KR102092207B1 - 항바이러스 활성을 가진 메탄티온 화합물 - Google Patents

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Abstract

식 (I)의 화합물, 즉 본 발명의 화합물은 항바이러스제, 특히 인플루엔자 치료용 항바이러스제로서 유용하다. 식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.

Description

항바이러스 활성을 가진 메탄티온 화합물 {METHANETHIONE COMPOUNDS HAVING ANTIVIRAL ACTIVITY}
본 발명은 항바이러스 활성, 보다 상세하게는 인플루엔자 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 가지는 티오 유도체, 이 유도체를 포함하는 조성물, 및 이들 유도체의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명을 도출한 연구는 지원 협약 번호 259972 하에 유럽 연합 7차 프레임워크 프로그램 (FP7/2007-2013)으로부터 재정 지원을 받았다.
인플루엔자는 오르소믹소비리대 (orthomyxoviridae) 과의 RNA 바이러스에 의해 유발된다. 인플루엔자 바이러스는 핵단백질과 기질 단백질의 항원 차이에 기반하여 3가지 타입 (A, B 및 C)으로 분류할 수 있다. 인플루엔자 A 바이러스는 포유류 (예, 인간, 돼지, 흰담비, 말)와 조류에서 고 병원성이며, 심각한 전세계적인 건강 문제를 야기한다. 1900년 이래, 오천만명 이상이 인플루엔자로 사망하였다.
국제 특허 출원 번호 PCT/CN2010/001187은, WO 2011/015037로 공개되었으며, 항바이러스 활성, 특히 인플루엔자 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 나타내는 화합물에 관한 것이다. 일 구현예에서, 이 화합물은, 피페라진 고리와 이속사졸 고리를 포함하며 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환된, 헤테로사이클릭 아미드이다. 일 구현예에서, 이 특허에 기술된 화합물은 하기 식으로 표시된다.
Figure 112014121478002-pct00001
상기 식에서, X, Y 및 Z는, 독립적으로, 존재하지 않거나, 또는 -C(=O)-, -S(=O)-, -SO2-, -N(R12)-, -C(R13)=C(R14)- 및 -C(R15R16)n-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
n, g 및 m은 독립적으로 0 - 6이고;
Q 및 T는 독립적으로 질소 또는 CR17으로부터 선택되며;
R1 - R17은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록실, 선형 또는 분지형의 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형의 C1-C6 알케닐, 선형 또는 분지형의 C1-C6 알키닐, 또는 선형 또는 분지형의 C1-C6 알콕시, 아미노, 아지도, 시아노, 니트로, 니트릴, 이소니트릴, 아미드, 카르복실레이트, 우레아, 구아니딘, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 티오에테르로부터 선택된다.
국제 특허 출원 번호 PCT/US2011/052965는 WO/2012/044531로 공개되었으며, 인플루엔자 바이러스를 예방 및 치료하기 위한 조성물에 유용한 하기 식의 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112014121478002-pct00002
상기 식에서, Het는 Ar 치환기에 인접한 위치에 또는 Ar 치환기의 결합 지점에 인접한 위치에, N, O 또는 S를 가진 5 또는 6원성 헤테로사이클이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R은 CH3, CH2F, CHF2 또는 CH=CH2이고;
V는 H, CH3 또는 =O이고;
W는 NO2, Cl, Br, CH2OH, 또는 CN이고;
X는 CI, Br, F, CH3, OCH3, 또는 CN이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이다.
바이러스 감염, 특히 인플루엔자 바이러스로 인한 감염에 대해 보다 나은 치료 필요성이 절실하게 요구되고 있다. 따라서, 본 발명의 과제는 바이러스 감염, 특히 인플루엔자 감염을 효과적으로 치료 또는 예방하는 항바이러스 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제형, 이 화합물의 제조 방법 및 이 화합물의 이용 방법을 제공하는 것이다.
제1 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112014121478002-pct00003
상기 식에서,
U는 C 또는 N이고;
W는 C 또는 N이고;
X는 N, CH, O 또는 NH이고;
Y는 N, CH, O 또는 NH이고;
Z는 C 또는 N이고;
고리 A
Figure 112014121478002-pct00004
는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0-3의 정수이고;
m은 0-2의 정수이고;
p는 0-3의 정수이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; OH; 할로겐; 및 R5R6N으로부터 선택되며;
R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R3는 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
각각의 R4는 독립적으로 NO2; 할로겐; C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되며;
R5 및 R6는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
이때 상기한 임의의 알킬은 하나 또는 수개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다.
다른 측면에서, 본원에 정의된 상기 식 (I)의 화합물은 치료에 사용하기 위한 목적으로, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염과 같은 바이러스 감염의 치료용으로 사용하기 위해 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 정의된 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 정의된 상기 약학 조성물은 바이러스 감염, 예컨대 인플루엔자 바이러스에 의한 감염을 치료하는데 이용하기 위한 용도로 제공된다.
다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하며:
Figure 112014121478002-pct00005
상기 식에서,
U는 C 또는 N이고;
W는 C 또는 N이고;
X는 N, CH, O 또는 NH이고;
Y는 N, CH, O 또는 NH이고;
Z는 C 또는 N이고;
고리 A
Figure 112014121478002-pct00006
는 6원성 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0-3의 정수이고;
m은 0-2의 정수이고;
p는 0-3의 정수이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; OH; 할로겐; 및 R5R6N으로부터 선택되며;
R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
각각의 R3는 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
각각의 R4는 독립적으로 NO2; 할로겐; C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되며;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
여기서 임의의 알킬은 하나 또는 수개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환되며,
상기 방법은, 식 (II)의 화합물을, 액체 용매 매질 중에서 티오네이트화제 (thionating agent)로서 P2S5·2C5H5N과 반응시키는 단계, 및 선택적으로 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함한다.
Figure 112014121478002-pct00007
상기 식에서, X, Y, Z, U, W, 고리 A, n, m, p, R1, R2, R3 및 R4는 전술한 바와 동일하게 정의된다.
도 1은 (A) 텍사스 인플루엔자 바이러스, (B) H1N1 인플루엔자 바이러스 및 (C) 수포성 구내염 바이러스를 대상으로 수행된 저해 실험을 도시한 막대 차트 다이아그램이다.
도 2는 (A) 텍사스 인플루엔자 바이러스 및 (B) H1N1 인플루엔자 바이러스를 대상으로 수행된 저해 실험을 도시한 막대 차트 다이아그램이다.
문맥 상 다르게 기재되거나 또는 명확하지 않은 한, 본원에 언급된 임의의 알킬기는 분지형이거나 비-분지형일 수 있다. 또한, 이는 알콕시 기와 같은 모이어티에 존재하는 경우 이들 기에 적용된다.
용어 "알킬"은, 본원에서, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서, 달리 언급되지 않은 한, 정상 쇄에 탄소 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하는 비환식 직선형 또는 분지형 알킬 쇄 라디칼을 지칭하며, 이러한 것으로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. 분지 쇄 라디칼의 예로는 iso-프로필, sec-부틸, tert-부틸, iso-펜틸, 3-메틸펜틸 등을 포함하나, 가능한 이성질체들을 배제하는 것은 아니다.
문맥 상 다르게 기재되거나 또는 명확하지 않은 한, "임의의 알킬이 하나 또는 수개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다"라는 표현에서, "임의의 알킬"이라는 언급은 R3에서와 같이 그 자체로 라디칼을 구성하는 알킬, 또는 관능기의 일부, 예로 알콕시 라디칼의 일부로서의 알킬을 포함한다.
문맥 상 다르게 기재되거나 또는 명확하지 않은 한, "임의의 C1-C6 알킬 모이어티"가 알킬 라디칼 자체, 또는 관능기의 일부인 알킬 라디칼, 예컨대 알콕시 라디칼을 지칭한다.
