻害で０．２９μＭ
第１表：

第２表：

第３表：ｐ５３の野生型（ｗｔ）／突然変異（ｍｔ）の細胞毒性

第４表：

使用される方法：抗血管形成作用の測定のためのＣＡＭアッセイ
全ての予定される作業工程を６０℃で実施した。試験されるべき化合物を２．５％のアガロース溶液中で１〜２０ｍｇ／ｍｌの最終濃度で溶解させた。ペレットの製造のために、各１０μｌの前記溶液を直径３ｍｍの丸いテフロン小板上に滴下し、そして室温に冷却した。３７℃及び８０％の相対空気湿度で６５〜７０分間インキュベートした後に受精鶏卵を水平配置し、複数回回転させた。開く前に１０ｍｌのアルブミンを印された位置から吸引した。前記の印された位置に対してほぼ２／３の高さで、それらの卵を外科用メスで処理し、そして殻をむいた。開口部（中空室）に蓋をし、そして卵を３７℃及び８０％の相対空気湿度で７５時間に亘ってインキュベートした。約２ｃｍの直径のサイズを有する絨毛尿膜（ＣＡＭ）の形成の後に、１卵あたり１ペレットをそこに配置した。卵を更にもう一日間インキュベートし、引き続きステレオ顕微鏡で分析した。各試験物質について１５〜２０個の卵を使用した。抗血管形成効果の測定のために、図４の注釈のような“スコアシステム”を使用した。

ウシチューブリン重合アッセイ
該アッセイは、重合及び脱重合の周期を通してウシ脳から単離されたチューブリンを使用した。まず８０μｌのＰＥＭバッファーｐＨ６．６（０．１ＭのＰｉｐｅｓ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＳＯ_４、ｐＨ６．６）及び５μｌの２０ｍＭのＧＴＰ原液からなる８５μｌのミックスを１ウェルあたりにフィルタープレートＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎタイプ（０．２２μＭの親水性の低タンパク質結合Duraporeメンブレン、ミリポア社）中に導入する。このために、１００％のＤＭＳＯ中に溶解された試験物質を相応量でピペット導入する。

次いで、１０μｌの精製されたウシチューブリンの添加を行う（各ウェルに５０〜６０μｇのチューブリン）。該フィルタープレートを室温で２０分間、４００ｒｐｍで振盪し、そして引き続き５０μｌ／ウェルの色素溶液（４５％のＭｅＯＨ、１０％の酢酸、０．１％のナフトールブルーブラック／シグマ）をピペット導入する。２分間のインキュベート時間後に、色素溶液を吸引し（エッペンドルフイベント４１６０）、引き続き９０％のメタノール／２％酢酸の溶液で２回洗浄する。

引き続き２００μｌ／ウェルの脱色素溶液（２０ｍＭのＮａＯＨ、５０％のエタノール、０．０５ｍＭのＥＤＴＡ）をピペット導入する。振とう器（４００ｒｐｍ）での室温で２０分間のインキュベートの後に、フォトメーターにおいて６００ｎｍの吸収で測定する。ポジティブコントロール（試験物質を含有しない）の１００％値に対するパーセント阻害もしくは濃度−作用曲線のプロットによりＩＣ_５０値を計算する。

チューブリン結合アッセイ
チューブリン結合アッセイをＴａｈｉｔ他（Tahit, SK, Kovar, P, Rosenberg, SH, Ng, SC.Rapid colchicine competition-binding scintillation proximity assay using biotin-labeled tubulin.BioTechniques 29 :156-160, 2000）に従って変更してビオチン標識チューブリン、ストレプトアビジン被覆されたイットリウムＳＰＡビーズ及び［^３Ｈ］コルヒチン（１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性７６．５Ｃｉ／ミリモル）を用いて実施した。結合混合物は０．０８μＭの［^３Ｈ］コルヒチン、１ｍＭのＧＴＰ及び０．５μｇのビオチン−チューブリンをＧ−ＰＥＭバッファーｐＨ６．９（８０ｍＭのＰｉｐｅｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５％のグリセリン）中で１００ｌの全容量で含有する。試験化合物及び［^３Ｈ］コルヒチンをチューブリンの添加前に添加する。３７℃での２時間のインキュベートの後に、２０μｌのＳＰＡビーズ（Ｐ−ＧＥＭバッファー中８０μｇ）を添加する。室温で運動下に３０分間更にインキュベートした後に、ＳＰＡビーズは４５分間で沈殿し、シンチレーション計数をＭｉｃｒｏＢｅｔａ^ＴＭＴｒｉｌｕｘ（PerkinElmer Wallac, Freiburg）で実施する。

