CN102452951B

CN102452951B - 阿戈美拉汀及其药物组合物

Info

Publication number: CN102452951B
Application number: CN201010517770.5A
Authority: CN
Inventors: 朱建强; 董亚博; 张明华
Original assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd
Current assignee: Tianjin Taipu Pharmaceutical Science & Technology Development Co Ltd; TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL SCIENCE AND Tech DEV CO Ltd
Priority date: 2010-10-25
Filing date: 2010-10-25
Publication date: 2014-02-19
Anticipated expiration: 2030-10-25
Also published as: CN102452951A

Abstract

本发明公开了一种治疗抑郁症的药物阿戈美拉汀，特别是阿戈美拉汀Y晶体及其药物组合物。本发明所述的阿戈美拉汀晶体使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在10.52、16.10、17.80、19.30、23.32、24.90、26.08有特征衍射峰；其红外吸收光谱约在3442、3250、3078、2936、2863、1637、1510、1252、1216、1183、1132、1031、836、755、698、613cm^-1处有特征吸收峰。本发明进一步公开了含有阿戈美拉汀晶体作为活性有效成分在制备治疗抑郁症药物方面的应用。

Description

阿戈美拉汀及其药物组合物

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀(agomelatine)晶体及其制备方法，以及阿戈美拉汀(Y)晶体的活性成分在制备治疗抑郁症药物方面的应用。

背景技术

抑郁症(Depression)是一种常见的精神疾病，是躁狂抑郁症的一种发作形式。以情感低落、思维迟缓、以及言语动作减少、迟缓为典型症状。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15％的抑郁症患者死于自杀。抑郁症目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。造成这种局面的主要原因是社会对抑郁症缺乏正确的认识，偏见使患者不愿到精神科就诊。在中国，仅有2％的抑郁症患者接受过治疗，大量的病人得不到及时的诊治，病情恶化，甚至出现自杀的严重后果。阿戈美拉汀(Agomelatine)是法国施维雅公司首个研制且是唯一的褪黑素1，2(MT1MT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体的拮抗剂。主要用于治疗抑郁症的发作。其独特的作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)完全不同：SSRI和SNRI类抗抑郁药是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点表现在褪黑素受体方面。MT1 MT2受体密集分布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1 MT2受体的激动剂。通过对MT1 MT2受体的激动作用，很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高了患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据报道，80％的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。大量的临床研究已经证实：阿戈美拉汀有着理想的长短期疗效，该药起效迅速，而且显著降低抑郁患者的复发、复燃率；安全性显著优于SSRI、SNRI类药物，在缓解抑郁症核心症状的同时，显著改善了患者的睡眠质量，提高了晨间觉醒状态。毫无疑问，阿戈美拉汀的问世为医生和患者在治疗抑郁症的选择方面带来了新的选择途径。

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名称为：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下：

对于阿戈美拉汀已有多篇文献报道，例如在欧洲专利说明书EP0447285中描述了阿戈美拉汀、其制备及其治疗用途；中国专利CN1680284中记载了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物；申请号：200810174918.2中记载了阿戈美拉汀的新晶形VI、它的制备方法和包含它的药物组合物；申请号：200910228683.5，记载了阿戈美拉汀I型晶体的制备方法；EP0447285；J.M.C，1994，37，3231-3239记载了阿戈美拉汀的另外一种合成路线等等。

众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出纯度优良且重现性好的物理性能。本发明通过采用不同的制备方法，获得了一种不同于现有文献报道的阿戈美拉汀(Y)晶体，得到了X-射线粉末衍射光谱，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种阿戈美拉汀(Y)晶体，其质量优良、重现性好，HPLC归一法纯度可达99％以上。

本发明的另一个目的是提供了阿戈美拉汀(Y)晶体的制备方法。

本发明的再一个目的是提供了含有阿戈美拉汀(Y)晶体的药物组合物。

本发明还一个目的是提供了阿戈美拉汀(Y)晶体组合物在制备治疗抑郁症药物方面的应用。为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种阿戈美拉汀晶体，其特征在于具有说明书附图1所示的阿戈美拉汀结晶粉末的X-射线衍射图；具有说明书附图2所示的红外光谱图特征。其中使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在10.52、16.10、17.80、19.30、23.32、24.90、26.08有特征衍射峰；其红外吸收光谱约在3442、3250、3078、2936、2863、1919、1637、1510、1252、1216、1183、1132、1031、836、755、698、613cm^-1处有特征吸收峰。

