CN111848594B - 葛根素无水物球形晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种葛根素无水物球形晶体及其制备方法和应用，属于医药技术领域。通过选择合适的溶剂体系，控制适宜的温度和搅拌速率，可形成葛根素无水物球形晶体，所述结晶过程简便快捷，所得球形产品颗粒圆润，卡尔指数在10~18%左右，休止角在24~31°，流动性和可压性良好。且该无水物球形晶体与市售葛根素一水合物晶体的粉末X射线衍射谱图、DSC谱图、TGA谱图、红外光谱图均不同，是葛根素的一种新的固体形态。本发明的提出对葛根素晶型研究及球形晶体的生产应用具有重要的实用价值。

Description

葛根素无水物球形晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及葛根素无水物球形晶体及其制备方法和应用。
背景技术
葛根素（Puerarin）为一种异黄酮类化合物，可从豆科植物葛根和野葛的干燥根中提取，其化学名为8-β-D-葡萄吡喃糖-4′,7-二羟基异黄酮，分子式为C21H20O9，化学结构式如式Ⅰ：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
研究表明，葛根素具有广泛的药理作用，如：扩张冠状动脉血管，增强心肌收缩力，改善微循环；降低血糖与血脂，清除自由基；抑制关节软骨的降解，保护神经细胞等。临床上广泛应用于高血压、心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中、糖尿病等疾病的治疗。
目前市售葛根素为一水合物晶体，如图1所示，晶体粒度分布不均，流动性和可压性差，影响固体制剂的开发。球形结晶又称球形聚结技术，是一种晶体造粒技术，广泛应用于药物结晶领域，通过球形结晶技术制备的球形药物晶体，具有良好的机械性能，包括良好的压缩性能、流动性能等，有利于粉末直压制剂工艺的实现。
目前，还未发现相关专利和文献对于葛根素无水物及通过制备球形晶体改善其机械性能进行报道，本发明的提出对葛根素晶型研究及球形晶体的生产应用具有重要的实用价值。
发明内容
为了解决现有葛根素一水合物晶体不利于固体制剂开发的技术问题，本发明提供了一种反溶剂法制备葛根素无水物球形晶体的方法，该方法无须额外添加架桥剂、晶种等，操作简单。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种葛根素无水物球形晶体，在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的粉末X射线衍射谱图中特征衍射峰为：9.2°、11.4°、14.2°、16.2°、16.8°、17.6°、18.4°、20.3°、21.8°、23.3°、24.3°、24.7°、25.7°；红外吸收特征峰为：3489.2 cm-1、3356.1 cm-1、2904.8 cm-1、2866.2 cm-1、1631.8 cm-1、1593.2 cm-1、1516.1 cm-1、1446.6 cm-1、1400.3 cm-1、1369.5cm-1、1257.6 cm-1、1215.2 cm-1、1180.4 cm-1、1072.4 cm-1、1039.6 cm-1、1014.6 cm-1、891.1cm-1、825.5 cm-1、790.8 cm-1、632.6 cm-1、570.9 cm-1、543.9 cm-1。
进一步地，所述葛根素无水物球形晶体的卡尔指数在10~18%，休止角在24~31°。
上述葛根素无水物球形晶体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将不良溶剂恒温在20-35℃备用；
步骤2，取葛根素一水合物溶解于良溶剂中，搅拌条件下，将溶液加至步骤1的不良溶剂中，加完后持续搅拌10-90min；
步骤3，将步骤2得到的混悬液抽滤，所得固体产物经真空干燥，即为葛根素无水物球形晶体；
所述不良溶剂选自乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述良溶剂为甲醇。
进一步地，步骤2中葛根素一水合物溶解于良溶剂中的用量比为0.02-0.2g：1mL。进一步优选为0.08~0.12 g：1mL。
进一步地，步骤2中良溶剂和不良溶剂的体积比为1:5~1:30。进一步优选为1:10~1:20。
进一步地，步骤2中搅拌速率为100~500 rpm。进一步优选为200~300 rpm，结晶过程中控制搅拌速率可以调节晶体的粒径。
