HU223599B1 - I,II és IV kristályformájú [R-(R*,R*)]-2(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát (atorvasztatin-hidrát) és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

I,II és IV kristályformájú [R-(R*,R*)]-2(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát (atorvasztatin-hidrát) és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223599B1
HU223599B1 HU9900678A HUP9900678A HU223599B1 HU 223599 B1 HU223599 B1 HU 223599B1 HU 9900678 A HU9900678 A HU 9900678A HU P9900678 A HUP9900678 A HU P9900678A HU 223599 B1 HU223599 B1 HU 223599B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
hydrate
wide
atorvastatin hydrate
Prior art date
Application number
HU9900678A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher A. Briggs
Shinsuke Gawa
Kikuko Harasawa
Shigeru Ichikawa
Rex Allen Jennings
Kazuo Minohara
Shinsuke Nakagawa
Robert A. Wade
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696090&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223599(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of HUP9900678A2 publication Critical patent/HUP9900678A2/hu
Publication of HUP9900678A3 publication Critical patent/HUP9900678A3/hu
Publication of HU223599B1 publication Critical patent/HU223599B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány az[R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-?,?-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pir- rol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó I, II és IV formájúként jelölt,hidratált kristályformáira, ilyen kristályformákat tartalmazógyógyszerkészítményekre, illetve ilyen kristályformáknakhiperlipidémia és hiperkoleszterémia kezelésére szolgálógyógyszerkészítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik. Atalálmány szerinti kristályformák előnye a korábban ismert amorfformához képest, hogy ugyanolyan vagy jobb biológiai hozzáférhetőségmellett nagyobb a stabilitásuk, ugyanakkor kedvezőbbek olyan gyártásitulajdonságaik, mint például a szűrhetőség. ŕ

Description

A találmány gyógyászati hatóanyagként használt atorvasztatin, kémiai nevén [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)P,ő-dihidroxi-5-(l-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1 H-pirrol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó új, kristályos és hidratált formáira, továbbá ezeket a hatóanyagokat és gyógyászati szempontból alkalmazható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti új kristályos vegyületek a 3-hidroxi3-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz (HMG-CoA reduktáz) inhibitorai, és ezáltal felhasználhatók mint hipolipidémiás és hipokoleszterémiás hatású hatóanyagok hiperlipidémia és hiperkoleszterémia megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A 4 681 893 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban transz-6-[2-(3- vagy 4-karboxamido-szubsztituált-pirrol-1 -il)-alkil]-4-hidroxi-pirán2-on-származékokat, beleértve a transz-(+)-5-(4-fluorfenil)-2-( 1 -metil-etil)-N,4-difenil-1 -[(2-tetrahidro-4hidroxi-6-oxo-2H-pirán-2-il)-etil]-1 H-pirrol-3-karboxamidot, ismertetnek.
Az 5 273 995 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a transz-5-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)-N,4-difenil-1 -[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo2H-pirán-2-il)-etil]-lH-pirrol-3-karboxamid nyitott gyűrűs sav alakjának R-enantiomeijét, azaz az [R-(R*,R*)]2-(4-fluor-fenil)-p,5-dihidro-5-( 1 -metil-etil)-3-fenil-4[(fenil-amino)-karbonil]-1 H-pirrol-1 -heptánkarbonsavat ismertetik.
Az 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482, 5 149 837, 5 155 251, 5 216 174, 5 245 047, 5 248 793, 5 280 126, 5 397 792 és az 5 342 952 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban az atorvasztatin előállításának különféle változatait és ezeknek az előállítási módszereknek a kulcsfontosságú köztitermékeit ismertetik.
Az atorvasztatint kalciumsó alakjában, azaz [R(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-p,ö-dihidroxi-5-(l-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1 H-pirrol-1 heptánkarbonsav-kalciumsóként (2:1) állítjuk elő. Szükség van arra, hogy a hatóanyag kalciumsó alakjában legyen, mert ez teszi lehetővé a megfelelő feldolgozást, például tablettává, kapszulává, gyógycukorrá, porrá és más hasonló, szájon át adagolható készítménnyé. Továbbá arra is szükség van, hogy az atorvasztatint tiszta és kristályos állapotban állítsuk elő, ami a gyógyszerkészítménnyé feldolgozásnál a pontos gyógyászati követelményeket és specifikációkat biztosítja.
Az atorvasztatin előállítási eljárásának továbbá alkalmasnak kell lennie ipari méretű termelésre is. Kívánatos, hogy a termék könnyen szűrhető és szárítható legyen. Végül gazdasági indokok megkövetelik, hogy a termék hosszú időn át stabil legyen anélkül, hogy speciális tárolási körülményeket kelljen alkalmazni.
A fent említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmak szerinti eljárásokkal amorf atorvasztatin állítható elő, amelynek szűrési és szárítási jellemzői ipari méretű gyártásra alkalmatlanok, továbbá védeni kell hőtől, fénytől, oxigéntől és nedvességtől.
Váratlanul és meglepő módon úgy találtuk, hogy az atorvasztatin kristályos alakban előállítható. így a találmány az atorvasztatin új kristályos, hidratált formáira vonatkozik, amelyeket I, II és IV formaként jelölünk. Az I formájú atorvasztatin-hidrát kisebb részecskékből áll, és a méretmegoszlás egyenletesebb, mint az ismert amorf terméknél. A szűrhetőségi és száríthatósági jellemzői kedvezőbbek. Továbbá az I formájú atorvasztatin-hidrát tisztább és stabilabb, mint az amorf termék.
A jelen találmány tehát első aspektusában az I formájú atorvasztatin hidrátjaira vonatkozik, amelyeknek por alakban felvett röntgendiffrakciós adatait az alábbi táblázatban adjuk meg, feltüntetve a 20%-osnál erősebb relatív intenzitású sávok 2 θ értékét, d távolságát és relatív intenzitását 2 perces porítás után. Az adatokat Siemens D-500 típusú diffraktométerrel és CuKasugárzással mérve kapjuk.
26 d Relatív intenzitás (>20%) 2 perces porítás
9,150 9,6565 42,60
9,470 9,3311 41,94
10,266 8,6098 55,67
10,560 8,3705 29,33
11,853 7,4601 41,74
12,195 7,2518 24,62
17,075 5,1887 60,12
19,485 4,5520 73,59
21,626 4,1059 100,00
21,960 4,0442 49,44
22,748 3,9059 45,85
23,335 3,8088 44,72
23,734 3,7457 63,04
24,438 3,6394 21,10
28,915 3,0853 23,42
29,234 3,0524 23,36
Az I formájú atorvasztatin hidrátjait a szilárd állapotban felvett 13C mágneses magrezonancia-spektrum alábbi táblázatban összefoglalt adatai jellemzik. Az adatokat Bruker AX-250 típusú spektrométerrel kapjuk, a kémiai eltolódásokat ppm-ben (paris per millión) adjuk meg.
