CN111377938A - 一类香豆素类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类香豆素类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如下图通式A，B，或C所示的香豆素类衍生物及其制备方法。该类化合物对G蛋白偶联受体35(GPR35)表现出激动活性，是GPR35受体的特异性激动剂。本发明所公开的GPR35受体特异性激动剂，可应用于治疗、预防和抑制与GPR35受体介导相关的疾病。

Description

一类香豆素类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类香豆素类GPR35活性配体，尤其涉及香豆素类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或任一晶型在制备用于治疗由GPR35受体介导的疾病的药物中的应用。
背景技术
G蛋白偶联受体(GPCR)是一类在药物研发历史上最成功的药物受体，在现代临床所用的药物中有30-40％的药物都是以G蛋白偶联受体作为靶点(Drews,J.Drugdiscovery:a historical perspective.Science,2000,287,1960-1964)。在世界最畅销的100个药物中存在若干GPCR配体。然而，在所有G蛋白偶联受体家族中，仅仅有59个受体作为药物靶点被开发出来。因此，此类靶点在药物研发中具有巨大潜力(Sams-Dodd,F.Target-based drug discovery:is something wrong？Drug Discov.Today.2005,10,139-147.)。
G蛋白偶联受体35(GPR35)是一个于1998年首次发现的孤儿受体(O’Dowd,B.F.,Tonai-Kachi,H.,and Ichikawa,K.GPR35is a functional receptor in rat dorsalroot ganglion neurons.Biochem.Biophys.Res.Commun.2008,365,344-348.)，到目前为止的研究表明，该受体与许多疾病存在关联。然而，由于缺乏合适的药理学工具以及内源性配体的缺失制约了对该受体的生理学研究。尽管有一些内源性分子比如犬尿酸可以激活GPR35受体，但是由于它们的活性普遍不高，因而不能认为是其内源性的配体。
现代药理学研究表明GPR35激动剂能用于对多种疾病的治疗，比如癌症、炎症、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、哮喘及高血压。有些GPR35受体的激动剂已经是上市的药物，比如抗哮喘类药物色甘酸钠以及敏喘宁(Taniguchi,Y.,Tonai-Kachi,H.,and Shinjo,K.Zaprinast,a well-known cyclic guanosine monophosphate-specificphosphodiesterase inhibitor,is an agonist for GPR35.FEBS Lett.2006,580,5003-5008.)。因此，开发新型的GPR35受体激动剂具有重要意义。
发明内容
香豆素类化合物是一类广泛存在于自然接种的一种内酯类化合物，在芸香科和伞形科植物中存在最多。其中抗凝血药物双香豆素对于GPR35受体有激动活性。
本发明的第一个目的是提供一种新型的香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯、其溶剂化物、水合物或晶型。该类新型的香豆素类衍生物一般对于GPR35受体(例如，人源GPR35受体)有激动活性，因而可以用于治疗由GPR35受体介导的疾病，比如癌症、炎症、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、哮喘及高血压等。本发明所示的新型的香豆素类衍生物通常为一个三环(或多环)结构，并含有两个羧基(或能转化为羧基的基团，例如酯基或酰胺基等)或羧基的生物电子等排体，如四唑基等。
在一方面，本发明提供一种结构通式为A，B，或C的香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯、其溶剂化物、水合物或晶型：
Figure BDA0001925389870000021
其中:
R1,R3,R5,R6，R7,和R8各自独立为-CN,-COORa,-CONRbRb’,或四唑基；
L，J，X，Y,和Z各自独立为CR2或N；
其中R2和R4在每次出现时各自独立为氢、卤素原子、-COORa1,-CONRb1Rb1’,-NRb2Rb2’,-ORc,-OCONRb1Rb1，-S(O)pRd,取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；或两个R2和其相连的原子形成一个取代或未取代的环烷、取代或未取代的环杂烷、取代或未取代的芳环、或取代或未取代的杂环芳环；
R10,R11,R20,R21，R30,和R31各自独立为氢，卤素，取代或未取代的烷基，或取代或未取代的环烷基；
其中，
Rb,Rb’,Rb1,Rb1’,Rb2,Rb2’，在每次出现时分别独立为氢，-COORa2,-CORa2,-SO2Rd1,取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；或者，Rb和Rb’,Rb1和Rb1’,或Rb2和Rb2’可以与其相连的氮原子一起形成一个取代或未取代的环杂烷基(例如，4-7元环含有1-3个杂原子选自N，O，和S)或杂芳基(例如，5或6元环杂芳基)；
Rc在每次出现时分别独立为氢，-COORa2,-CORa2,取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；
Rd和Rd1在每次出现时分别独立为氢，取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；
Ra,Ra1,Ra2,在每次出现时分别独立为氢，取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；以及p为0，1，或2。
如本文所详述，见表1-3，有代表性的具有通式A，B，或C的本发明化合物在测试中表现出对GPR35受体较高的激动活性，且高活性化合物(EC50<50nM)的占比显著高于以往研究。而且，如本文所详述，有代表性的本发明化合物在测试中被证实为GPR35的特异性激动剂，可用于治疗、预防和抑制由GPR35受体潜在介导的疾病。
在有些优选实施方案中，本发明所示香豆素类衍生物具有如下所示通式之一：
Figure BDA0001925389870000041
其中所述变量为本文所定义和优选。
在有些实施方案中，本发明提供一种结构通式为A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)的香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯、其溶剂化物、水合物或晶型。在有些实施方案中，R10和R11在通式A(例如A-1，A-1’或A-1”)中可以独立为氢，或取代或未取代的C1-6烷基，优选为氢或未取代的C1-4烷基，更优选为氢。
在有些实施方案中，R1和R3在通式A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)中，可以各自独立为-COORa,-CONRbRb’,或四唑基，其中Ra，Rb，和Rb’如本文所定义及优选。进一步地，Ra在每次出现时分别独立为氢或取代或未取代的C1-6烷基,当取代时，C1-6烷基优选为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CF3、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；优选地，Ra在每次出现时分别独立为氢或未取代的C1-4烷基(例如甲基，乙基)；更优选地，Ra在每次出现时都为氢。进一步地，Rb和Rb’在每次出现时分别独立为氢，-CO(C1-6烷基)，-COO(C1-6烷基)，C1-6烷基,氨基酸残基，或短链多肽残基，其中所述每个C1-6烷基可任选被取代，当取代时，C1-6烷基优选为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CF3、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；优选地，Rb和Rb’中的其中一个为氢或未取代的C1-4烷基，而另一个为氢或未取代C1-4烷基,氨基酸残基，或短链多肽残基。在本文中，在没有明确定义的情况下，术语“-N(C1-4烷基)(C1-烷基)”中的两个C1-4烷基可以独立地选自相同或不同的基团。在本文中，术语“氨基酸残基”是指缺少一个氨基的氨基酸或其酯的残余结构，其中氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸，优选为天然氨基酸，例如，天然α-氨基酸。在本文中，术语“短链多肽残基”是指缺少一个氨基的短链多肽或其酯的残余结构，其中短链多肽包括含有1-4个肽链的多肽结构由天然氨基酸和/或非天然氨基酸所形成。
优选地，在通式A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)中，R1为COOH或四唑基。
优选地，在通式A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)中，R3为COOH或四唑基。
优选地，在通式A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)中，R1和R3独立为COOH或四唑基。
在上述通式A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)中，当R1和/或R3为-COORa或-CONRbRb’,其中Ra不为氢时，优选地，该酯基或酰胺基能在体内和/或体外转化为-COOH或其盐；更优选地，其水解后的产物，RaOH或HNRbRb’，为药学上能接受的醇或胺。但在有些方面，此类含有酯基或酰胺基的化合物也可以独立于其水解产物而有生物功效，如作为GPR35受体(例如，人源GPR35受体)激动剂。
X和Y在通式A中可以独立地为CR2或N；优选地，X和Y在通式A中可以独立地为CR2，例如通式A-1”或A-4所示，其中R2可以相同或不同；优选地，X和Y在通式A中可以独立地为CR2，其中至少一个R2为氢，如A-1或A-1’所示，更优选地，如A-1所示。
在有些实施例中，X和Y在通式A中可以独立地为CR2，例如通式A-4所示，其中两个R2和其相连的原子可以形成一个取代或未取代的环烷、取代或未取代的环杂烷、取代或未取代的芳环、或取代或未取代的杂环芳环；例如，形成一个取代或未取代的苯环。
优选地，在式A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)中，R2每次出现时可以独立为氢、F、Cl,Br,I,OH,取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷氧基、取代或未取代的4-7元环杂烷基、取代或未取代的C6-10芳基(例如，苯基或萘基)、或取代或未取代的5-10元环杂环芳基；优选地，当取代时，前述取代或未取代的基团可以为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，-CF3)、-C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CN、-NO2、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；更优选地，当取代时，前述取代或未取代的基团可以为1-2个取代基所取代，其中每个取代基独立为甲基，乙基，丙基、异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基、异丙氧基，F、Cl，-CF3、-CN、或-OH。
进一步地，在式A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)中，R2每次出现时可以独立为氢，F、Cl,Br,I,OH,取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5-6元环杂环芳基。更进一步地，在式A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)中，R2每次出现时可以独立为氢，F、Cl,Br,OH,取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的噻吩，呋喃，吡啶，或嘧啶基；优选地，R2每次出现时可以独立为氢，Br,OH,甲基、任选地被1-2个取代基取代的苯基，或任选地被1-2个取代基取代的噻吩基，其中每个取代基优选独立为F，Cl，-CN、-OH，C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，-CF3)、C1-4烷氧基，或氟取代的C1-4烷氧基；更优选地，其中每个取代基独立为F，Cl，甲基，乙基，丙基、异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基、或异丙氧基.