용어 "6원성 아릴"은 페닐을 지칭한다.
용어 "6원성 헤테로아릴"은 고리에 원자 6개를 포함하며, 이중 하나 이상, 예컨대 1-3 또는 1-2, 예로 1개가 이종원자인, 예컨대 N인 방향족 고리를 지칭한다. 6원성 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐이 있다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하며, 바람직한 할로겐 라디칼은 플루오로 및 클로로이다.
용어 알콕시는
Figure 112014121478002-pct00008
타입의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 알킬 모이어티이다.
용어 니트로는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
용어 인플루엔자 바이러스는, 본원에서, 일반적으로 포유류 인플루엔자 바이러스, 예컨대 포유류 인플루엔자 A 바이러스, 예로 H3N2, HlNl, H2N2, H7N7 및 H5N1 (조류 인플루엔자 바이러스) 균주 및 이의 변이주들 지칭한다.
식 (I)의 화합물에서, X, Y, Z, U 및 W를 포함하는 5원성 고리 ("5-고리")는 식 (III)로 표시될 수 있는 헤테로방향족 고리이다:
Figure 112014121478002-pct00009
상기 식에서,
U는 C 또는 N이고;
W는 C 또는 N이고;
X는 CH, N, NH 또는 O이고;
Y는 CH, N, NH 또는 O이고; 및
Z는 C 또는 N이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예들에서, U는 C이다. 식 (I)의 화합물에 대한 다른 구현예들에서, U는 N이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예들에서, W는 C이다. 식 (I)의 화합물에 대한 다른 구현예들에서, W는 N이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예들에서, Z는 C이다. 식 (I)의 화합물에 대한 다른 구현예들에서, Z는 N이다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예들에서, U는 C이고, W는 C이고, Z는 C 또는 N이며; 일부 다른 구현예에서, U는 C이고, W는 C 또는 N이고, Z는 C이다.
또 다른 구현예에서, U, W 및 Z 모두 C이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예들에서, X는 N, NH 또는 O이고; 예컨대 X는 NH 또는 O이거나; 또는 X는 O이다. 일부 다른 구현예에서, X는 NH 또는 N이고, 예컨대 X는 N이다. 일부 구현예들에서, X는 NH이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예들에서, Y는 N, NH 또는 O이고; 예컨대 Y는 NH 또는 O이거나; 또는 Y는 O이다. 일부 다른 구현예에서, Y는 NH 또는 N이며, 예컨대 Y는 N이다. 일부 구현예들에서, Y는 NH이다.
식 (III)의 A 고리는 하기 대안적인 기들 중 임의의 것에 해당될 수 있다:
Figure 112014121478002-pct00010
.
5-고리가 식 (IIIa)의 고리인 경우, X는 NH 또는 O이고; Y는 N 또는 CH이다.
5-고리가 식 (IIIb)의 고리인 경우, X는 N 또는 CH이고; Y는 NH 또는 O이다.
5-고리가 식 (IIIc)의 고리인 경우, X는 N 또는 CH이고; Y는 N 또는 CH이다.
5-고리가 식 (IIId)의 고리인 경우, X는 N 또는 CH이고; Y는 N 또는 CH이다.
5-고리가 식 (IIIe)의 고리인 경우, X는 N 또는 CH이고; Y는 N 또는 CH이다.
일부 구현예들에서, 5-고리는 식 (IIIa)의 고리이며, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)로 표시될 수 있다:
Figure 112014121478002-pct00011
상기 식에서,
X는 NH 또는 O이고; Y는 N 또는 CH이며;
n, m, p, 고리 A, R1, R2, R3 및 R4는 본원에서 전술한 바와 같이 정의된다.
식 (Ia)의 화합물에 대한 일부 구현예들에서, X는 NH 또는 O이고, Y는 N이며; 예컨대 X는 NH이고, Y는 N이거나; 또는 X는 O이고, Y는 N이다.
일부 구현예들에서, 5-고리가 식 (IIIb)의 고리이면, 식 (I)의 화합물은 식 (Ib)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00012
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; Y는 NH 또는 O이며;
n, m, p, 고리 A, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ib)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, X는 N이고, Y는 NH 또는 O이고; 예컨대 X는 N이고, Y는 NH이거나; 또는 X는 N이고, Y는 O이다.
일부 구현예들에서, 5-고리가 식 (IIIc)의 고리이면, 식 (I)의 화합물은 식 (Ic)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00013
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; Y는 N 또는 CH이며; 및
n, m, p, 고리 A, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ic)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, X는 N이고, Y는 N 또는 CH이고; 예컨대 X는 N이고, Y는 N이거나; 또는 X는 N이고, Y는 CH이다.
일부 구현예들에서, 5-고리가 식 (IIId)의 고리이면, 식 (I)의 화합물은 식 (Id)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00014
상기 식에서, X는 N 또는 CH이고; Y는 N 또는 CH이며; 및
n, m, p, 고리 A, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Id)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, X는 N이고, Y는 N 또는 CH이고; 예컨대 X는 N이고, Y는 N이거나; 또는 X는 N이고, Y는 CH이다.
일부 구현예들에서, 5-고리가 식 (IIIe)의 고리이면, 식 (I)의 화합물은 식 (Ie)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00015
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고; Y는 N 또는 CH이며; 및
n, m, p, 고리 A, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ie)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, X는 N이고, Y는 N 또는 CH이고; 예컨대 X는 N이고, Y는 N이거나; 또는 X는 N이고, Y는 CH이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ic) 또는 (Id)의 화합물이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물이 식 (Ic) 또는 (Id)의 화합물인 경우, X 및 Y 둘다 N이고; W는 C이고, Z는 N이거나; 또는 W는 N이고, Z는 C이며, 즉, 화합물은 식 (Ic1) 또는 식 (Id1)의 트리아졸 유도체이다.
Figure 112014121478002-pct00016
Figure 112014121478002-pct00017
.
식 (I)의 화합물에서, 고리 A (이하 간략하게 "A"로 지칭됨)는 6원성 방향족 또는 헤테로방향족 고리이며, 즉, A는 페닐 또는 6원성 헤테로아릴, 예컨대 1-3개의 N, 예로 1 또는 2개의 N, 예컨대 1개의 N을 함유한 6원성 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, A는 피리딜이며, 예컨대 A는 3-피리딜 또는 4-피리딜이다. 일부 구현예들에서, A는 페닐이며, 식 (I)의 화합물은 식 (If)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00018
식 (If)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, 5원성 고리는 X, Y 및 W가 N이고, U와 Z가 C인, 트리아졸 고리이며, 이 화합물은 식 (Id1f)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00019
.
식 (Id1f)에 대한 일부 구현예들에 있어서, R2는 메틸이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예들에서, A는 오르소 또는 파라 위치에 하나 이상의 치환기를 가진 페닐이며, 식 (I)의 화합물은 식 (If1)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00020
상기 식에서, Q는 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1'은 페닐 고리의 오르소 또는 파라 위치에 존재한다.
식 (If1)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, 5원성 고리는 X, Y 및 W가 N이고, U 및 Z가 C인, 트리아졸 고리이며, 이 화합물은 식 (Id1f1)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00021
식 (If1)의 화합물, 예컨대 식 (Id1f1)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, 각각의 R1'은 독립적으로 C1-C6 알콕시, OH 및 할로겐으로부터 선택되며, 예컨대 C1-C3 알콕시, OH 및 할로겐으로부터, 예컨대 메톡시, OH 및 할로겐으로부터, 예컨대 메톡시, OH 및 F로부터 선택된다.
식 (Id1f1)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, R2는 메틸이다.
일부 다른 구현예에서, A는 6원성 헤테로아릴, 예컨대 N 1-3개, 예컨대 N 1 또는 2개, 예로 N 1개를 함유한 6원성 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, A는 피리딜이며, 예컨대 A는 3-피리딜 또는 4-피리딜이다.
