CN108069929A - 3-取代香豆素类衍生物及应用和gpr35受体的激动剂 - Google Patents

3-取代香豆素类衍生物及应用和gpr35受体的激动剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑取代香豆素衍生物及药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型。本发明化合物对人源G蛋白偶联受体35(GPR35)普遍表现出高激动活性，是人源性GPR35受体的特异性激动剂。本发明提供的化合物是新型GPR35受体的活性配体，该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型对人源GPR35普遍表现出较高的活性以及很好的选择性。本发明是GPR35受体的特异性激动剂，可在制备治疗、预防和抑制由GPR35受体介导的疾病的药物中应用。

Description

3-取代香豆素类衍生物及应用和GPR35受体的激动剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类3-取代香豆素类GPR35活性配体，尤其涉及3-取代香豆素类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型在制备用于治疗由GPR35受体介导的疾病的药物中的应用。
背景技术
G蛋白偶联受体(GPCR)是一类在药物研发历史上最成功的药物受体，在现代临床所用的药物中有30-40％的药物都是以G蛋白偶联受体作为靶点(Drews,J.Drugdiscovery:a historical perspective.Science,2000,287,1960-1964)。在世界最畅销的100个药物中存在若干GPCR配体。然而，在所有G蛋白偶联受体家族中，仅仅有59个受体作为药物靶点被开发出来。因此，此类靶点在药物研发中具有巨大潜力(Sams-Dodd,F.Target-based drug discovery:is something wrong？Drug Discov.Today.2005,10,139-147.)。
G蛋白偶联受体35(GPR35)是一个于1998年首次发现的孤儿受体(O’Dowd,B.F.,Tonai-Kachi,H.,and Ichikawa,K.GPR35is a functional receptor in rat dorsalroot ganglion neurons.Biochem.Biophys.Res.Commun.2008,365,344-348.)，到目前为止的研究表明，该受体与许多疾病存在关联。然而，由于缺乏合适的药理学工具以及内源性配体的缺失制约了对该受体的生理学研究。尽管有一些内源性分子比如犬尿酸可以激活GPR35受体，但是由于它们的活性普遍不高，因而不能认为是其内源性的配体。因此，寻找其高效配体有助于研究该受体在体内的生理学意义。
现代药理学研究表明GPR35可能参与多种疾病的治疗，比如癌症、炎症、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、哮喘及高血压。而在已经上市的药物中，比如抗哮喘类药物色甘酸钠以及敏喘宁(Taniguchi,Y.,Tonai-Kachi,H.,and Shinjo,K.Zaprinast,a well-known cyclicguanosine monophosphate-specific phosphodiesterase inhibitor,is an agonistfor GPR35.FEBS Lett.2006,580,5003-5008.)，已经被证实是GPR35受体的激动剂。这些发现提示我们GPR35受体具有成为成药受体的前景。而随着高通量筛选以及虚拟筛选等新技术在药物化学领域的应用日益广泛，越来越多结构新颖的GPR35受体激动剂被不断报道，在化学结构上也逐渐表现出丰富的多样性。
香豆素类化合物是一类广泛存在于自然接种的一种内酯类化合物，在芸香科和伞形科植物中存在最多。其中抗凝血药物双香豆素已经被证实是GPR35受体激动剂。本发明提供了一种以香豆素为支架，通过修饰改造其取代基，首次获得了以香豆素为母核具有详细构效关系的GPR35受体激动剂。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种3-取代香豆素类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型，其结构通式如A所示：
其中：R1、R3分别独立的选自氢原子、硝基以及被一个或多个卤素原子取代；
R2选自氢原子、羧基或甲氧基；
R3选自羧基、氰基或1H-四唑-5-基。
在本发明优选具体化合物包括：
(1)2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(2)6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(3)6-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(4)6,8-二氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(5)6-溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(6)6,8-二溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(7)6,8-二溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(8)6,8-二溴-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(9)6-溴-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(10)6-溴-7-羧基-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(11)2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(12)6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(13)6,8-二氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(14)6,8-二溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