チューブリンＧＴＰアーゼアッセイ
チューブリンＧＴＰアーゼアッセイをＲｏｙｃｈｏｗｄｈｕｒｙ他（Roychowdhury S, Panda D, Wilson L, Rasenick MM.G protein alpha subunits activate tubulin GTPase and modulate microtubule polymerization dynamics.J Biol Chem 274 :13485-13490, 1999）による変更を伴って実施した。高純度の、凍結乾燥されたＭＡＰ不含のウシ脳チューブリンをＰＥＭ（１００ｍＭのＰＩＰＥＳ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２）バッファーｐＨ６．６中で再構成させ、アリコートを−８０℃で貯蔵した。ＧＴＰアーゼアッセイのための反応混合物は、１ｍｇ／ｍｌのチューブリン、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１００μＭのα［^３２Ｐ］ＧＴＰ（比活性３０００Ｃｉ／ミリモル）及び１Ｍのグルタミン酸一ナトリウムをＰＥＭバッファー中に含有する。選択的に４．５％（ｖ：ｖ）のグリセリンをチューブリン重合の誘導のために使用した。１０％ｖ：ｖのＤＭＳＯ中に溶解された試験化合物をグルタミン酸塩及びα［^３２Ｐ］ＧＴＰ（最終１％ＤＭＳＯ）の添加前に添加した。チューブリン重合を３７℃での１時間のインキュベーションによって開始させ、そしてドデシル硫酸ナトリウムの添加によって１％の最終濃度で停止した。ＧＴＰ加水分解をポリエチレンイミンセルロースプレート上での反応混合物の薄層クロマトグラフィーによって測定した。クロマトグラムを０．３５ＭのＮＨ_４ＣＯ_３で展開した。クロマトグラフィープレートをＸ線フィルム上に暴露し、そしてホスホイメージャ分析（FujiBAS-1800II）によって定量化した。