本发明所述阿戈美拉汀(Y)晶体的方法，它是将阿戈美拉汀粗品溶入DMF中，然后加入DMF体积的0.1％-50％的异丙醚，过滤，滤液倒入蒸馏水中，过滤，真空干燥；其中滤液与蒸馏水的体积比为1∶10-50。

在本发明的一个实施方案中，异丙醚的加入量为DMF体积的1％-10％；滤液与蒸馏水的体积比为1∶10-40。

在本发明的另一个实施方案中，异丙醚的加入量为DMF体积的1％-3％；滤液与蒸馏水的体积比为1∶10-30。

本领域的技术人应该了解，将阿戈美拉汀粗品溶入DMF中，一般在室温下即可完成，但有时也可以根据需要适当的升高温度，原则是以阿戈美拉汀粗品可以完全溶解为准；真空干燥一般可以在室温下完成或根据需要适当的升高温度，除掉水分，保证阿戈美拉汀晶体的含量大于99％。

本发明对真空干燥的时间没有特别的要求可根据阿戈美拉汀晶体含量的测定结果加以调整，一般情况下需要5-10h。

本发明对所述的DMF加入量没有特别的要求，以阿戈美拉汀粗品可以溶解为准；滤液一般倒入5-60℃快速搅拌的蒸馏水中。

本发明一个典型的实施例中，将阿戈美拉汀粗品加入到DMF中，在25℃下溶解，再加入0.5ml异丙醚，过滤，滤液加入快速搅拌的1000ml蒸馏水中。加毕，维持室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥5h，得含量大于99％阿戈美拉汀晶体。

本发明再一个典型的实施例，称取10g的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，加入50ml DMF中，室温下溶解，再加入5ml异丙醚，过滤，滤液加入快速搅拌的1000ml蒸馏水中。加毕，维持室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥10h，得含量大于99％阿戈美拉汀晶体。

本发明还一个典型的实施例，称取10g的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，加入50ml DMF中，室温下溶解，再加入25ml异丙醚，过滤，滤液加入快速搅拌的1000ml蒸馏水中。加毕，维持室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥5-10h，得含量大于99％阿戈美拉汀晶体。

本发明制备的阿戈美拉汀晶体，具有如下特征：

1、X射线粉末衍射：

仪器：日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪

靶：Cu-K_α辐射(λ＝1.5405)，2θ＝2-40℃

阶跃角：0.04℃

计算时间：0.5秒

管压：40KV

管流：100mA

扫描速度：8℃/min

滤片：石墨单色器

2θ值误差：2θ值±0.10

表1：(详见图1，图1-a)

2θ	I/I₀
		10.52	31
16.10	12
		17.80	100
19.30	17
		23.32	24

24.90	23
		26.08	12

2、红外光谱(IR)：

仪器：美尼高力公司MAGNA-560型傅立叶红外光谱仪。

本发明所述的阿戈美拉汀晶体用溴化钾压片的红外光谱波数为：其在3442、3250、3078、2936、2863、1637、1510、1252、1216、1183、1132、1031、836、755、698、613cm^-1处有特征吸收峰。

本领域的技术人员可以容易地确定理想给药剂量，并且这些给药剂量将随着具体使用的阿戈美拉汀晶体给药模式、制剂的浓度以及疾病病症的进展而改变。另外所治疗的具体患者年龄、体重、饮食和给药时间等等也会导致将剂量加以适当的调整。

本发明进一步公开了含有治疗有效量的阿戈美拉汀晶体和一种或多种药用载体组成的药物组合物。其中所述的组合物为口服制剂或注射剂，优选口服制剂。例如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等等，也可以将阿戈美拉汀晶体和药用载体混合制成注射液或冻干粉针等等。

本发明所述的一种或多种药用载体包括：稳定剂、稀释剂、崩解剂、溶剂、粘合剂和润滑剂等等。其中稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、氯化钠或甘露醇等等。所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或聚乙烯吡咯烷酮等。所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等。所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸或低取代羟丙基纤维素等。所述稳定剂包括但不限于多糖如琼脂、丙烯酸树脂、纤维素醚和羧甲基纤维素等等。

本发明进一步公开了以上述制备方法获得的阿戈美拉汀晶体作为活性成分在制备治疗抑郁症药物方面的应用。

本发明所发现的阿戈美拉汀(Y)晶体可以治疗抑郁、重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病理学、由时差导致的失眠和疲劳等导致的抑郁症等等。再例如，将获得的阿戈美拉汀(Y)晶体进行药理、药效学实验研究，结果表明：阿戈美拉汀(Y) 晶体对中枢神经系统和微循环方面具有良好的治疗作用。

