CN107721982A - 一种抗肥胖症化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗肥胖症化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗肥胖症化合物及其制备方法和应用，所述化合物的结构式如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）或式（Ⅲ）所示：。本发明提供的抗肥胖症化合物具有较好的降脂活性，可以有效抑制脂肪细胞分化，降低脂肪细胞内脂质水平，稳定性好，毒性低；另外本发明可通过三步法制备得到上述抗肥胖症化合物，该制备过程简单，反应步骤少、时间短，后处理容易。

Description

一种抗肥胖症化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种抗肥胖症化合物及其制备方法和应用。
背景技术
当今社会，肥胖症患者数量在全球范围内剧增，并呈现出明显的低龄化趋势，超重和肥胖使得我国其他慢性非传染性疾病的发病率呈现上升趋势，肥胖症已成为影响居民健康的公共安全问题之一。研究表明，肥胖症的形成主要是由于机体代谢平衡紊乱导致脂肪过度形成，并介导内分泌系统紊乱。白色脂肪的形成主要是多因素共同作用的结果，其主要表现为糖脂代谢平衡破坏，合成代谢增强，分解代谢减弱。因此，调控糖脂分解代谢平衡，促进脂质消耗，减少脂质累积，是发展抗肥胖症药物的主要策略。
肥胖症作为一种慢性新陈代谢类疾病，需要得到长期治疗。在运动和生活方式改变、饮食控制无效的情况下，药物治疗显得尤为重要。目前，抗肥胖症药物的发展历史相对较短，对药物的安全性和有效性要求更高，近年来，抗肥胖症药物研发引起了研究者们重点关注，但临床上肥胖症治疗寥寥无几。同时，一些上市药物因为药物安全性与副作用问题而被迫撤市，目前可用的抗肥胖症药物屈指可数。
因此，开发一种能够有效抑制脂肪细胞分化，降低脂肪细胞内脂质水平且毒性低的抗肥胖症化合物具有重要的研究意义和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有抗肥胖症药物安全性差、毒性高的缺陷，提供一种抗肥胖症化合物。本发明提供的抗肥胖症化合物可以有效抑制脂肪细胞分化，降低脂肪细胞内脂质水平且安全性能好，毒性低。
本发明的另一目的在于提供上述抗肥胖症化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述抗肥胖症化合物在制备抗肥胖症药物中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种抗肥胖症化合物，所述化合物的结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示：
其中，W为卤素、羟基烷基、羧基、氰基或醛肟；
R为C1-10烷基；
T为O、S或-N(CH2)nR4；
Q为O、S、NH或-N(CH2)NR5；
J为O、S或-N(CH2)NR6；
n为0～6；
A为O、S或NR7；
K和L独立为在相应环上任意取代的一个或多个取代基，所述取代基为氢、卤素、C1-10烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、羟基、羧基、酯基或磺酰基；
D为与嘧啶环稠合的任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1、R2、R4和R5独立代表任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-10烷氨基、酰胺、环内酰胺、羟基、烷氧基、卤素或卤烷基；
R3和R6独立代表任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、酰胺、环内酰胺、羟基、烷氧基、卤素或卤烷基；
R7为氢、C1-10烷基或苄基。
研究表明，吴茱萸次碱家族衍生物类化合物能够有效抑制脂肪细胞分化，降低脂肪细胞内脂质水平；毒理与药物代谢动力学试验显示没有明显的体内毒性，且具有良好的生物利用率(～43.8％)。另外，机制研究发现吴茱萸次碱家族衍生物类化合物通过促进能量消耗，诱导能量应压，激活LKB1-AMPK通路发挥体内抗肥胖症活性。本发明的发明人通过药物的设计合成及构效关系总结发现：(1)吲哚3位是活性位点，引入不同基团对药物活性及稳定性提高有明显效果；(2)改变芳环上的电子云密度对活性有一定影响；(3)在嘧啶环上引入侧链对活性有显著提高。基于此，我们设计合成了一系列化合物，并得到了如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示抗肥胖症化合物，所述化合物具有较好的降脂活性，可以有效抑制脂肪细胞分化，降低脂肪细胞内脂质水平，稳定性好，毒性低。
本发明中各种术语具有如下所定义：
“烷基”是指直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
“烷氧基”是指直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤烷基”是指直链或支链烷基，在这些烷基上的氢可部分或全部被卤原子所取代，例如，三氟甲基、三氯甲基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氯甲基、一氟甲基、二氟甲基等。
“卤烷氧基”是指直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢可部分或全部被卤原子所取代，例如，三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟一氯甲氧基、二氯一氟氧甲基、二氯甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基等。
“芳基”包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含一个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环芳基。例如，吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、哌嗪基、吡嗪基、异噻唑基、异恶唑基、喹啉基等。
“环烷基”包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷。
“杂环烷基”是指含一个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。包括哌啶基、吗啉基、四氢吡咯基和N-甲基哌嗪基。
卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
本发明中取代基所述可选被取代时的取代基独立选自如下基团：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、氰基、氨基、硝基、羧基、酯基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
优选地，所述式(Ⅰ)中，T为O或-N(CH2)3N(CH3)2，所述式(Ⅰ)为式(Ⅰa)或式(Ⅰb)：
上述抗肥胖症化合物的制备方法，所述制备方法包括如下制备步骤：
S1：化合物e或化合物q在DCM中与酰氯试剂反应1～2h后旋干，用醇溶解，加入不同氨基原料生成过渡中间体酰胺，并在碱性化合物作用下环合；其中，化合物e与氨基原料1或氨基原料2化合物q与氨基原料2环合分别生成化合物g化合物j化合物r通过取代反应在化合物j上引入不同基团，得到化合物k
S2：将化合物g加入到Vilsmeier试剂中，于15～25℃条件下反应0.5～4小时后缓缓滴加至冰水中，超滤析出中间体h将化合物k或化合物r溶于三氯氧磷中，以三氯氧磷作为溶剂和氯代试剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，于80～100℃反应，氯代分别得到中间体化合物i或化合物s
S3：将S2得到的化合物h、化合物i或化合物s与不同的侧链反应即可分别得到式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示化合物。
所述制备过程如下所示：
本发明提供的上述抗肥胖症化合物的制备方法可成功制备得到具有较好降脂活性、稳定性好，毒性低的抗肥胖症化合物，产率高；所述制备方法只需三步，制备过程简单，反应时间短，后处理容易。
优选地，S1中醇为叔丁醇或乙醇；S1中碱性化合物为无机碱或有机碱。更为优选地，S1中碱性化合物为叔丁醇钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
优选地，S1中环合反应温度为25～100℃。
优选地，S2中Vilsmeier试剂由三氯氧磷与N,N-二甲基甲酰胺以1～3:1的当量比在冰浴条件下反应半小时得到。
优选地，S2中g在Vilsmeier试剂中生成h的反应时间为1h。
上述抗肥胖症化合物在制备抗肥胖症药物中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，所述药物还包括所述化合物在药学上可接收的盐或载体。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的抗肥胖症化合物具有较好的降脂活性，可以有效抑制脂肪细胞分化，降低脂肪细胞内脂质水平，稳定性好，毒性低；另外本发明可通过三步法制备得到上述抗肥胖症化合物，该制备过程简单，反应步骤少、时间短，后处理容易。
附图说明
图1为8位醛基取代的抗肥胖症化合物对3T3-L1脂肪细胞脂质含量影响；
图2为8位醛基取代的抗肥胖症化合物油红O染色图(×200倍)；
图3为8位醛基取代的抗肥胖症化合物降脂活性EC50；
图4为抗肥胖症化合物(10μM)对3T3-L1脂肪细胞脂质含量影响；
图5为抗肥胖症化合物油红O染色图(×100倍)；
图6为抗肥胖症化合物对HepG-2细胞模型脂质含量影响。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料，试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
实施例1：AOCN1
将5-甲氧基吲哚-2-甲酸(0.96g,5mmol)溶于装有10mL除水的二氯甲烷的圆底烧瓶中，于室温条件下加入草酰氯(1.27mL,15mmol)和2滴N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，反应2h后由米白色浑浊变为深黄色澄清，旋干溶剂后用叔丁醇溶解，加入0.68g邻氨基苯甲酰胺，立刻变为黄色浑浊，随后加入叔丁醇钾(1.12g,10mmol)，溶液渐变成橙红色浑浊，将温度由25℃慢慢升至100℃反应8小时左右，停止反应，待反应液冷却至室温后，过滤得滤液，将滤液倒入冰水中，超声有大量固体析出，用稀盐酸调pH至8左右，过滤得1.02g黄色固体(中间体AOC-2)。
4mL DMF与8mL POCl3在冰浴条件下先生成Vilsmeier试剂，再将1gAOC-2慢慢加入到Vilsmeier试剂中，置于室温(15～25℃)下反应1h，溶液渐变为红棕色。停止反应，将反应液缓缓滴至冰水中，超声析出固体，用NaOH溶液调pH至中性，有大量固体析出，过滤烘干，二氯甲烷和石油醚过柱纯化得0.87g黄色固体(中间体AOC-3)。
取N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.31mL,4.4mmol)加入至装有5mL甲苯的圆底烧瓶中，并滴加1滴三乙胺，反应3-5min；加入中间体AOC-3(150mg，0.44mmol)，于60℃反应6h左右，点板显示反应完全。后处理：将反应液缓缓滴至冰水中，稀盐酸调pH至7左右，有固体析出，过滤烘干，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱柱层析，过柱纯化得132mg红橙色固体。经计算产率为74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),11.30(s,1H),9.02(t,J＝5.4Hz,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(dd,J＝6.2,3.6Hz,2H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(m,J＝8.2,5.2,3.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),3.90–3.85(m,2H),3.83(s,3H),3.08(t,J＝7.0Hz,2H),2.64(s,6H),2.16–2.06(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.2,160.1,156.5,154.8,149.7,143.6,133.7,131.0,128.2,127.4,126.6,123.9,116.6,115.2,114.6,114.4,103.2,55.7,55.5,43.1,38.7,24.6.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H25N5O2,[M+H]+404.2081,found404.2085.
实施例2：IQN4
将14.4g邻氨基苯甲酰胺于室温条件下加入溶有2-吲哚酰氯的叔丁醇中，此时，反应液由棕色澄清变为浅黄色浑浊；然后加入2.4倍当量的叔丁醇钾，温度由室温慢慢升温至80℃，反应9h，反应液变为红棕色浑浊。停止反应，冷却静置，倒入大量冰水中，用稀盐酸调pH至8左右，有大量固体析出，过滤烘干，得21.56g黄白色固体(中间体IQ4)。
POCl3和DMF以POCl3：DMF＝2.25：1的当量在冰浴条件下先生成Vilsmeier试剂，再将1g IQ4慢慢加入到Vilsmeier试剂中，置于室温下反应1h，溶液渐变为红棕色。停止反应，将水缓缓滴至反应液中，反应液沸腾，放置冷却，倒入冰水中超声，用NaOH溶液调pH至中性，有大量固体析出，过滤烘干，得0.99g黄色固体(中间体IQ7)。
将2mL甲苯，2-(4-三氟甲基苯基)乙胺(0.12mL,0.7mmol)和3滴三乙胺在室温下搅拌10min，投入中间体IQ7(50mg,0.14mmol)，100℃反应4h，反应结束后，倒入冰水中，用10％HCl调节pH至8，用乙酸乙酯萃取，旋干得粗品，经色谱柱分离纯化，得到淡黄色固体58mg。经计算产率为77％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),11.35(s,1H),8.70(s,1H),8.32–8.23(m,2H),7.86(d,J＝3.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.7Hz,3H),7.57(dd,J＝13.0,6.0Hz,3H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),3.95(d,J＝6.0Hz,2H),3.15(t,J＝7.0Hz,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.0,160.0,154.7,149.6,144.8,143.7,136.0,133.8,130.1,128.2,126.9,126.6,125.6,124.8,123.3,123.0,122.4,116.8,114.5,113.2,42.5,34.8.HRMS[ESI]:calcd for(M+H)+(C26H19N4OF3)requires m/z 461.1584,found461.1588.
实施例3：DS-B6
将吲哚-2甲酸1.6g(10mmol)在8mL氯仿中搅匀，冰水浴缓慢加入SOCl2(2.2mL,30mmol)，70℃反应1h，减压除去溶剂，配制成8mL的氯仿溶液，在冰浴条件下缓慢滴加至含(1.2mL,15mmol)吡啶和3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(1.4g,9mmol)的8mL氯仿溶液，室温反应8h。反应结束后，静置，过滤，风干，得到2.55g黄白色固体(中间体DS1a)。
将DS1a(0.3g,2mmol)在10mL乙醇中搅匀，加入2mo/L的NaOH溶液，升温至80℃反应1h。反应结束后，经反应液冷却至室温，倒入冰水中，用10％HCl调节pH至偏酸性，用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，粗品用少量甲醇洗涤，得到283mg乳白色固体(中间体DS1b)。
将DS1b(50mg,0.17mmol)在8mL乙酸酐中搅匀，升温至120℃加热，反应11h，反应结束后，冷却至室温，加入冰水中，用饱和NaHCO3溶液调节至pH至5～6。静置，析出黄色固体，过滤，将粗品经上柱分离，得到25mg亮黄色固体(中间体DS2b)。
将DS2b(100mg，0.37mmol)和10mL 28％氨水置于耐压管中100℃反应，反应5h后基本完全。室温条件下将多余氨气挥走，倒入冰水中，用2mol/LHCl调节pH至2～3，析出白色固体，静置，过滤，风干，得到85.5mg白色固体(中间体DS3a)。
将DMF(1.1mL,15mmol)在冰浴条件下缓慢滴加至POCl3(3.2mL,33.8mmol)中，反应0.5h，制得VHA盐，再将DS3a(668mg,2.5mmol)滴入其中，室温反应4h。反应结束后，旋干溶剂，往反应瓶中加入大量冰块，调节pH至中性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。经过柱分离纯化得到560mg淡黄色固体(中间体DS4a)。
将DS4a(80mg,0.25mmol)溶于4mL DMF中，依次加入碳酸钾(0.108g,0.75mmol)和1-(3-氨基丙基)哌啶(0.2mL,1.25mmol)，室温反应1h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。经过柱分离纯化得到68mg淡黄色固体。经计算产率64％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ11.18(s,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝5.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝5.3Hz,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.49(dd,J＝14.1,6.4Hz,6H),1.95–1.86(m,2H),1.60(dt,J＝10.4,5.2Hz,4H),1.45(d,J＝4.2Hz,2H).13CNMR(101MHz,MeOD-d4)δ191.0,159.4,157.1,154.5,144.3,135.6,132.1,126.4,124.3,122.5,122.0,116.2,114.5,111.7,56.7,54.0,39.5,25.3,24.9,23.6.
实施例4：DWN1
将吲哚-2甲酸(1.6g,10mmol)在8mL氯仿中搅匀，冰水浴缓慢加入SOCl2(7.3mL,50mmol)，70℃反应6h，减压除去溶剂，配制成8mL的氯仿溶液，在冰浴条件下缓慢滴加至含0.8mL吡啶和2-氨基-1-环戊烯-1-羧酸甲酯(1.1g，7.8mmol)的8mL氯仿溶液，室温反应5h。反应结束后，旋干溶剂，加入乙醇，搅拌，静置，过滤，得到1.31g黄白色固体，将其加入至1mo/L的NaOH醇溶液中，升温至80℃反应5h，得到865mg灰白色固体。将865mg灰白色固体在8mL乙酸酐中搅匀，升温至140℃加热，反应4h，过滤得到423mg棕绿色固体(即中间体DW4)。
将DW4(50mg，0.2mmol)和6mL 28％氨水置于耐压管中100℃反应，反应7h后基本完全。室温条件下将多余氨气挥走，倒入冰水中，用稀HCl溶液调节pH至2～3，析出固体，过滤得到42mg灰白色固体(即中间体DW5)。
将DMF(0.074mL,0.96mmol)在冰浴条件下缓慢滴加至POCl3(0.2mL,2.16mmol)中，反应0.5h，制得VHA盐，再将DW5(40mg,0.16mmol)加入其中，室温反应4h。反应结束后，旋干溶剂，往反应瓶中加入大量冰块，调节pH至中性，用二氯甲烷萃取,过柱纯化得到32mg黄白色固体(即中间体DW6)。
将DW6(50mg，0.17mmol)、对甲苯磺酸(0.16g，0.85mmol)和3mLN,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷依次加入反应瓶中，升温至120℃，反应0.5h。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。经过柱分离得到32mg淡黄色固体。经计算，产率为53％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ11.10(s,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.26–7.21(m,1H),3.61(t,J＝7.0Hz,2H),2.92(t,J＝7.8Hz,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.56–2.49(m,2H),2.31(s,6H),2.19–2.10(m,2H),1.89(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.0,169.9,159.1,156.9,143.2,134.9,127.2,124.8,123.3,123.0,117.0,116.0,111.4,59.0,45.4,41.5,34.1,26.9,25.4,21.5.
实施例5：IQN5
将2mL甲苯，1-(3-氨基丙基)咪唑(0.1 7mL,4mmol)和3滴三乙胺在室温下搅拌10min，投入上述所得中间体IQ7(50mg,0.14mmol)，80℃反应30min，反应结束后，倒入冰水中，用10％HCl调节pH至8，用乙酸乙酯萃取，旋干得粗品，经色谱柱分离纯化，得到黄色固体48mg。经计算，产率为76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),11.30(s,1H),8.58(s,1H,NH),8.31(dd,J＝14.2,8.1Hz,2H),7.86(d,J＝3.4Hz,2H),7.72–7.64(m,2H),7.62–7.57(m,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),6.90(s,1H),4.14(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(d,J＝5.6Hz,2H),2.23–2.13(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.1,160.2,154.7,149.6,143.6,137.8,136.0,133.8,128.9,128.2,126.7,124.8,123.5,123.1,122.4,119.8,116.9,114.6,113.2,44.4,38.8,30.5.HRMS[ESI]:calcd for(M+H)+(C23H20N6O)requires m/z397.1771,found 397.1774.
实施例6：IQN10
将2mL甲苯、4,4,4-三氟丁胺(0.19mL,1.62mmol)和3滴三乙胺在室温下搅拌10min，投入上述所得中间体IQ7(50mg,0.14mmol)，70℃反应25h，反应结束后，倒入冰水中，用10％HCl调节pH至8，用乙酸乙酯萃取，旋干得粗品，经色谱柱分离纯化，得到黄色固体90mg。经计算，产率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),11.31(s,1H),8.60(t,J＝5.3Hz,1H),8.30(dd,J＝12.4,8.1Hz,2H),7.86(d,J＝3.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(dt,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),3.80(dd,J＝12.4,6.4Hz,2H),2.47–2.37(m,2H),2.01–1.91(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.0,160.1,154.7,149.6,143.5,136.0,133.8,128.2 127.2,126.5,124.8,123.4,123.1,122.4,116.9,114.5,113.2,31.0,30.8,21.6.HRMS[ESI]:calcd for(M+H)+(C21H17N4O F3)requires m/z399.1427,found 399.1426.
实施例7：IQN13
将3mL甲苯，1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.23mL,1.65mmol)和3滴三乙胺在室温下搅拌10min，投入上述所得中间体IQ7(100mg,0.33mmol)，室温反应7h，反应结束后，倒入冰水中，用10％HCl调节pH至8，用乙酸乙酯萃取，旋干得粗品，经色谱柱分离纯化，得到黄色固体110mg。经计算，产率为81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),11.29(s,1H),8.55(t,J＝5.3Hz,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝3.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(dt,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),7.26–7.22(m,1H),3.71(dd,J＝12.6,6.6Hz,2H),3.38(d,J＝7.0Hz,2H),3.33(d,J＝7.0Hz,2H),2.22(t,J＝8.1Hz,2H),1.97–1.85(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.0,174.6,160.0,154.7,149.5,143.7,136.0,133.7,128.2,126.7,124.8,123.3,123.0,122.4,116.8,114.6,113.2,46.9,40.2,38.8,30.9,26.7,17.9.HRMS[ESI]:calcd for(M+H)+(C24H23N5O2)requires m/z 414.1925,found 414.1918.
实施例8：DFN1
由2-氨基-5-氟苯甲酰胺与原丙酸三乙酯在130℃下回流反应过夜，通过缩合反应得到中间体DF-IQ1，然后再以溴素为溴代试剂，冰醋酸作溶剂，醋酸钠作碱催化反应，于60℃反应6小时，与溴素发生亲核取代反应，得到溴代中间体DF-IQ2。由DF-IQ2和3倍当量的苯肼在乙醇中回流反应过夜，通过亲核取代及消除反应制得苯腙中间体DF-IQ3，将中间体DF-IQ3溶于PPA中于117℃反应14h,通过经典的Fischer吲哚合成方法制得中间体DF-IQ4。中间体DF-IQ4的羰基与三氯氧磷为氯代试剂，通过与三氯氧磷与N,N-二甲基甲酰胺的用量比为2.25：1生成的Vilsmeier试剂引入醛基得到中间体DF-IQ7。
取0.57mL N,N-二甲基丙二胺加入至装有5mL甲苯的圆底烧瓶中，并滴加1滴三乙胺，反应3-5min；投入上述所得中间体DF-IQ7(150mg，0.46mmol)，于室温反应0.5h左右，得97mg浅黄色固体。经计算，产率为54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),11.29(s,1H),8.56(t,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),7.91(dd,J＝9.1,5.5Hz,1H),7.76(td,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),3.71(dd,J＝12.5,6.6Hz,2H),2.37(t,J＝7.0Hz,2H),2.17(s,6H),1.90–1.81(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.1,161.2,159.4,159.8,158.8,154.5,154.5,146.7,143.5,136.0,131.0,130.9,126.6,124.8,123.0,122.8,122.4,116.9,115.2,115.1,113.2,108.2,107.9,57.3,45.6,39.9,26.8.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H22N5OF,[M+H]+392.1881,found 392.1870.
实施例9：DON1
由2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺与原丙酸三乙酯在130℃下回流反应过夜，通过缩合反应得到中间体DO-IQ1，然后再以溴素为溴代试剂，冰醋酸作溶剂，醋酸钠作碱催化反应，于60℃反应6小时，与溴素发生亲核取代反应，得到溴代中间体DO-IQ2。由DO-IQ2和3倍当量的苯肼在乙醇中回流反应过夜，通过亲核取代及消除反应制得苯腙中间体DO-IQ3，将中间体DO-IQ3溶于PPA中于120℃反应10h,通过经典的Fischer吲哚合成方法制得中间体DO-IQ4。中间体DO-IQ4的羰基与三氯氧磷为氯代试剂，通过与三氯氧磷与N,N-二甲基甲酰胺的用量比为2.25：1生成的Vilsmeier试剂引入醛基得到中间体DO-IQ7。
取0.56mL N,N-二甲基丙二胺加入至装有5mL甲苯的圆底烧瓶中，并滴加1滴三乙胺，反应3-5min；投入上述所得中间体DO-IQ7(100mg,0.30mmol)，于室温反应2h左右，得67mg黄色固体。经计算，产率为55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),11.30(s,1H),8.51(t,J＝4.9Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.1Hz,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.75–3.70(m,2H),2.25(s,6H),1.89(dt,J＝13.7,6.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.1,159.4,158.1,152.9,144.7,144.1,136.0,129.9,126.6,124.6,124.5,122.9,122.3,116.5,115.2,113.1,103.0,57.2,56.4,45.3,45.2,26.6.
实施例10：1A
取二甲氨基乙醇(90mg，1mmol)加入至4mL的四氢呋喃中，加入氢化钠(24mg，1mmol)，反应至溶液不再冒气泡为止，加入上述所得中间体IQ7(60mg，0.2mmol)，反应一小时后40℃下快速减压除去四氢呋喃，向其中加入30mL的水，析出大量固体，过滤并用大量水洗，红外灯下干燥，柱层析纯化后得到淡黄色固体50mg。经计算，产率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.42(s,1H),10.18(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.89–7.81(m,1H),7.60–7.52(m,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.34–7.28(m,1H),4.77(t,J＝5.5Hz,2H),2.93(t,J＝5.5Hz,2H),2.44(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.1,166.7,153.4,151.0,141.1,135.2,134.3,127.6,127.5,127.0,125.34,123.8,123.5,123.3,118.0,115.5,111.4,65.9,57.7,46.0.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H20N4O2,[M+H]+361.1659,found 361.1657.
实施例11：8A
取3-氯-1-丙醇(94mg，1mmol)加入至4mL的四氢呋喃中，加入氢化钠(24mg，1mmol)，反应至溶液不再冒气泡为止，加入上述所得中间体IQ7(60mg，0.2mmol)，反应一小时后40℃下快速减压除去四氢呋喃，向其中加入30mL的水，析出大量固体，过滤并用大量水洗，红外灯下干燥，柱层析纯化后得到淡黄色固体60mg。经计算，产率为85％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.44(s,1H),10.09(s,1H),8.53(d,J＝7.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),4.83(t,J＝5.8Hz,2H),3.85(t,J＝6.3Hz,2H),2.45(p,J＝6.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ189.8,166.69,153.9,151.1,141.9,136.3,135.3,128.6,128.0,126.6,125.3,124.2,123.4,122.6,117.4,115.3,113.3,65.1,42.6,31.7.HRMS(ESI)m/z:calcd forC20H16ClN3O2,[M+H]+366.1004,found 366.1008.
实施例12：IQN21
将上述所得中间体IQ7(80mg,0.26mmol)溶于4mL DMF中，依次加入0.108g(0.75mmol)碳酸钾和0.1mL(1.3mmol)2-甲氧基乙胺，冰浴反应45min。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。经过柱分离纯化得到土黄色固体51mg。经计算，产率为57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.45(s,1H),10.07(s,1H),8.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(dd,J＝11.7,4.5Hz,2H),7.50(dd,J＝13.0,5.8Hz,2H),7.38–7.29(m,2H),6.27(s,1H),3.95(dd,J＝9.8,4.9Hz,2H),3.79–3.72(m,2H),3.47(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.1,160.2,154.7,1497,143.7,136.1,133.8,128.3,126.8,126.7,124.8,123.5,123.1,122.4,116.9,114.6,113.2,70.5,58.6,41.2.HRMS[ESI]:calcd for(M+H)+(C20H18N4O2)requires m/z347.1503,found 347.1494.
实施例13：CS1
取3.3mmol N,N-二甲基乙硫醇加入至5mL的四氢呋喃中，并滴加氢化钠(78.2mg,3.3mmol)，反应至溶液不再有气泡冒出为止，加入上述所得中间体IQ7(100mg，0.33mmol),反应2h后停止反应，将反应液缓缓滴至冰水中，稀盐酸调pH至7左右，有固体析出，过滤烘干，用二氯甲烷：甲醇做洗脱剂，薄层过柱纯化得114mg黄色固体。经计算，产率为92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.57(s,1H),11.47(s,1H),8.52(d,J＝7.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),3.47(t,J＝6.7Hz,2H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),2.41(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.4,171.2,153.0,148.4,141.6,135.7,134.3,129.2,127.70,127.1,125.1,123.9,123.5,123.2,122.7,118.0,111.6,59.1,45.3,28.9.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H20N4OS,[M+H]+377.1431,found377.1434.
实施例14：BnN1
将上述所得中间体IQ4(50mg,0.19mmol)投入三氯氧磷中，滴入三滴DMF作催化剂，于100℃反应4h左右，停止反应，待反应冷却至室温后，缓缓滴入冰水中，超声析出红棕色固体，10％NaOH溶液调pH至8左右，二氯甲烷萃取，过柱纯化得30.5mg淡黄色产物(中间体IQ6)。
将化合物IQ6(0.20g,0.71mmol)溶解于3mL干燥的DMF中，再加入44mg氢氧化钾，于冰浴条件下缓慢加入135uL溴化苄，纯化得0.2g淡红色固体(中间体Bn-IQ6)。
取N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.31mL,4.4mmol)加入至装有5mL甲苯的圆底烧瓶中，并滴加1滴三乙胺，反应3-5min；加入中间体Bn-IQ6(162mg，0.44mmol)，于60℃反应2h左右，点板显示反应完全。尽可能旋干甲苯溶剂，得红棕色液体,并将其缓缓滴入到POCl3和DMF形成的Vilsmeier试剂中，反应1h后停止反应，将反应液缓缓滴至冰水中，10％NaOH溶液调pH至8左右，有固体析出，过滤烘干，过柱纯化淡黄色产物110mg。经计算，产率为54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.65(t,J＝5.0Hz,1H),8.34–8.23(m,2H),7.87–7.75(m,2H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.23(t,J＝7.1Hz,2H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,2H),6.03(s,2H),3.46(dd,J＝12.7,6.5Hz,2H),2.20(t,J＝6.9Hz,2H),2.11(s,6H),1.67(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ188.7,159.8,154.5,149.4,147.1,138.0,137.1,133.6,128.8,128.4,127.6,127.1,127.0,125.2,124.8,123.5,123.2,122.1,116.8,114.1,112.1,57.3,48.1,45.4,26.8.HRMS(ESI)m/z:calcd for C29H29N5O,[M+H]+464.2445,found464.2437.
实施例15：5B
将化合物3-甲基苯并呋喃-2-碳酰氯(0.7g，4mmol)溶于15mL的二氯甲烷中待用，再将邻氨基苯甲酰胺(0.54g，4mmol)溶于20mL的二氯甲烷中，将上述配好的溶液在冰浴下恒压滴入至该溶液中，反应10h，过滤除去二氯甲烷，并用少量乙醇洗涤，烘干得到白色固体0.89g，随后将其加入至2M KOH和乙醇(1:1)的体系中80℃下回流反应过夜，停止反应，减压蒸馏除去乙醇，用稀盐酸调节pH至3，析出大量白色固体，过滤并干燥得到0.7g的白色固体(中间体YH-n)。
取中间体YH-n(1g，3.62mmol)加入至60mL四氯化碳中，加入催化量的bpo，再加入2.5倍当量的NBS，缓慢升温至90℃，反应24h，停止反应后减压蒸馏除去四氯化碳，柱层析(200～300目硅胶，二氯甲烷：石油醚＝1：1)，得到产物0.8g(中间体YH-p)。
取化合物p(196mg，0.45mmol)加入至4mL的DMSO中于100℃下反应两小时，停止反应，待反应液冷却后加入至大量水中，过滤并干燥，得到淡黄色产物129mg，柱层析得到80mg化合物(中间体YH-q)。
取化合物q(0.2g，0.68mmol)加入至3mL的POCl3中60℃下反应2h，停止反应，待反应液冷却后加入大量冰水，超声下析出大量黄色固体，用二氯甲烷萃取三次，减压蒸馏除去二氯甲烷，柱层析(200～300目硅胶，二氯甲烷：石油醚＝1：1)纯化得30mg淡黄色固体(中间体YH-r)。
将3-苯基丙胺(135mg，1mmol)加入至5mL的甲苯中，加入两滴三乙胺，再取中间体YH-r(30mg，0.1mmol)加入至上述反应体系，80℃下反应1h，以点板显示反应完全为准。停止反应，待反应液冷却后减压除去反应体系中的甲苯，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱柱层析，得到淡黄色固体20mg，产率50％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.45(s,1H),8.39(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.38(m,4H),7.35–7.27(m,4H),7.23(d,J＝7.1Hz,1H),3.79(q,J＝6.7Hz,2H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H),2.17(p,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.9,159.4,159.3,154.2,153.5,149.5,141.3,133.3,129.4,128.8,128.5,127.1,126.9,126.3,125.5,125.0,123.5,121.7,120.6,114.1,112.0,41.9,33.8,30.4.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H21N3O2,[M+H]+408.1707,found 408.1699.
实施例16：2C
取3-二甲氨基-1-丙醇(103mg，1mmol)加入至4mL的四氢呋喃中，再加入氢化纳(24mg，1mmol),反应至溶液不再冒气泡后，加入上述所得中间体YH-r(30mg，0.1mmol)，常温反应1h，迅速减压蒸馏除去四氢呋喃，并加入30mL水，析出大量固体，过滤后用大量水洗，红外灯下干燥，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱柱层析，得到淡黄色固体25mg。经计算，产率为67％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,2H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(t,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(t,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),4.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.27(s,6H),2.09(p,J＝6.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ190.3,166.9,158.5,154.1,152.2,150.9,135.4,129.5,128.5,128.0,125.8,125.1,124.0,123.3,121.4,115.7,112.4,66.5,55.9,45.4,26.4.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H21N3O3,[M+H]+376.1656,found 376.1650.
实施例17：CH3N9
由邻氨基苯甲酰胺与原丙酸三乙酯在155℃下回流反应14小时，通过缩合反应得到中间体乙基喹唑啉酮，然后再以溴素为溴代试剂，冰醋酸作溶剂，醋酸钠作碱催化反应，于60℃反应4小时，与溴素发生亲核取代反应，得到溴代中间体2-溴乙基喹唑啉酮。由2-溴乙基喹唑啉酮和3.5倍当量的对甲基苯肼盐酸盐在乙醇中回流反应，通过亲核取代及消除反应制得苯腙中间体CH3-IQ3，通过经典的Fischer吲哚合成方法制得中间体CH3-IQ4。中间体CH3-IQ4的羰基与三氯氧磷为氯代试剂，通过与三氯氧磷与N,N-二甲基甲酰胺的用量比为2.25：1生成的Vilsmeier试剂引入醛基得到中间体CH3-IQ7。
取4-氟苯乙胺(0.41mL,3.1mmol)加入至装有5mL甲苯的圆底烧瓶中，并滴加1滴三乙胺，反应3-5min；加入中间体CH3-IQ7(100mg,0.31mmol)，于60℃反应2h左右，点板显示反应完全。薄层过柱纯化得到68mg淡黄色产物。得到黄色产物。经计算，产率为52％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.33(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.85(d,J＝3.5Hz,2H),7.62–7.52(m,2H),7.37(dd,J＝8.2,5.8Hz,2H),7.13(dd,J＝17.9,9.0Hz,3H),3.90(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H),3.04(t,J＝7.3Hz,2H),2.44(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.0,162.5,160.1,160.0,154.8,149.6,143.6,135.9,135.9,134.4,133.7,132.0,131.1,131.0,128.2,126.9,126.7,126.4,123.3,121.9,116.5,115.6,115.4,114.5,112.9,43.0,40.5,40.3,40.1,39.9,39.7,39.5,39.3,34.2,21.4.HRMS(ESI)m/z:calcd for C26H21N4OF,[M+H]+425.1772,found425.1760.
实施例18：AFBYN12
由邻氨基苯甲酰胺与原丁酸三乙酯在130℃下反应过夜，通过缩合反应得到中间体丙基喹唑啉酮，然后再以溴素为溴代试剂，冰醋酸作溶剂，醋酸钠作碱催化反应，于60℃反应4小时，与溴素发生亲核取代反应，得到溴代中间体2-溴丙基喹唑啉酮。由上述所得中间体2-溴丙基喹唑啉酮和3.5倍当量的对氟苯肼盐酸盐在乙醇中回流反应，通过亲核取代及消除反应制得苯腙中间体F-IQ3，通过经典的Fischer吲哚合成方法制得中间体F-IQ4。中间体F-IQ4与三氯氧磷反应氯代得到中间体F-IQ7。
取0.6mL 1-(3-氨基丙基)吡咯烷加入至装有5mL甲苯的圆底烧瓶中，并滴加1滴三乙胺，反应3-5min；加入中间体F-IQ7(150mg，0.48mmol)，于室温反应2h左右，点板显示反应完全。后处理：将反应液缓缓滴至冰水中，稀盐酸调pH至7左右，有固体析出，过滤烘干，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱柱层析，过柱纯化得110mg浅黄色固体。经计算，产率为57％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),8.54(t,J＝5.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(m,2H),7.54(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),7.47(t,J＝14.4,7.1Hz,1H),7.35(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),7.01(t,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.87(dd,J＝12.2,6.2Hz,2H),3.19(d,J＝6.3Hz,4H),2.79(s,3H),2.14(m,J＝14.4,7.4Hz,2H),1.90(t,2H),1.23(m,4H).HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H26N5F,[M+H]+404.2245,found 404.2241.
实施例19：SYS-B3R
将硼氢化钠(0.045g，1.2mmol)溶于2mL甲醇，然后往被还原的底物2-(2-(4-((2-(1-哌啶基)乙基)胺基)喹唑啉基))-1H-吲哚-3-甲醛(0.16g，0.4mmol)的甲醇(6mL)溶液中滴加。室温反应2h。点板显示反应完全，0.5mL水加入到反应液中淬灭反应。将反应液减压浓缩，然后加入10mL饱和碳酸钠溶液，并用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱纯化，得到浅棕色固体0.08g，经计算，产率为50％。
m.p.191.4-193.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(dd,J＝7.3,4.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H),5.14(s,2H),3.82(s,2H),2.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.55(d,J＝10.8Hz,4H),1.70(d,J＝4.9Hz,4H),0.91-0.84(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.4,155.2,149.2,135.3,133.3,133.1,127.8,127.5,125.8,123.9,121.7,119.8,119.6,119.5,113.5,111.8,56.0,55.6,53.9,36.9,29.7,25.0.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H23N5O2,[M+H]+402.2249,found 402.2273.
实施例20：6b
取上述所得中间体IQ6(50mg，0.17mmol)，溶于1.5mL乙腈中，在冰浴下于15min内分批加入Selectfluor(74mg，0.21mmol)，继续反应10min，转移至45℃下反应6h，反应液减压旋去乙腈，柱层析(300～400目硅胶，二氯甲烷：石油醚＝1：5)纯化得12mg黄色固体(中间体6)。m.p.156.3-157.9℃；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),8.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(t,J＝7.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H).
系列6合成通法:将中间体6(60mg,0.2mmol)加入到2mL的甲苯中，加入0.7mmol胺链及1～2滴三乙胺，于90℃反应2～6h，反应液呈无色至黄色不等，点板显示反应完全。后处理：将反应液于75℃水浴锅中旋干溶剂，再用二氯甲烷/饱和氯化钠溶液萃取，合并有机相、干燥、旋干。柱层析：300～400目硅胶，用二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝80：1：0.5％至20：1：0.5％不等作洗脱剂梯度洗脱，纯化得固体产物。
按系列6合成通法，投入中间体6(60mg,0.2mmol)和N,N-二甲基乙二胺(0.10mL,0.9mmol)。纯化后得到淡黄色颗粒固体44mg，产率62％。m.p.139.8-140.6℃；1H NMR(400MHz,d4-Methanol)δ7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.25(m,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),3.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.78(t,J＝6.7Hz,2H),2.37(s,6H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ160.0,155.1(d,J＝5.4Hz),149.7,145.9,143.4,132.7,132.6,126.8,125.2,121.9,121.8(d,J＝468.8Hz),118.8(d,J＝14.6Hz),117.3(d,J＝15.9Hz),116.7(d,J＝2.7Hz),113.6,111.8,57.4,43.9,37.8.19F NMR(376MHz,MeOD)δ-164.7.HRMS[ESI]:calcd for(M+H)+(C20H20N5F)requires m/z 350.1776,found 350.1764.
同化合物6b的合成路线，根据系列6合成通法，将中间体6与不同的胺链反应，可得以下化合物：
实施例21：7g
取上述所得中间体IQ4(0.5g,1.91mmol)，冰浴下加入SOCl2(4mL，55.1mmol)，滴入2滴DMF，80℃回流反应4h，反应液冷却至室温，反应液倒入冰水中搅拌，析出砖红色固体，于低温下用饱和NaHCO3溶液调节体系pH至中性，抽滤、干燥后得土黄色固体，柱层析(300～400目硅胶，石油醚：二氯甲烷＝8：1)纯化得0.41g淡黄色固体(中间体7)。
将化合物7(0.15g,0.48mmol)加入到4mL的甲苯中，吸取0.02mL三乙胺，以及2-羟基乙胺(0.20mL,3.3mmol)，于110℃反应2～6h，反应液呈无色至黄色不等，点板显示反应完全。后处理：将反应液于75℃水浴锅中旋干溶剂，再用二氯甲烷/饱和食盐水萃取，合并有机相、干燥、旋干。柱层析：200～300目硅胶，用二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝80：1：0.5％至20：1：0.5％不等作洗脱剂梯度洗脱，纯化后得到淡黄色固体105.3mg。经计算，产率为64％。
m.p.178.1-180.2℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.71(s,1H),8.41(t,J＝5.1Hz,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝5.2Hz,2H),7.59(d,J＝3.6Hz,1H),7.57(d,J＝3.9Hz,1H),7.51(ddd,J＝8.0,5.8,2.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),4.79(t,J＝5.2Hz,1H),3.81(dq,J＝28.1,6.2Hz,4H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ160.1,155.2,150.0,135.1,133.3,131.5,127.8,127.0,125.8,124.5,123.5,120.6,118.6,114.3,113.1,106.0,59.8,44.2.HRMS[ESI]:calcd for(M+H)+(C18H15N4OCl)requires m/z339.1007,found 339.0995.
实施例22：7j
将上述所得中间体7(0.15g,0.48mmol)加入到4mL的甲苯中，吸取0.02mL三乙胺，以及N-氨丙基吗啡啉(0.20mL,3mmol)，于110℃反应2～6h，反应液呈无色至黄色不等，点板显示反应完全。后处理：将反应液于75℃水浴锅中旋干溶剂，再用二氯甲烷/饱和食盐水萃取，合并有机相、干燥、旋干。柱层析纯化后得到淡黄色颗粒固体175.9mg。经计算，产率为86％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.90(s,1H),8.00(s,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,2H),7.76–7.67(m,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),3.94(d,J＝5.1Hz,2H),3.85(s,4H),2.71–2.66(m,2H),2.60(s,4H),2.02–1.94(m,2H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ159.5,154.8,149.5,134.6,132.8,131.0,127.3,126.5,125.2,124.0,122.8,120.0,118.1,113.7,112.6,105.4,66.2,56.3,53.4,39.4,25.6.HRMS[ESI]:calcd for(M+H)+(C23H24N5OCl)requires m/z:422.1742,found 422.1728.
同化合物7g、7j的合成路线，将中间体7与不同的胺链反应，可得以下化合物：
实施例23：8a
取上述所得中间体IQ6(384mg,1.37mmol)，溶于50mL氯仿中，于冰浴下滴加NBS(240mg,1.34mmol)的氯仿溶液，反应4h，反应液用饱和氯化钠溶液/二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压除去有机相得橙红色固体，柱层析(200～300目硅胶，二氯甲烷：石油醚＝1：4)纯化得182.6mg淡黄色固体(中间体8)。
将中间体8(150mg,0.42mmol)加入到4mL的甲苯中，加入N,N-二甲基乙二胺(0.20mL,1.8mmol)和1～2滴三乙胺，于110℃反应2～6h，将反应液于75℃水浴锅中旋干溶剂，再用二氯甲烷/饱和氯化钠溶液萃取，合并有机相、干燥、旋干。柱层析纯化得淡黄色固体89.1mg。经计算，产率为51％。
m.p.167.3-167.7℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.84(s,1H),8.33(t,J＝5.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝5.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),3.91(q,J＝6.3Hz,2H),2.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.25(s,6H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ160.0,155.2,150.0,135.9,133.4,132.9,128.7,127.8,125.8,124.5,123.4,120.7,119.7,114.2,113.1,91.8,58.4,45.9,39.5.HRMS[ESI]:calcd for(M+H)+(C20H20N5Br)requires m/z 410.0975,found410.0960.
同化合物8a的合成路线，将中间体7与不同的胺链反应，可得以下化合物：
实施例24：BYSO8
将3-甲基苯并噻吩-2-羧酸(8g,41.7mmol)溶于装有30mL除水的二氯甲烷的圆底烧瓶中，于室温条件下加入草酰氯(10.5mL,125mmol)和2滴N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，反应2h后旋干溶剂并用乙醇溶解，加入7.2g邻氨基苯甲酰胺，立刻变为黄色浑浊，随后加入30g叔丁醇钾，将温度慢慢升至90℃反应8小时左右，停止反应，待反应液冷却至室温后，过滤得滤液，将滤液倒入冰水中，超声有大量固体析出，用稀盐酸调pH至8左右，过滤得5.3g白色偏黄固体(中间体BYS-1)。
N,N-二甲基甲酰胺与三氯氧磷以2.25：1的当量比在冰浴条件下先生成Vilsmeier试剂，再将1g中间体BYS-1慢慢加入到Vilsmeier试剂中，置于室温下反应1h，溶液渐变为红棕色。停止反应，将反应液缓缓滴至冰水中，超声析出固体，用NaOH溶液调pH至中性，有大量固体析出，过滤烘干，二氯甲烷和石油醚过柱纯化得0.91g白色固体(中间体BYS-2)。
取0.94mL环丁基甲醇加入至装有5mL DMF的圆底烧瓶中，并240mg氢化钠，反应30min；加入中间体BYS-2(100mg，0.32mmol)，于室温反应2h左右，点板显示反应完全。后处理：将反应液缓缓滴至冰水中，稀盐酸调pH至7左右，有固体析出，过滤烘干，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱柱层析，过柱纯化得75mg白色固体产物。经计算，产率为65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(t,J＝5.7,3.3Hz,1H),7.71(m,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(dd,J＝5.9,3.1Hz,2H),4.55(d,J＝6.6Hz,2H),2.95(s,3H),2.86(td,J＝14.1,6.9Hz,1H),2.12(m,2H),1.93(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.3,157.3,150.6,141.0,139.2,136.3,133.8,132.5,126.7,125.3,124.6,122.9,122.5,121.8,121.3,113.8,69.9,33.3,23.9,17.6,12.8.
实施例25：1D
将上述所得中间体YH-n在三氯氧磷中50℃下反应10h得中间体YH-o。
将二甲氨基乙醇(90mg，1mmol)加入至4mL的四氢呋喃中，再加入氢化纳(24mg，1mmol),反应至不再冒气泡为止，加入中间体YH-o(59mg，0.2mmol)，常温反应1h，减压蒸馏除去四氢呋喃，并加入30mL水，析出大量固体，过滤并干燥，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱柱层析，得到白色固体60mg。经计算，产率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝6.7Hz,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),4.84(t,J＝5.5Hz,2H),2.96(t,J＝5.4Hz,2H),2.88(s,3H),2.45(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.4,154.8,154.6,151.6,148.1,133.8,130.7,128.1,126.7,126.3,123.6,122.7,120.9,120.3,115.1,112.1,65.6,57.9,46.0,10.4.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H21N3O2,[M+H]+348.1707,found 348.1703.
实施例26：3D
合成方法同上述化合物1D，投入中间体YH-o(59mg，0.2mmol)与1,3-丙二醇(76mg，1mmol),纯化后得到白色固体50mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09(d,J＝3.4Hz,1H),8.07(d,J＝3.8Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.4Hz,2H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),4.86(t,J＝5.8Hz,2H),3.89(q,J＝5.8Hz,2H),2.80(s,3H),2.75(t,J＝5.8Hz,1H),2.19(p,J＝5.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.7,154.7,154.4,151.6,147.8,133.9,130.7,128.0,126.7,126.3,123.5,122.7,121.0,120.4,114.9,112.0,64.1,59.0,32.2,10.3.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H18N2O3,[M+H]+335.1390,found 335.1392.
同实施例10、11、15、16、25、26的合成路线，将中间体IQ7、YH-r、YH-o与不同的胺链、醇链反应，可得以下化合物：
实施例27：3YN6
由邻氨基苯甲酰胺与原丁酸三乙酯在130℃下反应过夜，通过缩合反应得到中间体丙基喹唑啉酮，然后再以溴素为溴代试剂，冰醋酸作溶剂，醋酸钠作碱催化反应，于60℃反应4小时，与溴素发生亲核取代反应，得到溴代中间体2-溴丙基喹唑啉酮。由上述所得中间体2-溴丙基喹唑啉酮和3.5倍当量的苯肼盐酸盐在乙醇中回流反应，通过亲核取代及消除反应制得苯腙中间体3Y-IQ3，通过经典的Fischer吲哚合成方法制得中间体3Y-IQ4。中间体3Y-IQ4与三氯氧磷反应氯代得到中间体3Y-IQ7。
取0.29mL胺链异戊胺加入至5mL的甲苯中，并滴加1滴三乙胺，加入中间体3Y-IQ7(100mg，0.34mmol),无色透明液体变为黄色浑浊，反应6h后，反应液渐变澄清。停止反应，将反应液缓缓滴至冰水中，稀盐酸调pH至9左右，有固体析出，过滤烘干，用二氯甲烷：甲醇＝3：1做洗脱剂薄层过柱纯化得77mg浅黄色固体。经计算，产率为66％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.24(m,J＝6.4Hz,2H),7.75(m,2H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,1H),7.17(t,1H),7.02(t,1H),3.75(q,2H),2.83(s,3H),1.75(m,1H),1.65(q,J＝6.1Hz,2H),0.98(d,J＝5.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.5,159.8,157.3,150.2,136.3,133.1,132.5,129.9,127.7,125.2,123.4,123.3,119.7,119.0,113.9,113.7,112.4,39.7,38.0,26.2,23.0,11.2.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H24N4,[M+H]+345.2074,found 345.2061.
实施例28：3YN9
取0.33mL胺链2-(4-氟苯基)乙胺加入至5mL的甲苯中，并滴加1滴三乙胺，加入中间体3Y-IQ7(100mg，0.34mmol),无色透明液体变为黄色浑浊，反应6h后，反应液渐变澄清。停止反应，将反应液缓缓滴至冰水中，稀盐酸调pH至9左右，有固体析出，过滤烘干，用二氯甲烷：甲醇＝3：1做洗脱剂薄层过柱纯化得87mg浅黄色固体。经计算，产率为65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.39(t,1H),8.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(m,2H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,1H),7.35(m,2H),7.14(m,J＝15.3,7.5Hz,3H),7.02(t,J＝6.3Hz,1H),3.96(q,2H),3.07(t,2H),2.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.8,157.2,150.2,136.3,136.2,136.2,133.2,132.5,131.0,130.9,129.9,127.7,125.3,123.4,123.2,119.7,119.0,115.6,115.4,113.9,113.8,112.4,42.7,34.3,11.3.HRMS(ESI)m/z:calcd for C25H21N4F,[M+H]+397.1823,found 397.1816.
实施例29：BYSN17
取3,3′-亚氨基双(N,N-二甲基丙胺)(0.56mL，2.5mmol)加入至装有5mL甲苯的圆底烧瓶中，并滴加1滴三乙胺，反应3-5min；加入上述中间体BYS-2(100mg，0.32mmol)，于室温反应4h左右，反应液渐变澄清，点板显示反应完全。后处理：将反应液缓缓滴至冰水中，稀盐酸调pH至9左右，有固体析出，过滤烘干，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱柱层析，过柱纯化得黄色固体105mg。经计算，产率为71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.84–7.73(m,2H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),3.84–3.75(t,4H),2.79(s,3H),2.35(t,J＝6.2Hz,4H),2.17(s,12H),2.01–1.89(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.9,155.8,152.5,136.4,133.0,132.2,129.8,128.2,125.8,124.7,123.5,119.7,119.1,114.8,113.7,112.4,70.3,56.8,49.6,45.5,26.0.HRMS(ESI)m/z:calcd for C27H36N6,[M+H]+445.6270,found445.3074.
实施例30：3YN18
0.17mL胺链环丙胺加入至5mL的甲苯中，并滴加1滴三乙胺，加入中间体3Y-IQ7(100mg，0.34mmol)无色透明液体变为黄色浑浊，反应6h后，反应液渐变澄清。停止反应，将反应液缓缓滴至冰水中，稀盐酸调pH至9左右，有固体析出，过滤烘干，用二氯甲烷：甲醇＝3：1做洗脱剂薄层过柱纯化得71mg浅黄色固体。经计算，产率为57％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.22(s,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝3.6Hz,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝7.7,3.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(t,J＝7.3Hz,1H),3.24–3.15(m,1H),2.81(s,3H),0.83(m,J＝5.3Hz,2H),0.68(m,J＝1.7Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.1,157.3,150.1,136.4,133.2,132.5,129.9,127.7,125.2,123.4,123.4,119.7,119.0,114.2,113.8,112.4,25.0,11.1,6.8.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H18N4,[M+H]+315.1604,found315.1596.
性能测定
(1)对脂肪细胞内甘油三酯含量影响
本性能测试应用小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞分化模型，采用油红O染色并结合显微镜拍照，评价本发明提供的抗肥胖症化合物对脂肪细胞内甘油三酯含量影响。
除上述化合物之外，我们也合成了以下重要中间体，并对部分中间体进行了活性评价，结构如下所示：
对数生长期的3T3-L1前脂肪细胞，5.0*104细胞/孔，均匀接种至48孔板，细胞培养箱静置培养，每两天更换一次培养液。待细胞生长接近至80％融合，更换培养液，继续培养2天至细胞完全融合(Day 0),更换含有分化诱导液Ⅰ的DMEM完全培养液(含10％FBS及1％双抗的DMEM培养液)，37℃ 5％CO2静置培养3天(Day 3)。3天后，更换含有分化诱导液Ⅱ的DMEM完全培养液继续培养3天(Day 6)。对于药物干预组，以含分化诱导液的DMEM完全培养液为稀释液，稀释药物溶液至一定浓度，在Day 0与Day 3时，一同加入。空白对照组与分化对照组，分别加入等体积的DMSO溶液。在Day 6时，进行油红O染色拍照以及甘油三酯含量分析。
(1)分化诱导液配制
分化诱导液Ⅰ：含500μM 3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤，100ng/mL地塞米松，2μg/mL胰岛素的DMEM完全培养液
分化诱导液Ⅱ：含2μM含诱导液胰岛素的DMEM完全培养液。
(2)油红O染色
细胞诱导分化至Day 6时，细胞经预冷PBS润洗1次，4％冰冻多聚甲醛固定液室温固定60min。0.3％油红O染色工作液室温染色30min。室温的去离子水漂洗2-3次，倒置显微镜拍照(40倍)。
每孔分别加入300uL异丙醇溶液，摇床平缓摇动室温萃取油红O染料30min，分别移取100μM染液进行510nm吸光度检测。
(3)甘油三酯含量分析
细胞分化结束后，预冷PBS润洗2次，去尽PBS，加入含0.2％Triton X-100的去离子溶液，室温静置1h，收集细胞悬液，超声破碎10min，使细胞充分裂解，离心收集上清液，按照甘油三酯检测试剂盒说明书测定甘油三酯含量。
(4)结果分析
甘油三酯含量分析以分化对照组为“油三酯含对照”表示，即化合物甘油三酯含量/分化对照组含量*100％。实验结果为三次独立实验的平均值，结果按照“平均值±标准差”进行统计学分析。
(5)实验结果
如图1所示，抗肥胖症化合物在10μM浓度下均能有效的抑制脂肪生成，如6e。而7b，7c，7k等化合物由于细胞毒性较大表达出假阳性结果。
图2中，UND代表基础对照组，代表未分化的细胞，细胞内无脂质累积；DMSO代表分化对照组，细胞内清晰可见大量的脂质；而化合物处理组细胞内的脂质含明显减少，油红O染色含量变浅或者表少。(油红O染料染色越深，代表细胞被脂质含量越多)
图3显示，6，6e等抗肥胖症化合物均能够以浓度梯度依赖性的方式减少3T3-L1细胞内脂质含量(*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001)，而化合物6e活性更强。通过计算，化合物6与6e的EC50值分别为0.92μM、0.24μM。
图4显示，抗肥胖症化合物在10μM浓度下表现出较好的降脂活性，如化合物B7，D2，D7等。
图5中，抗肥胖症化合物处理组细胞内的脂质含明显减少，油红O染色含量变浅或者表少。(油红O染料染色越深，代表细胞被脂质含量越多)。
(2)对人肝癌细胞株HpeG-2细胞甘油三酯含量的影响
应用人肝癌细胞株HpeG-2，采用游离脂肪酸诱导肝细胞脂质累积模型，体外评价抗肥胖症化合物对人肝癌细胞株HpeG-2细胞甘油三酯含量的影响。
本测试选用的抗肥胖症化合物为表1中Series A～D系列化合物。
实验步骤：
该实验设置空白对照组(不加油酸)、油酸钠诱导组(含油酸钠)，以及不同浓度的药物干预组。具体操作如下：
将人肝癌细胞HepG-2均匀接种至48孔板，静置培养24h。更换含有0.5mM油酸钠的DMEM完全培养液(含有10％FBS及1％双抗的DMEM培养液)，油酸钠终浓度为0.5mM。37℃5％CO2环境下共孵育24h。此实验中，化合物干预组是化合物经含有油酸钠的DMEM完全培养液稀释至所需浓度。而空白对照组与油酸钠对照组分别加入等量的DMSO。
(1)油红O染色及吸光度分析
细胞经预冷PBS(PH7.4)润洗2次，4％冰冻多聚甲醛固定液室温固定60min。0.3％油红O染色液室温染色30min。去离子水漂洗2-3次，倒置显微镜拍照(40倍)。
(2)甘油三酯含量与蛋白含量分析
经过处理的细胞，PBS润洗2次，去尽PBS，加入含0.2％Triton X-100的去离子溶液，室温静置1h，反复吹打使细胞充分裂解，收集细胞悬液至离心管，超声破碎10min，离心收集上清液，分别按照甘油三酯检测试剂盒说明书与BCA蛋白定量检测试剂盒测定甘油三酯含量与蛋白浓度。最后甘油三酯含量以“nmol/mg蛋白”形式表示。为了便于与对照组比较，以对照组(DMSO组)为100％，分别换算化合物处理组甘油三酯含量。实验结果为三次独立实验的平均值，结果按照“平均值±标准差”进行统计学分析。
(3)实验结果
由图6中可知，抗肥胖症化合物表现出良好的降脂活性，如化合物A1，A2，B7，C2等处理组细胞内甘油三酯含量分别减少了55％、40％、61％、50％。
(3)HPLC方法检测化合物在肝微粒体代谢酶作用下代谢稳定性
应用SD大鼠肝脏分离的肝微粒体，采用HPLC方法检测化合物在肝微粒体代谢酶作用下代谢稳定性。
本测试选用的抗肥胖症化合物与表2所示的化合物相同。
实验步骤：
该实验设置空白对照组(不加化合物)、以及化合物实验组。采用外标法，不加入肝微粒体孵育体系的化合物组作为外标，具体操作如下：
(1)将SD大鼠肝脏分离的肝微粒体置于冰上保存，按照下表2以此分别加入各组成分：
表2各组成分
(2)37℃振荡孵育1小时；
(3)加入4℃预冷的乙腈溶液涡旋终止反应，12500rpm离心10min，取上清HPLC-UV检测；
(4)化合物稳定性分析
以空白对照组(不加化合物)、不加入肝微粒体孵育体系的化合物为对照，UV-HPLC检测分析化合物剩余含量。以不加入肝微粒体孵育体系的化合物组含量为100％，分别计算各实验组剩余化合物含量。剩余化合物含量越多，表明化合物越稳定；化合物越少，表明化合物越容易被代谢。实验结果为三次独立实验的平均值，结果按照“平均值±标准差”进行统计学分析。
(5)实验结果解析
如表3所示，抗肥胖症化合物的稳定性均较好。
表3抗肥胖症化合物的稳定性测定结果
化合物编号 37℃温孵1小时后化合物含量(％)
7D 35.57±6.51
3YN1 59.84±4.12
3YN11 54.17±5.19
3YN12 82.16±7.22
3YN17 62.46±6.51

Claims (10)

1.一种抗肥胖症化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）或式（Ⅲ）所示：
，
其中，W为卤素、羟基烷基、羧基、氰基或醛肟；
R为C1-10烷基；
T为O、S或-N(CH2)nR4；
Q为O、S、NH或-N(CH2)NR5；
J为O、S或-N(CH2)NR6；
n为0 ~ 6；
A为O、S或NR7；
K 和 L独立为在相应环上任意取代的一个或多个取代基，所述取代基为氢、卤素、C1-10烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、羟基、羧基、酯基或磺酰基；
D为与嘧啶环稠合的任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；
R1、R2、R4和R5独立代表任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、氨基、C1-10烷氨基、酰胺、环内酰胺、羟基、烷氧基、卤素或卤烷基；
R3和R6独立代表任选取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、酰胺、环内酰胺、羟基、烷氧基、卤素或卤烷基；
R7为氢、C1-10烷基或苄基。
2.根据权利要求1所述抗肥胖症化合物，其特征在于，所述式（Ⅰ）中，T为O或-N(CH2)3N(CH3)2，所述式（Ⅰ）如式（Ⅰa）或式（Ⅰb）所示：
。
3.权利要求1所述抗肥胖症化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下制备步骤：
S1：化合物e或化合物q在DCM中与酰氯试剂反应1~2 h后旋 干，用醇溶解，加入不同氨基原料生成过渡中间体酰胺，并在碱性化合物作用下环合；其中， 化合物e与氨基原料1或氨基原料2，化合物q与 氨基原料2环合分别生成化合物g、化合物j、化合 物r；通过取代反应在化合物j上引入不同基团，得到化合物k；
S2：将化合物g加入到Vilsmeier试剂中，于15~25℃条件下反应0.5~4小时后缓缓滴加 至冰水中，超滤析出中间体h；将化合物k或化合物r溶于三氯氧磷中，以三 氯氧磷作为溶剂和氯代试剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，于80~100℃反应，氯代分别得到 中间体化合物i或化合物s；
S3: 将S2得到的化合物h、化合物i或化合物s与不同的侧链反应即可分别得到式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物。
4.根据权利要求3所述抗肥胖症化合物的制备方法，其特征在于，S1中醇为叔丁醇或乙醇；S1中碱性化合物为无机碱或有机碱。
5.根据权利要求4所述抗肥胖症化合物的制备方法，其特征在于，S1中碱性化合物为叔丁醇钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
6.根据权利要求3所述抗肥胖症化合物的制备方法，其特征在于，S1中环合反应温度为25~100℃。
7.根据权利要求3所述抗肥胖症化合物的制备方法，其特征在于，S2中Vilsmeier试剂由三氯氧磷与N,N-二甲基甲酰胺以1~3:1的当量比在冰浴条件下反应半小时得到。
8.根据权利要求3所述抗肥胖症化合物的制备方法，其特征在于，S2中g在Vilsmeier试剂中生成h的反应时间为1 h。
9.权利要求1~2任一所述抗肥胖症化合物在制备抗肥胖症药物中的应用。
10.根据权利要求9所述抗肥胖症化合物在制备抗肥胖症药物中的应用，其特征在于，所述药物还包括所述化合物在药学上可接收的盐或载体。
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