細胞性デヒドロゲナーゼ活性に対するＸＴＴ増殖試験
増殖試験のために以下の腫瘍細胞株を使用した：Ｕ３７３（星状細胞腫／ＨＴＢ−１７）、ＫＢ／ＨｅＬａ（子宮頚癌／ＣＣＬ−１７）、Ｌ１２１０（マウス白血病／ＣＣＬ２１９）、Ｓａｏｓ−２（骨肉腫／ＨＴＢ−８５）、ＲＫＯ（結腸腺腫；Ｓｃｈｍｉｄｔ他２０００）、ＰＣ３（前立腺腫／ＣＲＬ−１４３５）、ＭＤＡ−ＭＢ２３１（胸腺腫／ＨＴＢ−２６）、ＨＴ２９（結腸腺腫／ＨＴＢ−３８）及びＡ５４９（肺腺腫／ＣＣＬ１８５）。ＸＴＴ増殖アッセイをＳｃｕｄｉｅｒｏ他（Scudiero, D. A., Shoemaker, R. H., Paull, KD., Monks, A., Tierney, S., Nofziger, T. H., Currens, M. J., Seniff, D.,and Boyd, M. R Evaluation of a soluble tetrazoliumlformazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines.Cancer Res 48 :4827-4833, 1988）に従って実施した。粘着して増殖する腫瘍細胞株を標準条件下にガスインキュベーター中で３７℃、５％のＣＯ_２及び９５％の空気湿度において培養した。試験１日目にこれらの細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで溶解させ、そして遠心分離によってペレット化する。引き続き細胞ペレットをそれぞれの培養培地中に相応の細胞数において再懸濁し、そして９６ウェルのマイクロタイタープレート中で反応させる。該プレートを次いで一晩、ガスインキュベーター中で培養する。試験物質をＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として設定し、そして試験２日目に培養培地で相応の濃度に希釈する。培養培地中の物質を次いで細胞に添加し、そして４５時間、ガスインキュベーター中でインキュベートする。コントロールとして試験物質で処理されていない細胞を用いる。ＸＴＴアッセイのために１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴ（ナトリウム ３′−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸）をフェノールレッド不含のＲＰＭＩ−１６４０培地中に溶解させる。付加的にリン酸緩衝された塩溶液（ＰＢＳ）中の０．３８３ｍｇ／ｍｌのＰＭＳ（Ｎ−メチル ジベンゾピラジン メチルスルフェート）溶液を製造する。試験４日目に、４５時間の間、試験物質とインキュベートされた細胞プレートに７５μｌ／ウェルのＸＴＴ−ＰＭＳ混合物をピペット導入する。このために消費直前にＸＴＴ溶液をＰＭＳ溶液とを比５０：１（容量：容量）で混合する。引き続き細胞プレートをガスインキュベーター中で更に３時間インキュベートし、そしてフォトメーター中で光学密度（ＯＤ_{４９０ｎｍ}）を測定した。測定されたＯＤ_{４９０ｎｍ}によって、コントロールに対するパーセント阻害を計算し、そして濃度−作用曲線の形で半対数でプロットする。ＩＣ_５０を濃度−作用曲線から回帰分析によってプログラムＧｒａｐｈｐａｄを用いて計算する。

結果：
試験１ − ＭＤＲ Ｌ１２１０^ＶＣＲ細胞モデルにおける細胞毒性活性
図１及びまとめて第１表に示されるように、Ｄ−６４１３１及びＤ−６８１４４はＬ１２１０白血病細胞株のＭＤＲステータスに無関係に抗増殖的に活性である。前記の特性は、腫瘍治療において使用されるチューブリン阻害物質のタキソール及びビンクリスチン並びに細胞安定剤のドキソルビシンは５９〜１０９の耐性係数を有する、すなわちＭＤＲを過剰発現する細胞株は非常に非効率にのみ攻撃するにすぎないので意想外である。

試験２ − 多様の腫瘍細胞株での耐性克服
第２表においてＤ−６４１３１についての結果を示す。増殖試験において親の及び耐性の腫瘍細胞株を使用した。耐性表現型を同様に示す（代謝拮抗物質 ５−フルオロウラシル／５−ＦＵ、チミジル酸シンターゼインヒビター ラチトレキセド、トポイソメラーゼインヒビターＳＮ−３８及びアドリアマイシン）。Ｄ−６４１３１の作用は意想外にも耐性表現型に無関係である。これに対して、細胞株Ａ２７８０／ Ｄｘ５ ＨＴ１０８０／ＤＲ４及びＨＣＴ−８／ＳＮ３８の場合にビンクリスチン及びタキソールに対する部分的又は強力な耐性を測定できる。更に例１でのように、２−アシルインドールは標準的な化学療法薬の存在下に耐性を克服できることが示される。

試験３ − ウシチューブリンの重合の阻害及びチューブリンへの結合のためのコルヒチンとの競合
図２においてウシチューブリンの重合試験及び該チューブリンへの結合試験の結果を示す。ウシチューブリンの重合は加熱及びＧＴＰの添加によって開始させる；本発明による２−アシルインドールはチューブリン重合を用量依存的に阻害する（図２Ａ）。重合の阻害はチューブリンの結合と相関する。これは、図２Ｂに示されており、結合アッセイでは３Ｈ−コルヒチンを使用する。それぞれの試験物質による３Ｈ−コルヒチンの結合との競合を測定する。第４表において、２−アシルインドールＤ−６４１３１、Ｄ−６８１４３、Ｄ−６８１４４、Ｄ−６８１４８、Ｄ−６８１５０、Ｄ−６８１７２、Ｄ−７０３１６及びＤ−８１１８７に関するＩＣ_５０値を示す。非細胞毒性物質Ｄ−６８１４８をネガティブコントロールとして一緒に添加し、そして所望のようにチューブリンへの結合又はチューブリン重合の阻害を示さない。

