JP2012502008A - ピラゾロピリミジン及びｃｎｓ障害の治療のためのそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は式 (I)
【化１】
Figure 2012502008

(I),
[式中、AはC3-C8-シクロアルキル基又はC4-C8-シクロアルケニル基からなる群A1から選ばれ、C3-C8-シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル及びシクロオクタニルの群から選ばれ、またC4-C8-シクロアルケニル基はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルから選ばれる]
の新規シクロアルキル-又はシクロアルケニル-置換ピラゾロピリミジノンに関する。これらの新規化合物は薬物、特にそれを要する患者の知覚、集中、認知、学習及び／又は記憶を改善するための薬物の製造に使用されるべきである。化学上、これらの化合物はピラゾロピリミジノンの１位に直接結合されたシクロアルキル部分及びその６位の第二の置換基（これは必要により置換されていてもよいメチレン-ブリッジを介して結合されている）を有するピラゾロピリミジノンとして特徴づけられる。本発明の更なる局面はこれらの化合物の製造方法及び薬物を製造するためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は新規置換シクロアルキル置換又はシクロアルケニル置換ピラゾロピリミジノンに関する。新規化合物は薬物、特に認知、集中、学習及び／又は記憶の改善を要する患者、例えば、アルツハイマー病を患っている患者においてこれらを改善するための薬物の製造に使用されるべきである。
化学上、これらの化合物はピラゾロピリミジノンの１位に直接結合されたシクロアルキル部分及び６位の第二置換基（これは必要により置換されていてもよいメチレン-ブリッジを介して結合されている）を有するピラゾロピリミジノンとして特徴づけられる。本発明の更なる局面はこれらの化合物の製造方法及び薬物としての、また薬物を製造するためのそれらの使用に関する。
ホスホジエステラーゼ9A（PDE9A）の抑制はアルツハイマー病のようなCNS障害のため又は脳のあらゆるその他の神経変性プロセスのための認知障害の治療についての新しい入手経路を見つけるための現在の概念の一つである。本発明により、この概念に従う新規化合物が提供される。
ホスホジエステラーゼ9Aはホスホジエステラーゼの広範なファミリーの一員である。これらの種の酵素は環状ヌクレオチド5'-3'環状アデノシンモノホスフェート（cAMP）及び5'-3'環状グアノシンモノホスフェート（cGMP）のレベルを調節する。これらの環状ヌクレオチド（cAMP及びcGMP）は重要な第二メッセンジャーであり、それ故、細胞シグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの夫々がとりわけ（しかし専らではなく）タンパク質キナーゼを再活性化する。cAMPにより活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼＡ（PKA）と称され、またcGMPにより活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼＧ（PKG）と称される。活性化されたPKA及びPKGは順に幾つかの細胞エフェクタータンパク質（例えば、イオンチャンネル、Ｇタンパク質結合受容体、構造タンパク質、転写因子）をリン酸化することができる。第二メッセンジャーcAMP及びcGMPが多種の器官中で多種の生理プロセスを調節することがこの方法で可能である。しかしながら、環状ヌクレオチドはまたエフェクター分子に直接作用することができる。こうして、例えば、cGMPはイオンチャンネルに直接作用することができ、こうして細胞イオン濃度に影響することができることが知られている (Weiら, Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64中の総説)。ホスホジエステラーゼ（PDE）はcAMP及びcGMPの活性を調節するためひいては順に相当する生理プロセスのための調節メカニズムである。PDEは環状モノホスフェートを不活性モノホスフェートAMP及びGMPに加水分解する。現在、11のPDEファミリーが相当する遺伝子の配列相同性に基づいて特定されていた。ファミリー内の個々のPDE遺伝子が文字により区別される（例えば、PDE1A及びPDE1B）。遺伝子内の異なるスプライス変異体がまた生じる場合、これがその後に文字の後の追加のナンバリングにより示される（例えば、PDE1A1）。
ヒトPDE9Aは1998年にクローン化され、配列決定された。その他のPDEとのアミノ酸同一性は34％を超えず（PDE8A）、また決して28％未満ではない（PDE5A）。170ナノモル(nM)のMichaelis-Menten 定数(Km)により、PDE9AはcGMPについての高いアフィニティーを有する。加えて、PDE9AはcGMPについて選択的である (cAMPについてのKm=230 マイクロモル（μM）)。PDE9AはcGMP結合ドメインを持たず、その酵素活性がcGMPにより調節されないことを示唆する。PDE9Aはヒトとりわけ睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺及び脾臓中で発現されることがウェスタンブロット分析で示されていた。最高の発現が脳、小腸、腎臓、前立腺、結腸、及び脾臓中で見られた (Fisherら, J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wangら, Gene, 2003, 314, 15-27)。ヒトPDE9Aの遺伝子は染色体21q22.3に配置され、21エキソンを含む。PDE9Aの４種の選択的スプライス変異体が同定されていた (Guipponiら, Hum. Genet., 1998, 103, 386-392)。古典的PDEインヒビターはヒトPDE9Aを抑制しない。こうして、IBMX、ジピリダモール、SKF94120、ロリプラム及びビンポセチンは100 マイクロモル（μM）までの濃度で分離された酵素についての抑制を示さない。35マイクロモル（μM）のIC50がザプリナストについて実証されていた(Fisherら, J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564)。
マウスPDE9Aは1998年にSoderling ら (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558)によりクローン化され、配列決定された。これは、ヒト形態のように、70ナノモル(nM)のKmでcGMPについての高いアフィニティーを有する。特に高い発現がマウスの腎臓、脳、肺及び肝臓中に見られた。マウスPDE9Aは200 マイクロマル以下の濃度のIBMXにより抑制されず、ザプリナストについてのIC50は29マイクロマルである(Soderlingら, J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558)。PDE9Aはラットの脳の或る領域で強く発現されることがわかった。これらとして、嗅球、海馬、皮質、基底核及び基底前脳が挙げられる (Andreevaら, J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076)。特に海馬、皮質及び基底前脳が学習プロセス及び記憶プロセスに重要な役割を果たす。
既に上記されたように、PDE9AはcGMPについての特に高いアフィニティーを有することにより区別される。それ故、PDE9AはPDE2A (Km=10マイクロモル（μM）; Martinsら, J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979)、PDE5A (Km=4 マイクロモル（μM）; Francisら, J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626)、PDE6A (Km=17マイクロモル; Gillespie 及びBeavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141) 及びPDE11A (Km=0.52マイクロモル; Fawcettら, Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707)とは対照的に、低い生理学的濃度でさえも活性である。PDE2A (Murashimaら, Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292)とは対照的に、PDE9Aの触媒活性はcGMPにより増大されない。何とならば、それはGAFドメイン（PDE活性がアロステリック的に増大されるcGMP結合ドメイン）を有しないからである (Beavoら, Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179)。それ故、PDE9Aインヒビターは基準cGMP濃度の増大をもたらし得る。
この概説はPDE9A が特徴的かつ特異な様式で特別な生理プロセスに携わることを明らかにし、これがPDE9A の役割をその他のPDE ファミリーメンバーのいずれからも特徴的に区別する。
WO 04018474はとりわけ、ピラゾロピリミジンの１位に未置換シクロアルキル部分を含むフェニル置換ピラゾロピリミジノンを開示している。
WO 04026876はとりわけ、ピラゾロピリミジンの１位に未置換シクロアルキル部分を含むアルキル置換ピラゾロピリミジノンを開示している。
WO 04096811は１型糖尿病及び２型糖尿病を含む、糖尿病、高血糖、異常脂血症、損なわれたグルコーストレランス、メタボリック症候群、及び／又は心血管疾患の治療のためのPDE9インヒビターとしての複素環式２環を開示している。
US6479463は坑ウイルス用のヌクレオシド類似体を開示している。
ピラゾロピリミジノンの置換パターンの変化が生物学的活性に関する重要な変化、夫々異なる標的酵素に対するアフィニティーの変化をもたらし得ることは明らかであろう。
それ故、本発明の目的は、特に疾患（これらの治療はPDE9A調節により影響し得る）に鑑みて、薬物の開発の目的のためにPDE9Aを有効に変調する化合物を提供することである。
本発明の別の目的はCNS障害の治療のための薬物の製造に有益である化合物を提供することである。
本発明の更に別の目的は有利な副作用プロフィールを示す化合物を提供することである。
本発明の別の目的はその他のPDE ファミリーメンバー及びその他の薬理学的標的よりもPDE9A 抑制に有利な選択的に有利なプロフィールを有し、これにより治療上の利点を与え得る化合物を提供することである。
更に別の目的は治療のためだけでなく、相当する疾患の予防又は軽減のためのこのような薬物を提供することである。
本発明の化合物は下記の定義とともに一般式Ｉにより特徴づけられる。
Figure 2012502008
 (I)，
A は下記の定義Aiにより定義され、そのインデックスｉは好ましい（即ち、A1） から更に好ましい（即ち、A2）へと（以下、同様に）高くなる、好ましさの順序を記載し、 A1 A はC3-C8-シクロアルキル基又はC4-C8-シクロアルケニル基であり、そのC3-C8-シクロアルキル基のメンバーはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの群から選ばれ、
また、そのC4-C8-シクロアルケニル基のメンバーはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルから選ばれ、
A2 A はC3-C8-シクロアルキル基又はC4-C8-シクロアルケニル基であり、そのC3-C8-シクロアルキル基のメンバーはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの群から選ばれ、
また、そのC4-C8-シクロアルケニル基のメンバーはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルから選ばれる。
定義A1、A2の夫々において、A はC3-C8-シクロアルキル基のみ (A1a, A2a) 又はC4-C8-シクロアルケニル基のみ (A1b, A2b)であってもよい。
A3 A はC3-C8-シクロアルキル基であり、そのC3-C8-シクロアルキル基のメンバーはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの群から選ばれる。
A4 A はC5-C6-シクロアルキル基であり、そのメンバーはシクロペンチル及びシクロヘキシルの群から選ばれる。
A5 A はシクロヘキシル、好ましくはシクロヘキサ-1-イル（R2又はR3の少なくとも一つが前記シクロヘキサ-1-イルの４位に結合されている）、更に好ましくシクロヘキサ-1-イル（R2及び一つのR3が前記シクロヘキサ-1-イルの４位に結合されており、かつ更なるR3置換基が前記シクロヘキサ-1-イルに結合されていない） (即ち、x = 1)である。
R1 は下記の定義R1.jにより定義され、インデックスｊは好ましい (即ち、R1.1) から更に好ましい (即ち、R1.2), へと（以下、同様に）高くなる、好ましさの順序を記載する。定義R1.0.1 は独立に好ましい実施態様である。
R1.1 R1 は
C1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、R10-S-C1-3-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル- 及びヘテロアリール-C2-6-アルキニル-の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーは必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基のみの置換基であることが好ましい）、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-O- （そのC3-8-ヘテロシクロアルキルはその環 C-原子の一つを介してＯに結合されている）、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O- （そのC3-8-ヘテロシクロアルキルはその環 C-原子の一つを介してそのC1-6-アルキル- に結合されている）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-からなる群R1.1.S1 から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
上記群R1.1.S1のC3-7-シクロアルキル-基、C3-8-ヘテロシクロアルキル-基、アリール-基、ヘテロアリール-基のいずれもが必要によりフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-からなる群R1.1.S2のメンバーにより置換されていてもよい。
R1.2 R1 はC1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーは必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はヘテロシクロアルキル基の置換基のみであることが好ましい）、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-（ピペリジニルはその環 C-原子を介してＯに結合されている）、ピロリジニル-O-（ピロリジニルはその環 C-原子を介してＯに結合されている）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、R10O-CO-(R10)N-、及び(R10)2N-CO-O-からなる群R1.2.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
上記群R1.2.S1 のC3-7-シクロアルキル-基、C3-8-ヘテロシクロアルキル-基、アリール基、ヘテロアリール基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基、ピロリジニル-基のいずれもが必要によりフッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、及び(R10)2N-CO-からなる群R1.2.S2 のメンバーにより置換されていてもよい。ピペリジニル又はピロリジニルはR10-CO-により置換されていることが好ましい。
R1.3 R1 はフェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル、1-、2-及び3-ペンチル、テトラヒドロフラニル並びにテトラヒドロピラニルの群から選ばれた置換基であり、
この場合、これらの基は必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのみの置換基である）、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、及びフェニルからなる群R1.3.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
上記群R1.3.S1のそのピリジル基及びフェニル基は必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、F3C-O-、H2NCO-、NC-、モルホリニル及びベンジル-O-からなる群R1.3.S2のメンバーにより置換されていてもよい。
R1.4 R1 はフェニル、2-、3-及び4-ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル、1-、2-及び3-ペンチル、テトラヒドロフラニル並びにテトラヒドロピラニルの群から選ばれた置換基であり、
この場合、これらの基は必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのみの置換基である）、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、F3C-、ピリジル、(R10)2N-CO-メチル-、N-モルホリニル-C1-6-アルキル-、ピラゾリル及びフェニルからなる群R1.4.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
上記群R1.4.S1のそのピリジル基、ピラゾリル基及びフェニル基は必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO- 及びNC-からなる群R1.4.S2のメンバーにより置換されていてもよい。
R1.5 R1 はフェニル、2-、3-及び4-ピリジルの群から選ばれた置換基であり、前記フェニル又は2-、3-及び4-ピリジルは必要によりC1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-により置換されていてもよい。
R1.0.1 R1 はアリール又はヘテロアリールであり、
前記アリールはフェニルであり、また前記ヘテロアリールは2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、好ましくはフェニル及びピリジルの群から選ばれ、前記アリール及び前記ヘテロアリールの夫々がフェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなる群R1.0.1.S1 の一メンバーにより置換されており、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル(ar)-1-イル又はヘテロアル(heteroar)-1-イルであり、群R1.0.1.S1 のメンバーがその２位でアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルに結合されており、
また更に好ましくは群R1.0.1.S1がオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなり、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルであっり、かつ群R1.0.1.S1のメンバーがその２位で前記アル-1-イル又はヘテロアル-1-イルに結合されており、
また前記アリール及び前記ヘテロアリール及び／又は前記群R1.0.1.S1のメンバーが必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-モルホリニル、及びNC-からなる群R1.0.1.S2、好ましくはフッ素、H3C-、F3C-、CH3O-及びNC-からなる群R1.0.1.S2の１個以上のメンバーにより置換されていてもよい。
R2 は必須の置換基であり、Ｈ（即ち、水素）とは異なる。それは下記の定義R2.kにより定義され、そのインデックスｋは好ましい（即ち、R2.1） から更に好ましい（即ち、R2.2）へと（以下同様に）高くなる、好ましさの順序を記載し、
R2.1 R2 はフッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2-の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーC1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-, ヘテロアリール-C1-6-アルキル-, ヘテロアリール -C2-6-アルケニル-, ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2-は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-からなる群R2.1.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、又は
R2.1及びR3.1は一緒にC2-6-アルキレンブリッジを形成し、そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2 基は夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又はＯ原子とＳ原子が一緒に直接結合されないような方法で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2、N(R10) 又はN-C(O)-R10 により置換されていてもよい。
R2.2 R2 はフッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-及びR10-O-CO-(R10)N-の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーC1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-及びR10-O-CO-(R10)N-は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-からなる群R2.2.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R2.3 R2 はフッ素、F3C-、C1-6-アルキル-、アリール、HO-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-及びR10-O-CO-(R10)N-の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーC1-6-アルキル-、アリール、HO-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N- 及びR10-O-CO-(R10)N-は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、C1-3-アルキル-、及びF3C-からなる群R2.3.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R2.4 R2 はフッ素、メチル、HO-、CH3-O-、フェニル、H2N-、C1-6-アルキル-O-CO-(H)N-、C1-6-アルキル-CO-(H)N- 及びフェニル-CO-(H)N-の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーメチル、CH3-O-、フェニル、H2N-、C1-6-アルキル-O-CO-(H)N-、C1-6-アルキル-CO-(H)N-、フェニル-CO-(H)N- は必要により互いに独立に１個以上のフッ素により置換されていてもよい。
R2.5 R2 はフッ素である。
R3 は下記の定義R3.lにより定義され、そのインデックスｌは好ましい（即ち、R3.1） から更に好ましい（即ち、R3.2）へと（以下、同様に）高くなる、好ましさの順序を記載する。
R3.1 R3 はあらゆるその他のR3とは独立にフッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-、及びR10-O-CO-(R10)N-から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーC1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-、及びR10-O-CO-(R10)N- は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-からなる群R3.1.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R3.2 R3 はあらゆるその他のR3とは独立にフッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、メチル、エチル、メトキシ-、ピリジル、ピリジルメチル-、フェニル及びベンジルから選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーF3C-CH2-、メチル、エチル、メトキシ-、ピリジル、ピリジルメチル-、フェニル及びベンジルは必要により互いに独立に１個のフッ素により置換されていてもよい。
R3.3 R3 はあらゆるその他のR3とは独立にフッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2- 及びメチルから選ばれた置換基である。
R3.4 R3 はフッ素である。
R4/5は下記の定義R4/5.mにより定義され、そのインデックスｍは好ましい（即ち、R4/5.1） から更に好ましい（即ち、R4/5.2）へと（以下、同様に）高くなる、好ましさの順序を記載する。
R4/5.1 R4 及びR5は互いに独立にH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-及びC1-3-アルキル-から選ばれた１個以上の置換基であり、又は
R4.1 及びR5.1 はそれらが結合されている炭素原子と一緒に３員〜６員シクロアルキル基を形成し、