在有些优选实施例中，在式A(例如A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，或A-4)中，R2每次出现时可以独立为氢，甲基，OH,Br，
Figure BDA0001925389870000071
Figure BDA0001925389870000072
或
Figure BDA0001925389870000073
在有些实施方案中，本发明提供一种结构通式为B(例如B-1或B-2)的香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯、其溶剂化物、水合物或晶型。在有些实施方案中，R20和R21在通式B(例如B-1)中独立为氢，或取代或未取代的C1-6烷基，优选为氢或未取代的C1-4烷基，更优选为氢。例如，在有些实施例中，R20和R21在通式B中都为氢。
R5和R6在通式B(例如B-1或B-2)中可以独立为-COORa,-CONRbRb’,或四唑基，其中Ra，Rb，和Rb’如本文所定义及优选。进一步地，Ra在每次出现时分别独立为氢或取代或未取代的C1-6烷基,当取代时，C1-6烷基优选为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CF3、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；优选地，Ra在每次出现时分别独立为氢或未取代的C1-4烷基(例如甲基，乙基)；更优选地，Ra在每次出现时都为氢。进一步地，Rb和Rb’在每次出现时分别独立为氢，-CO(C1-6烷基)，-COO(C1-6烷基)，C1-6烷基,氨基酸残基，或短链多肽残基，其中所述每个C1-6烷基可任选被取代，当取代时，C1-6烷基优选为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CF3、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；优选地，Rb和Rb’中的其中一个为氢或未取代的C1-4烷基，而另一个为氢或未取代C1-4烷基,氨基酸残基，或短链多肽残基。
优选地，在通式B(例如B-1或B-2)中，R5为COOH或四唑基。
优选地，在通式B(例如B-1或B-2)中，R6为COOH或四唑基。
优选地，在通式B(例如B-1或B-2)中，R5和R6独立为COOH或四唑基。
在上述通式B(例如B-1或B-2)中，当R5和/或R6为-COORa或-CONRbRb’,其中Ra不为氢时，优选地，该酯基或酰胺基能在体内和/或体外转化为-COOH或其盐；更优选地，其水解后的产物，RaOH或HNRbRb’，为药学上能接受的醇或胺。但在有些方面，此类含有酯基或酰胺基的化合物也可以独立于其水解产物而有生物功效，如作为GPR35受体(例如，人源GPR35受体)激动剂。
Z在通式B中可以为CR2或N；优选地，Z在通式B中为CR2，例如通式B-1所示。优选地，在式B(例如B-1或B-2)中，R2为氢。
优选地，在式B(例如B-1或B-2)中，R4为氢、F、Cl,Br,I,OH,取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷氧基、取代或未取代的4-7元环杂烷基、取代或未取代的C6-10芳基(例如，苯基或萘基)、或取代或未取代的5-10元环杂环芳基；优选地，当取代时，前述取代或未取代的基团可以为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，-CF3)、-C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CN、-NO2、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；更优选地，当取代时，前述取代或未取代的基团可以为1-2个取代基所取代，其中每个取代基独立为甲基，乙基，丙基、异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基、异丙氧基，F、Cl，-CF3、-CN、或-OH。
进一步地，在有些实施例中，式B(例如B-1或B-2)中的R4可以为氢，F、Cl,Br,I,OH,取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5-6元环杂环芳基。优选地，R4为氢，F、Cl,Br,OH,取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的噻吩，呋喃，吡啶，或嘧啶基；更优选地，R4为氢，Br,OH,甲基、任选地被1-2个取代基取代的苯基，或任选地被1-2个取代基取代的噻吩基，其中每个取代基优选独立为F，Cl，-CN、-OH，C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，-CF3)、C1-4烷氧基，或氟取代的C1-4烷氧基；再优选地，其中每个取代基独立为F，Cl，甲基，乙基，丙基、异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基、或异丙氧基.
在有些优选实施例中，式B(例如B-1或B-2)中的R4可以为氢，甲基，OH,Br，
Figure BDA0001925389870000081
Figure BDA0001925389870000082
或
Figure BDA0001925389870000083
在有些实施方案中，本发明提供一种结构通式为C(例如C-1，C-2，C-3，或C-4)的香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯、其溶剂化物、水合物或晶型。在有些实施方案中，R30和R31在通式C(例如C-1或C-2)中可以独立为氢，或取代或未取代的C1-6烷基，优选为氢或未取代的C1-4烷基，更优选为氢。
在有些实施方案中，R7和R8在通式C(例如C-1，C-2，C-3，或C-4)中，可以各自独立为-COORa,-CONRbRb’,或四唑基，其中Ra，Rb，和Rb’如本文所定义及优选。进一步地，Ra在每次出现时分别独立为氢或取代或未取代的C1-6烷基,当取代时，C1-6烷基优选为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CF3、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；优选地，Ra在每次出现时分别独立为氢或未取代的C1-4烷基(例如甲基，乙基)；更优选地，Ra在每次出现时都为氢。进一步地，Rb和Rb’在每次出现时分别独立为氢，-CO(C1-6烷基)，-COO(C1-6烷基)，C1-6烷基,氨基酸残基，或短链多肽残基，其中所述每个C1-6烷基可任选被取代，当取代时，C1-6烷基优选为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CF3、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；优选地，Rb和Rb’中的其中一个为氢或未取代的C1-4烷基，而另一个为氢或未取代C1-4烷基,氨基酸残基，或短链多肽残基。
优选地，在通式C(例如C-1，C-2，C-3，或C-4)中，R7为COOH或四唑基。
优选地，在通式C(例如C-1，C-2，C-3，或C-4)中，R8为COOH或四唑基。
优选地，在通式C(例如C-1，C-2，C-3，或C-4)中，R7和R8独立为COOH或四唑基。
在上述通式C(例如C-1到C-4)中，当R7和/或R8为-COORa或-CONRbRb’,其中Ra不为氢时，优选地，该酯基或酰胺基能在体内或体外(优选体内)转化为-COOH或其盐；更优选地，其水解后的产物，RaOH或HNRbRb’，为药学上能接受的醇或胺。但在有些方面，此类含有酯基或酰胺基的化合物也可以独立于其水解产物而有生物功效，如作为GPR35受体(例如，人源GPR35受体)激动剂。
L和J在通式C中可以独立地为CR2或N；优选地，L和J在通式C中可以独立地为CR2，例如通式C-1所示，其中R2可以相同或不同；优选地，在有些实施例中，X和Y在通式C中可以独立地为CR2，其中两个R2和其相连的原子可以形成一个D环，如通式C-2或C-4所示，其中D环可以为取代或未取代的环烷、取代或未取代的环杂烷、取代或未取代的芳环、或取代或未取代的杂环芳环；优选为取代或未取代的芳环；更优选为取代或未取代的苯环；优选地，前述取代或未取代的芳环(例如苯环)可以为未取代或被1-3个取代基所取代，其中当取代时，每个取代基独立为-C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、-C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CN、-NO2、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
在有些实施例中，上述通式C(例如C-1或C-3)中，每个R2独立为氢、卤素原子、-COORa1,-CONRb1Rb1’,-NRb2Rb2’,-ORc,-OCONRb1Rb1，-S(O)pRd,取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基。
在有些实施例中，本发明提供一种香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其溶剂化物、水合物或晶型，其结构通式为A-2或B-3，如下所示：
