CN107382867A - 4‑异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4‑异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物，具有通式I的结构，其中：R1和R2自各自独立地选自C1‑6烷基、苯基、取代苯基、苯烷基、噻吩基或萘基。本发明的化合物以4‑位无取代吡唑啉酮出发，经过三步反应合成，制备方法简单易操作。这一化合物为构筑唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚这一类多药效团组合结构的化合物奠定了基础。

Description

4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物
技术领域
本发明涉及4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物。属于精细有机化学及生物医药技术领域。
背景技术
吡唑啉酮骨架具有重要的生理及药理活性，如氨基比林、安替比林等是重要的解热镇痛药物，依达拉奉是神经保护剂(Acute Pain,1997,1:33-40；CNS Drug Rev.,2006:12,9-20)；乙烯硫脲结构是维生素H等活性分子的重要组成部分；同时，羟吲哚结构更是广泛存在于众多天然产物及药物当中(Eur.J.Med.Chem.,2016,123:858-894)，如抗精神病药物齐拉西酮和治疗帕金森的罗平尼咯等。目前，不同药效团之间的相互组合已经成为寻找新先导化合物的重要方法。
手性是自然界的本质属性之一，近三十年来，制药行业和精细化学品领域对单一对映体手性化合物的巨大需求促进了不对称合成方法学的快速发展。由于羟吲哚结构的重要作用，近二十年来，人们开发了众多的不对称合成方法学用于构建光学活性的羟吲哚骨架。相比于此，手性吡唑啉酮骨架的构建一直到2009年才有第一例报道，之后很快成为了研究热点(Chem.Commun.,2015,51:12890-12907)。
虽然通过一些串联反应可以构筑唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚这一类多药效团组合的结构，而其前期的基础药物分子的研究尤其关键。
发明内容
本发明以4-位无取代吡唑啉酮出发，经过三步反应设计并合成了新的4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮。这一化合物为构筑唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚这一类多药效团组合结构的化合物奠定了基础。
本发明第一方面的技术目的是提供一种4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物，具有通式I的结构：
其中：R1和R2自各自独立地选自C1-6烷基、苯基、取代苯基、苯烷基、噻吩基或萘基。
本发明第二方面的技术目的是提供所述4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式i的化合物与浓盐酸、亚硝酸钠按摩尔比1:1:1～1:1.5:1.5于乙醇中，0℃条件下反应制备式ii的化合物；
(2)式ii的化合物与钯碳(Pd/C)按质量比1:0.05～0.1在甲醇中氢气气氛下，于室温反应过夜制备式iii的化合物；
(3)式iii的化合物，于乙醇中，与二硫化碳、三乙胺按摩尔比1:5:2～1:10:4在室温下反应0.5-1h；之后降温至0℃，再按式iii的化合物：Boc酸酐：4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:0.05～1:1.2:0.1向反应体系中加入Boc酸酐和4-二甲氨基吡啶，反应5min，然后升至室温反应15min结束反应，以制备式I的化合物。
本发明提供的4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物，以4-位无取代吡唑啉酮出发，经过三步反应合成，制备方法简单易操作。这一化合物为构筑唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚这一类多药效团组合结构的化合物奠定了基础。
附图说明
本发明附图1幅：
图1是化合物ent-32抑制hCE1的抑制曲线。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明第一方面的技术目的是提供一种4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物，具有通式I的结构：
其中：R1和R2自各自独立地选自C1-6烷基、苯基、取代苯基、苯烷基、噻吩基或萘基。