일부 구현예들에서, A는 페닐 또는 3-피리딜이며, 식 (I)의 화합물은 식 (Ig)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00022
상기 식에서, B는 CH 또는 N이며, 예컨대 B는 N이다.
식 (I)에서,
n은 0-3의 정수이고, 예컨대 0 - 2, 예로 0 또는 1, 예로 1이며;
m 은 0-2의 정수이고, 예컨대 0 또는 1, 예로 0이며;
p는 0-3의 정수이고, 예컨대 1 또는 2이다.
일부 구현예들에서, n은 0 - 2의 정수이다. 일부 다른 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 특정 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예들에서, m은 0-2의 정수이다. 일부 다른 구현예에서, m은 0 또는 1이며, 예컨대 1이다. 일부 특정 구현예에서, m은 0이다.
일부 구현예들에서, p는 1 - 3의 정수이다. 일부 다른 구현예에서, p는 1 또는 2이며, 예컨대 2이다. 일부 특정 구현예에서, p는 1이다.
예를 들어, 일부 구현예들에서, n과 m 둘다 0 또는 1이며, 예컨대 둘다 0이고, p는 1 - 3의 정수이거나, 예로, 1 또는 2이다.
식 (I)에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; OH; 할로겐; 및 R5R6N으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬; OH; 할로겐; 및 R5R6N으로부터 선택된다. 일부 다른 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되며, 예컨대 C1-C3 알킬, 플루오로 및 클로로로부터, 예컨대 메틸, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다. R5R6N에서, R5 및 R6는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 예컨대 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며, 예로 H 및 메틸로부터 선택되며, 특히 H이다.
R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, R2는 C1-C6 알킬로부터, 예컨대 C1-C3 알킬로부터 선택되며, 예로 메틸이다. 일부 다른 구현예에서, R2는 H 및 메틸로부터 선택된다.
각각의 R3는 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 각각의 R3는 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되며, 예컨대 각각의 R3는 메틸이다.
각각의 R4는 독립적으로 NO2; 할로겐; C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 각각의 R4는 독립적으로 NO2; 할로겐; 및 C1-C6 알킬로부터, 예컨대 NO2; 할로겐; 및 C1-C3 알킬로부터, 또는 NO2; 할로겐; 및 C1-C3 알킬로부터, 예컨대 NO2; 할로겐; 및 메틸로부터 선택된다. R4가 할로겐인 경우, 예컨대 이는 Cl이다.
일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ih)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00023
상기 식에서, 고리 A, X, Y, Z, U, W, n, m, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며;
q는 0-2의 정수이며; 및
각각의 R7은 독립적으로 NO2; 할로겐; C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터, 예로 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 예컨대 할로겐이다. R7이 할로겐인 경우, 이는 예로 Cl이다.
일부 구현예들에서, 정수 q는 0 및 1로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물, 특히 식 (Ih)의 화합물에서, R4는 NO2 및 C1-C6 알킬로부터, 예컨대 NO2 및 C1-C3 알킬로부터; 예로, NO2 및 메틸로부터 선택되며; 여기서, 임의의 알킬은 선택적으로 하나 이상의 할로겐, 예컨대 하나 이상의 플루오로, 예로 CF3에서와 같이 치환된다.
일부 구현예들에서, 식 (Ih)의 화합물에서, R4는 NO2이다.
일부 구현예들에서, 식 (Ih)의 화합물, Q는 1이고, R7은 페닐 고리 상의 오르소 위치로 위치되며, 즉, 이 화합물은 식 (Ij)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00024
상기 식에서, A, X, Y, Z, U, W, n, m, R1, R2, R3, R4 및 R7은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 다른 구현예에서, 식 (Ih)의 화합물에서, Q는 0이며, 이 화합물은 식 (Ik)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00025
상기 식에서, A, X, Y, Z, U, W, n, m, R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ik)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, R4는 CF3이다.
문맥 상 다르게 언급되거나 또는 명확하게 명시되지 않은 한, 식 (I)에 대한 임의 언급은 또한 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij) 및 (Ik)로 표시되는 바와 같은, 상기 식의 구현예들 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 마찬가지로, (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (Ie)로 표시되는 특정 구현예와, 식 (If) 또는 (Ig)로 표시되는 특정 구현예 및/또는 식 (Ih), (Ij) 또는 (Ik)로 표시되는 특정 구현예의 조합도, 본 발명의 범위에 포함된다.
예를 들어, 식 (If)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, 본 화합물은 식 (Ij)의 화합물이며, 즉, 본 화합물은 식 (Ifj)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00026
식 (Ifj)의 화합물에 대한 일부 구현예들에 있어서, 화합물은 식 (Ia)의 화합물이며, 즉 이 화합물은 식 (Iafj)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00027
식 (Ifj)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, 화합물은 식 (Id)의 화합물이며, 즉 이 화합물은 식 (Idfj)로 표시될 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00028
비슷한 명명 시스템에 따라, 다른 구체적인 구현예들은 식 (Ibfj), (Icfj), (Iagj), (Iafk), (Iagk) 등의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 예로는 다음과 같다:
Figure 112014121478002-pct00029
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메탄티온;
Figure 112014121478002-pct00030
(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄티온;
Figure 112014121478002-pct00031
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온;
Figure 112014121478002-pct00032
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온;
Figure 112014121478002-pct00033
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2,6-다이메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온;
Figure 112014121478002-pct00034
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온;
Figure 112014121478002-pct00035
(4-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)(1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온;
Figure 112014121478002-pct00036
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(1-(2,4-다이메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온;
Figure 112014121478002-pct00037
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(1-(2,6-다이메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온.
일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는, 염산, 수소브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기 산, 및 주석산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 아릴설폰산 등의 유기 산으로부터 유래되는 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한"은 본원에서 일반적으로 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 적절한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 효용/위험성 비율에 상응하게 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 그외 문제나 합병증 없이도 인간 및 동물 조직과 접촉 사용하는데 적합한 투약 형태를 지칭한다.
본원에 기술된 바와 같은 식 (I)의 화합물은 바이러스 감염, 특히 인플루엔자 감염을 예방 및 치료하는데 유용하다. 일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 인플루엔자 A 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는데 사용한다. 본원에 정의된 제형 및 화합물을 이용하여 예방 또는 치료할 수 있는 인플루엔자 A 바이러스로는, HlNl, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 및 H10N7을 포함한다. 일부 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 HlNl 또는 H3N2에 의해 유발되는 인플루엔자 A 균주의 감염을 치료하는데 유용하다.
일 측면에서, 이에, 식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제로는, 예를 들어, 당해 기술 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 대중이 쉽게 이용가능한 비히클, 보강제, 담체 또는 희석제를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 사용 조건에서 유해한 부작용 또는 독성이 없으며 활성 화합물에 대해 화학적으로 불확성인 담체일 수 있다. 약학 제형은 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704에서 확인된다.
식 (I)의 화합물은 임의의 적정 수단에 의해, 예를 들어 정제 또는 캡슐제 형태에서와 같이 경구로, 또는 예를 들어 정맥내 주사 또는 주입 기법 (예, 무균 주사용 수성 또는 비-수성의 용액 또는 현탁액)에 의해서와 같은 비경구로, 본원에 기술된 임의 용도로 투여할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 발열원이 없으며 필요한 pH, 등장성 및 안정성을 가지는 비경구로 허용가능한 수성 용액으로 선택된다. 당해 기술 분야의 당업자라면 적정 용액을 충분히 제조할 수 있으며, 여러가지 방법들이 문헌에 기술되어 있다. 약물 전달 방법에 대한 간략한 리뷰는 또한 과학 저널에서 확인된다 [예컨대 Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]. 또한, 코 또는 직장 투여 가능한 것으로 고려된다.
