CN101397299B

CN101397299B - 一种吡唑[3,4-d]嘧啶酮的合成方法

Info

Publication number: CN101397299B
Application number: CN2007101810631A
Authority: CN
Inventors: 钟平; 林秋莲; 汤日元; 骆毅; 罗培松
Original assignee: Wenzhou University
Current assignee: Wenzhou University
Priority date: 2007-09-29
Filing date: 2007-09-29
Publication date: 2011-11-16
Anticipated expiration: 2027-09-29
Also published as: CN101397299A

Abstract

本发明涉及一些具有生物活性的吡唑并[3,4-d]嘧啶酮的合成方法。该方法以4-氰基-5氨基吡唑为前体，溶于羧酸中，加入1-3个当量的POCl ₃，回流可制得相应的吡唑并[3,4-d]嘧啶酮。该方法具有操作简便，条件温和，反应时间短，后处理简单，产率高等优点。

Description

一种吡唑[3,4-d]嘧啶酮的合成方法

技术领域

本发明涉及吡唑并[3，4-d]嘧啶酮衍生物合成的新方法。吡唑并[3，4-d]嘧啶酮是一类具有高生理活性的物质，在治疗阳萎、心血管疾病等方面都有很好的疗效。比如，西地那非、昔多芬等等。

背景技术

吡唑并嘧啶类衍生物因其结构与嘌呤的结构非常相似，生物活性高。在医药上具有抗肿瘤、抗菌、消炎、治疗心血管疾病，在农药上也有一些报道，美国专利5,770,601报道了吡唑并嘧啶在农药上的应用。Abdel-Gawad等(Heteroat.Chem.2003，14(6)，530-534)报道了吡唑并嘧啶类物质有杀菌活性。Shortnacy-Fowler，A.T.等(Helv.Chim.Acta，1999，82，2570-2573)阐述了吡唑并嘧啶酮在抗病毒方面的活性；美国专利US 5,294,612公开了吡唑并嘧啶酮在治疗心血管疾病的功能；中国专利94192386公开了吡唑并嘧啶酮衍生物昔多芬的治疗阳痿的应用。吡唑嘧啶酮是吡唑并嘧啶衍生物的一种，由于含有碳基，所以具有一些独特的活性。吡唑并嘧啶酮衍生物的碳基还可以在不同的位置，其数目也不定，可以为一个，也可以为两个。吡唑[3，4-d]嘧啶-4-酮时其中的一种，也具有好的活性：Bhuyan，P.J.等(Tetrahedron Letters，2002，43(5)，895-897)是一种黄嘌呤氧化酶的有效抑制剂，在临床上可用于控制风痛和代谢紊乱相关的疾病；Seal等报道了吡唑[3，4-d]嘧啶酮衍生物能显著增加DNA、RNA双螺旋结构的稳定性，且对HBV病毒具有很好的生物活性。Bacon等人(WO96/28429，1996)合成了一种能治疗血栓合心肌梗塞等疾病的吡唑[3，4-d]嘧啶酮衍生物。吡唑[3，4-d]嘧啶酮的制备的方法有很多种，美国专利US 5294612，US 5294612，US4211731，US 3211732，US6174884 B1等都对合成进行了报道。一般地，以4-氰基-5-氨基吡唑为最常见原料，归纳总结一下有四条路线(如图1-图4)。

在吡唑并[3，4-d]嘧啶酮的合成中，无论是哪条路线，都需要两步反应，存在着反应时间长，处理操作繁杂，总产率低等问题。鉴于吡唑并[3，4-d]嘧啶酮的高生理活性，有必要发展吡唑并[3，4-d]嘧啶酮的合成方法。

发明内容

本发明是一种合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(其化学结构为2)的方法。

化合物1、2中的R₁为甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，4，6-三氯苯基。R₂为H、甲基、乙基。