进一步地，步骤3中真空干燥的温度为20~30℃、时间为12~48 h。
一种药物组合物，包括上述葛根素无水物球形晶体。
进一步地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物，是以上述葛根素无水物球形晶体作为活性成分，与药学上可接受的载体制成药剂给药。
该药物组合物可为任何适于服用的药剂形式：如：片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂)、胶囊剂(包括硬胶囊剂、软胶囊剂和缓释胶囊剂)、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂 (包括软膏剂和硬膏剂)、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或锭剂。
对于本发明的药物组合物而言，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物(例如羟基乙酸淀粉钠)。适宜的润滑剂例如，硬脂酸镁等。适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠等。
本发明的药物组合物可通过混合、填充、压片等本领域常用的方法制备成固体口服组合物。反复进行混合可使活性物质均匀分布在整体上使用大量填充剂的组合物中。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1. 本发明的葛根素无水物球形晶体制备方法简便快捷，所得球形结晶产品颗粒圆润（如图2所示），卡尔指数在10~18%，休止角在24~31°，明显提高了葛根素晶体的流动性和可压性，在后续制剂过程中可进行直接压片，省去制粒和干燥过程，有良好的开发前景。
2. 本发明的葛根素无水物球形晶体与市售葛根素一水合物晶体在晶体形态、粉末X射线衍射谱图、DSC谱图、TGA谱图、红外光谱图均不同，因此所述的无水物球形晶体是葛根素的一种新的固体形态。
3. 本发明的葛根素无水物球形晶体在25 oC/60% RH条件下放置6个月，产品颜色、形态、晶型未发生变化，稳定性良好。
本发明提出了一种反溶剂法制备葛根素无水物球形晶体的方法，该方法无须额外添加架桥剂、晶种等，操作简单，制备得到球形晶体颗粒紧实圆润，流动性和可压性良好，有较好的开发前景。
附图说明
图1为市售葛根素一水合物的显微镜照片。
图2为实施例1所得葛根素无水物球形晶体的显微镜照片。
图3为市售葛根素一水合物的粉末X射线衍射图。
图4为实施例1所得葛根素无水物球形晶体的粉末X射线衍射图。
图5为市售葛根素一水合物的DSC图。
图6为实施例1所得葛根素无水物球形晶体的DSC图。
图7为市售葛根素一水合物的TGA图。
图8为实施例1所得葛根素无水物球形晶体的TGA图。
图9为市售葛根素一水合物的红外光谱图。
图10为实施例1所得葛根素无水物球形晶体的红外光谱图。
图11为市售葛根素一水合物与实施例1所得葛根素无水物球形晶体可压性对比图。
图12为实施例1所得葛根素无水物球形晶体25 oC/60% RH放置3个月的显微镜照片。
图13为实施例1所得葛根素无水物球形晶体25 oC/60% RH放置6个月的显微镜照片。
图14为实施例1所得葛根素无水物球形晶体25 oC/60% RH放置3、6个月的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
在本发明中使用的葛根素一水合物购自浙江震元制药有限公司。
实施例1
葛根素无水物球形晶体的制备
向结晶容器中加入150 mL乙腈，置于恒温水浴中保持温度处于30℃，打开搅拌器保持250 rpm转速；称取约1 g葛根素，置于西林瓶中，加入10 mL甲醇，超声使药物溶解，将所得溶液滴加至结晶容器中，滴加完毕后开始计时，保持搅拌60 min。将混悬液进行抽滤，固体于25℃真空干燥24 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。
产物外观呈球形，卡尔指数为10.92%，休止角为24.7°，平均粒径为75 μm。
实施例2
葛根素无水物球形晶体的制备
向结晶容器中加入50 mL乙腈，置于恒温水浴中保持温度处于35℃，打开搅拌器保持500 rpm转速；称取约0.2 g葛根素，置于西林瓶中，加入10 mL甲醇，超声使药物溶解，将所得溶液滴加至结晶容器中，滴加完毕后开始计时，保持搅拌90 min。将混悬液进行抽滤，固体于30℃真空干燥12 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。