幾つかの誘導体、例えばＤ−６８１５０が３Ｈ−コルヒチンの結合を部分的にのみ阻害する（部分的アンタゴニスト）ことは意想外である。これは、チューブリン結合剤のコルヒチン、タキソール又はビンクリスチンと比較して異なる作用メカニズムを示唆している。

試験４ − β−チューブリンＧＴＰアーゼ活性の影響
本発明による、結合試験に暗示される２−アシルインドールの新規の作用メカニズムをβ−チューブリンのＧＴＰアーゼ活性の測定のための試験によって確認する。図３Ｂ及び３Ｃに示されるように、Ｄ−６４１３１はビンクリスチン、コルヒチン又はタキソールの存在下にグルタミン酸塩又はグリセリンによって誘導されるＭＡＰ不含のウシチューブリンのＧＴＰ活性に影響を及ぼさない。ＭＡＰ不含のウシチューブリンを前記の試験において、チューブリン関連タンパク質のＧＴＰアーゼバックグラウンド活性を排除するために使用した（図３Ａを参照のこと）。

試験５ − 野生型及び突然変異のｐ５３ステータスを有するヒトの腫瘍細胞株の抗増殖活性
第３表において、Ｄ−６４１３１、Ｄ−６８１４４の選択されたヒトの腫瘍細胞株に対する抗増殖活性をタキソールと比較してまとめる。ここで、本発明による２−アシルインドールはｐ５３ステータスに無関係に抗増殖作用を示すことが示される。従って本発明による２−アシルインドールでの腫瘍治療はｐ５３ステータスに無関係に可能である。

試験６ − 本発明による２−アシルインドールの抗血管形成活性
本発明による２−アシルインドールの抗血管形成活性を絨毛尿膜（ＣＡＭ）アッセイで調査した。結果を図４にまとめ、そして化合物Ｄ−８１１６７、Ｄ−７０３１６及びＤ−８１７５４の例で高い抗血管形成活性が示される。このＣＡＭアッセイにおける抗血管形成能は、本発明による２−アシルインドールが、血管形成の妨害に基づく疾患の治療のために使用できる可能性を裏付ける。本発明による２−アシルインドールは腫瘍疾患において新生血管形成の抑制のために殊に適当である。

第５表：例として選択される本発明による２−アシル誘導体の構造

化合物Ｄ−６４１３１の例の本発明による２−アシルインドールの経口での生物学的利用能：
Ｄ−６４１３１をまずインビトロで１２個のヒトの永久腫瘍細胞株でその抗腫瘍活性について調査した。該細胞株は腸（２）、胃（１）、肺（３）、乳房（２）、メラノーマ（２）、卵巣（１）、腎臓（１）及び子宮（１）の腫瘍細胞株を含む。全ての試験される細胞株でのプロピジウムヨージドをベースとする細胞毒性アッセイを使用してのＤ−６４１３１の平均ＩＣ_５０は０．３４μＭであった。メラノーマ、腸及び腎臓の腫瘍細胞はこの場合に最も感受性があった（ＩＣ_５０＝４ｎＭ）。調査される肺及び胃の腫瘍細胞株に関してはＩＣ_５０は約４μＭであった。Ｄ−６４１３１はこの場合に細胞周期特異的な作用物質として、チューブリンとの相互作用によって作用した。Ｄ−６４１３１は２．２μＭのＩＣ_５０で仔ウシ脳チューブリンの重合を阻害した。ヌードマウスでの腹膜腔内（ｉ．ｐ．）注入での最大許容用量は毎週投与で４００ｍｇ／ｋｇであった。経口（ｐ．ｏ．）投与のために１００及び２００ｍｇ／ｋｇのＤ−６４１３１を投与“Ｑｄｘ５”（連続５日で毎日１回）で２週間投与した。両方の経口投与は非常に良好に耐性があり、そして毒性又は体重損失の徴候を示さない。最後の投与様式をＤ−６４１３１のヒトメラノーマ−異種移植モデルＭＥＸＦ９８９での作用の試験のために使用した。Ｄ−６４１３１での経口治療は、コントロールに対して２００ｍｇ／ｋｇ／日で８１％の成長阻害をもたらし、そして１００ｍｇ／ｋｇ／日で６６％の成長阻害をもたらした。横紋筋肉種−異種移植モデルＳＸＦ４６３において２００ｍｇ／ｋｇ／日で８３％の成長阻害が見いだされた。