本发明以一种常见的原料，如化学式1所示的4-氰基-5-氨基吡唑为前体，加入POCl₃和羧酸回流1.5-3小时，倒入冷水中搅拌，过滤，柱层析得到吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，无氧化副产物，一般收率可达80％以上。

上述合成方法的反应式如下：

本发明中吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的合成方法，其技术关键是以4-氰基-5-氨基-吡唑为原料，选用了POCl₃和某些羧酸，一锅法直接合成吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。本方法大大缩短了反应时间，收率良好或优，对环境友好，操作简便，适宜于工业化生产。

具体实施方式

实施例案

称取1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰基-5-氨基吡唑(0.321g，1mmol)，溶于5ml的乙酸中，加入POCl₃(0.1ml，2mmol)，加热回流2小时，用TLC跟踪，反应完全。将混合物倒入冷水中搅拌，出现白色沉淀，加入适量碳酸钾中和乙酸，过滤，得到1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑并[3，4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮，无氧化副产物，收率87％。

白色固体，熔点：259-260℃

¹H NMR(DMSO，300MHz)：δ12.42(s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(s，2H)，2.31(s，3H)；¹³C NMR(DMSO，75MHz)：δ21.2(1C)，104.3(1C)，122.2(q，J＝272Hz，1C)，126.4(1C)，132.6(q，J＝33.70Hz，1C)，135.6(2C)，136.3(1C)，137.6(2C)，154.5(1C)，157.6(1C)，159.8(1C).

根据该例案，将乙酸调换成甲酸或丙酸可制得：

1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮

白色固体，熔点：271-273℃

¹H NMR(CD₃COCD₃，300MHz)：δ11.32(s，1H)，8.36(s，1H)，8.15(s，1H)，8.12(s，2H)；¹³C NMR(CD₃COCD₃，75MHz)：δ106.3(1C)，122.4(q，J＝272Hz，1C)，126.4(1C)，132.7(q，J＝33.75Hz，1C)，135.5(2C)，136.1(1C)，137.8(2C)，149.8(1C)，153.8(1C)，157.0(1C)；

1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-吡唑并[3，4-d]-6-乙基嘧啶-4-酮

白色固体，熔点：232-233℃

¹H NMR(CD₃COCD₃，300MHz)：δ11.16(s，1H)，8.27(s，1H)，8.11(s，2H)，2.74(q，J＝7.8Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)；

¹³C NMR(DMSO，75MHz)：δ11.8(1C)，27.8(1C)，104.6(1C)，122.4(q，J＝272Hz，1C)，126.5(1C)，132.7(q，J＝33.75Hz，1C)，135.7(2C)，136.5(1C)，137.7(2C)，154.6(1C)，158.0(1C)，164.1(1C)；

根据该例案，调换吡唑原料可制得：

1-(2，4，6-三氯苯基)-吡唑并[3，4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮

1-(2-氯苯基)-吡唑并[3，4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮

1-(对氯苯基)-吡唑并[3，4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮

1-(对硝基苯基)-吡唑并[3，4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮

1-(对氯甲基苯基)-吡唑并[3，4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮

1-(对甲氧苯基)-吡唑并[3，4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮

1-苯基-吡唑并[3，4-d]-6-甲基嘧啶-4-酮

Claims

1.一种如化学式1所示的4-氰基-5-氨基-吡唑为原料，合成如化学式2所示的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成方法。其特征是以羧酸为反应试剂和溶剂，在POCl₃的存在下，回流反应数小时制备得到吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物。其中化学式1和化学式2中的R₁可以是甲基、乙基、苯基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，4，6-三氯苯基；化学式2中的R₂可以是H、甲基、乙基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是以羧酸作溶剂，羧酸可以是甲酸、乙酸、丙酸。这里的羧酸既可以当溶剂，也参与反应。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是POCl₃为催化剂，也作为氧化剂将氰基氧化成酰胺，同时也作为反应物与羧酸起反应生成酰氯，POCl₃的最佳使用量为吡唑的2个当量。