この場合、R4.1 及びR5.1 により形成された３員〜６員シクロアルキルを含む上記メンバーは必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-及び(C1-6-アルキル-)2N-CO-からなる群R4/5.1.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R4/5.2 R4 及びR5は互いに独立にＨ及びフッ素から選ばれた１個以上の置換基であり、R4 及びR5は両方ともＨであることが好ましい。
R4/5.3 R4 及びR5はＨである。
R10は下記の定義R10.nにより定義され、そのインデックスｎは好ましい（即ち、R10.1）から更に好ましい（即ち、R10.2）へと（以下、同様に）高くなる、好ましさの順序を記載する。
R10.1 R10 はあらゆるその他の潜在的なR10とは独立にＨ、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-から選ばれた置換基であり、
また、二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合、それらが前記窒素原子と一緒に３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、また形成されたその複素環の-CH2-基の一つが-O-、-S-、-NH-、N(C3-6-シクロアルキル)-、 -N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)- により置換されていてもよく、また
上記メンバーF3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- そして二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合にはそれらが前記窒素原子と一緒に形成してもよい先に定義された３〜７員ヘテロシクロアルキル環が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル、CH3-O-C1-6アルキル-、C1-6-アルキル- 及びC1-6-アルキル-O-からなる群R10.1.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R10.2 R10 はあらゆるその他の潜在的なR10とは独立にH-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選ばれた置換基であり、
また、二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合、それらが前記窒素原子と一緒に３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、また形成されたその複素環の-CH2-基の一つが-O-、-S-、-NH-、N(C3-6-シクロアルキル)-、 -N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)- により置換されていてもよく、また
この場合、上記メンバーC1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール及びヘテロアリールそして二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合にそれらが前記窒素原子と一緒に形成してもよい先に定義された３〜７員ヘテロシクロアルキル環が必要により互いに独立にフッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群R10.2.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R10.3 R10 はあらゆるその他の潜在的なR10とは独立にH-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーC1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールは必要により互いに独立にフッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群R10.3.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R10.4 R10 はあらゆるその他の潜在的なR10 とは独立にH-、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーC1-6-アルキル-、フェニル、ピリジルは必要により互いに独立にフッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群R10.4.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
R10.5 R10 はあらゆるその他の潜在的なR10 とは独立にH-、メチル、エチル及びtert.-ブチルの群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーメチル、エチル及びtert.-ブチルは必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
ｘは夫々その他のｘとは独立に０、１、２、３、４、好ましくは０、１、２、更に好ましくは０又は１である。ｘが０である場合、適当な位置にＨがある。
Ai、R1.j、R2.k 等中の文字ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎはインデックスであり、これらの夫々が整数の数値：１、２、３等の意味を有するべきである。
こうして、(Ai R1.j R2.k R 3 l.R4/5.m R10.n) （その中の、文字ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎは数値により特定される）の夫々の組は、一般式Ｉの化合物の特徴的な、個々の（一般の）実施態様を表し、ここでｘは前記されたとおり、即ち、０、１、２、３、４、好ましくは０、１、２、更に好ましくは０又は１である。置換基Ai、R1.j、R2.k、R 3 l 、R4/5.m、R10.nの特別な定義は本明細書に定義された。
用語 (Ai R1.j R2.k R 3 l.R4/5.m R10.n) は全てのインデックスｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎが考慮される場合に式Ｉの主題の所定のｘについての完全な複数の実施態様を表すことが明らかであろう。
括弧中の用語により記載される全ての個々の実施態様 (Ai R1.j R2.k R 3 l.R4/5.m R10.n) は本発明により含まれるべきである。
下記のマトリックス１及び２は好ましいと考えられる本発明のこのような実施態様を（それ程好ましくない実施態様から最も好ましい実施態様への順序で）示し、これらの実施態様の好ましさは上から下へと高くなる。これは最後の列にマトリックス要素により表される実施態様が最も好ましい実施態様であることを意味する。
置換基が下記のように特定される一般式(I)を特徴とする化合物は下記のマトリックス要素 (Ai R1.j R2.k R 3 l.R4/5.m R10.n)のものである:
マトリックス1:
Figure 2012502008
夫々の実施態様につき、
ｘは０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである。
本発明の別の局面は置換基が下記のマトリックス要素 (Ai R1.j R2.k R 3 l.R4/5.m R10.n)と特定され、またこれらの要素のものである一般式(I)を特徴とする化合物に関する:
マトリックス2:
Figure 2012502008
夫々の実施態様につき、
ｘは０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである。
一つの置換基Ai、R1.j、R2.k、R 3 l、R4/5.m、R10.n がマトリックス１又は２の要素のいずれにも定義されない場合、それはAiについてA4、好ましくはA5であり、R1.jについてR1.4、好ましくはR1.5であり、R2.kについてR2.4、好ましくはR2.5であり、R3.lについてR3.4、好ましくはR3.5.であり、R4/5.mについてR4/5.2、好ましくはR4/5.3 であり、またR10.nについてR10.4、好ましくはR10.5であるべきである。
本明細書に記載された本発明の全ての実施態様は本発明の化合物の塩、好ましくは本発明の化合物の医薬上許される塩を含む。
上記マトリックス要素の意味を説明するために、下記の例が示されるべきである:
マトリックス要素M1-01 (A1R1.1R2.1R3.1R4/5.1R10.1) は一般式Ｉの化合物及びこれらの塩、好ましくは医薬上許される塩を表す。
Figure 2012502008
 (I),
式中、
A はC3-C8-シクロアルキル基又はC4-C8-シクロアルケニル基であるA1 の群から選ばれた置換基であり、C3-C8-シクロアルキル基のメンバーはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの群から選ばれ、
また、C4-C8-シクロアルケニル基のメンバーはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルから選ばれ、
R1 はC1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、R10-S-C1-3-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール -C2-6-アルケニル- 及びヘテロアリール-C2-6-アルキニル-であるR1.1 の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーは必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基のみの置換基であることが好ましい）、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-O- （C3-8-ヘテロシクロアルキルがその環 C-原子の一つを介してＯに結合されている）、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O- （C3-8-ヘテロシクロアルキルがその環 C-原子の一つを介してそのC1-6-アルキル-に結合されている）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-からなる群R1.1.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
上記群R1.1.S1のC3-7-シクロアルキル-基、C3-8-ヘテロシクロアルキル-基、アリール-基、ヘテロアリール-基のいずれもが必要によりフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-からなる群R1.1.S2のメンバーにより置換されていてもよく、
R2 はフッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-, R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2-であるR2.1 の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーC1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2-必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-からなる群R2.1.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、
R2.1及び R3.1は一緒にC2-6-アルキレンブリッジを形成し、そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2 基は夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又はＯ原子とＳ原子が直接に一緒に結合されないような方法で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2、N(R10) 又はN-C(O)-R10 により置換されていてもよく、
R3 はあらゆるその他のR3とは独立にフッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-、及びR10-O-CO-(R10)N-であるR3.1 の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーC1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-、及びR10-O-CO-(R10)N- は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-からなる群R3.1.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R4 及びR5は互いに独立にH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-及びC1-3-アルキル-であるR4/5.1の群から選ばれた置換基であり、又は
R4.1及びR5.1はそれらが結合されている炭素原子と一緒に３〜６員シクロアルキル基を形成し、
この場合、R4.1 及びR5.1 により形成された３〜６員シクロアルキル基を含む上記メンバーは必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O- 及び (C1-6-アルキル-)2N-CO-からなる群R4/5.1.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R10 はあらゆるその他の潜在的なR10 とは独立にＨ、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-であるR10.1の群から選ばれた置換基であり、
また、二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合には、それらは前記窒素原子と一緒に３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、また形成されたその複素環の-CH2-基の一つが-O-、-S-、-NH-、N(C3-6-シクロアルキル)-、 -N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)- 又は-N(C1-4-アルキル)- により置換されていてもよく、また
上記メンバーF3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 並びに二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合には、それらは前記窒素原子と一緒に形成してもよい先に定義された３〜７員ヘテロシクロアルキル環が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル- 及びC1-6-アルキル-O-からなる群R10.1.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
ｘは０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである。
マトリックス要素M1-19 (A4R1.3R2.5R3.4R4/5.2R10.4) は
A がC5-C6-シクロアルキル基であるA4 の群（そのメンバーはシクロペンチル及びシクロヘキシルの群から選ばれる）から選ばれた置換基であり、
R1 がフェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル、1-、2-及び3-ペンチル、テトラヒドロフラニル並びにテトラヒドロピラニルであるR1.3 の群から選ばれた置換基であり、
この場合、これらの基が必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのみの置換基である）、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、及びフェニルからなる群R1.3.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
上記群R1.3.S1のピリジル基及びフェニル基が必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、F3C-O-、H2NCO-、NC-、モルホリニル及びベンジル-O-からなる群R1.3.S2のメンバーにより置換されていてもよく、
R2 がフッ素であるR2.5 の群の置換基であり、
R3 があらゆるその他のR3とは独立にフッ素であるR3.4の群の置換基であり、
R4 及びR5が互いに独立にＨ及びフッ素であるR4/5.2 の群から選ばれた置換基であり、好ましくはR4 及びR5が両方ともＨであり、
R10 があらゆるその他のR10とは独立にH-、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルであるR10.4の群の置換基であり、
ｘが０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである、一般式Ｉの化合物及びその塩、好ましくは医薬上許される塩を表す。
後者のマトリックス要素M1-19 の特別な実施態様において、R10 はあらゆるその他のR10 とは独立にH-、C1-6-アルキル-であることが好ましい。
マトリックス要素M1-26 (A4 R1.4 R2.5 R3.4 R4/5.2 R10.4) は
AがC5-C6-シクロアルキル基であるA4 の群（そのメンバーがシクロペンチル及びシクロヘキシルの群から選ばれる）から選ばれた置換基であり、
R1 がフェニル、2-、3-及び4-ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル、1-、2-及び3-ペンチル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであるR1.4の群から選ばれた置換基であり、
この場合、これらの基が必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのみの置換基である）、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、F3C-、ピリジル、(R10)2N-CO-メチル-、N-モルホリニル-C1-6-アルキル-、ピラゾリル及びフェニルからなる群R1.4.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
上記群R1.4.S1のピリジル基、ピラゾリル基及びフェニル基が必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-及びNC-からなる群R1.4.S2のメンバーにより置換されていてもよく、
R2 がフッ素であるR2.5 の群の置換基であり、
R3 があらゆるその他のR3とは独立にフッ素であるR3.4の群の置換基であり、
R4 及びR5が互いに独立にＨ及びフッ素であるR4/5.2 の群から選ばれた置換基であり、好ましくはR4 及びR5が両方ともＨであり、
R10 があらゆるその他のR10とは独立にH-、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルであるR10.4の群の置換基であり、
ｘが０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである、一般式Ｉの化合物及びその塩、好ましくは医薬上許される塩を表す。
マトリックス要素M2-01 (A1R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2) は
A がC3-C8-シクロアルキル基又はC4-C8-シクロアルケニル基であるA1 の群から選ばれた置換基であり、C3-C8-シクロアルキル基のメンバーがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの群から選ばれ、
またC4-C8-シクロアルケニル基のメンバーがシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルから選ばれ、
R1 がR1.0.1について概説されたとおり定義され、即ち、R1 がアリール又はヘテロアリールであり、
前記アリールがフェニルであり、また前記ヘテロアリールが2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、好ましくはフェニル及びピリジルの群から選ばれ、前記アリール及び前記ヘテロアリールの夫々がフェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなる群R1.0.1.S1の一メンバーにより置換されており、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルであり、かつ群R1.0.1.S1のメンバーが前記アル-1-イル又はヘテロアル-1-イルにその２位で結合されており、
また更に好ましくは、群R1.0.1.S1がオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなり、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルであり、かつ群R1.0.1.S1のメンバーが前記アル-1-イル又はヘテロアル-1-イルにその２位で結合されており、
また、前記アリール及び前記ヘテロアリール及び／又は前記群R1.0.1.S1のメンバーが必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-モルホリニル、及びNC- からなる群R1.0.1.S2の１個以上のメンバーにより置換されていてもよく、好ましくはR1.0.1.S2がフッ素、H3C-、F3C-、CH3O-及びNC-からなり、
R2 がフッ素、メチル、HO-、CH3-O-、フェニル、H2N-、C1-6-アルキル-O-CO-(H)N-、C1-6-アルキル-CO-(H)N-及びフェニル-CO-(H)N-であるR2.4の群から選ばれた置換基であり、
上記メンバーメチル、CH3-O-、フェニル、H2N-、C1-6アルキル-O-CO-(H)N-、C1-6-アルキル-CO-(H)N-、フェニル-CO-(H)N- が必要により互いに独立に１個以上のフッ素により置換されていてもよく、
R3 があらゆるその他のR3とは独立にフッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2- 及びメチルであるR3.3の群から選ばれた置換基であり、
R4 及びR5が互いに独立にＨ及びフッ素であるR4/5.2の群から選ばれた置換基であり、好ましくはR4 及びR5が両方ともＨであり、
ｘが０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである、一般式Ｉの化合物及びその塩、好ましくは医薬上許される塩を表す。
マトリックス要素M2-07 (A4R1.0.1R2.4R3.3R4/5.2) は
A がC5-C6-シクロアルキル基であるA4 の群（そのメンバーがシクロペンチル及びシクロヘキシルの群から選ばれる）から選ばれた置換基であり、
R1 がR1.0.1について概説されたとおり定義され、即ち、R1 がアリール又はヘテロアリールであり、
前記アリールがフェニルであり、また前記ヘテロアリールが2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、好ましくはフェニル及びピリジルの群から選ばれ、前記アリール及び前記ヘテロアリールの夫々がフェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなる群R1.0.1.S1の一メンバーにより置換されており、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルであり、かつ群R1.0.1.S1 のメンバーが前記アル-1-イル又はヘテロアル-1-イルにその２位で結合されており、
また、更に好ましくは群R1.0.1.S1がオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなり、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルであり、かつ群R1.0.1.S1 のメンバーが前記アル-1-イル又はヘテロアル-1-イルにその２位で結合されており、
また、前記アリール及び前記ヘテロアリール及び／又は前記群R1.0.1.S1のメンバーが必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-モルホリニル、及びNC-からなる群R1.0.1.S2の１個以上のメンバーにより置換されていてもよく、好ましくはR1.0.1.S2がフッ素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC-からなり、
R2 がフッ素、メチル、HO-、CH3-O-、フェニル、H2N-、C1-6-アルキル-O-CO-(H)N-、C1-6-アルキル-CO-(H)N-及びフェニル-CO-(H)N-であるR2.4の群から選ばれた置換基であり、
この場合、上記メンバーメチル、CH3-O-、フェニル、H2N-、C1-6-アルキル-O-CO-(H)N-、C1-6-アルキル-CO-(H)N-、フェニル-CO-(H)N- が必要により互いに独立に１個以上のフッ素により置換されていてもよく、
R3 があらゆるその他のR3とは独立にフッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2- 及びメチルであるR3.3の群から選ばれた置換基であり、
R4 及びR5が互いに独立にＨ及びフッ素であるR4/5.2の群から選ばれた置換基であり、好ましくはR4 及びR5が両方ともＨであり、
ｘが０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである、一般式Ｉの化合物及びその塩、好ましくは医薬上許される塩を表す。
同じ原理があらゆるその他のマトリックス要素に適用される。
本発明の特別な実施態様の第一の組は前記された全ての実施態様に関するが、但し、一般式(I)の化合物が一般式(Id1)の化合物ではないことを条件とする。
Figure 2012502008
 (Id1),
式中、
−シクロペンチル環の数値１、２、３、４及び５は相当する環Ｃ原子を表示し、かつ
−R2 又はR3 が数値２により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子（即ち、この位置にCH2-基がある）に結合されていない場合には、R2 又はR3のいずれもが数値３により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子にCH2-基（これは前記R2 又はR3の一体部分である）により結合されず、又は
R2 又はR3 が数値５により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子（即ち、この位置にCH2-基がある）に結合されていない場合には、R2 又はR3のいずれもが数値４により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子にCH2-基（これは前記R2 又はR3の一体部分である）により結合されず、かつ
−R1、R2、R3、R4、R5 及びｘについての残りの定義は一般式(I)の化合物の前記の適切な一般の定義に記載されたのと同じである。
本発明の特別な実施態様の第二の組は特別な実施態様の第一の組に上記された全ての実施態様に関するが、但し、一般式(I)の化合物が一般式(Id2)の化合物ではないことを条件とする。
Figure 2012502008
 (Id2),
式中、
−シクロペンチル環の数値１、２、３、４及び５は相当する環Ｃ原子を表示し、
−数値２及び５により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子の一方又は両方は未置換（即ち、CH2-基）であり、
−R2 又はR3のいずれもが数値３及び４により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子にCH2-基（これは前記R2 又はR3の一体部分である）により結合されず、かつ
−残りの定義は先に記載され、また以下に記載されるのと同じである。
本発明の特別な実施態様の第三の組は特別な実施態様の第一及び第二の組に上記された全ての実施態様に関するが、但し、その化合物が一般式(I)の化合物（式中、A がシクロペンチルであり、R2 及びR3は下記の式において**により示される位置の一方又は両方に-CH2-がある場合に*により示されるAの炭素原子に前記置換基R2 又はR3の-CH2-基を介して結合されている）ではないことを条件とする。
Figure 2012502008
特別に好ましい化合物
下記の表に示される化合物の夫々が特別に、また個々に好ましい。リストされた化合物は“例示の実施態様”の節に詳しく記載されている。下記のリストは立体化学の性質を有さない中性化合物としての本発明の特別な化合物を示す。例番号は節“例示の実施態様”のナンバリングと同じである。更に特別な情報が節“例示の実施態様”に見られる。
例示された好ましい特別な実施態様の表
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
Figure 2012502008
立体化学の性質を有さない中性化合物の他に、本発明の別の好ましい実施態様はこれらの塩、好ましくは医薬上許される塩の形態の好ましい特別な実施態様の上記表にリストされた化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は好ましい特別な実施態様の上記表にリストされたものの化合物の立体化学異性体及びこれらの塩、好ましくは医薬上許される塩である。
本発明の好ましい化合物は溶媒和物形態、特に水和物形態の構造の一部であってもよい。
使用された用語及び定義
本明細書に特別に定義されない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。例として、特別な置換基又は原子が水素についてＨ、窒素についてＮ、炭素についてＣ、酸素についてＯ、硫黄についてＳ等のように、それらの１又は２文字コードで示されることが挙げられる。明細書に使用されるように、また逆に明記されない限り、下記の用語は示される意味を有し、また下記の通例が従われる。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6 アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に名を挙げられる基はその基の結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-アルキル-の１価の基を意味する。ハイフンは結合を示し得る。時折、置換基の用語がマイナスのサイン又はハイフン、即ち、-で始まり、又は終わる。このサインはその分子の別の部分への前記置換基の結合位置又は結合を強調する。このような情報が必要とされない場合には、ハイフンが使用されなくてもよい。特に以下に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、達成される。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化学名又は構造中に明示されない限り、全ての“互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物”（化学構造又は化合物の、個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。
本明細書に明らかに、又は暗黙に使用される“置換され”という用語は、表示された原子のあらゆる１個以上の水素原子が置換基の示された群のメンバーで置換されていることを意味し、但し、表示された原子の通常の原子価が超えられないことを条件とする。その置換は安定な化合物をもたらすべきである。この状況における“安定な”は医薬の観点から医薬組成物の活性医薬成分として使用されるために化学的かつ物理的に充分に安定である化合物を意味することが好ましい。
置換基が特定されない場合、それは水素であるべきである。
“必要により置換されていてもよい”という用語は相当する基が置換されており、又は置換されていないことを意味する。
“医薬上許される”という語句は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは病気がなく、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比とよくつり合っている、これらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すために本明細書中に使用される。
本明細書に使用される“一種以上の医薬上許される塩”はその親化合物がその酸又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの無機又は有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許される塩は、例えば、無毒性の無機又は有機酸から生成された親化合物の通常の無毒性塩又は四級アンモニウム塩を含む。例えば、通常の無毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導された塩；及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等から調製された塩が挙げられる。本発明は酸基だけでなく、塩基性基の両方を有し得るので、これらの化合物は、それ故、内部塩としてまた存在してもよい。
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水もしくは有機溶媒中で、又はその２種の混合物中で化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
“プロドラッグ”はこのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合に本発明の活性親薬物を生体内に放出する化合物と考えられる。本発明のプロドラッグはこれらの変性が生理条件下で初期の官能基に再変換されるような方法で化合物中に存在する官能基を変性することにより調製される。プロドラッグとして、ヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基がいずれかの基（これは、本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合に、前記ヒドロキシル基、アミノ基、又はスルフヒドリル基を遊離するように再変換される）に結合されている本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコール官能基及びアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
“代謝産物”は生体内で生成される本発明の化合物の誘導体と考えられる。活性代謝産物は薬理学的作用を生じるこのような代謝産物である。本発明の化合物の代謝産物、特に活性代謝産物は同様に本発明の主題であることが認められるであろう。
化合物の幾つかは“溶媒和物”を生成し得る。本発明の目的のために、“溶媒和物”という用語は、固体又は液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を生成する化合物のこれらの形態を表す。水和物はその配位が水により起こる溶媒和物の特別な形態である。
本発明の化合物内の原子は異なる同位元素の形態で存在し得ることが明らかであろう。それ故、特別な同位元素が個々に挙げられないが、本明細書に使用される定義により含まれると考えられる。例えば、水素という用語は同様に重水素を含むべきであり、本明細書に定義された特質は一つの原子が特別な同位元素により濃縮されている本発明の化合物（同位元素標識された化合物）等を含むべきである。
“スカフォード”：本発明の化合物のスカフォードは下記のコアー構造（その命数法が太字で示される）により表される（ピラゾロピリミジン-4-オン表示）。
Figure 2012502008
このスカフォードはその互変異性体の“エノール”形態により記載し得ることが当業者に明らかであろう（エノール表示）。
Figure 2012502008
本発明の状況において、スカフォードの両方の構造表示は、たとえその二つの表示の一つのみが提示されているとしても、本発明の主題と考えられるべきである。周囲条件下、それとともに前記化合物を含む医薬組成物について妥当な条件である条件下の化合物の大半について、互変異性体形態の平衡はピラゾロピリミジン-4-オン表示の側にあり、それ故、これが本発明の化合物（ピラゾロピリミジン-4-オン誘導体又は更に正確にはピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン誘導体）の好ましい表示であると考えられる。
“結合”：環系又は特定の基の化学式中で、置換基が下記の式中の原子又は“RyR” のような基に直接結合されている場合、これはその置換基が相当する原子に結合されていることを意味すべきである。しかしながら、RxR のような別の置換基から結合がその環系の原子に特別に結合されないが、その環又は基の中心に向かって描かれている場合、これは特にことわらない限りこの置換基“RxR” がその環系／基のあらゆる有意な原子に結合されてもよいことを意味する。
Figure 2012502008
ハイフン ( - ) 又はアステリスクにより追随されるハイフン ( -* ) は置換基がその分子／スカフォードの相当する残部に結合される結合を表す。ハイフン単独が一つ以上の結合位置を充分に明らかに示さない場合には、アステリスクがその分子／スカフォードの相当する主要部との前記結合の結合の位置を決めるためにハイフンに加えられる。
一般に、本明細書に定義されたヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基の一つへの結合はＣ原子又は必要によりＮ原子を介して行なわれてもよい。
この出願に使用される“アリール”という用語はフェニル基、ビフェニル基、インダニル基、インデニル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基又はナフチル基を表す。この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる状況における“アリール”の使用について適用される。
“C1-n-アルキル”という用語は１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表し、式中、ｎは２、３、４、５、６、７、８、９、又は10の群、好ましくは２、３、４、５、又は６の群、更に好ましくは２、３、又は４の群から選ばれた数値である。このような基として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。状況から明らかであるように、このようなC1-n-アルキル 基は必要により置換されていてもよい。
この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況における“アルキル”の使用について適用される。
“C1-n-アルキル”という用語が、例えば、“C1-n-シクロアルキル-C1-n-アルキル-O-”中のように二つのその他の基／置換基の中間に使用される場合には、これはその“C1-n-アルキル”部分が前記の二つの基を橋かけすることを意味する。本例において、それは “シクロプロピル-メチル-オキシ-”中のようにC1-n-シクロアルキルを酸素と橋かけする。このような場合に、“C1-n-アルキル” はメチレン、エチレン等のような“C1-n-アルキレン”スペーサーの意味を有することが明らかであろう。“C1-n-アルキル”により橋かけされる基はそのあらゆる位置で“C1-n-アルキル”に結合されてもよい。右手の基はアルキル基の遠位の右手末端（nとナンバリングされたＣ原子、ｎ位）に配置され、左手の基はアルキル基の遠位の左手側（１とナンバリングされたＣ原子、１位）に配置されることが好ましい。同じことがその他の置換基について適用される。
“C2-n-アルケニル”という用語は２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも１個のC=C 基（即ち、炭素−炭素二重結合）を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表し、式中、ｎは３、４、５、６、７、又は８、更に好ましくは３、４、５、又は６、更に好ましくは３又は４の群から選ばれた値を有することが好ましい。このような基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。その状況から明らかであるように、このようなC2-n-アルケニル基は必要により置換されていてもよい。
この定義はその他の定義がない場合には更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“アルケニル”の使用について適用される。
“C2-n-アルケニル”という用語が二つののその他の基／置換基の中間に使用される場合には、C1-n-アルキルについての同様の定義が適用される。
“C2-n-アルキニル”という用語は２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも１個のC≡C基（即ち、炭素−炭素三重結合）を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表し、式中、ｎは３、４、５、６、７、又は８、更に好ましくは３、４、５、又は６、更に好ましくは３又は４の群から選ばれた値を有することが好ましい。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。その状況から明らかであるように、このようなC2-n-アルキニル基は必要により置換されていてもよい。
この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“アルキニル”の使用について適用される。
“C2-n-アルキニル”という用語が二つのその他の基／置換基の中間に使用される場合には、C1-n-アルキルについての同様の定義が適用される。
“C3-n-シクロアルキル”という用語は環系内にヘテロ原子を有さない３〜ｎ個のＣ環原子を有する飽和単環式基を表す。ｎは４〜８（＝４、５、６、７、又は８）、更に好ましくは４〜７の値を有することが好ましく、更に好ましくはこのようなC3-n-シクロアルキルが５員又は６員である。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“シクロアルキル”について適用される。
“C4-n-シクロアルケニル”という用語は環系内にヘテロ原子を有さない４〜ｎ個のＣ環原子を有する不飽和、好ましくは部分不飽和（しかしいずれの場合にも非芳香族の）単環式基を表す。ｎは４、５、６、７又は８、更に好ましくは４．５、６又は７の値を有することが好ましく、更に好ましくはC4-n-シクロアルケニルが５員又は６員である。このような基の例として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が挙げられる。４員、５員、６員、７員及び８員の環系の場合には一つの二重結合があってもよく、５員、６員、７員及び８員の環系中に二つの二重結合、７員及び８員の環系中に三つの二重結合、また８員環系中に四つの二重結合があってもよい。この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“シクロアルケニル”の使用について適用される。
“ハロゲン”という用語はＦ、Cl、Br、及びＩから選ばれた原子を表す。
この出願に使用される“ヘテロアリール”という用語はその環系それ自体内に少なくとも１個のＣ原子に加えて独立にＮ、Ｏ、及び／又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む、複素環の、単環式又は二環式芳香族環系を表す。単環式環系は５〜６個の環員からなることが好ましく、二環式環系は８〜10個の環員からなることが好ましい。３個までのヘテロ原子、更に好ましくは２個までのヘテロ原子、更に好ましくは１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールが好ましい。好ましいヘテロ原子はＮである。このような部分の例はベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[1,4]-オキサジニル、ベンゾオキサゾール-2-オンイル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメニル、クロモニル、シノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3-ジヒドロインドリル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロイソインドリル、6,7-ジヒドロピロリジニル、ジヒドロキノリン-2-オンイル、ジヒドロキノリン-4-オンイル、フラニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクロメニル、イソインドリル、イソキノリン-2-オンイル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、オキサゾロピリジル、オキサゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロインドリル、1-オキソインダニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル (ピリジニル) 、ピリジル-N-オキサイド、ピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリン-4-オンイル、キノリニル、キノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、チアゾリル、チエノ[2,3-d]イミダゾリル、チエノ[3,2-b]ピロリル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエニル、トリアジニル、又はトリアゾリルである。
好ましいヘテロアリール基はフラニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、及びチアゾリルである。
更に好ましいヘテロアリール基はオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピリジルであり、ピラゾリル及びピリジルが更に好ましい。
定義ピラゾールは異性体1H-、3H- 及び4H-ピラゾールを含む。ピラゾリルは1H-ピラゾリルを表すことが好ましい。
定義イミダゾールは異性体1H-、2H- 及び4H-イミダゾールを含む。イミダゾリルの好ましい定義は1H-イミダゾリルである。
定義トリアゾールは異性体1H-、3H- 及び4H-[1,2,4]-トリアゾールだけでなく、1H-、2H- 及び4H-[1,2,3]-トリアゾールを含む。それ故、定義トリアゾリルは1H-[1,2,4]-トリアゾール-1-、-3- 及び-5-イル、3H-[1,2,4]-トリアゾール-3- 及び-5-イル、4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-、-4- 及び-5-イル、1H-[1,2,3]-トリアゾール-1-、-4- 及び-5-イル、2H-[1,2,3]-トリアゾール-2-、-4- 及び-5-イル だけでなく、4H-[1,2,3]-トリアゾール-4- 及び-5-イルを含む。
用語テトラゾールは異性体1H-、2H- 及び5H-テトラゾールを含む。それ故、定義テトラゾリルは1H-テトラゾール-1- 及び-5-イル、2H-テトラゾール-2- 及び-5-イル 並びに5H-テトラゾール-5-イルを含む。
定義インドールは異性体1H- 及び3H-インドールを含む。用語インドリルは1H-インドール-1-イルを表すことが好ましい。
用語イソインドールは異性体1H- 及び2H-イソインドールを含む。
この定義は、特に上記定義の好ましい典型及び最も好ましい典型に関して、更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“ヘテロアリール”について適用される。
本発明の状況内の“ヘテロシクロアルキル”という用語は飽和３〜８員、好ましくは５員、６員もしくは７員環系又は5-12員二環式環系を表し、これらはＮ、Ｏ、及び／又はＳから選ばれた、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む。１個、２個、又は３個のヘテロ原子が好ましい。
炭素原子の好ましい数はＮ、Ｏ、及び／又はＳから選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子でもって３〜８個である。このようなヘテロシクロアルキル基がC3-8-ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
５個、６個、７個又は８個の環原子（そのうちの１個又は２個がヘテロ原子であり、残りがＣ原子である）を有する飽和ヘテロシクロアルキル環が好ましい。
C3-8-ヘテロシクロアルキル- 置換基がどこで言及されようと、その好ましい実施態様は５、６、又は７員環、更に好ましくは単環である。それらは１個、２個、３個、又は４個のＮ、Ｏ、及び／又はＳから選ばれた、ヘテロ原子を含み、１個又は２個のこのようなヘテロ原子が好ましく、１個のこのようなヘテロ原子が更に好ましい。窒素含有ヘテロシクロアルキル環系の場合、その窒素はヘテロシクロアルキル環が全体の化合物の本体に結合される原子であってもよい。別の実施態様において、その窒素は別の基を結合することによりその第三の原子価（二つの結合部位が環系内で占有されている）を飽和してもよい。ヘテロシクロアルキルについての好ましい例として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、アゼチジニル、1,3-ジアザシクロヘキシル又はピラゾリジニル基が挙げられる。
この定義は更なる特別な定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“ヘテロシクロアルキル”について適用される。
“オキソ”という用語は二重結合により結合されている置換基としての酸素原子を表し、それはＣ原子に結合されることが好ましい。オキソが置換基として使用される場合、オキソが未置換化合物の相当するＣ原子の二つの水素原子を形式上置換する。
下記のスキームは本発明の化合物の製造方法を例として説明すべきである。
スキーム1
Figure 2012502008
スキーム1: 最初の工程で、2-エトキシメチレン-マロノニトリルをエタノールのような適当な溶媒中で塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で加熱することにより一置換ヒドラジンと縮合して5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを生成する。これらの化合物を第二の工程で、例えば、アンモニア (水中25 %) 及び過酸化水素 (水中35 %) を含むエタノール溶液の処理により相当するアミドに変換する。第三の工程で、塩基性条件（例えば、エタノール中の水素化ナトリウム）下のカルボン酸エステル又はカルボン酸と活性化試薬（例えば、ポリリン酸）とともに加熱してピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを最終生成物としてもたらす [例えば、A. Miyashitaら, Heterocycles 1990, 31, 1309ffを参照のこと]。
スキーム１の工程１で使用される一置換ヒドラジン誘導体は相当するメシレート誘導体の求核置換（スキーム2a）又はスキーム2bに示されるヒドラゾン中間体の還元により調製し得る [例えば、J.W. Timberlakeら, “Chemistry of Hydrazo-,Azo-, and Azoxy Groups”; Patai,S.,Ed.; 1975, Chapter 4; S. C. Hungら, Journal of organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414を参照のこと]。
スキーム2a
Figure 2012502008
スキーム2b
Figure 2012502008
スキーム３は最終化合物を調製する別法を示す。これらの例示製造方法において、5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを最初の工程で適当なエステル誘導体と縮合し、続いて第二の工程で好適な求電子試薬によるアルキル化を行なう。
スキーム3
Figure 2012502008
スキーム４は最終化合物を調製する別法を示す。例示製造方法において、5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを最初の工程で (2-ブロモ-フェニル)-酢酸エステル誘導体と縮合し、続いて第二の工程で、例えば、スズキ又はウルマン型反応条件を使用して芳香族又はヘテロ芳香族残基による臭素原子の置換を行なう。
スキーム4
Figure 2012502008
スキーム５は最終化合物を調製する別法を示す。例示製造方法において、5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを最初の工程で(2-シアノ-フェニル)-酢酸エステル誘導体と縮合し、続いて第二の工程で５員ヘテロ芳香族基へのニトリル基の変換を行なう。
スキーム5
Figure 2012502008
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを調製するための更なる別法が当業界で知られており、本発明の化合物を合成するのに同様に使用し得る (例えば、P. Schmidtら, Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.を参照のこと)。
