KR20120011249A - 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형 및 이의 수화물, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
아토바스타틴(Atorvastatin)은 하기와 같은 구조식을 가지며, HMG-CoA 환원효소(3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소)의 활성저해제로 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 골다공증, 전립선비대증 및 알쯔하이머 병에 효과적인 치료제로 알려져있다.
이러한 아토바스타틴은 미국특허 제4,681,893호 및 제5,273,995호에 트랜스(±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[(2-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드의 락톤형태와 [R-(R',R')]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 및 이의 칼슘염의 무정형으로 개시하고 있다.
아토바스타틴을 제조하는 다양한 방법 및 주요한 중간체를 생산하는 방법을 미국특허 제5,003,080호, 제5,097,045호, 제5,124,482호, 제5,149,837호, 제5,155,251호, 제5,216,174호, 제5,245,047호, 제5,273,995호, 제5,397,792호, 제5,342,592호에 기재하고 있다. 이러한 무정형은 생성물의 열, 빛, 산소 및 습기로부터 불안정하여 저장 조건의 제한이 따르며 대량생산에 있어 생성물의 여과 및 건조에 부적합하다.
아토바스타틴 헤미칼슘염의 결정다형태(polymorphism)를 미국특허 제5,969,156호, 제6,121,461호 와 국제특허 WO 01/36384호, WO 02/43732호, WO 03/070702호, WO 03/004470호에 개시하고 있다.
아토바스타틴 헤미칼슘염은 정제, 캡슐제, 로젠지제, 산제 등의 경구투여용으로 제형화할 수 있는데 정확한 제약 요구사항 및 명세서를 만족시키도록 제형화할 수 있는 순수형태 및 결정질 형태의 아토바스타틴을 요한다. 이에 보다 안정하고 대량생산에 용이한 결정형 형태가 당업계에 요구되고 있다.
미국특허 제5,969,156호의 결정형Ⅰ형은 10~15%의 메탄올을 함유한 수용액에서 47~52℃ 고온에서 결정화하는 것으로 공정중의 아토바스타틴의 관련된 불순물을 증가시키는 원인이 되고 모결정을 첨가하는 방법과 고온에서의 반응 후 온도를 내린 후 여과하는 방법은 대량생산에의 생산성을 저하시키는 요인이다.
결정형Ⅱ형은 40~50% 물을 함유하는 메탄올에 3일 동안 고체를 교반하여 얻어지며 결정형Ⅳ형은 결정형Ⅰ형을 얻은 다음 메탄올 용매 하에 고온에서 교반하는 것으로 대량생산에 비효율 적인 방법이라 할 수 있겠다.
미국특허 제6,121,461호 결정형Ⅲ형은 높은 상대 습도에 아토바스타틴을 11일 동안 고체를 노출시켜 얻는 방법으로 이 또한 대량생산에는 맞지 않는 방법이라 할 수 있다.
아토바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법과 관련해서 많은 문헌이 공지되어 있고, 이러한 제조방법상의 차이로 인해서 조 아토바스타틴 헤미칼슘염에 포함될 수 있는 불순물의 종류 및 그 함량에서도 차이가 있으나, 원개발사인 워너-램버트(화이자)에서 주요 불순물로 관리하고 있는 것은 다음 화학식 2a, 2b, 2c 및 2d 4가지이다(일본 의약품처방전인 리피토인터뷰폼에 수록).
[화학식 2a]
[화학식 2b]
[화학식 2c]
[화학식 2d]
상기 불순물 des-fluoro체(2a), difluoro체(2b), trans-isomer체(2c) 와 lacton체(2d) 중 lacton체는 안정성에 관련된 불순물로서 특히 온도에 민감하여 장기저장이나 높은 온도에 보관되었을 때 증가하며, 위 미국특허 제5,969,156호의 결정형Ⅰ형 제조방법에서 처럼 고온에서 교반하거나 오랜 시간 교반 및 노출시키는 것은 상기 불순물을 반응액 내에서 증가시키는 원인이 된다. 이러한 문제로 제조할 때서부터 세밀하게 관리하는 것이 중요하다 할 수 있다.
이에 본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 보다 안정하고 대량생산에 용이하며 제조방법에 따른 배치(batch)간의 차이가 없는 균일한 형태의 아토바스타틴 헤미칼슘염(하기 [화학식 1])의 신규결정형을 고순도로 개발하였다.
본 명세서에 있어서, 본 발명자들에 의해 연구가 완성된, 화학적 안정성이 우수하여 약학 조성물에 유용하게 사용될 수 있는 고유의 X-선 분말 회절도를 갖는 신규결정형을 아토바스타틴 헤미칼슘염 알파(α)형으로 명명하였다.