경구 투여용 조성물의 예로는, 예를 들어 당해 기술 분야의 공지된 제제 등과 같은 부피를 증량하기 위한 미세결정 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 점성 보강제로서 메틸셀룰로스, 및 감미제 또는 착향제를 포함할 수 있는 현탁제; 및 예를 들어, 당해 기술 분야에 공지된 제제 등의 미세결정 셀룰로스, 다이칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 락토스 및/또는 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 희석제 및 윤활제를 포함할 수 있는 즉방형 정제를 포함한다. 또한, 식 (I)의 화합물은, 설하 및/또는 볼 투여에 의해 구강을 통해 전달할 수 있다. 성형 정제, 압축정 또는 냉동-건조 정제 역시 사용될 수 있는 형태의 예이다. 조성물의 예로는, 만니톨, 락토스, 슈크로스 및/또는 사이클로덱스트린과 같은 신속 용해 희석제를 이용하여 본 발명의 화합물(들)을 제형화한 조성물을 포함한다. 또한, 이러한 제형에는, 셀룰로스 (avicel) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 고분자량 부형제가 포함될 수 있다. 이런 제형은 또한 하이드록시 프로필 셀룰로스 (HPC), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시 메틸 셀룰로스 (SCMC), 말레 무수물 코폴리머 (예컨대, Gantrez)와 같은 점막 부착 보조용 부형제와, 폴리아크릴 코폴리머 (예, Carbopol 934)와 같은 방출 조절제를 포함할 수 있다. 윤활제, 유동화제, 착향제, 착색제 및 안정화제도 제조 및 사용 용이성을 위해 첨가될 수 있다.
비경구 투여용 조성물의 예로는, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄다이올, 물, 링거액, 등장성 소듐 클로라이드 용액 또는 그외 적정 분산제 또는 습윤제 및 합성 모노- 또는 다이글리세라이드와 같은 현탁화제와 올레산 또는 Cremaphor 등의 지방산과 같은, 적정 무독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매를 포함할 수 있는, 주사용 용액 또는 현탁제를 포함한다.
직장 투여용 조성물의 예로는, 예를 들어, 통상 온도에서는 고형이지만 직장 안에서는 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출하는, 적정 무자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세라이드에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있는, 좌제를 포함한다.
국소 투여용 조성물의 예로는, Plastibase (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)와 같은 국소 담체를 포함한다.
본 발명의 측면에서, 척추 동물 개체, 예컨대 포유류, 특히 인간에게 투여되는 용량은, 합당한 기간 동안 포유류에서 항바이러스성 치료 반응을 달성하는데 충분하여야 한다. 당해 기술 분야의 당업자라면 특정 화합물의 효력, 환자의 연령, 증상 및 체중, 치료 중인 증상의 특성과 정도, 치료 의사의 권고, 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제들의 조합 뿐만 아니라 바이러스 감염의 단계와 중증도 등의 다양한 인자들에 따라 용량이 결정된다는 것을 알 것이다. 또한, 용량은 투여 경로 (투여 형태), 시기 및 횟수에 따라 결정될 것이다. 경구 투여의 경우, 용량은 식 (I)의 화합물 1일 당 약 0.01 mg - 약 1000 mg에서 달라질 수 있거나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 대응되는 양일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가적인 치료학적 활성 성분, 얘컨대 바이러스 감염 치료 또는 이런 감염과 관련된 증상의 완화에 사용가능한 하나 이상의 물질, 예컨대, 진통제, 해열제 등과 조합하여, 사용하거나 또는 투여할 수 있다.
식 (I)의 화합물은 식 (II)의 대응되는 옥소 유도체를, 바람직하게는 1,1'-[티오비스(머캅토포스피노티오일리덴)]bis-,bis-피리디늄 결정과, 예컨대 WO2012/104415로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/EP2012/051864에 기술된 티오네이트화 방법, 예컨대 반응식 1로 나타낸 티오네이트화 방법을 이용하여 반응시켜, 제조할 수 있으며, 상기 특허 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다:
Figure 112014121478002-pct00038
반응식 1
식 (II)의 화합물의 합성에 대해서는 예를 들어 WO/2011/015037 및WO/2012/044531에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함되며; 예를 들어, WO 2011/015037의 39-42쪽 일반적인 설명과 46-56쪽 실시예 1-5 뿐만 아니라 WO/2012/044531의 19-25쪽과 실시예들을 참조한다. 아울러, 식 (II)의 화합물은 반응식 2로 표시된 방법으로 제조할 수도 있으며:
Figure 112014121478002-pct00039
반응식 2
즉, 카르복시산 유도체 (a)를 SOCl2와 같은 염화제와 반응시켜, 카르보닐 클로라이드 유도체 (b)를 수득하고, (b)를 치환된 피페라진 (c)와 반응시켜, 제조할 수 있다. 반응 성분 (a) 및 (c)는 상업적으로 구입하거나 또는 예를 들어 WO 2011/015037의 일반적인 설명에 따라 과도한 어려움없이도 제조할 수 있다.
또한, 트리아졸 유도체를 제조하기 위해, 반응식 2에 따른 반응에서 출발 물질 (a)는, Kolb 등의 미국 특허 6,642,390에 기술된 반응 또는 Cheng, H. 등의 J. Med Chem. 2012; 55; 2144-2153에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 이들 문헌 모두 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
또한, 본 발명은 R2가 메틸인 식 (Id1f)의 화합물의 새로운 제조 방법을 제공한다. 반응식 3에 예시된 바와 같이, R1과 n이 식 (I)에 따라 정의되는 식 (a')의 화합물은, 트리메틸실릴 메틸아지드를 이용한 화합물 1의 구리 매개 고리 부가 (cycloaddition) 반응을 수행하여 화합물 2를 제조한 후 TMS-기를 제거하여 오직 3만 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다. 카르복시 기는 3를 리튬화(lithiating)하고, 리튬화된 3를 저온 (-70℃)에서 이산화탄소로 퀀칭하여, 원하는 카르복시산 (a')을 수득함으로써, 도입된다.
Figure 112014121478002-pct00040
반응식 3
그런 후, 화합물 (a')을 반응식 1 및 2에 일반적으로 예시된 바와 같이 더욱 반응시켜, R2가 메틸인 식 (Id1f)의 화합물을 제조할 수 잇다.
일부 구현예들에서, 반응식 3에서 화합물 1은 화합물 1'이다.
Figure 112014121478002-pct00041
상기 식에서, n 및 R1은 식 (I)에 따라 정의되며, Q는 1, 2 또는 3이고, 각각의 R1'은 독립적으로 C1-C6 알콕시, OH 및 할로겐으로부터, 예컨대 C1-C3 알콕시, OH 및 할로겐으로부터, 또는 메톡시, OH 및 할로겐으로부터, 예컨대 메톡시, OH 및 F로부터 선택되거나; 또는 각각의 R1'은 독립적으로 C1-C6 알콕시, 및 할로겐으로부터, 예컨대 C1-C3 알콕시, 및 할로겐으로부터, 또는 메톡시, 및 할로겐으로부터, 예컨대 메톡시 및 F로부터 선택된다.
화합물 1'은 반응식 4에 예시된 아세틸렌의 아연 유기 시약을 이용하여 화합물 4의 Negishi 커플링 반응 (Negishi, E-I.; Kotora, M.; Xu, C.; J. Org. Chem. 1997; 62; 8957-8960)에 의해 제조할 수 있다. 다른 예로, 반응식 4에 예시된 바와 같이, 화합물 1'은 에티닐 트리메틸실란과의 Sonogashira 커플링 반응 (Huang, Q.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2003; 68; 980-988)한 다음 THF 중에 테스트-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)와 반응시켜 제조하여 화합물 1'을 수득함으로써, 제조할 수 있다.
Figure 112014121478002-pct00042
반응식 4
당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 바와 같이, 전술한 방법들에 다양한 변형이 가해질 수 있다.