更なる情報がまたWO04099210 (特に９頁、最後のパラグラフから14頁８行、参考として本明細書に含まれる)に見られる。
本発明の化合物は予測し得なかった有益な範囲の薬理学的効果を示す。それらは特にPDE9Aの抑制を特徴とする。
好ましくは、本発明の化合物はPDE9A抑制に関する明らかな優先性（選択性）でもって、PDE9ファミリー又はその他のPDEファミリー内の特別なメンバーを抑制又は変調することに鑑みて高い選択性プロフィールを示す。
本発明の化合物は治療の目的に有利な安全性プロフィールを示すと推定される。
本発明の化合物は治療の目的のために時間の或る期間にわたっての代謝安定性に関して有利なプロフィールを示すと推定される。
本発明の化合物は治療の目的のために生物利用能に関して有利なプロフィールを示すと推定される。
治療の方法
本発明はホスホジエステラーゼ9Aの有効かつ選択的インヒビターと考えられ、かつ薬物の開発に使用し得る化合物に関する。このような薬物はPDE9Aの抑制が治療効果、予防効果又は疾患軽減効果を生じ得る疾患の治療に使用されることが好ましい。薬物は特に状況／疾患／症候群、例えば、軽度の認知障害、年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋と大脳のトラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆（卒中後痴呆）、トラウマ後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、痴呆による精神分裂症又はコルサコフ病で生じるもののような、知覚、集中、認知、学習又は記憶を改善するのに使用されることが好ましい。
本発明の別の局面はPDE9A変調により影響を受けやすい疾患、特に不眠症又はナルコレプシーのような睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満、真性糖尿病（型１又は型２糖尿病を含む）、高血糖、脂質異常症(dyslipidemia)、耐糖能異常障害、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の治療に関する。
こうして、本発明の医療局面は本明細書に概説された本発明の特殊実施態様のいずれかの化合物又は実施例の特別に開示された最終化合物の群から選ばれた化合物が薬物として使用されると考えられることに要約し得る。
このような薬物はCNS疾患の治療のためであることが好ましい。
別の使用において、薬物はCNS疾患の治療のためであり、その治療はPDE9の抑制により影響を受け易い。
別の使用において、薬物はPDE9の抑制により影響を受け易い疾患の治療のためである。
別の使用において、薬物は知覚、集中、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、回復及び／又は予防のためである。
別の使用において、薬物は年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳トラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆（卒中後痴呆）、トラウマ後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、痴呆による精神分裂症又はコルサコフ病に関する認知障害の治療、回復及び／又は予防のためである。
別の使用において、薬物はアルツハイマー病の治療のためである。
別の使用において、薬物は睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満、真性糖尿病、高血糖、脂質異常症、耐糖能異常障害、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の治療のためである。
医薬組成物
投与のための薬物は治療有効量の本発明の化合物を含む。“治療有効量”は、薬物が患者の症状に適した適当な養生法により適用される場合に、式(I)の前記化合物の量が相当する疾患を有効に治療し、予防し、もしくはその進行を減速し、又はさもなければこのような疾患を患っている患者の状態を回復するのに充分であることを意味する。それは単一療法における“治療有効量”が別の薬物との組み合わせ療法における“治療有効量”とは異なる場合であるかもしれない。
１日当り適用可能な一般式(I)の化合物の用量範囲は通常0.1mgから5000mgまで、好ましくは0.1mgから1000mgまで、好ましくは2mgから500mgまで、更に好ましくは5mgから250mgまで、最も好ましくは10mgから100mgまでである。投薬単位（例えば、錠剤）は好ましくは本発明の化合物２〜250mg、特に好ましくは10〜100mgを含む。
実際の医薬有効量又は治療用量は、勿論、当業者により知られている因子、例えば、年齢、体重、性別又は患者のその他の状態、投与の経路、疾患の重度等に依存するであろう。
本発明の化合物は経口経路、非経口（静脈内、筋肉内等）経路、鼻内経路、舌下経路、吸入経路、髄腔内経路、局所経路又は直腸経路により投与されてもよい。本発明の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05質量％から90質量％まで、好ましくは0.1質量％から50質量％までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は、それ故、錠剤と同様に製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、水が、例えば、希釈剤として使用される場合には、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口使用のために、錠剤は明らかに、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の化合物の用量は当然に投与の方法及び治療されている病気に高度に依存する。吸入により投与される場合、式(I)の化合物はマイクログラム範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式(I)の化合物はまたマイクログラム範囲より上で有効に使用し得る。その時には、その用量は、例えば、グラム範囲であってもよい。
その他の活性物質との組み合わせ
別の局面において、本発明は上記医薬製剤そのもの（それらが本発明の化合物を含むことを特徴とする）に関する。
本発明の更なる局面は本発明の化合物の夫々、好ましくは本発明の少なくとも一種の化合物と、例えば、ベータ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集インヒビター、例えば、アルツヘメド；直接又は間接に作用する神経保護物質及び／又は疾患軽減物質；抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ又はギンコリド；抗炎症物質、例えば、Coxインヒビター、Ａβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID；HMG-CoA還元酵素インヒビター、例えば、スタチン類；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；AMPA受容体アゴニスト；AMPA受容体ポジチブモジュレーター、AMPkine類、グリシントランスポーター１インヒビター；モノアミン受容体再摂取インヒビター；集中又は神経伝達物質の放出を変調する物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン；CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファムピシン；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5、及び／又はPDE10インヒビター、GABAA受容体逆アゴニスト、GABAA受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター；アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター；アルファ７ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；ヒスタミン受容体H3アンタゴニスト；5HT-4アゴニスト又は部分アゴニスト；5HT-6受容体アンタゴニスト；アルファ2-アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体M1アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター；ムスカリン受容体M2アンタゴニスト；ムスカリン受容体M4アンタゴニスト；代謝調節型グルタメート-受容体５ポジチブモジュレーター、代謝調節型グルタメート受容体２アンタゴニスト並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質の群から選ばれた別の化合物との組み合わせに関する。
更に、本発明は一種以上、好ましくは一種の活性物質を含む医薬組成物に関する。少なくとも一種の活性物質は本発明の化合物及び／又はこれらの相当する塩から選ばれる。組成物は唯一のこのような活性化合物を含むことが好ましい。一種より多い活性化合物の場合、その他の化合物はアルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、イブタモレンメシレート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファムピシンの如き組み合わせパートナーの前記群から選ばれる。必要により、組成物は更なる成分、例えば、不活性担体及び／又は希釈剤を含んでもよい。
本発明の化合物はまた上記疾患及び症状の治療のための免疫療法、例えば、Ａベータもしくはその部分による活性免疫化又はヒト化抗Ａベータ抗体もしくは抗体フラグメントによる受動免疫化と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の組み合わせは一つかつ同じ投薬形態、即ち、組み合わせ製剤の形態で同時に提供されてもよく、例えば、２種の成分が一つの錠剤、例えば、前記錠剤の異なる層に混入されてもよい。その組み合わせはまた自由な組み合わせの形態で、別々に提供されてもよく、即ち、本発明の化合物が一つの投薬形態で提供され、一種以上の上記組み合わせパートナーが別の投薬形態で提供される。これらの二つの投薬形態は等しい投薬形態、例えば、一つが治療有効量の本発明の化合物を含み、そして一つが治療有効量の上記組み合わせパートナーを含む、二つの錠剤の同時投与であってもよい。また、所望により、異なる投与形態を組み合わせることが可能である。好適な投与形態のあらゆる型が提供されてもよい。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩は同時又はずらされた時点で、しかし特に一緒に近くの時点で使用されてもよい。同時に投与される場合、２種の活性物質が患者に一緒に与えられ、ずらされた時点で投与される場合、２種の活性物質が12時間以下、特に６時間以下の期間内に患者に連続して与えられる。
用量又は投与形態は制限されず、本発明の枠内であらゆる好適な投薬形態が使用されてもよい。例示として、投薬形態が固体製剤、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等から選ばれてもよい。
投薬形態は有利には投薬単位中で製剤化され、夫々の投薬単位が存在する夫々の活性成分の単一用量を供給するのに適している。投薬経路及び投薬形態に応じて、成分がそれに従って選ばれる。
上記組み合わせパートナーについての用量は適当には通常推奨される最低用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までである。
投薬形態は製剤の性質に応じて患者に、例えば、毎日１回、２回、３回、又は４回投与される。遅延もしくは延長放出製剤又はその他の医薬製剤の場合には、それらは異なって適用されてもよい（例えば、週又は月１回等）。本発明の化合物は毎日３回以下、更に好ましくは１回又は２回投与されることが好ましい。
医薬組成物
以下の実施例は本発明を説明し得る医薬製剤を提案するが、その範囲を限定しない。
“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（これらの塩を含む）を表す。
実施例 A
活性物質100mgを含む錠剤
組成:
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 100.0 mg
ラクトース 80.0 mg
トウモロコシ澱粉 34.0 mg
ポリビニルピロリドン 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
220.0 mg
実施例 B
活性物質150mgを含む錠剤
組成:
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質 150.0 mg
粉末ラクトース 89.0 mg
トウモロコシ澱粉 40.0 mg
コロイドシリカ 10.0 mg
ポリビニルピロリドン 10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg
300.0 mg
実施例 C
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質 150.0 mg
トウモロコシ澱粉 (乾燥) 約80.0 mg
ラクトース (粉末) 約87.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
約320.0 mg
カプセルシェル: サイズ１硬質ゼラチンカプセル
実施例 D
活性物質150mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質 150.0 mg
ポリエチレングリコール1500 550.0 mg
ポリエチレングリコール6000 460.0 mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0 mg
2,000.0 mg
実施例 E
活性物質10mgを含むアンプル
組成:
活性物質 10.0 mg
0.01 N 塩酸 充分な量
２回蒸留水 2.0 ml添加
実施例 F
活性物質50mgを含むアンプル
組成:
活性物質 50.0 mg
0.01 N 塩酸 充分な量
２回蒸留水 10.0 ml添加
上記製剤のいずれもの調製は標準操作に従ってなし得る。
生物学的アッセイ
本発明の化合物のin vitro 効果を下記の生物学的アッセイにより示し得る。
PDE9A2アッセイプロトコル:
PDE9A2酵素活性アッセイを一般に製造業者のプロトコル(Amersham Biosciences, 製品番号: TRKQ 7100)に従ってシンチレーション近接アッセイ(SPA)として実施した。
酵素源として、ヒトPDE9A2を発現するSF9細胞の溶解産物（プロテアーゼインヒビターを補給された１％トリトンX-100を含むPBS、13.000 rpm で30分間にわたる遠心分離により除去された細胞デブリ）を使用した。そのアッセイに含まれる全タンパク質量は感染及びSF9細胞の生成効力により変化し、0.1-100ngの範囲にあった。
一般に、アッセイ条件は以下のとおりであった。
・全アッセイ容積: 40マイクロリットル
・タンパク質量: 0.1 - 50 ng
・物質濃度(cGMP): 20 ナノモル; 約1 mCi/l
・インキュベーション時間: 室温で60分間
・最終DMSO濃度: 0.2-1%
アッセイを384-ウェルフォーマットで実施した。試験試薬だけでなく、酵素及び基質をアッセイ緩衝液中で希釈した。アッセイ緩衝液は50 mM Tris、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、0.1 % BSA、0.05 % Tween 20を含んでいた。アッセイ緩衝液のpHを7.5に調節した。PDE9特異性インヒビター (例えば、WO 04099210又はWO 04099211に記載の化合物)を過剰に適用することによりその反応を停止した。
抑制 % の計算:
陽性対照（マイナス陰性対照＝バックグラウンド）の活性を100％に定め、試験化合物の存在下の活性をこれらの100％に対して表す。このセッティング内で、100％より上の抑制がアッセイ内の陽性対照の変化の性質のために可能であり得る。以下、PDE9A2の抑制を、特に示されない場合には、10μＭの濃度について示す。
IC 50 の計算:
陽性対照を100として、また陰性対照を０として定めて、IC50をGraphPadPrism 又はその他の適したソフトウェアで計算することができる。IC50の計算のために、試験化合物（基質）の希釈液を上記プロトコルに従って選択し、試験すべきである。
データ
以下、％抑制データは本発明の化合物がPDE9を抑制するのに適しており、こうして有益な薬理学的性質を与えることを説明するであろう。実施例は限定であることを意味しない。表はまたIC50 値を提供する。これらの値はナノモル範囲(nM)、即ち、１ナノモル〜100ナノモルの範囲内、又は101ナノモル〜1200ナノモルの範囲内であると表される。特定のIC50 値は前記範囲内である。実施例番号は“例示実施態様”の節に概説された最終の実施例を表す。
全てのデータを本明細書に記載された操作に従って測定する。
Figure 2012502008
Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008
* 特に示されない場合には、10μＭにおけるPDE 9A2 の抑制
生体内作用：
本発明の化合物の生体内作用をPrickaerts ら(Neuroscience 2002, 113, 351-361)の操作による新規対象認識試験で試験し得る。
本発明の化合物の生物学的試験に関する更なる情報につき、Neuropharmacology 2008, 55, 908-918をまた参照のこと。
標的PDE9に対する抑制特性の他に、本発明の化合物は更なる有利な薬物動力学的性質を与え得る。このような性質の中に、標的に対する有益な選択性プロフィール、有益な安全性特徴、バランスの良い代謝、生物利用能、高い吸収分率、血液脳輸送特性、薬物間相互作用を生じる低リスク、バランスの良いクレアランス、高い平均残留時間 (mrt)、作用区画における有利な暴露等があり得る。
化学製造
略号：
APCI 大気圧化学イオン化
CO2 (sc) 超臨界二酸化炭素
DMSO ジメチルスルホキシド
DEA ジエチルアミン
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
EI 電子イオン化 (MS中)
ESI 電子噴霧イオン化 (MS中)
Exm. 実施例
Fp 融点
h 時間
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC-MS 対にされた高性能液体クロマトグラフィー-質量分析法
GC-MS 質量分析検出によるガスクロマトグラフィー
MPLC 中間圧液体クロマトグラフィー
min 分
MS 質量分析法
Rf 保持係数
Rt 保持時間 (HPLCにおける)
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
LC-MS 方法:
方法 1 (M1)
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマス ZQ; HPLC 装置型式: ウォーターズ・アライアンス 2695, ウォーターズ 2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: バリアン・ミクロソーブ 100 C18, 30 x 4.6 mm, 3.0 μm; 溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: 0.0 分 5% B → 0.18 分 5% B → 2.0 分 98% B → 2.2 分 98% B → 2.3 分 5% B → 2.5 分 5% B; 流量: 3.5 ml/分; UV 検出: 210-380 nm.
方法 1E ヒドロ(M1Eh)
装置: LC/MS サーモフィニガン. Hplc サーベイアー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジー・ヒドロ-RP80A, 4 um, 4.60 x 100 mm; 溶離剤 A: 90% 水 + 10% アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10 mM; 溶離剤 B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; 勾配: 1.5分にわたってA(100) 、次いで10分で1.5 分にわたってB (100)に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: APCI.
方法 A (MA)
装置: HPLC/MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, LCQduo イオントラップ; カラム: サンリスMS-C18, 5 um, 4.6x100 mm; 溶離剤 A: 水 + 20 mM ギ酸アンモニウム; 溶離剤 B: アセトニトリル + 20 mM ギ酸アンモニウム; 勾配: １分にわたってA/B (95:5) 、次いで７分で1.5分にわたってA/B (5:95)に; 流量: 0.85 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ESI.
方法 1D (M1D)
装置:HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, MSQ 四極子; カラム: サンリスMS-C18, 5 um, 4.6 x 100 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 +10 % アセトニトリル + ギ酸アンモニウム 10 mM; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + ギ酸アンモニウム 10 mM;勾配: １分にわたってA (100) 、次いで７分で１分にわたってB (100)に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI.
方法 1E (M1E)
装置: LC/MS サーモフィニガンHPLC サーベイアーDAD, MSQ 四極子; カラム: シンメトリーC8, 5 μm, 3x150 mm; 溶離剤 A: 90% 水 +10% アセトニトリル + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶離剤 B= アセトニトリル 90%+10% H2O+ギ酸アンモニウム10mM; 勾配: 1.5分にわたってA(100) 、次いで10分で1.5分にわたってB (100)に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: APCI.
方法 1E 融解(M1Ef)
装置: HPLC-MS サーモフィニガンHPLC サーベイアー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジー・フュージョン-RP80A, 4 μm, 4.60 x 100 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 + 10 % アセトニトリル + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % H2O + ギ酸アンモニウム 10 mM; 勾配: 1.5分にわたってA (100 %) 、次いで10分で1.5分にわたってB (100 %) に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI.
方法 1F (M1F)
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, サーベイアー MSQ 単一四極子; カラム: エクリプスXDB-C18, 3.5 um, 4.6 x 100 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 +10 % アセトニトリル + NH4COOH 10mM; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + NH4COOH 10mM; 勾配: 1.5分にわたってA (100) 、次いで10分で３分にわたってB (100) に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI.
方法 2F (M2F)
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, フィニガン LCQduo イオントラップ; カラム: シンメトリー-C18, 5 um, 3 x 150 mm; 溶離剤 A: 95 % 水 + 5 % アセトニトリル + ギ酸 0.1 %; 溶離剤 B: アセトニトリル 95 % + 5 % 水 + ギ酸 0.1 %; 勾配: 1.5分にわたってA/B (95/5) 、次いで10分で1.5分にわたってA/B (5/95) に; 流量: 1 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ESI.
方法 2L (M2L)
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, フィニガン LCQduo イオントラップ;
カラム: シンメトリー・シールド, 5 um, 4,6 x 150 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 + 10 % アセトニトリル + ギ酸 0.1 %; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + ギ酸 0.1 %; 流量: 0.85 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ESI.
方法 2M (M2M)
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, フィニガン LCQduo イオントラップ; カラム: シンメトリー・シールドRP8, 5 um, 4.6 x 150 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 +10 % アセトニトリル + ギ酸 0.1 %; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + ギ酸 0.1 %; 勾配: 1.5分にわたってA/B (90/10) 、次いで10分で２分にわたってA/B (10/90) に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI.
