NO309899B1 - Form III krystallinsk (R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-<beta>- <delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl)- 1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen - Google Patents
Form III krystallinsk (R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-<beta>- <delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl)- 1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- NO309899B1 NO309899B1 NO980208A NO980208A NO309899B1 NO 309899 B1 NO309899 B1 NO 309899B1 NO 980208 A NO980208 A NO 980208A NO 980208 A NO980208 A NO 980208A NO 309899 B1 NO309899 B1 NO 309899B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- form iii
- atorvastatin
- crystalline form
- powder diffraction
- ray powder
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 title 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 59
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 [R-(R<*> Chemical class 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Chemical class 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical class [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny, krystallinsk form av atorvastatin, som er kjent under det kjemiske navnet [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroksy-5-(1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 -heptansyre-hemikalsiumsalt, som er nyttig som et farmasøytisk middel, farmasøytiske preparater som innbefatter denne forbindelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer og anvendelse av forbindelsen. Den nye, krystallinske forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttig som en inhibitor mot enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A reduktase (HMG-CoA reduktase), og er således nyttig som et hypolipidemi- og hypokolesterolemimiddel.
US-PS 4.681.893 beskriver visse trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituerte pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroksypyran-2-oner, innbefattende trans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamider.
US-PS 5.273.995 beskriver enantiomeren som har R-formen av den ring-åpnede syren av trans-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1 H-pyrrol-3-karboksamid, dvs. [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-(3,6-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1 -heptansyre.
US-PS 5.003.080, 5.097.045, 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5.155.251, 5.216.174, 5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.397.792 og 5.342.952 beskriver forskjellige fremgangsmåter og nøkkelmellomprodukter for fremstilling av atorvastatin.
Atorvastatin fremstilles som dets kalsiumsalt, dvs. [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluor-fenyl)-p,5-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1-heptansyre-kalsiumsalt (2:1). Kalsiumsaltet er ønskelig siden det gjør atorvastatin i stand til bekvemt å bli formulert som f.eks. tabletter, kapsler, pastiller, pulver og lignende, for oral administrering. I tillegg er det behov for å fremstille atorvastatin i en ren og krystallinsk form for å gjøre formuleringene i stand til å imøtekomme nøyaktige farmasøytiske krav og spesifikasjoner.
Videre må den fremgangsmåten som atorvastatin fremstilles i henhold til være en som kan tilpasses produksjon i stor skala. I tillegg er det ønskelig at produktet er i en form som er lett filtrerbar og lett kan tørkes. Til slutt er det økonomisk ønskelig at produktet er stabilt i lengre tidsperioder uten behov for spesielle lagringsbetingelser.
Fremgangsmåtene i de ovennevnte US-patenter beskriver amorft atorvastatin som har filtrerings- og tørke-karakteristikker som er uegnede for stor-skalaproduksjon, og må beskyttes mot varme, lys, oksygen og fuktighet.
Vi har overraskende og uventet oppdaget at atorvastatin kan fremstilles i krystallinsk form. Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse atorvastatin i en ny krystallinsk form, betegnet Form III. Form lll-atorvastatin har forskjellige fysiske karakteristikker, sammenlignet med det tidligere, amorfe produktet.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse er følgelig rettet mot krystallinsk Form lll-atorvastatin (dvs. [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 -heptansyrehemikalsiumsalt)hydrat, som har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster inneholdende følgende 26 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 8,451 og 19,984.
Det krystallinske Form lll-atorvastatinhydrat ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som videre inneholder følgende 29 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 16,619, 20,294, og 24,405.
Det krystallinske Form lll-atorvastatinhydratet omtalt ovenfor har fortrinnsvis et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som videre inneholder følgende 29 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 4,123, 17,731, og 18,267.
Oppfinnelsen tilveiebringer et krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat som har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster inneholdende følgende 29 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670, 23,318, 24,405, 24,967 og 25,397.
Endelig vedrører oppfinnelsen krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat som har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster inneholdende minst én av følgende 20 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling; 16,619 eller 19,984.
Videre er oppfinnelsen rettet mot krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat, kjennetegnet ved faststoff <13>C- kjernemagnetisk resonans som har følgende kjemiske skift uttrykt i deler pr. million: 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4,40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0, 166,7 og 184,9.