실시예
본 발명은 아래 비-제한적인 실시예를 들어 설명된다.
실시예 1
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메탄티온
Figure 112014121478002-pct00043
1.1 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르보닐 클로라이드의 합성.
5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르복시산 (1.0g, 4.9mmol, 상업적으로 구입)과 티오닐 클로라이드 (5ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 증발에 의해 과량의 휘발물을 제거하여, 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (1.01 g, 93%)를 노란색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메타논 (뉴클레오진)의 합성
다이옥산 (15ml, 무수) 중의 5-메틸-3-이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (1.19g, 5.37mmol) 용액을, 다이옥산 (25ml, 무수) 중의 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-피페라진 (1.3g, 5.37mmol) 및 피리딘 (0.81ml, 0.01mol)이 함유된 냉각 혼합물 (0℃)에 점적 첨가하였다. 반응 용액을 주위 온도에 도달하게 두었다. 이 용액에 물을 첨가하여, 오일성의 오렌지색 잔여물을 수득하였다. 물을 제거하여, 오일성 잔여물을 MeOH/아세토니트릴 (2:1) 혼합물에 용해하여, 뉴클레오진 결정을 수득하였다 (1.74g, 76%).
1.3 (4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메탄티온의 합성
뉴클레오진 (0.2g, 0.47mmol) 및 1,1'-[티오비스(머캅토포스피노티오일리덴)]-bis-,bis-피리디늄 (0.38g, 1mmol)의 혼합물을 120℃에서 10-15분간 다이메틸 설폰 (1g)과 함께 가열하였다. 용융물에 물을 첨가하고, 반응 용액을 10-15분간 끓였다. 이를 냉각시킨 후, 석출물을 여과에 의해 분리하여, 조 물질 (0.2g, 96%)을 수득하였다. MeOH/아세토니트릴 (2:1)에 용해하여 재결정화를 달성하였으며, 티오네이트화된 뉴클레오진 결정을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.50 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.69 (br, 1H), 3.50 (br, 1H), 3.39 (br, 1H), 3.18 (br, 1H), 3.08 (br, 1H), 2.48 (br, 1H), 2.47 (s, 3H).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 188.0(s), 167.3(s), 157.7(s), 153.5(s), 142.0(s), 130.4(d), 129.3(d, 2C), 127.9(s), 127.4(d, 2C), 126.2(s), 126.0(d), 123.8(d), 120.5(d), 117.4(s), 50.6(t), 49.2(t), 48.6(t), 47.8(t), 10.9(q).
실시예 2
(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄티온
Figure 112014121478002-pct00044
2.1 (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논의 합성
다이옥산 (15ml, 무수) 중의 5-메틸-3-이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (1.19g, 5.37mmol) 용액을, 다이옥산 (25ml, 무수) 중에 1-(4-트리플루오로-메틸페닐)-피페라진 (1.24g, 5.38mmol 상업적으로 구입)과 피리딘 (0.81ml, 0.01mol)이 함유된 냉각 혼합물 (0℃)에 점적 첨가하였다. 반응 용액을 주위 온도에 도달하도록 두었다. 이 용액에 물을 첨가하여, 석출물을 수득하고, 이를 여과에 의해 분리하였다. MeOH/아세토니트릴 (2:1) 혼합물로부터 재결정화하여, 백색 결정 화합물 (1.74g, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.60 (m, 2H), 7.49-51 (m, 5H), 7.01-6.99 (m, 2H), 3.75 (br, 2H), 3.32 (br, 4H), 2.94 (br, 2H), 2.48 (s, 3H).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 169.6(s), 162.4(s), 160.5(s), 153.6(s), 131.0(d), 129.8(d, 2H), 129.1(s), 128.2(d, 2C), 127.0 (q, 4 J CF = 3.7 Hz, CCF3, 2C), 125.8 (q, 1 J CF = 270.1 Hz, CCF3), 119.6 (q, 2 J CF = 32.0 Hz, CCF3),115.4(d, 2C), 112.0(s), 48.0 (t, 4CH2), 12.1(q).
2.2 (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논의 티오네이트화.
(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논 (0.2g, 0.48mmol)과 1,1'-[티오비스(머캅토포스피노티오일리덴)]bis-, bis 피리디늄 (0.38g, 1mmol)의 혼합물을, 120℃에서 10-15분간, 다이메틸 설폰 (1g)과 함께 가열하였다. 용융물에 물을 첨가하고, 반응 용액을 10-15분간 끓였다. 냉각시킨 후, 여과에 의해 물을 제거하고, 노란색 석출물 (0.19g, 92%)을 수득하였다. MeOH/아세토니트릴 (2:1) 혼합물로부터 재결정화하여, 티오네이트화된 (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논 화합물을 결정으로 수득하였다.
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.62 (m, 2H), 7.47-52 (m, 5H), 7.00-6.94 (m, 2H), 4.5 (br, 1H), 4.20 (br, 1H), 3.63 (br, 2H), 3.47 (br, 1H), 3.27 (br, 2H), 2.54 (br, 1H), 2.45 (s, 3H).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 187.5 (s), 167.5(s), 157.6(s), 152.1(s), 130.4 (d), 129.3(d, 2C), 127.9(s), 127.3(d, 2C), 126.3(q, 4 J CF = 3.2 Hz, CCF3, 2C), 122.3(q, 1 J CF = 270.4 Hz, CCF3) 118.0 (q, 2 J CF = 32.7 Hz, CCF3), 117,3(s) 114.2 (d, 2C), 50.4(t), 48.0(t), 46.4(t), 45.6(t), 11.4(q).
실시예 3
일반 공정 (반응식 4)
적절하게 치환된 요오도벤젠 4 (1eq), 에티닐트리메틸실란 (1,2eq), 트리에틸아민 (2.5mL/1g 요오도벤젠), THF (2.5mL/1g 요오도벤젠)의 혼합물을, 불활성 분위기 하에 실온에서 Pd(PPh3)2Cl2 (0.025eq) 및 CuI (0.1eq)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일간 실온에서 교반하였다. 이 반응물에 포화 NH4Cl (aq) (10mL/1g 요오도벤젠)을 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (2x10mL/1g 요오도벤젠)로 추출하였다. 유기층을 수성 브린 (10%)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4)한 다음, SiO2 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여, 화합물 5를 오일 형태로 다음 단계에 바로 사용하였다.
THF (1M) 중의 TBAF (1.2eq)를 2-(트리메틸실릴)에티닐-벤젠 유도체 5 (1eq), 물 (2eq) 및 THF (5mL/1g 2-(트리메틸실릴)에티닐-벤젠 유도체 5)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물이 실온에 도달하게 두었다. TLC 분석에서 출발 물질을 검출할 수 없을 때까지 (약 30분), 반응물을 실온에서 교반하였다. 브린 (10%) 수용액 (10mL /1g 2-(트리메틸실릴)에티닐-벤젠 유도체 5)을 반응물에 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (10mL/1g 2-(트리메틸실릴)에티닐-벤젠 유도체 5 x2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 수성 브린 (10%)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4)한 다음 진공 농축하였으며, 진한 오일을 에틸 아세테이트와 페트롤륨 에테르를 이용한 크로마토그래피를 통해 (60-80℃) 정제하여, 화합물 1'을 수득하였다.
실시예 4
일반 공정 (반응식 4)
THF (25mL) 중의 ZnBr2 용액을, 아르곤 하 실온에서 THF (0.5M, 75mL) 중의 에티닐마그네슘 브로마이드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 다시 1.5시간 동안 교반한 다음, 화합물 4 (1eq)를 첨가하였다. Pd(PPh3)4 (0.05eq) 용액을 상기 슬러리에 첨가하고, 반응물을 실온에서 다시 17시간 동안 교반시켰다. NH4Cl을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수상을 에틸 에테르 (2 x 40 mL)로 추출한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하였다. SiO2 및 (1:9) 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르를 이용하여 크로마토그래피한 다음, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 (0:1 -> 점차적으로 페트롤륨 에테르 중의 2% 에틸 아세테이트)로 2차 크로마토그래피를 수행하여, 화합물 1'을 수득하였다.