产物外观呈球形，卡尔指数为15.43%，休止角为28.7°，平均粒径为43 μm。
实施例3
葛根素无水物球形晶体的制备
向结晶容器中加入150 mL乙腈，置于恒温水浴中保持温度处于20℃，打开搅拌器保持100 rpm转速；称取约1 g葛根素，置于西林瓶中，加入5 mL甲醇，超声使药物溶解，将所得溶液滴加至结晶容器中，滴加完毕后开始计时，保持搅拌10 min。将混悬液进行抽滤，固体于20℃真空干燥48 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。
产物外观呈球形，卡尔指数为18.48%，休止角为29.5°，平均粒径为84 μm。
实施例4
葛根素无水物球形晶体的制备
向结晶容器中加入150 mL乙酸乙酯，置于恒温水浴中保持温度处于30ºC，打开搅拌器保持250 rpm转速；称取约1 g葛根素，置于西林瓶中，加入10 mL甲醇，超声使药物溶解，将所得溶液滴加至结晶容器中，滴加完毕后开始计时，保持搅拌60 min。将混悬液进行抽滤，固体于25℃真空干燥24 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。
产物外观呈球形，卡尔指数为17.23%，休止角为30.7°，平均粒径为31 μm。
实施例5
葛根素无水物球形晶体的制备
向结晶容器中加入150 mL 二氯甲烷，置于恒温水浴中保持温度处于30℃，打开搅拌器保持250 rpm转速；称取约0.8 g葛根素，置于西林瓶中，加入10 mL甲醇，超声使药物溶解，将所得溶液滴加至结晶容器中，滴加完毕后开始计时，保持搅拌60 min。将混悬液进行抽滤，固体于25℃真空干燥24 h，所得干燥的固体颗粒即为产物。
产物外观呈球形，卡尔指数为16.9%，休止角为28.6°，平均粒径为56 μm。
测试例1
对实施例1制得的葛根素无水物球形晶体进行检测，具体如下：
1、粉末X射线衍射（PXRD）
仪器：D8 Advance X射线衍射仪（Bruker，Germany）
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406Å
管压：50 KV
管流：50 mA
步长：0.02°
扫描速度：2°/min
扫描范围：4~40°
测定结果：葛根素一水合物与葛根素无水物球形晶体的粉末X射线衍射图分别如图3~4所示。葛根素无水物球形晶体的衍射峰与葛根素一水合物衍射峰有明显差异。葛根素一水合物的特征衍射峰为6.5°、8.4°、12.8°、14.8°、16.7°、17.4°、18.5°、19.1°、19.8°、21.1°、23.5°，葛根素无水物球形晶体的特征衍射峰为9.2°、11.4°、14.2°、16.2°、16.8°、17.6°、18.4°、20.3°、21.8°、23.3°、24.3°、24.7°、25.7°。
2、差示扫描量热法（DSC）
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪（Netzsch，Germany）
范围：0-300ºC
升温速度：10ºC/min
测定结果：葛根素一水合物与葛根素无水物球形晶体的DSC图分别如图5~6所示。葛根素一水合物在116.8℃处有脱水吸热峰，在213.6℃处有熔融吸热峰。葛根素无水物球形晶体在248.3℃处有熔融吸热峰。
3、热重分析法（TGA）
仪器：NETZSCH TG209C热重分析仪（Netzsch，Germany）
范围：30-300℃
速度：10℃/min
测定结果：葛根素一水合物与葛根素无水物球形晶体的TGA图分别如图7~8所示。葛根素一水合物在74.2-130.4℃左右脱水失重，失重比例为4.21%，在220.3℃左右降解失重。葛根素无水物球形晶体仅在240.4℃左右发生降解失重，而无脱水所产生的失重，证明其为无水物。
4、傅里叶变换红外光谱（FTIR）
仪器：IRAffinity-1S傅里叶变换红外光谱仪（Shimadzu，Japan）
光谱范围：4000-400 cm-1
测定结果：葛根素一水合物与葛根素无水物球形晶体的红外光谱图分别如图9~10所示。葛根素无水物球形晶体的衍射峰与葛根素一水合物衍射峰有明显差异。葛根素一水合物在3356.1、3230.8、2900.9、1913.4、1633.7、1608.6、1568.1、1516.1、1448.5、1396.5、1352.1、1275.0、1236.4、1209.4、1178.5、1105.2、1089.8、1058.9、1004.9、910.4、893.0、837.1、798.5、748.4、657.7、611.4、547.8 cm-1处有吸收峰。
