HU223598B1 - (III) formájú kristályos [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav- hemikalciumsó-hidrát (atorvastatin-hidrát) és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény - Google Patents

(III) formájú kristályos [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav- hemikalciumsó-hidrát (atorvastatin-hidrát) és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény Download PDF

Info

Publication number
HU223598B1
HU223598B1 HU9901687A HUP9901687A HU223598B1 HU 223598 B1 HU223598 B1 HU 223598B1 HU 9901687 A HU9901687 A HU 9901687A HU P9901687 A HUP9901687 A HU P9901687A HU 223598 B1 HU223598 B1 HU 223598B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
form iii
atorvastatin
hydrate
crystalline form
atorvastatin hydrate
Prior art date
Application number
HU9901687A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann T. Mckenzie
Original Assignee
Warner-Lambert Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223598(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Co. filed Critical Warner-Lambert Co.
Publication of HUP9901687A2 publication Critical patent/HUP9901687A2/hu
Publication of HUP9901687A3 publication Critical patent/HUP9901687A3/hu
Publication of HU223598B1 publication Critical patent/HU223598B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány az[R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-?,?-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pir- rol-1-heptánkarbonsav-hemikalciumsó III formájúként jelölt, hidratáltkristályformájára, ilyen kristályformát tartal- mazógyógyszerkészítményekre, illetve ilyen kristályformának hiperlipidémiaés hiperkoleszterémia kezelésére szol- gáló gyógyszerkészítményekelőállításánál való alkalmazására vonatkozik. A találmány szerintikristályforma előnye a korábban ismert amorf formához képest, hogyugyanolyan vagy jobb biológiai hozzáférhetőség mellett nagyobb astabilitása, ugyanakkor kedvezőbb olyan gyártási tulajdonsága, mintpél- dául a szűrhetőség. ŕ

Description

A találmány az [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-P,ő-dihidroxi-5-(l-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1 H-pirrol-1 -heptánkarbonsav-hemikalciumsó III formájúként jelölt, hidratált kristály formájára, ilyen kristályformát tartalmazó gyógyszerkészítményekre, illetve ilyen kristályformának hiperlipidémia és hiperkoleszterémia kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik.
A találmány szerinti kristályforma előnye a korábban ismert amorf formához képest, hogy ugyanolyan vagy jobb biológiai hozzáférhetőség mellett nagyobb a stabilitása, ugyanakkor kedvezőbb olyan gyártási tulajdonsága, mint például a szűrhetőség.
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 223 598 B1
HU 223 598 Bl
A találmány új, kristályos formájú, hidrát állapotú atorvastatinra - a vegyület szabatos kémiai neve [R(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-p,8-dihidroxi-5-(l-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lH-pírrol1- heptánkarbonsav-hemikalciumsó - vonatkozik. Az atorvastatin-hidrát új III formája alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A találmány tehát az új III formát tartalmazó gyógyszerkészítményekre (amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat is tartalmaznak), valamint az új III forma hiperlipidémia és hiperkoleszterémia megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti új III kristályfonna ugyanis alkalmas a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz (HMG-CoA reduktáz) enzim gátlására, ennek következtében alkalmazható hiperlipidémia és hiperkoleszterémia esetén történő felhasználásra.
A 4 681 893 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban transz-6-[2-(3- vagy 4-karboxamido-szubsztituált-pirrol-1 -il)-alkil]-4-hidroxi-pirán2- on-származékokat, például a transz-(±)-5-(4-fluorfenil)-2-( 1 -metil-etil)-N,4-difenil-1 -[(2-tetrahidro-4hidroxi-6-oxo-2H-pirán-2-il)-etil]-1 H-pirrol-3-karboxamidot ismertetik.
Az 5 273 995 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a transz-5-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-etil)-N,4-difenil-1 -[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6oxo-2H-pirán-2-il)-etil]-lH-pirrol-3-karboxamid nyitott gyűrűs savszármazékának az R formájú enantiomerjét, azaz az [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-P,ö-dihidroxi-5-( 1 -metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil] -1 H-pirrol-1 -heptánkarbonsavat ismertetik.