또한, 본 명세서 내에서 특별히 정의하지 않는 한, “조 아토바스타틴 헤미칼슘염”은 “무정형 아토바스타틴 헤미칼숨염” 또는 “아토바스타틴 헤미칼숨염 무정형 ”과 동일한 의미로 사용되었다.
본 발명은 CuKa 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말 회절에서 2θ값이 약 8.8, 9.6, 16.9, 21.7, 23.5 ± 0.2°에서 상대세기가 20% 이상인 광폭의 피크를 가지는 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염을 제공한다.
본 발명의 아토바스타틴 헤미칼슘염 결정형 α형은 CuKa 방사선을 사용하여 측정한 X-선 분말 회절에서 2θ값이 약 8.8, 9.6, 11.9, 16.9, 19.6, 21.7, 23.5, 29.7 ± 0.5°에서 상대세기가 10% 이상인 피크를 가지는 것을 특징으로 하며, 보다 자세하게는 하기 표와 같다.
X-선 분말 회절도는 RIKAGU X-선 분말 회절계를 이용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻을 수 있다. λ=1.54059A의 구리 방사선을 이용하였으며 측정 범위는 2θ가 3~50°이다.
또한, 본 발명의 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 13C NMR(핵자기공명) 스펙트럼은 하기 표에서와 같은 특징을 나타낸다.
13C NMR은 Bruker사의 500MHz Solid NMR spectrometer AdvanceⅡ 500WB 를 사용하여 측정하였다.
본 발명은 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 수화물을 제공한다. 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 수화물은, 염 1몰 당 1~3몰의 물을 함유한다. 가장 바람직하게는 2~3몰의 물을 함유한다.
본 발명에 의하면, 열량소비가 적은 실내온도에서 단시간 내에 안정적으로 결정화하는 방법으로써, 제조원가가 저렴하고, 불순물을 증가시키는 불필요한 공정이 없으며, 저장조건에 안정한 고순도의 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염을 제공한다.
본 발명에 사용한 조 아토바스타틴은 미국특허 제5,273,995호의 방법으로 합성된 아토바스타틴 헤미칼슘염, 또는 한국특허번호 10-0881617호의 제조방법에 의해 제조된 아토바스타틴 헤미칼슘염 무정형 또는 무정형과 결정형의 혼합된 상태의 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 불순물인 화학식2d의 HPLC 면적비는 0.11%이하이고, 아토바스타틴 헤미칼슘염의 HPLC 면적비는 99.6% 이상이며, 순도는 99.9%이상으로 고순도인 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 조 아토바스타틴 헤미칼슘염을 메탄올과 물의 혼합용매에 현탁시킨 후 교반하여 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 또는 이의 수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에서, 혼합용매 중 메탄올:물의 부피비는 1:10(v/v) 내지 1:15(v/v)인 것이 바람직하며, 가장바람직하게는 1:12(v/v)이다.
본 발명의 제조방법에서, 혼합용매의 부피:조 아토바스타틴 헤미칼슘염의 중량비는 1:40~80(v/wt)인 것이 바람직하며, 1:60~65(v/wt)인 것이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법에서, 반응은 5 내지 25℃에서 수행하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 10 내지 20℃이다.
본 발명의 제조방법에서, 반응은 1시간 내지 10시간 교반시키는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
본 발명에 따른 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염은 HMG-CoA 리덕타제의 억제제로서 고지혈증제 및 고콜레스테롤혈증제 뿐만 아니라 골다공증 및 알쯔하이머병의 치료제로 유용하다.
도 1은 미국특허 제5,273,995호의 실시예 10 방법으로 제조된 아토바스타틴 헤미칼슘염 무정형의 HPLC(High Performance Liquid Chomatography)를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예 1의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예 1의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 고체상 13C핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시예 1의 방법의 혼합물의 여과 전 반응물의 HPLC를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예 1의 방법의 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 HPLC를 나타낸다.
도 6은 비교예 1 방법의 혼합물의 여과 전 반응물의 HPLC를 나타낸다.
도 7은 비교예 1 방법의 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 아토바스타틴 헤미칼슘염 결정형 Ⅰ형의 HPLC를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 실시예 2의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 실시예 2의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 고체상 13C핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예 1의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예 1의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 고체상 13C핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시예 1의 방법의 혼합물의 여과 전 반응물의 HPLC를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예 1의 방법의 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 HPLC를 나타낸다.
도 6은 비교예 1 방법의 혼합물의 여과 전 반응물의 HPLC를 나타낸다.
도 7은 비교예 1 방법의 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 아토바스타틴 헤미칼슘염 결정형 Ⅰ형의 HPLC를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 실시예 2의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타낸다.
도 9는 본 발명의 실시예 2의 방법에 따라 제조된 결정형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 고체상 13C핵자기 공명 스펙트럼(NMR)을 나타낸다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기위한 것일 뿐 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
조 아토바스타틴은 미국특허 제5,273,995호의 실시예 10의 방법으로 제조된 아토바스타틴 헤미칼슘염 무정형을 사용하였다. 상기 무정형 아토바스타틴 HPLC 그래프와 피크결과를 도 1및 표 1에 나타내었다.
구분 | RT | 면적 | %면적 | |
1 | 피크1 | 15.296 | 2.48858 | 0.006 |
2 | 피크2 | 16.333 | 1.71720 | 0.004 |
3 | des-fluoro | 23.616 | 21.17357 | 0.055 |
4 | trans-isomer | 24.143 | 30.46073 | 0.079 |
5 | 아토바스타틴 | 25.723 | 38294.5 | 99.457 |
6 | di-fluoro | 27.293 | 7.37744 | 0.019 |
7 | 피크7 | 32.645 | 0.00000 | 0.000 |
8 | lactone | 34.209 | 63.30801 | 0.164 |
9 | 피크9 | 39.358 | 12.00771 | 0.031 |
10 | 피크10 | 40.697 | 26.27836 | 0.068 |
11 | 피크11 | 47.803 | 21.32455 | 0.055 |
12 | 피크12 | 49.506 | 18.76946 | 0.049 |
13 | 피크13 | 51.266 | 4.14277 | 0.011 |
이후, 상기 제조된 아토바스타틴 헤미칼슘염 무정형 10g을 메탄올 50ml와 물 600ml의 혼합액에 넣고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 얻은 고체를 물로 세척하였다. 감압 하에 5시간 동안 40℃에서 건조하여 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 9.6g을 얻었다.
얻어진 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 X-선 분말 회절값은 도 2에 나타내었으며, 수치로는 하기 표 2와 같다.
2θ | d | 상대강도(>10%) |
8.820 | 10.0175 | 31.1 |
9.642 | 9.1652 | 24.4 |
11.860 | 7.4562 | 13.1 |
16.900 | 5.242 | 100.0 |
19.583 | 4.5294 | 16.9 |
21.679 | 4.0960 | 44.1 |
23.480 | 3.7858 | 26.6 |
29.702 | 3.0054 | 15.9 |
얻어진 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 13C NMR(핵자기공명) 스펙트럼은 도 3에 나타내었으며, 수치로는 하기 표 3과 같다.
화학적이동 |
224.37 |
224.15 |
221.60 |
217.76 |
216.11 |
214.64 |
214.43 |
210.16 |
181.68 |
180.17 |
179.27 |
177.60 |
165.92 |
161.45 |
159.48 |
136.75 |
134.15 |
130.25 |
128.63 |
127.02 |
122.68 |
120.73 |
120.03 |
117.34 |
113.94 |
112.90 |
74.01 |
72.13 |
70.83 |
69.46 |
68.32 |
67.12 |
66.41 |
64.88 |
64.01 |
49.26 |
47.69 |
46.45 |
45.84 |
45.28 |
44.57 |
42.32 |
40.72 |
39.38 |
36.84 |
35.16 |
25.43 |
23.85 |
20.24 |
18.52 |
메탄올, 물과 아토바스타틴 혼합물의 상태에서 교반 후 여과 전의 반응물을 피펫으로 취해 HPLC 피크결과를 도 4 및 표 4에 나타내었다. 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 아토바스타틴 헤미칼슘염 결정형 α형의 결과를 HPLC 그래프와 피크결과를 도 5 및 표 5에 나타내었다.