方法 グラッド_C8_酸性 (MGC8a)
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(80:20)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分;; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_C18_酸性(MGC18a)
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: サンファイアーMS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(80:20)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分;; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_90_10_C8_酸性(MG90C8a)
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A (100％)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分;; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_90_10_C18_酸性 (MG90C18a)
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A (100)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分;; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_C8_NH4COOH (MGC8N)
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子.カラム: Xterra MS-C8, 3.5 um, 4.6x50 mm; 溶離剤 A : 水 + ギ酸アンモニウム 5mM + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A 100％、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90)に; 流量: 1.3 mL/分 ; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 2 (M2)
MS装置型式: ウォーターズ・ミクロマスZQ; HPLC装置型式: ウォーターズ・アライアンス2695, ウォーターズ 2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: バリアン・ミクロソーブ100 C18, 30 x 4.6 mm, 3.0 μm; 溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: メタノール; 勾配: 0.00 分 5% B → 0.35 分 5% B → 3.95 分 100% B → 4.45 分 100% B → 4.55 分 5% B → 4.90 分 5% B; 流量: 2.4 mL/分; UV 検出: 210-380 nm.
キラルHPLC 方法
装置: アギレント1100 カラム: キラルパックAS-H ダイセル, 4.6 μm, 4.6 x 250 mm;
方法キラル1: 溶離剤: ヘキサン/エタノール 97/3 (イソクラティク); 流量: 1.0 mL/分 ; UV 検出: 254 nm.
方法キラル2: 溶離剤: ヘキサン/エタノール 98/2 (イソクラティク); 流量: 1.0 mL/分; UV 検出: 254 nm.
装置: アギレント1100カラム: キラルパックAD-H ダイセル, 4.6 μm, 4.6 x 250 mm;
方法キラル 3: 溶離剤: ヘキサン/メタノール + DEA 85/15 (イソクラティク); 流量: 4.0 mL/分; UV 検出: 254 nm.
装置: ベルガー “アナリティクス”カラム: キラルパックIC ダイセル, 5μm, 4.6 mm x 250 mm;
方法キラル 4: 溶離剤: CO2 (sc) / 25% イソプロパノール / 0.2% DEA (イソクラティク); 流量: 4 mL/分; 温度: 40℃;背圧: 100 バール; UV 検出: 210/220/254 nm.
装置: ベルガー・マルチグラムII. カラム: 2x キラルパックIC ダイセル, 5 μm, 20 mm x 250 mm;
方法キラル 5: 溶離剤: CO2 (sc) / 25% イソプロパノール / 0.2% DEA (イソクラティク); 流量: 50 mL/分; 温度: 40℃; 圧力 100 バール; UV 検出 220nm.
GC/MS 方法
方法 3A (M3A)
装置: GC/MS フィニガン・トレースGC, MSQ 四極子; カラム: DB-5MS, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm; キャリヤーガス: ヘリウム, 1 mL/分 一定流量. オーブンプログラム: 50℃ (1 分保持) 、10℃/分で100℃に、20℃/分で200℃に、30℃/分で300℃に; 検出: トレースMSQ, 四極子
イオン源: IE スキャン範囲: 50-450 uma.
方法 3A.1 (M3A.1)
装置: GC/MS フィニガン・サーモ・サイエンティフィック. トレースGC Ultra, DSQ II単一四極子. カラム: DB-5MS UI, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm; キャリヤーガス: ヘリウム, 1 mL/分 一定流量; オーブンプログラム: 50℃ (1 分保持), 10℃/分で100℃に、20℃/分で200℃に、30℃/分で300℃に、溶離剤, 検出: トレースDSQ, 単一四極子.
マイクロウェーブ加熱:
マイクロウェーブ装置型式：
・ディスカバー（登録商標）CEM 装置（10mLの容器及び35mLの容器を備えている）;
・マイクロウェーブ装置型式: バイオテージ・イニシエーター・シクスティ
構造の提示に関する一般のコメント
幾つかの化合物は一つ以上のキラル中心を有する。示された構造は唯一ではなく化合物の全ての可能な立体化学実現を必ずしも示さないであろう。しかしながら、このような場合には、示された構造がその他の立体化学選択肢をピンポイントするために“シス-ラセミ混合物”のような用語により補足される。
例が以下に例8Bについて示される。提示される構造式は以下のとおりである。
Figure 2012502008
シス-ラセミ混合物
追加された用語“シス-ラセミ混合物”は下記の第二の立体化学選択肢を指摘する。
Figure 2012502008
この原理がその他の示された構造に同様に適用される。
合成
以下、本発明を例示する化合物の製造を記載する。特別な化合物の製造の方法が文献に開示されていなかった場合には、当業者はこの記載内又は当業界で彼が原則として従い得る、類似の操作の記載を見つけるであろう。以下の記載における或る場所で、実施例が別の実施例と同様にして調製し得ると言われる。このような“類似の方法”が参考にされるべきである場合には、たとえ、試薬及び遊離体のモル比が調節されるかもしれないとしても、反応条件がほぼ同じである。また、記載された方法内の出発物質が同じ結果を得るために化学的に変化でき、即ち、エステルの縮合反応が記載される場合には、アルコール成分が脱離基であるが、生成物の問題ではない点で、このアルコール成分が操作そのものを有意に変化しないで変化してもよいことが明らかであろう。
出発物質は数値続いて文字により番号を付され（例えば、例1A）、本発明の例示の実施態様は数値により番号を付される（例えば、実施例１）。
出発化合物
例1A
Figure 2012502008
カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン75.0 g (215 ミリモル) をトルエン 225 mL中で懸濁させた。3-ペンタノン100 mL (948 ミリモル) 及び安息香酸5.50 g (45.0 ミリモル) を添加した。その反応混合物を80℃に加熱し、２日間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を真空蒸留（30ミリバールかつ浴温度130℃、主留分：88℃）により精製した。生成物8.4 g (25 %)を油として得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 1.71 分
例1B
Figure 2012502008
ジエチルエーテル300 mL中のカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン70.0 g (201 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、1,1,1-トリフルオロブタノン25.0 g (198 ミリモル) を添加した。その溶液を室温に温め、一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を真空蒸留（170ミリバールかつ浴温度130℃、主留分：95-96℃）により精製した。生成物29.0 g (75 %) を油として得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 1.77 分
MS (ESI pos): m/z = 196 (M+H)+
例1C
Figure 2012502008
窒素雰囲気下で、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン5.43 mL (59.4 ミリモル) 、カリウムメチルマロネート23.2 g (149 ミリモル) 及びアセトニトリル200 mLを合わせ、硝酸セリウム(IV)アンモニウム65.2 g (119 ミリモル) を添加した。その反応混合物を含むフラスコを２時間にわたって０℃で超音波浴に浸漬した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水の間に分配し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣をシリカゲルで濾過により精製した (溶離剤: ジクロロメタン) 。生成物5.50 g (46 %) を得た。
MS (ESI pos): m/z = 201 (M+H)+
例1D
Figure 2012502008
例1C 5.50 g (27.5 ミリモル) をジメチルホルムアミド50mL及び水1 mLに溶解し、７時間にわたって加熱、還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧で蒸発させた。生成物3.40 g (78 %)を得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 0.56 分
MS (ESI pos): m/z = 143 (M+H)+
例1E
Figure 2012502008
ジクロロメタン5.00 mL に、塩化チタン(IV)溶液 (ジクロロメタン中1 モル/L) 1.66 mL (12.7 ミリモル) 及びジクロロメタン95.0mL中の例1D 900 mg (6.33 ミリモル) 及びアリルトリメチルシラン1.44 g (12.7 ミリモル) の溶液を-78℃で添加した。その反応混合物を４時間撹拌し、次いで室温に温めた。室温で1時間撹拌した後、その反応混合物を０℃に冷却し、メタノール3.00 mL (76.0 ミリモル)を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。水1.40 mL (76.0 ミリモル) を添加した。その反応混合物を水で３回抽出し、有機層を乾燥させ、減圧で蒸発させた。生成物1.06 g (84 %) を得た(立体異性体の混合物として)。
HPLC-MS (M1): Rt =1.34 分
MS (ESI pos): m/z = 199 (M+H)+
例1F
Figure 2012502008
THF 30mL中で懸濁されたNaH 400 mg (10.0 ミリモル) を５℃に冷却し、メチル-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート1.30 mL (9.00 ミリモル) を添加した。その反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン 1.00 g (7.50 ミリモル) をその混合物に添加した。その反応混合物を室温に温め、周囲温度で一夜撹拌した。その混合物を水及びTHF で加水分解し、減圧で濃縮した。生成物を油として得た。
例2A
Figure 2012502008
ラセミ混合物
例1B 29.0 g (148 ミリモル) をPd/C (10%) 2.0 g と合わせ、室温で水素化した (6時間、1.0kg/cm2(15 psi))。その反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させた (500 ミリバール, 浴温度40℃) 。生成物27.6 g (94 %) を液体として得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 1.65 分
例2B
Figure 2012502008
例1A 4.70 g (30 ミリモル) をメタノール10 mL に溶解し、Pd/C 10% 400 mg を添加し、その混合物を室温で水素化した(8時間、1.0kg/cm2(15 psi))。その反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させた。4.00 g (84 %) を油として得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 1.72 分
MS ( ESI pos ): m/z = 159 (M+H)+
例2C
Figure 2012502008
エタノール40mL中のシクロプロピル酢酸10.0 g (100 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル11 mL (152 ミリモル) を添加した。その反応混合物を一夜にわたって50℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩基性酸化アルミニウム30g で濾過した。濾液を減圧で蒸発させた。生成物8.0 g (62 %) を得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 1.29 分
相当する酸を出発物質として使用して、下記の例を例2Cの調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
Figure 2012502008

Figure 2012502008
例2L
Figure 2012502008
ラセミ混合物
(5,5-ジメチル-2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-酢酸4.00 g (23.2 ミリモル) をアセトニトリル9 mL及びメタノール1 mLに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン (ジエチルエーテル中2 M) 14.0 mL (27.9 ミリモル)を滴下して添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで黄色が消失するまで酢酸を添加した。溶媒を減圧で除去し、残渣を分取HPLCにより精製した。生成物3.14 g (72 %)を得た。
MS (ESI pos): m/z = 187 (M+H)+
例2M
Figure 2012502008
立体異性体の混合物
例1E 690 mg (3.48 ミリモル) をメタノール10 mL に溶解し、Pd/C 10% 70 mg を添加し、得られる混合物を水素化した (4時間、3.5kg/cm2(50 psi))。その反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させた。生成物610 mg (88 %) を得た。
MS ( ESI pos ): m/z = 201 (M+H)+
例2N
Figure 2012502008
例1F 1.49 g (7.42 ミリモル) をエタノール20 mL に溶解し、Pd/C 10 % 150 mg を添加した。その混合物を室温で水素化した (20時間、3.5kg/cm2(50 psi))。その反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧で蒸発させた。生成物1.27 g (89 %)を得た。
MS (ESI pos): m/z = 193 (M+H)+
例3A
Figure 2012502008
ラセミ混合物
t-ブチル-3-オキソシクロヘキシルカルバメート5.00 g (23.5 ミリモル) をエタノール70 mL に溶解し、t-ブチルカルバゼート3.10 g (23.5 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。生成物8.85 g (98 %)を得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 1.37 分
MS (ESI neg.): m/z = 328 (M+H)+
例4A
Figure 2012502008
4,4-ジフルオロシクロヘキサノン5.00 g (37.3 ミリモル) をイソプロパノール200 mLに溶解し、t-ブチルカルバゼート5.30 g (40.1 ミリモル) 、濃酢酸0.75 mL 及びPtO2 を添加した。その反応混合物を室温で水素化した (12時間、3.5kg/cm2(50 psi))。その反応混合物を濾過し、溶媒を減圧で蒸発させた。生成物10.1 g (98 %) を得た。
MS (ESI pos): m/z = 251 (M+H)+
相当するケトンを出発物質として使用して、下記の例を例4Aの調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
例4E
Figure 2012502008
立体異性体の混合物
例3A 7.90 g (24.1 ミリモル)をヘプタン75 mL に溶解し、THF 中のボランテトラヒドロフラン錯体溶液(1 モル/l) 26.5 mL (26.5 ミリモル) を20℃で滴下して添加し、室温で14時間撹拌した。その反応混合物を氷浴で冷却し、メタノール60 mL 及び水6 mLの溶液を添加した。その混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。生成物7.90 g (定量的) を得た。
例5A
Figure 2012502008
例4A 4.00 g (16.0 ミリモル) をジクロロメタン40 mL に溶解し、トリフルオロ酢酸5.50 mL (71.4 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。生成物4.0 g (95 %) を得た。
MS (ESI pos): m/z = 151 (M+H)+
例5B
Figure 2012502008
立体異性体の混合物
例4B 3.05 g (12.5 ミリモル) をジオキサン中のHCl (4 モル/l) 10.0 mL (40.0 ミリモル) に溶解した。その反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。生成物2.71 g (定量的) を得た。
MS (ESI pos): m/z = 145 (M+H)+
相当するヒドラジンカルボン酸t-ブチルエステルを出発物質として使用して、下記の例を例5Bの調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
例5F
Figure 2012502008
立体異性体の混合物
1,2-エポキシシクロペンタン 1.50 mL (17.3 ミリモル) 及びヒドラジン水和物2.00 mL (41.1 ミリモル) をエタノール5 mLに溶解した。その反応混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で蒸発させた。生成物2.00 g (100 %) を得た。
MS (ESI pos): m/z = 117 (M+H)+
例6A
Figure 2012502008
例5A 4.20 g (16.0 ミリモル) をエトキシメチレンマロノニトリル2.15 g (17.6 ミリモル) とともにエタノール50 mL中で懸濁させ、トリエチルアミン6.70 mL (48.0ミリモル) を添加した。その反応混合物を２時間にわたって50℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去した。残渣をジクロロメタン中で懸濁させた。その懸濁液を濾過した。生成物3.88 g (96 %) を得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 1.19 分
MS (ESI pos): m/z = 225 (M-H)-
相当するヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例6Aの調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008









Figure 2012502008
例7A
Figure 2012502008
立体異性体の混合物
例6E 4.00 g (19.5 ミリモル) をテトラヒドロフラン120 mL中で懸濁させ、ジ-t-ブチル-ジカルバメート 4.9 g (22.4 ミリモル)を添加した。その反応混合物を５時間にわたって60℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取MPLC (SiO2, 溶離剤 ジクロロメタン/メタノール 9/1) により精製した。生成物2.90 g (48 %) を得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 1.28 分
MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+
例8A
Figure 2012502008
例6A 3.88 g (14.6 ミリモル) をエタノール40 mL に溶解した。室温でアンモニア(水中25%) 20 mL 中の過酸化水素（水中35％）35.0 mL (410ミリモル)の溶液を10分の期間にわたって添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その溶液を減圧で50 mL の容積に濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水に溶解した。有機層を水及び40% Na2S2O3 溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。生成物2.44 g (68 %) を得た。
HPLC-MS (M1): Rt = 0.91 分
MS (ESI pos): m/z = 245 (M+H)+
相当するピラゾールを出発物質として使用して、下記の例を例8Aの調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
Figure 2012502008
例9A
Figure 2012502008
立体異性体の混合物
実施例28 110 mg (0.29 ミリモル) をTHF 1 mLに溶解し、-78℃に冷却した。DIBAH (THF中1M) 1.30 mL (1.30 ミリモル) を添加し、その混合物を-78℃で５時間撹拌した。その反応混合物をNH3/MeOH で反応停止し、水を添加した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させた。生成物89.0 mg (80 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.17 分
MS (ESI pos): m/z = 383 (M+H)+
例10A:
Figure 2012502008
立体異性体の混合物
実施例18 50.0 mg (0.10 ミリモル) をジクロロメタン1.50 mL に溶解し、トリフルオロ酢酸0.30 mL を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を減圧で蒸発させ、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物37.0 mg (72 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.16 分
MS ( ESI pos ): m/z = 408 (M+H)+
例11A
Figure 2012502008
シスラセミ混合物
実施例17 77.5 mg (0.20 ミリモル) をエタノール4.0 mLに溶解し、水酸化カリウム45.0 mg (0.80 ミリモル)を添加し、その混合物を２時間にわたって加熱、還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水を添加し、その混合物をトリフルオロ酢酸で酸性にした。水相を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。生成物40.0 mg (47 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.04 分
MS ( ESI pos ): m/z = 316 (M+H)+
例12A
Figure 2012502008
2,3-ジメチルピリジン5.00 g (46.7 ミリモル) をTHF 70 mL に溶解した。その混合物を０℃に冷却し、n-ヘキサン中のn-ブチルリチウム6M溶液29.2 mL (46.7 ミリモル) を添加し、その混合物を30分間撹拌した。その混合物を-60℃に冷却し、THF 25mLに溶解されたジエチルカーボネート(5.66mL, 46.7 ミリモル) を添加した。その反応液を一夜にわたって室温に温めた。HCl 4M 5 mL を添加した後、その反応混合物を減圧で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、K2CO3で塩基性にした。有機層を飽和NaClで洗浄し、室温で蒸発させた。n-ヘキサン: 酢酸エチル1:1を用いて、残渣をBIOTAGE SP1 で精製した。生成物1.80 g (22 %)を得た。
HPLC-MS (方法1E ヒドロ): Rt = 6.97 分
MS (APCI): m/z = 180 (M+H)+
相当するブロミドを出発物質として使用して、下記の例を例12Aの調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
例13A
Figure 2012502008
例2KB 2.05 g (8.55 ミリモル) をエタノール40 mL に溶解した。Pd/C を添加し、その混合物を室温で3.5kg/cm2(50psi)の圧力で２時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、溶媒を減圧で除去して生成物1.80 g (100 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 0.91 分
MS ( ESI pos ): m/z = 210.1 (M+H)+
例14A
Figure 2012502008
例13A 1.83 g (8.73 ミリモル) に、氷冷4M HCl 60 mL を添加し、その混合物を氷／塩浴中で低温に保った。氷水13.5 mL 中の亜硝酸ナトリウム1.14 g をその混合物に添加した。40分間撹拌した後、濃HCl 6mL に溶解された塩化銅(I) 1.90 g (19.2 ミリモル) をその反応液に添加した。次いでその反応液を室温に温め、40分間撹拌した。その水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、K2CO3 で中和し、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗し、その後に有機画分の溶媒を減圧で除去した。残渣を酢酸エチルに吸収させ、生成された沈殿を濾過し、濾液をセライトにより再度濾過した。溶媒を再度除去して生成物1.24 g (62 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 0.81 分
MS ( ESI pos ): m/z = 230.9 (M+H)+
例15A
Figure 2012502008
塩化チオニル3 mL中の2-(2-(3-モルホリノプロピル)フェニル)酢酸590 mg (2.24 ミリモル) に、１滴のDMF を添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで溶媒を除去して所望の生成物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
例16A
Figure 2012502008
(R)-4-メトキシ-2-メチル-4-オキソブタン酸 1.74 mL (13.7 ミリモル) をDMF 1 mLに溶解し、DIPEA 7.03 mL (41.1 ミリモル) 及びTBTU4.83 g (15.1 ミリモル)を添加し、室温で10分間撹拌した。次いでピペリジン1.35 mL (13.7 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物2.31 g (79 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.07 分
MS (ESI pos): m/z = 213 (M+H)+
例17A
Figure 2012502008
ジアステレオマー A
DMF (100 mL) 中の3-(トリフルオロメチル)酪酸 (10.0 g, 64.0 ミリモル) の溶液をN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (14.7 g, 77.0 ミリモル) 、4-ジメチルアミノピリジン (11.0 g, 89.7 ミリモル) 及び(R)-(-)-フェニルグリシノール (9.90 g, 70.5 ミリモル)で処理した。その混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで濃縮し、水 (300 mL) 中の10% クエン酸で処理した。その混合物をエチルエーテル (2x 200 mL) で抽出し、分離した有機相を10% NaHCO3 (150 mL) 及び食塩水 (150 mL) で洗浄した。有機相をNa2SO4 で乾燥させ、蒸発させて粗生成物13.1 gを固体として得た。
ジアステレオ異性体の分離をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより行ない、酢酸エチル／ヘキサン 6/4の混合物で溶離した。標題化合物5.32 g (30 %)を得た。
Rf: 0.23 (酢酸エチル／ヘキサン 6/4)
HPLC-MS (1E ヒドロ): Rt = 6.97 分
MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+.