Jel (7 kHz) Kémiai eltolódás
C12vagyC25 182,8
C12vagyC25 178,4
C16 166,7 (széles)
aromás szénatomok C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 113,8
HU 223 599 Β1
Jel (7 kHz) Kémiai eltolódás
C8, CIO 73.1 70,5 68.1 64,9
metilén szénatomok C6, C7, C9, Cll 47,4 41,9 40,2
C33 26,4 25,2
C34 21,3
A találmány első aspektusának előnyös kiviteli alakja az I formájú kristályos atorvasztatin trihidrátja.
A találmány második aspektusában a II formájú kristályos atorvasztatin hidrátjaira vonatkozik. Ezek por alakban felvett röntgendiffrakciós képét az alábbi táblázatban összefoglalt adatok jellemzik. A táblázatban a 20%-osnál magasabb relatív intenzitású sávok 2 Θ értékét, d távolságát és relatív intenzitását tüntetjük fel, a mérést 2 perces porítás után Siemens D-500 típusú diffraktométerrel és CuKu-sugárzással végrehajtva.
20 d Relatív intenzitás (>20%) 2 perces porítás
5,582 15,8180 42,00
7,384 11,9620 38,63
8,533 10,3534 100,00
9,040 9,7741 92,06
12,440 (széles) 7,1094 30,69
15,771 (széles) 5,6146 38,78
17,120-17,360 (széles) 5,1750-5,1040 63,66-55,11
19,490 4,5507 56,64
20,502 4,3283 67,20
22,706-23,159 (széles) 3,9129-3,8375 49,20-48,00
25,697 (széles 3,4639 38,93
29,504 3,0250 37,86
AII formájú kristályos atorvasztatin hidrátj ait a szilárd állapotban felvett 13C mágneses magrezonancia alábbi táblázatban összefoglalt adatai jellemzik. A spektrumot Bruker AX-250 típusú spektrométerrel vesszük fel, az adatokat ppm értékben adjuk meg.
Jel Kémiai eltolódás
forgatási oldalsáv 209,1
forgatási oldalsáv 206,8
C12 vagy C25 181 (széles)
C12 vagy C25 163 (széles)
C16 161 (széles)
Jel Kémiai eltolódás
aromás szénatomok: C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140,5 134.8 133.3 129,0 122.9 121.4 120,3 119,0 117,1 115.7 114.7
C8, CIO 70,6 69,0 68,0 67,3
forgatási oldalsáv 49,4
forgatási oldalsáv 48,9
metilén szénatomok: C6, C7, C9, Cll 43,4 42,3 41,7 40,2
C33 27,5
C34 22,8 (széles)
A jelen találmány harmadik aspektusában a IV formájú kristályos atorvasztatin hidrátjaira vonatkozik, amelyeknek por alakban felvett röntgendiffrakciós képét az alábbi táblázatban összefoglalt adatok jellemzik. A táblázatban a 15%-osnál erősebb relatív intenzitású sávok 2 Θ értékét, d távolságát és relatív intenzitását tüntetjük fel, a mérést Siemens D-500 típusú diffraktométerrel és CuKa-sugárzással végrehajtva.
20 d Relatív intenzitás (>15%)
4,889 18,605 38,45
5,424 16,2804 21,12
5,940 14,8660 17,29
7,997 11,0465 100,00
9,680 9,1295 67,31
10,416 8,4859 20,00
12,355 7,1584 19,15
17,662 5,0175 18,57
18,367 4,8265 23,50
19,200 4,6189 18,14
19,569 4,5327 54,79
21,723 4,0879 17,99
23,021 3,8602 28,89
23,651 3,7587 33,39
24,143 3,6832 17,23
HU 223 599 Bl
A IV formájú atorvasztatin hidrátjait a szilárd állapotban felvett 13C mágneses magrezonancia-spektrum alábbi táblázatban összefoglalt adatai jellemzik. Az adatokat Bruker AX-250 spektrométerrel kapjuk, a kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg.
Jel Kémiai eltolódás
C12vagyC25 186,4 184,9
C12 vagyC25 181,4 179,3
C16 166,1 (széles) és 159,0 (széles)
aromás szénatomok: C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138.1 (széles) 134.7 129.2 127,1 122.7 119.8 115,7
C8, CIO 71.5 67,9 66,3 63.5
metilén-szénatomok: C6, C7, C9, Cll 46.1 43,4 42.1 40,0
C33 25,9
C34 20.3 19.4 17,9
Az HMG-CaA inhibitorként működő új, kristályos formájú atorvasztatin-hidrátok hipolipidémiás és hipokoleszterémiás hatású anyagok.
így a találmány további tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek az I, II vagy IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrát egységnyi dózis formájában történő bejuttatására szolgálnak a kezelendő szervezetbe.
Végül a találmány az I, II vagy IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrát hipolipidémiás és hipokoleszterémiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik.
A találmány ábráinak ismertetése
1. ábra - 2 percen át porított, I formájú atorvasztatin-hidrát difffaktogramja (Y tengely: O-tól a maximális 3767,50 cps (counts per second, azaz beütés/másodperc) intenzitásig,
2. ábra - 2 percen át porított, II formájú atorvasztatin-hidrát difffaktogramja (Y tengely: O-tól a maximális 1500 cps intenzitásig),
3. ábra - a IV formájú atorvasztatin-hidrát difffaktogramja (Y tengely: O-tól a maximális
8212,5 cps intenzitásig),
4. ábra - az I formájú atorvasztatin-hidrát szilárd állapotban felvett l3C mágneses magrezonancia-spektruma, a forgási oldalsávok csillaggal jelölve,
5. ábra - a II formájú atorvasztatin-hidrát szilárd állapotban felvett ,3C mágneses magrezonancia-spektruma, a forgási oldalsávok csillaggal jelölve,
6. ábra - a IV formájú atorvasztatin-hidrát szilárd állapotban felvett 13C mágneses magrezonancia-spektruma, a forgási oldalsávok csillaggal jelölve.
Röntgendiffrakciós vizsgálatok
Az I, II vagy IV formájú atorvasztatin-hidrátokat a röntgendifffakciós képük alapján jellemezzük. Az I, II vagy IV formájú atorvasztatin-hidrát röntgendiffrakciós képét CuKa-sugárzással vesszük fel, Siemens D-500 típusú difffaktométer alkalmazásával.
Az alkalmazott készülék: Siemens D-500 Difffactometer-Kristalloflex típusú készülék IBMkompatibilis csatlakoztatással, software: DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa-sugárzás (20 mA, 40 kV, λ 1,5406 angström, I és II rések l°-nál) elektronikusan szűrve Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)] detektorral. (Rések: III 1 °C-nál és IV 0,15°-nál).
Módszer: Mindennap ellenőrizzük a röntgensugárcső beállítottságát szilikonstandarddal. Folyamatos 6/2 0 páros letapogatás: 4,00-40,00° θ-ben, letapogatási sebesség 6°/perc: 0,4 mp/0,04° lépés. A mintát kivesszük fiolából és nulla hátterű kvarcra préseljük egy alumíniumtartóban. Mintavastagság: 13-15 mm. A mintákat szobahőmérsékleten tároljuk és vizsgáljuk.