Figure BDA0001925389870000101
其中，
R1为羧基或四唑基；
R2为氢、卤素原子、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；
R3为羧基或氰基；
R4为氢、卤素原子、饱和脂肪烷基、羟基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基。
进一步地，在有些实施例中，式A-2中的R2选自氢、氟、氯、溴或碘。在有些实施例中，式A-2中的R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基，其中取代或未取代指的是未被取代或被一个或多个(例如1-3，优选1或2个)取代基所在任意位取代，其中每个取代基独立为C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤素、-CF3、-NO2、-OH、或苯基，其中取代可以在任意位取代。其中芳基指的是苯基、萘基、联苯基；杂环芳基指的是噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基。优选地，取代或未取代指的未被取代或被一个或多个(例如1-3，优选1或2个)取代基在任意位取代，其中每个取代基独立为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CN、-F、-Br、-I、-CF3、-NO2、或-OH。
在有些实施例中，式B-3中的R4选自氢、氟、氯、溴或碘。在有些实施例中，式B-3中的R4可以为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基，其中取代或未取代指的是未被取代或被一个或多个(例如1-3，优选1或2个)取代基在任意位取代，其中每个取代基独立为C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CN、卤素、-CF3、-NO2、-OH、苯基在任意位取代。其中芳基指的是苯基、萘基、联苯基；杂环芳基指的是噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基。优选地，取代或未取代指的是未被取代或被一个或多个(例如1-3，优选1或2个)取代基在任意位取代，其中每个取代基独立为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-CN、-F、-Br、-I、-CF3、-NO2、或-OH。在有些实施例中，式B-3中的R4可以为饱和脂肪烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基。
最优选地，本发明提供一种香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其溶剂化物、水合物或晶型，其中香豆素类衍生物选自一个或多个以下所例化合物(1)-(25)：
(1)2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(2)6-溴-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(3)2,8-二氧代-6-苯基-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(4)6-(2-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(5)6-(3-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(6)6-(4-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(7)6-(2-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(8)6-(3-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(9)6-(4-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(10)6-(4-异丙基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(11)2,8-二氧代-6-(噻吩-2-基)-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(12)6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(13)6-溴-2,8-二氧代-3-(1H-四唑-5-基)-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-9-羧酸
(14)2,8-二氧代-3-(1H-四唑-5-基)-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]苯并吡喃-9-甲腈
(15)10-溴-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(16)10-甲基-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(17)10-羟基-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(18)2,8-二氧代-10-苯基-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(19)10-(4-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(20)10-(2-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(21)10-(3-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(22)10-(4-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(23)2,8-二氧代-10-(对甲苯基)-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(24)2,8-二氧代-10-(噻吩-2-基)-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸(25)2,11-二氧代-2,11-二氢苯并[f]吡喃并[3,2-h]色烯-3,10-二羧酸。
在有些实施例中，本发明的化合物可以以酸的型式存在或以盐的型式存在。优选地，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐型存在，尤其是锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或铵盐等。
在有些实施例中，本发明的化合物也包括具有通式A，B，或C化合物的前药，例如酯前药(例如甲酯或乙酯)或酰胺前药；优选地，该前药能在患者体内转化成酸或其盐，而且其水解产物为药学上可接受。
在有些实施例中，本发明的化合物可以以固体型式存在。在有些实施例中，本发明的化合物可以以其溶剂化物、水合物或各种晶型的型式存在。
本发明的第二个目的是提供一种含有由上述所述化合物及其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物或各种晶型的药物组合物，其可进一步包含赋形剂、稀释剂及/或载体。本发明的化合物可以以未溶剂化的、或与药学上可接受的溶剂溶剂化包括水合物的形式存在。本发明的药物组合物可包括一种或多种本发明的化合物。本发明的药物组合物一般可以通过混合一种或多种本发明的化合物及其药学上可接受盐或酯、溶剂化物或水合物与载体、赋形剂及/或稀释剂进行制备。常用载体、赋形剂或稀释剂为本邻域人员所熟知，包括但不限于碳水化合物、纤维素及其衍生物、明胶、油、多元醇、水等物质。本发明的药物组合物的剂型可以选用固体制剂或液体制剂，或半固体制剂，包括但不限于片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、糖浆、悬浮液或气雾剂。
本发明的第三个目的是提供所述香豆素类衍生物及其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物或各种晶型及其药物组合物在制备治疗、预防及缓解可能由GPR35受体活性配体调节的疾病的药物中的应用。在有些实施例中，所述疾病包括可能由GPR35受体激动剂及部分激动剂调节的癌症(例如结肠癌)、炎症(例如炎症性肠病)、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、哮喘及高血压。在有些实施例中，本发明提供本发明所述的化合物及其药物组合物在制备治疗、预防及缓解癌症(例如结肠癌)的药物的应用。在有些实施例中，本发明提供本发明所述的化合物及其药物组合物在制备治疗、预防及缓解炎症(例如炎症性肠病)的药物的应用。在有些实施例中，本发明提供本发明所述的化合物及其药物组合物在制备治疗、预防及缓解冠状动脉疾病的药物的应用。在有些实施例中，本发明提供本发明所述的化合物及其药物组合物在制备治疗、预防及缓解过敏的药物的应用。在有些实施例中，本发明提供本发明所述的化合物及其药物组合物在制备治疗、预防及缓解疼痛的药物的应用。在有些实施例中，本发明提供本发明所述的化合物及其药物组合物在制备治疗、预防及缓解哮喘的药物的应用。在有些实施例中，本发明提供本发明所述的化合物及其药物组合物在制备治疗、预防及缓解高血压的药物的应用。治疗方法一般包括给受治疗对象有效量的本发明所述的任一化合物，或其药学上可接受的盐或酯，或含有本发明所述任一化合物为有效成分的药物组合物。
