FR2960876A1 - Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique. - Google Patents

Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique. Download PDF

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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe C -alkyle, C -cycloalkyle , C -cycloalkyl-C -alkyle, C -alkyle-C -cycloalkyl , C -cycloalkyl-C -cycloalkyle, C - alkylthio-C--alkyle, C -alkoxy-C -alkyle, hydroxy-C -alkyle , hydroxy-C -alkyl-C -cycloalkyl-C -alkyle , hydroxy-C -cycloalkyle, C f luoroalkyle, C -fluorocycloalkyle ; un groupe hétérocyclique éventuellement subsitué; un groupe C -alkyle substitué par un groupe hétérocyclique éventuellement subsitué ; X représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe C -alkyle, C -cycloalkyle, C -cycloalkyl-C -alkyle , C -fluoroalkyle ou cyano ; et R représente un groupe aryle tel que le phényle ou le naphtyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants à l'état de de base ou de sel d'addition à un acide. Application en thérapeutique.

Description

-1- DERIVES DE 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-A]PYRAZINE-2,8(1H)-DICARBOXAMIDE LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, à leur préparation et à leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies reliées à la caséine kinase 1 epsilon et/ou à la caséine kinase 1 delta. Le problème technique selon la présente invention est l'obtention de nouveaux composés inhibant les enzymes CKlepsilon et/ou CKldelta, afin de moduler la rythmicité circadienne, et pouvant être utiles pour le traitement des désordres liés au rythme circadien.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule générale (I) . X6(I) dans laquelle R2 représente : un groupe C1_10-alkyle, C3_10-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkyle-C3_7-cycloalkyl, C3_ 7-cycloalkyl-C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkylthio-C-1_10-alkyle, C1_6-alkoxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1- alkyl-C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, hydroxy-C3_1o- cycloalkyle, C1_10-fluoroalkyle, C3_10-fluorocycloalkyle, - un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre et la forme oxydée ou dioxydée du -2- soufre, ce groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, un groupe C1_10-alkyle substitué par un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre et la forme oxydée ou dioxydée du soufre, ce groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, C1-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, Cl_ 6-fluoroalkyle ;
représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1-alkyle, C1-fluoroalkyle ou cyano; R7 représente un groupe phényle ou un groupe naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants X7, identiques ou différents, choisis indépendamment; X7 représente : - un atome d'halogène choisi parmi l'atome de fluor, chlore ou le brome, ou un groupe choisi parmi : - hydroxy, - C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, - hydroxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C3_7-cycloalkyle, hydroxy-C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, - C1_6-alkoxy, C3_7-cycloalkoxy, C3_7-cycloalkyl-C1_6-30 alkoxy, - C1_6-alkylthio, C3_7-cycloalkylthio, C3_7-cycloalkyl-C1 alkylthio, - aryle, aryl-C1_6-alkyle, - aryloxy, aryl-C1_6-alkoxy, 2960876 -3- - C1_6-fluoroalkyle, C3_7-fluorocycloalkyle, C3_7-fluorocycloalkyl-C1-alkyle, - C1_6-fluoroalkoxy, C3_7-fluorocycloalkoxy, C3_7-fluorocycloalkyl-C1_6-alkoxy, 5 - cyano, cyano-C1_6-alkyle, cyano-CI -alkoxy, - NRaRb, NRCCORd, NRCS02Rd, NRCSO2NRaRb, CONRaRb, CON (OR,) Rd, - un groupe hétéroaryle, les groupes aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis 10 parmi l'atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkoxy, C1_6-fluoroalkyle, C1_6-fluoroalkoxy ou cyano,
Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un 15 atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, ou bien ils forment avec l'atome qui les portent un cycle choisi parmi azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine, pipérazine, ce cycle étant 20 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cl_ 6-alkyle, R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle. 25
Parmi les composés de formule générale (I), un premier sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R2 représente : - un groupe C1_10-alkyle, C3_10-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyl-C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkoxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_6- alkyl-C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, hydroxy-C3_10-cycloalkyle, C1_10-fluoroalkyle, C3_10-fluorocycloalkyle, 2960876 -4- - un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou un atome de soufre sous forme dioxydée ; et X6 et R7 sont tels que définis dans la formule générale 5 (1).
Parmi les composés de formule générale (I), un deuxième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R2 représente : 10 - un groupe C1_10-alkyle, C3_10-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyl-C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkoxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_6- alkyl-C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, hydroxy-C3_10-cycloalkyle, C1_10-fluoroalkyle, C3_10-fluorocycloalkyle ; 15 et X6 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (1).
Parmi les composés de formule générale (I), un troisième sous-groupe de composés est constitué des composés pour 20 lesquels R2 représente : - un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou un atome de soufre sous forme dioxydée ; et X6 et R7 sont tels que définis dans la formule générale 25 (I) .
Parmi les composés de formule générale (I), un quatrième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R2 représente un groupe choisi parmi: 30 cyclo-propyl iso-propyl iso-butyl tert-butyl cyclo-propylméthyl 3-méthyl-butyl - 5 - 2,2-diméthyl-propyl - 2-éthyl-butyl - 3,3-diméthyl-butyl - cyclo-hexyl - cyclo-hexylméthyl - 1,1'-bi(cyclo-propyl)-l-yl - 2,4,4-triméthylpentan-2-yl - bicyclo[2.2.1]hept-2-yl - hexahydro-2,5-méthanopentalèn-3a(1H)-yl ou - tricyclo[3.3.1.03'7]non-3-yl - adamantan-1-yl ou - tricyclo [3.3. 1 . 13'7] déc-l-yl - 2,2,2-trifluoro-éthyl - (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl - 3,3,3-trifluoro-propyl - 1,1,1-trifluoro-2-méthylpropan-2-yl - 4,4,4-trifluoro-butyl - 4,4-difluoro-cyclo-hexyl - 4-hydroxy-cyclo-hexyl - 3-hydroxy-2,2-diméthyl-propyl - [1-(hydroxyméthyl)cyclo-propyl]méthyl - 1-méthoxy-2-méthylpropan-2-yl - tétrahydro-2H-pyran-4-yl - oxétan-3-yl - tétrahydro-furan-3-yl - 1,1-dioxydotétrahydrothiophén-3-yl - 1,1-dioxydotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl. et X6 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (1).
Parmi les composés de formule générale (I), un cinquième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels X6 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou 2960876 -6- cyano ; et R2 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (1).
Parmi les composés de formule générale (I), un sixième sous- 5 groupe de composés est constitué des composés pour lesquels X6 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou le groupe cyano ; et R2 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I). Parmi les composés de formule générale (I), un septième 10 sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels X6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cl_ 6-alkyle ou C3_7-cycloalkyle; et R2 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I). Parmi les composés de formule générale (I), un huitième 15 sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels X6 représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupe un méthyle, cyclopropyle ou cyano; et R2 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I).
20 Parmi les composés de formule générale (I), un neuvième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R7 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants X7 identiques ou différents, indépendamment choisis parmi : 25 - l'atome de fluor, de chlore ou un groupe choisi parmi C2_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkoxy, C3_7-cycloalkyl-C1-alkoxy, C1_6-alkylthio, 30 aryle, aryloxy, aryl-C1-alkoxy, C1_6 fluoroalkyle, C1_6 fluoroalkoxy, cyano, cyano-C1_6-alkoxy, NRaRb, NRCS02Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON (ORC) Rd, 2960876 -7- - hétéroaryle choisi parmi les groupes oxadiazolyle et pyrazolyle, éventuellement substitué par un groupe C1 alkyle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un 5 atome de fluor, Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, ou bien ils forment avec l'atome qui les portent un cycle choisi parmi la pyrrolidine et la 10 morpholine, R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle; et R2 et X6 sont tels que définis dans la formule générale
15 Parmi les composés de formule générale (I), un dixième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R7 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants X7 identiques ou différents, 20 indépendamment choisis parmi : - un atome de fluor ou de chlore, méthyle ou isopropyle, cyclo-hexyle, méthoxy, butoxy, cyclo-propylméthoxy, méthylsulfanyle, 25 phényle, phénoxy, benzyloxy, 4-fluorobenzyloxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, 30 cyano, cyanométhoxy, 4-diméthylamino, morpholin-4-yl, methanesulfonylamino, (diméthylsulfamoyl)amino, diméthylcarbamoyl, cyclo-propylcarbamoyl, pyrrolidine-1-carbonyle, méthoxy-méthyl-carbamoyle, 35 et 2960876 -8- 5-méthyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl, pyrazol-1-yle ; et R2 et X6 sont tels que définis dans la formule générale (I) .
5 Parmi les composés de formule générale (I), un onzième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R7 représente un groupe naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants X7 identiques ou différents, indépendamment choisis tels que décrits ci- 10 dessus pour les composés de formule générale (I), et R2 et X6 sont tels que définis dans la formule générale (I). Parmi les composés de formule générale (I), un douzième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels R7 représente un groupe naphtyle non substitué, et 15 R2 et X6 sont tels que définis dans la formule générale (1).
Parmi les composés de formule générale (I), un treizième sous-groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois R2 et/ou R7 20 et/ou X6 et/ou X7 sont tels que définis dans les sous-groupes ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I), un quatorzième sous-groupe de composés est constitué par les composés de 25 formule générale (I) pour lesquels : R2 représente : un groupe C1_10-alkyle, C3_10-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyl-C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkoxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_6- 30 alkyl-C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, hydroxy-C3_10-cycloalkyle, C1_10-fluoroalkyle, C3_10-fluorocycloalkyle, - un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone et au moins un hétéroatome atome choisi parmi un atome d'oxygène ou un atome de soufre sous forme dioxydée ; 2960876 -9- X6 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou cyano ; R7 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants X7 identiques ou différents, 5 indépendamment choisis parmi : - l'atome de fluor, de chlore ou un groupe choisi parmi C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkoxy, C3_7-cycloalkyl-C1-alkoxy, 10 C1_6-alkylthio, aryle, aryloxy, aryl-C1-alkoxy, C1_6 fluoroalkyle, C1_6 fluoroalkoxy, 15 cyano, cyano-C1_6-alkoxy, NRaRb, NRCS02Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON (ORC) Rd, hétéroaryle choisi parmi les groupes oxadiazolyle et pyrazolyle, éventuellement substitué par un groupe C1 alkyle, 20 le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome de fluor, Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, ou bien ils forment avec l'atome qui 25 les portent un cycle choisi parmi la pyrrolidine et la morpholine, R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-alkyle.
30 Parmi les composés de formule générale (I), les composés suivants peuvent être cités (nomenclature IUPAC générée par le logiciel ACD Name
1. N2-tert-butyl-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-35 a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 2960876 -10- 2. N2-tert-butyl-7-(4-méthoxyphényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8 (1H)-dicarboxamide, 3. N2-tert-butyl-6-méthyl-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide 5 4. N2-tert-butyl-7-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 5. N2-tert-butyl-6-méthyl-7-(4-phénoxyphényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 6. N2, 6-di-cyclo-propyl-7- (4-méthoxyphényl) -3, 4- 10 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 7. 6-cyclo-propyl-7-phényl-N2- (iso-propyl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 8. 6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxyphényl)-N2-(iso-propyl)-3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 15 9. 6-cyclo-propyl-7-phényl-N2-(iso-butyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 10. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 11.,N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(3-méthylphényl)-3,4- 20 dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 12. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthylphényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 13. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-[4-(isopropyl)phényl]-3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-2,8(1H)- 25 dicarboxamide, 14. N2-tert-butyl-7- (4-cyclo-hexylphényl)-6-cyclo-propyl-3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 15. 7-(biphényl-4-yl)-N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 30 16. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [3- (trifluorométhyl) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 17. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [3- (diméthylcarbamoyl) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2- 35 a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, -11- 18. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [4- (cyclopropylcarbamoyl)phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 19. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-[4-(pyrrolidin-1- ylcarbonyl)phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine- 2, 8 (1H) -dicarboxamide, 20. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-{4-[méthoxy(méthyl)carbamoyl]phényl}-3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 21. N2-tert-butyl-7-(3-cyanophényl)-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 22. N2-tert-butyl-7-(4-cyanophényl)-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 23. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-[4-(5-méthyl-1,3,4- oxadiazol-2-yl)phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine- 2, 8 (1H) -dicarboxamide, 24. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [4-(trifluorométhyl) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1,2- a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 25. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(naphthalèn-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 26. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-{3-[(diméthylsulfamoyl)aminci phényl}-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 27. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [3- (1H-pyrazol-lyl)phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) - dicarboxamide, 28. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [4-(diméthylamino) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine- 2, 8 (1H) -dicarboxamide, 29. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-{4-[(méthylsulfonyl)aminci phényl}-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, -12- 30. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 31. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [4- (1H-pyrazol-l- yl)phényl] -3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 32. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(3-méthoxyphényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 33. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [3- ( cyclo- propylméthoxy) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 34. 7-[3-(benzyloxy)phényl]-N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 35. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [3- (trifluorométhoxy) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 36. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-[4-(méthoxy)phényl]-3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 37. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [4- (cyclo- propylméthoxy) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 38. 7- (4-butoxyphényl) -N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 39. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- (4-phénoxyphényl) -3, 4- dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 40. 7-[4-(benzyloxy)phényl]-N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 41. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-{4-[(4-fluorobenzyl)oxy]phényl}-3, 4-dihydropyrrolo[1,2- a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 42. N2-tert-butyl-7-{3-chloro-4-[(4-fluorobenzyl)oxy]phényl}-6-cyclo-propyl-3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 2960876 -13- 43. N2-tert-butyl-7-[4-(cyanométhoxy)phényl]-6-cyclopropyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-2,8(1H)dicarboxamide, 44. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [4- 5 (trifluorométhoxy) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 45. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(2-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 46. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(3-fluorophényl)-3,4- 10 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 47. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(4-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 48. N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7- [4- (méthylsulfanyl) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2- 15 a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 49. N2-cyclo-hexyl-6-cyclo-propyl-7-phényl-3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 50. N2- (cyclo-hexylméthyl) -6-cyclo-propyl-7-phényl-3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 20 51. N2- [1,1' -bi (cyclo-propyl) -1-yl] -6-cyclo-propyl-7- (4-méthoxyphényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 52. 6-cyclo-propyl-7-phényl-N2- (2, 4, 4-triméthylpentan-2-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) - 25 dicarboxamide, 53. 6-cyclo-propyl-N2-(hexahydro-2,5-méthanopentalèn-3a (1H) -yl) -7- (4-méthoxyphényl) -3, 4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 54. N2-(adamantan-1-yl)-6-cyclo-propyl-7-phényl-3,4- 30 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 55. N2-(adamantan-1-yl)-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxyphényl)-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 2960876 -14- 56. 6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxyphényl)-N2-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 57. 6-cyclo-propyl-N2- (1-méthoxy-2-méthylpropan-2-yl) -7- 5 (4-méthoxyphényl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 58. N2-tert-butyl-6-fluoro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide, 59. 6-chloro-N2-iso-butyl-7-phényl-3,4- 10 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 60. N2-tert-butyl-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide, 61. N2-tert-butyl-6-chloro-7-(3-méthylphényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 15 62. N2-tert-butyl-6-chloro-7-(3-méthoxyphényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 63. N2-tert-butyl-6-chloro-7- [3- (trifluorométhoxy) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 20 64. N2-tert-butyl-6-chloro-7-(4-méthoxyphényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 65. N2-tert-butyl-6-chloro-7-(3-cyanophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 66. N2-tert-butyl-6-chloro-7-[3-(trifluorométhyl)phényl]- 25 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 67. N2-tert-butyl-6-chloro-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 68. 6-chloro-N2-(cyclo-propylméthyl)-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 30 69. 6-chloro-N2-(3-méthylbutyl)-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8 (1H)-dicarboxamide, 70. 6-chloro-N2-(2,2-diméthylpropyl)-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 71. 6-chloro-N2-(2-éthylbutyl)-7-phényl-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 2960876 -15- 72. 6-chloro-N2-(3,3-diméthylbutyl)-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 73. 6-chloro-7- (3-fluorophényl) -N2- (3-hydroxy-2, 2-diméthylpropyl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a]pyrazine- 5 2,8(1H)-dicarboxamide, 74. 6-chloro-7- (3-fluorophényl) -N2-{ [1-(hydroxyméthyl)cyclo-propyl]méthyl}-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 75. 6-chloro-7-phényl-N2-(2,2,2-trifluoroéthyl)-3,4- 10 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 76. 6-chloro-7- (3-fluorophényl) -N2- (2, 2, 2- trifluoroéthyl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a]pyrazine- 2, 8 (1H) -dicarboxamide, 77. 6-chloro-7- (3-fluorophényl) -N2- [ (2S) -1, 1, 1- 15 trifluoropropan-2-yl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a]pyrazine- 2, 8 (1H) -dicarboxamide, 78. 6-chloro-7- (3-fluorophényl) -N2- (1, 1, 1-trifluoro-2-méthylpropan-2-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a]pyrazine- 2, 8 (1H) -dicarboxamide, 20 79. 6-chloro-7- (3-fluorophényl) -N2- (3, 3, 3- trifluoropropyl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a]pyrazine- 2, 8 (1H) -dicarboxamide, 80. 6-chloro-7- (3-fluorophényl) -N2- (4, 4, 4-trifluorobutyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine- 25 2,8(1H)-dicarboxamide, 81. 6-chloro-N2-cyclo-hexyl-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide 82. trans-6-chloro- (3-fluorophényl) -N2- (- [ (4-hydroxycyclo-hexyl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a]pyrazine-2, 8 (1H) - 30 dicarboxamide, 83. N2-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 84. 6-chloro-N2- (4, 4-difluoro-cyclo-hexyl) -7- (3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)- 35 dicarboxamide, 2960876 -16- 85. 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-N2-(oxétan-3-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 86. 6-chloro-7-phényl-N2- (tétrahydrofuran-3-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 5 87. 6-chloro-7-phényl-N2-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 88. 6-chloro-7- (3-méthylphényl) -N2- (tétrahydro-2H-pyran- 4-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) - dicarboxamide, 10 89. 6-chloro-7- (3-cyanophényl) -N2- (tétrahydro-2H-pyran-4- yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) - dicarboxamide, 90. 6-chloro-N2- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl) -7- [3-(trifluorométhyl) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2- 15 a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 91. 6-chloro-N2- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl) -7- [3-(trifluorométhoxy) phényl] -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2- a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide, 92. 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-N2-(tétrahydro-2H-pyran- 20 4-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) - dicarboxamide, 93. 6-chloro-N2-(1,1-dioxydotétrahydrothiophén-3-yl)-7-phényl-3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, 25 94. 6-chloro-N2- (1, 1-dioxydotétrahydrothiophén-3-yl) -7-(3-fluorophényl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a]pyrazine- 2, 8 (1H) -dicarboxamide. 95. 6-chloro-N2-(1,1-dioxydotétrahydro-2H-thiopyran-4- yl) -7-(3-fluorophényl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a]pyrazine- 30 2, 8 (1H) -dicarboxamide 96. 6-Brama-7-(3-fluorophényl)-N2-tert-butyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide 97. 6-Cyano-7- (3-fluorophényl) -N2- (tert-butyl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide 35 2960876 -17- Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs 5 mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Certains des composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont 10 avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
15 Dans le cadre de l'invention, on entend par : - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_7 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 7 atomes de carbone ; 20 - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe C1_6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, 25 pentyle, hexyle ; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique ou polycyclique fusionné, ponté, ou spiro, par exemple il peut s'agir d'un groupe : o C3_10-cycloalkyle représentant un groupe carboné 30 cyclique de 3 à 10 atomes de carbone, tel qu'un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, o bicyclique C4_10-cycloalkyle fusionné représentant un groupe carboné bicyclique fusionné de 4 à 10 35 atomes de carbone, tel qu'un groupe -18- bicyclo[1.1.0]butane, bicyclo[3.1.0]hexane, bicyclo[3.2.0]heptane, bicyclo[3.3.0]octane, o bicyclique C5_10-cycloalkyle ponté représentant un groupe carboné bicyclique ponté de 5 à 10 atomes de carbone tel qu'un bicyclo[1.1.1]pentane, un bicyclo[2.2.1]heptane, o bicyclique C5_10-cycloalkyle spiro représentant un groupe carboné bicyclique spiro de 5 à 10 atomes de carbone tel qu'un spiro[2.2]pentane, un spiro[4.4]nonane, o tricyclique C4_10-cycloalkyle représentant un groupe carboné tricyclique de 4 à 10 atomes de carbone, tel qu'un, un tricyclo[1.1.0.02'4]butane, un tricyclo[3.3.3.03'7]nonane, un tricyclo[3.3 .3.13' 7 ]décape ; - hydroxyle, un groupe -OH ; - hydroxyalkyle, un groupe alkyle dont un atome d'hydrogène a été substitué par un groupe hydroxyle ; - alkyloxy, un groupe -0-alkyle ; - alkylthio, un groupe -S-alkyle ; - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - fluoroalkyloxy, un groupe alkyloxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - fluorocycloalkyl, un groupe cycloalkyl dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un groupe hétérocyclique, un groupe cyclique carboné saturé comportant au moins un hétéroatome tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre ou ses formes oxydées ou dioxydée, par exemple un groupe oxétanyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydro-2H-pyranyle, oxépanyle, 2960876 -19- thiétanyle, tétrahydrothiophényle, tétrahydro-2H-thiopyranyle, thiépanyle, 1,1-dioxydothiétanyle, 1,1-dioxydotétrahydrothiophényle, 1, 1-dioxydotétrahydro-2H-thiopyranyle ou 1,1-dioxydothiépanyle ; 5 - hétéroaryle, un groupe cyclique carboné aromatique comportant au moins un hétéroatome tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre par exemple un groupe pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, pyrrolyle, furanyle, thiènyle, imidazolyle, 10 oxazolyle, triazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle ; un atome d'halogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; 15 - aryle, un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones, par exemple le groupe phényle ou naphtyle.