Porítás/szitálás: Porítást végzünk, hogy minimalizáljuk az intenzitásváltozásokat. Ha azonban a porítás lényegesen megváltoztatja a diffraktogramot vagy növeli a minta amorf tartalmát, a nemporított minta difffaktogramját használjuk. A porítást egy kis achátmozsárban végezzük. Az aprítás folyamata alatt megtartjuk a mozsarat és enyhe nyomást gyakorolunk a mozsártörő vei.
AII formájú porított atorvasztatin-hidrátot röntgendifffakciós analízis előtt 0,085 mm átmérőjű nyílásokkal ellátott (230 mesh szitaszámú) szitán átrostáljuk.
Az I. táblázatban foglaltuk össze az I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát 2 Θ értékeit, d távolságait és relatív intenzitásait minden olyan vonalnál, ahol a nemporított minta esetében a relatív intenzitás >20%. Az I. táblázatban feltüntettük ugyanezen vonalak relatív intenzitását a kétperces porítás utáni minta esetében is. A kétperces minta intenzitásai az előnyben részesített orientáció nélküli diffrakciós kép reprezentánsabb adatait adja. Megjegyezzük, hogy a táblázatban számítógéppel kapott, nem kerekített számadatok szerepelnek.
HU 223 599 Bl
I. táblázat
Az I formájú atorvasztatin-hidrát valamennyi 20%-osnál nagyobb relatív intenzitású diffrakciós vonalának intenzitása, és a csúcsok helye
20 d Relatív intenzitás (>20%) nemporított Relatív intenzitás (>20%)* 2 percen át porított
9,150 9,6565 37,42 42,60
9,470 9,3311 46,81 41,94
10,266 8,6098 75,61 55,67
10,560 8,3705 24,03 29,33
11,853 7,4601 55,16 41,74
12,195 7,2518 20,03 24,62
17,075 5,1887 25,95 60,12
19,485 4,5520 89,93 73,59
21,626 4,1059 100,00 100,00
21,960 4,0442 58,64 49,44
22,748 3,9059 36,95 45,85
23,335 3,8088 31,76 44,72
23,734 3,7457 87,55 63,04
24,438 3,6394 23,14 21,10
28,915 3,0853 21,59 23,42
29,234 3,0524 20,45 23,36
* Az eredeti diffraktogram diffrakciós vonalainak relatív intenzitása 2 perces porítás után.
AII. táblázatban foglaltuk össze a II formájú kristályos atorvasztatin-hidrát porított/szilárd minta valamennyi 20%-osnál erősebb relatív intenzitású vonalának 2 0 értékét, d távolságát és relatív intenzitását. Ismét megjegyezzük, hogy számítógéppel kapott, nem kerekített számadatok szerepelnek a táblázatban.
II. táblázat
AII formájú atorvasztatin-hidrát valamennyi
20%-osnál erősebb relatív intenzitású diffrakciós vonalának intenzitása, és a csúcsok helye
20 d Relatív intenzitás (>20%) 2 perces porítás után
5,582 15,8180 42,00
7,384 11,9620 38,63
8,533 10,3434 100,00
9,040 9,7741 92,06
12,440 (széles) 7,1094 30,69
15,771 (széles) 5,6146 38,78
17,120-17,360 (széles) 5,1750-5,1040 63,66-55,11
19,490 4,5507 56,64
20,502 4,3283 67,20
20 d Relatív intenzitás (>20%) 2 perces porítás után
22,706-23,159 (széles) 3,9129-3,8375 49,20-48,00
25,697 (széles) 3,4639 38,93
29,504 3,0250 37,86
A III. táblázatban foglaltuk össze a IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrát nemporított mintája valamennyi 15%-osnál erősebb relatív intenzitású vonalának 2 Θ értékét, d távolságát és relatív intenzitását. A táblázatban szereplő számadatok nem kerekített értékek.
III. táblázat
AIV formájú kristályos atorvasztatin-hidrát valamennyi 15%-osnál erősebb relatív intenzitású diffrakciós vonalának intenzitása, és a csúcsok helye
20 d Relatív intenzitás (>15%)
4,889 18,605 38,45
5,424 16,2804 20,12
5,940 14,8660 17,29
7,997 11,0465 100,00
9,680 9,1295 67,31
10,416 8,4859 20,00
12,355 7,1584 19,15
17,662 5,0175 18,57
18,367 4,8265 23,50
19,200 4,6189 18,14
19,569 4,5327 54,79
21,723 4,0879 17,99
23,021 3,8602 28,89
23,651 3,7587 33,39
24,143 3,6832 17,23
Szilárd állapotban felvett mágneses magrezonancia-spektrum (NMR):
Módszer: Valamennyi szilárd állapotban felvett 13C-NMR-spektrumot Bruker AX-250 típusú NMRspektrométerrel kapjuk 250 MHz-nél. A nagy felbontású spektrumok felvételéhez nagy térerejű protonlecsatolást és keresztpolarizációt (CP) használunk kb. 5 kHz-es mágikus szögű forgatással (MAS): A mágikus szög beállításához a kálium-bromid Br-jelét használjuk, az oldalsávokat Frye és Maciéi [J. Mag. Rés., 48:125 (1982)] által leírt módon detektálva. Kb. 300-450 mg mintát mérünk be a kaniszter típusú rotorba minden vizsgálatnál. A kémiai eltolódásokat külső tetrakisz(trimetil-szilil)-szilánhoz viszonyítjuk (metiljel 3,50 ppm-nél) [Muntean J. V. és Stock L. M., J. Mag. Rés., 76, 54(1988)].
A szénatomok számozását az (I) képletben mutatjuk be.
HU 223 599 Bl
A IV. táblázatban az I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát szilárd állapotban felvett NMR-spektrumának adatai láthatók.
IV. táblázat
Az I formájú atorvasztatin-hidrát szénatomjának kémiaieltolódás-adatai
Jel (7 kHz) Kémiai eltolódás
C12 vagy C25 182,8
C12 vagyC25 178,4
C16 166,7 (széles) és 159,3
aromás szénatomok: C2-C5, 03-08, C19-C24, C27-C32 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 12,5 120.9 118.2 113,8
C8, CIO 73.1 70,5 68.1 64,9
metilén szénatomok: C6, C7, C9, Cll 47,4 41,9 40,2
C33 26,4 25,2
C34 21,3
Az V. táblázat a II formájú kristályos atorvasztatin-hidrát szilárd állapotban felvett NMR-spektrumának adatait mutatja be.