在一方面，本发明还提供了一种治疗，预防及/或缓解可能由GPR35受体活性配体调节的疾病。在有些实施例中，其中所述疾病包括可能由GPR35受体激动剂及部分激动剂调节的癌症(例如结肠癌)、炎症(例如炎症性肠病)、冠状动脉疾病、过敏、疼痛、哮喘及高血压，等。在有些实施例中，本发明提供一种治疗，预防及/或缓解癌症(例如结肠癌)的方法。在有些实施例中，本发明提供一种治疗，预防及/或缓解炎症(例如炎症性肠病)的方法。在有些实施例中，本发明提供一种治疗，预防及/或缓解冠状动脉疾病的方法。在有些实施例中，本发明提供一种治疗，预防及/或缓解过敏的方法。在有些实施例中，本发明提供一种治疗，预防及/或缓解疼痛的方法。在有些实施例中，本发明提供一种治疗，预防及/或缓解哮喘的方法。在有些实施例中，本发明提供一种治疗，预防及/或缓解高血压的方法。在有些实施例中，其中所述方法包括给受治疗对象有效量的本发明所述的任一化合物，或其药学上可接受的盐或酯，或含有本发明所述任一化合物为有效成分的药物组合物。本发明的化合物的给药途径不限，例如可以口服用、注射用、鼻喷雾，透皮给药等等。而给药的具体计量则取决于该病例的特定情况，包括给药的形式，给药速率和所治疗的病症等等。
本发明的第四个目的是提供一种调节GPR35受体活性的方法，该方法包括将有效量的本发明化合物与GPR35受体接触，包括体内或体外接触。
本发明化合物对GPR35，例如人源GPR35，普遍表现出较高的激动活性，是GPR35受体的特异性激动剂。该类化合物及其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物或晶型对GPR35，例如人源GPR35，受体普遍表现出较高的激动活性。如本文所详述，见表1-3，有代表性的具有通式A，B，或C的本发明化合物在测试中普遍表现出对人源GPR35受体较高的激动活性，而且，如本文所详述，有代表性的本发明化合物在测试中被证实为GPR35的特异性激动剂，可用于治疗、预防和抑制由GPR35受体潜在介导的疾病。
附图说明
图1.化合物6具有GPR35靶点活性图。图1A(左)为化合物6的剂量依赖性DMR信号图；图1B(右)为该化合物的激动、脱敏和拮抗分析剂量依赖性曲线。
具体实施方式
以下所用原料购自安耐吉化学：
2,4-二羟基苯甲醛(A030006)，乌洛托品(B0103415000)，丙二酸二乙酯(A020173)，苯硼酸(A060099)，2-氟苯硼酸(A060020)，3-氟苯硼酸(A060054)，4-氟苯硼酸(A060054)，4-甲氧基苯硼酸(A060078)，3-甲氧基苯硼酸(A060057),2-甲氧基苯硼酸(A0600250010)，双三苯基膦二氯化钯(E060080010)，丙二腈(W6104690250)，氯化铝(W8100361000)。
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“本发明[的]化合物”或“本发明所述[的]化合物”等类似描述包括任何通式A，B，或C所示化合物(例如化合物具有通式A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，A-4，B-1，B-2，B-3，C-1，C-2，C-3，或C-4，或任一个或多个化合物(1)-(25)),其药学上可接受的盐、酯(例如甲酯或乙酯)，立体异构体、同位素取代物(例如氘取代)等。本发明的化合物也可以以水合物或溶剂化物形式存在。
本发明中所描述的对不同变量的定义是可以被组合的，且这种组合仍然在本发明的保护范围内。例如，通式化合物A，B，或C(例如通式A-1，A-1’,A-1”，A-2，A-3，A-4，B-1，B-2，B-3，C-1，C-2，C-3，或C-4)中的任何一个适用变量R1、R2、R3、R4、等的定义可以与本文中所描述的任何其它适用变量的定义进行组合。这种组合仍然在本发明的保护范围内。当同一个变量代号用于同一通式或不同通式时，例如文中所述的R2，该变量的定义选择在每次出现时都是独立选择地，即可以相同或不同。
本发明的化合物可以存在同位素示踪或富集形式，其包含一个或多个原子，该原子的原子量或质量数不同于自然界中最大量发现的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
术语“烷基”是指直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为C1-6烷基，即包括1至6个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
术语“环烷基”是指饱和或不饱和的非芳香性的脂环基，优选为含有3-6个碳原子的饱和单环脂环基，如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“烷氧基”是指-O-G，其中G为烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基，及其异构体。
术语“环烷氧基”是指-O-G，其中G为如上所定义的环烷基。
术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br和-I。
术语“烯基”和“炔基”分别表示含有至少一个碳碳双键或碳碳三键的取代基，优选地为含有一个碳碳双键或碳碳三键的2到6个碳原子的取代基，例如：烯丙基、炔丙基、异丁烯基等。
术语“环杂烷基”是指含有至少一个碳原子和至少一个(例如1-3个)杂原子，例如N，O，S等，的饱和或不饱和的非芳香性杂环基，优选为五元或六元含有1到2个杂原子的饱和杂环基。
术语“芳基”是指不含杂原子的芳香基，例如苯基-(C6H5)、萘基-(C10H7)等，优选为苯基。
术语“杂环芳基”是指含有至少一个碳原子和至少一个(例如1-3个)杂原子，例如N，O，S等，的芳香环基，杂环芳基包括苯并杂环；杂环芳基优选为五元或六元杂环，如吡啶基、噻吩基、呋喃基，更优选为噻吩基和呋喃基。
除非有相反陈述，在本发明中，取代基和/或变量的组合指的是化学上允许的可产生稳定化合物的情况。一个“稳定”的化合物，是指其可以被制备、分离，并且其结构、性质在一段时间内保持不变，足以将其用于本发明描述的一些目的(例如，给受治疗对象用药)。
术语“取代或未取代”，“任选被取代”或类似表达方式，例如取代或未取代的烷基，指的是其所修饰基团可以是取代或未取代的。一般来说，术语“取代”意指基团(例如，碳原子)上至少一个氢被取代基取代。除非另有所指，当一个给定结构中有超过一个位点被取代，在每一个位点的取代基可以是相同的或不同的。典型地，当取代时，取代或未取代的基团可以被1到5个，优选1到3个，取代基取代。例如，C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，-CF3)、-C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CN、-NO2、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)等。
术语“受治疗对象”(或者“患者”)是指接受治疗、观察、或实验的动物，尤其是哺乳动物，更优选地是人。
术语“有效量”是指用于治疗某一种或多种指定疾病，例如结肠癌、炎症性肠病、过敏性哮喘、肠炎、冠状动脉疾病及高血压等的有效量，比如能消除，减轻或改善疾病或病症，和/或与之相关的症状。
本发明中，术语“给药”是指给需要治疗的患者一定量的化合物或化合物前药(例如，酯前药)。
术语“治疗”和“治疗性”涉及各种治疗，特别是针对GPR35受体相关的病症。术语“治疗”和“治疗性”指消除，减轻或改善疾病或病症，和/或与之相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病症不需要完全消除与其相关的疾病，病症或症状。本发明中具体化合物的剂量依化合物的效力、给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度而调节。
根据本发明公开的条件，有经验的研究人员可以很容易地制备通式A，B，或C所示的化合物。以下合成方法以合成具有通式A-2，B-3，或C-4的一些例子说明本发明化合物的制备方法。
例如，本发明的通式A-2所示化合物可以通过下列反应路线所述的步骤制备，其中所述反应条件和具体操作步骤为非限制性的实例条件。本领域技术人员也可以根据以下所述方法而合成其他类似化合物。
反应路线1可以用于合成通式A-2所示化合物及类似化合物。本文实例1和2具有通式A-2的结构，其中，R1和R3为COOH,R2为氢或Br。反应路线1也可以用于合成其他通式A-2的化合物，其中R1，R2，R3为本文所定义和优选。反应路线1中所述的中间体或产物中所示的R2可以为任何本文所定义和优选的R2。
Figure BDA0001925389870000171
反应路线1，实例1和2的反应条件：(a)Piperidine,80℃,6h.(b)TFA,80℃,overnight.(c)HCl(2M),80℃,1h.(d)Piperidine,80℃,6h.(e)NaOH,H2O,rt,1h.(f)HCl(2M).
