SK286789B6 - Kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia s jej obsahom - Google Patents
Kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia s jej obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK286789B6 SK286789B6 SK674-2002A SK6742002A SK286789B6 SK 286789 B6 SK286789 B6 SK 286789B6 SK 6742002 A SK6742002 A SK 6742002A SK 286789 B6 SK286789 B6 SK 286789B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- calcium
- salt
- hydrate
- atorvastatin calcium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Abstract
Opísaná je kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu majúca dáta zvolené z difraktogramu röntgenovej práškovej difrakcie majúceho píky pri 5,3 ± 0,2 a 8,3 ± 0,2 stupňov 2théta a široký pík pri 18 až 23 ± 0,2 stupňoch 2théta; a 13C NMR spektra v pevnom stave majúceho signály pri 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 a 167,1 ppm, spôsob jej prípravy, ktorý zahŕňa stupne: a) rozpustenie soli kovu, amóniovej alebo alkylamóniovej soli atorvastatínu v rozpúšťadle za vzniku roztoku soli atorvastatínu; b) kontaktovanie roztoku soli atorvastatínu so soľou vápnika a c) izoláciu atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu alebo a) rozpustenie atorvastatínu vápenatého v rozpúšťadle vybranom z tetrahydrofuránu a hydroxylických rozpúšťadiel za vzniku roztoku soli atorvastatínu; b) pridanie vody k roztoku vápenatej soli atorvastatínu a c) izoláciu kryštalickej formy atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu, a farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeutické množstvo tejto kryštalickej formy.
Description
Predkladaný vynález sa týka kryštalickej formy atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu, spôsobov jej prípravy a farmaceutickej kompozície s jej obsahom.
Doterajší stav techniky
Atorvastatín je členom triedy liekov označovanej ako statíny. Statíny sú v súčasnosti najúčinnejšími liekmi na zníženie koncentrácie lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) v krvi pacientov s rizikom kardiovaskulárnych chorôb. Vysoké koncentrácie LDL v krvi sú spojené so vznikom koronárnych lézií, ktoré bránia prietoku krvi a môžu spôsobiť ruptúru a trombózu. Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9, vydanie, 1996). Bolo preukázané, že zníženie plazmatických koncentrácií LDL vedie k zníženiu rizika klinických príhod pacientov s kardiovaskulárnym ochorením a pacientov bez kardiovaskulárneho ochorenia, ale s hypercholesterolémiou. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Mechanizmus účinku statínov bol vyhodnotený podrobnejšie. Tieto lieky interferujú so syntézou cholesterolu a ďalších sterolov v pečeni prostredníctvom kompetitívnej inhibície enzýmu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzým A reduktázy („HMG-CoA reduktázy“). HMG-CoA reduktáza katalyzuje konverziu HMG na mevalonát, čo je krok určujúci rýchlosť pri biosyntáze cholesterolu, a tak vedie táto inhibícia k zníženiu koncentrácie cholesterolu v pečeni. Lipoproteín s veľmi nízkou hustotou (VLDL) je biologickým vehikulom na transport cholesterolu a triglyceridov z pečene do periférnych buniek. VLDL je katabolizovaný v periférnych bunkách, ktoré uvoľňujú mastné kyseliny, ktoré môžu byť uskladnené v adipocytoch alebo oxidovanc v svaloch. VLDL je premieňaný na lipoproteín so strednou hustotou (IDL), ktorý sa potom buď vychytáva na LDL receptore, alebo je premenený na LDL. Znížená produkcia cholesterolu vedie k zvýšeniu počtu LDL receptorov a k príslušnej redukcii produkcie LDL častíc metabolizovaním IDL.
Atorvastatín má chemický názov kyselina [R-(R, R)]-2-(4-fluórfenyl)-ftô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamíno)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanová. Voľná kyselina je náchylná na laktonizáciu. Molekula laktónu je znázornená vzorcom (I).
0)
Atorvastatín sa predáva vo forme hemivápenatej soli - trihydrátu pod názvom LIPITOR (Wamer-Lambert Co.).
OJ)
Atorvastatín bol prvýkrát opísaný v U. S. patente č. 4 681 893. Hemivápenatá soľ vzorca (II) (tu „atorvastatín vápenatý“) je opísaný v U. S. patente č. 5 273 995. Tento patent uvádza, že vápenatá soľ sa získa kryštalizáciou z roztoku solanky, čo vedie na transpozíciu sodnej soli za CaCl, a potom sa ďalej prečisti rekryštalizáciou z 5 : 3 zmesi etylacetátu a hexánu. Obidva tieto U. S. patenty sú tu uvedené ako odkazy.
