JP2006525963A - ６−アリールメチル置換ピラゾロピリミジン類 - Google Patents

６−アリールメチル置換ピラゾロピリミジン類 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規６−アリールメチル置換ピラゾロピリミジン類（式中、Ｒ１は、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルを表し、Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールを表す）に関する。本発明はまた、それらの塩および溶媒和物、および／またはそれらの塩の溶媒和物、該ピラゾロピリミジン類の製造方法、および知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用にも関する。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
本発明は、新規６−アリールメチル置換ピラゾロピリミジン類、それらの製造方法、並びに、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
ホスホジエステラーゼの阻害は、環状ヌクレオチド５'−３'環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および５'−３'環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルを調整する。これらの環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）は、重要な第２メッセンジャーであり、それ故に細胞のシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの各々は、なかんずく、しかし排他的にではなく、タンパク質キナーゼを再活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）と呼ばれ、ｃＧＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ばれる。活性化されたＰＫＡおよびＰＫＧは、今度は数々の細胞のエフェクタータンパク質をリン酸化できる（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質共役型受容体、構造タンパク質）。このようにして、第２メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、多種多様な器官において多種多様な生理過程を制御することが可能である。しかしながら、これらの環状ヌクレオチドはまた、エフェクター分子に直接作用することもできる。このように、例えば、ｃＧＭＰがイオンチャネルに直接作用でき、かくして細胞内イオン濃度に影響を及ぼすことができると知られている（Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64 に総説）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの活性を、従って次いでこれらの生理過程を、制御するための制御メカニズムである。ＰＤＥ類は、これらの環状一リン酸を不活性な一リン酸であるＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する。少なくとも２１種のＰＤＥ遺伝子が今までに記載された（Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784）。これらの２１種のＰＤＥ遺伝子は、それらの配列相同性に基づいて１１個のＰＤＥファミリーに分けられる（提唱されている命名法について、http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html.を参照）。ファミリー内の個々のＰＤＥ遺伝子は、文字により区別される（例えば、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ）。遺伝子内に異なるスプライシング変異体も生じる場合、これらは、文字の後に付加された番号により示される（例えば、ＰＤＥ１Ａ１）。
ヒトＰＤＥ９Ａは、１９９８年にクローニングされ、配列決定された。他のＰＤＥ類とのアミノ酸同一性は３４％（ＰＤＥ８Ａ）を超えず、２８％（ＰＤＥ５Ａ）より低くはない。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、ミカエリス−メンテン定数（Ｋｍ）１７０ｎＭである。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに選択的である（ｃＡＭＰについてのＫｍ＝２３０μＭ）。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメインを持たない。このことは、ｃＧＭＰによるアロステリック酵素調節を示唆している。ウエスタンブロット分析において、ＰＤＥ９Ａがヒトで、なかんずく精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、甲状腺および脾臓において発現されていることが示された。最大の発現は、脳、小腸、心臓および脾臓で見出された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。ヒトＰＤＥ９Ａの遺伝子は、染色体２１ｑ２２.３に位置し、２１個のエクソンを含む。今日までに、４種のＰＤＥ９Ａの選択的スプライシング変異体が同定された（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392）。古典的なＰＤＥ阻害因子は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。従って、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラムおよびビンポセチンは、１００μＭまでの濃度でこの単離された酵素に対する阻害を示さない。ザプリナストについて、ＩＣ５０３５μＭが立証された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。
マウスＰＤＥ９Ａは、１９９８年に、Soderling らによりクローニングされ、配列決定された（J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。これは、ヒト型と同様に、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、Ｋｍ７０ｎＭである。特に高い発現は、マウスの腎臓、脳、肺および心臓で見出された。マウスＰＤＥ９Ａもまた、ＩＢＭＸにより２００μＭより低い濃度では阻害されず；ザプリナストのＩＣ５０は２９μＭである（Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。ＰＤＥ９Ａは、ラットの脳のいくつかの領域で強く発現されることが見出された。これらには、嗅球、海馬、皮質、大脳基底核および前脳基底核が含まれる（Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076）。海馬、皮質および前脳基底核は、特に、学習および記憶の過程において重要な役割を果たす。
既述の通り、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対して特に高い親和性を有することにより際だっている。それ故に、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥ２Ａ（Ｋｍ＝１０μＭ；Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979）、ＰＤＥ５Ａ（Ｋｍ＝４μＭ；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626）、ＰＤＥ６Ａ（Ｋｍ＝１７μＭ；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17): 8133-8141）およびＰＤＥ１１Ａ（Ｋｍ＝０.５２μＭ；Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707）と対照的に、低い生理的濃度であっても活性である。ＰＤＥ２Ａ（Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292）と対照的に、ＰＤＥ９Ａの触媒活性は、ｃＧＭＰにより増大しない。なぜなら、それはＧＡＦドメイン（それを介してＰＤＥ活性がアロステリックに増大するｃＧＭＰ結合ドメイン）を持たないからである（Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179）。ＰＤＥ９Ａ阻害因子は、従って、ベースラインのｃＧＭＰ濃度の増大を導き得る。
ＷＯ９８／４０３８４は、ＰＤＥ１、２および５の阻害因子であり、心血管および脳血管障害並びに泌尿生殖器系の障害の処置に用いることができるピラゾロピリミジン類を開示している。
ＣＨ３９６９２４、ＣＨ３９６９２５、ＣＨ３９６９２６、ＣＨ３９６９２７、ＤＥ１１４７２３４、ＤＥ１１４９０１３、ＧＢ９３７,７２６は、冠血管拡張効果を有し、心筋血流の障害の処置に用いることができるピラゾロピリミジン類を記載している。
ＵＳ３,７３２,２２５は、抗炎症および血糖低下効果を有するピラゾロピリミジン類を記載している。
ＤＥ２４０８９０６は、例えば浮腫の処置用の抗菌および抗炎症剤として用いることができるスチリルピラゾロピリミジン類を記載している。
本発明は、式
Figure 2006525963
 式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし８員の複素環である）からなる群から選択される基により置換されていることもあり、
Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルは、１個ないし３個の基により置換されており、ヘテロアリールは、１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から各場合で相互に独立して選択され、
ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で示す意味を有する）からなる群から選択される基により置換されていることもある、
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で立体的に純粋な成分を単離できる。
本発明のこれらの目的のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
本発明のために、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
本発明のために、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
Ｃ １ −Ｃ ６ −アルコキシは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