V. táblázat
Jel Kémiai eltolódás
forgatási oldalsáv 209,1
forgatási oldalsáv 206,8
C12vagyC25 181 (széles)
02 vagy C25 163 (széles)
06 161 (széles)
aromás szénatomok: C2-C5, 03-08, C19-C24, C27-C32 140,5 134.8 133.3 129,0 122.9 121.4 120,3 119,0 117,1 115.7 114.7 70,6 69,0
Jel Kémiai eltolódás
C8, CIO 68,0 67,3
forgatási oldalsáv 49,4
forgatási oldalsáv 48,9
metilén szénatomok: C6, C7, C9, Cll 43,4 42,3 41,7 40,2
C33 27,5
C34 22,8 (széles)
A VI. táblázat a IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrát szilárd állapotban felvett NMR-spektrumának adatait mutatja be.
VI. táblázat
A IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrát szénatomj ainak kémiaieltolódás-adatai
Jel Kémiai eltolódás
02 vagy C25 186,4 184,9
02 vagy C25 181,4 179,3
06 166,1 (széles) és 159,0 (széles) |
aromás szénatomok: C2-C5, 03-08, C19-C24, C27-C32 138.1 (széles) 134.7 129.2 127,1 122.7 119.8 115,7
C8, CIO 71.5 67,9 66,3 63.5
metilén szénatomok: C6, C7, C9, Cll 46.1 43,4 42.1 40,0
C33 25,9
C34 20.3 19.4 17,9 1
Az I, II vagy IV formájú kristályos atorvasztatinhidrát formái közül az I formájú kristályos atorvasztatin 1-8 mól vizet tartalmaz. Előnyös a 3 mól vizet tartalmazó I formájú atorvasztatin.
Kísérleti úton állapíthatjuk meg azokat a pontos reakciókörülményeket, melyek között I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát képződik, és ez az egyetlen lehetőség, hogy több olyan módszerhez is hozzájussunk, ami a gyakorlatban alkalmazható.
HU 223 599 Bl így például az I formájú kristályos atorvasztatinhidrát előállítható ellenőrzött körülmények között végzett kristályosítással. Az előállítás főként a megfelelő bázikus sók vizes oldatával történhet. Ilyen só lehet például egy alkálifémsó (például lítiumsó, káliumsó vagy nátriumsó), ammónium- vagy aminsó. Előnyös nátriumsóból kiindulni, melyhez egy kalciumsót, például kalcium-acetátot adunk. Az előállítás történhet vízben szuszpendált amorf atorvasztatinból is. Általában hidroxilcsoportot tartalmazó társoldószert is előnyös használni, ez lehet például egy rövid szénláncú alkohol, mint amilyen a metanol.
Amikor a kívánt I formájú kristályos atorvasztatinhidrát előállításának kiindulási anyaga a nátriumsó oldata, előnyös, ha a nátriumsó vizes oldata 5 térfogat%nál nem kevesebb, előnyösen 5-33%, különösen előnyösen 10-15% metanolt tartalmaz. Ezt az oldatot kalcium-acetát vizes oldatával reagáltatjuk, előnyösen megemelt hőmérsékleten, ami maximum 70 °C lehet. Előnyösen 40-60 °C, még előnyösebben 47-52 °C hőmérsékletet alkalmazunk. Előnyös kalcium-acetátot használni, általában 1 mól kalcium-acetátot reagáltatva 2 ml atorvasztatin-nátriumsóval. Ilyen körülmények között a kalciumsó képződését és a kristályosítást előnyösen magasabb hőmérsékleten, például a fentiekben említett hőmérséklet-tartományban végezzük. Úgy találtuk, hogy előnyös, ha a kiindulási anyag kis mennyiségű, például 7% (térfogat) metil-terc-butil-étert is tartalmaz. Gyakran úgy találtuk, hogy kívánatos lehet a kristályosítási oldatot néhány szem I formájú kristályos atorvasztatin-hidráttal beoltani, hogy biztosítsuk az I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát egyenletes termelődését.
Ha a kiindulási anyag az amorf atorvasztatin vagy amorf atorvasztatin és I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát keveréke, a kívánt I formájú kristályos atorvasztatin-hidráthoz úgy juthatunk hozzá, hogy a szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, ez legfeljebb 40 térfogat%, például 0-20 térfogat%, előnyösen 5—15 térfogat% társoldószert, például metanolt, etanolt, 2-propanolt vagy acetont tartalmaz; az átalakulás teljessé válása után a szuszpenziót szüljük. Gyakran úgy találtuk, hogy kívánatos, ha az I formájú kristályos atorvasztatin-hidráttá történő teljes átalakulás érdekében a szuszpenziót az I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát szemcséivel oltjuk be. Ettől eltérő módon eljárhatunk úgy is, hogy az alapvetően amorf atorvasztatint tartalmazó, vízzel nedvesített pépet magasabb hőmérsékletre, legfeljebb 75 °C-ra vagy előnyösen 65-70 °C-ra melegítjük, és így tartjuk, amíg lényeges mennyiségű I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát nem képződik, majd az amorf atorvasztaton és I formájú kristályos atorvasztatin keverékét a fentiekben leírt módon szuszpendáljuk.
Az I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát lényegesen könnyebben választható el, mint az amorf, továbbá a kristályosító közegből lehűlés után kiszűrhető, mosható és szárítható. I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát 50 ml-es zagyát például 10 mp alatt teljesen leszűrhetjük. Hasonló térfogatú amorf atorvasztatinminta leszűrése több mint egy órát vesz igénybe.
A II formájú kristályos atorvasztatin-hidrát előállítására az atorvasztatint olyan körülmények között szuszpendáljuk, melyek II formájú kristályos atorvasztatin-hidrátot eredményeznek.
Kísérleti úton határozhatjuk meg azokat a pontos körülményeket, melyek között a II formájú kristályos atorvasztatin-hidrát képződik. Ez az egyetlen lehetőség, hogy olyan módszerhez jussunk, mely a gyakorlatban megfelelőnek bizonyul.
Ha például a kiindulási anyag amorf atorvasztatin vagy amorf atorvasztatin és I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát keveréke, vagy I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát, a kívánt II formájú kristályos atorvasztatin-hidráthoz juthatunk, ha a szilárd anyagot 40-50 térfogat% vizet tartalmazó metanolban szuszpendáljuk, majd a terméket kiszűrjük, miután a kívánt formává való átalakulás teljes.
AIV formájú kristályos atorvasztatin-hidrát előállítása abból áll, hogy atorvasztatin oldatából a kristályos atorvasztatint olyan körülmények között kristályosítjuk ki, melyek IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrátot eredményeznek.
Kísérleti úton állapíthatjuk meg azokat a pontos körülményeket, melyek között a IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrát képződik. Ez az egyetlen módja, hogy egy olyan módszerhez jussunk, mely a gyakorlatban megfelelőnek bizonyul.
Például ha a kiindulási anyag I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát, a kívánt IV formájú kristályos atrovasztatin-hidráthoz úgy juthatunk hozzá, hogy a szilárd anyagot metanolban oldjuk, majd hagyjuk a IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrátot kiválni.
