FR2855825A1 - Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation Download PDF

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Abstract

Produits aryl-hétéroaromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments, en particulier en oncologie.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
PRODUITS ARYL-HETEROAROMATIQUES, COMPOSITIONS LES
CONTENANT ET UTILISATION La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les produits aryl-hétéroaromatiques dont il est question ici répondent à la formule générale suivante (I) :
Figure img00010001

Des produits dans lesquels A = C, X = N, Y = C-phényle, E = CH sont connus:
Figure img00010002
Figure img00010003
<tb> Numéro <SEP> CAS <SEP> R1 <SEP> R2
<tb>
<tb> 380442-50-2 <SEP> 2-chlorophényl <SEP> 2-thiényl
<tb>
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<tb>
<tb> 380221-88-5 <SEP> 2-méthoxyphényl <SEP> 3,4-diméthoxyphényl
<tb>
<tb> 372106-93-9 <SEP> 2-méthoxyphényl <SEP> 3-pyridyl
<tb>
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<tb>
<Desc/Clms Page number 2>
Figure img00020001
<tb> 368861-17-0 <SEP> 2-méthoxyphényl <SEP> 4-chlorophényl
<tb>
<tb> 375395-06-5 <SEP> phényl <SEP> 2-thiényl
<tb>
<tb>
<tb> 367512-29-6 <SEP> phényl <SEP> phényl
<tb>
<tb>
<tb> 367512-13-8 <SEP> 2-méthoxyphényl <SEP> 4-fluorophényl
<tb>
<tb>
<tb> 366492-22-0 <SEP> phényl <SEP> 4-chlorophényl
<tb>
Est également connu un dérivé d'isoxazole :
Figure img00020002

Di Stilo et al, dans Médicinal Chemistry Research (1994), 3 (9), 554-566,divulguent des analogues de la prazosine utiles pour leurs propriétés vasodilatatrices :
Figure img00020003

Le 1,2,5-oxadiazole est éventuellement sous la forme d'un N-oxyde. R est phényle. Produits identifiés [numéros CAS]: [157066-46-1], [157066-44-9], [157066-43-8], [157066-42-7].
La demande de brevet WO 01/19798 revendique des composés hétérocycliques utiles comme inhibiteurs de Facteur Xa pour le traitement,
<Desc/Clms Page number 3>
par exemple, de la thrombose, et pour inhiber la coagulation d'échantillons biologiques. Les produits décrits ne sont pas inclus dans la définition des produits selon l'invention, à l'exception du composé suivant :
Figure img00030001

Ermondi et al., dans Farmaco, 53,519 (1998), divulgue des analogues de la prazosine, qui sont des inhibiteurs potentiels d'adrénorécepteur-a1. Un seul analogue de la prazosine est un 5-(4-hétéroaryl-pipérazinocarbonyl)-1phényl-pyrazole :
Figure img00030002

Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (I) suivante présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante :
<Desc/Clms Page number 4>
Figure img00040001

dans laquelle :
Figure img00040002

1) A est N ou C; R5 ("N/R1 2) L-G-R1 est choisi parmi L1-1 N r 5 R6 ,Rl et R5 R1 L / N 1 R6.
3) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, N, NR3, 0 ouS;
4) E est CR4, N, NR4 ou S ;
5) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S,
C=N (R7) ;
7) R3, R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, 0-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
8) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
9) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels
<Desc/Clms Page number 5>
pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Figure img00050001
Figure img00050002
<tb> Numéro <SEP> CAS <SEP> R1 <SEP> R2
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<tb>
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Figure img00060001

, , avec n = 0,1 ou 2 et R = phényle.
Des produits de formule générale (I)
Figure img00060002