例17B
Figure 2012502008
ジアステレオマー B
固体3.08 g (17.5 %) を例17A のフラッシュクロマトグラフィーからの第二生成物として得た。
Rf: 0.16 (酢酸エチル／ヘキサン 6/4)
HPLC-MS (1E ヒドロ): Rt = 6.92 分
MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+.
例18A
Figure 2012502008
鏡像体 A
テトラヒドロフラン (10 mL) 中の例17A (2.00 g, 7.26 ミリモル) の溶液をH2SO4 (水中70%) (10 mL)で処理し、16時間還流した。その混合物を冷却し、NaOH (水中32%)でpH 14 に塩基性にし、水 (50 mL) で希釈し、ジクロロメタン (2x 50 mL)で抽出した。得られる溶液を9N HClでpH 1に酸性にし、ジクロロメタン (3x 50 mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させた。溶媒を蒸発させて油0.84 g (74.1 %) を得た。
HPLC-MS (1E ヒドロ): Rt = 1.73 分
MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-
キラル HPLC (方法 キラル 2): Rt = 6.92 分 ee: 99%
相当するアミドを出発物質として使用して、下記の例を例18A の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
例19A
Figure 2012502008
鏡像体A
窒素雰囲気下のジクロロメタン (10 mL) 及びメタノール (0.46 mL) 中の例18A (440 mg, 2.82 ミリモル) の撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中の2.0 M 溶液) 1.55 mL (3.1 ミリモル) を０℃で添加した。その反応混合物を１時間にわたって５℃未満の温度に保って撹拌した。溶媒を除去して (40℃, 0.33 バール) 油480 mg (100 %) を得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
GC (方法 3A): Rt = 8.01 分
MS (m/z) = 170 M+
相当する酸を出発物質として使用して、下記の例を例19A の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
例20A
Figure 2012502008
ジクロロメタン60mL中の例2KG 5.00 g (19.3 ミリモル) の溶液を窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。ジエチルアミノ硫黄三フッ化物5.06 mL (38.6 ミリモル) を添加し、-78℃で１時間撹拌した。その混合物を室温に徐々に加熱し、12時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。飽和NaHCO3 溶液を添加した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣をシリカゲルのパッドにより濾過し、減圧で濃縮した。生成物4.9 g (98 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.53 分
MS (ESI pos): m/z = 278 (M+NH4)+
例21A
Figure 2012502008
ジエチルエーテル100 mL 中のカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン18.8 g (54.1 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、1,1-ジフルオロアセトン5.30 g (56.4 ミリモル) を添加した。その溶液を室温に温め、一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を真空蒸留 (100 ミリバール かつ浴温度160℃)により精製した。生成物7.1 g (76 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt = 1.40 / 1.44 分 (シス／トランス異性体)
MS (ESI pos): m/z = 164 M+
例22A
Figure 2012502008
例21A 500 mg (3.05 ミリモル) をPd/C (10%) 160 mg 及びメタノール15 mL と合わせ、室温で水素化した(24時間, 1.0 kg/cm2(15 psi))。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。生成物0.20 g (40 %) を得た。
MS (ESI pos): m/z = 166 M+
例23A
Figure 2012502008
窒素雰囲気下で、DMSO 40mL中の(3S,5S)-(5-メタンスルホニルオキシ-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル(米国特許第5576444号を参照のこと) 10.0 g (32.5 ミリモル) 及びホウ水素化ナトリウム1.29 gを３時間以内に85℃に徐々に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルに注いだ。有機層を分離し、乾燥させ、減圧で蒸発させた。生成物5.6 g (81 %) を得た。
MS (ESI pos): m/z = 214 (M+H)+
例24A
Figure 2012502008
DMF 10mL中の水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）284 mg (7.09 ミリモル) を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。DMF 8mL 中の例23A 1.26 g (5.91 ミリモル) を添加した。２時間後、DMF 5mL 中のヨウ化メチル1.10 mL (17.7 ミリモル) を添加した。その混合物を室温に加熱し、一夜撹拌した。その反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機層を乾燥させ、減圧で蒸発させた。生成物0.89 g (66 %)を得た。生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
例25A
Figure 2012502008
TFA (ジクロロメタン中70％) 5 mL中の例24A 3.20 g (14.1 ミリモル) の溶液を室温で一夜撹拌した。その混合物を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物を含む画分を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧で蒸発させた。生成物0.80 mg (33 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt = 0.62 分
例26A
Figure 2012502008
エタノール5 mL中の例25A 801 mg (4.68 ミリモル) の溶液に塩化チオニル0.41 mL (5.61 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧で除去した。生成物656 mg (70 %) を得た。
HPLC-MS (方法 1): Rt = 1.00 分
例27A
Figure 2012502008
 ジアステレオマー A
ジメチルホルムアミド (80 mL)中のラセミ体の3-トリフルオロメチル-ペンタン酸 (8 g, 47 ミリモル)、TBTU (16.6 g, 52 ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン (24.1 mL, 141 ミリモル) の溶液を20℃で１時間撹拌し、次いで (S)-(-)-1-フェニルエチルアミン (10 g, 82 ミリモル) を添加し、その混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタン (200 mL)を添加した。得られる混合物を10 % クエン酸水溶液 (200 mL)、水 (100 mL) 中20％のK2CO3 で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗固体を得、これをメタノール (10 mL)と混合し、活性化塩基性アルミナのパッドにより濾過した。ジアステレオ異性体の分離をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより得、シクロヘキサン／酢酸エチル85/15の混合物で溶離した。
標題化合物4.5 g (35.8 %)を固体として得た。
Rf: 0.25 (シクロヘキサン/酢酸エチル85/15、塩基性KMnO4で染色)
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 9.35 分
MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+.
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt: 5.58 分 de: >99 %
例27B
Figure 2012502008
 ジアステレオマー B
固体4.4 g (34.2 %) を例1Bのフラッシュクロマトグラフィーからの第二の生成物として得た。
Rf: 0.20 (シクロヘキサン／酢酸エチル85/15、塩基性KMnO4で染色)
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 9.33 分
MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+.
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt: 6.18 分 de: >99 %
例28A
Figure 2012502008
鏡像体 A
ジオキサン (15 mL) 中の例1B (4.6 g, 17 ミリモル) の溶液を水(25 mL)中70％のH2SO4 で処理し、16時間還流した。その混合物を冷却し、水中32％のNaOHでpH 14 に塩基性にし、水 (50 mL) で希釈し、ジクロロメタン (2x 200 mL) で抽出した。得られる溶液を9N HClでpH 1に酸性にし、ジクロロメタン (3x 500 mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて標題化合物2.47 g (86.3 %) を得た。
Rf: 0.66 (ジクロロメタン/メタノール 9/1、ブロモクレゾールグリーンで染色)
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt 5.58 分 ee: >99 %
例28B
Figure 2012502008
鏡像体 B
例1Dの調製と同様にして、例1Cを出発物質として使用して標題化合物を得た。
収率: 80.3 %
Rf: 0.66 (ジクロロメタン/メタノール 9/1、ブロモクレゾールグリーンで染色)
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt: 5.08 分 ee: >99 %
例29A
Figure 2012502008
鏡像体 A
ジクロロメタン (10 mL)及びメタノール (0.25 mL)中の例28A (250 mg, 1.47 ミリモル) の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、トリメチルシリルジアゾメタン (ジエチルエーテル中2.0 M 溶液) (2.1 mL, 4.19 ミリモル) を０℃で滴下して添加した。その反応混合物を１時間にわたってその温度を５℃未満に保って撹拌した。溶媒を除去し (40℃, 0.33 バール) 油250 mg (75.4 %)を得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
GC (方法 3A): Rt: 3.29 分
MS: m/z: 165 (M-19) +, 155 (M-29)+, 153 (M-31)+
相当する酸を出発物質として使用して、下記の例を例29A の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
例30A
Figure 2012502008
メタノール2 mL及び96％硫酸(1.8 mL, 32 ミリモル) 中の(3-メトキシ-2-ピリジン-2-イル)アセトニトリル (400 mg, 2.7 ミリモル) の混合物をマイクロウェーブオーブン中で１時間にわたって120℃で加熱した。その混合物を０℃に冷却し、固体NaHCO3で塩基性にし、水 (2mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて化合物450 mg (92 %)を得、更に精製しないで次の工程で使用した
HPLC-MS (方法 グラッド_C8_NH4COOH): Rt: 1.92 分
MS (ESI pos): m/z = 182 (M+H)+
例31A
Figure 2012502008
シュレンク管にトルエン (4ml) 及び水 (200 μl)中の例12AA 244 mg (1 ミリモル) 、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム192.37 mg (1.3 ミリモル) 、リン酸三カリウム742.93 mg (3.5 ミリモル) 、酢酸パラジウム(II) 11.23 mg (0.05 ミリモル) 、トリシクロヘキシルホスフィン28.04 mg (0.1 ミリモル) を仕込み、24時間にわたって100℃に加熱した。冷却後、固体を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。増大する極性のn-ヘキサン／酢酸エチル混合物（100％のn-ヘキサンから100％の酢酸エチルまで）を溶離液として使用して残渣をSiO2によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物160 mg (78%) を得た。
GC-MS (方法 3A): Rt: 11.08 分
MS: 205 [M] +.
例32A
Figure 2012502008
不活性雰囲気下で、酢酸5 mL中の2-アミノフェニルアセトニトリル500 mg (3.78 ミリモル) 及び2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン1 mL (7.57 ミリモル) の溶液を２時間にわたって60℃に加熱した。冷却後、その反応混合物を減圧で濃縮した。増大する極性のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（100％のシクロヘキサンから100％の酢酸エチルまで）を溶離液として使用して残渣をSiO2によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物470mg (68%) を得た。
GC-MS (方法 3A.1): Rt: 9.75 分
MS: 182 [M] +.
例33A
Figure 2012502008
丸底フラスコに不活性雰囲気下でヨウ化銅 ( 760 mg, 4 ミリモル)、炭酸セシウム (3.91 g, 12 ミリモル) 、次いで前もって脱気されたジメチルホルムアミド (20 mL)を仕込み、続いて2-ブロモフェニルアセトニトリル (519 μL, 4 ミリモル)、3-メチルピラゾール (3.32 mL, 40 ミリモル) 及びN,N'-ジメチルエチレンジアミン (425.86 μL, 4 ミリモル)を添加した。その反応混合物を2.5時間にわたって120℃に加熱した。冷却後、その反応混合物をセライトパッドにより濾過し、これをジメチルホルムアミドですすいだ。容積を減圧で減少し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NH4Cl 水溶液、食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4 で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。増大する極性のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（100％のシクロヘキサンから100％の酢酸エチルまで）を溶離液として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた油を更にSPE カートリッジストラトスフェアー“PL-THIOL MP” により精製して銅塩を除去した。標題化合物300 mg (38 %) を得た。
GC-MS (方法 3A.1): Rt: 10.47 分
MS: 197 [M] +.
例35A
Figure 2012502008
不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン (20 mL)中のジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(4.67 g, 20.29 ミリモル)の溶液をテトラヒドロフラン (50 mL)中の4-フルオロ-シクロヘキサノール (1.70 g, 13.24 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (5.32 g, 20.29 ミリモル) の溶液に滴下して添加した。25℃で４時間後、その反応混合物を減圧で濃縮した。増大する極性のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（100％のシクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル70/30まで）を溶離液として使用してその濃厚なオレンジ色の油をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。増大する極性のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（シクロヘキサン／酢酸エチル95/5からシクロヘキサン／酢酸エチル60/40まで）を溶離剤として使用してその固体をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。標題化合物を固体 (1.72 g, 39%)として得た。
GC-MS (方法 3A.1): Rt: 11.52 分及び11.57 分
MS: 332 [M] +.