实例1和2的反应路线中可以涉及以下步骤：
a)将1.0当量的化合物1a或1b直接加入到8.0当量的丙二酸二乙酯中，然后在搅拌条件下向溶液中加入0.5当量的哌啶并加热至80℃反应6h。反应完毕待溶液冷却后，向溶液中加入过量的稀盐酸(2M)并搅拌5min，然后过滤沉淀物。以少量甲醇洗涤沉淀(3×3mL)并干燥，即可获得金黄色化合物1c或1d。
b，c)将1.0当量的化合物1c或1d溶于20mL三氟乙酸中，并将溶液搅拌加热至80℃。待温度稳定后，向溶液中加入3.0当量的乌洛托品并保持此温度反应过夜。反应完毕后，向溶液中加入过吧量稀盐酸(2M)至固体完全析出，并在80℃条件下继续反应1h。反应完毕后，趁热过滤出沉淀，然后以二氯己烷溶解沉淀并加入硅胶旋干过硅胶柱(洗脱相为纯二氯甲烷)，即可获得化合物1e或1f。
d)将1.0当量的化合物1e或1f直接混入8.0当量的丙二酸二乙酯中，待搅拌均匀后，向悬浮液中加入0.5当量的哌啶并在80℃下反应6h。反应完毕后向溶液中加入过量稀盐酸(2M)，并向混合液中加入过量石油醚，待溶液中沉淀完全析出，滤出固体并以二氯甲烷溶解固体，向溶液中加入适量硅胶并旋干过硅胶柱(洗脱相为纯二氯甲烷)即可获得化合物1g或1h。
e,f)将所得1.0当量的化合物1g或1h溶解于过量的氢氧化钠(2M)溶液中并于常温条件下搅拌反应1h。反应完毕后，向溶液中加入过量稀盐酸中和氢氧化钠，待溶液中沉淀完全析出后，滤出沉淀，并以少量甲醇洗涤滤出固体(2×2mL)即可获得化合物1或2。
反应路线2也可以用于合成一些通式A-2所示化合物及类似化合物。本文实例3-12具有通式A-2的结构，其中，R1和R3为COOH,R2可以为取代或未取代的芳基，杂芳基等。反应路线2也可以用于合成其他通式A-2的化合物，其中R1，R2，R3为本文所定义和优选。反应路线2中所述的中间体或产物中所示的R2可以为任何本文所定义和优选的R2。
Figure BDA0001925389870000181
反应路线2，实例3-12的反应条件：(a)arylboronic acids,pdCl2(pph)2,K2CO3,dioxane:H2O＝5:1,80℃,overnight.(d)HCl(2M),80℃,2h.
实例3-12的反应路线中涉及以下步骤：
a,b)将1.0当量的化合物1h，2.2当量的碳酸钾，1.5当量的芳基硼酸衍生物以及0.05当量的双三苯基膦二氯化钯混于经过除氧处理的二氧六环与水(体积比：5:1)的混合溶剂中。在氮气保护下搅拌加热至80℃反应过夜。待反应完毕后，向溶液中加入过量稀盐酸(2M)并继续以80℃搅拌反应2h。反应完毕后将溶液冷却，然后以20mL乙酸乙酯萃取溶液两次，合并有机相并以无水硫酸钠干燥。向溶液中加入适量硅胶，以洗脱相为二氯甲烷和甲醇(体积比：50:1到20:1)过硅胶柱即可获得化合物3-12(R2分别为
Figure BDA0001925389870000182
Figure BDA0001925389870000183
反应路线3：也可以用于合成一些通式A-2所示化合物及类似化合物。本文实例13-14具有通式A-2的结构，其中，R1为CN或四唑基，R3为CN或COOH,R2为氢或Br。反应路线3也可以用于合成其他通式A-2的化合物，其中R1，R2，R3为本文所定义和优选。反应路线3中所述的中间体或产物中所示的R2可以为任何本文所定义和优选的R2。
Figure BDA0001925389870000191
反应路线3，实例13和14的反应条件：(a)CH3COONH4,H2O,rt,6h.(b)HCl,H2O,75℃,2h.(c)MOMCl,Et3N,DCM,rt,3h.(d)NaN3,AlCl3,THF,80℃,overnight.(e)TFA,80℃,overnight.(f)HCl(2M),80℃,1h.(g)meldrum’s acid,CH3COONH4,EtOH,rt,2h.(h)malononitrile,CH3COONH4,rt,4h.(i)HCl,H2O,75℃,2h.
实例13和14的反应路线中涉及以下步骤：
a,b)将1.0当量的水杨醛衍生物1a或1b与2.0当量的丙二腈混合加入20mL水中并搅拌均匀，然后向溶液中加入催化量的醋酸铵并在常温下反应6h。反应完毕后，向溶液中加入过量稀盐酸(2M)调pH至3.0-4.0，然后将反应液升温至75℃继续反应2h。反应完毕后趁热过滤，然后以适量甲醇洗涤滤饼即可获得化合物3a或3b。
c)将1.0当量的化合物3a或3b加入到20mL二氯甲烷中，搅拌均匀后向混合液中加入2.0当量的三乙胺。待溶液完全澄清后，向溶液中逐滴滴加2.0当量的氯甲基甲醚并在室温条件下继续反应3h。反应完毕后向溶液中加入过量稀盐酸(2M)萃取溶液2次，合并有机相并以无水硫酸钠干燥。然后加入适量硅胶并旋干，以纯二氯甲烷为洗脱相过硅胶柱即可获得化合物3c或3d。
d)将1.0当量的化合物3c或3d溶解于20mL超干四氢呋喃中，在氮气保护条件下，于常温向溶液中加入3.0当量的氯化铝，6.0当量的叠氮钠。搅拌均匀后，继续以氮气保护将溶液升温至80℃反应过夜。反应完毕后，向溶液中加入过量稀盐酸并以乙酸乙酯萃取溶液2次(20mL×2)。合并有机相并以无水硫酸钠干燥有机相，然后旋干并以甲醇洗涤残渣2次(3mL/次)即可获得化合物3e或3f。
e,f)将1.0当量的化合物3e或3f溶于20mL三氟乙酸中，并将溶液搅拌加热至80℃。待温度稳定后，向溶液中加入3.0当量的乌洛托品并保持此温度反应过夜。反应完毕后，向溶液中加入过量稀盐酸(2M)至固体完全析出，并在80℃条件下继续反应1h。反应完毕后，趁热过滤出沉淀，然后以适量甲醇洗涤沉淀(3mL×2)，即可获得化合物3g或3h。
g)将1.0当量的化合物3g悬浮于20mL水中并搅拌均匀，然后向体系中加入催化量的醋酸铵，待醋酸铵完全溶解后，再向体系中加入2.0当量的丙二腈并在常温下反应4h。反应完毕后直接向反应液中加入过量稀盐酸(2M)调pH至3.0-4.0，然后将反应液升温至75℃继续反应2h。反应完毕后趁热过滤，然后以适量甲醇洗涤滤饼即可获得化合物14。
h,i)将1.0当量的化合物3h悬浮于20mL乙醇中，在搅拌条件下向溶液中加入催化量的醋酸铵，待醋酸铵完全溶解后再向溶液中加入1.5当量的米氏酸并于室温下继续反应2h。反应完毕待溶液完全澄清后，向溶液中加入过量稀盐酸(2M)并旋干体系中的乙醇。滤出析出的固体并以适量甲醇洗涤固体(2×2mL)即可获得化合物13。
反应路线4可以用于合成一些通式B-2或B-3所示化合物及类似化合物。本文实例15-17具有通式B-2或B-3的结构，其中，R5和R6为COOH,R4为Me，OH，或Br。反应路线4也可以用于合成其他通式B-2或B-3的化合物，其中R4，R5，R6为本文所定义和优选。反应路线4中所述的中间体或产物中所示R4可以为任何本文所定义和优选的R4。
Figure BDA0001925389870000201
反应路线4，实例15-17的反应条件：(a)Piperidine,80℃,6h.(b)NaOH,H2O,1h,rt.
实例15-17的反应路线中涉及以下步骤：
a)将1.0当量的水杨醛衍生物(4a，4b，4c)分别悬浮于8.0当量的丙二酸二乙酯中，搅拌均匀后于常温下向体系中加入1.0当量的哌啶。然后将反应液升温至80℃继续反应6h。反应完毕后，处理方式分别如下：
(1)对于化合物4d以及4f，反应完毕后向反应体系中加入过量稀盐酸(2M)萃取，分出有机相后向其中加入石油醚至溶液不再产生沉淀为止。滤出沉淀并以二氯甲烷溶解沉淀，然后向溶液中加入适量硅胶并旋干过硅胶柱，以二氯甲烷：甲醇(体积比：100:1)为洗脱相即可获得化合物4d或4f。
(2)对于化合物4e，反应完毕后直接滤出反应液中的沉淀，然后以二氯甲烷溶解固体并向溶液中加入适量硅胶并旋干。以二氯甲烷：甲醇(体积比：100:1)为洗脱相过硅胶柱即可获得化合物4e。
b)将1.0当量的化合物4d，4e，4f分别溶解于过量氢氧化钠(2M)溶液中，待固体完全溶解后继续搅拌1h。反应完毕后向溶液中加入过量稀盐酸(2M)并将溶液pH调制4-5左右。静置反应液待沉淀完全析出后，滤出沉淀并以少量甲醇多次洗涤沉淀(3×2mL)即可获得化合物15，16，17。
反应路线5也可以用于合成一些通式B-2或B-3所示化合物及类似化合物。本文实例18-24具有通式B-2或B-3的结构，其中，R5和R6为COOH,R4为取代或未取代的苯基。反应路线5也可以用于合成其他通式B-2或B-3的化合物，其中R4，R5，R6为本文所定义和优选。反应路线5中所述的中间体或产物中所示R4可以为任何本文所定义和优选的R4。
Figure BDA0001925389870000211
反应路线5，实例18-24反应条件：(a)(4-methoxyphenyl)boronic acid,pdCl2(pph)2,K2CO3,dioxane:H2O＝5:1,80℃,overnight.(b)HCl(2M),80℃,2h.