실시예 3 및 실시예 4 중 어느 하나에 따라 제조된 화합물 1'은 다음과 같다:
1-플루오로-3-메톡시-2-에티닐벤젠
IR νmax: 3265, 3021, 2842, 1608, 1472, 1242, 774, 721 cm-1; δH (CDCl3): 7.28 (1H,td), 6.74 (2H,m), 3.94 (3H,s), 3.55 (1H,s); 및
1-메톡시-2-에티닐벤젠
IR νmax: 3285, 2943, 2836, 1595, 1489, 1249, 748 cm-1; δH (CDCl3): 7.49 (1H,dd), 7.34 (1H,dt), 6.93 (2H,m), 3.93 (3H,s), 3.33 (1H,s).
실시예 5
일반 공정 (반응식 3)
트리메틸실릴 메틸아지드 (2eq)와, 아세트산 (0.3eq), 물 (5mL/1g 화합물 1) 및 t-부탄올 (10mL/1g 화합물 1)의 용액을, 화합물 1 (1eq), 구리 설페이트 (0.05eq) 및 소듐 아스코르베이트 (0.15eq)에 첨가하였다. TLC 분석을 통해 화합물 1의 잔류가 검출되지 않을 때까지 (약 1-2시간), 반응물을 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수용액을 다이에틸 에테르 (20mL/1g 화합물 x2)로 추출하였다. 에테르 상들을 조합하여, 수성 브린 (10%)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4)한 다음 진공 농축하고, 진한 오일을 에틸 아세테이트와 페트롤륨 에테르를 이용한 크로마토그래피 (60-80℃)로 정제하여, 화합물 2를 수득하였다.
THF (1M) 중의 TBAF (1.2eq)를 2 (1eq), 물 (2eq) 및 THF (5mL/1g 2)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에 도달하게 두었다. TLC 분석을 통해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 (약 30분), 반응물을 실온에서 교반하였다. 수성 브린 (10%) 용액 (10mL /1g 화합물 2)을 반응물에 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (10mL /1g 화합물 2 x2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 수성 브린 (10%)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4)한 다음 진공 농축하고, 진한 오일을 에틸 아세테이트와 페트롤륨 에테르를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 (60-80℃), 3을 수득하였다.
THF (1.25eq) 중의 LDA (2M) 용액을 THF 중의 3 용액에 아르곤 하에 -75℃에서 20분간 첨가하였다. 슬러리를 1시간 동안 -75℃에서 교반하였다. 이산화탄소를 -75℃에서 10분간 용액 중에 버블링한 후, 반응 혼합물에 이산화탄소를 버블링하면서 반응 혼합물이 실온에 도달하게 두었다. 물 (15mL/1g 화합물 3)을 첨가하였다. 감압 증발에 의해 THF를 제거하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (15mL/1g 화합물 3 x2)로 헹구었다. 수상을 염산 (36%)으로 산성화하고, 몇분 교반 후 고형물이 형성되었다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 물 (5mL/1g 화합물 3 x3)로 헹군 다음, 건조하여, 화합물 a'을 수득하였다.
실시예 5의 일반 공정에 따라 제조된 중간 화합물 2의 예는 다음과 같다:
1-[(트리메틸실릴)메틸]-4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-[1,2,3]트리아졸
수율: 75% (노란색 오일). IR νmax: 2955, 2840, 1581, 1476, 1231, 844, 781 cm-1; δH (CDCl3): 7.74 (1H,s), 7.28 (1H,td), 6.81 (2H,m), 3.99 (2H,s), 3.90 (3H,s), 0.20 (9H,s).
실시예 5의 일반 공정에 따라 제조된 화합물 a'의 예는 다음과 같다:
1-메틸-4-(2-메톡시페닐)-[1,2,3]트리아졸-5-카르복시산
수율: 83% (백색 고형물). Mp: 178℃; IR νmax: 1701, 1459, 1246, 1170, 1023, 769, 747, 731 cm-1; δH (CDCl3): 7.42 (1H,dd), 7.29 (1H,m), 6.94 (1H,m), 6.86 (1H,d), 4.23 (3H,s), 3.69 (3H,s); 및
1-메틸-4-(2,6-다이메톡시페닐)-[1,2,3]트리아졸-5-카르복시산
수율: 48% (백색 고형물). Mp: 205℃; IR νmax: 1704, 1610, 1472, 1251, 1107, 775, 739, 717 cm-1; δH (CDCl3): 7.20 (1H,t), 6.50 (2H,d), 4.22 (3H,s), 3.61 (6H,s); δC: .
실시예 6
일반 공정 (반응식 2)
카르복시산 a (1eq)과 티오닐 클로라이드 (10eq)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 톨루엔 (3x20mL/g 카르복시산)을 반응물에 첨가하고, 감압 증발시켜 용매를 제거하였다. 인 시추로 형성된 산 클로라이드 b를 다이클로로메탄 (10mL/g 카르복시산)에 용해하였다. 이 용액을, 피페라진 c (1.2eq), 트리에틸아민 (3eq) 및 다이클로로메탄 (10mL/g 카르복시산)의 혼합물에, 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 12-24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 소듐 하이드록사이드 용액 (1M) 및 브린 수용액 (10%)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4)한 다음, 진공 농축하고, 고형물을 에틸 아세테이트와 페트롤륨 에테르 (60-80℃) 또는 메탄올 및 다이클로로메탄을 이용한 크로마토그래피로 정제하여, 식 (II)의 화합물을 수득하였다.
실시예 6의 일반 공정에 따라 제조된 화합물 식 (II)의 예는 다음과 같다:
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논 (VNFC 040)
수율: 99% (노란색 고형물). Mp: 126℃; IR νmax: 1652, 1515, 1340, 1231, 1019, 755, 703 cm-1; δH(CDCl3): 8.25 (1H,d), 8.10 (1H,dd), 7.83 (1H,dd), 7.43 (1H,m), 7,13 (1H,t), 7.00 (1H,m), 6.85 (1H,d), 4.20 (3H,s), 3.94 (2H,m), 3.82 (3H,s), 3.24 (2H,m), 3.15 (2H,m), 2.55 (2H,br s), 1.76 (2H,br s);
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논 (VNFC 050)
수율: 90% (노란색 고형물). Mp: 148℃; IR νmax: 1650, 1513, 1471, 1340, 1232, 1080, 1020, 786, 766, 744, 704 cm-1; δH (DMSO-d6): 8.23 (1H,d), 8.15 (1H,dd), 7.51 (1H,td), 7.10 (1H,d), 7.00 (2H,m), 4.12 (3H,s), 3.74 (3H,s), 3.70 (2H,m), 3.18 (2H,m), 3.08 (2H,m), 2.54 (2H,m);
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2,6-다이메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논 (VNFC 044)
수율: 84% (노란색 고형물). Mp: 188℃; IR νmax: 1642, 1582, 1473, 1331, 1255, 1107, 1014, 785, 761 cm-1; δH (CDCl3): 8.25 (1H,d), 8.10 (1H,dd), 7.39 (1H,t), 6.78 (1H,d), 6.68 (1H,d), 4.23 (3H,s), 3.80 (8H,m), 3.33 (2H,m), 3.0 (2H,m), 2.25 (2H,m);
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논 (VNFC 025)
수율: 74% (노란색 고형물). Mp: 186℃; IR νmax: 1636, 1506, 1450, 1333, 1227, 1015, 763, 747 704 cm-1; δH(CDCl3): 8.28 (1H,d), 8.13 (1H,dd), 7.55 (1H,dd), 7.50 (1H,m), 7,15 (1H,m), 7.08 (1H,d), 7.00 (1H,d), 3.87 (5H,br s), 3.49 (2H,m), 3.15 (2H,m), 2.95 (2H,m), 2.50 (3H,s);
(4-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)(1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논 (VNFC 042)
수율: 82% (백색 고형물). Mp: 166℃; IR νmax: 1650, 1504, 1446, 1325, 1268, 1107, 1019, 820, 749, 698 cm-1; δH(CDCl3): 7.65 (1H,d), 7.56 (1H,dd), 7.50 (2H,m), 7.15 (1H,t), 7.08 (1H,d), 7.01 (1H,d), 3.84 (5H,br s), 3.49 (2H,m), 3.07 (2H,m), 2.95 (2H,m), 2.51 (3H,s);
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(1-(2,4-다이메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논 (VNFC 027)
수율: 58% (노란색 고형물). Mp: 115℃; IR νmax: 2926, 2852, 1643, 1510, 1336, 1209, 1011, 886, 789, 770, 746, 694 cm-1; δH(CDCl3): 8.30 (1H,d), 8.14 (1H,dd), 7.57 (1H,s), 7.04 (1H,d), 6.61 (1H,s), 3.99 (3H,s), 3.85 (5H,m), 3.60 (2H,m), 3.21 (2H,m), 3.13 (2H,m), 2.48 (3H,s);
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(1-(2,6-다이메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논 (VNFC 047)
수율: 72% (노란색 고형물). Mp: 188℃; IR νmax: 2931, 2834, 1649, 1509, 1441, 1336, 1224, 1133, 1041, 1011, 881, 823, 774, 747, 705 cm-1; δH(CDCl3): 8.28 (1H,d), 8.12 (1H,dd), 7.14 (1H,d), 7.02 (3H,m), 3.82 (5H,m), 3.77 (3H,s), 3.54 (2H,m), 3.19 (2H,m), 3.05 (2H,m), 2.49 (3H,s).
실시예 7
일반 공정 (반응식 1)
다이포스포러스 펜타설파이드 다이피리디늄 컴플렉스 (3eq)를 다이메틸 설폰 중의 식 (II)의 화합물 용액 (4g/g 식 (II)의 화합물)에 120-145℃에 첨가하였다. TLC 분석에서 출발 물질의 잔류가 확인되지 않을 때까지, 용융물을 실온으로 냉각하였다. 물 (40mL/g 식 (II)의 화합물)을 첨가하고, 혼합물을 5-10분간 환류 가열하였다. 이렇게 형성된 고형물을 여과를 통해 분리하고, 물로 세척하였다. 조산물을 에틸 아세테이트와 페트롤륨 에테르 (60-80℃) 또는 메탄올과 다이클로로메탄을 이용한 크로마토그래피로 정제한 다음, 재결정화하여 식 (I)의 화합물을 수득하였다.
실시예 7의 일반 공정에 따라 제조된 화합물 식 (I)의 예는 다음과 같다:
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온 (VNFC 041)
수율: 78% (오렌지색 고형물). Mp: 188℃; IR νmax: 1583, 1474, 1433, 1336, 1227, 1013, 827, 755, 743, 698 cm-1; δH (CDCl3): 8.26 (1H,d), 8.10 (1H,dd), 7.72 (1H,dd), 7.43 (1H,td), 7.10 (1H,t), 6.98 (1H, d), 6.82 (1H,d), 4.70 (1H,m), 4.24 (4H,m), 3.80 (3H,s), 3.50 (2H,m), 3.42 (1H,m), 2.99 (1H,m), 2.81 (1H,m), 2.12 (1H,m).
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온 (VNFC 051)
수율: 53% (오렌지색 고형물). Mp: 213℃; IR νmax: 1623, 1582, 1434, 1336, 1228, 1978, 1014, 784, 743, 698 cm-1; δH: 8.27 (1H,d), 8.11 (1H,dd), 7.39 (1H,td), 6.83 (3H,m), 4.70 (1H,m), 4.23 (3H,s), 3.78 (3H,s), 3.60 (2H,m), 3.39 (1H,m), 2.98 (2H,m), 2.26 (1H,m).
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2,6-다이메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온 (VNFC 045)
수율: 39% (오렌지색 고형물). Mp: 230℃; IR νmax: 1583, 1471, 1327, 1226, 1103, 1009, 790, 769, 743, 681 cm-1; δH (CDCl3): 8.27 (1H,d), 8.11 (1H,dd), 7.38 (1H,t), 6.79 (1H,d), 6.66 (2H,m), 4.86 (1H,m), 4.28 (3H,s), 3.92 (1H,m), 3.75 (7H,m), 3.46 (2H,m), 2.87 (1H,m), 2.74 (1H,m), 1.89 (1H,m).
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온 (VNFC 026)
수율: 16% (노란색 고형물) Mp: ; IR νmax: cm-1; δH(CDCl3): 8.30 (1H,s), 8.15 (1H,dd), 7.52 (2H,m), 7.14 (1H,td), 7.07 (1H,d), 6.99 (1H, d), 4.48 (1H,m), 4.30 (1H,m), 3.80 (4H,m), 3.59 (1H,m), 3.25 (1H,m), 3.16 (2H,m), 2.85 (1H,m), 2.48 (3H,s).
(4-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)(1-(2-메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온 (VNFC 043)
수율: 83% (노란색 고형물). Mp: 163℃; IR νmax: cm-1; δH (CDCl3): 7.66 (1H,d), 7.51 (3H,m), 7.12 (1H,td) 7.07 (1H,d), 7.00 (1H,d), 4.46 (1H,m), 4.31 (1H,m), 3.82 (3H,s), 3.78 (1H,m), 3.58 (1H,m), 3.17 (1H,m), 3.07 (2H,m), 2.75 (1H,m), 2.46 (1H,s).
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(1-(2,4-다이메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온 (VNFC 028)
수율: 50% (노란색 고형물). Mp: 199℃; IR νmax: 1584, 1512, 1490, 1337, 1229, 1210, 1020, 818, 769, 746, 712 cm-1; δH(CDCl3): 8.31 (1H,d), 8.15 (1H,dd), 7.52 (1H,s), 7.04 (1H,d), 6.59 (1H,s), 4.63 (1H,m), 4.25 (1H,m), 3.98 (3H,s), 3.82 (3H,s), 3.62 (1H,m), 3.30 (3H,m), 3.08 (1H,m), 2.43 (3H,s).
(4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(1-(2,6-다이메톡시페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온 (VNFC 046)
수율: 62% (오렌지색 고형물). Mp: 195℃; IR νmax: 1582, 1508, 1479, 1335, 1225, 1018, 802, 746, 705 cm-1; δH(CDCl3): 8.31 (1H,d), 8.15 (1H,dd), 7.12 (1H,d), 7.01 (3H,m), 4.50 (1H,m), 4.34 (1H,m), 3.78 (7H,m), 3.63 (1H,m), 3.22 (3H,m), 2.90 (1H,m), 2.45 (3H,s).
생물 검사
재료 및 방법
바이러스 감염 전 약 80% 세포 컨플루언트에 도달하도록 하루 전에 준비한 24웰 플레이트에서의 MDCK 세포
Pen/Step 및 10% 소 태아 혈청이 함유된 DMEM (Invitrogen)
OptiMEM + 0.3% BSA (Invitrogen)
첨가제 무첨가된 PBS
트립신 1㎍/㎕
DMEM + 0.1% BSA 중의 VSV 혈청형 Indiana
DMEM + 0.1% BSA 중의 Influenza A/Texas/91 (H1N1)
바이러스 감소 분석
화합물의 저해 효과를 바이러스 감소 분석 (VRA)을 이용하여 MDCK (Mardin-Darby canine kidney) 세포에서 확인하였다. 감염 하루 전날, MDCK 세포를 24웰 세포 배양 플레이트에 접종하여, 10% 소 태아 혈청, 글루타민 및 Pen/Step가 첨가된 DMEM 배지에서 80% 컨플루언스까지 37 ℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 감염 전, 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 1회 헹구었다. 바이러스 스톡을 사용 직전에 0.3% BSA를 첨가한 무혈청 최소 필수 배지 (OptiMEM, Invitrogen)로 희석하였다. 감염은 웰 당 200 ㎕의 부피로 실온에서 1시간 동안 MOI (multiplicity of infection) 0.01에서 수행하였다. 그런 후, 세포를 PBS로 1번 헹군 다음, 0.1% BSA가 첨가된 새로운 DMEM 배지와 10 μM 화합물을 세포에 첨가하였다. 인플루엔자 A 바이러스의 경우, 배지에는0.5 ㎍/ml 트립신을 더 첨가하였다. 감염된 웰로부터 24시간 후 배지를 회수하여, 바이러스 복제에 대해 분석하기 전까지 -80℃에 보관하였다.
바이러스 복제 분석
바이러스 감염 전 약 80% 세포 컨플루언트에 도달하도록 하루 전에 준비한 12웰 플레이트에서의 MDCK 세포
OptiMEM + 0.3% BSA (Invitrogen)
Avicel 배지 (+ 트립신)
각 플레이트에 사용된 12 ml:
12 ml DMEM 2X (페니실린-스트렙토마이신)
12 ㎕ 트립신 (㎍/㎕)
12 ml avicel (수 중 3%)
사용 직전에 혼합함
4% 포름알데하이드 / PBS
20% EtOH/물 중의 0.5% 크리스탈 바이올렛
바이러스 역가를 MDCK 세포에서의 플라그 분석으로 평가하였다. 10배 연속 희석한 바이러스 조제물들 (10-2 - 10-7, 각 부피 500㎕)을 OptiMEM + 0.3% BSA 중에 준비하였다. 세포를 PBS로 1회 헹구고, 바이러스 희석물 (500 ㎕)을 첨가한 다음, 세포를 실온에서 1시간 배양하였다. 그런 후, 접종물을 제거하고, 2 ml Avicel 배지로 교체한 다음, 플레이트를 37 ℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 배양하엿다. VSV 타이터레이션을 위해, 트립신-무첨가 Avicel 배지를 사용하였다. 바이러스 플라그를 가시화하기 위해, Avicel 배지를 제거하고, 세포를 10분간 4 % 포름알데하이드/PBS로 고정하였다. 잔류 세포를 10분간 0.5% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 마지막으로, 플레이트를 수돗물로 헹구고, 건조한 다음, >5 및 <50개의 플라그가 있는 웰의 플라그 수를 계수하였다. 그 수를 이용하여 역가를 계산하였다. 분석의 검출 한계는 샘플 ml 당 200 PFU이다.
시험 화합물
화합물을 다이메틸 설폭사이드 (DMSO)에 용해하여, 20 mM 스톡 용액을 제조하고, 사용 전까지 실온에 보관하였다. 사용 직전에, 스톡 용액을 DMEM 배지 + 0.1% BSA에 희석하였다. 화합물 첨가하지 않은 20 mM DMSO 희석물을 음성 대조군으로 사용하였다. 테스트한 화합물 (비교, 표 1)은 실시예 1 및 2에 따라 제조된 본 발명의 화합물, 즉, 각각 (4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메탄티온 (VNFC 009)과 (5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄티온 (VNFC 0015)이다. 비교하기 위해, 또한, (4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메탄티온 (VNFC 007)과 (5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메타논 (VNFC 0014)도 준비하여 테스트하였다. 상업적으로 구입한 뉴클레오진은 기준 물질로 사용하였다. 그 결과를 도 1과 2에 나타낸다.
테스트 화합물
Figure 112014121478002-pct00045

VNFC 0009
Figure 112014121478002-pct00046

뉴클레오진/VNFC 0007*
Figure 112014121478002-pct00047

VNFC 0015
Figure 112014121478002-pct00048

VNFC 0014*
* 본 발명에 따른 것이 아님
테스트 결과를 통해, 본 발명의 화합물이 바이러스 저해제로서, 특히 인플루엔자 바이러스에 대해 효과적이라는 것이 확인된다.
아울러, 실시예 6 (본 발명에 따른 것이 아님) 및 실시예 7 (본 발명의 화합물)에 따라 제조된 화합물들의 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 전술한 바와 같은 바이러스 분석으로 테스트하였다. 그 결과를 표 2에 요약 개시하였으며, 화합물들은 상기 실시예에서 표시된 용어로 나타낸다.
화합물 항바이러스 활성
Texas H1N1
VNFC040* +++
VNFC041 +++
VNFC050* +++
VNFC051 +++
VNFC044* +++
VNFC045 +++
VNFC025* ++
VNFC026 ++
VNFC042* -
VNFC043 -
VNFC027* +
VNFC028 -
VNFC047* ++
VNFC046 +
* 본 발명에 따른 것이 아님
Caco2 투과성 분석
Caco2 투과성 분석을 본 발명의 화합물 VNFC 0009와 뉴클레오진을 이용하여 수행하였다. 본 분석으로, 뉴클레오진에 비해 VNFC 0009의 생물이용성이 우수한 것으로 나타났으며, 끝에서 기부 방향으로의 Caco2 투과성이 뉴클레오진 보다 약 30% 우수하였으며, 동시에 기부에서 끝으로의 Caco2 투과성은 VNFC 0009가 뉴클레오진 보다 거의 7배 낮았다.

Claims (27)

  1. 하기 식 (I):
    Figure 112019082495013-pct00049

    (상기 식 (I)에서,
    U는 C이고;
    W는 C 또는 N이며;
    X는 N, O 또는 NH이고;
    Y는 N이며;
    Z는 C이고;
    고리 A
    Figure 112019082495013-pct00050
    는 페닐이며;
    n은 0-3의 정수이고;
    m은 0이며;
    p는 0-3의 정수이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; OH; 할로겐; 및 R5R6N으로부터 선택되며;
    R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 NO2; 할로겐; C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되며;
    R5 및 R6는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 알킬은 하나 또는 수개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환됨)
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A
    Figure 112019082495013-pct00057
    는 오르소 또는 파라 위치에서, C1-C3 알콕시, OH, 및 할로겐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 C1-C6 알킬 모이어티가 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 C1-C6 알킬 모이어티가 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, n이 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, X가 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, X가 NH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, X가 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, W가 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, W가 C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제1항에 있어서,
    (4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메탄티온;
    (5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄티온;
    (4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온;
    (4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온; 및
    (4-(2-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)(4-(2,6-다이메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메탄티온
    중에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제5항, 제11항 내지 제15항 및 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 바이러스 감염 치료용 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 제20항에 있어서, 상기 바이러스가 인플루엔자인, 약학 조성물.
  23. 식 (I):
    Figure 112019082495013-pct00051

    (상기 식 (I)에서,
    U는 C이고;
    W는 C 또는 N이며;
    X는 N, O 또는 NH이고;
    Y는 N이며;
    Z는 C이고;
    고리 A
    Figure 112019082495013-pct00052
    는 페닐이며;
    n은 0-3의 정수이고;
    m은 0이며;
    p는 0-3의 정수이고;
    각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; OH; 할로겐; 및 R5R6N으로부터 선택되며;
    R2는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 NO2; 할로겐; C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되며;
    R5 및 R6는 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 알킬은 하나 또는 수개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환됨)
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    상기 방법은
    식 (II):
    Figure 112019082495013-pct00058

    (상기 식 (II)에서,
    고리 A, X, Y, Z, U, W, n, m, p, R1, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같이 정의됨)
    의 화합물을, 액체 용매 매질 중에서, 티오네이트화제(thionating agent)로서 P2S5·2C5H5N과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제조 방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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