Az 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482, 5 149 837, 5 155 251, 5 216 174, 5 245 047, 5 248 793, 5 280 126, 5 397 792 és 5 342 952 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban különböző eljárásokat ismertetnek atorvastatin, illetve az előállításában alkalmazott közbenső termékek előállítására.
Az atorvastatin kalciumsó formájában előállított vegyület, azaz a [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-P,5-dihidroxi-5-(l-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lH-pirrol-1-heptánkarbonsav-kalciumsó (2:1). A kalciumsóforma kívánatos, mivel lehetővé teszi, hogy az atorvastatint egyszerűen feldolgozzuk például tablettává, kapszulává, gyógycukorrá, porrá vagy hasonló, orálisan beadott gyógyszerkészítménnyé. Ugyanakkor fennáll az igény tiszta, kristályos formájú atorvastatin előállítására, amelyből pontosan a kívánatos gyógyszerészeti követelményeknek, illetve előírásoknak megfelelő gyógyszerkészítmények készíthetők el.
Az atorvastatin előállítási eljárásával szemben fennáll továbbá az a követelmény, hogy alkalmas legyen nagyipari hasznosításra. Kívánatos az is, hogy a termék könnyen szűrhető és könnyen szárítható formájú legyen. Végül az is kívánatos, hogy a termék gazdaságossági szempontok miatt stabil legyen hosszabb időtartamú tárolás során anélkül, hogy különleges tárolási körülményeket kellene biztosítani.
A fent idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban amorf atorvastatint ismertettek, amely nagyipari szempontból nem megfelelően szűrhető, illetve nem megfelelő szárítási jellemzőkkel rendelkezik, valamint a hőtől, fénytől, oxigéntől és nedvességtől védve kell tárolni ezeket.
Meglepő, szakember számára előre nem várt módon felismertük, atorvastatin előállítható kristályos formában. így a találmány az atorvastatin új kristályos formájára, éspedig a III formára vonatkozik. AIII kristályforma eltérő fizikai jellemzőkkel rendelkezik a korábban leírt amorf termékkel összehasonlítva.
A találmány tehát közelebbről a III formájú kristályos atorvastatin-hidrátra vonatkozik, amelyet az alábbi, röntgendiffrakciós analízissel kapott sávokkal jellemezhetők 2 Θ, d rácsállandók, illetve relatív intenzitások alakjában kifejezve, az utóbbiaknál >25% relatív intenzitás mérése esetén. A méréshez Siemens D-500 típusú diffraktométert és CuKu-sugárzást alkalmaztunk.
20 d Relatív intenzitás (>25%)
4,123 21,4140 49,20
4,993 17,6832 30,82
5,768 15,3099 28,69
7,670 11,5173 25,49
8,451 10,4538 100,00
15,962 5,5478 32,59
16,619 5,3298 62,34
17,731 4,9981 49,29
18,267 4,8526 45,12
18,870 4,6989 39,52
19,480 4,5531 36,59
19,984 4,4393 70,34
20,294 4,3722 69,54
21,105 4,2061 37,39
21,670 4,0976 36,50
23,318 3,8117 38,63
24,405 3,6442 65,54
24,967 3,5635 27,20
25,397 3,5041 33,75
A találmány szerinti III kristály formájú atorvastatin-hidrát az alábbi szilárd fázisú 13C magmágneses rezonanciaspektrummal jellemezhető, ahol a ppm egységekben megadott kémiai eltolódásokat Bruker AX-250 típusú spektrométeren mértük:
Jelölések Kémiai eltolódások
Spin mellékkötések 214,8 209.3 202.3
C12 vagy C25 184,9
HU 223 598 Β1
Jelölések Kémiai eltolódások
02 vagy C25 166,7
06 161,0 (gyenge, széles)
Aromás szénatomok C2-C5, 03-08, C19-C24, C27-C32 140.1 135.3 131.8 128.9 124.3 122.2 117,2 114.9
C8, C10 69,8 67,3 65,6
Metilén szénatomok C6, C7, C9,C11 44,1 40.4 35.4
C33 27,0 24,1
C34 22,1 19,9
A HMG-CoA inhibitoraként a találmány szerinti új atorvastatin-hidrát kristályforma alkalmas hipolipidémiás, illetve hipokoleszterémiás ágensként történő alkalmazásra.
A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely alkalmas hatásos mennyiségű III kristály formájú atorvastatin-hidrát beadására egységdózis formájában. A találmány továbbá a III kristály formájú atorvastatin-hidrát hiperlipidémia és hiperkoleszterémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában történő alkalmazására vonatkozik.
A találmányt az alábbi, az oltalmi kört nem korlátozó jellegű példákban részletesen leírjuk. Ezekben az 1. és 2. ábrákra utalunk, amelyek a következőkre vonatkoznak.
1. ábra
III kristály formájú atorvastatin-hidrát diffraktogram (Y tengely=0 és 2815 counts per seconds (cps), azaz beütés/másodperc maximumérték közötti beütési értékek).
2. ábra
Szilárd fázisú 13C magmágneses rezonanciaspektrum, amelynél a spin oldalkötéseket csillaggal jelöljük a III kristály formájú atorvastatin-hidráton.
A III kristály formájú atorvastatin-hidrát tehát megfelelő röntgen-pordiffrakciós jellemzőkkel és/vagy szilárd fázisú magmágneses rezonanciaspektrummal (NMR) jellemezhető.
Röntgendiffrakciós vizsgálatok
AIII formájú atorvasztatin-hidrátot röntgendiffrakciós képe alapján jellemezzük. A röntgendiffrakciós képét CuKa-sugárzással vesszük fel, Siemens D-500 típusú diffraktométer alkalmazásával.
Az alkalmazott készülék: Siemens D-500 Diffractometer-Kristalloflex típusú készülék IBMkompatibilis csatlakoztatással, software: DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa-sugárzás (20 mA, 40 kV, λ 1,5406 angström, I és II rések l°-nál) elektronikusan szűrve Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)] detektorral. (Rések: III 1 °C-nál és IV 0,15°-nál).
Módszer: Mindennap ellenőrizzük a röntgensugárcső beállítottságát szilikonstandarddal. Folyamatos θ/2 Θ páros letapogatás: 4,00-40,00° θ-ben, letapogatási sebesség 6°/perc: 0,4 mp/0,04° lépés. A mintát kivesszük fiolából és nulla hátterű kvarcra préseljük egy alumíniumtartóban. Mintavastagság: 13-15 mm. A mintákat szobahőmérsékleten tároljuk és vizsgáljuk.
Az 1. táblázatban foglaltuk össze a III formájú kristályos atorvasztatin-hidrát 2 θ értékeit, d távolságait és relatív intenzitásait minden olyan vonalnál, ahol a nemporított minta esetében a relatív intenzitás >25%. Megjegyezzük, hogy a táblázatban számítógéppel kapott, nem kerekített számadatok szerepelnek.
1. táblázat
III kristály formájú atorvastatin-hidrátnál valamennyi diffrakciós sáv intenzitása, illetve a csúcsok helyzete, ha a relatív intenzitás >25%
20 d Relatív intenzitás (>25%)
4,123 21,4140 49,20
4,993 17,6832 30,82
5,768 15,3099 28,69
7,670 11,5173 25,49
8,451 10,4538 100,00
15,962 5,5478 32,59
16,619 5,3298 62,34
17,731 4,9981 49,29
18,267 4,8526 45,12
18,870 4,6989 39,52
19,480 4,5531 36,59
19,984 4,4393 70,34
20,294 4,3722 69,54
21,105 4,2061 37,39
21,670 4,0976 36,50
23,318 3,8117 38,63
24,405 3,6442 65,54
24,967 3,5635 27,20
25,397 3,5041 33,75
Szilárd állapotban felvett mágneses magrezonancia-spektrum (NMR):
Módszer: Valamennyi szilárd állapotban felvett 13C-NMR-spektrumot Bruker AX-250 típusú NMRspektrométerrel kapjuk 250 MHz-nél. A nagy felbontású spektrumok felvételéhez nagy térerejű protonlecsa3
HU 223 598 Bl tolást és keresztpolarizációt (CP) használunk kb. 5 kHz-es mágikus szögű forgatással (MAS): A mágikus szög beállításához a kálium-bromid Br-jelét használjuk, az oldalsávokat Frye és Maciéi [J. Mag. Rés., 48: 125 (1982)] által leírt módon detektálva. Kb. 300-450 mg mintát mérünk be a kaniszter típusú rotorba minden vizsgálatnál. A kémiai eltolódásokat külső tetrakisz(trimetil-szilil)-szilánhoz viszonyítjuk (metiljel 3,50 ppm-nél) [Muntean J. V. és Stock L. M., J. Mag. Rés., 76, 54 (1988)].