Som en inhibitor mot HMG-CoA er den nye, krystallinske formen for atorvastatin nyttig som et hypolipidemi- og hypokolesterolemimiddel.
Enda en ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er et farma-søytisk preparat for administrering av en effektiv mengde av krystallinsk Form lll-atorvastatin i enhetsdoseform ved behandlingsmetodene nevnt ovenfor. Endelig er foreliggende oppfinnelse rettet mot en anvendelse av forbindelsen atorvastatinhydrat for fremstilling av et medisinsk preparat.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Oppfinnelsen er videre beskrevet i de følgende eksempler som viser til de vedlagte figurene 1 til 2 som det er gitt en kort omtale av nedenfor.
Figur 1
Diffraktogram for Form lll-atorvastatin (Y-aksen = 0 til maksimal intensitet på 2815 tellinger pr. sek. (eps)).
Figur 2
<13>C kjernemagnetisk resonans-spektrum, fastfase, med roterende sidebånd identifisert ved hjelp av en stjerne, for Form lll-atorvastatin.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Krystallinsk Form lll-atorvastatin kan karakteriseres ved dets røntgenstråle-pulverdiffraksjonsmønster og/eller ved dets kjernemagnetiske resonansspektra (NMR) i fastfase.
RØNTGENSTRALEPULVERDIFFRAKSJON
Form lll- atorvastatin.
Form lll-atorvastatin ble karakterisert ved dets røntgenstråle-pulver-diffraksjonsmønster. Således ble røntgenstrålediffraksjonsmønsteret til Form lll-atorvastatin målt med et Siemens D-500 diffraktometer med CuKa-stråling.
Utstyr
Siemens D-500 Diffractometer-Kristalloflex med et IBM-kompatibelt grensesnitt, programvare = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa-stråling (20 mA, 40 kV, X = 1,5406 A) Spalter I og II ved 1°) elektronisk filtrert ved hjelp av Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)]Detector (Spalter: III ved 1° og IV ved 0,15°).
Metodologi
Silisiumstandarden kjøres hver dag for å undersøke røntgenstrålerørinn-retningen.
Kontinuerlig 9/29 koblet skan: 4,00° til 40,00° i 29, skannehastighet på 6°/min.: 0,4 sek./0,04° trinn.
Prøve hellet ut av ampulle og presset mot null-bakgrunns kvarts i aluminiumholder. Prøvevidde 13-15 mm.
Prøvene lagres og kjøres ved romtemperatur.
Tabell 1 oppfører 29, d-avstandene, og relativ intensitet for alle linjene i den ikke finmalte prøven med en relativ intensitet på >25% for krystallinsk Form lll-atorvastatin. Det skal også bemerkes at de datamaskinfrembragte, ikke avrundede tall er oppført i denne tabellen.
KJERNEMAGNETISK RESONANS (NMR), FASTFASE
Metodologi
Alle <13>C NMR-målinger, fastfase, ble utført med et Bruker AX-250, 250 MHz NMR spektrometer. Høy-oppløselighetsspektra ble oppnådd ved å benytte høy-styrke proton-dekobling og kryss-polarisering (CP) med "magisk-vinkel-rotasjon"
(magic-angle spinning) (MAS) ved tilnærmet 5 kHz. "Magisk-vinkelen" ble justert
ved å benytte Br-signalet av KBr ved å påvise sidebåndene, som beskrevet av Frye og Maciel (Frye J.S. og Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982;48:125). Tilnærmet 300-450 mg av prøve pakket i en kanneformet rotor ble benyttet i hvert eksperiment. Kjemiske skiftreaksjoner ble sammenlignet med eksternt tetrakis(trimetylsilyl)silan (metylsignal ved 3,50 ppm) (Muntean J.V. og Stock L.M., J. Mag. Res., 1988;76:54).
Tabell 2 viser NMR-spektrum, fastfase, for krystallinsk Form lll-atorvastatin.
Krystallinsk Form lll-atorvastatin i henhold til foreliggende oppfinnelse kan eksistere i vannfrie former, så vel som i hydratiserte former. Generelt er de hydratiserte formene ekvivalente med uhydratiserte former og er ment å ligge innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse.