(15)6,8-二溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(16)6-溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(17)6,8-二溴-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(18)6-溴-7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(19)6-溴-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(20)3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(21)6,8-二溴-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(22)6-溴-7-羟基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(23)6,8-二溴-7-羟基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(24)6,8-二溴-7-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(25)6-溴-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(26)6-溴-7-羟基-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(27)6-溴-7-甲氧基-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(28)7-羟基-6,8-二硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
及其上述具体化合物在药学上科技手的盐、溶剂化物、水合物或晶型。
上述所示化合物A在药学上可接受的盐，选用盐酸盐、氢溴酸盐、硫氢酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、甲磺酸盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、琥珀酸盐、烟酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、乙醇酸盐、或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴或碘代烷烃。
本发明的第二个目的是提供所属的3-取代香豆素类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型在制备治疗、预防及缓解可能由GPR35受体活性配体调节的疾病的药物中的应用，所属疾病包括可能由GPR35受体激动剂及部分激动剂调节的癌症、炎症、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、哮喘及高血压。所述药物为GPR35受体的激动剂。
本发明的第三个目的是提供一种含有由结构A所示化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型的药物组合物，并可进一步包含赋形剂、稀释剂及载体。本发明的化合物可以以未溶化的和和与药学上可接受的溶剂溶剂化的形式存在。通常认为溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式。本发明的药物组合物可包括一种或多种本发明的化合物，典型的配方是通过混合本发明的化合物及其药学上可接受盐、溶剂化物或水合物与载体、赋形剂或稀释剂进行制备。常用载体、赋形剂或稀释剂包括如碳水化合物、纤维素及其衍生物、明胶、油、多元醇、水等物质。所述药物的剂型选用固体制剂或液体制剂，具体的为片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、糖浆、悬浮液或气雾剂。
本发明的第四个目的是提供了调节GPR35受体活性的方法，该方法包括结构A所示化合物与GPR35受体接触，该化合物是GPR35受体的激动剂。
本发明化合物对人源GPR35普遍表现出较高的激动活性，是GPR35受体的特异性激动剂。本发明提供的化合物是GPR35受体的活性配体，该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或晶型对人源GPR35受体普遍表现出较高的激动活性。本发明化合物是GPR35的特异性激动剂，可用于治疗、预防和抑制由GPR35受体潜在介导的疾病。具有较好的药物开发前景。
附图说明
图1，(A)为化合物28的剂量依赖性DMR信号图。(B)为该化合物的剂量依赖性曲线。
具体实施方式
本发明所述的3-取代香豆素衍生物合成路线如下反应式所示：
本发明化合物的制备中所采用的起始原料都是已知的、能够根据已知方法制备的或者可购买获得的。
下述各种制备用于制备本发明化合物的合成中间体。
制备1 5-溴-2,4-二羟基苯甲醛
将0.1mol的2,4-二羟基苯甲醛溶于20ml乙酸中，在室温下向溶液中逐滴滴加0.1mol的Br2，搅拌反应2h。反应完毕后向溶液中加入50ml冰水，析出沉淀并过滤，干燥。然后将沉淀溶解于热的1:1的甲苯/乙腈中，然后将溶液放于冰浴中冷却待固体完全析出后过滤即得到预期产物为白色固体，产率为45％。
制备2 5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛
将0.1mol的2,4-二羟基苯甲醛溶于20ml乙酸中，在室温下向溶液中逐滴滴加0.1mol的Br2，搅拌反应2h。反应完毕后向溶液中加入50ml冰水，析出沉淀并过滤，干燥。然后经柱层析分离纯化，洗脱条件为二氯甲烷：石油醚＝8:2，得到白色固体，产率为68％
制备3 3,5-二溴-2,4-二羟基苯甲醛
将0.1mol的2,4-二羟基苯甲醛溶于20ml乙酸中，在室温下向溶液中逐滴滴加0.25mol的Br2，搅拌反应2h。反应完毕后向溶液中加入50ml冰水，析出沉淀并过滤，干燥。然后以少量甲醇洗涤产物即可得到白色固体，产率92％
制备4 3,5-二溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛
将0.1mol的2,4-二羟基苯甲醛溶于20ml乙酸中，在室温下向溶液中逐滴滴加0.25mol的Br2，搅拌反应2h。反应完毕后向溶液中加入50ml冰水，析出沉淀并过滤，干燥。然后以少量甲醇洗涤产物即可得到白色固体，产率96％
制备5 5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲醛
将0.1mol的5-溴水杨醛溶解于20ml醋酸中并在搅拌条件下将溶液加热到85℃，在此条件下向溶液中逐滴滴加6.9ml的65％硝酸溶液，滴加完毕后反应2h。待反应完毕后向溶液中加入50ml冰水，析出黄色沉淀并过滤，干燥。然后以乙醇重结晶即可得到黄色针状固体，产率42％
制备6 5-溴-2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲醛
将0.1mol的5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶解于20ml醋酸中并在搅拌条件下将溶液加热到85℃，在此条件下向溶液中逐滴滴加6.9ml的65％硝酸溶液，滴加完毕后反应2h。待反应完毕后向溶液中加入50ml冰水，析出黄色沉淀并过滤，干燥。然后以柱层析纯化，洗脱条件为二氯甲烷：甲醇＝40:1即可得到黄色固体，产率59％
制备7 5-溴-2,4-二羟基-3-硝基苯甲醛
将0.1mol的5-溴-2,4-二羟基苯甲醛溶解于20ml醋酸中并在搅拌条件下将溶液加热到85℃，在此条件下向溶液中逐滴滴加6.9ml的65％硝酸溶液，滴加完毕后反应2h。待反应完毕后向溶液中加入50ml冰水，析出黄色沉淀并过滤，干燥。然后以柱层析纯化，洗脱条件为二氯甲烷：甲醇＝40:1即可得到黄色固体，
本发明结合附图和实施例作进一步的说明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：
(1)2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
将0.01mol邻羟基苯甲醛混于10ml水中，并向溶液中加入少量醋酸铵于常温下搅拌，然后向溶液中加入0.015mol米氏酸于常温下反应3h。待反应完毕后向溶液中加入足量稀盐酸溶液调节pH至4或5并过滤，干燥。将干燥后所得产物以足量的甲醇冲洗即得白色产物，产率86％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),8.76(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.32(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.43,157.16,154.92,148.81,134.72,130.64,125.26,118.80,118.44,116.57.
(2)6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
以5-氯水杨醛替代实施例1中的邻羟基苯甲醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率91％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.39(s,1H),8.70(s,1H),8.04(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H). 13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.22,156.58,153.59,147.47,134.09,129.46,128.89,120.06,119.84,118.65.
(3)6-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
以5-溴水杨醛替代实施例1中的邻羟基苯甲醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率84％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.29,156.61,153.93,146.93,136.70,132.38,120.41,118.87,116.66.
(4)6,8-二氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
以3,5-二氯水杨醛替代实施例1中的邻羟基苯甲醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率86％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.07–8.02(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):163.91,155.56,149.43,147.29,133.36,128.73, 128.58,121.20,120.92,120.69.
(5)6-溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
以5-溴-2,4-二羟基苯甲醛替代实施例1中的邻羟基苯甲醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率84％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),11.92(s,1H),8.65(d,J＝3.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.48,160.04,157.28,156.16,148.71,134.37,114.36,112.34,107.11,102.94.
(6)6,8-二溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
以3,5-二溴水杨醛替代实施例1中的邻羟基苯甲醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率89％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),8.65(s,1H),8.36–8.08(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.93,155.79,150.87,147.01,138.59,132.08,121.40,120.90,116.67,110.50.
(7)6,8-二溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
以3,5-二溴-2,4-二羟基苯甲醛替代实施例1中的邻羟基苯甲醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率93％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.66(s,1H),8.19(s,1H). 13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.23,157.00,156.64,153.09,148.52,132.89,114.91,113.18,108.19,99.13.
(8)6,8-二溴-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
以3,5-二溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛替代实施例1中的邻羟基苯甲醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率90％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.30(s,1H),3.91(s,3H). 13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.93,158.12,155.84,152.56,147.56,133.15,118.57,117.51,112.93,106.25,61.51.
(9)6-溴-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
以5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲醛替代实施例1中的邻羟基苯甲醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率88％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),8.75(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):163.63,154.50,146.81,146.46,137.64,137.45,131.36,122.32,120.91,115.28.
(10)6-溴-7-羧基-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
将0.01mol的5-溴-2,4-二羟基-3-硝基苯甲醛混于10ml水中，并向溶液中加入少量醋酸铵于常温下搅拌，然后向溶液中加入0.015mol米氏酸于常温下反应3h。待反应完毕后向溶液中加入足量稀盐酸溶液调节pH至4或5并过滤，干燥。将干燥后所得产物以少量的甲醇冲洗即得白色产物，产率86％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.15(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ168.85,164.55,158.06,156.91,149.01,148.94,134.24,129.89,113.01,108.78,107.37.
实施例2
(11)2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
将0.1mol的水杨醛混入10ml水中，并在搅拌的条件下向混合液中加入少量醋酸铵。0.15mol的丙二腈于室温下加入混合液中，室温反应2h。反应完毕后加入足量稀盐酸酸化并过滤，干燥。然后将产物悬浊于10ml的2N稀盐酸中并在搅拌条件下加热悬浊液至75度，反应1h，待反应完毕后过滤，干燥，将产物以少量甲醇洗涤两次即可得到淡黄色固体产物，产率58％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),7.84–7.78(m,2H),7.53–7.45(m,2H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.35,154.53,153.93,135.92,130.45,125.95,117.98,117.27,115.07,102.63.
(12)6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
以5-氯水杨醛替代实施例2中的水杨醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为淡黄色固体，产率64％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.92(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):156.92,153.20,152.56,135.20,129.56,129.17,119.33,119.27,114.80,104.03.
(13)6,8-二氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
以3,5-二氯水杨醛替代实施例2中的水杨醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为淡黄色固体，产率71％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.13,152.20,149.02,134.52,129.48,128.30,121.89,120.34,114.47,104.94.
(14)6,8-二溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
以3,5-二溴水杨醛替代实施例2中的水杨醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为淡黄色固体，产率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.92(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.32,152.17,150.51,139.84,131.80,120.77,117.40,114.48,111.22,104.79.
(15)6,8-二溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
以3,5-二溴水杨醛替代实施例2中的水杨醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为淡黄色固体，产率52％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.03(s,1H).(151MHz,DMSO-d6)δ158.81,157.37,152.96,152.21,132.45,115.36,112.26,109.35,99.82,97.53.
(16)6-溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
以5-溴-2,3-二羟基苯甲醛替代实施例2中的水杨醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为淡黄色固体，产率58％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.97(s,1H),6.87(s,1H). 13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.34,157.60,155.83,152.58,133.98,115.43,111.69,108.11,103.50,97.56.
(17)6,8-二溴-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
以3,5-溴-2,3-二羟基苯甲醛替代实施例2中的水杨醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为淡黄色固体，产率52％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.83(s,1H),8.19(d,1H),3.93(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6):159.02,156.30,152.19,152.11,132.88,117.08,114.61,113.67,107.05,102.83,61.70.
(18)6-溴-7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
以5-溴-2-羟基-4-甲氧基-3-硝基苯甲醛替代实施例2中的水杨醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为淡黄色固体，产率58％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.40(s,1H),4.04(s,3H). 13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.14,152.86,151.49,145.82,135.94,134.02,116.62,114.36,112.75,103.73,63.97.
(19)6-溴-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
以5-溴-2-羟基-3-硝基苯甲醛替代实施例2中的水杨醛，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为淡黄色固体，产率54％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.84(d,J＝2.5Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ155.93,154.93,152.30,144.41,132.30,125.16,119.23,114.27,110.86,105.64.
实施例3
(20)3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将0.01mol的2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基溶解于10ml超干四氢呋喃中，0.03mol的AlCl3以及0.09mol的NaN3混入溶液中，搅拌升温至90℃回流反应5h。反应完毕后，向反应液中加入足量的稀盐酸，并以乙酸乙酯萃取，弃去水层并将乙酸乙酯层旋干，然后以少量的甲醇多次洗涤产物即可得到白色固体产物，产率91％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.06(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.83–7.78(m,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.48(m,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ158.56,154.11,150.10,144.82,134.41,130.47,125.70,118.90,116.85,112.85.
(21)6,8-二溴-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
以6,8-二溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基替代实施例3中的2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基，采用实施例3相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率89％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),7.92(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.49,150.89,149.90,142.20,138.00,131.72,121.94,117.15,116.03,110.68.
(22)6-溴-7-羟基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
以6-溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基替代实施例3中的2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基，采用实施例1相同的步骤，制备该化合物，产物为亮黄色固体，产率93％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.19(s,1H),7.00(s,1H). 13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ159.69,158.57,155.12,150.15,144.14,133.99,112.69,108.78,107.56,103.25.
(23)6,8-二溴-7-羟基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
以6,8-二溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基替代实施例3中的2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基，采用实施例3相同的步骤，制备该化合物，产物为黄色固体，产率93％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.10(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ161.60,158.80,153.34,150.52,143.84,131.99,111.71,110.12,103.43,99.43.
(24)6,8-二溴-7-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
以6,8-二溴-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基替代实施例3中的2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基，采用实施例3相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率96％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.37(s,1H),3.92(s,3H). 13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.64,157.62,151.49,150.45,142.58,132.76,118.05,113.74,113.40,106.52,61.56.
(25)6-溴-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
以6-溴-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基替代实施例3中的2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基，采用实施例3相同的步骤，制备该化合物，产物为黄色固体，产率82％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.65–8.59(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.42,145.43,142.38,137.73,137.35,131.01,122.68,115.92,115.53.
(26)6-溴-7-羟基-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将0.01mol的6-溴-7-羟基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮混入10ml醋酸中并搅拌升温至85℃，1滴H2SO4滴入溶液，0.69ml的65％硝酸逐滴滴入溶液中，反应2h。反应完毕后直接将反应液旋干并以少量甲醇多次洗涤产物即可得到淡黄色纯品，产率46％
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.49(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ160.20,157.62,150.38,149.95,146.00,139.60,133.58,129.61,102.38,100.73.
(27)6-溴-7-甲氧基-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
以6-溴-7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基替代实施例3中的2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基，采用实施例3相同的步骤，制备该化合物，产物为白色固体，产率85％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.63(s,1H),4.04(s,3H). 13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.32,151.74,149.89,145.22,142.27,135.95,134.04,117.77,114.06,112.58,63.93.
(28)7-羟基-6,8-二硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
将0.01mol的6-溴-7-羟基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮混入10ml醋酸中并搅拌升温至85℃，1滴H2SO4滴入溶液，2ml的65％硝酸逐滴滴入溶液中，反应2h。反应完毕后直接将反应液旋干并以少量乙酸乙酯多次洗涤产物即可得到黄色纯品，产率34％
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.49(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ160.20,157.62,150.38,149.95,146.00,139.60,133.58,129.61,102.38,100.73.
实施例4药理学表征——DMR筛选模型
材料HT-29细胞购于中国科学院上海细胞库；敏喘宁购于Sigma公司，ML145购于Tocris公司。检测平台为康宁第三代成像仪，检测的信号为细胞动态质量重置(DMR)引起的波长位移。
将处于对数生长期的HT-29细胞接种于384孔板的细胞板的不同孔中，每孔的接种体积为40μL，每孔接种的细胞数目分别为3.2×104个，将接种好的细胞板放置于细胞培养箱中培养20-22h，至细胞融合度达到95％左右。
首先是激动分析，将不同剂量的香豆素类化合物作用于HT-29细胞，如图1所示，图1A为化合物28的剂量依赖性DMR信号图，以此作为实例，其他化合物的剂量依赖性DMR信号图并未画出。图1B为该化合物的剂量依赖性曲线。
然后使用脱敏分析的方法验证这些化合物作用于GPR35受体的特异性。HT-29细胞经过不同浓度梯度的香豆素类化合物预处理1h后，再加入1μM的敏喘宁继续监测1h。图1B给出了化合物28的剂量依赖性脱敏曲线。
最后使用拮抗分析的方法验证这些化合物作用于GPR35的特异性。HT-29细胞经过不同浓度的ML-145预处理5min后，加入被测化合物，浓度在EC80至EC100之间。图1B给出了15nM的化合物28可以被不同浓度的ML145抑制，且呈现出剂量依赖性。
以上三种实验可以证明以上香豆素类化合物均是特异性的GPR35激动剂(除化合物13)
表1部分化合物在DMR筛选模型中的活性数据
本发明化合物对人源G蛋白偶联受体35(GPR35)普遍表现出高激动活性，是人源性GPR35受体的特异性激动剂。

Claims (8)

1.一种3-取代香豆素类衍生物，其特征在于，其为3-取代香豆素类衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或二种以上，3-取代香豆素类衍生物结构通式A如下：
其中，
R1、R3分别独立地选自氢原子、Cl、Br、硝基；
R2选自氢原子，羟基或甲氧基；
R4选自羧基，氰基或四唑基。
2.根据权利要求1所述的3-取代香豆素类衍生物
其选自下述的3-取代香豆素类衍生物中的一种或二种以上
(1)2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(2)6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(3)6-溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(4)6,8-二氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(5)6-溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(6)6,8-二溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(7)6,8-二溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(8)6,8-二溴-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(9)6-溴-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(10)6-溴-7-羧基-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羧酸
(11)2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(12)6-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(13)6,8-二氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(14)6,8-二溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(15)6,8-二溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(16)6-溴-7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(17)6,8-二溴-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(18)6-溴-7-甲氧基-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(19)6-溴-8-硝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-氰基
(20)3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(21)6,8-二溴-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(22)6-溴-7-羟基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(23)6,8-二溴-7-羟基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(24)6,8-二溴-7-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(25)6-溴-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(26)6-溴-7-羟基-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(27)6-溴-7-甲氧基-8-硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮
(28)7-羟基-6,8-二硝基-3-(1H-四唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮。
3.根据权利要求1-2任一所述的3-取代香豆素类衍生物，其特征在于：所述药学上可接受的盐为钾盐、或钠盐、或3-取代香豆素类衍生物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫氢酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、甲磺酸盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、琥珀酸盐、烟酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐或乙醇酸盐中的一种或二种以上。
4.一种权利要求1-3任一所述的3-取代香豆素类衍生物在制备治疗、预防、抑制或缓解中的一种或二种以上由GPR35受体活性配体调节的疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述疾病包括由GPR35受体激动剂调节的癌症、炎症、过敏性哮喘、肠炎、冠状动脉疾病及高血压中的一种或二种以上。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物中还包括药物学上可接受的载体和辅剂，剂型选用固体制剂或液体制剂。
7.一种GPR35受体的激动剂，其特征在于：其以权利要求1-3任一所述的3-取代香豆素类衍生物为活性组分。
8.根据权利要求7所述的GPR35受体的激动剂，其特征在于，其中还包括药物学上可接受的载体和辅剂，剂型选用固体制剂或液体制剂。
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