A szénatomok számozását a 3/1 rajzon látható képletben mutatjuk be.
A 2. táblázatban a III kristály formájú atorvasztatin-hidrát szilárd állapotban felvett NMR-spektrumának adatai láthatók.
2. táblázat
AIII kristály formájú atorvastatin-hidrát szénatom-jelölései és a kémiaieltolódás-értékei
Jelölések Kémiai eltolódás
Spin mellékkötések 214,8 209.3 202.3
C12 vagy C25 184,9
C12 vagyC25 166,7
C16 161,0 (gyenge, széles)
Aromás szénatomok C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140.1 135.3 131.8 128.9 124.3 122.2 117,2 114.9
C8, CIO 69,8 67,3 65,6
Metilén szénatomok C6, C7, C9, Cll 44,1 40.4 35.4
C33 27,0 24,1
C34 22,1 19,9
A III kristály formájú atorvastatin-hidrát előállítása során az atorvastatint viszonylag magas relatív nedvességtartalmú levegővel érintkeztetjük olyan körülmények között, amely III kristály formájú atorvastatint eredményez.
A III kristály formájú atorvastatin előállítási eljárásának körülményeit kísérleti módon határozhatjuk meg, és csak így lehetséges a gyakorlatban megfelelő eredményt szolgáltató eljárás kidolgozása.
Ha kiindulási anyagként az 5 969 156 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított II kristály formájú atorvastatinhidrátot (ugyanebben a leírásban ismertetjük az I és IV kristály formájú atorvastatin-hidrátok előállítását) használjuk, akkor a kívánt III kristály formájú atorvastatin-hidrátot úgy kapjuk, hogy a kiindulási szilárd halmazállapotú anyagot 95%-os relatív nedvességtartalmú levegővel érintkeztetjük 11 napon át.
A II kristály formájú atorvastatin-hidrátot amorf atorvastatinból, amorf atorvastatin és I kristály formájú atorvastatin-hidrát keverékéből vagy I kristály formájú atorvastatin-hidrátból állíthatjuk elő. így például ha a kiindulási anyag amorf atorvastatin, amorf atorvastatin és I kristály formájú atorvastatin-hidrát keveréke vagy I kristály formájú atorvastatin-hidrát, akkor a kívánt II kristály formájú atorvastatin-hidrát úgy állítható elő, hogy a kiindulási szilárd halmazállapotú anyagot körülbelül 40-50 térfogat% vizet tartalmazó metanolban szuszpendáljuk, majd ha a kívánt formává átalakulás teljes, a kapott terméket szűréssel elkülönítjük.
Az I kristály formájú atorvastatin-hidrátot szabályozott körülmények között végzett kristályosítással állítjuk elő. Az előállítás főként a megfelelő bázikus sók vizes oldatával történhet. Ilyen só lehet például egy alkálifémsó (például lítiumsó, káliumsó vagy nátriumsó), ammónium- vagy aminsó. Előnyös nátriumsóból kiindulni, melyhez egy kalciumsót, például kalcium-acetátot adunk. Az előállítás történhet vízben szuszpendált amorf atorvasztatinból is. Általában hidroxilcsoportot tartalmazó társoldószert is előnyös használni, ez lehet például egy rövid szénláncú alkohol, mint amilyen a metanol.
A találmány szerinti vegyületek a legkülönbözőbb orálisan és parenterálisan beadható gyógyszerkészítmény formájában előállíthatok és a szervezetbe juttathatók. A jelen találmány szerinti vegyületek beadhatók injektálással, azaz intravénásán, intramuszkulárisan, intrakután, szubkután, intraduodenálisan vagy intraperitoneálisan. A találmány szerinti vegyületek beadhatók inhalálással is, például orron keresztül. A találmány szerinti vegyületek továbbá bejuttathatok a szervezetbe bőrön keresztül is.
