PL192244B1 - Krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku - Google Patents
Krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie do wytwarzania lekuInfo
- Publication number
- PL192244B1 PL192244B1 PL324532A PL32453296A PL192244B1 PL 192244 B1 PL192244 B1 PL 192244B1 PL 324532 A PL324532 A PL 324532A PL 32453296 A PL32453296 A PL 32453296A PL 192244 B1 PL192244 B1 PL 192244B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- crystalline form
- atorvastatin
- form iii
- atorvastatin hydrate
- methylethyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 57
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- -1 troches Substances 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrol-1-ylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1 WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny, znamienna tym, ze charakteryzuje sie naste- pujacym rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym w odniesieniu do kata 2?, odleglosci d i wzglednych intensywnosci tych pików, których intensywnosc wzgledna przekracza 25%, zarejestro- wanych za pomoca dyfraktometru Siemens D-500 ze zródlem promieniowania CuK a : PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny znana pod nazwą chemiczną soli półwapniowej kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e^-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego, kompozycja farmaceutyczna zawierająca krystaliczną formę III hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia hipolipidemii ihipocholesterolemii. Nowy krystaliczny związek według wynalazku jest przydatny jako inhibitor enzymu, reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktazy HMG-CoA) iwzwiązku ztym jest przydatny jako środek hipolipidemiczny i hipocholesterolemiczny.
W patencie USA nr 4 681 893, który wprowadza się jako źródło literaturowe, ujawniono pewne trans-6-[2-(3- lub 4-karboksyamido-podstawione-pirol-1-ilo)alkilo]-4-hydroksypiran-2-ony, wtym trans-(±)-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo)etylo)-1H-pirolo-3-carboksyamid.
W patencie USA nr 5 273 995, który wprowadza się jako źródło literaturowe, ujawniono enancjomer stanowiący formę R kwasu powstałego wwyniku otwarcia pierścienia trans-5-(4-fluorofenylo)2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo)etylo)-1H-pirolo-3-karboksyamidu, czyli kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego.
W patentach USA nr 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 155 251; 5 216 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 397 792; i5 342 952, które wprowadza się jako źródła literaturowe, ujawniono różne sposoby ikluczowe półprodukty do wytwarzania atorwastatyny.
Atorwastatynę wytwarza się w postaci soli wapniowej, czyli jako sól wapniową (2:1) kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-e^-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego. Sól wapniowa jest pożądana, gdyż umożliwia ona dogodne formułowanie atorwastatyny np. wtabletkach, kapsułkach, pastylkach, proszkach itp., do podawania doustnego. Dodatkowo istnieje potrzeba wytwarzania atorwastatyny w czystej ikrystalicznej postaci tak,aby preparaty mogły spełniać dokładne wymagania inormy farmaceutyczne.
Ponadto sposób wytwarzania atorwastatyny powinien być taki, aby można go było realizować wdużej skali. Na dodatek pożądane jest, aby produkt był w postaci dającej się łatwo sączyć isuszyć. Na koniec zekonomicznego punktu widzenia pożądane jest, aby produkt zachowywał trwałość przez dłuższy okres czasu bez konieczności stosowania specjalnych warunków przechowywania.
W wyżej wspomnianych patentach USA ujawniono sposoby,którymi wytwarza się bezpostaciową atorwastatynę o nieodpowiedniej charakterystyce sączenia isuszenia wprocesach wdużej skali, która musi być ponadto chroniona przed działaniem ciepła, światła, tlenu iwilgoci.
Nieoczekiwanie i zaskakująco stwierdzono, że można wytwarzać atorwastatynę w postaci krystalicznej. W związku ztym wynalazek dostarcza atorwastatyny wnowej postaci krystalicznej określonej jako forma III. Forma III hydratu atorwastatyny różni się charakterystykami fizycznymi od znanego produktu bezpostaciowego.
Przedmiotem wynalazku jest forma III hydratu atorwastatyny, charakteryzująca się następującym rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym wodniesieniu do kąta 2q, odległości d i względnych intensywności tych pików, których intensywność względna przekracza 25%, zarejestrowanych za pomocą dyfraktometru Siemens D-500 ze źródłem promieniowania CuKa:
| 2q | d | Względna intensywność (%) |
| 1 | 2 | 3 |
| 4,123 | 21,4140 | 49,20 |
| 4,993 | 17,6832 | 30,82 |
| 5,768 | 15,3099 | 28,69 |
| 7,670 | 11,5173 | 25,49 |
| 8,451 | 10,4538 | 100,00 |
| 15,962 | 5,5478 | 32,59 |
PL 192 244 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 16,619 | 5,3298 | 62,34 |
| 17,731 | 4,9981 | 49,29 |
| 18,267 | 4,8526 | 45,12 |
| 18, 870 | 4,6989 | 39,52 |
| 19,480 | 4,5531 | 36,59 |
| 19,984 | 4,4393 | 70,34 |
| 20,294 | 4,3722 | 69,54 |
| 21,105 | 4,2061 | 37,39 |
| 21,670 | 4,0976 | 36,50 |
| 23,318 | 3,8117 | 38,63 |
| 24,405 | 3,6442 | 65,54 |
| 24,967 | 3,5635 | 27,20 |
| 25,397 | 3,5041 | 33,75 |
Ponadto przedmiotem wynalazku jest krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny, charakteryzująca się następującym widmem rezonansu magnetycznego jądrowego 13C w stanie stałym, wktórym przesunięcia chemiczne wyrażono w częściach na milion, zmierzonym z wykorzystaniem spektrometru Bruker AX-250:
| Przyporządkowanie | Przesunięciechemiczne |
| 1 | 2 |
| Wirujące pasmo boczne | 214,8 209.3 202.3 |
| C12 lub C25 | 184,9 |
| C12 lub C25 | 166,7 |
| C16 | 161,0 (słabe, szerokie) |
| Węgle aromatyczne | 140,1 |
| C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 135.2 131.8 128.9 124.3 122,2 117,2 114.9 |
PL 192 244 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| C8, C10 | 69,8 |
| 67,3 | |
| 65,6 | |
| Węgle metylenowe | |
| C6, C7, C9, C11 | 44,1 |
| 40,4 | |
| 35,4 | |
| C33 | 27,0 |
| 24,1 | |
| C34 | 22,1 |
| 19,9 |
Jako inhibitor HMG-CoA nowa krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny jest przydatna jako środek hipolipidemiczny i hipocholesterolemiczny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania skutecznej ilości krystalicznej formy III hydratu atorwastatyny w postaci dawki jednostkowej we wspomnianych powyżej sposobach leczenia. Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie krystalicznej formy III hydratu atorwastatyny do wytwarzania leku do leczenia hipolipidemii i hipocholesterolemii.