Predkladaný vynález poskytuje novú kryštalickú formu atorvastatínu vápenatého, tak v hydratovanej, ako v bezvodej forme. Polymorfísmus je vlastnosťou niektorých molekúl a molekulových komplexov, vďaka ktorej môžu mať v pevnom stave viacej kryštalických alebo amorfných foriem. Jedna molekula, ako je atorvas tatín vzorca (I) alebo soľ vzorca (II), môže existovať vo forme rôznych pevných materiálov majúcich odlišné fyzikálne vlastnosti, ako je rozpustnosť, charakter rôntgenovej difrakcie a l3C NMR spektrum pevného materiálu. Rozdiely vo fyzikálnych vlastnostiach polymorfných foriem vznikajú v dôsledku orientácie a intermolekulámych interakcií susediacich molekúl (komplexov) v pevnom materiáli. Preto sú polymorfné formy odlišné pevné materiály majúce rovnaké molekulové vzorce, ktoré môžu byť považované za rovnaké jednotky v metalurgii, ale ktoré majú rôzne výhodné a/alebo nevýhodné fyzikálne vlastnosti v porovnaní s inými polymorfnými formami. Jednou z najdôležitejších fyzikálnych vlastnosti farmaceutických polymorfných foriem je ich rozpustnosť vo vodnom roztoku, najmä ich rozpustnosť v žalúdočnej šťave pacienta. Napríklad, keď je absorpcia gastrointestinálnym traktom pomalá, tak je často žiaduce, aby sa liek, ktorý je nestabilný v žalúdku a čreve pacienta, rozpúšťal pomaly a tak sa neakumuloval v pre neho nepriaznivom prostredí. Na druhú stranu, účinnosť lieku koreluje s vrcholovou koncentráciou lieku v krvi a pokiaľ je liek rýchlo absorbovaný v GI trakte, tak rýchlejšie sa rozpúšťajúce formy majú vyššiu účinnosť v porovnaní s rovnakým množstvom pomaly rozpustnej formy.
U. S. patent č. 5 969 156 opisuje tri polymorfné formy atorvastatinu označené ako formy I, II a IV. Aj keď predkladatelia U.S. patentu č. 5 969 156 uvádzajú niektoré výhody pri spracovaní a terapeutické výhody svojich foriem v porovnaní s amorfným, atorvastatínom vápenatým, môžu byť tieto výhody realizované s použitím dosiaľ neznámych foriem atorvastatinu vápenatého.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje ďalej definovanú formu atorvastatinu vápenatého v hydratovanom a bezvodom stave (ďalej označovanú ako forma V), ktorá má výhodu vo vyššej rozpustnosti vo vode v porovnaní s formou I atorvastatinu. Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsoby prípravy formy V, ako aj farmaceutickej kompozície obsahujúcej formu V.
Predmetom vynálezu je kryštalická forma atorvastatinu vápenatého alebo jeho hydrátu majúca dáta zvolené zo súboru pozostávajúceho z difŕaktogramu rôntgenovej práškovej difrakcie majúceho piky pri 5,3 ±0,2 a 8,3 ±0,2 stupňov 20 a široký pík pri 18 až 23 ±0,2 stupňoch 20; a l3C NMR spektra v pevnom stave majúceho signály pri 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 a 167,1 ppm.
Ďalej je predmetom vynálezu taktiež spôsob prípravy tejto kryštalickej formy, ktorý zahŕňa stupne
a) rozpustenie soli kovu, amóniovej alebo alkylamóniovej soli atorvastatinu v rozpúšťadle za vzniku roztoku soli atorvastatinu;
b) kontaktovanie roztoku soli atorvastatinu so soľou vápnika a
c) izoláciu atorvastatinu vápenatého alebo jeho hydrátu.
Ďalej je predmetom vynálezu taktiež variantný spôsob prípravy tejto kryštalickej formy, ktorý zahŕňa stupne
a) rozpúšťanie atorvastatinu vápenatého v rozpúšťadle vybranom zo súboru pozostávajúceho z tetrahydrofuránu a hydroxylických rozpúšťadiel za vzniku roztoku vápenatej soli atorvastatinu;
b) pridanie vody k roztoku vápenatej soli atorvastatinu a
c) izoláciu kryštalickej formy atorvastatinu vápenatého alebo jeho hydrátu.
Nakoniec je predmetom vynálezu taktiež farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje definované terapeutické množstvo kryštalickej formy atorvastatinu vápenatého alebo jeho hydrátu.
Nová kryštalická forma V atorvastatinu vápenatého je dobre odlíšiteľná od kryštalických modifikácií získaných postupmi opísanými v U. S. patentoch č. 5 273 995 a 3 969 156 s použitím rôntgenovej práškovej difrakcie a l3C jadrovej magnetickej rezonancie.