A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott, gyógyászati szempontból felhasználható hordozóés/vagy egyéb segédanyag lehet szilárd vagy folyékony. Szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítmény például a por, tabletta, pirula, kapszula, tasak, kúp és diszpergálható granulátum. A szilárd hordozó- és/vagy egyéb segédanyag egy vagy több anyag lehet, ezek között lehetnek hígítóanyagok, ízanyagok, szolubilizálószerek, csúsztatok, szuszpendálószerek, kötőanyagok, tartósítószerek, a tabletta szétesését elősegítő szerek vagy kapszulázóanyagok.
Por esetében a vivőanyag egy finoman aprított szilárd anyag, amit összekeverünk a finoman aprított hatóanyaggal.
Tabletta esetében a hatóanyagot megfelelő arányban kívánt kötési tulajdonságokkal bíró vivőanyaggal keverjük össze, és a keveréket a kívánt alakúra és méretűre sajtoljuk.
HU 223 598 Bl
A porok és tabletták előnyösen 2 vagy 10-70%-ban tartalmazzák a hatóanyagot. Alkalmas hordozó- és segédanyag például a magnézium-karbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, az alacsony olvadáspontú viasz és kakaóvaj. A „gyógyszerkészítmény” fogalom alá tartozik az a feldolgozási mód is, amikor a hordozóanyag a hatóanyagot tartalmazó kapszula anyagául szolgál. Ez esetben a hatóanyagot más hordozó- és/vagy egyéb segédanyag kíséretében vagy anélkül a hordozóanyag körbeveszi, és így kapcsolatban van vele. Hasonló módon e fogalomba tartozik a tasak és gyógycukor is. A tabletta, por, kapszula, pirula, tasak és gyógycukor szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítményként alkalmazhatók, amelyek alkalmasak a szájon át történő beadásra.
A kúpok elkészítéséhez alacsony olvadáspontú viaszt - például zsírsavgliceridek keverékét vagy kakaóvajat - olvasztunk meg, és a hatóanyagot keveréssel homogénen eloszlatjuk az olvadékban. A megolvasztott homogén keveréket megfelelő méretű öntőformába öntjük és a megszilárduláshoz lehűlni hagyjuk.
A folyékony halmazállapotú készítmény lehet például oldat, szuszpenzió, beöntés és emulzió, például vizes vagy vizes propilénglikolos oldat formájában. Parenterális injektáláshoz a folyékony készítményt vizes polietilénglikolos oldatként készíthetjük el.
A szájon át beadandó vizes oldatokat úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, és a kívánalmaknak megfelelően alkalmas színező-, ízesítő-, stabilizáló- és sűrűsítőanyagot adunk az oldathoz.
A szájon át beadandó vizes szuszpenziókat úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot vízben oszlatjuk el sűrűn folyó anyag, például természetes vagy mesterséges mézgák, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz és más jól ismert szuszpendálószer jelenlétében.
A találmány olyan szilárd állapotú gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyeket közvetlenül a felhasználásuk előtt folyékony halmazállapotúvá változtatunk orális beadáshoz. Folyékony állapotban a készítmény lehet oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Ezek a készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak még például színező-, ízesítő-, tartósító-, pufferoló-, mesterséges és természetes eredetű édesítő-, diszpergáló-, sűrűsítő- és oldódást elősegítő anyagokat.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységdózis formájában kerül előállításra. Ilyen alakban a készítmény olyan egységdózisokra szétosztott, melyek a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazzák. Az egységdózisok lehetnek csomagolt állapotban. A csomag a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullákban lévő porok formájában. Az egységdózist jelentheti maga a kapszula, tabletta, tasak vagy gyógycukor, vagy kellő számú ilyen egységdózis csomagolt állapotban.
Az egységdózisban lévő hatóanyag mennyisége 0,5 mg és 100 mg között változhat, előnyösen
2,5-80 mg, az adott alkalmazási körülményektől és a hatóanyag hatásosságától függően. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények más kompatibilis hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Hipolipidémiás és/vagy hipokoleszterémiás hatású szerként használva a III kristály formájú atorvasztatinhidrátot napi 2,5-80 mg kezdeti dózisban adjuk be. Az előnyös napi dózis 2,5-20 mg. A dózis azonban változhat a beteg szükségletétől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően. A szakember meg tudja állapítani az adott esetben alkalmazandó dózist. A kezelést általában az optimálisnál alacsonyabb dózissal kezdjük, majd kis mennyiségekkel emeljük a dózist, amíg az adott körülmények között az optimális hatást el nem éljük. Kedvező, ha a napi összdózist több adagra elosztva adjuk be a nap folyamán.