Kystallinsk Form lll-atorvastatin kan fremstilles ved å utsette atorvastatin for høy relativ fuktighet, under betingelser som gir krystallinsk Form lll-atorvastatin.
De nøyaktige betingelsene som Form III av krystallinsk atorvastatin dannes under kan bestemmes empirisk, og det er kun mulig å angi en fremgangsmåte som er blitt funnet å være egnet i praksis.
Således, f.eks. når utgangsmaterialet er Form II av krystallinsk atorvastatin beskrevet i den samtidig innleverte US-patentsøknad med tittelen "Krystallinsk [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-1 H-pyrrol-1 -heptansyre-kalsiumsalt (2:1)", søknad nr. 60/001452 (krystallinsk Form I og Form IV-atorvastatin er også beskrevet i denne søknaden), kan den ønskede Form III av krystallinsk atorvastatin oppnås ved å utsette faststoffet for en relativ fuktighet på 95% i 11 dager.
Krystallinsk Form ll-atorvastatin kan fremstilles fra amorft, en kombinasjon av amorft og krystallinsk Form l-atorvastatin eller krystallinsk Form l-atorvastatin. Således, f.eks. når utgangsmaterialet er amorft, en kombinasjon av amorft og Form I, eller krystallinsk Form l-atorvastatin, kan den ønskede Form II av krystallinsk atorvastatin oppnås ved å oppslemme faststoffet i metanol som inneholder ca. 40% til ca. 50% vann, inntil omdannelse til den ønskede formen er fullført, fulgt av filtrering.
Krystallinsk Form l-atorvastatin kan fremstilles ved krystallisering under kontrollerte betingelser. Spesielt kan det fremstilles enten fra en vandig løsning av det tilsvarende basiske saltet, så som et alkalimetallsalt, f.eks. litium, kalium, natrium og lignende, ammoniakk eller et aminsalt, fortrinnsvis natriumsaltet ved tilsetning av et kalsiumsalt, så som f.eks. kalsiumacetat og lignende, eller ved å oppslemme amorft atorvastatin i vann. Generelt er anvendelse av et hydroksylisk koløsningsmiddel så som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol og lignende, foretrukket.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og administreres på mange forskjellige måter i orale og parenterale doseringsformer. Således kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres ved injeksjon, dvs. intravenøst, intramuskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intraperitonealt. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalasjon, f.eks. intranasalt. Videre kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres transdermalt. Det vil være åpenbart for fagfolk på området at de følgende doseringsformer kan omfatte, som den aktive bestanddel, enten forbindelser eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
For fremstilling av farmasøytiske preparater av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan farmasøytisk akseptable bærere enten være i fast form eller flytende. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, stikkpiller og dispersible granuler. En bærer i fast form kan være én eller flere substanser som også kan tjene som fortynningsmidler, smakssettende midler, solubiliseringsmidier, smøremidler, oppslemmingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablettsprengningsmidler eller et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et finfordelt faststoff som er i blanding med den finfordelte, aktive bestanddel.
I tabletter er den aktive bestanddelen blandet med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskaper i egnede forhold, og stanset ut i den ønskede form og størrelse.
Pulverene og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 2 eller 10 til ca. 70% av den aktive forbindelsen. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesium-stearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant-gummi, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en voks med lavt smeltepunkt, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å innbefatte formuleringen av den aktive forbindelsen med innkapslingsmateriale som en bærer som tilveiebringer en kapsel, i hvilken den aktive bestanddelen, med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som således er forbundet med den. Likeledes er kapsler og pastiller innbefattet. Tabletter, pulvere, kapsler, piller og pastiller kan benyttes som doseringsformer i faststofformer som er egnet for oral administrering.
For fremstilling av stikkpiller smeltes først en voks med lavt smeltepunkt, så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, og den aktive bestanddelen dispergeres homogent i dette, som f.eks. ved omrøring. Den smeltede, homogene blandingen helles deretter i former av passende størrelse, får avkjøles, og dermed størkne.
Preparater i flytende form innbefatter løsninger, suspensjoner, retensjonsklyster og emulsjoner, f.eks. vann eller vannpropylenglykol-løsninger. For paren-teral injeksjon kan flytende preparater formuleres i løsning i vandig polyetylen-glykol-løsning.
Vandige løsninger som er egnet for oral bruk kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddelen i vann og tilsette egnede farvestoffer, smakssettende midler, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler etter ønske.
