JP2001514638A

JP2001514638A - １，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン誘導体類

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Publication number: JP2001514638A
Application number: JP53913598A
Authority: JP
Inventors: ハニング，ヘルムート; ニーベーナー，ウルリヒ; ローゼントレター，ウルリヒ; シエンケ，トマス; ケルデニヒ，イエルク; ビシヨフ，エルビン; シユレマー，カール−ハインツ; シユツツ，ヘルムート; トマス，ギユンター
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2001-09-11
Also published as: HUP0001805A2; EP0973774A1; HK1028035A1; WO1998040384A1; BR9807995A; NZ337724A; DE59807011D1; RU2219180C2; ES2191294T3; ATE231509T1; DE19709877A1; CN1255133A; IL131450A0; CN1151155C; EP0973774B1; KR20000076124A; CA2283211A1; DK0973774T3; US6174884B1; HUP0001805A3

Abstract

(57)【要約】本発明は１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン誘導体類に関し、これらはピリミドン複素環を適切に置換されたピラゾールに縮合することにより製造される。前記化合物は、医薬、とりわけ、心血管系および脳血管系疾患、末梢血管疾患ならびに尿生殖路の疾患を治療するのに使用される医薬中の有効成分として適する。

Description

【発明の詳細な説明】１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン誘導体類本発明は１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン誘導体類、それらの製造方法、ならびに、とりわけ、心血管系および脳血管系疾患、末梢血管の疾患ならびに尿生殖器系の疾患の治療のための医薬におけるそれらの使用に関する。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は細胞内のｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ濃度の調節において重要な役割を演じる。今日まで記述されたホスホジエステラーゼのアイソザイム群ＰＤＥＩないしＰＤＥＶ［ビーヴォ(Beavo)とライフシュナイダー( Reifsnyder)の命名法（ビーヴォ(Beavo，J.A.)とライフシュナイダー(Reifsnyde r，D.H.)：Trends in Pharmacol．Sci 11、150-155(1990)を参照）］のなかでも、Ｃａ−カルモジュリンで活性化されるＰＤＥＩ、ｃＧＭＰで刺激可能なＰＤＥ IIおよびｃＧＭＰ特異的ＰＤＥＶが本質的にｃＧＭＰ代謝の原因である。これらのｃＧＭＰを代謝するＰＤＥの組織中での多様な分布により、選択的阻害剤が、問題のアイソザイムの組織中での分布に依存して問題の組織中でのｃＧＭＰ濃度を増大させるはずである。これは、特異的な抗凝集(antiaggregatory)、鎮痙、血管拡張および／もしくは抗不整脈作用につながりうる。さらに、ＵＳ−５２９４６１２、ＵＳ−４２１１７３１、ＵＳ−３２１１７３２、ＷＯ９６／２８４４８およびＷＯ９６／２８４２９は、６ −ヘテロシクリルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンおよび６−置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを開示し、これらは高血圧、狭心症および心疾患に使用され得る。本発明は、今や、一般式（Ｉ）の１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミドン誘導体、ならびにこれらの互変異性体および塩に関し、ここで、ＡおよびＤは一緒に式の基を表わし、ここで、Ｒ²は、６ないし10個の炭素原子を有し、かつ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルボキシルから成る系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、または直鎖もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれは６個までの炭素原子を有し）により場合によっては３置換までされるアリール、あるいは、水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれは８個までの炭素原子を有し）、または、８個までの炭素原子を有しかつ場合によってはヒドロキシルにより置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｒ¹は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアシルを表わすか、あるいは、場合によってはヒドロキシル、アジドによるか、または式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくは− ＯＳＯ₂Ｒ⁵の基により置換される１０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、ここで、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そして水素、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わすか、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって５もしくは６員の飽和複素環を形成し、これは、ＳもしくはＯから成る系列から選択されるさらなる１個のヘテロ原子または基−ＮＲ⁶を場合によっては含有し得、ここで、Ｒ⁶は水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、そして、Ｒ⁵はフェニル、または５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｅは直鎖もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖を表わし、そのそれぞれはヒドロキシにより場合によっては置換される６個までの炭素原子を有するか、または、Ｃ＝Ｏ基を表わし、ＬおよびＶは同一もしくは異なり、かつ、６ないし10個の炭素原子を有するアリール、または、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし７員の芳香族の場合によってはベンゾ縮合されたヘテロ環を表わし、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれは６個までの炭素原子を有し）から成る系列からの同一もしくは異なる置換基、または式−（Ｗ）_a−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基により場合によっては３置換までされ、ここで、ａは数０もしくは１であり、Ｗは式−ＣＯもしくは−ＳＯ₂の基であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、かつ、Ｒ³およびＲ⁴の前述の意味を有し、ならびに／あるいは、これらの環は、６ないし10個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし７員の芳香族の場合によってはベンゾ縮合された複素環により場合によっては置換され、これらは、順に、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロメチルから成る系列からの同一もしくは異なる置換基、または直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれは５個までの炭素原子を有し）によるか、または式−（Ｗ’ ）_b−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により場合によっては２置換までされ、ここで、ｂはａの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はＲ³およびＲ⁴の前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｗ’はＷの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なるか、あるいは、Ｌは式の基を表わすか、または、Ｖはメチルを表わし、Ｔは式−ＣＨ₂−Ｘ−Ｙ−の基を表わし、ここで、Ｘは結合、または酸素もしくはイオウ原子、または−ＮＨ−基を表わし、Ｙは９個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキレン鎖を表わす。本発明の物質はまた塩として存在してもよい。本発明の範囲内では生理学的に許容できる塩が好ましい。生理学的に許容できる塩は、無機もしくは有機酸との本発明の化合物の塩であり得る。例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸のような無機酸との塩、あるいは例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸のような有機カルボン酸もしくはスルホン酸との塩が好ましい。同等に、生理学的に許容できる塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩もしくはアンモニウム塩であってよい。とりわけ好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、ならびに、アンモニア、あるいは例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンのような有機アミン由来であるアンモニウム塩でもまたある。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は多様な立体異性体で存在し得、それらは相互に像および鏡像のように関係する（鏡像異性体）か、もしくはそれらは相互に像および鏡像のように関係しない（ジアステレオマー）かのいずれかである。本発明は、対掌体にのみでなくしかしまたラセミ体およびジアステレオマー混合物にも関する。ラセミ体およびジアステレオマーは既知の様式で立体異性的に均一な構成要素を与えるように分離され得る。本発明の範囲内では、複素環は一般に飽和もしくは不飽和の５ないし７員、好ましくは５ないし６員の複素環を表わし、これはＳ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの３個までのヘテロ原子を含有し得る。挙げられうる例は：ピリジル、チエニル、インドリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルもしくはピペリジルである。ピリジル、チエニル、インドリルおよびフリルが好ましい。一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、ここで、ＡおよびＤが一緒に式の基を表わし、ここで、Ｒ²が、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、カルボキシルから成る系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、または直鎖もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが５個までの炭素原子を有し）により場合によっては２置換までされるフェニル、あるいは、水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが６個までの炭素原子を有し）、または６個までの炭素原子を有しかつ場合によってはヒドロキシルにより置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｒ¹が、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアシル、あるいは、８個までの炭素原子を有しかつヒドロキシル、アジドまたは式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくはＯ−ＳＯ₂−Ｒ⁵の基により場合によっては置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、ここで、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは異なり、そして水素、または５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わすか、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が窒素原子と一緒になってモルホリニル−ピペリジニルもしくはピペラジニル環を形成し、後者が３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルにより窒素官能基を介して場合によっては置換され、そして、Ｒ⁵がフェニル、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｅが直鎖もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖を表わし、そのそれぞれが５個までの炭素原子を有しかつそのそれぞれがヒドロキシルにより場合によっては置換されるか、または、Ｃ＝Ｏ基を表わし、ＬおよびＶが同一もしくは異なり、かつ、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、インドリルもしくはフリルを表わし、そのそれぞれが、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが５個までの炭素原子を有し）から成る系列からの同一もしくは異なる置換基、または式−（Ｗ）_aＮＲ⁷Ｒ⁸の基により３置換までされ、ここで、ａが数０もしくは１を表わし、Ｗが式−ＣＯもしくは−ＳＯ₂の基を表わし、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、かつ、Ｒ³およびＲ⁴の前述の意味を有し、ならびに／あるいは、これらの環が、ナフチル、フェニル、ピリジル、インドリル、チエニルもしくはフリルによるか、場合によってはフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリルもしくはピリミジルにより場合によっては置換され、これらが、順に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、または直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル(そのそれぞれが３個までの炭素原子を有し)、または式−（Ｗ’）_bＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により場合によっては置換されるものであり、ここで、ｂがａの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｗ’がＷの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰がＲ³およびＲ⁴の前述の意味を有するか、あるいは、Ｌが式の基を表わすか、または、Ｖがメチルを表わし、Ｔが式−ＣＨ₂−Ｘ−Ｙ−の基を表わし、ここで、Ｘが結合、または酸素もしくはイオウ原子、または−ＮＨ−基を表わし、Ｙが８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキレン鎖を表わすもの、ならびにこれらの互変異性体および塩である。ＡおよびＤが一緒に式の基を表わし、ここで、Ｒ²が、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、カルボキシルから成る系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、または直鎖もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが４個までの炭素原子を有し）により場合によっては２置換までされるフェニルを表わすか、あるいは、水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが５個までの炭素原子を有し）、または５個までの炭素原子を有しかつ場合によってはヒドロキシルにより置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｒ¹が５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアシルを表わすか、あるいは、６個までの炭素原子を有しかつヒドロキシル、アジドまたは式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくはＯ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基により場合によっては置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、ここで、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは異なり、かつ、水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わすか、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が窒素原子と一緒になってモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニル環を形成し、後者が窒素官能基を介して場合によってはメチル置換され、そして、Ｒ⁵がフェニル、または３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｅが直鎖もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖を表わし、そのそれぞれが５個までの炭素原子を有し、それらがヒドロキシにより場合によっては置換されるか、または、Ｃ＝Ｏ基を表わし、ＬおよびＶが同一もしくは異なり、かつ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、インドリルもしくはピリジルを表わし、そのそれぞれが、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが４個までの炭素原子を有し）から成る系列からの同一もしくは異なる置換基、または式−（Ｗ）_aＮＲ⁷Ｒ⁸の基により場合によっては３置換までされ、ここで、ａが数０もしくは１を表わし、Ｗが式−ＣＯもしくは−ＳＯ₂の基を表わし、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、かつ、Ｒ³およびＲ⁴の前述の意味を有し、ならびに／あるいは、これらの環が、フェニル、ピリジル、チエニルもしくはフリルにより場合によっては置換され、これらが、順に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、または直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが３個までの炭素原子を有し）、または式−（Ｗ’）_bＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により場合によっては置換され、ここで、ｂがａの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｗ’がＷの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰がＲ³およびＲ⁴の前述の意味を有するか、あるいは、Ｌが式の基を表わすか、または、Ｖがメチルを表わし、Ｔが式−ＣＨ₂−Ｘ−Ｙ−の基を表わし、ここで、Ｘが結合、または酸素もしくはイオウ原子、または−ＮＨ−基を表わし、Ｙが６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキレン鎖を表わす、一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの互変異性体および塩がとりわけ好ましい。