Rôntgenový práškový difraktogram formy V (obr. 1) má dva stredné piky pri 5,3 ±0,2 a 8,3 ±0,2 stupňoch 20 a jeden veľký pík v rozmedzí 18-23 stupňov 20 s maximom pri približne 18,3 ±0,2 stupňoch 20. Tento charakter rôntgenovej difrakcie je odlišný od charakteru známych foriem I, II, III a IV a tiež od charakteru rôntgenovej difrakcie amorfného atorvastatinu vápenatého, ktorý je charakterizovaný dvoma širokými vlnami v rozmedzí 8-14 stupňov 20 a 15 - 26 stupňov 20. Rôntgenový práškový difraktogram z obr. 1 bol získaný spôsobmi známymi v odbore s použitím Philips rôntgenového práškového difraktometra so zakriveným, grafitovým, monochromátorom s použitím goniometra model 1050/70, Cu zdroja X = 1,5418 A. Rozsah meraní: 3-30 stupňov 20.
I3C NMR spektrum formy V je charakterizované nasledujúcimi chemickými posunmi:
______________δ (PPm)______________
21.9
25.9
40,4
41,8
42,3
- 73 (dva široké piky)
115.6
118.9
122,5
128.7 (silný)
135.1 161,0
167.1
176 - 186 (široký pík)
Toto 13C NMR spektrum pevného materiálu (obr. 2) je odlišné od spektra známych foriem I, II, III a IV a tiež spektra amorfnej formy, ktoré je iné s posunmi významne odlišnými od posunov pre formu V pri 21,0 ppm, 26,4 ppm, v jednom širokom piku v rozmedzí 60 - 75 ppm s maximom pri 69,7 ppm a 138,8 ppm. Spektrum z obr. 2 sa získalo na Bruker DMX-500 digitálnom F NMR spektrometre pracujúcom pri 125,76 MHz. Prístroj bol vybavený BL4 cpmas sondou a 'H s vysokým výkonom/s vysokou rozlišovacou schopnosťou (HPHP). „Magický“ uhol a účinnosť dekaplingu protónov sa optimalizovali pred získaním dát. Vzorka sa odstredila pri 5,0 kHz na 4 mm zirkóniových odstredivkách.
Forma V atorvastatínu vápenatého môže obsahovať až 12 % vody, čo zodpovedá steichiometrickej hodnote 9 molekúl vody na molekulu atorvastatínu vápenatého. Tak môže byť forma V atorvastatínu vápenatého v rôznych stavoch hydratácie medzi 0 a 9 molmi vody.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob na prípravu formy V atorvastatínu vápenatého. Spôsob zahŕňa stupeň rozpustenia soli atorvastatínu v rozpúšťadle za zisku roztoku soli atorvastatínu, voliteľné odstránenie nečistôt z roztoku soli atorvastatínu, kontaktovanie roztoku soli atorvastatínu so soľou vápnika a izolovanie atorvastatínu vápenatého v ovej forme V.
Atorvastatinová soľ podľa predkladaného vynálezu zahŕňa soli alkalických kovov, napríklad lítia alebo sodíka a draslíka; soli kovov alkalických zemín, ako je horčík; rovnako ako ammóniové a alkylové, arylové alebo alkaryl-ammóniové soli. Výhodnými atorvas ta tí novými soľami sú soli alkalických kovov; najvýhodnejšia je sodná soľ.
Akékoľvek rozpúšťadlo, ktoré môže rozpúšťať atorvastatínovú soľ a z ktorého môže byť izolovaná forma V atorvastatínu vápenatého, je vhodné rozpúšťadlo podľa predkladaného vynálezu. Voľba rozpúšťadla preto závisí od voľby atorvastatínovej soli a soli vápnika. Rozpúšťadlo by malo byť vybrané z tých rozpúšťadiel, v ktorých sú soľ atorvastatínu a soľ vápnika aspoň čiastočne rozpustné. Termínom „čiastočne rozpustné“ je mienená rozpustnosť aspoň 0,02 g/ml pri 50 - 60 °C pre soľ atorvastatínu nie menej ako 0,0002 M pri 10 až 15 °C pre soľ vápnika.
Medzi vhodné rozpúšťadlá patria napríklad hydroxylové rozpúšťadlá, ako je voda, alkoholy a ich zmesi, vrátane hydroxylových rozpúšťadiel a zmesí hydroxylových rozpúšťadiel, ktoré boli okyslené alebo alkalizované pridaním anorganickej kyseliny alebo bázy. Výhodnými rozpúšťadlami sú voda, metanol, etanol a ich zmesi.
Soli vápnika podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú organické a anorganické soli vápnika, ktoré môžu disociovať na Ca2‘ a aniónovú zložku po pridaní do roztoku soli atorvastatínu. Medzi organické soli, ktoré môžu byť použité, patria karboxyláty a sulfonáty. Z karboxylátov sú vhodné nižšie alkyl karboxyláty, ako je acetát, proprionát, butyrát a tartrát a aryl karboxyláty, ako je benzoát a ftalát, rovnako ako vyšší alkyl karboxyláty, ako je stearát, dodekanoát a podobne. Tiež sem patrí kalcium-askorbát a sukcinát. Medzi sulfonáty, ktoré môžu byť použité, patria nižšie alkyl a aryl sulfonáty, ako je kalcium-metansulfonát, kalciumbenzénsulfonát a kalcium-p-toluénsulfonát. Výhodnými organickými soľami vápnika sú nižšie karboxylátové soli, a najvýhodnejšou organickou soľou vápnika je kalcium-acetát.