20 Au sens de la présente invention, il est à noter que les termes « allant de à » et « compris entre et » signifient que les bornes sont également considérées.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de 25 formule générale (I) selon le procédé général décrit dans le schéma 1 ci-après : 30 SCHEMA 1 -20-O N 0,R (Ilb) H oui 0 NH2 R2~N (Ila) O NH2 (I) Ainsi, un autre objet de l'invention vise un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'invention, comprenant l'étape consistant à faire réagir un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide, composé de formule (II) qui suit : (II) dans laquelle R7 et X6 sont tels que définis précédemment 10 dans la formule générale (I) définie ci-dessus, - avec un composé de formule O R2~N . R H (IIb) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment dans la formule générale (I) définie ci-dessus et R représente un 15 groupe tel que le phényle, le pentafluorophényle ou le 4-nitrophényle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile et en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ; ou alternativement 20 - avec un composé de formule 2960876 -21 -
iO R2~N (IIa)
dans laquelle R2 est tel que défini précédemment dans la formule générale (I) définie ci-dessus, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane et éventuellement en
5 présence d'une amine organique telle que la triéthylamine. Les composés de formule générale (I) peuvent également être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 2 qui suit.
SCHEMA 2 (I) X6 R7 Ainsi, encore un autre objet de l'invention vise un procédé de préparation des composés de formule(I) selon l'invention, comprenant l'étape consistant à hydrater la fonction nitrile d'un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (III), R7 dans laquelle R2, X6 et R7 sont tels que définis précédemment et G8 représente un groupe nitrile. Cette transformation peut être effectuée par exemple en présence d'eau oxygénée et d'une base telle que la soude. 2960876 -22- Toujours comme illustré dans le Schéma 2, les dérivés de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide de formule générale (I) dans laquelle R2, X6 et R7 sont tels que définis ci-dessus peuvent également être préparés à partir 5 d'un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (III), dans laquelle R2, X6 et R7 sont tels que définis ci-dessus et G8 représente un groupe carboxylate d'alkyle, préférentiellement, un carboxylate de méthyle ou d'éthyle. Les dérivés de 10 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide de formule générale (I) tels que définis ci-dessus sont alors préparés par saponification du groupe carboxylate d'alkyle du dérivé de formule générale (III) en acide carboxylique correspondant, suivie d'amidification de cette fonction 15 acide carboxylique. Cette amidification peut être effectuée par exemple par activation de l'acide au moyen d'un agent de couplage tel que le carbonyldiimidazole dans le dichlorométhane et traitement de l'acide activé formé au moyen d'ammoniaque. 20 Les composés de formule générale (I) peuvent également être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 3 qui suit. SCHEMA 3 O NH2 M-R7 O (Na) (Na) (I) 25 Ainsi, un autre objet de l'invention vise un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'invention comprenant l'étape consistant à faire réagir un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxamide de 30 formule générale (IV) 2960876 -23- (IV) dans laquelle R2 et X6 sont tels que définis ci-dessus et G7 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, préférentiellement un atome de brome par couplage 5 métallocatalysé, tel que la réaction de Suzuki avec un dérivé de formule générale M-R7 (IVa) dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus et M représente un groupe dihydroxyboryle ou dialkyloxyboryle, le plus fréquemment un groupe 4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,3,2-dioxaborolan-2-yle. Cette 10 réaction peut être réalisée par exemple en présence de carbonate de césium ou de carbonate de sodium, et de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) dans un mélange de tétrahydrofurane et d'eau.
15 Plus spécifiquement, les dérivés de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide de formule générale (I) dans laquelle R2 et R7 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés à partir d'un dérivé de 3,4-dihydropyrrolo[1,2- 20 a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide de formule générale (I) dans laquelle R2 et R7 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un atome de chlore. Cette transformation peut être effectuée par exemple par réaction d'hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le Palladium sur charbon. 25 Préparation des Précurseurs (II) Les dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8- carboxamide de formule générale (II) tels que définis ci- dessus et pour lequel X6 représente un groupe C2_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1-alkyle, Cl_6-fluoroalkyle -24- peuvent être préparés en 5 étapes (Schéma 4) à partir d'un dérivé de pipérazine-1,3-dicarboxylate de formule générale (IX) dans laquelle X6 représente un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle et GP représente un groupement protecteur acido-labile de la fonction amine telle qu'un tert-butyloxycarbonyle. Selon la méthode décrite dans le document WO 03/024967 le traitement du sel de sodium ou de potassium d'un dérivé de pipérazine-1,3-dicarboxylate de formule générale (IX) au moyen de chlorure de tosyle suivit par le traitement au moyen de 2-chloroacrylonitrile et d'une base organique telle que la triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane conduit à un dérivé de 8-cyano-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (VIII) dans laquelle X6 et GP sont tels que définis ci-dessus. Ces dérivés de formule générale (VIII) sont alors transformés en dérivés de 8-carbamoyl-3,4-dihydro-lH- pyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (VII) dans laquelle X6 et GP sont tels que défini ci-dessus par traitement au moyen d'eau oxygénée et d'une base minérale telle que la soude aqueuse dans un solvant tel que le méthanol. Les dérivés de 8-carbamoyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a] pyrazine de formule générale (VII) tels que défini ci-dessus sont alors transformés en dérivés de formule générale (VI) dans laquelle X6 et GP sont tels que défini ci-dessus et G7 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, plus particulièrement le brome, par halogénation régiosélective. Dans le cas du brome, cette halogénation est par exemple réalisée par traitement au moyen de N-bromosuccinimide dans un solvant tel que le dichlorométhane. -25- SCHEMA 4 O GP~N~~O Cl N GP, X6 X6 (VIII) X6 (VII) N H2 GP, GP, R~ M (IVa) X6 (V) GP, Les dérivés de formule générale (VI) tels que défini ci- dessus sont transformés en dérivés de formule générale (V) dans laquelle X6 et GP sont tels que défini ci-dessus et R7 est tel que défini dans la formule générale (I) par couplage métallocatalysé par exemple par réaction Suzuki avec un dérivé de formule générale (IVa) tel que défini précédemment. Cette réaction peut être réalisée, par exemple en présence de carbonate de césium, et de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) dans un mélange de tétrahydrofurane et d'eau. 2960876 -26- Le composé de formule générale (II) est alors obtenu à partir du dérivé de 8-carbamoyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a] de formule générale (V) par élimination du groupe protecteur GP, par exemple par traitement au moyen de 5 chlorure de triméthylsilyle dans un solvant tel que le méthanol lorsque GP représente le tert-butyloxycarbonyle.
Les dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide de formule générale (II) telle que définie ci- 10 dessus dans laquelle X6 représente un atome de chlore peuvent être préparés en 6 étapes (Schéma 5) à partir d'un dérivé de pipérazine-1,3-dicarboxylate de formule générale (XV) dans laquelle GP représente un groupement protecteur acido-labile de la fonction amine telle qu'un tert- butyloxycarbonyle.
SCHEMA 5 Cl N O GP,NO N GP, O (XV) (XIV NH2 NH2 GP,N/~ GP. -27- GP, X6 (I1) Selon la méthode décrite dans le document WO 03/024967 le traitement du sel de sodium ou de potassium d'un dérivé de pipérazine-1,3-dicarboxylate de formule générale (XV) au moyen de chlorure de tosyle suivi par le traitement au moyen de 2-chloroacrylonitrile et d'une base organique telle que la triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane conduit à un dérivé de 8-cyano-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (XIV) dans laquelle GP est tel que défini ci-dessus. Ces dérivés de 8-cyano-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (XIV) tels que défini ci-dessus sont alors transformés en dérivés de 8-carbamoyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (XIII) dans laquelle GP est tel que défini ci-dessus par traitement au moyen d'eau oxygénée et d'une base minérale telle que la soude aqueuse dans un solvant tel que le méthanol. Les dérivés de formule générale (XIII) tels que défini ci- dessus sont alors transformés en dérivés 6-chloro-8- carbamoyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule -28- générale (XII) dans laquelle GP est tel que défini ci-dessus et X6 représente un atome de chlore par chloration régiosélective. Cette halogénation est par exemple réalisée par traitement au moyen de N-chlorosuccinimide dans un solvant tel que le dichlorométhane. Les dérivés de formule générale (XII) tels que définis ci-dessus sont alors transformés en dérivés 7-bromo-6-chloro-8-carbamoyl-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (XI) dans laquelle GP, X6 et G7 sont tels que définis ci-dessus par bromation régiosélective. Cette halogénation est par exemple réalisée par traitement au moyen de N-bromosuccinimide dans un mélange de solvant tel que le dichlorométhane et l'acétate d'éthyle. Les dérivés de formule générale (XI) tels que définis ci- dessus sont transformés en dérivés de 6-chloro-8-carbamoyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (X) dans laquelle GP est tel que défini ci-dessus et R7 est tel que défini dans la formule générale par couplage métallocatalysé par exemple par réaction Suzuki avec un dérivé de formule générale (IVa) tel que défini précédemment. Cette réaction peut être réalisée par exemple en présence de carbonate de césium, et de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) dans un mélange de tétrahydrofurane et d'eau.
Le composé de formule générale (II) pour lequel X6 représente un atome de chlore est alors obtenu à partir du dérivé de formule générale (X) par élimination du groupe protecteur GP par exemple par traitement au moyen de chlorure de triméthylsilyle dans un solvant tel que le méthanol ou par traitement au moyen d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane lorsque GP représente un groupe tertbutyloxycarbonyle. -29- Les dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide de formule générale (II) telle que définie ci-dessus et pour laquelle X6 représente un atome de fluor, ou de chlore peuvent être préparés en 6 étapes à partir d'un dérivé de pyrrole de formule générale (XX) pour lequel R7 est tel que défini ci-dessus et G8 représente un groupe nitrile ou un groupe carboxylate d'alkyle, préférentiellement un carboxylate de méthyle ou d'éthyle (Schéma 6).
Les dérivés de pyrrole de formule générale (XX) sont donc régioselectivement halogénés en position 6 par traitement au moyen de N-chlorosuccinimide dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou au moyen de 1-chlorométhyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane (Selectfluor) dans un solvant tel que l'acétonitrile pour donner un dérivé de formule générale (IXX) pour lequel R7 et G8 sont tels que définis ci-dessus et X6 représente un atome de fluor ou de chlore. GP,N H (IXXb) HN ) R7 SCHEMA 6 G8 R7 (XX) X6 (XVII) GP,N H (XVIII) R7 X6 -30- X6 (XVI) X6 (X) X6 (XVIb) GP, Les dérivés de pyrrole de formule générale (IXX) sont ensuite alkylés au moyen de dérivés d'aminoéthyle de formule générale (IXXb) pour lequel X constitue un groupe partant, par exemple un atome de chlore et GP constitue un groupe protecteur acido-labile tel que le tert-butyloxycarbonyle pour donner un dérivé de pyrrole de formule générale (XVIII) pour lequel X6 représente un atome de fluor ou de chlore, R7 et G8 sont tels que définis ci-dessus et GP constitue un groupe protecteur acido-labile tel que le tertbutyloxycarbonyle. Cette réaction d'alkylation est réalisée par exemple en présence d'une base minérale telle que la soude, d'un catalyseur de transfert de phase tel que l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et dans un solvant tel que l'acétonitrile. Les dérivés de pyrrole de formule générale (XVIII) sont traités en milieu acide en présence de formaldéhyde pour donner après déprotection du groupement protecteur GP et cyclisation les dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (XVII) pour lequel X6 2960876 -31 - représente un atome de fluor ou de chlore, tandis que R7 et G8 sont tels que définis ci-dessus. Cette étape est réalisée par exemple au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et de paraformaldéhylde. 5 Les dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (XVII) sont ensuite protégés en dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (XVI) pour laquelle X6 représente un atome de fluor ou de chlore, tandis que R7 et G8 sont tels que définis ci-dessus 10 et GP représente un groupement protecteur acido-labile par exemple le tert-butyloxycarbonyle. La réaction est alors réalisée par traitement avec du di-tert-butyl-dicarbonate dans un solvant tel que le dichlorométhane. Suivant la nature du groupe G8, on peut procéder selon l'une 15 des alternatives décrites ci-après. Les dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (XVI), pour lesquels X6 représente un atome de fluor ou de chlore, tandis que R7 et GP sont tels que définis ci-dessus et G8 représente un groupe nitrile, sont 20 transformés en dérivé de 8-carbamoyl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (X) pour lesquels X6 représente un atome de fluor ou de chlore, tandis que R7 et GP sont tels que définis ci-dessus par hydratation de la fonction nitrile. Cette transformation peut être effectuée par exemple en présence d'eau oxygénée et d'une base telle que la soude. Les dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (XVI), pour lesquels X6 représente un atome de fluor ou de chlore, tandis que R7 et GP sont tels que définis ci-dessus et G8 représente un groupe carboxylate d'alkyle, sont transformés en dérivé de 8-carbamoyl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (X) tel que défini ci-dessus en deux étapes. Ainsi, les dérivés de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide de formule générale (XVI) tels que définis ci-dessus sont 2960876 -32- saponifiés au moyen d'une base en acide carboxylique correspondant de formule générale (XVIb) pour lesquels X6 représente un atome de fluor ou de chlore, tandis que R7 et GP sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction est 5 réalisée, par exemple, par traitement au moyen d'hydroxyde de potassium, de sodium ou de lithium, préférentiellement d'hydroxyde de lithium dans un mélange de solvants tels que l'eau, le méthanol et le tétrahydrofurane. La transformation des acides carboxyliques de formule 10 générale (XVIb) en dérivé de 8-carbamoyl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (X), pour lesquels X6 représente un atome de fluor ou de chlore, tandis que R7 et GP sont tels que définis ci-dessus, peut être réalisée par amidification de la fonction acide 15 carboxylique. Cette amidification peut être effectuée par exemple par activation de l'acide au moyen d'un agent de couplage tel que le carbonyldiimidazole dans le tétrahydrofurane et puis par traitement de l'acide activé formé au moyen d'ammoniaque dans un solvant tel que le 20 diméthylformamide. Le composé de formule générale (II) est alors obtenu à partir du dérivé de formule générale (X) selon le protocole décrit ci-dessus. Alternativement, et toujours selon le Schéma 6, les dérivés 25 de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide de formule générale (II) telle que définie ci-dessus et pour lesquels X6 représente un atome de brome ou groupe cyano peuvent être préparés en 5 étapes à partir d'un dérivé de pyrrole de formule générale (XVI) pour lequel R7 est tel que 30 défini ci-dessus, X6 représente un atome d'hydrogène, G8 représente un groupe carboxylate d'alkyle, préférentiellement un carboxylate de méthyle ou d'éthyle et GP constitue un groupe protecteur acido-labile tel que le tert-butyloxycarbonyle. 2960876 - 33 - Ces dérivés de pyrrole de formule générale (XVI) pour lesquels X6 représente un atome d'hydrogène sont donc régioselectivement bromé ou cyané en position 6 respectivement par traitement au moyen de N-bromosuccinimide 5 dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou au moyen d'isocyanate de chlorosulfonyle dans mélange de solvants tel que le dichlorométhane et le diméthylformamide pour donner le dérivé correspondant de formule générale (XVI) pour lequel R7, G8 et GP sont tels que définis ci-dessus et X6 10 représente un atome de brome ou groupe cyano.
Les composés de formule générale (II) pour lesquels X6 représente un atome de brome ou groupe cyano sont alors obtenus selon le protocole décrit ci-dessus à partir du 15 dérivé de formule générale (XVI), après une étape de saponification en acide carboxylique correspondant, activation de l'acide au moyen d'un agent de couplage tel que le carbonyldiimidazole puis traitement de l'acide activé formé au moyen d'ammoniaque et élimination du groupe 20 protecteur GP au moyen d'un acide.
Les dérivés de pyrrole de formule générale (XVI) pour lesquels R7 est tel que défini ci-dessus, X6 représente un atome d'hydrogène, G8 représente un groupe carboxylate 25 d'alkyle et GP constitue un groupe protecteur acido-labile tel que le tert-butyloxycarbonyle peuvent être préparés à partir du dérivé de pyrrole correspondant de formule générale (XVI) pour lesquels R7 est tel que défini ci-dessus, X6 représente un atome de chlore ou de brome, G8 30 représente un groupe carboxylate d'alkyle et GP constitue un groupe protecteur acido-labile tel que le tertbutyloxycarbonyle. Cette transformation peut être effectuée par exemple par réaction d'hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le Palladium sur charbon. 35 2960876 -34- Préparation des Précurseurs (III) Les dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (III), dans laquelle R2, X6, et R7 sont tels que définis ci-dessus et G8 représente un groupe nitrile ou 5 un groupe carboxylate d'alkyle, peuvent être préparés en deux étapes à partir d'un dérivé de formule générale (XVI), dans laquelle X6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, G8 représente un groupe nitrile ou carboxylate d'alkyle et GP représente un groupement protecteur acido-labile tel qu'un 10 tert-butyloxycarbonyle. Ainsi, les dérivés de formule générale (XXI) dans laquelle X6 et R7 sont tels que définis ci-dessus et G8 représente un groupe nitrile ou carboxylate d'alkyle sont alors obtenus à partir des dérivés de formule générale (XVI) par élimination 15 du groupe protecteur GP, par exemple, par traitement au moyen de chlorure de triméthylsilyle dans un solvant tel que le méthanol ou par traitement au moyen d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane. Les dérivés de formule générale (III) tels 20 que définis ci-dessus peuvent alors être préparés à partir des dérivés de formule générale (XXI) tels que définis ci-dessus . - soit par traitement au moyen d'un isocyanate de formule générale (IIa) dans laquelle R2 est tel que défini 25 précédemment dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane et éventuellement en présence d'une amine organique telle que la triéthylamine, - soit par traitement au moyen d'un carbamate de formule générale (IIb) dans laquelle R2 est tel que défini 30 précédemment et R représente un groupe tel que le phényle, le pentafluorophényle ou le 4-nitrophényle dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile et en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium. 35 SCHEMA 7 -35- GP, R7 R7 X6 (XVI) X6 O (xxI) R2NO,R H O R7 Préparation des Précurseurs (IV) Les dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine de formule générale (IV), dans laquelle R2, X6 et G7 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés en deux étapes à partir d'un dérivé de formule générale (VI), dans laquelle X6 et G7 sont tels que définis ci-dessus, et GP représente un groupement protecteur acido-labile tel qu'un tertbutyloxycarbonyle. Ainsi, les dérivés de formule générale (XXII), dans laquelle X6 et G7 sont tels que définis ci-dessus sont alors obtenus à partir des dérivés de formule générale (VI) par élimination du groupe protecteur GP, par exemple, par traitement au moyen de chlorure de triméthylsilyle dans un solvant tel que le méthanol ou par traitement au moyen d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane. Les dérivés de formule générale (IV) tels que définis ci-dessus peuvent alors être préparés à partir des dérivés de formule générale (XXII) tels que définis ci-dessus : - soit par traitement au moyen d'un isocyanate de formule générale (IIa) dans laquelle R2 est tel que défini 2960876 -36- précédemment dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane et éventuellement en présence d'une amine organique telle que la triéthylamine, - soit par traitement au moyen d'un carbamate de formule 5 générale (IIb) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et R représente un groupe tel que le phényle, le pentafluorophényle ou le 4-nitrophényle dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile et en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium. 10 SCHEMA 8 X6 O 00(11) RzNR (IIb) H R2~ %O (Ila) N GP, X6 (IV) Isocyanates de formule générale (IIa) Les isocyanates de formule générale (IIa), dans laquelle R2 est tel que défini sont soit disponibles dans le commerce, soit préparés selon des méthodes connues de l'homme du 20 métier.
Carbamates de formule générale (IIb) 15 2960876 -37- Les carbamates de formule générale (IIb) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et R représente un groupe tel que le phényle ou le pentafluorophényle ou encore le 4-nitrophényle sont prépares à partir de l'amine 5 correspondante R2NH2 par réaction avec le chloroformate correspondant selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Groupes partants 10 Dans ce qui précède, on entend par groupe partant un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut, par exemple, être ainsi remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction 15 de substitution. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leurs préparations sont données dans « Advances in Organic Chemistry », 20 J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Groupes protecteurs Pour les composés de formule générale (I) telle que définie ci-dessus et dans le cas où le groupe R2 comporte une fonction hydroxyle, cette fonction peut éventuellement être protégée lors de la synthèse par un groupe protecteur, par exemple un tert-butyldiphénylsilyle. Ce groupe protecteur est éliminé en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs de fonction hydroxyle ainsi que des références pour leurs préparations et leur élimination sont données dans « Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition) », Peter G. M. Wuts, Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains - 38 - composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1, ci-après, qui illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques respectivement de quelques composés selon l'invention. Exemples Exemple n°1 (composé n°80) : 6-Chloro-7-(3-fluorophényl)-N2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide
O O NH2 Cl Etape 1.1. 4,4,4-Trifluoro-butyl carbamate de 4-nitro-15 phényle O II+ O NO H N, O F A une solution de 0,35 g (2,75 mmoles) de 4,4,4-trifluorobutylamine (CAS 819-46-5) dans 20 ml de dichlorométhane refroidie à -15°C, on additionne goutte à goutte 1,00 g 20 (4,96 mmoles) de 4-nitrophényl chloroformate (CAS 7693-46-1) en solution dans 15 ml de dichlorométhane tout en maintenant la température à -15°C. On additionne ensuite 0,48 ml (2,75 mmoles) de diisopropyl-éthyl-amine dans 10 ml de dichlorométhane toujours à -15°C. L'agitation est poursuivie 25 à -15°C pendant 45 minutes, puis on laisse la température revenir à 0°C en 30 minutes. On additionne alors 20 ml d'une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La -39- phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est partiellement évaporé sous pression réduite jusqu'à un volume de 8 ml environ. Cette solution est chromatographiée sur colonne 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 20% de cyclohexane dans le dichlorométhane pour conduire à 0,76 g de 4,4,4-trifluoro-butyl carbamate de 4-nitro-phényle sous forme de solide blanc.
PF : 118-120°C RMN H (CDC13) S : 8,20 (d, 2H) ; 7,25 (d, 2H) ; 5,15 (s large, 1H) ; 3,3 (m, 2H) ; 2,15 (m, 2H) ; 1,8 (m, 2H) ppm. Etape 1.2. (E) et (Z) 3-(3-Fluorophényl)-2-propènenitrile (CAS 82344-56-7 et 115665-80-0) N // Un mélange de 35,0 g (411 mmoles) d'acide cyanoacétique (CAS 372-09-8) et de 56,2 g (453 mmoles) de 3-fluorobenzaldéhyde (CAS 456-48-4) dans un mélange de 400 ml de toluène et de 220 ml de pyridine est chauffé à reflux pendant 22 heures en 20 utilisant un montage de Dean-Stark pour éliminer l'eau formée au cours de la réaction. Le solvant est alors éliminé sous pression réduite et le résidu est coévaporé 3 fois avec de toluène. Le résidu est alors repris dans de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec 25 une solution aqueuse de soude 1N, avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile brune qui est chromatographiée 30 sur colonne de gel de silice en éluant avec du toluène pour donner 48,5 g un mélange de (E) et (Z) 3- (3-fluorophényl) -2-propènenitrile dans un rapport de (7/3)15 -40- RMN 1H (CDC13) S : 7,55-7,00 (m, 5H) ; 5,85 et 5,55 (d et d, 1H) ppm.
