CN103588758A - 一类含1,4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用。
背景技术
咪唑衍生物，它广泛用于厌氧菌感染的治疗，如用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)，阴道滴虫病、小袋虫病等。近年来研究发现咪唑类化合物具有多种生物活性，尤其作为抗癌药物显示了广阔的应用前景，但存在药动学性质差、不良反应明显等特点，对其结构进行有效的改造以获得高效、低毒的咪唑类抗癌药物已成为当前药物化学领域研究的热点之一。
1，4-苯并二噁烷中含有2个氧原子，易产生多种非共价键相互作用，如氢键与金属离子配位等，据文献报道这两个氧原子对配体-受体的紧密结合起重要作用，这对提高药物的靶向性有着重要意义，具有较大的发展潜力。此外，作为重要的活性中间体，1，4-苯并二噁烷是一种广泛存在于自然界的药效基团，具有抗癌、抗真菌、抗精神病等多种生理活性。
根据以上分析结果，本发明将1，4-苯并二噁烷引入到咪唑类衍生物中，设计合成了一系列结构新颖的含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等.
发明内容
本发明的目的在于提供一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
1.一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的制法，它由下列步骤组成：
步骤1 在反应容器中依次加入化合物2、有机溶剂，在适当条件下搅拌，溶解，然后加入适量的对甲基苯磺酰氯，最后滴加适量的三乙胺做催化剂。在一定的温度下反应一段时间(TLC监测反应)，在反应结束后，直接过滤获得粗产品，粗产品再采用适当有机溶剂重结晶或经柱层析提纯获得目标化合物3。
步骤2 将化合物3、有机酸按一定比例依次加入到含有一定体积有机溶剂的容器中，在适当条件下搅拌，溶解，再加入弱碱做催化剂。回流搅拌反应一段时间(TLC监测反应)，反应结束后，将反应液倒入烧杯中，加入冰水，有固体析出，过滤、洗涤，获得粗产品，将粗产品再采用适当溶剂重结晶或经柱层析提纯获得目标化合产物4。
具体实施方式
实施例一：(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂(3)的制备
在搅拌条件下，向50mL圆底烧瓶中依次加入(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙醇(2.59g，10mmol)、20mL的CH2Cl2、对甲基苯磺酰氯(1.90g，10mmol)以及10mL的三乙胺，室温下搅拌反应7小时后(TLC检测反应)，过滤、洗涤干燥得到粗产物，然后将粗产物用乙醇中进行重结晶，得到白色晶体目标化合物。产率83.5％.m.p.164～167℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHzδppm)δ：8.01(s，1H，C-CH-N)，7.91～7.74(m，4H，Ph-H)，7.34～7.28(m，5H，Ph-H)，7.04(d，J＝6.4Hz，2H，C-CH-CH)，4.49(d，2H，J＝5.7Hz，C-CH2-C)，4.22(s，2H，C-CH2-C)，2.44(s，3H，CH3-C).
实施例二：(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4u)的制备
将上述白色产物(2.06g，5mmol)加入含有15mL DMF的25mL圆底烧瓶中，搅拌至溶解，再加入1，4-苯并二噁烷-6-羧酸(1.7g，7.5mmol)，溶解后加入K2CO3(5mmol，0.69g)做催化剂。回流搅拌下反应4小时后(TLC检测反应)，静置待其冷却后，将反应物加入到20mL冰水中，析出的固体过滤烘干后用丙酮和无水乙醇溶解重结晶。产率62.7％.m.p.173～175℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.23(s，2H，O-CH2-C)，4.36(s，2H，C-CH2-O)，4.67(s，2H，N-CH2-C)，5.01(s，2H，C-CH2-O)，6.67(d，J＝4.5Hz，1H，C-CH-C)，7.23～7.35(m， 6H，C-CH-C，Ph-H)，7.45～7.55(m，3H，Ph-H)，8.21(s，1H，N-CH).
实施例三：(E)-2-(2-(2-氟苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4a)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(2-氟苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率65.2％.m.p.176～177℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.13(s，4H，O-CH2-CH2-O)，4.58(t，J＝6.2Hz，2H，N-CH2-C)，5.02(s，2H，C-CH2-O)，6.50(t，J＝3.6Hz，1H，C-CH-C)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H，C-CH-C)，7.05～7.31(m，5H，Ph-H)，7.79～7.95(m，2H，Ph-H)，8.23(s，1H，N-CH).