Podľa rozpustnosti patria medzi anorganické soli, ktoré môžu byť použité, halogenidové soli, ako je CaCl2, CaF2, CaBr2 a Cal2, rovnako ako boritan vápenatý (B4CaO7), tetrafluórboritan vápenatý (CaBF4), uhličitan vápenatý (CaCO3), monobázický fosforečnan vápenatý (Ca (H2PO4)2), dibázický fosforečnan vápenatý (CaHPO4) a tribázický fosforečnan vápenatý (Ca(PO4)2), síran vápenatý (CaSO4) a hydroxid vápenatý (Ca(OH)2) a ich hydráty.
Či organická, alebo anorganická je soľ vápnika výhodne pridaná v množstve, ktoré dodá približne polovicu mólu Ca2+ na mól atorvastatínu v roztoku soli atorvastatínu. Napríklad, pokiaľ je atorvastatinovou soľou atorvastatín sodný (atorvastatín Na+), tak sa použije približne polovica mólu soli vápnika na mól soli atorvastatínu. Pokiaľ je atorvastatínovou soľou atorvastatín horečnatý ([atorvastatín ]2 Mg2+), tak sa použije približne jeden mól soli vápnika na mól atorvastatínovej soli. Ďalej môžu byť pripravené zmesi solí obsahujúcich atorvastatin.
Soli vápnika môžu byť kontaktované s roztokom atorvastatínovej soli pridaním soli vápnika v podstate v čistej forme, to je vo forme pevnej alebo - pokiaľ je kvapalná - vo forme čistej kvapaliny, do roztoku atorvastatínovej soli, alebo - lepšie - najprv pripravením roztoku soli vápnika a potom kontaktovaním roztoku atorvastatínovej soli a roztoku soli vápnika. Najvýhodnejším postupom na kontaktovanie roztoku vápnikovej soli a soli atorvastatínu je rozpustenie soli vápnika v rozpúšťadle a potom pomalé pridanie roztoku soli vápnika do roztoku soli atorvastatínu. Vhodnými rozpúšťadlami pre soli vápnika sú uvedené rozpúšťadlá ako rozpúšťadlá vhodné pre atorvastatínovú soľ, s podmienkou, že soľ vápnika je aspoň čiastočne rozpustná v danom rozpúšťadle.
V najmä výhodnom uskutočnení, kde je atorvastatínovou soľou atorvastatínová soľ alkalického kovu a rozpúšťadlom pre atorvastatínovú soľ k 1 : 2 zmes metanolu : vody, je výhodnou soľou vápnika octan vápenatý a výhodným rozpúšťadlom pre soľ vápnika je voda. Keď je rozpúšťadlom pre soľ vápnika voda, tak sa výhodne použije v množstve, ktoré vedie k zisku približne 20 - 30 milimolámeho roztoku soli vápnika, najlepšie k zisku približne 25 mM roztoku.
Ďalej, atorvastatínová a vápniková soľ sú výhodne zmiešané pri zvýšenej teplote a opísaných koncentráciách skôr a v príkladoch, aby mohla byť forma V indukovaná ochladením získaného roztoku atorvastatínu vápenatého. Zvýšenou teplotou je výhodne teplota vyššia ako 40 °C a nižšia ako 80 °C, lepšie vyššia ako 50 °C a nižšia ako 70 °C a najlepšie približne 60 °C. Odborníkom v odbore bude jasné, že zmenami teploty a koncentráciou môže byť optimalizovaný výťažok formy V atorvastatínu vápenatého. Kryštalizácia formy V atorvastatínu vápenatého môže byť tiež indukovaná pridaním očkovacích kryštálikov atorvastatínu vápenatého, výhodne formy V, aj keď môžu byť použité aj iné formy.
Po kryštalizácii kryštálov formy V atorvastatínu, buď spontánnej, alebo po ochladení, po očkovaní alebo po inej indukcii, môžu byť kryštály izolované filtráciou alebo inými bežnými prostriedkami známymi v odbore. Izolované kryštály môžu byť tiež sušené s použitím bežných spôsobov.