Vandige suspensjoner som er egnet for oral bruk kan fremstilles ved å dispergere den finfordelte, aktive bestanddelen i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente oppslemmingsmidler.
Også innbefattet er preparater i fast form som, kort tid før bruk, er ment å omdannes til preparater i flytende form, for oral administrering. Slike flytende former innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan inneholde, i tillegg til den aktive bestanddelen, farvemidler, smakssettende midler, stabilliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergerings-midler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende.
Det farmasøytiske preparatet er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I en slik form er preparatet oppdelt i små enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddelen. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, idet pakken inneholder adskilte mengder av preparat, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i små medisinflasker eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, tablett eller en pastill i seg selv, eller den kan være det passende antall av enhver av disse i pakket form.
Mengden av aktiv bestanddel i et enhetsdosepreparat kan varieres eller justeres fra 0,5 mg til 100 mg, fortrinnsvis 2,5 mg til 80 mg, i henhold til den spesielle anvendelse og styrken til den aktive bestanddelen. Preparatet kan, om ønskelig, også inneholde andre kompatible, terapeutiske midler.
Ved terapeutisk bruk som et hypolipidemi- og/eller hypokolesterolemimiddel, administreres krystallinsk Form lll-atorvastatin som anvendes ved den farmasøytiske fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, i en innledende dose på ca. 2,5 mg til ca. 80 mg daglig. En daglig dose i området fra ca. 2,5 mg til ca. 20 mg er foretrukket. Dosene kan imidlertid varieres, avhengig av pasientens behov, hvor alvorlig tilstanden som behandles er, og forbindelsen som benyttes. Bestemmelse av den riktige dose for en spesiell situasjon ligger innenfor fagkunnskapen på området. Generelt innledes behandling med mindre doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes dosen med små mengder inntil den optimale effekt under omstendighetene er nådd. For enkelhets skyld kan den totale daglige dose deles opp og administreres i porsjoner i løpet av dagen, om ønskelig.
De følgende, ikke begrensende, eksemplene illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
[R-^R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroksy-5-(1-m^
[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 -heptansyre-hemikalsiumsalt (Form I atorvastatin).
En blanding av (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid (atorvastatin-lakton) (US-PS 5.273.995) (75 kg), metyl-tert.butyleter (MTBE) (308 kg) og metanol (190 I) omsettes med en vandig løsning av natriumhydroksyd (5,72 kg i 950 I) ved 48-58°C i 40-60 min., hvilket gir det ring-åpnede natriumsaltet. Etter avkjøling til 25-35°C kastes det organiske sjiktet, og det vandige sjiktet ekstraheres igjen med MTBE (230 kg). Det organiske sjiktet kastes, og den MTBE-mettede, vandige løsningen av natriumsaltet oppvarmes til 47-52°C. Til denne løsningen tilsettes det en løsning av kalsiumacetat-hemihydrat (11,94 kg) oppløst i vann (410 I), i løpet av minst 30 min. Blandingen podes med en oppslemming av krystallinsk Form I atorvastatin (1,1 kg i 11 I vann og 5 I metanol) kort etter tilsetning av kalsiumacetatløsningen. Blandingen oppvarmes deretter til 51-57°C i minst 10 min., og avkjøles deretter til 15-40°C. Blandingen filtreres, vaskes med en løsning av vann (300 I) og metanol (150 I), fulgt av vann (450 I). Faststoffet tørkes ved 60-70°C under vakuum i 3-4 dager, hvilket gir krystallinsk Form I atorvastatin (72,2 kg).
EKSEMPEL 2
[R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,o-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1-heptansyre-hemikalsiumsalt (Form II atorvastatin).
En blanding av amorft og krystallinsk Form I atorvastatin (100 g) ble oppslemmet i en blanding av metanol (1200 ml) og vann (800 ml) og omrørt i 3 dager. Materialet ble filtrert, tørket ved 70°C under redusert trykk, hvilket ga krystallinsk Form II atorvastatin.
EKSEMPEL 3
[R-(^R*)]-2-(4-fluorfenyl)-^
[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1-heptansyre-hemikalsiumsalt (Form lll-atorvastatin).
Form I l-atorvastatin (eksempel 2) ristes gjennom en 50 mesh sikt over på en 100 mesh sikt og blir i en fuktebeholder utsatt for 95% relativ fuktighet i 11 dager, hvilket gir krystallinsk Form lll-atorvastatin.
Claims (9)
1. Krystallinsk Form lll-atorvastatin (dvs. [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt)hydrat, som har et røntgenpulverdiffraksjons-mønster inneholdende følgende 20 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 8,451 og 19,984.
2. Krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat ifølge krav 1, hvor røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret videre inneholder følgende 20 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 16,619, 20,294, og 24,405.
3. Krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat ifølge krav 2, hvor røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret videre inneholder følgende 20 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 4,123, 17,731, og 18,267.
4. Krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat som har et røntgenpulver-diffraksjonsmønster inneholdende følgende 20 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670, 23,318, 24,405, 24,967 og 25,397.
5. Krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat som har et røntgenpulver-diffraksjonsmønster inneholdende minst én av følgende 20 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling; 16,619 eller 19,984.
6. Krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat kjennetegnet ved faststoff <13>C-kjernemagnetisk resonans som har følgende kjemiske skift uttrykt i deler pr. million: 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4, 40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0, 166,7 og 184,9.
7. Farmasøytisk preparat omfattende krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, i blanding med minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff, fortynningsmiddel eller bærer.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, i form av tabletter, piller, dispergerbare korn, forpakkede midler, kapsler, pulvere, pastiller, suppositorier og retensjonsklyster.
9. Anvendelse av et krystallinsk Form lll-atorvastatinhydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1-7 for fremstilling av et medisinsk preparat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145495P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011367 WO1997003958A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980208L NO980208L (no) | 1998-01-16 |
| NO980208D0 NO980208D0 (no) | 1998-01-16 |
| NO309899B1 true NO309899B1 (no) | 2001-04-17 |
Family
ID=21696105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO980208A NO309899B1 (no) | 1995-07-17 | 1998-01-16 | Form III krystallinsk (R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-<beta>- <delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl)- 1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121461A (no) |
| JP (1) | JP3296563B2 (no) |
| KR (1) | KR100431039B1 (no) |
| CN (1) | CN1081632C (no) |
| AT (1) | ATE207465T1 (no) |
| AU (1) | AU725368B2 (no) |
| BG (1) | BG63629B1 (no) |
| BR (1) | BR9610567A (no) |
| CA (1) | CA2220458C (no) |
| CO (1) | CO4700442A1 (no) |
| CZ (1) | CZ294109B6 (no) |
| DK (1) | DK0848704T3 (no) |
| EA (1) | EA000505B1 (no) |
| EE (1) | EE03607B1 (no) |
| ES (1) | ES2166456T3 (no) |
| GE (1) | GEP20002028B (no) |
| HK (1) | HK1018053A1 (no) |
| HR (1) | HRP960313B1 (no) |
| HU (1) | HU223598B1 (no) |
| ID (1) | ID16158A (no) |
| IL (3) | IL122162A (no) |
| MX (1) | MX9708857A (no) |
| MY (1) | MY118398A (no) |
| NO (1) | NO309899B1 (no) |
| NZ (1) | NZ312906A (no) |
| PE (1) | PE1798A1 (no) |
| PL (1) | PL192244B1 (no) |
| RO (1) | RO120068B1 (no) |
| SK (1) | SK284201B6 (no) |
| TW (1) | TW401399B (no) |
| UA (1) | UA44796C2 (no) |
| WO (1) | WO1997003958A1 (no) |
| ZA (1) | ZA966045B (no) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| ES2167587T3 (es) | 1995-07-17 | 2002-05-16 | Warner Lambert Co | Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina). |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (no) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| JP2003514798A (ja) * | 1999-11-17 | 2003-04-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンカルシウムの多形 |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| WO2001044181A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| MXPA02004078A (es) * | 1999-12-17 | 2002-10-11 | Warner Lambert Res & Dev | Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino. |
| EP1332130A4 (en) * | 2000-11-03 | 2004-01-21 | Teva Pharma | HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII |
| LT5196B (lt) | 2000-11-30 | 2005-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2431068C (en) * | 2000-12-27 | 2008-06-10 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of atorvastatin |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1728785A1 (en) | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| CZ20033478A3 (cs) * | 2001-06-29 | 2004-10-13 | Warner@Lambertácompanyállc | Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB |
| WO2003011826A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| IL159861A0 (en) * | 2001-08-03 | 2004-06-20 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of fluvastatin sodium |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| AU2003217653A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| KR20090045420A (ko) * | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| WO2003078379A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Biocon Limited | AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| ES2287549T3 (es) | 2002-08-06 | 2007-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico. |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2004050618A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1615883A1 (en) * | 2003-04-14 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CN1852894A (zh) * | 2003-09-17 | 2006-10-25 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | [R－(R*, R*)]－2－(4－氟苯基) －β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基) －3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基] －1 H－吡咯－1－庚酸的结晶形式 |
| CA2562844A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin calcium |
| CA2649054A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| ES2586561T3 (es) * | 2004-07-16 | 2016-10-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio |
| MX2007000765A (es) | 2004-07-20 | 2007-03-28 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1). |
| WO2006021969A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| TWI321132B (en) | 2004-09-28 | 2010-03-01 | Teva Pharma | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| JP2007515430A (ja) | 2004-10-18 | 2007-06-14 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アルコール及びケトン、及び／又はエステルの混合物である有機溶媒に塩を溶解し、そして溶媒を除去することにより非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウムの調製方法 |
| MX2007004722A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-15 | Warner Lambert Co | Procedimiento para formar atorvastatina amorfa. |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| CA2588216A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| EP1819319A1 (en) * | 2004-12-02 | 2007-08-22 | Warner-Lambert Company LLC | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| PT1957452E (pt) | 2005-11-21 | 2010-05-25 | Warner Lambert Co | Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico |
| US8080672B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| US20070249845A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-10-25 | Michael Pinchasov | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| US20100260851A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-10-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN103274985B (zh) * | 2010-12-03 | 2016-03-09 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐 |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| CN103702982A (zh) * | 2011-07-01 | 2014-04-02 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 阿托伐他汀半钙的超细晶体 |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CN106432033B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-07-27 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR101723783B1 (ko) | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE409281C (de) * | 1922-04-26 | 1925-01-31 | Farbenfab Vorm Bayer F & Co | Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| EP0680320B1 (en) * | 1993-01-19 | 1999-04-14 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960313A patent/HRP960313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 BR BR9610567A patent/BR9610567A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011367 patent/WO1997003958A1/en active Application Filing
- 1996-07-08 HU HU9901687A patent/HU223598B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 GE GEAP19964148A patent/GEP20002028B/en unknown
- 1996-07-08 DK DK96924367T patent/DK0848704T3/da active
- 1996-07-08 CZ CZ1998123A patent/CZ294109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AU AU64841/96A patent/AU725368B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 CA CA002220458A patent/CA2220458C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700347A patent/KR100431039B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CN CN96195632A patent/CN1081632C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EE EE9800016A patent/EE03607B1/xx unknown
- 1996-07-08 EA EA199800129A patent/EA000505B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SK SK59-98A patent/SK284201B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL12216296A patent/IL122162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PL PL324532A patent/PL192244B1/pl unknown
- 1996-07-08 RO RO98-00059A patent/RO120068B1/ro unknown
- 1996-07-08 ES ES96924367T patent/ES2166456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 JP JP50670997A patent/JP3296563B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 NZ NZ312906A patent/NZ312906A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 MX MX9708857A patent/MX9708857A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 AT AT96924367T patent/ATE207465T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 TW TW085108326A patent/TW401399B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 IL IL128863A patent/IL128863A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 ID IDP962021A patent/ID16158A/id unknown
- 1996-07-16 MY MYPI96002920A patent/MY118398A/en unknown
- 1996-07-16 ZA ZA9606045A patent/ZA966045B/xx unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000540A patent/PE1798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-17 CO CO96037513A patent/CO4700442A1/es unknown
- 1996-08-07 UA UA98020825A patent/UA44796C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102186A patent/BG63629B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980208A patent/NO309899B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 HK HK98113381A patent/HK1018053A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-26 US US09/360,778 patent/US6121461A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177378A patent/IL177378A0/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309899B1 (no) | Form III krystallinsk (R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-<beta>- <delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl)- 1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen | |
| EP0848705B1 (en) | Crystalline r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |