UA44796C2 - КРИСТАЛІЧНА ФОРМА ІІІ КИСЛОЇ КАЛЬЦІЄВОЇ СОЛІ [R-(R*, R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ЕНАНТОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇЇ ОСНОВІ - Google Patents
КРИСТАЛІЧНА ФОРМА ІІІ КИСЛОЇ КАЛЬЦІЄВОЇ СОЛІ [R-(R*, R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ЕНАНТОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇЇ ОСНОВІ Download PDFInfo
- Publication number
- UA44796C2 UA44796C2 UA98020825A UA98020825A UA44796C2 UA 44796 C2 UA44796 C2 UA 44796C2 UA 98020825 A UA98020825 A UA 98020825A UA 98020825 A UA98020825 A UA 98020825A UA 44796 C2 UA44796 C2 UA 44796C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- atorvastatin
- font
- hydrate
- crystalline form
- symbol
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 8
- -1 1-METHYLETHYL Chemical class 0.000 title description 5
- 241000209761 Avena Species 0.000 title 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 title 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N anilinyl Chemical class [NH]C1=CC=CC=C1 HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 3
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical group [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CNC=1 AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylcalix[4]arene Chemical compound C1C(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC2=CC(C(C)C)=CC1=C2O UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical group C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Заявляється кристалічна форма ІІІ кислої кальцієвої солі [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфеніл)-бета, дельта-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-енантової кислоти (аторвастатин) та фармацевтична композиція на її основі, яка застосовується для лікування гіперліпідемії та гіперхолестеролемії
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нової кристалічної форми аторвастатину, відомої під хімічною назвою 2 кислокальцієва сіль
ІН-Т КО)І-2-(4-фторфеніл)- р ,6-бигідрокси-5(1-метил-етил)-3-феніл-4-|(феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанов ої кислоти, що застосовується як фармацевтичний засіб, до способів її отримання та очищення, фармацевтичної композиції, яка містить цю сполуку та фармацевтичне придатний носій, та до фармацевтичних способів лікування. Нова кристалічна сполука згідно даного винаходу є придатною для використання як інгібітору то фермента З-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А редуктази (ГМГ КоА- редуктаза), а, отже, як гіполіпідемічного та гіпохолестеролемічного засобу.
Патент Сполучених Штатів Мо4682893, згаданий у посиланнях, описує певні сполуки транс-6-(2-(3- або 4-карбоксамідо-заміщений-пірол-1-іл)алкіл|-4-гідрокси-піран-2-они, включаючи транс (1)-5-(4-фторфеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-((2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил|-1Н-піро т л-3-карбоксамід.
Патент Сполучених Штатів Мо5273995, згаданий у посиланнях, описує енатіомер, який має К-форму кислоти з відкритим кільцем транс-5-(4-фторфеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-((2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил|-1Н-пі рол-3-карбоксаміду, тобто 720 ІКТ КО)І-2-(4-фторфеніл)- р ,6-бигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-енантову кислоту.
Патенти Сполучених Штатів МоМо5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 4280126, 5397792 та 5342952, згадані у посиланнях, описують різні способи та ключові перехідні сч ов Сполуки для отримання аторвастатину.
Аторвастатин отримують у формі кальцієвої солі, тобто кальцієву сіль /" ОО
ІК" КО)ОІ-2-(4-фторфеніл)-р,5-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанов ої кислоти (2 : 1). Кальцієва сіль є зручною, оскільки дозволяє використовувати аторвастатин для приготування таблеток, капсул, драже, порошків, та подібних форм для перорального застосування. Більш того, виникає «я зо потреба отримувати аторвастатин у чистому вигляді та кристалічній формі, що уможливлювало б виробництво лікарських препаратів, які б відповідали конкретним фармацевтичним вимогам та характеристикам. іа
Крім того, спосіб отримання аторвастатину має бути придатним для промислового застосування. Також, ч- бажано, щоб отриманий продукт можна було легко фільтрувати та сушити. Врешті, економічно вигідним є отримання стабільного продукту, що зберігається протягом тривалого часу без створення спеціальних умов в
З5 Зберігання. «
Вищезгадані патенти Сполучених Штатів описують способи отримання аморфного аторвастатину, який має непридатні характеристики щодо фільтрування та висушування у промисловому виробництві та потребує захисту від тепла, світла, кисню та вологи.