ＡおよびＤが一緒に式の基を表わし、ここで、Ｒ²が直鎖もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシを表わし、これが３個までの炭素原子を有し、Ｒ¹が３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキル、または、式の基を表わし、Ｅが直鎖もしくは分枝状のアルキレン鎖を表わし、それが３個までの炭素原子を有しかつヒドロキシにより場合によっては置換され、Ｔが式−ＣＨ₂−Ｘ−Ｙ−の基を表わし、ここで、Ｘが結合を表わし、そしてＹが５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキレン鎖を表わし、Ｖがメチルもしくはフェニルを表わし、Ｌが式の基、あるいは、フッ素、塩素、臭素、ピリジル、直鎖もしくは分枝状のアルキルもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが３個までの炭素原子を有し）、アミノから成る系列からの同一もしくは異なる置換基、または式−ＳＯ₂−ＮＨＣＨ₃、の基により場合によっては３置換までされ、および／あるいは、フェニルもしくはニトロ置換フェニルにより置換され得るフェニルを表わす、本発明の一般式（Ｉ）の化合物ならびにこれらの互変異性体および塩が非常にとりわけ好ましい。さらに、［Ａ］ＡおよびＤが一緒に式の基を表わす場合に、一般式（II）ここで、Ｒ¹、Ｒ²、ＴおよびＶが前述の意味を有する、の化合物が、それらを不活性溶媒中かつ塩基の存在下に一般式（III）Ｌ−Ｅ−ＣＯ−Ｃｌ（III）ここで、ＥおよびＬが前述の意味を有する、の化合物と反応させること、そしてその後生成物を塩基で環化することにより、最初に、一般式（IV）ここで、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、Ｒ¹およびＲ²が前述の意味を有する、の化合物に転化されるか、または、［Ｂ］一般式（II）の化合物が、直接環化で、一般式（IIIa）Ｌ−Ｅ−ＣＯ₂−Ｒ¹¹ （IIIa）ここで、ＥおよびＬが前述の意味を有し、また、Ｒ¹¹がメチルもしくはエチルを表わす、の化合物と反応され、そして、第二段階で、その生成物が不活性溶媒中かつ塩基の存在下に環化されるか、または、［Ｃ］一般式（Ｖ）ここで、Ｒ¹、Ｒ²、ＴおよびＶが前述の意味を有する、の化合物が、最初に、不活性溶媒中かつ塩基の存在下に一般式（III）の化合物と反応されて一般式（VI）ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｅ、Ｌ、ＴおよびＶが前述の意味を有する、の化合物を与え、そして、第二段階で、この生成物を不活性溶媒中かつ塩基および酸化剤の存在下に環化すること、または、［Ｄ］ＡおよびＤが一緒に式の基を表わす場合は、一般式（Ｉ）の対応する化合物（ここでＲ²がメトキシを表わす）が、不活性溶媒中、系ヨウ化ナトリウム／トリメチルクロロシラン中で反応され、そして、適切な場合は、Ｒ¹で挙げられた置換基が、アシル化、酸化、置換および／もしくは還元のようなその後の反応により導入もしくは誘導体化され、そして、同等に、ＬおよびＶで上で挙げられた置換基が通例の方法により導入されそして／もしくは変えられることを特徴とする、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法が見出された。本発明の方法は以下の式の図解に関して例として具体的に説明され得る。すなわち工程［Ａ］および工程［Ｃ］の第一段階に適する溶媒は反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはトルエン、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびピリジンを包含する。もちろん溶媒混合物が使用されてよい。テトラヒドロフラン、トルエンもしくはピリジンがとりわけ好ましい。適する塩基は、一般に、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ− ブトキシドのようなアルカリ金属水素化物もしくはアルカリ金属アルコキシド、または例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような環状アミン、または例えばトリエチルアミンのようなＣ₁−Ｃ₄アルキルアミンである。水素化ナトリウム、ピリジンおよび／もしくはジメチルアミノピリジンが好ましい。一般に、塩基は、各場合において一般式（II）および（Ｖ）の化合物１モルあたり１モルないし４モル、好ましくは1.2モルないし３モルの量で使用される。一般に、反応温度は相当の範囲内で変動され得る。一般に、当該方法は、−20 ℃ないし200℃、好ましくは０℃ないし100℃の範囲で実施される。一変形において、当該反応はピリジン中で実施され、これに触媒量のＤＭＡＰが添加される。適切な場合はトルエンもまた添加されてよい。環化反応に適する溶媒は通例の有機溶媒である。これらは、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールもしくはｔ −ブタノールのようなアルコール、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドを包含する。メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールもしくはｔ−ブタノールのようなアルコールがとりわけ好ましく使用される。上の溶媒の混合物もまた使用されてよい。環化反応に適する塩基は通例の無機塩基である。これらは、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドもしくはカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドを包含する。炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドがとりわけ好ましい。環化反応を実施する場合、塩基は、一般に、式（IV）の化合物１モルあたり２ないし６モル、好ましくは３ないし５モルの量で使用される。環化反応に適する酸化剤は、例えば過酸化水素もしくはホウ酸ナトリウムである。過酸化水素が好ましい。一般に、環化反応は、０℃と160℃との間の温度範囲、好ましくは問題の溶媒の沸点で実施される。一般に環化反応は大気圧下で実施される。しかしながら、当該方法を、過圧(s uperatmospheric pressure)もしくは低圧(subatmospheric pressure)下で（例えば0.5と５barとの間の範囲で）実施することもまた可能である。工程［Ｂ］に適する溶媒は前述のアルコールであり、エタノールが好ましい。工程［Ｂ］に適する塩基は、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシドである。ナトリウムエトキシドが好ましい。塩基は、各場合において一般式（II）の化合物１モルあたり２ないし８モル、好ましくは３モルないし６モルの量で使用される。工程［Ｄ］に好ましい溶媒はアセトニトリルである。一般に、当該工程は還流条件下かつ大気圧下で実施される。対応する遊離ヒドロキシル化合物から出発して、塩化アルキルスルホニルとの反応は、前述の溶媒の一かつ塩基の一中、好ましくはジクロロメタンおよびトリエチルアミンを用い、−20℃ないし＋20℃の間の温度範囲、好ましくは０℃かつ大気圧で実施される。アジド基は、一般に、対応するアルキルスルホニルオキシ置換化合物を前述の溶媒の一、好ましくはジメチルホルムアミド中、50℃と＋120℃との間の温度範囲、好ましくは100℃かつ大気圧でアジ化ナトリウムと反応させることにより導入される。対応するヒドロキシル化合物から出発して、ケトンが既知の方法（スウェルン (Swern)酸化もしくはコリンズ酸化）により製造される。芳香環上の置換基は既知の方法により変えられる。鏡像異性的に純粋な化合物は、通例の方法、例えば一般式（Ｉ）のラセミ化合物のキラル相上でのクロマトグラフィー、もしくはキラルな出発化合物を使用することにより得られることができる。一般式（Ｖ）の化合物は新規であり、かつ、例えば、Ｒ²≠ＯＣＨ₃の場合には、マロノニトリルを、一般式（VII）Ｒ²Ｃ（ＯＣ₂Ｈ₅）₃ （VII）ここで、Ｒ²が前述の意味を有する、の化合物と、そして、第二段階で、一般式（VIII）ここで、Ｒ¹、ＴおよびＶが前述の意味を有する、の化合物と、不活性溶媒中で反応させること、また、Ｒ²＝ＯＣＨ₃の場合には、一般式（VIII）の化合物を１，１−ジメチトキシ−２，２−ジシアノエチレンと直接反応させること、により製造され得る。個々の工程段階に適する溶媒は反応条件下で変化しない通例の有機溶媒である。これらは、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素、または鉱物油画分、またはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンのようなハロゲノ炭化水素、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンもしくはピリジンを包含する。上の溶媒の混合物もまた使用されてよい。Ｒ²≠ＯＣＨ₃の場合にはアセトニトリル、また、Ｒ²＝ＯＣＨ₃の場合はピリジンがとりわけ好ましい。一般に、本発明の方法は、０℃と＋180℃との間、好ましくは＋30℃と＋150℃ との間の温度範囲で実施される。本発明のこれらの工程段階は一般に大気圧で実施される。しかしながら、当該方法は、超大気圧もしくは下大気圧で（例えば0.5と５barとの間の範囲で）実施されてもまたよい。一般式（IV）および（VI）の化合物の大部分は新規であり、そして上述されたとおり製造され得る。一般式（III）、（IIIa）、（VII）および（VIII）の化合物はそれら自体が既知であるか、もしくは通例の方法により製造され得る。一般式（II）の化合物は新規であり、かつ、一般式（Ｖ）の化合物を、アンモニアもしくはジクロロメタンの存在下に上述の酸化剤の一、好ましくは過酸化水素と、または相転移触媒と反応させることにより製造され得る。一般式（Ｖ）の化合物のいくつかは既知もしくは新規であるか、または通例の方法により製造され得る。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予見され得なかった価値ある薬理学的作用スペクトルを有する。それらは、ｃＧＭＰを代謝するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥＩ、ＰＤＥIIおよびＰＤＥＶ）の１種もしくはそれ以上のいずれかを阻害する。これはｃＧＭＰの識別された(differentiated)増大につながる。増大されたｃＧＭＰ濃度は、抗血栓、血管拡張および／もしくは抗不整脈作用につながり得る。識別性(differe ntiating)作用は、とりわけ、組織中のアイソザイムの分布により決定される。さらに、本発明の化合物は、ｃＧＭＰ濃度を増大させる、例えばＥＤＲＦ（内皮細胞由来弛緩因子）およびＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）のような物質の作用を促進する。それらは、従って、例えば高血圧、神経性高血圧(neuronal hypertension)、安定性および不安定性狭心症、末梢および冠血管、不整脈の疾患の治療、血栓塞栓性疾患、および心筋梗塞、卒中、一過性かつ虚血性発作、狭心症、末梢循環障害のような虚血の治療、血栓溶解療法、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後の再狭窄の予防のためのような、心血管系疾患を治療するための医薬で使用され得る。平滑筋に対する弛緩効果は、それらを、前立腺肥大、インポテンツおよび尿失禁のような尿生殖器系の疾患の治療に適するようにする。さらに、そられはまた脳血管疾患にも重要であり得る。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性ｃＧＭＰで刺激可能なＰＤＥII、ｃＧＭＰで阻害可能なＰＤＥIIIおよびｃＡＭＰ特異的ＰＤＥIVを、ブタもしくはウシのいずれかの心筋から単離した。Ｃａ²⁺ −カルモジュリンで刺激可能なＰＤＥＩをブタ大動脈、ブタ脳もしくは好ましくはウシ大動脈から単離した。ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥＶをブタ小腸、ブタ大動脈、ヒト血小板および好ましくはウシ大動脈から得た。それらを、ホエイ(M．Hoey )とハウスレイ(Miles D．Houslay)、Biochemical Pharmacology、Vol.40、193-2 02(1990)およびラグマン(C．Lugman)らBiochemical Pharmacology Vol.35 1743- 1751(1986)の方法に本質的に従って、モノＱ［MonoQ］（商標）ファルマシア(Ph armacia)上での陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。酵素活性を、５mM塩化マグネシウム、0.1mg/mlウシ血清アルブミンおよび800B qの³ＨｃＡＭＰもしくは³ＨｃＧＭＰのいずれかを含んで成る20mMトリス／塩酸緩衝液ｐＨ7.5中100μlの試験バッチで測定する。対応するヌクレオチドの最終濃度は10^-6mol/lである。反応を、酵素を添加することにより開始し、また、酵素の量は、基質のおよそ50％が30分のインキュベーション時間の間に転化されるようである。ｃＧＭＰで刺激可能なＰＤＥIIを試験するためには³ＨｃＡＭＰを基質として使用し、10^-6mol/lの未標識のｃＧＭＰをバッチに添加する。Ｃａ−カルモジュリン依存性のＰＤＥＩを試験するためには１μM塩化カルシウムおよび0.1μMカルモジュリンもまた反応バッチに添加する。反応を、１ mMｃＡＭＰおよび１mMＡＭＰを含有する100μlのアセトニトリルを添加することにより停止する。100μlの反応バッチをＨＰＬＣにより分離し、そして切断生成物を流動シンチレーション計数器を使用してオンラインで定量する。反応速度が 50％低下される基質濃度を測定する。アマーシャムライフサイエンス(Amers ham Life Science)による「ホスホジエステラーゼ［³Ｈ］ｃＡＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイ」および「ホスホジエステラーゼ［³Ｈ］ｃＧＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイ」もまた試験に使用した。この試験は製造元のプロトコルに従って実施した。ＰＤＥ２活性を測定するために［³Ｈ］ｃＡＭＰＳＰＡアッセイを使用し、10^- ⁶ MのｃＧＭＰを、酵素を活性化するため反応バッチに添加した。ＰＤＥ１を測定するためには10^-7Mカルモジュリンおよび１μM塩化カルシウムを反応バッチに添加した。ＰＤＥ５は［³Ｈ］ｃＧＭＰＳＰＡアッセイを使用して測定した。インビトロでのホスホジエステラーゼ阻害化合物を麻酔ブタで降圧活性について試験した。勃起始動(triggering)効果を麻酔ウサギで測定した（シュティーフ(C．G．Sti ef)ら、World Journal Urology 1990、pp．233−236）。基質を、0.03から10mg/kgまでの投薬量で、陰茎海綿体中に直接、十二指腸中に、直腸で、経口で、経皮でもしくは静脈内に適用した。当該新規有効成分は、既知の様式で、不活性の非毒性の製薬学的に適する賦形剤もしくは溶媒を使用して、錠剤、コーチング剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル、シロップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液のような通例の処方に転化され得る。治療上活性の化合物は、各場合において、混合物全体のおよそ0.5ないし90重量％の濃度で、すなわち示された投薬量範囲を達成するのに十分である量で存在すべきである。例えば、当該処方は、有効成分を、適切な場合は乳化剤および／もしくは分散剤を使用して溶媒および／もしくは賦形剤で希釈することにより製造され、適切な場合は、例えば水が希釈剤として使用される場合は有機溶媒が補助溶媒として使用されることが可能である。適用は通例の様式で、好ましくは経口で、経皮でもしくは非経口で、とりわけ経舌でもしくは静脈内で遂げられる。有効な結果を達成するためには、静脈内適用で、およそ0.01ないし10mg/kg、好ましくはおよそ0.1ないし10mg/kg体重の量を投与することが有利と一般に判明している。にもかかわらず、体重もしくは適用経路、当該医薬に対する個人の挙動、その処方の性質およびそれが投与される時間の点もしくは間隔に依存して、前述の量から逸脱することが必要とされるかも知れない。従って、いくつかの場合には、前述の最小量未満で間に合わせることが十分でありうる一方、前述の上限が他の場合において越えられなくてはならないであろう。より大量が投与される場合は、それらをいくつかの別個の用量の形態でその日にわたって振り分ける(distrib ute)ことが勧められてよい。出発化合物：実施例Ｉｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−メチル−４−フェニルブチリデン）ヒドラジンカルボキシレート 10.2g（63mmol）の５−フェニルペンタン−２−オンおよび8.44g（62mmol）のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート(butylcarbazate)を100mlのヘプタンに溶解し、そして室温で20分間および還流下に60分間攪拌する。