A találmány szerinti vegyűletek a legkülönbözőbb orálisan és parenterálisan beadható gyógyszerkészítmény formájában előállíthatok és a szervezetbe juttathatók. A jelen találmány szerinti vegyűletek beadhatók injektálással, azaz intravénásán, intramuszkulárisan, intrakután, szubkután, intraduodenálisan vagy intraperitoneálisan. A találmány szerinti vegyűletek beadhatók inhalálással is, például orron keresztül. A találmány szerinti vegyűletek továbbá bejuttathatok a szervezetbe bőrön keresztül is.
A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott, gyógyászati szempontból felhasználható hordozóés/vagy egyéb segédanyag lehet szilárd vagy folyékony. Szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítmény például a por, tabletta, pirula, kapszula, tasak, kúp és diszpergálható granulátum. A szilárd hordozó- és/vagy egyéb segédanyag egy vagy több anyag lehet, ezek között lehetnek hígítóanyagok, ízanyagok, szolubilizálószerek, csúsztatok, szuszpendálószerek, kötőanyagok, tartósítószerek, a tabletta szétesését elősegítő szerek vagy kapszulázóanyagok.
Por esetében a vivőanyag egy finoman aprított szilárd anyag, amit összekeverünk a finoman aprított hatóanyaggal.
Tabletta esetében a hatóanyagot megfelelő arányban kívánt kötési tulajdonságokkal bíró vivőanyaggal keverjük össze, és a keveréket a kívánt alakúra és méretűre sajtoljuk.
HU 223 599 Β1
A porok és tabletták előnyösen 2 vagy 10-70%-ban tartalmazzák a hatóanyagot. Alkalmas hordozó- és segédanyag például a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, az alacsony olvadáspontú viasz és kakaóvaj. A „gyógyszerkészítmény” fogalom alá tartozik az a feldolgozási mód is, amikor a hordozóanyag a hatóanyagot tartalmazó kapszula anyagául szolgál. Ez esetben a hatóanyagot más hordozóés/vagy egyéb segédanyag kíséretében vagy a nélkül a hordozóanyag körbeveszi, és így kapcsolatban van vele. Hasonló módon e fogalomba tartozik a tasak és gyógycukor is. A tabletta, por, kapszula, pirula, tasak és gyógycukor szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítményként alkalmazhatók, amelyek alkalmasak a szájon át történő beadásra.
A kúpok elkészítéséhez alacsony olvadáspontú viaszt - például zsírsavgliceridek keverékét vagy kakaóvajat - olvasztunk meg, és a hatóanyagot keveréssel homogénen eloszlatjuk az olvadékban. A megolvasztott homogén keveréket megfelelő méretű öntőformába öntjük és a megszilárduláshoz lehűlni hagyjuk.
A folyékony halmazállapotú készítmény lehet például oldat, szuszpenzió, beöntés és emulzió, például vizes vagy vizes propilénglikolos oldat formájában. Parenterális injektáláshoz a folyékony készítményt vizes polietilénglikolos oldatként készíthetjük el.
A szájon át beadandó vizes oldatokat úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és a kívánalmaknak megfelelően alkalmas színező-, ízesítő-, stabilizáló- és sűrűsítőanyagot adunk az oldathoz.
A szájon át beadandó vizes szuszpenziókat úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot vízben oszlatjuk el sűrűn folyó anyag, például természetes vagy mesterséges mézgák, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más jól ismert szuszpendálószer jelenlétében.
A találmány olyan szilárd állapotú gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyeket közvetlenül a felhasználásuk előtt folyékony halmazállapotúvá változtatunk orális beadáshoz. Folyékony állapotban a készítmény lehet oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Ezek a készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még például színező-, ízesítő-, tartósító-, pufferoló-, mesterséges és természetes eredetű édesítő-, diszpergáló-, sűrűsítő- és oldódást elősegítő anyagokat.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységdózis formájában kerül előállításra. Ilyen alakban a készítmény olyan egységdózisokra szétosztott, melyek a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazzák. Az egységdózisok lehetnek csomagolt állapotban. A csomag a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullákban lévő porok formájában. Az egységdózist jelentheti maga a kapszula, tabletta, tasak vagy gyógycukor, vagy kellő számú ilyen egységdózis csomagolt állapotban.
Az egységdózisban lévő hatóanyag mennyisége 0,5 mg és 100 mg között változhat, előnyösen
2,5-80 mg, az adott alkalmazási körülményektől és a hatóanyag hatásosságától függően. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények más kompatibilis hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Hipolipidémiás és/vagy hipokoleszterémiás hatású szerként használva, az I, II és IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrátot napi 2,5-80 mg kezdeti dózisban adjuk be. Előnyös napi dózis: 2,5-20 mg. A dózis azonban változhat a beteg szükségletétől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően. A szakember meg tudja állapítani az adott esetben alkalmazandó dózist. A kezelést általában az optimálisnál alacsonyabb dózissal kezdjük, majd kis mennyiségekkel emeljük a dózist, amíg az adott körülmények között az optimális hatást el nem érjük. Kedvező, ha a napi összdózist több adagra elosztva adjuk be a nap folyamán.
A találmány szerinti vegyületek előállításának szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa [R-(R* ,R*)j-2-(4-Fluor-fenil)-$,?>-dihidroxi-5-(l metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lHpirrol-l-heptánkarbonsav-hemikalciumsó (Iformájú atorvasztatin-hidrát)
A) módszer g (2R-transz)-5-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-etil)N,4-difenil-1 -[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2Hpirán-2-il)-etil]-1 H-pirrol-3-karboxamidot (atorvasztatin lakton; 5 273 995 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom) 308 kg metil-terc-butil-éter (MTBE) és 190 liter metanol elegyében reagáltatunk 950 liter, 5,72 kg nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldattal 40-60 percen át 48-58 °C hőmérsékleten, a nyitott gyűrűjű nátriumsót kapva. 23-35 °C hőmérsékletre való lehűtés után a szerves fázist elöntjük, és a vizes fázist ismét extraháljuk 230 kg MTBE alkalmazásával. A szerves fázist elöntjük, és a nátriumsó MTBE-vel telített vizes oldatát 47-52 °C hőmérsékletre melegítjük. Ehhez az oldathoz legalább 30 perc alatt hozzáadjuk 11,94 kg kalcium-acetát-hemihidrát 410 liter vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet I formájú atorvasztatin-hidrát kristályaival beoltjuk (1,1 kg kristályos anyag 11 liter víz és 5 liter metanol elegyében) röviddel azután, hogy a kalcium-acetátos oldatot beadagoltuk. A reakcióelegyet legalább 10 percen át 51-57 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 15-40 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet szűrjük, a kiszűrt anyagot 300 liter víz és 150 liter metanol elegyével, majd 450 liter vízzel mossuk. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson 3-4 napon át 60-70 °C hőmérsékleten vákuum alatt szárítjuk, 72,2 kg I formájú kristályos atorvasztatin-hidrátot kapva.