Несподівано було виявлено, що аторвастатин можна отримувати у кристалічній формі. Таким чином, даний «
Винахід пропонує нову кристалічну форму аторвастатину, названу форма |. За своїми фізичними (ЩО с властивостями аторвастатин форми ІІ відрізняється від попереднього аморфного продукту. й Даний винахід стосується кристалічного аторвастатину форми І! та його гідратів, що характеризуються «» наступною дифрактограмою рентгенівських променів у порошковій камері, вираженою величинами кута дифракції 29, ад-міжплощинними відстанями та відносними інтенсивностями з відносною інтенсивністю » 2590,
Виміряними на дифрактометрі Сіменс О0-500 з випромінюванням СикКе: щ» з те зІндюсна нпеттвнстях 255) - зо о т ов щі юю 59 65 24,05 3,6442 65,54
Крім того, даний винахід стосується кристалічного аторвастатину форми І та його гідратів, що характеризуються наступним спектром твердофазного ЗС ядерного магнітного резонансу, де хімічні зсуви виражено у мільйонних частках, виміряним на спектрометрі Брюкер (Вгикег) АХ-250: то Бокова спінова смуга ів
Ароматичні вуглеці п
С2-С5, С3-С18, С19-С24, С27-С32 сч сс, 3 вв о
Метиленові вулеці 0 ААМІ (се) зо ов, от, свои о св то М - з 1 з ч
Завдяки властивості нової кристалічної форми аторвастатину інгібувати ГМГ-КоА, її застосовують як гіполіпідемічний та гіпохолестеролемічний агент. «
Крім того, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість кристалічного аторвастатину форми І, та до застосування її як одиничної дози у вищезгаданому способі - с лікування. Врешті, даний винахід стосується способу одержання аторвастатину форми ІІ. "з Короткий опис фігур я Далі винахід пояснюється за допомогою наведених нижче прикладів, які не обмежують його об'єм, і супроводжується фігурами 1 і 2, короткі пояснення до яких наводяться нижче.
Фігура 1 т» Дифрактограма аторвастатину форми І (вісь у - від О до максимальної інтенсивності, що становить 2815 їз імпульсів на секунду (імп/с).
Фігура 2
Ш- Спектр твердофазного "3С ядерного магнітного резонансу з боковими спіновими смугами, позначеними
Ге! 20 зірочками у спектрограмі для аторвастатину форми І.
Детальний опис винаходу м, Кристалічний аторвастатин форми ІІ можна охарактеризувати з допомогою дифрактограми рентгенівських променів у порошковій камері та/або з допомогою спектрів твердофазного ядерного магнітного резонансу (ЯМР).
Дифракція рентгенівських променів на порошку
Аторвастатин форми ІІ!
Ф! Аторвастатин форми І було охарактеризовано з допомогою дифрактограми рентгенівських променів на порошку. Дифрактограму рентгенівських променів аторвастатину форми Ії було одержано на дифрактометрі о Сіменс (Зіетепвз) О-500 з випромінюванням СикКе.,
Обладнання 60 Дифрактометр Кристалофлекс Сіменс О0-500 з ІВМ-сумісним інтерфейсом, програмне забезпечення - ОІЕКАС
АТ (ЗОСАМІВ 1986, 1992).
Джерело випромінювання К сх - лінії Си (20мМА, 4ОкВ, 75, - 1,5406А, щілини І! та ІІ - 17). Випромінювання фільтрується на охолодженому кремнієвому детекторі |ЗК(І І)) (Кемех Рзі РеїШег, щілини: ПІ -- 17, ІМ - 0,157).
Методика бо Кремнієві стандарти аналізують щоденно для перевірки орієнтації рентгенівської трубки.
Стала 29/29 спареного растера: від 4,007 до 40" у 29, швидкість растера 6"/хв, що відповідає О,4с на крок 0,047.
Зразок виймають із склянки та напресовують у нульову кварцову основу в алюмінієвій підкладинці. Товщина зразка 13 - 15мм.
Зразки зберігають та аналізують за кімнатної температури.