Tiež bolo zistené, že atorvastatín vápenatý môže byť kryštalizovaný vo forme V rozpustením atorvastatinu vápenatého v THF alebo alkoholoch ako je metanol alebo etanol, a potom pridaním vody ako antirozpúšťadla.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok a dávková forma obsahujúca novú formu atorvastatínu vápenatého.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú prášky, granuláty, agregáty a iné pevné prostriedky obsahujúce novú formu V atorvastatínu vápenatého. Ďalej môžu pevné prostriedky obsahujúce formu V obsahovať tiež riedidlá, ako sú deriváty celulózy, ako je prášková celulóza, mikrokryštalická celulóza, mikrojemná celulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, soli karboxymetylcelulózy a iné substituované alebo nesubstituované celulózy; škrob; preželatinizovaný škrob; anorganické riedidlá, ako je uhličitan vápenatý a dihydrogénfosforečnan vápenatý a iné riedidlá známe vo farmácii. Medzi ďalšie vhodné riedidlá patria vosky, sacharidy, sacharidové alkoholy, ako je manitol a sorbitol, akrylátové polyméry a kopolyméry, ako je pektín, dextrín a želatína.
Medzi ďalšie prísady, ktoré môžu byť použité v predkladanom vynáleze, patria spojivá, ako je arabská guma, preželatinizovaný škrob, alginát sodný, glukóza a iné spojivá používané pri granulovaní za sucha a za vlhka a pri lisovaní tabliet. Medzi prísady, ktoré môžu byť tiež prítomné v pevných prostriedkoch obsahujúcich formu V atorvastatínu vápenatého, ďalej patria činidlá podporujúce rozpadavosť tabliet, ako je škrob glykolát sodný, krospovidón, nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza a iné. Ďalej, prísady môžu zahŕňať činidlá zlepšujúce klzkosť tabliet, ako je magnézium a kalcium-stearát a natrium-stearylfumarát; chuťové korigens; sladidlá; konzervačné činidlá; farmaceutický prijateľné farbivá a spojivá, ako je oxid kremičitý.
Dávkové formy zahŕňajú formy vhodné na orálne, bukálne, rektálne, parenterálne (vrátane podkožného, intramuskulámeho a intravenózneho), inhalačné a očné podanie. Aj keď najvhodnejší spôsob podania závisí v jednotlivých prípadoch od charakteru a závažnosti liečeného ochorenia, je najvhodnejším spôsobom podania orálne podanie. Prostriedok môže byť vo forme dávkových jednotiek a môže byť pripravený akýmkoľvek spôsobom známym vo farmácii.
Medzi dávkové formy patria pevné dávkové formy, ako sú tablety, prášky, kapsuly, čapíky, vrecúška s práškom, pastilky a piluly, rovnako ako kvapalné suspenzie a elixíry. Aj keď nie je vynález limitujúci, nezahŕňa roztoky atorvastatínu vápenatého, ktoré nemajú vlastnosti odlišné od pevných foriem atorvastatínu vápenatého. Ale použitie nových foriem na prípravu takých roztokov (napríklad na podanie, okrem atorvastatínu, solvátu pre uvedený roztok v určitom pomere so solvátom) tiež spadá do rozsahu predkladaného vynálezu.
Kapsuly budú obsahovať prostriedok v pevnej forme vnútri kapsuly a kapsuly môžu byť vyrobené zo želatíny alebo iného bežného enkapsulačného materiálu. Tablety a prášky môžu byť potiahnuté. Tablety a práš ky môžu byť potiahnuté enterálnym poťahom. Enterálne potiahnuté prášky môžu mať poťahy tvorené celulos-acetát-ftalátom, hydroxypropylmetylcelulóza-ftalátom, polyvinylalkohol-ftalátom, karboxymetyletylcelulózou, kopolymérom styrénu a kyseliny maleínovej, kopolymérom kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu, a podobnými materiálmi, a pokiaľ je to vhodné, môžu byť použité vhodné zmäkčovacie činidlá a/alebo činidlá zväčšujúce objem prostriedku. Poťahované tablety môžu mať poťah na povrchu tablety alebo môže ísť o tablety obsahujúce prášok alebo granuly s enterálnym poťahom.
Výhodná dávková jednotka farmaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu obvykle obsahuje od 0,5 do 100 mg novej formy V atorvastatínu vápenatého, alebo jej zmesi s inými formami atorvastatínu vápenatého. Častejšie je kombinovaná hmotnosť foriem atorvastatínu vápenatého v dávkovej jednotke od 2,5 mg do 80 mg.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je rontgenový práškový difraktogram formy V atorvastatínu vápenatého.