B) módszer g amorf atorvasztatint és 1 g I formájú kristályos atorvasztatin-hidrátot 170 ml víz és 30 ml metanol elegyében keverünk 40 °C hőmérsékleten összesen 17 órán át. A keveréket szűrjük, a kiszűrt anyagot vízzel leöblítjük és csökkentett nyomáson 70 °C hőmér8
HU 223 599 Β1 sékleten szárítjuk, 9,7 g I formájú kristályos atorvasztatin-hidrátot kapva.
2. példa [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluor-fenil)-$,?>-dihidroxi-5-(lmetil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lHpirrol-l-heptánkarbonsav-hemikalciumsó (IIformájú atorvasztatin-hidrát)
Amorf atorvasztatin és I formájú kristályos atorvasztatin-hidrát 100 g tömegű keverékét 1200 ml metanol és 800 ml víz elegyében szuszpendáljuk, majd 3 napon át keveijük. A szilárd anyagot kiszűrve és csökkentett nyomáson 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, II formájú kristályos atorvasztatin-hidrátot kapva.
3. példa [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluor-fenil)-$,ő-dihidroxi-5-(lmetil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lHpirrol-l-heptánkarbonsav-hemikalciumsó (IVformájú atorvasztatin-hidrát) kg MTBE és 30 liter metanol elegyében 12 kg (2R-transz)-5-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-etil)-N,4-difenil-l-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2Hpirán-2-il)-etil]-1 H-pirrol-3-karboxamidot (atorvasztatin lakton; 5 273 995 amerikai egyesült államokbeli szabadalom) reagáltatunk 1,83 kg nátrium-hidroxidot tartalmazó 150 liter vizes oldattal 50-55 °C hőmérsékleten 30-45 percen át, a nyitott gyűrűjű nátriumsót kapva. 20-25 °C hőmérsékletre hűtés után a szerves fázist elöntjük, és a vizes fázist 37 kg MTBE-vel ismét extraháljuk. A szerves fázist ismét elöntjük, a nátriumsó vizes oldatát 70-80 °C hőmérsékletre melegítjük és a maradék MTBE-t desztillációval eltávolítjuk. Az oldatot 60-70 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 1,91 kg kalcium-acetát-hemihidrát 72 liter víz és 16 liter metanol elegyével készült oldatát. Röviddel a kalcium-acetát-oldat hozzáadása után 180 g I formájú kristályos atorvasztatin-hidráttal beoltjuk az oldatot, és legalább 5 perces 65-75 °C hőmérsékleten történő melegítés után 50-55 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a kiszűrt anyagot 200 liter metanolban 55-65 °C hőmérsékleten felkeverjük, majd 25-30 °C hőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson 66-70 °C hőmérsékleten szárítva mintegy 3 kg IV formájú kristályos atorvasztatin-hidrátot kapunk.

Claims (25)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. I kristály formájú atorvasztatin, azaz [R(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-p,ö-dihidroxi-5-(l-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lH-pirrol1 -heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuK„-sugárzással mért, a következőkben említett 2 θ értékeket tartalmazza: 19,485 és 21 ,626.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti I kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe
    CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett további 2 θ értékeket tartalmazza: 17,075 és 23,734.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti I kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett további 2 θ értékeket tartalmazza: 9,150, 9,470, 10,266, 11,853, 21,960, 22,748 és 23,335.
  4. 4.1 kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett 2 θ értékeket tartalmazza: 9,150, 9,470, 10,266, 10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,195 és 29,234.
  5. 5.1 kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett 2 θ értékek közül legalább egyet tartalmaz: 11,853 vagy 21,960.
  6. 6.1 kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek szilárd állapotban felvett 13C mágneses magrezonancia-spektrumában a p.p.m.-ben kifejezett kémiai eltolódások a következők: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9,
    47,4, 64,9, 68,1,70,5,73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (széles), 178,4 és 182,8.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti I kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amely 1-8 mól vizet tartalmaz.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti I kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amely 3 mól vizet tartalmaz.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely az előző igénypontok bármelyike szerinti I kristály formájú atorvasztatin-hidrátot tartalmaz legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy egyéb segédanyaggal együtt.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tabletták, pilulák, diszpergálható granulák, ostyák, kapszulák, porok, gyógycukrok, kúpok vagy beöntések formájában.
  11. 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti I kristály formájú atorvasztatin-hidrát alkalmazása a gyógyászati készítmények előállítására.
  12. 12. II kristály formájú atorvasztatin, azaz [R(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-p,ö-dihidroxi-5-( 1 -metil-etil)3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lH-pirrol-l-heptánsav-hemikalciumsó-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett 2 θ értékeket tartalmazza: 8,533 és 9,040.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti II kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett további 2 0 értékeket tartalmazza: 17,120-17,360 (széles) és 20,502.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti I kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuK„-sugárzással mért, a következőkben említett további 2 0 értékeket tartalmazza: 5,582, 7,384, 19,490 és 22,706-23,159 (széles).
  15. 15. II kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a
    HU 223 599 Bl következőkben említett 2 θ értékeket tartalmazza: 5,582, 7,384, 8,533, 9,040, 12,440 (széles), 15,771 (széles), 17,120-17,360 (széles), 19,490, 20,502, 22,706-23,159 (széles), 25,697 (széles) és 29,504.
  16. 16. II kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett 2 Θ értékek közül legalább egyet tartalmaz: 9,040 vagy 20,502.
  17. 17. II kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek szilárd állapotban felvett 13C mágneses magrezonancia-spektrumában a p.p.m.-ben kifejezett kémiai eltolódások a következők: 22,8 (széles), 27,5,40,2,41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3, 134,8, 140,5, 161 (széles), 163 (széles) és 181 (széles).
  18. 18. IV kristály formájú atorvasztatin, azaz [R(R*,R’)]-2-(4-fluor-fenil)-p,ő-dihidroxi-5-( 1 -metil-etil)3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1 H-pirrol-1 -heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuK^-sugárzással mért, a következőkben említett 2 θ értékeket tartalmazza: 7,997 és 9,680.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti IV kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett további 2 0 értéket tartalmazza: 19,569.
  20. 20. IV kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett 2 0 értékeket tartalmazza: 4,889, 5,424, 5,940, 7,997, 9,680, 10,416, 12,355, 17,662, 18,367, 19,200, 19,569, 21,723, 23,021, 23,651 és 24,143.
  21. 21. IV kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuK„-sugárzással mért, a következőkben említett 2 0 értékek közül legalább egyet tartalmaz: 7,997 vagy 9,680.
  22. 22. IV kristály formájú atorvasztatin-hidrát, amelynek szilárd állapotban felvett 13C mágneses magrezonancia-spektrumában a p.p.m.-ben kifejezett kémiai eltolódások a következők: 17,9, 19,4, 20,3, 25,9, 40,0,
    42,1, 43,4, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7, 138,1 (széles), 159,0 (széles), 166,1 (széles), 179,3, 181,4, 184,9 és 186,4.