dans laquelle : - A est N ou C;
Figure img00060003

Des produits pour lesquels :
<Desc/Clms Page number 7>
E est NR4 avec R4 est H sont préférés.
Un substituant R1 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)- alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO- R10 dans lequel R10, R11sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)- alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3, pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Plus préférentiellement, R1 sera phényle substitué en 3 par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, (C1-C3)alkyl-amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH, NH-CO-CH3, 3-pyridyle, 2- ou 3-pyridyle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, et (C1-C3)-alkoxy.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de substitution peuvent être choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5- disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4- disubstitué, plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5- disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
Lorsque R1 est 2-pyridyle, des substitutions préférées sont choisies parmi 2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.
Lorsque R1 est 3-pyridyle, des substitutions préférées sont 3-pyridyle-2- ou 5-substitué.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical chloro, acétylamino ou carboxamido, ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.
Un substituant R2 préféré pourra être choisi parmi 3-pyridyle, phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, 0-R14, S-R14, N(R14)(R15), dans lequel R14, R15 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle et alkyle halogéné.
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Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son premier aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un produit selon l'invention peut être avantageusement utilisé comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, ou pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide hétéroarylcarboxylique substitué en ortho de la fonction carboxylique par un radical aryle ou hétéroaryle, de formule générale (II), dans lequels A, X, Y, E et R2 sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment selon le schéma 1 :
Figure img00080001
Schéma 1 Les acides hétéroarylcarboxyliques de formule générale (II) dans lesquels A, X, Y, e et R2 sont commerciaux ou peuvent être obtenus selon les méthodes générales de synthèse connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
<Desc/Clms Page number 9>
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :
Figure img00090001

GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 2 La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Büchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 11,1375 (2001) ou dans Biorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à température supérieure à 100-120 C selon le schéma 3 :
Figure img00090002
Schéma 3 Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28,1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38,6875 (1997).
Les dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont
<Desc/Clms Page number 10>
l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
Figure img00100001
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn.... (Illb)
M = MgCI(Br), CeCI2...
Schéma 4 On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med.
Chem., 38,1998 (1995) ou dans E. P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985 Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4- boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: Il est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
Figure img00100002
R1-Hal + B--( .N-boc R1-\ N-boc -- Ri -\ NH (1IIb) J/ ~J)
Schéma 5 De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C (S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (la) ou (Ib), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction connues de l'homme de l'art, en opérant selon le schéma 6 :
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Figure img00110001
Schéma 6 Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim.
Be/g.,87,293(1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C (NH) peuvent être préparés à partir des nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 7 :
Figure img00110002
Schéma 7 II est généralement nécessaire d'activer le nitrile, peu réactif, soit avec du chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947,1110 ; soit avec de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett., 34,6395 (1993) ;
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soit en transformant nitrile en iminoéther préalablement à la réaction avec le dérivé de pipérazine - ou de 1,2,3,6-térahydropyridine ou de pipéridine, en opérant selon Eur.J. Med.Chem., 24,427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) conformes à l'invention dans lesquels L est C (NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (la) dans lesquels L est C(O) et/ou C (S), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 8 :
Figure img00120001
Schéma 8 Dans le cadre de l'invention lorsque X est un atome d'oxygène, il est particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure d'oxalyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel X' est un atome de chlore, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Pol. J. Chem., 58,117 (1984) et dans le cas où X est un atome de soufre de faire réagir d'abord l'iodure de méthyle, ce qui conduit à un intermédiare dans lequel X' est un radical méthylthio, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Eur. J. Med.
Chem, 12, 365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 9 :
Figure img00120002

YM0 R2-N r\ NH 0" R2 O, P2 --s R2-N --i JH r\ 0 H F DMAP H F F 0 È',y DMF çA, 20h 16h Y"X
Schéma 9 Les méthodes générales de synthèse présentées dans les schémas 1 à 9 illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de
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l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées, en particulier celles décrites dans :
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A), par A. Katritsky et al. (Pergamon Press).
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention. Les divers produits sont purifiés soit comme décrits dans les exemples soit par LC/MS dans les conditions générales décrites ci-dessous : Purification par LC/MS: Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (de, 5 M, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95 % d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié
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de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.
L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 um (50 x 4. 6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Exemple 1 Etape 1 : Dans un tricol de 100 mL, on dissout 3,5 g d'ester éthylique de l'acide 1-phényl-1-H-imidazol-2-carboxylique, qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett. (2000) 41, 5453-56, dans 50 mL d'éthanol, puis on ajoute 25 mL d'eau et 16,2 mL d'une solution aqueuse de potasse à 85 %, puis on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 100 mL d'eau, puis lave 3 fois par 75 mL d'oxyde de diéthyle. La phase aqueuse est amenée à pH = 3-4 par addition d'acide chlorhydrique et lavée 3 fois par 100 mL de dichlorométhane.
La phase aqueuse est concentrée sous vide et le résidu est repris dans 10 mL de méthanol puis filtré. Le filtrat est enfin repris dans 25 mL d'oxyde d'isopropyle, essoré et lavé par 2 fois 2 mL d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 2,5 g d'acide 1-phényl-1-H-imidazol-2-carboxylique, sous forme d'un solide brun, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-phényl-1-H-imidazol-2-carboxylique dans 25 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 342 L de chlorure d'oxalyle et
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quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon, de 575 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 560 L de triéthylamine et 132 L de 4-diméthylaminopyridine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane, puis par cristallisation dans l'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 280 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1H-imidazol-2- yl)-méthanone, sous forme de cristaux beiges clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler) = 70 C - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de
393 K, # en ppm) : 3,18 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 3,66 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 6,81 (ddd, J = 8 - 2 et 1 Hz : 1 H) ; 6,85 (ddd, J = 8 - 2 et 1 Hz : 1 H) ; 6,90 (t, J = 2 Hz : 1H) ; 7,21 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,30 (tt, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1H);
7,40 (tt, J = 7,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1,5 Hz : 2H) ; 7,72 (s : 1 H).
Exemple 2 [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1,3-oxazol-4-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 3 de l'exemple 1, mais à partir d'une part de 500 mg d'acide 5-phényl-1,3-oxazol-4-carboxylique et de 0,25 mL de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 0,48 mL de 1-(3- chlorophényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane contenant 0,75 mL de triéthylamine, pendant 20 heures à température ambiante. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30-70 en volumes), 0,83 g de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1,3-oxazol- 4-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 367 (M+)
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- spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : (t large,
J = 5 Hz : 2H) ; 3,30 (mt : 2H) ; 3,56 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 3,82 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 6,82 (dd large, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; (dd,
J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,97 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,24 (t, J = 8 Hz : 1 H) ;
7,46 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,52 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,76 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,60 (s : 1 H).
Exemple 3 [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone Etape 1 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir de 350 mg d'ester éthylique de l'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-carboxylique, qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett. (1994), 35,1635-38, et de 1,6 mL d'une solution aqueuse de potasse à 85 % dans 5 mL d'éthanol et 2,5 mL d'eau, on obtient 218 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-carboxylique, sous forme d'un solide beige utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir d'une part de 188 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-carboxylique et de 128 L de chlorure d'oxalyle dans 10 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 216 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 10 mL de dichlorométhane contenant 210 L de triéthylamine et 5 L de 4-diméthylaminopyridine, pendant 20 heures à température ambiante. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes),
150 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1 H-imidazol-5-yl)- méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion (Kofler) = 208 C - spectre de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 3,10 (mf :
4H) ; 3,64 (t large, J = 5 Hz : 4H) ; 6,83 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ;
6,90(dd, J = 8 et 2 Hz : 1H) ; 6,96 (t, J = 2 Hz : 1H) ; 7,24 (t, J = 8 Hz : 1H) ; de 7,35 à 7,50 (mt : 4H) ; (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,09 (s large :
1 H).
Exemple 4 [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone
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En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir d'une part de 77 mg d'acide 3-phényl-thiophène-2-carboxylique, qui peut être préparé selon J. Org. Chem. (1967), 32, 463-4, et de 35 L de chlorure d'oxalyle dans 4 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 62 L de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 4 mL de dichlorométhane contenant 62 L de triéthylamine, pendant 36 heures à température ambiante. On obtient, après purification par cristallisation dans le minimum de dichlorométhane, 50 mg de [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 382 (M+) - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 363 K, # en ppm) : (mf : 4H) ; 3,43(mt : 4H) ; de 6,75 à 6,85 (mt :