У таблиці 1 наведено значення 2 2, а-міжплощинних відстаней, та відносних інтенсивностей всіх ліній у нерозмелених зразках з відносною інтенсивністю » 25956 для кристалічного аторвастатину форми І. Також необхідно зазначити, що у таблиці наведено неокруглені числа, що є результатом комп'ютерної обробки. 00000001 ваююсяменоюнсьсовю сч о
Ф зо Ф те й й о, «
Твердофазний ядерний магнітний резонанс (ЯМР) 3 Методика «
Всі дані спектрів твердофазного С ЯМР були отримані на ЯМР спектрометрі Вгикег АХ-250 з частотою 250МГц. Спектри високої роздільної здатності були отримані з використанням високоінтенсивного пригнічення протонів та перехресної поляризації при обертанні під "магічним кутом" при частоті близько 5кГц. Магічний кут « встановлювали, використовуючи сигнал брому бромистого калію та визначаючи бокові смуги обертання як описано Фрай та Мєйшел (Егуеу.5. апа Масієіс.Е., У. Мад. Кев., 1982; 48 : 125). Для кожного експерименту но) с використовували приблизно від 300 до 45О0мг зразка у контейнерному роторі. Хімічні зсуви вимірювали по з» відношенню до стандарту тетракис (триметилсиліл)силану (сигнал метилу 3,50 мільйонних часток) (Мипіеапу).М. апа 5іоскі .М., 9. Мад. Кез., 1988; 76: 54).
У таблиці 2 наведено спектр твердофазного ЯМР для кристалічного аторвастатину форми ІІ.
ЧК» ї5» 1 34 34 о он он (9) - Ї 5 29 27 1 25757 АЛ о Н У 7 сад" ії; 19 1314 «4 16 21
ГФ) Е 2 іме) .. 60
Бокова спінова смуга дв 202,3
Ароматичні вуглеці
С2-С5, С3-С18, С19-С24, С27-С32 о свустю! 777111111111вев 5
Метиленові вулеці 00 тних ві
Кристалічний аторвастатин форми ІП згідно даного винаходу може існувати як у формі ангідриду такі у Ге гідратованій формі. В цілому, гідратовані форми еквівалентні ангідридам і також є об'єктом даного винаходу. (5)
Даний винахід також включає спосіб отримання кристалічного аторвастатину форми І, за якого аторвастатин піддають дії високої відносної вологості за умов формування кристалічного аторвастатину форми
МП.
Точні умови формування кристалічного аторвастатину форми ІІЇ можна визначити емпірично талише таким (« чином можна запропонувати метод, що є придатним для практичного застосування. б
Таким чином, коли вихідним матеріалом є, наприклад, кристалічний аторвастатин форми ІІ, описаний в одночасно поданій заявці на патент Сполучених Штатів під назвою "Кристалічна кальцієва сіль (2 : 1) - (К-(АТ,К)І-2-(4-фторфеніл)-р,6-6 « игідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанової кислоти" того ж заявника, номер справи патентного повіреного РО-5250-01-Е)Т, серійний номер , (кристалічний аторвастатин форми | СХ та форми ІМ також описаний у цій заявці), бажаний кристалічний аторвастатин форми І можна отримати, піддаючи тверду речовину дії 9590 відносної вологості протягом 11 днів.
Кристалічний аторвастатин форми І можна отримати, виходячи з аморфного аторвастатину, комбінації « аморфного та кристалічного аторвастатину форми | або кристалічного аторвастатину форми І. Таким чином, коли вихідним матеріалом є, наприклад, аморфний аторвастатин, комбінація аморфного та кристалічного т с аторвастатину форми І! або кристалічний аторвастатин форми І, бажаний кристалічний аторвастатин форми ІІ ч можна отримати суспендуванням твердої речовини у метанолі, вміст води в якому становить приблизно 40 - ни 5095, до завершення перетворення на потрібну форму, а потім фільтруванням.
Кристалічний аторвастатин форми | можна отримати шляхом кристалізації за контрольованих умов. Зокрема, його можна отримати з водного розчину відповідної основної солі, такої як сіль лужного металу, наприклад, ї літію, калію, натрію та ін.; амонійна сіль або амін; переважно з солі натрію, додаючи сіль кальцію, таку як їз ацетат кальцію та ін., або суспендуванням аморфного аторвастатину у воді. В цілому, бажаним є використання додаткового гідроксильного розчинника, такого як нижчий спирт, наприклад, метанол та подібні. - Сполуку згідно даного винаходу можна готувати та використовувати у вигляді різноманітних пероральних та о 20 парентеральних препаратів. Так, сполуку згідно даного винаходу можна вводити шляхом ін'єкції, такої як внутрішньовенна, внутрішньом'язова, внутрішньошкірна, підшкірна, внутрішньодуоденальна або
І) внутрішньоочеревинна. Крім того, сполуку згідно даного винаходу можна вводити шляхом інгаляції, наприклад, внутрішньоносової. Додатковим способом введення сполуки згідно даного винаходу є трансдермальне введення. Для фахівців очевидно, що наступні дозовані форми як активний компонент можуть містити або сполуку, або відповідну фармацевтично придатну сіль сполуки згідно даного винаходу.
Ге! Фармацевтично придатні носії для приготування фармацевтичної композиції зі сполуки згідно даного винаходу можуть бути як твердими, так і рідкими. До твердих форм препаратів належать порошки, таблетки, де пілюлі, капсули, облатки, супозиторії та гранули. Твердий носій може бути однією або декількома речовинами, які також відіграють роль розріджувачів, ароматизаторів, розчинників, мастил, суспендуючих агентів, 60 зв'язуючих агентів, стабілізаторів, агентів руйнування таблетки або покривного матеріалу.
У порошках носії у вигляді тонко подрібненої твердої речовини змішано з тонко подрібненим активним компонентом.
У таблетках активний компонент змішано з носієм, що має необхідні зв'язуючі властивості, у придатному співвідношенні та спресовано у потрібній формі та розмірі. 65 Переважно, порошки та таблетки містять від 2 - 10 до 70 відсотків активної речовини. Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, метилцелюлоза,
трагакант, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, низькоплавкий віск, масло какао та подібні. Термін "препарат" охоплює активну сполуку в поєднанні із покривним матеріалом як носієм, що утворює капсулу, в якій активний компонент, з іншими носіями або без них, оточений цим носієм. Носій таким чином поєднаний з активним
Компонентом. Термін охоплює також облатки та драже. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки та драже можна використовувати як тверді дозовані форми для перорального застосування.
Для виготовлення супозиторіїв, аксивний компонент диспергують шляхом розмішування з попередньо розтопленим низькоплавким воском, таким як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, до утворення гомогенної маси. Розтоплену гомогенну суміш виливають до форм потрібного розміру, дають охолонути та 70 затвердіти.
Рідкі препарати включають розчини, суспензії, розчини для клізм та емульсії, наприклад, водні розчини або розчини у водному пропіленгліколі. Для парентеральних ін'єкцій рідкі препарати можуть бути приготовані як розчини у водному розчині поліетиленгліколю.
Придатні для перорального застосування водні розчини отримують шляхом розчинення активного /5 Компонента у воді з додаванням, якщо необхідно, придатних барвників, ароматизаторів, стабілізуючих засобів та загусників.
Придатні для перорального застосування водні суспензії отримують диспергуванням тонко подрібненого активного компонента у воді з в'язкою речовиною, такою як природні або синтетичні гуми, полімери, метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози та інші речовини, що здатні утворювати суспензію.
Крім того, можливе приготування твердих препаратів, які безпосередньо перед вживанням переводять у рідку форму для перорального застосування. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Крім активного компонента, ці препарати можуть містити барвники, ароматизатори, стабілізатори, буферні речовини, штучні та природні підсолоджувачі, дисперсанти, загусники, солюбілізуючі речовини та подібні.
Фармацевтичні препарати готуються переважно у вигляді разової лікарської форми. У такій формі препарат сч об поділено на одноразові дози, що містять необхідну кількість активного компоненту. Разова лікарська форма може бути упакованим препаратом, причому упаковка містить дискретні кількості препарату і представляє і) упаковані таблетки, капсули та порошки у пляшечках або ампули. Крім того, одноразова лікарська форма може мати вигляд окремих капсул, таблеток, облаток або драже, або упаковки, що містить певну кількість будь-якої з названих форм. Ге зо Кількість активного компонента у дозованому препараті може змінюватись або підбиратись приблизно від
О,5мг до 100Омг, переважно від 2,5мг до 8Омг, відповідно до конкретного способу застосування та сили активного Ме) компонента. Якщо необхідно, композиція може також містити інші сумісні терапевтичні агенти. М
Для терапевтичного застосування як гіполіпідемічного та/або гіпохолестеролемічного засобу, фармацевтичний спосіб згідно даного винаходу встановлює початкову щоденну дозу кристалічного - зв аторвастатину форми ЇЇ у межах від 2,5мг до вОмг. Переважно, щоденна доза становить від 2,5мг до 20г. Однак, «Е дозування може змінюватись відповідно до вимог пацієнта, тяжкості стану та сполуки, що застосовується.
Визначення необхідної дози для конкретного випадку належить до компетенції спеціаліста. Загалом, лікування починають з доз, менших від оптимальної дози сполуки. Надалі, дозу поступово підвищують до досягнення оптимального ефекту за даних умов. Для зручності загальну денну дозу можна при бажанні розділити та « 70 вживати частинами протягом дня. в с Наступні приклади ілюструють запропоновані винахідником способи отримання сполук згідно даного винаходу, але не обмежують їх. ;» Приклал 1
Кислокальцієва сіль 45. КАК" К")1-2-(4-фторфеніл)- р,6-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептано ьч вої кислоти (аторвастатин форми І)
Суміш 75кг е (2К-транс)-5-(4-фторфеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-(2-(тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етилі- -І 1Н-пірол-3-карбоксаміду (лактону аторвастатину) (Патент Сполучених Штатів Мо5 273 995), зО8кг метил-трет-бутилового ефіру (МТБЕ) та 190л метанолу реагує з водним розчином гідроксиду натрію (5,72кг у ї-о 950л) при температурі 48 - 587С протягом 40 - бОхв, в результаті чого утворюється натрієва сіль з відкритим 4) кільцем. Після охолодження до 25 - 35" органічний шар зливають, а водний шар екстрагують знову 230кг МТБЕ.
Органічний шар зливають та насичений МТБЕ водний розчин натрієвої солі нагрівають до 47 - 52"С. До цього розчину додають розчин 11,94кг напівгідрату ацетату кальцію, розчиненого у 410л води, принаймні на 30 хвилин.
Одразу після додавання розчину ацетату кальцію до суміші вносять кристалічний аторвастатин форми І (1,Ткг в 11л води та бл метанолу) у формі суспензії. Отриману суміш нагрівають до 51 - 57"С принаймні протягом 10хв та о потім охолоджують до 15 - 40"С. Суміш фільтрують, промивають розчином метанолу у воді (150л на ЗООл), а ко потім 450л води. Для отримання 72,2кг кристалічного аторвастатину форми І, тверду речовину висушують при температурі 60 - 707С під вакуумом протягом З - 4 днів. 60 Приклад 2
Кислокальцієва сіль
ІК" КО)ОІ-2-(4-фторфеніл)-р,5-5игідрокси-5-(1-метилетил)-З-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанов ої кислоти (аторвастатин форми ІЇ) 100г суміші аморфного та кристалічного аторвастатину форми | суспендували у суміші метанолу (120Омл) та 65 води (800мл) та перемішували протягом З днів. Продукт фільтрували, висушували при 707С під зниженим тиском та отримували кристалічний аторвастатин форми І.
Приклад З
Кислокальцієва сіль
ІКТ КО)І-2-(4-фторфеніл)- р,6-бигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанов ої кислоти (аторвастатин форми ЇЇ)
Для отримання аторвастатину форми ПІІ, аторвастатин форми ІІ (приклад 2) просіюють крізь сито 50 меш на сито 100 меш та витримують у посудині з відносною вологістю 9595 протягом 11 днів.
Claims (8)
1. Кристалічна форма І аторвастатину або його гідрату, що має основний пік дифракції рентгенівських променів на порошку, виміряний з використанням випромінювання СиКо, при значенні 29 - 8,5.
2. Кристалічна форма ІІІ аторвастатину або його гідрату згідно з п. 17, що також має такі значення 28, 75 виміряні з використанням випромінювання СикК ху: 16,6; 20,0; 20,3 та 24,4.
З. Кристалічна форма І аторвастатину або його гідрату згідно з п. 2, що також має такі значення 206, виміряні з використанням випромінювання СиК о: 4,1; 17,7; 18,3 та 18,9.
4. Кристалічна форма ІІІ аторвастатину або його гідрату, що має такі значення 29 дифракції рентгенівських променів на порошку, виміряні з використанням випромінювання СиК о: 4,1; 5,0; 5,8; 7,7; 8,5; 16,0; 16,6; 17,7; 18,3; 18,9; 19,5; 20,0; 20,3; 21,1; 21,7; 23,3; 24,4; 25,0 та 25,4.
5. Кристалічна форма Ії аторвастатину або його гідрату, що має принаймні одне з наступних значень 209 дифракції рентгенівських променів на порошку, виміряних з використанням випромінювання СиКуо;: 16,6 або 20,0.
6. Кристалічна форма ІІ! аторвастатину або його гідрату, що характеризується спектром твердофазного "С сч ов ядерного магнітного резонансу з наступними хімічними зсувами, вираженими у мільйонних частках: 19,9; 22,1; 24,1; 27,0; 354; 404; 441; 65,6; 67,3; 69,8; 114,9; 117,2; 122,2; 124,3; 128,9; 131,8; 135,2; 1401; О 161,0; 166,7 та 184,9.
7. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму І аторвастатину або його гідрату згідно з будь-яким з попередніх пунктів у суміші з принаймні одним фармацевтичне придатним екціпієнтом, с розріджувачем або носієм.
8. Фармацевтична композиція згідно з п. 7 у формі таблеток, пілюль, гранул, що диспергуються, саше, (22) капсул, порошків, драже, супозиторіїв або клізм, що утримуються. їм Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ж мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - науки України. ші с ;» щ» щ» -І о 50 42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145495P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011367 WO1997003958A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44796C2 true UA44796C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=21696105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98020825A UA44796C2 (uk) | 1995-07-17 | 1996-08-07 | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА ІІІ КИСЛОЇ КАЛЬЦІЄВОЇ СОЛІ [R-(R*, R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ЕНАНТОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇЇ ОСНОВІ |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121461A (uk) |
| JP (1) | JP3296563B2 (uk) |
| KR (1) | KR100431039B1 (uk) |
| CN (1) | CN1081632C (uk) |
| AT (1) | ATE207465T1 (uk) |
| AU (1) | AU725368B2 (uk) |
| BG (1) | BG63629B1 (uk) |
| BR (1) | BR9610567A (uk) |
| CA (1) | CA2220458C (uk) |
| CO (1) | CO4700442A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ294109B6 (uk) |
| DK (1) | DK0848704T3 (uk) |
| EA (1) | EA000505B1 (uk) |
| EE (1) | EE03607B1 (uk) |
| ES (1) | ES2166456T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20002028B (uk) |
| HK (1) | HK1018053A1 (uk) |
| HR (1) | HRP960313B1 (uk) |
| HU (1) | HU223598B1 (uk) |
| ID (1) | ID16158A (uk) |
| IL (3) | IL122162A (uk) |
| MX (1) | MX9708857A (uk) |
| MY (1) | MY118398A (uk) |
| NO (1) | NO309899B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ312906A (uk) |
| PE (1) | PE1798A1 (uk) |
| PL (1) | PL192244B1 (uk) |
| RO (1) | RO120068B1 (uk) |
| SK (1) | SK284201B6 (uk) |
| TW (1) | TW401399B (uk) |
| UA (1) | UA44796C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997003958A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA966045B (uk) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| DE69616808T2 (de) | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (uk) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IL149681A0 (en) * | 1999-11-17 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Polymorphic form of atorvstatin calcium |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| HUP0203708A3 (en) | 1999-12-17 | 2003-11-28 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| CA2391357C (en) * | 1999-12-17 | 2009-01-06 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| MXPA03003900A (es) * | 2000-11-03 | 2005-02-17 | Teva Pharma | Forma vii de hemicalcio de atorvastatina. |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| LT5196B (lt) | 2000-11-30 | 2005-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2622477A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| EP1724256A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-03-21 | Warner-Lambert Company LLC | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| PL367943A1 (en) | 2001-06-29 | 2005-03-07 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| CA2454500C (en) * | 2001-07-30 | 2009-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| RU2334738C2 (ru) | 2001-08-03 | 2008-09-27 | Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк. | Кристаллические формы |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| DE03713610T1 (de) * | 2002-02-15 | 2005-10-20 | Teva Pharma | Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu deren herstellung, sowie neue verfahren zur herstellung der formen i, viii und ix von atorvastatin-hemicalcium |
| KR20090045420A (ko) * | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| HUP0500074A3 (en) * | 2002-03-18 | 2005-07-28 | Biocon Ltd Bangalore | Amorphous hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size and process for producing them |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| PL375415A1 (en) * | 2002-08-06 | 2005-11-28 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| JP2006503024A (ja) * | 2002-09-03 | 2006-01-26 | モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド | Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 |
| SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| WO2004050618A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| RS20050760A (sr) * | 2003-04-14 | 2008-04-04 | Warner-Lambert Company Llc., | Postupak za izradu fenilamida 5-(4- fluorofenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| WO2005026116A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of `r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| JP2007536373A (ja) | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
| WO2006008091A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| EP1771412A2 (en) * | 2004-07-20 | 2007-04-11 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
| EP1784389A4 (en) | 2004-08-27 | 2009-03-25 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM |
| CA2579997A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| KR20090033405A (ko) * | 2004-10-18 | 2009-04-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를 제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법 |
| EP1807055A1 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-18 | Warner-Lambert Company LLC | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| AU2005305460B2 (en) * | 2004-11-22 | 2011-04-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US8084488B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
| BRPI0610344A2 (pt) | 2005-12-13 | 2016-11-29 | Teva Pharma | forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| CA2640573A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Michael Pinchasov | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| US20100260851A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-10-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium |
| WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN102424663B (zh) * | 2010-12-03 | 2013-08-14 | 天津滨江药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法 |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| CN103702982A (zh) * | 2011-07-01 | 2014-04-02 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 阿托伐他汀半钙的超细晶体 |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CN106432033B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-07-27 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR101723783B1 (ko) | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE409281C (de) * | 1922-04-26 | 1925-01-31 | Farbenfab Vorm Bayer F & Co | Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| DE69324504T2 (de) * | 1993-01-19 | 1999-08-26 | Warner Lambert Co | Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960313A patent/HRP960313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SK SK59-98A patent/SK284201B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EE EE9800016A patent/EE03607B1/xx unknown
- 1996-07-08 CZ CZ1998123A patent/CZ294109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700347A patent/KR100431039B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL12216296A patent/IL122162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 GE GEAP19964148A patent/GEP20002028B/en unknown
- 1996-07-08 HU HU9901687A patent/HU223598B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 RO RO98-00059A patent/RO120068B1/ro unknown
- 1996-07-08 JP JP50670997A patent/JP3296563B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 BR BR9610567A patent/BR9610567A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 AU AU64841/96A patent/AU725368B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 PL PL324532A patent/PL192244B1/pl unknown
- 1996-07-08 MX MX9708857A patent/MX9708857A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 DK DK96924367T patent/DK0848704T3/da active
- 1996-07-08 CN CN96195632A patent/CN1081632C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 ES ES96924367T patent/ES2166456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AT AT96924367T patent/ATE207465T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EA EA199800129A patent/EA000505B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CA CA002220458A patent/CA2220458C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011367 patent/WO1997003958A1/en active Application Filing
- 1996-07-08 NZ NZ312906A patent/NZ312906A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 TW TW085108326A patent/TW401399B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 IL IL128863A patent/IL128863A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 ID IDP962021A patent/ID16158A/id unknown
- 1996-07-16 MY MYPI96002920A patent/MY118398A/en unknown
- 1996-07-16 ZA ZA9606045A patent/ZA966045B/xx unknown
- 1996-07-17 CO CO96037513A patent/CO4700442A1/es unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000540A patent/PE1798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-07 UA UA98020825A patent/UA44796C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102186A patent/BG63629B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980208A patent/NO309899B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 HK HK98113381A patent/HK1018053A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-26 US US09/360,778 patent/US6121461A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177378A patent/IL177378A0/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44796C2 (uk) | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА ІІІ КИСЛОЇ КАЛЬЦІЄВОЇ СОЛІ [R-(R*, R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ЕНАНТОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇЇ ОСНОВІ | |
| EP0848705B1 (en) | Crystalline r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |