JP5995841B2 - ３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体、その調製、およびその治療的使用 - Google Patents

３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体、その調製、およびその治療的使用 Download PDF

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Description

本発明は、３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体、この調製方法、ならびにカゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δが関与している疾患の治療または予防におけるこの治療的使用に関する。
本発明による技術的課題は、概日リズムが修正されるように酵素ＣＫ１εおよび／またはＣＫ１δを阻害し、概日リズムと関連している障害の治療に有用であり得る新規な化合物を得ることである。
本発明の主題の１つは、一般式（Ｉ）：
Figure 0005995841
 に相当する化合物であり、
式中、
Ｒ２は：
−基Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ−１−１０−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−１０−フルオロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−オキシイミノ−Ｃ１−１０−アルキル、
−基Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、
−基Ｃ３−７−シクロアルキル（これは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−１０−フルオロアルキルおよびＣ１−１０−アルキル−オキシイミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。）、
−３個から８個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基、この複素環式基は、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルのうちの１個以上の基で置換されていることがあり得る、
−基Ｃ１−１０−アルキルであって、−３個から８個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルのうちの１個以上の基で置換されていることがあり得る。）で置換されている基Ｃ１−１０−アルキル
を表し；
Ｘ６は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルもしくはシアノを表し；
Ｒ７は、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ７（これは、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。）で置換されており；
Ｘ７は：
−フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、
または：
−ヒドロキシル、
−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−７−シクロアルキルチオ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルチオ、
−アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル、
−アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ３−７−フルオロシクロアルキル、Ｃ３−７−フルオロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−７−フルオロシクロアルコキシ、Ｃ３−７−フルオロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
−シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｃＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮ（ＯＲｃ）Ｒｄ、
−ヘテロアリール基
から選択される基を表し、
該アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており、
ＲａとＲｂは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルを表すか、または、ＲａとＲｂは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、１個以上の基Ｃ１−６−アルキルで置換されており、
ＲｃとＲｄは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルを表す。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１の下位群の化合物は、以下のとおりである一般式（Ｉ）の化合物で形成されたものである：
Ｒ２が、
−基Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ−１−１０−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−フルオロアルキル、Ｃ３−１０−フルオロシクロアルキル、
−３個から８個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルのうちの１個以上の基で置換されていることがあり得る。）、
−基Ｃ１−１０−アルキルであって、３個から８個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルのうちの１個以上の基で置換されていることがあり得る。）で置換されている基Ｃ１−１０−アルキル
を表し；
Ｘ６が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルもしくはシアノを表し；
Ｒ７が、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ７（これは、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。）で置換されており；
Ｘ７が：
−フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、
または：
−ヒドロキシル、
−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−７−シクロアルキルチオ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルチオ、
−アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル、
−アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ３−７−フルオロシクロアルキル、Ｃ３−７−フルオロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−７−フルオロシクロアルコキシ、Ｃ３−７−フルオロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
−シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｃＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮ（ＯＲｃ）Ｒｄ、
−ヘテロアリール基
から選択される基
を表し、
該アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており、
ＲａとＲｂが、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルを表すか、または、ＲａとＲｂは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、１個以上の基Ｃ１−６−アルキルで置換されており、
ＲｃとＲｄが、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルを表す。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：
Ｒ２が、
−基Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−１０−フルオロアルキル、
−基Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、
−基Ｃ３−７−シクロアルキル（これは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−１０−フルオロアルキルおよびＣ１−１０−アルキル−オキシイミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。）、
−３個から８個の炭素原子と、酸素または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、１個以上の基Ｃ１−６−アルキルで置換されていることがあり得る。）、
−基Ｃ１−１０−アルキルであって、３個から８個の炭素原子と、少なくとも１個の酸素ヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、１個以上の基Ｃ１−６−アルキルで置換されていることがあり得る。）で置換されている基Ｃ１−１０−アルキル
を表し；
Ｘ６とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第３の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｒ２が、
−基Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−フルオロアルキル、Ｃ３−１０−フルオロシクロアルキル、
−３個から８個の炭素原子と、酸素原子または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基
を表し；
Ｘ６とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第４の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｒ２が、
−基Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−フルオロアルキル、Ｃ３−１０−フルオロシクロアルキルを表し；
Ｘ６とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第５の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｒ２が、
−３個から８個の炭素原子と、酸素原子または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基
を表し；
Ｘ６とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第６の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｒ２が、
−シクロ−プロピル
−イソ−プロピル
−イソ−ブチル
−ｔｅｒｔ−ブチル
−シクロ−プロピルメチル
−３−メチル−ブチル
−２，２−ジメチル−プロピル
−２−エチル−ブチル
−３，３−ジメチル−ブチル
−シクロ−ヘキシル
−シクロ−ヘキシルメチル
−１，１’−ビ（シクロ−プロピル）−１−イル
−２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル
−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イルまたは
−トリシクロ［３．３．１．０３．７］ノン−３−イル
−アダマンタン−１−イルまたは
−トリシクロ［３．３．１．１３．７］デス−１−イル
−２，２，２−トリフルオロ−エチル
−（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル
−（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル
−３，３，３−トリフルオロ−プロピル
−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル
−２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル
−４，４，４−トリフルオロ−ブチル
−４，４−ジフルオロ−シクロ−ヘキシル
−４−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ−シクロヘキシル
−４−メトキシイミノ−シクロヘキシル
−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル
−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル
−［１−（ヒドロキシメチル）シクロ−プロピル］メチル
−１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
−オキセタン−３−イル
−３−メチル−オキセタン−３−イルメチル
−テトラヒドロ−フラン−３−イル
−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル
−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル
から選択される基を表し、
Ｘ６とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第７の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｒ２が、
−シクロ−プロピル
−イソ−プロピル
−イソ−ブチル
−ｔｅｒｔ−ブチル
−シクロ−プロピルメチル
−３−メチル−ブチル
−２，２−ジメチル−プロピル
−２−エチル−ブチル
−３，３−ジメチル−ブチル
−シクロ−ヘキシル
−シクロ−ヘキシルメチル
−１，１’−ビ（シクロ−プロピル）−１−イル
−２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル
−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル
−ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イルまたは
−トリシクロ［３．３．１．０３．７］ノン−３−イル
−アダマンタン−１−イルまたは
−トリシクロ［３．３．１．１３．７］デス−１−イル
−２，２，２−トリフルオロ−エチル
−（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル
−３，３，３−トリフルオロ−プロピル
−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル
−４，４，４−トリフルオロ−ブチル
−４，４−ジフルオロ−シクロ−ヘキシル
−４−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル
−［１−（ヒドロキシメチル）シクロ−プロピル］メチル
−１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
−オキセタン−３−イル
−テトラヒドロ−フラン−３−イル
−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル
−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル
から選択される基を表し、
Ｘ６とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第８の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｘ６が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはシアノを表し；Ｒ２とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第９の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｘ６が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはシアノ基を表し；Ｒ２とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１０の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｘ６が、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキルを表し；Ｒ２とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１１の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｘ６が、フッ素、塩素もしくは臭素原子またはメチル、シクロプロピルもしくはシアノ基を表し；Ｒ２とＲ７は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１２の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｒ７が、フェニル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ７で置換されており、Ｘ７は、同一であっても異なっていてもよく：
−フッ素もしくは塩素原子
または
−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、
−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６−アルキルチオ、
−アリール、
−アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６フルオロアルキル、
−Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
−シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｃＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮ（ＯＲｃ）Ｒｄ、
−オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール（場合により基Ｃ１−６−アルキルで置換されている。）
から選択される基
から独立して選択され、該アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、
ＲａとＲｂは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルを表すか、または、ＲａとＲｂは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、
ＲｃとＲｄは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表し；
Ｒ２とＸ６は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１３の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｒ７が、フェニル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ７で置換されており、Ｘ７は、同一であっても異なっていてもよく：
−フッ素または塩素原子、
−メチルまたはイソプロピル、シクロ−ヘキシル、
−メトキシ、ブトキシ、シクロ−プロピルメトキシ、
−メチルスルファニル、
−フェニル、
−フェノキシ、
−ベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、
−トリフルオロメチル、
−トリフルオロメトキシ、
−シアノ、シアノメトキシ、
−４−ジメチルアミノ、モルホリン−４−イル、メタンスルホニルアミノ、（ジメチルスルファモイル）アミノ、ジメチルカルバモイル、シクロ−プロピルカルバモイル、ピロリジン−１−カルボニル、メトキシ−メチル−カルバモイルおよび
−５−メチル−［１．３．４］オキサジアゾル−２−イル、ピラゾル−１−イル
から独立して選択され；
Ｒ２とＸ６は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１４の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｒ７が、ナフチル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ７で置換されており、Ｘ７は、同一であっても異なっていてもよく、一般式（Ｉ）の化合物について上記に規定したとおりに独立して選択され、Ｒ２とＸ６は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１５の下位群の化合物は、以下のとおりである化合物で形成されたものである：Ｒ７が非置換ナフチル基を表し、Ｒ２とＸ６は、一般式（Ｉ）に規定したとおりである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１６の下位群の化合物は、Ｒ２および／またはＲ７および／またはＸ６および／またはＸ７がともに、上記の下位群に規定したとおりである一般式（Ｉ）の化合物で形成されたものである。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１７の下位群の化合物は、以下のとおりである一般式（Ｉ）の化合物で形成されたものである：
Ｒ２が、
−基Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−１０−フルオロアルキル、
−基Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、
−基Ｃ３−７−シクロアルキル（これは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−１０−フルオロアルキルおよびＣ１−１０−アルキル−オキシイミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。）、
−３個から８個の炭素原子と、酸素または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、１個以上の基Ｃ１−６−アルキルで置換されていることがあり得る。）、
−基Ｃ１−１０−アルキルであって、３個から８個の炭素原子と、少なくとも１個の酸素ヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、１個以上の基Ｃ１−６−アルキルで置換されていることがあり得る。）で置換されている基Ｃ１−１０−アルキル
を表し、
Ｒ７が、フェニル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ７で置換されており、Ｘ７は、同一であっても異なっていてもよく：
−フッ素もしくは塩素原子
または
−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、
−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６−アルキルチオ、
−アリール、
−アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６フルオロアルキル、
−Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
−シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｃＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮ（ＯＲｃ）Ｒｄ、
−オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール（場合により基Ｃ１−６−アルキルで置換されている。）
から選択される基
から独立して選択され、アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、
ＲａとＲｂは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルを表すか、または、ＲａとＲｂは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、
ＲｃとＲｄは、互いに独立して、
水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１８の下位群の化合物は、以下のとおりである一般式（Ｉ）の化合物で形成されたものである：
Ｒ２が、
−基Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−フルオロアルキル、Ｃ３−１０−フルオロシクロアルキル、
−３個から８個の炭素原子と、酸素原子または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基
を表し；
Ｘ６が、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはシアノを表し；
Ｒ７が、フェニル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ７で置換されており、Ｘ７は、同一であっても異なっていてもよく：
−フッ素もしくは塩素原子
または
−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、
−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６−アルキルチオ、
−アリール、
−アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６フルオロアルキル、
−Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
−シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｃＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮ（ＯＲｃ）Ｒｄ、
−オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール（場合により基Ｃ１−６−アルキルで置換されている。）
から選択される基
から独立して選択され、アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、
ＲａとＲｂは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルを表すか、または、ＲａとＲｂは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、
ＲｃとＲｄは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキルを表す。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１９の下位群の化合物は、以下のとおりである一般式（Ｉ）の化合物で形成されたものである：
Ｒ２が、
−基Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ−１−１０−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−１０−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−１０−フルオロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−オキシイミノ−Ｃ１−１０−アルキル、
−基Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−フルオロシクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、
−基Ｃ３−７−シクロアルキル（これは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−１０−フルオロアルキルおよびＣ１−１０−アルキル−オキシイミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。）、
−３個から８個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−フルオロアルキルのうちの１個以上の基で置換されていることがあり得、この複素環式基は、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキセパニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、チエパニル、１，１−ジオキシドチエタニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルおよび１，１−ジオキシドチエパニルから選択される。）を表し；
−基Ｃ１−１０−アルキルであって、３個から８個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルのうちの１個以上の基で置換されていることがあり得、この複素環式基は、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキセパニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、チエパニル、１，１−ジオキシドチエタニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルおよび１，１−ジオキシドチエパニルから選択される。）で置換されている基Ｃ１−１０−アルキル；
Ｘ６は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−フルオロアルキルもしくはシアノを表し；
Ｒ７は、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ７で置換されており、Ｘ７は、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択され；
Ｘ７は、
−フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、
または
−ヒドロキシル、
−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
−ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−７−シクロアルキルチオ、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルチオ、
−アリール、アリール−Ｃ１−６−アルキル、
−アリールオキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
−Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ３−７−フルオロシクロアルキル、Ｃ３−７−フルオロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ１−６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−７−フルオロシクロアルコキシ、Ｃ３−７−フルオロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、
−シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、シアノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲａＲｂ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｃＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＮ（ＯＲｃ）Ｒｄ、
−ヘテロアリール基
から選択される基を表し、
アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−フルオロアルキル、Ｃ１−６−フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており、アリール基はフェニルおよびナフチルから選択され、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択され；
ＲａとＲｂは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、を表すか、または、ＲａとＲｂは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、１個以上の基Ｃ１−６−アルキルで置換されており、
ＲｃとＲｄは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルを表す。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、下記の化合物が挙げられ得る（ＡＣＤ Ｎａｍｅソフトウェアにより作成されたＩＵＰＡＣ名）：
１．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
４．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−７−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６．Ｎ２−６−ジ−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７．６−シクロ−プロピル−７−フェニル−Ｎ２−（イソ−プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８．６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（イソ−プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９．６−シクロ−プロピル−７−フェニル−Ｎ２−（イソ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１１．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１２．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１３．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（イソ−プロピル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１４．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−シクロ−ヘキシルフェニル）−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１５．７−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１６．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１７．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１８．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（シクロ−プロピルカルバモイル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１９．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２０．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］フェニル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２１．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−シアノフェニル）−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２２．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−シアノフェニル）−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２３．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２４．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２５．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（ナフタレン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２６．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−｛３−［（ジメチルスルファモイル）アミノ］フェニル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２７．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２８．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
２９．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３０．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３１．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３２．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３３．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（シクロ−プロピルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３４．７−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３５．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３６．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（メトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３７．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（シクロ−プロピルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３８．７−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
３９．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４０．７−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４１．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４２．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−｛３−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４３．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−（シアノメトキシ）フェニル］−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４４．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４５．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４６．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４７．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４８．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
４９．Ｎ２−シクロ−ヘキシル−６−シクロ−プロピル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５０．Ｎ２−（シクロ−ヘキシルメチル）−６−シクロ−プロピル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５１．Ｎ２−［１，１’−ビ（シクロ−プロピル）−１−イル］−６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５２．６−シクロ−プロピル−７−フェニル−Ｎ２−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５３．６−シクロ−プロピル−Ｎ２−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５４．Ｎ２−（アダマンタン−１−イル）−６−シクロ−プロピル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５５．Ｎ２−（アダマンタン−１−イル）−６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５６．６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５７．６−シクロ−プロピル−Ｎ２−（ｌ−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５８．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
５９．６−クロロ−Ｎ２−イソ−ブチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６０．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６１．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６２．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６３．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６４．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６５．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６６．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６７．Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６８．６−クロロ−Ｎ２−（シクロ−プロピルメチル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
６９．６−クロロ−Ｎ２−（３−メチルブチル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７０．６−クロロ−Ｎ２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７１．６−クロロ−Ｎ２−（２−エチルブチル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７２．６−クロロ−Ｎ２−（３，３−ジメチルブチル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７３．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７４．６−クロロ−Ｎ２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７５．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロ−プロピル］メチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７６．６−クロロ−７−フェニル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７７．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７８．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
７９．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８０．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８１．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８２．６−クロロ−Ｎ２−シクロ−ヘキシル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８３．トランス−６−クロロ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（−［（４−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８４．トランス−６−クロロ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（−［（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロ−ヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８５．トランス−６−クロロ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（−［（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−シクロ−ヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８６．トランス−６−クロロ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（−［（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８７．トランス−６−クロロ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシイミノ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８８．Ｎ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
８９．６−クロロ−Ｎ２−（４，４−ジフルオロ−シクロ−ヘキシル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９０．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９１．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９２．６−クロロ−７−フェニル−Ｎ２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９３．６−クロロ−７−フェニル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９４．６−クロロ−７−（３−メチルフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９５．６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９６．６−クロロ−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９７．６−クロロ−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９８．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
９９．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１００．シス−６−クロロ−Ｎ２−（２，６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０１．６−クロロ−Ｎ２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０２．６−クロロ−Ｎ２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０３．６−クロロ−Ｎ２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０４．６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０５．６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０６．６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０７．６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０８．６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１０９．６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
１１０．６−シアノ−Ｎ２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むものであってもよい。従って、該化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在するものであり得る。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにこの混合物（ラセミ混合物を含む。）もまた、本発明の一部を構成する。
一部の式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在するものであってもよい。かかる付加塩は、本発明の一部を構成する。このような塩は、好都合には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるものであるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
本発明との関連において、以下の定義を適用する：
−ｔとｚに１から７の値が採用され得るＣｔ−ｚは、ｔからｚ個の炭素原子を含むものであり得る炭素主体の鎖（例えば、Ｃ１−７は、１から７個の炭素原子を含むものであり得る炭素主体の鎖）；
−アルキルは、線状または分枝の飽和脂肪族基；例えば、基Ｃ１−６−アルキルは、１から６個の炭素原子の線状または分枝の炭素主体の鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−シクロアルキルは、縮合型、橋かけ型またはスピロ環式もしくは多環式のアルキル基、例えば、以下のうちの基であり得る：
・３から１０個の炭素原子の環状の炭素主体の基を表すＣ３−１０−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
・４から１０個の炭素原子の縮合型の二環式の炭素主体の基を表す縮合型の二環式Ｃ４−１０−シクロアルキル、例えば、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン基、ビシクロ［３．２．０］ヘプタンまたはビシクロ［３．３．０］オクタン、
・５から１０個の炭素原子の橋かけ型の二環式炭素主体の基を表す橋かけ型の二環式Ｃ５−１０−シクロアルキル、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタンまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
・５から１０個の炭素原子のスピロ二環式の炭素主体の基を表すスピロ二環式のＣ５−１０−シクロアルキル、例えば、スピロ［２．２］ペンタンまたはスピロ［４．４］ノナン、
・４から１０個の炭素原子の三環式の炭素主体の基を表す三環式のＣ４−１０−シクロアルキル、例えば、トリシクロ［１．１．０．０２．４］ブタン、トリシクロ［３．３．３．０３．７］ノナンまたはトリシクロ［３．３．３．１３．７］デカン；
−ヒドロキシルは、基−ＯＨ；
−ヒドロキシアルキルは、水素原子がヒドロキシル基で置き換えられたアルキル基；
−アルキルオキシは、基−Ｏ−アルキル；
−アルキルチオは、基−Ｓ−アルキル；
−フルオロアルキルは、１個以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキル基；
−フルオロアルキルオキシは、１個以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキルオキシ基；
−フルオロシクロアルキルは、１個以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたシクロアルキル基；
−複素環式基は、少なくとも１個のヘテロ原子（酸素もしくはイオウまたはこの酸化物もしくは二酸化物の形態など）を含む炭素主体の飽和環式基、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキセパニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、チエパニル、１，１−ジオキシドチエタニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルおよび１，１−ジオキシドチエパニルのうちの基；
−ヘテロアリールは、少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、酸素またはイオウ）を含む芳香族の炭素主体の環式基、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルのうちの基；
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−アリールは、６から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル基；
−アリールオキシは、基−Ｏ−アリール。
本発明の解釈上、用語「．．．から．．．の範囲」および「．．．から．．．の」は、両端も含むことを意味することに注意されたい。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に記載の一般法に従って調製され得る。
Figure 0005995841
従って、本発明の別の主題は、以下の式（ＩＩ）の化合物である１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド誘導体：
Figure 0005995841
 （式中、Ｒ７およびＸ６は、上記に規定した一般式（Ｉ）で先に規定したとおりである。）
を、式
Figure 0005995841
 （式中、Ｒ２は、上記に規定した一般式（Ｉ）で先に規定したとおりであり、Ｒは、フェニル、ペンタフルオロフェニルまたは４−ニトロフェニルなどの基を表す。）
の化合物と、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で；
または、
式
Figure 0005995841
 （式中、Ｒ２は、上記に規定した一般式（Ｉ）で先に規定したとおりである。）
の化合物と、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で反応させることを本質とする工程を含む、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
また、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に記載の方法によっても調製され得る。
Figure 0005995841
従って、本発明のまた別の主題は、一般式（ＩＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体のニトリル官能基
Figure 0005995841
 （式中、Ｒ２、Ｘ６およびＲ７は先に規定したとおりであり、Ｇ８はニトリル基を表す。）
を水和させることを本質とする工程を含む、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。この変換は、例えば、過酸化水素水溶液および塩基（水酸化ナトリウムなど）の存在下で行われ得る。
やはりスキーム２に示すように、式中のＲ２、Ｘ６およびＲ７が上記に規定したとおりである一般式（Ｉ）の３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体は、式中のＲ２、Ｘ６およびＲ７が上記に規定したとおりであり、Ｇ８がアルキルカルボキシラート基、好ましくは、メチルまたはエチルカルボキシラートを表す一般式（ＩＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体からも調製され得る。上記に規定した一般式（Ｉ）の３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体は、この場合では、一般式（ＩＩＩ）の誘導体のアルキルカルボキシラート基を対応するカルボン酸にケン化した後、このカルボン酸官能基をアミド化することによって調製される。このアミド化は、例えば、カップリング剤（カルボニルジイミダゾールなど）を用いてジクロロメタン中で酸を活性化させ、この活性化された酸をアンモニア水を用いて処理することによって行われ得る。
また、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に記載の方法によっても調製され得る。
Figure 0005995841
従って、本発明の別の主題は、一般式（ＩＶ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキサミド誘導体
Figure 0005995841
 （式中、Ｒ２およびＸ６が上記に規定したとおりであり、Ｇ７は、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは臭素原子を表す。）
を、金属触媒型カップリング（鈴木反応など）によって、一般式Ｍ−Ｒ７（ＩＶａ）（式中、Ｒ７が上記に規定したとおりであり、Ｍは、ジヒドロキシボリルまたはジアルキルオキシボリル基、通常、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基を表す。）の誘導体と反応させることを本質とする工程を含む、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。この反応は、例えば、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（テトラヒドロフランと水の混合物中）の存在下で行われ得る。
より具体的には、式中のＲ２とＲ７が上記に規定したとおりであり、Ｘ６が水素原子を表す一般式（Ｉ）の３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体は、式中のＲ２およびＲ７が上記に規定したとおりであり、Ｘ６が塩素原子を表す一般式（Ｉ）の３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体からも調製され得る。この変換は、例えば、触媒（パラジウム担持活性炭など）の存在下での水素化反応によって行われ得る。
前駆物質（ＩＩ）の調製
上記に規定したとおりであり、Ｘ６が基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−フルオロアルキルを表す一般式（ＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド誘導体は、５工程（スキーム４）で、式中のＸ６が基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルまたはＣ１−６−フルオロアルキルを表し、ＰＧがアミン官能基の酸不安定性保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど）を表す一般式（ＩＸ）のピペラジン−１，３−ジカルボキシラート誘導体を出発物質として調製され得る。
文献ＷＯ０３／０２４９６７に記載の方法によれば、一般式（ＩＸ）のピペラジン−１，３−ジカルボキシラート誘導体のナトリウムまたはカリウム塩を塩化トシルを用いて処理した後、２−クロロアクリロニトリルおよび有機塩基（例えば、トリエチルアミン）にて溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で処理することにより、一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘ６およびＰＧは上記に規定したとおりである。）の８−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体がもたらされる。
この一般式（ＶＩＩＩ）の誘導体は、次いで、過酸化水素水溶液および無機塩基（例えば、溶媒（例えば、メタノール）中の水性水酸化ナトリウム）で処理することにより、一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｘ６およびＰＧは上記に規定したとおりである。）の８−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に変換される。
上記に規定した一般式（ＶＩＩ）の８−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体は、次いで、位置選択的ハロゲン化によって、式中のＸ６およびＰＧが上記に規定したとおりであり、Ｇ７が塩素、臭素またはヨウ素原子、より特別には臭素を表す一般式（ＶＩ）の誘導体に変換される。臭素の場合、このハロゲン化は、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でのＮ−ブロモスクシンイミドでの処理によって行われる。
Figure 0005995841
上記に規定したとおりの一般式（ＶＩ）の誘導体は、先に規定した一般式（ＩＶａ）の誘導体との金属触媒型カップリング（例えば、鈴木反応）によって、一般式（Ｖ）（式中、Ｘ６およびＰＧは上記に規定したとおりであり、Ｒ７は一般式（Ｉ）に規定したとおりである。）の誘導体に変換される。この反応は、例えば、炭酸セシウムおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（テトラヒドロフランと水の混合物中）の存在下で行われ得る。
次いで、一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（Ｖ）の８−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］誘導体から、保護基ＰＧの除去によって（例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表す場合では、溶媒（例えば、メタノール）中でのトリメチルシリルクロリドでの処理によって）得られる。
上記に規定したとおりであり、Ｘ６が塩素原子を表す一般式（ＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロール［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド誘導体は、６工程（スキーム５）で、式中のＰＧがアミン官能基の酸不安定性保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど）を表す一般式（ＸＶ）のピペラジン−１，３−ジカルボキシラート誘導体を出発物質として調製され得る。
Figure 0005995841
文献ＷＯ０３／０２４９６７に記載の方法によれば、一般式（ＸＶ）のピペラジン−１，３−ジカルボキシラート誘導体のナトリウムまたはカリウム塩を、塩化トシルを用いて処理した後、２−クロロアクリロニトリルおよび有機塩基（例えば、トリエチルアミン）にて溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で処理することにより、一般式（ＸＩＶ）（式中、ＰＧは上記に規定したとおりである。）の８−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体がもたらされる。
このような上記に規定したとおりの一般式（ＸＩＶ）の８−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体は、次いで、過酸化水素水溶液および無機塩基（例えば、溶媒（例えば、メタノール）中の水性水酸化ナトリウム）で処理することにより、一般式（ＸＩＩＩ）（式中、ＰＧは上記に規定したとおりである。）の８−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に変換される。
上記に規定したとおりの一般式（ＸＩＩＩ）の誘導体は、次いで、位置選択的塩素化によって、式中のＰＧが上記に規定したとおりであり、Ｘ６が塩素原子を表す一般式（ＸＩＩ）の６−クロロ−８−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に変換される。このハロゲン化は、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でのＮ−クロロスクシンイミドでの処理によって行われる。
上記に規定したとおりの一般式（ＸＩＩ）の誘導体は、次いで、位置選択的臭素化によって、一般式（ＸＩ）（式中、ＧＰ、Ｘ６およびＧ７は上記に規定したとおりである。）の７−ブロモ−６−クロロ−８−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に変換される。このハロゲン化は、例えば、溶媒混合物（例えば、ジクロロメタンと酢酸エチル）中でのＮ−ブロモスクシンイミドでの処理によって行われる。
上記に規定したとおりの一般式（ＸＩ）の誘導体は、先に規定した一般式（ＩＶａ）の誘導体との金属触媒型カップリング（例えば、鈴木反応）によって、一般式（Ｘ）（式中、ＰＧは上記に規定したとおりであり、Ｒ７は該一般式に規定したとおりである。）の６−クロロ−８−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に変換される。この反応は、例えば、炭酸セシウムおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（テトラヒドロフランと水の混合物中）の存在下で行われ得る。
次いで、式中のＸ６が塩素原子を表す一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（Ｘ）の誘導体から、保護基ＰＧの除去によって（例えば、メタノールなどの溶媒中でのトリメチルシリルクロリドでの処理によって）、またはジクロロメタンなどの溶媒中での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での処理によって（ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す場合）得られる。
上記に規定したとおりであり、Ｘ６がフッ素または塩素原子を表す一般式（ＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド誘導体は、６工程で、式中のＲ７が上記に規定したとおりであり、Ｇ８がニトリル基またはアルキルカルボキシラート基、好ましくはメチルまたはエチルカルボキシラートを表す一般式（ＸＸ）のピロール誘導体を出発物質として調製され得る（スキーム６）。
従って、一般式（ＸＸ）のピロール誘導体の６位を、テトラヒドロフランなどの溶媒中でのＮ−クロロスクシンイミドでの処理によって、またはアセトニトリルなどの溶媒中で１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−オクタン（ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ）を用いて位置選択的にハロゲン化すると、式中のＲ７およびＧ８が上記に規定したとおりであり、Ｘ６がフッ素または塩素原子を表す一般式（ＩＸＸ）の誘導体が得られる。
Figure 0005995841
次いで、一般式（ＩＸＸ）のピロール誘導体を、式中のＸが脱離基（例えば、塩素原子）を構成し、ＰＧが酸不安定性保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど）を構成する一般式（ＩＸＸｂ）のアミノエチル誘導体を用いてアルキル化すると、式中のＸ６がフッ素または塩素原子を表し、Ｒ７およびＧ８が上記に規定したとおりであり、ＰＧが酸不安定性保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど）を構成する一般式（ＸＶＩＩＩ）のピロール誘導体が得られる。このアルキル化反応は、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）および相間移動触媒（テトラブチルアンモニウム水素スルファートなど）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で行われる。
一般式（ＸＶＩＩＩ）のピロール誘導体を、酸性媒体中にてホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドの存在下で処理すると、保護基ＰＧの脱保護および環化後、式中のＸ６はフッ素または塩素原子を表すが、Ｒ７およびＧ８は上記に規定したとおりである一般式（ＸＶＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体が得られる。この工程は、例えば、塩酸水溶液およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを用いて行われる。
本発明の主題の１つは、式中のＸ６はフッ素または塩素原子を表すが、Ｒ７は一般式（Ｉ）において先に規定したとおりであり、Ｇ８はニトリル基またはアルキルカルボキシラート基（メチルもしくはエチルカルボキシラートなど）を表す式（ＸＶＩＩ）の化合物の調製方法であって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であるピロール誘導体を、酸性溶液（例えば、塩酸水溶液）およびホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドと反応させて、式中のＸ６はフッ素または塩素原子を表すが、Ｒ７は、一般式（Ｉ）において先に規定したとおりであり、Ｇ８はニトリル基またはアルキルカルボキシラート基（メチルもしくはエチルカルボキシラートなど）を表す一般式（ＸＶＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体を得ることを本質とする工程を含む方法に関する。
一般式（ＸＶＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体は、次いで、式中のＸ６はフッ素または塩素原子を表すが、Ｒ７およびＧ８が上記に規定したとおりであり、ＰＧは酸不安定性保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を表す一般式（ＸＶＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体として保護される。このとき反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中でのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートでの処理によって行われる。
基Ｇ８の性質に応じて、この方法は、以下に記載する択一法のうちの１つに従って行われ得る。
式中のＸ６はフッ素または塩素原子を表すが、Ｒ７およびＰＧが上記に規定したとおりであり、Ｇ８はニトリル基を表す一般式（ＸＶＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体を、式中のＸ６はフッ素または塩素原子を表すが、Ｒ７およびＰＧは上記に規定したとおりである一般式（Ｘ）の８−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に、ニトリル官能基の水和によって変換する。この変換は、例えば、過酸化水素水溶液および塩基（水酸化ナトリウムなど）の存在下で行われ得る。
式中のＸ６はフッ素または塩素原子を表すが、Ｒ７およびＰＧが上記に規定したとおりであり、Ｇ８がアルキルカルボキシラート基を表す一般式（ＸＶＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体を、上記に規定したとおりの一般式（Ｘ）の８−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体に２工程で変換させる。従って、上記に規定したとおりの一般式（ＸＶＩ）の３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド誘導体を、塩基を用いて、式中のＸ６はフッ素または塩素原子を表すが、Ｒ７およびＰＧは上記に規定したとおりである一般式（ＸＶＩｂ）の対応するカルボン酸にケン化する。この反応は、例えば、溶媒（水、メタノールおよびテトラヒドロフランなど）の混合物中でのカリウム、ナトリウムまたはリチウムの水酸化物、好ましくは水酸化リチウムでの処理によって行われる。
一般式（ＸＶＩｂ）のカルボン酸誘導体の一般式（Ｘ）（式中、Ｘ６はフッ素または塩素原子を表すが、Ｒ７およびＰＧは上記に規定したとおりである。）の８−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロピロール［１，２−ａ］ピラジン誘導体への変換は、カルボン酸官能基のアミド化によって行われ得る。このアミド化は、例えば、酸をカップリング剤（カルボニルジイミダゾールなど）（テトラヒドロフラン中）で活性化させ、次いで、形成された活性化された酸を、アンモニア水（ジメチルホルムアミドなどの溶媒中）を用いて処理することによって行われ得る。
次いで、一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（Ｘ）の誘導体から上記のプロトコルに従って得られる。
または、やはりスキーム６に従って、上記に規定したとおりであり、Ｘ６が臭素原子またはシアノ基を表す一般式（ＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロール［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド誘導体は、５工程で、式中のＲ７は上記に規定したとおりであり、Ｘ６が水素原子を表し、Ｇ８がアルキルカルボキシラート基、好ましくはメチルまたはエチルカルボキシラートを表し、ＰＧが酸不安定性保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど）を構成する一般式（ＸＶＩ）のピロール誘導体を出発物質として調製され得る。
従って、このような式中のＸ６が水素原子を表す一般式（ＸＶＩ）のピロール誘導体は、６位が、それぞれ、テトラヒドロフランなどの溶媒中でのＮ−ブロモスクシンイミドでの処理、またはジクロロメタンとジメチルホルムアミドなどの溶媒混合物中でのクロロスルホニルイソシアナートの使用によって位置選択的に臭素化またはシアノ化され、式中のＲ７、Ｇ８およびＰＧが上記に規定したとおりであり、Ｘ６が臭素原子またはシアノ基を表す一般式（ＸＶＩ）の対応する誘導体が得られる。
次いで、式中のＸ６が臭素原子またはシアノ基を表す一般式（ＩＩ）の化合物が、上記のプロトコルに従って、一般式（ＸＶＩ）の誘導体を出発物質として、対応するカルボン酸へのケン化、カップリング剤（カルボニルジイミダゾールなど）を用いたカルボン酸の活性化、次いで、活性化形態のアンモニア水での処理および酸を用いた保護基ＰＧの除去の工程後に得られる。
式中のＲ７は上記に規定したとおりであり、Ｘ６が水素原子を表し、Ｇ８がアルキルカルボキシラート基を表し、ＰＧが酸不安定性保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど）を構成する一般式（ＸＶＩ）のピロール誘導体は、式中のＲ７は上記に規定したとおりであり、Ｘ６が塩素または臭素原子を表し、Ｇ８がアルキルカルボキシラート基を表し、ＰＧが酸不安定性保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど）を構成する一般式（ＸＶＩ）の対応するピロール誘導体から調製され得る。この変換は、例えば、触媒（パラジウム担持活性炭など）の存在下での水素化反応によって行われ得る。
前駆物質（ＩＩＩ）の調製
式中のＲ２、Ｘ６およびＲ７は上記に規定したとおりであり、Ｇ８がニトリル基またはアルキルカルボキシラート基を表す一般式（ＩＩＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体は、２工程で、式中のＸ６およびＲ７は上記に規定したとおりであり、Ｇ８がニトリルまたはアルキルカルボキシラート基を表し、ＰＧが酸不安定性保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど）を表す一般式（ＸＶＩ）の誘導体を出発物質として調製され得る。
従って、次いで、式中のＸ６およびＲ７が上記に規定したとおりであり、Ｇ８がニトリルまたはアルキルカルボキシラート基を表す一般式（ＸＸＩ）の誘導体が、一般式（ＸＶＩ）の誘導体から、保護基ＰＧの除去によって（例えば、メタノールなどの溶媒中でのトリメチルシリルクロリドでの処理によって）またはジクロロメタンなどの溶媒中での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での処理によって得られる。次いで、上記に規定したとおりの一般式（ＩＩＩ）の誘導体が、上記に規定したとおりの一般式（ＸＸＩ）の誘導体から：
−ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下での、式中のＲ２が先に規定したとおりである一般式（ＩＩａ）のイソシアナート誘導体での処理、
−またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下での、式中のＲ２が先に規定したとおりであり、Ｒがフェニル、ペンタフルオロフェニルもしくは４−ニトロフェニルなどの基を表す一般式（ＩＩｂ）のカルバマート誘導体での処理
のいずれかによって調製され得る。
Figure 0005995841
 前駆物質（ＩＶ）の調製
式中のＲ２、Ｘ６およびＧ７が上記に規定したとおりである一般式（ＩＶ）の１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体は、２工程で、式中のＸ６およびＧ７は上記に規定したとおりであり、ＰＧが酸不安定性保護基（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなど）を表す一般式（ＶＩ）の誘導体を出発物質として調製され得る。
従って、次いで、式中のＸ６およびＧ７が上記に規定したとおりである一般式（ＸＸＩＩ）の誘導体が、一般式（ＶＩ）の誘導体から、保護基ＰＧの除去によって（例えば、メタノールなどの溶媒中でのトリメチルシリルクロリドでの処理によって）またはジクロロメタンなどの溶媒中での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での処理によって得られる。次いで、上記に規定したとおりの一般式（ＩＶ）の誘導体が、上記に規定したとおりの一般式（ＸＸＩＩ）の誘導体から：
−ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下での、式中のＲ２が先に規定したとおりである一般式（ＩＩａ）のイソシアナート誘導体での処理、
−またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下での、式中のＲ２が先に規定したとおりであり、Ｒがフェニル、ペンタフルオロフェニルもしくは４−ニトロフェニルなどの基を表す一般式（ＩＩｂ）のカルバマート誘導体での処理
のいずれかによって調製され得る。
Figure 0005995841
一般式（ＩＩａ）のイソシアナート誘導体
一般式（ＩＩａ）（式中、Ｒ２は規定のとおりである。）のイソシアナート誘導体は、市販のもの、または当業者に知られた方法に従って調製されるもののいずれかである。
一般式（ＩＩｂ）のカルバマート誘導体
式中のＲ２が先に規定したとおりであり、Ｒがフェニル、ペンタフルオロフェニルまたは４−ニトロフェニルなどの基を表す一般式（ＩＩｂ）のカルバマート誘導体は、対応するアミンＲ２ＮＨ２から、対応するクロロホルマートとの反応によって当業者に知られた方法に従って調製される。
脱離基
本明細書において上記の本文中、用語「脱離基」は、ヘテロリシス性結合の切断によって電子対を失い、分子から容易に切断され得る基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応時に別の基と容易に置き換えられ得るものである。かかる脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基（例えば、メシル、トシル、トリフラート、アセチル）などである。脱離基の例およびこの調製の参考例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６に示されている。
保護基
上記に規定したとおりの一般式（Ｉ）の化合物では、基Ｒ２がヒドロキシル官能基を含むものである場合、この官能基は、場合により、合成中、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）で保護してもよい。この保護基は、合成の終了時に除去する。ヒドロキシル官能基の保護基の例ならびにこの調製および除去の参考例は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に示されている。
以下の実施例に、本発明による一部の特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定的なものでなく、本発明の実例を示すために供したものにすぎない。実施例として示した化合物の番号は、以下の表１（本発明による幾つかの化合物の化学構造および物性のそれぞれの実例を示す。）に示したものを指す。
［実施例１］（化合物８０）：６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程１．１．４−ニトロフェニル４，４，４−トリフルオロブチルカルバマート
Figure 0005995841
０．３５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミン（ＣＡＳ ８１９−４６−５）を含む２０ｍｌのジクロロメタン（−１５℃まで冷却）の溶液に、１５ｍｌのジクロロメタンに溶解させた１．００ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマート（ＣＡＳ ７６９３−４６−１）を、温度を−１５℃に維持しながら滴下する。次いで、０．４８ｍｌ（２．７５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを含む１０ｍｌのジクロロメタン（まだ−１５℃）を添加する。撹拌を−１５℃で４５分間継続し、次いで、混合物の温度を３０分間かけて０℃に戻す。次いで、２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で一部蒸発させて除去し、約８ｍｌの容量にする。この溶液を４０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（２０％のシクロヘキサンとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．７６ｇの４−ニトロフェニル４，４，４−トリフルオロブチルカルバマートが白色固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：１１８から１２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；５．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．３（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１．２．（Ｅ）および（Ｚ）の３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペンニトリル（ＣＡＳ ８２３４４−５６−７および１１５６６５−８０−０）
Figure 0005995841
３５．０ｇ（４１１ｍｍｏｌ）のシアノ酢酸（ＣＡＳ ３７２−０９−８）と５６．２ｇ（４５３ｍｍｏｌ）の３−フルオロベンズアルデヒド（ＣＡＳ ４５６−４８−４）の混合物を含む４００ｍｌのトルエンと２２０ｍｌのピリジンの混合物を２２時間、ディーン・スターク装置を用いて（反応中に形成される水を除去するため）還流する。次いで溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンとともに３回共蒸発させる。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相を、逐次、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理（トルエンで溶出）すると、４８．５ｇの（７／３）の比率の（Ｅ）と（Ｚ）の３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペンニトリルの混合物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５−７．００（ｍ，５Ｈ）；５．８５ ａｎｄ ５．５５（ｄ ａｎｄ ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程１．３．４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＣＡＳ ８７３８８−０９−８）
Figure 0005995841
１９．８ｇ（４９４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％）を含む３５０ｍｌの無水テトラヒドロフランの懸濁液に、４８．５ｇ（３３０ｍｍｏｌ）の（７／３）の比率の（Ｚ）および（Ｅ）の３−（３−フルオロフェニル）−２−プロペンニトリルの混合物と６４．４ｇ（３３０ｍｍｏｌ）のトシルメチルイソシアニド（ＣＡＳ ３６６３５−６１−７）（２５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解）との混合物を、反応媒体の温度を約２５℃に維持しながら滴下する。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水に注入する。次いで、反応生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物が得られ、これを、３５０ｍｌの高温クロロホルムに溶解させ、６００ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（ジクロロメタン、次いで、１％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、４１．５ｇの４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルがベージュ色の固形物の形態で、ジクロロメタン中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１４０から１４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．００（ｍ，４Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程１．４．５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
Figure 0005995841
４１．０ｇ（２２０ｍｍｏｌ）の４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを含む４００ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に、３３．０ｇ（２４２ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミド（ＣＡＳ １２８−０９−６）を分割して添加し、次いで、混合物を還流下で２４時間撹拌する。冷却後、５ｇのチオ硫酸ナトリウムを含む２００ｍｌの水を添加し、５分間撹拌後、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、４５．５ｇの５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルが白っぽい粉末の形態で、２００ｍｌのジクロロメタン中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１５８から１６１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程１．５．ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−クロロ−４−シアノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝カルバマート
Figure 0005995841
３９．５ｇ（１７９ｍｍｏｌ）の５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを含む４５０ｍｌのアセトニトリルの溶液に、１４．３ｇ（３５８ｍｍｏｌ）の粉末状水酸化ナトリウムおよび２．４３ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を３０分間激しく撹拌し、次いで、４８．１ｇ（２１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）−カルバマート（ＣＡＳ ３９６８４−８０−５）を添加し、次いで、混合物を還流下で１７時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、４７．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−クロロ−４−シアノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝−カルバマートがベージュ色の粉末の形態で、１５０ｍｌのジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：９７から９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１．６．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル
Figure 0005995841
４７．３ｇ（１３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−クロロ−４−シアノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝−カルバマートを含む８５ｍｌのエタノールの溶液に、４８８ｍｌ（１４６５ｍｍｏｌ）の３Ｎ塩酸水溶液をゆっくり添加する。急速に固形物への固化が観察され、次いで、媒体は透明になる。４５分後、５．５６ｇ（４８．１ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを添加し、加熱を７０℃で２時間３０分継続する。冷却後、反応媒体を氷冷４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にゆっくり注入する。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを、３００ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（１から２％までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、２１．０ｇの６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボニトリルがベージュ色の粉末の形態で、１５０ｍｌのジイソプロピルエーテル中での磨砕（還流下）、冷却、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１０４から１０６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；１．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程１．７．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−８−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
Figure 0005995841
２１．０ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）の６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボニトリルを含む２００ｍｌのジクロロメタンの溶液に、１８．２ｇ（８３．６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（ＣＡＳ ２４４２４−９９−５）（約１００ｍｌのジクロロメタンに溶解）をゆっくり添加する。室温で４５分間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを、１００ｍｌのジイソプロピルエーテルから晶析させると、２６．３ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−８−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドがベージュ色の粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１４４から１１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｔ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１．８．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
２６．６ｇ（７０．８ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−８−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドを含む２７０ｍｌのメタノールとジメチルスルホキシド（３：２）の溶液に、６．１５ｍｌ（７４．３ｍｍｏｌ）の３５％水酸化ナトリウム水溶液を、次いで、１２．４ｍｌ（１４２ｍｍｏｌ）の３５容量の過酸化水素水溶液を４分割で３０分毎に添加する。６０℃で１８時間の反応後、混合物を冷却し、一部減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させる。この溶液を５％のチオ硫酸ナトリウム溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の固形物が得られ、これを約２００ｍｌのアセトニトリルから晶析させると、１９．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが白っぽい粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。
溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、晶析母液を８０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーによって精製した後、４％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出させると、２．３５ｇのさらなる生成物が、アセトニトリルからの晶析、濾別および乾燥後にが得られる。
ｍ．ｐ．：１８９から１９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｔ，２Ｈ）；３．８５（ｔ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１．９．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
Figure 0005995841
２２．０ｇ（７０．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む１３０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、１２８ｍｌ（１６８０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸をゆっくり添加する。
室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を３Ｎ塩酸水溶液に溶解させ、水相を酢酸エチルで洗浄する。アンモニア水の添加によって水相を塩基性化し、生成物をクロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を８０ｍｌの高温アセトニトリルから、高温の間に磨砕する。冷却後、１５．４ｇの６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドが白っぽい粉末の形態で、濾過による分離および減圧乾燥後に単離される。
ｍ．ｐ．：２２６から２２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；６．９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．００（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｔ，２Ｈ）；３．１０（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１．１０．６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ ２ −（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．１６５（０．５６ｍｍｏｌ）の６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロール［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、０．１９７ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル４，４，４−トリフルオロブチルカルバマートおよび０．１５５ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを含む３ｍｌのアセトニトリルの懸濁液を６５℃で１時間３０分加熱する。冷却後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムでの脱水および濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を２４ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（３％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．１９２ｇの６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色粉末の形態で、８ｍｌのアセトニトリルからの晶析、濾別および減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１００から１１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，１Ｈ）；６．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例２］（化合物７８）：６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程２．１．４−ニトロフェニル１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバマート
Figure 0005995841
０．３５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルアミン（ＣＡＳ ８１２−１８−０）を含む２０ｍｌのジクロロメタン（−１５℃まで冷却）の溶液に、１．００ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマート（ＣＡＳ ７６９３−４６−１）（１５ｍｌのジクロロメタンに溶解）を、温度を−１５℃に維持しながら滴下する。次いで、０．４８ｍｌ（２．７５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを含む１０ｍｌのジクロロメタンを添加する（まだ−１５℃）。撹拌を−１５℃で２時間継続し、次いで、混合物の温度を１時間かけて０℃に戻す。次いで、２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で一部蒸発させて除去し、約８ｍｌの容量にする。この溶液を４０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（２０％のシクロヘキサンを含むジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．２１ｇの４−ニトロフェニル１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバマートが白色固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：７７から８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；５．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１．６５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程２．２ ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ ２ −（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．１６５（０．５６ｍｍｏｌ）の６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、０．１９７ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバマートおよび０．１５５ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを含む３ｍｌのアセトニトリルの懸濁液を６５℃で１時間３０分加熱する。冷却後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムでの脱水および濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を２４ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（３％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．１２５ｇの６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色粉末の形態で、４ｍｌのアセトニトリルからの晶析、濾別および減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１８３から１８７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例３］（化合物７３）：６−クロロ（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程３．１ ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−２，２−ジメチルプロピルアミン
Figure 0005995841
０．５００ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール（ＣＡＳ ２６７３４−０９−８）を含む１２ｍｌのジクロロメタンの溶液（０℃）に、０．０５９ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンと１．３５ｍｌ（９．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、１．６０ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（５ｍｌのジクロロメタンに溶解）を滴下する。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌する。次いで、２０ｍｌの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると油状物が得られ、これを、アミノプロピルシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（０から１０％までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１．２０ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル−シラノキシ）−２，２−ジメチルプロピルアミンが無色の油状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（ｍ，４Ｈ）；７．４５（ｍ，６Ｈ）；３．４０（ｓ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，２Ｈ）；１．５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；１．１０（ｓ，９Ｈ）；０．９０（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ．
工程３．２．４−ニトロフェニル ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−２，２−ジメチルプロピルカルバマート
Figure 0005995841
０．１２０ｇ（３．５１ｍｍｏｌ）の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−２，２−ジメチルプロピルアミンを含む２５ｍｌのジクロロメタンの溶液（０℃）に、１．４２ｇ（７．０３ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマート（ＣＡＳ ７６９３−４６−１）（５ｍｌのジクロロメタンに溶解）を滴下する。次いで、０．６３ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。撹拌を０℃で４５分間継続し、次いで、混合物の温度を１時間かけて０℃に戻す。次いで、２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。有機相を疎水性フィルターカートリッジで分離させ、溶媒を減圧下で一部蒸発させて除去し、約８ｍｌの容量にする。この溶液をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理（５から４０％までの酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出）すると、０．２１ｇの４−ニトロフェニル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−２，２−ジメチルプロピルカルバマートが油状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，２Ｈ）；７．７３（ｍ，４Ｈ）；７．５（ｍ，６Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；５．９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；２．２９（ｄ，２Ｈ）；１．１６（ｓ，９Ｈ）；１．００（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ．
工程３．３ Ｎ ２ −（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−２，２−ジメチル−プロピル）−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．２５０（０．８５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、０．５１８ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−２，２−ジメチルプロピルカルバマートおよび０．２３５ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを含む３ｍｌのアセトニトリルの懸濁液を６５℃で１時間３０分加熱する。冷却後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムでの脱水および濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製（３５から６５％までの酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出）すると、０．４４ｇのＮ２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが薄黄色の泡状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５９（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｍ，７Ｈ）；７．１（ｍ，３Ｈ）；５．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；４．８（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；６．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，４Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，２Ｈ）；３．２１（ｄ，２Ｈ）；１．０１（ｓ，９Ｈ）；０．８５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程３．４．６−クロロ（３−フルオロフェニル）−Ｎ ２ −（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．４４ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＮ２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラノキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドを含む１．３ｍｌのテトラヒドロフランの溶液（０℃）に、０．７３ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）の１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液を添加する。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌し、次いで、２０ｍｌのジクロロメタンで希釈する。この溶液をアンモニア水溶液で洗浄し、有機相を疎水性カートリッジで分離させ、次いで減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２から５％までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．０９５ｇの６−クロロ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、アセトニトリルからの再結晶および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２０５から２０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；６．８６（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；６．９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｔ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｄ，２Ｈ）；２．９７（ｄ，２Ｈ）；０．７９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例４］（化合物６０）：Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程４．１．４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＣＡＳ ４０１６７−３７−１）（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｖｏｌ．５７，Ｌａｒｒｙ Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．編 ２００１ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ発行）
Figure 0005995841
５３．７ｇ（４６４ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む５００ｍｌの無水テトラヒドロフランの懸濁液に、５０．０ｇ（３８７ｍｍｏｌ）のシンナモニトリル（ＣＡＳ １８８５−３８−７）と７５．６ｇ（３８７ｍｍｏｌ）のトシルメチルイソシアニド（ＣＡＳ ３６６３５−６１−７）の４８．５ｇ（３３０ｍｍｏｌ）の混合物を５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた混合物を、反応媒体の温度を約２５℃に維持しながら滴下する。次いで、混合物を室温で１時間３０分撹拌し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液に注入する。次いで、反応生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物が得られ、これを、３５０ｍｌの高温クロロホルムに溶解させ、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製（ジクロロメタンで溶出）すると、４４．３ｇの４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルがベージュ色の粉末の形態で、ジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７−７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程４．２．５−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
Figure 0005995841
４４．３ｇ（２６３ｍｍｏｌ）の４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＣＡＳ ４０１６７−３７−１）を含む６００ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に、３５．８ｇ（２６８ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミド（ＣＡＳ １２８−０９−６）を分割して添加し、次いで、混合物を還流下で４８時間撹拌する。冷却後、反応媒体を減圧濃縮し、次いで、残渣を水に溶解させる。反応生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物が得られ、これを、ジイソプロピルエーテル中で磨砕し、次いで濾過によって単離する。濾液を減圧濃縮し、得られた固形残渣をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、次いで濾過によって単離する。２つの固形物のバッチを合わせると、５１．７ｇの５−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルがベージュ色の粉末の形態で、乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１４０から１４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程４．３．ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−クロロ−４−シアノ−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝カルバマート
Figure 0005995841
５１．６ｇ（２５４ｍｍｏｌ）の５−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを含む４００ｍｌのアセトニトリルの溶液に、２０．４ｇ（５０９ｍｍｏｌ）の微細に粉砕した水酸化ナトリウムと３．４６ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を数分間激しく撹拌した後、６８．５ｇ（２５５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−エチル）カルバマート（ＣＡＳ ３９６８４−８０−５）を添加し、次いで、混合物を還流下で４時間撹拌する。［冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水に溶解させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。］次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、６７．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−クロロ−４−シアノ−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝カルバマートが白色粉末の形態で、アセトニトリルからの再結晶、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１１４から１１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程４．４．６−クロロ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル
Figure 0005995841
６６．９ｇ（１９３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−クロロ−４−シアノ−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝カルバマートを含む１５０ｍｌのエタノールの懸濁液に、６８８ｍｌ（２６７０ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸水溶液をゆっくり添加し、混合物を９０℃まで加熱する。急速にガスの発生が観察され、１時間後、媒体が透明になる。次いで、６．４４ｇ（７１．５ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを添加し、加熱をさらに４時間継続する。冷却後、アンモニア水の添加によって反応媒体をゆっくり塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色固形物が得られ、これを、アセトニトリル中で磨砕し、次いで濾過によって単離する。濾液を減圧濃縮し、得られた固形残渣をアセトニトリル中で磨砕し、次いで濾過によって単離する。２つの固形物のバッチを合わせると、３０．６ｇの６−クロロ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボニトリルがベージュ色の粉末の形態で、乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１２８から１３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，６Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）；１．７（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程４．５．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−８−シアノ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
Figure 0005995841
３４ｇ（１１９ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−８−シアノ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドを含む３００ｍｌのジクロロメタンの溶液に、１６．３ｍｌ（１４３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート（ＣＡＳ１６０９−８６−５）を添加する。室温で４時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の固形物が得られ、これを、アセトニトリルから晶析させると、４０．０ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−８−シアノ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドが黄色粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１７４から１７６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，３Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；４．４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程４．６．Ｎ ２ −（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
４０．０ｇ（１１２ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−８−シアノ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドを含む４００ｍｌのメタノールとジメチルスルホキシド（３：２）の溶液（６５℃）に、１０．１ｍｌ（１１８ｍｍｏｌ）の３５％水酸化ナトリウム水溶液を、次いで、１９．８ｍｌ（２１．８ｍｍｏｌ）の３５容量の過酸化水素水溶液を４分割で１５分毎に添加する。６５℃で３０分間反応後、混合物を冷却し、一部減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解させる。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色固形物が得られ、これを、アセトニトリルから晶析させ、次いで、アセトニトリルから再結晶させると、２５．２ｇのＮ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１９７から１９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；５．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例５］（化合物８９）：６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程５．１．４−ニトロフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマート
Figure 0005995841
５．００ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−アミン塩酸塩（ＣＡＳ ３８０４１−１９−９）を含む３００ｍｌのジクロロメタン（−１５℃まで冷却）の溶液に、１３．２ｇ（６５．４ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマート（ＣＡＳ ７６９３−４６−１）を、次いで、１２．７ｍｌ（７２．７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを分割して添加する。撹拌を−０℃で２時間継続し、次いで、２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣をカラム（８０ｇのシリカゲル）でのクロマトグラフィーによって精製（２０％のアセトンとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、８．２６ｇの４−ニトロフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートが白色粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：１７４から１７６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；５．１０（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｍ ｄ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｔ ｄ，２Ｈ）；２．０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．２．メチル４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
Figure 0005995841
１２．０ｇ（１０７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（油中６０％）を含む１００ｍｌの無水テトラヒドロフランの懸濁液に、１３．３ｇ（７１．１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）アクリラート（ＣＡＳ １９３１５１−１０−９）と１３．９ｇ（７１．１ｍｍｏｌ）のトシルメチルイソシアニド（ＣＡＳ ３６６３５−６１−７）（１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解）の混合物を、反応媒体の温度を約２５℃に維持しながら滴下する。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、一部減圧濃縮する。次いで、この溶液を氷水に注入し、次いで、反応生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物が得られ、これを、クロロホルム中で磨砕させると、１０．８ｇのメチル４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートがベージュ色の固形物の形態で、冷却、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１８１から１８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ）；６．８５（ｔ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．３．メチル５−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
Figure 0005995841
１６．５ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）のメチル４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを含む１５０ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に、９．９３ｇ（７４．４ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミド（ＣＡＳ １２８−０９−６）を分割して添加し、次いで、混合物を還流下で６時間撹拌する。冷却後、２５０ｍｌの水を添加し、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、１７．１ｇのメチル５−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートがベージュ色の粉末の形態で、アセトニトリルからの再結晶、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１９４から１９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．７−７．６（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．４．メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
Figure 0005995841
９．３８ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）のメチル５−クロロ−４−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを含む６０ｍｌのアセトニトリルの溶液に、２．８８ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）の粉末状水酸化ナトリウムと０．４９ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を数分間激しく撹拌した後、９．６８ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバマート（ＣＡＳ ３９６８４−８０−５）を添加し、次いで、混合物を還流下で６時間撹拌する。冷却後、混合物を２５０ｍｌの水に溶解させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の油状物が得られ、これを、１５０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１３．５ｇのメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−５−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートが黄色油状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０−７．７５（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）；４．６８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｑ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．５．メチル１−（２−アミノエチル）−５−クロロ−４−（３−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
Figure 0005995841
１３．５ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）のメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−５−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを含む５０ｍｌのメタノールの溶液に、８０ｍｌ（３２０ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を添加し、混合物を６０℃で２時間激しく加熱する。次いで１５０ｍｌの水を添加し、この溶液を、アンモニア水の添加によって塩基性化する。生成物をジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを、８０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（０．３％のアンモニア水と３％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、８．４ｇのメチル１−（２−アミノエチル）−５−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートが白色粉末の形態で、晶析、ジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１１１から１１３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０−７．４（ｍ，５Ｈ）；４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｔ，２Ｈ）；１．４（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．６．メチル６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシラート
Figure 0005995841
８．４１ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）のメチル１−（２−アミノ−エチル）−５−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを含む２０ｍｌのメタノールの溶液に、８４ｍｌ（３４０ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸水溶液を添加する。急速に白色析出物の形成が観察されるが、次いで、混合物を９０℃まで加熱し、０．９２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを添加すると媒体は透明になる。加熱を９０℃で４時間継続する。冷却後、反応媒体を２００ｍｌの水に注入し、この溶液を、アンモニア水の添加によって塩基性化する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の油状物が得られ、これを、８０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（２％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、７．１ｇのメチル６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシラートが黄色油状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５−７．４０（ｍ，４Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｔ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．７．２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 0005995841
７．１０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のメチル６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシラートを含む５０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、５．４０ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（ＣＡＳ ２４４２４−９９−５）（約２０ｍｌのジクロロメタンに溶解）をゆっくり添加する。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを、８０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２０％の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出）すると、７．５ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラートが透明な油状物（これは、メタノールから晶析させる。）の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：１５４から１５６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５−７．４０（ｍ，４Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；３．９（２ｍ、４Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．８．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
Figure 0005995841
５．５０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラートを含むメタノール、水およびテトラヒドロフラン（１：１：２）の６０ｍｌの混合物の懸濁液に、０．３８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添加し、混合物を６０℃で１８時間加熱する。次いで、混合物を１００ｍｌのジクロロメタンと１００ｍｌの水に溶解させ、次いで、１Ｎ硫酸水の添加によって酸性化する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色固形物が得られ、これを、８０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、３．３５ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸が白色粉末の形態で、アセトニトリル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２０８から２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．８−７．５（ｍ，４Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．９．ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
３．１ｇ（７．７１ｍｍｏｌ）の２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸を含む２０ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に、１．３８ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）のカルボニル−ジイミダゾール（ＣＡＳ ５３０−６２−１）を添加する。６０℃で２時間反応後、混合物を冷却し、減圧濃縮する。残渣を６０ｍｌの水に溶解させ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを、８０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、３．３８ｇのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが無色の油状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．１０．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
３．２８ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む４ｍｌのジメチルホルムアミドの溶液に、オートクレーブ内で、６ｍｌの３３％アンモニア水を添加する。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、冷却後、次いで８０ｍｌの水に注入し、固形物を濾過によって分離する。この固形物をジクロロメタンに溶解させ、次いで、この溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、２．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２０６から２０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８５−７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．１１．６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
Figure 0005995841
２．９０ｇ（７．２３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む７ｍｌのジクロロメタンの溶液に、７ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸をゆっくり添加する。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水に溶解させ、アンモニア水の添加によって水相を塩基性化する。形成された白色固形物を濾過によって分離し、水ですすぎ洗浄し、アセトニトリル中で磨砕すると、１．７ｇの６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドが白色粉末の形態で、濾過による分離および減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１５１から１５３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８０−７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．６−７．５（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．００（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；３．１０（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程５．１２．６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−Ｎ ２ −（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．６７ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロール［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、０．７１２ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバマートおよび０．６１６ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを含む１０ｍｌのアセトニトリルの懸濁液を６５℃で１時間３０分加熱する。冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣を４０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２から５％までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．７９ｇの６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白っぽい粉末の形態で、１００ｍｌのエタノールからの再結晶、濾別および減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２３６から２３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（，２Ｈ）；７．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；３．９５−３．７５（ｍ，６Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例６］（化合物５８）：Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程６．１．５−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
Figure 0005995841
９．５０ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）の４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（ＣＡＳ ４０１６７−３７−１）を含む３００ｍｌのアセトニトリルの溶液に、２４．０ｇ（６７．８ｍｍｏｌ）の１−クロロメチル−４−フルオロ−ｌ，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビステトラフルオロボラート）（ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ−ＣＡＳ １４０６８１−５５−６）を分割して添加すると、一定量の発熱が観察される。６０℃で１８時間混合物を撹拌する。冷却後、反応媒体を減圧濃縮し、次いで、残渣を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。この溶液を２５０ｍｌの水で２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理（１５％の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出）すると、３．７５ｇの５−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルが乾燥後に赤色の油状物の形態で得られ、この生成物を、得られた状態のまま残りの合成に使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．７−７．３（ｍ，５Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程６．２．ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−シアノ−２−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝カルバマート
Figure 0005995841
３．７５ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを含む１０１ｍｌのアセトニトリルの溶液に、１．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）の微細に粉砕した水酸化ナトリウムおよび０．２７ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を数分間激しく撹拌した後、５．４２ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）−カルバマート（ＣＡＳ ３９６８４−８０−５）を添加し、次いで、混合物を９０℃で１８時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を１２５ｍｌの水に２回溶解させる。生成物を酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製（１５から５０％までの酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出）すると、２．５ｇの５−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルが褐色油状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｔ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；４．７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程６．３．６−フルオロ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル
Figure 0005995841
２．５０ｇ（７．５９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−フルオロ−４−シアノ−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝カルバマートを含む５ｍｌのエタノールの懸濁液に、２５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸水溶液と０．２５ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドをゆっくり添加する。混合物を９０℃でさらに２時間加熱する。冷却後、アンモニア水の添加によって反応媒体をゆっくり塩基性化し、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。得られた黒色の油状物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２から５％までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．７５ｇの６−フルオロ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボニトリルが褐色油状物の形態で乾燥後に得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７（ｍ，１Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，４Ｈ）；４．２０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｔ，２Ｈ）；３．３０（ｔ，２Ｈ）；１．８（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程６．４．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シアノ−６−フルオロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミド
Figure 0005995841
０．７５ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボニトリルを含む５０ｍｌのジクロロメタンの溶液（０℃に冷却）に、１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次いで、０．３７ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート（ＣＡＳ１６０９−８６−５）を滴下する。室温で２時間撹拌後、媒体を水に注入し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、固形物が緑色の泡状物の形態で得られ、これをシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２０から５０％までの酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出）すると、０．３６ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−シアノ−６−フルオロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドがオレンジ色のガム状固形物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；４．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程６．５．Ｎ ２ −（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．３６０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−８−シアノ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキサミドを含む４．２ｍｌのメタノールの溶液に、０．１ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）の３５％水酸化ナトリウム水溶液を、次いで、０．２８ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）の３５容量の過酸化水素水溶液を添加する。６０℃で２時間撹拌後、さらなる０．０５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の３５容量の過酸化水素水溶液を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌する。冷却後、０．２５ｇのチオ硫酸ナトリウム（０．５ｍｌの水に溶解）を添加し、この不均一系混合物を７５ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を分離させ、２５ｍｌの水で２回、次いで２５ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、これを硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２から６％までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．０６ｇの６−フルオロ−７−フェニル−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが固形物の形態で、ジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２１３から２１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４（ｍ，５Ｈ）；７．０５（ｂｓ，１Ｈ）；６．１５（ｂｓ ａｎｄ ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例７］（化合物６０）：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
この化合物の合成は実施例４にも記載している。
工程７．１．：ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
２８．７ｇ（１０２ｍｍｏｌ）のナトリウム４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−ホルミルピペラジン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ １１０８６９８−３６−７）を含む１ｌのジクロロメタンの溶液（窒素下）に、２１．５ｇ（１１３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加する。４０分間撹拌後、８．２ｍｌ（１０２ｍｍｏｌ）の２−クロロアクリロニトリルを添加する。４０分間撹拌後、３２．８ｍｌ（２３５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１時間還流する。次いで、この溶液を室温まで冷却する。１５０ｍｌの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、１００ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理（０から１０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１７．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが白色固形物の形態で、シクロヘキサンとジクロロメタンの混合物への溶解、次いで、低速濃縮による析出および減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：９７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程７．２．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルボキシラート−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
２６．７ｇ（１０８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む４９０ｍｌのメタノールの溶液に、８０ｍｌ（８６４ｍｍｏｌ）の３２％の濃い水性水酸化ナトリウムと４．０ｇ（４１ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素水溶液を添加する。反応媒体を５５℃で２時間加熱する。次いで、４．０ｇ（４１ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素水溶液を２時間毎に４回添加し、次いで、加熱を５５℃で１８時間継続する。次いで、媒体を３０ｇ（１９０ｍｍｏｌ）のチオ硫酸ナトリウムを含む２５０ｍｌの水の水溶液で処理し、反応混合物を１時間撹拌し、次いで、一部減圧濃縮する。生成物を３５０ｍｌの、次いで２回の１００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣をジクロロメタンと酢酸エチルの混合物に溶解させ、次いで低速濃縮によって析出させると、２１．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが白色固形物の形態で、６０℃で減圧下の炉内での乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１８１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；５．５（ｂｓ，２Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程７．３．：ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
２１．１ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む６００ｍｌのジクロロメタン（−４０℃まで冷却）の溶液（窒素下）に、１０．６ｇ（７９．６ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む２００ｍｌのジクロロメタンの溶液を約４０分間にわたって滴下する。撹拌を−４０℃の温度で６時間継続し、次いで１５０ｍｌの水を添加し、反応媒体を室温まで昇温させる。生成物を濾過によって単離し、水で洗浄すると、１７．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが白っぽい固形物の形態で、減圧乾燥（４０℃で五酸化リンの存在下）後に得られる。
ｍ．ｐ．＝２２３から２２５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．３５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程７．４．ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
１０．５ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む５０％の酢酸エチルとジクロロメタン（０℃に予備冷却）の１ｌの混合物の溶液に、６．９０ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを含む２００ｍｌのジクロロメタンの溶液をゆっくり添加する。反応液を０℃で５時間、次いで温度を室温に戻しながら１２時間撹拌する。次いで、３００ｍｌの水を添加し、静置することによって有機相を分離させ、次いで、水相を２００ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄する。有機相を合わせ、一部減圧濃縮する。この溶液を６０ｍｌの水に溶解させ、有機溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去する。水に懸濁している不溶性物質を濾過によって単離し、水で洗浄し、次いで、減圧乾燥させる（五酸化リンの存在下）。得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理（５から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、５．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが白色固形物の形態で、酢酸エチル中での磨砕および６０℃での減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２１４から２１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；３．９（ｍ，４Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程７．５．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
３．７８ｇ（９．９８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む１６０ｍｌのテトラヒドロフランの溶液（窒素下）に、１．３４ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のベンゼンボロン酸（ＣＡＳ ９８−８０−６）、８ｍｌの水、９．７６ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの０．９８ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃ１２−ＣＡＳ ９５４６４−０５−４）を添加する。混合物を１００℃で６時間、次いで８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、セライト（商標）に通して濾過する。このセライトを１００ｍｌの酢酸エチルですすぎ洗浄し、合わせた濾液に３０ｍｌの水を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理（５から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１．５０ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが白色固形物の形態で、酢酸エチルからの再結晶および６０℃での減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１７８から１８０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４−７．２５（ｍ，５Ｈ）；５．１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；４．９（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程７．６．８−カルバモイル−６−クロロ−７−フェニル−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
Figure 0005995841
５．９９ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む５０ｍｌのジクロロメタン／２００ｍｌのメタノールの溶液（約０℃に冷却）に、１２．６ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを分割して添加する。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで反応媒体を減圧濃縮し、酢酸エチルとともに２回共蒸発させる。残渣を酢酸エチルから晶析させると、４．８８ｇの８−カルバモイル−６−クロロ−７−フェニル−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩が白色固形物の形態で、６０℃での減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２２７から２３０℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；７．５５−７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程７．７．Ｎ ２ −ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
２．０６ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の８−カルバモイル−６−クロロ−７−フェニル−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩を含む６０ｍｌのジクロロメタンの溶液（窒素下および約０℃に冷却）に、２．７６ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次いで、０．９０ｍｌ（７．９２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアナートを添加する。この溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、２０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理し（５から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）、得られた生成物を酢酸エチルから再結晶させると、０．４６ｇのＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、６０℃での減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１９２から１９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；５．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例８］（化合物１）：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．８６６ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）のＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、６．０ｇ（９５ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび０．２０ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持活性炭含有メタノール（５０ｍｌ，５０％の水含有）との混合物を６時間還流する。冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、このセライトをジクロロメタンですすぎ洗浄する。次いで濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させる。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、次いで減圧濃縮する。次いで、生成物を４０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（９５から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．３１ｇのＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、ジエチルエーテルからの晶析および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１５６から１５８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４（ｍ，４Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．０５（ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例９］（化合物６５）：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程９．１．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
６．５０ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む２００ｍｌのテトラヒドロフランの溶液（窒素下）に、２．５２ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）の３−シアノフェニルボロン酸（ＣＡＳ １５０２５５−９６−２）、１０ｍｌの水、１６．８ｇ（５２．４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの１．６８ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）の錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃ１２−ＣＡＳ ９５４６４−０５−４）を添加する。混合物を１００℃で６時間、次いで８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、セライト（商標）に通して濾過する。このセライトを２００ｍｌの酢酸エチルですすぎ洗浄し、合わせた濾液に３０ｍｌの水を添加する。静置することによって有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理（２から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、３．６９ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが白色固形物の形態で、酢酸エチルからの再結晶および６０℃での減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２０９から２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８−７．５５（ｍ，４Ｈ）；５．１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程９．２．８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
Figure 0005995841
２．１２ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む５０ｍｌのジクロロメタンと１５０ｍｌのメタノールの混合物の溶液（約０℃に冷却）に、２．７５ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを分割して添加する。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで反応媒体を減圧濃縮し、酢酸エチルとともに２回共蒸発させる。減圧濃縮した後、濾別およびエーテルでのすすぎ洗浄によって残渣を単離すると、１．７８ｇの８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−１，２，３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩が白色固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２５４から２５６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：９．９（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程９．３．Ｎ ２ −ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
１．１１ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の８−カルバモイル−６−クロロ−７−（３−シアノ−フェニル）−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩と１．１５ｍｌ（８．２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む４０ｍｌのジクロロメタンの溶液（窒素下および約０℃まで冷却）に、０．４５ｍｌ（３．９５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアナートを添加する。この溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、３０ｍｌの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、１Ｎの飽和塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理し（１０から５０％までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）、得られた生成物を酢酸エーテルから再結晶させると、０．９７ｇのＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１９２から１９５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．５（ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例１０］（化合物６４）：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程１０．１．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
４．００ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（Ｎ２下）とピロロ［１，２−ａ］ピラジンのブロモ誘導体、１．７７ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸および１０．３ｇ（３１．７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを含む８０ｍｌのテトラヒドロフランと４ｍｌの水の混合物の混合物（窒素下）に、０．８６３ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ ７２２８７−２６−４）を添加する。混合物を１００℃で２０時間加熱し、冷却後、次いで、媒体を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過する。濾液を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮し、残渣を４０ｇのシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー処理（５から１００％までの酢酸エチルとジクロロメタンで溶出）すると、３．３５ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが、酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１８８．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；５．３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，４Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１０．２．８−カルバモイル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
Figure 0005995841
３．３５ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む１００ｍｌのメタノールの溶液に、６．２９ｍｌ（５．３８ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを添加する。１９時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、蒸発残渣を酢酸エチルとともに数回共蒸発させると、２．７５ｇの８−カルバモイル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩が得られる（濾過によって単離し、エーテルですすぎ処理し、乾燥させる。）。生成物を、得られた状態のまま残りの合成に使用する。
工程１０．３．Ｎ ２ −ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
１．５５ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）の８−カルバモイル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩を含む７０ｍｌのジクロロメタンの溶液（窒素下および０℃）に、１．８９ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと０．６２ｍｌ（５．４４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアナートを添加する。温度を室温に戻しながら混合物を３時間撹拌し、次いで、水と３０ｍｌのジクロロメタンを添加する。有機相を分離させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を４０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製（２０から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．４８ｇのＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが薄黄色固形物の形態で、酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１６８から１７０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｄ ａｎｄ ｂｒｏａｄ ｓ，３Ｈ）；６．１５（ｓ，２Ｈ）；５．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例１１］（化合物２）：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
１．２０ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、６．０ｇ（９５ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび０．２２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム担持活性炭含有メタノール（８０ｍｌ，５０％の水含有）の混合物を６時間還流する。冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、このセライトをメタノールとジクロロメタンですすぎ洗浄する。次いで濾液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させる。この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、次いで減圧濃縮する。次いで、生成物を７０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（２０から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．６４ｇのＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１９７から１９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３０（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，２Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例１２］（化合物３６）：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程１２．１．１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0005995841
１０．０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート塩酸塩（ＣＡＳ １２９７９９−０８−２）を含む３５０ｍｌのジクロロメタンの溶液（０℃に冷却）に、１１．０ｍｌ（７９．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次いで、３５分間にわたって３．６ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）のシクロプロピルカルボニルクロリド（５０ｍｌのジクロロメタンに溶解）を添加する。媒体を０℃から室温まで４時間３０分にわたって撹拌し、次いで４０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を９０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（５から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１１．５ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１，３−ジカルボキシラートが粘性油状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−１１０℃）δ：５．６（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．６０（ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ）；２．５（ｍ，１Ｈ）；２．０（ｓ，９Ｈ）；１．４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
工程１２．２．ナトリウム１−ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１，３−ジカルボキシラート
Figure 0005995841
１１．５ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１，３−ジカルボキシラートを含む１２７．５ｍｌのメタノールの溶液に、１．７７ｇの水酸化ナトリウム（２２．５ｍｌの水に溶解）を添加する。混合物を２４時間撹拌し、次いで反応媒体を減圧濃縮し、残渣をトルエンとともに共蒸発させると、１２．６ｇのナトリウム１−ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロプロパン−カルボニルピペラジン−１，３−ジカルボキシラートが白色粉末の形態で乾燥後に得られ、得られた状態のまま残りの合成に使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−１１０℃）δ：４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；０．８５−０．５５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
工程１２．３．ｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ ５０２９３３−７７−９；ＷＯ２００３／０２４９６７）
Figure 0005995841
５７．４ｇ（１７９ｍｍｏｌ）のナトリウム１−ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１，３−ジカルボキシラートを含む９００ｍｌのジクロロメタンの溶液に、３５．９ｇ（１８８ｍｍｏｌ）の塩化トシルを添加する。２０分間撹拌後、１４．３ｍｌのクロロアクリロニトリル（ＣＡＳ ９２０−３７−６）を添加する。さらに２０分後、５２．７ｍｌのトリエチルアミンを添加し、この間、添加の開始時にガスの発生が観察される。撹拌を１８時間継続し、次いで、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を３３０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（８０から０％までのシクロヘキサン、２０から９５％までのジクロロメタンおよび０から５％までの酢酸エチルの混合物で溶出）すると、主にｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ ５０２９３３−７７−９；ＷＯ２００３／０２４９６７）を含む１０ｇの油状物と、微量のｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．００ ａｎｄ ５．９５（ｓ ａｎｄ ｓ，１Ｈ）；４．６５ ａｎｄ ４．４５（ｓ ａｎｄ ｓ，２Ｈ）；３．９５ ａｎｄ ３．８０（ｍ ａｎｄ ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）；１．１−０．７５（ｍ，３Ｈ）；０．５５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程１２．４．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
Figure 0005995841
９．８ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ ５０２９３３−７７−９；ＷＯ２００３／０２４９６７）とｔｅｒｔ−ブチル７−シアノ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（５０２９３３−７８−０；ＷＯ２００３／０２４９６７）（工程１０．３．中に得られたもの）を含む２００ｍｌのメタノールの溶液に、８．６ｍｌ（２９０ｍｍｏｌ）の３５ｗｔ％水性水酸化ナトリウムと８．０ｍｌ（９３ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素水溶液を２時間毎に４回添加し、この間、混合物を４５℃に維持する。この同じ温度で１８時間後、混合物を冷却し、１０．７ｇ（６８ｍｍｏｌ）のチオ硫酸ナトリウムと５０ｍｌの水で処理し、次いで１時間撹拌する。溶媒を一部濃縮し、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮し、残渣を８０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（５から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、２．８２ｇのｔｅｒｔ−ブチル７−カルバモイル−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートおよび４．８２ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートが、酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９５（ｓ，１Ｈ）；５．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；０．９０（ｍ，２Ｈ）；０．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１２．５．ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−カルバモイル−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
Figure 0005995841
１２．８ｇ（４１．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（ＣＡＳ ５０２９３３−７７−９；ＷＯ２００３／０２４９６７）を含む３５０ｍｌのジクロロメタン（−３０から−３５℃の間に冷却）の溶液に、８．３６ｇ（４７．０ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＣＡＳ １２８−０８−５）を分割して添加する。この同じ温度で１時間撹拌後、水を添加し、混合物を室温に戻るまで撹拌する。有機相を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。固形残渣を水中で磨砕し、濾過によって単離し、水ですすぎ洗浄し、大気中で乾燥させる。次いで、固形物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製（１０から５０まで％の酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１１．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−カルバモイル−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１６２．１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ ａｎｄ ｓ，１０Ｈ）；１．１０（ｍ，２Ｈ）；０．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１２．６．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−シクロプロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
Figure 0005995841
３．００ｇ（７．８１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−シアノ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート、１．５４ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ ５７２０−０７−０）と７．６３ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを含む８０ｍｌのテトラヒドロフランと４ｍｌの水の混合物の混合物（アルゴン下）に、０．６４ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ ７２２８７−２６−４）を添加し、混合物を１００℃で２０時間加熱する。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、この溶液を減圧濃縮する。残渣を４０ｇのシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー処理（２０から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１．５１ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−６−シクロプロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１８１から１８２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ ａｎｄ ｓ，５Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）；０．６０（ｍ，２Ｈ）；０．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１２．７．８−カルバモイル−６−シクロプロピル−７−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
Figure 0005995841
１．４７ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−シアノ−６−シクロプロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートを含む６０ｍｌのメタノールの溶液に、２．７ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルクロリドを添加する。２０時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルとともに数回共蒸発させると、１．１ｇの８−カルバモイル−６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩が白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析および乾燥後に得られる。次いで、これを、得られた状態のまま残りの合成に使用する。
ｍ．ｐ．：２６７から２７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；０．５５（ｍ，２Ｈ）；０．００（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１２．８．Ｎ ２ −ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−７−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．２５ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の８−カルバモイル−６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩を含む３０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．２５ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、次いで０℃で、０．１０ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアナートを添加する。０℃で３時間撹拌後、ジクロロメタンと水を添加し、次いで、有機相を分離させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を１２ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（２０から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．２２ｇのＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１７７から１７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１０（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．６０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；５．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｓ，９Ｈ）；０．５５（ｍ，２Ｈ）；０．０５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例１３］（化合物３６）：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
この化合物の合成は、別の手順で実施例１２に既に記載している。
工程１３．１．７−ブロモ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩
Figure 0005995841
６．３４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−８−カルバモイル−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラートを含む１２０ｍｌのメタノールの溶液（窒素下）に、１０．５ｍｌのトリメチルシリルクロリドを添加する。１８時間反応後、媒体を減圧濃縮し、残渣をトルエンに溶解させ溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。かくして、５．４ｇの７−ブロモ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩が黄色粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２４０から２４１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．００（ｍ，２Ｈ）；０．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１３．２．Ｎ ２ −ｔｅｒｔ−ブチル−７−ブロモ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
５．２ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）の７−ブロモ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩および６．９０ｍｌ（４９．５ｍｌ）のトリエチルアミンと２００ｍｌのジクロロメタンとの混合物に０℃で、２．１ｍｌ（１８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート添加する。２時間撹拌後、５０ｍｌの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を分離させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧濃縮する。残渣を７０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（５から５０％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると４．５ｇのＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ブロモ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２０４から２０８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．９５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，１Ｈ）；１．１５（ｓ，９Ｈ）；０．７５（ｍ，２Ｈ）；０．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１３．３．Ｎ ２ −ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−７−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．７５０ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）のＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ブロモ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、０．４４６ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ ５７２０−０７−０）および５．８ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸セシウム水溶液と１５ｍｌのトルエンおよび１５ｍｌのエタノールの混合物（アルゴン下）の混合物（窒素下）に、０．６４ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＣＡＳ １４２２１−０１−３）を添加し、混合物を１００℃で１７時間加熱する。冷却後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧濃縮する。次いで、残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、この溶液を減圧濃縮する。残渣を１５ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（１０から１００％までの酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．１９ｇのＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色固形物の形態で、最小限の量の酢酸エチルからの晶析、ジエチルエーテルでのすすぎ洗浄および乾燥後に得られ、実施例１２の手順に従って得られる化合物と同一である。
［実施例１４］（化合物１６）：Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
５７．０ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）の（３−トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸と７６．７ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ブロモ−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドの混合物（反応チューブ内）に、２ｍｌのテトラヒドロフラン（事前にアルゴン下で１５分間脱気）および６３．６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の炭酸二ナトリウム（１ｍｌの水に溶解）を添加する。次いで、このチューブにアルゴンをパージし、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの約１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃ１２−ＣＡＳ ９５４６４−０５−４）（事前にアルゴン下で脱気した２ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁）を添加する。次いで、このチューブを７０℃で２０時間撹拌し、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、１００ｍｇのプロパンチオールグラフトシリカ（Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ，Ｂｉｏｔａｇｅ）を添加する。混合物を室温で４時間撹拌し、グラフトシリカをセライトカートリッジでの濾過によって分離し、セライトを１ｍｌのテトラヒドロフランで２回洗浄し、濾液を減圧濃縮する。次いで、残渣をＳＦＣ精製によって精製すると、０．０１７ｇのＮ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６０（ｄ，３Ｈ）；６．９０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．３０（ｓ，９Ｈ）；０．７（ｍ，２Ｈ）；０．００（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例１５］（化合物８２）：トランス−６−クロロ（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．４８０ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）のトランス−４−アミノ−シクロヘキサノール（ＣＡＳ２７４８９−６２−９）を含む１０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．８４ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマート（ＣＡＳ ７６９３−４６−１）を添加した後、１．３６ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。室温で１時間後、溶媒を減圧下での蒸発によってストリッピングにより除去し、残渣を２１ｍｌの酢酸エチルに懸濁させる。次いで、１．００ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドと０．９０ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を還流下で３０分間撹拌すると均一な溶液が得られる。冷却後、溶媒を減圧下での蒸発によってストリッピングにより除去し、次いで、残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、次いで減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでの２回連続のクロマトグラフィーによって精製（２から１０％までのメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．３７ｇのトランス−６−クロロ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが固形物の形態で、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合物からの再結晶および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２５１から２５３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｂｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；６．２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｄ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ）；１．２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例１６］（化合物９６）：６−ブロモ−Ｎ２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程１６．１．エチル４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
Figure 0005995841
３８．３ｇ（３４１ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（油中６０％）を含む５００ｍｌの無水テトラヒドロフランの懸濁液に、５５．２ｇ（２８４ｍｍｏｌ）のエチル（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）アクリラート（ＣＡＳ １６６２５０−００−６）と５５．５ｇ（２８４ｍｍｏｌ）のトシルメチルイソシアニド（ＣＡＳ ３６６３５−６１−７）（５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解）の混合物を、反応媒体の温度を約２５℃に維持しながら滴下する。次いで、混合物を室温で１時間３０分撹拌する。次いで、混合物を飽和水溶液に注入し、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色固形物得られ、これをシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理（ジクロロメタンで溶出）すると、４０．７ｇのエチル４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートが白色粉末の形態で、ジイソプロピルエーテル中での磨砕、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１２０から１２２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．２．エチル５−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
Figure 0005995841
３８．３ｇ（１６４ｍｍｏｌ）のエチル４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを含む３８０ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に、３０分間かけて、３２．１ｇ（１８１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＣＡＳ １２８−０８−５）を添加し、次いで、混合物を還流下で３時間撹拌する。冷却後、２００ｍｌの５％のチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、１７．１ｇのエチル５−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートが白色粉末の形態で、ジイソプロピルエーテルからの再結晶、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１１４から１１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．３．エチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート
Figure 0005995841
３９．６ｇ（１２７ｍｍｏｌ）のエチル５−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを含む２７５ｍｌのアセトニトリルの溶液に、１０．１ｇ（２５３ｍｍｏｌ）の粉末状水酸化ナトリウムと１．７ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウム水素スルファートを添加し、混合物を数分間激しく撹拌した後、３４．１ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の（２−ｔｅｒｔ−ブチルブロモエチル）カルバマート（ＣＡＳ ３９６８４−８０−５）を添加し、次いで、混合物を還流下で１７時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これをジイソプロピルエーテルから晶析させると、４３ｇのエチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートがベージュ色の粉末の形態で、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１０８から１１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；４．７０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，４Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．４．エチル６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシラート
Figure 0005995841
３８．４ｇ（８４．３ｍｍｏｌ）のエチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートを含む８０ｍｌのエタノールの溶液に、２７１ｍｌ（９４９ｍｍｏｌ）の３．５Ｎ塩酸水溶液をゆっくり添加する。急速に白色析出物の形成が観察され、次いで４５分後、媒体は透明になり、この間に混合物を７０℃まで加熱し、３．００ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを添加する。加熱を７０℃で１時間継続する。冷却後、反応媒体を氷と４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物に注入する。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると褐色油状物が得られ、これを３３０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（３％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１４．３ｇのエチル６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシラートが５０ｍｌのジイソプロピルエーテルからの晶析後に得られる。
ｍ．ｐ．：９６から９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，３Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｑ，２Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ）；２．８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．５．２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 0005995841
１２．７ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）のエチル６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシラートを含む１５０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、７．９５ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（ＣＡＳ ２４４２４−９９−５）（ジクロロメタンに溶解）をゆっくり添加する。室温で３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去するとオレンジ色の油状物得られ、これを２２０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（１５％の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出）すると、１７．０ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラートが薄黄色の油状物の形態で得られ、これを６０ｍｌのヘキサンから晶析させると、１４．２ｇのベージュ色の粉末が得られる。
ｍ．ｐ．：８４から８６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｑ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．６．２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 0005995841
６．００ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラート、１３．４ｇ（２１２ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウム（ＣＡＳ ５４０−６９−２）および０．６ｇの１０％パラジウム担持活性炭含有メタノール（５０ｍｌ，５０％の水含有）の混合物を還流下で４５分間撹拌する。冷却後、混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、５．５ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラートが黄色油状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｑ，２Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．７．２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 0005995841
２．００ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）のエチル７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシラートを含む１２ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に、１．０１ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＣＡＳ １２８−０８−５）を分割して３０分間かけて添加する。室温で１時間撹拌後、混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。この溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、２．４ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラートが黄色油状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．９．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ブロモ−７−（３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
Figure 0005995841
２．４１ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラートを含む１８ｍｌのエタノールの懸濁液に、１０．３ｍｌ（１０．３ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を７０℃で２日間加熱する。次いで、混合物をジクロロメタンに溶解させ、２５ｍｌの１Ｎ硫酸水の添加によって酸性化する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると、黄色固形物が得られ、これを４０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（４％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１．６５ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸が薄黄色粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：１９９から２０１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．１０．ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
１．８７ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）の２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸を含む１０ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に、０．８３１ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾール（ＣＡＳ ５３０−６２−１）を添加する。５０℃で１時間反応後、混合物を冷却し、水に溶解させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを２５ｍｌのジイソプロピルエーテルから晶析させると、１．８２ｇのｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートがベージュ色の粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：１６８から１６９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｍ，３Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．１１．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−ブロモ−７−（３−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
１．７９ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートに、オートクレーブ内で、３０ｍｌの３３％アンモニア水を添加する。混合物を９０℃で５時間３０分撹拌し、冷却後、次いで水に注入すると、１．２６ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが、水酸化カリウムで脱水後に得られる。
ｍ．ｐ．：１６８から１７４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．００（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．１２．６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
Figure 0005995841
１．２４ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む１０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、２．８ｍｌ（２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸をゆっくり添加する。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水に溶解させ、アンモニア水の添加によって水相を塩基性化する。形成された固形物を濾過によって分離し、水ですすぎ洗浄すると、０．９２ｇの６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドがベージュ色の粉末の形態で、水酸化カリウムの存在下で減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：２１６から２１８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．００（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ）；３．００（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１６．１３．６−ブロモ−Ｎ ２ −（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．２４ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドの懸濁液に、０．３０ｍｌ（２．１３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次いで、０℃で０．１０ｍｌ（０．８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート添加する。室温で１時間反応後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。残渣を４０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（４％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、０．１６ｇの６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが粉末の形態で、１０ｍｌのアセトニトリルからの再結晶、濾過および減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１８４から１８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｂｒｏａｄ ｓ ａｎｄ ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例１７］（化合物９７）：Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）ジカルボキサミド
Figure 0005995841
工程１７．１．２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 0005995841
２．５２ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラートを含む２０ｍｌのジクロロメタンの溶液（アルゴン下および１０℃まで冷却）に、０．６２ｍｌ（７．１４ｍｍｏｌ）のクロロスルホニルイソシアナート（ＣＡＳ １１８９−７１−５）を滴下し、混合物を撹拌状態で０℃にて１時間放置する。次いで、この混合物に３．３ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドを滴下し、−１０℃まで冷却する。室温で５時間撹拌後、混合物を６０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。この溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを８０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（２０％の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出）すると、１．２４ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラートが白色粉末の形態で、ジイソプロピルエーテルからの晶析、濾別および乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１２９から１３１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６−７．２（ｍ，４Ｈ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）；４．２（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｑ，２Ｈ）；３．８３（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程１７．２．２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−シアノ−７−（３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
Figure 0005995841
１．２４ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシラートを含むエタノール、水およびテトラヒドロフラン（１：１：１）の１５ｍｌの混合物の懸濁液に、０．０８６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを添加し、混合物を６０℃で１日加熱する。次いで、混合物を６０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ硫酸水の添加によって酸性化する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると固形物が得られ、これをアセトニトリル中で磨砕すると、１．０７ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸が白色粉末の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：＞２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，３Ｈ）；４．８３（ｓ，２Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１７．３．ｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
１．２１ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸を含む１０ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に、０．５６０ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）のカルボニル−ジイミダゾール（ＣＡＳ ５３０−６２−１）を添加する。６０℃で１時間３０分反応後、混合物を冷却し、水に溶解させ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去すると黄色油状物が得られ、これを２４ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（３％のメタノールとジクロロメタンの混合物で溶出）すると、１．３５ｇのｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが白色泡状物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．３−６．９（ｍ，５Ｈ）；６．８４（ｍ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１７．４．ｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
Figure 0005995841
１．３５ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルカルボニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートに、オートクレーブ内で、１０ｍｌの３０％アンモニア水を添加する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却後、６０ｍｌの水に注入すると、１．０５ｇのｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが、水酸化カリウムで脱水後に得られる。
ｍ．ｐ．：２０８から２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６−７．１（ｍ，４Ｈ）；５．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１７．５．６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
Figure 0005995841
１．０５ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル８−カルバモイル−６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシラートを含む１０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、２．７ｍｌ（２７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸をゆっくり添加する。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水に溶解させ、アンモニア水の添加によって水相を塩基性化する。形成された固形物を濾過によって分離し、水ですすぎ洗浄すると、０．７１ｇの６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドが白色粉末の形態で、減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：１９５℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｔ，２Ｈ）；３．１０（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ．
工程１７．６．Ｎ ２ −（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．５０ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミドの懸濁液に、０．０７ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルイソシアナートを添加する。室温で２時間反応後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、固形残渣をアセトニトリルから再結晶させると、０．１６ｇの６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが白色粉末の形態で、濾別および減圧乾燥後に得られる。
ｍ．ｐ．：＞２１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６ ａｎｄ ７．３（ｍ ａｎｄ ｍ，４Ｈ）；６．９５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．
［実施例１８］（化合物８６）：６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ ２ −［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ］シクロヘキシル］−３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
工程１８．１．４−ニトロフェニル［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ］−シクロヘキシル］カルバマート
Figure 0005995841
１．１５ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ］シクロヘキシル］アミン塩酸塩（ＣＡＳ ７０１２４９−７１−０）を含む３０ｍｌのジクロロメタン（約０℃に冷却）の懸濁液に、１．１５ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマート（ＣＡＳ ７６９３−４６−１）を添加する。次いで、１．５８ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを分割して添加する。撹拌を０℃で２時間継続し、次いで、混合物を室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で一部蒸発させて除去し、約８ｍｌの容量にする。この溶液を４０ｇのシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（１００／０から５０／５０）で溶出）すると、１．１９ｇの４−ニトロフェニル［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ］シクロヘキシル］カルバマートが白色固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：１３２．４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；４．９５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．２５−１．９０（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．２０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程１８．２ ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ ２ −［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ］シクロヘキシル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
Figure 0005995841
０．２７（０．８２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド塩酸塩、０．３７ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニル［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ］シクロヘキシル］−カルバマートおよび０．３３ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを含む３０ｍｌのアセトニトリルの懸濁液を６０℃で３時間加熱する。冷却後、混合物を水に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムで脱水および濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を４０ｇのシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製（ジクロロメタン／酢酸エチル（６０／４０から２０／８０の）混合物で溶出）すると、０．１８ｇの６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）イミノ］シクロヘキシル］−３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミドが黄色っぽい粉末の形態で、諸画分を溶媒が小容量になるまで蒸発させ、晶析させた生成物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥させた後に得られる。
ｍ．ｐ．：１９５から１９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．２０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．００−１．８０（ｍ，３Ｈ）；１．５０−１．２５（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
以下の表１に、本発明による幾つかの化合物の化学構造と物性の実例を示す。
この表において：
−「ｍ．ｐ．℃」の欄は、生成物の融点をセ氏温度で示す。「Ｎ．Ｄ」は、融点が測定されないことを意味する。
−「ｍ／ｚ」の欄は、ＬＣ−ＭＳでの生成物の解析で観察された分子イオン（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ−Ｈ−）を示す。
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生物学的実施例
本発明の化合物がカゼインキナーゼ１εおよび／またはδによるカゼインのリン酸化を阻害する能力は、文献ＵＳ２００５／０１３１０１２に記載の手順に従って評価され得る。
試験Ａ：ＡＴＰ− ３３ Ｐフィルタープレートでのアッセイによって測定されたＣＫ１εに対する阻害活性
酵素カゼインキナーゼ１ε（ＣＫ１ε）によるカゼインのリン酸化の阻害に対する化合物の効果は、ＡＴＰ−３３Ｐの濾過によるカゼインアッセイを用いてインビトロで測定される。
カゼインキナーゼ１ε（０．５８ｍｇ／ｍｌ）は、当業者によく知られた方法に従って行われる醗酵および精製工程によって得られ、またはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）からも得られ得る（ヒトＣＫ１ε）。
化合物は、ＩＣ５０値（即ち、化合物が酵素活性を５０％阻害し得る濃度）、または、１０マイクロモル濃度での阻害割合が得られるように５つの異なる濃度で試験する。
「Ｕ」型底Ｆａｌｃｏｎプレートを、５μＬの本発明による化合物の溶液を１０、１、０．１、０．０１または０．００１μＭの濃度で異なるウェルに入れることにより準備する。これらの種々の濃度の本発明による化合物の溶液は、試験バッファー（Ｔｒｉｓ ５０ｍＭ ｐＨ７．５，ＭｇＣｌ２ １０Ｍ，ＤＴＴ ２ｍＭおよびＥＧＴＡ １ｍＭ）中でＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度のストック溶液を希釈することにより調製する。次に、５μＬの脱リン酸化カゼインを０．２μｇ／μＬの終濃度まで、２０μＬのＣＫ１εを３ｎｇ／μＬの終濃度まで、および２０μＬのＡＴＰ−３３Ｐを０．０２μＣｉ／μＬの終濃度まで添加する（冷ＡＴＰ（最終１０μＭ−およそ２×１０６ＣＰＭ／ウェル）と混合）。ウェル１つあたりの最終の総試験容量５０μＬにする。
上記の「Ｕ」型底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）試験プレートをボルテックスし、次いで室温で２時間インキュベートする。２時間後、６５μＬの冷ＡＴＰ（２ｍＭ）の氷冷溶液（試験バッファーで調製）を添加することにより反応を停止させる。
次いで、１００μＬの反応混合物を「Ｕ」型底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）プレートからＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＭＡＰＨフィルタープレート（２５μＬの氷冷１００％ＴＣＡを事前に含浸）に移す。
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＡＰＨフィルタープレートを穏やかにアジテーションし、室温で少なくとも３０分間放置し、タンパク質を沈殿させる。
３０分後、フィルタープレートを逐次、２×１５０μＬの２０％ＴＣＡ、２×１５０μＬの１０％ＴＣＡおよび２×１５０μＬの５％ＴＣＡで洗浄および濾過する（プレート１つあたり合計６回の洗浄／ウェル１つあたり９００μＬ）。
プレートを室温で一晩乾燥させる。次に、４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０ Ｐａｃｋａｒｄ（登録商標）シンチレーション液をウェル毎に添加し、プレートを密閉様式で封止する。次いで、各ウェルから放出される放射線を２分間、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ Ｐａｃｋａｒｄ（登録商標）シンチレーションカウンター（これによりＣＰＭ／ウェルの値が測定される。）で測定する。
酵素が基質（カゼイン）をリン酸化する能力の阻害割合を、各濃度の試験化合物について求める。割合で示したこれらの阻害データを使用し、対照と比べた各化合物のＩＣ５０値を算出する。
速度論試験によりＡＴＰのＫＭ値を求め、この試験系では２１μＭであった。
以下の表２に、本発明による幾つかの化合物について、カゼインキナーゼ１εのリン酸化に対するＩＣ５０値またはＩＣ５０阻害範囲（幾つかの実験の結果）を示す。
Figure 0005995841
この条件下では、最も活性な本発明の化合物は、１ｎＭから１μＭ、より特別には１ｎＭから１００ｎＭのＩＣ５０値（カゼインキナーゼ１εの酵素活性の５０％が阻害される濃度）を有する。
試験Ｂ：ＦＲＥＴによって測定されたＣＫ１δに対する阻害活性
カゼインキナーゼ１εおよびδによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力は、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）蛍光試験を、「Ｚ’Ｌｙｔｅ（商標）キナーゼアッセイキット」（参照番号ＰＶ３６７０；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標））の補助を伴って製造業者の使用説明書に従って用いて評価され得る。
使用するカゼインキナーゼ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手する（ヒトＣＫ１ε ＰＶ３５００およびヒトＣＫ１δ ＰＶ３６６５）。
両端がフルオロフォア供与基（クマリン）およびフルオロフォア受容基（フルオレセイン）（ＦＲＥＴ系を構成する。）で標識されたペプチド基質を、ＡＴＰの存在下でカゼインキナーゼ１εまたはδにより、漸増濃度の本発明の化合物の存在下で脱リン酸化する。
混合物を、基質ペプチドを特異的に切断する部位特異的プロテアーゼで処理すると、大きな蛍光放射比を有する２つの蛍光断片が形成される。
従って、観察される蛍光は、本発明の生成物がカゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δによる基質ペプチドのリン酸化を阻害する能力に関連する。
本発明の化合物は、異なる濃度で溶解させる（ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度のストック溶液から始めて、５０ｍＭ ＨＥＰＳ，ｐＨ７．５，１ｍＭ ＥＧＴＡ，０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（カゼインキナーゼ１εの場合）を含み、Ｔｒｉｚｍａ塩基（５０ｍＭ），ｐＨ８．０およびＮａＮ３（０．０１％最終）（カゼインキナーゼ１δの場合）を補給したバッファー中で希釈する。）。
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）から入手される基質ペプチドＳＥＲ／ＴＨＲ １１のリン酸化は、終濃度２μＭで行う。ＡＴＰ濃度はＫＭの４倍にし、この値は、カゼインキナーゼ１εでは２μＭであり、カゼインキナーゼ１δでは４μＭである。
放出される蛍光を４４５および５２０ｎｍの波長で測定する（４００ｎｍで励起）。
以下の表３に、本発明による幾つかの化合物について、カゼインキナーゼ１δのリン酸化の阻害に対するＩＣ５０値を示す。
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この条件下では、最も活性な本発明の化合物は、１ｎＭから１μＭ、より特別には１ｎＭから１００ｎＭのＩＣ５０値（カゼインキナーゼ１δの酵素活性の５０％が阻害される濃度）を有する。
従って、本発明による化合物は、酵素カゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δに対して阻害活性を有することがわかる。
試験Ｃ：概日細胞アッセイの実験プロトコル
Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃ Ｒａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞培養物を、培養物を３日から４日（コンフルエンスの約１０から２０％）毎に１５０ｃｍ２の脱気ポリスチレン組織培養フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）＃３５−５００１）上で分割することにより準備し、増殖培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃１０−０１０−ＣＶ）；１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ ＃１６０００−０４４）；および５０Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃３０−００１−Ｃｌ）］中に３７℃および５％ＣＯ２下で維持した。