实例18-24的反应路线中涉及以下步骤：
a，b)将1.0当量的化合物4e，2.2当量的碳酸钾，1.5当量的苯硼酸衍生物，0.05当量的双三苯基膦二氯化钯在氮气保护下加入到经过除氧的二氧六环与水(体积比：5:1)的混合溶剂中。在氮气保护下将反应体系加热到80℃反应过夜。反应完毕后向溶液中加入过量盐酸调pH至3-4并继续保持80℃反应2h。反应完毕后，将溶液中的二氧六环充分旋干，冷却反应液，然后将析出固体滤出并以少量甲醇洗涤固体(3×0.5mL)即可获得化合物18-24。
反应路线6可以用于合成通式C所示化合物，更具体地，C-3或C-4所示化合物。本文实例25为C-4所示化合物，其中R7和R8为COOH,D环为未取代苯环。反应路线6也可以用于合成其他通式C的化合物，其中R7，R8，R2，D环为本文所定义和优选。反应路线6中所述的中间体或产物中所示的R2或D环可以为任何本文所定义和优选的相应的R2或D环。
Figure BDA0001925389870000221
反应路线6，实例25合成条件：(a)CH3COONH4,H2O,rt,6h.
实例25合成步骤：将1.0当量的化合物S-C3均匀悬浮于20mL水中，然后向溶液中加入催化量的醋酸铵，待醋酸铵完全溶解后，向溶液中加入3.0当量的米氏酸(S-C2)并于室温下反应6h。反应完毕后，向溶液中加入过量稀盐酸(2M)，然后滤出固体并以适量甲醇洗涤(2×2mL)即可获得化合物25。用S-C1为起始原料,该方法也可以用于合成C-3所示化合物。
实验部分
(1)2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线1的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率56％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.31,156.08,155.52,150.03,145.33,143.03,135.14,114.41,113.47,113.40,111.48,106.42,102.69.
(2)6-溴-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线1的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率61％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.71(s,1H),8.56(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.95,163.54,155.34,154.99,154.36,151.82,147.83,140.77,137.18,119.54,118.32,115.51,108.66,104.77.
(3)2,8-二氧代-6-苯基-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线2的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.86(s,1H),8.35(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,2H),7.62(t,J＝7.6Hz,2H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.19,163.87,155.80,155.54,155.10,151.84,148.77,141.05,135.45,134.52,129.88,129.09,128.90,126.14,119.12,117.96,114.35,107.65.
(4)6-(2-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线2的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率45％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.82(s,1H),8.17(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.33(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),3.75(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.21,163.83,157.24,155.85,155.60,155.53,151.98,148.77,141.35,136.30,131.60,130.86,123.74,123.33,121.08,118.74,117.81,114.16,112.25,107.25,56.11.
(5)6-(3-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸采用反应路线2的合成步骤，产物为白色固体，产率61％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.82(s,1H),8.17(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.33(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),3.75(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.21,163.83,157.24,155.85,155.60,155.53,151.98,148.77,141.35,136.30,131.60,130.86,123.74,123.33,121.08,118.74,117.81,114.16,112.25,107.25,56.11.
(6)6-(4-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸采用反应路线2的合成步骤，产物为黄色固体，产率45％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.23(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),3.84(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.74,161.42,159.02,157.97,156.08,150.01,132.10,130.77,129.15,126.95,114.05,113.22,111.37,102.41,55.59.
(7)6-(2-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线2的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率49％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.89(s,1H),8.36(s,1H),7.64(dtd,J＝9.2,7.4,1.7Hz,2H),7.48(ddd,J＝11.6,8.5,5.0Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.14(s),163.76(s),159.80(d,J＝247.0Hz),155.69(s),155.34(s),155.20(s),152.46(s),148.62(s),141.16(s),136.30(s),132.48(d,J＝2.5Hz),131.65(d,J＝8.4Hz),125.33(d,J＝3.3Hz),122.06(d,J＝15.4Hz),120.46(s),119.07(s),118.08(s),116.35(d,J＝21.7Hz),114.37(s),107.55(s).
(8)6-(3-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线2的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率56％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.81(s,1H),8.34(s,1H),7.61(td,J＝8.0,6.3Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.51–7.48(m,1H),7.37–7.32(m,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.10(s),163.79(s),162.48(d,J＝243.5Hz),155.66(s),155.36(s),155.08(s),152.12(s),148.75(s),141.07(s),136.70(d,J＝8.4Hz),135.62(s),131.14(d,J＝8.5Hz),126.04(d,J＝2.5Hz),124.67(s),119.04(s),117.91(s),116.85(s),115.79(d,J＝20.9Hz),114.29(s),107.65(s).
(9)6-(4-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线2的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率68％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.82(s,1H),8.30(s,1H),7.70(dd,J＝8.0,5.8Hz,2H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.16(s),163.83(s),162.67(d,J＝246.3Hz),155.75(s),155.44(s),155.13(s),151.91(s),148.82(s),141.13(s),135.47(s),132.02(d,J＝8.4Hz),130.86(d,J＝3.4Hz),125.08(s),119.00(s),117.90(s),116.08(d,J＝21.5Hz),114.30(s),107.64(s).
(10)6-(4-异丙基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线2的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率41％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.82(s,1H),8.28(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),3.02–2.96(m,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.12,162.78,154.75,154.50,154.06,150.65,148.17,147.76,143.25,140.08,134.25,130.90,128.75,125.98,125.07,116.81,113.27,106.56,32.68,23.23.
(11)2,8-二氧代-6-(噻吩-2-基)-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线2的合成步骤，产物为白色固体，产率44％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.81(s,1H),8.61(s,1H),7.78(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.74(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.28(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.03,162.66,154.58,154.09,152.76,150.41,147.68,140.19,133.82,132.23,127.56,127.20,127.10,118.09,117.80,116.99,113.44,106.75.
(12)6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
采用反应路线2的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.82(s,1H),8.17(s,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝11.5Hz,1H),6.96(t,J＝8.1Hz,1H),3.76(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.21(s),163.96(d,J＝246.13Hz),163.83(s),158.69(d,J＝10.6Hz),155.84(s),155.57(s),155.52(s),152.01(s),148.63(s),141.12(s),136.35(s),132.75(d,J＝10.2Hz),122.74(s),119.57(d,J＝3.1Hz),117.94(s),114.16(s),107.57(s),107.43(s),107.31(s),100.67(d,J＝26.1Hz),56.65(s).
(13)6-溴-2,8-二氧代-3-(1H-四唑-5-基)-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-9-羧酸
采用反应路线3的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率48％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.79(s,1H),8.69(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.60,157.26,155.02,154.09,150.68,143.28,140.53,136.89,119.90,116.03,112.97,108.89,105.32.
(14)2,8-二氧代-3-(1H-四唑-5-基)-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]苯并吡喃-9-甲腈
采用反应路线3的合成步骤，产物为白色固体，产率41％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),9.14(s,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ156.31,156.08,155.52,150.03,145.33,143.03,135.14,114.41,113.47,113.40,111.48,106.42,102.69.
(15)10-溴-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线4的合成步骤，产物为黄色固体，产率48％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,2H),8.77(s,2H),8.43(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.90,155.52,155.15,148.14,131.65,118.64,116.44,97.25.