実測データは、本発明によるインドール化合物が、細胞周期特異的に紡錘体との干渉によってもたらされる潜在的な細胞毒性作用物質であることが裏付けられる。強調されることは、更に本発明によるインドール化合物の経口での生物学的利用能である。

経口で生物学的に利用可能な低分子チューブリンインヒビターＤ−６４１３１の見いだされた作用及び相容性に基づいて、これはフェーズＩ及びＩＩにおいて行われる臨床試験のための代替物である。

同様に本発明による一般式Ｉの２−アシルインドールは治療耐性の腫瘍疾患、転移性腫瘍疾患の治療のため及び血管形成阻害剤として経口で生物学的に利用可能である。

以下に本発明によるインドール化合物の医薬品調剤のための例及びその製造を挙げる。

例１
５０ｍｇの作用物質を有する錠剤
組成：
（１）作用物質 ５０．０ｍｇ、
（２）乳糖 ９８．０ｍｇ、
（３）トウモロコシデンプン ５０．０ｍｇ、
（４）ポリビニルピロリドン １５．０ｍｇ、
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ、
合計 ２１５．０ｍｇ
製造：
（１）、（２）及び（３）を混合し、そして（４）の水溶液を用いて造粒する。

乾燥された造粒物に（５）を混入させる。前記の混合物から錠剤に圧縮する。

例ＩＩ
５０ｍｇの作用物質を有するカプセル剤
組成：
（１）作用物質 ５０．０ｍｇ、
（２）乾燥されたトウモロコシデンプン ５８．０ｍｇ、
（３）粉末化された乳糖 ５０．０ｍｇ、
（４）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ、
合計 １６０．０ｍｇ
製造：
（１）を（３）と一緒に粉砕する。この粉砕物を（２）及び（４）からなる混合物に激しく混合しながら添加する。前記の粉末混合物をハードゼラチン−差込カプセル サイズ３中にカプセル充填機で充填する。

図１はＭＤＲタンパク質の過剰発現を有するＬ１２１０^ＶＣＲ腫瘍モデルにおける細胞毒性に関するグラフである。

図２はチューブリン重合及び［^３Ｈ］コルヒチン結合の阻害に関するグラフである。

図３は重合依存性のβ−チューブリンＧＴＰアーゼ活性の影響に関するデータを示している。

図４はＣＡＭアッセイにおける選択された化合物の抗血管形成能に関するグラフである。

Claims (16)