葛根素无水物球形晶体在3489.2、3356.1、2904.8、2866.2、1631.8、1593.2、1516.1、1446.6、1400.3、1369.5、1257.6、1215.2、1180.4、1072.4、1039.6、1014.6、891.1、825.5、790.8、632.7、570.9、543.93 cm-1处有吸收峰。
测试例2
对实施例1制得的葛根素无水物球形晶体进行可压性评价，并与葛根素一水合物对比，具体如下：
分别精密称取200 mg葛根素无水物球形晶体、葛根素一水合物晶体，置于压片模具中，使用液压机在37、73、147、220、294、330、367 MPa压力下压制15 s，将各压力下所得片剂置于含氯化钙的干燥器中密封放置48 h后，测量片剂重量（m）、直径（D）、厚度（T）以及硬度（F），计算其抗张强度，绘制抗张强度-压力曲线，结果如图11所示。
结果表明：与葛根素一水合物晶体相比，葛根素无水物球形晶体在相同外界压力下的硬度和抗张强度明显增高，可压性显著改善。
测试例3
对实施例1制得的葛根素无水物球形晶体进行稳定性评价，具体如下：
取约400 mg葛根素无水物球形晶体平铺于扁形称量瓶中，瓶口覆以带小孔的塑料薄膜防止杂质进入。将扁形称量瓶置于25 oC/60% RH条件下的恒温恒湿箱中进行长期试验。对放置3个月、6个月的样品进行产品外观和晶型检测。结果如图12~14所示。
结果表明：葛根素无水物球形晶体在25 oC/60% RH条件下放置6个月，产品颜色、形态、晶型未发生变化，稳定性良好。

Claims (9)

1.一种葛根素无水物球形晶体，其特征在于：
在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的粉末X射线衍射谱图中特征衍射峰为：9.2°、11.4°、14.2°、16.2°、16.8°、17.6°、18.4°、20.3°、21.8°、23.3°、24.3°、24.7°、25.7°；
红外吸收特征峰为：3489.2 cm-1、3356.1 cm-1、2904.8 cm-1、2866.2 cm-1、1631.8 cm-1、1593.2 cm-1、1516.1 cm-1、1446.6 cm-1、1400.3 cm-1、1369.5 cm-1、1257.6 cm-1、1215.2cm-1、1180.4 cm-1、1072.4 cm-1、1039.6 cm-1、1014.6 cm-1、891.1 cm-1、825.5 cm-1、790.8cm-1、632.6 cm-1、570.9 cm-1、543.9 cm-1。
2.根据权利要求1所述的葛根素无水物球形晶体，其特征在于：该葛根素无水物球形晶体的卡尔指数在10~18%，休止角在24~31°。
3.权利要求1所述的葛根素无水物球形晶体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，将不良溶剂恒温在20-35℃备用；
步骤2，取葛根素一水合物溶解于良溶剂中，搅拌条件下，将溶液加至步骤1的不良溶剂中，加完后持续搅拌10-90min；
步骤3，将步骤2得到的混悬液抽滤，所得固体产物经真空干燥，即为葛根素无水物球形晶体；
所述不良溶剂选自乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述良溶剂为甲醇。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2中葛根素一水合物溶解于良溶剂中的用量比为0.02-0.2g：1mL。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2中良溶剂和不良溶剂的体积比为1:5~1:30。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2中搅拌速率为100~500 rpm。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤3中真空干燥的温度为20~30℃、时间为12~48 h。
8.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1所述的葛根素无水物球形晶体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
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