WO2004078732A1 - Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds, particularly new N-aryl-heteroaromatic products, compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates to new N-aryl-heteroaromatic products having an anticancer activity, and in particular an activity inhibiting the polymerization of tubulin.
  • N-aryl-heteroaromatic products in question here correspond to the following general formulas (la), (Ib) or (le):
  • Van Wijngaarden et al. (US 4772604, US 4874770, EP 0241053) claim piperazine derivatives having antipsychotic properties. These patents have also been mentioned in Chem. Abs., Vol. 108 (1988), p.576, 221717q, where they were the subject of the quotation of two products, none of which is disclosed in the aforementioned patents. It is
  • Patent application WO 01/19798 claims heterocyclic compounds useful as Factor Xa inhibitors for the treatment, for example, of thrombosis, and for inhibiting the coagulation of biological samples.
  • the products described are not included in the definition of the products according to the invention, with the exception of the following compound:
  • prazosin analogs which are potential inhibitors of ⁇ 1 adrenoceptor.
  • a single prazosin analogue is a 5- (4-heteroaryl-piperazinocarbonyl) -1-phenyl-pyrazole:
  • R1, R2 are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl; R2 can also be chosen from the C5-C7 cycloalkyl group;
  • R4 is selected from the group consisting of consisting of H, (C1-C3alkyl), cyclopropyl, (C2-C3) alkylene, (C2-C3) alkynyl, 0 (C1- C3) alkyl, S- (C1-C3 ) alkyl, F, Cl, Br;
  • R5 and R6 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl, oxo, halgene;
  • R7, R8, R12 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) substituted alkyl;
  • R9 is (C1-C3) alkyl; in racemic form, enriched in an enantiomer, enriched in a diastereoisomer, its tautomers, its prodrugs and its pharmaceutically acceptable salts, provided that the product of formula (I) is not one of the following compounds:
  • a preferred substituent R1 may be chosen from phenyl; phenyl substituted by at least one radical chosen from halogen, (C1-C3) -alkyl, CON (R10) (R11), O-R10, S-R10, N (R10) (R11), in which R10, R11 are independently selected from H, (C1-C3) -alkyl, (C1-C3) -alkyl halogen; pyridyle; pyridyle substituted by at least one radical chosen from halogen, (C1-C3) -alkyl, CON (R10) (R11), O-R10, S-R10, N (R10) (R11), in which R10, R11 are independently chosen from H, (C1-C3) -alkyl, (C1-C3) - halogenated alkyl.
  • R1 will be phenyl substituted by halogen or (C1-C3) - alkyl, or (C1-C3) -alkoxy, or carboxamide; 2- or 3-pyridyle .; 2- or 3-pyridyle substituted by halogen or (C1-C3) -alkyle.
  • R1 is phenyl substituted by a chloro radical, one or two methoxy radicals or a carboxamide radical.
  • R1 is substituted phenyl
  • preferred combinations of substitution can be chosen from phenyl-2,3-disubstituted, phenyl-2,5-disubstituted, phenyl-3-substituted, phenyl-3,5-disubstituted, phenyl-3,4 - disubstituted, more preferably from phenyl-3-substituted, phenyl-3,5-disubstituted, phenyl-3,4-disubstituted.
  • R1 When R1 is substituted 2-pyridyle, preferred substitutions are chosen from 2-pyridyle-4- or 6-substituted or 2-pyridyle-4,6-disubstituted. When R1 is substituted 3-pyridyl, preferred substitutions are 3-pyridyl-2- or 5-substituted.
  • a preferred R2 substituent may be chosen from phenyl, 3-pyridyl, phenyl substituted by at least one radical chosen from halogen, alkyl, O-R10, S-R10, N (R10) (R11), in which R10, R11 are independently chosen from H, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) halogenated alkyl.
  • R2 substituent is selected from unsubstituted phenyl and 3-pyridyl. Unsubstituted phenyl is more preferred.
  • R3 is H or (C1 -C3) alkyl, CF3, hydroxymethyl, amino, azetidino, pyrrolidino.
  • R3 is H or a methyl, hydroxymethyl, CF3 or amino radical.
  • R4 is H
  • products of general formula (la), (Ib) or (le) according to the invention in which L is C (O) can be prepared by coupling of a 1-aryl (heteroaryl) -pyrrole acid -2-carboxylic, or a 2-aryl (heteroaryl) -pyrazole-3-carboxylic acid, of general formula (II), in which R2 R3 and R4 are defined as above, with, respectively, a piperazine derivative of formula general (Nia) or a 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative (IIIb), in which R1 is defined as above, or a piperidine derivative of general formula (IIIc), in which R1 and R9 are defined such than previously according to diagram 1:
  • the coupling can be carried out using the coupling methods known to a person skilled in the art, in particular by activation of the amine (IIIa) (IIIb) or (IIIc) with trimethylaluminum under the conditions described in Organic Synthesis 59 , 49-53 (1980).
  • methyl or ethyl acids or esters of 1 -aryl (heteroaryl) -pyrrole-2-carboxylic or 2-aryl (heteroaryl) -pyrazole-3-carboxylic acids of general formula (II) can be obtained according to the methods known to those skilled in the art, in particular the ortho-earboxylation of a pyrrole or pyrazole derivative followed by the N-alkylation or N-arylation of the pyrrole or of or pyrazole according to scheme 2, in the case Pyrazoles generally give an easily separable mixture of substituted N-1 and N-2 products.
  • arylation oDG orthodirector group such as Boc, Ac, COCF 3
  • the arylation advantageously carried out by Suzuki type coupling, can be carried out by operating under the conditions described in Tetrahedron, 55, 12757 (1999).
  • the arylation can be very advantageously carried out by operating under the conditions described by Buchwald in J. Amer. Chem. Soc, 123, 7727 (2001), with an aryl halide R2-Hal, by catalysis with cuprous iodide in the presence of cesium carbonate and 1, 2-diaminocyclohexane.
  • R2 represents a phenyl radical
  • X a CH group and R4 a hydrogen atom it is possible to directly carry out the otho-carboxylation of 1-phenyl-pyrrole-2-carboxylic acid by operating according to Tetrahedron, 49, 10278 (1993).
  • the groups R3 and / or R4, different from the hydrogen atom, from 1 -aryl (heteroaryl) -pyrrole-2-carboxylic or 2-aryl (heteroaryl) -pyrazole-3-carboxylic acids of general formula (II) can also be introduced on 1-aryl (heteroaryl) -pyrrole-2-carboxylic or 2-aryl (heteroaryl) - pyrazole-3-carboxylic acids of general formula (II), in which R3 and / or R4 represent a d atom hydrogen, by any of the conventional methods known to those skilled in the art.
  • NBS NBS
  • substitutions of the bromine atom will advantageously be carried out by heating for a few minutes at 120-150 ° C. in a microwave reactor, more particularly carbon-carbon couplings of the Suzuki and Heck type or the aminations of Buchwald type.
  • substitutions of the bromine atom will advantageously be carried out by heating a few minutes at 120-150 ° C. in a microwave reactor.
  • aryl (heteroaryl) hydrazines From aryl (heteroaryl) hydrazines, it is also advantageously possible to prepare 2-aryl (heteroaryl) pyrazole-3-carboxylic esters, by operating according to J. Het. Chem., 36, 217 (1999), which will then be saponified into corresponding acids.
  • Another method of synthesis of 2-aryl (heteroaryl) pyrazole-3-carboxylic esters which is particularly advantageous in the context of the invention, uses cycloaddition reactions, followed by oxidation of the intermediate adduct obtained with chloranil, aryl (heteroaryl) hydrazones with a propiolate by operating according to Tetrahedron, 36, 887 (1980).
  • Another method of synthesis of 1-aryl (heteroaryl) pyrrole-5-carboxylic acid esters implements the reaction of an aryl (heteroaryl) amine with 2, 5-dimethoxy-tetrahydrofuran by operating according to Heterocycles, 53, 2160 (2000).
  • the aryl (heteroaryl) reaction of the piperazines can be carried out by operating under the conditions described in Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) or in Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002).
  • Another method of synthesis of aryl (heteroaryl) piperazines consists in the reaction of an aryl (heteroaryl) amine with a bis ( 2-hydroxy- or 2-halo-ethyl) amine, at a temperature above 100-120 ° C according to scheme 5:
  • the 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives (IIIb), in which R1, R5 and R6 are defined as above, are either commercial or prepared according to the conventional methods known to those skilled in the art.
  • the action, according to diagram 6, of an organometallic derivative of aryl (heteroaryl), such as an organomagnesium, an organolithium to an organoceric, on a derivative of piperidin-4-one whose atom nitrogen is substituted by a protective group is particularly advantageous.
  • an organometallic alkyl derivative such as an organomagnesium, an organolithium to an organoceric
  • a piperidin-4-one derivative including the nitrogen atom is substituted by a protective group
  • an aryl or heteroaryl derivative in the presence of an acid catalyst, of Lewis acid or superacid type according to Olah is particularly advantageous in the context of invention.
  • M MgCI (Br), CeCI 2 ...
  • products of general formula (la), (Ib) or (le) according to the invention in which L is CH 2 can be prepared by reduction of a compound of general formula respectively (la), (Ib ) or (le), in which L is C (O), by any of the reduction methods known to those skilled in the art, such as for example the Clemmensen or Wolff-Kishner methods, operating according to the figure 9:
  • products of general formula (la), (Ib) or (le) according to the invention in which L is CH 2 can also be prepared from the esters of the products of general formula (II), using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of scheme 10:
  • products of general formula (Ia), (Ib) or (Ie) according to the invention in which L is CR7R8, with R7 and / or R8 other than the hydrogen atom can also be prepared from products of general formula (II), or their esters, using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of scheme 11:
  • products of general formula (la), (Ib) or (le) according to the invention in which L is C (S) can be prepared by thionation of a compound of general formula respectively (la), (Ib) or (le), in which L is C (O), by any of the reduction methods known to those skilled in the art, operating according to scheme 12:
  • Figure 12 It is particularly advantageous in the context of the invention to perform thionation using the Lawesson reagent, operating according to Bull. Soc. Chim. Sc / g., 87, 293 (1978).
  • products of general formula (la), (Ib) or (le) according to the invention in which L is C (NH) can be prepared from the nitriles derived from the products of general formula (II), using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of scheme 13:
  • products of general formula (la) or (le) according to the invention in which L is C (NR7), with R7 equal or different from the hydrogen atom can be prepared from the products of general formula respectively (la) or (le) in which L is C (O) and / or C (S), using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of scheme 14:
  • products of general formula (la) according to the invention in which L is C (O), X is N, R3 is methyl, R6 and R7 are H, R1 and R2 are as defined above, can be prepared by coupling between a 1-phenyl-pyrazole-3-carboxylic acid, and a piperazine derivative according to reaction scheme 15:
  • a phenylhydrazine is condensed on an ⁇ -methyloxime of an ⁇ , ⁇ -diketoester in acid medium to produce a mixture of 5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3 acids - carboxylic and 5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic.
  • 5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid is isolated and then engaged in an amidification reaction between the previously activated carboxylic function of pyrazole and an amine such as 4-aryl-piperazine in the medium basic to result in a product according to the invention.
  • 5-alkyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic and 5-alkyl-1-phenyl-1 H-pyrazole-3-carboxylic acids can be obtained and isolated under the conditions described by Ashton, in J. Het . Chem., 30, 307 (1993).
  • products in accordance with the invention can also be prepared on solid phase, according to reaction scheme 16:
  • products of general formula (la) according to the invention in which L is C (O), X is N, R3 is different from H or methyl , R6 and R7 are H, R1 and R2 are as defined above, can be prepared from a product of general formula (la) in which R3 is a bromine atom or a bromomethyl radical or a formyl radical according to the reaction schemes 17, 18 and 19:
  • R3 alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl N (R7) (R8), OR8, SR8 ....
  • reaction mixture After 3 hours of stirring at a temperature close to 20 ° C, the reaction mixture is concentrated to dryness, taken up in 5 ml of tetrahydrofuran and then slowly added to a solution of 413 mg of 1 - (3-chlorophenyl) -piperazine and 402 ⁇ L of triethylamine in 5 mL of tetrahydrofuran.
  • Example 3 presents an application of the use of the general synthetic route presented in scheme 16.
  • N-phenyl-piperazine and 5-methyl-2-phenyl-2H- acid pyrazole-3-carboxylic may be substituted by radicals as defined above, to obtain products in accordance with the invention.
  • the resins are then washed 3 times with 1 ml of DMF then alternately 4 times with 1 ml of CH2CI2 and 4 times with 1 ml of methanol then finally 2 times with 1mL of CH2CI2.
  • the resins are dried in ambient air.
  • the products were purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system composed of a Waters model 600 gradient pump, a Waters model 515 regeneration pump, a Waters Reagent Manager dilution pump, a car - Waters model 2700 injector, two Rheodyne LabPro valves, a Waters model 996 diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector.
  • the system was controlled by Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (Cis, 5 ⁇ M, 19x50 mm, catalog reference 186000210), one column being regenerated by a water / acetonitrile 95/5 (v / v) mixture containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid, while the other column was being separated. Elution from the columns was carried out using a linear gradient of 5 to 95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) of trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d trifluoroacetic acid, at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 ml / min and sent to the detectors, at a rate of 75% to the array detector diodes, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the rest of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the collection of the product when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + ion and / or to the [M + Na] + .
  • LC / MS analyzes were carried out on a Micromass model LCT device connected to an HP 1100 device.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a wave range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Step 1 To a solution of 1.2 g of N, N-dimethyl-benzene-1,3-diamine, which can be obtained according to J. Org. Chem., 57, 5254 (1992), in 15 ml of n-butanol, 1.6 g of bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride and 2.86 g of sodium carbonate are added. After 18 hours of heating at reflux, 50 ml of dichloromethane and 40 ml of water are added, the organic phase is decanted, then washed with 40 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. 2.35 g of dimethyl- (3-piperazin-1-yl-phenyl) -amine are thus obtained in the form of a viscous brown oil used as it is in the following step and the characteristics of which are as follows:
  • Step 1 To a solution of 404 mg of 5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid, 360 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride and 270 mg of 1-hydroxybenzotriazole in 10 mL of dichloromethane, 195 mg of 0, N-dimethyl-hydroxylamine hydrochloride and 300 ⁇ L of triethylamine are added.
  • the medium is diluted with 20 ml of dichloromethane, decanted, washed with 20 ml of 1N hydrochloric acid solution and then three times with 15 ml of distilled water. After drying over magnesium sulfate, concentration under reduced pressure and purification by flash chromatography on a silica column (60; 35-70 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (gradient from 100 to 90% of dichloromethane in volumes), 360 mg of N-methoxy-N-methyl-5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxamide are obtained, and used directly in the next step.
  • Step 2 A solution of 350 mg of N-methoxy is added to a suspension of 69 mg of lithium aluminum hydride in 3.2 ml of ethyl ether. -N-methyl-5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxamide in 1.2 ml of ethyl ether. After the temperature has risen to 5 ° C., a solution of 315 mg of sodium hydrogen sulphate in 1.1 ml of distilled water is added.
  • the organic phase is decanted, then washed twice with a 1N solution of hydrochloric acid, at a temperature in the region of 0 ° C, twice with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, a times with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under pressure scaled down.
  • the concentrate is dissolved in 5 mL of dichloromethane and 200 mg of manganese dioxide are added.
  • the medium is concentrated under reduced pressure, taken up in 20 ml of ethyl acetate, filtered in the presence of celite, then concentrated under reduced pressure to obtain 266 mg of 5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxaldehyde in the form of a meringue, used as it is in the next step after checking by LC / MS analysis.
  • Step 3 To a solution of 39 mg of 1- (3-chlorophenyl) -piperazine in 10 ml of acetonitrile are added 55.8 mg of 5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxaldehyde, 17 ⁇ L of acetic acid and 380 mg of powdered 3 A molecular sieve. After 2 hours of stirring at a temperature close to 20 ° C, 18.9 mg of sodium cyanoborohydride are added. After 48 hours of stirring at a temperature close to 20 ° C, 200 ⁇ L of distilled water are added.
  • Step 1 To a solution of 818 mg of 5-methyl-1-H-pyrazole-3-carboxylic acid in 10 ml of DMF, are added 2.26 ml of diisopropylethylamine, 2.96 g of HATU and 1.19 mL of 1-phenylpiperazine. After 2 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is poured onto 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 100 mg of product from step 1 is placed in a microwave reactor 14 mg of copper iodide, 2.0 mL of 1,4-dioxane, 38 mg of trans-1,2-diaminocyclohexane , 169 mg of cesium carbonate, 88 mg of 2-bromopyridine, 20 mg of 1-ethyl-3-methylimidazolium chloride then subjected to the microwave for 15 minutes at 140 ° C. 60 mg of copper iodide and 40 mg of 2-bromopyridine are added and again subjected to the microwave for 15 minutes at 140 ° C. The reaction mixture is poured into 50 ml of water and extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 To a solution of 4.325 g of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 60 ml of toluene, 14.7 ml of 2M solution of trimethylaluminum in toluene are added at 25 ° C. then, after 10 minutes, 2.26 g of ethyl ester of 5-methyl-1-H-pyrazole-3-carboxylic acid. The reaction medium is stirred for 6 hours at 60 ° C. then poured into 100 ml of a 1 M aqueous solution of double sodium and potassium tartrate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 To a solution of 1.6 g of 3- (4-phenylmethyl-piperazin-1-yl) - phenylamine, which can be obtained according to patent WO 02/090327, in 50 ml of dichloromethane, are added to the around 0 ° C, 0.93 mL of triethylamine and 0.78 mL of benzoyl chloride. After 72 hours near room temperature and addition of 50 ml of water, the organic phase is decanted, washed with twice 50 ml of water, with 50 ml of saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate then concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 A suspension of 0.74 g of 3,5-dichloropyridine, 2.98 g of 1-terbutoxycarbonyl-piperazine, 7.33 g of cesium carbonate, 0.687 g of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1 , 96 g of 2-dicyclohexylphosphino- 2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl in 450 mL of 1,2-dimethoxyethane is brought to 90 ° C for 100 hours. The medium is concentrated under reduced pressure, then taken up in 50 ml of dichloromethane and filtered in the presence of celite.
  • Step 2 A suspension of 680 mg of 1-terbutoxycarbonyl-4- (5-chloro-3-pirydinyl) -piperazine in 1.8 ml of 5N hydrochloric acid solution is heated at 60 ° C for 3 hours. The medium is concentrated under reduced pressure, then diluted with 20 ml of dichloromethane. After adding 5 mL of normal sodium hydroxide solution, the organic phase is decanted, then washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 450 mg of 1- (5-chloro-3-pirydinyl) -piperazine, used as is in the next step.
  • Step 3 By proceeding in a similar manner to the synthesis of [4- (3-chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) -methanone ( examplel), but by replacing 1- (3-chlorophenyl) -piperazine by 429 mg of 1- (5-chloro-3-pirydinyl) -piperazine, we obtain 286 mg of [4- (5-chloro-3- pirydinyl ) -piperazin-1-yl] - (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) -methanone, in the form of a solid, the characteristics of which are the following:
  • Step 1 To a solution of 1.6 g of 3- (4-phenylmethyl-piperazin-1-yl) - phenylamine, which can be obtained according to patent WO 02/090327, in 50 mL of dichloromethane, are added in the vicinity at 0 ° C 0.93 mL of triethylamine and 0.54 mL of methyl chloroformate. After 72 hours in the vicinity of room temperature and addition of 50 ml of water, the organic phase is decanted, washed with 2 times 50 ml of water and with 50 ml of saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate. magnesium and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 To a solution of 1.3 g of [3- (4-phenylmethyl-piperazin-1-yl) - phenylj-methyl-amine in 65 ml of methanol under an inert atmosphere, are added 1.16 g of formate d ammonium and 53 mg of palladium on carbon at 20%. After heating in the vicinity of reflux for 4 hours, the catalyst is filtered through celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. 20 mL of water and 1 mL of 1N sodium hydroxide are added and then extracted with 3 times 25 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 To a solution of 586 mg of 3- [4- (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzoic acid, in 25 ml of dichloromethane, 316 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 223 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) are added.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • step 2 of example E22 The procedure is similar to step 2 of example E22 starting from 150 mg of product from step 1 of example E22 and from 85 mg then 39 mg of
  • Step 1 To a solution of 2.78 g of N-phenylmethylpiperazine in 100 mL of toluene are added 2.99 g of 3-bromo-acetophenone, 317 mg of (R) - (+) - 2.2'- bis (diphenylphosphino) -1, 1'-binaphthyl, 114 mg of palladium acetate and 1.59 g of sodium tert-butoxide. After 20 hours of heating at 80 ° C., the insoluble material is filtered, 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of water are added and the organic phase is decanted, then washed with water, dried over sulphate. magnesium and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 To a solution of 5.28 g of ethyl 2,4-dioxovalerate in 35 ml of DMF and 35 ml of ethanol are added 3.35 g of methylhydroxylamine hydrochloride then 9.99 g of acetate sodium trihydrate. After 2 hours of stirring at 60 ° C, the reaction mixture is filtered and the filtrate concentrated. The oil obtained is taken up in isopropyl ether and the organic phase washed with a saturated aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 To a solution of 1.65 g of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 45 ml of toluene, 5.6 ml of 2M solution of trimethylaluminum in toluene are added at 25 ° C. then at 60 ° C, a solution of 1.21 g of dioxime A (step 1 of the present example) in 10 ml of toluene. The reaction medium is stirred for 1 hour at 75 ° C. then poured onto 100 ml of a 1 M aqueous solution of double sodium and potassium tartrate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 To a solution of 110 mg of amide B in 0.6 ml of acetic acid and 0.3 ml of methylglycol, 108 mg of 2,4-difluorophenylhydrazine hydrochloride is added at 25 ° C. The reaction medium is stirred for 3.5 hours at 100 ° C. and then concentrated. After purification by flash chromatography on a silica column (40-63 ⁇ M), eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (70/30 by volume), 101 mg of [4- (3-chloro) are obtained.
  • Example E42 The procedure is similar to Example E42 starting from 75 mg of amide B, obtained in step 2 of Example E42, and 109 mg of 2,3,5,6-tetrafluorophenylhydrazine in the presence of 76 mg of paratoluene sulfonic acid monohydrate, for 9 hours at 100 ° C, to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (40-63 ⁇ M), eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (80/20 by volume), 14 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - [5-methyl-2- (2,3,5,6-tetrafluorophenyl) - 2H-pyrazol-3-yl] -methanone, in the form of a yellow solid, the characteristics of which are the following:
  • Example E45 The procedure is similar to Example E45 starting from 106 mg of amide B, obtained in step 2 of Example E42, and from 60 mg of 2,5-dimethylphenylhydrazine hydrochloride to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (80/20 by volume), 46 mg of [4- (3-chlorophenyl) -piperazine -1-yl] - [2- (2,5-dimethyl-phenyl) -5-methyl-2H-pyrazol-3-yl] - methanone, in the form of a white solid, the characteristics of which are the following:
  • Example E45 from 106 mg of amide B, obtained in step 2 of Example E42, and from 74 mg of cyclohexylhydrazine hydrochloride, for 6 hours at 100 ° C., for obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (80/20 by volume), 70 mg of [4- (3-chloro -phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-cyclohexyl-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl) -methanone, in the form of a white solid, the characteristics of which are the following:
  • Step 1 To a solution of 3.12 g of ethyl ester of 5-hydroxy-1H-pyrazole-3-carboxylic acid, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. 31 (4) 1228 (1983) using toluene instead of benzene, in 40 ml of dichloromethane and 3.1 ml of triethylamine, cooled to 0 ° C., a solution of 4.58 g of N-terbutoxycarbonyl anhydride (Boc 2 0) in 40 ml of dichloromethane. The reaction medium is stirred for 3 hours at room temperature, then washed with a saturated aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate.
  • Boc 2 0 N-terbutoxycarbonyl anhydride
  • Step 2 To a solution of 796 mg of step 1 of the present example and 1.11 g of cesium carbonate in 15 ml of DMF at -5 ° C., a solution of 0.37 ml of bromide is added. benzyl in 3 mL of DMF. The reaction medium is stirred for 3 hours at 0 ° C., then poured onto a saturated aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 In a microwave reactor, place 100 mg of product from step 4 of the present example, 10 mg of copper iodide, 2.0 mL of 1,4-dioxane, 30 ⁇ L of trans -1, 2-diaminocyclohexane, 115 mg of cesium carbonate, 37 ⁇ L of 2-bromopyridine, 30 ⁇ L of 1-hexyl-3-methylimidazolium pentafluorophosphate, then subjected to the microwave for 15 minutes at 140 ° C.
  • Step 1 The synthesis of the ethyl ester of 5-bromo-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid, according to Tetrahedron Lett., 40, 2605 (1999), from 1.64 g d acetic acid (phenyl-hydrazono) and 3.56 g of N-bromosuccinimide in 40 ml of DMF then addition of 5.1 ml of ethyl propiolate and 1.4 ml of triethylamine gives after 2 successive purifications by flash chromatography on a silica column (40-63 ⁇ M), eluting respectively with a mixture of heptane and ethyl acetate (90/10 by volume) and for the fractions still impure with another mixture of cyclohexane and acetone (95/5 in volumes):
  • Step 2 The procedure in step 2 of Example E42 is carried out similarly from 192 mg of 5-bromo-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester, containing 10 to 20% ethyl ester of 5-bromo-2- (4-bromo ⁇ phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylic acid, and 256 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (40-63 ⁇ M), eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (80/20 by volume):
  • Step 2 In a 500 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 14.22 g of ethyl ester of 3-bromomethyl-1-phenyl-1-H-pyrazole-5-carboxylic acid, dissolved as in the previous step, in 170 mL of dimethylformamide, then 7.95 g of sodium benzoate are added and the mixture is heated at 50 ° C for 3 hours. After cooling and concentration under reduced pressure, the residue is poured into 200 ml of water and then extracted with 3 times 100 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 15.5 g of ethyl ester of 3-benzoyloxymethyl-1-phenyl-1-H-pyrazole-5-carboxylic acid are thus obtained, in the form of a beige powder used as it is in the following step.
  • Step 3 In a 500 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 2.1 g of (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine are dissolved in 8 ml of dry toluene at 30 ° C., then 4 are added dropwise. , 5 mL of a 2M solution in trimethylaluminum toluene and the mixture is stirred for 30 minutes. After cooling to 20 ° C., 1.06 g of ethyl ester of 3-benzoyloxymethyl-1-phenyl-1-H-pyrazole-5-carboxylic acid obtained in the preceding step is added in solution in 20 ml of toluene.
  • reaction medium After 7 hours of heating at 60 ° C., the reaction medium is poured into 70 ml of a 1 M aqueous solution of mixed sodium and potassium tartrate, then extracted with 3 times 50 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 50 mL of 1 M aqueous solution of mixed sodium and potassium tartrate, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the orange oil obtained is purified by flash chromatography on a silica column (60; 35-70 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (99.5 / 0.5 by volume), thus obtaining 0 , 8 g of [4- (3,5-dimethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] - (5-hydroxymethyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) - methanone, in the form of a meringue light beige, the characteristics of which are as follows:
  • reaction mixture is stirred and brought to reflux for 16 hours. After returning to 20 ° C. , the reaction mixture is diluted with water (20 ml) then extracted with ethyl acetate (2 x 30 ml. The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated The compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref. FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 ⁇ m, eluent dichloromethane, flow rate of 20 mL / min).
  • Step 2 In a 10 ml flask, place a solution of 253 mg of tert-butyl ester of 4- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid in a mixture of 1016 ⁇ L of dioxane and 963 ⁇ L of hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred at 20 ° C for 48 hours. The solid formed is filtered, washed with 10 ml of di-isopropyl ether and dried under reduced pressure. 189 mg of 1- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazine hydrochloride are thus isolated, which is used without purification for the following step.
  • Step 3 In a 50 ml three-necked flask, inert with argon, a solution of 144.4 mg of 5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid is placed, which can be obtained according to J Het Chem., 30, 307 (1993), in 11 mL of dichloromethane, then 189 mg of 1- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazine hydrochloride, 106.1 mg of 1-hydroxybenzo-triazole, 150 are successively added. , 6 mg of 1- (3-dimethyl aminopropyl) -3- ethylcarbodiimide hydrochloride then 331 ⁇ L of triethylamine (331 ⁇ l).
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 48 hours then diluted with dichloromethane (20 mL) and water (20 mL), decanted and extracted (30 mL of dichloromethane). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref. FC 25-Si- HP, 15-35 ⁇ m, eluent cyclohexane / ethyl acetate, 80/20 to 60/40 in 60 minutes, flow rate of 7 ml / min). The fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure.
  • Step 2 The procedure in step 1 of Example E22 is carried out similarly from 114 mg of the product from Step 1 of the present example and 145 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine, for obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of ethyl acetate and triethylamine (90/10 by volume), 21 mg of [4- (3-chloro - phenyl) -piperazin-1-yl] - [5- (2-methyl-imidazol-1-ylmethyl) -2-phenyl-2H-pyrazol- 3-yl] -methanone, in the form of a yellow oil, the features are:
  • Step 2 The procedure is similar to step 2 of Example E75, starting from 79 mg of the product from Step 1 of the present example and 170 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine, for obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a
  • Step 1 By operating as in step 1 of Example 73, but collecting the eluted fractions between 150 and 550 ml, 9 g of ethyl ester are obtained. 3-dibromomethyl-1-phenyl-1-H-pyrazole-5-carboxylic acid, in the form of an orange oil used as it is in the next step.
  • Step 2 To a solution of 195 mg of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine in 2 ml of toluene are added, at 25 ° C, 0.52 ml of 2M solution of trimethylaluminum in toluene then, at 60 ° C, a solution of 162 mg of product from step 1 of the example present in 4 ml of toluene.
  • the reaction medium is stirred for 2.5 hours at 65 ° C then 1.5 hours at 80 ° C then poured onto 10 ml of a 1 M aqueous solution of double sodium and potassium tartrate and extracted with acetate. 'ethyl.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 The procedure is similar to step 2 of Example E75, starting with 52 mg of the product from Step 1 of the present example and 122 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine, for 1.5 hours at 60 ° C., to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (95/5 by volume), 54 mg of (5-benzyloxymethyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) - [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone, in the form of a pale yellow oil, the features are:
  • reaction 1 38.87 ⁇ L of 2-bromopropane
  • analysis by thin layer chromatography shows that reaction 1 is complete.
  • the contents of reactors 1 to 4 are transferred into 4 glass tubes 36 x 100 each reactor tube being rinsed with ethyl acetate (15 ml) and water (15 ml) and then transferred to the platform liquid liquid extraction.
  • the following protocol is applied to the three reaction mixtures: decantation of the two phases, separation of the heavy and light extracts, then extraction of the heavy phases with ethyl acetate (2 ⁇ 10 ml), reunification of the organic extracts.
  • the compounds are isolated and purified by chromatography on silica gel (pre-filled cartridge, diameter 26 mm, height 135 mm, Si0 2 15-40 ⁇ m), eluting with mixtures of cyclohexane and ethyl acetate (E84: 90-10 in volumes at 10 mL / min; E105: 80-20 in volumes at 10 mL / min, E108: 80- 20 in volumes at 10 mL / min; E109: 75-25 in volumes at 10 mL / min).
  • Example E66 from 150 mg of the product of Example E82 and 57.5 mg of thienyl-3-boronic acid, by reaction under microwave for 3 minutes at 140 ° C., to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (70/30 by volume), 126 mg of [4-3,5- dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [2-phenyl-5- (thiophen-3-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -ethanone, in the form of an ocher solid whose characteristics are the following:
  • Example E66 [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - ⁇ 5- [E-2- (4-fluoro-phenyl) -vinyl] -2- phenyl-2H-pyrazol-3-yl ⁇ -methanone
  • the procedure is similar to Example E66 starting with 150 mg of the product of Example E82 and 75 mg of trans-2- (4-fluorophenyl) vinylboronic acid, by reaction under microwave for 3 minutes at 140 ° C., to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (70/03 by volume), 118 g of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - ⁇ 5- [E-2- (4-fluoro-phenyl) - vinyl] -2-phenyl-2H-pyr
  • Example E66 From 150 mg of the product of Example E82 and 86 mg of 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid, by reaction under microwave for 3 minutes at 140 ° C.
  • Example E66 The procedure is similar to Example E66 from 153 mg of the product of Example E82 and 105 mg of 1- (t-butoxycarbonyl) pyrrole-2-boronic acid, by reaction under microwave for 3 minutes at 140 ° C., to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of heptane and ethyl acetate (70/30 by volume), 68 mg of [ 4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [2-phenyl-5- (1H-pyrrol-2- yl) -2H-pyrazol-3-yl] -methanone, in the form of a pale yellow solid whose characteristics are the following:
  • Step 1 To 300 mg of product from step 1 of Example E70 in 4 mL of ethanol and 120 ⁇ L of pyridine, 94 mg of hydroxylamine hydrochloride are added at 0 ° C. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, poured onto 10 ml of saturated aqueous sodium dihydrogen phosphate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example E93 (5-Benzylamino-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) - [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) - piperazin-1-yl] -methanone
  • the procedure is similar to Example E93, from 100 mg of the product of Example E82, 21 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 64 mg of 2- (ditert-butylphosphino) biphenyl in 0.60 ml of DME, to which are added 116 ⁇ L of benzylamine, 30.5 mg sodium tert-butoxide and 0.40 mL DME.
  • reaction mixture is subjected to the microwave field for 5 minutes at 90 ° C, supplemented with 10 mg of tris (dibenzylidene acetone) dipalladium (O) and again subjected to the microwave field for 3 minutes at 100 ° C.
  • 30 mg of (5-benzylamino-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) is obtained - [4- (3 , 5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone, in the form of a white powder, the characteristics of which are the following:
  • Step 1 The procedure is similar to Example E98 from 100 mg of the product of Example E82 and 142 ⁇ L of benzophenone imine.
  • the reaction mixture is subjected to the microwave for 12 minutes at 80 ° C., supplemented with 10 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and 100 ⁇ L of DME and again subjected to the microwave field for 2 minutes at 90 ° C.
  • Stage 2 In a microwave reactor, at 66 mg of the product of stage 1 of the example present in 2.5 ml of methanol, 131 mg of ammonium formate and 60 mg of palladium on carbon are added to 10%. The reaction mixture is subjected to the microwave for 3 minutes at 100 ° C., filtered, concentrated under reduced pressure, then purified by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (70/30 by volume), to give 29 mg of (5-amino-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) - [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin- 1 - yl] -methanone, in the form of a pale yellow solid whose characteristics are the following:
  • Step 1 To a solution of 68 mg of phenol in 1.5 ml of acetone is added 0.58 ml of 1M sodium hydroxide. The reaction mixture is stirred for 45 minutes at room temperature, then treated with a solution of 150 mg of ethyl ester of 5-bromomethyl-2-phenyl-2-H-pyrazole-3-carboxylic acid, obtained with step 1 of Example E73, in 1.5 ml of acetone. The reaction mixture is stirred for 5 hours at room temperature, then poured into 20 ml of saturated aqueous sodium dihydrogen phosphate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • step 2 of example E75 The procedure in step 2 of example E75 is carried out starting from 73 mg of the product from step 1 of the example present and 179 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine, for 3 hours at 60 ° C, to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (95/5 by volume), 78 mg of [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (5-phenoxymethyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) -methanone, in the form of a white solid, the characteristics of which are the following:
  • Step 1 To a solution of 66 ⁇ L of thiophenol in 2 ml of THF, cooled to 5 ° C., is added a solution of 73 mg of potassium tert-butoxide in 1 ml of THF. The reaction mixture is stirred for 10 minutes at 10 ° C., then treated with a solution of 200 mg of ethyl acid ester
  • Step 2 To a solution of 8 g of tert-butyl ester of 4- (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -piperazine-1-carboxylic acid in 50 ml of dichloromethane , 27 mL of a 4N hydrochloric acid solution in dioxane are added dropwise. After 20 hours of reaction and concentration under reduced pressure, the residue is taken up in a solution of sodium hydroxide N to pH10, extracted with 50 ml of ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure .
  • Step 3 To a solution of 200 mg of (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) - (piperazin-1-yl) -methanone in 6 ml of toluene, 121 mg of 3- bromothiophene, 46 mg of (R) - (+) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1'- binaphthyl, 17 mg of palladium acetate and 71 mg of sodium tert-butoxide.
  • the insoluble material is filtered, 50 ml of ethyl acetate and the organic phase is decanted, then washed with 3 times 10 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • Example E108 This example is described with example E84
  • Step 1 To a solution of 4.4 g of ethyl ester of 3- [4- (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzoic acid , described in Example E28, in 75 ml of distilled water and 150 ml of methanol, 763 mg of potassium hydroxide in pellets are added. After 20 hours at room temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is acidified with 5N hydrochloric acid to pH 5.
  • Step 2 To a solution of 390.5 mg of 3- [4- (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -piperazin-1-yl] -benzoic acid in 17 mL of dichloro - methane, are added 211 mg of 1 - (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 175 mg of tert-butyl acid ester (2-amino-ethyl) -methyl- carbamic. The reaction mixture is stirred for 72 hours at room temperature.
  • Step 3 To a solution of 440 mg of methyl- (2- ⁇ 3- [4- (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -piperazin) tert-butyl ester of methyl acid -1-yl] - benzoylamino ⁇ -ethyl) -carbamic acid in 1 ml of dioxane, 1 ml of a 4N hydrochloric acid solution in dioxane are added dropwise. 440 mg of N- (2-methylamino-ethyl) -3- [4- (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) are thus obtained, after 20 hours of reaction and concentration under reduced pressure.
  • Step 1 To a solution of 1.4 g of 5-hydroxy-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester, which is obtained as a secondary product in the synthesis of the example 71, in 35 ml of tetrahydrofuran, are added in the vicinity of 0 ° C 455 mg of sodium hydride at 60% in petroleum jelly oil and 1.15 g of chloro-methoxy-methane. After 20 hours of reaction at room temperature, 50 mL of water and 50 mL ethyl acetate are added and the organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 To a solution of 1.1 g of the ethyl ester of 5-methoxy-methoxymethyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid in 12 ml of ethanol are added 6 ml of water and 250 mg of potassium hydroxide. After
  • Step 1 To a solution of 3.1 g of tert-butyl ester of 4- (3-carboxy-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid, which can be obtained according to patent GB 2327609, in 15 mL of dioxane is added at 0 ° C, a solution of 0.86 mL of oxalyl chloride. To this reaction mixture is added a drop of dimethylformamide. After 2 hours of stirring at a temperature close to 20 ° C., the reaction mixture is added dropwise to 50 ml of a 40% aqueous methylamine solution.
  • Step 2 To a solution of 1.5 g of tert-butyl ester of 4- (3-methylcarbamoyl-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid in 5.8 ml of dioxane, are added dropwise 5.9 mL of a 4N hydrochloric acid solution in dioxane.
  • Step 3 By proceeding in a similar manner to the synthesis of [4- (3-chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) -methanone ( example 1), but by replacing 1- (3-chloro-phenyl) -piperazine by 584 mg of N-methyl-3- (piperazin-1-yl) -benzamide, one obtains 450 mg of N-methyl-3- [4- (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -piperazin-1-yl] - benzamide, in the form of a beige solid, the characteristics of which are the following:
  • Step 1 To a solution of 150 mg of ethyl ester of 5-bromomethyl-2-phenyl-2-H-pyrazole-3-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example E73, in 2 mL of DMSO at room temperature, 32 mg of sodium azide are added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then 1 hour at 50 ° C. and finally poured into 50 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure to give 135 mg of ethyl ester of 5-azidomethyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3- acid. carboxylic, in the form of a pale yellow oil, the characteristics of which are as follows:
  • Step 2 We proceed in a similar way to step 2 of example E94, starting from 135 mg of the product of step 1 of example present and 221 mg of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine for 6 hours at 60 ° C, to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (95/5 by volume), 129 mg of (5-azidomethyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) - [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1 -yl] -methanone, in the form of a white solid, the characteristics of which are the following:
  • Step 3 To a solution of 129 mg of the product of step 2 of the example present in 3 mL of THF at room temperature, 90 mg of triphenylphosphine is added. The reaction mixture is stirred for 6 hours at room temperature, then added with 0.6 ml of water, stirred for
  • Step 1 The procedure is similar to step 1 of Example E80, starting from 34 ⁇ L of 2-fluoroethanol and 150 mg of ethyl acid ester.
  • Step 2 The procedure is similar to step 2 of Example E80, starting with 66 mg of the product from Step 1 of the present example and 151 mg of 1- (3,5- dimethoxyphenyl) piperazine for 4 hours at 60 ° C, to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (60/40 by volume) , 86 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [5- (2-fluoroethoxymethyl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -methanone, in the form of a pale yellow oil, the characteristics of which are as follows:
  • Example E124 The procedure is similar to Example E124, starting from 0.595 ml of a 1N solution of ethylmagnesium bromide in THF and 100 mg of 5- [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine-1 - carbonyl] -1-phenyl-1 H-pyrazole-3-carboxaldehyde, obtained in example E100, in 1.5 ml of THF, to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M) , eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (60/40 by volume), 36 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [5- (1- hydroxy propyl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -methanone, in the form of a colorless resin the characteristics of which are the following: LC / MS
  • reaction mixture is then neutralized with a saturated solution of sodium bicarbonate, extracted with three times 50 ml of dichloromethane, washed with 50 ml of water. After drying over magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, then purification by flash chromatography on a column of silica (60; 35-70 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (90-10 by volume), obtains 20 mg of 3-hydroxy-N- ⁇ 3- [4- (5- methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -piperazin-1-yl] -phenyl ⁇ - propionamide, in the form of an amorphous beige solid with the following characteristics:
  • Example E124 The procedure is similar to Example E124, starting from 0.36 ml of a 1N solution of phenylmagnesium bromide in THF and 100 mg of 5- [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine-1 -carbonyl] -1 -phenyl-1 H-pyrazole-3-carboxaldehyde, obtained in example E100, in 1.5 ml of THF, to obtain, after purification by flash chromatography on a silica column (30-60 ⁇ M ), eluting with a mixture of dichloromethane and ethyl acetate (60/40 by volume), 81 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - [5- (hydroxy - phenyl-methyl) -2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl] -methanone, in the form of a white solid, the characteristics of which are the following: LC
  • Step 2 By proceeding in a similar manner to the synthesis of [4- (3-chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) -methanone, but by replacing 1 - (3-chloro-phenyl) -piperazine by 265 mg of [3- (piperazin-1-yl) -phenyl] -methanol hydrochloride, one obtains 250 mg of [4- (3-hydroxymethyl- phenyl) -piperazin-1-yl] - (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) - methanone, in the form of a beige meringue, the characteristics of which are as follows:
  • Step 1 4- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butylate
  • Step 2 1- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazine hydrochloride
  • a solution of 4- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazine-1-carboxylic acid (253 mg, 3.8 mmol) in a mixture of dioxane (1016 ⁇ l) is placed in a 10 ml flask. and hydrochloric acid (963 ⁇ l).
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 48 hours.
  • the solid formed is filtered, washed (di-isopropyl ether, 10 ml) and dried under reduced pressure.
  • Step 3 [4- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) -methanone hydrochloride
  • a solution of 5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid, which can be obtained according to J. Het Chem., 30, is placed in a 50 ml three-necked flask, inert with argon.
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref. FC 25-Si-HP, 15-35 ⁇ m, eluent cyclohexane / ethyl acetate, 80/20 to 60/40 in 60 minutes, flow rate of 7 ml / min).
  • the fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure.
  • reaction medium is stirred for 30 minutes at -78 ° C and then treated with a solution of 87 mg of N-fluorobenzenesulfonimide in 1 ml of THF.
  • the reaction medium is stirred for 1.5 hours at -78 ° C. and then 16 hours at room temperature, poured onto 50 ml of saturated aqueous sodium dihydrogen phosphate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 3-Benzyloxy-5-bromo-pyridine
  • a solution of 5-bromopyridine-3-ol (1 g, 5.74 mmol) is placed in dimethylformamide (15 ml) then, at 20 ° C, potassium carbonate (794.3 mg, 5.74 mmol) and benzyl bromide (687 ⁇ l, 5.74 mmol) are added.
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 16 hours then diluted with ethyl acetate (150 ml) and water (150 ml); After decantation, extraction is carried out with 2 portions of ethyl acetate (50ml).
  • Step 2 4- (5-benzyloxy-pyridin-3-yl) -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 1- (5-benzyloxy-pyridin-3-yl) -piperazine hydrochloride
  • a solution of the terbutyl ester of 4- (5-benzyloxy-pyridin-3 acid) -yl) -piperazine-1 -carboxylic 280.1 mg, 0.758 ⁇ mol
  • dioxane 1 ml
  • hydrochloric acid 948 ⁇ l
  • the reaction mixture is stirred at 22 ° C for 16 hours.
  • the yellow solid formed is filtered, rinsed with di-isopropyl ether (15 ml) and then dried under reduced pressure.
  • the 1- (5-benzyloxy-pyridin-3-yl) -piperazine hydrochloride, 280 mg, 98%) is isolated, which is used as in the following step.
  • Step 4 [4- (5-Benzyloxy-pyridin-3-yl) -piperazin-1 -yl] - (5-methyl-2-phenyl-2H- pyrazol-3-yl) -methanone
  • a solution of 5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid is placed, which can be obtained according to J.
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 16 hours then diluted with dichloromethane (20 ml) and water (10 ml), decanted and extracted (30 ml of dichloromethane). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref. FC 25-Si- HP, 15-35 ⁇ m, eluent 100% dichloromethane to dichloromethane / methanol 90/10 in 60 minutes, flow rate of 7 ml / min) .
  • Step 4 [4- (5-Hydroxy-pyridin-3-yl) -piperazin-1 -yl] - (5-methyl-2-phenyl-2H- pyrazol-3-yl) -methanone
  • a solution of [4- (5-Benzyloxy-pyridin-3-yl) -piperazin-1-yl] - (5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3- yl) -methanone (268 mg; 591 ⁇ mol) in ethanol (22.5 ml) then add the ammonium formate (231.1 mg, 3.664 mmol) and the palladium on carbon (94.3 mg, 88.6 ⁇ mol) and wear the reaction mixture at 80 ° C for 3.5 hours.
  • the catalyst After returning to 20 ° C., the catalyst is removed by filtration on celite and then the filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (26 mm diameter cartridge, 135 mm height, 20 g of silica 15-40 ⁇ m, eluent from 100% dichloromethane to 80/20 dichloromethane / methanol in 60 minutes, flow rate of 10 ml / min).
  • a product in accordance with the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological condition, in particular cancer.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the mode of administration chosen.
  • the pharmaceutical composition can be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions mention may be made of powders, capsules, tablets.
  • oral forms it is also possible to include the solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • Liquid forms are made up of suspension or dispersion solutions. They contain as dispersive support either water or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable routes of injection include the intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, the intravenous route being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the condition of the latter.
  • the compounds of the present invention can be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents we can cite:
  • alkylating agents and in particular cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil, busulfan, thiotepa, prednimustine, carmustine, lomustine, semustine, steptozotocine, decarbazine, temozolomide, procarbazine and l 'hexamethylmelamine
  • platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoides (paclitaxel and docetaxel)
  • anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
  • cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • methotrexate and folinic acid • enzymes and various compounds such as L-asparaginase, hydroxyurea, trans-retinoic acid, suramin, dexrazoxane, amifostine, herceptin as well as estrogenic hormones , androgenic
  • anti-vascular agents such as combretastatin or colchicine derivatives and their prodrugs.
  • a product in accordance with the invention may be useful for inhibiting the polymerization of tubulin in vitro. Evaluation of the inhibition of tubulin polymerization
  • Tubulin is purified from pig brains according to published methods (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weinberger et al., 1975, Proc. Natl. Acad Sci. USA, 72, 1858-1862). Briefly, the brains are ground and centrifuged in an extraction buffer. The tubulin, contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C and depolymerization at 4 ° C, before being separated from MAPs (Microtubule Associated Proteins) by chromatography on a P11 phosphocellulose column (Whatman) . Tubulin, thus isolated is more than 95% pure.
  • MAPs Microtubule Associated Proteins
  • RB / 2 30% glycerol the composition of which is MES-NaOH [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; 0.25 mM MgCl 2 ; 0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
  • tubulin in microtubules is followed by turbidimetry as follows: the tubulin is adjusted to a concentration of 10 ⁇ M (1 mg / ml) in the RB / 2 30% glycerol buffer to which 1 mM GTP and 6 mM MgCl 2 are added .
  • the polymerization is triggered by an increase in temperature from 6 ° C to 37 ° C in a cell with a 1 cm optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a thermostatically controlled cell holder.
  • the increase in the turbidity of the solution is followed at 350 nm.
  • the products are dissolved in 10 mM in DMSO and added at variable concentrations (0.5 to 10 ⁇ M) to the tubulin solution before polymerization.
  • the IC50 is defined as the concentration of product which inhibits the rate of polymerization by 50%.
  • a product whose IC 50 is less than or equal to 25 ⁇ M is considered to be very active.
  • a product in accordance with the invention may be useful for inhibiting the proliferation of tumor cells in vitro.
  • HCT116 cells The proliferation of HCT116 cells is evaluated by measuring the incorporation of [ 14 C] -thymidine as follows.
  • HCT116 cells (from ATCC) are cultured in a DMEM medium (Gibco) which contains 10% fetal calf serum and antibiotics (penicillin 1%, streptomycin 1%).
  • DMEM medium Gibco
  • antibiotics penicillin 1%, streptomycin 1%
  • the cells are seeded in 96-well cytostar microplates (Amersham), at a rate of 5000 cells per well.
  • [ 14 C] -thymidine 0.1 ⁇ Ci / well
  • Variable concentrations of products are used up to 10 ⁇ M; the DMSO (solvent used to dissolve the products) must not exceed 0.5% in the medium.
  • IC 5 o is defined as the concentration of product which reduces by 50% the radioactivity compared to an untreated control.
  • a product whose LC 50 is less than 3 ⁇ M is considered to be cytotoxic
  • An endothelial cell detachment test was established in order to select the products on the basis of their "in vitro" activity.
  • This test for determining the detachment of endothelial cells is characterized in that the endothelial cells, seeded in plates whose bottom is covered with a binding agent preferably chosen from gelatin, fibronectin or vitronectin, after culture, are added with a medium containing the compound to be tested, then the cells are labeled with a fluorescent substance, the cells which have detached are washed away and the fluorescence of the remaining cells is counted with a fluorimeter.
  • This test consists in measuring the detachment of endothelial cells cultivated on substrates based on a binding agent preferably chosen from fibronectin, vitronectin or gelatin.
  • a binding agent preferably chosen from fibronectin, vitronectin or gelatin.
  • the culture medium is replaced by a medium containing the compound to be tested in the absence of serum.
  • the same preparation is prepared six times at three different concentrations (0.1, 0.3 and 0.6 ⁇ M) and six times the control without the addition of anti-vascular product.
  • the cells are labeled with calcein-AM (1.6 ⁇ g / ml) in culture medium supplemented with 0.1% BSA.
  • Cells which have become detached are removed by washing with the medium of culture containing 0.1% bovine serum albumin; 100 ⁇ l of medium are added to each well. The fluorescence of the remaining cells is counted using a fluorimeter. The data obtained are expressed relative to the control (untreated cells).
  • HDMEC cells Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102
  • ECGM-MV medium which contains 5% fetal calf serum, growth factors (EGF 10 ng / ml, hydrocortisone 1 ⁇ g / ml , 0.4% growth supplement with heparin) and antibiotics (amphotericin 50 ng / ml, gentamicin 50 ⁇ g / ml).
  • the HDMECs are seeded at 5,000 cells in 96-well bright-field plates (Costar) pre-coated with fibronectin (10 ⁇ g / ml) or vitronectin (1 ⁇ g / ml) or gelatin. Twenty four hours later, the culture medium is replaced by ECGM-MV 0.1% BSA medium containing the indicated products. The concentrations tested are 0.1-0.3 and 1 ⁇ M for each product. After two hours of treatment, the cells are labeled for one hour with calcein (1.6 ⁇ g / ml, Molecular Probes) in ECGM-MV 0.1% BSA medium.
  • the detached cells are then removed by washing with ECGM-MV 0.1% BSA medium; 100 ⁇ l of medium is added to each well.
  • the fluorescence of the cells which remain attached to the substrate of the well is counted using a fluorimeter, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, and emission 535 nm). The data are the average of six different samples and are expressed as a percentage of the control (untreated cells).
  • a cell detachment effect greater than or equal to 15% is considered significant.

Abstract

Produits N-aryl-hétéroaromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits N-aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments, en particulier en oncologie.

Description

PRODUITS N-ARYL-HETEROAROMATIQUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits N-aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux produits N-aryl- hétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les produits N-aryl-hétéroaromatiques dont il est question ici répondent aux formules générales suivantes (la), (Ib) ou (le) :
Figure imgf000002_0001
Formule générale (la) Formule générale (Ib) Formule générale (le)
Van Wijngaarden et al. (US 4772604, US 4874770, EP 0241053) revendiquent des dérivés de pipérazine ayant des propriétés antipsychotiques. Ces brevets ont également été rappelés dans Chem. Abs., Vol. 108 (1988), p.576, 221717q, où ils ont fait l'objet de la citation de deux produits dont aucun n'est divulgué dans les brevets précités. Il s'agit de
et de
Figure imgf000002_0002
Comme cela peut être constaté à la lecture des brevets de Van Wijngaarden et al., les produits décrits et revendiqués sont soit des pyrroles 2,5- disubstitués, soit des pyrazoles 1 ,3- ou 3,5-disubstitués. Ainsi, les deux produits décrits ci-dessus qui sont des pyrazoles 1 ,5-disubstitués ne peuvent être ni retrouvés ni déduits du contenu de ces documents.
La demande de brevet WO 01/19798 revendique des composés hétérocycliques utiles comme inhibiteurs de Facteur Xa pour le traitement, par exemple, de la thrombose, et pour inhiber la coagulation d'échantillons biologiques. Les produits décrits ne sont pas inclus dans la définition des produits selon l'invention, à l'exception du composé suivant :
Figure imgf000003_0001
Ermondi et al., dans Farmaco, 53, 519 (1998), divulgue des analogues de la prazosine, qui sont des inhibiteurs potentiels d'adrénorécepteur-α1. Un seul analogue de la prazosine est un 5-(4-hétéroaryl-pipérazinocarbonyl)-1- phényl-pyrazole :
Figure imgf000003_0002
Baxter et al. (WO 015782) revendiquent des composés de pipéridine de formule ci-dessous ; pour le traitement des maladies dans lesquelles la modulation des récepteurs aux chemokines peut être bénéfique, telles que les obstructions pulmonaires ou l'arthrite rhumatoïde.
Figure imgf000004_0001
En aucun cas, Q ne peut y représenter une simple liaison, aussi les produits décrits dans WO 015782 ne peuvent être inclus dans la présente invention.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (I) suivante présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle :
1) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; R2 peut également être choisi parmi le groupe C5-C7 cycloalkyle ;
2) L est sélectionné dans le groupe constitué par C(R7)(R8), C=0, C=S, C=N(R7) ;
3) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, alkyle, alkyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, CO-R7, C(R7)=N-0(R8), COOH, CONH-aryle, CONH- hétéroaryle, CONH-R7, CON(R7)(R8), CO-N(R7)-aryle, CO-N(R7)- hétéroaryle, C(OR7)=NH, C[N(R7)(R8)]=NH, NH2, NH-aryle, NH- hétéroar le, NH(R7), N(R7)(R8), NH-CO-R7, N(R7)-CO-aryle, N(R7)- CO-hétéroaryle, NH-S02-R7, NH-S02-aryle, NH-S02-hétéroaryle, NH-CH2-C02(R7), NH-CH2-aryle, NH-CH2-hétéroaryle, NH-COO- (C1-C4)alkyle, NH-CH2-(C2-C3)alkylène, NH-CH2-(C2-C3)alkynyle, N(R7)-N(R8)(R12), N-N=C(R7)(R8), CN, 0-R7, 0-CH2-aryle, 0-CH2- hétéroaryle, S-R7, SO-R7, S02-R7, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
4) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par constitué par H, (C1- C3alkyle) , cyclopropyle, (C2-C3)alkylène, (C2-C3)alkynyle, 0(C1- C3)alkyle, S-(C1-C3)alkyle, F, Cl, Br ;
5) X est N ou CH ; 6) R5 et R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, oxo, halgène ;
7) R7, R8, R12 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
8) R9 est (C1-C3)alkyle ; sous forme racemique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéreoisomere, ses tautomeres, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Figure imgf000005_0001
Des produits de formule générale (la) ou (Ib) sont préférés.
Des produits pour lesquels X est N sont préférés.
Un substituant R1 préféré pourra être choisi parmi phényle ; phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, CON(R10)(R11), O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogène ; pyridyle ; pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, CON(R10)(R11), O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)- alkyle halogène.
Plus préférentiellement, R1 sera phényle substitué par halogène ou (C1-C3)- alkyle, ou (C1-C3)-alkoxy, ou carboxamide ; 2- ou 3-pyridyle.; 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène ou (C1-C3)-alkyle.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué par un radical chloro, un ou deux radicaux méthoxy ou un radical carboxamide.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de substitution peuvent être choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5- disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4- disubstitué, plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5- disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
Lorsque R1 est 2-pyridyle substitué, des substitutions préférées sont choisies parmi 2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué. Lorsque R1 est 3-pyridyle substitué, des substitutions préférées sont 3- pyridyle-2- ou 5-substitué.
Un substituant R2 préféré pourra être choisi parmi phényle, 3-pyridyle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O- R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle halogène.
Un substituant R2 préféré est choisi parmi phényle non substitué et 3- pyridyle. Phényle non substitué est plus préféré. Préférentiellement R3 est H ou (C1 -C3)alkyle, CF3, hydroxyméthyle, amino, azétidino, pyrrolidino.
Plus préférentiellement R3 est H ou un radical méthyle, hydroxyméthyle, CF3 ou amino. Préférentiellement R4 est H
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide 1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxylique, ou un acide 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3-carboxylique, de formule générale (II), dans lequel R2 R3 et R4 sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Nia) ou un dérivé de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (lllb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment, ou un dérivé de pipéridine de formule générale (lllc), dans lequel R1 et R9 sont définis tels que précédemment selon le schéma 1 :
Figure imgf000007_0001
Schéma 1
Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier celles consistant en l'activation de l'acide de formule générale (II) sous forme de chlorure ou d'anhydride ou l'une quelconque des méthodes de couplage développées pour la synthèse peptidique. De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un ester méthylique ou éthylique d'acide l-aryl(hétéroaryl)- pyrrole-2-carboxylique, ou d'acide 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3-carboxylique, de formule générale (II), dans lequel R2 R3 et R4 sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (llla) ou un dérivé de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (lllb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment, ou un dérivé de pipéridine de formule générale (lllc), dans lequel R1 et R9 sont définis tels que précédemment
Figure imgf000008_0001
Schéma 1 bis
Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier par activation de l'aminé (llla) (lllb) ou (lllc) avec du triméthylaluminium dans les conditions décrites dans Organic Synthesis 59, 49-53 (1980).
Les acides ou les esters, méthyliques ou éthyliques, d'acides 1 -aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3- carboxyliques de formule générale (II) peuvent être obtenus selon les méthodes connues de l'homme de l'art, en particulier l'ortho-earboxylation d'un dérivé de pyrrole ou de pyrazole suivie de la N-alkylation ou de N-arylation du pyrrole ou de ou du pyrazole selon le schéma 2, dans le cas des pyrazoles on obtient généralement un mélange aisément séparable de produits N-1 et N-2 substitués.
1-Buϋ ou
Figure imgf000009_0001
arylation oDG = groupe orthodirecteur tel que Boc, Ac, COCF3
Figure imgf000009_0002
(il)
Schéma 2
Lorsque X représente un atome d'azote, l'arylation, avantageusement réalisée par couplage de type Suzuki, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Tetrahedron, 55, 12757 (1999).
Lorsque X représente un atome d'azote, l'arylation peut être très avantageusement réalisée en opérant dans les conditions décrites par Buchwald dans J. Amer. Chem. Soc, 123, 7727 (2001), avec un halogénure d'aryle R2-Hal, par catalyse avec de l'iodure cuivreux en présence de carbonate de césium et de 1 ,2-diaminocyclohexane.
Dans le cas où R2 représente un radical phényle, X un groupe CH et R4 un atome d'hydrogène, il est possible d'effectuer directement l'otho-carboxylation de l'acide 1-phenyl-pyrrole-2-carboxylique en opérant selon Tetrahedron, 49, 10278 (1993).
Les groupes R3 et/ou R4, différents de l'atome d'hydrogène, des acides 1 -aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3- carboxyliques de formule générale (II) peuvent également être introduits sur des acides 1-aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)- pyrazole-3-carboxyliques de formule générale (II), dans lesquels R3 et/ou R4 représentent un atome d'hydrogène, par l'une quelconque des méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Parmi ces méthodes on peut citer l'halogénation régiosélective des acides 1 -aryl(hétéroaryl)-pyrrole-2-carboxyliques ou 2-aryl(hétéroaryl)-pyrazole-3- carboxyliques suivie de substitution.
Dans le cadre de l'invention, lorsque X représente un atome d'azote, la substitution d'un halogène en position 3 d'un ester d"acide 1-aryl-1H- pyrazole — 5-carboxylique s'avère une méthode particulièrement avantageuse pour un préparer un dérivé de formule générale (la) dans lequel X représente un atome d'azote, R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle susbstitue, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle susbstitue, NH2, NH-aryle, NH(R7), N(R7)(R8), NH-CO-R7, NH-CO-aryle, NH-S02-aryle, NH-CH2-C02R7, NH- CH2-aryle, N(R7)-N(R7)(R8), N-N=C(R7)(R8), CN, OR7, SR7, SO-R7, S02- R7, selon le schéma 2bis.
1) NBS (NIS) 2) base
Figure imgf000010_0001
R' = Me ou Et Schéma 2bis
Dans le cadre de l'invention, on utilisera en particulier la substitution de l'ester d'éthyle de l'acide 3-bromo-1-phényl-1H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut- être préparé selon Tetrahedron Lett., 40, 2605 (1999). Dans le cadre de l'invention, les substitutions de l'atome de brome seront avantageusement réalisée en chauffant quelques minutes à 120-150°C dans un réacteur microonde, plus particulièrement les couplages carbone-carbone de type Suzuki et Heck ou les aminations de type Buchwald.
Dans le cadre de l'invention, lorsque X représente un atome d'azote ou un radical CH, la substitution de l'atome de brome d'un radical bromométhyle en position 3 d'un ester d"acide 1-aryl-1H-pyrazole(pyrrole)-5-carboxylique s'avère une méthode particulièrement avantageuse pour un préparer un dérivé de formule générale (la) dans lequel X représente un atome d'azote ou un radical CH, R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle, selon le schéma 2ter.
Figure imgf000011_0001
Schéma 2ter
Dans le cadre de l'invention, les substitutions de l'atome de brome seront avantageusement réalisées en chauffant quelques minutes à 120-150°C dans un réacteur microonde.
Dans le cas ou X représente un atome d'azote, R3 un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle et R4 un atome d'hydrogène, il est avantageux d'utiliser la méthode de synthèse des acides 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3- carboxyliques décrite dans J. Het. Chem., 30, 307 (1993), à partir des aryl(hétéroaryl)hydrazines, en opérant selon le schéma 3 :
Figure imgf000011_0002
Schéma 3
A partir d'aryl(hétéroaryl)hydrazines, on peut également avantageusement préparer des esters 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3-carboxyliques, en opérant selon J. Het. Chem., 36, 217 (1999), qui seront ensuite saponifiés en acides correspondants. Une autre méthode de synthèse d'esters 2-aryl(hétéroaryl)pyrazole-3- carboxyliques, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, met en œuvre des réactions de cycloaddition, suivie d'oxydation de l'adduit intermédiaire obtenu par du chloranile, d'aryl(hétéroaryl)hydrazones avec un propiolate en opérant selon Tetrahedron, 36, 887 (1980).
Une autre méthode de synthèse d'esters d'acide 1-aryl(hétéroaryl)pyrrole-5- carboxylique, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, met en œuvre la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec le 2,5-diméthoxy- tétrahydrofurane en opérant selon Heterocycles, 53, 2160 (2000).
Les dérivés de pipérazine de formule générale (llla), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 4, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :
arylation clivage de GP R5
HN N-GP *• 1- N-GP R1-N NH
R6 R6 R6 (llla)
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 4
La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Buchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) ou dans Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à température supérieure à 100-120°C selon le schéma 5 :
OH(Hal)
K l 1 "2 NH *- R1 -N NH (Nia)
OH(Hal) Schéma 5
Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28, 1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (lllb), dans lesquels R1 , R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 6, d'un dérivé organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien au un organocerique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
Figure imgf000013_0001
(lllb)
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .. M = MgCI(Br), CeCI2...
Schéma 6
On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985
Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1 ,2,3,6-tétrahydropyridyl-4- boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41 , 3705 (2000), selon le schéma 7, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: Il est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions. R1-Hal + 1— N-boc - R1
Figure imgf000014_0001
-O NH
Schéma 7
Les dérivés de pipéridine, dans lesquels R1, R6, R7 et R9 sont définis comme précédemment sont préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 8, d'un dérivé organométallique d'alkyle, tel qu'un organomagnésien, un organolithien au un organocerique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, suivie de l'action d'un dérivé d'aryle ou d'hetèroaryle en présence d'un catalyseur acide, de type acide de Lewis ou superacide selon Olah, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention.
Figure imgf000014_0002
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... (lllc)
M = MgCI(Br), CeCI2...
Schéma 8
On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 41, 5320 (1998) ou dans Tetrahedron Lett., 41, 8853 (2000).
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est CH2 peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule générale respectivement (la), (Ib) ou (le), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction connues de l'homme de l'art, comme par exemple les méthodes de Clemmensen ou Wolff-Kishner, en opérant selon le schéma 9 :
Figure imgf000015_0001
Schéma 9
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est CH2 peuvent également être préparés à partir des esters des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 10 :
Figure imgf000015_0002
Schéma 10
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est CR7R8, avec R7 et/ou R8 différents de l'atome d'hydrogène, peuvent également être préparés à partir des produits de formule générale (II), ou de leurs esters, en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 11 :
Figure imgf000016_0001
Schéma 11
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (la), (Ib) ou (le), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction connues de l'homme de l'art, en opérant selon le schéma 12 :
Figure imgf000016_0002
Schéma 12 Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. Se/g., 87 , 293 (1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est C(NH) peuvent être préparés à partir des nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 13 :
Figure imgf000017_0001
Schéma 13
Il est généralement nécessaire d'activer le nitrile, peu réactif, soit avec du chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947, 1110 ; soit avec de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993) ; soit en transformant nitrile en iminoéther préalablement à la réaction avec le dérivé de pipérazine - ou de 1 ,2,3,6-térahydropyridine ou de piperidine, en opérant selon Eur.J. Med.Chem., 24, 427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (le) conformes à l'invention dans lesquels L est C(NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des produits de formule générale respectivement (la) ou (le) dans lesquels L est C(O) et/ou C(S), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 14 :
Figure imgf000018_0001
(le)
Schéma 14
Dans le cadre de l'invention lorsque X est un atome d'oxygène, il est particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure d'oxalyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel Y est un atome de chlore, puis une aminé R7-NH2, en opérant selon Pol. J.Chem., 58, 117 (1984) et dans le cas où X est un atome de soufre de faire réagir d'abord l'iodure de méthyle, ce qui conduit à un intermédiare dans lequel Y est un radical méthylthio, puis une aminé R7-NH2, en opérant selon Eur. J. Med. Chem, 12, 365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits de formule générale (la) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O), X est N, R3 est méthyle, R6 et R7 sont H, R1 et R2 sont comme définis précédemment, peuvent être préparés par couplage entre un acide 1-phényl-pyrazole-3-carboxylique, et un dérivé de pipérazine selon le schéma réactionnel 15 :
H
JL + NH*
Figure imgf000018_0002
THF, TEA
Schéma 15
Dans ce schéma, une phénylhydrazine, éventuellement sous forme salifiée, est condensée sur une α-méthyloxime d'un α,γ-dicétoester en milieu acide pour produire un mélange d'acides 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique et 5-méthyl-1-phényl-1H-pyrazole-3-carboxylique. L'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique est isolé puis engagé dans une réaction d'amidification entre la fonction carboxylique préalablement activée du pyrazole et une aminé telle qu'une 4-aryl-pipérazine en milieu basique pour aboutir à un produit conforme à l'invention.
Les acides 5-alkyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique et 5-alkyl-1-phényl- 1 H-pyrazole-3-carboxylique peuvent être obtenus et isolés dans les conditions décrites par Ashton, dans J. Het. Chem., 30, 307 (1993).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 16 :
Figure imgf000019_0001
Schéma 16
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits de formule générale (la) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O), X est N, R3 est différent de H ou de méthyle, R6 et R7 sont H, R1 et R2 sont comme définis précédemment, peuvent être préparés à partir d'un produit de formule générale (la) dans lequel R3 est un atome de brome ou un radical bromométhyl ou un radical formyle selon les schémas réactionnel 17, 18 et 19:
Figure imgf000019_0002
R3 = alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl N(R7)(R8), OR8, SR8 ....
Schéma 17
Figure imgf000020_0001
X' = O, S, N(R7) R'3 = R8
Schéma 18
Figure imgf000020_0002
Schéma 19
Il est également avantageux, dans le cadre de l'invention, de modifier au stade(s) final (finaux) de la synthèse, les substitutants portés par les radicaux R1 et/ou R2, qui représentent des groupes aryles ou hétéroaryles substitués, par les méthodes classiques connues de l'homme de l'art ; comme, à titre non limitatif, la réduction d'un radical nitro en radical amino, l'alkylation d'un radical phénol ou thiophenol en éther ou thioether de phénol, l'hydrolyse d'un radical cyano en radical carboxy ou carboxamide, l'acylation d'un radical amino en amide, l'esterification ou l'amidification d'un radical carboxy.
Les méthodes générales de synthèse présentées dans les schémas 1 à 16 illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées, en particulier celles décrites dans :
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A) , par A. Katritsky et al. (Pergamon Press) ; Advanced Organic Chemistry 'Progress in Pyrazole Chemistry", 6,
347-429 (1966) par A.N. Kost et al ;
Journal of Heterocyclic Chemistry "Synthesis of Pyrazoles and condensed Pyrazoles", 36, 321-332 (1999) par M. Kenzi et al ;
Organic Chemistry "The Chemistry of pyrroles", 34 (1977) par A.R. Jones et al (Académie Press) ;
Organic Chemistry in Monographs "Chemistry of Pyrroles, 15 (1974) par A. Gossauer (Springer Verlag).
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention. Conditions générales :
1. Les réactions utilisant les micro-ondes ont été effectuées sur un appareil Personal Chemistry Emrys™ Optimizer dans des Emrys™ process vials de 0,5-2,0 ml ou 2,0-5,0 ml.
2. Sauf condtions particulières explicitement décrites - comme par exemple pour les produits de la librairie exemple 3 - les analyses
LC/MS sont effectuées dans les conditions ci-dessous :
- colonne X Terra RPι82,1x50 mm 3,5 μm
- four 40°C, débit = 0,7 ml/min, volume d'injection V = 10 μl -éluant A : H20 + 0.1 % HCOOH pH = 2 B : CH3CN temps (min) A% B%
0,0 95 5
5,0 5 95
6,5 5 95
7,0 95 5 9,0 95 5
- détection SM/ES modes positif et négatif CV = 50V, m/z 50- 1500
DAD λ = 200 à 400 nm
ELSD T évaporation = 75°C, T nébulisation = 80°C, débit = 1 I /min 3. Sauf condtions particulières explicitement décrites les purifications par LC/MS préparatives sont effectuées dans les conditions ci-dessous :
- colonne X Terra RPι8 30x100 mm 5 μm -éluants : i) pH = 5 A : solution aqueuse 20 mM d'hydrogénocarbonate d'ammonium + HCOOH (jusqu'à pH = 5) / B : CH3CN, ou ii) pH = 9 A solution aqueuse 20 mM d'hydrogénocarbonate d'ammonium + ammoniaque (jusqu'à pH = 9) / B : CH3CN
- temps (min) débit (ml/min) A% B%
0,0 10 70 30
3,0 30 50 50
4,0 30 40 60
11,0 30 0 100
12,5 30 0 100
12,9 20 0 100
- détection : SM/ES modes positif et négatif CV = 20V, m/z 100- 1100
Exemple 1
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
A une solution de 387 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het Chem., 30, 307 (1993). dans 4 mL de dichloromethane, est additionnée à 0°C, une solution de 250 μL de chlorure d'oxalyle dans 1 mL de dichloromethane. A ce mélange réactionnel est ajoutée une goutte de diméthylformamide. Après 3 heures d'agitation à une température proche de 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec, repris dans 5 mL de tétrahydrofurane puis additionné lentement à une solution de 413 mg de 1 -(3-chlorophényl)-pipérazine et 402 μL de triéthylamine dans 5 mL de tétrahydrofurane.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec. La pâte brune obtenue est reprise dans 20 mL d'acétate d'éthyle, puis lavée 3 fois par 10 mL d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Après purification sur silice (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle), 402 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone sont recueillis sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre IR (KBr): 2835; 1634; 1593; 1500; 1445; 1236; 1003; 944;
762 et 692 cm-1
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s :
3H) ; 2,88 (mt : 2H) ; 3,17 (mt : 2H) ; 3,36 (mt : 2H) ; 3,69 (mt : 2H) ; 6,53 (s :
1 H) ; 6,83 (dd, J = 8 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,86 (dd, J = 8 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,92 (t, J = 1 ,5 Hz : 1H) ; 7,23 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,36 (tt, J = 7 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple 2
[4-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 400 mg de 1-(3,4- diméthylphényl)-pipérazine, 285 mg de [4-(3,4-diméthyl-phényl)-pipérazin-1- yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre IR (CCI4): 2921 ; 2862; 2819; 1646; 1504; 1473; 1446; 1365;
1236; 1002 et 692 cm"1
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,12 (s :
3H) ; 2,17 (s : 3H) ; 2,30 (s : 3H) ; 2,71 (mt : 2H) ; 3,01 (mt : 2H) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 2H) ; 3,68 (mt : 2H) ; 6,52 (s : 1 H) ; 6,59 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ;
6,70 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 6,97 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 7,36 (tt, J = 7 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple 3
L'exemple 3 ci-après présente une application de l'utilisation de la voie de synthèse générale présentée sur le schéma 16. Dans ce cas, la N-phényl- pipérazine et l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique peuvent être substitués par des radicaux tels que définis précédemment, pour l'obtention de produits conformes à l'invention.
Synthèse de la librairie A une suspension de 50 mg de résine tétrafluorophényle (IRORI, unisphère 200 ; substitution 0,99 mmol/g), dans 0,6 mL de dimethylformamide sont ajoutés 100 μL d'une solution molaire de N,N-diisopropylcarbodiimide dans le DMF, 100 μL d'une solution décimolaire de N-Diméthylaminopyridine dans le DMF, puis enfin 200 μL d'une solution à 0,5 mol/L dans le DMF des acides pyrazoles correspondants. Les mélanges réactionnels sont laissés agiter à température ambiante pendant 18 heures puis filtrés. Les résines sont alors lavées 3 fois par 1 mL de DMF puis alternativement 4 fois par 1 mL de CH2CI2 et 4 fois par 1 mL de méthanol puis enfin 2 fois par 1mL de CH2CI2. Les résines sont séchées à l'air ambiant.
Une solution contenant 0,5 mol/L de phénylpipérazine substituée, et 0,75 mol/L de triéthylamine, est ajoutée à une suspension de 50 mg de résine préalablement obtenue dans 0,9 mL de dimethylformamide. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 18 heures puis filtré. La résine résiduelle est lavée 2 fois par 0.5 mL de dimethylformamide. Le filtrat est concentré à sec et les huiles obtenues sont purifiées par chromatographie liquide haute performance couplée à un spectromètre de masse ( LC/MS).
Purification par LC/MS
Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (Cis, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Les produits des exemples 3/1 à 3/153 ont été obtenus en utilisant un protocole selon l'exemple 3.
Exemple 4 (4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro-pyrdin-1-yl)-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
A une solution de 300 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 30, 307 (1993) dans 15 mL de dichloromethane, sont ajoutés 316 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 20 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 230 μL de triéthylamine (TEA) et 323 mg de chlorhydrate de 4-phényl-1,2,3,6-térahydropyridine puis ce mélange réactionnel est agité pendant 36 heures à température ambiante. Après addition de 10 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes), on obtient 300 mg de (4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro-pyrdin-1-yl)-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion (Kofler) = 68°C
Spectre de masse (El) : m/z = 343 (M+)
Exemple 5 [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple 1, mais à partir de 500 mg d'acide 2-phényl-2H-pyrazol-5yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles, 23, 943 (1985), de 575 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine et de 342 μL de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichloromethane pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et de méthanol (98/2 en volumes), 680 mg de [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une huile jaune pâle très visqueuse dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 366 (M+)
Exemple 6
[4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone On procède de façon similaire à l'exemple 1, mais à partir de 187 mg d'acide 1-phényl-1H-pyrrol-2yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Tetrahedron, 49, 10271 (1993), de 216 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine et de 128 μL de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichloromethane pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et de méthanol (98/2 en volumes) puis recristallisation dans l'oxydede diisopropyle, 200 mg de [4-(3- chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)
Point de fusion (Kofler) = 105°C
Exemple E2
[4-(3,5-dichloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemplel ), mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 486 mg de 1-(3,5- dichlorophényl)-pipérazine, on obtient 147 mg de [4-(3,5-dichlorophényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre IR (KBr) : 2924; 2852; 1629; 1587; 1554; 1502; 1463; 1288; 1241 ; 982; 963; 794; 764; 691 et 672 cm-1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s : 3H) ; 2,98 (mf : 2H) ; 3,25 (mf : 2H) ; 3,37 (mf : 2H) ; 3,67 (mf : 2H) ; 6,54 (s : 1H) ; de 6,85 à 7,00 (mt : 3H) ; 7,37 (tt, J = 7,5 et 1,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,50 (t large, J = 7,5 Hz : 2H).
Exemple E3
[4-(3-Diméthylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényI-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone.
Etape 1 : A une solution de 1 ,2 g de N,N-diméthyl-benzène-1 ,3-diamine , qui peut être obtenu selon J. Org. Chem., 57, 5254 (1992), dans 15 mL de n-butanol, sont ajoutés 1 ,6 g de chlorhydrate de bis-(2-chloroéthyl)amine et 2,86 g de carbonate de sodium. Après 18 heures de chauffage au reflux, sont ajoutés 50 mL de dichloromethane et 40 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée avec 40 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, 2,35 g de diméthyl-(3- pipérazin-1-yl-phényl)-amine sous forme d'une huile visqueuse brune utilisée telle quelle dans l'étape suivante et dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse IC m/z=206 MH+ pic de base Etape 2 : A une solution de 303 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 30, 307 (1993) dans 15 mL de dichloromethane, sont ajoutés 316 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 20 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 0,48 g de diméthyl-(3-pipérazin-1-yl- phényl)-amine, ce mélange réactionnel est agité pendant 36 heures à température ambiante. Après addition de 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient 140 mg de [4-(3-diméthylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl- 2H-pyrazol-3-yl)-méthanone. sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s :
3H) ; 2,76 (mf : 2H) ; 2,87 (s : 6H) ; 3,08 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,70 (mf : 2H) ; 6,18 (t, J = 2 Hz : 1H) ; 6,22 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 6,26 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1H) ; 6,54 (s : 1H) ; 7,02 (t, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,38 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; de 7,45 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple E4
[4-(6-Chloro-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 745 mg de 1-(6- chloro-2-pyridinyl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon le brevet US 4078063, on obtient 900 mg de [4-(6-chloro-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]- (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s :
3H) ; 3,22 (mf : 2H) ; 3,36 (mf : 2H) ; 3,51 (mf : 2H) ; 3,66 (mf : 2H) ; 6,54 (s : 1H) ; 6,71 (d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,76 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 7,36 (t large, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,58 (dd large, J = 8 et 7 Hz : 1 H). Exemple E5
[4-(3-nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 683,8 mg de 1-(3- nitro-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon J. Med. Chem., 32, 1052 (1989), on obtient 500 mg de [4-(3-nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion (Kofler) : 142°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s large : 3H) ; 3,00 (mf : 2H) ; 3,28 (mf : 2H) ; 3,42 (mf : 2H) ; 3,73 (mf : 2H) ; 6,56 (s : 1 H) ; de 7,30 à 7,65 (mt : 9H).
Exemple Eβ
[4-(3-Bromo-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 1 ,25 g de 1-(3- bromo-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. Bull. 50, 453 (2002), on obtient 1 ,65 g de [4-(3-bromo-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 138°C
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s 3H) ; 2,87 (mf : 2H) ; 3,17 (mf : 2H) ; 3,38 (mf : 2H) ; 3,69 (mf : 2H) ; 6,54 (s 1H) ; 6,89 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 6,97 (dd large, J = 8,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) 7,06 (s large : 1 H) ; 7,17 (t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 7,37 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple E7
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanethione.
A une solution de 0.2 g de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 1 , dans 10 mL de toluène, sont ajoutés 212 mg de réactif de Lawesson. Après 1 heure 30 minutes de reflux et addition de 10 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée puis lavée avec 30 mL de solution saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 130 mg de [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanethione sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : (Kofler) = 95-98°C
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 2,29 (s large : 3H) ; de 2,80 à 3,70 (mf étalé : 6H) ; de 4,00 à 4,50 (mf étalé : 2H) ; 6,42 (s large : 1 H) ; de 6,70 à 6,90 (mt : 3H) ; 7,21 (t large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,33 (t large, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple E8
[4-(6-Méthoxy-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone
A une solution de 300 mg de [4-(6-Chloro-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, décrit dans l'exemple E4, dans
10 mL de méthanol sont ajoutés 169 mg de méthylate de sodium. Après 48 heures de reflux et concentration sous pression réduite, le mélange brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient 9 mg de [4-(6-méthoxy-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-methanone sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s large : 3H) ; 3,20 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,49 (mf : 2H) ; 3,66 (mf : 2H) ; 3,77 (s : 3H) ; 6,08 (d, J = 7,5 Hz : 1H) ; 6,30 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 6,54 (s :
1H) ; 7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 5H).
Exemple E9
[4-(3-Amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone. A une solution de 350 mg de [4-(3-nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone décrit dans l'exemple E5, dans 10 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 9,5 mg de palladium sur charbon à 10 % et de l'hydrogène est apporté à une pression d'environ 1 bar et à une température voisine de 20°C. Après 20 heures de réaction, le catalyseur est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30/70 en volumes), on obtient ainsi 265 mg de [4-(3-amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion (Kofler) : 158°C
Spectre de masse (El) : m/z = 361 (M+)
Spectre de R.M.N. ^H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s large : 3H) ; 2,69 (mf : 2H) ; 2,98 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,67 (mf : 2H) ; 4,90 (s large : 2H) ; de 6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 6,52 (s : 1H) ; 6,85 (t large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,37 (tt, J = 7 et 1 ,5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple E10
[4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
A une solution de 0,5 g de [4-(3-bromo-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone décrit dans l'exemple E6, dans 20 mL de toluène, sont ajoutés 69 mg de cyanure de sodium, 285 mg de palladium tetrakis-triphénylphosphine et 140 mg d'oxyde d'aluminium. Après 20 heures de reflux et ajout de 50 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est décantée puis lavée avec 2 fois 50 mL d'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient ainsi 125 mg de [4-(3-cyano-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 136°C Spectre de masse (El) : m/z = 371 (M+) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s : 3H) ; 2,96 (mf : 2H) ; 3,24 (mf : 2H) ; 3,37 (mf : 2H) ; 3,70 (mf : 2H) ; 6,54 (s : 1 H) ; de 7,15 à 7,55 (mt : 9H).
Exemple E11 [4-(3-Trifluorométhyloxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 462 mg de 1-(3- trifluorométhyloxy-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon J. Med. Chem., 22, 554 (1979), on obtient 425 mg de [4-(3-trifluorométhyloxy-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 107°C Spectre de masse (El) : m/z = 430 (M+)
Exemple E12
[4-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 606 mg de 1-(1 ,3- benzodioxol-5-y)l-pipérazine, qui peut être obtenue selon Tetrahedron Lett., 39, 617 (1998), on obtient 920 mg de [4-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-piperazin-1- yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 128°C Spectre de masse (El) : m/z = 390 (M+)
Exemple E13
[4-(3-Hydroxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 171 mg de 1-(3- hydroxy-phényl)-pipérazine, on obtient 258 mg de [4-(3-hydroxy-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s :
3H) ; 2,73 (mf : 2H) ; 3,03 (mf : 2H) ; de 3,25 à 3,40 (mf : 2H) ; 3,67 (mf : 2H) ; de 6,20 à 6,30 (mt : 2H) ; 6,32 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 6,52 (s : 1 H) ; 6,98
(t, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,36 (tt, J = 7 et 1 ,5 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ;
9,17 (s : 1 H).
Exemple E14
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthane
Etape 1 : A une solution de 404 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, 360 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide et 270 mg de 1-hydroxybenzotriazole dans 10 mL de dichloromethane, sont ajoutés 195 mg de chlorhydrate de 0,N-diméthyl- hydroxylamine et 300 μL de triethylamine. Après 96 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu est dilué par 20 mL de dichloromethane, décanté, lavé par 20 mL de solution 1N d'acide chlorhydrique puis trois fois par 15 mL d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, concentration sous pression réduite et purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et de méthanol (gradient de 100 à 90 % de dichloromethane en volumes), 360 mg de N-méthoxy-N-méthyl-5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carboxamide sont obtenus, et directement utilisés à l'étape suivante. Etape 2 : A une suspension de 69 mg d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans 3,2 mL d'éther éthylique, est additionnée à une température voisine de - 60°C, une solution de 350 mg de N-méthoxy-N-méthyl-5-méthyl- 2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxamide dans 1,2 mL d'éther éthylique. Après que la température soit remontée vers 5°C, une solution de 315 mg d'hydrogénosulfate de sodium dans 1,1 mL d'eau distillée est additionnée. Après dilution par 20 mL d'éther éthylique, la phase organique est décantée, puis lavée deux fois par une solution 1N d'acide chlorhydrique, à une tempéraure voisine de 0°C, deux fois par une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, une fois par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le concentrât est mis en solution dans 5 mL de dichloromethane et 200 mg de dioxyde de manganèse sont ajoutés. Après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu est concentré sous pression réduite, repris par 20 mL d'acétate d'éthyle, filtrée en présence de célite, puis concentrée sous pression réduite pour obtenir 266 mg de 5-méthyl-2-phényl- 2H-pyrazole-3-carboxaldéhyde sous forme d'une meringue, utilisé telle quelle à l'étape suivante après contrôle par analyse LC/MS.
Etape 3 : A une solution de 39 mg de 1-(3-chlorophényl)-pipérazine dans 10 mL d'acétonitrile, sont additonnés 55,8 mg de 5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carboxaldéhyde, 17 μL d'acide acétique et 380 mg de tamis moléculaires 3 A en poudre. Après 2 heures d'agitation à une température proche de 20°C, 18,9 mg de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés. Après 48 heures d'agitation à une température proche de 20°C, 200 μL d'eau distillée sont additionnés. Après filtration, concentration sous pression réduite, puis purification par LC/MS, on obtient 13 mg de trifluoroacetate du [4-(3- chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthane, ι sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre IR : 1679; 1596; 1502; 1456; 1206; 1137; 945; 800; 721 et 699 cm"1 Spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de
373 K, δ en ppm) : 2,27 (s : 3H) ; 2,69 (mf : 4H) ; de 3,10 à 3,35 (mf : 4H) ; 3,75 (s large : 2H) ; 6,33 (s : 1H) ; 6,80 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 6,88 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,92 (mt : 1 H) ; 7,22 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,42 (t large, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,52 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,62 (d large, J = 7,5 Hz : 2H).
Exemple E15
Chlorhydrate de [4-(lsoquinolin-1 -yl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 100 mg de 1-(pipérazin-1-yl)isoquinoléine, qui peut être obtenue selon le brevet WO 2002002568, on isole 93 mg de du chlorhydrate de [4-(isoquinolin-1-y)l- piperazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone; sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 128°C Spectre de masse (El) : m/z = 433 (M+)
Exemple E16
[4-(4-Chloro-3-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol- 3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 99,8 mg de 1-(4- chloro-3-méthyl-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue à partir de (4- chloro-3-méthyl-phényl)amine en opérant comme décrit à l'étape 1 de l'exemple E3, on obtient 70 mg de [4-(4-chloro-3-méthyl-phényl)-pipérazin-1- yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 110°C Spectre de masse (El) : m/z = 394 (M+)
Exemple E17
(5-Methyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-quinolin-4-yl-pipérazin-1-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 100 mg de 4-(pipérazin-1-yl)-quinoléine, qui peut être obtenue selon J. Het. Chem., 33, 415 (1996), on obtient 100 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4- (quinolin-4-yl)-piperazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 397 (M+)
Exemple E18
N-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}- acétamide En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 800 mg de N-(3- pipérazin-1-yl-phényl)-acétamide, qui peut être obtenu selon Tetrahedron Lett, 35, 7331 (1994), on obtient 1 g de N-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}-acétamide, sous forme d'un solide amorphe beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de masse (El) : m/z = 403 (M+)
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,03 (s : 3H) ; 2,31 (s : 3H) ; 2,76 (mf : 2H) ; 3,05 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,71 (mf :
2H) ; 6,53 (s : 1H) ; 6,58 (dd large, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 7,03 (d large, J = 8
Hz : 1H) ; 7,13 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,18 (s large : 1H) ; de 7,40 à 7,55 (mt :
4H) ; 7,36 (tt, J = 7 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 9,79 (s large : 1 H).
Exemple E19 (5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-(2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1 -(3-chloro-phényl)-pipérazine par 51 mg de 2,3,5,6- tetrahydro-[1 ,2']bipyrazine, qui peut être obtenue selon J. Med. Chem., 21, 536 (1978), on obtient 70 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-(2,3,5,6- tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 348 (M+) Point de fusion (Kofler) : 129°C
Exemple E20
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 467 mg de 1-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine, on obtient 727 mg de [4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s :
3H) ; 2,80 (mf : 2H) ; 3,10 (mf : 2H) ; de 3,25 à 3,40 (mf : 2H) ; 3,68
(mf : 2H) ; 3,71 (s : 6H) ; de 5,95 à 6,05 (mt : 3H) ; 6,53 (s : 1H) ; 7,38
(t large, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H). Exemple E21
(5-Méthyl-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 818 mg d'acide 5-méthyl-1-H-pyrazole-3- carboxylique dans 10 ml de DMF, sont ajoutés 2,26 mL de diisopropyléthylamine, 2,96 g de HATU et 1 ,19 mL de 1-phénylpipérazine. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 100 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane, méthanol et ammoniaque (95/5/0,5 en volumes), on obtient 3,30 g d'une huile orange. Le produit est repris dans 210 ml de dichloromethane en présence de 22 g de résine Dowex® 50WX8 50-100 mesh, la suspension agitée 1 heure à température ambiante, filtrée, rincée avec du dichloromethane et essorée. La résine est ensuite reprise par 200 mL d'un mélange de méthanol et d'ammoniaque 9/1 et laissée en contact une nuit puis filtrée et rincée. La concentration du filtrat donne 1 ,39 g de (5-méthyl-1 H-pyrazol-3-yl)-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (ES) : m/z = 343 (MH+)
Etape 2 : Dans un réacteur pour micro-ondes, on place 100 mg de produit de l'étape 1 14 mg d'iodure cuivreux, 2,0 mL de 1 ,4-dioxanne, 38 mg de trans- 1 ,2-diaminocyclohexane, 169 mg de carbonate de césium, 88 mg de 2-bromopyridine, 20 mg de 1-éthyl-3-méthylimidazolium chloride puis on soumet au champ micro-ondes pendant 15 minutes à 140°C. On rajoute 60 mg d'iodure cuivreux et 40 mg de 2-bromopyridine et on soumet de nouveau au champ micro-ondes pendant 15 minutes à 140°C. Le mélange réactionnel est versé sur 50 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de toluène, acétate d'éthyle et triethylamine (80/20/0,1 en volumes), on obtient 52 mg de (5-méthyl-2- pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phényl-pipérazin-1 -yl)-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 347 (M+) Spectre de RMN "Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.63 ppm (s,
3H) ;3.20 ppm (m, 4H) ; 3.80 ppm (m, 2H) ; 4.08 ppm (m, 2H) ; 6.62 ppm (s,
1H) ; 6.81 ppm (tl, J=8 Hz, 1H) ; 6.97 ppm (dl, J=8 Hz, 2H) ; 7.23 ppm (tl, J=8
Hz, 2H) ; 7.44 ppm (ddd, J=1.5- 7.5- 8.5 Hz, 1H) ; 7.85 ppm (dl, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 8.03 ppm (ddd, J= 2- 7.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 8.54 ppm (dm, J= 5 Hz).
Exemple E22
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
Etape 1 : A une solution de 4,325 g de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 60 ml de toluène, sont ajoutés, à 25°C, 14,7 ml de solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène puis, après 10 minutes, 2,26 g d'ester éthylique de l'acide 5-méthyl-1-H-pyrazole-3-carboxylique. Le milieu réactionnel est agité pendant 6 heures à 60°C puis versé sur 100 mLl d'une solution aqueuse 1 M de tartrate double de sodium et de potassium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et triethylamine (98/2 en volumes), on obtient 3,22 g de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El): m/z = 304 (M+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E21 à partir de 100 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple présent pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de toluène, acétate d'éthyle et triethylamine (80/20/0,1 en volumes), 24 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5- méthyl-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,12 ; m/z = 382 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.37 (s, 3H) ; 3.08 ppm (m, 2H) ; 3.31 ppm (m, 2H) ; 3.45 ppm (m, 2H) ; 3.94 ppm (m, 2H) ; 6.28 ppm (s, 1H) ; 6.71 ppm (dd, J= 2.5-8.5 Hz, 1H) ; 6.84 ppm (m, 2H) ; 7.15 ppm (m, 2H) ; 7.78 ppm (td, J=8-1.5 Hz, 1H) ; 7.88 ppm (dl, J= 8Hz, 1H) ; 8.26 ppm (dl, J= 5Hz, 1H). Exemple E23
3-[4-(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1 -(3-chloro-phényl)-pipérazine par 11 ,13 g de 3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet WO 9800400, on obtient 11 ,5 g de 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)
Point de fusion (Kofler) : 186°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s : 3H) ; 2,89 (mf : 2H) ; 3,17 (mf : 2H) ; 3,38 (mf : 2H) ; 3,72 (mf : 2H) ; 6,54 (s : 1 H) ; 7,04 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; de 7,20 à 7,55 (mt : 9H) ; 7,89 (mf : 1H).
Exemple E24
[4-(Biphényl-3-yl)-pipérazin-1-yl)-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
On procède de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1 -(3-chloro-phényl)-pipérazine par 250,9 mg de 1-(biphényl-3-yl)-pipérazine qui peut être préparée selon le brevet WO 01/021604. On obtient 93 mg de [4-(biphényl-3-yl-pipérazin-1-yl)-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une laque blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 422 (M+)
Exemple E25
[4-(3-Phénylméthyloxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol- 3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 149 mg de 1-(3- benzyloxy-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue à partir de (3-phénylméthyloxy-phényl)amine en opérant comme décrit à l'étape 1 de l'exemple E3, on obtient 121 mg de [4-(3-phénylméthyloxy-phényl)-pipérazin- 1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 452(M+)
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s : 3H) ; 2,81 (mf : 2H) ; 3,11 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,68 (mf : 2H) ; 5,07 (s : 2H) ; de 6,40 à 6,55 (mt : 3H) ; 6,53 (s : 1H) ; 7,13 (t, J = 8 Hz : 1H) ; de 7,25 à 7,55 (mt : 10H).
Exemple E26
[4-(3-Méthanesulfonyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol- 3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 150,2 mg de 1-(3- méthanesulfonyl-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon le brevet WO 01/046145, on obtient 18 mg de [4-(3-méthanesulfonyl-phényl)-pipérazin- 1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+)
Exemples E27 et E28 Esters de tert-butyle et ester d'éthyle de l'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 1 ,5 g d'un mélange (20/80) des esters de tert-butyle et d'éthyle de l'acide 3-(pipérazin-1-yl)- benzoique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 98/02432, on obtient 0,3 g d'ester de tert-butyle de l'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 446 (M+)
Point de fusion (Kofler) : 144°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,54 (s : 9H) ; 2,30 (s : 3H) ; 2,84 (mf : 2H) ; 3,15 (mf : 2H) ; 3,38 (mf : 2H) ; 3,71 (mf : 2H) ; 6,54 (s : 1H) ; 7,14 (mt : 1 H) ; de 7,35 à 7,55 (mt : 8H). et 1 g de l'ester d'éthyle de l'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 418 (M+) Point de fusion (Kofler) : 134°C
Exemple E29
[4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1 -(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,5 g de 1-(1,3- benzodioxol-4-yl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon J. Med. Chem., 45, 4128 (2002), on obtient 0,59 g de [4-(1,3-benzodioxol-4-yl)-pipérazin-1-yl])-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 390 (M+) Point de fusion (Kofler) : 131°C
Exemple E30
[4-(1,3-Benzodioxol-4-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,5 g de 1-(1,3- benzodioxol-4-yl)-piperazine, qui peut être obtenue selon J. Med. Chem., 45, 4128 (2002), et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique par l'acide 5-méthyl-2-m-tolyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 30, 307 (1993), on obtient 0,73 g de [4-(1 ,3-benzodioxol-4-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 404 (M+) Point de fusion (Kofler) : 132°C Exemple E31
(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(4-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 287 mg de 1-(4- méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazine, on obtient 154 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-[4-(4-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1 -yl]-méthanone, sous forme d'une gomme jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 361 (M+)
Exemple E32
Chlorhydrate de [4-(3-phénylméthylamino-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone.
Etape 1 : A une solution de 1,6 g de 3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)- phenylamine, qui peut être obtenue selon le brevet WO 02/090327, dans 50 mL de dichloromethane, sont ajoutés, au voisinage de 0°C, 0,93 mL de triethylamine et 0,78 mL de chlorure de benzoyle. Après 72 heures au voisinage de la température ambiante et addition de 50 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée avec 2 fois 50 mL d'eau, avec 50 mL de solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient 1 ,2 g de N-(3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-benzamide sous forme d'un solide brun amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse IE m/z=281 M+- m/z=239 (M - C2H4N)+- pic de base m/z=105 C7H50+
Figure imgf000042_0001
Etape 2 : A une solution de 0,5 g de N-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-benzamide dans 20 mL de tetrahydrofuranne sont ajoutés 106 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium et le mélange est porté au voisinage du reflux pendant 20 heures. On obtient ainsi, après ajout de 1 mL d'acétate d'éthyle, de 1 mL d'eau, de 1 mL d'hydroxyde de sodium 1 N et de 1 mL d'eau ; l'insoluble est éliminé par filtration et après décantation, lavage avec 25 mL de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchage sur sulfate de magnésium, 0,5 g de phény!méthyl-[3-(piperazin-1-yl-)phenyl]-amine sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse IC m/z=282 MιH+ m/z=268 MH+ m/z=178 CιoHι6N3 + pic de base
Etape 3 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,5 g de phénylméthyl-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-amine, on isole 200 mg du clorhydrate de [4-(3-phénylméthylamino-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 451 (M+)
Exemple E33
[4-(5-chloro-3-pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
Etape 1 : Une suspension de 0,74 g de 3,5-dichloropyridine, 2,98 g de 1-terbutoxycarbonyl-piperazine, 7,33 g de carbonate de césium, 0,687 g de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), 1 ,96 g de 2-dicyclohexylphosphino- 2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl dans 450 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane, est portée à 90°C pendant 100 heures. Le milieu est concentré sous pression réduite, puis repris par 50 mL de dichloromethane et filtré en présence de célite. Après concentration sous pression réduite et purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (gradient de 100 à 50 % de cyclohexane en volumes), 715 mg de 1-terbutoxycarbonyl-4-(5-chloro-3- pirydinyl)-pipérazine sont obtenus, sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,43 (s :
9H) ; 3,26 (t large, J = 5 Hz : 4H) ; 3,47 (t large, J = 5 Hz : 4H) ; 7,45 (mt : 1H) ; 8,01 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 8,29 (d, J = 2,5 Hz : 1H).
Etape 2 : Une suspension de 680 mg de 1-terbutoxycarbonyl-4-(5-chloro-3- pirydinyl)-pipérazine dans 1 ,8 mL de solution 5N d'acide chlorhydrique est chauffée à 60°C pendant 3 heures. Le milieu est concentré sous pression réduite, puis dilué par 20 mL de dichloromethane. Après addition de 5 mL de solution normale de soude, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour obtenir 450 mg de 1-(5-chloro-3-pirydinyl)-pipérazine, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 3 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemplel ), mais en remplaçant la 1-(3-chlorophényl)-pipérazine par 429 mg de 1-(5-chloro-3-pirydinyl)-pipérazine, on obtient 286 mg de [4-(5-chloro-3- pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre IR (KBr) : 2921 ; 2853; 1641 ; 1574; 1502; 1445; 1363; 1234; 1002; 996; 946; 763 et 693 cm"1 Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 3,01 (mf : 2H) ; 3,28 (mf : 2H) ; 3,40 (mf : 2H) ; 3,70 (mf : 2H) ; 6,54 (s 1 H) ; de 7,35 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,37 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,41 (mt 1 H) ; 8,02 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 8,23 (d, J = 2,5 Hz : 1 H).
Exemple E34 [4-(3-Méthylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 1 ,6 g de 3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)- phénylamine, qui peut être obtenue selon le brevet WO 02/090327, dans 50 mL de dichloromethane, sont ajoutés au voisinage de 0°C 0,93 mL de triethylamine et 0,54 mL de chloroformiate de méthyle. Après 72 heures au voisinage de la température ambiante et addition de 50 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée avec 2 fois 50 mL d'eau et avec 50 mL de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient 0,6 g d'ester de méthyle de l'acide [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phenyl]- carbamique, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 325(M+) Etape 2 : En procédant de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E34, mais en remplaçant le N-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-benzamide par 1 ,5 g d'ester de méthyle de l'acide [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-carbamique, on obtient 1 ,3 g de [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-méthyl-amine, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse IE m/z=281 M+- pic de base m/z=266 (M - CH3)+- m/z=190 (M - C7H7)+ m/z=135 C8HιιN2 + m/z=91 C7H7 +
Etape 3 : A une solution de 1 ,3 g de [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)- phénylj-méthyl-amine dans 65 mL de méthanol sous atmosphère inerte, sont ajoutés 1 ,16 g de formiate d'ammonium et 53 mg de palladium sur charbon à 20 %. Après chauffage au voisinage du reflux pendant 4 heures, le catalyseur est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. 20 mL d'eau et 1 mL d'hydroxyde de sodium 1 N sont ajoutés puis extraits par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et de méthanol (90-10 en volumes), on obtient 0,8 g de méthyl-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-amine, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse IE m/z=191 M+- m/z=149 (M - C2H4N)+- pic de base Etape 4 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,5 g de méthyl-[3- (pipérazin-1-yl)-phényl])-amine, on obtient 0,31 g de [4-(3-méthylamino- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 375(M+)
Exemple E35
Ester de méthyle de l'acide 3-hydroxy-2-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoylamino}-propionique Etape 1 : A une solution de 4,4 g d'ester d'éthyle de l'acide 3-[4-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzoique, décrit dans l'exemple E28, dans 75 mL d'eau distillée et 150 mL de méthanol, sont ajoutés 763 mg d'hydroxyde de potassium en pastilles. Après 20 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est acidifié avec de l'acide chorhydrique 5N jusqu'à pH 5. On obtient ainsi, après filtration du solide formé, 3,9 g d'acide 3-[4-(5-méthyl- 2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, sous forme de solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 206°C
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,30 (s : 3H) ; 2,86 (mf : 2H) ; 3,15 (mf : 2H) ; 3,38 (mf : 2H) ; 3,71 (mf : 2H) ; 6,54 (s : 1H) ; 7,14 (d large, J = 8,5 Hz : 1H) ; de 7,25 à 7,55 (mt : 8H) ; de 12,60 à 13,20 (mf très étalé : 1 H). Etape 2 : A une solution de 586 mg d'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, dans 25 mL de dichloromethane, sont ajoutés 316 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 223 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 211 μL de triethylamine (TEA) et 233 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2-amino-3-hydroxy-propionique (D,L) puis ce mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après addition de 50 mL de dichloromethane et de 50 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par de l'acétate d'éthyle pur, on obtient 520 mg d'ester de méthyle de l'acide 3-hydroxy-2-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzoylaminoj-propionique, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 491 (M+)
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s : 3H) ; 2,90 (mf : 2H) ; 3,19 (mf : 2H) ; 3,40 (mf : 2H) ; 3,67 (s : 3H) ; 3,73 (mf : 2H) ; 3,80 (t large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 4,55 (mt : 1H) ; 5,06 (t très large, J = 5,5 Hz : 1 H) ; 6,54 (s : 1 H) ; 7,08 (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,55 (mt : 8H) ; 8,51 (d, J = 7,5 Hz : 1 H). Exemple E36
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-pyrazin-2-yl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone
On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E22 à partir de 150 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E22 et de 85 mg puis 39 mg de
2-chloropyrazine pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane, méthanol et ammoniaque (98/2/0,1 en volumes), 4 mg de
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-pyrazin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone, sous forme d'une résine jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 3,90 ; m/z = 383 (MH+)
Spectre de RMN H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.40 ppm (s, 3H) ;
3.11 ppm (m, 2H) ; 3.21 ppm (m, 2H) ; 3.50 ppm (m, 2H) ; 3.97 ppm (m, 2H) ; 6.32 ppm (s, 1H) ; 6.80 ppm (dl, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 6.89 ppm (m, 2H) ; 7.19 ppm
(t, J=8.5Hz, 1 H) ; 8.23 ppm (si, 1 H) ; 8.44 ppm (d, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 9.24 ppm
(81. 1 H)
Exemple E37
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-thiazol-2-yl-2H-pyrazoI-3-yl)- methanone
On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E22 à partir de 150 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E22 et de 121 mg puis 56 mg de 2-bromothiazole pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de toluène, acétate d'éthyle et triethylamine (80/20/0,1 en volumes), 5 mg de [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-thiazol-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,16 ; m/z = 388 (MH+) Spectre de RMN 1H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.36 ppm (s, 3H) ; 3.08 ppm (m, 2H) ; 3.32 ppm (m, 2H) ; 3.43 ppm (m, 2H) ; 3.97 ppm (m, 2H) ; 6.30 ppm (s, 1 H) ; 6.78 ppm (dl, J=8.5 Hz, 1H) ; 6.87 ppm (m, 2H) ; 7.06 ppm (d, J= 3.5 Hz, 1H) ; 7.18 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.45 ppm (d, J= 3.5 Hz, 1 H)
Exemple E38
2-{5-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-méthyl-pyrazol-1-yl}- nicotinonitrile On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E22 à partir de 150 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E22 et de 68 mg puis 32 mg de 2-chloro-3-cyanopyridine pour obtenir, après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de toluène, acétate d'éthyle et triethylamine (80/20/0,1 en volumes), 7 mg de 2-{5-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-méthyl-pyrazol-1-yl}- nicotinonitrile, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,03 ; m/z = 408 (MH+) Spectre de RMN ^H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.43 ppm (s, 3H) ;
3.19 ppm (m, 2H) ; 3.29 ppm (m, 2H) ; 3.66 ppm (m, 2H) ; 3.91 ppm (m, 2H) ; 6.38 (s, 1H) ; 6.82 ppm (dl, J=8.5Hz, 1H) ; 6.89 ppm (m, 2H) ; 7.21 ppm (t, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.31 ppm (dd, J= 5-7.5 Hz, 1H) ; 8.13 ppm (dd, J= 2-7.5 Hz, 1H) ; 8.52 ppm (dd, J= 2-5 Hz, 1H).
Exemple E39
Chlorhydrate de {4-[3-(1 -Hydroxy-éthyl)-phényl]-pipérazin-1 -yl}-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 2,78 g de N-phénylméthylpipérazine dans 100 mL de toluène, sont ajoutés 2,99 g de 3-bromo-acétophénone, 317 mg de (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphtyl, 114 mg d'acétate de palladium et 1 ,59 g de tert-butylate de sodium. Après 20 heures de chauffage à 80°C, l'insoluble est filtré, 25 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'eau sont ajoutés et la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20-70 en volumes), on obtient 0,4 g de 1-[3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanone, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 294(M+) Etape 2 : En procédant de façon similaire à l'étape 3 de l'exemple 34, mais en remplaçant la [3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-méthyl-amine par 0,7 g de 1-[3-(4-phénylméthyl-pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanone, on obtient 0,3 g de1-[3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanol, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 294(M+) Etape 3 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 0,3 g de 1-(3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanol, on isole 0,15 g de chlorhydrate de {4-[3-(1 -hydroxy-éthyl)-phényl]-pipérazin-1 -yl}-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol- 3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc cassé amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 390(M+)
Exemple E40 N-(2-hydroxy-éthyl)-3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)- pipérazin-1 -yl]-benzamide
En procédant de façon similaire à la synthèse de l'ester de méthyle du 3-hydroxy-2-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzoylaminoj-propionique de l'étape 2 de l'exemple E35, mais en remplaçant l'acide 2-amino-3-hydroxy-propionique (D,L) par 62 μL d'éthanolamine, on obtient 0,36 g de N-(2-hydroxy-éthyl)-3-[4-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 433(M+) Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s
3H) ; 2,87 (mf : 2H) ; 3,17 (mf : 2H) ; 3,33 (mt : 2H) ; 3,39 (mf : 2H) ; 3,52 (mt 2H) ; 3,73 (mf : 2H) ; 4,73 (t, J = 5,5 Hz : 1 H) ; 6,54 (s : 1 H) ; 7,04 (mt : 1 H) de 7,20 à 7,55 (mt : 8H) ; 8,37 (t large, J = 5,5 Hz : 1 H).
Exemple E41 [4-(lsoquinolin-4-yl)-piperazin-1-yl)](5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 213,3 mg de 4-pipérazin-1-yl-isoquinoléine, qui peut être obtenue selon le brevet DE 19900544, on obtient 320 mg de [4-(isoquinolin-4-yl)-pipérazin-1~y])-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 166°C Spectre de masse (El) : m/z = 397(M+) Exemple E42
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,4-difluoro-phényl)-5-méthyl-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone
Etape 1 : A une solution de 5,28 g de 2,4-dioxovalérate d'éthyle dans 35 mL de DMF et 35 mL d'éthanol sont ajoutés 3,35 g de chlorhydrate de méthylhydroxylamine puis 9,99 g d'acétate de sodium trihydraté. Après 2 heures d'agitation à 60°C, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat concentré. L'huile obtenue est reprise dans l'éther isopropylique et la phase organique lavée par une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient 2,13 g de 2,4-dioximino-vaIérate d'éthyle A, sous forme d'un liquide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 216 (M+)
Etape 2 : A une solution de 1 ,65 g de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 45 mLde toluène, sont ajoutés, à 25°C, 5,6 mL de solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène puis, à 60°C, une solution de 1 ,21 g de dioxime A (étape 1 de l'exemple présent) dans 10 mL de toluène. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à 75°C puis versé sur 100 mL d'une solution aqueuse 1 M de tartrate double de sodium et de potassium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 1,15 g de N-[4- (3-chlorophényl)pipérazin-yl]-2,4-dioximino-valéramide B, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (ES) : m/z = 367 (MH+)
Etape 3 : A une solution de 110 mg d'amide B dans 0,6 ml d'acide acétique et 0,3 mL de methylglycol, est ajouté, à 25°C, 108 mg de chlorhydrate de 2,4-difluorophénylhydrazine. Le milieu réactionnel est agité pendant 3,5 heures à 100°C puis concentré. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient 101 mg de [4-(3- chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,4-difluoro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3- yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Analyse LC/MS : tr = 4,34 ; m/z = 417 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.29 ppm (s, 3H) ; 3.18 ppm ( m, 4H) ; 3.66 ppm (m, 4H) ; 6.60 ppm (s, 1 H) ; 6.82 (dd, J =
2- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.91 ppm (dd, J= 2- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.97 ppm (t, J= 2 Hz, 1 H) ;
7.22 ppm (m, 2H) ; 7.45 ppm (ddd, J= 2.5-9- 11 Hz, 1 H) ; 7.61 ppm (dt, 6-
9Hz, 1 H).
Exemple E43 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(2,3,5,6-tétrafluoro-phényl)- 2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E42 à partir de 75 mg d'amide B, obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42, et de 109 mg de 2,3,5,6- tétrafluorophénylhydrazine en présence de 76 mg d'acide paratoluène- sulfonique monohydraté, pendant 9 heures à 100°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 14 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(2,3,5,6-tétrafluoro- phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; m/z = 453 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.32 ppm (s, 3H) ; 3.22 ppm (m, 4H) ; 3.66 ppm (m, 2H) ; 3.77 ppm (m, 2H) ; 6.79 ppm (s, 1H) ; 6.83 ppm (dd, 2.5 -8.5 Hz, 1H) ; 6.92 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.98 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.24 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 8.10 ppm (m, 1H)
Exemple E44
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,5-dichloro-phényl)-5-méthyl-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone
A une solution de 190 mg d'amide B, obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42, dans 1 ,5 mL d'acide acétique, on ajoute, à 25°C, 184 mg de 2,5-dichloro- phénylhydrazine et 197 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 ,5 heures à 100°C puis concentré.
Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 40-63 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 84 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,5- dichloro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,62 ;m/z = 449 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.29 ppm (s, 3H) ; 3.20 ppm (m, 4H) ; 3.65 ppm (m, 2H) ; 3.76 ppm (m, 2H) ; 6.64 ppm (s,
1 H) ; 6.82 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 6.91 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H) ;
6.97 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.23 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.56 ppm (dd, 2.5-
8.5 Hz, 1 H) ; 7.62 ppm (d, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.63 ppm (d, J= 8.5 Hz).
Exemple E45 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-o-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
A une solution de 106 mg d'amide B, obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42 dans 1 ,0 mL d'acide acétique, on ajoute à 25°C 55 mg de chlorhydrate d'orthotolylhydrazine. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à 100°C puis concentré. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 22 mg de [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-o-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,31 ; m/z = 495 (MH+)
Exemple £4β
Chlorhydrate de (1-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]- méthanone
On procède de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 65,4 mg de 1-(pyridin-3-yl)-pipérazine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. Bull., 49, 1314 (2001), et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique par 75 mg d'acide 1-phényl-1H-pyrrole-2-carboxylique, qui peut être obtenu selon Synth. Commun., 28, 443 (1998). On isole ainsi 77 mg de chlorhydrate de (1-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-[(4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]- méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion (Kofler) : 180°C Spectre de masse (El) : m/z = 332 (M+) Exemple E47
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-5-méthyl-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E45 à partir de 106 mg d'amide B, obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42, et de 60 mg de chlorhydrate de 2,5-diméthylphénylhydrazine pour obtenir, après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 46 mg de [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2,5-diméthyl-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl]- methanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,48 ; m/z = 409 (MH+)
Exemple E48
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-cyclohexyl-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
On procède de façon similaire à l'exemple E45 à partir de 106 mg d'amide B, obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42, et de 74 mg de chlorhydrate de cyclohexylhydrazine, pendant 6 heures à 100°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 70 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-cyclohexyl-5-méthyl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; m/z = 387 (MH+)
Exemple E49
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(4-nitro-phenyl)-2H-pyrazol-3- yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E45 à partir de 165 mg d'amide B, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 42, et de 105 mg de 4-nitrophénylhydrazine en présence de 104 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté, pendant 4 heures à 100°C ; pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 148 mg de [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,36 ; m/z = 426 (MH+)
Spectre de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.31 ppm (s,
3H) ; 3.11 ppm (m, 2H) ; 3.28 ppm (masqués, 2Hz) ; 3.53 ppm (m, 2H) ; 3.74 ppm (m, 2H) ; 6.66 ppm (s, 1H) ; 6.81 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1H) ; 6.88 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1H) ; 6.94 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1H) ; 7.22 ppm (t, J =
8.5 Hz, 1H) ; 7.70 et 8.33 ppm (système AA'BB', 4H).
Exemple E50
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(4-trifluorométhyl-phényl)-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone On procède de façon similaire à l'exemple E45 à partir de 165 mg d'amide B, obtenu à l'étape 2 de l'exemple E42, et de 120 mg de 4-(trifluorométhyl)phénylhydrazine en présence de 104 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté, pendant 5 heures à 100°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 98 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(4-trifluorométhyl- phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,61 ; m/z = 449 (MH+) Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.31 ppm (s,
3H) ; 3.01 ppm (m, 2H) ; 3.23 ppm (m, 2H) ; 3.48 ppm (m, 2H) ; 3.72 ppm (m, 2H) ; 6.61 ppm (s, 1H) ; 6.82 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1H) ; 6.87 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1H) ; 6.93 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1H) ; 7.22 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H) ; 7.66 et 7.85 ppm (système AA'BB', 4H).
Exemple E51
Chlorydrate de [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-pyrrol-
2-yl)-méthanone.
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 89 mg de 1-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carboxylique par 75 mg d'acide 1-phényl-1H-pyrrole-2- carboxylique, qui peut être obtenu selon Synth. Comm., 28, 443 (1998), on isole 30 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1- phényl-1H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)
Exemple E52 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3- yl]-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par 203 mg de d'acide 5-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 36, 217 (1999), on obtient 290 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]- méthanone, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 124°C
Spectre de masse (El) : m/z = 381 (M+)
Exemple E53
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-[5-méthyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 602 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine, et l'acide 5-méthyl-2-phényl- 2H-pyrazole-3-carboxylique par 600 mg d'acide 5-méthyl-2-pyridin-3-yl-2H- pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 36, 217 (1999), on obtient 800 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5- methyl-2-(pyridin-3-y)l-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 60°C Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)
Exemple E54
[4-(4-Fluoro-3-pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone En procédant, en 3 étapes, de façon similaire à la synthèse du [4-(5-chloro-3- pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 33), mais en remplaçant à l'étape 1 de la synthèse la 3,5-dichloropyridine par 3,52 g de 5-bromo-2-fluoropyridine, on obtient à l'étape 3 de la synthèse 433 mg de [4-(4-fluoro-3-pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s : 3H) ; 2,85 (mf : 2H) ; 3,13 (mf : 2H) ; 3,39 (mf : 2H) ; 3,72 (mf : 2H) ; 6,54 (s : 1 H) ; 7,05 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,37 (tt, J = 7 et 1,5 Hz : 1H) ; de 7,35 à 7,60 (mt : 5H) ; 7,79 (dd, J = 3 et 1 ,5 Hz : 1 H).
Exemple E55
3-{5-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-trifluorométhyl-pyrazol-1- yl}-benzonitrile En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemplel ), mais en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par 100 mg d'acide 2-(3-cyano-phényl)-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3- carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 02/000647, on obtient 72 mg de 3-{5-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-trifluorométhyl- pyrazol-1-yl}-benzonitrile, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 459 (M+)
Exemple E56 3-{5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-3-trifluorométhyl- pyrazol-1 -yl}-benzonitrile
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1 -(3-chloro-phényl)-pipérazine par 79 mg de 1-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carboxylique par 100 mg d'acide 2-(3-cyano-phényl)-5- trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 02/000647, on obtient 118 mg de 3-{5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazine-1 -carbonyl]-3-trifluorométhyl-pyrazol-1 -yl}-benzonitrile, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 485 (M+)
Exemple E57
3-[4-(1 -Phényl-1 H-pyrrole-2-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemplel ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 113,2 mg de 3-pipérazin-1-yl-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet WO 98/00400 et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique par 75 mg d'acide 1-phényl-1H-pyrrole-2-carboxylique, qui peut être obtenu selon Synth. Comm., 28, 443 (1998), on obtient 65 mg de 3-[4-(1- phényl-1 H-pyrrole-2-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 374 (M+)
Exemple E58
[2-(3-Fluoro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-pyridin-3-yl-pipérazin-1-yl)- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 214 mg de 1-pyridin-3-yl- pipérazine qui peut être obtenu selon Chemical and Pharmaœuîical Bulletin, 49, 1314 (2001) et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique par 288,7 mg d'acide 2-(3-fluoro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazole- 3-carboxylique qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 30, 304 (1993), 280 mg de [2-(3-fluoro-phényl)-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-pyridin-3-yl- pipérazin-1-yl)-méthanone sont obtenus sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 132°C Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)
Exemple E59
[4-(4-Bromo-3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol- 3-yl)-méthanone
A une solution de 300 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1) dans 6 ml de tétrachlorure de carbone sont ajoutés 140 mg de N-bromosuccinimide et 6,5 mg de 2,2'-azobis(2-méthyl-propionitrile). Le mélange réactionnel est porté au reflux sous irradiation d'une lampe de 250 W (lumière blanche) pendant 3 heures puis filtré et concentré sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de toluène et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 350 mg de [4-(4-bromo-3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,49 ; m/z = 458 (MH+)
Spectre de RMN H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.29 ppm (s, 3H) ; 2.89 ppm (m, 2H) ; 3.17 ppm (m, 2H) ; 3.34 ppm (m, 2H) ; 3.66 ppm (m, 2H) ; 6.51 ppm (s, 1 H) ; 6.80 ppm (dl J= 8.5 Hz, 1H) ; 7.09 ppm (si, 1 H) ; 7.35 ppm (tl, J= 8Hz, 1 H) ; de 7.41 à 7.52 ppm (m, 5H).
Exemple E60
(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1- yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'étape 3 de l'exemple E73, à partir de 0.3 g d'ester éthylique de l'acide 3-benzoyloxyméthyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5- carboxylique obtenu à l'étape 2 de l'exemple 73 et 537 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine pour obtenir, après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 253 mg de (5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1- yl]-méthanone sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse(ES) : m/z = 422 (MH+)
Exemple E61
(5-Benzyloxy-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1- yl]-méthanone
Etape 1 : A une solution de 3,12 g d'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy-1H- pyrazole-3-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. 31(4) 1228 (1983) en utilisant du toluène à la place du benzène, dans 40 mL de dichloromethane et 3,1 mL de triethylamine, refroidie à 0°C, on ajoute une solution de 4,58 g d'anhydride de N-terbutoxycarbonyl (Boc20) dans 40 mL de dichloromethane. Le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante, puis lavé par une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 3,26 g de diester 1-tert-butylique 3-éthylique du diacide 5-hydroxy-pyrazole- 1 ,3-dicarboxylique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (ES): m/z = 257 (MH+)
Etape 2 : A 796 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 1,11 g de carbonate de césium dans 15 mL de DMF à -5°C, on ajoute une solution de 0,37 mL de bromure de benzyle dans 3 mL de DMF. Le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à 0°C, puis versé sur une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 117 mg de diester 1-tert-butylique 3-éthylique du diacide 5-benzyloxy-pyrazole-1,3-dicarboxylique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (ES) : m/z = 347 (MH+)
Etape 3 : A 1,50 g de produit de l'étape 2 de l'exemple présent dans 12 mL de dichloromethane à température ambiante, on ajoute 3 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante, concentré sous pression réduite, puis purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (97/3 en volumes), pour obtenir 340 mg d'ester éthylique de l'acide 5-benzyloxy-2H-pyrazole-3-carboxylic sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (ES) : m/z = 247 (MH+)
Etape 4 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E42 à partir de 320 mg de produit de l'étape 3 de l'exemple présent et 537 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine pour obtenir, après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 173 mg de (5-benzyloxy-1H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse(ES) : m/z = 397 (MH+)
Etape 5 : Dans un réacteur pour micro-ondes, on place 100 mg de produit de l'étape 4 de l'exemple présent, 10 mg d'iodure cuivreux, 2,0 mL de 1 ,4-dioxanne, 30 μL de trans-1 ,2-diaminocyclohexane, 115 mg de carbonate de césium, 37 μL de 2-bromopyridine, 30 μL de 1-hexyl-3-methylimidazolium pentafluorophosphate, puis on soumet au champ micro-ondes pendant 15 minutes à 140°C. On filtre, rince avec 0,5 mL de 1 ,4-dioxanne, rajoute 10 mg d'iodure cuivreux, 30 μL de trans-1 ,2-diaminocyclohexane, 115 mg de carbonate de césium, 37 μl de 2-bromopyridine, 30 μl de 1-hexyl-3- methylimidazolium pentafluorophosphate, puis on soumet de nouveau au champ micro-ondes pendant 15 minutes à 140°C. Le mélange réactionnel est versé sur 20 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 62 mg de (5-benzyloxy-2-pyridin-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-[4- (3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone sous forme d'une gomme orange dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,77 ; m/z = 474 (MH+)
Spectre deRMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3.08 ppm (m, 2H) ; 3.31 ppm (masqués, 4H) ; 3.74 ppm (m, 2H) ; 5.30 ppm (s, 2H) ; 6.25 ppm (s, 1H) ; 6.81 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1H) ; 6.88 ppm (dd, J=2.5- 8.5 Hz, 1H) ; 6.94 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1H) ; 7.21 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1H) ; 7.26 ppm (ddd, J=1- 5- 7.5 Hz, 1H) ; 7.36 ppm (tl, J=8.5 Hz, 1H) ; 7.41 ppm (tl, J= 8.5 Hz, 2H) ; 7.51 ppm (dl, J= 8.5 Hz, 2H) ; 7.76 ppm (td, J= 1- 8.5 Hz, 1H) ; 7.96 ppm (ddd, J= 2- 7.5- 8.5 Hz, 1 H) ; 8.30 ppm (ddd, J= 1- 2- 5 Hz, 1 H).
Exemple E62
(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 414,5 mg de 1-(2- nitro-phényl)-pipérazine, on obtient 490 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-[4-(2-nitro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 127°C
Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)
Exemple E63
[4-(3,5-Diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 380,6 mg de 1-(3,5- diméthyl-phényl)-pipérazine, on obtient 450 mg de [4-(3,5-diméthyl-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yI)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 109°C Spectre de masse (El) : m/z = 374(M+)
Exemples E64 et E65
[5-Bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin- 1-yl]-méthanone (exemple E64) et
(5-Bromo-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone (exemple E65)
Etape 1 : La synthèse de l'ester éthylique de l'acide 5-bromo-2-phényl-2H- pyrazole-3-carboxylique, selon Tetrahedron Lett., 40, 2605 (1999), à partir de 1 ,64 g d'acide (phényl-hydrazono)acétique et 3,56 g de N-bromosuccinimide dans 40 mL de DMF puis addition de 5,1 mL de propiolate d'éthyle et 1,4 mL de triethylamine donne après 2 purifications successives par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant respectivement par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et pour les fractions encore impures par un autre mélange de cyclohexane et acétone (95/5 en volumes) :
57 mg d'ester d'éthylique de l'acide 5-bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H- pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'un solide orange dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (ES) : m/z = 374 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1.16 ppm (t, J= 7 Hz, 3H) ; 4.18 ppm (q, J= 7 Hz, 2H) ; 7.24 ppm (s, 1 H) ; 7.47 et 7.70 ppm (système AA'BB', 4H). et
520 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromo-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, sous forme d'un solide orange dont les caractéristiques sont en accord avec celles de la littérature.
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E42 à partir de 192 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromo-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, contenant 10 à 20 % d'ester d'éthylique de l'acide 5-bromo-2- (4-bromo~phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylique, et 256 mg de 1-(3- chlorophényl)piperazine pour obtenir, après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes) :
8 mg de [5-bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone (exemple E64), sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,78 ; m/z = 523 (MH+) Spectre de RMN H (400 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.84 ppm (m, 2H) ;
3.14 ppm (m, 2H) ; 3.32 ppm (m, 2H) ; 3.84 ppm (m, 2H) ; 6.58 ppm (s, 1 H) ; 6.72 ppm (dd, J= 2.5-8.5 Hz, 1 H) ; 6.82 ppm (t, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 6.90 ppm (dd, J = 2.5-8.5 Hz, 1 H) ; 7.18 ppm (t, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.42 et 7.59 ppm (système AA'BB', 4H). et
108 mg de (5-bromo-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)- piperazin-1-yl]-méthanone (exemple E65), sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; m/z = 445 (MH+)
Exemple E66
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2,5-diphényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone Dans un réacteur pour micro-ondes, à 90 mg du produit de l'exemple E65, 35 mg d'acide phénylboronique et 42 mg de carbonate de sodium dans 2 mL de DMF sont ajoutés 22 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et 0,5 mL d'eau. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 5 minutes à 140°C, puis versé sur 10 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et acétone (80/20 en volumes), on obtient 50 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]- (2,5-diphényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une résine jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,77 ; m/z = 443 (MH+)
Exemple E67
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3- yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 74 mg du produit de l'exemple E65 et 29 mg d'acide pyridyl-3-boronique pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 35 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phenyl-5-(pyridin- 3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,08 ; m/z = 444 (MH+)
Exemple E88
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophen-3-yl)-2H-pyrazol-3- yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 74 mg du produit de l'exemple E65 et 30 mg d'acide thiényl-3-boronique pour obtenir, après purifications successives par flash-chromatographie sur colonne de silice (30- 60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (90/10 en volumes), puis par HPLC/MS préparative (H20 pH=5 / CH3CN), 20,5 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phenyl-5-(thiophen-3-yl)-2H-pyrazol-3- yl])-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 5,04 ; m/z = 449 (MH+) Exemple E69
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophèn-2-yl)-2H-pyrazol-3- yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 67 mg du produit de l'exemple E65 et 27 mg d'acide thiényl-2-boronique pour obtenir, après purifications successives par flash-chromatographie sur colonne de silice (30- 60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (90/10 en volumes), puis par HPLC/MS préparative (H20 pH=5 / CH3CN), 27 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophèn-2-yl)-2H-pyrazol-3- yl]-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 5,07 ; m/z = 449 (MH+)
Exemple E70
5-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazole-3- carboxaldéhyde
Etape 1 : A 9,68 g d'ester éthylique de l'acide 5-dibromométhyl-2-phényl-2-H- pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, dans 260 mL d'eau est ajouté à température ambiante 2,50 g de carbonate de calcium. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 7 heures, refroidi, acidifié jusqu'à pH=1 par addition contrôlée d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et heptane (70/30 en volumes), on obtient 5,06 g d'ester éthylique de l'acide 5-formyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (ES) : m/z = 245 (MH+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E22 à partir de 63 mg d'ester éthylique de l'acide 5-formyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3- carboxylique et 101 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine pour obtenir après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 60 mg de 5-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1-phenyl-1H- pyrazole-3-carboxaldehyde, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,47 ; m/z = 395 (MH+)
Exemple E71
[4-(3,5-dméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-isopropyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 193,2 mg de 1-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carboxylique par 200 mg d'acide 5-lsopropyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carboxylique, on obtient 300 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-isopropyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion (Kofler) : 116°C
Spectre de masse (El) : m/z = 434 (M+)
Exemple E72
[4-(3-chloro-4-fluoro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone
En procédant, en 3 étapes, de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-3- pirydinyl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 33), mais en remplaçant à l'étape 1 de la synthèse la 3,5-dichloropyridine par 404 mg de 3-chloro-4-fluoro-bromobenzène, on obtient, à l'étape 3 de la synthèse, 213 mg de [4-(3-chloro-4-fluoro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre IR : 2924; 2839; 1647; 1501 ; 1221 ; 1003; 996; 771 ; 730 et
693 cm"1
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s : 3H) ; 2,82 (mf : 2H) ; 3,118 (mf : 2H) ; de 3,25 à 3,40 (mf : 2H) ; 3,69 (mf : 2H) ; 6,53 (s : 1 H) ; 6,89 (dt, J = 9 et 3,5 Hz : 1H) ; 7,05 (dd, J = 6 et 3 Hz : 1 H) ; 7,26 (t, J = 9 Hz : 1H) ; 7,36 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple E 73
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(3-hydroxyméthyl-1 -phényl-1 H- pyrazol-5-yl)-méthanone Etape 1 : Dans un réacteur photochimique de 2L, on dissout 13 g d'ester éthylique de l'acide 3-méthyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5-carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het Chem 1999, 36(1), 217-220, dans 250 mL de tétrachlorure de carbone, puis on ajoute successivement 12,45 g de N-bromo-succinimide et 0.65 g de 2,2'-azobis(2-méthyl-propionitrile). On irradie pendant 4 heures avec une lampe Hanovia, puis on ajoute 2,67 g de N-bromo-succinimide et on irradie de nouveau pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, on filtre l'insoluble formé, on le lave 2 fois avec 50 mL de tétrachlorure de carbone, et on concentre les filtrats joints sous pression réduite. L'huile orange obtenue est purifiée par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par du toluène, on obtient, en recueillant les fractions éluées entre 600 et 1200 mL, 8 g d'ester éthylique de l'acide 3-bromométhyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5- carboxylique, sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricol de 500 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 14,22 g d'ester éthylique de l'acide 3-bromométhyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5- carboxylique, obtenus comme à l'étape précédente, dans 170 mL de dimethylformamide, puis on ajoute 7,95 g de benzoate de sodium et on chauffe à 50°C pendant 3 heures. Après refroidissement et concentration sous pression réduite, le résidu est coulé dans 200 mL d'eau puis on extrait par 3 fois 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 15,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-benzoyloxyméthyl-1-phényl-1-H- pyrazole-5-carboxylique, sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 3 : Dans un tricol de 500 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 2,1 g de (3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 8 mL de toluène sec à 30°C, puis on ajoute goutte à goutte 4,5 mL d'une solution 2M dans le toluène de triméthylaluminium et on maintient sous agitation 30 minutes. Après refroidissement vers 20°C, on ajoute 1 ,06 g d'ester éthylique de l'acide 3-benzoyloxyméthyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5-carboxylique obtenu à l'étape précédente en solution dans 20 mL de toluène. Après 7 heures de chauffage à 60°C, le milieu réactionnel est coulé sur 70 mL d'une solution aqueuse 1 M de tartrate mixte de sodium et de potassium, puis extrait par 3 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées avec 50 mL de solution aqueuse 1 M de tartrate mixte de sodium et de potassium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. L'huile orange obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et de méthanol (99,5/0,5 en volumes), on obtient ainsi 0,8 g de [4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone, sous forme d'une meringue beige claire, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 422 (M+)
Exemple E74
Chlorhydrate de [4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone. Etapel : Dans un tricol de 50 mL inerte à l'argon, on place un mélange de 500,1 mg de 1-boc pipérazine et de 598.8 mg de 3-difluoromethoxy- bromobenzène commercial dans 20 mL de toluène, puis on ajoute 56.85 mg de (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphthyle et 20.4 mg d'acétate de palladium (II). Le mélange réactionnel est agité et porté au reflux pendant 16 heures. Après retour à 20CC, le mélange réactionnel est dilué à l'eau (20 mL) puis extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 30 mL. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf. FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 μm, éluant dichloromethane, débit de 20 mL/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. On isole ainsi 253 mg d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(3-difluorométhoxy-phényl)- pipérazine-1 -carboxylique, dont les caractéristiques sont les suivantes :
LC/MS : RT=4.18 min, M+H+ 329.31 (appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100 , détecteur à barrette de diodes HP G1315A (200-600 nm) détecteur à dispersion de lumière Sedex 65 ; données analysées avec le logiciel Micromass MassLynx ;. séparation sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 minutes à un débit de 1 mL/mn).
Etape 2 : Dans un ballon de 10 ml, on place une solution de 253 mg d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine-1- carboxylique dans un mélange de 1016 μL de dioxanne et de 963 μL d'acide chlorhydrique. Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 48 heures. Le solide formé est filtré, lavé avec 10 mL d'oxyde de di-isopropylique et séché sous pression réduite. On isole ainsi 189 mg de chlorhydrate de 1-(3- difluorométhoxy-phényl)-pipérazine, que l'on utilise sans purification pour l'étape suivante.
Etape 3 : Dans un tricol de 50 mL, inerte à l'argon, on place une solution de 144,4 mg d'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het Chem., 30, 307 (1993), dans 11 mL de dichloromethane puis on ajoute successivement 189 mg de chlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine, 106,1 mg de 1-hydroxybenzo- triazole, 150,6 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthyl aminopropyI)-3- éthylcarbodiimide puis 331 μL de triethylamine (331 μl). Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 48 heures puis dilué avec du dichloromethane (20 mL) et de l'eau (20 mL), décanté et extrait (30 mL de dichloromethane). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf. FC 25-Si- HP, 15-35 μm, éluant cyclohexane/acétate d'éthyle, 80/20 à 60/40 en 60 minutes, débit de 7 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans un mélange d'éther éthylique (12 mL) et d'acide chlorhydrique/éther éthylique 2N (500 μL), puis trituré jusqu'à obtention d'un solide que l'on filtre, lave (5 mL) et sèche sous pression réduite. On isole, ainsi 199 mg de chlorhydrate de [4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1- yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 127°C
Exemple E75
[4-(3-Chloro-phényl)-piperazin-1-yl]-[5-(2-méthyl-imidazol-1-ylméthyl)-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone Etape 1 : Dans un réacteur micro-ondes, à 100 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, dans 1,5 mL de THF on ajoute 133 mg de 2-méthylimidazole. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 10 minutes à 120°C, versé sur 20 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et triethylamine (90/10 en volumes), on obtient 74 mg d'ester éthylique de l'acide 5-(2-méthyl-imidazol-1-ylméthyl)- 2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (ES) : m/z = 311 (MH+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E22 à partir de 114 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 145 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine,' pour obtenir, après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et triethylamine (90/10 en volumes), 21 mg de [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(2-méthyl-imidazol-1-ylméthyl)-2-phényl-2H-pyrazol- 3-yl]-méthanone, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 2,85 ; m/z = 461 (MH+)
Exemple E76
[4-(3-Chloro-phényl)-piperazin-1-yl]-(2-phényl-5-phénylaminométhyl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone
Etape 1 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E75, à partir de 100 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E73 et 151 mg d'aniline pour obtenir après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30- 60 μM), en éluant par un mélange de toluène, acétate d'éthyle et triethylamine (80/20/0,1 en volumes), 79 mg d'ester d'éthyle de l'acide 2-phényl-5-phénylaminométhyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile rose pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (ES) : m/z = 322 (MH+) Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E75, à partir de 79 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 170 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine, pour obtenir, après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de toluène, acétate d'éthyle et triethylamine (70/30/0,1 en volumes), 39 mg de [4-(3-chloro-phényl)-piperazin-1-yl]-(2-phényl-5-phénylaminométhyl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; m/z = 472 (MH+)
Exemple E77
[4-(2-Bromo-5-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E59 à partir de 300 mg de [4-(3- chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone dans 3 ml de tétrachlorure de carbone, 210 mg de N-bromosuccinimide, 15 mg de peroxyde de benzoyle et 65 mg de carbonate de potassium pour obtenir, après purifications successives par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de toluène et acétate d'éthyle (8/2 en volumes), puis par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 16 mg de [4-(2-bromo-5-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,45 ; m/z = 459 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.28 ppm (s, 3H) ; 2.68 ppm (m, 2H) ; 2.93 ppm (m, 2H) ; 3.40 ppm (m, 2H) ; 3.70 ppm (m, 2H) ; 6.53 ppm (s, 1 H) ; 7.40 ppm (tl, J= 8 Hz, 1 H) ; 7.44 ppm (dl, J= 8 Hz, 2H) ; 7.50 ppm (tl, J= 8 Hz, 2H) ; 7.62 ppm (d, J= 8.5 Hz, 1 H) ; 7.05 ppm (d, J= 2.5 Hz, 1 H) ; 7.09 ppm (dd, J= 2.5- 8.5 Hz, 1 H).
Exemple E 78 [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(3-dibromométhyl-1 -phényl-1 H- pyrazol-5-yl)-méthanone
Etape 1 : En opérant comme à l'étape 1 de l'exemple 73, mais en recueillant les fractions éluées entre 150 et 550 mL, on obtient 9 g d'ester éthylique de l'acide 3-dibromométhyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5-carboxylique, sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : A une solution de 195 mg de 1-(3,5-diméthoxyphényl)pipérazine dans 2 mL de toluène sont ajoutés, à 25°C, 0,52 mL de solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène puis, à 60°C, une solution de 162 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple présent dans 4 mL de toluène. Le milieu réactionnel est agité pendant 2,5 heures à 65°C puis 1 ,5 heures à 80°C puis versé sur 10 ml d'une solution aqueuse 1 M de tartrate double de sodium et de potassium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice ( 40-63 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 235 mg (5-dibromométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4- (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,36 ; m/z = 563 (MH+)
Spectre de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.83 ppm (m, 2H) ; 3.10 ppm (m, 2H) ; 3.37 (masqués, 2H) ; 3.66 ppm (m, 2H) ; 3.68 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (si, 1 H) ; 6.02 ppm (si, 2H) ; 6.99 ppm (s, 1H) ; 7.42 ppm (s, 1 H) ; 7.46 ppm (m, 3H) ; 7.54 ppm (tl, J=8Hz, 2H).
Exemple E79
[4-(2,4-Dibromo-5-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone
Le produit est obtenu en même temps que celui de l'exemple E77 après purification HPLC/MS préparative, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,74 ; m/z = 537 (MH+)
Spectre deRMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.28 ppm
(s,3H) ; 2.71 ppm (m, 2H) ; 2.94 ppm (m, 2H) ; 3.40 ppm (m, 2H) ; 3.70 ppm (m, 2H) ; 6.53 ppm (s, 1H) ; 7.23 ppm (s, 1 H) ; 7.40 ppm (tl, J= 8, 1 H) ; 7.44 ppm (dl, J= 8 Hz, 2H) ; 7.51 ppm (tl, J= 8 Hz, 2H) ; 8.01 ppm (s, 1 H).
Exemple E80
(5-Benzyloxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin- 1-yl]-méthanone Etape 1 : A une solution de 87 mg d'alcool benzylique dans 0,5 mL de DMF, est ajouté 35 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante, puis on ajoute une solution de 200 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromométhyl-2- phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, dans 1 ,5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante, puis versé sur 50 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et triethylamine (90/10 en volumes), on obtient 52 mg d'ester éthylique de l'acide 5-benzyloxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (ES) : m/z = 337 (MH+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E75, à partir de 52 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 122 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine, pendant 1 ,5 heures à 60°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (95/5 en volumes), 54 mg de (5-benzyloxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3- chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,63 ; m/z = 487 (MH+)
Exemples E81 et E82
[5-Bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- piperazin-1-yl]-méthanone (exemple E81) et
(5-Bromo-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone (exemple E82) On procède de façon similaire à l'étape 2 des exemples E64 et E65 à partir de 1,18 g d'ester éthylique de l'acide 5-bromo-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, obtenu à l'étape 1 des exemples E64 et E65 et contenant 10 à 20 % d'ester d'éthylique de l'acide 5-bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazole- 3-carboxylique, et 1,87 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl)pipérazine pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes) :
58 mg de [5-bromo-2-(4-bromo-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone (exemple E81), sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,47 ; m/z = 549 (MH+)
Spectre de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.95 ppm (m, 2H) ; 3.14 ppm (m, 2H) ; 3.44 ppm (m, 2H) ; 3.65 ppm (m, 2H) ; 3.70 ppm (s, 6H) ; 6.00 ppm (t, J=2 Hz, 1H) ; 6.05 ppm (d, J= 2 Hz, 2 H) ; 6.98 ppm (s, 1 H) ; 7.42 et 7.77 ppm (système AA'BB', 4H). et
1 ,80 g de (5-bromo-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone (exemple E82), sous forme d'une résine orange dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4, 17 ; m/z = 471 (MH+)
Exemple E83
Ester de méthyle de l'acide N-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}-succinamique
A une solution de 726 mg de [4-(3-amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, décrit dans l'exemple E9, dans 35 mL de dichloromethane sont ajoutés 424 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 264 mg de monoester de méthyle de l'acide succinique. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après addition de 50 mL de dichloromethane et de 50 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par de l'acétate d'éthyle pur, on obtient 650 mg d'ester de méthyle de l'acide N-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}- succinamique, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 475 (M+) Exemple 84
Synthèse en parallèle des exemples E84, E105, E108 et 109
E84 [4-(3-lsopropoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol- 3-yl)-méthanone E105 Chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide {3-[4-(5-méthyl-2-phényl- 2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phénoxy}-acétique
E108 Chlorhydrate de [4-(3-butoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
E109 Chlorhydrate de [4-(3-éthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
Dans 4 réacteurs en verre (13 x 100 mm) identifiés de 1 à 4, équipés d'agitation magnétique et inertes à l'argon, on place une solution de 100 mg de [4-(3-hydroxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone, préparé à l'exemple 13, dans 1000 μL de dimethylformamide (1000 μl) puis on ajoute 12,4 mg d'hydrure de sodium dans chaque réacteur. L'ensemble des tubes est agité à 20°C pendant 1.5 heure, puis on ajoute les dérivés halogènes, soit respectivement 38,87 μL de 2-bromopropane dans le tube, 39.19 μL de bromoacétate de méthyle dans le tube 2, 44,67 μL de 1-bromobutane dans le tube 3 et 26,7 μL d'iiodoéthane dans le tube 4. Après une heure à 20°C, l'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1) montre que les réactions 2, 3 et 4 sont achevées alors que la réaction dans le tube 1 ne progresse plus. On ajoute alors de nouveau, dans le réacteur 1, 12,4 mg d'hydrure de sodium. 38,87 μL de 2-bromopropane Après 30 minutes de réaction supplémentaire, l'analyse par chromatographie sur couche mince (cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1) montre que la réaction 1 est terminée. Les contenus des réacteurs 1 à 4 sont transférés dans 4 tubes en verre 36 x 100 chaque tube réacteur étant rincé par de l'acétate d'éthyle (15 mL) et de l'eau (15 mL) puis transféré sur la plate-forme d'extraction liquide liquide. Le protocole suivant est appliqué aux trois mélanges reactionnels : décantation des deux phases, séparation des extraits lourds et légers, puis extraction des phases lourdes par l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml), réunification des extraits organiques. Après séchage et évaporation, on isole les composés que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (cartouche pré remplie, diamètre 26 mm, hauteur 135 mm, Si02 15-40 μm) en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (E84 : 90-10 en volumes à 10 mL/mn ; E105 : 80-20 en volumes à 10 mL/mn , E108 : 80-20 en volumes à 10 mL/mn ; E109 : 75-25 en volumes à 10 mL/mn). Après évaporation des fractions contenant le composé attendu, - soit on isole directement le composé attendu, et on obtient ainsi 80,3 mg [4-(3-isopropoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone E84, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, déplacement chimique en ppm) : 1,25 (d, J = 6,5 Hz : 6H) ; 2,30 (s : 3H) ; 2,80 (mf : 2H) ; 3,09 (mf : 2H) ; 3,33 (mf : 2H) ; 3,68 (mf : 2H) ; 4,57 (mt : 1 H) ; de 6,30 à 6,40 (mt : 2H) ;
6,45 (d large, J = 8,5 Hz : 1H) ; 6,53 (s : 1H) ; 7,10 (t, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,36 (t large, J = 7 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
- soit on reprend le composé obtenu dans un mélange d'éther éthylique
(10 mL) et d'acide chlorhydrique/éther éthylique 2N (150 μL), et on triture jusqu'à apparition d'un solide. Après filtration, lavage à l'éther éthylique
(5 mL) et séchage, on isole les chlorhydratyes correspondants, et on obtient ainsi :
81,4 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide {3-[4-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-phénoxy}-acétique E105, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, déplacement chimique en ppm) : 2,30 (s : 3H) ; 2,82 (mf : 2H) ; 3,12 (mf : 2H) ; 3,35 (mf : 2H) ; 3,69
(mf : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 4,75 (s : 2H) ; 6,37 (dd large, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ;
6,44 (t large, J = 2 Hz : 1H) ; 6,52 (dd large, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 6,53 (s : 1H) ; 7,12 (t, J = 8,5 Hz : 1H) ; 7,37 (t large, J = 7 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,55
(mt : 4H).
81 ,4 mg de chlorhydrate de [4-(3-butoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone E108, dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, déplacement chimique en ppm) : 0,95 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1,44 (mt : 2H) ; 1,68 (mt : 2H) ; 2,31 (s : 3H) ; 2,81 (mf : 2H) ; 3,10 (mf : 2H) ; 3,35 (mf : 2H) ; 3,69 (mf : 2H) ; 3,93 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; de 6,35 à 6,45 (mt : 2H) ; 6,47 (d large, J = 8,5 Hz : 1H) ; 6,53 (s : 1H) ; 7,11 (t, J = 8,5 Hz : 1H) ; de 7,35 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,37 (t large, J = 7 Hz : 1 H).
Point de fusion (Kofler) = 125°C
75,5 mg de chlorhydrate de [4-(3-éthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone E109, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, déplacement chimique en ppm) : 1 ,32 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,31 (s : 3H) ; 2,81 (mf : 2H) ; 3,10 (mf :
2H) ; de 3,25 à 3,45 (mt : 2H) ; 3,69 (mf : 2H) ; 3,99 (q, J = 7 Hz : 2H) ; de 6,35 à 6,45 (mt : 2H) ; 6,47 (d large, J = 8,5 Hz : 1 H) ; 6,53 (s : 1 H) ; 7,11 (t,
J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,35 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,37 (t large, J = 7 Hz : 1 H).
Exemple E85
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophèn-3-yl)-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit de l'exemple E82 et 57,5 mg d'acide thiényl-3-boronique, par réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 126 mg de [4-3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(thiophèn-3-yl)-2H-pyrazol-3- yl]-éthanone, sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,36 ; m/z = 475 (MH+)
Exemple E86 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(E-propèn-2-yl)-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit de l'exemple E82 et 39 mg d'acide trans-propènylboronique, par réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 85 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phéyl-5-(E-propèn-2-yl)-2H-pyrazol-3-yl]- méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,15 ; m/z = 433 (MH+)
Spectre de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1.88 ppm (d,
J=5Hz, 3H) ; 2.79 ppm (m, 2H) ; 3.09 ppm (m, 2H) ; 3.33 (masqués, 2H) ;
3.65 ppm (m, 2H) ; 3.68 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (t, J= 2 Hz, 1H) ; 6.01 ppm (d, J= 2Hz, 2H) ; 6.42 ppm (m, 2H) ; 6.86 ppm (s, 1 H) ; 7.37 ppm (m, 1 H) ; de
7.42 à 7.53 ppm (m, 5H).
Exemple E87
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-{5-[E-2-(4-fluoro-phényl)-vinyl]-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl}-méthanone On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit de l'exemple E82 et 75 mg d'acide trans-2-(4-fluorophényl)vinylboronique, par réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/03 en volumes), 118 g de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-{5-[E-2-(4-fluoro-phényl)- vinyl]-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl}-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,60 ; m/z = 513 (MH+) Spectre de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.83 ppm (m, 2H) ; 3.10 ppm (m, 2H) ; 3.38 ppm (masqués, 2H) ; 3.68 ppm (m, 2H) ; 3.69 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (t, J= 2 Hz, 1H) ; 6.03 ppm (d, J= 2Hz, 2H) ; 7.05 ppm (s, 1H) ; 7.23 ppm (t, J= 8.5 Hz, 2H) ; 7.20 ppm (d, J= 16.5 Hz, 1H) ; 7.34 ppm (d, J= 16.5 Hz, 1H) ; 7.40 ppm (m, 1H) ; 7.50 ppm (m, 4H) ; 7.68 ppm ( dd, J= 5- 8.5 Hz , 2H).
Exemple E88
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(4-fluoro-phényl)-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit de l'exemple E82 et 66 mg d'acide 4-fluorophénylboronique, par réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 133 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(4-fluoro-phényl)-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,51 ; m/z = 487 (MH+)
Exemple E89
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(4-trifluorométhyl- phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit de l'exemple E82 et 86 mg d'acide 4-(trifluorométhyl)phénylboronique, par réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 147 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(4-trifluoro- méthyl-phényl)-2H-pyrazol-3-yl]-méethanone, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,76 ; m/z = 537 (MH+)
Exemple E90 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[5-(furan-3-yl)-2-phényl-2H-pyrazol- 3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 150 mg du produit de l'exemple E82 et 51 mg d'acide furyl-3-boronique, par réaction sous microondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 137 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(furan-3-yl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]- méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,17 ; m/z = 459 (MH+)
Exemple E91
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 153 mg du produit de l'exemple E82 et 105 mg d'acide 1-(t-butoxycarbonyl)pyrrole-2-boronique, par réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), 68 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(1H-pyrrol-2- yl)-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,11 ; m/z = 458 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.80 ppm (m, 2H) ; 3.10 ppm (m, 2H) ; 3.36 ppm (masques, 2H) ; 3.67 ppm (m, 2H) 3.68 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (t, J= 2 Hz, 1 H) ; 6.02 ppm (d, J= 2 Hz, 2 H) 6.12 ppm (m, 1 H) ; 6.51 ppm (m, 1 H) ; 6.83 ppm (m, 1 H) ; 6.92 ppm (s, 1H) 7.39 ppm (m, 1 H) ; 7.52 ppm (m, 4H) ; 11.35 ppm (si, 1 H).
Exemple E92 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone
Dans un réacteur micro-ondes, à 50 mg du produit de l'exemple E82, 10,5 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 42 mg de 2-dicyclohexyl- phosphino-2'-(N,N-diméthylamino)biphenyle dans 0,30 mL de THF, on ajoute 36 μL de pyrrolidine, 11 mg de tert-butylate de sodium et 0,20 mlLde THF. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 10 minutes à 80°C, puis versé sur 10 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), on obtient 6 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 3,65 ; m/z = 393 (MH+) Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.78 ppm
(m, 2H) ; 3.08 ppm (m, 2H) ; 3.31 ppm (masqués, 2H) ; 3.69. ppm (m, 2H) ; 3.70 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (t, J=2 Hz, 1H) ; 6.01 ppm (d, J= 2 Hz, 2H) ; 6.73 ppm (d, J= 2 Hz, 1H) ; 7.40 ppm (m, 1H) ; de 7.46 à 7.55 ppm (m, 4H) ; 7.81 ppm (d, J= 2 Hz, 1 H).
Exemple E93
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phenyl-5-(pyrrolidin-1-yl)-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone
Dans un réacteur pour micro-ondes, à 50 mg du produit de l'exemple E82,
10,5 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 42 mg de 2-(ditert- butylphosphino)biphenyle dans 0,30 mL de THF sont ajoutés 36 μL de pyrrolidine, 11 mg de tert-butylate de sodium et 0,20 mL de THF. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 10 minutes à 80°C, puis versé sur 10 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), on obtient 23 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-phényl-5-(pyrrolidin-1-yl)-2H-pyrazol-3- yl]-methanone, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,13 ; m/z = 462 (MH+)
Exemple E94
5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazole-3- carboxaldéhyde oxime E
On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E95 à partir de 440 mg du produit de l'exemple E100 et 80 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir 401 mg de 5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-carboxaldéhyde oxime E, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,99 ; m/z = 436 (MH+)
Spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.81 ppm (m,2H) ; 3.12 ppm (m, 2H) ; 3.36 ppm (m, 2H) ; 3.68 ppm (m, 2 H) ; 3.70 ppm (s, 6H) ; 5.98 ppm (t, J= 2Hz, 1H) ; 6.02 ppm (d, J= 2Hz, 2H) ; 6.92 ppm (s, 1 H) ; de 7.38 à 7.46 ppm (m, 5H) ; 8.15 ppm (s, 1 H) ; 11.46 ppm (si, 1 H).
Exemple E95
5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazole-3- carboxaldéhyde oxime Z
Etape 1 : A 300 mg de produit de l'étape 1 de l'exemple E70 dans 4 mL d'éthanol et 120 μL de pyridine, on ajoute, à 0°C, 94 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante, versé sur 10 ml de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 115 mg d'ester éthylique de l'acide 5-Z- oximino-2-phényl-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1.17 ppm (t,
J= 7Hz, 3H) ; 4.19 (q, J= 7Hz, 2H) ; 7.63 ppm (s, 1 H) ; 7.50 ppm (m, 5Hz) ;7.60 ppm (s, 1 H) ; 11.90 ppm (si, 1 H).
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E22 à partir de 183 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 330 mg de 1-(3,5- diméthoxyphenyl)pipérazine, pendant 5 heures à 80°C, pour obtenir, après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 37 mg de 5-[4- (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazole-3- carboxaldehyde oxime Z, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,63 ; m/z = 436 (MH+)
Spectre de RMN RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, δ en ppm) : 2.94 ppm (m, 2H) ; 3.10 ppm (m, 2H) ; 3.37 ppm (masqués, 2H) ; 3.68 ppm (m, 2H) ; 3.69 ppm (s, 6H) ; 5.99 ppm (si, 1 H) ; 6.02 ppm (si, 2H) ; de 7.42 à 7.57 ppm (m, 5H) ; 7.28 ppm (s, 1H) ; 7.60 ppm (s, 1 H) ; 11.8 ppm (si, 1 H).
Exemple E96
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(morpholin-4-yl)-2-phenyl-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E93 à partir de 100 mg du produit de l'exemple E82 et 116 μL de morpholine dans du 1 ,2-diméthoxyéthane (DME) par réaction sous micro-ondes pendant 10 minutes à 80°C, pour obtenir, après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 91 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(morpholin-4-yl)-2- phényl-2H-pyrazol-3-yI]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,80 ; m/z = 478 (MH+)
Exemple E97
3-[4-(5-Méthyl-2-pyridin-3-yl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 278 mg de 3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet WO 98/00400 et l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par 223,5 mg d'acide 5-méthyl-2-pyridin-3-yl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het. Chem., 36, 217 (1999), on obtient 300 mg de 3-[4-(5-méthyl-2-pyridin-3-yl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide, sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 390 (M+)
Exemple E98
(5-Benzylamino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone On procède de façon similaire à l'exemple E93, à partir de 100 mg du produit de l'exemple E82, 21 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0), 64 mg de 2-(ditert-butylphosphino)biphényle dans 0,60 ml de DME, auxquels sont sajoutés 116 μL de benzylamine, 30,5 mg de tert-butylate de sodium et 0,40 mL de DME. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 5 minutes à 90°C, additionné de 10 mg de tris(dibenzylidène- acétone)dipalladium(O) et de nouveau soumis au champ micro-ondes pendant 3 minutes à 100°C. Après traitement et purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), on obtient 38 mg de (5-benzylamino-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,19 ; m/z = 498 (MH+)
Exemple E99
(5-Amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- methanone
Etape 1 : On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit de l'exemple E82 et 142 μL de benzophénone imine. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 12 minutes à 80°C, additionné de 10 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) et 100 μL de DME et de nouveau soumis au champ micro-ondes pendant 2 minutes à 90°C. Après traitement et purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient 66 mg de [5-(benzhydrylidène-amino)-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 571 (M+)
Etape 2 : Dans un réacteur micro-ondes, à 66 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent dans 2,5 mL de méthanol, on ajoute 131 mg de formiate d'ammonium et 60 mg de palladium sur charbon à 10 %. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 3 minutes à 100°C, filtré, concentré sous pression réduite, puis purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), pour donner 29 mg de (5-amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-piperazin-1 - yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 3,30 ; m/z = 408 (MH+)
Exemple E100 5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazole-3- carboxaldéhyde
Dans un réacteur micro-ondes, à 150 mg du produit de l'exemple E78 dans 2 mL de 1 ,4-dioxanne, sont ajoutés 27 mg de carbonate de calcium et 2 mL d'eau. Le mélange réactionnel est soumis au champ micro-ondes pendant 10 minutes à 120°C, acidifié jusqu'à pH=5 par addition contrôlée de solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (95/5 en volumes), on obtient 98 mg de 5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1 H-pyrazole-3-carboxaldéhyde, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,73 ; m/z = 421 (MH+) Exemple E101
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phénoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 68 mg de phénol dans 1 ,5 mL d'acétone, est ajouté 0,58 mL de soude 1M. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à température ambiante, puis traité par une solution de 150 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3- carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, dans 1 ,5 mL d'acétone. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante, puis versé sur 20 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et heptane (70/30 en volumes) puis un mélange de dichloromethane, acétate d'éthyle et acide acétique (70/30/1 en volumes), on obtient 73 mg d'ester éthylique de l'acide 5-phénoxymethyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (ES) : m/z = 323 (MH+) Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E75 à partir de 73 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 179 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine, pendant 3 heures à 60°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (95/5 en volumes), 78 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phénoxyméthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,59 ; m/z = 473 (MH+)
Exemple E102 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-phénylsulfanylméthyl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 66 μL de thiophenol dans 2 mL de THF, refroidie à 5°C, est ajoutée une solution de 73 mg de tert-butylate de potassium dans 1 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à 10°C, puis traité par une solution de 200 mg d'ester éthylique de l'acide
3-bromométhyl-1-phényl-1-H-pyrazole-5-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, dans 2 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité pendant
16 heures à température ambiante, puis versé sur 50 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de toluène et acétate d'éthyle
(97/3 en volumes), on obtient 235 mg d'ester éthylique de l'acide 2-phényl-5- phénylsulfanylméthyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (ES) : m/z = 339 (MH+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E75, à partir de 100 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 232 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine pendant 2 heures à 60°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (98/2 en volumes), 114 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5- phénylsulfanylméthyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,65 ; m/z = 489 (MH+)
Exemple E103
{4-[3-(2-Hydroxy-éthylamino)-phényl]-pipérazin-1-yl}-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone A partir de 361 mg de [4-(3-amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl- 2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, décrit dans l'exemple 9, dans 2 mL de toluène sont ajoutés 211 μL de triethylamine et 158 μL de 2-iodoéthanol. Après 20 heures de chauffage au voisinage du reflux, 25mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'eau sont ajoutés, la phase organique est décantée, puis lavée par 2 fois 25 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 0,2 g de {4-[3-(2-hydroxy-éthylamino)- phényl]-pipérazin-1-yl}-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31
(s : 3H) ; 2,71 (mf : 2H) ; 3,02 (mf : 2H) ; 3,06 (q, J = 6 Hz : 2H) ; 3,32 (mf :
2H) ; 3,54 (q large, J = 6 Hz : 2H) ; 3,68 (mf : 2H) ; 4,65 (t large, J = 6 Hz : 1H) ; 5,28 (t, J = 6 Hz : 1H) ; de 6,05 à 6,15 (mt : 3H) ; 6,52 (s : 1H) ; 6,91 (t large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H).
Exemple E104
(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(thiophèn-3-yl)-pipérazin-1-yl]- méthanone Etape 1 : A une solution de 4,6 g d'ester de tert-butyle de l'acide pipérazine- 1 -carboxylique dans 100 mL de dichloromethane, sont ajoutés 5,2 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), 3,3 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 5 g d'acide 5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après addition de 50 mL de dichloromethane et de 50 mL de solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée, la phase organique est décantée, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 8,1 g d'ester de ter-butyle de l'acide 4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)- pipérazine-1 -carboxylique, sous forme d'un solide blanc les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion (Kofler) : 150°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,40 (s : 9H) ; 2,29 (s : 3H) ; 3,03 (mf : 2H) ; 3,23 (mf : 2H) ; 3,32 (mf : 2H) ; 3,54 (mf : 2H) ; 6,50 (s : 1 H) ; de 7,30 à 7,55 (mt : 5H).
Etape 2 : A une solution de 8 g d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazine-1 -carboxylique dans 50 mL de dichloromethane, sont ajoutés goutte à goutte 27 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne. Après 20 heures de réaction et concentration sous pression réduite, le résidu est repris par une solution d'hydroxyde de sodium N jusqu'à pH10, extrait par 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 2,96 g de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-(pipérazin-1-yl)~ methanone sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 138°C
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 2,20 à 2,35 (mt : 2H) ; 2,29 (s : 3H) ; 2,60 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,06 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 3,48 (t large, J = 4,5 Hz : 2H) ; 6,45 (s : 1 H) ; de 7,30 à 7,55 (mt : 5H).
Etape 3 : A une solution de 200 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- (pipérazin-l-yl)-méthanone dans 6 mL de toluène, sont ajoutés 121 mg de 3-bromothiophène, 46 mg de (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1'- binaphtyle, 17 mg d'acétate de palladium et 71 mg de tert-butylate de sodium. Après 20 heures de chauffage à 90°C, l'insoluble est filtré, 50 mL d'acétate d'éthyle et la phase organique est décantée, puis lavée par 3 fois 10 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient 18 mg de (5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4- (thiophèn-3-yl)-pipérazin-1-yl]-méthanone sous forme d'un solide jaune amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,31 (s : 3H) ; 2,74 (mf : 2H) ; 3,01 (mf : 2H) ; 3,34 (mf : 2H) ; 3,69 (mf : 2H) ; 6,33 (dd, J = 3 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,52 (s : 1 H) ; 6,93 (dd, J = 5,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,37 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,42 (dd, J = 5,5 et 3 Hz : 1 H).
Exemple E105
Cet exemple est décrit avec l'exemple E84
Exemple E106
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit de l'exemple E82 et 90 μL de 3-pyrrolidinol, par réaction sous micro-ondes pendant 5 minutes à 90°C, pour obtenir après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 48 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-[5-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]- méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,47 ; m/z = 478 (MH+)
Exemple E107
1-{3-[4-(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}- éthanone En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 82 mg de 1-[3- (pipérazin-1-yl)-phényl]éthanone, qui peut être obtenue selon le brevet WO 02/088107, on obtient 21 ,8 mg de 1-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}-éthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion (Kofler) : 134°C Spectre de masse (El) : m/z = 388 (M+)
Exemple E108 Cet exemple est décrit avec l'exemple E84
Exemple E109
Cet exemple est décrit avec l'exemple E84
Exemple E110
N-(2-Méthylamino-éthyl)-3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide
Etape 1 : A une solution de 4,4 g d'ester éthylique de l'acide 3-[4-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, décrit à l'exemple E28, dans 75 mL d'eau distillée et 150 mL de méthanol, sont ajoutés 763 mg d'hydroxyde de potassium en pastilles. Après 20 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est acidifié avec de l'acide chorhydrique 5N jusqu'à pH 5. On obtient ainsi, après filtration du solide formé, 3,9 g d'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl- 2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique, sous forme de solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 206°C
Spectre de masse (El) : m/z = 390 (M+)
Etape 2 : A une solution de 390,5 mg d'acide 3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoique dans 17 mL de dichloro- méthane, sont ajoutés 211 mg de chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDCI), 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 175 mg d'ester de tert-butyle de l'acide (2-amino-éthyl)-méthyl- carbamique. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à température ambiante. Après addition de 25 mL de dichloromethane et de 25 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée avec 25 mL d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes), on obtient 500 mg d'ester de tert-butyle de l'acide méthyl-(2-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl- 2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzoylamino}-éthyI)-carbamique, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 546 (M+)
Etape 3 : A une solution de 440 mg d'ester de tert-butyle de l'acide méthyl-(2- {3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzoylamino}-éthyl)-carbamique dans 1 mL de dioxanne, sont ajoutés goutte à goutte 1mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne. On obtient ainsi, après 20 heures de réaction et concentration sous pression réduite, 440 mg de N-(2-méthylamino-éthyl)-3-[4-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide jaune amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de masse (El) : m/z = 446 (M+) Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,32 (s :
3H) ; 2,60 (t, J = 5 Hz : 3H) ; 2,93 (mf : 2H) ; 3,09 (mt : 2H) ; 3,20 (mf : 2H) ; 3,40 (mt : 2H) ; 3,58 (mf : 2H) ; 3,73 (mf : 2H) ; 6,55 (s : 1 H) ; 7,08 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; de 7,25 à 7,55 (mt : 8H) ; 8,77 (t large, J = 5 Hz : 1 H) ; 8,89 (mf : 2H).
Exemple E111
(5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,4,5-trifluoro-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1 -(3-chloro-phényl)-pipérazine par 200 mg de 1 -(3,4,5- trifluoro-phényl)-pipérazine, qui peut être obtenu à partir du 3,4,5-trifluoro- bromo-benzène en opérant de façon similaire à la synthèse du 1-[3-(4-benzyl- pipérazin-1-yl)-phényl]-éthanone de l'étape 1 de l'exemple E39 - et dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,19 (mf : 4H) ; 3,43 (t large, J = 5,5 Hz : 4H) ; 6,96 (dd, J = 12 et 6,5 Hz : 2H) ; 9,23 (mf : 2H).- on obtient 115 mg de (5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,4,5-trifluoro-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 204°C Spectre de masse (El) : m/z = 400 (M+)
Exemple E112
Ester éthylique de l'acide E-3-{5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1- carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazol-3-yl}-acrylique
A une solution de 196 mg de produit de 5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazine-1-carbonyl]-1-phényl-1H-pyrazole-3-carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100, dans 3 mL de THF, est ajouté, à température ambiante, 195 mg de (carbéthoxymethylène)triphénylphosphorane. Après 12 heures d'agitation à 50°C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (95/5 en volumes), pour obtenir 130 mg d'ester éthylique de l'acide E-3-{5-[4-(3,5- dimethoxy-phenyl)-piperazine-1 -carbonyl]-1 -phenyl-1 H-pyrazol-3-yl}- acrylique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,16 ; m/z = 491 (MH+)
Exemple E113
3-[4-(5-Méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin- 1-yl]-benzamide
Etape 1 : A une solution de 1 ,4 g d'ester éthylique de l'acide 5-hydroxy- méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui est obtenu comme produit secondaire dans la synthèse de l'exemple 71 , dans 35 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés au voisinage de 0°C 455 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile de vaseline et 1,15 g de chloro-méthoxy-méthane. Après 20 heures de réaction à température ambiante, 50 mL d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés et la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par du dichloromethane pur, on obtient 1,1 g de l'ester éthylique de l'acide 5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 290 (M+)
Etape 2 : A une solution de 1,1 g de l'ester éthylique de l'acide 5-méthoxy- méthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique dans 12 mL d 'éthanol, sont ajoutés 6 mL d'eau et 250 mg d'hydroxyde de potassium. Après
20 heures à température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite, repris avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N jusqu'au pH1 , extrait par 3 fois 25 mL de dichloromethane. La phase organique est décantée, lavée avec 25 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 500 mg d'acide
5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 262 (M+) Etape 3 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais en remplaçant la 1 -(3-chloro-phényl)-pipérazine par 556 mg de 3-pipérazin-1- yl-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet WO 98/00400, et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par 525 mg d'acide 5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, on obtient 900 mg de 3-[4-(5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre de masse (El) : m/z = 449 (M+)
Exemple E114
3-{5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazol-3- yl}-thiophène-2-carboxaldéhyde
On procède de façon similaire à l'exemple E66 à partir de 86 mg du produit de l'exemple E82 et 40 mg de 2-formyl-3-thiopheneboronique. Après réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 140°C, on rajoute 6 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et 0,2 mL de DMF, et on soumet de nouveau au champ micro-ondes pendant 1 minute à 140°C, pour obtenir après traitement et purifications successives par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (6/4 en volumes), puis par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 33 mg de 3-{5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-1- phényl-1 H-pyrazol-3-yl}-thiophène-2-carboxaldehyde, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : LC/MS : tr = 4,63 ; m/z = 503 (MH+)
Exemple E116
N-Méthyl-3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide
Etape 1 : A une solution de 3,1 g d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(3- carboxy-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet GB 2327609, dans 15 mL de dioxanne, est additionnée à 0°C, une solution de 0,86 mL de chlorure d'oxalyle. A ce mélange réactionnel est ajoutée une goutte de dimethylformamide. Après 2 heures d'agitation à une température proche de 20°C, le mélange réactionnel est additionné goutte à goutte sur 50 mL d'une solution aqueuse à 40 % de méthylamine. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est repris dans 200 mL de dichloromethane, puis lavée 2 fois par 50 mL d'eau distillée. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,5 g d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(3-méthylcarbamoyl-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique, sous forme d'une orangée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,45 (s : 9H) ; 2,78 (d, J = 4,5 Hz : 3H) ; 3,16 (t large, J = 5,5 Hz : 4H) ; 3,49 (t large, J = 5,5 Hz : 4H) ; 7,11 (dt large, J = 7,5 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,39 (s large : 1H) ; 8,32 (q large, J = 4,5 Hz : 1H). Etape 2 : A une solution de 1 ,5 g d'ester de tert-butyle de l'acide 4-(3- méthylcarbamoyl-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique dans 5,8 mL de dioxanne, sont ajoutés goutte à goutte 5,9 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne. On obtient ainsi, après 6 heures de réaction à température ambiante et concentration sous pression réduite, 950 mg de chlorhydrate de N-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, sous forme d'un solide brun amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,79 (d, J = 4,5 Hz : 3H) ; 3,15 (mf : 4H) ; 3,44 (t large, J = 5,5 Hz : 4H) ; 7,15 (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 2H) ; 7,44 (s large : 1 H) ; 8,42 (q large, J = 4,5 Hz : 1H) ; 9,17 (mf : 2H).
Etape 3 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 584 mg de N-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, on obtient 450 mg de N-méthyl-3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion (Kofler) : 180°C Spectre de masse (El) : m/z = 403 (M+)
Exemple E117
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 244,5 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par 256 mg d'acide 2-phényl-5- trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 03/024222, on obtient 340 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 84°C Spectre de masse (El) : m/z = 460 (M+)
Exemple E118
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique par 256 mg d'acide 2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 03/024222, on obtient 240 mg de [4-(3- chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone, sous forme d'une solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion (Kofler) : 160°C
Spectre de masse (El) : m/z = 434 (M+)
Exemple E119 3-[4-(2-Phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1 ), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 306 mg de 3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet WO 98/00400, et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique par 256 mg d'acide 2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3- carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 03/024222, on obtient 260 mg de 3-[4-(2-phényl-5-trifluorométhyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 160°C Spectre de masse (El) : m/z = 443 (M+)
Exemple E120 (5-Aminométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone
Etape 1 : A une solution de 150 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, dans 2 mL de DMSO à température ambiante, on ajoute 32 mg d'azoture de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante, puis 1 heure à 50°C et enfin versé sur 50 mL d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 135 mg d'ester éthylique de l'acide 5-azidométhyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse CCM : heptane / AcOEt, 7/3 Rf = 0,35
Spectre de masse (ES): m/z = 272 (MH+) Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E94, à partir de 135 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 221 mg de 1-(3,5- diméthoxyphényl)pipérazine pendant 6 heures à 60°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (95/5 en volumes), 129 mg de (5-azidométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5- diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (ES) : m/z = 448 (MH+)
Etape 3 : A une solution de 129 mg du produit de l'étape 2 de l'exemple présent dans 3 mL de THF à température ambiante, on ajoute 90 mg de triphénylphosphine. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à température ambiante, puis additionné de 0,6 mL d'eau, agité pendant
40 heures à température ambiante, concentré à sec sous pression réduite et repris dans le dichloromethane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique puis une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 84 mg de (5-aminométhyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 2,63 ; m/z = 422 (MH+)
Exemple E121
Ester allylique de l'acide {5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]-
1 -phényl-1 H-pyrazol-3-ylméthyl}-carbamique
A une solution de 100 mg de (5-aminométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4- (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, obtenue à l'exemple 120, dans 1 mL de dichloromethane et 33 μL de triethylamine, à 5°C, on ajoute 23 μL d'isocyanate d'allyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 ,5 heures à 5°C puis 18 heures à 20°C, puis versé sur 50 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient 48 mg d'ester allylique de l'acide {5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1- carbonyl]-1-phényl-1H-pyrazol-3-ylméthyl}-carbamique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,71 ; m/z = 506 (MH+)
Exemple E122
Ester d'éthyle de l'acide {5-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazine-1-carbonyl]- 1 -phényl-1 H-pyrazol-3-ylméthyl}-carbamique
On procède de façon similaire à l'exemple E121 à partir de 100 mg (5-aminométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-méthanone, obtenue à l'exemple 120 et 21 μL d'isocyanate d'éthyle pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), 74 mg d'ester d'éthyle de l'acide {5-[4- (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazol-3- ylméthylj-carbamique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,62 ; m/z = 494 (MH+)
Exemple E12S
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(2-fluoro-éthoxyméthyl)-2-phényl-
2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
Etape 1 : On procède de façon similaire à l'étape 1 de l'exemple E80, à partir de 34 μL de 2-fluoroéthanol et 150 mg d'ester éthylique de l'acide
5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 66 mg d'ester éthylique de l'acide 5-(2-fluoro- éthoxyméthyl)-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (ES) : m/z = 293 (MH+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E80, à partir de 66 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 151 mg de 1-(3,5- diméthoxyphényl)pipérazine pendant 4 heures à 60°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), 86 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(2-fluoro- éthoxyméthyl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 3,70 ; m/z = 469 (MH+)
Exemple E124
[5-(Cyclopentyl-hydroxy-méthyl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1 -yl]-méthanone
A 0,24 mL de solution 1 N de bromure de cyclopentylmagnésium dans le THF est ajoutée, à température ambiante, une solution de 100 mg de 5-[4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazole-3- carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100, dans 1,5 mL de THF. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 5 mL de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient 18,5 mg de [5-(cyclopentyl-hydroxy-méthyl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une résine incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,27 ; m/z = 423 (MH+)
Exemple E125
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(1-hydroxy-propyl)-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E124, à partir de 0,595 mL de solution 1N de bromure d'éthylmagnésium dans le THF et 100 mg de 5-[4- (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazole-3- carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100, dans 1 ,5 mL de THF, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), 36 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(1-hydroxy- propyl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une résine incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,53 ; m/z = 451 (MH+)
Exemple E126 Ester méthylique de l'acide E-3-{5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1- carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazol-3-yl}-acrylique
A une solution de 100 mg de 5-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1- carbonyl]-1-phényl-1H-pyrazole-3-carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100, dans 1 mL de THF et 1 mL de méthanol est ajouté, à température ambiante, 0,205 mL de solution 1N d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le THF. Après 6 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 50 ml de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (95/5 en volumes), on obtient 49 mg d'ester méthylique de l'acide E-3-{5-[4-(3,5-dimethoxy-phenyl)- piperazine-1-carbonyl]-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl}-acrylique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,95 ; m/z = 477 (MH+)
Spectre de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2.81 ppm (m, 2H) ; 3.08 ppm (m, 2H) ; 3.33 ppm (masqués, 2H) ; 3.67 ppm (m, 2H) ; 3.68 ppm (s, 6H) ; 3.75 ppm (s, 3H) ; 5.99 ppm (si, 1H) ; 6.02 ppm (si, 2H) ; 6.70 ppm (d, J= 16 Hz, 1H) ; 7.28 ppm (s, 1H) ; de 7.40 à 7.58 ppm (m, 6H). Ce produit peut être également obtenu de façon analogue à l'exemple E112 avec le (carbométhoxymethylène)triphenylphosphorane.
Exemple E127
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(1-hydroxy-éthyl)-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl]-méthanone A 87 μL de solution 1,5 M de methyllithium dans le THF, sont ajoutés à température ambiante 0,5 mL de THF et une solution de 50 mg de 5-[4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazole-3- carboxaldéhyde, obtenu à l'exemple E100, dans 1 mL de THF. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 5 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient 6 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[5-(1 -hydroxy-éthyl)-2-phényl- 2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 3,38 ; m/z = 437 (MH+)
Exemple E128
3-Hydroxy-N-{3-[4-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1- yl]-phényl}-propionamide
A une solution de 362 mg de [4-(3-amino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, décrit à l'exemple E9, dans 20mL de dichloromethane, sont ajoutés à 0°C 1mL de solution 1M de chlorure de diéthylaluminium dans l'hexane et 72 mg d'oxetan-2-one. Après 20 minutes à 0°C, et 3 heures à température ambiante, le mélange est de nouveau refroidi vers 0°C et 1 mL d'une solution N d'acide chlorhydrique est ajouté. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait par trois fois 50 mL de dichloromethane, lavé avec 50 mL d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, puis purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et de méthanol (90-10 en volumes), on obtient 20 mg de 3-hydroxy-N-{3-[4-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-phényl}- propionamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 433 (M+)
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,32 (s : 3H) ; 2,45 (t, J = 6,5 Hz : 2H) ; 2,76 (mf : 2H) ; 3,06 (mf : 2H) ; 3,36 (mf : 2H) ; 3,70 (mt : 4H) ; 4,65 (mf : 1H) ; 6,53 (s : 1H) ; 6,58 (d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,04(d large, J = 8 Hz : 1H) ; 7,12 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,24 (s large : 1H) ; 7,36 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 9,75 (s large : 1H). Exemple E129
[5-(Azétidin-1-yl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit de l'exemple E82 et 72 μL d'azétidine, par réaction sous micro-ondes pendant 5 minutes à 90°C, pour obtenir, après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 23,5 mg de [5-(azétidin-1-yl)-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,05 ; m/z = 448 (MH+)
Exemple E130
(5-Allylamino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-
1-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit de l'exemple E82 et 80 μL d'allylamine, par réaction sous micro-ondes pendant 3 minutes à 100°C. On rajoute 10 mg de tris(dibenzylidèneacétone)- dipalladium(O), 80 μL d'allylamine, 0,20 mL de DME, puis on soumet de nouveau au champ micro-ondes pendant 3 minutes à 100°C, pour obtenir, après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 33 mg de (5-allylamino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin- 1-yl]-méthanone, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,22 ; m/z = 448 (MH+)
Exemple E131 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(hydroxy-phényl-méthyl)-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone
On procède de façon similaire à l'exemple E124, à partir de 0,36 mL de solution 1N de bromure de phénylmagnésium dans le THF et 100 mg de 5-[4- (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine-1 -carbonyl]-1 -phényl-1 H-pyrazole-3- carboxaldehyde, obtenu à l'exemple E100, dans 1 ,5 mL de THF, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (60/40 en volumes), 81 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(hydroxy- phényl-méthyl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,86 ; m/z = 499 (MH+)
Exemple E132
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone Etape 1 : A une solution de 850 mg de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(3- hydroxyméthyl-ρhényl)-pipérazine-1 -carboxylique, qui peut être obtenu selon le brevet WO 00/015609, dans 4 mL de dioxanne, sont ajoutés goutte à goutte 3,6 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne. Après 20 heures de réaction, le précipité formé est filtré puis lavé avec 20 mL d'éther de pétrole. On obtient ainsi 770 mg de chlorhydrate de [3-(pipérazin- 1 -yl)-phényl]-méthanol, sous forme d'un solide brun amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 192 (M+)
Etape 2 : En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, mais en remplaçant la 1 -(3-chloro-phényl)-pipérazine par 265 mg de chlorhydrate de [3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-méthanol, on obtient 250 mg de [4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 376 (M+)
Exemple E133
3-[4-(2-Phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
En procédant de façon similaire à la synthèse du [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (exemple 1), mais en remplaçant la 1-(3-chloro-phényl)-pipérazine par 556 mg de 3-(pipérazin-1-yl)-benzamide, qui peut être obtenu selon le brevet WO 98/00400 et en remplaçant l'acide 5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3- carboxylique par 376,4 mg d'acide 2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, on obtient 530 mg de 3-[4-(2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide, sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+) Exemple E134
3-[4-(5-Hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide
A une solution de 840 mg de 3-[4-(5-méthoxyméthoxyméthyl-2-phényl-2H- pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, obtenu à l'exemple E113, dans 30 mL d'éthanol absolu, sont ajoutés 1,17 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne. Après 20 heures de réaction à température ambiante et concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 20 mL d'eau et par une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium jusqu'à pH 8. Le solide formé est filtré, lavé avec 2 fois 25 mL d'eau puis avec 2 mL d'éthanol absolu. On obtient ainsi 555 mg de 3-[4-(5- hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) : 216°C
Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)
Exemple E135
(5-Cyanométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1 -yl]-méthanone Etape 1 : A une solution de 150 mg d'ester éthylique de l'acide 5-bromométhyl-2-phényl-2-H-pyrazole-3-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple E73, dans 2 mL de DMSO à température ambiante, on ajoute 32 mg de cyanure de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à 20°C, puis versé sur 50 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange d'heptane et acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient 102 mg d'ester éthylique de l'acide 5-cyanométhyl-2- phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (ES) : m/z = 256 (MH+)
Etape 2 : On procède de façon similaire à l'étape 2 de l'exemple E80, à partir de 100 mg du produit de l'étape 1 de l'exemple présent et 174 mg de 1-(3,5- diméthoxyphényl)pipérazine pendant 4 heures à 60°C, pour obtenir, après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de dichloromethane et acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 106 mg de (5-cyanométhyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone, sous forme d'une huile 5 incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3,64 ; m/z = 432 (MH+)
Exemple E136
Chlorhydrate de [4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone
10 Etape 1 : tertiobutylate de l'acide 4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazine-1- carboxylique
Dans un tricol de 50ml inerte à l'argon, on place un mélange de 1-boc pipérazine commerciale (500.1 mg, 2.685 mmol) et de 3-difluorométhoxy- bromobenzène commercial (598.8 mg, 2.685 mmol) dans le toluène (20 ml)
15. puis on ajoute le ligand (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl (56.850 mg, 91.2 μmol) et l'acétate de Palladium(ii) (20.4 mg, 91.2 μmol). Le mélange réactionnel est agité et porté au reflux pendant 16 heures. Après retour à 20°C, le mélange réactionnel est dilué à l'eau (20 ml) puis extrait à l'acétate d'éthyle (2x30 ml). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur
20 sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf. FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 μm, éluant dichloromethane, débit de 20 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. On isole, le tertiobutylate de l'acide 4-(3-
25 Difluorométhoxy-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique attendu, (253 mg) dont les caractéristiques sont les suivantes.
Analyse LC/MS : tr = 4.18 min, M+H+ 329.31
Etape 2 : Chlorhydrate du 1-(3-Difluorométhoxy-phenyl)-pipérazine Dans un ballon de 10 ml, on place une solution de le tertiobutylate de l'acide 4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazine-1 -carboxylique, (253 mg, 3.8 mmol) dans un mélange de dioxanne (1016 μl) et d'acide chlorhydrique (963 μl). Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 48 heures. Le solide formé est filtré, lavé (éther di-isopropylique, 10 ml) et séché sous pression réduite. On isole, identifie et caractérise le chlorhydrate de 1-(3-Difluoromethoxy-phenyl)- pipérazine, (189 mg) utilisé tel que dans l'étape suivante.
Etape 3 : Chlorhydrate de [4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5- méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone. Dans un tricol de 50 ml, inerte à l'argon, on place une solution de l'acide 5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het Chem., 30, 307 (1993), (144.4 mg, 714 μmol) dans le dichloromethane (11 ml) puis on ajoute successivement le chlorhydrate de 1-(3- Difluorométhoxy-phényl)-pipérazine, (189 mg, 714 μmol), le 1-hydroxy- benzotriazole (106.1 mg, 785 μmol), le chlorhydrate de 1-(3-diméthyl aminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (150.6 mg, 785 μmol) puis la triethylamine (331 μl). Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 48 heures puis dilué avec du dichloromethane (20 ml) et de l'eau (20 ml), décanté et extrait (30 ml de dichloromethane). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf. FC 25-Si-HP, 15-35μm, éluant cyclohexane/acétate d'éthyle, 80/20 à 60/40 en 60 minutes, débit de 7 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans un mélange d'éther éthylique (12 ml) et d'acide chlorhydrique/éther éthylique 2N (500 μl), puis trituré jusqu'à obtention d'un solide que l'on filtre, lave (5 ml) et sèche sous pression réduite. On isole, le chlorhydrate de [4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, (199 mg) dont les caractéristiques sont les suivantes :
Point de fusion 127°C (Koffler).
Exemple E137
Ester de tert-butyle de la N-{{3-{[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- carbonyl}-2-phényl-2H-pyrazin-5-yl}glycine On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit de l'exemple E82 et 145 μL d'ester terbutylique de la glycine, par réaction sous micro-ondes pendant 5 minutes à 100°C. On rajoute 21 mg de tris(dibenzylidèneacétone)-dipalladium(0), 145 μL d'ester terbutylique de la glycine, 0,20 mL de DME, puis on soumet de nouveau au champ micro-ondes pendant 5 minutes à 120°C puis 5 minutes à 140°C, pour obtenir, après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9 / CH3CN), 2,2 mg d'ester de tert-butyle de la N-{{3-{[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-carbonyl}-2- phényl-2H-pyrazin-5-yl}glycine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Analyse LC/MS : tr = 4,23 ; m/z = 476 (MH+)
Exemple E138
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[5-(pipéridin-1-yl)-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone On procède de façon similaire à l'exemple E98 à partir de 100 mg du produit de l'exemple E82 et 105 μL de piperidine, par réaction sous micro-ondes pendant 5 minutes à 90°C, pour obtenir, après purification par HPLC/MS préparative (H20 pH=9/CH3CN), 12 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1 -yl]-[5-(pipéridin-1 -yl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,57 ; m/z = 522 (MH+)
Exemple E139
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4,5-difluoro-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone A une solution de 100 mg d'ester de (5-bromo-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4- (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-méthanone (exemple E82) dans 2 mL de THF, refroidie à -78°C, est ajouté 0,30 mL d'une solution 1,7N de terbutyllithium dans le THF. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à -78°C puis traité par une solution de 87 mg de N-fluorobenzènesulfonimide dans 1 mL de THF. Le milieu réactionnel est agité pendant 1,5 heures à -78°C puis 16 heures à température ambiante, versé sur 50 mL de solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice (30-60 μM), en éluant par un mélange de toluène et acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 15 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4,5-difluoro-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 4,26 ; m/z = 429 (MH+)
Exemple E140
[4-(5-hydroxy-pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone
Etape 1 : 3-Benzyloxy-5-bromo-pyridine Dans un tricol de 50 ml, inerte à l'argon, on place une solution de 5-bromo- pyridine-3-ol (1g, 5.74 mmol) dans le dimethylformamide (15 ml) puis, à 20°C, on ajoute le carbonate de potassium (794.3 mg, 5.74 mmol) et le bromure de benzyle (687 μl, 5.74 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 16 heures puis dilué à l'acétate d'éthyle (150 ml) et l'eau (150 ml) ; Après décantation, on extrait avec 2 portions d'acétate d'éthyle (50ml). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche FC-50-Si-BP-Sup, 20-40 μm, éluant dichloromethane, débit de 20 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le 3-benzyloxy-5-bromo-pyridine, 350 mg, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse : (IE) m/z=263 M+I; m/z=91 C7H7 + pic de base
Etape 2 : 4-(5-benzyloxy-pyridin-3-yl)-pipérazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Dans un tricol de 50 ml inerte à l'argon, on place un mélange de 1-boc pipérazine (246.8 mg, 1.325 mmol) et de 3-Benzyloxy-5-bromo-pyridine (350 mg, 1.325 mmol) dans le toluène (10 ml) puis on ajoute le ligand (R)-(+)- 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthyl (28.05 mg, 45.05 μmol) et l'acétate de Palladium(ii) (10.10 mg, 45.05 μmol). Le mélange réactionnel est agité et porté au reflux pendant 16 heures. Après retour à 20°C, le mélange réactionnel est dilué à l'eau (30 ml) puis extrait à l'acétate d'éthyle (2x30 ml). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé cristallisé obtenu est repris dans l'éther éthylique (20 ml) puis trituré, filtré et séché sous pression réduite. On isole l'ester terbutylique de l'acide 4-(5-Benzyloxy-pyridin-3-yl)-pipérazine- 1 -carboxylique, 280.1 mg, dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 3.04 min. ; m/z=370.34, (M+H+)
Etape 3 : chlorhydrate de 1-(5-benzyloxy-pyridin-3-yl)-piperazine Dans un ballon de 50 ml, on place une solution de l'ester terbutylique de l'acide 4-(5-benzyloxy-pyridin-3-yl)-pipérazine-1 -carboxylique (280.1 mg, 0.758 μmol) dans le dioxane (1 ml) puis on agite à 22°C tout en ajoutant l'acide chlorhydrique (948 μl). Le mélange réactionnel est agité à 22°C pendant 16 heures. Le solide jaune formé est filtré, rincé avec de l'éther di-isopropylique (15 ml) puis séché sous pression réduite. On isole le chlorhydrate de 1-(5-benzyloxy-pyridin-3-yl)-pipérazine, 280 mg, 98 %) que l'on utilise tel que dans l'étape suivante.
Etape 4 : [4-(5-Benzyloxy-pyridin-3-yl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone Dans un tricol de 50 ml, inerte à l'argon, on place une solution de l'acide 5-Méthyl-2-phényl-2H-pyrazole-3-carboxylique, qui peut être obtenu selon J. Het Chem., 30, 307 (1993), (150 mg, 742 μmol) dans le dichloromethane (11 ml) puis on ajoute successivement le chlorhydrate de 1-(5-Benzyloxy- pyridin-3-yl)-pipérazine (226.9 mg, 742 μmol), l'1-hydroxybenzotriazole (110.3 mg, 816 μmol), le chlorhydrate de 1-(3-diméthyl aminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (156.5 mg, 742 μmol) puis la triethylamine (344 μl). Le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 16 heures puis dilué avec du dichloromethane (20 ml) et de l'eau (10 ml), décanté et extrait (30 ml de dichloromethane). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf. FC 25-Si- HP, 15-35μm, éluant dichloromethane 100 % à dichlorométhane/méthanol 90/10 en 60 minutes, débit de 7 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, on isole le [4-(5- benzyloxy-pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2h-pyrazol-3-yl)- méthanone (268 mg) dont les caractéristiques sont les suivantes : Analyse LC/MS : tr = 2.90 min ; m/z=454.24 (M+H+
Etape 4 : [4-(5-Hydroxy-pyridin-3-yl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone Dans un ballon de 50 ml, on place une solution de le [4-(5-Benzyloxy-pyridin- 3-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (268 mg ; 591 μmol) dans l'éthanol (22.5 ml) puis on ajoute le formiate d'ammonium (231.1 mg, 3.664 mmol) et le palladium sur charbon (94.3 mg, 88.6 μmol) et on porte le mélange réactionnel à 80°C pendant 3,5 heures. Après retour à 20°C, on élimine le catalyseur par filtration sur célite puis on évapore le filtrat sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche 26 mm diamètre, 135 mm hauteur, 20g de silice 15-40 μm, éluant de dichloromethane 100 % à dichlorométhane/méthanol 80/20 en 60 minutes, débit de 10 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant un composé que l'on purifie à nouveau par chromatographie sur gel de silice (Cartouche 26 mm diamètre, 135 mm hauteur, 20 g de silice 15-40μm, éluant de acétate d'éthyle 100 % à acétate d'éthyle / méthanol 80/20 en 60 minutes, débit de 10 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant le [4-(5-Hydroxy-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2- phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone (154 mg) dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion : 128°C (Koffler).
Parmi les produits obtenus, des produits particulièrement préférés sont :
- [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone (Exemple 1 ) - [4-(3,4-Diméthyl-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone (Exemple 2)
- [4-(3,5-Dichloro-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone (Exemple E2)
- [4-(Quinoléin-4-yl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone (Exemple E17) - [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol- 3-yl)-méthanone (Exemple E60)
- [4-(3,4-Méthylènedioxy -phényl)-piperazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E30) - [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone (Exemple E20) - [4-(3,5-Diméthyl-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone (Exemple E63)
- [4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E74) - [4-(3-Chloro-phényl)-piperazin-1 -yl]-[5-(2-méthyl-imidazol-1 -yl-méthyl)-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (Exemple E75)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1 -yl]-[5-(1 H-pyrrol-2-yl)-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (Exemple E91)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-[5-(pyrrolidin-1-yl)-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (Exemple E93)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-trifluorométhyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E119)
- [5-(Azétidin-1-yl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- piperazin-1 -yl]-méthanone (Exemple E129) - [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1 -yl]-(2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone (Exemple E133)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E134)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone (Exemple E23)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E73)
- (5-Amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-piperazin-1- yl]-méthanone (Exemple E99).
Parmi les produits particulièrement préférés, les produits suivants sont préférés:
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone (Exemple E23)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E73)
- (5-Amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-piperazin-1- yl]-méthanone (Exemple E99).
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer. La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine • les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel)
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
• les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
• les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6- thioguanine
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine
• le méthotrexate et l'acide folinique • les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la polymérisation de la tubuline in vitro. Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline
La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862). Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à 4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCI2 0.25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 μM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1mM GTP et 6mM MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotometre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 μM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La CI50 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la CI50 est inférieure ou égale à 25 μM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116
On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fœtal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 μCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 μM ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37°C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La CI5o est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la Cl50 est inférieure à 3 μM est cytotoxique
Test permettant de déterminer l'inhibition de la vascularisation
Un test de détermination du détachement des cellules endothéliales a été établi afin de sélectionner les produits sur la base de leur activité «in vitro». Ce test de détermination du détachement des cellules endothéliales est caractérisé en ce que les cellules endothéliales, ensemencées dans des plaques dont le fond est recouvert d'un agent liant choisi de préférence parmi la gélatine, la fibronectine ou la vitronectine, après culture, sont additionnées par un milieu contenant le composé à tester, puis les cellules sont marquées avec une substance fluorescente, les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage et la fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre.
Ce test consiste à mesurer le détachement des cellules endothéliales cultivées sur des substrats à base d'un agent liant choisi de préférence parmi la fibronectine, la vitronectine ou la gélatine. De préférence un jour après l'ensemencement des cellules en plaques contenant par exemple 96 puits, le milieu de culture est remplacé par un milieu contenant le composé à tester en absence de sérum. On prépare six fois la même préparation à trois concentrations différentes (0.1, 0.3 et 0.6 μM) et six fois le contrôle sans adjonction de produit antivasculaire. Après deux heures de traitement avec la substance à tester, les cellules sont marquées avec la calcéine-AM (1.6 μg/ml) dans du milieu de culture supplémenté avec 0.1 % de BSA. Les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage avec le milieu de culture contenant 0.1 % de sérum albumine bovine ; on ajoute 100 μl de milieu à chaque puits. La fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre. Les données obtenues sont exprimées par rapport au témoin (cellules non traitées).
L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante. Les cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau fœtal, des facteurs de croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 μg/ml, 0.4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotericine 50 ng/ml, gentamicine 50 μg/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar) pré-coatées avec de la fibronectine (10 μg/ml) ou de la vitronectine (1 μg/ml) ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0,3 et 1 μM pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1.6 μg/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGM- MV 0.1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA; 100 μl de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits est comptée à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré comme significatif. Résultats biologiques
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Claims

REVENDICATIONS
Produit répondant à la formule (I) suivante
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dans laquelle : R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; R2 peut également être choisi parmi le groupe (C5-C7)cycloalkyle ; L est sélectionné dans le groupe constitué par C(R7)(R8), C=0, C=S, C=N(R7); R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, alkyle alkyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle substitué cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, CO-R7 C(R7)≈N-0(R8), COOH, CONH-aryle, CONH-hétéroaryle, CONH-R7 CON(R7)(R8), CO-N(R7)-aryle, CO-N(R7)-hétéroaryle, C(OR7)=NH C[N(R7)(R8)]=NH, NH2, NH-aryle, NH-hétéroaryle, NH(R7), N(R7)(R8)
NH-CO-R7, N(R7)-CO-aryle, N(R7)-CO-hétéroaryle, NH-S02-R7, NH- S02-aryle, NH-S02-hétéroaryle, NH-CH2-C02(R7), NH-CH2-aryle, NH- CH2-hétéroaryle, NH-COO-(C1-C4)alkyle, NH-CH2-(C2-C3)alkylène, NH- CH2-(C2-C3)alkynyle, N(R7)-N(R8)(R12), N-N=C(R7)(R8), CN, 0-R7, O- CH2-aryle, 0-CH2-hétéroaryle, S-R7, SO-R7, S02-R7, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; R4 est sélectionné dans le groupe constitué par constitué par H, (C1- C3alkyle) , cyclopropyle, (C2-C3)alkylène, (C2-C3)alkynyle, 0(C1- C3)alkyle, S-(C1-C3)alkyle, F, Cl, Br ; X est N ou CH ;
R7, R8, R12 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué, L-G-R1 est sélectionné dans le groupe constitué par
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- L, R1 tels que définis précédemment,
- R5 et R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, oxo, halogène ; et
- R9 ≈ (C1-C3)alkyle; sous forme racemique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéreoisomere, ses tautomeres, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
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Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X est N.
3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que L-G-R1 est
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dans lequel R5 et R6 sont chacun H.
4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi
- phényle,
- phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1- C3)-alkyle, CON(R10)(R11), O-R10, S-R10, N(R10)(R11),
- pyridyle, - pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1- C3)-alkyle, CON(R10)(R11), O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lesquels R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)- alkyle, (C1-C3)-alkyle halogène.
5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi :
- phényle substitué par halogène, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, ou carboxamide,
- 2-pyridyle ou 3-pyridyle, - 2-pyridyle ou 3-pyridyle substitué par halogène ou (C1 -C3)-alkyle.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué par :
- un radical chloro, ou
- un ou deux radicaux méthoxy, ou - un radical carboxamide.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5- disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4- disubstitué.
8. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 2-pyridyle-4-substitué, 2-pyridyle-6-substitué, 2-pyridyle-4,6-disubstitué, 3-pyridyle-2-substitué, et 3-pyridyle-5-substitué.
9. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R2 est choisi parmi phényle, 3-pyridyle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle halogène.
10. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est choisi parmi H, (C1-C3)alkyle, CF3, hydroxyméthyle, amino, azetidino et pyrrolidino.
11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce que R3 est choisi parmi méthyle, hydroxyméthyle, CF3 et amino.
12. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R4 est H.
13. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)- methanone
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1 - yl]-methanone - (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(4-fluoro-phenyl)-piperazin-1 -yl]- methanone
- 1 -{4-[4-(3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazole-4-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- phenylj-ethanone
- [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-methanone
- [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4- yl)-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-methanone
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1 -yl)-methanone
- [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-methanone - (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(2-ethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]- methanone
- [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)- methanone
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1 -yl)- methanone
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1 - yl]-methanone
- [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H- pyrazol-4-yl)-methanone - (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yI)-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
. [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)- methanone - (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-(4-naphthalen-1 -yl-piperazin-1 -yl)- methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H- pyrazol-4-yl)-methanone
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(2-ethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]- methanone
- [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4- yl)-methanone
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(4-trif luoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(3,5-dimethyl-1-phenyl-1 H- pyrazol-4-yl)-methanone
- [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4- yl)-methanone
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-(3,5-dimethyl-1 -phenyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-methanone
- [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)- methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethyl- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- 1-(4-{4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin- 1 -yl}-phenyl)-ethanone
- [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone
- [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-
2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl- piperazin-1 -yl)-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl- phenyl)-piperazin-1 -yi]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methoxy-phenyl)- 5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)- methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethyl- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- 1-(4-{4-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin- 1 -yl}-phenyl)-ethanone
- [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone
- [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(3- ethoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone
- [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl- piperazin-1 -yl)-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trif luoromethyl- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-methoxy-phenyl)- 5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanone - [4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-
1-yl]-methanone
- [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- 1 -{4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl}- ethanone
- [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone
- [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1 -yl)-methanone - [4_(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3- yl)-methanone - (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone
- [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-naphthalen-1 -yl-piperazin-1 -yl)- methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H- pyrazol-3-yl)-methanone
- [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-
1-yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H- pyrazol-3-yl)-methanone
- [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-phenyl-2H- pyrazol-3-yl)-methanone - N-{4-[4-(5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl}- methanesulfonamide
- [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)- methanone
- [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
_ -(4-{4-[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1 - yl}-phenyl)-ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone
- [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-
3-yl]-methanone
- [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone
- [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-
1-yl)-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-
2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-methanesulfonamide
- [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)- methanone
- [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trif luoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- 1 -(4-{4-[2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1 - yl}-phenyl)-ethanone
- [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol- 3-yl]-methanone
- [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-
1-yl)-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-
2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-[2-(3-fluoro-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- N-(4-{4-[2-(3-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-methanesulfonamide
- [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)- methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - 1 -(4-{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1 - yl}-phenyl)-ethanone
- [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone - [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-
3-yl]-methanone
- [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-
1 -yl)-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-
2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-fluoro-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl- piperazin-1 -yl)-methanone
- [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3- trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- 1-(4-{4-[2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]- piperazin-1 -yl}-phenyl)-ethanone
- [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin- 1-yl)-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-
2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl- piperazin-1-yl)-methanone
- [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2- methylsulfanyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-
2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)- 5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4- trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2- trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methanesulfonyl- phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)- methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,4-dimethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,4-dimethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1 -yl)- methanone
-[2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dimethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,4-dimethoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-chloro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin- 1-yl)-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-ethoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dichloro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-chloro-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)- methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- 1 -(4-{4-[2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1 - yl}-phenyl)-ethanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,4-dichloro-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,4-dimethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)- methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dimethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-ethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-chloro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-m-tolyl-piperazin-1 -yl)- methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-chloro-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1-yl-piperazin- 1-yl)-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dichloro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-methanone
- (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanone
- (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1- yl]-methanone
- 1 -{4-[4-(5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl}- ethanone
- [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone
- [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
-[4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone - [4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3- yl)-methanone
- [4-(2-Methylsulfanyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3- yl)-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-naphthalen-1 -yl-piperazin-1 -yl)- methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol- 3-yl)-methanone
- [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1 - yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H- pyrazol-3-yl)-methanone
- [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1- yl]-methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H- pyrazol-3-yl)-methanone - N-{4-[4-(5-Methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl}- methanesulfonamide
- (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanone
[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-
1-yl]-methanone - [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- 1 -{4-[4-(5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl}- ethanone - [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone
- [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1 -yl)-methanone
- [4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3- yl)-methanone - [4-(2-Methylsulfanyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol- 3-yl)-methanone
- [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-(4-naphthalen-1 -yl-piperazin-1 -yl)- methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H- pyrazol-3-yl)-methanone
- [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone - (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H- pyrazol-3-yl)-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- (5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-m-tolyl-2H- pyrazol-3-yl)-methanone
- N-{4-[4-(5-Methyl-2-m-tolyl-2H-pyrazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- methanesulfonamide
- (2H-lndazol-3-yl)-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)-methanone - (2H-lndazol-3-yl)-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - (2H-lndazol-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanone
- [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone
- 1 -{4-[4-(2H-lndazole-3-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-phenyl}-ethanone
- [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone
- [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone
- (2H-lndazol-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone
- [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone
- [4-(2-Ethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - (2H-lndazol-3-yl)-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanone - (2H-lndazol-3-yl)-(4-m-tolyl-piperazin-1-yl)-methanone - (2H-lndazol-3-yl)-[4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - (2H-lndazol-3-yl)-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone
- (2H-lndazol-3-yl)-(4-naphthalen-1 -yl-piperazin-1 -yl)-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(2-Ethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone
- [4-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - (2H-lndazol-3-yl)-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-methanone - [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2H-indazol-3-yl)-methanone - (2H-lndazol-3-yl)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-piperazin-1 -yl]-(2H-indazol-3-yl)- methanone - N-{4-[4-(2H-lndazole-3-carbonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- methanesulfonamide
- (2-Methyl-1 -quinolin-2-yl-1 H-pyrrol-3-yl)-(4-phenyl-piperazin-1 -yl)- methanone
- [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-methyl-1 -quinolin-2-yl-1 H-pyrrol- 3-yl)-methanone
- [4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-methyl-1 -quinolin-2-yl-1 H-pyrrol-3- yl)-methanone
- [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-methyl-1 -quinolin-2-yl-1 H-pyrrol- 3-yl)-methanone - [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(2-methyl-1 -quinolin-2-yl-1 H-pyrrol-3-yl)- methanone
- [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -isoquinolin-1 -yl-2-methyl-1 H- pyrrol-3-yl)-methanone
- [4-(3-Chloro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(1 -isoquinolin-1 -yl-2-methyl-1 H-pyrrol-3- yl)-methanone
- (3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-[4-(3-methoxy-phenyl)-piperazin-1 - yl]-methanone
- N-{4-[4-(3,5-Dimethyl-1 -phenyl-1 H-pyrazole-4-carbonyl)-piperazin-1 -yl]- phenylj-methanesulfonamide - [2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- N-(4-{4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin- 1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide - [2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- N-(4-{4-[2-(3-Methoxy-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin- 1-yl}-phenyl)-methanesulfonamide
- (5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)-piperazin- 1-yl]-methanone _ [4-(4-Benzyloxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(2-fluoro-phenyl)-5-methyl-2H- pyrazol-3-yl]-methanone - N-(4-{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-methanesulfonamide
- [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methoxy- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1 -yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl- 2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(3,4-Dichloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [4-(2,3-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl-phenyl)-5- methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanone - [2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-(4-naphthalen-1 -yl- piperazin-1 -yl)-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(4-methanesulfonyl- phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- N-(4-{4-[2-(4-Methanesulfonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]- piperazin-1 -yl}-phenyl)-methanesulfonamide
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-fluoro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,4-dichloro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-ethyl-phenyl)-piperazin-
1-yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-chloro-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-methoxy-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [4-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[2-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-
2H-pyrazol-3-yl]-methanone
- N-(4-{4-[2-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-methanesulfonamide - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,4-dimethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3-methoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2,4-dimethoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone - [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-methylsulfanyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-ethoxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1-yl]-methanone
- [2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(2-trifluoromethyl-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanone
- N-(4-{4-[2-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl]-piperazin-1- yl}-phenyl)-methanesulfonamide - [4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin-1 -yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(4-Fluoro-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
- [4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone
14. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : - [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone (Exemple 1 )
- [4-(3,4-Diméthyl-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone (Exemple 2)
- [4-(3,5-Dichloro-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone (Exemple E2)
- [4-(Quinoléin-4-yl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone (Exemple E17)
- [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H-pyrazol-
3-yl)-méthanone (Exemple E60) - [4-(3,4- éthylènedioxy -phényl)-piperazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E30)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone (Exemple E20) - [4-(3,5-Diméthyl-phényl)-piperazin-1 -yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- méthanone (Exemple E63)
- [4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E74)
- [4-(3-Chloro-phényl)-piperazin-1 -yl]-[5-(2-méthyl-imidazol-1 -yl-méthyl)-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (Exemple E75)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1 -yl]-[5-(1 H-pyrrol-2-yl)-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (Exemple E91 )
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1 -yl]-[5-(pyrrolidin-1 -yl)-méthyl-2- phényl-2H-pyrazol-3-yl]-méthanone (Exemple E93) - [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1 -yl]-(5-trifluorométhyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E119)
- [5-(Azétidin-1-yl)-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl]-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- piperazin-1 -yl]-méthanone (Exemple E129)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)- methanone (Exemple E133)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E134)
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone (Exemple E23) - [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1 -yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E73)
- (5-Amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-piperazin-1- yl]-méthanone (Exemple E99).
15. Produit selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
- [4-(3-Carboxamido-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3- yl)-méthanone (Exemple E23)
- [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-piperazin-1-yl]-(5-hydroxyméthyl-2-phényl-2H- pyrazol-3-yl)-méthanone (Exemple E73) - (5-Amino-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-piperazin-1- yl]-méthanone (Exemple E99).
16. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
17. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
18. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
19. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire.
20. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
21. Utilisation selon la revendication 20, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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