混合物を４℃で５時間結晶化し、そして結晶を吸引で濾過分離し、ペンタンで洗浄しかつ乾燥する。収量：14.6g（96％）。Ｒ_f＝0.15（ＰＥ／ＥＡ＝９：１）実施例II （１−メチル−４−フェニルブチル）ヒドラジン 10.53g（38mmol）のｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−メチル−４−フェニルブチリデン）ヒドラジンカルボキシレートを30mlのＴＨＦおよび40mlのメタノールに溶解し、2.77g（44mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、そして混合物を室温で60分間攪拌する。27.2mlの６N塩酸を一滴ずつ添加した後に混合物を60分間還流する。それを６N水酸化ナトリウム溶液で中和し、非水性溶媒を蒸留分離し、そして水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶媒を真空中で除去する。収量：6.78g（99％）の黄色油状物。Ｒ_f＝0.10（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）実施例III ５−アミノ−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１Ｈ−ピラゾル−４− カルボニトリル 10mlのメタノール中の7.70g（43mmol）の（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒドラジンを、50mlのメタノール中の5.28g（43mmol）のエトキシメチレンマロノニトリルに添加し、そして混合物を室温で15分間攪拌する。混合物を２時間還流し、そして溶媒をその後真空中で除去する。残渣を100mlのジクロロメタンに溶解し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムおよびスパーテル先端一杯の活性炭で乾燥しかつ溶媒を真空中で除去する。収量：9.70g（88％）の赤色油状物。Ｒ_f＝0.15（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）実施例IV ５−アミノ−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボキサミド 512mg（2.02mmol）の５−アミノ−１−（１−メチル−４−フェニルブチル） −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを、25mlの濃水性アンモニア、20mlのエタノールおよび５mlの30％濃度の過酸化水素とともに室温で３時間攪拌する。非水性溶媒を真空中で除去し、そして沈殿した固形物を吸引で濾過分離しかつ乾燥する。収量：408mg（75％）の白色固形物。融点：128℃ 実施例Ｖ２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリル 16.41g（249mmol）のマロノニトリルおよび43.8g（249mmol）のトリエチルオルトプロピオネートを4.5時間還流する。反応混合物を室温に冷却しかつ真空中で蒸留する。沸点：90℃（３mbar）収量：28.4g（75％）実施例VI ２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル 8.26g（125mmol）のマロノニトリルおよび20.25g（125mmol）のトリエチルオルトアセテートを５時間還流する。冷却した後に混合物を真空中で乾燥する。収量：16.0g（定量的）実施例VII ５−アミノ−３−エチル−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１−Ｈ− ピラゾール−４−カルボニトリル５g（28mmol）の（１−メチル−４−フェニルブチル）ヒドラジンおよび4.17g （28mmol）の２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリルを150mlのメタノール中で2.25時間還流する。溶媒を真空中で除去し、残渣を100mlのジクロロメタンに溶解し、混合物を0.1N塩酸および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶媒を真空中で除去する。収量：7.2g（99％）の赤色油状物。Ｒ_f＝0.15（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）。実施例VIII ２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン−３−オン 7.3g（55mmol）のトリメチルシリルシアニドをアルゴン下に０℃に冷却し、そして２滴のＢＦ₃・ＯＥＴ₂および3.1ml（55mmol）のアセトアルデヒドを連続して添加する。混合物を室温で1.5時間攪拌し、そして結果として生じるシアノヒドリンを10mlのエーテルに溶解する。1ml（6.6mmol）の臭化３−フェニル−１− プロピルを、アルゴン下に４mlのエーテル中の1.3g（55mmol）のマグネシウムに添加する。自発的反応が静まった後、10mlのエーテルに溶解されたさらなる7.4m l（48.7mmol）の臭化３−フェニル−１−プロピルを、穏やかな還流が維持されるような速度で１滴ずつ添加する。添加が終了した後に混合物を30分間還流し、そしてその後０℃に冷却する。シアノヒドリン溶液を０℃で１滴ずつ添加し、そして反応混合物を室温で15時間攪拌する。反応混合物を100mlのエーテルで希釈し、300gの氷および15mlの濃硫酸の混合物に注ぎ、そして室温で３時間攪拌する。エーテル相を、10％濃度の塩酸で３回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出しかつ硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。収量：7.15g（68％）の無色油状物Ｒ_f：0.12（ＰＥ／ＥＡ＝９：１）実施例IX ｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−メチル−４−フェニルブチリデン）ヒドラジンカルボキシレート 8.1g（42mmol）の２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン−３−オンおよび5. 68gのｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（43mmol）を70mlのヘプタンおよび35mlのＴＨＦに溶解し、そして室温で30分間および還流条件下で1.5時間攪拌する。溶媒を真空中で除去する。収量：12.81g（99％）の黄色油状物。Ｒ_f：0.10（ＰＥ／ＥＡ＝９：１）。実施例Ｘ５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル 12.79g（42mmol）のｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−メチル−４−フェニルブチリデン）ヒドラジンカルボキシレートを30mlのＴＨＦおよび40mlのメタノールに溶解し、6.08g（97mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、そして混合物を室温で60分間攪拌する。35mlの６N塩酸を１滴ずつ添加した後に混合物を60分間還流する。それを６N水酸化ナトリウム溶液で中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶媒を真空中で除去する。これは7.38gの淡黄色油状物を与える。この油状物6.5gを、最初に2 00mlのメタノール中の3.93g（32mmol）のエトキシメチレンマロノニトリルとともに室温で１時間攪拌し、そしてその後２時間還流する。冷却した後に溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）による精製は5.28 gの無色油状物を与える。Ｒ_f：0.10（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）。実施例XI ５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 3.9g（13.7mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４− フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび960mgの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを28mlのジクロロメタンに溶解し、5.5mlの５M水酸化ナトリウムおよび７mlの30％濃度の過酸化水素を添加し、そして混合物を室温で４時間攪拌する。相を分離し、有機相を水で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。収量：3.8g（92％）融点：116℃（ＰＥ／ＥＡ）実施例XII ５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−３ −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル 12.79g（42mmol）のｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−メチル−４−フェニルブチリデン）ヒドラジンカルボキシレートを30mlのＴＨＦおよび40mlのメタノールに溶解し、6.08g（97mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、そして混合物を室温で60分間攪拌する。35mlの６N塩酸を１滴ずつ添加した後に混合物を60 分間還流する。それを６N水酸化ナトリウム溶液で中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。これは7.38gの淡黄色油状物を与える。この油状物2.64g（11.3mmol）および1.4gの２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（11.3mmol）を20ml のメタノール中で２時間還流する。溶媒を真空中で除去する。 3.73gの赤色油状物。Ｒ_f：0.11（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）実施例XIII ５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−３ −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 3.7g（12.37mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび950mgの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを25mlのジクロロメタンに溶解し、5.5mlの５M水酸化ナトリウムおよび７mlの30％濃度の過酸化水素を添加し、そして混合物を室温で15時間攪拌する。相を分離し、有機相を水で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。収量：3.24g （83％）、Ｒ_f＝0.11（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）実施例XIV ５−アミノ−４−シアノ−３−メトキシ−１−［（５−フェニル）ペント−２− イル］ピラゾール 3.6gの２−ヒドラジノ−５−フェニルペンタンを40mlのメタノールに溶解し、そして2.8mlのトリエチルアミンを添加する。その後、2.8gの１，１− ジメトキシ−２，２−ジシアノエチレンをおよそ０℃で添加する。反応溶液をおよそ20℃に温め、そしておよそ20℃で1.5時間攪拌する。処理(work-up)のため、混合物を水で希釈し、クエン酸で酸性化し、そしてジクロロメタンで２回抽出する。合わせられたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥しかつ真空中で蒸発させる。これは5.1gの黄色油状物を与え、これはゆっくりと結晶する。この油状物を、５：１ないし１：１の比の石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル（メルク(Merck)Ｓｉ６０ 0.04〜0.063mm）上でクロマトグラフィー分離する。これは、真空中で蒸発後に4.6g（＝理論の80.9％）の５−アミノ−４− シアノ−３−メトキシ−１−［（５−フェニル）ペント−２−イル］ピラゾールを提供する画分を与える。ＴＬＣＲ_f値＝0.6；溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１：１、メルク(Mer ck)Ｓｉ６０実施例XV ５−アミノ−４−シアノ−３−メトキシ−１−［２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシ−３−イル］ピラゾール 4.2gの３−ヒドラジノ−２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサンを20mlのメタノールに溶解し、そして1.38mlのトリエチルアミンを添加する。その後、1.38g の１，１−ジメトキシ−２，２−ジシアノエチレンを添加する。反応溶液をおよそ20℃で２時間攪拌する。処理のため、混合物をクエン酸溶液および酢酸エチルで希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。合わせられた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥しかつ真空中で蒸発させる。蒸発残渣を、４：１ないし１：１の比のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル（メルク(Merck )Ｓｉ６０ 0.04〜0.063mm）上でクロマトグラフィー分離する。これは、真空中で蒸発後に0.959g（＝理論の30.5％）の５−アミノ−４−シアノ−３−メトキシ −１−［２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシ−３−イル］ピラゾールをジアステレオマー混合物として提供する画分を与える。ＴＬＣＲ_f値＝0.2；溶離液：ジクロロメタン／メタノール 10：１；メルク(M erck)Ｓｉ６０商品番号１．０５７１９実施例XVI ｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−メチルヘプチリデン）ヒドラジンカルボキシレート 40g（312mmol）の２−オクタノンおよび41.23g（312mmol）のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートを350mlのシクロヘキサン中で２時間還流する。溶媒および水を真空中で除去する。これは74.10g（98％）の蝋質固形物を与える。実施例XVII ｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−エチルヘプチリデン）ヒドラジンカルボキシレート 16.42g（115mmol）の３−ノナノンおよび15.26g（115.4mmol）のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートを200mlのシクロヘキサン中で３時間還流する。溶媒を真空中で除去する。これは30.54g（生成物は水を含有する）の白色固形物、Ｒ_f＝0.49 （シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１）を与える。実施例XVIII ｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−プロピルヘプチリデン）ヒドラジンカルボキシレート 24.76g（158mmol）の４−デカノンおよび20.94g（158mmol）のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートを、250mlのシクロヘキサン／ヘプタン混合物（１：１）中で80 ℃で90分間加熱する。冷却した後に39.71g（93％）の白色固形物を結晶化により得る。実施例XIX （１−メチルヘプチル）ヒドラジン 74.08g（305.7mmol）のｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−メチルヘプチリデン）ヒドラジンカルボキシレートを235mlのＴＨＦおよび310mlのメタノールの混合物に溶解し、そして、22.34g（354.6mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加した後に混合物を室温で１時間攪拌する。213mlの６N塩酸を１滴ずつ添加し、そして添加が終了した後に混合物を1. 5時間還流する。それを６N水酸化ナトリウム溶液で中和し、その後、非水性溶媒を除去した後にジクロロメタンで３回抽出し、そして混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を真空中で除去する。これは37.5g（85％）の黄色油状物を与える。実施例XX （１−エチルヘプチル）ヒドラジン 34.84g（135.9mmol）のｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−エチルヘプチリデン）ヒドラジンカルボキシレートを100mlのＴＨＦおよび150mlのメタノールの混合物に溶解し、そして、9.93g（157.6mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加した後に混合物を室温で２時間攪拌する。97mlの６N塩酸を１滴ずつ添加し、そして添加が終了した後に混合物を1.5時間還流する。それを６N水酸化ナトリウム溶液で中和し、その後、非水性溶媒を除去した後にジクロロメタンで３回抽出し、そして混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を真空中で除去する。これは 19.78g（92％）の黄色油状物を与える。実施例XXI （１−プロピルヘプチル）ヒドラジン 39.41g（145.7mmol）のｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−プロピルヘプチリデン）ヒドラジンカルボキシレートを100mlのＴＨＦおよび150mlのメタノールの混合物に溶解し、そして、10.65g（169mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加した後に混合物を室温で１時間攪拌する。100mlの６N塩酸を30分の間に１滴ずつ添加し、そして添加が終了した後に混合物を１時間還流する。混合物を６N水酸化ナトリウム溶液で中和し、その後、非水性溶媒を除去した後にジクロロメタンで３回抽出し、そして混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を真空中で除去する。