구분 | RT | 면적 | %면적 | |
1 | 피크1 | 15.472 | 17.91986 | 0.061 |
2 | 피크2 | 16.336 | 9.32039 | 0.032 |
3 | des-fluoro | 23.552 | 16.81358 | 0.057 |
4 | trans-isomer | 24.094 | 23.46393 | 0.080 |
5 | 아토바스타틴 | 25.655 | 29329.1 | 99.52 |
6 | di-fluoro | 27.177 | 3.40998 | 0.012 |
7 | 피크7 | 32.564 | 2.16635 | 0.007 |
8 | lactone | 33.596 | 48.39322 | 0.165 |
9 | 피크9 | 39.160 | 3.17732 | 0.011 |
10 | 피크10 | 41.657 | 4.58379 | 0.016 |
11 | 피크11 | 47.817 | 8.68831 | 0.029 |
12 | 피크12 | 49.015 | 4.54222 | 0.015 |
구분 | RT | 면적 | %면적 | |
1 | 피크1 | 15.398 | 1.47642 | 0.004 |
2 | 피크2 | 17.078 | 3.99462 | 0.010 |
3 | des-fluoro | 23.764 | 22.21842 | 0.055 |
4 | trans-isomer | 24.331 | 20.21887 | 0.050 |
5 | 아토바스타틴 | 25.881 | 40320.8 | 99.65 |
6 | di-fluoro | 27.461 | 3.47598 | 0.009 |
7 | 피크7 | 32.614 | 14.46725 | 0.036 |
8 | lactone | 33.868 | 44.04422 | 0.109 |
9 | 피크9 | 39.574 | 7.35996 | 0.018 |
10 | 피크10 | 40.879 | 9.01929 | 0.022 |
11 | 피크11 | 47.552 | 8.38994 | 0.021 |
12 | 피크12 | 49.894 | 7.57033 | 0.019 |
위 표에서와 같이 락톤(lactone)체의 불순물이 조 아토바스타틴 헤미칼슘염(표 1)에서는 0.164%로서, 혼합물의 여과전 상태에는 0.165%(표 4)로 유지되며, 여과 후 0.109%(표 5)를 나타낸다. 이는 혼합물의 반응액이 불순물을 증가시키지 않는 안정한 상태를 나타낸다고 할 수 있다.
비교예 1.
본 발명의 상대비교를 위해 미국특허 제5,969,156호의 실시예 1 중 방법 B에 따라 하기와 같이 결정형 I형을 제조하여, 아토바스타틴 삼수화물 결정형Ⅰ형의 HPLC 면적비를 보았다.
무정형 아토바스타틴 10g을 물 170ml 와 메탄올 30ml의 혼합물에서 17시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하였다. 감압하에서 건조시켜 결정형Ⅰ형 아토바스타틴 헤미칼슘염 9.6g을 얻었다.
메탄올, 물과 아토바스타틴 혼합물의 상태에서 교반 후 여과 전의 반응물을 피펫으로 취해 HPLC 피크결과를 도 6 및 표 6에 나타내었다. 여과 후 물로 세척한 후 건조시킨 아토바스타틴 헤미칼슘염 결정형Ⅰ형의 결과를 HPLC 그래프와 피크결과를 도 7 및 표 7에 나타내었다.
구분 | RT | 면적 | %면적 | |
1 | 피크1 | 15.408 | 2.04671 | 0.005 |
2 | 피크2 | 16.381 | 2.16140 | 0.006 |
3 | des-fluoro | 23.666 | 21.93967 | 0.057 |
4 | trans-isomer | 24.192 | 34.10612 | 0.089 |
5 | 아토바스타틴 | 25.777 | 38190.7 | 99.28 |
6 | di-fluoro | 27.344 | 6.60240 | 0.017 |
7 | 피크7 | 32.594 | 1.27799 | 0.003 |
8 | lactone | 34.277 | 124.41223 | 0.323 |
9 | 피크9 | 39.421 | 13.85361 | 0.036 |
10 | 피크10 | 40.771 | 31.64594 | 0.082 |
11 | 피크11 | 47.517 | 20.25181 | 0.053 |
12 | 피크12 | 49.321 | 18.38314 | 0.048 |
구분 | RT | 면적 | %면적 | |
1 | 피크1 | 15.591 | 17.33613 | 0.044 |
2 | 피크2 | 16.637 | 2.97883 | 0.007 |
3 | des-fluoro | 23.978 | 21.56549 | 0.055 |
4 | trans-isomer | 24.841 | 22.55341 | 0.057 |
5 | 아토바스타틴 | 26.114 | 39301.8 | 99.40 |
6 | di-fluoro | 27.725 | 9.04092 | 0.023 |
7 | 피크7 | 32.645 | 10.38568 | 0.026 |
8 | lactone | 34.238 | 52.05996 | 0.132 |
9 | 피크9 | 39.857 | 16.09881 | 0.041 |
10 | 피크10 | 41.204 | 33.47954 | 0.085 |
11 | 피크11 | 47.687 | 32.49892 | 0.082 |
12 | 피크12 | 49.440 | 18.34163 | 0.046 |
위 표에서와 같이 락톤(lactone)체의 불순물이 조 아토바스타틴 헤미칼슘염(표 1)에서는 0.164%였으나, 혼합물의 여과전 상태(표 6)에는 0.323%로 증가하는 것을 볼 수 있으며, 여과 후 탈액되어 모액으로 불순물이 제거되었다고 해도 0.132%(표 7)를 나타낸다.