1. 一般式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、モノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル（その際、両者のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基は、１つ以上のＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ又はＳメンバを有してよい１つの環を互いに形成してよい）、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル又はＣ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルを意味し、
   Ｒ^２は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、アミノ、モノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ（その際、両者のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基は、１つ以上のＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ又はＳを有してよい１つの環を互いに形成してよい）、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリールオキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル又はヒドロキシルを意味し、
   Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは互いに無関係に窒素原子（その際、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は窒素原子上の遊離電子対を表す）又は基Ｒ^３〜Ｒ^６の１つで置換された炭素原子を表し、
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は互いに無関係に、窒素に結合される場合には遊離電子対を、又は炭素に結合される場合には水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボキサミド、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、アミノ、モノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ（その際、両者のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基は、１つ以上のＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ又はＳを有してよい１つの環を互いに形成してよい）、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリールオキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（その際、２つの隣接する基は互いに結合されていてよい）を意味し、
   Ｙは非置換又は完全にもしくは部分的に同一もしくは異なる置換されたＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、有利にはフェニル又は１−ナフチルもしくは２−ナフチル又は非置換又は完全にもしくは部分的に同一もしくは異なる少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ及び／又はＳを環員として有するＣ_１〜Ｃ_１３−ヘテロアリール又は非置換又は完全にもしくは部分的に同一もしくは異なる置換されたＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルを意味し、その際、同一又は異なる置換基は互いに無関係に、ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、シアノ、直鎖状又は分枝鎖状のシアノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ヒドロキシ、１つ以上のヒドロキシで置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボキサミド、ニトロ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２〜Ｃ_６−アルケニル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_２〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ（−ＳＨ）、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、ハロゲンで一置換又は多置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、有利にはトリフルオロメチルチオ（−ＳＣＦ_３）又はジフルオロメチルチオ（−ＳＣＦ_２Ｈ）、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルスルホニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、アミノ、直鎖状又は分枝鎖状のモノ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、直鎖状又は分枝鎖状のＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ（その際、両者のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル基は、１つ以上のＮＨ、Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｏ及び／又はＳを有してよい１つの環を互いに形成してよい）、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリールオキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状又は分枝鎖状のモノ−及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルアミノ、直鎖状又は分枝鎖状のモノ−及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状又は分枝鎖状のＮ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル−Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、直鎖状又は分枝鎖状のＮ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニル−Ｎ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ホルミルアミノ、ホルミル（その際、２つの隣接した基は互いに結合されていてよい）からなる群から選択され、
   Ｘは酸素又は硫黄原子、ＮＨ、又はゲミナル（同じＣ原子上で）置換されたヒドロキシ及び水素（−ＣＨ（ＯＨ）−）を表す］の少なくとも１種の化合物、その立体異性体、その互変異性体、その混合物並びに製剤学的に認容性の塩の、哺乳動物における治療耐性腫瘍疾患、転移性腫瘍疾患の治療のための医薬品の製造のため及び／又は血管形成阻害剤としての使用。
2. Ｒ^１〜Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹが請求項１記載の意味を有するが、但し、基Ｒ^３〜Ｒ^６の少なくとも１つが直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはメチル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項１記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用。
3. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹが前記の意味を有するが、但し、基Ｒ^４が直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはメチル、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキレンジオキシ（その際、第二の酸素原子は選択的に基Ｒ^４又はＲ^６であってよい）、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項１記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用。
4. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有するが、但し、基Ｒ^４は直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシを表す、請求項１記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用。
5. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ及びＹは前記の意味を有するが、但し、基Ｒ^４はメトキシを表す、請求項１から４までのいずれか１項記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用。
6. Ｒ^１〜Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＸは前記の意味を有するが、但し、基Ｙは置換又は非置換のＣ_６〜Ｃ_１４−アリール又は少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏ及び／又はＳを環員として有するＣ_１〜Ｃ_１３−ヘテロアリールを表す、請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用。
7. Ｒ^１〜Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＸは前記の意味を有するが、但し、基Ｙは、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール又は少なくとも１つのＮ、ＮＨ、Ｏ及び／又はＳを環員として有するＣ_１〜Ｃ_１３−ヘテロアリールを表し、前記基は、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはメチル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、１つ以上のハロゲン原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの基で少なくとも置換されている、請求項１から６までのいずれか１項記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用。
8. Ｒ^１〜Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＸは前記の意味を有し、かつ基Ｙは、非置換又は水素、３，４−ジクロロ、２−メトキシもしくは３−メトキシ、２，４−ジメトキシ、３−ニトロ、３−トリフルオロメチル、２，３，４−トリメトキシ、３，４，５−トリメトキシで置換されている１−フェニル基を表す、請求項１から７までのいずれか１項記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物の使用。
9. ＭＤＲ／ＭＲＰタンパク質の過剰発現又は別の能動輸送プロセス調節不全に基づく薬剤耐性の場合の腫瘍治療のための医薬品の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
10. チューブリンアイソタイプの突然変異又はチューブリンアイソタイプ発現の改変に基づく薬剤耐性の場合の腫瘍治療のための医薬品の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
11. 慣用の抗腫瘍剤に対する耐性の場合の腫瘍治療のための医薬品の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
12. 代謝拮抗物質、例えばジェムシタビン、葉酸アンタゴニスト（例えばメトトレキセート）、ピリミジン−アンタゴニスト（例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））又はプリンアンタゴニスト（例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン）、チューブリンインヒビター、例えばＤ−２４８５１、タキサン（例えばタキソール、タキソテレ）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン）、エポチロン、コンブレタスタチン、クリプトファイシン、ドルスタチン、トポイソメラーゼインヒビター又はＤＮＡインターカレーション化合物、例えばＳＮ３８、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、カンプトテシン類縁物質（例えばトポテカン）、ＤＮＡ結合性又は修飾性の物質、例えばＤＮＡをアルキル化又はカルバミル化する物質（例えばシクロホスファミド、イフォスファミド、マフォスファミド、グルフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）、ＤＮＡ反応性化合物、例えばプラチン類縁物質（例えばシスプラチン、カルボプラチン）及び標的特異的抗腫瘍物質、例えばヘルセプチン、Ｄ−Ｏ−０００３７（ＨＥＲ−２、Ｓｕｇｅｎ社）、ＥＧＦ受容体／Ｒ２アンタゴニスト、Ｃ２２５、ＪＲＥＳＳＡ／ＳＢ１８３９からなる群から選択される抗腫瘍剤に対する耐性の場合に腫瘍治療するための医薬品の製造のための、請求項１から８までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
13. 請求項１から１０までのいずれか１項記載の一般式の少なくとも１種の化合物の作用量を慣用の医薬品助剤及び／又は担体物質と一緒に含有してよい、治療耐性腫瘍、転移性腫瘍の治療のための及び血管形成阻害剤としての使用のための医薬品組成物。
14. 口に、経口的に又は局所的に哺乳動物に適用できる、請求項１３記載の医薬品組成物。
15. 請求項１から８までのいずれか１項記載の一般式Ｉの少なくとも１種の化合物、その立体異性体、その互変異性体、その混合物並びに製剤学的に認容性のその塩及び少なくとも１種の慣用の抗腫瘍剤を含有する固定の又は自由な組み合わせ。
16. 慣用の抗腫瘍剤が、代謝拮抗物質、例えばジェムシタビン、葉酸アンタゴニスト（例えばメトトレキセート）、ピリミジン−アンタゴニスト（例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））又はプリンアンタゴニスト（例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン）、チューブリンインヒビター、例えばＤ−２４８５１、タキサン（例えばタキソール、タキソテレ）、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン）、エポチロン、コンブレタスタチン、クリプトファイシン、ドルスタチン、トポイソメラーゼインヒビター又はＤＮＡインターカレーション化合物、例えばＳＮ３８、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン）、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、カンプトテシン類縁物質（例えばトポテカン）、ＤＮＡ結合性又は修飾性の物質、例えばＤＮＡをアルキル化又はカルバミル化する物質（例えばシクロホスファミド、イフォスファミド、マフォスファミド、グルフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）、ＤＮＡ反応性化合物、例えばプラチン類縁物質（例えばシスプラチン、カルボプラチン）及び標的特異的抗腫瘍物質、例えばヘルセプチン、Ｄ−Ｏ−０００３７（ＨＥＲ−２、Ｓｕｇｅｎ社）、ＥＧＦ受容体／Ｒ２アンタゴニスト、Ｃ２２５、ＪＲＥＳＳＡ／ＳＢ１８３９からなる群から選択される、請求項１５記載の組み合わせ。

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