例36A
Figure 2012502008
0°/5℃の乾燥ジエチルエーテル (35 mL) 中の例35A (1.72g, 5.17 ミリモル) の溶液を30分間にわたって激しい撹拌下でガス状HCl で処理した。固体を生成し、その反応混合物を更に２時間にわたって0°/5℃で撹拌し、その後に固体を濾過し、不活性雰囲気下でジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空オーブン中で50℃で乾燥させて標題化合物を固体 (0.78g, 73%)として得た。
HPLC-MS (方法 1F): Rt: 0.92 分
MS ( APCI pos): m/z = 133 (M+H)+
例37A
Figure 2012502008
不活性雰囲気下で、トリエチルアミン (2.12 mL, 15.2 ミリモル) 及びエトキシメチレンマロノニトリル (0.52 g, 4.18 ミリモル) を無水エタノール (10 mL) 中の例36A (0.78 g, 3.8 ミリモル) の溶液に添加した。その反応混合物を１時間にわたって80℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧で濃縮した。赤色の油をジエチルエーテルとともに数回激しく撹拌した。得られた固体を濾過して標題化合物を固体 (0.85 g, 86%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 6.97 分
MS (APCI neg): m/z = 207 (M+H)-
例38A
Figure 2012502008
例37A 0.85 g (3.061 ミリモル) を無水エタノール20mLに溶解した。0°/5℃でアンモニア（水中28％）16.35 mL (117.56 ミリモル)中の過酸化水素（水中35％）6.74 mL (78.37 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その溶液を減圧で50mLの容積に濃縮した。その溶液を０℃に冷却し、固体を濾過し、水で充分に洗浄し、真空オーブン中で50℃で乾燥させて標題化合物を固体 (0.55 g, 79%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ): Rt = 5.25 分
MS (APCI pos): m/z = 227 (M+H)+
例39A
Figure 2012502008
不活性雰囲気下で、乾燥トルエン (5 mL) 中の (2-ニトロ-フェニル)-アセチルクロリド (817.2 mg, 4.1 ミリモル)の溶液を乾燥ピリジン (10 mL)中の例8A (250 mg, 1 ミリモル) 及びDMAP (6.25mg, 0.05 ミリモル)の懸濁液に滴下して添加した。その反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで溶媒を減圧で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、HCl 1N で洗浄した。抽出中に固体を生成した。それを濾過し、乾燥させて、標題化合物を固体 (304 mg, 73%)として得た。
HPLC-MS (方法 2M): Rt = 8.50 分
MS (APCI pos): m/z = 408 (M+H)+
例40A
Figure 2012502008
水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）736.43 mg (18.4 ミリモル) を乾燥メタノール (25 mL) 及び乾燥トルエン (15 mL)中の例39A (300 mg, 0.74 ミリモル) の懸濁液に添加した。その反応混合物を７時間にわたって65℃に加熱した。次いで溶媒を減圧で除去し、残渣をH2O (20 mL)に吸収させ、HCl 1N (20 mL)で酸性にし、次いでジクロロメタン (2x10mL) で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルですり砕いて標題化合物を固体 (205 mg, 71%)として得た。
HPLC-MS (方法 2M): Rt = 8.50 分
MS (APCI pos): m/z = 390 (M+H)+
例示の実施態様
実施例１
Figure 2012502008
例8A 100 mg (0.41 ミリモル) を無水エタノール5 mLに溶解し、ピリジン-2-イル-酢酸エチルエステル300 mg (1.82 ミリモル)、及び水素化ナトリウム (鉱油中60％の懸濁液) 150 mg (3.75 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって150℃に加熱した。室温に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。生成物106 mg (75 %)を固体として得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 0.98 分
MS ( ESI pos ): m/z = 346 (M+H)+
相当するピラゾール及びエステルを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例１の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008
実施例49
Figure 2012502008
立体異性体の混合物
例10A 25.0 mg (0.08 ミリモル) をジクロロメタン2 mLに溶解し、塩化アセチル7.20 μL (0.10 ミリモル) 及びトリエチルアミン13.3 μL (0.10 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物2.50 mg (12 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.28 分
MS ( ESI pos ): m/z = 450 (M+H)+
相当するピラゾール及び酸クロリドを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例49の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
実施例52:
Figure 2012502008
ラセミ混合物
例9A 100 mg (0.26 ミリモル) に、トリエチルシラン0.17 mL (1.05 ミリモル)、ジクロロメタン1 mL及びトリフルオロ酢酸 (5% の水を含む) 1 mLを添加した。その反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。生成物32.0 mg (34 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.33 分
MS (ESI pos): m/z = 367 (M+H)+
実施例53:
Figure 2012502008
その反応をアルゴン雰囲気下で行なった。
実施例33 100 mg (0.24 ミリモル) 及び5-メトキシ-3-ピリジニルボロン酸 105 mg (0.69 ミリモル)に、ジオキサン5 mL、炭酸ナトリウム水溶液 (2 モル/L) 300 μL (0.60 ミリモル) 及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) 20.0 mg (0.02 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって150℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物90.0 mg (85 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.25 分
MS (ESI pos): m/z = 452 (M+H)+
実施例54:
Figure 2012502008
その反応をアルゴン雰囲気下で行なった。
実施例33 100 mg (0.24 ミリモル) 及び2-シアノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル110 mg (0.48 ミリモル)に、ジオキサン5 mL、炭酸ナトリウム水溶液 (2 モル/L) 300 μL (0.60 ミリモル) 及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) 20.0 mg (0.02 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって150℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物72.0 mg (68 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.47 分
MS (ESI pos): m/z = 447 (M+H)+
相当するボロン酸又はボロン酸エステル及びブロミドを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例53/54の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008

Figure 2012502008
実施例73:
Figure 2012502008
その反応をアルゴン雰囲気下で行なった。
実施例33 100 mg (0.24 ミリモル)及び6-メチルピリジン-3-イルボロン酸90.0 mg (0.66 ミリモル)、ジオキサン3 mL及びメタノール1 mLに、TEA 140 μL (1 ミリモル) 及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) 15 mg (0.02 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって140℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物33.2 mg (32 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.19 分
MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)+
実施例74:
Figure 2012502008
その反応をアルゴン雰囲気下で行なった。
実施例33 100 mg (0.24 ミリモル) 及び2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸70.0 mg (0.50 ミリモル)、ジオキサン3 mL並びにメタノール2 mLに、炭酸ナトリウム水溶液(2 モル/L) 350 μL (0.70 ミリモル)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) 18.0 mg (0.02 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で40分間にわたって140℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。生成物47.4 mg (45.7 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.49 分
MS (ESI pos): m/z = 440 (M+H)+
相当するボロン酸又はボロン酸エステル及びブロミドを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例74の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
実施例76:
Figure 2012502008
その反応をアルゴン雰囲気下で行なった。
実施例33 100 mg (0.24 ミリモル) 及びピリミジン-5-イルボロン酸60 mg (0.48 ミリモル)、ジオキサン4 mL並びにMeOH 1 mL に、炭酸ナトリウム水溶液 (2 モル/L) 300 μL(0.60 ミリモル) 及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) 20.0 mg (0.02 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって140℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物46.0 mg (46.1 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.29 分
MS (ESI pos): m/z = 423 (M+H)+
実施例77
Figure 2012502008
鏡像体 B
実施例52を出発物質として使用して、標題化合物を方法キラル２によるキラルHPLC 分離により得た。生成物は後に溶離する物質6.10 mg (24 %)であった。
キラル HPLC (方法 キラル 3): Rt = 2.26 分
HPLC-MS (方法 1): Rt = 1.34 分
MS (ESI pos): m/z = 367 (M+H)+
実施例78
Figure 2012502008
例8A 67.8 mg (0.25 ミリモル) をピリジン8 mLに溶解し、ジクロロメタン1.5 mL中の例15A 300 mg (1.06 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。メタノール6 mL及びKOH の１個のペレットを添加し、その溶液を２時間還流した。その反応混合物を減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物13.9 mg (12 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.24 分
MS (ESI pos): m/z = 472 (M+H)+
実施例79
Figure 2012502008
実施例38 80.0 mg (0.20 ミリモル) をDMF 3 mL及びDIPEA 121 μL (0.7 ミリモル) に溶解し、ジメチルアミン (THF中2M) 21.1 μL (0.40 ミリモル) 及びTBTU 67.1 mg (0.21 ミリモル)を添加し、室温で２時間撹拌した。その反応液をアセトニトリル、水及びTFA の混合物で酸性にした。次いでそれを分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物38.0 mg (45 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.29 分
MS (ESI pos): m/z = 430 (M+H)+
相当する酸及びアミンを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例79の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
実施例83
Figure 2012502008
THF 中2Mの水素化リチウムアルミニウム159 μL (0.16 ミリモル) に、０℃のTHF 1 mLに溶解された、実施例38 33.0 mg (0.08 ミリモル) を添加し、５分間撹拌した。その反応混合物を水とTHF の混合物で反応停止した。数滴の4N NaOH をその反応液に添加した後、それをセライトにより濾過した。濾液を酢酸エチルで３回洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。残渣をアセトニトリル、水及びTFA の混合物に溶解した。次いでそれを分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物15.0 mg (49 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.31 分
MS (ESI pos): m/z = 389 (M+H)+
実施例84
Figure 2012502008
実施例38 60.0 mg (0.15 ミリモル) をアセトニトリル /メタノール (9:1)からなる混合物5 mLに溶解した。次いでトリメチルシリルジアゾメタン0.09 mL (0.18 ミリモル) を添加した。室温で15分間撹拌した後、その反応を数滴の酢酸で停止した。溶媒を減圧で除去した。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物37.0 mg (59 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.46 分
MS ( ESI pos ): m/z = 417 (M+H)+
実施例85
Figure 2012502008
立体異性体の混合物
例10A 28.0 mg (0.05 ミリモル) をTHF 2 mL及びジクロロメタン2 mLに溶解した。次いでTEA 14.9 μL (0.11 ミリモル) 及び塩化ベンゾイル18.7 μL (0.16 ミリモル) を添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で除去した。残渣をアセトニトリル、水及びTFA の混合物に溶解し、分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物7.5 mg (27 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.53 分
MS (ESI pos): m/z = 512 (M+H)+
実施例86
Figure 2012502008
シスラセミ混合物
実施例86の合成は例11A に記載されたのと同様である。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.04 分
MS ( ESI pos ): m/z = 316 (M+H)+
実施例87
Figure 2012502008
シスラセミ混合物
実施例87の合成は例10A に記載されたのと同様である。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.16 分
MS ( ESI pos ): m/z = 408 (M+H)+
実施例88
Figure 2012502008
アセトニトリル5 mL中の炭酸セシウム148 mg (0.45 ミリモル) 、サリチルアルドキシム9.32 mg (0.07 ミリモル) 、実施例48-2 100 mg (0.23 ミリモル) 及びピラゾール30.9 mg (0.45 ミリモル) の混合物を窒素雰囲気下で２時間にわたってマイクロウェーブ加熱を使用して82℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈した。沈殿を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに吸収させ、水及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。生成物40 mg (41 %)を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.53 分
MS (ESI pos): m/z = 429 (M+H)+
相当する出発物質を使用して、下記の実施例を実施例88の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
実施例90
Figure 2012502008
工程A:
2-ブロモ-ピリジン2.00 mL (21.0 ミリモル) 及びトリイソプロピルボレート5.07 mL (21.4 ミリモル) を窒素雰囲気下でTHF 40 mLに溶解した。その混合物を-30℃に冷却した。n-ブチルリチウム13.5 mL (21.6 ミリモル)を滴下して添加した。1.5時間撹拌した後、その混合物を１時間以内に室温に温めた。沈殿を濾過し、乾燥させて固体物質4.1 gを得た。
工程B:
実施例45 100 mg (0.23 ミリモル) 及び工程Ａで得られた生成物235 mgに、DMF 3 mL、リン酸カリウム289 mg (1.36 ミリモル) 及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) 26.2 mg (0.02 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で45分間にわたって140℃に加熱した。その混合物を減圧で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに吸収させ、水及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.1% 濃アンモニア, 溶離剤 B: メタノール) により精製した。生成物30 mg (30 %) を得た。
HPLC-MS (方法1): Rt = 1.39 分
MS (ESI pos): m/z = 440 (M+H)+
相当する出発物質を使用して、下記の実施例を実施例90の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
実施例92
Figure 2012502008
実施例88の鏡像体200 mgを分取HPLC (方法 キラル 5)により分離した。実施例92 (鏡像体 B - S-鏡像体) 72 mg (36 %)を後に溶離する鏡像体として得た。
キラル HPLC (方法 キラル 4): Rt = 4.98 分
HPLC-MS (方法 1): Rt = 1.53 分
MS (ESI pos): m/z = 429 (M+H)+
実施例93
Figure 2012502008
マイクロウェーブバイアルに、ジオキサン(1mL) 中の実施例33 (99 mg, 0.23 ミリモル) 、5-メチルフラン-2-ボロン酸 (116.9 mg, 3.96 ミリモル) 、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (81.15 mg, 0.07 ミリモル) 、次いでNa2CO3 の2M水溶液0.94 mL (1.87 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で40分間にわたって130℃に加熱した。20℃に冷却し、続いて酸性pHまでHCl 37%で酸性にし、次いでジクロロメタン (2x 2mL) で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。増大する極性のn-ヘキサン／酢酸エチル混合物（100％のn-ヘキサンから100％の酢酸エチルまで）を溶離液として使用して、残っている残渣をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を更に分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.05% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。標題化合物を固体 (32.2 mg, 32%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 10.37 分
MS (APCI pos): m/z = 425 (M+H)+
実施例94
Figure 2012502008
マイクロウェーブバイアルに、実施例46 (120 mg, 0.28 ミリモル) 、1-メチルフラン-4-84,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (235.4 mg, 1.13 ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (20 mg, 0.028 ミリモル) 及びCs2CO3 の2M溶液0.30 mL を仕込み、次いでジメトキシエタン (1mL) 及びエタノール ( 0.5 mL) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で２時間にわたって130℃に加熱した。冷却後、溶媒を減圧で除去した。増大する極性のn-ヘキサン／酢酸エチル混合物（n-ヘキサン／酢酸エチル1/1から100％の酢酸エチルまで）を溶離液として使用して、残っている残渣をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を固体 (4 mg, 3%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 7.52 分
MS (APCI pos ): m/z = 426 (M+H)+
実施例95
Figure 2012502008
バイアルに不活性雰囲気下で実施例33 (184 mg, 0.44 ミリモル) 、ピラゾール (296 mg, 4.35 ミリモル) 、ヨウ化銅 (82.79 mg, 0.44 ミリモル) 及び炭酸セシウム (424.93 mg, 1.3 ミリモル) を仕込んだ。次いで既に脱気されたジメチルホルムアミド (5 mL)、続いてN,N'-ジメチルエチレンジアミン (46.28 μl, 0.44 ミリモル)を添加した。その反応混合物を３時間にわたって120℃に加熱した。冷却後、その反応混合物をセライトパッドにより濾過し、これをジメチルホルムアミドですすいだ。その容積を減圧で減少し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。増大する極性のn-ヘキサン／酢酸エチル混合物（100％のn-ヘキサンから100％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール95/5まで）を溶離液として使用して、粗生成物をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を更にSPE カートリッジストラトスフェアー“PL-THIOL MP”により精製して銅塩を除去した。得られた固体をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテル混合物(2:1) ですり砕いて標題化合物を固体 (30 mg, 16 %)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 9.17 分
MS (APCI pos ): m/z = 411 (M+H)+
相当する出発物質を使用して、下記の実施例を実施例95の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
実施例96
Figure 2012502008
シュレンク管に不活性雰囲気下で実施例46 (200 mg, 0.47 ミリモル)、ピラゾール (329 mg, 4.83 ミリモル)、ヨウ化銅 ( 92.48 mg, 0.49 ミリモル)及び炭酸セシウム (473.09 mg, 1.45 ミリモル) を仕込んだ。次いで既に脱気された、ジオキサン (5 mL) 、続いてN,N'-ジメチルエチレンジアミン (51.70 μl; 0.49 ミリモル) を添加した。その反応混合物を一夜にわたって120℃に加熱した。固体を濾過し、ジオキサンで充分に洗浄した。溶媒を減圧で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水及び10％のクエン酸水溶液で洗浄した。相セパレーターカートリッジを使用して相を分離した。溶媒を減圧で除去し、増大する極性のn-ヘキサン／酢酸エチル混合物（100％のn-ヘキサンから100％の酢酸エチルまで）を溶離液として使用して、粗生成物をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、5% NH4Cl 水溶液で洗浄し、次いでそれを更に分取TLC (ジクロロメタン/メタノール 90/10で溶離) により精製した。得られた固体をジエチルエーテルですり砕いて標題化合物を固体 (13.4 mg, 7 %)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 7.93 分
MS (APCI pos): m/z = 412 (M+H)+
実施例97
Figure 2012502008
実施例31 (260 mg, 0.70 ミリモル) 及び水中50％のヒドロキシルアミン(0.26 mL, 4.2 ミリモル) を無水エタノール (4 mL) 中で一緒に混合した。その反応混合物を11時間還流した。次いで溶媒を減圧で除去してN-ヒドロキシ-2-[1-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン 260 mg (0.65 ミリモル) を固体として得、これを次の工程でそのまま使用した。
N-ヒドロキシ-2-[1-(4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン (260 mg, 0.65 ミリモル) をトリメチルオルトアセテート (5 mL) 中で懸濁させ、その後に酢酸 (0.5 mL) を添加した。その混合物を２時間にわたって100℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧で除去した。得られた固体を分取HPLC ( 溶離剤 A: 水 + 0.05% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。ジクロロメタン/メタノール 95/5 を溶離液として使用して得られた生成物を更に分取TLC により精製した。標題化合物を固体 (25 mg, 9%) として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 9.35 分
MS (APCI pos): m/z = 427 (M+H)+
実施例98
Figure 2012502008
バイアルに不活性雰囲気下で既に脱気された、トルエン (3 mL)中の実施例33 (150 mg, 0.35 ミリモル) 及び4-(トリブチルスタニル)ピリダジン (200 mg, 0.54 ミリモル) 、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (60.95 mg, 0.052 ミリモル) 及びヨウ化銅 (3.37mg, 0.018ミリモル) を仕込んだ。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で１時間にわたって120℃に加熱した。溶媒を減圧で除去した。残渣を10％のクエン酸水溶液 (2mL) に溶解し、ジクロロメタン (2x2mL) で抽出した。有機層をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。得られた油をSPE カートリッジ・ストラトスフェアー“PL-THIOL MP”により精製し、その後に増大する極性のn-ヘキサン／酢酸エチル混合物（100％のn-ヘキサンから100％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール95/5まで）を溶離液として使用して、SiO2によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を更にSCX カートリッジにより精製した。標題化合物を固体 (42 mg, 28 %) として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 7.68 分
MS (APCI pos): m/z = 423 (M+H)+
実施例99
Figure 2012502008
実施例31 (80 mg, 0.22 ミリモル) 及びヒドラジン水和物 (0.64mL, 13.86 ミリモル) を無水エタノール (4 mL)中で一緒に混合し、７時間にわたって加熱、還流した。次いで溶媒を減圧で除去してN-アミノ-2-[4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン98mgを固体として得、これを次の工程でそのまま使用した。
不活性雰囲気下で、N-アミノ-2-[4-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン (95 mg, 0.24 ミリモル) をトリメチルオルトアセテート (6 mL)中で懸濁させ、その後に酢酸を添加した (0.6 mL)。その混合物を30分間にわたって80℃に加熱し、次いで室温に冷却し、溶媒を減圧で除去した。得られた固体を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.05% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。得られた油をジエチルエーテルですり砕いて標題化合物を固体 (21 mg, 20%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 8.35 分
MS (APCI pos): m/z = 426 (M+H)+
実施例100
Figure 2012502008
8A 100 mg (0.41 ミリモル) を無水エタノール (2 mL)に溶解し、水素化ナトリウム (鉱油中60% の懸濁液) 65.51 mg (1.64 ミリモル) を添加した。その混合物を10分間撹拌し、その後に例30A 296.74 mg (1.64 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で１時間にわたって150℃に加熱した。20℃に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。増大する極性のジクロロメタン／メタノール（100％のジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール96/4まで）を溶離液として使用して、残渣をSiO2によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をジエチルエーテルですり砕いて標題化合物を固体 (35 mg, 19%) として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt = 7.92 分
MS (APCI pos): m/z = 376 (M+H)+
相当するエステル又はニトリルを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例100の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008