(16)10-甲基-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线4的合成步骤，产物为白色固体，产率58％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,2H),8.28(s,1H),2.36(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.06,155.05,155.00,147.39,129.16,116.93,114.39,111.66,7.12.
(17)10-羟基-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线4的合成步骤，产物为白色固体，产率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,2H),7.87(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.26,156.17,148.46,146.80,132.04,121.75,118.47,115.95.
(18)2,8-二氧代-10-苯基-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线5的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率48％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.65(s,1H),8.12(s,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,2H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.19,162.87,154.80,153.54,153.10,150.84,147.77,140.05,134.45,133.52,129.88,129.09,128.90,126.14,119.12,117.96,114.35,107.65.
(19)10-(4-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线5的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率48％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.72(s,1H),8.12(s,1H),7.56(dd,J＝8.0,5.8Hz,2H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.16(s),163.83(s),162.67(d,J＝246.3Hz),155.75(s),155.44(s),155.13(s),151.91(s),148.82(s),141.13(s),135.47(s),132.02(d,J＝8.4Hz),130.86(d,J＝3.4Hz),125.08(s),119.00(s),117.90(s),116.08(d,J＝21.5Hz),114.30(s),107.64(s).
(20)10-(2-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线5的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率54。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,2H),8.53(s,1H),7.61–7.57(m,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.78(s,3H).
(21)10-(3-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线5的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率61％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,2H),8.51(s,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.19–7.17(m,1H),7.15(ddd,J＝5.7,4.6,2.5Hz,2H),3.87(s,3H).
(22)10-(4-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线5的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率65％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,2H),8.42(s,1H),7.51–7.45(m,2H),7.15–7.11(m,2H),3.86(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.17,159.92,156.13,155.20,148.33,132.47,131.49,121.12,118.32,116.89,115.94,114.28,55.68.
(23)2,8-二氧代-10-(对甲苯基)-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线5的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率47％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.76(s,1H),8.23(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),2.21(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.74,161.42,159.02,157.97,156.08,150.01,132.10,130.77,129.15,126.95,114.05,113.22,111.37,102.41,21.25.
(24)2,8-二氧代-10-(噻吩-2-基)-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
采用反应路线5的合成步骤，产物为淡黄色固体，产率55％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.67(s,1H),8.35(s,1H),7.54(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.32(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.02(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ163.03,162.66,154.58,154.09,152.76,150.41,147.68,140.19,133.82,132.23,127.56,127.20,127.10,118.09,117.80,116.99,113.44,106.75.
(25)2,11-二氧代-2,11-二氢苯并[f]吡喃并[3,2-h]色烯-3,10-二羧酸
Figure BDA0001925389870000261
合成条件：(a)CH3COONH4,H2O,rt,6h.
合成步骤：将1.0当量的化合物25a均匀悬浮于20mL水中，然后向溶液中加入催化量的醋酸铵，待醋酸铵完全溶解后，向溶液中加入3.0当量的米氏酸并于室温下反应6h。反应完毕后，向溶液中加入过量稀盐酸(2M)，然后滤出固体并以适量甲醇洗涤(2×2mL)即可获得化合物25。
核磁：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.65(dd,J＝6.0,3.1Hz,1H),7.79(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.39,155.59,143.15,142.93,128.79,125.74,123.73,121.13,116.99.
药理学表征——DMR筛选模型
材料HT-29细胞购于中国科学院上海细胞库；敏喘宁购于Sigma公司，ML145购于Tocris公司。检测平台为康宁第三代
Figure BDA0001925389870000262
成像仪，检测的信号为细胞动态质量重置(DMR)引起的波长位移。
将处于对数生长期的HT-29细胞接种于384孔板的细胞板的不同孔中，每孔的接种体积为40μL(培养液为McCOY’S 5A+10％胎牛血清)，每孔接种的细胞数目分别为3.2×104个，将接种好的细胞板放置于5％CO2/37℃细胞培养箱中培养20-22h，至细胞融合度达到95％左右。
首先是激动分析，以化合物6为例，将不同剂量(10000nM、5000nM、2500nM、1250nM、625nM、312nM、156nM、78nM、39nM、20nM、10nM、5nM、2.5nM、1.25nM)的化合物6作用于HT-29细胞，如图1A给出了化合物6的剂量依赖性DMR信号图。
然后使用脱敏分析的方法验证这些化合物作用于GPR35受体的特异性。HT-29细胞经过不同浓度(10000nM、5000nM、2500nM、1250nM、625nM、312nM、156nM、78nM、39nM、20nM、10nM、5nM、2.5nM、1.25nM)的化合物6预处理1h后，再加入1μM的敏喘宁继续监测1h。图1B给出了1μM的敏喘宁可以被不同浓度(10000nM、5000nM、2500nM、1250nM、625nM、312nM、156nM、78nM、39nM、20nM、10nM、5nM、2.5nM、1.25nM)的化合物6所抑制，且呈现出剂量依赖性。
最后使用拮抗分析的方法验证这些化合物作用于GPR35的特异性。HT-29细胞经过不同浓度(8μM、4μM、2μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.063μM、0.031μM、0.015μM、0.008μM、0.004μM)的ML-145预处理5min后，加入被测化合物，浓度在EC80至EC100之间。图1B给出了50nM的化合物6可以被不同浓度的ML145抑制，且呈现出剂量依赖性。
其它化合物的测试结果列于表1-3中。以上三种实验可以证明这类香豆素类化合物均是特异性的GPR35激动剂。
表1.通式A所示化合物在DMR筛选模型中的活性数据
Figure BDA0001925389870000271
Figure BDA0001925389870000272
Figure BDA0001925389870000281
表2.通式B所示化合物在DMR筛选模型中的活性数据
Figure BDA0001925389870000282
Figure BDA0001925389870000283
Figure BDA0001925389870000291
表3.通式C所示化合物在DMR筛选模型中的活性数据
Figure BDA0001925389870000292
Figure BDA0001925389870000293
上述仅为本发明专利的优选实施例，并不对本发明专利起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明专利的技术方案的范围内，对本发明专利揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明专利的技术方案的内容，仍属于本发明专利的保护范围之内。

Claims (32)

1.一种香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其结构通式为A，B，或C，如下所示：
Figure FDA0001925389860000011
其中，
R1,R3,R5,R6，R7,和R8各自独立为-CN,-COORa,-CONRbRb’,或四唑基；
L，J，X，Y,和Z各自独立为CR2或N；
其中R2和R4在每次出现时各自独立为氢、卤素原子、-COORa1,-CONRb1Rb1’,-NRb2Rb2’,-ORc,-OCONRb1Rb1，-S(O)pRd,取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；或两个R2和其相连的原子形成一个取代或未取代的环烷、取代或未取代的环杂烷、取代或未取代的芳环、或取代或未取代的杂环芳环；
R10,R11,R20,R21，R30,和R31各自独立为氢，卤素，取代或未取代的烷基，或取代或未取代的环烷基；
其中，
Rb,Rb’,Rb1,Rb1’,Rb2,Rb2’，在每次出现时分别独立为氢，-COORa2,-CORa2,-SO2Rd1,取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；或者，Rb和Rb’,Rb1和Rb1’,或Rb2和Rb2’可以与其相连的氮原子一起形成一个取代或未取代的环杂烷基或杂芳基；
Rc在每次出现时分别独立为氢，-COORa2,-CORa2,取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；
Rd和Rd1在每次出现时分别独立为氢，取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；
Ra,Ra1,Ra2,在每次出现时分别独立为氢，取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；以及
p为0，1，或2。
2.根据权利要求1所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中所述衍生物的结构通式如A-1，A-1’或B-1所示：
Figure FDA0001925389860000021
3.根据权利要求1或2所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中R10,R11,R20,和R21在出现时各自独立为氢，或取代或未取代的C1-6烷基，优选为氢或未取代的C1-4烷基，更优选为氢。
4.根据权利要求1-3所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中R1,R3,R5,和R6在出现时各自独立为-COORa,-CONRbRb’,或四唑基；
其中，Ra在每次出现时分别独立为氢或取代或未取代的C1-6烷基,当取代时，C1-6烷基优选为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素、-CF3、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、和-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；优选地，Ra在每次出现时分别独立为氢或未取代的C1-4烷基；更优选地，Ra在每次出现时都为氢；