在上述化合物中，作为具体的实施方式，所述的R1优选为甲基、苯基或甲基取代苯基，更优选为苯基。
在上述化合物中，作为具体的实施方式，所述的R2选自C1-4烷基、苄基、苯基、C1-4烷基取代苯基、C1-4烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、噻吩基或萘基。
在上述化合物中，作为具体的实施方式，所述的C1-4烷基取代苯基、C1-4烷氧基取代苯基和卤素取代苯基为4-位、3-位和/或2-位取代的苯基；所述的萘基为2-位或1-位萘基；所述的C1-4烷基为甲基，乙基，异丙基或环丙基；所述的噻吩基为2-噻吩基。
更为具体的，通式I中R1、R2的可选基团及组合方式列于表1中：
表1
作为更具体的实施方式，上述4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物选自化合物1-11：
本发明第二方面的技术目的是提供所述4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式i的化合物与浓盐酸、亚硝酸钠按摩尔比1:1:1～1:1.5:1.5于乙醇中，0℃条件下反应制备式ii的化合物；
(2)式ii的化合物与钯碳(Pd/C)按质量比1:0.05～0.1在甲醇中氢气气氛下，于室温反应过夜制备式iii的化合物；
(3)式iii的化合物，于乙醇中，与二硫化碳、三乙胺按摩尔比1:5:2～1:10:4在室温下反应0.5-1h；之后降温至0℃，再按式iii的化合物：Boc酸酐：4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:0.05～1:1.2:0.1向反应体系中加入Boc酸酐和4-二甲氨基吡啶，反应5min，然后升至室温反应15min结束反应，以制备式I的化合物。
在上述制备方法中，作为更具体的实施方式，所述制备方法包括以下步骤：
(1)式i的化合物与浓盐酸、亚硝酸钠按摩尔比1:1:1～1:1.5:1.5于乙醇中，0℃条件下反应，所得反应悬浊液直接过滤，滤饼经由水、乙醇洗涤，干燥后得式ii的化合物；
(2)式ii的化合物与钯碳(Pd/C)按质量比1:0.05～0.1在甲醇中氢气气氛下，于室温反应过夜，然后加入浓盐酸搅拌，过滤除去钯碳，滤液浓缩得式iii的化合物；
(3)式iii的化合物，于乙醇中，与二硫化碳、三乙胺按摩尔比1:5:2～1:10:4在室温下反应0.5-1h；之后降温至0℃，再按式iii的化合物：Boc酸酐：4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:0.05～1:1.2:0.1向反应体系中加入Boc酸酐和4-二甲氨基吡啶，反应5min，然后升至室温反应15min结束反应，用10％HCl溶液淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，重结晶或柱层析得式I的化合物。
本发明所述的4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物突出的用途之一在于用于制备具有优异的羧酸酯酶1(hCE1)抑制活性的吡唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚类化合物及其衍生物，其具有通式II和通式III结构：
R1和R2自各自独立地选自C1-6烷基、苯基、取代苯基、苯烷基、噻吩基或萘基；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基和苄基；
R4选自氢、C1-6烷基、苯基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基；
R5选自氢、烷氧羰基、乙酰基和苯基。
作为更具体的，所述具有通式II结构的化合物选自化合物12-31：
具有通式III结构的化合物选自32和ent-32：
采用本发明的化合物制备吡唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚类化合物或衍生物采用以下方法：
制备式II的化合物：
式I的化合物、式iv的化合物及手性催化剂按摩尔比1:1.0:0.05～1:1.2:0.2在二氯甲烷溶剂中搅拌反应5-24h，以制备式II的化合物；
所述的手性催化剂选自天然金鸡纳生物碱和奎宁衍生的硫脲催化剂，可举例但不限于化合物C1：
制备式III的化合物：由式I的化合物制得式II的化合物后，式II的化合物经甲基化反应和氧化反应制备，具体为：
(1)甲基化反应：将式II的化合物、碘甲烷和碳酸钾按摩尔比1:1:1～1:1.3:1.3于丙酮中反应0.5-1h，所得反应悬浊液经浓缩后柱层析得到甲基化产物；