实施例四：(E)-2-(2-(3-氟苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4b)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(3-氟苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率58.0％.m.p.198～200℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.12(d，J＝5.3Hz，4H，O-CH2-CH2-O)，4.61(s，2H，N-CH2-C)，5.01(s，2H，C-CH2-O)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H，C-CH-C)，7.16～7.32(m，3H，C-CH-C，Ph-H)，7.37～7.55(m，3H，Ph-H)，7.59～7.75(m，2H，Ph-H)，8.24(s，1H，N-CH).
实施例五：(E)-2-(2-(4-氟苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4c)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(4-氟苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率64.1％.m.p.201～203℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.09(s，4H，O-CH2-CH2-O)，4.60(s，2H，N-CH2-C)，5.00(s，2H，C-CH2-O)，6.57(d，J＝7.4Hz，1H，C-CH-C)，7.14～7.47(m，4H，C-CH-C，Ph-H)，7.42～7.66(m，2H，Ph-H)，7.70～7.94(m，2H，Ph-H)，8.23(s，1H，N-CH).
实施例六：(E)-2-(2-(2-氯苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4d)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(2-氯苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率65.3％.m.p.181～182℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.07～4.18(m，4H，O-CH2-CH2)，4.61(s，2H，N-CH2-C)，5.01(s，2H，C-CH2-O)，6.59(d，J＝7.5Hz，1H，C-CH-C)，7.16～7.32(m，4H，C-CH-C，Ph-H)，7.32～7.43(m，2H，Ph-H)，7.50(t，J＝4.9Hz，2H，Ph-H)，8.24(s，1H，N-CH).
实施例七：(E)-2-(2-(3-氯苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4e)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(3-氯苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率59.2％.m.p.190～192℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.06(s，2H，O-CH2-C)，4.13～4.17(m，2H，C-CH2-O)，4.57(s，2H，N-CH2-C)，5.03(s，2H，C-CH2-O)，6.54(d，J＝7.3Hz，1H，C-CH-C)，7.19～7.35(m，4H，C-CH-C，Ph-H)，7.39(d，J＝5.7Hz，3H，Ph-H)，7.69(t，J＝6.7Hz，1H，Ph-H)，8.23(s，1H，N-CH).
实施例八：(E)-2-(2-(4-氯苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4f)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(4-氯苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率61.8％.m.p.206～208℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.07(s，2H，O-CH2-C)，4.17(s，2H，O-CH2-C)，4.59(s，2H，N-CH2-C)，4.99(s，2H，C-CH2-O)，6.58(d，J＝7.1Hz，1H，C-CH-C)，7.22(t，J＝8.7Hz，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.45(t，J＝6.1Hz，3H，Ph-H)，7.70(t，J＝6.3Hz，3H，Ph-H)，8.24(s，1H，N-CH).
实施例九：(E)-2-(2-(2-溴苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6- 羧酸脂(4g)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(2-溴苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率65.1％.m.p.194～196℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.09(s，2H，O-CH2-C)，4.18(s，2H，O-CH2-C)，4.59(s，2H，N-CH2-C)，5.01(s，2H，C-CH2-O)，6.67(d，J＝7.0Hz，1H，C-CH-C)，7.21(t，J＝8.7Hz，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.32～7.48(m，3H，Ph-H)，7.64～7.85(m，3H，Ph-H)，8.25(s，1H，N-CH).
实施例十：(E)-2-(2-(3-溴苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4h)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(3-溴苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率66.5％.m.p.193～195℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.12(s，4H，O-CH2-CH2-O)，4.53(s，2H，N-CH2-C)，5.03(s，2H，C-CH2-O)，6.59(d，J＝7.4Hz，1H，C-CH-C)，7.31～7.47(m，4H，C-CH-C，Ph-H)，7.52～7.64(m，2H，Ph-H)，7.75～7.81(m，2H，Ph-H)，8.25(s，1H，N-CH).
实施例十一：(E)-2-(2-(4-溴苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4i)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(4-溴苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率57.4％.m.p.205～207℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.24(s，4H，O-CH2-CH2-O)，4.60(s，2H，N-CH2-C)，5.00(s，2H，C-CH2-O)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H，C-CH-C)，7.15～7.29(m，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.44～7.71(m，6H，Ph-H)，8.23(s，1H，N-CH).
实施例十二：(E)-2-(2-(2-甲基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4j)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(2-甲基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率72.6％.m.p.172～174℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：2.50(s，3H，-CH3)，4.13(d，J＝6.0Hz，4H，O-CH2-CH2-O)，4.63(s，2H，N-CH2-C)，4.90(s，2H，C-CH2-O)，6.64(d，J＝7.3Hz，1H，C-CH-C)，7.17～7.46(m，7H，C-CH-C，Ph-H)，7.84(d，J＝5.7Hz，1H，Ph-H)，8.27(s，1H，N-CH).
实施例十三：(E)-2-(2-(3-甲基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4k)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(3-甲基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率71.2％.m.p.173～175℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：2.47(s，3H，-CH3)，4.15(s，4H，O-CH2-CH2-O)，4.61(d，J＝4.6Hz，2H，N-CH2-C)，4.92(t，J＝5.3Hz，2H，C-CH2-O)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H，C-CH-C)，7.05～7.34(m，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.34～7.86(m，6H，Ph-H)，8.24(s，1H，N-CH).
实施例十四：(E)-2-(2-(4-甲基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(41)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(4-甲基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率71.4％.m.p.183～185℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：2.49(s，3H，-CH3)，4.12(s，4H，O-CH2-CH2-O)，4.58(t，J＝4.2Hz，2H，N-CH2-C)，4.87(t，J＝8.4Hz，2H，C-CH2-O)，6.57(d，J＝5.3Hz，1H，C-CH-C)，6.88～7.15(m，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.34～7.48(m，4H，Ph-H)，7.82～7.98(m，2H，Ph-H)，8.27(s，1H，N-CH).
实施例十五：(E)-2-(2-(2-硝基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁 烷-6-羧酸脂(4m)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(2-硝基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率64.4％.m.p.193～194℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：3.37(s，2H，O-CH2-CH2)，4.02(m，2H，O-CH2-CH2)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H，N-CH2-C)，5.04(s，2H，C-CH2-O)，6.84(d，J＝5.4Hz，1H，C-CH-C)，7.27～7.49(m，4H，C-CH-C，Ph-H)，7.88～8.35(m，4H，Ph-H N-CH)，8.47(s，1H，Ph-H).
实施例十六：(E)-2-(2-(3-硝基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4n)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(3-硝基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率58.2％.m.p.195～197℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：3.96～4.15(m，4H，O-CH2-CH2)，4.64(s，2H，N-CH2-C)，5.03(s，2H，C-CH2-O)，6.57(d，J＝6.5Hz，1H，C-CH-C)，7.17～7.28(m，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.61～7.83(m，3H，Ph-H)，8.30～8.56(m，3H，Ph-H N-CH)，8.58(s，1H，Ph-H).
实施例十七：(E)-2-(2-(4-硝基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4o)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(4-硝基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率60.1％.m.p.201～203℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：3.98～4.18(m，4H，O-CH2-CH2)，4.57(s，2H，N-CH2-C)，5.01(s，2H，C-CH2-O)，6.63(d，J＝5.4Hz，1H，C-CH-C)，7.07～7.19(m，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.43～7.54(m，4H，Ph-H)，8.27～8.46(m，2H，Ph-H N-CH)，8.42(s，1H，Ph-H).
实施例十八：(E)-2-(2-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4p)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率64.3％.m.p.178～179℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：3.77(s，3H，C-OCH3)，4.07～4.09(m，2H，O-CH2-C)，4.17～4.20(m，2H，C-CH2-O)，4.60(t，J＝7.2Hz，2H，N-CH2-C)，5.00(t，J＝4.8Hz，2H，C-CH2-O)，6.56(d，J＝3.9Hz，1H，C-CH-C)，6.94～6.97(m，1H，C-CH-C)，7.22～7.33(m，5H，Ph-H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H，Ph-H)，7.69(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，8.23(s，1H，N-CH).
实施例十九：(E)-2-(2-(3-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4q)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(3-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂酯，得到黄色目标化合物。产率61.3％.m.p.176～178℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：3.76(s，3H，C-OCH3)，4.11(s，4H，O-CH2-CH2-O)，4.55(s，2H，N-CH2-C)，4.98(s，2H，C-CH2-O)，6.49(t，J＝7.2Hz，1H，C-CH-C)，6.92(t，J＝8.4Hz，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.1(d，J＝5.22Hz，1H，Ph-H)，7.32～7.44(m，4H，Ph-H)，7.70(d，J＝4.5Hz，1H，Ph-H)，8.23(s，1H，N-CH).
实施例二十：(E)-2-(2-(4-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4r)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(4-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率65.1％.m.p.183～185℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：3.59(s，3H，C-OCH3)，4.13(s，4H，O-CH2-CH2-O)，4.65(s，2H，N-CH2-C)，4.78(s，2H，C-CH2-O)，6.53(d，J＝4.3Hz，1H，C-CH-C)，7.03(t，J＝4.4Hz，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.22～7.44(m，5H，Ph-H)，7.77(d，J＝6.8Hz，1H，Ph-H)，8.22(s，1H，N-CH).
实施例二十一：(E)-2-(2-(2-氯-6-氟苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4] 二噁烷-6-羧酸脂(4s)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(2-氯-6-氟苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率54.1％.m.p.184～186℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.04～4.24(m，4H，O-CH2-CH2)，4.61(s，2H，N-CH2-C)，4.98(s，2H，C-CH2-O)，6.57(t，J＝6.9Hz，1H，C-CH-C)，6.90(d，J＝4.3Hz，1H，C-CH-C)，7.0(d，J＝7.83Hz，1H，Ph-H)，7.26～7.46(m，4H，C-CH-C，Ph-H)，7.85(d，J＝5.4Hz，1H，Ph-H)，8.27(s，1H，N-CH).
实施例二十二：(E)-2-(2-(2，4-二氯苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸脂(4t)的制备
制备方法同实施例二以(E)-2-(2-(2，4-二氯苯乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂替代(E)-2-(2-苯乙烯基-5-硝基咪唑)乙基-4-甲基苯磺酸脂，得到黄色目标化合物。产率63.5％.m.p.190～192℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δppm)：4.37(s，4H，O-CH2-CH2-O)，4.62(d，J＝5.3Hz，2H，N-CH2-C)，5.02(s，2H，C-CH2-O)，6.58(d，J＝7.4Hz，1H，C-CH-C)，7.13～7.24(m，2H，C-CH-C，Ph-H)，7.53～7.72(m，6H，Ph-H)，8.21(s，1H，N-CH).
实例二十三：一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的体外抗癌活性研 究进展
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物对人肺腺癌细胞系(A549)、人宫颈癌细胞系(HELA)、人类星形胶质细胞瘤细胞系(U251)和人肝癌细胞系(HEPG2)的抑制率达到50％时的药物浓度(half maximal inhibitory concentration，IC50)。
(1)培养液的配制：DMEM(基础培养基)89％，胎牛血清10％，青霉素链霉素溶液(10000IU/mL，10000μg/mL)1％。
(2)四种贴壁癌细胞的培养：利用上述培养液(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)，在37℃、5％CO2培养箱中培养，根据癌细胞的生长状态判断传代时间。
(3)不同浓度药物的配制：利用三蒸水(少量DMSO助溶)配制储备液，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05％-0.1％；用三蒸水把储备液稀释至六个浓度梯度(10μg/mL，2μg/mL，0.4μg/mL，0.08μg/mL，0.016μg/mL，0.003μg/mL)；保存于-20℃冰箱中备用。
(4)细胞孵育：取对数生长期肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1-1.5×105/mL，混匀后加入96孔培养板中(100μL/孔)，在37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
(5)加药：将稀释好的不同浓度梯度的药物分别加入到96孔培养板中，每个浓度梯度设3个平孔，继续培养48h。实验分为实验组(培养液、细胞、药物)、对照组(培养液和细胞)和空白组(只有培养液)。
(6)存活细胞检测：在培养了48h后的96孔板中，加MTT(5mg/mL)10μL/孔；在37℃放置4h后，移除上清液，加DMSO150μL/孔，振荡至formazan结晶全部溶解；利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100％(OD实验表示实验组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示空白组的平均光密度)。
根据药物浓度-细胞生长抑制率的标准曲线，求其IC50。
Claims (1)
1.一类含4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的制法，它由下列步骤组成：
步骤1在反应容器中依次加入化合物2、有机溶剂，在适当条件下搅拌，溶解，然后加入适量的对甲基苯磺酰氯，最后滴加适量的三乙胺做催化剂。在一定的温度下反应一段时间(TLC监测反应)，在反应结束后，直接过滤获得粗产品，粗产品再采用适当有机溶剂重结晶或经柱层析提纯获得目标化合物3。
步骤2将化合物3、有机酸按一定比例依次加入到含有一定体积有机溶剂的容器中，在适当条件下搅拌，溶解，再加入弱碱做催化剂。回流搅拌反应一段时间(TLC监测反应)，反应结束后，将反应液倒入烧杯中，加入冰水，有固体析出，过滤、洗涤，获得粗产品，将粗产品再采用适当溶剂重结晶或经柱层析提纯获得目标化合产物4。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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