これが23.90g（95％）の黄色油状物を与える。実施例XXII ５−アミノ−３−メチル−１−（２−オクチル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 4.72g（34.66mmol）の２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリルおよび 5.00g（34.66mmol）の（１−メチルヘプチル）ヒドラジンを40 mlのメタノール中で４時間還流する。溶媒を真空中で除去した後に8.23gの赤色油状物を得る。これを250mlのエタノールに溶解し、そして、300mlの濃アンモニア溶液（25％濃度）および70mlの過酸化水素溶液（30％濃度）を添加した後に、溶液を室温で65時間攪拌する。非水性溶媒を除去した後に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。これが7.75g（87％）の赤色油状物を与える。実施例XXIII ５−アミノ−３−エチル−１−（２−オクチル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 5.21g（34.66mmol）の２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリルおよび5.00g（34.66mmol）の（１−メチルヘプチル）ヒドラジンを40mlのメタノール中で４時間還流する。溶媒を真空中で除去した後に8.60gの赤色油状物を得る。後者を250mlのエタノールに溶解し、そして300mlの濃アンモニア溶液（25％濃度）および70mlの過酸化水素溶液（30％）を添加した後に、混合物を室温で48時間攪拌する。非水性溶媒を除去した後に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。これが7.45g（71％）の赤色固形物を与える。実施例XXIV ５−アミノ−３−メチル−１−（３−ノニル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 3.13g（19.79mmol）の（１−エチルヘプチル）ヒドラジンおよび2.69g（19.79 mmol）の２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリルを30mlのメタノール中で４時間還流する。溶媒を除去した後に4.84gの赤色油状物を得る。後者を150ml のエタノールに溶解し、そして180mlの濃アンモニア溶液（35％濃度）および40m lの過酸化水素溶液（30％濃度）を添加した後に混合物を室温で48時間攪拌する。非水性溶媒を除去した後に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。これが4.13g（78％）の赤色油状物を与える。実施例XXV ５−アミノ−３−エチル−１−（３−ノニル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 3.16g（19.96mmol）の（１−エチルヘプチル）ヒドラジンおよび3.00g（19.96 mmol）の２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリルを 30mlのメタノール中で４時間還流する。溶媒を除去した後に5.102gの赤色油状物を得る。この油状物4.70gを150mlのエタノールに溶解し、そして180mlの濃アンモニア溶液（25％濃度）および40mlの過酸化水素溶液（30％濃度）を添加した後に、溶液を室温で65時間攪拌する。非水性溶媒を除去した後に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。これが4.83g（96％）の赤色油状物を与える。実施例XXVI ５−アミノ−３−メチル−１−（４−デシル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 3.79g（22mmol）の（１−プロピルヘプチル）ヒドラジンおよび2.99g（22mmol ）の２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリルを30mlのメタノール中で４時間還流する。溶媒を除去した後に5.86gの赤色油状物を得る。この油状物5.19g を150mlのエタノールに溶解し、そして180mlの濃アンモニア溶液（25％濃度）および40mlの過酸化水素溶液（30％濃度）を添加した後に、混合物を室温で65時間攪拌する。非水性溶媒を除去した後に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。これが4.53g（79％）の黄色油状物を与える。実施例XXVII ５−アミノ−３−エチル−１−（４−デシル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 3.44g（19.96mmol）の（１−プロピルヘプチル）ヒドラジンおよび3.0g（19.9 6mmol）の２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリルを30mlのメタノール中で４時間還流する。溶媒を除去した後に5.75gの赤色油状物を得る。この油状物5.12gを150mlのエタノールに溶解し、そして180mlの濃アンモニア溶液（25 ％濃度）および40mlの過酸化水素溶液（30％濃度）を添加した後に、この溶液を室温で65時間攪拌する。非水性溶媒を除去した後に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。これが5.11g（86％）の黄色蝋を与える。実施例XXVIII ２−（１−エトキシブチリデン）マロノニトリル 18.69g（283mmol）のマロノニトリルおよび41.94g（283mmol）のトリエチルオルトブチレートを150℃で４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そしてエタノールを除去した後に真空中で蒸留する。沸点：85℃（３ mbar）。収量：32.05g（76％）。実施例XXIX ５−アミノ−３−プロピル−１−（４−デシル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 3.15g（18.28mmol）の（１−プロピルヘプチル）ヒドラジンおよび3.0g（18.2 8mmol）の２−（１−エトキシブチリデン）マロノニトリルを30mlのメタノール中で４時間還流する。溶媒を除去した後に5.57gの赤色油状物を得る。この油状物4.99gを150mlのエタノールに溶解し、そして180mlの濃アンモニア溶液（25％濃度）および40mlの過酸化水素溶液（30％濃度）を添加した後に、この溶液を室温で65時間攪拌する。非水性溶媒を除去した後に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣を150mlのエタノールに溶解し、そして180mlの濃アンモニア溶液および40mlの過酸化水素溶液を添加した後にこの溶液を室温で65時間攪拌する。非水性溶媒を除去した後に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。これが4.89g（92％）の黄色油状物を与える。実施例XXX ５−アミノ−３−エチル−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１−Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミド 5.08g（18mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを100mlのエタノールに溶解し、そして100mlの濃アンモニア溶液（25％濃度）および50mlの過酸化水素溶液（30％濃度）を添加した後に、この溶液を室温で16時間攪拌する。非水性溶媒を除去した後にｐＨを１N塩酸で５にもたらす。水相をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。これが3.58gの褐色油状物（66％）を与える。実施例XXXI ５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−３ −エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 12.79g（42mmol）のｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（１−メチル−４−フェニルブチリデン）ヒドラジンカルボキシレートを30mlのＴＨＦおよび40 mlのメタノールに溶解し、6.08g（97mmol）のシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、そして混合物を室温で60分間攪拌する。35mlの６N塩酸を１滴ずつ添加した後に混合物を60分間還流する。それを６N水酸化ナトリウム溶液で中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶媒を真空中で除去する。これが7.38gの淡黄色油状物を与える。この油状物3.00g（ 14.4mmol）および2.50gの２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリル（1 6.6mmol）を25mlのメタノール中で３時間還流する。溶媒を真空中で除去する。4 .238gの赤色油状物。Ｒ_f＝0.15（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）。この油状物を136mlのエタノールに溶解し、そして170mlの濃アンモニア溶液および34mlの30％濃度の過酸化水素溶液を添加した後にこの溶液を室温で18時間攪拌する。非水性溶媒を真空中で除去した後に混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去する。これが2.55g（53％濃度）の赤色油状物を与える。Ｒ_f＝0.15（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）。製造実施例実施例１６−ベンジル−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 870mg（3.42mmol）の５−アミノ−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−カルボニトリルおよび70mgのＤＭＡＰを５mlのピリジンに溶解し、そして２mlのトルエン中の582mg（3.78mmol）の塩化フェニルアセチルの溶液を１滴ずつ添加する。この溶液を室温で30分間および60℃で２時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣を50mlのジクロロメタンに溶解し、有機相を１N塩酸および飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出しかつ硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。残渣を、30mlの水および16mlのエタノール中で２gの炭酸カリウムおよび４ml の30％濃度の過酸化水素と一緒に15時間還流する。反応混合物を１N塩酸で酸性化した後にそれを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）による精製が450mg（35％）の固形物を与える。融点：136℃。表１に列挙される化合物を実施例１のプロトコルに類似に得る。すなわち実施例７６−（４−クロロベンジル）−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 400mg（1.47mmol）の５−アミノ−１−（１−メチル−４−フェニルブチル） −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび80mgのＤＭＡＰを12mlのピリジンに溶解し、そして１mlのトルエン中の457mg（2.43mmol）の塩化ｐ−クロロフェニルアセチルの溶液を１滴ずつ添加する。この溶液を60℃で3.5時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣を50mlのジクロロメタンに溶解し、有機相を１N塩酸および飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出しかつ硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。残渣を、700mgの水酸化ナトリウムと一緒に４mlの水、15mlのメタノールおよび７mlのエタノール中で３時間還流する。非水性溶媒を真空中で除去し、残渣を１N塩酸で酸性化し、そしてその後酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）による精製が380mg（64％）融点：168℃を与える。表２に列挙される化合物を実施例７のプロトコルに類似に得る。すなわち実施例１１６−（４−ブロモベンジル）−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３− エチル−１，５−ジヒドロピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 2.93g（10.39mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび250mgの４−ジメチルアミノピリジンを24mlのピリジンに溶解し、そして７mlのトルエン中の2. 91g（12.54mmol）の塩化４−ブロモフェニルアセチルの溶液を添加する。混合物を60℃で2.5時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を100mlのジクロロメタンに溶解する。混合物を１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。粗生成物を24mlのピリジンに溶解し、そして５mlのトルエン中の２g（8.62mmol）の塩化４−ブロモフェニルアセチルの溶液を添加する。混合物を60℃で2.5時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣を100mlのジクロロメタンに溶解する。混合物を１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。反応生成物を370mlのエタノールに溶解し、そして、600mlの１N水酸化ナトリウムおよび70mlの過酸化水素（30％濃度）を添加した後にこの溶液を90℃で５時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、１N塩酸を添加し、そして混合物をその後ジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝20：１）による精製およびエーテルからの結晶化が150mg（３％）の無色固形物を与える。融点：112℃。実施例１２６−（３’−アミノビフェニル−４−イルメチル）−３−エチル−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 697mg（4.5mmol）の３−アミノフェニルホウ酸一水和物および150mgのテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウムを、アルゴン下に38mlのＴＨＦ中の1. 66g（3.47mmol）の６−（４−ブロモベンジル）−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３−エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの溶液に添加し、そして混合物を70℃で１時間攪拌する。4.9mlの１N炭酸ナトリウム溶液を添加した後に、混合物を70℃でさらなる４時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をジクロロメタンに溶解する。混合物を２ N塩酸で抽出し、そして水相を１N水酸化ナトリウムでアルカリ性にしかつジクロロメタンで２回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝４：１）による精製が110mg（6.4％）の淡黄色固形物を与える。融点：108℃ 実施例１３６−ベンジル−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］− １，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 230mg（0.76mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび50mgの４− ジメチルアミノピリジンを５mlのピリジンに溶解し、そして、0.5mlのトルエン中の293mg（1.9mmol）の塩化フェニルアセチルの溶液を添加する。混合物を50℃ で３時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を100mlのジクロロメタンに溶解する。混合物を１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去する。反応生成物を８mlのメタノールおよび２mlのエタノールに溶解し、２mlの水および350mgの水酸化ナトリウムを添加し、そして混合物を３時間還流する。溶媒を真空中で除去し、１N塩酸を添加し、そして混合物をその後酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）による精製が、101mg（33％）のジアステレオマー混合物、Ｒ_f＝0.09（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）および10mg（3.3％）の純粋なジアステレオマー（後に溶出する）を与える。実施例１４および実施例１５６−（３，４−ジクロロベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 400mg（1.32mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび735mg（3.3 1mmol）の塩化３，４−ジクロロフェニルアセチルから出発して、表題化合物を実施例１３のプロトコルに類似に製造する。これが、より速く溶出する65mg（10 .4％）のジアステレオマー、融点：172℃およびよりゆっくり溶出する63mg（10 ％）のジアステレオマー、融点：161℃を与える。実施例１６および実施例１７１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６−（４−メチルベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 400mg（1.32mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび578mg（3.44mmol）の塩化４−メチルフェニルアセチルから出発して、表題化合物を実施例１３のプロトコルに類似に製造する。これが、より速く溶出する117mg（21％）のジアステレオマー、融点：133℃およびよりゆっくり溶出する 75mg（13.6％）のジアステレオマー、融点：136℃を与える。実施例１８６−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）− ４−フェニルブチル］−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン− ４−オン 400mg（1.32mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−カルボキサミドおよび711mg（3.32m mol）の塩化３，４−ジメトキシフェニルアセチルから出発して、表題化合物を実施例１３のプロトコルに類似に得る。収量：303mg（50％）。融点：85℃。実施例１９および実施例２０６−（４−フルオロベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 400mg（1.32mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび570mg（3.3 1mmol）の塩化４−フルオロフェニルアセチルから出発して、表題化合物を実施例１３のプロトコルに類似に製造する。これが、より速く溶出する143mg（27％）のジアステレオマー、融点103℃およびよりゆっくり溶出する111mg（21％）のジアステレオマー、融点：107℃を与える。実施例２１および実施例２２６−（４−クロロベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 400mg（1.32mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび626mg（3.7 7mmol）の塩化４−クロロフェニルアセチルから出発して、表題化合物を実施例１３のプロトコルに類似に製造する。これが、より速く溶出する150mg（26％）のジアステレオマー、融点：125℃およびよりゆっくり溶出する90mg（16％）のジアステレオマー、融点：101℃を与える。実施例２３および実施例２４１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６−（３−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 400mg（1.32mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび610mg（3.8 1mmol）の塩化３−メトキシフェニルアセチルから出発して、表題化合物を実施例１３のプロトコルに類似に製造する。これが、より速く溶出する160mg（28％）のジアステレオマー、融点：92℃およびよりゆっくり溶出する145mg（25％）のジアステレオマー、融点：54℃を与える。実施例２５および実施例２６６−ビフェニル−４−イルメチル−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４− フェニルブチル］−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４− オン 954mg（3.16mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび1.82g（7.9 1mmol）の塩化４−フェニルフェニルアセチルから出発して、表題化合物を実施例１３のプロトコルに類似に製造する。これが、より速く溶出する410mg（27％）のジアステレオマー、融点：90℃およびよりゆっくり溶出する160mg（11％）のジアステレオマー、融点：142℃を与える。実施例２７および実施例２８１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６−（４−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン１g（3.31mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４− フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび1.52g（8.26m mol）の塩化４−メトキシフェニルアセチルから出発して、表題化合物を実施例１３のプロトコルに類似に製造する。これが、より速く溶出する240mg（17％）のジアステレオマー、融点：41℃およびよりゆっくり溶出する134mg（９％）のジアステレオマー、融点：48℃を与える。実施例２９および実施例３０６−（４−ブロモベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 2.1g（6.95mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４− フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび4.05g（17.38 mmol）の塩化４−ブロモフェニルアセチルから出発して、表題化合物を実施例１３のプロトコルに類似に製造する。これが、より速く溶出する594mg（18％）のジアステレオマー、融点：117℃およびよりゆっくり溶出する372mg（11％）のジアステレオマー、融点：116℃を与える。実施例３１１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６−（ヒドロキシフェニルメチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４ −オン 1.25g（4.14mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび2.20g（10. 38mmol）の塩化Ｄ，Ｌ−アセチルマンデリルから出発することが、72mg（4.2％）の収量で表題化合物を与える。Ｒ_f＝0.10（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）実施例３２および実施例３３６−ベンジル−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］− ３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 805mg（2.55mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび140mgの４−ジメチルアミノピリジンを20mlのピリジンに溶解し、そして１ml のトルエン中の991mg（6.48mmol）の塩化フェニルアセチルの溶液を添加する。混合物を50℃で３時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、そして残渣を100mlのジクロロメタンに溶解する。混合物を１N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。反応生成物を45mlのエタノールに溶解し、８mlの水および2.0gの水酸化ナトリウムを添加し、そして混合物を３時間還流する。溶媒を真空中で除去し、１N塩酸を添加し、そして混合物をその後酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥しかつ溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）による精製が、より速く溶出する216mg（20％）のジアステレオマー、Ｒ_f＝0.2（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）およびよりゆっくり溶出する156mg（15％）のジアステレオマー、Ｒ_f＝0.1（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）を与える。実施例３４および実施例３５６−（３，４−ジクロロベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 805mg（2.55mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび1.41g（6.59mmol）の塩化３，４−ジクロロフェニルアセチルから出発することを、実施例３２および３３のプロトコルに類似に使用する。これが、より速く溶出する217mg（18％）のジアステレオマー、Ｒ_f＝0. 2（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）およびよりゆっくり溶出する186mg（ 15％）のジアステレオマー、融点：160℃を与える。実施例３６６−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）− ４−フェニルブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン表題化合物を、805mg（2.55mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび1.37g（6.40mmol）の塩化３，４−ジメトキシフェニルアセチルから出発して得る。収量：139mg（９％）Ｒ_f＝0.1（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）。実施例３７１−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−（４−メトキシベンジル）− １，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 151mg（0.35mmol）の１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−６−（４−メトキシベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４− ｄ］ピリミジン−４−オンを１mlのＤＭＳＯおよび3.5mlのジクロロメタンに溶解し、そして溶液を０℃に冷却する。0.485mlのトリエチルアミンおよび245mgのＳＯ₃／ピリジン錯体を添加し、そして混合物を室温で15時間攪拌する。混合物を20mlのジクロロメタンで希釈し、１N塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ＝２：１）による精製が115mg（76％）、融点：129℃を与える。実施例３８１−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−ビフェニル−４−イルメチル −１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン表題化合物を、299mg（0.62mmol）の６−ビフェニル−４−イルメチル−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンから出発して268mg（91％）の収量で得る。融点：107℃。実施例３９１−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４− オン表題化合物を、237mg（0.51mmol）の６−（３，４−ジメトキシベンジル）− １−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンから出発して165m g（70％）の収量で得る。融点：120℃。実施例４０６−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 785mg（2.48mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、1. 40gのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび1.67g（5.58mmol）のメチル４−（モルホリノスルホニル）フェニルアセテートを18mlのエタノール中で一夜還流する。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタンに溶解し、１N塩酸で抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。クロマトグラフィー（２回；ジクロロメタン／メタノール＝30／１）による精製は375mg（28％）を与える。Ｒ_f＝0.33（ジクロロメタン／メタノール＝30／１）。実施例４１１−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−（４−（３−ピリジル）ベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 71mg（0.48mmol）のジエチル(3−ピリジル）ボランおよび16mgのテトラキスフェニルホスフィン−パラジウムを、アルゴン下に４mlのＴＨＦ中の177mg（0.37m mol）の１−（１−アセチル−４−フェニルブチル）−６−（４−ブロモベンジル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの溶液に添加し、そして混合物を70℃で１時間攪拌する。0.522mlの２N炭酸ナトリウム溶液を添加した後に混合物を70℃でさらなる４時間攪拌し、さらなる27mg（0.185m mol）のジエチル（３−ピリジル）ボランおよび16mgのテトラキストリフェニルホスフィン−パラジウムを添加し、そして混合物を還流下に14時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をジクロロメタンに溶解する。混合物を２N塩酸で抽出し、そして水相を１N水酸化ナトリウムでアルカリ性にしかつジクロロメタンで２回抽出する。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝４：１）による精製が 110mg（6.4％）の淡黄色固形物を与える。融点：108℃。実施例４２６−ベンジル−３−メトキシピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）− オン 4.6gの５−アミノ−４−シアノ−３−メトキシ−１−［（５−フェニル）ペント−２−イル］ピラゾールを25mlのピリジンに溶解する。2.2mlの塩化フェニルアセチルをおよそ０℃で１滴ずつゆっくりと添加する。反応混合物をおよそ20℃ で一夜攪拌する。その後、さらなる0.7mlの塩化フェニルアセチルを添加し、そして攪拌を２時間継続する。処理のため、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして希クエン酸溶液で２回抽出する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥しかつ真空中で蒸発させる。これが7.5gの褐色油状物を与え、これをその後、75mlの１ N水酸化ナトリウム溶液および4.5mlの35％濃度の過酸化水素の混合物中で100℃ で加熱する。処理のため、氷を添加しそして混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせられた酢酸エチル相を希チオスルフェート溶液および希クエン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ真空中で蒸発させる。これが5.1gの黄色油状物を与え、これを、100：０ないし１：１の比のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル（メルク(Merck)Ｓｉ６０ 0.04〜0.063mm）上でクロマトグラフィー分離する。５画分を得る。すなわち画分１：0.46gの４−シアノ−３−メトキシ−５−（フェニルアセチル）アミノ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾール画分２：0.08gの５−アミノ−４−シアノ−３−メトキシ−１−［（５−フェニル）ペント−２−イル］ピラゾール画分３：2.0gの、５−アミノ−４−シアノ−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾールで汚染された６−ベンジル−３−メトキシ−１− ［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン画分４：0.9gの６−ベンジル−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２− イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン画分５：0.5gの５−アミノ−４−カルボキサミド−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾール６−べンジル−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾロ [3，４−d]ピリミジン−４(5H)−オン（画分4)のＮＭＲ６−ベンジル−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（画分４）のＴＬＣＲ_f値＝0.4；移動相：石油エーテル／酢酸エチル１：１；メルク(Merck)Ｓｉ６０、商品番号１．０５７１９５−アミノ−４−カルボキサミド−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾール（画分５）のＮＭＲ５−アミノ−４−カルボキサミド−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント− ２−イル］ピラゾール（画分５）のＴＬＣＲ_f値＝0.16；移動相：石油エーテル／酢酸エチル１：１；メルク（Ｍｅrck) Ｓｉ６０、商品番号１．０５７１９実施例４３６−ベンジル−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−オン 1.6gの６−ベンジル−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（前述の実施例の画分３）を、0.75gのヨウ化ナトリウムと一緒に25mlの無水アセトニトリルに溶解する。0.63mlのトリメチルクロロシランを添加した後に混合物を２時間還流する。処理のため、反応混合物を希チオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎかつ酢酸エチルで抽出する。２相混合物は生成物を白色結晶性沈殿物として含有する。沈殿物を吸引で濾過分離し、酢酸エチルおよび水で洗浄しかつ真空中で乾燥する。これは、0.63 6g（＝理論の61％）の６−ベンジル−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−オン、融点＝２７５℃を与える。６−ベンジル−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３，４（２Ｈ，５Ｈ）−オンの実施例４４６−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン 0.416gの５−アミノ−４−カルボキサミド−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾールを、1.34gのエチル３，４−ジメトキシフェニルアセテートおよび1.18gのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと一緒に６mlの無水エタノール中で２時間還流する。処理のため、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥しかつ真空中で蒸発させる。蒸発残渣をジエチルエーテルから結晶化する。吸引での濾過および真空中で乾燥した後に、0.528g（＝理論の82.7％）の６−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−メトキシ−１−［５−フェニルペント−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを白色結晶、融点＝148℃として得る。ＴＬＣのＲ_f値＝0.5；移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１、メルク (Merck)Ｓｉ６０商品番号１．０５７１９実施例４５６−ベンジル−３−メトキシ−１−［２−ヒドロキシ−（６−フェニル）−ヘキシ−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン 0.94gの５−アミノ−４−シアノ−３−メトキシ−１−［２−ヒドロキシ−６ −フェニルヘキシ−３−イル］ピラゾールを５mlのピリジンに溶解する。0.98ml の塩化フェニルアセチルをおよそ０℃で１滴ずつゆっくりと添加する。反応混合物をおよそ20℃で一夜攪拌する。その後、さらなる0. 25mlの塩化フェニルアセチルを添加し、そして攪拌を１時間継続する。処理のため、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして希クエン酸溶液で２回抽出する。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させる。これが2.16 gの褐色油状物を与え、これをその後、15mlの１N水酸化ナトリウム溶液および0. 78mlの35％濃度の過酸化水素の混合物中で100℃で６時間加熱する。処理のために氷を添加し、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせられた酢酸エチル相を希チオスルフェート溶液および希クエン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しかつ真空中で蒸発させる。これが２gの油状物を与え、これを、50 ：０ないし２：１の比のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル（メルク(Merck)Ｓｉ６０ 0.04〜0.063mm）上でクロマトグラフィー分離する。これがいくつかの画分を与え、その１個が蒸発後に0.185g（＝理論の15％）の６ −ベンジル−３−メトキシ−１−［２−ヒドロキシ−（６−フェニル）−ヘキシ −３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンをジアステレオマー混合物として提供する。実施例４６６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 18mg（0.066mmol）の５−アミノ−１−（１−メチル−４−フェニルブチル） −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび41mg（0.21mmol）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、１mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が18mg（64％）の固形物、Ｒ_f＝0.34(ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例４７６−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３−エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン− ４−オン 400mg（1.4mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、750mg（6.7mmol）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび720mg（3.0mmol）のメチル３，４，５−トリメトキシフェニルアセテートを10mlのエタノール中で16時間還流する。溶媒を除去した後に混合物を１N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィーによる精製が286mg（40％）の固形物、Ｒ_f ＝0.62（酢酸エチル／シクロヘキサン＝２：１）を与える。実施例４８６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３−エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン− ４−オン 19mg（0.063mmol）の５−アミノ−１−（１−メチル−４−フェニルブチル） −３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび35mg（0.180mmol ）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.9mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が14mg（48％）の固形物、Ｒ_f＝0.64（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例４９および５０６−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）− ４−フェニルブチル］−３−エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 1.0g（3.03mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４− フェニルブチル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、1.60 gのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび1.40g（19mmol）のメチル３，４−ジメトキシフェニルアセテートを20mlのエタノール中で一夜還流する。溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、混合物を１N塩酸で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しかつロータリーエバポレーターで蒸発させる。クロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝２：１、１％ギ酸）による精製およびクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離が、より速く溶出する232mg（1 6％）のジアステレオマー、Ｒ_f＝0.2（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）およびよりゆっくり溶出する150mg（10％）のジアステレオマー、Ｒ_f＝0.15（シクロロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）を与える。実施例５１６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−３−エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４ −ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.037mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび30mg（0.129mmol）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が３mg（20％）の固形物、Ｒ_f＝0.6 5（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例５２６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 20mg（0.066mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび41mg（0.210mmol）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、1.06mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が19mg（64％）の固形物、Ｒ_f ＝0.20（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例５３６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４ −ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.037mmol）の５−アミノ−１−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４ −フェニルブチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび30mg（0.129mmol）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が５mg（31％）の固形物、Ｒ_f＝0.4 4（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例５４６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（２−オクチル）−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.037mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（２−オクチル）−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボキサミドおよび30mg（0.129mmol）のメチル３，４− メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が２mg（16％）の固形物、Ｒ_f＝0.67（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例５５６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（２−オクチル）−３−エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.037mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（２−オクチル）−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボキサミドおよび30mg（0.129mmol）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が４mg（25％）の固形物、Ｒ_f＝0.76（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例５６６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（３−ノニル）−３−メチル −１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 15mg（0.055mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび53mg（0.274mmol）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.5mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が11.8 mg（52％）の固形物、Ｒ_f＝0.65（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例５７６−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（３−ノニル）−３−メチル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.036mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび57mg（0.274mmol）のメチル３，４−ジメトキシフェニルアセテートを、0.5mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が7.3mg（48 ％）の固形物、Ｒ_f＝0.57（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例５８６−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（３−ノニル）−３−メチル −１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 13mg（0.050mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび53mg（0.248mmol）のメチル３−クロロ −４−メトキシフェニルアセテートを、0.5mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が10mg（47％）の固形物、Ｒ_f＝0.265（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例５９６−（４−アミノベンジル）−１−（３−ノニル）−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.037mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび45mg（0.274mmol）のメチル４−アミノフェニルアセテートを、0.5mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が4.9mg（35％）の固形物、Ｒ_f＝0.45（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６０６−（３−エトキシカルボニルベンジル）−１−（３−ノニル）−３−メチル− １，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 11mg（0.042mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび37mg（0.167mmol）のメチル３−エトキシカルボニルフェニルアセテートを、0.5mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が6.8mg （37％）の固形物、Ｒ_f＝0.47（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６１６−（３−Ｎ−メチルアミノスルホニルベンジル）−１−（３−ノニル）−３− メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 13mg（0.050mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび46mg（0.167mmol）のメチル３−Ｎ−メチルアミノスルホニル−４−メトキシフェニルアセテートを、0.5mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が3.8mg（16％）の固形物、Ｒ_f＝0.36（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６２６−（４−Ｎ−メチルピペラジノスルホニルベンジル）−１−（３−ノニル）− ３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 18mg（0.068mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび86mg（0.274mmol）のメチル４−Ｎ−メチルピペラジノスルホニルフェニルアセテートを、0.5mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が17mg（47％）の固形物、Ｒ_f＝0.13（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６３６−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（３−ノニル）−３−メチル −１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 13mg（0.050mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび53mg（0.248mmol）のメチル３−クロロ −４−メトキシフェニルアセテートを、0.5mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が10.1 mg（47％）の固形物、Ｒ_f＝0.63（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６４６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（３−ノニル）−３−エチル −１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.037mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび30mg（0.129mmol）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が２mg（11％）の固形物、Ｒ_f＝0.76（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６５６−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１−（３−ノニル）−３ −エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 18mg（0.065mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（３−ノニル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび69mg（0.323mmol）のメチル３−クロロ −４−メトキシフェニルアセテートを、0.5mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が８mg （28％）の固形物、Ｒ_f＝0.75（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６６６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（４−デシル）−３−メチル −１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.021mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（４−デシル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.103mmol）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5M エタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が5.4mg（59％）の固形物、Ｒ_f＝0.60（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６７６−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（４−デシル）−３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.021mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（４−デシル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.095mmol）のメチル３，４−ジメトキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ− ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が2. 4mg（26％）の固形物、Ｒ_f＝0.66（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６８６−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−（４−デシル）−３−メチル −１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.021mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（４−デシル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.083mmol）のメチル３，４，５ −トリメトキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が2.9mg（29％）の固形物、Ｒ_f＝0.50（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例６９６−（４−Ｎ−メチルピペラジノスルホニルベンジル）−１−（４−デシル）− ３−メチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.021mmol）の５−アミノ−３−メチル−１−（４−デシル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.064mmol）のメチル４−Ｎ−メチルピペラジノスルホニルフェニルアセテートを、0. 3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が２mg（17％）の固形物、Ｒ_f＝0.45（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例７０６−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（４−デシル）−３−エチル−１，５ −ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.02mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（４−デシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.091mmol）のメチル３，４−ジクロロフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が４mg（45％）の固形物、Ｒ_f＝0.67（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例７１６−（４−ブロモベンジル）−１−（４−デシル）−３−エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.034mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（４−デシル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.087mmol）のメチル４−ブロモフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が７mg（67％）の固形物、Ｒ_f＝0.69（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例７２６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（４−デシル）−３−エチル −１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.034mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（４−デシル）−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.103mmol）のメチル３，４−メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が４mg（48％）の固形物、Ｒ_f＝0.68（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例７３６−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（４−デシル）−３−エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.02mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（４−デシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.095mmol）のメチル３，４−ジメトキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が４mg（42 ％）の固形物、Ｒ_f＝0.47（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例７４６−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−（４−デシル）−３−エチル −１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.02mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（４−デシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.083mmol）のメチル３，４，５− トリメトキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が5. 5mg（55％）の固形物、Ｒ_f＝0.47（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例７５６−（４−Ｎ−メチルピペラジノスルホニルベンジル）−１−（４−デシル）− ３−エチル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.02mmol）の５−アミノ−３−エチル−１−（４−デシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.064mmol）のメチル４−Ｎ−メチルピペラジノスルホニルフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が4.3mg（38％）の固形物、Ｒ_f＝0.50（ジクロロメタン／メタノール＝15 ：１）を与える。実施例７６６−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（４−デシル）−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.019mmol）の５−アミノ−３−プロピル−１−（４−デシル）−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.091mmol）のメチル３，４− ジクロロフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が５mg（48％）の固形物、Ｒ_f＝0.70（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例７７６−（４−ブロモベンジル）−１−（４−デシル）−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 10mg（0.032mmol）の５−アミノ−３−プロピル−１−（４−デシル）−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.087mmol）のメチル４−ブロモフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が５mg（53％）の固形物、Ｒ_f＝0.69（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例７８６−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１−（４−デシル）−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.019mmol）の５−アミノ−３−プロピル−１−（４−デシル）−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.103mmol）のメチル３，４− メチレンジオキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性ナトリウムエトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が4. 1mg（47％）の固形物、Ｒ_f＝0.68（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例７９６−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（４−デシル）−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.019mmol）の５−アミノ−３−プロピル−１−（４−デシル）−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.095mmol）のメチル３，４− ジメトキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ −ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が6.6m g（68％）の固形物、Ｒ_f＝0.25（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例８０６−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−１−（４−デシル）−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６mg（0.019mmol）の５−アミノ−３−プロピル−１−（４−デシル）−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.083mmol）のメチル３，４，５−トリメトキシフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が5.1mg（56％）の固形物、Ｒ_f＝0.17（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例８１６−（４−Ｎ−メチルピペラジノスルホニルベンジル）−１−（４−デシル）−３−プロピル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン− ４−オン６mg（0.019mmol）の５−アミノ−３−プロピル−１−（４−デシル）−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボキサミドおよび20mg（0.064mmol）のメチル４−Ｎ− メチルピペラジノスルホニルフェニルアセテートを、0.3mlの0.5Mエタノール性カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液中で６時間還流する。ジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した後に相を分離する。クロマトグラフィーによる精製が４mg（36％）の固形物、Ｒ_f＝0.16（ジクロロメタン／メタノール＝15：１）を与える。実施例８２および８３６−ベンジル−３−エチル−１−［２−ヒドロキシ−（６−フェニル）ヘキシ− ３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンおよそ20mg（0.08mmol）のフェニルアセチルアセテートおよび0.2ml （0.1mmol）のエタノール中0.5モル濃度のナトリウムエトキシドと一緒の６mg（ 0.02mmol）の５−アミノ−４−アセトアミド−３−エチル−１−［２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシ−３−イル］ピラゾール（ジアステレオ混合物）をアルゴン下に1.5時間還流する。0.5mlのジクロロメタンおよび0.5mlの10％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液をバッチに添加し、これを活発に攪拌する。有機相を分離し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。これが２画分を与える。すなわち0.5mg（＝理論の5.8％）の、６−ベンジル−３−エチル−１− ［２−ヒドロキシ−（６−フェニル）ヘキシ−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンのより非極性の(unpolar)ジアステレオマー（ＴＬＣのＲ_f値＝0.75；移動相：ジクロロメタン／メタノール 10：１；メルク(Merck)Ｓｉ６０商品番号１．０５７１９）、および 0.3mg（＝理論の3.5％）の、６−ベンジル−３−エチル−１−［２−ヒドロキシ −（６−フェニル）ヘキシ−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンのより極性のジアステレオマー（ＴＬＣのＲ_f値＝0.57；移動相：ジクロロメタン／メタノール 10：１；メルク(Merck)Ｓｉ６０商品番号１．０５７１９）。実施例８４６−（４−アミノベンジル）−３−エチル−１−［２−ヒドロキシ−（６−フェニル）ヘキシ−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンおよそ20mg（0.08mmol）の４−アミノフェニルアセチルアセテートおよび0.2m l（0.1mmol）のエタノール中0.5モル濃度のナトリウムエトキシドと一緒の６mg （0.02mmol）の５−アミノ−４−アセトアミド−３−エチル−１−［２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシ−３−イル］ピラゾール（ジアステレオ混合物）をアルゴン下に1.5時間還流する。0.5mlのジクロロメタンおよび0.5mlの10％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液をバッチに添加し、これを活発に攪拌する。有機相を分離し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。これが純粋な１画分を与える。すなわち 1.6mg（＝理論の18％）の６−（４−アミノベンジル）−３−エチル−１−［２ −ヒドロキシ−（６−フェニル）ヘキシ−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（ジアステレオマー混合物）（ＴＬＣのＲ_f値＝0.49；移動相：ジクロロメタン／メタノール 10：１；メルク(Merck)Ｓｉ６０商品番号１．０５７１９）。実施例８５６−（４−モルホリノスルホニルベンジル）−３−エチル−１−［２−ヒドロキシ−（６−フェニル）ヘキシ−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン− ４（５Ｈ）−オンおよそ20mg（0.08mmol）の４−モルホリノスルホニルフェニルアセチルアセテートおよび0.2ml（0.1mmol）のエタノール中0.5モル濃度のナトリウムエトキシドと一緒の６mg（0.02mmol）の５−アミノ−４−アセトアミド−３−エチル−１ −［２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキシ−３−イル］ピラゾール（ジアステレオ混合物）をアルゴン下に1.5時間還流する。0.5mlのジクロロメタンおよび0.5m lの10％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液をバッチに添加し、これを活発に攪拌する。有機相を分離し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。これが純粋な１画分を与える。すなわち 2.0mg（＝理論の18％）の６−（４−モルホリノスルホニルベンジル）−３−エチル−１−［２−ヒドロキシ−（６−フェニル）ヘキシ−３−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（ジアステレオマー混合物）（ＴＬＣのＲ_f値＝0.61；移動相：ジクロロメタン／メタノール 10：１；メルク(Merck)Ｓｉ６０商品番号１．０５７１９）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 239:00 239:00 231:00） 231:00） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者シエンケ，トマスドイツ連邦共和国デー―51469ベルギツシユグラートバツハ・ミユーレンシユトラーセ113 (72)発明者ケルデニヒ，イエルクドイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタール・ダマシユケベーク49 (72)発明者ビシヨフ，エルビンドイツ連邦共和国デー―42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ73 (72)発明者シユレマー，カール−ハインツドイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタール・ビルトスタイク22アー (72)発明者シユツツ，ヘルムートドイツ連邦共和国デー―93049レゲンスブルク・バインベーク51 (72)発明者トマス，ギユンタードイツ連邦共和国デー―42115ブツペルタール・ヘンゼルベーク５

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）の１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジノン誘導体、ならびにこれらの互変異性体および塩であって、ここで、ＡおよびＤは一緒に式の基を表わし、ここで、Ｒ²は、６ないし１０個の炭素原子を有し、かつ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルボキシルから成る系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、または直鎖もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれは６個までの炭素原子を有し）により場合によっては３置換までされるアリール、あるいは、水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれは８個までの炭素原子を有し）、または、８個までの炭素原子を有しかつ場合によってヒドロキシルにより置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｒ¹は４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアシルを表わすか、あるいは、場合によってはヒドロキシル、アジドによるか、または式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくは− ＯＳＯ₂Ｒ⁵の基により置換される１０個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、ここで、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そして水素、または６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わすか、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって５もしくは６員の飽和複素環を形成し、これは、ＳもしくはＯから成る系列から選択されるさらなる１個のヘテロ原子または基−ＮＲ⁶を場合によっては含有し得、ここで、Ｒ⁶は水素または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、そして、Ｒ⁵はフェニル、または５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｅは直鎖もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖を表わし、そのそれぞれはヒドロキシにより場合によっては置換される６個までの炭素原子を有するか、または、Ｃ＝Ｏ基を表わし、ＬおよびＶは同一もしくは異なり、かつ、６ないし10個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし７員の芳香族の場合によってはベンゾ縮合されたヘテロ環を表わし、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれは６個までの炭素原子を有し）から成る系列からの同一もしくは異なる置換基、または式−（Ｗ）_a−ＮＲ⁷Ｒ⁸の基により場合によっては３置換までされ、ここで、ａは数０もしくは１であり、Ｗは式−ＣＯもしくは−ＳＯ₂の基であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、かつ、Ｒ³およびＲ⁴の前述の意味を有し、ならびに／あるいは、これらの環は、６ないし10個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／もしくはＯから成る系列からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし７員の芳香族の場合によってはベンゾ縮合された複素環により場合によっては置換され、これらは、順に、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロメチルから成る系列からの同一もしくは異なる置換基、または直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれは５個までの炭素原子を有し）によるか、または式−（Ｗ’ ）_b−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により場合によっては２置換までされ、ここで、ｂはａの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はＲ³およびＲ⁴の前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｗ’はＷの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なるか、あるいは、Ｌは式の基を表わすか、または、Ｖはメチルを表わし、Ｔは式−ＣＨ₂−Ｘ−Ｙ−の基を表わし、ここで、Ｘは結合、または酸素もしくはイオウ原子、または−ＮＨ−基を表わし、Ｙは９個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキレン鎖を表わすの１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジノン誘導体。２．ＡおよびＤが一緒に式の基を表わし、ここで、Ｒ²が、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、カルボキシルから成る系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、または直鎖もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが５個までの炭素原子を有し）により場合によっては２置換までされるフェニル、あるいは、水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが６個までの炭素原子を有し）、または６個までの炭素原子を有しかつ場合によってはヒドロキシルにより置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｒ¹が、６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアシル、あるいは、８個までの炭素原子を有しかつヒドロキシル、アジドまたは式−ＮＲ³Ｒ⁴もしくはＯ−ＳＯ₂−Ｒ⁵の基により場合によっては置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、ここで、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは異なり、そして水素、または５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わすか、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が窒素原子と一緒になってモルホリニル−ピペリジニルもしくはピペラジニル環を形成し、後者が３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状アルキルにより窒素官能基を介して場合によっては置換され、そして、Ｒ⁵がフェニル、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｅが直鎖もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖を表わし、そのそれぞれが５個までの炭素原子を有しかつそのそれぞれがヒドロキシルにより場合によっては置換されるか、または、Ｃ＝Ｏ基を表わし、ＬおよびＶが同一もしくは異なり、かつ、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、インドリルもしくはフリルを表わし、そのそれぞれが、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが５個までの炭素原子を有し）から成る系列からの同一もしくは異なる置換基、または式−（Ｗ）_aＮＲ⁷Ｒ⁸の基により３置換までされ、ここで、ａが数０もしくは１を表わし、Ｗが式−ＣＯもしくは−ＳＯ₂の基を表わし、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、かつ、Ｒ³およびＲ⁴の前述の意味を有し、ならびに／あるいは、これらの環が、ナフチル、フェニル、ピリジル、インドリル、チエニルもしくはフリルによるか、場合によってはフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリルもしくはピリミジルにより場合によっては置換され、これらが、順に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、または直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが３個までの炭素原子を有し）、または式−（Ｗ’）_bＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により場合によっては置換されるものであり、ここで、ｂがａの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｗ’がＷの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰がＲ³およびＲ⁴の前述の意味を有するか、あるいは、Ｌが式の基を表わすか、または、Ｖがメチルを表わし、Ｔが式−ＣＨ₂−Ｘ−Ｙ−の基を表わし、ここで、Ｘが結合、または酸素もしくはイオウ原子、または−ＮＨ−基を表わし、Ｙが８個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキレン鎖を表わす、請求の範囲１に記載の式の１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジノン誘導体、ならびにこれらの互変異性体および塩。３．ＡおよびＤが一緒に式の基を表わし、ここで、Ｒ²が、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、カルボキシルから成る系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、または直鎖もしくは分枝状のアシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが４個までの炭素原子を有し）により場合によっては２置換までされるフェニルを表わすか、あるいは、水素、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが５個までの炭素原子を有し）、または５個までの炭素原子を有しかつ場合によってはヒドロキシルにより置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｒ¹が５個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアシル、あるいは、６個までの炭素原子を有しかつヒドロキシル、アジドまたは式−ＮＲ³ Ｒ⁴もしくはＯ−ＳＯ₂Ｒ⁵の基により場合によっては置換される直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、ここで、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは異なり、かつ、水素、または４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わすか、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴が窒素原子と一緒になってモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニル環を形成し、後者が窒素官能基を介して場合によってはメチル置換され、そして、Ｒ⁵がフェニル、または３個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキルを表わし、Ｅが直鎖もしくは分枝状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖を表わし、そのそれぞれが５個までの炭素原子を有し、それらがヒドロキシにより場合によっては置換されるか、または、Ｃ＝Ｏ基を表わし、ＬおよびＶが同一もしくは異なり、かつ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、インドリルもしくはピリジルを表わし、そのそれぞれが、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが４個までの炭素原子を有し）から成る系列からの同一もしくは異なる置換基、または式−（Ｗ）_aＮＲ⁷Ｒ⁸の基により場合によっては３置換までされ、ここで、ａが数０もしくは１を表わし、Ｗが式−ＣＯもしくは−ＳＯ₂の基を表わし、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、かつ、Ｒ³およびＲ⁴の前述の意味を有し、ならびに／あるいは、これらの環が、フェニル、ピリジル、チエニルもしくはフリルにより場合によっては置換され、これらが、順に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、または直鎖もしくは分枝状のアルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル（そのそれぞれが３個までの炭素原子を有し）、または式−（Ｗ’）_bＮＲ⁹Ｒ¹⁰の基により場合によっては置換され、ここで、ｂがａの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｗ’がＷの前述の意味を有し、かつ、この意味と同一もしくはそれと異なり、Ｒ⁹およびＲ¹⁰がＲ³およびＲ⁴の前述の意味を有するか、あるいは、Ｌが式の基を表わすか、または、Ｖがメチルを表わし、Ｔが式−ＣＨ₂−Ｘ−Ｙ−の基を表わし、ここで、Ｘが結合、または酸素もしくはイオウ原子、または−ＮＨ−基を表わし、Ｙが６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状のアルキレン鎖を表わす、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジノン誘導体ならびにこれらの互変異性体および塩。４．医薬としての請求の範囲１ないし３の１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４− ｂ］ピリミジノン誘導体。５．［Ａ］ＡおよびＤが一緒に式の基を表わす場合に、一般式（II）ここで、Ｒ¹、Ｒ²、ＴおよびＶが前述の意味を有する、の化合物が、それらを不活性溶媒中かつ塩基の存在下に一般式（III）Ｌ−Ｅ−ＣＯ−Ｃｌ（III）ここで、ＥおよびＬが前述の意味を有する、の化合物と反応させること、そしてその後生成物を塩基で環化することにより、最初に、一般式（IV）ここで、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、Ｒ¹およびＲ²が前述の意味を有する、の化合物に転化されるか、または、［Ｂ］一般式（II）の化合物が、直接環化で、一般式（IIIa）Ｌ−Ｅ−ＣＯ₂−Ｒ¹¹ （IIIa）ここで、ＥおよびＬが前述の意味を有し、また、Ｒ¹¹がメチルもしくはエチルを表わす、の化合物と反応され、そして、第二段階で、その生成物が不活性溶媒中かつ塩基の存在下に環化されるか、または、［Ｃ］一般式（Ｖ）ここで、Ｒ¹、Ｒ²、ＴおよびＶが前述の意味を有する、の化合物が、最初に、不活性溶媒中かつ塩基の存在下に一般式（III）の化合物と反応されて一般式（VI）ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｅ、Ｌ、ＴおよびＶが前述の意味を有する、の化合物を与え、そして、第二段階で、この生成物を不活性溶媒中かつ塩基および酸化剤の存在下に環化すること、または、［Ｄ］ＡおよびＤが一緒に式の基を表わす場合は、一般式（Ｉ）の対応する化合物（ここでＲ²がメトキシを表わす）が、不活性溶媒中、系ヨウ化ナトリウム／トリメチルクロロシラン中で反応され、そして、適切な場合は、Ｒ¹で挙げられた置換基が、アシル化、酸化、置換および／もしくは還元のようなその後の反応により導入もしくは誘導体化され、そして、同等に、ＬおよびＶで上で挙げられた置換基が通例の方法により導入されそして／もしくは変えられることを特徴とする、請求の範囲１ないし３に記載の１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジノン誘導体の製造方法。６．請求の範囲１ないし３に記載の最低１種の１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジノン誘導体および薬理学的に許容できる処方補助物質を含有する医薬。７．心血管系および脳血管系疾患、末梢血管の疾患ならびに尿生殖路の疾患の治療のための請求の範囲６に記載の医薬。８．インポテンツの治療のための請求の範囲６および７に記載の医薬。９．医薬の製造のための請求の範囲１ないし３に記載の１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリミジノン誘導体の使用。１０．心血管系および脳血管系疾患、末梢血管の疾患ならびに尿生殖路の疾患の治療のための医薬の製造のための請求の範囲９に記載の使用。