  23. 23. Gyógyászati készítmény, amely a 12-22. igénypontok bármelyike szerinti II vagy IV kristály formájú atorvasztatin-hidrátot tartalmazza legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy egyéb segédanyaggal együtt.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tabletták, pilulák, diszpergálható granulák, ostyák, kapszulák, porok, gyógycukrok, kúpok vagy beöntések formájában.
  25. 25. A 12-22. igénypontok bármelyike szerinti II vagy IV kristály formájú atorvasztatin-hidrát alkalmazása a gyógyászati készítmények előállítására.
HU9900678A 1995-07-17 1996-07-08 I,II és IV kristályformájú [R-(R*,R*)]-2(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát (atorvasztatin-hidrát) és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU223599B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145295P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9900678A2 HUP9900678A2 (hu) 1999-07-28
HUP9900678A3 HUP9900678A3 (en) 2000-04-28
HU223599B1 true HU223599B1 (hu) 2004-10-28

Family

ID=21696090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9900678A HU223599B1 (hu) 1995-07-17 1996-07-08 I,II és IV kristályformájú [R-(R*,R*)]-2(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát (atorvasztatin-hidrát) és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5969156A (hu)
EP (2) EP0848705B1 (hu)
JP (4) JP3296564B2 (hu)
KR (2) KR100431038B1 (hu)
CN (1) CN1087288C (hu)
AR (2) AR003459A1 (hu)
AT (3) ATE208375T1 (hu)
AU (1) AU725424B2 (hu)
BG (1) BG63630B1 (hu)
BR (1) BR9609872A (hu)
CA (1) CA2220018C (hu)
CO (1) CO4700443A1 (hu)
CY (1) CY2358B1 (hu)
CZ (3) CZ294108B6 (hu)
DE (2) DE69634054T2 (hu)
DK (2) DK0848705T3 (hu)
EA (1) EA000474B1 (hu)
EE (1) EE03606B1 (hu)
ES (2) ES2167587T3 (hu)
GE (1) GEP20002029B (hu)
HK (1) HK1018052A1 (hu)
HR (1) HRP960339B1 (hu)
HU (1) HU223599B1 (hu)
IL (7) IL128862A (hu)
MX (1) MX9709099A (hu)
NO (1) NO309898B1 (hu)
NZ (1) NZ312907A (hu)
PE (1) PE1898A1 (hu)
PL (1) PL193479B1 (hu)
PT (2) PT848705E (hu)
RO (1) RO120070B1 (hu)
SI (2) SI0848705T1 (hu)
SK (1) SK284202B6 (hu)
TW (1) TW486467B (hu)
UA (1) UA51661C2 (hu)
UY (2) UY24285A1 (hu)
WO (1) WO1997003959A1 (hu)
ZA (1) ZA966044B (hu)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
PL193479B1 (pl) * 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (hu) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
PT1535613E (pt) * 1999-11-17 2010-10-04 Teva Pharma Processo de preparação de uma forma polimórfica de atorvastatina de cálcio
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
ES2258030T3 (es) 1999-12-17 2006-08-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina.
JP2003517038A (ja) * 1999-12-17 2003-05-20 ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6258767B1 (en) * 2000-04-26 2001-07-10 Colgate-Palmolive Co. Spherical compacted unit dose softener
ATE260101T1 (de) 2000-06-09 2004-03-15 Lek Tovarna Farmacevtskih Stabilisierte pharmazeutisch wirksame zubereitung und diese enthaltende arzneizusammensetzung
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
CN1535139A (zh) * 2000-11-03 2004-10-06 ������ҩ��ҵ���޹�˾ 阿伐他丁半钙形式ⅶ
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
KR20080036661A (ko) * 2000-12-18 2008-04-28 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 정제된 리포펩티드의 제조 방법
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
PL365312A1 (en) * 2000-12-27 2004-12-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of atorvastatin
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1734034A3 (en) 2001-01-09 2007-01-03 Warner-Lambert Company LLC Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides
AUPR255401A0 (en) * 2001-01-16 2001-02-08 Novogen Research Pty Ltd Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
KR100609371B1 (ko) * 2001-06-29 2006-08-08 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태
CA2452678A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Pharmacia Corporation Combination of eplerenone and an hmg coa reductase inhibitor
PL368647A1 (en) 2001-07-30 2005-04-04 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
SK1402004A3 (sk) * 2001-08-16 2005-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Spôsob prípravy vápenatých solí statinov
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
CN100406436C (zh) * 2002-02-15 2008-07-30 特瓦制药工业有限公司 阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备阿托韦兹他汀半钙形式ix的方法
JP4422488B2 (ja) * 2002-02-19 2010-02-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンヘミカルシウム溶媒和物の脱溶媒和法及び有機溶媒を本質的に含まないアトルバスタチンヘミカルシウム
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
HUP0201083A2 (hu) * 2002-03-28 2004-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
DE60315308T2 (de) * 2002-08-06 2007-12-20 Warner-Lambert Company Llc Verfahren zum herstell von 5-(4-fluorphenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
CA2508871C (en) * 2002-11-28 2008-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
EP1603554A1 (en) * 2003-03-17 2005-12-14 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
BRPI0409333A (pt) * 2003-04-14 2006-04-25 Warner Lambert Co processo para a preparação de fenilamida do ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2r,4r)-4-hidróxi-6-oxo-tetrahid ro-piran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carb oxìlico
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
EP1626713A2 (en) * 2003-05-16 2006-02-22 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20040242670A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Sonny Sebastian Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
CA2539158A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of ['r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1691803A1 (en) * 2003-12-05 2006-08-23 Warner-Lambert Company LLC N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
EP1709008A1 (en) * 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
PT1727795E (pt) 2004-03-17 2012-04-11 Ranbaxy Lab Ltd Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa
WO2005090301A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
KR20060133013A (ko) * 2004-04-16 2006-12-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 신규 이미다졸
US20070225353A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-27 Pfizer, Inc. Process for Forming Amorphous Atorvastatin
US7875731B2 (en) * 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
HUE029911T2 (hu) * 2004-07-16 2017-04-28 Lek Pharmaceuticals Az atorvastatin kalcium oxidatív bomlásának termékei
CA2573771C (en) 2004-07-20 2011-05-10 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
ES2262459T1 (es) * 2004-07-22 2006-12-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Nuevas formas cristalinas de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion.