Etape 1.3. 4-(3-Fluorophényl)-1H-pyrrole-3-carbonitrile (CAS 87388-09-8) A une suspension de 19,8 g (494 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile dans 350 ml de tétrahydrofurane anhydre, on additionne goutte à goutte le mélange de 48,5 g (330 mmoles) du mélange de (Z) et (E) 3-(3-fluorophényl)-2-propènenitrile dans un rapport de (7/3) et de 64,4 g (330 mmoles) de tosylméthyl isocyanide (CAS 36635-61-7) en solution dans 250 ml de tétrahydrofurane en maintenant la température du milieu réactionnel au environ de 25°C. Le mélange est ensuite agité pendant 1h à température ambiante puis il est versé dans de l'eau glacée. Le produit de la réaction est alors extrait avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide brun qui est dissout dans 350 ml de chloroforme à chaud et purifié par chromatographie sur colonne de 600 g gel de silice en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de 1% de méthanol dans du dichlorométhane pour conduire à 41,5 de 4-(3-fluorophényl)-1H-pyrrole-3- carbonitrile sous forme de solide beige après trituration dans du dichlorométhane, filtration et séchage. PF : 140-142°C RMN H (DMSO d6) b : 12,0 (s large, 1H) ; 7,75 (s, 1H) 7,55-7,00 (m, 4H) ; 7,10 (m, 1H) ppm.30 -41 - Etape 1.4. 5-Chloro-4-(3-fluorophényl)-1H-pyrrole-3-carbonitrile N Cl A une solution de 41,0 g (220 mmoles) de 4-(3-fluorophényl)- 1H-pyrrole-3-carbonitrile dans 400 ml de tétrahydrofurane, on additionne par portions, 33,0 g (242 mmoles) du N-chlorosuccinimide (CAS 128-09-6) puis le mélange est agité pendant 24h à reflux. Après refroidissement on additionne 200 ml d'eau contenant 5 g de thiosulfate de sodium et après 5 minute d'agitation, le produit de la réaction est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner 45,5 g de 5-Chloro-4-(3-fluorophényl)-1H-pyrrole-3-carbonitrile sous forme de poudre blanchâtre après trituration dans 200 ml de dichlorométhane, filtration et séchage. PF : 158-161°C RMN 1H (DMSO d6) S : 12,9 (s large, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,25 (m, 1H) ppm.
Etape 1.5. {2-[2-Chloro-4-cyano-3-(3-fluorophényl)-1H-pyrrol-l-yl]éthyl}carbamate de tert-butyle A une solution de 39,5 g (179 mmoles) de 5-chloro-4-(3- fluorophényl)-1H-pyrrole-3-carbonitrile dans 450 ml d'acétonitrile, on additionne 14,3 g (358 mmoles) de soude en poudre, 2,43 g (7,1 mmoles) d'hydrogénosulfate de -42- tétrabutylammonium et le mélange est agité fortement pendant 30 minutes puis on additionne 48,1 g (214 mmoles) de (2-bromo-éthyl)-carbamate de tert-butyle (CAS 39684-80-5) puis le mélange est agité pendant 17 heures à reflux. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite, et le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner 47,3 g de {2-[2-chloro-4-cyano-3-(3-fluorophényl)-1H-pyrrol-lyl]éthyl}carbamate de tert-butyle sous forme de poudre beige après trituration dans 150 ml de diisopropyléther, filtration et séchage. PF : 97-99°C RMN H (DMSO d6) 8 : 7,85 (s, 1H) ; 7,60 (m, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,0 (t large, 1H) ; 4,10 (m, 2H) ; 3,30 (m, 2H) ; 1,40 (s, 9H) ppm.
Etape 1.6. 6-Chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-20 tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carbonitrile CI A une solution de 47,3 g (130 mmoles) de {2-[2-chloro-4-cyano-3-(3-fluorophényl)-1H-pyrrol-l-yl]éthyl}carbamate de tert-butyle dans 85 ml d'éthanol, on additionne lentement 25 488 ml (1465 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N. On observe rapidement une prise en masse puis le milieu devient lipide. Après 45 minutes, on ajoute 5,56 g (48,1 mmoles) de paraformaldéhylde et le chauffage est poursuivit à 70°C pendant 2 heures 30. Après 30 refroidissement, le milieu réactionnel est versé lentement sur une solution glacée aqueuse de soude 4N. Le produit est -43- extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile brune qui est chromatographiée sur colonne de 300 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 1 à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 21,0 g de 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carbonitrile sous forme de poudre beige après trituration dans 150 ml de diisopropyléther, au reflux, glaçage, filtration et séchage. PF : 104-106°C RMN H (DMSO d6) b : 7,55 (m, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,30 (m, 1H) ; 7,25 (m, 1H) ; 4,00 (s, 2H) ; 3,80 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 1,70 (s large, 1H) ppm.
Etape 1.7. N-tert-Butyl-6-chloro-8-cyano-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2(1H)-carboxamide CI A une solution de 21,0 g (76,0 mmoles) de 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carbonitrile dans 200 ml de dichlorométhane, on additionne lentement 18,2 g (83,6 mmoles) de di-tert-butyl-dicarbonate (CAS 24424-99-5) en solution dans environ 100 ml de dichlorométhane. Après 45 minutes d'agitation à température ambiante, le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile brune qui est cristallisée dans 100 ml d'éther diisopropylique pour donner 26,3 g de N-tert-butyl-6-chloro-8-cyano-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2- a]pyrazine-2(1H)-carboxamide sous forme de poudre beige après filtration et séchage. 5 - 44 - PF : 144-116°C RMN H (DMSO d6) b : 7,58 (m, 1H) ; 7,38 (m, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,26 (m, 1H) ; 4,70 (s, 2H) ; 4,05 (t, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 1,50 (s, 9H) ppm.
Etape 1.8. 8-Carbamoyl-6-chloro-7-(3-fluorophényl)-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tertbutyle CH3 O F 10 Cl A une solution de 26,6 g (70,8 mmoles) de N-tert-butyl-6-chloro-8-cyano-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2(1H)-carboxamide dans 270 ml de méthanol et de diméthylsulfoxyde (3 :2), on additionne 6,15 ml (74,3 15 mmoles) d'une solution aqueuse à 35% de soude puis 12,4 ml (142 mmoles) d'une solution d'eau oxygénée à 35 volumes en 4 fractions toutes les 30 minutes. Après 18 heures de réaction à 60°C, le mélange est refroidit et il est partiellement concentré sous pression réduite et repris avec de l'acétate 20 d'éthyle. La solution est lavée avec une solution aqueuse à 5% de thiosulfate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide orangé qui est cristallisée 25 dans environ 200 ml d'acétonitrile pour donner 19,8 g de 8-carbamoyl-6-chloro-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2(1H)-carboxylate de tert- butyle sous forme de poudre blanchâtre après filtration et séchage. 30 Après évaporation du solvant sous pression réduite, une purification par chromatographie des eaux-mères de -45- cristallisation sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 4 % de méthanol dans le dichlorométhane conduit à 2,35 g de produit supplémentaire après cristallisation dans l'acétonitrile, filtration et séchage. PF : 189-192°C RMN H (DMSO d6) b : 7,55 (m, 1H) ; 7,2 (m, 3H) ; 7,1 (s large, 1H) ; 6,2 (s large, 1H) ; 4,80 (s, 2H) ; 4,00 (t, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 1,50 (s, 9H) ppm.
Etape 1.9. 6-Chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-8-carboxamide O CI A une solution de 22,0 g (70,8 mmoles) de 8-carbamoyl-6- chloro-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H) -carboxylate de tert-butyle dans 130 ml de dichlorométhane, on additionne lentement 128 ml (1680 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N et la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est basifiée par addition d'ammoniaque et le produit est extrait avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré à chaud dans 80 ml d'acétonitrile à chaud. Après refroidissement, on isole 15,4 g de 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxamide sous forme de poudre blanchâtre après séparation par filtration et séchage sous pression réduite. - 46 - PF : 226-228°C RMN H (DMSO d6) b : 7,55 (m, 1H) ; 7,15 (m, 3H) ; 6,9 (s large, 1H) ; 6,2 (s large, 1H) ; 4,00 (s, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 3,10 (t, 2H) ppm. Etape 1.10. 6-Chloro-7-(3-fluorophényl)-N2-(4,4,4-trifluoro-butyl)-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide Cl 10 Une suspension de 0,165 (0,56 mmole) de 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxamide, de 0,197 g ( 0,67 mmole) de 4,4,4-trifluorobutyl carbamate de 4-nitro-phényle et de 0,155 g ( 1,12 mmole) de carbonate de sodium dans 3 ml d'acétonitrile est 15 chauffée à 65°C pendant 1 heure et demie. Après refroidissement, le mélange est versé dans une solution aqueuse de soude 1N et le produit est extrait avec du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium, et filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite et 20 le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 24 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 3% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 0,192 g de 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-N2-((4,4,4-trifluoro-butyl)-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous 25 forme d'une poudre blanche après cristallisation dans 8 ml d'acétonitrile, filtration et séchage sous pression réduite. PF : 100-117°C RMN H (DMSO d6) b : 7,50 (m, 1H) ; 7,2 (m, 3H) ; 7,05 (s large, 1H) ; 6,90 (t, 1H) ; 6,20 (s large, 1H) ; 4,75 ( s, 30 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 3,80 ( m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,3 (m, 2H) ;1,70 (m, 2H) ppm.5 -47- Exemple n°2 (composé n° 78) : 6-Chloro-7-(3-fluorophényl) -N2- (1, 1, 1-trifluoro-2-méthyl-propan-2-yl) -3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide Cl Etape 2.1. 1,1,1-Trifluoro-2-méthyl-propan-2-yl carbamate de 4-nitro-phényle O II+ C CH3 O N,O F A une solution de 0,35 g (2,75 mmoles) de 1,1,1-trifluoro-2- méthyl-propan-2-yl-amine (CAS 812-18-0) dans 20 ml de dichlorométhane refroidie à -15°C, on additionne goutte à goutte 1,00 g (4,96 mmoles) de 4-nitrophényl chloroformate (CAS 7693-46-1) en solution dans 15 ml de dichlorométhane tout en maintenant la température à -15°C. On additionne ensuite 0,48 ml (2,75 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 10 ml de dichlorométhane toujours à -15°C. L'agitation est poursuivie à -15°C pendant 2 heures, puis on laisse la température revenir à 0°C en 1 heure. On additionne alors 20 ml d'une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est partiellement évaporé sous pression réduite jusqu'à un volume de 8 ml environ. Cette solution est chromatographiée sur colonne 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 20% de cyclohexane dans le dichlorométhane pour conduire à 0,21 g -48- de 1,1,1-trifluoro-2-méthyl-propan-2-yl carbamate de 4-nitro-phényle sous forme de solide blanc. PF : 77-80°C RMN H (CDC13) S : 8,30 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 5,25 (s 5 large, 1H) ; 1,65 (s, 6H) ppm.
Etape 2.2 6-Chloro-7- (3-fluorophényl) -N2- (1, 1, 1-trifluoro-2-méthyl-propan-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2, 8(1H)-dicarboxamide 10 CI Une suspension de 0,165 (0,56 mmole) de 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxamide, de 0,197 g (0,67 mmole) de 1,1,1-trifluoro-2-méthyl-propan-2-yl carbamate de 4-nitro-phényle et de 0,155 15 g (1,12 mmole) de carbonate de sodium dans 3 ml d'acétonitrile est chauffée à 65°C pendant 1 heure et demie. Après refroidissement, le mélange est versé dans une solution aqueuse de soude 1N et le produit est extrait avec du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium, et 20 filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 24 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 3% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 0,125 g de 6-chloro-7- (3-fluorophényl) -N2- (1, 1, 1-trifluoro-2-méthyl- 25 propan-2-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme d'une poudre blanche après cristallisation dans 4 ml d'acétonitrile, filtration et séchage sous pression réduite. PF : 183-187°C -49- RMN H (DMSO d6) b : 7, 50 (m, 1H) ; 7,2 (m, 3H) ; 7,05 (s large, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ; 6,25 (s large, 1H) ; 4, 70 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,80 ( m, 2H) ; 1,50 (s, 6H) ppm.
Exemple n°3 (composé n° 73) : 6-Chloro- (3-fluoro-phényl) -N2-(3-hydroxy-2,2-diméthyl-propyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2, 8(1H)-dicarboxamide Cl Etape 3.1. 3-(tert-Butyl-diphényl-silanoxy)-2,2-10 diméthyl-propylamine O O NH2
HO N N H3C CH3 H NH2 A une solution à 0°C de 0,500 g (4,85 mmoles) de 3-amino- 2,2-diméthyl-propanol (CAS 26734-09-8) dans 12 ml de dichlorométhane, on additionne 0,059 g (0,48 mmoles) de 15 diméthylaminopyridine et 1,35 ml (9,7 mmoles) de triéthylamine. On additionne ensuite goutte à goutte 1,60 g (5,82 mmoles) de chlorure de tert-butyl-diphényl-silyle en solution dans 5 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité 30 minutes à 0°C puis 2 heures à température ambiante. On 20 additionne alors 20 ml d'eau. La phase organique est séparée par décantation, lavée avec de l'eau puis avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à une huile qui est chromatographiée sur colonne de 25 gel de silice aminopropyle en éluant avec un mélange de 0 à 10 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 1,20 g -50- de 3-(tert-butyl-diphényl-silanoxy)-2,2-diméthyl-propylamine sous forme d'une huile incolore. RMN 1H (CDC13) b : 7,70 (m, 4H) ; 7,45 (m, 6H) ; 3,40 (s, 2H) ; 2,65 (s, 2H) ; 1,5 (s large, 2H) ; 1,10 (s, 9H) ; 0,90 (s, 5 4H) ppm.
Etape 3.2. 3-(tert-Butyl-diphényl-silanoxy)-2,2-diméthyl-propyle carbamate de 4-nitro-phényle 10 A une solution à 0°C, de 0,120 g (3,51 mmoles) de 3-(tertbutyl-diphényl-silanoxy)-2,2-diméthyl-propylamine dans 25 ml de dichlorométhane on additionne goutte à goutte 1,42 g (7,03 mmoles) de 4-nitrophényl chloroformate (CAS 7693-46-1) en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On additionne 15 ensuite 0,63 ml (3,5 mmoles) de diisopropyléthylamine. L'agitation est poursuivie à 0°C pendant 45 minutes, puis on laisse la température revenir à 0°C en 1 heure. On additionne alors 20 ml d'une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est 20 séparée sur cartouche de filtration hydrophobe et le solvant est partiellement évaporé sous pression réduite jusqu'à un volume de 8 ml environ. Cette solution est chromatographiée sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 5 à 40% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour conduire à 25 0,21 g de 3-(tert-butyl-diphényl-silanoxy)-2,2-diméthylpropyle carbamate de 4-nitro-phényle sous forme d'huile. RMN 1H (CDC13) b : 8,28 (d, 2H) ; 7,73 (m, 4H) ; 7,5 (m, 6H) ; 7,34 (d, 2H) ; 5,9 (s large, 1H) ; 3,50 (s, 2H) ; 2,29 (d, 2H) ; 1,16 (s, 9H) ; 1,00 (s, 4H) ppm. 30 -51- Etape 3.3 N2-(3-(tert-Butyl-diphényl-silanoxy)-2,2-diméthyl-propyl)-6-chloro-7- (3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide Cl Une suspension de 0,250 (0,85 mmole) de 6-chloro-7-(3- fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide, de 0,518 g (1,02 mmole) de 3-(tert-butyl- diphényl-silanoxy)-2,2-diméthyl-propyle carbamate de 4-nitro-phényle et de 0,235 g (1,70 mmole) de carbonate de sodium dans 3 ml d'acétonitrile est chauffée à 65°C pendant 1 heure et demie. Après refroidissement, le mélange est versé dans une solution aqueuse de soude 1N et le produit est extrait avec du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium, et filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 35 à 65% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour donner 0,44 g de N2-(3-(tert-butyldiphényl-silanoxy)-2,2-diméthyl-propyl)-6-chloro-7-(3- fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)- dicarboxamide sous forme d'une meringue jaune pâle. RMN 1H (DMSO d6) b : 7,59 (m, 4H) ; 7,3 (m, 7H) ; 7,1 (m, 3H) ; 5,20 (s large, 2H) ; 4,8 (t large, 1H) ; 6,25 (s large, 1H) ; 3,80 (m, 4H) ; 4, 70 ( s, 2H) ; 3,34 (s, 2H) ; 3,21 (d, 2H) ; 1,01 (s, 9H) ; 0,85 (s, 6H) ppm. 2960876 -52- Etape 3.4. 6-Chloro-(3-fluoro-phényl)-N2-(3-hydroxy-2,2-diméthyl-propyl)-3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-5 dicarboxamide Cl A une solution à 0°C de 0,44 g (0,65 mmole) de N2- (3- (tertbutyl-diphényl-silanoxy)-2,2-diméthyl-propyl)-6-chloro-7- (3fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)- 10 dicarboxamide dans 1,3 ml de tétrahydrofurane on additionne 0,73 ml (0,73 mmole) d'une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane. Le mélange est agité 30 minutes à 0°C puis 4 heures à température ambiante puis il est dilué avec 20 ml de dichlorométhane. La solution 15 est lavée avec une solution aqueuse d'ammoniaque et la phase organique est séparée sur cartouche hydrophobe puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 2 à 5% de méthanol dans le dichlorométhane 20 pour donner 0,095 g de 6-chloro- (3-fluoro-phényl) -N2- (- [ (3-hydroxy-2,2-diméthyl-propyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide sous forme d'un solide blanc après recristallisation dans l'acétonitrile et séchage. PF : 205-207°C 25 RMN H (DMSO d6) b : 7,48 (m, 1H) ; 7,2 (m, 4H) ; 6,86 (t large, 1H) ; 6,9 (s large, 1H) ; 4,75 (s, 2H) ; 4,65 (t, 1H) ; 3,92 (m, 2H) ; 3,84 (m, 2H) ; 3,06 (d, 2H) ; 2,97 (d, 2H) 0,79 (s, 6H) ppm. 30 -53- Exemple n°4 (composé n° 60) : N2-(tert-Butyl)-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8 (1H)-dicarboxamide Cl Etape 4.1. 4-Phényl-1H-pyrrole-3-carbonitrile (CAS 40167-37-1) (Organic reactions. Vol . 57, Edited by Larry E. Overman at al. 2001 Organic Reactions, Inc. Published by John Wiley & Sons) A une suspension de 53,7 g (464 mmoles) de tert-butoxyde de potassium dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre, on additionne goutte à goutte le mélange de 48,5 g (330 mmoles) du mélange de 50,0 g (387 mmoles) de cinnamonitrile (CAS 1885-38-7) et de 75,6 g (387 mmoles) de tosylméthyl isocyanide (CAS 36635-61-7) en solution dans 500 ml de tétrahydrofurane en maintenant la température du milieu réactionnel au environ de 25°C. Le mélange est ensuite agité pendant 1 heure et demie à température ambiante puis il est versé dans une solution saturée en chlorure de sodium. Le produit de la réaction est alors extrait avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide brun qui est dissout dans 350 ml de chloroforme à chaud et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 44,3 de 4-phényl-1H-pyrrole-3-carbonitrile sous forme de poudre beige après trituration dans de l'éther diisopropylique, filtration et séchage. 2960876 -54- RMN H (CDC13) S : 7,7-7,6 (m, 2H) ; 7,5-7,3 (m, 3H) ; 7,00 (t, 1H) ppm.
Etape 4.2. 5-Chloro-4-phényl-1H-pyrrole-3-carbonitrile 5 Cl A une solution de 44,3 g (263 mmoles) de 4-phényl-lH-pyrrole-3-carbonitrile (CAS 40167-37-1) dans 600 ml de tétrahydrofurane, on additionne par portions, 35,8 g (268 mmoles) du N-chlorosuccinimide (CAS 128-09-6) puis le 10 mélange est agité pendant 48 heures à reflux. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis le résidu est repris avec de l'eau. Le produit de la réaction est extrait avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de 15 sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide marron qui est trituré dans l'éther diisopropylique puis isolé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu solide obtenu est trituré dans l'éther di-isopropylique puis isolé par 20 filtration. Les deux lots de solide sont rassemblés pour donner 51,7 g de 5-chloro-4-phényl-1H-pyrrole-3-carbonitrile sous forme de poudre beige après séchage. PF : 140-142°C RMN 1H (CDC13) S : 7,65-7,55 (m, 2H) ; 7,5-7,3 (m, 3H) ; 7,30 25 (d, 1H) ppm.30 -55- Etape 4.3. {2-[2-Chloro-4-cyano-3-phényl-1H-pyrrol-lyl]éthyl}carbamate de tert-butyle // N A une solution de 51,6 g (254 mmoles) de 5-chloro-4-phényl- 1H-pyrrole-3-carbonitrile dans 400 ml d'acétonitrile, on additionne 20,4g (509 mmoles) de soude finement broyée, 3,46 g (10,2 mmoles) d'hydrogénosulfate de tétra-butylammonium et le mélange est agité fortement pendant quelques minutes puis on additionne 68,5 g (255 mmoles) de (2-bromo-éthyl)- carbamate de tert-butyle (CAS 39684-80-5) puis le mélange est agité pendant 4 heures à reflux. [Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite, et le résidu est repris avec de l'eau et le produit extrait avec de l'acétate d'éthyle.] La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner 67,9 g de {2-[2-chloro-4-cyano-3-phényl-1H-pyrrol-l-yl]éthyl}carbamate de tert-butyle sous forme de poudre blanche après recristallisation dans l'acétonitrile, filtration et séchage.
PF : 114-116°C RMN 1H (CDC13) S : 7,6-7,55 (m, 2H) ; 7,5-7,3 (m, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ; 4,65 (s large, 1H) ; 4,15 (t large, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 1,46 (s, 9H) ppm.
Etape 4.4. 6-Chloro-7-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carbonitrile N Cl -56- A une suspension de 66,9 g (193 mmoles) de {2-[2-chloro-4-cyano-3-phényl-1H-pyrrol-l-yl]éthyl}carbamate de tert-butyle dans 150 ml d'éthanol, on additionne lentement 688 ml (2670 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N et l'on chauffe à 90°C. On observe rapidement un dégagement gazeux et après 1 heure le milieu est limpide. On ajoute alors 6,44 g (71,5 mmoles) de para-formaldéhyde et le chauffage est poursuivi pendant 4 heures de plus. Après refroidissement, le milieu réactionnel est basifié lentement par addition d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide jaune qui est trituré dans l'acétonitrile puis isolé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu solide obtenu est trituré dans l'acétonitrile puis isolé par filtration. Les deux lots de solide sont rassemblés pour donner 30,6 g de 6-chloro-7-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8- carbonitrile sous forme de poudre beige après séchage. 20 PF : 128-130°C RMN H (CDC13) b : 7,6 (m, 2H) ; 7,5-7,3 (m, 6H) ; 4,20 (s, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) 1,7 (sl, 1H) ppm.
Etape 4.5. N-tert-Butyl-6-chloro-8-cyano-7-phényl-3,4-25 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxamide Cl A une solution de 34 g (119 mmoles) de N-tert-butyl-6-chloro-8-cyano-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine- 30 2 (1H) -carboxamide dans 300 ml de dichlorométhane, on additionne 16,3 ml (143 mmoles) d'isocyanate de tert-butyle - 57 - (CAS1609-86-5). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner un solide orangé qui est cristallisé dans l'acétonitrile pour donner 40,0 g de N-tert-butyl-6-chloro- 8-cyano-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxamide sous forme de poudre jaune après filtration et séchage.
PF : 174-176°C RMN 2H (CDC13) S : 7,6 (m, 2H) ; 7,5-7,3 (m, 3H) ; 4,35 (s, 10 2H) ; 4,4 (s large, 1H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,9 (m, 2H) ; 1,4 (s, 9H) ppm. Etape 4.6. N2-(tert-Butyl)-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8 (1H)-dicarboxamide
O CH3 O 15 Cl A une solution à 65°C de 40,0 g (112 mmoles) de N-tertbutyl-6-chloro-8-cyano-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2a]pyrazine-2 (1H)-carboxamide dans 400 ml de méthanol et de diméthylsulfoxyde (3 :2), on additionne 10,1 ml (118 mmoles) 20 d'une solution aqueuse à 35% de soude puis 19,8 ml (21,8 mmoles) d'une solution d'eau oxygénée à 35 volumes en 4 fractions toutes les 15 minutes. Après 30 minutes de réaction à 65°C, le mélange est refroidit, partiellement concentré sous pression réduite, et repris avec du 25 dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau puis est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide jaune qui est cristallisée dans de l'acétonitrile puis recristallisé dans de l'acétonitrile pour donner 25,2 g de N2-(tert-butyl)-6- 30 chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide -58- sous forme de poudre blanche après filtration et séchage. PF : 197-199°C RMN H (DMSO d6) b : 7,45 (m, 2H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,0 (s large, 1H) ;6,15 (s, 1H) ; 5,85 (s large, 1H) ; 4,70 (s, 2H) 5 ; 3,90 (m, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 1,30 (s, 9H) ppm.
Exemple n°5 (composé n° 89) : 6-Chloro-7- (3-cyanophényl) -N2-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2, 8(1H)-dicarboxamide O O NH2 // ~\N~N H 10 Cl Etape 5.1. Tétrahydro-2H-pyran-4-yl carbamate de 4-nitrophényle O II+ o N,o ~\N~O H 15 A une solution de 5,00 g (36,3 mmoles) de chlorhydrate de tétrahydro-2H-pyran-4-yl-amine (CAS 38041-19-9) dans 300 ml de dichlorométhane refroidie à -15°C, on additionne par portions 13,2 g (65,4 mmoles) de 4-nitrophényl chloroformate (CAS 7693-46-1) puis 12,7 ml (72,7 mmoles) de diisopropyl- 20 éthyl-amine. L'agitation est poursuivie à -0°C pendant 2 heures, puis on additionne alors 20 ml d'une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le 25 résidu est purifié par chromatographie sur colonne 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 20% d'acétone dans le dichlorométhane pour conduire à 8,26 g de - 59 - tétrahydro-2H-pyran-4-yl carbamate de 4-nitro-phényle sous forme de poudre blanc. PF : 174-176°C RMN H (CDC13) S : 8,25 (d, 2H) ; 7,35 (d, 2H) ; 5,10 (d 5 large, 1H) ; 4,05 (m d, 2H) ; 3,85 (m, 1H) ; 3,50 (t d, 2H) ; 2,0 (m, 2H) ; 1,60 (m, 2H) ppm. Etape 5.2. 4-(3-Cyano-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle CH3 N O // A une suspension de 12,0 g (107 mmoles) de tert-butoxyde de potassium à 60% dans l'huile dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre, on additionne goutte à goutte le mélange de 13,3 g (71,1 mmoles) de (E)-3-(3-cyano-phényl)-acrylate de méthyle 15 (CAS 193151-10-9) et de 13,9 g (71,1 mmoles) de tosylméthyl isocyanide (CAS 36635-61-7) en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane en maintenant la température du milieu réactionnel au environ de 25°C. Le mélange est ensuite agité pendant 2 heures à température ambiante puis il est 20 partiellement concentré sous pression réduite. Cette solution est alors versée dans de l'eau glacée et le produit de la réaction est alors extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide 25 marron qui est trituré dans du chloroforme pour conduire à 10,8 de 4-(3-cyano-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle sous forme de solide beige après refroidissement, filtration et séchage. PF : 181-183°C 30 RMN H (CDC13) S : 8,6 (s large, 1H) ; 7,70-7,80 (m, 2H) 7,40-7,60 (m, 3H) ; 6,85 (t, 1H) ; 3,75 (s, 3H) ppm. -60- Etape 5.3. 5-Chloro-4-(3-cyano-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle Cl A une solution de 16,5 g (72,9 phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de
tétrahydrofurane, on additionne par portions, 9,93 g (74,4 mmoles) du N-chlorosuccinimide (CAS 128-09-6) puis le mélange est agité pendant 6h à reflux. Après refroidissement,
on additionne 250 ml d'eau et le produit de la réaction est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner 17,1 g de 5-chloro-4-(3-cyanophényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle sous forme de
poudre beige après recristallisation dans l'acétonitrile, filtration et séchage.
PF : 194-196°C RMN 1H (CDC13) S : 8,6 (s large, 1H) ; 7,7-7,6 (m, 3H) ; 7,50 (m, 1H) ; 7,45 (d, 1H) ; 3,73 (s, 3H) ppm.
Etape 5.4. 1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-éthyl)-5-chloro-4-(3-cyano-phényl) -1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle o CH3 N O // A une solution de 9,38 g (36,0 mmoles) de 5-chloro-4-(3- cyano-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle dans 60 ml d'acétonitrile, on additionne 2,88 g (72,0 mmoles) de soude mmoles) de 4-(3-cyano- méthyle dans 150 ml de -61 - en poudre, 0,49 g (1,4 mmoles) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et le mélange est agité fortement pendant quelque minutes puis on additionne 9,68 g (43,2 mmoles) de (2-bromo-éthyl)-carbamate de tert-butyle (CAS 39684-80-5) puis le mélange est agité pendant 6 heures à reflux. Après refroidissement, le mélange est repris avec 250 ml d'eau et le produit extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne 150 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 2% de méthanol dans le dichlorométhane pour conduire à 13,5 g de 1-(2-tert-butyloxycarbonylamino-éthyl)-5-chloro-4-(3-cyano- phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile jaune. RMN H (CDC13) S : 7,60-7,75 (m, 3H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,37 (s, 1H) ; 4,68 (s large, 1H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,71 (s, 3H) ; 3,47 (q, 2H) ; 1,46 (s, 9H) ppm.
Etape 5.5. 1-(2-Amino-éthyl)-5-chloro-4-(3-cyano-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle O CH3 N O // Cl A une solution de 13,5 g (33,4 mmoles) de 1-(2-tert- butyloxycarbonylamino-éthyl)-5-chloro-4-(3-cyano-phényl)-1H- pyrrole-3-carboxylate de méthyle dans 50 ml de méthanol, on additionne 80 ml (320 mmoles) d'acide chlorhydrique 4N et le mélange est chauffé à 60°C fortement pendant 2 heures. On additionne alors 150 ml d'eau et la solution est basifiée par ajout d'ammoniaque aqueux. Le produit extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression -62- réduite pour donner une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur colonne 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 0,3 % d'ammoniaque, de 3% de méthanol dans le dichlorométhane pour conduire à 8,4 g de 1-(2-amino- éthyl)-5-chloro-4-(3-cyano-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle sous forme d'un poudre blanche après cristallisation, trituration dans l'éther di-isopropylique, filtration et séchage. PF : 111-113°C RMN 1H (CDC13) S : 7,80-7,4 (m, 5H) ; 4,09 (t, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,12 (t, 2H) ; 1,4 (s large, 2H) ppm.
Etape 5.6. 6-Chloro-7-(3-cyanophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxylate de méthyle CH3 N O // Cl A une solution de 8,41 g (27,7 mmoles) de 1-(2-amino-éthyl)-5-chloro-4-(3-cyano-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate de méthyle dans 20 ml de méthanol, on additionne 84 ml (340 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N. On observe rapidement la formation d'un précipité blanc puis le milieu devient limpide tandis que l'on chauffe à 90°C et que l'on additionne 0,92 g (10 mmoles) de para-formaldéhyde. Le chauffage est poursuivit à 90°C pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 200 ml d'eau et la solution est basifiée par addition d'ammoniaque. Le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile orangée qui est chromatographiée sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 2 % de méthanol dans le -63- dichlorométhane pour donner 7,1 g de 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxylate de méthyle sous forme d'huile jaune. RMN H (CDC13) S : 7,65-7,40 (m, 4H) ; 4,35 (s, 2H) ; 3,90 5 (t, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,35 (t, 2H) ppm.
Etape 5.7. 2-tert-Butyl 8-méthyl 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxylate
CH3 O 10 Cl A une solution de 7,10 g (22,5 mmoles) de 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxylate de méthyle dans 50 ml de dichlorométhane, on additionne lentement 5,40 g (24,7 mmoles) de di-tert-butyl- 15 dicarbonate (CAS 24424-99-5) en solution dans environ 20 ml de dichlorométhane. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est purifié par chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un 20 mélange de 20 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour donner 7,5 g de 2-tert-butyl 8-méthyl 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxylate sous forme d'huile transparente qui cristallise dans le méthanol. 25 PF : 154-156°C RMN H (CDC13) S : 7,65-7,40 (m, 4H) ; 4,90 (s, 2H) ; 3,9 (2m, 4H) ; 3,70 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) ppm. -64- Etape 5.8. Acide 2-(tert-butoxycarbonyl)-6-chloro-7-(3-cyanophényl)-1,2,3, 4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxylique CI A une suspension de 5,50 g (13,2 mmoles) de 2-tert-butyl 8-méthyl 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxylate dans 60 ml d'un mélange de méthanol et d'eau et de tétrahydrofurane (1 :1 :2), on additionne 0,38 g (15,9 mmoles) d'hydroxyde de lithium et le mélange est chauffé à 60°C pendant 18 heures. Le mélange est alors repris avec 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau puis il est acidifié par addition d'acide sulfurique aqueux 1N. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 2 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 3,35 g d'acide 2-(tert-butyloxycarbonyl)-6-chloro-7-(3-cyanophényl)-1,2,3, 4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8- carboxylique sous forme d'une poudre blanche après trituration dans l'acétonitrile, filtration et séchage. PF : 208-210°C RMN H (DMSO d6) S : 12,1 (s large, 1H) ; 7,8-7,5 (m, 4H) ; 4,80 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ;1,45 (s, 9H) 25 ppm.
Etape 5.9. tert-Butyl 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-8-(1H- imidazol-l-ylcarbonyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H) -carboxylate 2960876 -65- CI A une solution de 3,1 g (7,71 mmoles) d'acide 2-(tertbutyloxycarbonyl)-6-chloro-7-(3-cyanophényl)-1,2,3, 4tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxylique dans 20 ml 5 de tétrahydrofurane, on additionne 1,38 g (8,49 mmoles) de carbonyl di-imidazole (CAS 530-62-1). Après 2 heures de réaction à 60°C, le mélange est refroidit et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec 60 ml d'eau et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase 10 organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 2 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 3,38 g tert-butyl 6- 15 chloro-7-(3-cyanophényl)-8-(1H-imidazol-l-ylcarbonyl)-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate sous forme d'une huile incolore. RMN 1H (CDC13) b : 7,60 (m, 1H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,2 (m, 1H) ; 6,80 (m, 1H) ; 4,80 (s, 2H) ; 4,05 (t, 2H) ; 20 3,95 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H) ppm.
Etape 5.10. tert-Butyl 8-carbamoyl-6-chloro-7-(3-cyanophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H)-carboxylate Cl Dans un autoclave, à une solution de 3,28 g (7,26 mmoles) de tert-butyl 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-8-(1H-imidazol-l- - 66 - ylcarbonyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate dans 4 ml de diméthylformamide, on additionne 6 ml d'ammoniaque aqueux à 33%. Le mélange est agité 3 heures à 110°C puis, après refroidissement, on verse le mélange
dans 80 ml d'eau et le solide est séparé par filtration. Le solide est repris avec du dichlorométhane, puis la solution est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner 2,9 g de tert-butyl 8-carbamoyl-6-chloro-7-(3-cyanophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-
a]pyrazine-2(1H)-carboxylate après séchage.
PF : 206-208°C RMN 1H (DMSO d6) b : 7,85-7,75 (m, 1H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7,65-7,60 (m, 2H) ; 7,1 (s large, 1H) ; 6,45 (s large, 1H) ; 4,70 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,8 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ppm.
Etape 5.11 6-Chloro-7-(3-cyanophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-8-carboxamide O N NH2 // Cl A une solution de 2,90 g (7,23 mmoles) de tert-butyl 8- carbamoyl-6-chloro-7-(3-cyanophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H)-carboxylate dans 7 ml de dichlorométhane, on additionne lentement 7 ml (72 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau et la phase aqueuse est basifiée par addition d'ammoniaque. Le solide blanc formé est séparé par filtration, rincé avec de l'eau et trituré dans l'acétonitrile pour donner 1,7 g de 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8- carboxamide sous forme de poudre blanche après séparation par filtration et séchage sous pression réduite. 2960876 -67- PF : 151-153°C RMN 1H (DMSO d6) b : 7,80-7,65 (m, 1H) ; 7,65 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) ; 7,0 (s large, 1H) ; 6,5 (s large, 1H) (s, 2H) ; 3,75 (t, 2H) ; 3,10 (t, 2H) ppm. Etape 5.12 6-Chloro-7-(3-cyanophényl)-N2-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide Cl 10 Une suspension de 0,67 g (2,23 mmoles) de 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxamide, de 0,712 g (2,67 mmoles) de tétrahydro-2H-pyran-4-yl carbamate de 4-nitro-phényle et de 0,616 g (1,12 mmole) de carbonate de potassium dans 10 ml d'acétonitrile 15 est chauffée à 65°C pendant 1 heure et demie. Après refroidissement, le mélange est concentré sous pression réduite, le résidu est dilué avec du dichlorométhane et la solution lavée avec une solution aqueuse de soude 1N. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate 20 de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 2 à 5% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 0,79 g de 6-chloro-7-(3-cyanophényl)-N2-(tétrahydro-2H- 25 pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme d'une poudre blanchâtre après recristallisation dans 100 ml d'éthanol, filtration et séchage sous pression réduite. PF : 236-238°C 30 RMN H (DMSO d6) b : 7,80 (m, 1H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7,65 (, 2H) ; 7,05 (s large, 1H) ; 6,65 (d, 1H) ; 6,50 (s large, 1H) N O NH2 // ~\N~N H 7,6- 4,00 5 - 68 - ; 4, 75 (s, 2H) ; 3,95-3,75 (m, 6H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,45 (m, 2H) ; 1,70 (m, 2H) ; 1,50 (m, 2H) ppm.
Exemple 6 (composé n° 58) : N2-(tert-Butyl)-6-fluoro-7-5 phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide Etape 6.1. 5-Fluoro-4-phényl-1H-pyrrole-3-carbonitrile 10 F A une solution de 9,50 g (56,5 mmoles) de 4-phényl-lH-pyrrole-3-carbonitrile (CAS 40167-37-1) dans 300 ml d'acétonitrile, on additionne par portions, 24,0 g (67,8 mmoles) de bis(tétrafluoroborate) de 1-chlorométhyl-4- 15 fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane (Selectfluor - CAS 140681-55-6) tandis que l'on observe une certaine exothermie. Le mélange est agité pendant 18 heures à 60°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis le résidu est repris avec 500 ml 20 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée 2 fois avec 250 ml d'eau puis avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile brune qui est chromatographiée sur colonne de gel de 25 silice en éluant avec un mélange de 15% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour donner 3,75 g de 5-fluoro-4-phényl- 2960876 -69- 1H-pyrrole-3-carbonitrile sous forme d'une huile rouge après séchage utilisée telle quelle pour la suite de la synthèse. RMN 1H (CDC13) S : 8,7 (s large, 1H) ; 7,7-7,3 (m, 5H) ; 6,95 (m, 1H) ppm. Etape 6.2. {2-[4-Cyano-2-fluoro-3-phényl-1H-pyrrol-lyl]éthyl}carbamate de tert-butyle // N A une solution de 3,75 g (20,1 mmoles) de 5-fluoro-4-phényl- 10 1H-pyrrole-3-carbonitrile dans 101 ml d'acétonitrile, on additionne 1,6 g (40 mmoles) de soude finement broyée, 0,27 g (0,81 mmole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et le mélange est agité fortement pendant quelques minutes puis on additionne 5,42 g (24,2 mmoles) de (2-bromo-éthyl)- 15 carbamate de tert-butyle (CAS 39684-80-5) puis le mélange est agité pendant 18 heures à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec 2 fois 125 ml d'eau. Le produit extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors lavée 20 avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 15 à 50% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour donner 2,5 25 g de 5-fluoro-4-phényl-1H-pyrrole-3-carbonitrile sous forme d'une huile brune. RMN 1H (CDC13) S : 7,65 (d, 2H) ; 7,55 (t, 2H) ; 7,30 (d, 1H) ; 4,7 (s large, 1H) ; 4,05 (m, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 1,46 (s, 9H) ppm. 30 -70- Etape 6.3. 6-Fluoro-7-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carbonitrile F A une suspension de 2,50 g (7,59 mmoles) de {2-[2-fluoro-4- cyano-3-phényl-1H-pyrrol-l-yl]éthyl}carbamate de tert-butyle dans 5 ml d'éthanol, on additionne lentement 25 ml (100 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N et 0,25 g (2,8 mmoles) de paraformaldéhylde. Le mélange est chauffé à 90°C pendant 2 heures de plus. Après refroidissement, le milieu réactionnel est basifié lentement par addition d'ammoniaque et le produit est extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. L'huile noire obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 2 à 5% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 0,75 g de 6-fluoro-7-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carbonitrile sous forme d'une huile brune après séchage. RMN H (CDC13) S : 7,7 (m, 1H) ; 7,5-7,3 (m, 4H) ; 4,20 (s, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,30 (t, 2H) 1,8 (sl, 1H) ppm.
Etape 6.4. N-tert-Butyl-8-cyano-6-fluoro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H)-carboxamide F A une solution refroidie à 0° C de 0,75 g (3,1 mmoles) de 6-fluoro-7-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8- -71- carbonitrile dans 50 ml de dichlorométhane, on additionne 1,4 ml (10 mmoles) de triéthylamine puis 0,37 g (3,7 mmoles) d'isocyanate de tert-butyle (CAS1609-86-5) goutte à goutte. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est versé dans de l'eau, la phase organique séparée, séchée sur sulfate de sodium, et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner un solide sous forme de meringue verte qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 20 à 50% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour donner 0,36 g de N-tert-butyl-8-cyano-6-fluoro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H)-carboxamide sous forme d'un solide gommeux orangé. RMN 2H (CDC13) S : 7, 65 (m, 2H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,35 (m, 1H) 15 ; 4,65 (s, 2H) ; 4,5 (s large, 1H) ; 3,95 (m, 2H) ; 1,4 (s, 9H) ppm. Etape 6.5. N2-(tert-Butyl)-6-fluoro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8 (1H)-dicarboxamide
O CH3 O 20 F A une solution de 0,360 g (1,06 mmoles) de N-tert-butyl-6-fluoro-8-cyano-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H)-carboxamide dans 4,2 ml de méthanol, on additionne 0,1 ml (1,1 mmole) d'une solution aqueuse à 35% de soude puis 25 0,28 ml (3,2 mmoles) d'une solution d'eau oxygénée à 35 volumes. Après 2 heures d'agitation à 60°C, on additionne encore 0,05 ml (0,5 mmole) d'une solution d'eau oxygénée à 35 volumes et le mélange est agité 16h à 60°C. Après refroidissement, on additionne 0,25 g de thiosulfate de 30 sodium en solution dans 0,5 ml d'eau et le mélange hétérogène est dilué avec 75 ml d'acétate d'éthyle. La phase 2960876 -72- organique est séparée, lavée deux fois avec 25 ml d'eau puis avec 25 ml d'une solution saturé aqueuse de chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner une huile
5 jaune qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 2 à 6% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 0,06 g de 6-fluoro-7-phényl- N2-(tert-butyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme d'un solide
10 après trituration dans l'éther di-isopropylique, filtration et séchage.
PF : 213-215°C RMN 1H (CDC13) S : 7,4 (m, 5H) ; 7,05 (sl, 1H) ; 6,15 (sl et s, 2H) ; 4,70 (s, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 1,30 15 (s, 9H) ppm. Exemple 7 (composé n° 60) : N2-tert-Butyl-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide O O NH2 CI 20 La synthèse de ce composé est également décrite en exemple 4.
Etape 7.1. : 8-Cyano-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H) -carboxylase de tert-butyle A une solution sous azote de 28,7 g (102 mmoles) de 4-(tertbutyloxycarbonyl)-1-formylpipérazine-2-carboxylate de sodium (CAS 1108698-36-7) dans 1 1 de dichlorométhane, on ajoute 25 - 73 - 21,5 g (113 mmoles) de chlorure de p-toluènesulfonyle. Après 40 minutes d'agitation, on additionne 8,2 ml (102 mmoles) de 2-chloroacrylonitrile. Après 40 minutes d'agitation, on additionne goutte à goutte 32,8 ml (235 mmoles) de triéthylamine et le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante, puis chauffé à reflux pendant 1h. La solution est alors refroidie à température ambiante. On ajoute 150 ml d'eau. La phase organique est séparée par décantation, lavée 2 fois avec 100 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 0 à 10% acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 17,5 g de 8-cyano-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide blanc après dissolution dans un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane puis précipitation par concentration lente et séchage sous pression réduite. PF : 97°C RMN 1H (CDC13) S : 6,60 (d, 1H) ; 6,45 (d, 1H) ; 4,75 (s, 2H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,9 (m, 2H) ; 1,55 (s, 9H) ppm.
Etape 7.2. 8-Carboxylate-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H) -carboxylate de tert-butyle A une solution de 26,7 g (108 mmoles) de 8-cyano-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tertbutyle dans 490 ml de méthanol, on additionne 80 ml (864 mmoles) de soude aqueuse concentrée à 32% et 4,0 g (41 30 mmoles) de solution aqueuse d'eau oxygénée à 35%. Le milieu réactionnel est chauffé à 55°C pendant 2h. On additionne25 - 74 - ensuite 4 fois 4,0 g (41 mmoles) de solution aqueuse d'eau oxygénée à 35% toutes les 2 heures puis le chauffage est ensuite prolongé à 55°C pendant 18 heures. Le milieu est alors traité avec une solution aqueuse de 30 g (190 mmoles) de thiosulfate de sodium dans 250 ml d'eau et le mélange réactionnel est agité 1 heure avant d'être concentré partiellement sous pression réduite. Le produit est extrait avec 350 ml puis 2 fois 100 ml de dichlorométhane, les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est dissout dans un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle puis précipité par concentration lente pour donner 21,1 g de 8-carbamoyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide blanc après séchage en étuve à 60°C sous pression réduite. PF : 181°C RMN 1H (CDC13) S : 6,55 (d, 1H) ; 6,30 (d, 1H) ; 5,5 (bs, 2H) ; 4,95 (s, 2H) ; 4,0 (m, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H) 20 ppm.
Etape 7.3.: 8-Carbamoyl-6-chloro-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tert-butyle
>O 25 Cl A une solution sous azote de 21,1 g (79,6 mmoles) de 8-carbamoyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)- carboxylate de tert-butyle dans 600 ml de dichlorométhane refroidie à -40°C, on additionne goutte à goutte une 30 solution de 10,6 g (79,6 mmoles) de N-chlorosuccinimide dans 200 ml de dichlorométhane en 40 minutes environ. L'agitation NH2 -75- est poursuivie pendant 6 heures à une température de -40°C puis on additionne 150 ml d'eau et le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante. Le produit est isolé par filtration et il est lavé avec de l'eau pour donner 17,5 g de 8-carbamoyl-6-chloro-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate tert-butyle sous forme d'un solide blanchâtre après séchage sous pression réduite à 40°C en présence de pentoxyde de phosphore. PF=223-225°C RMN H (DMSO) b : 7,35 (s large, 1H) ; 6,85 (s large, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 4,75 (s, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ppm.
Etape 7.4. 7-Bromo-8-carbamoyl-6-chloro-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tert- butyle CI A une solution de 10,5 g (35,1 mmoles) de 8-carbamoyl-6-chloro-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tert-butyle dans 1 1 d'un mélange de 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane préalablement refroidie à 0°C, on ajoute lentement une solution de 6,90 g (38,6 mmoles) de N-bromosuccinimide dans 200 ml de dichlorométhane. La réaction est agitée 5h à 0°C puis 12h en laissant la température revenir à température ambiante. On additionne alors 300 ml d'eau et la phase organique est séparée par décantation puis la phase aqueuse est lavée avec 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et partiellement concentrées sous pression réduite.
La solution est reprise avec 60 ml d'eau et les solvants organiques sont éliminés par évaporation sous pression -76- réduite. L'insoluble en suspension dans l'eau est isolé par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite en présence de pentoxyde de phosphore. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 5 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 5,0 g 7-bromo-8-carbamoyl-6-chloro-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H) -carboxylate tert-butyle sous forme de solide blanc après trituration dans de l'acétate d'éthyle et séchage à 60°C sous pression réduite. PF : 214 -216°C RMN H (CDC13) S : 6,7 (s large, 1H) ; 5,5 (s large, 1H) 5,00 (s, 2H) ; 3,9 (m, 4H) ; 1,50 (s, 9H) ppm.
Etape 7.5. 8-Carbamoyl-6-chloro-7-phényl-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tert- butyle CI A une solution sous azote de 3,78 g (9,98 mmoles) de 7-bromo-8-carbamoyl-6-chloro-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H) -carboxylate de tert-butyle dans 160 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 1,34 g (11,0 mmoles) d'acide benzène boronique (CAS 98-80-6), 8 ml d'eau, 9,76 g (30,0 mmoles) de carbonate de césium et 0,98 g (1,20 mmoles) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdC12(dppf).CH2C12 - CAS 95464-05-4). Le mélange est agité 6 heures à 100°C puis 15 heures à 80°C puis refroidit à température ambiante et filtré sur céliteTM. La célite est rincée avec 100 ml d'acétate -77- d'éthyle et on additionne 30 ml d'eau aux filtrats rassemblés. La phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 5 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 1,50 g de 8-carbamoyl-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H) -carboxylate tert-butyle sous forme de solide blanc après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle et séchage à 60°C sous pression réduite. PF : 178 -180°C RMN 1H (CDC13) S : 7,4-7,25 (m, 5H) ; 5,1 (s large, 2H) ; 4,9 (s, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 1,45 (s, 9H) ppm.
Etape 7.6. Chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-chloro-7-phényl- 1,2,3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine CI A une solution refroidie vers 0°C de 5,99 g (15,9 mmoles) de 8-carbamoyl-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H) -carboxylate tert-butyle dans 50 ml de dichlorométhane et 200 ml de méthanol, on ajoute par portions 12,6 g (116 mmoles) de chlorotriméthylsilane. Le mélange est agité 16 heures à température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et co-évaporé 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 4,88 g de chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-chloro-7-phényl-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine sous forme de solide blanc après séchage à 60°C sous pression réduite. PF : 227 - 230°C (décomposition) -78- RMN 1H (DMSO) S : 9,5 (s large, 2H) ; 7,55 - 7,30 (m, 5H) ; 7,20 (s large, 1H) ; 4,55 (s, 2H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,65 (m, 2H) ppm.
Etape 7.7. N2-tert-Butyl-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide O CI A une solution sous azote et refroidie vers 0°C de 2,06 g (6,6 mmoles) de chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-chloro-7- phényl-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,76 ml (19,8 mmoles) de triéthylamine, puis 0,90 ml (7,92 mmoles) de tertbutylisocyanate. La solution est agitée pendant 4 heures à température ambiante puis on ajoute 20 ml d'eau. La phase organique est séparée par décantation, lavée 2 fois avec 20 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 5 à 50% d' acétate d'éthyle dans le dichlorométhane et le produit obtenu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner 0,46 g de N2-tert-butyl-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide sous forme de solide blanc après séchage à 60°C sous pression réduite.
PF : 192 - 195°C RMN H (DMSO) b : 7,45 (m, 2H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,0 (s large, 1H) ;6,15 (s, 1H) ; 5,85 (s large, 1H) ; 4,70 (s, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 1,30 (s, 9H) ppm.
Exemple n° 8 (composé n° 1) : N2-tert-Butyl-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide 2960876 -79- CH3 O ~/ N Un mélange de 0,866 g (2,31 mmoles) de N2-tert-butyl-6-chloro-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxamide, de 6,0 g (95 mmoles) de formiate d'ammonium, 5 et de 0,20 g (0,09 mmole) de palladium à 10% sur charbon à 50% d'humidité dans 50 ml de méthanol est chauffé à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange est filtré sur célite et la célite rincée avec du dichlorométhane. Le filtrat est alors concentré sous 10 pression réduite et le résidu est repris avec du dichlorométhane. La solution est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le produit est alors purifié par chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 95 à 15 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 0,31 g de N2-tert-butyl-7-phényl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2, 8(1H)-dicarboxamide sous forme de solide blanc après cristallisation dans l'éther diéthylique et séchage PF 156-158°C 20 RMN H (DMSO d6) b : 7,4 (m, 4H) ; 7,25 (m, 1H) ; 6,9 (s large, 1H) ; 6,55 (s, 1H) ; 6, 2 (s large, 1H) ; 6,05 (s, 1H) ; 4,70 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,70 (m, 2H) ; 1,33 (s, 9H) ppm.
25 Exemple n° 9 (composé n° 65) : N2-tert-Butyl-6-chloro-7-(3-cyano-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide Cl -80- Etape 9.1. 8-Carbamoyl-6-chloro-7-(3-cyano-phényl)-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tertbutyle CI A une solution sous azote de 6,50 g (17,2 mmoles) de 7-bromo-8-carbamoyl-6-chloro-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H) -carboxylate de tert-butyle dans 200 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2,52 g (17,2 mmoles) d'acide 3-cyanophényl-boronique (CAS 150255-96-2), 10 ml d'eau, 16,8 g (52,4 mmoles) de carbonate de césium, et 1,68 g (2,06 mmoles) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdC12(dppf).CH2C12 - CAS 95464-05-4). Le mélange est agité 6 heures à 100°C puis 15 heures à 80°C puis refroidit à température ambiante et filtré sur céliteTM. La célite est rincée avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on additionne 30 ml d'eau aux filtrats rassemblés. La phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 2 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 3,69 g de 8-carbamoyl-6-chloro-7-(3-cyano-phényl)-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tert- butyle sous forme de solide blanc après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle et séchage à 60°C sous pression réduite. PF : 209-210°C RMN H (CDC13) S : 7,8-7,55 (m, 4H) ; 5,1 (s large, 2H) ; 30 5,00 (s, 2H) ; 3,95 (m, 4H) ; 1,55 (s, 9H) ppm. -81- Etape 9.2. Chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-chloro-7-(3-cyano-phényl)-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine H2 // Cl HCI
A une solution refroidie vers 0°C de 2,12 g (5,29 mmoles) de
8-carbamoyl-6-chloro-7-(3-cyano-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2(1H)-carboxylate de tertbutyle dans un mélange de 50 ml de dichlorométhane et 150 ml de méthanol, on ajoute par portions 2,75 g (31,7 mmoles) de chlorotriméthylsilane. Le mélange est agité 18 heures à
température ambiante puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et co-évaporé 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu est isolé après concentration sous pression réduite par filtration et rinçage à l'éther pour donner 1,78 g de chlorhydrate 8-carbamoyl-6-chloro-7-
(3-cyano-phényl)-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine sous forme de solide blanc.
PF : 254-256°C RMN 1H (DMSO) b : 9,9 (s large, 2H) ; 7,80 (m, 1H) ; 7,70 s, 1H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,20 (s large, 1H) ; 6,5 (s large,
1H) ; 4,45 (s, 2H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,50 (m, 2H) ppm. Etape 9.3. N2-tert-Butyl-6-chloro-7-(3-cyano-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide O N CH3 O NH2 // CI A une solution sous azote et refroidie vers 0°C de 1,11 g (3,29 mmoles) de chlorhydrate 8-carbamoyl-6-chloro-7-(3-cyano-phényl)-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine et de -82- 1,15 ml (8,23 mmoles) de triéthylamine dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,45 ml (3,95 mmoles) de tertbutylisocyanate. La solution est agitée pendant 3 heures à température ambiante puis on ajoute 30 ml d'eau. La phase organique est séparée par décantation, lavée avec une solution saturée aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 10 à 50% de méthanol dans le dichlorométhane et le produit obtenu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner 0,97 g de N2-tert-butyl-6-chloro-7-(3-cyano-phényl)-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme de solide blanc après séchage.
PF : 192 - 195°C RMN 1H (DMSO) b : 7,80 (d, 1H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,65 (m, 2H) ; 7,1 (s large, 1H) ;6,5 (s, 1H) ; 6,15 (s large, 1H) ; 4,65 (s, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 1,30 (s, 9H) ppm.
Exemple n°10 (composé N° 64) : N2-tert-Butyl-6-chloro-7- (4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide O CH3 Cl
Etape 10.1. 8-Carbamoyl-6-chloro-7-(4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2(1H)-carboxylate de tertbutyle -83- CI A un mélange sous azote de 4,00 g (10,6 mmoles) de 7-bromo-8-carbamoyl-6-chloro-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H) -carboxylate de tert-butyle Sous N2, on mélange le dérivé de pyrrolo[1,2-a]pyrazine bromé, de 1,77 g (11,6 mmoles) d'acide 4-méthoxyphénylboronique, de 10,3 g (31,7 mmoles) de carbonate de césium dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofurane et de 4 ml d'eau on additionne 0,863 g (1,06 mmole) de 1,1' bis(diphénylphosphino)ferrocène)dichloropalladium (II) (CAS 72287-26-4). Le mélange est chauffé à 100°C pendant 20 heures puis, après refroidissement, on dilue le milieu avec de l'acétate d'éthyle et on le filtre sur célite. Le filtrat est lavé avec de l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression réduite et le résidu est chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice et éluant de 5 à 100% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 3,35 g de 8-carbamoyl-6-chloro-7-(4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine- 2(1H)-carboxylate de tert-butyle après cristallisation dans l'acétate d'éthyle et séchage. PF : 188,5°C RMN H (CDC13) S : 7,35 (d, 2H) ; 7,05 (d, 2H) ; 5,3 (s large, 1H) ; 5,2 (s large, 1H) ; 5,00 (s, 2H) ; 3,95 (m, 4H) 25 ; 3,90 (s, 3H) ; 1,55 (s, 9H) ppm.
Etape 10.2. Chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-chloro-7-(4- méthoxy-phényl)-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine 30 - 84 - o CH3 Cl A une solution de 3,35 g (8,25 mmoles) de 8-carbamoyl-6-chloro-7-(4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-
a]pyrazine-2(1H)-carboxylate de tert-butyle dans 100 ml de méthanol, on ajoute 6,29 ml (5,38 mmoles) de chlorotriméthylsilane. Après 19 heures d'agitation, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu d'évaporation est co-évaporé plusieurs fois avec de
l'acétate d'éthyle pour donner 2,75 g de chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-chloro-7-(4-méthoxy-phényl)-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine isolé par filtration, rinçage à l'éther et séchage. Le produit est engagé tel quel dans la suite de la synthèse
Etape 10.3. N2-tert-Butyl-6-chloro-7-(4-méthoxy-phényl)-3, 4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxamide O H C CH3 O NH2 3 H3O N N H CI A un solution sous azote et à 0°C de 1,55 g (4,53 mmoles) de
chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-chloro-7-(4-méthoxy-phényl)-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine dans 70 ml de dichlorométhane, on additionne 1,89 ml (13,7 mmoles) de triéthylamine et 0,62 ml (5,44 mmoles) d'isocyanate de tertbutyle. Le mélange est agité pendant trois heures en
laissant la température retourner à la température ambiante puis on additionne de l'eau et 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur 40g de gel de O CH3 -85- silice en éluant avec un mélange de 20 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 0,48 g de N2-tert-butyl-6-chloro-7-(4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme de solide jaune pâle après cristallisation dans l'acétate d'éthyle et séchage. PF 168-170°C RMN 1H (DMSO d6) S : 7,25 (d, 2H) ; 7,00 (d et s large, 3H) ; 6,15 (s, 2H) ; 5,70 (s large, 1H) ; 4,70 (s, 2H) ; 3,9 (m, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,80 (m, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 1,30 (s, 9H) ppm.
Exemple n° 11 (composé n° 2) : N2-tert-Butyl-7-(4-méthoxyphényl) -3, 4-dihydropyrrolo [ 1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) - 15 dicarboxamide o CH3 Un mélange de 1,20 g (2,96 mmoles) de N2-tert-butyl-6-chloro-7-(4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, de 6,0 g (95 mmoles) de 20 formiate d'ammonium et de 0,22 g (0,10 mmole) de palladium à 10% sur charbon à 50% d'humidité dans 80 ml de méthanol est chauffé à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le mélange est filtré sur célite et la célite rincée avec du méthanol et du dichlorométhane. Le filtrat est alors 25 concentré sous pression réduite et le résidu est repris avec du dichlorométhane. La solution est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le produit est alors purifié par chromatographie sur colonne de 70 g de gel de silice en éluant avec un 30 mélange de 20 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 0,64 g de N2-tert-butyl-7-(4- -86- méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme de solide blanc après cristallisation dans l'acétate d'éthyle et séchage. PF 197-198°C RMN H (DMSO d6) S : 7,30 (d, 2H) ; 6,95 (d, 2H) ; 6,85 (s large, 1H) 6,15 (s, 2H) ; 6, 70 (s, 1H) ; 5,95 (s large, 1H) ; 4,70 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,70 (m, 2H) ; 1,30 (s, 9H) ppm.
Exemple n° 12 (composé n° 36): N2-tert-Butyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide O \ CH3 Etape 12.1. 4-Cyclo-propanecarbonyl-pipérazine-1,3- dicarboxylate de 1-tert-butyle et de 3-méthyle o A une solution refroidie à 0°C de 10,0 g (35,6 mmoles) de chlorhydrate du pipérazine-1,3-dicarboxylate de 1-tert- butyle et de 3-méthyle (CAS129799-08-2) dans 350 ml de dichlorométhane, on additionne 11,0 ml (79,1 mmoles) de triéthylamine puis, en 35 minutes, 3,6 ml (40 mmoles) de chlorure de cyclo-propycarbonyle en solution dans 50 ml de o o O N dichlorométhane. Le milieu 25 ambiante pendant 4 heuresest agité de 0°C à température trente puis il est lavé avec 2 fois 40 ml d'eau, séché sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne de 90 g gel de silice en éluant -87- avec un mélange de 5 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 11,5 g 4-cyclo-propanecarbonylpipérazine-1,3-dicarboxylate de 1-tert-butyle et de 3-méthyle sous forme d'une huile visqueuse.
RMN 1H ; 4,70 ; 3,85 9H) ; (DMSO d6 - 110°C) S : 5,6 (m, 1H) ; 4,95 (d large, 1H) (m, 1H) ; 4,45 (m, 1H) ; 4,30 (s, 3H) ; 4,05 (s, 1H) (dd, 1H) ; 3,60 (t large, 1H) ; 2,5 (m, 1H) ; 2,0 (s, 1,4 (m, 4H) ppm. Etape 12.2. 4-Cyclo-propanecarbonyl-pipérazine-1,3-dicarboxylate de 1-tert-butyle et de sodium + Na O A une solution de 11,5 g (36,8 mmoles) de 4-cyclopropanecarbonyl-pipérazine-1,3-dicarboxylate de 1-tertbutyle et de 3-méthyle dans 127,5 ml de méthanol, on additionne 1,77 g de soude en solution dans 22,5 ml d'eau. Le mélange est agité 24 heures puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu co-évaporé avec du toluène pour donner 12,6 g de 4-cyclo- propanecarbonyl-pipérazine-1,3-dicarboxylate de 1-tertbutyle et de sodium sous forme de poudre blanche après séchage et utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse. RMN H (DMSO d6 - 110°C) S : 4,50 (m, 1H) ; 4,35 (dd, 1H) ; 3,95 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,35 (s large, 1H) ; 3,10 (m, 1H) ; 2,95 (m, 1H) ; 1,80 (m, 1H) ; 1,40 (s, 9H) ; 0,85-0,55 (m, 4H) ppm.30 - 88 - Etape 12.3. 8-cyano-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH- pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle (CAS 502933-77-9 ; WO 2003024967) A une solution de 57,4 g (179 mmoles) de 4-cyclopropanecarbonyl-pipérazine-1,3-dicarboxylate de 1-tertbutyle et de sodium dans 900 ml de dichlorométhane, on additionne 35,9 g (188 mmoles) de chlorure de tosyle. Après 20 minutes d'agitation, on additionne 14,3 ml de chloroacrylonitrile (CAS 920-37-6). Après encore 20 minutes, on additionne 52,7 ml de triéthylamine tandis que l'on observe un dégagement gazeux en début d'addition. L'agitation est poursuivie pendant 18 heures puis la solution est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de 330 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 80 à 0%) de cyclohexane, de 20 à 95% de dichlorométhane et de 0 à 5% d'acétate d'éthyle pour donner 10 g d'une huile contenant majoritairement le 8- cyano-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle (CAS 502933-77-9 ; WO 2003024967) et minoritairement du 7-cyano-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate de tertbutyle.
RMN H (CDC13) S : 6,00 et 5,95 (s et s, 1H) ; 4,65 et 4,45 (s et s, 2H) ; 3,95 et 3,80 (m et m, 4H) ; 1,6 (m, 1H) ; 1,4 (s, 9H) ; 1,1-0,75 (m, 3H) ; 0,55 (m, 1H) ppm.
Etape 12.4. 8-Carbamoyl-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH-30 pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle -89- A une solution de 9,8 g (34,1 mmoles) de 8-cyano-6-cyclopropyl-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle (CAS 502933-77-9 ; WO 2003024967) et de 7- cyano-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle (502933-78-0 ; WO 2003024967) obtenu lors de l'étape 10.3. dans 200 ml de méthanol, on additionne 8,6 ml (290 mmoles) de soude aqueuse à 35% en poids et 8,0 ml (93 mmoles) d'eau oxygénée à 35% en 4 fois toute les 2 heures alors que le mélange est porté à 45°C. Après 18 heures à cette même température, le mélange est refroidi et traité avec 10,7 g (68 mmoles) de thiosulfate de sodium et 50 ml d'eau puis agité pendant 1 heure. Le solvant est concentré partiellement et le produit de la réaction est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, concentrées sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur colonne de 80 g gel de silice en éluant avec un mélange de 5 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 2,82 g de 7-carbamoyl-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a] pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle et 4,82 g de 8-carbamoyl-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2- a]pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle après cristallisation dans l'acétate d'éthyle et séchage. RMN H (CDC13) S : 5,95 (s, 1H) ; 5,45 (s large, 2H) ; 4,95 (s, 2H) ; 4,05 (m, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 1,7 (m, 1H) ;1,50 (s, 9H) ; 0,90 (m, 2H) ; 0,60 (m, 2H) ppm.25 - 90 - Etape 12.5. 7-Bromo-8-carbamoyl-6-cyclo-propyl-3,4- dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate de tertbutyle A une solution de 12,8 g (41,9 mmoles) de 8-cyano-6-cyclopropyl-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle (CAS 502933-77-9 ; WO 2003024967) dans 350 ml de dichlorométhane refroidie entre -30 à -35°C, on additionne par portions, 8,36 g (47,0 mmoles) de N- bromosuccinimide (CAS 128-08-5). Après 1 heure d'agitation à cette même température, on additionne de l'eau et le mélange est agité jusqu'au retour à température ambiante. La phase organique est séparée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu solide est trituré dans de l'eau, isolé par filtration, rincé avec de l'eau et séché à l'air. Le solide est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 10 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 11,8 g de 7-bromo-8-carbamoyl-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH- pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide blanc après cristallisation dans un minimum d'acétate d'éthyle, rinçage à l'éther diéthylique et séchage. PF : 162,1°C RMN 1H (CDC13) S : 6,85 (s large, 1H) ; 5,40 (s large, 1H) ; 25 5,00 (s, 2H) ; 4,05 (m, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 1,55 (m et s, 10H) ; 1,10 (m, 2H) ;0,85 (m, 2H) ppm. 30 -91 - Etape 12.6. 8-Carbamoyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1, 2-a]pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle O CH3 O NH2 O CH3 A un mélange de 3,00 g (7,81 mmoles) de 7-bromo-8-cyano-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a] pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle, de 1,54 g (10,2 mmoles) d'acide 4-méthoxyphénylboronique ( CAS 5720-07-0), de 7,63 g (23,4 mmoles) de carbonate de césium dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofurane et 4 ml d'eau sous argon, on ajoute 0,64 g (0,78 mmole) de 1,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) (CAS 72287-26-4) et le mélange est chauffé à 100°C pendant 20 heures. Après refroidissement, le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle, filtré sur célite et la phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 20 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 1,51 g de 8-cyano-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a] pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide blanc après cristallisation dans un minimum d'acétate d'éthyle, rinçage à l'éther diéthylique et séchage.
PF : 181-182°C RMN H (DMSO d6) S : 7,20 (d, 1H) ; 7,00 (d, 2H) ; 6,75 (s large, 1H) ; 5,25 (s large, 1H) ; 4,80 (s, 2H) ; 4,00 (m, 2H) ; 3,80 (m et s, 5H) ; 1,65 (m, 1H) ; 1,5 (s, 9H) ; 0,60 (m, 2H) ; 0,15 (m, 2H) ppm. 2960876 -92- Etape 12.7. Chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxy-phényl)-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine O
O CH3 HCI A une solution de 1,47 g (3,57 mmoles) de 8-cyano-6-cyclo- 5 propyl-7-(4-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[1,2- tert-butyle dans 60 ml de ml (21 mmoles) de chlorure de triméthylsilyle. Après 20 heures d'agitation le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est co-évaporé 10 plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle pour donner 1,1 g de chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxyphényl)-1,2,3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine sous forme de solide blanc après cristallisation dans un minimum d'acétate d'éthyle et séchage. Il est engagé tel quel dans la suite de 15 la synthèse. PF : 267-271°C RMN 1H (DMSO d6) S : 9,9 (s large, 2H) ; 7,10 (d, 1H) ; 6,90 (d, 2H) ; 6,80 (s large, 1H) ; 5,15 (s large, 1H) ; 4,35 (s, 2H) ; 4,10 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,50 (m, 2H) ; 1,55 (m, 20 1H) ; 0,55 (m, 2H) ; 0,00 (m, 2H) ppm.
Etape 12.8. N2-tert-Butyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxyphényl) -3, 4-dihydropyrrolo [ 1, 2-a] pyrazine-2, 8 (1H) - dicarboxamide a]pyrazine-2-carboxylate de méthanol, on additionne 2,7 O CH3 25 A une solution de 0,25 g (0,72 mmoles) de chlorhydrate de 8-carbamoyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxy-phényl)-1,2,3,4- - 93 - dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine dans 30 ml de dichlorométhane, on additionne 0,25 ml (1,8 mmole) de triéthylamine puis, à 0°C, 0,10 ml (0,86 mmoles) d'isocyanate de tert-butyle. Après 3 heures d'agitation à 0°C, on additionne du dichlorométhane et de l'eau puis la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de 12 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 20 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 0,22 g de N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-2, 8(1H)-dicarboxamide sous forme de solide blanc après cristallisation dans un minimum d'acétate d'éthyle, rinçage à l'éther diéthylique et séchage.
PF : 177-179°C RMN H (DMSOd6) S : 7,10 (d, 2H) ; 6,90 (d, 2H) ; 6,60 (s large, 1H) ; 5,95 (s, 1H) ; 5,20 (s large, 1H) ; 4,60 (s, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,65 (m, 2H) ; 1,55 (m, 1H) ; 1,20 (s, 9H) ; 0,55 (m, 2H) ; 0,05 (m, 2H) ppm.
Exemple n° 13 (composé n° 36) : N2-tert-Butyl-6-cyclopropyl-7-(4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide O
O CH3 La synthèse de ce composé a déjà été décrite en exemple 12 selon une procédure alternative.
Etape 13.1. Chlorhydrate de 7-bromo-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine - 94 - A une solution sous azote de 6,34 g (16,5 mmoles) de 7-bromo-8-carbamoyl-6-cyclo-propyl-3,4-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a] pyrazine-2-carboxylate de tert-butyle dans 120 ml de méthanol, on additionne 10,5 ml de chlorure de triméthylsilyle. Après 18 heures de réaction, le milieu est concentré sous pression réduite, le résidu est repris avec du toluène et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 5,4 g de chlorhydrate de 7-bromo-6-cyclo- propyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine sous forme d'une poudre jaune. PF : 240-241°C RMN 1H (DMSOd6) S : 9,8 (s large, 2H) ; 7,35 (s large, 1H) ; 6,75 (s large, 1H) ; 4,45 (s, 2H) ; 4,20 (m, 2H) ; 3,55 (m, 15 2H) ; 1,65 (m, 1H) ; 1,00 (m, 2H) ; 0,70 (m, 2H) ppm.
Etape 13.2. N2-tert-Butyl-7-bromo-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8 (1H)-dicarboxamide O 20 Au mélange de 5,2 g (16,5 mmoles) de chlorhydrate de 7-bromo-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine et de 6,90 ml (49,5 ml) de triéthylamine dans 200 ml de dichlorométhane à 0°C, on additionne 2,1 ml (18 mmoles) d'isocyanate de tert-butyle. Après 2 heures d'agitation, on 25 additionne 50 ml d'eau et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous 2960876 -95- pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de 70 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 5 à 50% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 4,5 g de N2-tert-butyl-7-bromo-6-cyclo-propyl-3,4- 5 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme de solide blanc après cristallisation dans un minimum d'acétate d'éthyle, rinçage à l'éther diéthylique et séchage. PF : 204-208°C RMN 1H (DMSOd6) S : 6,95 (s large, 1H) ; 6,45 (s large, 1H) ; 10 5,85 (s, 1H) ; 4,45 (s, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 1,40 (m, 1H) ; 1,15 (s, 9H) ; 0,75 (m, 2H) ; 0,50 (m, 2H) ppm.
Etape 13.3. N2-tert-Butyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxy-15 phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide O CH3 A un mélange sous azote de 0,750 g (1,96 mmole) de N2-tertbutyl-7-bromo-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2- 20 a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide, de 0,446 g (2,94 mmoles) d'acide 4-méthoxyphénylboronique (CAS 5720-07-0), de 5,8 ml (12 mmoles) d'une solution aqueuse 2M de carbonate de césium dans un mélange de 15 ml de toluène et de 15 ml d'éthanol sous argon, on ajoute 0,64 g (0,78 mmole) de 25 tétrakis(triphénylphosphine)palladium (CAS 14221-01-3) et le mélange est chauffé à 100°C pendant 17 heures. Après refroidissement, le mélange est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu est alors repris avec du dichlorométhane, la phase organique est lavée 30 avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est -96- chromatographié sur colonne de 15 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 10 à 100% d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane pour donner 0,19 g de N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(4-méthoxy-phényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2- a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme de solide blanc après cristallisation dans un minimum d'acétate d'éthyle, rinçage à l'éther diéthylique et séchage et identique au composé obtenu selon la procédure de l'exemple 12.
Exemple n° 14 (composé n° 16) : N2-tert-Butyl-6-cyclopropyl-7-(3-trifluorométhyl-phényl)-3, 4-dihydropyrrolo[1,2a]pyrazine-2, 8(1H)-dicarboxamide A un mélange de 57,0 mg (0,300 mmoles) d'acide (3- trifluorméthylphényl)boronique et de 76,7 mg (0,200 mmole) de N2-tert-butyl-7-bromo-6-cyclo-propyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8 (1H)-dicarboxamide dans un tube réactionnel, on additionne 2 ml de tétrahydrofurane préalablement dégazé sous argon pendant 15 minutes et 63,6 mg (0,60 mmoles) de bicarbonate de sodium en solution dans 1 ml d'eau. Le tube est alors purgé au moyen d'argon et on additionne environ 16 mg (0,02 mmoles) de complexe de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladium (II) et de dichlorométhane (PdC12(dppf).CH2C12 - CAS 95464-05-4) suspendu dans 2 ml de tétrahydrofurane préalablement dégazé sous argon. Le tube est alors agité à 70 °C pendant 20 heures puis le mélange est refroidit et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec 5 ml de tétrahydrofurane et on additionne 100 mg de silice greffée propane thiol (Si-Thiol, Biotage). Le mélange est agité 4 -97- heures à température ambiante et la silice greffée est séparée par filtration sur cartouche de Célite, la célite lavée 2 fois avec 1 ml de tétrahydrofurane et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est alors purifié par purification SFC pour donner 0,017 g de N2-tert-butyl-6-cyclo-propyl-7-(3-trifluorométhyl-phényl)-3, 4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide. RMN 1H (DMSOd6) S : 7,60 (d, 3H) ; 6,90 (s large, 1H) ; 6,20 (s large, 1H) ; 6,10, (s, 1H) ; 4,65 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,70 (m, 2H) ; 1,80 (m, 1H) ; 1,30 (s, 9H) ; 0,7 (m, 2H) ; 0,00 (m, 2H) ppm.
Exemple n°15 (composé n° 82) : trans-6-Chloro-(3-fluorophényl) -N2- (- [ (4-hydroxy-cyclo-hexyl) -3, 4-15 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide Cl A une solution de 0,480 g (4,17 mmoles) de trans-4-amino- cyclo-hexanol (CAS27489-62-9) dans 10 ml de dichlorométhane, 20 on additionne 0,84 g (4,17 mmoles) de 4-nitrophényl chloroformate (CAS 7693-46-1) puis on ajoute 1,36 g (2,52 mmoles) de di-isopropyl-éthyl-amine. Après 1 heure à température ambiante, le solvant est chassé par évaporation sous pression réduite et le résidu est mis en suspension 25 dans 21 ml d'acétate d'éthyle. On additionne alors 1,00 g (3,42 mmoles) de 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4- tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide et 0,90 g (0,70 mmole) de diisopropyl-éthyl-amine et le mélange est agité 30 minutes au reflux pour donner une solution homogène. 30 Après refroidissement, le solvant est chassé par évaporation sous pression réduite puis il est repris avec de l'acétate 2960876 -98- d'éthyle la solution est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous 5 pression réduite. Le résidu est purifié par deux chromatographies successives sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 2 à 10% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 0,37 g de trans-6-chloro-(3-fluoro-phényl) -N2- (- [ (4-hydroxy-cyclo-hexyl) -3, 4- 10 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme d'un solide après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther di-isopropylique et séchage. PF : 251-253°C RMN 1H (DMSO d6) b : 7,45 (m, 1H) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,05 (sl, 1H) ; 6,50 (d, 1H) ; 6,2 (s large, 1H) ; 4,80 (s, 2H) ; 4,45 (d, 1H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 3,5 (m, 2H) ; 1,8 (m, 4H) ; 1,2 (m, 4H) ppm.
Exemple n°16 (composé n° 96) : 6-Bromo-N2-tert-butyl-7-(3- fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide Etape 16.1. 4-(3-Fluoro-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate 25 d'éthyle - 99 - A une suspension de 38,3 g (341 mmoles) de tert-butoxyde de potassium à 60% dans l'huile dans 500 ml de tétrahydrofurane anhydre, on additionne goutte à goutte le mélange de 55,2 g (284 mmoles) de (E)-3-(3-fluoro-phényl)-acrylate d'éthyle (CAS 166250-00-6) et de 55,5 g (284 mmoles) de tosylméthyl isocyanide (CAS 36635-61-7) en solution dans 500 ml de tétrahydrofurane en maintenant la température du milieu réactionnel au environ de 25°C. Le mélange est ensuite agité pendant 1 heures 30 à température ambiante. Le mélange est alors versé dans une solution saturée aqueuse d'eau et le produit de la réaction est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide brun qui est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane pour conduire à 40,7 de 4-(3-fluoro-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche après trituration dans l'éther di-isopropylique, filtration et séchage.
PF : 120-122°C RMN H (CDC13) S : 8,55 (s large, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,00 (m, 1H) ; 6,80 (d, 1H) ; 4,25 (q, 2H) ; 1,30 (t, 3H) ppm.
Etape 16.2. 5-Bromo-4-(3-fluoro-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle rCH3 Br A une solution de 38,3 g (164 mmoles) de 4-(3-fluoro- phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle dans 380 ml de tétrahydrofurane, on additionne en 30 minutes, 32,1 g (181 2960876 -100- mmoles) du N-bromosuccinimide (CAS 128-08-5) puis le mélange est agité pendant 3 heures à reflux. Après refroidissement, on additionne 200 ml d'une solution aqueuse à 5% de thiosulfate de sodium et le produit de la réaction est 5 extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner 17,1 g de 5-bromo-4- (3-fluorophényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche après recristallisation dans l'éther di- 10 isopropylique, filtration et séchage.
S : 8,55 (s large, 1H) ; 7,50 (s, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 4,20 (q, 2H) ; 1,20 15 Etape 16.3. 1-(2-tert-Butoxycarbonylamino-éthyl)-5-bromo-4-(3-fluoro-phényl) -1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle O [CH3 A une solution de 39,6 g (127 mmoles) de 5-bromo-4-(3- 20 fluoro-phényl)-1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle dans 275 ml d'acétonitrile, on additionne 10,1 g (253 mmoles) de soude en poudre, 1,7 g (5,1 mmoles) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et le mélange est agité fortement pendant quelque minutes puis on additionne 34,1 g (152 mmoles) de 25 (2-bromo-éthyl)-carbamate de tert-butyle (CAS 39684-80-5) puis le mélange est agité pendant 17 heures à reflux. Après refroidissement, le solvant évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec une solution aqueuse saturé de chlorure de 30 sodium, la phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour CH3 O H3C~O/,\N H Br PF : 114-117°C RMN H (CDC13) (m, 1H) ; 7,20 (t, 3H) ppm. 2960876 -101 - donner une huile brune qui est cristallisée dans l'éther diisopropylique pour conduire à 43 g de 1-(2-tertbutoxycarbonylamino-éthyl)-5-bromo-4-(3-fluoro-phényl) -1Hpyrrole-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre beige 5 après filtration et séchage. PF : 108-110°C RMN 1H (CDC13) b : 7,50 (s, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,10 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 4,70 (s large, 2H) ; 4,15 (m, 4H) ; 3,50 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,2 (t, 3H) ppm. 10 Etape 16.4. 6-Chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxylate d'éthyle r-CH3 Cl A une solution de 38,4 g (84,3 mmoles) de 1-(2-tert- 15 butoxycarbonylamino-éthyl)-5-bromo-4-(3-fluoro-phényl) -1H-pyrrole-3-carboxylate d'éthyle dans 80 ml d'éthanol, on additionne lentement271 ml (949 mmoles) d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3,5N. On observe rapidement la formation d'un précipité blanc puis après 45 minutes, le 20 milieu devient limpide tandis que l'on chauffe à 70°C et que l'on additionne 3,00 g (31,2 mmoles) de para-formaldéhyde. Le chauffage est poursuivit à 70°C pendant 1 heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange de glace et d'une solution de soude aqueuse 4N. Le 25 produit est extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile brune qui est chromatographiée sur colonne de 330 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 3 % de méthanol dans le 30 dichlorométhane pour donner 14,3 g de 6-chloro-7-(3- 2960876 -102- fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxylate d'éthyle après cristallisation dans 50 ml d'éther di-isopropylique. PF : 96-98°C 5 RMN 1H (DMSOd6) b : 7,40 (m, 1H) ; 7,1 (m, 3H) ; 4,10 (s, 2H) ; 4,05 (q, 2H) ; 3,80 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 2,8 (s large, 1H) ; 1,1 (t, 3H) ppm.
Etape 16.5. 2-tert-Butyl 8-éthyl 6-chloro-7-(3- 10 fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxylate Cl A une solution de 12,7 g (34,7 mmoles) de 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8- 15 carboxylate d'éthyle dans 150 ml de dichlorométhane, on additionne lentement 7,95 g (36,4 mmoles) de di-tert-butyldicarbonate (CAS 24424-99-5) en solution dans du dichlorométhane. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le solvant évaporé sous pression réduite pour 20 donner une huile orangée qui est purifié par chromatographie sur colonne de 220 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 15 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour donner 17,0 g de 2-tert-butyl 8-éthyl 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)- 25 dicarboxylate sous forme d'huile jaune pâle qui est cristallisée dans 60 ml d'hexane pour donner 14,2 g de poudre beige. PF : 84-86°C r-CH3 CH3 O O 2960876 -103- RMN H (DMSOd6) b : 7,45 (m, 1H) ; 7,15 (m, 3H) ; 4,80 (s, 2H) ; 4,05 (q, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,10 (t, 3H) ppm.
5 Etape 16.6. 2-tert-Butyl 8-éthyl 7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxylate /,-CH3 CH3 O O Un mélange de 6,00 g (14,2 mmoles) de 2-tert-butyl 8-éthyl 6-chloro-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2- 10 a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxylate, de 13,4 g (212 mmoles) de formiate d'ammonium (CAS 540-69-2) et de 0,6 g de palladium à 10% sur charbon et contenant 50% d'humidité dans 50 ml de méthanol est agité à reflux pendant 45 minutes. Après refroidissement, le mélange est filtré sur Büchner et 15 filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, la solution est lavé avec une solution aqueuse de soude 2N puis séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner 5,5 g de 2-tert-butyl 8-éthyl 7-(3-fluorophényl)-3,4- 20 dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxylate sous forme d'une huile jaune. RMN H (DMSOd6) b : 7,35 (m, 1H) ; 7,20 (m, 2H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,00 (s, 1H) ; 4,80 (s, 2H) ; 4,05 (q, 2H) ; 4,00 (m, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,20 (t, 3H) ppm. 25 Etape 16.7. 2-tert-Butyl 8-éthyl 6-bromo-7-(3- fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxylate -104- Br A une solution de 2,00 g (5,15 mmoles) de 7-(3- fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxylate d'éthyle dans 12 ml de tétrahydrofurane, on additionne par portions 1,01 g (5,66 mmoles) N-bromosuccinimide (CAS 128-08-5) en 30 minutes. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange est versé dans l'eau et le produit extrait avec de l'acétate d'éthyle. La solution est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner 2,4 g de 2-tertbutyl 8-éthyl 6-bromo-7-(3-fluorophényl)-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxylate sous forme d'une huile jaune. RMN H (DMSOd6) b : 7,50 (m, 1H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,05 (m, 15 2H) ; 4,80 (s, 2H) ; 4,05 (m, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,05 (t, 3H) ppm.
Etape 16.9. Acide 2-(tert-butoxycarbonyl)-6-bromo-7-(3- fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-20 carboxylique Br A une suspension de 2,41 g (5,16 mmoles) de 2-tert-butyl 8-éthyl 6-bromo7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxylate dans 18 ml d'éthanol, on 25 additionne 10,3 ml (10,3 mmoles) d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et le mélange est chauffé à 70°C 2960876 -105- pendant 2 jours. Le mélange est alors repris avec du dichlorométhane puis il est acidifié par addition de 25 ml d'acide sulfurique aqueux 1N. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé 5 sous pression réduite pour donner un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 4 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 1,65 g d'acide 2-(tertbutyloxycarbonyl)-6-bromo-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4- 10 tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle. PF : 199-201°C RMN 1H (DMSO d6) S : 12,0 (s large, 1H) ; 7,4 (m, 1H) 7,1 (m, 3H) ; 4,80 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 1,45 (s, 15 9H) ppm.
Etape 16.10. tert-Butyl 6-bromo-7-(3-fluorophényl)-8-(1H-imidazol-l-ylcarbonyl)-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-2 (1H) -carboxylate
CH3 O 20 Br A une solution de 1,87 g (4,27 mmoles) d'acide 2-(tertbutyloxycarbonyl)-6-bromo-7-(3-fluorophényl)-1,2,3, 4tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxylique dans 10 ml de tétrahydrofurane, on additionne 0,831 g (5,12 mmoles) de 25 carbonyl di-imidazole (CAS 530-62-1). Après 1 heure de réaction à 50°C, le mélange est refroidit et est repris avec de l'eau et le produit est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour 30 donner une huile jaune qui cristallise dans 25 ml d'éther 2960876 -106- di-isopropylique pour donner 1,82 g tert-butyl 6-bromo-7-(3-fluorophényl)-8-(1H-imidazol-l-ylcarbonyl)-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate sous forme d'une poudre beige. 5 PF : 168-169°C RMN H (DMSOd6) b : 7,75 (s, 1H) ; 7,35 (s, 1H) ; 7,25 (m, 1H) ; 7,0 (m, 3H) ; 6,75 (s, 1H) ; 4,70 (s, 2H) ; 4,05 (m, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ppm.
10 Etape 16.11. tert-Butyl 8-carbamoyl-6-bromo-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H)-carboxylate Br Dans un autoclave, à 1,79 g (3,66 mmoles) de tert-butyl 6- bromo-7-(3-fluorophényl)-8-(1H-imidazol-l-ylcarbonyl)-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate on additionne 30 ml d'ammoniaque aqueux à 33%. Le mélange est agité 5 heures 30 minutes à 90°C puis, après refroidissement, on verse le mélange dans de l'eau pour donner 1,26 g de tert-butyl 8-carbamoyl-6-bromo-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H)-carboxylate après séchage sur potasse. PF : 168-174°C RMN H (DMSO d6) b : 7,50 (m, 1H) ; 7,20 (m, 3H) ; 7,05 (s 25 large, 1H) ; 6,00 (s large, 1H) ; 4,75 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ppm.
Etape 16.12 6-Bromo-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-8-carboxamide -107- Br
A une solution de 1,24 g (2,83 mmoles) de tert-butyl 8-carbamoyl-6-bromo-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H)-carboxylate dans 10 ml de dichlorométhane, on additionne lentement 2,8 ml (28 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau et la phase aqueuse est basifiée par addition d'ammoniaque. Le solide formé est séparé par filtration et rincé avec de l'eau pour donner 0,92 g de 6-bromo-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxamide sous forme de poudre beige après séchage sous pression réduite en présence de potasse.
PF : 216-218°C RMN H (DMSO d6) S : 7,35 (m, 1H) ; 7,05 (m, 3H) ; 6,80 (s large, 1H) ; 6,00 (s large, 1H) ; 3,95 (s, 2H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,00 (t, 2H) ppm.
Etape 16.13 6-Bromo-N2-(tert-butyl)-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide O CH3 O NH2 I- CNN H
Br
Une suspension de 0,24 g (0,71 mmoles) de 6-bromo-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8- carboxamide on additionne 0,30 ml (2,13 mmoles) de triéthylamine puis, à 0°C 0,10 ml (0,85 mmoles) d'isocyanate de tert-butyle. Après 1 heure de réaction à température - 108 - ambiante, le mélange est traité avec une solution aqueuse de soude 1N et le produit est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 4% de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 0,16 g de 6-bromo-7-(3-fluorophényl)-N2-(tert-butyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2- a]pyrazine-2, 8(1H)-dicarboxamide sous forme d'une poudre après recristallisation dans 10 ml d'acétonitrile, filtration et séchage sous pression réduite. PF : 184-189°C RMN 2H (DMSO d6) b : 7,45 (m, 1H) ; 7,15 (m, 3H); 7,00 (s large, 1H) ; 6,15 (s large et s, 2H) ; 4,80 (s, 2H) ; 3,90 15 (m, 2H) ; 3,75 (m, 2H) ; 1,30 (m, 9H) ppm. Exemple n°17 (composé n° 97) : N2-(tert-Butyl)-6-cyano-7- (3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide Etape 17.1. 2-tert-Butyl 8-éthyl 6-cyano-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxylate r-CH3 CH3 O O 20 25 2960876 - 109 - A une solution sous argon et à refroidie à 10°C de 2,52 g (6,49 mmoles) de 2-tert-butyl 8-éthyl 7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxylate dans 20 ml de dichlorométhane, on additionne goutte à goutte 0,62 5 ml (7,14 mmoles) d'isocyanate de chlorosulfonyle (CAS 1189-71-5) et on laisse le mélange sous agitation à 0°C pendant 1 heure. On additionne alors, goutte à goutte, au mélange refroidit à -10°C, 3,3 ml (65 ml moles) de diméthylformamide. Après 5 heures d'agitation à température 10 ambiante, le mélange est versé dans 60 ml de solution de soude aqueuse 1N et le produit extrait avec du dichlorométhane. La solution est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est chromatographiée sur colonne de 80 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 20% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane pour conduire à 1,24 g de 2-tert-butyl 8-éthyl 6-cyano-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H) -dicarboxylate sous forme de poudre blanche après cristallisation dans l'éther di-isopropylique, filtration et séchage. PF : 129-131°C RMN 1H (DMSOd6) S : 7,6-7,2 (m, 4H) ; 4,84 (s, 2H) ; 4,2 (m, 2H) ; 4,10 (q, 2H) ; 3,83 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,10 (t, 3H) ppm.
Etape 17.2. Acide 2-(tert-butoxycarbonyl)-6-cyano-7-(3- fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxylique -110- A une suspension de 1,24 g (3,00 mmoles) de 2-tert-butyl 8-éthyl 6-cyano-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2, 8 (1H) -dicarboxylate dans 15 ml d'un mélange de d'éthanol, d'eau et de tétrahydrofurane (1:1 :1), on additionne 0,086 g (3,6 mmoles) d'hydroxyde de lithium et le mélange est chauffé à 60°C pendant 1 jour. Le mélange est alors repris avec 60 ml de dichlorométhane puis il est acidifié par addition d'acide sulfurique aqueux 1N. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner un solide qui est trituré dans l'acétonitrile pour donner 1,07 g d'acide 2-(tert-butyloxycarbonyl)-6-cyano-7-(3-fluorophényl)-1,2,3, 4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8- carboxylique sous forme d'une poudre blanche.
PF : > 210°C RMN H (DMSO d6) S : 12,5 (s large, 1H) ; 7,45 (m, 1H) 7,25 (m, 3H) ; 4,83 (s, 2H) ; 4,12 (m, 2H) ; 3,82 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ppm.
Etape 17.3. tert-Butyl 6-cyano-7-(3-fluorophényl)-8-(1H- imidazol-l-ylcarbonyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H) -carboxylate A une solution de 1,21 g (3,14 mmoles) d'acide 2-(tert- butyloxycarbonyl)-6-cyano-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-8-carboxylique dans 10 ml de tétrahydrofurane, on additionne 0,560 g (3,45 mmoles) de carbonyl di-imidazole (CAS 530-62-1). Après 1 heure et 30 minutes de réaction à 60°C, le mélange est refroidit et est repris avec de l'eau et le produit est extrait avec du -111- dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est chromatographiée sur colonne de 24 g de gel de silice en éluant avec un mélange de 3% de méthanol dans le dichlorométhane pour conduire à 1,35 g de tert-butyl 6-cyano-7-(3-fluorophényl)-8-(1H-imidazol-l- ylcarbonyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)carboxylate sous forme d'une meringue blanche. RMN 1H (DMSOd6) S : 7,64 (s, 1H) ; 7,3-6,9 (m, 5H) ; 6,84 (m, 10 1H) ; 4,90 (s, 2H) ; 4,23 (m, 2H) ; 4,00 (m, 2H) ; 1,51 (s, 9H) ppm.
Etape 17.4. tert-Butyl 8-carbamoyl-6-cyano-7-(3- fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-15 carboxylate Dans un autoclave, à 1,35 g (3,10 mmoles) de tert-butyl 6-cyano-7-(3-fluorophényl)-8-(1H-imidazol-l-ylcarbonyl)-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate on 20 additionne 10 ml d'ammoniaque aqueux à 30%. Le mélange est agité 1 heures à 50°C puis, après refroidissement, on verse le mélange dans 60 ml d'eau pour donner 1,05 g de tert-butyl 8-carbamoyl-6-cyano-7-(3-fluorophényl)-3,4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-carboxylate après 25 séchage sur potasse. PF : 208-210°C RMN H (CDC13) S : 7,6-7,1 (m, 4H) ; 5,20 (s large, 2H) ; 5,00 (s, 2H) ; 4,14 (m, 2H) ; 3,93 (m, 2H) ; 1,52 (s, 9H) ppm. 30 2960876 -112- Etape 17.5 6-Cyano-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1, 2-a]pyrazine-8-carboxamide O A une solution de 1,05 g (2,73 mmoles) de tert-butyl 8-
5 carbamoyl-6-cyano-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2 (1H)-carboxylate dans 10 ml de dichlorométhane, on additionne lentement 2,7 ml (27 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite, le
résidu est repris avec de l'eau et la phase aqueuse est basifiée par addition d'ammoniaque. Le solide formé est séparé par filtration et rincé avec de l'eau pour donner 0,71 g de 6-cyano-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-8-carboxamide sous forme de
poudre blanche après séchage sous pression réduite. PF : 195°C (décomposition) RMN H (DMSO d6) b : 7,5 (m, 1H) ; 7,25 (m, 3H) ; 6,80 (s large, 1H) ; 4,02 (s, 2H) ; 3,96 (t, 2H) ; 3,10 (t, 2H) ppm.
Etape 17.6 N2-(tert-Butyl)-6-cyano-7-(3-fluorophényl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a] pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide
O CH3 O NH2 H CNN a H Une suspension de 0,50 g (0,53 mmoles) de 6-cyano-7-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-
carboxamide on additionne 0,07 ml (0,6 mmoles) d'isocyanate de tert-butyle. Après 2 heures de réaction à température -113- ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide recristallisé l'acétonitrile pour donner 0,16 g de 6-cyano-7- (3-fluorophényl) -N2- (tert-butyl) -3, 4- dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide sous forme d'une poudre blanche après filtration et séchage sous pression réduite. PF : > 217°C RMN 2H (DMSO d6) b : 7,6 et 7,3 (m et m, 4H) ; 6,95 (s large, 1H) ; 6,25 (s, 1H) ; 4,75 (s, 2H) ; 4,10 (m, 2H) ; 3,85 (m, 10 2H) ; 1,33 (m, 9H) ppm.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. 15 Dans ce tableau : - la colonne "PF°C" renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius. "N.D" signifie que le point de fusion est non déterminé, 20 - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M-H-) observé par analyse des produits par LC-MS 2960876 - 114 - X6 (I) TABLEAU 1 N° R2 X6 R7 RT min PM m/ z PF °c 1 tert-butyl hydrogène phényl 340,425 339 156-158 (M+H ) 2 tert-butyl hydrogène 4-méthoxy- 370,45 371 197-198 phényl (M+H+) 3 tert-butyl méthyl phényl 354,451 355 187-189 (M+H+) 4 tert-butyl méthyl 4- 384,477 385 164-166 méthoxyphényl (M+H+) 2960876 -115- 5 tert-butyl méthyl 4- 446,548 447 207-210 phénoxyphényl (M+H+) 6 cyclo-propyl cyclo-propyl 4- 394,472 395 231-234 méthoxyphényl (M+H+) 7 iso-propyl cyclo-propyl phényl 2,99 366,462 367 (C) (M+H+) 8 iso-propyl cyclo-propyl 4-méthoxy- 396,488 397 212-215 phényl (M+H+) 9 iso-butyl cyclo-propyl phényl 380,489 381 173-175 (M+H+) tert-butyl cyclo-propyl phényl 380,489 381 223-225 (M+H+) 11 tert-butyl cyclo-propyl 3-méthyl- 1,15 394,516 395 phényl (A) (M+H+) 12 tert-butyl cyclo-propyl 4-méthyl- 1,22 394,516 395 phényl (A) (M+H+) 2960876 -116- 13 tert-butyl cyclo-propyl 4-isopropyl- 1,12 422,57 423 phényl (A) (M+H+) 14 tert-butyl cyclo-propyl 4-cyclo- 1,29 462,634 463 hexyl-phényl (A) (M+H+) tert-butyl cyclo-propyl biphényl-4-yl 1,09 456,587 457 (A) (M+H+) 16 tert-butyl cyclo-propyl 3- 1,23 448,486 449 trifluorométh (A) (M+H+) yl-phényl 17 tert-butyl cyclo-propyl 3- 1,24 451,568 452 diméthylcarba (A) (M+H+) moyl-phényl 18 tert-butyl cyclo-propyl 4-cyclo- 1,14 463,579 464 propylcarbamo (A) (M+H+) yl-phényl 19 tert-butyl cyclo-propyl 4- 1,25 477,606 478 (pyrrolidine- (A) (M+H+) 1-carbonyl)- phényl tert-butyl cyclo-propyl 4-(méthoxy- 1,20 467,567 468 méthyl- (A) (M+H+) carbamoyl)- phényl 2960876 -117- 21 tert-butyl cyclo-propyl 3-cyano- 1,25 405,499 406 phényl (A) (M+H+) 22 tert-butyl cyclo-propyl 4-cyano- 1,28 405,499 406 phényl (A) (M+H+) 23 tert-butyl cyclo-propyl 4-(5-méthyl- 0,95 462,551 463 [ 1, 3, 4 ] oxadia (A) (M+H+) zol-2-yl 24 tert-butyl cyclo-propyl 4- 1,77 448,486 449 trifluorométh (B) (M+H+) yl-phényl tert-butyl cyclo-propyl naphthalèn-2- 1,24 430,549 431 yl (A) (M+H+) 26 tert-butyl cyclo-propyl 3-[(diméthyl- 1,27 502,637 503 sulfamoyl) ami (A) (M+H+) no]phényl 27 tert-butyl cyclo-propyl 3-pyrazol-1- 1,23 446,552 447 yl-phényl (A) (M+H+) 28 tert-butyl cyclo-propyl 4- 1,10 423,558 424 diméthylamino (A) (M+H+) -phényl 2960876 -118- 29 tert-butyl cyclo-propyl 4- 1,16 473,595 474 methanesulfon (A) (M+H+) ylamino- phényl tert-butyl cyclo-propyl 4-morpholin- 1,12 465,594 466 4-yl-phényl (A) (M+H+) 31 tert-butyl cyclo-propyl 4-pyrazol-1- 1,18 446,552 447 yl-phényl (A) (M+H+) 32 tert-butyl cyclo-propyl 3-méthoxy- 1,97 410,515 411 phényl (B) (M+H+) 33 tert-butyl cyclo-propyl 3-cyclo- 1,15 450,58 451 propylméthoxy (A) (M+H+) -phényl 34 tert-butyl cyclo-propyl 3-benzyloxy- 486,613 487 156-158 phényl (M+H+) tert-butyl cyclo-propyl 3- 1,17 464,485 465 trifluorométh (A) (M+H+) oxy-phényl 36 tert-butyl cyclo-propyl 4-méthoxy- 1,19 410,515 411 177-179 phényl (A) (M+H+) 2960876 -119- 37 tert-butyl cyclo-propyl 4-cyclo- 1,17 450,58 451 propylméthoxy (A) (M+H+) -phényl 38 tert-butyl cyclo-propyl 4-butoxy- 1,14 452,595 453 phényl (A) (M+H+) 39 tert-butyl cyclo-propyl 4-phénoxy- 1,11 472,586 473 157-159 phényl (A) (M+H+) tert-butyl cyclo-propyl 4-benzyloxy- 486,613 487 203-206 phényl (M+H+) 41 tert-butyl cyclo-propyl 4-(4-fluoro- 1,49 504,603 505 benzyloxy)- (B) (M+H+) phényl 42 tert-butyl cyclo-propyl 3-chloro-4- 1,69 539,048 539 (4-fluoro- (B) (M+H+) benzyloxy)- phényl 43 tert-butyl cyclo-propyl 4- 1,23 435,525 436 cyanométhoxy- (A) (M+H+) phényl 44 tert-butyl cyclo-propyl 4- 1,10 464,485 465 trifluorométh (A) (M+H+) oxy-phényl 2960876 -120- tert-butyl cyclo-propyl 2-fluoro- 1,21 398,479 399 phényl (A) (M+H+) 46 tert-butyl cyclo-propyl 3-fluoro- 1,22 398,479 399 phényl (A) (M+H+) 47 tert-butyl cyclo-propyl 4-fluoro- 398,479 399 220-223 phényl (M+H+) 48 tert-butyl cyclo-propyl 4- 1,17 426,582 427 méthylsulfany (A) (M+H+) 1-phényl 49 cyclo-hexyl cyclo-propyl phényl 3,34 406,527 407 (C) (M+H+) cyclo-hexylméthyl cyclo-propyl phényl 3,54 420,554 421 (C) (M+H+) 51 1,1'-bi(cyclo- cyclo-propyl 4-méthoxy- 434,537 435 175-177 propyl) -1-yl phényl (M+H+) 52 2,4,4- cyclo-propyl phényl 3,74 436,596 437 triméthylpentan-2- (C) (M+H+) yl 2960876 - 121 - 53 hexahydro-2,5- cyclo-propyl 4-méthoxy- 474,602 475 216-219 méthanopentalèn- phényl (M+H+) 3a (1H) -yl 54 adamantan-1-yl cyclo-propyl phényl 2,53 458,603 459 (D) (M+H+) adamantan-1-yl cyclo-propyl 4-méthoxy- 488,628 489 224-226 phényl (M+H+) 56 tétrahydro-2H- cyclo-propyl 4-méthoxy- 438,525 439 176-177 pyran-4-yl phényl (M+H+) 57 1-méthoxy-2- cyclo-propyl 4-méthoxy- 440,541 441 168-170 méthylpropan-2-yl phényl (M+H+) 58 tert-butyl fluoro phényl 358,415 359 213-215 (M+H+) 59 iso-butyl chloro phényl 374,87 373 211-213 (M-H ) tert-butyl chloro phényl 374,87 375 197-199* (M+H+) 192-195** 2960876 -122- 61 tert-butyl chloro 3-méthyl- 388,896 389 196-197 phényl (M+H+) 62 tert-butyl chloro 3-méthoxy- 404,896 405 206-209 phényl (M+H+) 63 tert-butyl chloro 3- 458,866 457 186-188 trifluorométh (M-H ) oxy-phényl 64 tert-butyl chloro 4-méthoxy- 404,896 405 168-170 phényl (M+H+) tert-butyl chloro 3-cyano- 399,88 400 192-195 phényl (M+H+) 66 tert-butyl chloro 3- 442,867 441 196-198 trifluorométh (M-H ) yl-phényl 67 tert-butyl chloro 3-fluoro- 392,86 393 196-198 phényl (M+H+) 68 cyclo-propylméthyl chloro phényl 372,854 371 205-207 (M-H ) 2960876 -123- 69 3-méthyl-butyl chloro phényl 388,896 389 154-155 (M+H+) 2,2-diméthyl-propyl chloro phényl 388,896 387 224-226 (M-H ) 71 2-éthyl-butyl chloro phényl 402,923 401 171-173 (M-H ) 72 3,3-diméthyl-butyl chloro phényl 402,923 401 182-184 (M-H ) 73 3-hydroxy-2,2- chloro 3-fluoro- 422,886 423 205-207 diméthyl-propyl phényl (M+H+) 74 [1- chloro 3-fluoro- 420,87 421 204-206 (hydroxyméthyl)cycl phényl (M+H+) o-propyl]méthyl 2,2,2-trifluoro- chloro phényl 400,786 401 210-213 éthyl (M+H+) 76 2,2,2-trifluoro- chloro 3-fluoro- 418,776 419 208-213 éthyl phényl (M+H+) 2960876 -124- 77 (2S)-1,1,1- chloro 3-fluoro- 432,803 433 190-193 trifluoropropan-2- phényl (M+H+) yl 78 1,1,1-trifluoro-2- chloro 3-fluoro- 446,83 447 183-187 méthylpropan-2-yl phényl (M+H+) 79 3,3,3-trifluoro- chloro 3-fluoro- 432,803 433 119-124 propyl phényl (M+H+) 4,4,4-trifluoro- chloro 3-fluoro- 446,83 447 100-117 butyl phényl (M+H+) 81 cyclo-hexyl chloro phényl 400,908 401 208-209 (M+H+) 82 4-hydroxy-cyclo- chloro 3-fluoro- 434,897 435 251-253 hexyl phényl (M+H+) 83 bicyclo[2.2.1]hept- chloro phényl 412,918 414 231-233 2-yl (M+H+) 84 4,4-difluoro- chloro 3-fluoro- 454,878 455 212-214 cyclohexyl phényl (M+H+) 2960876 -125- 2-oxétan-3-yl chloro 3-fluoro- 392,816 393 184-186 phényl (M+H+) 86 tétrahydro-furan-3- chloro phényl 388,853 389 181-185 yl (M+H+) 87 tétrahydro-2H- chloro phényl 402,88 403 227-229 pyran-4-yl (M+H+) 88 tétrahydro-2H- chloro 3-méthyl- 416,906 417 231-234 pyran-4-yl phényl (M+H+) 89 tétrahydro-2H- chloro 3-cyano- 427,89 428 236-238 pyran-4-yl phényl (M+H+) tétrahydro-2H- chloro 3- 470,877 471 220-222 pyran-4-yl trifluorométh (M+H+) yl-phényl 91 tétrahydro-2H- chloro 3- 486,876 487 203-205 pyran-4-yl trifluorométh (M+H+) oxy-phényl] 92 tétrahydro-2H- chloro 3-fluoro- 420,87 421 223-225 pyran-4-yl phényl (M+H+) - 126 - 93 1,1- chloro phényl 436,918 437 206-207 dioxydotétrahydroth (M+H+) iophén-3-yl 94 1,1- chloro 3-fluoro- 454,908 455 224-226 dioxydotétrahydroth phényl (M+H+) iophén-3-yl 95 1,1- chloro 3-fluoro- 468,935 469 238-239 dioxydotétrahydro- phényl (M+H+) 2H-t hiopyran-4-yl 96 tert-butyl bromo 3-fluoro- 437,31 437 184-189 phényl (M+H+) 97 tert-butyl cyano 3-fluoro- 383,425 384 >217*** phényl (M+H+) 114 - exemple 77 -6-chloro-7-(3-fluorophényl)-N2-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl opyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-dicarboxamide alphaD +9,1 (c=0,345, Méthanol)
:étonitrile :étate d'éthyle ?composition
Les spectres LC/MS ont été enregistrés en utilisant une colonne phase inverse B] 0 mm ; 1,7 pm) en utilisant un gradian d'eau contenant 0,1 % d'acide formic onitrile contenant de 0,08% d'acide formique de 95:5 à 5:95 (1,1 minute) ; de 5:95 mute) ; de 5:95 à 95:5 (1,8 minute) ; de 95:5 à 95:5 (2 minutes) 2960876 - 127 - ection en spectrométrie de masse a été réalisée en utilisant un système Waters SQQ pol avec une ionisation electrospray ES+.
Les spectres LC/MS ont été enregistrés en utilisant une colonne phase inverse lith FastGrad. RP-18e, (50x2mm) en utilisant un gradian d'eau contenant 0,05 % c oroacétique et d'acétonitrile contenant de 0,05 % d'acide trifluoroacétique de 98:2 mute) ; de 98:2 à 2:98 (2,4 minutes) ; de 2:98 à 2:98 (3,2 minutes) ; de 2:98 à 98: s) ; de 98:2 à 98:2 (4 minutes) à un débit de 2,Oml/min. ection en spectrométrie de masse a été réalisée en utilisant un système Waters LCT c
s spectres LC/MS ont été enregistrés en utilisant une colonne phase inverse YMC-Pack 4x33 mm ; 4pm), en utilisant un gradian d'eau contenant 0,05 % d'acide trifluoroacéti onitrile contenant de 0,05 % d'acide trifluoroacétique de 98:2 à 98:2 (1 minute) ; de 5 minutes) ; de 5:95 à 2:98 (5:95 minutes) à un débit de 2,0 ml/min. ection en spectrométrie de masse a été réalisée en utilisant un système Waters LCT c
s spectres LC/MS ont été enregistrés en utilisant une colonne phase inverse WatersXBri 0 mm ; 2,5 pm), en utilisant un gradian d'eau contenant 0.05% d'acide trifluoroacéti onitrile contenant de 0,05% d'acide trifluoroacétique de 95:5 à 98:2 (0,2 minute) ; d (2,4 minutes) ; de 5:95 à 5:95 (5:3,6 minutes) à un débit de 1,7 ml/min et à 50°C 2960876 -128- Exemples biologiques La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinase 1 epsilon et/ou delta peut être évaluée selon les procédures décrites dans le document US20050131012.
Test A : Activité inhibitrice sur CK1 epsilon mesurée par dosage sur Plaque-Filtre-d'ATP-33P On mesure l'effet des composés pour inhiber la phosphorylation de la caséine par l'enzyme caséine kinase 1 epsilon (CK1 epsilon) en utilisant un dosage de la caséine par filtration d'ATP-33P in vitro. La Caséine Kinase 1 epsilon (0,58 mg/ml) est obtenue par des procédés de fermentation et de purification effectués selon des méthodes bien connues de l'homme du métier ou peut également être obtenue auprès d'Invitrogen CorporationTM (human CK1 epsilon). Les composés sont testés à cinq concentrations différentes de manière à générer des CI50r c'est à dire la concentration à laquelle un composé est capable d'inhiber l'activité enzymatique de 50%, ou bien l'inhibition en % à une concentration de 10 micromolaires.
On prépare des plaques Falcon à fond en « U » en plaçant 5 uL de solutions des composés selon l'invention aux concentrations de 10, 1, 0,1, 0,01 ou 0,001 pM dans différents puits. Les solutions des composés selon l'invention à ces différentes concentrations sont préparées par dilution dans un tampon d'essai (Tris 50 mM pH 7,5, MgC12 10 M, DTT 2 mM et EGTA 1 mM) d'une solution mère dans le DMSO à la concentration de 10 mM. Ensuite, on additionne 5 pL de caséine déphosphorylée à la concentration finale de 0,2 pg/pL, 20 pL de CK1 epsilon à la concentration finale de 3 ng/pL, et 20 pL d'ATP-33P à la concentration finale de 2960876 -129- 0,02 pCi/pL mélangée avec de l'ATP froide (10 pM final - environ 2x106 CPM par puits). Le volume total final d'essai par puits est égal à 50 pL. La plaque d'essai Falcon® à fond en « U » citée ci-dessus 5 est agitée au vortex, puis incubée à la température ambiante pendant 2 heures. Après 2 heures, la réaction est arrêtée par addition d'une solution glacée de 65 pL d'ATP froid (2 mM) préparée dans du tampon d'essai. On transfère ensuite 100 pL du mélange réactionnel de la 10 plaque Falcon® à fond en U dans des plaques de filtration MAPH Millipore°, préalablement imprégnées avec 25 pL de TCA glacé à 100 %. Les plaques de filtration MAPH Millipore sont agitées doucement et on les laisse au repos à la température 15 ambiante pendant au moins 30 minutes pour précipiter les protéines. Après 30 minutes, les plaques de filtration sont séquentiellement lavées et filtrées avec 2x150 pL de TCA à 20%, 2x150 pL de TCA à 10% et 2x150 pL de TCA à 5% (6 20 lavages au total par plaque/900 pL par puits). On laisse les plaques sécher pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite, on ajoute 40 pL de liquide de scintillation Microscint-20 Packard® par puits et les plaques sont fermées de manière étanche. On mesure alors le 25 rayonnement émis par chaque puits pendant 2 minutes dans un compteur à scintillation Topcount NXT Packard® où les valeurs de CPM /puits sont mesurées. On détermine l'inhibition en % de la capacité de l'enzyme à phosphoryler le substrat (caséine) pour chaque concentration 30 de composé testé. Ces données d'inhibition exprimées en % sont utilisées pour calculer la valeur de CI 50 pour chaque composé comparativement aux contrôles.
Les études cinétiques ont déterminé la valeur de KM pour ATP 35 comme étant de 21 pM dans ce système d'essai. 2960876 -130- Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 ou les plages des CI50 d'inhibition (résultat de plusieurs expériences) de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Epsilon pour quelques 5 composés selon l'invention.
Tableau 2 Composé N° CK1 epsilon CI50 (nM) 1 12-35 15 2-4 40 38 58 5-28 60 2-12 72 1-17 87 12-28 97 1-1 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de 10 l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Epsilon) comprises entre 1 nM et 1 pM, et plus particulièrement entre 1 nM et 100 nM.
15 Test B : Activité inhibitrice sur CK1 delta mesurée par FRET La capacité des composés de l'invention à inhiber la phosphorylation de la caséine par les caséines kinases 1 epsilon et delta peut être évaluée en utilisant un test de fluorescence FRET (« transfert d'énergie entre molécules 20 fluorescentes », de l'anglais « Fluorescence Resonance Energy Transfert ») à partir du kit « Z'LyteTM kinase assay Kit » (référence PV3670 ; Invitrogen CorporationTM) selon les instructions du fournisseur. 2960876 -131- Les Caséines Kinases 1 utilisées sont obtenues chez Invitrogen Corporation (human CK1 epsilon PV3500 et human CK1 delta PV3665). Un peptide substrat, marqué à ses deux extrémités par un 5 groupe fluorophore donneur (la coumarine) et un groupe fluorophore accepteur (la fluorescéine) constituant un système FRET est phosphorylé en présence d'ATP par la caséine kinases 1 epsilon ou delta en présence de concentrations croissantes de composés de l'invention. 10 Le mélange est traité au moyen d'une protéase site spécifique coupant spécifiquement le peptide substrat pour former deux fragments fluorescents présentant un grand ratio d'émission par fluorescence. La fluorescence observée est donc reliée à la capacité des 15 produits de l'invention à inhiber la phosphorylation du peptide substrat par la caséine kinase 1 epsilon ou de la caséine kinase 1 delta.
Les composés de l'invention sont mis en solution à des 20 concentrations différentes à partir d'une solution mère à 10 mM dans le DMSO diluée dans un tampon contenant 50 mM HEPS, pH 7,5, 1 m MEGTA, 0,01% Brij-35, 10 mM MgCl pour la caséine kinase 1 epsilon et supplémenté avec Trizma Base (50 mM), pH 8,0 et NaN3 (0,01% finaux) pour la caséine kinase 1 delta. 25 La phosphorylation du peptide substrat SER/THR 11 obtenu chez Invitrogen CorporationTM est réalisée à la concentration finale de 2 pM. La concentration en ATP est de 4 fois le KM, celui-ci étant de 2 pM pour la caséine kinase 1 epsilon et de 4 pM pour la caséine kinase 1 delta. 30 La mesure de la fluorescence émise est réalisée aux longueurs d'onde de 445 et 520 nm (excitation à 400 nm).
Le tableau 3 ci-dessous présente les CI 50 d'inhibition de la phosphorylation de la Caséine Kinase 1 Delta pour quelques 35 composés selon l'invention. -132- Tableau 3 Composé N° CK1 delta CI50 (nM) 10 31 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique de la Caséine Kinase 1 Delta) comprises entre 1 nM et 1 pM, et plus particulièrement entre 1 nM et 100 nM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme Caséine Kinase 1 epsilon ou Caséine Kinase 1 delta.
Test C : Protocole expérimental de dosage circadien 15 cellulaire Des cultures de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) ont été réalisées en divisant les cultures tous les 3-4 jours (environ 10-20 % de confluence) sur des flacons de culture de tissus en polystyrène dégazés de 150 cm2 (Falcon® # 35- 20 5001) et maintenues en milieu de croissance [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; sérum bovin foetal à 10 % (FBS; Gibco #16000-044) ; et 50 I.U./ml de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-Cl)] à 37°C et sous CO2 5 %. Des cellules issues de cultures de fibroblastes Rat-1 à 30- 25 50 % de confluence telle que décrite ci-dessus ont été co- transfectées avec des vecteurs contenant le marqueur de sélection pour la résistance à la Zéocine pour une transfection stable et un gène rapporteur de la luciférase dirigé par le promoteur mPer-1. Après 24 à 48 heures, les 30 cultures ont été divisées sur des plaques de 96 puits et maintenues en milieu de croissance additionné de 50-100 pg/ml de Zéocine (Invitrogen® #45-0430) pendant 10-14 jours. 2960876 -133- Les transfectants stables résistant à la Zéocine ont été évalués pour l'expression du rapporteur en ajoutant au milieu de croissance de la luciférine 100 pM (Promega #E1603®) et en dosant l'activité de la luciférase sur un 5 compteur à scintillation TopCount® (Packard Modèle #C384V00). Les clones de cellule Rat-1 exprimant aussi bien la résistance à la Zéocine que l'activité de la luciférase dirigée par mPerl ont été synchronisés par choc au sérum avec du sérum de cheval à 50 % [HS (Gibco® #16050-122)] et 10 l'activité du rapporteur circadien a été évaluée. Le clone P2C4 de fibroblastes Mperl-luc Rat-1 a été sélectionné pour l'essai du composé.
Des fibroblastes Mperl-luc Rat-1 (P2C4) à 40-50 % de confluence obtenus selon le protocole décrit précédemment ont été étalés sur des plaques de culture de tissu opaques de 96 puits (Perkin Elmer® #6005680). Les cultures sont maintenues en milieu de croissance additionné de 100 pg/ml de Zéocine (Invitrogen #45-0430) jusqu'à ce qu'elles aient atteint 100 % de confluence (48-72 h). Les cultures ont ensuite été synchronisées avec 100 pL de milieu de synchronisation [EMEM (Cellgro #10-010-CV) ; 100 I.U. /ml de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001-C1) ; HS à 50% (Gibco #16050-122) ] pendant 2 heures à 37°C et sous CO2 5%.
Après synchronisation, les cultures ont été rincées avec 100 pL d'EMEM (Cellgro #10-010-CV) pendant 10 minutes à température ambiante. Après rinçage, le milieu a été remplacé par 300 pL de milieu indépendant de CO2 [CO2I (Gibco #18045-088) ; L-glutamine 2 mM (Cellgro #25-005-C1) ; 100 U.I./ml de pénicilline-streptomycine (Cellgro #30-001- Cl) ; luciférine 100 pM (Promega #E 1603)]. Les composés de l'invention testés pour les effets circadiens ont été ajoutés à du milieu indépendant de CO2 dans du DMSO à 0,3 % (concentration finale). Les cultures ont été fermées immédiatement de manière étanche avec du film TopSeal-A® -134- (Packard #6005185) et transférées pour la mesure de l'activité de luciférase. Après synchronisation, les plaques d'essai ont été maintenues à 37°C dans une étuve de culture de tissu (Forma Scientific Modèle #3914). L'activité de luciférase In Vivo a été estimée en mesurant l'émission relative de lumière sur un compteur à scintillation TopCount (Packard Modèle #C384V00) . L'analyse de périodes a été effectuée soit en déterminant l'intervalle entre les minimums d'émission relative de lumière sur plusieurs jours ou par transformation de Fourier. Les deux méthodes ont produit une estimation de période pratiquement identique sur une gamme de périodes circadiennes. La puissance est rapportée en CE Delta (t+lh), qui est présentée comme la concentration micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure. Les données ont été analysées par ajustement d'une courbe hyperbolique aux données exprimées en changement de période (ordonnée) en fonction de la concentration du composé à tester (abscisse) dans le logiciel XLfitTM et la CE Delta (t+lh) a été interpolée à partir de cette courbe.
Le tableau 4 ci-dessous présente les CE Delta (t+lh) ou les plages des CE Delta (t+lh) (résultant de plusieurs expériences) pour quelques composés selon l'invention.
Tableau 4 Composé N° CE Delta (t+lh) (nM) 3 8 25 26 54 15 60 3-20 Dans ces conditions, les composés les plus actifs de 30 l'invention présentent des CE Delta (t+lh) (concentration 2960876 - 135 - micromolaire efficace qui a induit un prolongement de la période de 1 heure) comprises entre 1 nM et 2 pM, et plus particulièrement entre 1 nM et 500 nM.
5 En inhibant les enzymes CKlepsilon et/ou de CKldelta, les composés objets de l'invention modulent la rythmicité circadienne, et peuvent être utiles pour le traitement des désordres liés au rythme circadien.
10 Les composés selon l'invention peuvent notamment être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les désordres du sommeil ; les troubles du rythme circadien, tels que notamment ceux dus au décalage horaire, au travail posté. 15 Selon un de ses aspects, l'invention concerne un composé de formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour prévenir ou traiter les désordres du sommeil ; les troubles du rythme circadien, tels que notamment ceux dus au décalage horaire, au travail 20 posté.
Parmi les troubles du sommeil, on distingue notamment les troubles primaires du sommeil tels que la dyssomnie (par exemple l'insomnie primaire), la parasomnie, l'hypersomnie 25 (par exemple la somnolence excessive), la narcolepsie, les troubles du sommeil liés à l'apnée du sommeil, les troubles du sommeil liés au rythme circadien et les dyssomnies non spécifiées par ailleurs, les troubles du sommeil associés à des troubles médicaux/psychiatriques.
Les composés objets de l'invention provoquent également un déplacement de la phase circadienne et une telle propriété peut être utile dans le cadre d'une monothérapie ou une thérapie combinée potentielle cliniquement efficace pour les troubles de l'humeur. 2960876 - 136 - Selon un de ses aspects, l'invention concerne un composé de formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, dans le cadre d'une monothérapie ou une thérapie combinée potentielle 5 cliniquement efficace pour les troubles de l'humeur. Parmi les troubles de l'humeur, on distingue notamment les troubles dépressifs (dépression unipolaire), les troubles bipolaires, les troubles de l'humeur dus à une affection médicale générale ainsi que les troubles de l'humeur induits 10 par des substances pharmacologiques. Parmi les troubles bipolaires, on distingue notamment les troubles bipolaires I et troubles bipolaires II, dont notamment les troubles affectifs saisonniers.
15 Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité circadienne, peuvent être utiles pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des troubles anxieux et dépressifs dus en particulier à une altération sur la sécrétion de CRF. 20 Parmi les troubles dépressifs, on distingue notamment les troubles dépressifs majeurs, troubles dysthymiques, les troubles dépressifs non spécifiés par ailleurs. Selon un de ses aspects, l'invention concerne un composé de formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide 25 pharmaceutiquement acceptable, pour traiter les troubles anxieux et dépressifs dus en particulier à une altération sur la sécrétion de CRF.
Les composés objets de l'invention modulant la rythmicité 30 circadienne, peuvent être utiles pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les maladies liées à la dépendance à des substances d'abus telles que la cocaïne, la morphine, la nicotine, l'éthanol, le cannabis. Selon un de ses aspects, l'invention concerne un composé de 35 formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide -137- pharmaceutiquement acceptable, pour traiter les maladies liées à la dépendance à des substances d'abus telles que la cocaïne, la morphine, la nicotine, l'éthanol, le cannabis. En inhibant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter des maladies reliées à l'hyperphosphorylation de la protéine tau, notamment la maladie d'Alzheimer.
Selon un de ses aspects, l'invention concerne un composé de formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour prévenir ou traiter les maladies reliées à l'hyperphosphorylation de la protéine tau, notamment la maladie d'Alzheimer.
En inhibant la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta, les composés selon l'invention peuvent aussi être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les douleurs neuropathiques. Selon un de ses aspects, l'invention concerne un composé de formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour prévenir et/ou traiter les douleurs neuropathiques.
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les maladies inflammatoires, telles que notamment les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde. 2960876 - 138 - Selon un de ses aspects, l'invention concerne un composé de formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour prévenir et/ou traiter les maladies inflammatoires, notamment celles indiquées ci- 5 dessus.
Les composés selon l'invention à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en 10 particulier de médicaments utiles pour le traitement ou la prévention de maladies reliées à la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta. Selon un de ses aspects, l'invention concerne un composé de formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide 15 pharmaceutiquement acceptable, pour prévenir ou traiter les maladies reliées à la caséine kinase 1 epsilon et/ou la caséine kinase 1 delta.
Selon un de ses aspects, l'invention concerne un composé de 20 formule (I) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament. Selon un de ses aspects, l'invention concerne un médicament comprenant un composé de formule (I) à l'état de base ou de 25 sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide 30 pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention à 2960876 -139- l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent ainsi une dose 5 efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'éventuellement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme 10 pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente 15 invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intra trachéale, intra nasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme 20 unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
25 Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, 30 intraoculaire, intra nasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention 35 dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. 2960876 -140- A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 5 Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg 10 Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs 15 prises. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est 20 déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de prévention et/ou de 25 traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims (7)

  1. REVENDICATIONS1. Composés répondant à la formule générale (I) O O NH2 R2- N . H X6 (I) dans laquelle R2 représente : un groupe C1_10-alkyle, C3_10-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C1_6-alkyle-C3_7-cycloalkyl, C3_ 7-cycloalkyl-C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkylthio-C-1_10-alkyle, C1_6-alkoxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_10-alkyle, hydroxy-CI - alkyl-C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, hydroxy-C3_1o- cycloalkyle, C1_10-fluoroalkyle, C3_10-fluorocycloalkyle, - un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre et la forme oxydée ou dioxydée du soufre, ce groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, C1_6-alkyle, hydroxy-C1_6-alkyle, C1_6-fluoroalkyle, un groupe C1_10-alkyle substitué par un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène, le soufre et la forme oxydée ou dioxydée du soufre, ce groupe hétérocyclique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, C1_6-alkyle, hydroxy-C1 alkyle, C1-fluoroalkyle ; représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1-alkyle, C1-fluoroalkyle ou cyano; 2960876 -142- R7 représente un groupe phényle ou un groupe naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants X7, identiques ou différents, choisis indépendamment; 5 X7 représente : - un atome d'halogène choisi parmi l'atome de fluor, chlore ou le brome, ou un groupe choisi parmi : - hydroxy, 10 - C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, - hydroxy-C1_6-alkyle, hydroxy-C3_7-cycloalkyle, hydroxy-C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, - C1_6-alkoxy, C3_7-cycloalkoxy, C3_7-cycloalkyl-C1_6-15 alkoxy, - C1_6-alkylthio, C3_7-cycloalkylthio, C3_7-cycloalkyl-C1 alkylthio, - aryle, aryl-C1_6-alkyle, - aryloxy, aryl-C1_6-alkoxy, 20 - C1_6-fluoroalkyle, C3_7-fluorocycloalkyle, C3_7-fluorocycloalkyl-C1-alkyle, - C1_6-fluoroalkoxy, C3_7-fluorocycloalkoxy, C3_7-fluorocycloalkyl-C1_6-alkoxy, - cyano, cyano-C1_6-alkyle, cyano-C1-alkoxy, 25 - NRaRb, NRCCORd, NRCS02Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON (OR,) Rd, - un groupe hétéroaryle, les groupes aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome de fluor, de chlore ou de brome ou un 30 groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkoxy, C1_6-fluoroalkyle, C1_6-fluoroalkoxy ou cyano, Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-C1-alkyle, ou bien 2960876 -143- ils forment avec l'atome qui les portent un cycle choisi parmi azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine, pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cl_ 5 6-alkyle, R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 10
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente : 15 - un groupe C1_10-alkyle, C3_10-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyl-C3_7-cycloalkyle, C1_6-alkoxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_10-alkyle, hydroxy-C1_6- alkyl-C3_7-cycloalkyl-C1_6-alkyle, hydroxy-C3_10-cycloalkyle, C1_10-fluoroalkyle, C3_10-fluorocycloalkyle, 20 - un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone et au moins un hétéroatome atome choisi parmi un atome d'oxygène ou un atome de soufre sous forme dioxydée ; X6 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un groupe C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou cyano ; 25 R7 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants X7 identiques ou différents, indépendamment choisis parmi : - l'atome de fluor, de chlore ou un groupe choisi parmi 30 - C1_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, - C1_6-alkoxy, C3_7-cycloalkyl-C1-alkoxy, - C1_6-alkylthio, - aryle, - aryloxy, aryl-C1_6-alkoxy, 35 - C1_6 fluoroalkyle,-144- C1-6 fluoroalkoxy, cyano, cyano-C1_6-alkoxy, NRaRb, NRCS02Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON (ORC) Rd, hétéroaryle choisi parmi les groupes oxadiazolyle et pyrazolyle, éventuellement substitué par un groupe C1 alkyle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome de fluor, Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C2_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, ou bien ils forment avec l'atome qui les portent un cycle choisi parmi la pyrrolidine et la morpholine, R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-alkyle.
  3. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, comprenant l'étape consistant à faire réagir un dérivé de 1,2,3,4- tétrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide, composé de formule (II) qui suit : (II) dans laquelle R7 et et X6 sont tels que définis dans la formule générale (I) définie à la revendication 1, avec un composé de formule O R2 R NO (IIb) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule générale (I) définie à la revendication 1 et R représente un groupe 2960876 -145- tel que le phényle, le pentafluorophényle ou le
  4. 4-nitrophényle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile et en présence d'une base minérale telle que le carbonate de 5 sodium. iO R2~ ou alternativement avec un composé de formule N (IIa) dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule générale (I) définie à la revendication 1, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane et 10 éventuellement en présence d'une amine organique telle que la triéthylamine. 4. Médicament comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, à l'état de base 15 ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
  5. 5. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 2, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
  6. 6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une 25 quelconque des revendications 1 à 2, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres du sommeil et les troubles du rythme circadien.
  7. 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable,-146- pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies inflammatoires, telles que notamment les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde.
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