A találmány szerinti vegyületeket és eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk, a példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluor-fenil)-$,?>-dihidroxi-5-(lmetil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-IHpirrol-l-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát, azaz Iformájú atorvastatin-hidrát g (2R-transz)-5-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-etil)N,4-difenil-l-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2Hpirán-2-il)-etil]-lH-pirrol-3-karboxamidot (atorvasztatin lakton; az 5 273 995 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert) 308 kg metilterc-butil-éter (MTBE) és 190 liter metanol elegyében reagáltatunk 950 liter, 5,72 kg nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldattal 40-60 percen át 48-58 °C hőmérsékleten, a nyitott gyűrűjű nátriumsót kapva. 23-35 °C hőmérsékletre való lehűtés után a szerves fázist elöntjük, és a vizes fázist ismét extraháljuk 230 kg MTBE alkalmazásával. A szerves fázist elöntjük, és a nátriumsó MTBE-rel telített vizes oldatát 47-52 °C hőmérsékletre melegítjük. Ehhez az oldathoz legalább 30 perc alatt hozzáadjuk 11,94 kg kalcium-acetát-hemihidrát 410 liter vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet I formájú atorvastatin-hidrát kristályaival beoltjuk (1,1 kg kristályos anyag 11 liter víz és 5 liter metanol elegyében) röviddel azután, hogy a kalcium-acetátos oldatot beadagoltuk. A reakcióelegyet legalább 10 percen át 51-57 °C hőmérsékleten melegítjük, majd
15-40 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet szűrjük, a kiszűrt anyagot 300 liter víz és 150 liter metanol elegyével, majd 450 liter vízzel mossuk. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson 3-4 napon át 60-70 °C hőmérsékleten vákuum alatt szárítjuk, 72,2 kg (I) formájú kristályos atorvastatin-hidrátot kapva.
2. példa [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluor-fenil)-$, 0-dihidroxi-5-(l metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lHpirrol- l-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát, azaz IIformájú atorvastatin-hidrát
Amorf atorvastatin és I kristály formájú atorvastatin-hidrát 100 g tömegű keverékét 1200 ml metanol és 800 ml víz elegyében szuszpendáljuk, majd 3 napon át
HU 223 598 Bl keverjük. A szilárd anyagot kiszűrve és csökkentett nyomáson 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, II formájú kristályos atorvastatin-hidrátot kapva.
3. példa [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluor-fenil)-$,5-dihidroxi-5-(lmetil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-lHpirrol-l-heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát, azaz IIIformájú atorvastatin-hidrát
A 2. példában ismertetett módon előállított II kristály formájú atorvastatint 0,297 mm lyukátmérőjű szitán átszitáljuk 0,149 mm lyukátmérőjű szitára, majd ezt követően 95%-os relatív nedvességtartalmú levegővel érintkeztetjük 11 napon át. így III kristály formájú atorvastatin-hidrátot kapunk.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. III kristály formájú atorvastatin, azaz [R(R*,R*)]-2-(4-fIuor-fenil)-P,6-dihidroxi-5-(l-metil-etil)-3-fenil-4- [(fenil-amino)-karbonil]-1 H-pirrol1 -heptánkarbonsav-hemikalciumsó-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett 2 0 értékeket tartalmazza: 8,451 és 19,984.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti III kristály formájú atorvastatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett további 2 Θ értékeket tartalmazza: 16,619, 20,294 és 24,405.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti III kristály formájú atorvastatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKu-sugárzással mért, a következőkben említett további 2 0 értékeket tartalmazza: 4,123,17,731 és 18,267.
  4. 4. III kristály formájú atorvastatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuK^-sugárzással mért, a következőkben említett 2 Θ értékeket tartalmazza: 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670, 23,318,24,405, 24,967 és 25,397.
  5. 5. III kristály formájú atorvastatin-hidrát, amelynek röntgen-pordiffrakciós képe CuKa-sugárzással mért, a következőkben említett 2 Θ értékek közül legalább egyet tartalmaz: 16,619 vagy 19,984.
  6. 6. III kristály formájú atorvastatin-hidrát, amelynek szilárd állapotban felvett l3C mágneses magrezonancia-spektrumában a p.p.m.-ben kifejezett kémiai eltolódások a következők: 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4, 40,4,
    44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0, 166,7 és 184,9.
  7. 7. Gyógyászati készítmény, amely az előző igénypontok bármelyike szerinti III kristály formájú atorvastatin-hidrátot tartalmaz legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- vagy egyéb segédanyaggal együtt.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény tabletták, pilulák, diszpergálható granulák, ostyák, kapszulák, porok, gyógycukrok, kúpok vagy beöntések formájában.
  9. 9. Az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti III kristály formájú atorvastatin-hidrát alkalmazása a gyógyászati készítmények előállítására.
HU9901687A 1995-07-17 1996-07-08 (III) formájú kristályos [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav- hemikalciumsó-hidrát (atorvastatin-hidrát) és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény HU223598B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145495P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011367 WO1997003958A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901687A2 HUP9901687A2 (hu) 1999-10-28
HUP9901687A3 HUP9901687A3 (en) 2000-04-28
HU223598B1 true HU223598B1 (hu) 2004-10-28

Family

ID=21696105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901687A HU223598B1 (hu) 1995-07-17 1996-07-08 (III) formájú kristályos [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav- hemikalciumsó-hidrát (atorvastatin-hidrát) és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6121461A (hu)
JP (1) JP3296563B2 (hu)
KR (1) KR100431039B1 (hu)
CN (1) CN1081632C (hu)
AT (1) ATE207465T1 (hu)
AU (1) AU725368B2 (hu)
BG (1) BG63629B1 (hu)
BR (1) BR9610567A (hu)
CA (1) CA2220458C (hu)
CO (1) CO4700442A1 (hu)
CZ (1) CZ294109B6 (hu)
DK (1) DK0848704T3 (hu)
EA (1) EA000505B1 (hu)
EE (1) EE03607B1 (hu)
ES (1) ES2166456T3 (hu)
GE (1) GEP20002028B (hu)
HK (1) HK1018053A1 (hu)
HR (1) HRP960313B1 (hu)
HU (1) HU223598B1 (hu)
ID (1) ID16158A (hu)
IL (3) IL122162A (hu)
MX (1) MX9708857A (hu)
MY (1) MY118398A (hu)
NO (1) NO309899B1 (hu)
NZ (1) NZ312906A (hu)
PE (1) PE1798A1 (hu)
PL (1) PL192244B1 (hu)
RO (1) RO120068B1 (hu)
SK (1) SK284201B6 (hu)
TW (1) TW401399B (hu)
UA (1) UA44796C2 (hu)
WO (1) WO1997003958A1 (hu)
ZA (1) ZA966045B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
ES2167587T3 (es) 1995-07-17 2002-05-16 Warner Lambert Co Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina).
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (hu) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
JP2003514798A (ja) * 1999-11-17 2003-04-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンカルシウムの多形
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
WO2001044181A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
MXPA02004078A (es) * 1999-12-17 2002-10-11 Warner Lambert Res & Dev Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino.
EP1332130A4 (en) * 2000-11-03 2004-01-21 Teva Pharma HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII
LT5196B (lt) 2000-11-30 2005-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2431068C (en) * 2000-12-27 2008-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of atorvastatin
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
CZ20033478A3 (cs) * 2001-06-29 2004-10-13 Warner@Lambertácompanyállc Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB
WO2003011826A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
IL159861A0 (en) * 2001-08-03 2004-06-20 Ciba Sc Holding Ag Crystalline forms of fluvastatin sodium
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
AU2003217653A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
KR20090045420A (ko) * 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
WO2003078379A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Biocon Limited AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
ES2287549T3 (es) 2002-08-06 2007-12-16 Warner-Lambert Company Llc Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico.
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
SI21302A (sl) 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
WO2004050618A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1615883A1 (en) * 2003-04-14 2006-01-18 Warner-Lambert Company Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CN1852894A (zh) * 2003-09-17 2006-10-25 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*, R*)]－2－(4－氟苯基) －β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基) －3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基] －1 H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
CA2562844A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Pfizer Products Inc. Process for forming amorphous atorvastatin calcium
CA2649054A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
ES2586561T3 (es) * 2004-07-16 2016-10-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
WO2006021969A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
TWI321132B (en) 2004-09-28 2010-03-01 Teva Pharma Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
JP2007515430A (ja) 2004-10-18 2007-06-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルコール及びケトン、及び／又はエステルの混合物である有機溶媒に塩を溶解し、そして溶媒を除去することにより非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウムの調製方法
MX2007004722A (es) * 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
CA2588216A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
EP1819319A1 (en) * 2004-12-02 2007-08-22 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
PT1957452E (pt) 2005-11-21 2010-05-25 Warner Lambert Co Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico
US8080672B2 (en) 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
US20070249845A1 (en) * 2006-03-01 2007-10-25 Michael Pinchasov Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
US20100260851A1 (en) * 2007-07-11 2010-10-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CN103274985B (zh) * 2010-12-03 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CN103702982A (zh) * 2011-07-01 2014-04-02 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 阿托伐他汀半钙的超细晶体
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
CN106432033B (zh) * 2016-10-21 2018-07-27 江苏阿尔法药业有限公司 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
KR101723783B1 (ko) 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE409281C (de) * 1922-04-26 1925-01-31 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
EP0680320B1 (en) * 1993-01-19 1999-04-14 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
AU6484196A (en) 1997-02-18
PL192244B1 (pl) 2006-09-29
ES2166456T3 (es) 2002-04-16
EE9800016A (et) 1998-08-17
EA199800129A1 (ru) 1998-08-27
CN1190957A (zh) 1998-08-19
BR9610567A (pt) 1999-07-06
CA2220458A1 (en) 1997-02-06
CO4700442A1 (es) 1998-12-29
CA2220458C (en) 2002-09-24
ZA966045B (en) 1997-02-04
GEP20002028B (en) 2000-04-10
IL122162A0 (en) 1998-04-05
HUP9901687A3 (en) 2000-04-28
HK1018053A1 (en) 1999-12-10
NZ312906A (en) 2000-12-22
CZ294109B6 (cs) 2004-10-13
TW401399B (en) 2000-08-11
CZ12398A3 (cs) 1998-06-17
JPH11509229A (ja) 1999-08-17
HUP9901687A2 (hu) 1999-10-28
SK284201B6 (sk) 2004-10-05
PE1798A1 (es) 1998-03-04
IL177378A0 (en) 2006-12-10
WO1997003958A1 (en) 1997-02-06
MY118398A (en) 2004-10-30
KR19990029044A (ko) 1999-04-15
RO120068B1 (ro) 2005-08-30
AU725368B2 (en) 2000-10-12
EE03607B1 (et) 2002-02-15
SK5998A3 (en) 1998-05-06
NO980208L (no) 1998-01-16
IL122162A (en) 1999-07-14
HRP960313B1 (en) 2002-08-31
BG63629B1 (bg) 2002-07-31
PL324532A1 (en) 1998-06-08
IL128863A0 (en) 2000-01-31
KR100431039B1 (ko) 2004-08-25
ATE207465T1 (de) 2001-11-15
NO980208D0 (no) 1998-01-16
US6121461A (en) 2000-09-19
MX9708857A (es) 1998-03-31
DK0848704T3 (da) 2002-02-04
UA44796C2 (uk) 2002-03-15
BG102186A (en) 1998-10-30
NO309899B1 (no) 2001-04-17
HRP960313A2 (en) 1998-04-30
JP3296563B2 (ja) 2002-07-02
IL128863A (en) 2006-09-05
CN1081632C (zh) 2002-03-27
ID16158A (id) 1997-09-11
EA000505B1 (ru) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223598B1 (hu) (III) formájú kristályos [R-(R*,R*)]-2-(4-fluor-fenil)-béta,delta-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánkarbonsav- hemikalciumsó-hidrát (atorvastatin-hidrát) és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény
EP0848705B1 (en) Crystalline r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040819