WO2006003277A1 - Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation comme medicaments - Google Patents

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Patrick Mailliet
Fabienne Thompson
Gilles Tiraboschi
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Aventis Pharma S.A.
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, particularly novel biaryl aromatic products, compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates, in a first aspect, to new biaryl-aromatic products having anticancer activity, and in particular tubulin polymerization inhibitory activity.
  • a biaryl-aromatic compound is known from the patent application WO 10 02/08190:
  • X1 is selected from the group consisting of N and CR3;
  • X2, X3 are independently selected from the group consisting of N and CR4;
  • A is exclusively selected from the group consisting of CH and
  • LG-R1 is selected from and 5) R1, R2 are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • R3 is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, O-R7, S-R7, SO-R7, SO 2 - (R7), N (R7) (R8), halogen, aryl heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • N C (R7) (R8), CN, O-R7, S-R7, SO-R 7, SO 2 -R 7, aryl, heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • R5, R6 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl; 10) R7, R8 are independently selected from the group consisting of H1 (C1-C3) alkyl, (C1-C3) substituted alkyl; in racemic form, enriched in an enantiomer, enriched in a diastereoisomer, its tautomers, its prodrugs and its pharmaceutically acceptable salts, provided that the product of formula (I) is not one of the following compounds:
  • LG-R1 is advantageously in which R5 and R6 are H.
  • X 1 is advantageously chosen from N, CH and C- (C 1 -C 3) alkyl.
  • Preferred products according to the invention will have substituents X 2 and X 3 independently selected from N, CH, C (CH 2), C-halogen, C (CF), C (NH 2 ), C- (pyrrolidine), and C (CH 2 OH).
  • substituents X 1 and X3 independently selected from N, CH, C (CH 2), C-halogen, C (CF), C (NH 2 ), C- (pyrrolidine), and C (CH 2 OH).
  • at least one of X1, X2, and X3, is N.
  • Products according to the invention in which A is CH are very preferred because of their utility for maintaining a tubulin polymerization inhibitory activity at a satisfactory level.
  • R1 is advantageously selected from the group consisting of
  • R10, R11 are independently selected from H, (C1-C3) C3) -halogenyl, (C1-C3) -alkyl-OH, (C1-C3) -alkyl-NH2, (C1-C3) -alkyl-COOH, (C1-C3) -alkyl-OCH3, (C1-C3 ) -NHCH 3 -alkyl;
  • R 1 is phenyl substituted with a substituent selected from halogen, (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 3) alkoxy, CONH 2 , 2-pyridyl, 3-pyridyl, and 2- or 3-pyridyl substituted with a substituent selected from halogen, (C1-C3) -alkyl, and (C1-C3) -alkoxy.
  • R 1 is phenyl substituted by a chloro radical, one or two methoxy radicals, or a carboxamide radical.
  • R 1 is preferably selected from 2,3-disubstituted phenyl, 2,5-disubstituted phenyl, 3-substituted phenyl, 3,5-disubstituted phenyl, and 3,4-disubstituted phenyl; more preferentially among 3-substituted-phenyl, 3,5-disubstituted phenyl, and 3,4-disubstituted phenyl.
  • An R1 perfectly suited to solving the problem posed by the invention is advantageously chosen from 3-chlorophenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3-acetylaminophenyl, and 3-carboxamidophenyl.
  • An R1 perfectly adapted to the resolution of the problem posed by the invention is also advantageously chosen from 2-pyridyl substituted in the 4-position, 2-pyridyl substituted in the 6-position, 2-pyridyl substituted in the 4-position and 6, 3-substituted pyridyl in position 2, and 3-pyridyl substituted in position 5.
  • a preferred R2 is selected from 3-pyridyl; phenyl; and phenyl substituted with a radical selected from halogen, alkyl, O-R10, S-R10, and N (R10) (R11), wherein R10, R11 are independently selected from H, alkyl, and halogenated alkyl.
  • Examples 1-18 of Table 1 are illustrative of the invention.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a product according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention relates to the use of a product according to its first aspect, as an agent inhibiting the polymerization of tubulin.