Figure 2012502008
実施例107
Figure 2012502008
5% パラジウム／湿った活性炭40mg及びHCl 37% 48.12 μL (0.58 ミリモル) を無水エタノール (20 mL)中の例40A (205 mg, 0.53 ミリモル) の懸濁液に添加した。その混合物を１時間にわたって1.0kg/cm2（15 psi）で水素化した。その反応混合物をセライトパッドにより濾過し、溶媒を減圧で除去した。得られた固体をジクロロメタン/メタノール 1:1 混合物 (5 mL)ですり砕いた。その固体塩酸塩を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (196 mg, 94%) を得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt =8.47 分
MS (APCI pos): m/z = 360 (M+H)+
実施例108
Figure 2012502008
乾燥トルエン (10mL)中の実施例107 (188 mg, 0.48 ミリモル) の懸濁液に、トリエチルアミン196.2 μL (1.41 ミリモル) 及びp-トルエンスルホン酸217.8 mg 、1,2-ビス[(ジメチルアミノ)メチレン]ヒドラジン二塩酸塩102.17 mg (0.48 ミリモル) を添加した。その反応混合物を９日間にわたって加熱、還流した。次いで溶媒を減圧で除去した。残渣をNaHCO3 飽和水溶液に吸収させ、ジクロロメタン (2x20mL) で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.05% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル)により精製した。増大する極性のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（50％のシクロヘキサンから100％の酢酸エチル次いで酢酸エチル／エタノール90/10まで）を溶離液として使用して、得られた油をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製した。得られた残渣をジエチルエーテルですり砕いて標題化合物を固体 (32 mg, 16%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt =7.15 分
MS (APCI pos): m/z = 412 (M+H)+
実施例109
Figure 2012502008
38A 55 mg (0.24 ミリモル) を無水エタノール (2 mL)に溶解し、水素化ナトリウム (鉱油中60% の懸濁液) 29.17 mg (0.73 ミリモル) を添加した。その混合物を10分間撹拌し、その後にエチル-2-ピリジルアセテート151.20 μL (0.97 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で40分間にわたって140℃に加熱した。20℃に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をクエン酸の10％水溶液に溶解し、ジクロロメタン(2x 2mL)で抽出した。蒸発後、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水中5 mM のNH4COOH 溶液, 溶離剤 B: アセトニトリル) により精製した。蒸発後、固体をジエチルエーテルですり砕いて標題化合物を固体 (40 mg, 50.3%) として得た。
HPLC-MS (方法 2F): Rt = 7.31 分
MS (ESI pos): m/z = 328 (M+H)+
相当するエステル又はニトリルを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例10の調製と同様にして合成した。
Figure 2012502008

Claims (29)

  1. 一般式 (I)
    Figure 2012502008
     (I),
    の化合物及びその塩、好ましくは医薬上許される塩形態。
    ［式中、
    A はC3-C8-シクロアルキル基又はC4-C8-シクロアルケニル基からなる群A1から選ばれここで、C3-C8-シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル及びシクロオクタニルの群から選ばれ、
    また、C4-C8-シクロアルケニル基はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルから選ばれ、
    R1 はC1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、R10-S-C1-3-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール -C2-6-アルケニル- 及びヘテロアリール-C2-6-アルキニル-からなる群R1.1から選ばれ、
    ここで、上記基は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基のみの置換基であることが好ましい）、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-O- （C3-8-ヘテロシクロアルキルがその環 C-原子の一つを介してＯに結合されている）、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O- （C3-8-ヘテロシクロアルキルがその環 C-原子の一つを介してそのC1-6-アルキル-に結合されている）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    最後のパラグラフに記載されたC3-7-シクロアルキル-基、C3-8-ヘテロシクロアルキル-基、アリール-基、ヘテロアリール-基のいずれもが必要によりフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-により置換されていてもよく、
    R2 はフッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-, R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2-からなる群R2.1から選ばれ、
    ここで、上記C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2- は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    又は、
    R2.1及び R3.1は一緒にC2-6-アルキレンブリッジを形成し、そのC2-6-アルキレンブリッジの１個又は２個のCH2 基は夫々の場合に２個のＯ原子もしくはＳ原子又はＯ原子とＳ原子が直接に一緒に結合されないような方法で互いに独立にＯ、Ｓ、SO、SO2、N(R10) 又はN-C(O)-R10 により置換されていてもよく、
    R3 はあらゆるその他のR3とは独立にフッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-
    6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-、及びR10-O-CO-(R10)N-からなる群R3.1から選ばれ、
    ここで、上記C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、R10-S-、R10-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-O-C1-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-、及びR10-O-CO-(R10)N- は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    R4/5 は夫々互いに独立にH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-及びC1-3-アルキル-からなる群R4/5.1から選ばれ、又は
    R4.1及びR5.1はそれらが結合されている炭素原子と一緒に３〜６員シクロアルキル基を形成し、
    ここで、R4.1 及びR5.1 により形成された３〜６員シクロアルキル基を含む上記基は必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O- 及び (C1-6-アルキル-)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    R10 はあらゆるその他のR10 とは独立にＨ、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群R10.1から選ばれ、
    また、二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合には、それらは前記窒素原子と一緒に３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、また形成されたその複素環の-CH2-基の一つが-O-、-S-、-NH-、N(C3-6-シクロアルキル)-、 -N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)- 又は-N(C1-4-アルキル)- により置換されていてもよく、また
    上記F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 並びに二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合に、それらが前記窒素原子と一緒に形成してもよい先に定義された３〜７員ヘテロシクロアルキル環が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル- 及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    ｘは０、１、２、３又は４、好ましくは０、１、２、更に好ましくは０又は１である］
  2. A がC5-C6-シクロアルキル基である群A1 から選ばれ、その群のメンバーがシクロペンチル及びシクロヘキシル、好ましくはシクロヘキシル、更に好ましくはシクロヘキサ-1-イル（R2又はR3の少なくとも一つが前記シクロヘキサ-1-イルの４位に結合されている）、更に好ましくはシクロヘキサ-1-イル（R2及び一つのR3 が前記シクロヘキサ-1-イルの４位に結合され、かつ更なるR3置換基が前記シクロヘキサ-1-イルに結合されていない）の群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  3. R1がC1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-からなる群R1.2から選ばれ、
    ここで、上記基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はヘテロシクロアルキル基の置換基のみであることが好ましい）、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-（ピペリジニルはその環 C-原子を介してＯに結合されている）、ピロリジニル-O-（ピロリジニルはその環 C-原子を介してＯに結合されている）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、R10O-CO-(R10)N-、及び(R10)2N-CO-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    最後のパラグラフに記載されたC3-7-シクロアルキル-基、C3-8-ヘテロシクロアルキル-基、アリール基、ヘテロアリール基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基、ピロリジニル-基のいずれもが必要によりフッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、及び(R10)2N-CO-により置換されていてもよく、好ましくはピペリジニル又はピロリジニルがR10-CO-により置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
  4. R1がフェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル、1-、2-及び3-ペンチル、テトラヒドロフラニル並びにテトラヒドロピラニルからなる群R1.3から選ばれ、
    ここで、これらの基が必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのみの置換基である）、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、及びフェニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    最後のパラグラフに記載されたピリジル基及びフェニル基が必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、F3C-O-、H2NCO-、NC-、モルホリニル及びベンジル-O-により置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
  5. R1がフェニル、2-、3-及び4-ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル、1-、2-及び3-ペンチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルからなる群R1.4から選ばれ、
    ここで、これらの基が必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのみの置換基である）、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、F3C-、ピリジル、(R10)2N-CO-メチル-、N-モルホリニル-C1-6-アルキル-、ピラゾリル及びフェニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    最後のパラグラフに記載されたピリジル基、ピラゾリル基及びフェニル基が必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO- 及びNC-により置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
  6. R1がフェニル、2-、3-及び4-ピリジルからなる群R1.5から選ばれ、前記フェニル又は2-、3-及び4-ピリジルが必要によりC1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-により置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
  7. R1がアリール又はヘテロアリールであり、
    前記アリールがフェニルであり、また前記ヘテロアリールが2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、好ましくはフェニル及びピリジルの群から選ばれ、前記アリール及び前記ヘテロアリールの夫々がフェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなる群R1.0.1.S1 のメンバーの一つにより置換されており、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルであり、群R1.0.1.S1 の前記メンバーがその２位でアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルに結合されており、
    また更に好ましくは群R1.0.1.S1がオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなり、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルであり、かつ群R1.0.1.S1のメンバーがその２位で前記アル-1-イル又はヘテロアル-1-イルに結合されており、
    また前記アリール及び前記ヘテロアリール及び／又は前記群R1.0.1.S1のメンバーが必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-モルホリニル、及びNC-からなる群R1.0.1.S2、好ましくはフッ素、H3C-、F3C-、CH3O-及びNC-からなる群R1.0.1.S2の１個以上のメンバーにより置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
  8. R2がフッ素、F3C-、C1-6-アルキル-、アリール、HO-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N-及びR10-O-CO-(R10)N-からなる群R2.3から選ばれ、
    ここで、上記C1-6-アルキル-、アリール、HO-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、(R10)2N-CO-(R10)N- 及びR10-O-CO-(R10)N-が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、C1-3-アルキル-、及びF3C-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１、２、３、４、５、６又は７記載の化合物。
  9. R2 がフッ素からなる群R2.5 から選ばれる、請求項１、２、３、４、５、６又は７記載の化合物。
  10. R3がフッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、メチル、エチル、メトキシ-、ピリジル、ピリジルメチル-、フェニル及びベンジルからなる群R3.2から選ばれ、
    ここで、上記F3C-CH2-、メチル、エチル、メトキシ-、ピリジル、ピリジルメチル-、フェニル及びベンジルが必要により互いに独立に１個のフッ素により置換されていてもよい、請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の化合物。
  11. R3がフッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2- 及びメチルからなる群R3.3から選ばれる、請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の化合物。
  12. R3がフッ素からなる群R3.4から選ばれる、請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の化合物。
  13. R4/5が夫々互いに独立にＨ及びフッ素からなる群R4/5.2から選ばれ、好ましくはR4 及びR5が両方ともＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２記載の化合物。
  14. R10が夫々互いに独立にH-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール及びヘテロアリールからなる群R10.2から選ばれ、
    また、二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合、それらが前記窒素原子と一緒に３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、また形成されたその複素環の-CH2-基の一つが-O-、-NH-、N(C3-6-シクロアルキル)-、 -N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)- により置換されていてもよく、また
    ここで、上記C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール及びヘテロアリール並びに二つのR10 基が両方とも同じ窒素原子に結合されている場合にそれらが前記窒素原子と一緒に形成してもよい先に定義された３〜７員ヘテロシクロアルキル環が必要により互いに独立フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    好ましくはR10が夫々互いに独立にH-、メチル、エチル及びtert.-ブチルからなる群R10.5から選ばれ、
    ここで、上記メチル、エチル及びtert.-ブチルが必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３記載の化合物。
  15. A がC5-C6-シクロアルキル基であるA4 の群（そのメンバーはシクロペンチル及びシクロヘキシルの群から選ばれる）から選ばれた置換基であり、
    R1 がフェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル、1-、2-及び3-ペンチル、テトラヒドロフラニル並びにテトラヒドロピラニルであるR1.3 の群から選ばれた置換基であり、
    ここで、これらの基が必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのみの置換基である）、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-、C3-8-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、及びフェニルからなる群R1.3.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    上記群R1.3.S1のピリジル基及びフェニル基が必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、F3C-O-、H2NCO-、NC-、モルホリニル及びベンジル-O-からなる群R1.3.S2のメンバーにより置換されていてもよく、
    R2 がフッ素であるR2.5 の群の置換基であり、
    R3 があらゆるその他のR3とは独立にフッ素であるR3.4の群の置換基であり、
    R4 及びR5が互いに独立にＨ及びフッ素であるR4/5.2 の群から選ばれた置換基であり、好ましくはR4 及びR5が両方ともＨであり、
    R10 があらゆるその他のR10とは独立にH-、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジル、好ましくはH-、C1-6-アルキル-であるR10.4の群の置換基であり、
    ｘが０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである、請求項１記載の化合物及びその塩、好ましくは医薬上許される塩。
  16. R1 がフェニル、2-、3-及び4-ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル、1-、2-及び3-ペンチル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルであるR1.4の群から選ばれた置換基であり、
    ここで、これらの基が必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ（このオキソ基はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのみの置換基である）、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、F3C-、ピリジル、(R10)2N-CO-メチル-、N-モルホリニル-C1-6-アルキル-、ピラゾリル及びフェニルからなる群R1.4.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
    上記群R1.4.S1のピリジル基、ピラゾリル基及びフェニル基が必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-及びNC-からなる群R1.4.S2のメンバーにより置換されていてもよく、
    ｘが０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである、請求項１５記載の化合物及びその塩、好ましくは医薬上許される塩。
  17. A がC3-C8-シクロアルキル基又はC4-C8-シクロアルケニル基であるA1 の群から選ばれた置換基であり、C3-C8-シクロアルキル基のメンバーがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの群から選ばれ、
    また、C4-C8-シクロアルケニル基のメンバーがシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルから選ばれ、
    R1 がR1.0.1について概説されたとおりに定義され、即ち、R1 がアリール又はヘテロアリールであり、
    前記アリールがフェニルであり、また前記ヘテロアリールが2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、好ましくはフェニル及びピリジルの群から選ばれ、前記アリール及び前記ヘテロアリールの夫々がフェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなる群R1.0.1.S1の１つのメンバーにより置換されており、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルであり、かつ群R1.0.1.S1のメンバーが前記アル-1-イル又はヘテロアル-1-イルにその２位で結合されており、
    また更に好ましくは、群R1.0.1.S1がオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、並びに2-、3-及び4-ピリジルからなり、好ましくは前記アリール又はヘテロアリールがアル-1-イル又はヘテロアル-1-イルであり、かつ群R1.0.1.S1のメンバーが前記アル-1-イル又はヘテロアル-1-イルにその２位で結合されており、
    また、前記アリール及び前記ヘテロアリール及び／又は前記群R1.0.1.S1のメンバーが必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、H2NCO-、N-モルホリニル、及びNC- からなる群R1.0.1.S2の１個以上のメンバーにより置換されていてもよく、好ましくはR1.0.1.S2がフッ素、H3C-、F3C-、CH3O-及びNC-からなり、
    R2 がフッ素、メチル、HO-、CH3-O-、フェニル、H2N-、C1-6-アルキル-O-CO-(H)N-、C1-6-アルキル-CO-(H)N-及びフェニル-CO-(H)N-であるR2.4の群から選ばれた置換基であり、
    ここで、上記メチル、CH3-O-、フェニル、H2N-、C1-6アルキル-O-CO-(H)N-、C1-6-アルキル-CO-(H)N-、フェニル-CO-(H)N- が必要により互いに独立に１個以上のフッ素により置換されていてもよく、
    R3 があらゆるその他のR3とは独立にフッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2- 及びメチルであるR3.3の群から選ばれた置換基であり、
    R4 及びR5が互いに独立にＨ及びフッ素であるR4/5.2の群から選ばれた置換基であり、好ましくはR4 及びR5が両方ともＨであり、
    ｘが０、１、２、３、４、好ましくは０、１又は２、更に好ましくは０もしくは１又は１のみである、請求項１記載の化合物及びその塩、好ましくは医薬上許される塩。
  18. AがC5-C6-シクロアルキル基であるA4 の群から選ばれた置換基であって、その群のメンバーがシクロペンチル及びシクロヘキシルの群から選ばれる、請求項１７記載の化合物。
  19. A がシクロペンチルである場合に、R2 及びR3は、下記の式において**により示される位置の一方又は両方に-CH2-がある場合に、*により示されるAの炭素原子に前記置換基R2 又はR3の-CH2-基を介して結合されていないことを条件とする、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８記載の化合物。
    Figure 2012502008
  20. 化合物が一般式 (Id1)
    Figure 2012502008
     (Id1),
    ［式中、
    −シクロペンチル環の数値１、２、３、４及び５は相当する環Ｃ原子を表示し、
    −R2とR3 が数値２により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子に結合されていない場合には、R2とR3のいずれもが数値３により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子に、前記R2 又はR3の一体部分であるCH2-基により結合されず、又は
    R2とR3 が数値５により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子に結合されていない場合には、R2 とR3のいずれもが数値４により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子に、前記R2 又はR3の一体部分であるCH2-基により結合されず、かつ
    −R1、R2、R3、R4、R5 及びｘについての残りの定義は請求項項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８に定義されたのと同じである］
    の化合物ではないことを条件とする、請求項項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８記載の化合物。
  21. 化合物が一般式 (Id1)
    Figure 2012502008
     (Id1),
    ［式中、
    −シクロペンチル環の数値１、２、３、４及び５は相当する環Ｃ原子を表示し、
    −数値２及び５により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子の一方又は両方は未置換（即ち、CH2-基）であり、
    −R2とR3のいずれもが数値３及び４により表示されたシクロペンチル環Ｃ原子に、前記R2 又はR3の一体部分であるCH2-基により結合されず、かつ
    −R1、R2、R3、R4、R5 及びｘについての残りの定義は請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８に定義されたのと同じである］
    の化合物ではないことを条件とする、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８記載の化合物。
  22. 知覚、集中、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、改善又は予防のため、特に年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋と大脳のトラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆（卒中後痴呆）、トラウマ後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、痴呆による精神分裂症又はコルサコフ病に関する認知障害の治療、改善又は予防のための薬物の製造のための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１のいずれかに記載の化合物の使用。
  23. 睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満、真性糖尿病、高血糖、脂質異常症、耐糖能異常障害、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の治療のための薬物の製造のための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１のいずれかに記載の化合物の使用。
  24. アルツハイマー病の治療のための薬物の製造のための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１のいずれかに記載の化合物の使用。
  25. PDE9の抑制により影響し得る疾患の治療のための薬物の製造のための請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１のいずれかに記載の化合物の使用。
  26. CNS疾患の治療のための薬物の製造のため、更に好ましくはCNS疾患（その治療がPDE9の抑制により影響し得る）の治療のための薬物としての請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１のいずれかに記載の化合物の使用。
  27. 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１記載の化合物及び医薬担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
  28. 患者に治療活性量の請求項１から２１のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする前記患者の請求項２２から２６のいずれかに記載の症状の治療方法。
  29. アルツハイマー病の治療のための別の活性薬剤との請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１記載の化合物の組み合わせ。
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