其中，Rb和Rb’在每次出现时分别独立为氢，-CO(C1-6烷基)，-COO(C1-6烷基)，C1-6烷基,氨基酸残基，或短链多肽残基，其中所述每个C1-6烷基可任选被取代，当取代时，C1-6烷基优选为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、卤素、-CF3、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；优选地，Rb和Rb’中的其中一个为氢或未取代的C1-4烷基，而另一个为氢或未取代C1-4烷基,氨基酸残基，或短链多肽残基。
5.根据权利要求4所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中R1,R3,R5,和R6在出现时各自独立为-COOH或四唑基；优选地R1,R3,R5,和R6在出现时为-COOH。
6.根据权利要求1-5所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其中所述衍生物的结构通式如A-2或A-3所示：
Figure FDA0001925389860000031
7.根据权利要求6所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中在通式A-2或A-3中，R2为氢、F、Cl,Br,I,OH,取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷氧基、取代或未取代的4-7元环杂烷基、取代或未取代的C6-10芳基、或取代或未取代的5-10元环杂环芳基；优选地，当取代时，前述取代或未取代的基团可以为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、-C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；更优选地，当取代时，前述取代或未取代的基团可以为1-2个取代基所取代，其中每个取代基独立为甲基，乙基，丙基、异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基、异丙氧基，F、Cl，-CF3、-CN、或-OH。
8.根据权利要求7所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中在式A-2或A-3中，R2为氢，F、Cl,Br,I,OH,取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5-6元环杂环芳基。
9.根据权利要求8所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中在式A-2或A-3中，R2为氢，F、Cl,Br,OH,取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的噻吩，呋喃，吡啶，或嘧啶基；优选地，R2为氢，Br,OH,甲基、任选地被1-2个取代基取代的苯基，或任选地被1-2个取代基取代的噻吩基，其中每个取代基优选独立为F，Cl，-CN、-OH，C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，-CF3)、C1-4烷氧基，或氟取代的C1-4烷氧基；更优选地，其中每个取代基独立为F，Cl，甲基，乙基，丙基、异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基、或异丙氧基。
10.根据权利要求1-9所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中在式A中，R2每次出现时独立为氢，甲基，OH,Br，
Figure FDA0001925389860000032
Figure FDA0001925389860000041
11.根据权利要求5-10所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中所述衍生物的结构为式A-2所示，其中，R1为COOH或四唑基。
12.根据权利要求5-11所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中所述衍生物的结构为式A-2所示，其中，R3为COOH或四唑基。
13.根据权利要求1-5所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中所述衍生物的结构通式如B-2所示：
Figure FDA0001925389860000042
14.根据权利要求13所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中在通式B-2中，R4为氢、F、Cl,Br,I,OH,取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷氧基、取代或未取代的4-7元环杂烷基、取代或未取代的C6-10芳基(例如，苯基或萘基)、或取代或未取代的5-10元环杂环芳基；优选地，当取代时，前述取代或未取代的基团可以为1-3个取代基所取代，其中每个取代基独立为-C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、-C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CN、-NO2、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；更优选地，当取代时，前述取代或未取代的基团可以为1-2个取代基所取代，其中每个取代基独立为甲基，乙基，丙基、异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基、异丙氧基，F、Cl，-CF3、-CN、或-OH。
15.根据权利要求14所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中在式B-2中，R4为氢，F、Cl,Br,I,OH,取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的5-6元环杂环芳基。
16.根据权利要求15所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中在式B-2中，R4为氢，F、Cl,Br,OH,取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的噻吩，呋喃，吡啶，或嘧啶基；优选地，R4为氢，Br,OH,甲基、任选地被1-2个取代基取代的苯基，或任选地被1-2个取代基取代的噻吩基，其中每个取代基优选独立为F，Cl，-CN、-OH，C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如，-CF3)、C1-4烷氧基，或氟取代的C1-4烷氧基；更优选地，其中每个取代基独立为F，Cl，甲基，乙基，丙基、异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基、或异丙氧基。
17.根据权利要求16所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中在式B-2中，R4为氢，甲基，OH,Br，
Figure FDA0001925389860000051
Figure FDA0001925389860000052
18.根据权利要求12-17所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中所述衍生物的结构为式B-2所示，其中，R5为COOH或四唑基。
19.根据权利要求12-18所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中所述衍生物的结构为式B-2所示，其中，R6为COOH或四唑基。
20.根据权利要求1所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中所述衍生物的结构通式如C-1或C-2所示：
Figure FDA0001925389860000053
其中：
在通式C-1中，每个R2独立为氢、卤素原子、-COORa1,-CONRb1Rb1’,-NRb2Rb2’,-ORc,-OCONRb1Rb1，-S(O)pRd,取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂环芳基；
在通式C-2中，环D为一个取代或未取代的环烷、取代或未取代的环杂烷、取代或未取代的芳环、或取代或未取代的杂环芳环；优选为取代或未取代的芳环；更优选为取代或未取代的苯环；优选地，前述取代或未取代的芳环(例如苯环)可以为未取代或被1-3个取代基所取代，其中当取代时，每个取代基独立为-C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、-C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、卤素(例如，F)、-CN、-NO2、-NH2、-OH，-NH(C1-4烷基)、或-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
21.根据权利要求20所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中R7和R8各自独立为-COOH或四唑基；优选地R7和R8为-COOH。
22.根据权利要求20或21中所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中R30和R31独立为氢，或取代或未取代的C1-6烷基，优选为氢或未取代的C1-4烷基，更优选为氢。
23.根据权利要求1所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中所述衍生物选自化合物(1)-(25)：
(1)2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(2)6-溴-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(3)2,8-二氧代-6-苯基-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(4)6-(2-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(5)6-(3-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(6)6-(4-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(7)6-(2-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(8)6-(3-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(9)6-(4-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(10)6-(4-异丙基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(11)2,8-二氧代-6-(噻吩-2-基)-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(12)6-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-3,9-二羧酸
(13)6-溴-2,8-二氧代-3-(1H-四唑-5-基)-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]色烯-9-羧酸
(14)2,8-二氧代-3-(1H-四唑-5-基)-2,8-二氢吡喃并[2,3-f]苯并吡喃-9-甲腈
(15)10-溴-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(16)10-甲基-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(17)10-羟基-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(18)2,8-二氧代-10-苯基-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(19)10-(4-氟苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(20)10-(2-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(21)10-(3-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(22)10-(4-甲氧基苯基)-2,8-二氧代-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(23)2,8-二氧代-10-(对甲苯基)-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(24)2,8-二氧代-10-(噻吩-2-基)-2,8-二氢吡喃并[3,2-g]色烯-3,7-二羧酸
(25)2,11-二氧代-2,11-二氢苯并[f]吡喃并[3,2-h]色烯-3,10-二羧酸。
24.根据权利要求1-23所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，以其溶剂化物、水合物或任一晶型方式存在。
25.根据权利要求1-24所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯，其特征在于，其中所述药学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或铵盐。
26.根据权利要求1-25所述的任一香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯在制备治疗、预防、抑制和/或缓解由GPR35受体活性配体调节的疾病的药物中的应用。
27.根据权利要求26所述的应用，其特征在于，其中所述疾病选自结肠癌、炎症性肠病、过敏性哮喘、肠炎、冠状动脉疾病及高血压中的一种或多种。
28.根据权利要求26或27所述的应用，其中所述药物还包括药学上可接受的载体或辅剂。
29.根据权利要求26-28中所述的任一应用，其特征在于，其中所述药物为固体制剂或液体制剂。
30.以权利要求1-25任一所述的香豆素类衍生物及/或其药学上可接受的盐或酯为活性组分的药物组合物。
31.根据权利要求30中所述的药物组合物，其特征在于，其中所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或辅剂。
32.根据权利要求30或31中所述的药物组合物，其特征在于，其中所述药物组合物为固体制剂或液体制剂。
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