Ｃ １ −Ｃ ６ −アルキルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素、臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
Ｃ １ −Ｃ ６ −アルキルアミノは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはジアルキルアミノ基である。好ましい例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノおよびｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノが含まれる。
Ｃ １ −Ｃ ６ −アルキルカルボニルアミノは、アミノ基を介して連結しているアルキルカルボニル基であり、ここで、アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってよく、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を含む。好ましい例には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノが含まれる。
Ｃ １ −Ｃ ６ −アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して連結しているモノ−またはジアルキルアミノ基であり、ここで、アルキル基は、同一または異なっていてよく、直鎖または分枝鎖であり、各々１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を含む。好ましい例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、イソプロピルメチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルエチルアミノカルボニルおよびｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノカルボニルが含まれる。ジアルキルアミノ基の場合、さらなる可能性は、２個のアルキル基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし８員の複素環を形成することである。
Ｃ ６ −Ｃ １０ −アリールアミノカルボニルは、カルボニル基を介して連結しているアリールアミノ基である。好ましい例には、フェニルアミノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルが含まれる。
Ｃ ６ −Ｃ １０ −アリールカルボニルアミノは、アミノ基を介して連結しているアリールカルボニル基である。好ましい例には、フェニルカルボニルアミノおよびナフチルカルボニルアミノが含まれる。
Ｃ １ −Ｃ ６ −アルキルスルホニルアミノは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニルアミノ基である。好ましい例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ−ヘキシルスルホニルアミノが含まれる。
Ｃ １ −Ｃ ６ −アルキルスルホニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基である。好ましい例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルが含まれる。
Ｃ １ −Ｃ ６ −アルキルチオは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基である。好ましい例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオが含まれる。
ヘテロアリールは、５個ないし１０個の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮの系列から５個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の基である。４個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して結合していてよい。好ましい例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニルおよびイソキノリニルが含まれる。
ヘテロアリールアミノカルボニルは、カルボニル基を介して連結しているヘテロアリールアミノ基である。好ましい例には、チエニルアミノカルボニル、フリルアミノカルボニル、ピロリルアミノカルボニル、チアゾリルアミノカルボニル、オキサゾリルアミノカルボニル、イミダゾリルアミノカルボニル、テトラゾリルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、ピリミジニルアミノカルボニル、ピリダジニルアミノカルボニル、インドリルアミノカルボニル、インダゾリルアミノカルボニル、ベンゾフラニルアミノカルボニル、ベンゾチオフェニルアミノカルボニル、キノリニルアミノカルボニルおよびイソキノリニルアミノカルボニルが含まれる。
ヘテロアリールカルボニルアミノは、アミノ基を介して連結しているヘテロアリールカルボニル基である。好ましい例には、チエニルカルボニルアミノ、フリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノ、インダゾリルカルボニルアミノ、ベンゾフラニルカルボニルアミノ、ベンゾチオフェニルカルボニルアミノ、キノリニルカルボニルアミノおよびイソキノリニルカルボニルアミノが含まれる。
５員ないし８員の複素環は、５個ないし８個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、複素環式の基である。単環式または二環式の複素環が好ましい。単環式複素環が特に好ましい。ＮおよびＯは、ヘテロ原子として好ましい。複素環の基は、飽和または部分不飽和であってよい。飽和複素環の基が好ましい。５員ないし７員の複素環の基が特に好ましい。好ましい例には、オキセタン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、チオピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルが含まれる。
６員のヘテロアリールは、６個の環原子および２個までの窒素原子を有する芳香族性の基である。ヘテロアリール基は、炭素原子を介して結合している。好ましい例には、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが含まれる。
本発明の化合物中の基が、置換されていることもあるとき、断りの無い限り、３個までの同一または異なる置換基による置換が好ましい。
本発明の化合物は、例えば以下のように示される互変体の形態であってもよい：
Figure 2006525963
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、
ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環である）からなる群から選択される基により置換されていることもあり、
Ｒ２が、フェニル、ピリミジルまたはピリジルであり、フェニルは、１個ないし３個の基により置換されており、ピリミジルおよびピリジルは、１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択され、
ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で示す意味を有する）からなる群から選択される基により置換されていることもある、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が上記の意味を有し、そして、
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、フェニルは１個ないし２個の基により置換されており、ピリジルは、１個ないし２個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはフェニルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもあり、
Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、フェニルは１個ないし２個の基により置換されており、ピリジルは１個ないし２個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
以下のいずれかを特徴とする、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法も見出された。
［Ａ］式
Figure 2006525963
 （式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｚ （ＩＩＩａ）
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、Ｚは、塩素または臭素である）
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、最初に式
Figure 2006525963
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物に環化する、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、式
Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３（ＩＩＩｂ）
（式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ３はメチルまたはエチルである）
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、直接（Ｉ）に環化する、
または、
［Ｃ］式
Figure 2006525963
 （式中、Ｒ２は上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、式
Figure 2006525963
 （式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）
の化合物に最初に変換し、後者を、第２段階で、不活性溶媒中、塩基および酸化剤の存在下で（Ｉ）に環化する、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
方法［Ａ］および方法［Ｃ］の第１工程に適するのは、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらには、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、トルエンもしくはピリジンが含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。テトラヒドロフラン、トルエンまたはピリジンが特に好ましい。
一般的に、適する塩基は、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、または、例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの環状アミン類、または、例えば、トリエチルアミンなどのＣ１−Ｃ４−アルキルアミン類である。水素化ナトリウム、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
塩基は、一般的に、各場合で式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ｍｏｌないし４ｍｏｌ、好ましくは１.２ｍｏｌないし３ｍｏｌの量で用いる。
ある変法では、触媒量のＤＭＡＰを添加したピリジン中で反応を実行する。適するならばトルエンを添加することも可能である。
反応温度は、一般的に、比較的広い範囲で反動し得る。一般的に、−２０℃ないし＋２００℃、好ましくは０℃ないし＋１００℃の範囲にある。
方法［Ａ］および［Ｃ］の第２工程の環化に適する溶媒は、通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類が特に好ましく使用される。上述の溶媒の混合物を用いることが同様に可能である。
方法［Ａ］および［Ｃ］の第２工程の環化に適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、または炭酸ナトリウムもしくはカリウム、もしくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムメタノラート、カリウムエタノラートもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートなどのアルカリ金属アルコラート類が含まれる。炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートが特に好ましい。
環化を実行するときには、塩基は、一般的に、各場合で式（ＩＶ）または（ＶＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、２ｍｏｌないし６ｍｏｌ、好ましくは３ｍｏｌないし５ｍｏｌの量で用いる。
方法［Ｃ］の第２工程の環化に適する酸化剤は、例えば、過酸化水素またはナトリウムボレートである。過酸化水素が好ましい。
方法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］の環化は、一般的に、０℃ないし＋１６０℃の温度範囲で、好ましくは特定の溶媒の沸点で実行する。
環化は、一般的に、大気圧下で実行する。しかしながら、この方法を加圧下または減圧下で（例えば、０.５ないし５バールの範囲で）実行することも可能である。
方法［Ｂ］に適する溶媒は、方法［Ａ］および［Ｃ］の第２工程について上記で言及したアルコール類であり、エタノールが好ましい。
方法［Ｂ］に適する塩基は、例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水素化物、または、例えばナトリウムメタノラート、エタノラート、イソプロポキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート類である。水素化ナトリウムが好ましい。
塩基は、各場合で式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、２ｍｏｌないし８ｍｏｌ、好ましくは３ｍｏｌないし６ｍｏｌの量で用いる。
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、例えば、最初にエトキシメチレンマロノキシニトリルを、式
Ｒ２−ＮＨ−ＮＨ２ （ＶＩＩ）
式中、Ｒ２は上記の意味を有する、
のヒドラジン誘導体と、不活性溶媒中で縮合させて式（Ｖ）のピラゾールニトリルを得、次いで、後者をアンモニアの存在下で、上述の酸化剤の１つ、好ましくは過酸化水素と反応させることにより製造できる［例えば、A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ff 参照］。
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、文献から知られているか、または文献からわかる方法と同様に製造できる。
本発明の方法は、以下の式のスキームにより例示的に図解説明できる：
スキーム
Figure 2006525963
ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン類のさらなる製造方法が知られており、同様に本発明の化合物を合成するために用いることができる（例えば：P. Schmidt et al., Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff. 参照）。
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある範囲の薬理的効果を示す。それらは、ＰＤＥ９Ａの阻害により特に卓越している。
驚くべきことに、本発明の化合物は、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善用の医薬の製造に適することが判明した。
本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。
本発明の化合物は、特に、軽度認知障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の痴呆、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群において生じるもののような認知障害後の、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下の生物学的アッセイで示すことができる：
ＰＤＥ阻害
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564）、Ｅ１０Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707）を、Ｓｆ９細胞にｐＦＡＳＴＢＡＣバキュロウイルス発現系（GibcoBRL）を利用して発現させた。
試験物質を、それらのＰＤＥ９Ａに対するインビトロでの効果を判定するために、１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続希釈する。典型的には、２００μＭないし１.６μＭの連続希釈物を調製する（アッセイ中の最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭをもたらす）。希釈した物質溶液２μＬ分を、マイクロタイタープレートのウェルに導入する（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）。次いで、上記のＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物５０μｌを添加する。ＰＤＥ９Ａ調製物の希釈は、７０％より少ない基質が後のインキュベーションの間に変換されるように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質である［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で、１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μＬの濃度まで希釈する。最後に、希釈基質５０μＬ（０.０２５μＣｉ）の添加により酵素反応を開始させる。アッセイ混合物を室温で６０分間インキュベートし、アッセイ緩衝液に溶解したＰＤＥ９Ａ阻害剤（例えば、製造実施例１由来の阻害剤、最終濃度１０μＭ）２５μｌの添加により反応を停止させる。その直後に、１８ｍｇ／ｍＬの Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を含有する懸濁液２５μＬを添加する。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温で６０分間静置する。次いで、プレートを１ウェル当たり３０秒間、Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA）で測定する。物質濃度対阻害率のグラフのプロットから、ＩＣ５０値を決定する。
本発明の化合物のＰＤＥ９Ａに対する阻害効果の代表例を、ＩＣ５０値を利用して表１に列挙する：
表１
Figure 2006525963
組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロでの効果は、以下の調節を加えて、ＰＤＥ９Ａについて上記したアッセイプロトコールに従って測定する：［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を基質として使用する。反応を停止させるための阻害因子溶液の添加は不要である。代わりに、基質とＰＤＥのインキュベーションに続いて、直ちにイットリウムシンチレーション近接（proximity）ビーズを添加し、かくして反応を停止させる。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａの相応する効果を測定するために、プロトコールをさらに以下の通りに調節する：ＰＤＥ１Ｃには、さらに１０−７Ｍカルモジュリンおよび３ｍＭ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加する。このアッセイにおいて、ＰＤＥ２Ａを１μＭ ｃＧＭＰの添加により刺激し、ＢＳＡ濃度０.０１％でアッセイする。ＰＤＥ１ＣおよびＰＤＥ２Ａに用いる基質は、［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）であり、ＰＤＥ５Ａには、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）である。
長期増強
長期増強は、学習および記憶の過程に対する細胞の相関現象と見なされる。以下の方法を使用して、ＰＤＥ９阻害が長期増強に影響を与えるか否かを判定できる：
ラットの海馬を切断刃（包丁）に対して約７０度の角度に置く。厚さ４００μｍの海馬切片を調製する。非常に柔らかい、入念に湿らせた刷毛（テンの毛）を使用して切片を刃から取り、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でガス供給した冷たい栄養溶液（１２４ｍＭ ＮａＣｌ、４.９ｍＭ ＫＣｌ、１.３ｍＭ ＭｇＳＯ４ ＊７Ｈ２Ｏ、２.５ｍＭ無水ＣａＣｌ２＋、１.２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５.６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７.４）の入ったガラス容器に移す。測定の間、温度制御チャンバー中、高さ１−３ｍｍの液体レベルで切片を維持する。流速は２.５ｍｌ／分である。予備的なガス供給は、わずかな加圧下（約１ａｔｍ）で、微小針（microneedle）を通して、前チャンバー（prechamber）中で行う。切片用チャンバーは、小循環（minicirculation）を維持できるようなやり方で前チャンバーに連結する。小循環は、微小針を通って流れ出す９５％Ｏ２／５％ＣＯ２により押し進める。新たに調製した海馬切片を、切片用チャンバー中、３３℃で、少なくとも１時間順応させる。
刺激レベルは、局限（focal）興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）が、最大興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の３０％であるように選択する。シャファー側枝の局所的刺激のために、ラッカー塗装したステンレススチールからなる単極刺激電極および定電流二相性刺激生成機（AM Systems 2100）を使用する（電圧：１−５Ｖ、一極性のパルス幅０.１ｍｓ、総パルス０.２ｍｓ）。通常栄養液を満たしたガラス電極（フィラメントを有するホウケイ酸ガラス、１−５ＭＯｈｍ、直径：１.５ｍｍ、先端の直径：３−２０μｍ）を使用して、放線状層からの興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）を記録する。電場電位を、切片用チャンバーの端に位置する塩素処理した銀照合電極に対して、ＤＣ電圧増幅器を使用して測定する。電場電位を、低域通過フィルター（low-pass filter）（５ｋＨｚ）を通してフィルターがけする。ｆＥＰＳＰの勾配（ｆＥＰＳＰ勾配）を、実験の統計学的分析のために測定する。実験の記録、分析および制御は、神経生理学部門（the Department of Neurophysiology）で開発されたソフトウェアプログラム（ＰＷＩＮ）を利用して行う。各時点での平均ｆＥＰＳＰ勾配の形成および図表の構築は、適切なマクロによる自動データ記録を用い、ＥＸＣＥＬソフトウエアを利用して行う。
本発明の化合物の１０μＭ溶液による海馬切片の灌流は、有意なＬＴＰの増大を導く。
本発明の化合物のインビボでの効果は、例えば以下のように示すことができる：
社会的認識試験
社会的認識試験は、学習力および記憶力の試験である。それは、ラットが同種の既知メンバーと未知メンバーを区別する能力を測定する。従って、この試験は、本発明の物質の学習力または記憶力の改善効果を調べるのに適している。
群れで飼育した成体のラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が年少動物を調べる絶対的時間を２分間にわたり測定する（試行１）。明らかに年少動物に対して向けられた全行動、即ち、その間年長動物が年少動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若動物を取り出し、成体を本発明の化合物または媒体で処置し、その後それを自分のケージに戻す。２４時間の保留時間の後に、試験を繰り返す（試行２）。試行１と比較して短縮された社会的相互作用時間は、成体ラットが年少動物を覚えていることを示す。
成体動物は、試行１の前に一定の間隔で（例えば、１時間）、または試行１の直後に、媒体（１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水）、または、１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水に溶解した０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１.０ｍｇ／ｋｇもしくは３.０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物のいずれかの腹腔注射を受ける。媒体処置ラットは、試行１と比較して、試行２において社会的相互作用時間の減少を示さない。従って、それらは、年少動物と既に接触したことを忘れてしまっている。驚くべきことに、本発明の化合物で処置した後の二回目のランにおける社会的相互作用時間は、媒体で処置したものと比較して、有意に減少する。このことは、この物質で処置したラットが幼若動物を覚えており、従って本発明の化合物が学習力および記憶力の改善効果を発揮することを意味する。
新規有効成分は、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に既知のやり方で変換できる。これらの場合、治療的に活性な化合物は、各場合で、製剤の重量の約０.５ないし９０％の濃度で、即ち、上述の用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
製剤は、例えば、有効成分を溶媒および／または賦形剤で薄めることにより、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、製造され、例えば水を希釈剤として使用するとき、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
投与は、常套のやり方で、好ましくは、経口で、経皮で、または非経腸で、特に、経舌で、または静脈内で行うことができる。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を介する吸入により、または皮膚を介して局所的に行うことも可能である。
一般的に、約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、経口投与では好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であることが判明した。
それでもやはり、特に体重、投与様式、医薬に対する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、前述の最少量未満で十分な場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日かけて複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。
断りのない限り、全ての量的データは、重量パーセントに関するものである。液体／液状溶液の溶媒比、希釈率および濃度のデータは、各場合で体積をベースとする。「ｗ／ｖ」の記述は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含有することを意味する。
略号：
Figure 2006525963
ＬＣ−ＭＳの方法：
方法１
器具：HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法２
器具： HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法３
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法４：
ＭＳ装置タイプ：Micromass TOF (LCT)；ＨＰＬＣ装置タイプ：２−カラム交換式 Waters 2690；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→３.２分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法５：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法６
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：TSP P4000, TSP AS300, TSP UV3000；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸２５０μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％強度蟻酸２５０μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
出発化合物：
実施例１Ａ
５−アミノ−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 ２,６−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩３.０ｇ（１７.３ｍｍｏｌ）を、エトキシメチレンマロノニトリル２.１ｇ（１７.３ｍｍｏｌ）と共にエタノール４０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン７.３ｍｌ（５２.１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に３ｈ加熱する。その間に澄んだ溶液が形成される。室温に冷却後、ジエチルエーテルをこれに添加する。沈殿するトリエチルアンモニウムクロリドを濾過する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物２.３ｇ（理論値の６２％）を黄色結晶として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.７７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２Ａ
５−アミノ−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１Ａの製造と同様に、２,３−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩３ｇ（１７.４ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.１ｇ（１７.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.３ｍｌ（５２.１ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２.０８ｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.７９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３Ａ
５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１Ａの製造と同様に、４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩３ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.３ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.９ｍｌ（５６.７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２.１６ｇ（理論値の５７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４Ａ
５−アミノ−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１Ａの製造と同様に、２,６−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩３ｇ（１４.１ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル１.７ｇ（１４.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.８ｍｌ（４２.２ｍｍｏｌ）から出発して、カラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール９８：２）による精製の後、所望の生成物２.９ｇ（理論値の８３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.82 (s, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.80 (s, 1H) ppm.
実施例５Ａ
５−アミノ−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１Ａの製造と同様に、２,５−ジクロロフェニルヒドラジン３ｇ（１６.９ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.０ｇ（１６.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.１ｍｌ（５０.８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２.２ｇ（理論値の５１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６Ａ
５−アミノ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１Ａの製造と同様に、２−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩３ｇ（１５.８ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル１.９３ｇ（１６.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６.６ｍｌ（４７.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１.９ｇ（理論値の５３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.87 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.16 (dd, 1H) ppm.
実施例７Ａ
５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１Ａの製造と同様に、３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩４ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル３ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０.３ｍｌ（７３.８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１.５ｇ（理論値の３１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.81 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.80 (s, 1H) ppm.
実施例８Ａ
５−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１Ａの製造と同様に、３−クロロ−２−ピリジルヒドラジン０.６ｇ（４.１７ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル０.５１ｇ（４.１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.１ｍｌ（８.３ｍｍｏｌ）から出発して、カラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール９８：２）による精製の後、所望の生成物０.４ｇ（理論値の５３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.87 (s, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H) ppm.
実施例９Ａ
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 ２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩１０.２ｇ（６４.４ｍｍｏｌ）をエトキシメチレンマロノニトリル７.８ｇ（６４.４ｍｍｏｌ）と共にメタノール１００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン２６.９ｍｌ（１９３.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に終夜加熱する。その間に澄んだ溶液が形成される。その後溶液を減圧下で留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相ジクロロメタン）により精製する。所望の生成物１０.８ｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０Ａ
５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 エタノール３６ｍｌ中の２−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩３.０ｇ（１７.０ｍｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロノニトリル２.１２ｇ（１７.０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン７.１ｍｌ（５１.１ｍｍｏｌ）と混合し、ＴＬＣチェックにより反応が完了するまで（約３０分）、６０℃で加熱する。後処理に、溶媒を取り去り（stripped off）、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮により粗生成物を得、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）により精製する。所望の生成物３.０５ｇ（理論値の８３.５％）を得る。
ｍ.ｐ.：１３０℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.35 (q, 2H), 6.4 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 4H), 7.7 (s, 1H) ppm.
実施例１１Ａ
５−アミノ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１０Ａの製造と同様に、２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン塩酸塩４.８ｇ（２５.９ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル３.１６ｇ（２５.９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.２ｍｌ（５１.７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物５.０２ｇ（理論値の７６.９％）を得る。
ｍ.ｐ.：１９０℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.6 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.7-8.0 (m, 4H) ppm.
実施例１２Ａ
５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１０Ａの製造と同様に、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩５.０ｇ（３０.８ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル３.２７ｇ（２６.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１.３ｍｌ（８１.３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物５.１３ｇ（純度８８％、理論値の８４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.7 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
実施例１３Ａ
５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１０Ａの製造と同様に、２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩５.０ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル３.３１ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１.３ｍｌ（８１.３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物４.６４ｇ（理論値の７８％）を得る。
ｍ.ｐ.：１３５℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.6 (s, 2H), 7.45-7.75 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
実施例１４Ａ
５−アミノ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１０Ａの製造と同様に、２−ヒドラジノピリジン３.０ｇ（２６.７ｍｍｏｌ、純度９７％）、エトキシメチレンマロノニトリル３.２６ｇ（２６.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.４ｍｌ（５３.３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物２.３ｇ（理論値の４６.６％）を得る。
ｍ.ｐ.：１９３℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (m, 1H), 7.8-8.12 (m, 3H), 8.15 (s, 2H), 8.5 (m, 1H) ppm.
実施例１５Ａ
５−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 2006525963
 実施例１０Ａの製造と同様に、２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩４.１ｇ（１８ｍｍｏｌ）、エトキシメチレンマロノニトリル２.１９ｇ（１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０ｍｌ（７１.９ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物３.５ｇ（理論値の８８％）を得る。
ｍ.ｐ.：１２９℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.8 (s, 3H), 6.3 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (s, 1H) ppm.
実施例１６Ａ
５−アミノ−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 ５−アミノ−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１Ａ）２ｇ（９.４ｍｍｏｌ）を、エタノール２５ｍｌに溶解し、３０％強度過酸化水素２０ｍｌと２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物を添加する。溶液を室温で終夜撹拌し、次いでロータリーエバポレーター中で約１５ｍｌに濃縮する。それにより得られる油状の乳液をジクロロメタンに溶かす。それを水および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で数回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて溶媒を真空で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物０.８８ｇ（理論値の４０％）を、無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７Ａ
５−アミノ−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１０ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例２Ａ）１.５ｇ（７.１ｍｍｏｌ）から、所望の生成物１.２９ｇ（理論値の７０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８Ａ
５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素２０ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例３Ａ）２ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）から、所望の生成物１.０２ｇ（理論値の４７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９Ａ
５−アミノ−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１０ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例４Ａ）２ｇ（７.９ｍｍｏｌ）から、反応溶液からの結晶化により、所望の生成物１.６ｇ（理論値の７４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０Ａ
５−アミノ−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１８ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例５Ａ）２ｇ（７.９ｍｍｏｌ）から、反応溶液からの結晶化により、所望の生成物２.０２ｇ（理論値の９４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１Ａ
５−アミノ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１６ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例６Ａ）１.５ｇ（６.５ｍｍｏｌ）から、反応溶液からの結晶化により、所望の生成物１.４ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２Ａ
５−アミノ−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 ５−アミノ−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２１Ａ）１.２８ｇ（５.２７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル３０ｍｌに導入し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物５.８ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）と共に７０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９−１０に合わせる。それにより沈殿するスズ塩を、珪藻土を通して濾過する。濾液を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空で除去する。所望の生成物０.８２ｇ（理論値の７２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.04 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.92 (s, 1H) ppm.
実施例２３Ａ
５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール２５ｍｌ、３０％強度過酸化水素１０ｍｌおよび２５％強度アンモニア４０ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例７Ａ）１.３ｇ（６.４ｍｍｏｌ）から、反応溶液からの結晶化により、所望の生成物１.１ｇ（理論値の７５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４Ａ
５−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール７ｍｌ、３０％強度過酸化水素５ｍｌおよび２５％強度アンモニア７ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例８Ａ）０.４ｇ（１.８ｍｍｏｌ）から、所望の生成物０.２９ｇ（理論値の６６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.42 (s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H) ppm.
実施例２５Ａ
５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 ９６％強度硫酸３００ｍｌを、氷中で冷却しながら、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例９Ａ）４０.０ｇ（２０１.８ｍｍｏｌ）に注意深く添加する。次いで、混合物を４０℃に加熱し、２時間この温度で撹拌する。冷却後、それを氷水２ｌに注ぎ、５０％強度水酸化ナトリウム溶液で注意深く中和する。酢酸エチルで３回（各回２ｌ）抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。生成物（純度＞９０％）３６.０ｇ（理論値の８２％）を得、それをさらに精製せずに後の反応に用いる。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６Ａ
５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール１０６ｍｌ、３０％強度過酸化水素２７ｍｌおよび２５％強度アンモニア１３３ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１０Ａ）２.７５ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後に、所望の生成物２.５８ｇ（理論値の８７％）を得る。
ｍ.ｐ.：１４７℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.4 (q, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.3 (broad d, 2H), 7.2-7.5 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
実施例２７Ａ
５−アミノ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール１９５ｍｌ、３０％強度過酸化水素４９ｍｌおよび２５％強度アンモニア２４４ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１１Ａ）５.０ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物４.０１ｇ（理論値の８７％）を得る。
ｍ.ｐ.：１８６℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.1 (s, 2H), 7.0 (broad d, 2H), 7.45-8.0 (m, 5H) ppm.
実施例２８Ａ
５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール１７３ｍｌ、３０％強度過酸化水素４３ｍｌおよび２５％強度アンモニア２１６ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１２Ａ）５.０ｇ（２１.９ｍｍｏｌ、純度８９％）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物３.８９ｇ（理論値の８１％）を得る。
ｍ.ｐ.：１８１℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.2 (s, 2H), 7.0 (broad d, 2H), 7.3-7.6 (m, 4H), 7.9 (s, 1H) ppm.
実施例２９Ａ
５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール１５９ｍｌ、３０％強度過酸化水素３９ｍｌおよび２５％強度アンモニア１９８ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１３Ａ）４.６ｇ（２１.０ｍｍｏｌ）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物３.９３ｇ（理論値の７９％）を得る。
ｍ.ｐ.：１６６℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.1 (s, 2H), 7.0 (broad d, 2H), 7.4-7.7 (m, 4H), 7.85 (s, 1H) ppm.
実施例３０Ａ
５−アミノ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール９０ｍｌ、３０％強度過酸化水素２３ｍｌおよび２５％強度アンモニア１１３ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１４Ａ）２.３ｇ（１２.４ｍｍｏｌ）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物２.２８ｇ（理論値の９０％）を得る。
ｍ.ｐ.：２１８℃
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.1 (broad d, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H) ppm.
実施例３１Ａ
５−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2006525963
 実施例１６Ａの製造と同様に、エタノール１７２ｍｌ、３０％強度過酸化水素３４ｍｌおよび２５％強度アンモニア１３７ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１５Ａ）３.５ｇ（１６.０ｍｍｏｌ、純度９８％）から、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相０−１０％メタノールを含むジクロロメタン）の後、所望の生成物２.６１ｇ（理論値の７０％）を得る。
ｍ.ｐ.：１９１℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.8 (s, 3H), 5.9 (s, 2H), 7.0 (broad s, 2H), 7.05-7.55 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
例示的実施態様：
実施例１
６−（３−クロロベンジル）−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 ５−アミノ−１−（２,６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１６Ａ）０.１ｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、無水エタノール６ｍｌに溶解し、そしてメチル３−クロロフェニルアセテート０.２４ｇ（１.３ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁液）０.１７ｇ（４.３４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に終夜加熱する。室温に冷却し、続いて濃塩酸で酸性化する。それにより沈殿する塩化ナトリウムを濾過する。濾液を真空で濃縮し、残っている残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物５９ｍｇ（理論値の３７％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.87 (s, 6H), 3.92 (s, 2H), 7.29 (m, 7H), 8.28 (s, 1H), 12.43 (s, 1H) ppm.
実施例２
６−（３−クロロベンジル）−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 ５−アミノ−１−（２,３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１７Ａ）０.１ｇ（０.４３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水エタノール６ｍｌに溶解し、メチル３−クロロフェニルアセテート０.２４ｇ（１.３ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁液）０.１７ｇ（４.３４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に終夜加熱する。室温に冷却し、続いて濃塩酸で酸性化する。それにより沈殿する塩化ナトリウムと生成物の混合物を濾過し、水およびジエチルエーテルで数回洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物９７ｍｇ（理論値の６１％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.８５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.31 (m, 7H), 8.23 (s, 1H), 12.40 (s, 1H) ppm.
実施例３
６−（３−クロロベンジル）−１−（４−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例２の製造と同様に、５−アミノ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１８Ａ）０.８８ｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロフェニルアセテート０.２２ｇ（１.２ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１６ｇ（４.０９ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物９９ｍｇ（理論値の６９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.０３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.49 (s, 1H) ppm.
実施例４
６−（３−クロロベンジル）−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１９Ａ）０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロフェニルアセテート０.２ｇ（１.１ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１４ｇ（３.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１０４ｍｇ（理論値の６９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.７７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.94 (s, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.69 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 12.57 (s, 1H) ppm.
実施例５
６−（３−クロロベンジル）−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２,５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２０Ａ）０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロフェニルアセテート０.２ｇ（１.１ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１４ｇ（３.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物３５ｍｇ（理論値の２３％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６
１−（２−アミノフェニル）−６−（３−クロロベンジル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例１の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２２Ａ）０.１ｇ（０.４６ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロフェニルアセテート０.２５ｇ（１.４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１８ｇ（４.６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１０３ｍｇ（理論値の６３％）を、無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.96 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.81 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 12.47 (s, 1H) ppm.
実施例７
６−（３−クロロベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例２の製造と同様に、５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２３Ａ）０.１ｇ（０.４５ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロフェニルアセテート０.２５ｇ（１.３６ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１８ｇ（４.５ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１２５ｍｇ（理論値の７７％）を、無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.９８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.08 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.3 (s, 1H), 12.61 (s, 1H) ppm.
実施例８
６−（３−クロロベンジル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例２の製造と同様に、５−アミノ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２４Ａ）０.１ｇ（０.４２ｍｍｏｌ）、メチル３−クロロフェニルアセテート０.２３ｇ（１.２６ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１７ｇ（４.２ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物８５ｍｇ（理論値の５４％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.01 (s, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.57 (s, 1H) ppm.
実施例９
６−（２−ブロモベンジル）−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 ５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５Ａ）２.０ｇ（９.２５ｍｍｏｌ）およびメチル（２−ブロモフェニル）アセテート９.５ｇ（４１.６２ｍｍｏｌ）を、無水エタノール３０ｍｌにアルゴン下で溶解し、ナトリウムエトキシド３.１５ｇ（４６.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に終夜加熱する。室温に冷却し、続いて、水５０ｍｌで加水分解し、その後酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配１０：１→１：１）により精製する。生成物３.０１ｇ（理論値の８２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.２７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.96 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.14-7.40 (7H), 7.59 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.55 (s, 1H) ppm.
実施例１０
６−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 ５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５Ａ）８１３ｍｇ（３.７８ｍｍｏｌ）およびメチル（３−ブロモフェニル）アセテート３.９０ｇ（１７.０３ｍｍｏｌ）を無水エタノール１５ｍｌにアルゴン下で溶解し、ナトリウムエトキシド１.２９ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流に終夜加熱する。室温に冷却し、続いて水２５ｍｌで加水分解し、その後酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動相シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配１０：１→１：１）により精製する。生成物１.３３ｇ（理論値の８９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.24-7.51 (7H), 7.56 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 12.45 (s, 1H) ppm.
下表１に列挙する例示的実施態様１１−１５は、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５Ａ）１００ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）から出発して、ナトリウムエトキシド１５７ｍｇ（２.３１ｍｍｏｌ）を用い、そして表中で特定されるエステル２.０８ｍｍｏｌを用いて、実施例１０の方法と同様に製造する。粗生成物を各場合で分取ＨＰＬＣにより精製する。
表１：
Figure 2006525963
実施例１６
６−（３−クロロベンジル）−１−（２−メチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例９の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５Ａ）０.１５ｇ（０.６９ｍｍｏｌ）、エチル（３−クロロフェニル）アセテート０.４８２ｇ（２.４３ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１３９ｇ（３.４７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１４６ｍｇ（理論値の６０％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２１５℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 8H), 8.25 (s, 1H), 12.5 (s, 1H) ppm.
実施例１７
１−（２−メチルフェニル）−６−（２−ピリジニルメチル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例９の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５Ａ）０.１２ｇ（０.５５ｍｍｏｌ）、エチル（２−ピリジニル）アセテート０.２５２ｇ（１.６６ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１１１ｇ（２.７７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物７１ｍｇ（理論値の４０％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１６２℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 6H), 7.8 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 12.4 (s, 1H) ppm.
実施例１８
６−（３−クロロベンジル）−１−（２−エチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例９の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６Ａ）０.１５ｇ（０.６５ｍｍｏｌ）、エチル（３−クロロフェニル）アセテート０.３９８ｇ（１.９５ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１３０ｇ（３.２６ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物６５ｍｇ（理論値の２７％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２０８℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9 (t, 3H), 2.35 (q, 2H), 3.9 (s, 2H), 7.15-7.5 (m, 8H), 8.25 (s, 1H), 12.45 (s, 1H) ppm.
実施例１９
６−（３−クロロベンジル）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例９の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２７Ａ）０.１５ｇ（０.５６ｍｍｏｌ）、エチル（３−クロロフェニル）アセテート０.３３９ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１１１ｇ（２.７８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１５７ｍｇ（理論値の７０％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１５２℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.9 (s, 2H), 7.15-7.5 (m, 4H), 7.6-8.05 (m, 4H), 8.3 (s, 1H), 12.5 (s, 1H) ppm.
実施例２０
６−（３−クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例９の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２８Ａ）０.１５ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）、エチル（３−クロロフェニル）アセテート０.４０５ｇ（純度９８％、１.９９ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１３２ｇ（３.３２ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１７１ｍｇ（理論値の７３％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１９７℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.95 (s, 2H), 7.2-7.7 (m, 8H), 8.3 (s, 1H), 12.5 (s, 1H) ppm.
実施例２１
６−（３−クロロベンジル）−１−（２−クロロフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例９の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２９Ａ）０.１５ｇ（０.６３ｍｍｏｌ）、エチル（３−クロロフェニル）アセテート０.３８７ｇ（純度９８％、１.９０ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１２７ｇ（３.１７ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１６０ｍｇ（理論値の７０％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１８８℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.9 (s, 2H), 7.2-7.75 (m, 8H), 8.3 (s, 1H), 12.5 (s, 1H) ppm.
実施例２２
６−（３−クロロベンジル）−１−（２−ピリジニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例９の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３０Ａ）０.１５ｇ（０.７４ｍｍｏｌ）、エチル（３−クロロフェニル）アセテート０.４５１ｇ（純度９８％、２.２１ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１４８ｇ（３.６９ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１０３ｍｇ（理論値の４１％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２３０℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.0 (s, 2H), 7.2-7.75 (m, 5H), 7.9-8.05 (m, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 12.5 (s, 1H) ppm.
実施例２３
６−（３−クロロベンジル）−１−（２−メトキシフェニル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
Figure 2006525963
 実施例９の製造と同様に、５−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３１Ａ）０.１５ｇ（０.６５ｍｍｏｌ）、エチル（３−クロロフェニル）アセテート０.３９４ｇ（純度９８％、１.９４ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム０.１２９ｇ（３.２３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物１８０ｍｇ（理論値の７６％）を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１９６℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 7.0-7.6 (m, 8H), 8.2 (s, 1H), 12.4 (s, 1H) ppm.

Claims (12)

  1. 式
    Figure 2006525963
     式中、
    Ｒ１は、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
    ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし８員の複素環である）からなる群から選択される基により置換されていることもあり、
    Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルは、１個ないし３個の基により置換されており、ヘテロアリールは、１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択され、
    ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で示す意味を有する）からなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある、
    の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
  2. 式中、
    Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、
    ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし６員の複素環である）からなる群から選択される基により置換されていることもあり、
    Ｒ２が、フェニル、ピリミジルまたはピリジルであり、フェニルは、１個ないし３個の基により置換されており、ピリミジルおよびピリジルは、１個ないし３個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ６−Ｃ１０−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択され、
    ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示す意味を有する）からなる群から選択される基により置換されていることもある、
    請求項１に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
  3. 式中、
    Ｒ１が請求項１および請求項２に示す意味を有し、そして、
    Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、フェニルは１個ないし２個の基により置換されており、ピリジルは、１個ないし２個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
    請求項１および請求項２に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
  4. 式中、
    Ｒ１が、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、これらは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはフェニルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもあり、
    Ｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、フェニルは１個ないし２個の基により置換されており、ピリジルは１個ないし２個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
    請求項１、請求項２および請求項３に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
  5. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
    ［Ａ］式
    Figure 2006525963
     （式中、Ｒ２は、請求項１に示す意味を有する）
    の化合物を、式
    Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｚ （ＩＩＩａ）
    （式中、Ｒ１は、請求項１に示す意味を有し、そして、Ｚは、塩素または臭素である）
    の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、最初に式
    Figure 2006525963
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に示す意味を有する）
    の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｉ）の化合物に環化する、
    または、
    ［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、式
    Ｒ１−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３ （ＩＩＩｂ）
    （式中、Ｒ１は請求項１に示す意味を有し、Ｒ３はメチルまたはエチルである）
    の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、直接（Ｉ）に環化する、
    または、
    ［Ｃ］式
    Figure 2006525963
     （式中、Ｒ２は請求項１に示す意味を有する）
    の化合物を、最初に式（ＩＩＩａ）の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、式
    Figure 2006525963
     （式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に示す意味を有する）
    の化合物に変換し、後者を、第２段階で、不活性溶媒中、塩基および酸化剤の存在下で（Ｉ）に環化する、
    そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
    を特徴とする方法。
  6. 疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
  7. 少なくとも１つの請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤を含む、医薬。
  8. 知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を予防および／または処置するための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
  9. 障害がアルツハイマー病の結果である、請求項８に記載の使用。
  10. 知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善するための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. 請求項１ないし請求項４からの化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物において、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を制御する方法。
  12. 障害がアルツハイマー病の結果である、請求項１１に記載の方法。
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