Obr. 2 je 13C NMR spektrum pevnej formy V atorvastatínu vápenatého.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie špecifických uskutočnení vynálezu. Príklady majú výhradne ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Sodná soľ atorvastatínu (52,2 g) sa rozpustí v metanole (510 ml) a potom sa nariedi vodou (1 1). Získaný roztok sa prenesie do separátneho lievika obsahujúceho 1 : 1 zmes etylacetátu/hexánu (1 1). Fáza sa zmieša pomocou prebublania dusíka cez separačný lievik. Po dokončení prebublávania dusíka sa fázy separujú a horná, organická fáza sa odstráni. Spodná, vodná fáza sa premyje 1 : 1 zmesou etylacetát/hexán (1 1) a potom sa prenesie do banky s guľatým dnom. Pridá sa aktívne uhlie (10,2 g). Banka sa zahreje na 50 °C a roztok sa mieša počas 2 hodín. Aktívne uhlie sa potom odstráni prefiltrovaním cez celit, uhlie a celit sa prepláchnu metanolom (1540 ml) a výplach a filtrát sa potom zmieša za zisku roztoku sodnej soli atorvastatínu.
Kvantita atorvastatínu získaného prečistením sa určí kalibrovanou HPLC analýzou prečisteného roztoku sodnej soli atorvastatínu. Podľa tejto analýzy sa určité množstvo octanu vápenatého (8,38 g, 0,5 ekv.) rozpustí vo vode (1,9 1) a roztok sa zahreje na 60 °C. Roztok sodnej soli atorvastatínu sa zahreje na 63 °C a roztoky sa zmiešajú pomalým pridaním roztoku octanu vápenatého do roztoku sodnej soli atorvastatínu. Po dokončení adície sa zmes ochladí. Kryštalizácia formy V začína pri teplote 43 °C a v ochladzovaní sa pokračuje do dosiahnutia teploty banky 13 °C.
Kryštály sa izolujú pomalou vákuovou filtráciou a potom sa sušia cez bezvodý oxid kremičitý počas 5 dní za zisku soli formy V atorvastatínu vápenatého.
Príklad 2
Atorvastatín vápenatý (10 g) sa rozpustí v metanole (400 ml) pri teplote miestnosti. Do metanolového roztoku sa pomaly za miešania pridá voda (300 ml) a získaný roztok sa zahreje na 60 °C. Roztok sa potom ochladí na teplotu medzi 10 a 15 °C počas 3 h. Zrážanie začne pri teplote približne 40 °C. Hustá kaša sa potom suší pri teplote 50 °C za redukovaného tlaku počas 48 h za zisku formy V atorvastatínu vápenatého.
Príklad 3
Atorvastatín vápenatý (5 g) sa rozpustí v metanole (100 ml) pri teplote miestnosti. Do tohto metanolického roztoku sa za miešania pridá voda (100 ml). Na zrážanie dôjde bezprostredne po ochladení kaše na 15 °C, zrazenina sa prefiltruje a suší sa pri teplote 50 °C za redukovaného tlaku počas 48 h za zisku formy V atorvastatínu vápenatého.
Príklad 4
Atorvastatín vápenatý (5 g) sa rozpustí v metanole (200 ml). Metanolický roztok sa umiestni do miešanej reakčnej nádoby obsahujúcej vodu (150 ml) s teplotou 45 °C. Získaná kaša sa ochladí na teplotu 10 °C, prefiltruje sa a suší sa pri teplote 50 °C za redukovaného tlaku počas 48 h za zisku formy V atorvastatínu vápenatého.
Príklad 5
Atorvastatín vápenatý (1 g) sa po zahriatí rozpustí v etanole (15 ml). Do tohto etanolického roztoku sa pridá za miešania voda (10 ml). K zrážaniu dôjde okamžite. Gélová zrazenina sa prefiltruje vo vákuu a suší sa pri 50 °C za redukovaného tlaku počas 24 h za zisku formy V atorvastatínu vápenatého.
Príklad 6
Atorvastatín vápenatý (1 g) sa rozpustí v THF (25 ml) pri teplote miestnosti. Do tohto roztoku sa za miešania pridá voda (60 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti a zrazenina (gél) sa prefiltruje bez vákua a suší sa pri teplote 50 °C za redukovaného tlaku počas 24 h za zisku formy V atorvastatínu vápenatého.
Vynález bol teraz opísaný vo svojich výhodných uskutočneniach. Je treba si uvedomiť, že existujú modifikácie vynálezu, ktoré spadajú do rozsahu vynálezu, ako je definovaný v pripojených patentových nárokoch.
Claims (14)
1. Kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu majúca dáta zvolené zo súboru pozostávajúceho z difraktogramu rôntgenovej práškovej difrakcie majúceho piky pri 5,3 ±0,2 a 8,3 ±0,2 stupňov 29 a široký pík pri 18 až 23 ±0,2 stupňoch 20; a l3C NMR spektra v pevnom stave majúceho signály pri 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 a 167,1 ppm.
2. Kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu podľa nároku 1, majúca difraktogram rôntgenovej práškovej difrakcie majúceho piky pri 5,3 ±0,2 a 8,3 ±0,2 stupňov 29 a široký pík pri 18 až 23 ±0,2 stupňoch 2Θ.
3. Kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu podľa nároku 1, majúca l3C NMR spektrum v pevnom stave majúce signály pri 21,9, 25,9, 118,9, 122,5, 128,7, 161,0 a 167,1 ppm.
4. Kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov obsahujúca až do asi 9 molov vody na mol atorvastatínu vápenatého.
5. Spôsob prípravy kryštalickej formy atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne a) rozpustenie soli kovu, amóniovej alebo alkylamóniovej soli atorvastatínu v rozpúšťadle za vzniku roztoku soli atorvastatínu; b) kontaktovanie roztoku soli atorvastatínu so soľou vápnika a c) izoláciu atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že soľ atorvastatínu je soľ atorvastatínu s kovom.
7. Spôsob podľa nároku 6, v y z n a č u j ú c i sa tým, že soľ atorvastatínu s kovom je sodná soľ atorvastatínu.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 7, vyznačujúci sa tým, že soľou vápnika je octan vápenatý.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, vyznačujúci sa tým, že soľ vápnika sa rozpustí v rozpúšťadle a roztok soli atorvastatínu sa kontaktuje so soľou vápnika pridaním roztoku soli vápnika k roztoku soli atorvastatínu.
10. Spôsob prípravy kryštalickej formy atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupne a) rozpustenie atorvastatínu vápenatého v rozpúšťadle vybranom zo súboru pozostávajúceho z tetrahydrofuránu a hydroxylických rozpúšťadiel za vzniku roztoku vápenatej soli atorvastatínu; b) pridanie vody k roztoku vápenatej soli atorvastatínu a c) izoláciu kryštalickej formy atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu.
s s
s a
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci
12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci
13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci
14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúc kryštalickej formy atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
tým, že rozpúšťadlom je metanol.
tým, že rozpúšťadlom je etanol, tým, že rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
sa tým, že obsahuje terapeutické množstvo
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16615399P | 1999-11-17 | 1999-11-17 | |
| PCT/US2000/031555 WO2001036384A1 (en) | 1999-11-17 | 2000-11-16 | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6742002A3 SK6742002A3 (en) | 2003-05-02 |
| SK286789B6 true SK286789B6 (sk) | 2009-05-07 |
Family
ID=22602039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK674-2002A SK286789B6 (sk) | 1999-11-17 | 2000-11-16 | Kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia s jej obsahom |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1535613B1 (sk) |
| JP (2) | JP2003514798A (sk) |
| KR (1) | KR20020063190A (sk) |
| CN (1) | CN1423634A (sk) |
| AT (2) | ATE288893T1 (sk) |
| AU (1) | AU783002B2 (sk) |
| CA (1) | CA2392096C (sk) |
| CZ (1) | CZ20021642A3 (sk) |
| DE (2) | DE60018100T2 (sk) |
| ES (2) | ES2234699T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20020429B8 (sk) |
| HU (1) | HUP0203257A3 (sk) |
| IL (2) | IL149681A0 (sk) |
| PL (1) | PL355805A1 (sk) |
| PT (2) | PT1235799E (sk) |
| SI (2) | SI1535613T1 (sk) |
| SK (1) | SK286789B6 (sk) |
| WO (1) | WO2001036384A1 (sk) |
| YU (1) | YU35802A (sk) |
| ZA (1) | ZA200203755B (sk) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| CN1535139A (zh) * | 2000-11-03 | 2004-10-06 | ������ҩ��ҵ����˾ | 阿伐他丁半钙形式ⅶ |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| MXPA03005879A (es) | 2000-12-27 | 2003-09-10 | Ciba Sc Holding Ag | Formas cristalinas de atorvastatina. |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| AP1571A (en) * | 2001-06-29 | 2006-02-10 | Warner Lambert Co | Crystalline forms of 'R-(R* ,R*)!-2-(4- fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| AU2002255479B2 (en) | 2001-07-30 | 2008-09-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| JP2005519076A (ja) * | 2002-02-15 | 2005-06-30 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶形態およびその調製方法ならびにアトルバスタチンヘミカルシウム形態ｉ、ｖｉｉｉおよびｉｘの新規調製方法 |
| CA2475123A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium |
| CA2486557A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Novartis Ag | Calcium salts of indole derived statins |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| CA2508871C (en) * | 2002-11-28 | 2008-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CA2465693A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CA2649054A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| MX2007000765A (es) | 2004-07-20 | 2007-03-28 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1). |
| ES2263407T1 (es) | 2004-09-28 | 2006-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Procedimiento para la preparacion de formas de atorvastatina calcica sustancialmente libres de impurezas. |
| CA2582087A1 (en) | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium by dissolving the salt in an organic solvent which is a mixture of an alcohol and a ketone and/or an ester and removing the solvent |
| NZ554541A (en) | 2004-10-28 | 2011-01-28 | Warner Lambert Co | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| EP1814541A4 (en) | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS |
| CA2499047A1 (en) | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| CA2619486C (en) * | 2005-08-15 | 2015-05-12 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