(2)氧化反应：将步骤(1)所得的甲基化产物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)按摩尔比1:0.9～1:1.1在氯仿中，于冰浴下反应0.5-1.5h；加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥浓缩后柱层析纯化，以得到式III的化合物；
采用本发明的化合物制备的吡唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚类化合物及其衍生物(式II和式III的化合物)具有抑制人羧酸酯酶1(hCE1)的作用，可用于制备人羧酸酯酶1(hCE1)抑制剂。
除另有说明外，本文中使用的术语具有以下含义。
本文中使用的术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。如提及单个烷基如“丙基”，则只特指直链烷基，如提及单个支链烷基如“异丙基”，则只特指支链烷基。例如，“C1-4烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。类似的规则也适用于本说明书中使用的其它基团。本文中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
以下结合实施例的具体技术方案和附图详细叙述本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
制备化合物1：
反应试剂与条件:a)亚硝酸钠、浓盐酸、乙醇，0℃反应1h，产率90％；b)Pd/C、氢气、甲醇、浓盐酸，室温反应4h；c)二硫化碳、三乙胺、Boc酸酐、4-二甲氨基吡啶、10％盐酸，0-25℃反应，收率60％(两步收率)。
(1)4-肟基-1,3-二苯基吡唑啉酮的合成：
往250mL反应瓶中依次加入1,3-二苯基吡唑啉酮(0.94g,4.0mmol,1.0eq.)和无水乙醇(15mL)。将反应液置于冰浴中，滴加浓盐酸(0.5mL,6.0mmol,1.5eq.)，搅拌10min后固体溶解。在冰浴下，将亚硝酸钠(0.41g,6.0mmol,1.5eq.)的水溶液(1.5mL)缓慢滴加入反应液中，滴加过程中析出大量橙色固体。滴加完毕后搅拌1h，TLC检测1,3-二苯基吡唑啉酮已经完全消耗。将反应所得固体过滤，用水和少量乙醇洗涤，干燥后得4-肟基-1,3-二苯基吡唑啉酮为橙色固体0.95g，收率90％。直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
(2)4-氨基-1,3-二苯基吡唑啉酮盐酸盐的合成：
氩气氛围下，往100mL反应瓶中依次加入4-肟基-1,3-二苯基吡唑啉酮(1.06g,4.0mmol,1.0eq.)和无水甲醇(40mL)。随后往该橙色悬浊液中加入10％的Pd/C(50mg,5％w/w)，并将体系用氢气置换3次。将反应液于室温下搅拌4h，直至橙色退去，TLC检测原料已被完全还原。反应结束后，氩气氛围下，往反应液中滴加6.0mL浓盐酸，室温下搅拌0.5h。硅藻土过滤除去Pd/C，并用甲醇洗涤。滤液经过浓缩干燥得到橙色固体，该固体用二氯甲烷洗涤可得浅黄色4-氨基-1,3-二苯基吡唑啉酮盐酸盐，并直接用于下一步反应。
(3)4-异硫氰酸酯基-1,3-二苯基吡唑啉酮(化合物1)的合成：
氮气氛下，往100mL反应瓶中依次加入上一步合成的4-氨基-1,3-二苯基吡唑啉酮盐酸盐(按100％收率计，4.0mmol,1.0eq.)和无水乙醇(10mL)。随后往该橙色悬浊液中加入二硫化碳(3.05g,40.0mmol,10.0eq.)和三乙胺(1.62g,16.0mmol,4.0eq.)，反应液变为黑色。在室温下搅拌45min后，将反应液冷却到0℃。滴加溶有Boc酸酐(0.87g,4.0mmol,1.0eq.)和4-二甲氨基吡啶(49mg,0.4mmol,0.1eq.)的乙醇(3.0mL)溶液。滴加完毕后在冰浴下搅拌5min，后升至室温搅拌15min，反应液为黑色。滴加10％的盐酸溶液(10mL)淬灭反应，颜色退去至浅橙色，反应液用DCM(40mL×2)萃取。合并有机相，用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得固体在15mL二氯甲烷/正己烷(2:1)中搅拌1h，过滤，干燥得产物1为白色固体0.70g，两步收率为60％。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.80(t,J＝7.1Hz,4H),7.55-7.43(m,5H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO d6)δ145.0,138.2,129.6,129.4,127.2,126.8,122.1；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C16H12N3OS([M+H]+)294.0696,Found 294.0698.
实施例2
制备化合物2：
反应试剂与条件:a)亚硝酸钠、浓盐酸、乙醇，0℃反应1h，产率95％；b)Pd/C、氢气、甲醇、浓盐酸，室温反应4h；c)二硫化碳、三乙胺、Boc酸酐、4-二甲氨基吡啶、10％盐酸，0-25℃反应，收率70％(两步收率)。
(1)4-肟基-1-苯基-3-(4-甲基苯基)吡唑啉酮的合成：
往250mL反应瓶中依次加入1-苯基-3-(4-甲基苯基)吡唑啉酮(1.0g,4.0mmol,1.0eq.)和无水乙醇(15mL)。将反应液置于冰浴中，滴加浓盐酸(0.5mL,6.0mmol,1.5eq.)，搅拌10min后固体溶解。在冰浴下，将亚硝酸钠(0.41g,6.0mmol,1.5eq.)的水溶液(1.5mL)缓慢滴加入反应液中，滴加过程中析出大量橙色固体。滴加完毕后搅拌1h，TLC检测原料已经完全消耗。将反应所得固体过滤，用水和少量乙醇洗涤，干燥后得4-肟基-1-苯基-3-(4-甲基苯基)吡唑啉酮为橙色固体1.1g，收率95％。直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
(2)4-氨基-1-苯基-3-(4-甲基苯基)吡唑啉酮盐酸盐的合成：
氩气氛围下，往100mL反应瓶中依次加入4-肟基-1-苯基-3-(4-甲基苯基)吡唑啉酮(1.12g,4.0mmol,1.0eq.)和无水甲醇(40mL)。随后往该橙色悬浊液中加入10％的Pd/C(50mg,5％w/w)，并将体系用氢气置换3次。将反应液于室温下搅拌4h，直至橙色退去，TLC检测原料已被完全还原。反应结束后，氩气氛围下，往反应液中滴加6.0mL浓盐酸，室温下搅拌0.5h。硅藻土过滤除去Pd/C，并用甲醇洗涤。滤液经过浓缩干燥得到橙色固体，该固体用二氯甲烷洗涤可得浅黄色4-氨基-1-苯基-3-(4-甲基苯基)吡唑啉酮盐酸盐，并直接用于下一步反应。
(3)4-异硫氰酸酯基-1-苯基-3-(4-甲基苯基)吡唑啉酮(化合物2)的合成：
氮气氛下，往100mL反应瓶中依次加入上一步合成的4-氨基-1-苯基-3-(4-甲基苯基)吡唑啉酮盐酸盐(按100％收率计，4.0mmol,1.0eq.)和无水乙醇(10mL)。随后往该橙色悬浊液中加入二硫化碳(3.05g,40.0mmol,10.0eq.)和三乙胺(1.62g,16.0mmol,4.0eq.)，反应液变为黑色。在室温下搅拌45min后，将反应液冷却到0℃。滴加溶有Boc酸酐(0.87g,4.0mmol,1.0eq.)和4-二甲氨基吡啶(49mg,0.4mmol,0.1eq.)的乙醇(3.0mL)溶液。滴加完毕后在冰浴下搅拌5min，后升至室温搅拌15min，反应液为黑色。滴加10％的盐酸溶液(10mL)淬灭反应，颜色退去至浅橙色，反应液用DCM(40mL×2)萃取。合并有机相，用水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。所得固体在15mL二氯甲烷/正己烷(2:1)中搅拌1h，过滤，干燥得产物2为淡黄色固体0.86g，两步收率为70％。
实施例3-11
采用与实施例1相同的反应条件，选取与化合物3-11结构式中相对应的原料，制备化合物3-11。
化合物1-11的性质和结构表征结果见表2：
表2
实施例12
制备式II的化合物22：
往装有搅拌子的反应管中依次加入4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮(化合物2)(61.4mg,0.2mmol,1.0eq.)、奎宁衍生硫脲催化剂C1(5.9mg,0.01mmol,0.05eq.)和二氯甲烷(2.0mL)。搅拌下加入靛红衍生的N-Boc亚胺(73.9mg,0.22mmol,1.1eq.)，室温下搅拌5h，TLC检测反应结束。浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到产物22为白色固体122.1mg，收率95％。高效液相测定ee值为95％(chiral AD-H column,hexane/2-propanol＝70/30,λ＝254nm,30℃,0.7mL/min,tmajor＝9.3min,tminor＝33.5min)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,2H),7.22-7.09(m,8H),6.98-6.92(m,3H),6.86(d,J＝7.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),6.46(t,J＝7.6Hz,1H),5.23(d,J＝15.3Hz,1H),4.07(d,J＝15.2Hz,1H),2.26(s,3H),1.09(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.0,169.4,168.4,153.5,147.6,141.8,140.4,137.1,134.9,130.6,129.1,128.8,128.7,127.9,127.7,127.0,125.7,123.3,122.4,119.2,108.7,84.8,74.2,72.0,44.6,27.4,21.4；HRMS(ESI)m/z Calcd.for C37H33N5NaO4S([M+Na]+)666.2145,Found 666.2140.
实施例13-31
采用与实施例12相同的反应条件，选取与化合物12-21，23-31结构式中相对应的原料，制备化合物12-21，23-31。
化合物12-31的性质和结构表征结果见表3：
表3
下面的实施例中，还给出了制备化合物22的消旋体及对映异构体的具体制备过程：
实施例32
化合物22r的制备(化合物22r是化合物22的消旋体)：
往装有搅拌子的反应管中依次加入4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮(化合物2)(61.4mg,0.2mmol,1.0eq.)、奎宁C2(3.2mg,0.01mmol,0.05eq.)、奎宁丁C3(3.2mg,0.01mmol,0.05eq.)和二氯甲烷(2.0mL)。搅拌下加入靛红衍生的N-Boc亚胺(73.9mg,0.22mmol,1.1eq.)，室温下搅拌5h，TLC检测反应结束。浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到产物22r为白色固体114.0mg，收率89％。
实施例33
化合物ent-22的制备(化合物ent-22是化合物22的对映异构体)：
往装有搅拌子的反应管中依次加入4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮(化合物2)(61.4mg,0.2mmol,1.0eq.)、奎宁C2(3.2mg,0.01mmol,0.05eq.)和二氯甲烷(2.0mL)。搅拌下加入靛红衍生的N-Boc亚胺(73.9mg,0.22mmol,1.1eq.)，室温下搅拌5h，TLC检测反应结束。浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到产物22为白色固体115.0mg，收率90％。高效液相测定ee值为93％(chiral AD-H column,hexane/2-propanol＝70/30,λ＝254nm,30℃,0.7mL/min,tmajor＝30.8min,tminor＝9.7min)。
实施例34
制备式III的化合物32：
反应试剂与条件:a)碘甲烷、碳酸钾、丙酮，室温反应0.5h，产率95％；b)间氯过氧苯甲酸、氯仿，0℃反应1h，产率98％。
(1)吡唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚(化合物22)的甲基化：
往装有搅拌子的反应管中依次加入吡唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚22(64.3mg,0.1mmol,1.0eq.)、碳酸钾(16.6mg,0.12mmol,1.2eq.)和丙酮(2.0mL)。搅拌下加入碘甲烷(17.0mg,0.12mmol,1.2eq.)，室温下搅拌0.5h，TLC检测反应结束。浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到甲基化产物为白色固体62.4mg，收率95％。mp 186.7-188.3℃；(c 0.39,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.08(m,8H),6.98-6.85(m,3H),6.55(d,J＝6.9Hz,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),6.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.36(d,J＝15.3Hz,1H),4.06(d,J＝14.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.28(s,3H),1.06(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.8,168.4,155.9,148.9,141.7,139.9,137.6,135.1,130.3,130.0,128.8,128.7,127.8,127.4,126.6,125.2,124.9,124.5,121.6,119.0,108.5,84.2,83.5,75.3,44.4,27.4,21.4,15.8；HRMS(ESI)m/zCalcd.for C38H35N5NaO4S([M+Na]+)680.2302,Found 680.2306.
(2)化合物32的合成：
往装有搅拌子的反应管中依次加入(1)的甲基化产物(62.4mg,0.095mmol,1.0eq.)和氯仿(2.0mL)。冷却到0℃，加入85％的间氯过氧苯甲酸(19.3mg,0.095mmol,1.0eq.)。冰浴下搅拌1h，TLC检测反应结束。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，水相DCM(10mL×2)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到产物32为白色固体61.2mg，收率98％。
化合物32的性质和结构表征结果见表4：
表4
实施例35
ent-32的制备：
反应试剂与条件:a)碘甲烷、碳酸钾、丙酮，室温反应0.5h，产率90％；b)间氯过氧苯甲酸、氯仿，0℃反应1h，产率95％。
(1)吡唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚(化合物ent-22)的甲基化：
往装有搅拌子的反应管中依次加入吡唑啉酮螺[乙烯硫脲]螺羟吲哚ent-22(64.3mg,0.1mmol,1.0eq.)、碳酸钾(16.6mg,0.12mmol,1.2eq.)和丙酮(2.0mL)。搅拌下加入碘甲烷(17.0mg,0.12mmol,1.2eq.)，室温下搅拌0.5h，TLC检测反应结束。浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到甲基化产物为白色固体59.7mg，收率90％。
(2)化合物ent-32的合成：
往装有搅拌子的反应管中依次加入(1)的甲基化产物(62.4mg,0.095mmol,1.0eq.)和氯仿(2.0mL)。冷却到0℃，加入85％的间氯过氧苯甲酸(19.3mg,0.095mmol,1.0eq.)。冰浴下搅拌1h，TLC检测反应结束。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，水相DCM(10mL×2)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到产物ent-32为白色固体59.3mg，收率95％。
抑制人羧酸酯酶1(hCE1)的活性评估：以ent-32为例
(1)选取人肝微粒体(HLM)稀释至0.2mg/mL，准备hCE1代谢反应体系，包括pH 6.5的PBS缓冲液(100mM)91μL、人肝微粒体(0.2mg/mL)5μL；
(2)向反应体系中加入2μL不同浓度的ent-32的DMSO溶液，剧烈震荡后于37℃孵育10min；
(3)加入2μL浓度为0.5mM的探针底物DME的DMSO溶液，剧烈震荡后，于37℃孵育10min；
(4)取该反应体系50μL加入到含有50μL LDR的96孔板中，淬灭反应。
(5)用酶标仪检测荧光强度，通过与空白组对照并用Prins 6.0拟合获得IC50值。
在以上方法中，更换不同待测定化合物，即可拟合IC50值。
几种化合物抑制hCE1的IC50值见表4
表4
其中后缀r表示化合物相应的消旋体，前缀ent表示化合物的对映异构体。
体外活性测定发现化合物32可以抑制人羧酸酯酶1(hCE1)，其中手性化合物32的IC50为8.18μM，消旋体32r的IC50为3.15μM，而32的对映异构体ent-32的IC50为0.39μM。这一对映体间的显著差异进一步证明了我们开发的此类化合物的不对称合成方法的意义。

Claims (9)

1.4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物，具有通式I的结构：
其中：R1和R2自各自独立地选自C1-6烷基、苯基、取代苯基、苯烷基、噻吩基或萘基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自甲基、苯基或甲基取代苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自C1-4烷基、苄基、苯基、C1-4烷基取代苯基、C1-4烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、噻吩基或萘基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的C1-4烷基取代苯基、C1-4烷氧基取代苯基和卤素取代苯基为4-位、3-位和/或2-位取代的苯基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的萘基为2-位或1-位萘基。
6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的C1-4烷基为甲基，乙基，异丙基或环丙基。
7.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的噻吩基为2-噻吩基。
8.根据权利要求1所述的化合物，选自化合物1-11：
9.权利要求1所述的4-异硫氰酸酯基吡唑啉酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式i的化合物与浓盐酸、亚硝酸钠按摩尔比1:1:1～1:1.5:1.5于乙醇中，0℃条件下反应制备式ii的化合物；
(2)式ii的化合物与钯碳按质量比1:0.05～0.1在甲醇中氢气气氛下，于室温反应过夜制备式iii的化合物；
(3)式iii的化合物，于乙醇中，与二硫化碳、三乙胺按摩尔比1:5:2～1:10:4在室温下反应0.5-1h；之后降温至0℃，再按式iii的化合物：Boc酸酐：4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:0.05～1:1.2:0.1向反应体系中加入Boc酸酐和4-二甲氨基吡啶，反应5min，然后升至室温反应15min结束反应，以制备式I的化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102268000A (zh) * 2011-05-05 2011-12-07 温州医学院 一类新型螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102268000A (zh) * 2011-05-05 2011-12-07 温州医学院 一类新型螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAOUSSEN HADDAD ET AL.,: "A strategic approach to the synthesis of functionalized spirooxindole pyrrolidine derivatives: in vitro antibacterial, antifungal, antimalarial and antitubercular studies", 《NEW J. CHEM》 *
YAN A. IVANENKOV ET AL.,: "Design, synthesis and biological evaluation of novel potent MDM2/p53 small-molecule inhibitors", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115074760A (zh) * 2022-06-28 2022-09-20 阜阳师范大学 5-氨基吡唑-4-硫氰酸酯类化合物的电化学合成方法
CN115074760B (zh) * 2022-06-28 2023-11-03 阜阳师范大学 5-氨基吡唑-4-硫氰酸酯类化合物的电化学合成方法

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