3H) ; 7,20 (t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 1 H) ; 7,32 (d, J = 5
Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,75 (d, J = 5 Hz : 1 H).
Exemple 5 [4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3-yl)- méthanone A une solution de 26 mg d'acide 3-(4-chloro-phényl)-furan-2-carboxylique, qui peut être obtenu selon Coll. Czech. Chem. Commun. (1989) 54,215-24, dans 5 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 24,6 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 1,6 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 24,7 mg de 1-(3-méthoxy-phényl)pipérazine, puis ce mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. On obtient, après purification par chromatographie sur 6 g de silice fine en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes),
8,9 mg de [4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3- yl)-méthanone, sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 396 (M+) - spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 2,99(mf :
2H) ; 3,24 (mf : 2H) ; 3,42 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 3,81 (mf : 2H) ; 6,43 (d large, J = 8 Hz : H) ; (mt : 1 H) ; (d large, J = 8 Hz : 1H);6,76(d, J = 1,5 Hz : 1 H) ; 7,14 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,55 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,67 (d, J = 8 Hz : 7,90 (d, J = 1,5 Hz : 1 H).
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Exemple 6 [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl)-méthanone Etape 1 : 99 mg d'ester éthylique de l'acide 3-phényl-1-H-pyrrol-2- carboxylique, qui peut être préparé selon Austr. J. Chem. (1994), 47,969-74, sont dissous dans 5 mL de tétrahydrofurane. On ajoute alors 96,5 mg du monohydrate de l'hydroxyde de lithium et on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissous dans 5 mL d'eau et on ajoute une solution 1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH6. Le précipité formé est essoré et séché sous vide, on obtient ainsi 80 mg l'acide 3-phényl-1-H-pyrrol-2-carboxylique, sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais dans un tube Stem de 10 mL sous argon et à partir de 80 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2- carboxylique et de 112 L de chlorure d'oxalyle dans 5 mL de dichlorométhane. A la différence de l'étape 2 de l'exemple 1, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis le chlorure d'acide ainsi obtenu est dissout dans 5 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute 76,3 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine et 81,8 L de triéthylamine puis on agite 20 heures à température ambiante. Le produit brut est purifié par LCMS selon le mode opératoire décrit précédemment. On obtient ainsi 120 mg de [4-(3- chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+) - spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 2,90 (mf : 4H) ; 3,42 (mf : 4H) ; (t, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,86 (mt : 1 H) ; 6,95 (t, J = 2,5 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 2H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 4H) ; 11,50 (mf : 1 H) Exemple 7 [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl)- méthanone Dans un tube Stem de 10 mL, on dissout 80 mg de [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1H-pyrrol-2-yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 6, dans 5 mL de diméthylformamide ; puis on ajoute 10,5 mg d'hydrure de sodium et après 1 heure 13,64 L d'iodure de méthyle. Après 10 heures
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d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis le résidu est repris avec 5 mL de dicholorométhane.
Les impuretés insolubles sont filtrées, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par LC/MS dans les conditions décrites précédemment. On obtient ainsi 80 mg de de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin- 1-yl]-(1-méthyl-3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 379 (M+) - spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 2,80 à
3,40 (mf étalé : 6H) ; de 3,50 à 3,80 (mf étalé : 2H) ; 3,61 (s : 3H) ;
6,32 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 6,79 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 6,85 (mt : 1 H) ;
6,95 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,40 (mt :
4H).
Exemple 8 On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir de 214 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-carboxylique et de 210 L de chlorure d'oxalyle dans 5 mL de dichlorométhane. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est dissout dans 5 mL de tétrahydrofurane et on ajoute 161 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine et 153 L de triéthylamine puis on agite 20 heures à température ambiante. Après purification par LCMS selon le mode opératoire décrit précédemment, on obtient 51 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+) - spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 2,70 à 2,95 (mf : 4H) ; de 3,20 à 3,50 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; (s : 3H) ;
6,34 (mt : 1 H) ; 6,93 (mt : 1 H) ; 7,22 (mt :1 H) ; de 7,55 à 7,40 (mt :
4H) ;11,49 (mf : 1 H).
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70,765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72,1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux
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cycles successifs de polymérisation à 37 C et dépolymérisation à 4 C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCl2 0. 25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0. 2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 M (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6mM MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6 C à 37 C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0. 5 à 10 M) à la solution de tubuline avant polymérisation. La Cl50 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la Cl50 est inférieure ou égale à 25 M.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116 On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau foetal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0. 1 uCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 M ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0. 5 %
<Desc/Clms Page number 21>
dans le milieu. 48 heures après incubation à 37 C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La Cl50 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la Cl50 est inférieure à 10 M est cytotoxique Résultats biologiques
Figure img00210001