| BRPI0614280A2 (pt) | 2005-08-15 | 2009-08-04 | Arrow Int Ltd | atorvastatina sódica cristalina e amorfa |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| EP1923057A1 (en) | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| DK1957452T3 (da) | 2005-11-21 | 2010-07-26 | Warner Lambert Co | Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium |
| EP1808162A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| KR20100023059A (ko) | 2005-12-13 | 2010-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP1986997A4 (en) * | 2006-02-22 | 2010-09-15 | Matrix Lab Ltd | NEW CRYSTALLINE HEMI-CALCIUM FORM OF ATORVASTATIN |
| CN101657419A (zh) * | 2007-03-02 | 2010-02-24 | 东亚制药株式会社 | 吡咯基庚酸衍生物的新晶型 |
| WO2009004374A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Generics [Uk] Limited | Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| NZ600010A (en) | 2007-10-24 | 2013-11-29 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline forms of bosentan, processes for their preparation and uses thereof |
| PT2245018T (pt) | 2008-02-08 | 2017-12-05 | Generics Uk Ltd | Processo para preparar bosentano |
| US8975402B2 (en) | 2008-11-03 | 2015-03-10 | Generics [Uk] Limited | HPLC method for the analysis of bosetan and related substances and use of these substances as reference standards and markers |
| SI2373609T1 (sl) * | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| EP2327682A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN102249978A (zh) * | 2011-06-09 | 2011-11-23 | 浙江金立源药业有限公司 | 阿托伐他汀钙的ky晶型及制备方法 |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| KR102495018B1 (ko) | 2013-11-15 | 2023-02-06 | 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 | ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| CN105085362B (zh) * | 2015-09-18 | 2018-01-05 | 浙江海森药业有限公司 | 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| ATE178794T1 (de) * | 1993-01-19 | 1999-04-15 | Warner Lambert Co | Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren |
| BR9609872A (pt) * | 1995-07-17 | 1999-03-23 | Warner Lambert Co | Hemi sal de cálcio de ácido (R-(R*R*)]-2-(4-fluorfenil-)-beta delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino) carbonil]-1H- pirrol-1heptanóico (atorvasta-tina)c ristalino |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
-
2000
- 2000-11-16 AT AT00978744T patent/ATE288893T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 JP JP2001538875A patent/JP2003514798A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-16 EP EP04027375A patent/EP1535613B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 SI SI200031061T patent/SI1535613T1/sl unknown
- 2000-11-16 PT PT00978744T patent/PT1235799E/pt unknown
- 2000-11-16 CZ CZ20021642A patent/CZ20021642A3/cs unknown
- 2000-11-16 HU HU0203257A patent/HUP0203257A3/hu unknown
- 2000-11-16 KR KR1020027006304A patent/KR20020063190A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 ES ES00978744T patent/ES2234699T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 AU AU16173/01A patent/AU783002B2/en not_active Ceased
- 2000-11-16 PT PT04027375T patent/PT1535613E/pt unknown
- 2000-11-16 IL IL14968100A patent/IL149681A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-16 CN CN00818409A patent/CN1423634A/zh active Pending
- 2000-11-16 PL PL00355805A patent/PL355805A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 DE DE60018100T patent/DE60018100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 SI SI200030648T patent/SI1235799T1/xx unknown
- 2000-11-16 AT AT04027375T patent/ATE478665T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 EP EP00978744A patent/EP1235799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 CA CA002392096A patent/CA2392096C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-16 ES ES04027375T patent/ES2349364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 EP EP10157435A patent/EP2206497A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-16 DE DE60044884T patent/DE60044884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 YU YU35802A patent/YU35802A/sh unknown
- 2000-11-16 WO PCT/US2000/031555 patent/WO2001036384A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-16 SK SK674-2002A patent/SK286789B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-10 ZA ZA200203755A patent/ZA200203755B/en unknown
- 2002-05-15 IL IL149681A patent/IL149681A/en unknown
- 2002-05-16 HR HR20020429A patent/HRP20020429B8/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-12 JP JP2009030514A patent/JP2009102439A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286789B6 (sk) | Kryštalická forma atorvastatínu vápenatého alebo jeho hydrátu, spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia s jej obsahom | |
| US7144916B2 (en) | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| US6605636B2 (en) | Atorvastatin hemi-calcium form VII | |
| US7732623B2 (en) | Polymorphic form of atorvastatin calcium | |
| CA2505968C (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| CA2475864A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix | |
| JP2009500429A (ja) | 保存後も安定なアトルバスタチンカルシウムの結晶形 | |
| AU2002241506A1 (en) | Atorvastatin hemi-calcium form VII | |
| MX2008000375A (en) | Crystalline form of atorvastatin calcium stable after storage | |
| ZA200406579B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms I, VIII and IX. | |
| LT5196B (lt) | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090323 |