이는 혼합물을 17시간 동안 고온에서 반응하므로 불순물이 증가하는 것을 나타낸다 할 수 있다.
실시예 2:
무정형과 결정형이 혼합된 아토바스타틴 헤미칼슘염 10g을 메탄올 50ml와 물 500ml의 혼합액에 넣고, 5~15℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 얻은 고체를 물로 세척하였다. 감압 하에 5시간 동안 40℃에서 건조하여 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 9.8g을 얻었다.
상기 얻어진 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 X-선 분말 회절값은 도 8에 나타내었고, 수치로는 하기 표 8과 같다.
상기 얻어진 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 13C NMR(핵자기공명) 스펙트럼은 도 9에 나타내었고, 수치로는 하기 표 9와 같다.
2θ | d | 상대강도(>10%) |
8.960 | 9.8611 | 34.0 |
9.499 | 9.3029 | 19.5 |
11.939 | 7.4065 | 16.2 |
16.899 | 5.2422 | 100.0 |
19.322 | 4.5900 | 21.4 |
21.701 | 4.0920 | 49.0 |
23.339 | 3.8083 | 22.4 |
29.258 | 3.0500 | 13.5 |
화학적이동 |
224.37 |
221.58 |
217.72 |
217.22 |
216.09 |
214.86 |
210.11 |
181.75 |
179.45 |
177.56 |
165.98 |
161.43 |
159.47 |
136.73 |
134.12 |
130.22 |
129.71 |
128.64 |
127.34 |
122.65 |
120.67 |
120.02 |
117.32 |
112.90 |
74.00 |
72.81 |
72.68 |
72.21 |
70.81 |
70.37 |
69.51 |
67.17 |
65.32 |
64.99 |
63.96 |
49.23 |
48.39 |
47.54 |
46.44 |
45.77 |
45.03 |
44.21 |
42.34 |
40.82 |
39.38 |
38.03 |
37.01 |
35.26 |
25.43 |
24.00 |
20.29 |
비교예 2:
본 발명의 실시예의 방법으로 제조한 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염의 3뱃지(Batch) 생산분에 대한 저장조건에 안정한가에 대해 확인을 위해 가속조건인 온도 40℃ 와 상대습도 75%에서 안정성 확인 시험을 HPLC의 면적비로 보았다. 결과를 표 10에 나타내었다.
기간 | 시험조건 | 초기 | 1 개월 | 2 개월 | 3 개월 | 4 개월 | 5 개월 | 6 개월 | |
Batch No. | 1 | 40℃, 75%RH | 99.64 | 99.60 | 99.56 | 99.53 | 99.50 | 99.48 | 99.45 |
2 | 40℃, 75%RH | 99.65 | 99.60 | 99.58 | 99.55 | 99.52 | 99.50 | 99.48 | |
3 | 40℃, 75%RH | 99.70 | 99.66 | 99.60 | 99.57 | 99.54 | 99.51 | 99.48 |
위 표와 같이, 가속조건에서 순도변화가 크게 변화되지 않고 유지되는 것을 볼 수 있었다. 따라서, 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염은 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (9)
- X-선 분말 회절도 8.8, 9.6, 11.9, 16.9, 19.6, 21.7, 23.5, 26.9, 29.7 ± 0.5°의 2θ에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 또는 이의 수화물.
- 제 1항에 있어서,
X-선 분말 회절도 8.8, 9.6, 11.9, 16.9, 19.6, 21.7, 23.5, 29.7 ± 0.5°의 2θ에서 상대 세기가 10% 이상인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 또는 이의 수화물. - 제 1항에 있어서,
X-선 분말 회절도 8.8, 9.6, 16.9, 21.7, 23.5 ± 0.5°의 2θ에서 광폭의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 또는 이의 수화물. - 조 아토바스타틴 헤미칼슘염을 메탄올과 물의 혼합용매에 현탁시킨 후 5 내지 25℃의 반응온도에서 1 내지 10시간 동안 교반하는 단계를 포함하여, 결정형 α형 아토바스타틴 헤미칼슘염 또는 이의 수화물을 제조하는 방법.
- 제 6항에 있어서,
혼합용매 중 메탄올:물의 부피비가 1:12(v/v)이며, 혼합용매의 부피:조 아토바스타틴 헤미칼슘염의 중량비는 1:60~65(v/wt)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서,
반응온도가 10 내지 20℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서,
교반시간이 1 내지 5시간인 것을 특징으로 하는 방법.
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