US20070043100A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
JP2008510798A (ja) 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
CA2579997A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
TW200630335A (en) 2004-10-18 2006-09-01 Teva Pharma Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
KR20070067175A (ko) 2004-10-28 2007-06-27 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 무정형 아토르바스타틴 형성 방법
WO2006048888A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Jubilant Organosys Limited Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
US20090208539A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
EP1819319A1 (en) * 2004-12-02 2007-08-22 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
WO2006059210A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
WO2006106372A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form
WO2007074406A2 (en) 2005-07-11 2007-07-05 Pharmena North America Inc. Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin a statin and a methylnicotinamide derivative
RU2008107336A (ru) * 2005-07-27 2009-09-10 Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) Новые 1-арил-з-азабицикло{3.1.0.} гексаны: получение и применение для лечения психоневрологических расстройств
US20070032665A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Srinivasulu Gudipati Preparation of atorvastatin calcium form i
EP1928823B1 (en) 2005-08-15 2014-10-08 Arrow International Limited Process for preparing crystalline sodium salt of ATORVASTATIN
CN101268047B (zh) 2005-08-15 2012-11-07 箭锋国际有限公司 结晶和无定形阿托伐他汀钠
WO2007030302A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-15 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
US8080672B2 (en) * 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US20090240064A1 (en) * 2006-02-22 2009-09-24 Venkata Panakala Rao Gogulapati Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US20080096900A1 (en) 2006-06-26 2008-04-24 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
US20090018182A1 (en) * 2006-06-28 2009-01-15 Sigalit Levi Crystalline forms of atorvastatin
US7879585B2 (en) 2006-10-02 2011-02-01 Codexis, Inc. Ketoreductase enzymes and uses thereof
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US7834195B2 (en) 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
JP2010520273A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド ピロリルヘプタン酸誘導体の新規な結晶形態
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
AP2009005026A0 (en) * 2007-04-09 2009-12-31 Scidose Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
WO2008153937A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 Dov Pharmaceutical, Inc. Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
ES2449483T3 (es) 2007-07-26 2014-03-19 Amgen, Inc Enzimas lecitina-colesterol aciltransferasa modificadas
CA2700227A1 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Epiphany Biosciences, Inc. Valomaciclovir polymorphs
KR100813666B1 (ko) 2007-10-23 2008-03-14 (주)에이에스텍 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭
DE102007052071A1 (de) * 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
EP2285352A2 (en) * 2008-05-13 2011-02-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2010113175A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
CA2805292A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Wisconsin Alumni Research Foundation (20r,25s)-2-methylene-19,26-dinor-1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 in crystalline form
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
US20120165386A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
WO2013004591A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
RU2014124118A (ru) 2011-11-15 2015-12-27 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид
EP2788384B1 (en) 2011-12-08 2017-08-09 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
WO2013164257A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag New formulation
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
CA2958898A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
ES2838925T3 (es) 2015-02-27 2021-07-02 Univ Leland Stanford Junior Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
KR101723783B1 (ko) * 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CA3063439A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
KR20210001641U (ko) 2020-01-08 2021-07-16 주식회사 다마가산업 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456753A (en) 1983-02-07 1984-06-26 Pfizer Inc. Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
DE4235133A1 (de) 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
JP3254219B2 (ja) * 1993-01-19 2002-02-04 ワーナー−ランバート・コンパニー 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法
JP3623531B2 (ja) 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
PL193479B1 (pl) * 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
JP2003517038A (ja) 1999-12-17 2003-05-20 ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法
ES2258030T3 (es) 1999-12-17 2006-08-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina.
KR100609371B1 (ko) 2001-06-29 2006-08-08 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태

Also Published As

Publication number Publication date
SI1148049T1 (en) 2005-02-28
AR003458A1 (es) 1998-08-05
ATE284868T1 (de) 2005-01-15
AT8453U1 (de) 2006-08-15
JP2014051533A (ja) 2014-03-20
ATE208375T1 (de) 2001-11-15
JP2003073353A (ja) 2003-03-12
EA199800130A1 (ru) 1998-08-27
CO4700443A1 (es) 1998-12-29
AU725424B2 (en) 2000-10-12
CZ294108B6 (cs) 2004-10-13
SI0848705T1 (en) 2002-04-30
ZA966044B (en) 1997-02-03
IL122118A (en) 1999-07-14
IL128862A0 (en) 2000-01-31
IL177376A0 (en) 2006-12-10
CN1087288C (zh) 2002-07-10
IL128865A (en) 2006-04-10
MX9709099A (es) 1998-02-28
TW486467B (en) 2002-05-11
WO1997003959A1 (en) 1997-02-06
DE69634054D1 (de) 2005-01-20
PT848705E (pt) 2002-02-28
PL324496A1 (en) 1998-05-25
KR100389518B1 (ko) 2003-11-15
IL128864A (en) 2007-10-31
NZ312907A (en) 2000-12-22
BG63630B1 (bg) 2002-07-31
EP0848705B1 (en) 2001-11-07
CN1190955A (zh) 1998-08-19
EE03606B1 (et) 2002-02-15
PE1898A1 (es) 1998-03-04
CY2358B1 (en) 2004-06-04
KR20030097628A (ko) 2003-12-31
PL193479B1 (pl) 2007-02-28
CZ12198A3 (cs) 1998-10-14
NO980207D0 (no) 1998-01-16
BG102187A (en) 1998-10-30
PT1148049E (pt) 2005-02-28
JP4790194B2 (ja) 2011-10-12
DE69634054T2 (de) 2005-12-08
IL128864A0 (en) 2000-01-31
JPH11509230A (ja) 1999-08-17
DE69616808D1 (en) 2001-12-13
IL177377A0 (en) 2006-12-10
AR003459A1 (es) 1998-08-05
CZ294695B6 (cs) 2005-02-16
RO120070B1 (ro) 2005-08-30
NO309898B1 (no) 2001-04-17
HRP960339A2 (en) 1998-04-30
EP0848705A1 (en) 1998-06-24
EP1148049A1 (en) 2001-10-24
GEP20002029B (en) 2000-04-10
CZ294740B6 (cs) 2005-03-16
IL128865A0 (en) 2000-01-31
ES2233526T3 (es) 2005-06-16
AU6484296A (en) 1997-02-18
DK1148049T3 (da) 2005-03-29
HRP960339B1 (en) 2002-06-30
US5969156A (en) 1999-10-19
HUP9900678A2 (hu) 1999-07-28
UA51661C2 (uk) 2002-12-16
CA2220018C (en) 2001-04-17
ES2167587T3 (es) 2002-05-16
UY24285A1 (es) 1997-01-17
IL122118A0 (en) 1998-04-05
UY24985A1 (es) 2001-03-16
HUP9900678A3 (en) 2000-04-28
HK1018052A1 (en) 1999-12-10
IL128862A (en) 2007-12-03
CA2220018A1 (en) 1997-02-06
EE9800015A (et) 1998-08-17
DK0848705T3 (da) 2002-02-04
SK6298A3 (en) 1998-10-07
BR9609872A (pt) 1999-03-23
KR19990029043A (ko) 1999-04-15
EP1148049B1 (en) 2004-12-15
IL203847A0 (en) 2011-08-01
EA000474B1 (ru) 1999-08-26
DE69616808T2 (de) 2002-05-29
NO980207L (no) 1998-01-16
JP2011195592A (ja) 2011-10-06
SK284202B6 (sk) 2004-10-05
KR100431038B1 (ko) 2004-05-12
JP3296564B2 (ja) 2002-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223599B1 (hu) I,II és IV kristályformájú [R-(R*,R*)]-2(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát (atorvasztatin-hidrát) és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU223598B1 (hu) (III) formájú kristályos [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav- hemikalciumsó-hidrát (atorvastatin-hidrát) és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040819

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY LLC, US