Inhibition de Inhibition de Exemple Structure polymérisation de prolifération de mpfe Structure la tubuline HCT116 CI 50 (NM) CI 50 (NM) 0,0296 1 =')L o' N \ N N CI 0,0296 i N- N OA 8,7470 ~ N J ci 8,7470 0 N-/ ='##MJ. f 0,0068 N - N,,) N CI 0,0068 0 4 rN Q-Ci 2 0,0525 0 C
<Desc/Clms Page number 22>
Figure img00220001

11,5 n.d.
\ 0-0 11,5 n.d.
0 NJ n.d.
CI N 0,69 0.034 rN 0 0,69 .\%3-C! 12,81 n.d.
-ci 12,81 n.d. rN N'-" 12,81 n.d.
0 1-2 0.0029 8 N rN b-0 1.2 0.0029 o/ 1.2 0.0029 1" n.d. : non déterminé

Claims (17)

  1. Figure img00230002
    (I) dans laquelle: 1) A est N ou C;
  2. 2) L-G-R1 est choisi parmi
    Figure img00230001
    REVENDICATIONS 1. Produit répondant à la formule (I) suivante :
  3. 3) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, N, NR3, 0 ou S,
  4. 4) E est CR4, N, NR4 ou S ;
  5. 5) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
  6. 6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S,
    C=N (R7) ;
  7. 7) R3, R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, 0-
    R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N (R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
  8. 8) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
  9. 9) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
    <Desc/Clms Page number 24>
    Figure img00240001
    Figure img00240002
    <tb>
    <tb> 366492-22-0 <SEP> phényl <SEP> 4-chlorophényl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> 367512-13-8 <SEP> 2-méthoxyphényl <SEP> 4-fluorophényl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> 367512-29-6 <SEP> phényl <SEP> phényl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> 375395-06-5 <SEP> phényl <SEP> 2-thiényl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> 368861-17-0 <SEP> 2-méthoxyphényl <SEP> 4-chlorophényl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> 379266-21-4 <SEP> 3-trifluorométhylphényl <SEP> 4-méthoxyphényl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> 372106-93-9 <SEP> 2-méthoxyphényl <SEP> 3-pyridyl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> 380221-88-5 <SEP> 2-méthoxyphényl <SEP> 3,4-diméthoxyphényl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> 375394-90-4 <SEP> 2-méthoxyphényl <SEP> 2-thiényl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> 380442-50-2 <SEP> 2-chlorophényl <SEP> 2-thiényl
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb>
    <tb> Numéro <SEP> CAS <SEP> R1 <SEP> R2
    <Desc/Clms Page number 25>
    n = 0, 1 ou 2 et R = phényle.
    Figure img00250001
    3. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que E = NR4 et R4 = H.
    Figure img00250002
    2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que L-G-R1 est
    4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, phényle substitué par au moins un radical sélectionné dans le goupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)-alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO- O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO-R10 dans lequel R10, R11 sont
    <Desc/Clms Page number 26>
    indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)- alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3, pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
    5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué en 3 par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, (C1- C3)-alkoxy, (C1-C3)alkyl-amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH, NH-CO-CH3, 3-pyridyle, et 2- ou 3-pyridyle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, et (C1-C3)-alkoxy.
    6. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
    7. Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4- disubstitué.
    8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3-acétylaminophényle, et 3-carboxamidophényle.
    9. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 2-pyridyle substitué en position 4, 2-pyridyle substitué en position 6, 2-pyridyle substitué en positions 4 et 6, 3-pyridyle substitué en position 2, et 3-pyridyle substitué en position 5.
  10. 10. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle, phényle, et phényle substitué par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R14, S-R14, et N(R14)(R15), dans lequel R14, R15 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogéné.
  11. 11. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-imidazol-2-yl)-méthanone,
    <Desc/Clms Page number 27>
    [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1,3-oxazol-4-yl)-méthanone, [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone, [4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3-yl)- méthanone, [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl)-méthanone, [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-( 1-méthyl-3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl)- méthanone, et [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)- méthanone.
  12. 12. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  13. 13. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
  14. 14. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
  15. 15. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé d'un tissu vasculaire.
  16. 16. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
  17. 17. Utilisation selon la revendication 16, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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