  • the invention also relates to the use of a product according to its first aspect, as an agent inhibiting the proliferation of tumor cells.
  • the invention also relates to a use of a product according to its first or second aspect, for promoting the disintegration of cell clusters isolated from vascular tissue.
  • products of general formula (Ia), (Ib) according to the invention in which L is C (O) may be prepared by coupling of a 1-aryl (heteroaryl) -phenyl acid ( pyridyl / pyrimidinyl) -2-carboxylic acid of general formula (II), wherein R2, X1 X2 X3 and A are defined as above, with, respectively, a piperazine derivative of general formula (IIIa) or a derivative of 1, 2,3,6-tetrahydropyridine (HIb), in which R1, R5 and R6 is defined as previously according to scheme 1:
  • the coupling can be carried out using the coupling methods known to those skilled in the art, in particular those consisting of the activation of the acid of general formula (II) in the form of chloride or anhydride or the any of the coupling methods developed for peptide synthesis.
  • products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (O) may be prepared by coupling of a methyl or ethyl ester of 1-aryl (heteroaryl) acid.
  • Figure 1bis The coupling can be carried out using the coupling methods known to those skilled in the art, in particular by activation of the amine (IIIa) (IIIb) or (IUc) with trimethylaluminium under the conditions described in Organic Synthesis 59 , 49-53 (1980).
  • the aryl (heteroaryl) reaction of piperazines can be carried out under the conditions described in Biorg. Med. Chem. Lett, 11, 1375 (2001) or in Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002).
  • Another method for synthesizing aryl (heteroaryl) piperazines consists in reacting an aryl (heteroaryl) amine with a bis ( 2-hydroxy- or 2-haloethyl) amine, at a temperature greater than 100-120 ° C. according to Scheme 3:
  • the 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives (MIb), in which R 1, R 5 and R 6 are defined as above, are either commercial or prepared according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • the action, according to scheme 4, of an organometallic derivative of aryl (heteroaryl), such as an organomagnesium, an organolithium or an organoceric, on a piperidin-4-one derivative whose atom nitrogen is substituted with a protecting group is particularly advantageous.
  • products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (S) may be prepared by thionation of a compound of general formula respectively (Ia) or (Ib), wherein L is C (O), by any of the thionation methods known to those skilled in the art. It is particularly advantageous in the context of the invention to carry out the thionation using the Lawesson reagent, operating according to Bull. Soc. Chim. BeIg., 87, 293 (1978).
  • products in accordance with the invention can also be prepared on solid phase, according to reaction scheme 6:
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, in particular a cancer.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents we can mention:
  • Platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
  • Anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone • topoisomerases of groups I and II such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
  • Fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine cytidine analogs such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • adenosine analogues such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate • methotrexate and folinic acid
  • a product according to the invention may be useful for inhibiting the polymerization of tubulin in vitro.
  • Tubulin is purified from porcine brains according to published methods (Shelanski et al., 1973, Proc Natl Acad Sci.USA, 70, 765-768, Weinberger et al., 1975, Proc Natl Acad Sci. USA, 72, 1858-1862). Briefly, the brains are crushed and centrifuged in extraction buffer. The tubulin contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C. and depolymerization at 4 ° C., before being separated from the MAPs (Microtubule Associated Proteins) by chromatography on a phosphocellulose P11 column (Whatman). . The tubulin thus isolated is more than 95% pure.
  • MAPs Microtubule Associated Proteins
  • RB / 2 30% glycerol whose composition is MES-NaOH [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; MgCl 2 0.25 mM; 0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-triphosphate) 0.2 mM.
  • tubulin into microtubules is followed by turbidimetry as follows: the tubulin is adjusted to a concentration of 10 ⁇ M (1 mg / ml) in RB / 2 buffer 30% glycerol to which 1 mM GTP and 6 mM are added
  • the polymerization is triggered by an increase in the temperature of 6 ° C. to 37 ° C. in a vessel of 1 cm of optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a thermostatically controlled cell holder. The increase in the turbidity of the solution is monitored at 350 nm.
  • Cl 5 o is defined as the concentration of product which inhibits by 50% the rate of polymerization.
  • a product whose IC 50 is less than or equal to 25 ⁇ M is considered very active.
  • a product according to the invention may be useful for inhibiting the proliferation of tumor cells in vitro.
  • HCT116 cells The proliferation of HCT116 cells was evaluated by measuring [ 14 C] -thymidine incorporation as follows.
  • HCT116 cells (from ATCC) are cultured in DMEM medium (Gibco) which contains 10% fetal calf serum and antibiotics (penicillin 1%, streptomycin 1%).
  • DMEM medium Gibco
  • antibiotics penicillin 1%, streptomycin 1%
  • the cells are seeded in 96-well cytostar microplates (Amersham), at a rate of 5000 cells per well.
  • [ 14 C] thymidine 0.1 ⁇ Ci / well
  • Variable concentrations of products up to 10 ⁇ M are used; the DMSO (solvent used to solubilize the products) must not exceed 0.5% in the medium.
  • IC50 is defined as the product concentration that decreases radioactivity by 50% compared to an untreated control. It is considered that a product whose Cl 50 is less than 3 ⁇ M is cytotoxic Table 1: Examples illustrating the invention

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Abstract

Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits biaryl aromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments, en particulier en oncologie.

Description

PRODUITS BIARYL AROMATIQUES , COMPOSITIONS LES CONTENANTS ET UTILISATION COMME ME DICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits biaryl-aromatiques, des compositions 5 les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits biaryl-aromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Un composé biaryl-aromatique est connu de la demande de brevet WO 10 02/08190 :
Figure imgf000002_0001
Ce composé est décrit comme présentant des propriétés anticancéreuses. Cette demande de brevet revendique une très grande variété de produits différents, sans toutefois démontrer une quelconque activité sur le domaine 15 revendiqué.
De manière surprenante, il a été trouvé qu'il n'est pas possible d'obtenir des produits présentant une activité inhibitrice de polymérisation de tubuline significative avec certains produits inclus dans la formule générale revendiquée dans cette demande WO 02/08190. Cela est d'autant plus 20 gênant que les produits inefficaces qui ont été préparés présentent une structure chimique très proche du seul exemple efficace présenté, de sorte qu'il n'est pas possible de prévoir, a priori, quelles sont les conditions pour obtenir un produit actif (Tableau 2, infra).
Contre toute attente, il a été trouvé de nouveaux produits biaryl-aromatiques, 25 inhibiteurs de polymérisation de la tubuline, possédant également une activité significative à rencontre de la prolifération de cellules HCT 116. Ces produits répondent à la formule (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
(I) dans laquelle :
1 ) X1 est sélectionné dans le groupe constitué par N et CR3;
2) X2, X3 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N et CR4 ;
3) A est exclusivement sélectionné dans le groupe constitué par CH et
C-(CI -C3)alkyle ;
4) L-G-R1 est choisi parmi
Figure imgf000003_0002
et 5) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ; 7) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2- (R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, alkyle, alkyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, CO- R7, C(N-OR8)R7, COOH, CONH-aryle, CONH-R7, CON(R7)(R8), CO-N(R7)-aryle, C(OR7)=NH, C[N(R7)(R8)]=NH, NH2, NH-aryle, NH(R7), N(R7)(R8), NH-CO-R7, N-CO-aryle, NH-SO2-R7, NH- SO2-aryle, NH-CH2-CO2R7, NH-CH2-aryle, N(R7)-N(R7)(R8), N-
N=C(R7)(R8), CN, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-R7, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué;
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ; 10)R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H1 (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Figure imgf000004_0002
L-G-R1 est avantageusement
Figure imgf000004_0001
, dans lequel R5 et R6 sont H.
X1 est avantageusement choisi parmi N, CH et C-(CI -C3)alkyle.
Des produits selon l'invention préférés auront des substituants X2 et X3 indépendamment choisis parmi N, CH, C(CHa), C-halogène, C-(CFs), C(NH2), C-(pyrrolidine), et C-(CH2OH). De manière particulièrement préférée, au moins un de X1 , X2, et X3, est N.
Des produits selon l'invention dans lesquels A est CH sont très préférés, en raison de leur utilité pour le maintien d'une activité inhibitrice de polymérisation de tubuline à un niveau satisfaisant.
R1 est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par
- phényle ;
- phényle substitué par au moins un radical sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, NO2, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle-OH, O-R10, S-R10, N(R10)(RH), CO-O-R10, CO-N(RI O)(R11), NH-CO-R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogène, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)- alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3 ;
- pyridyle ;
- pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)- alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Un R1 plus préféré est phényle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, CONH2, 2-pyridyle, 3-pyridyle, et 2- ou 3-pyridyle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)- alkyle, et (C1-C3)-alkoxy.
Un R1 plus particulièrement préféré est phényle substitué par un radical chloro, un ou deux radicaux méthoxy, ou un radical carboxamide.
R1 est, de préférence, choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5- disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4- disubstitué ; plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5- disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
Un R1 parfaitement adapté à la résolution du problème posé par l'invention est avantageusement choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3- acétylaminophényle, et 3-carboxamidophényle. Un R1 parfaitement adapté à la résolution du problème posé par l'invention est aussi avantageusement choisi parmi 2-pyridyle substitué en position 4, 2- pyridyle substitué en position 6, 2-pyridyle substitué en positions 4 et 6, 3- pyridyle substitué en position 2, et 3-pyridyle substitué en position 5.
Un R2 préféré est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, et N(R10)(R11 ), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogène.
Les exemples 1-18 du tableau 1 sont illustratifs de l'invention.
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
Selon son troisième aspect, l'invention concerne également l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
L'invention concerne aussi une utilisation d'un produit selon son premier ou son second aspect, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé d'un tissu vasculaire.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un produit selon son premier ou son second aspect, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer. Méthodes de synthèse De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique de formule générale (II), dans lequel R2, X1 X2 X3 et A sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (HIb), dans lesquels R1 , R5 et R6 est défini tel que précédemment selon le schéma 1 :
Figure imgf000007_0001
Schéma 1
Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier celles consistant en l'activation de l'acide de formule générale (II) sous forme de chlorure ou d'anhydride ou l'une quelconque des méthodes de couplage développées pour la synthèse peptidique.
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un ester méthylique ou éthylique d'acide 1 -aryl(hétéroaryl)- phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique, de formule générale (II), dans lequel R2 X1 X2 X3 et A sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (IMb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment, selon le schéma 1 (bis) :
)
Figure imgf000007_0002
Schéma 1bis Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier par activation de l'aminé (Illa) (Illb) ou (IUc) avec du triméthylaluminium dans les conditions décrites dans Organic Synthesis 59, 49-53 (1980).
Les acides ou les esters, méthyliques ou éthyliques, d'acides 1- aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique de formule générale (II) sont commerciaux ou bien décrits dans la littérature, ou peuvent être obtenus selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1 , R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :
arylation clivage de GP *~ *~
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0003
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 2
La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Bϋchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett, 11, 1375 (2001 ) ou dans Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à température supérieure à 100-1200C selon le schéma 3 :
OH(HaI)
D-I M|_| _L \ / \
2 NH ^ RI-N NH (Illa)
OH(HaI) Schéma 3
II est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28, 1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (MIb), dans lesquels R1 , R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien au un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
Figure imgf000009_0001
(HIb)
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... M = MgCI(Br), CeCI2...
Schéma 4
On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 38, 1998 (1995) ou dans EP. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985
Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1 ,2,3,6-tétrahydropyridyl-4- boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41 , 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: II est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
Figure imgf000009_0002
Schéma 5
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (la) ou (Ib) , dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de thionation connues de l'homme de l'art. Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. BeIg., 87 , 293 (1978).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 6 :
Figure imgf000010_0001
Schéma 6
Exemples Les exemples décrits ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, la présente invention
Exemple 15
Dans un tricol de 100 ml_ sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-biphényl-2-carboxylique dans 25 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 323 μl_ de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 00C sous atmosphère d'argon, de 543 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 528 μL de triéthylamine et 132 μL de 4- diméthylaminopyridine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane. On obtient ainsi 252 mg de [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone, sous forme d'une poudre beige.
Exemple 10
Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 2-méthyl-4-phényl-pyrimidine-5-carboxylique dans 10 ml_ de dichlorométhane, on ajoute successivement 220 μl_ de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à O0C sous atmosphère d'argon, de 505 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine dans 25 ml_ de dichlorométhane contenant 660 μl_ de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 ml_ d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes). On obtient ainsi 680 mg de [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4- phényl-pyrimidin-5-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler) = 190-50C (dec) spectre de masse (El) : m/z = 392 (M+).
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel)
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone • les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
• les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine • les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanine
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine • le méthotrexate et l'acide folinique
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques • les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la polymérisation de la tubuline in vitro.
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline
La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862). Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à 4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCI2 0.25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 μM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6mM
MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 μM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La Cl5o est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la Cl50 est inférieure ou égale à 25 μM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116
On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fœtal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 μCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 μM ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 370C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La CI50 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la Cl50 est inférieure à 3 μM est cytotoxique Tableau 1 : exemples illustrant l'invention
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Les exemples ci-dessous illustrent les limites de la présente invention.
Tableau 2 : exemples illustrant les limites de l'invention
Figure imgf000016_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule (I) suivante :
Figure imgf000017_0001
(I) dans laquelle :
1 ) X1 est sélectionné dans le groupe constitué par N et CR3;
2) X2, X3 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N et CR4 ;
3) A est exclusivement sélectionné dans le groupe constitué par CH et C-(CI -C3)alkyle ;
4) L-G-R1 est choisi parmi
Figure imgf000017_0002
5) R1 est choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué, 2-pyridyle substitué en position 4, 2-pyridyle substitué en position 6, 2-pyridyle substitué en positions 4 et 6, 3-pyridyle substitué en position
2, et 3-pyridyle substitué en position 5.
6) R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
7) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ;
8) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2- (R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 9) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, alkyle, alkyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, CO-R7, C(N- OR8)R7, COOH, CONH-aryle, CONH-R7, CON(R7)(R8), CO-N(R7)- aryle, C(OR7)=NH, C[N(R7)(R8)]=NH, NH2, NH-arylθ, NH(R7), N(R7)(R8), NH-CO-R7, N-CO-aryle, NH-SO2-R7, NH-SO2-aryle, NH- CH2-CO2R7, NH-CH2-aryle, N(R7)-N(R7)(R8), N-N=C(R7)(R8), CN, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-R7, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué;
10) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
11 ) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0001
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que L-G-R1 est
Figure imgf000019_0001
, dans lequel R5 et R6 sont H.
3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que X1 est choisi parmi N, CH et C-(CI -C3)alkyle.
4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X2 et X3 sont indépendamment choisis parmi N, CH, C(CH3), C- halogène, C-(CF3), C(NH2), C-(pyrrolidine), et C-(CH2OH).
5. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'un de X1 , X2, et X3, est N.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 , 2 ou 5, caractérisé en ce que A est CH.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué par un radical chloro, un ou deux radicaux méthoxy, ou un radical carboxamide.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
9. Produit l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3- acétylaminophényle, et 3-carboxamidophényle.
10. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, et N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogène.
11. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
Chlorhydrate de [4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1 -y l]-(2-p hény l-pyrid i n-3- yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
Chlohydrate de [4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1 -yl]-(6-méthyl-4-phényl- pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-N-acétamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2H-pyrazol-2-yl)-phén-2-yl]- méthanone.
Chlohydrate de [4-(3,5-diméthoxyphényl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-pyridin-3- yl]-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-pyridin-3-yl]-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthyl-4-phényl-pyrimidin-5-yl)- méthanone.
[4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl]-méthanone.
[4-(3-Méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone.
[4-(3,5-Dichlorophényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone.
[4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2H-pyrazol-2-yl)-phén-2-yl]- méthanone.
12. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, in vitro.
14. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, in vitro.
15. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé d'un tissu vasculaire, in vitro.
16. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
11 , pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
17. Utilisation selon la revendication 16, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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