コンフルエンスの３０から５０％のＲａｔ−１線維芽細胞培養物から上記のようにして得た細胞を、安定なトランスフェクションのためのゼオシンに対する耐性に対する選択マーカーとプロモーターｍＰｅｒ−１によって指令されるルシフェラーゼレポーター遺伝子とを含むベクターでコトランスフェクトした。２４から４８時間後、培養物を９６ウェルプレート上で分割し、５０から１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）＃４５−０４３０）を補給した増殖培地中に１０から１４日間維持した。ゼオシン抵抗性の安定なトランスフェクタントを、レポーター発現について、この増殖培地にルシフェリン１００μＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標）＃Ｅ１６０３（登録商標））を添加し、ルシフェラーゼ活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄモデル＃Ｃ３８４Ｖ００）でアッセイすることにより評価した。ゼオシン耐性とｍＰｅｒ１によって指令されるルシフェラーゼ活性の両方を発現しているＲａｔ−１細胞クローンを、５０％ウマ血清［ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）＃１６０５０−１２２）］を用いて血清ショックにより同期（ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅ）させ、概日レポーターの活性を評価した。線維芽細胞Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃ Ｒａｔ−１のＰ２Ｃ４クローンを化合物の試験に選択した。
上記のプロトコルに従って得たコンフルエンスの４０から５０％のＭｐｅｒ１−ｌｕｃ Ｒａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞を、９６ウェルの不透明な組織培養プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（登録商標）＃６００５６８０）上で平板培養した。培養物は、１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃４５−０４３０）を補給した増殖培地中に、１００％のコンフルエンスに達するまで（４８から７２時間）維持する。次いで、培養物を、１００μＬの同期培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃１０−０１０−ＣＶ）；１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃３０−００１−Ｃ１）；５０％ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１６０５０−１２２）］を用いて２時間、３７℃および５％ＣＯ２下で同期させた。同期後、培養物を１００μＬのＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃１０−０１０−ＣＶ）で１０分間、室温にてすすぎ洗浄した。すすぎ洗浄後、培地を、３００μＬのＣＯ２非依存性培地［ＣＯ２Ｉ（Ｇｉｂｃｏ ＃１８０４５−０８８）；Ｌ−グルタミン２ｍＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃２５−００５−Ｃ１）；１００Ｕ．Ｉ．／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ ＃３０−００１−Ｃ１）；ルシフェリン１００μＭ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ １６０３）］と交換した。概日効果について試験した本発明の化合物を、ＣＯ２非依存性培地を０．３％（終濃度）で含むＤＭＳＯに添加した。培養物を直ちに密閉様式にてＴｏｐＳｅａｌ−Ａ（登録商標）フィルム（Ｐａｃｋａｒｄ ＃６００５１８５）で封止し、転写させてルシフェラーゼ活性を測定した。同期後、試験プレートを３７℃で組織培養炉（Ｆｏｒｍａ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｏｄｅｌ ＃３９１４）内に維持した。相対光放射をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄモデル＃Ｃ３８４Ｖ００）で測定することにより、インビボルシフェラーゼ活性を推定した。
期間解析を、相対光放射の極小値間の期間を数日間にわたって測定すること、またはフーリエ変換のいずれかによって行った。この２つの方法では、一連の概日期間において事実上同一の期間推定値が得られた。出力をＥＣデルタ（ｔ＋１ｈ）で示し、これは、１時間の期間延長を誘導する有効マイクロモル濃度で示される。ＸＬｆｉｔ（商標）ソフトウェアにて試験化合物の濃度（ｘ軸）の関数としての期間の変化（ｙ軸）で示されたデータに双曲線を調整することによりデータを解析し、この曲線からＥＣデルタ（ｔ＋１ｈ）を内挿した。
以下の表４に、本発明による幾つかの化合物について、ＥＣデルタ（ｔ＋ｌｈ）またはＥＣデルタ（ｔ＋１ｈ）範囲（幾つかの実験の結果）を示す。
Figure 0005995841
この条件下では、最も活性な本発明の化合物は、１ｎＭから２μＭ、より特別には１ｎＭから５００ｎＭのＥＣデルタ（ｔ＋１ｈ）値（１時間の期間延長が誘導された有効マイクロモル濃度）を有する。
酵素ＣＫ１εおよび／またはＣＫ１δを阻害することにより、本発明の主題である化合物は日周期性を調整し、概日リズム障害の治療に有用であり得る。
本発明による化合物は、特に、睡眠障害；概日リズム障害（特に、時差ぼけ、交代制勤務、睡眠相後退症候群および睡眠相前進症候群によって引き起こされるものなど）を予防または治療するための医薬の調製に使用され得る。
一態様によれば、本発明は、睡眠障害；概日リズム障害（特に、時差ぼけ、交代制勤務、睡眠相後退症候群および睡眠相前進症候群によって引き起こされるものなど）の予防または治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
中でも、特に著明な睡眠障害は、原発性睡眠障害、例えば、睡眠不全（例えば、原発性不眠症）、錯眠、睡眠過剰（例えば、傾眠過剰症）、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸に関連する睡眠障害、概日リズムおよび他の不特定の睡眠不全に関連する睡眠障害、内科／精神の障害、例えば、アルツハイマー病に随伴する睡眠障害である。
また、本発明の主題である化合物は概日位相（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｐｈａｓｅ）シフトを引き起こすものであり、かかる性質は、気分障害の場合および／または加齢性および／または加齢関連概日位相運動障害に臨床的に有効な単独療法または併用療法の可能性との関連において有用であり得る。
一態様によれば、本発明は、気分障害の場合および／または加齢性および／または加齢関連概日位相運動障害に臨床的に有効な単独療法または併用療法の可能性との関連における、塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
中でも、特に著明な気分障害は、鬱病性障害（単極性鬱）、双極性障害、一般的な医学的愁訴によって引き起こされる気分障害、また、薬理物質によって誘発される気分障害である。
中でも、特に著明な双極性障害は、Ｉ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害（特に、季節性感情障害など）である。
日周期性を調整する本発明の主題である化合物は、特にＣＲＦの分泌障害によって引き起こされる不安および鬱病性障害の治療に有用であり得る。
中でも、特に著明な鬱病性障害は、大鬱病性障害、気分変調性障害および他の不特定の鬱病性障害である。
一態様によれば、本発明は、特にＣＲＦ分泌の障害による不安および鬱病性障害の治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
日周期性を調整する本発明の主題である化合物は、コカイン、モルヒネ、ニコチン、エタノールおよび大麻などの物質の乱用に対する依存に関連する疾患の治療のための医薬の調製に有用であり得る。
一態様によれば、本発明は、コカイン、モルヒネ、ニコチン、エタノールおよび大麻などの物質の乱用に対する依存に関連する疾患の治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
カゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δを阻害することにより、本発明による化合物は、医薬の調製、特に、タウタンパク質の過剰リン酸化に関連する疾患、特にアルツハイマー病を予防または治療するための医薬の調製に使用され得る。
一態様によれば、本発明は、タウタンパク質の過剰リン酸化に関連する疾患、特にアルツハイマー病の予防または治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
また、カゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δを阻害することにより、本発明による化合物は、医薬の調製、特に、神経因性疼痛を予防または治療するための医薬の調製にも使用され得る。
一態様によれば、本発明は、神経因性疼痛の予防または治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
また、本発明による化合物は、医薬の調製、特に、炎症性疾患、特に、例えば中枢神経系の炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、脳炎、脊髄炎および脳脊髄炎、ならびに他の炎症性疾患、例えば、血管の病変、アテローム性動脈硬化、関節の炎症、関節症および関節リウマチの予防または治療のための医薬の調製にも使用され得る。
一態様によれば、本発明は、炎症性疾患（特に上記のもの）の予防および／または治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
従って、塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の本発明による化合物は、医薬の調製、特に、カゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δに関連する疾患の治療または予防に有用な医薬の調製に使用され得る。
一態様によれば、本発明は、カゼインキナーゼ１εおよび／またはカゼインキナーゼ１δに関連する疾患の予防または（ｆｏｒ）治療のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
一態様によれば、本発明は、医薬としての使用のための塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
一態様によれば、本発明は、塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む医薬に関する。
従って、別の態様によれば、本発明の主題の１つは、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸とのこの付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
別の態様によれば、本発明は、有効成分として、塩基形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の本発明による化合物および場合により１種類以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。従って、このような医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種類の本発明による化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、場合により、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤も含むものである。
前記賦形剤は、医薬の形態および所望の投与様式に応じて、当業者に知られた通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経表面、局所、気管内、鼻腔内、経皮または経直腸投与のための本発明の医薬組成物では、上記の式（Ｉ）の有効成分またはこの考えられ得る塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態で標準的な医薬用賦形剤との混合物として、人間および動物に、上記の障害または疾患の予防または治療のために投与され得る。
適切な単位投与形態としては、経口経路形態、例えば、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入形態、経表面、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、経直腸投与形態ならびに埋入物が挙げられる。経表面投与のためには、本発明による化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏またはローション剤で使用され得る。
一例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
を含むものであり得る。
経口経路によって１日あたりに投与される有効成分の用量は０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１回以上の投薬量で摂取され得る。
より高い投薬量またはより低い投薬量が適切である特定の場合もあり得る；かかる投薬量は、本発明との関連の範囲外ではない。通常の実務によれば、各患者に適切な投薬量は、担当医によって投与様式ならびに前記患者の体重および応答に応じて決定される。
また、別の態様によれば、本発明は、患者に有効用量の本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む、上記の病変を予防および／または治療する方法に関する。

Claims (9)

  1. 一般式（Ｉ）の塩基または酸付加塩の形態の化合物
    Figure 0005995841
     （式中、
    Ｒ2は：
    −基Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキルチオ−Ｃ−1-10−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-10−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-10−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-10−フルオロアルキルまたはＣ1-10−アルキル−オキシイミノ−Ｃ1-10−アルキル、
    −基Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−フルオロシクロアルキルまたはヒドロキシ−Ｃ3-10−シクロアルキル、
    −基Ｃ3-7−シクロアルキル（これは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-10−フルオロアルキルおよびＣ1-10−アルキル−オキシイミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。）、
    −３個から８個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、ヒドロキシル、Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルおよびＣ1-6−フルオロアルキルのうちの１個以上の基で置換されていることがあり得る。）、または
    −基Ｃ1-10−アルキルであって、３個から８個の炭素原子と、窒素、酸素、イオウおよびイオウの酸化物または二酸化物の形態から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、ヒドロキシル、Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルおよびＣ1-6−フルオロアルキルのうちの１個以上の基で置換されているこ
    とがあり得る。）で置換されている基Ｃ1-10−アルキル
    を表し；
    Ｘ6は、水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子、または基Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−フルオロアルキルもしくはシアノを表し；
    Ｒ7は、フェニル基またはナフチル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ7（これは、同一であっても異なっていてもよく、独立して選択される。）で置換されており；
    Ｘ7は：
    −フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選択されるハロゲン原子、
    または：
    −ヒドロキシル、
    −Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、
    −ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-7−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、
    −Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルコキシ、
    −Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ3-7−シクロアルキルチオ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルチオ、
    −アリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、
    −アリールオキシ、アリール−Ｃ1-6−アルコキシ、
    −Ｃ1-6−フルオロアルキル、Ｃ3-7−フルオロシクロアルキル、Ｃ3-7−フルオロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、
    −Ｃ1-6−フルオロアルコキシ、Ｃ3-7−フルオロシクロアルコキシ、Ｃ3-7−フルオロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルコキシ、
    −シアノ、シアノ−Ｃ1-6−アルキル、シアノ−Ｃ1-6−アルコキシ、
    −ＮＲaＲb、ＮＲcＣＯＲd、ＮＲcＳＯ2Ｒd、ＮＲcＳＯ2ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯＮ（ＯＲc）Ｒd、
    −ヘテロアリール基
    から選択される基を表し、
    該アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素および臭素原子または基Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−フルオロアルキル、Ｃ1-6−フルオロアルコキシもしくはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されており、
    ＲaとＲbは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルもしくはＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルを表すか、または、ＲaとＲbは、これらを有する原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピンおよびピペラジンから選択される環を形成しており、この環は、場合により、１個以上の基Ｃ1-6−アルキルで置換されており、
    ＲcとＲdは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルもしくはＣ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルを表す。）。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
    Ｒ2が、
    −基Ｃ1-10−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-10−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-10−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルまたはＣ1-10−フルオロアルキル、
    −基Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−フルオロシクロアルキルまたはヒドロキシ−Ｃ3-10−シクロアルキル、
    −基Ｃ3-7−シクロアルキル（これは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ヒ
    ドロキシル、Ｃ1-10−フルオロアルキルおよびＣ1-10−アルキル−オキシイミノから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。）、
    −３個から８個の炭素原子と、酸素または二酸化物の形態のイオウ原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、１個以上の基Ｃ1-6−アルキルで置換されていることがあり得る。）、または
    −基Ｃ1-10−アルキルであって、３個から８個の炭素原子と、少なくとも１個の酸素ヘテロ原子とを含む複素環式基（この複素環式基は、１個以上の基Ｃ1-6−アルキルで置換されていることがあり得る。）で置換されている基Ｃ1-10−アルキル
    を表し；
    Ｒ7が、フェニル基を表し、場合により１個以上の置換基Ｘ7で置換されており、Ｘ7は、同一であっても異なっていてもよく：
    −フッ素もしくは塩素原子
    または
    −Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、
    −Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルコキシ、
    −Ｃ1-6−アルキルチオ、
    −アリール、
    −アリールオキシ、アリール−Ｃ1-6−アルコキシ、
    −Ｃ1-6フルオロアルキル、
    −Ｃ1-6フルオロアルコキシ、
    −シアノ、シアノ−Ｃ1-6−アルコキシ、
    −ＮＲaＲb、ＮＲcＳＯ2Ｒd、ＮＲcＳＯ2ＮＲaＲb、ＣＯＮＲaＲb、ＣＯＮ（ＯＲc）Ｒd、
    −オキサジアゾリル基およびピラゾリル基から選択されるヘテロアリール（場合により基Ｃ1-6−アルキルで置換されている。）
    から選択される基
    から独立して選択され、該アリール基は、場合によりフッ素原子で置換されており、
    ＲaとＲbは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキルを表すか、または、ＲaとＲbは、これらを有する原子とともに、ピロリジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、
    ＲcとＲdは、互いに独立して、水素原子または基Ｃ1-6−アルキルを表す
    ことを特徴とする、前記化合物。
  3. 下記から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の式（Ｉ）の塩基または酸付加塩の形態の化合物：
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−７−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−６−ジ−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シクロ−プロピル−７−フェニル−Ｎ2−（イソ−プロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ2−（イソ−プロピル）−
    ３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シクロ−プロピル−７−フェニル−Ｎ2−（イソ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（４−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（イソ−プロピル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−シクロ−ヘキシルフェニル）−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ７−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（シクロ−プロピルカルバモイル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−｛４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］フェニル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−シアノフェニル）−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−シアノフェニル）−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（ナフタレン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−｛３−［（ジメチルスルファモイル）アミノ］フェニル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（シクロ−プロピルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ７−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（メトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（シクロ−プロピルメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ７−（４−ブトキシフェニル）−Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ７−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−７−｛３−クロロ−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［４−（シアノメトキシ）フェニル］−６−シクロ−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロ−プロピル−７−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−シクロ−ヘキシル−６−シクロ−プロピル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−（シクロ−ヘキシルメチル）−６−シクロ−プロピル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−［１，１−ビ（シクロ−プロピル）−１−イル］−６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シクロ−プロピル−７−フェニル−Ｎ2−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シクロ−プロピル−Ｎ2−（ヘキサヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ（１Ｈ）−イル）−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−（アダマンタン−１−イル）−６−シクロ−プロピル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−（アダマンタン−１−イル）−６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シクロ−プロピル−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ2−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シクロ−プロピル−Ｎ2−（ｌ−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−イソ−ブチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
    、
    Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（シクロ−プロピルメチル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（３−メチルブチル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（２，２−ジメチルプロピル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（２−エチルブチル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（３．３−ジメチルブチル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロ−プロピル］メチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−フェニル−Ｎ2−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−シクロ−ヘキシル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド
    トランス−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（４−ヒドロキシ−シクロ−ヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    トランス−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロ−ヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    トランス−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−シクロ−ヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    トランス−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    トランス−６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシイミノ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    Ｎ2−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−６−クロロ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（４，４−ジフルオロ−シクロ−ヘキシル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（オキセタン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−フェニル−Ｎ2−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−フェニル−Ｎ2−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−メチルフェニル）−Ｎ2−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−シアノフェニル）−Ｎ2−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    シス−６−クロロ−Ｎ2−（２．６−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ2−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−ブロモ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シアノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ2−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド、
    ６−シアノ−Ｎ2−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−７−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキサミド。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    下記式（ＩＩ）の化合物である１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド誘導体：
    Figure 0005995841
     （式中、Ｒ7およびＸ6は、請求項１において規定した一般式（Ｉ）に規定したとおりである。）
    を、式
    Figure 0005995841
     （式中、Ｒ2は、請求項１において規定した一般式（Ｉ）に規定したとおりであり、Ｒは、フェニル、ペンタフルオロフェニルまたは４−ニトロフェニルなどの基を表す。）
    の化合物と、
    アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中および炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、
    または、式
    Figure 0005995841
     （式中、Ｒ2は、請求項１において規定した一般式（Ｉ）に規定したとおりである。）
    の化合物と、
    ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および場合によりトリエチルアミンなどの有機アミンの存在下で
    反応させることを本質とする工程を含む、前記方法。
  5. 塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
  6. 塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物および場合により１種類以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  7. 睡眠障害および概日リズム障害の予防および／または治療のための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  8. 炎症性疾患の予防または治療のための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. 多発性硬化症、脳炎、脊髄炎、脳脊髄炎、血管の病変、アテローム性動脈硬化、関節の炎症、関節症および関節リウマチの予防または治療のための医薬の調製のための、塩基または医薬的に許容される酸との付加塩の形態の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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