阿戈美拉汀(Y)晶体于25℃，60％相对湿度下放置24个月，外观、有关物质、含量及光学异构体与0个月同批样品比较，均未有明显变化，均在合格范围内，说明本品25℃长期留样试验基本稳定。

本发明制备的阿戈美拉汀(Y)晶体与现有的已知晶型相比所具有的积极效果在于：

本发明制备的阿戈美拉汀(Y)晶体，为一种新的不含水及其它溶剂的晶体。它在溶出、流动性和制剂配制方面显示出有价值的特性，具有质量高，溶解度好，利于吸收，长时间储存对温度、光、湿度稳定等优点。

附图说明：

图1，图1-a为阿戈美拉汀晶体X-射线粉末衍射图谱；图1-b为阿戈美拉汀晶体X-射线粉术衍射图谱数据；图2为阿戈美拉汀晶体红外光谱图谱。

以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。其中阿戈美拉汀化合物粗品的制备参见CN1680284。

具体实施方式

参考实施例1：

(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘烯基)-乙酸乙酯的制备

将85g7-甲氧基-1-四氢萘酮和75g活化锌粉加入至反应瓶中，然后加入100ml甲苯和2粒单质碘晶体，搅拌、加热至回流状态。开始缓慢滴加129ml溴乙酸乙酯与100ml甲苯的混合溶液，加热、保持反应液处于回流状态。滴加完毕，继续回流10分钟，停止反应。

反应液冷却至25℃，搅拌下加入1500ml冰水和200ml盐酸，搅拌10分钟后，分层，水层再用甲苯250mlX2萃取，合并有机相，加入70g无水硫酸钠干燥。次日，过滤，滤液中加入80g P₂O₅，搅拌、加热回流，反应3小时。反应完毕，降温至25℃，过滤，滤液减压蒸干得100g浅棕色油状物，含量90％(HPLC)，折纯收率75.8％。

参考实施例2：

(7-甲氧基-1-萘基)-乙酸乙酯的制备

将17.6g单质硫和90g(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘烯基)-乙酸乙酯加至反应瓶中，搅拌加热至215℃，反应10小时。反应完毕，自然冷却至60℃，加入500ml 乙酸乙酯，混合物搅拌30min。过滤，用100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸干得92克棕色油状物，含量为82.4％(HPLC)，折纯收率85％。

参考实施例3：

7-甲氧基-1-萘基乙酸的制备

将40g氢氧化钠溶解在1000ml水中，加入1000ml 95％乙醇，混合均匀。然后将50g(7-甲氧基-1-萘基)-乙酸乙酯加入到上述混合溶液中，室温搅拌3小时。停止反应，减压蒸去乙醇，得棕红色液体，经乙酸乙酯300ml X 2洗涤后，在水层中加入95％乙醇30ml，快速搅拌下，滴加浓盐酸调节pH为2，析出大量浅棕色固体。过滤，干燥得产品32g，mp154-156℃，HPLC测定含量为98.48％，收率72％。

参考实施例4：

7-甲氧基-1-萘基乙酰胺的制备

将50g 7-甲氧基-1-萘基乙酸加入750ml的二氯甲烷中，加热溶解，保持回流状态下缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后反应回流2h。

反应完毕，将反应液减压蒸干得棕红色油状物，外用冰水冷却固化。将所得固体用500ml乙酸乙酯溶解，外用冰盐水冷却，缓慢滴加47.2ml浓氨水，析出大量淡黄色固体，过滤、干燥得粗品49.8g。用747ml 95％乙醇、37.3g活性炭进行重结晶，得精品46g，mp201-202℃，收率92.4％。

参考实施例5：

7-甲氧基-1-萘基乙腈的制备

将30g7-甲氧基-1-萘基乙酰胺、120ml THF和35.7g三乙胺加入到反应瓶中，搅拌，外用冰盐浴冷却，缓慢滴加三氟醋酐。滴毕，继续搅拌15min，然后撤去冰浴，室温搅拌2h。反应完毕，将反应液蒸干，加入200ml水，搅拌0.5小时后，过滤，干燥得粗品28g，用280ml异丙醚、1.4g活性炭重结晶，得精品22克，mp82-84℃，收率80％。

参考实施例6：

2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备

将56g7甲氧基-1-萘基乙腈、120ml氨水、332ml 95％乙醇、20g Raney-Ni加到高压釜中，抽真空后通入H₂，反复操作3次。通入H₂，保持300个大气压、60℃的条件，搅拌反应12小时。反应完毕，室温放置下过夜。次日，抽真空，通入N₂气，打开高压釜，将反应液滤除催化剂，滤液减压蒸发至干得浅绿色油状物56g，HPLC测定含量为96.95％，折纯收率为95％。

