FR2857966A1 - Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation - Google Patents
Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2857966A1 FR2857966A1 FR0309092A FR0309092A FR2857966A1 FR 2857966 A1 FR2857966 A1 FR 2857966A1 FR 0309092 A FR0309092 A FR 0309092A FR 0309092 A FR0309092 A FR 0309092A FR 2857966 A1 FR2857966 A1 FR 2857966A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- substituted
- pyridyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCCC(*I)C(C)(C)[C@@](C)(*CC)N(C)C Chemical compound CCCC(*I)C(C)(C)[C@@](C)(*CC)N(C)C 0.000 description 6
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Produits aryl-hétéroaromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne notamment de nouveaux produits arylhétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
PRODUITS ARYL-HETEROAROMATIQUES. COMPOSITIONS LES
CONTENANT ET UTILISATION La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
CONTENANT ET UTILISATION La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les produits aryl-hétéroaromatiques bicycliques dont il est question ici répondent à la formule générale suivante (I) :
Quelques produits aryl-hétéroaromatiques bicycliques répondant à la formule générale (I) sont connus : BE 849627 (Hoechst) revendique des dérivés de 2-amino-3-carbonyl-indoles ayant une activité sur la circulation cardiaque. Aucun exemple de produit dans lequel R2 = 4-(aryl/hétéroaryl)-pipéridinyle et R1 = aryle/hétéroaryle n'est présenté ni suggéré.
Quelques produits aryl-hétéroaromatiques bicycliques répondant à la formule générale (I) sont connus : BE 849627 (Hoechst) revendique des dérivés de 2-amino-3-carbonyl-indoles ayant une activité sur la circulation cardiaque. Aucun exemple de produit dans lequel R2 = 4-(aryl/hétéroaryl)-pipéridinyle et R1 = aryle/hétéroaryle n'est présenté ni suggéré.
WO 03/037862 (Nippon Shinyaku) revendique la préparation de dérivés d'amides d'indole et de pyrrolo[2,3-b]pyridine utiles comme antagonistes de TGF-p (Transforming growth factor-p). Ces produits sont utiles pour le traitement de l'ostéoporose.
WO 01/43746 (Nippon Shinyaku) (équivalent à EP 1243268) revendique l'utilisation d'indoles substitués par des amides pour le traitement des néphrites. Une utilisation de ces produits en oncologie n'est ni revendiquée,
<Desc/Clms Page number 2>
ni évoquée. Tous les produits décrits dans WO 01/43746 étaient déjà divulgués dans WO 00/44743, ci-dessous.
WO 00/44743 (Nippon Shinyaku) (équivalent à EP 1156045) revendique des antagonistes et des inhibiteurs de production de TGF-p, utiles pour le traitement de l'ostéoporose ou du prurit, comprenant des dérivés d'indol-3-ylcarboxamides connus et nouveaux. Une utilisation de ces produits en oncologie n'est ni revendiquée, ni évoquée.
EP 624584 (Daichi) revendique des dérivés de pipérazine utiles comme inhibiteurs de calmoduline, pour le traitement de maladies telles que l'ischémie, l'hypoxie, ou certaines maladies liées au système nerveux central.
EP 1314733 (Aventis) revendique notamment des indoles substitués en position 2 par une N-carbonylpipérazine, pour une utilisation dans le domaine cardio-vasculaire. Une utilisation en oncologie est revendiquée, bien qu'aucune démonstration de l'activité anticancéreuse ne soit présentée. Dans les exemples de EP 1314733: lorsque G est pipéridine, R1 n'est jamais aryle, mais alkyle substitué par aryle ou hétéroaryle. Toutefois, les produits selon l'invention, décrits plus loin, ne peuvent pas avoir de substituant R1 qui soit alkyle substitué par aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, sous peine de perte d'activité biologique. Les produits selon l'invention ont un substituant R1 qui est exclusivement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué. Cette remarque s'applique mutatis mutandis au substituant R2.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (1) suivante présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante :
dans laquelle : 1 ) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N ou C ;
dans laquelle : 1 ) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N ou C ;
<Desc/Clms Page number 3>
3) E est CR4, N, NR4 ou S ;
4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S,
C=N (R7) ;
6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène,
CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1-
C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-
CO-R8 et NR7-S02-(C1-C3)alkyle ;
7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ;
8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-
C3)alkyle ;
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
10)R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants (éventuellement salifiés):
4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S,
C=N (R7) ;
6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène,
CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1-
C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-
CO-R8 et NR7-S02-(C1-C3)alkyle ;
7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ;
8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-
C3)alkyle ;
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
10)R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants (éventuellement salifiés):
<Desc/Clms Page number 4>
dans lequel : (i) R1 est choisi parmi pyrid-2-yle, pyrid-2-yle substitué, chacun éventuellement sous forme de N-oxyde ;
R2 est choisi parmi thien-2-yle, pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, phényle, phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi F,
OH, CF3, Me, OMe, N02, dans lequel lorsque R2 est pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 peut être présent sous forme de N-oxyde;
R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle, éthyle ;
T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, CI, F ; ou bien (ii) R1 est choisi parmi pyrid-3-yle, pyrid-4-yle,
R2 est choisi parmi thien-2-yle et phényle;
R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle ;
T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, CI, F.
Des produits de formule générale (I)
.W. te V-"" R2 G-R1 (R3)n-tl...I.- ,/B-R2 Y.....'/ 'V A \ G-R1 yz: A, R1 R2 L-G 1 A IB il) R5 (\'N/R1 dans laquelle L-G-R1 est choisi parmi L/N R6 sont préférés.
.W. te V-"" R2 G-R1 (R3)n-tl...I.- ,/B-R2 Y.....'/ 'V A \ G-R1 yz: A, R1 R2 L-G 1 A IB il) R5 (\'N/R1 dans laquelle L-G-R1 est choisi parmi L/N R6 sont préférés.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels :
A est N, B est C et E est CR4 avec R4 est H sont préférés.
A est N, B est C et E est CR4 avec R4 est H sont préférés.
<Desc/Clms Page number 5>
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels :
A est C, B est N et E est NR4 avec R4 est H sont préférés.
A est C, B est N et E est NR4 avec R4 est H sont préférés.
Un substituant R1 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-COR10 dans lequel R10, R11sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3, pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Plus préférentiellement, R1 sera phényle substitué en 3 par halogène ou (C1C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, (C1-C3)amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH ou NH-CO-CH3 ; ou 3-pyridyle.; 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène, (C1C3)-alkyle ou (C1-C3)-alkoxy.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de substitution peuvent être choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4disubstitué, plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
Lorsque R1 est 2-pyridyle, des substitutions préférées sont choisies parmi 2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.
Lorsque R1 est 3-pyridyle, des substitutions préférées sont 3-pyridyle-2- ou 5-substitué.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical chloro ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.
Un substituant R2 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogéné ; ou 3-pyridyle.
<Desc/Clms Page number 6>
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son premier aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un produit selon l'invention peut être avantageusement utilisé comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, ou pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
D'une manière générale, l'invention concerne l'utilisation d'un produit de formule générale (I) suivante :
dans laquelle:
1) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N ou C ;
ho r5 N ,Rl 2) L-<3 -R1 est choisi parmi L/N l' 1 et R5 trR1 parmi NI R6 3) E est CR4, N, NR4 ou S ; 4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N (R7) ;
dans laquelle:
1) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N ou C ;
ho r5 N ,Rl 2) L-<3 -R1 est choisi parmi L/N l' 1 et R5 trR1 parmi NI R6 3) E est CR4, N, NR4 ou S ; 4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N (R7) ;
<Desc/Clms Page number 7>
6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène,
CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1-
C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO-
R8 et NR7-S02-(C1-C3)alkyle ;
7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ;
8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-
C3)alkyle ;
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, (i) comme agent inhibant la polymérisation de tubuline, (ii) comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, (iii) pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, et/ou (iv) pour traiter le cancer.
CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1-
C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO-
R8 et NR7-S02-(C1-C3)alkyle ;
7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ;
8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-
C3)alkyle ;
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, (i) comme agent inhibant la polymérisation de tubuline, (ii) comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, (iii) pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, et/ou (iv) pour traiter le cancer.
De manière générale, des produits de formule générale (IAa), (lab), (Iba) ou (IBb) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide hétéroarylcarboxylique substitué en ortho de la fonction carboxylique par un radical aryle ou hétéroaryle, de formule générale (IIA) ou (IIB) , dans lequels A, B, U, V, W, X, Y, E et R2 sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment selon le schéma 1 :
<Desc/Clms Page number 8>
Schéma 1 Les acides hétéroarylcarboxyliques de formule générale (IIA) ou (IIB) dans lesquels A, B, U, V, W, X, Y, E et R2 sont commerciaux ou peuvent être obtenus selon les méthodes générales de synthèse connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 2 La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Büchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 11,1375 (2001) ou dans Biorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une
<Desc/Clms Page number 9>
aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à température supérieure à 100-120 C selon le schéma 3 :
Schéma 3 Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28,1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38,6875 (1997).
Les dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (IIIb), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... (IIIb)
M = MgCI(Br), CeCI2...
M = MgCI(Br), CeCI2...
Schéma 4 On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 38,1998 (1995) ou dans E. P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985 Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: Il est entendu que le groupement protecteur Boc peut
<Desc/Clms Page number 10>
être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
Schéma 5 De manière générale, des produits de formule générale (IAa), (IAb), (IBa) ou (IBb) conformes à l'invention dans lesquels L est C (S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (IAa), (IAb), (IBa) ou (IBb), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction connues de l'homme de l'art. Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. Belg., 87 , 293 (1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C (NH) peuvent être préparés à partir des nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art. Il est généralement nécessaire d'activer le nitrile, peu réactif, soit avec du chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947, 1110 ; soit avec de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett., 34,6395 (1993) ; soit en transformant nitrile en iminoéther préalablement à la réaction avec le dérivé de pipérazine - ou de 1,2,3,6-térahydropyridine ou de pipéridine, en opérant selon Eur.J.
Med. Chem., 24,427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) conformes à l'invention dans lesquels L est C (NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (la) dans lesquels L est C(O) et/ou C (S), enutilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art. Dans le cadre de l'invention lorsque L est C(O), il est particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure d'oxalyle, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Pol. J.Chem., 58,117 (1984) et dans le cas où L est C (S) il est particulièrement avantageux de faire
<Desc/Clms Page number 11>
réagir d'abord l'iodure de méthyle, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Eur. J. Med. Chem, 12,365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 9 :
Schéma 6 Les méthodes générales de synthèse présentées, en particulier celles décrites dans les schémas 1 à 6, illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées, en particulier celles décrites dans :
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, par A. Katritsky et al.
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, par A. Katritsky et al.
(Pergamon Press) ; Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention. Les divers produits sont purifiés soit comme décrits dans les exemples soit par LC/MS dans les conditions générales décrites ci-dessous : Purification par LC/MS: Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5 M, 19x50 mm, référence
<Desc/Clms Page number 12>
catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H] et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.
L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 m (50 x 4. 6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
<Desc/Clms Page number 13>
Exemple 1 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-indol-2-yl)méthanone Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-phényl-indole-2-carboxylique, qui peut être préparé selon Pharmazie (2002) 57,238-42, dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 217 L de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon, de 431 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 5 mL de dichlorométhane contenant 355 L de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éthanol (20-80 en volumes). On obtient ainsi 400 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-indol-2-yl)- méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler = 168 C - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de
353K, # en ppm) : 3,08 (mt : 4H) ;3,61 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 6,82 (dd, J =
8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 6,86 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,91 (mt : 2H) ; de
7,20 à 7,35 (mt : 3H) ; 7,35 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,50 (mt : 3H) ; 7,59 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,74 (d, J = 8 Hz : 1 H).
353K, # en ppm) : 3,08 (mt : 4H) ;3,61 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 6,82 (dd, J =
8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 6,86 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,91 (mt : 2H) ; de
7,20 à 7,35 (mt : 3H) ; 7,35 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,50 (mt : 3H) ; 7,59 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,74 (d, J = 8 Hz : 1 H).
Exemple 2 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-indazol-3-yl)méthanone Etape 1 : Dans un ballon de 25 mL, on dissout 114 mg d'ester méthylique de l'acide 2-phényl-2-H-indazol-3-carboxylique, qui peut être préparé selon Acta Chem. Scand. (1999), 53,814-23, dans 5 mL d'éthanol, et on ajoute 0,94 mL d'une solution 1 M d'hydroxyde de sodium, puis on agite 21 heures à 60 .
Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 3,5 mL d'eau, on ajoute 1,5 mL d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique et on laisse cristalliser pendant 3 heures. Les cristaux sont essorés, lavés 3 fois par 1 mL d'eau et séchés sous vide à 50 C. On obtient
<Desc/Clms Page number 14>
ainsi 100 mg d'acide 2-phényl-2-H-indazole-3-carboxylique, sous forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 50 mg d'acide 2-phényl-2-H-indazole-3-carboxylique dans 5 mL de dichlorométhane, on ajoute 44,3 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 2,8 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 45,4 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine, puis ce mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec 15 mL de dichlorométhane et 5 mL d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est recristallisé dans 5 MI d'oxyde de diéthyle On obtient ainsi 50,5 mg de [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-indazol-3-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler) : 181 Exemple 3 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2-H-indazol- 3-yl)-méthanone On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 2, mais à partir de 50 mg d'acide 2-phényl-2-H-indazole-3-carboxylique dans 5 mL de dichlorométhane, de 44,3 mg de chlorhydrate de 1 -(3-d i méthylaminopropyl)-3-éthylcarbodii m ide (EDCI), 2,8 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 51,3 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine pendant 24 heures à température ambiante. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70- 230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98-2 en volumes), on obtient 85 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (2-phényl-2H-indazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 442 (M+) - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, 8 en ppm) : 3,04 (mf : 4H) ; 3,57(mf : 4H) ; 3,74 (s : 6H) ; de
6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,39 (dd large, J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; (t large, J =
6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,39 (dd large, J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; (t large, J =
<Desc/Clms Page number 15>
7,5 Hz : 2H) ; 7,66 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; (d large, J = 7,5 Hz :
2H) ; 8,74 (d, J = 7,5 Hz : 1 H).
2H) ; 8,74 (d, J = 7,5 Hz : 1 H).
Exemple 4 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-benzo[b]thiophèn- 3-yl)-méthanone On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 2, mais à partir de 100 mg d'acide 2-phényl-benzo[b]thiophène-3-carboxylique, qui peut être préparé selon Monatsch Chem. (1969), 100, 899-904, dans 20 mL de dichlorométhane, de 82,9 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 10,6 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 77,3 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine pendant 24 heures à température ambiante.
Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 110 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phénylbenzo[b]thiophèn-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 432 (M+) - spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : à température ambiante, on observe un mélange de rotamères. : 2,43 (mt : 1H) ; 2,97 (mt : 1 H) ; de 3,00 à 3,20 (mt : 2H) ; de 3,15 à 3,45 (mt : 2H) ; 3,79 (mt : 1 H) ; 3,90 (mt : 1 H) ; de 6,75 à 6,85 (mt : 2H) ;
6,87 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,20 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt :
3H) ;7,53 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ;
7,70 (mt : 1 H) ; 8,09 (mt : 1 H).
6,87 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,20 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt :
3H) ;7,53 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ;
7,70 (mt : 1 H) ; 8,09 (mt : 1 H).
Exemple 5 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizine-1yl)-méthanone Etape 1 : Dans un ballon de 25 mL, on dissout 359 mg d'ester éthylique de l'acide 8-phényl-indolizine-1-carboxylique dans 15 mL d'éthanol, et on ajoute 6,7 mL d'une solution 1 M d'hydroxyde de sodium, puis on agite 21 heures au reflux. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 40 mL d'eau, on ajoute 1,7 mL d'une solution aqueuse 5M d'acide chlorhydrique. On extrait le précipité formé avec 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle, puis on sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide. On
<Desc/Clms Page number 16>
*P|p pp V w p # v V * # # Vp* P p p pr p # # jpjj -----.--- - B p * V p p J # p p # "# p p "" t # # ~ # # # # ' w " * i p -r* - y r - f* v # v h m w d'une meringue beige kaki, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 115 mg d'acide 8-phényl-indolizine-1-carboxylique dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute 102,2 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 13,1 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 107,7 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine, puis ce mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante.
Le milieu réactionnel est dilué avec 15 mL de dichlorométhane et 5 mL d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi 117 mg de [4-(3-,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizin-1-yl)méthanone, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 441 (M+) - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 373K, 8 en ppm) : 3,04 (mf : 4H) ; 3,57(mf : 4H) ; 3,74 (s : 6H) ; de
6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,39 (dd large,
J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,51 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,66 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,74 (d, J = 7,5 Hz : 1 H).
6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,39 (dd large,
J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,51 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,66 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,74 (d, J = 7,5 Hz : 1 H).
Exemple 6 : [4-(3,chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizine-1-yl)méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 115 mg d'acide 8-phényl-indolizine-1-carboxylique, de 102,2 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13,1 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 95,3 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 117 mg de [4-(3,chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizine-
<Desc/Clms Page number 17>
1-yl)-méthanone, sous forme d'un solide jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 415 (M+) Exemple 7 : [4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-indol-2yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 237 mg d'acide 1-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 306 mg de dichlorhydrate de 1-(3carboxamido-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97,5-2,5 en volumes), 250 mg de [4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1H-indol-2-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+) Exemple 8 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-indol-2yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 237 mg d'acide 1-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 244 mg de 1-(3,5-diméthoxyphényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98,5-1,5 en volumes) suivie de recristallisation dans 10 mL d'oxyde de diéthyle, 350 mg de [4-(3,5diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 441 (M+) - point de fusion (Kofler) = 146 C
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple 9 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1-phényl- 1-H-indol-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 267 mg d'acide 5-méthoxy-1-phényl-1H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 244 mg de 1-(3,5diméthoxy-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98,5-1,5 en volumes) suivie de recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diéthyle, 400 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1-phényl-1-H-indol- 2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux beige-clairs dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 471 (M+) - point de fusion (Kofler) = 165 C Exemple 10 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1-phényl-1-Hindol-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 267 mg d'acide 5-méthoxy-1-phényl-1H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 216 mg de 1-(3chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98,5-1,5 en volumes) suivie de recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diéthyle, 450 mg de [4-(3chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1-phényl-1-H-indol-2-yl)méthanone, sous forme de cristaux beiges dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 445 (M+) - point de fusion (Kofler) = 125 C
<Desc/Clms Page number 19>
Exemple 11 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-chloro-3-phényl-1-Hindol-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 100 mg d'acide 5-chloro-3-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 77 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 54 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 73 mg de 1-(3chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) suivie de cristallisation dans 3 mL d'oxyde de diisopropyle, 110 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-chloro-3-phényl-1-H-indol-2-yl)méthanone, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 450 (M+) - point de fusion (Kofler) = 188 C Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70,765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72,1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37 C et dépolymérisation à 4 C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCl2 0. 25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0. 2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 M (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6 mM
<Desc/Clms Page number 20>
MgCl2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6 C à 37 C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0. 5 à 10 M) à la solution de tubuline avant polymérisation. La Cl50 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la Cl50 est inférieure ou égale à 25 M.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116 On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau foetal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0. 1 uCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 M ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0. 5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37 C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La Cl50 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la CI,5() est inférieure à 10 M est cytotoxique
<Desc/Clms Page number 21>
Résultats biologiques
Inhibition de Inhibition de Exemple Structure polymérisation de prolifération de N la tubuline HCT116 CI 50 M 50 M /= Oa 0.8 0,076 ci 0.8 0,076 NJ 6 '0 NJ CI 0.8 0.006 N j 6 0 3 rN 0-0/ 0.5 0,0098 N'N NJ \= /"*\ -=%./'C! 1.1 0.99 Nc 1.1 0.99 0 ') 1.5 n.d.
Inhibition de Inhibition de Exemple Structure polymérisation de prolifération de N la tubuline HCT116 CI 50 M 50 M /= Oa 0.8 0,076 ci 0.8 0,076 NJ 6 '0 NJ CI 0.8 0.006 N j 6 0 3 rN 0-0/ 0.5 0,0098 N'N NJ \= /"*\ -=%./'C! 1.1 0.99 Nc 1.1 0.99 0 ') 1.5 n.d.
<f ) o \ 1 1.5 n.d. r O-CI 1.3 n.d.
(N )J-CI 1.3 n.d.
NJ
<Desc/Clms Page number 22>
! 0 n.d.
\ rN b-0 1.1 n.d. r 0 '"0 6 ,. 1.2 n.d. ï o 10 0- 2.6 n.d. ~0 "rh <C] 2-6 n.d.
0 n.d.
(N0-CI 0.8 n.d. n.d. : non déterminé
Claims (10)
2) L-G-R1 est choisi parmi L1-1 N R6 et R5 R1 parmi Enz R6
3) E est CR4, N, NR4 ou S ; 4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N (R7) ; 6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N (R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-COR8 et NR7-S02-(C1-C3)alkyle ;
7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ; 8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1C3)alkyle ;
<Desc/Clms Page number 24>
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, CI, F.
R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle ;
R2 est choisi parmi thien-2-yle et phényle;
T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, CI, F ; ou bien (ii) R1 est choisi parmi pyrid-3-yle, pyrid-4-yle,
R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle, éthyle ;
OH, CF3, Me, OMe, N02, dans lequel lorsque R2 est pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 peut être présent sous forme de N-oxyde;
R2 est choisi parmi thien-2-yle, pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, phényle, phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi F,
dans lequel : (i) R1 est choisi parmi pyrid-2-yle, pyrid-2-yle substitué, chacun éventuellement sous forme de N-oxyde ;
10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants (éventuellement salifiés):
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que L-G-R1 est
<Desc/Clms Page number 25>
3. Produit de formule générale (IA) selon la revendication 1, caractérisé en ce que A = N, B = C, et E = CR4 avec R4 = H.
4. Produit de formule générale (IB) selon la revendication 1, caractérisé en ce que A = C, B = N, et E = NR4 avec R4 = H.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi : (i) phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)-alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CON(R10)(R11), NH-CO-R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)alkyle-NHCH3, et (ii) pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi : (i) phényle substitué en 3 par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)-alkoxy, (C1-C3)amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH, NH-COCH3, et (ii) 3-pyridyle, ou (iii) 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène, (C1-C3)-alkyle ou (C1-C3)alkoxy.
7. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
9. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 2-pyridyle, 2-pyridyle-4-substitué, 2-pyridyle-6-substitué, ou 2-pyridyle- 4,6-disubstitué.
<Desc/Clms Page number 26>
10. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-pyridyle, 3-pyridyle-2-substitué, ou 3-pyridyle-5-substitué.
11. Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué en position 3 par un radical chloro ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.
12. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle, phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogéné.
13. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
R5 2) L-G-R1 est choisi parmi L.1lN r 5 R6 ,Rl et R5 L1-1 N,,l 3) E est CR4, N, NR4 ou S ;
dans laquelle : 1 ) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N ou C
14. Utilisation d'un produit de formule générale (I) suivante :
<Desc/Clms Page number 27>
4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S,
C=N (R7) ;
6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène,
CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1-
C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO-
R8 et NR7-S02-(C1-C3)alkyle ;
7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ;
8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-
C3)alkyle ;
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme agent inhibant la polymérisation de tubuline.
15. Utilisation selon la revendication 14, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
16. Utilisation selon la revendication 13 ou la revendication 14, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire.
17. Utilisation selon la revendication 14, pour traiter le cancer.
18. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
19. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
<Desc/Clms Page number 28>
20. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire.
21. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
22. Utilisation selon la revendication 21, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0309092A FR2857966A1 (fr) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
ARP040102612A AR045083A1 (es) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | Productos aril-heteroaromaticos, composiciones que los contienen y utilizacion como medicamento |
CA002533494A CA2533494A1 (fr) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
JP2006520863A JP2006528615A (ja) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | アリールヘテロ芳香族生成物、それを含む組成物及びその使用 |
CNA2004800213553A CN1826319A (zh) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | 芳基杂芳族化合物、含有它们的组合物及其用途 |
EP04785992A EP1651602A2 (fr) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
BRPI0412254-2A BRPI0412254A (pt) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | produtos aril-heteroaromáticos, composições que os contêm e utilização |
AU2004259112A AU2004259112A1 (en) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | Aryl heteroaromatic products, compositions comprising the same and use thereof |
KR1020067001553A KR20060041274A (ko) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | 아릴 헤테로방향족 생성물, 이를 포함하는 조성물 및 이의용도 |
PCT/FR2004/001944 WO2005009947A2 (fr) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
MXPA06000479A MXPA06000479A (es) | 2003-07-24 | 2004-07-22 | Productos aril-heteroaromaticos, composiciones que los contienen y utilizacion. |
US10/898,517 US20050020593A1 (en) | 2003-07-24 | 2004-07-23 | Aryl-heteroaromatic compounds, compositions comprising them and use |
TW093121981A TW200524907A (en) | 2003-07-24 | 2004-07-23 | Aryl-heteroaromatic products, compositions comprising them and use |
IL173205A IL173205A0 (en) | 2003-07-24 | 2006-01-17 | Aryl heteroaromatic products, compositions comprising the same and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0309092A FR2857966A1 (fr) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2857966A1 true FR2857966A1 (fr) | 2005-01-28 |
Family
ID=33561081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR0309092A Pending FR2857966A1 (fr) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050020593A1 (fr) |
EP (1) | EP1651602A2 (fr) |
JP (1) | JP2006528615A (fr) |
KR (1) | KR20060041274A (fr) |
CN (1) | CN1826319A (fr) |
AR (1) | AR045083A1 (fr) |
AU (1) | AU2004259112A1 (fr) |
BR (1) | BRPI0412254A (fr) |
CA (1) | CA2533494A1 (fr) |
FR (1) | FR2857966A1 (fr) |
IL (1) | IL173205A0 (fr) |
MX (1) | MXPA06000479A (fr) |
TW (1) | TW200524907A (fr) |
WO (1) | WO2005009947A2 (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007035620A2 (fr) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Serenex, Inc. | Derives de carbazole |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
BRPI0515499A (pt) * | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de piridina para a inibição de estearoil-coa-desaturase humana |
CN101084207A (zh) * | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
AU2005286647A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
BRPI0515488A (pt) * | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos |
CA2580845A1 (fr) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Derives heterocycliques et leur utilisation en tant qu'agents therapeutiques |
EP2269610A3 (fr) * | 2004-09-20 | 2011-03-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Dérivés hétérocycliques et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de la stearoyl-coa desaturase |
MX2007003318A (es) | 2004-09-20 | 2007-05-18 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
MX2007003327A (es) * | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa. |
JP5080256B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2012-11-21 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 二環式複素環誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)のインヒビターとしてのそれらの使用 |
WO2006128184A2 (fr) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Alantos-Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiteurs de metalloprotease heterobicyclique |
US20070155738A1 (en) | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
JP2009513563A (ja) * | 2005-06-03 | 2009-04-02 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヒトのステアロイル−CoAデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体 |
US20090281097A1 (en) * | 2006-04-14 | 2009-11-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
ITMI20062230A1 (it) * | 2006-11-22 | 2008-05-23 | Acraf | Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende |
CN100444842C (zh) * | 2006-11-30 | 2008-12-24 | 四川大学华西医院 | N-芳基杂环族化合物的制药用途 |
CA2691512A1 (fr) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | H. Lundbeck A/S | Analogues d'heteroarylamides |
EP2085398A1 (fr) | 2008-02-01 | 2009-08-05 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Pyrazolopyrimidines, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament |
EP2090576A1 (fr) | 2008-02-01 | 2009-08-19 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que modulateurs des récepteurs metabotropiques du glutamate (mGluR) |
AR077428A1 (es) * | 2009-07-29 | 2011-08-24 | Sanofi Aventis | (aza) indolizinacarboxamidas ciclicas su preparacion y su uso como agentes farmaceuticos |
WO2012173952A1 (fr) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Emory University | Dérivés de pipérazine, compositions et utilisations |
CN105121439A (zh) | 2013-02-19 | 2015-12-02 | 辉瑞公司 | 作为pde4亚型抑制剂用于治疗cns和其他病症的氮杂苯并咪唑化合物 |
EP3004088A1 (fr) * | 2013-05-24 | 2016-04-13 | Iomet Pharma Ltd. | Inhibiteurs du transporteur slc2a |
PL3102576T3 (pl) | 2014-02-03 | 2019-12-31 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Dihydropirolopirydynowe inhibitory ror-gamma |
EP2966856B1 (fr) * | 2014-07-08 | 2020-04-15 | Sony Depthsensing Solutions N.V. | Pixel à plage dynamique élevée et son procédé de fonctionnement |
WO2016012896A1 (fr) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Pfizer Inc. | Composés de pyrazolopyrimidine |
AP2017009744A0 (en) | 2014-08-06 | 2017-02-28 | Pfizer | Imidazopyridazine compounds |
UA118989C2 (uk) | 2014-10-14 | 2019-04-10 | Вітае Фармасьютікалс, Інк. | Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
US9845308B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Isoindoline inhibitors of ROR-gamma |
CN104876851A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-02 | 南京大学 | 一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用 |
WO2017024018A1 (fr) | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Modulateurs de ror-gamma |
CN108463458B (zh) | 2015-11-20 | 2022-02-01 | 生命医药有限责任公司 | ROR-γ的调节剂 |
TWI757266B (zh) | 2016-01-29 | 2022-03-11 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
KR20230111268A (ko) | 2016-03-28 | 2023-07-25 | 인사이트 코포레이션 | Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물 |
US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
WO2019018975A1 (fr) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiteurs de ror gamma |
WO2019023207A1 (fr) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibiteurs de rorƴ |
US20210299117A1 (en) * | 2018-08-06 | 2021-09-30 | Moexa Pharmaceuticals Limited | SMAD3 Inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060872A1 (fr) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | The Australian National University | Synthese destinee a la preparation de composes de criblage utilises comme agents de fixation a la tubuline |
WO2003037861A1 (fr) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Baxter Healthcare Sa | Utilisation de 2-acylindoles pour traiter des tumeurs |
WO2003037862A1 (fr) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives amide, et medicaments correspondants |
-
2003
- 2003-07-24 FR FR0309092A patent/FR2857966A1/fr active Pending
-
2004
- 2004-07-22 KR KR1020067001553A patent/KR20060041274A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-07-22 CN CNA2004800213553A patent/CN1826319A/zh active Pending
- 2004-07-22 AU AU2004259112A patent/AU2004259112A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-22 AR ARP040102612A patent/AR045083A1/es unknown
- 2004-07-22 WO PCT/FR2004/001944 patent/WO2005009947A2/fr not_active Application Discontinuation
- 2004-07-22 CA CA002533494A patent/CA2533494A1/fr not_active Abandoned
- 2004-07-22 EP EP04785992A patent/EP1651602A2/fr not_active Withdrawn
- 2004-07-22 JP JP2006520863A patent/JP2006528615A/ja active Pending
- 2004-07-22 MX MXPA06000479A patent/MXPA06000479A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-22 BR BRPI0412254-2A patent/BRPI0412254A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-07-23 TW TW093121981A patent/TW200524907A/zh unknown
- 2004-07-23 US US10/898,517 patent/US20050020593A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-17 IL IL173205A patent/IL173205A0/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060872A1 (fr) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | The Australian National University | Synthese destinee a la preparation de composes de criblage utilises comme agents de fixation a la tubuline |
WO2003037861A1 (fr) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | Baxter Healthcare Sa | Utilisation de 2-acylindoles pour traiter des tumeurs |
WO2003037862A1 (fr) * | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives amide, et medicaments correspondants |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007035620A2 (fr) * | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Serenex, Inc. | Derives de carbazole |
WO2007035620A3 (fr) * | 2005-09-16 | 2007-10-04 | Serenex Inc | Derives de carbazole |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005009947A3 (fr) | 2005-03-31 |
CN1826319A (zh) | 2006-08-30 |
KR20060041274A (ko) | 2006-05-11 |
MXPA06000479A (es) | 2006-04-05 |
IL173205A0 (en) | 2006-06-11 |
CA2533494A1 (fr) | 2005-02-03 |
TW200524907A (en) | 2005-08-01 |
WO2005009947A2 (fr) | 2005-02-03 |
BRPI0412254A (pt) | 2006-09-19 |
US20050020593A1 (en) | 2005-01-27 |
JP2006528615A (ja) | 2006-12-21 |
AR045083A1 (es) | 2005-10-12 |
AU2004259112A1 (en) | 2005-02-03 |
EP1651602A2 (fr) | 2006-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2857966A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
JP6861858B2 (ja) | Ssao阻害剤 | |
AU779870B2 (en) | Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
WO2004108685A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
FR2628108A1 (fr) | Derives de piperazine et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant comme ingredients actifs | |
FR2735127A1 (fr) | Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments. | |
EP3331889B1 (fr) | Composés cycliques utiles en tant que modulateurs du tnf alpha | |
WO2006003277A1 (fr) | Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation comme medicaments | |
EA004805B1 (ru) | 5-аминоиндено [1, 2-c]пиразол-4-оны в качестве противораковых и антипролиферативных агентов | |
JP6507267B2 (ja) | 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物 | |
FR2903986A1 (fr) | Nouveaux derives chromenes ou thiochromenes carboxamides, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
EP0388309B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1h,3h-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
WO2004078732A1 (fr) | Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
KR100394083B1 (ko) | 도파민 d3 및 d4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법 | |
EP2733144B1 (fr) | Nouveau composé ayant une activité d'inhibition de parp | |
JP7428833B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物 | |
FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2671350A1 (fr) | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
BE1004906A3 (fr) | Nouveaux derives substitues du styrene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
FR2702214A1 (fr) | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
FR2855825A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
FR2618436A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2716192A1 (fr) | Dérivés de 2-imidazoline-5-ones fongicides. | |
FR2788772A1 (fr) | Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2911136A1 (fr) | Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique. |