参考实施例7：

N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(阿戈美拉汀)的制备

将40g 2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺溶解在250ml吡啶中，加热至40℃全部溶清。冰浴冷却搅拌下，缓慢滴加21.9g乙酰氯。滴毕，撤去冰浴，室温搅拌30分钟。然后把反应液倒入300ml冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色沉淀，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用水200mlX2洗涤，得粗品48g(用于下面的制备实施例)。

¹H NMR(400MHZ，CDCl₃)：δ7.77-7.15(m 6H，)；δ5.61(s，1H，)；δ3.99(s，3H，)；δ3.62(m，2H，)；δ3.25(t，2H，)；δ1.95(s，3H，)与文献报道一致(J.Med.Chem，1994，37(20)，3231-3239。

制备实施例

实施例1

称取10g的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，加入50ml DMF中，室温下溶解，再加入0.5ml异丙醚，过滤，滤液加入快速搅拌的1000ml蒸馏水中。加毕，维持室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥10h。见图1。

实施例2

在室温下，称取10g的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，加入50ml DMF中，室温下溶解，又加入5ml异丙醚，过滤，滤液加入快速搅拌的1000ml蒸馏水中。加毕，维持室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥5h。经HPLC方法测定，得含量大于99％阿戈美拉汀晶体，见图1。

实施例3

称取10g的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，加入50ml DMF中，室温下溶解，又加入25ml异丙醚，过滤，滤液加入快速搅拌的1000ml蒸馏水中。加毕，维持室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥8小时，经HPLC方法测定，得含量大于99％阿戈美拉汀晶体，见图1。

实施例4

称取10g的N-[2-(7甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，加入50ml DMF中，室温下溶解，再加入1ml异丙醚，过滤，滤液加入40℃、快速搅拌的1000ml蒸馏水中。加毕，维持室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品于室温下真空干燥5小时，经HPLC方法测定，得含量大于99％阿戈美拉汀晶体，见图1。

实施例5

将2g阿戈美拉汀粗品加入到50ml DMF中溶解，再加入15ml异丙醚，过滤，滤液于室温下，倒入60℃、700ml快速搅拌的蒸馏水中。加毕，室温搅拌45分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，真空干燥8h，经HPLC方法测定，得含量大于99％阿戈美拉汀晶体，见图1。

实施例6

将2g阿戈美拉汀粗品加入到10ml DMF中溶解，再加入5ml异丙醚，过滤，滤液于室温下，倒入40℃、600ml快速搅拌的蒸馏水中。加毕，室温搅拌20分钟，过滤，滤饼用蒸馏水洗，产品真空干燥10h，经HPLC方法测定，得含量大于99％阿戈美拉汀晶体，见图1。

制剂实施例

实施例1

将阿戈美拉汀晶体25g，加乳糖43g，微晶纤维素16g，混合均匀，加入适量10％羟丙甲基纤维素溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉钠5.3g，硬脂酸镁1.5g，混匀，压片，包薄膜衣，制成1000片。

实施例2

阿戈美拉汀晶体(Y)25g，加乳糖397g，预凝胶化淀粉93g，羟丙基纤维素15g，交联羧甲基纤维素钠13g，纯水制粒，干燥，加入硬脂酸镁7.5g，交联羧甲基纤维素钠15g混合均匀，压片，包薄膜衣，制成1000片。

实施例3

阿戈美拉汀晶体(Y)100g，加糊精100g，乳糖570g，用70％乙醇制粒，干燥，硬脂酸镁7.5g，混合均匀，装胶囊，制得1000粒胶囊剂。

Claims

1.一种阿戈美拉汀晶体的制备方法，所述的阿戈美拉汀晶体具有说明书附图1-a所示的阿戈美拉汀结晶粉末的X-射线衍射图，具有说明书附图2所示的红外光谱图特征；其特征在于：将阿戈美拉汀粗品溶入DMF中，然后加入DMF体积的0.1％-50％异丙醚，过滤，滤液倒入蒸馏水中，过滤，真空干燥；其中滤液与蒸馏水的体积比为1∶10-50。

2.权利要求1所述的制备方法，其中异丙醚的加入量为DMF体积的1％-10％；滤液与蒸馏水的体积比为1∶10-40。

3.权利要求2所述的制备方法，其中异丙醚的加入量为DMF体积的1％-3％；滤液与蒸馏水的体积比为1∶10-30。