Wynalazek jest dokładniej opisany w poniższych przykładach nie ograniczających jego istoty, które odnoszą się do załączonych rysunków fig. 1 i 2, których krótkie omówienie podano poniżej.
Figura 1. Dyfraktogram formy III hydratu atorwastatyny (Oś y = 0 do maksimum intensywności 2815 impulsów/s (cps).
Figura 2. Widmo rezonansu magnetycznego jądrowego 13C w stanie stałym formy III hydratu atorwastatyny z wirującymi pasmami bocznymi zaznaczonymi gwiazdkami.
Krystaliczną formę III hydratu atorwastatyny można scharakteryzować na podstawie jej rentgenowskiego proszkowego widma dyfrakcyjnego i/lub widma rezonansu magnetycznego jądrowego w stanie stałym (NMR).
Rentgenowska dyfrakcja, proszkowe widmo dyfrakcyjne.
Forma III hydratu atorwastatyny
Formę III hydratu atorwastatyny scharakteryzowano w oparciu o jej rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne zarejestrowane za pomocą dyfraktometru Siemens D-500 ze źródłem promieniowania CuKa.
Aparatura
Aparat Siemens D-500 Diffractometer-Kristalloflex z interfejsem kompatybilnym z IBM, oprogramowanie - DIFFRAC AT 10 (SOCABIM 1986, 1992).
Promieniowanie CuKa (20 mA, 40 kV, l = 1,5406 A) Szczeliny I i II przy 1°) elektronicznie filtrowane przez detektor Kevex Psi PeltierCooled Silicon [Si(Li)]Detector (Szczeliny: IIIprzy 1° i IV przy 0,15°).
Metodyka
Codziennie sprawdzano wzorzec krzemowy w celu sprawdzenia zestrojenia lampy rentgenowskiej.
Ciągłe sprzężone skanowanie q/2q: 4,00° do 40,00° dla 2q, szybkość przemiatania 6°/minutę: etap 0,4 s/0,04°.
Próbkę wysypano z fiolki i naprasowano na kwarc o zerowym tle w uchwycie Al. Szerokość próbki 13-15mm.
Próbki przechowywano i pomiar wykonywano w temperaturze pokojowej.
PL 192 244 B1
W tabeli 1 zestawiono kąty 2 q , odległości d i względne intensywności wszystkich linii wnieuziemionej próbce, których intensywność względna przekracza 25%, dla formy III atorwastatyny. Należy zwrócić uwagę, że w tabeli podane są wyliczone przez komputer niezaokrąglone liczby.
T a b e l a 1
Intensywności i położenia plików wszystkich linii dyfrakcyjnych o względnej intensywności ponad 25% dla formy III hydratu atorwastatyny
| 2q | d | Względna intensywność (%) |
| 4,123 | 21,4140 | 49,20 |
| 4,993 | 17,6832 | 30,82 |
| 5,768 | 15,3099 | 28,69 |
| 7,670 | 11,5173 | 25,49 |
| 8,451 | 10,4538 | 100,00 |
| 15,962 | 5,5478 | 32,59 |
| 16,619 | 5,3298 | 62,34 |
| 17,731 | 4,9981 | 49,29 |
| 18,267 | 4,8526 | 45,12 |
| 18,870 | 4,6989 | 39,52 |
| 19,480 | 4,5531 | 36,59 |
| 19,984 | 4,4393 | 70,34 |
| 20,294 | 4,3722 | 69,54 |
| 21,105 | 4,2061 | 37,39 |
| 21,670 | 4, 0976 | 36,50 |
| 23,318 | 3,8117 | 38,63 |
| 24,405 | 3,6442 | 65,54 |
| 24,967 | 3,5635 | 27,20 |
| 25,397 | 3,5041 | 33,75 |
Rezonans magnetyczny jądrowy w stanie stałym (NMR)
Metodyka
Wszystkie pomiary 13C NMR w stanie stałym wykonywano za pomocą spektrometru NMR Bruker AX-250, 250 MHz. Widma wysokiej rozdzielczości uzyskano stosując odsprzęganie protonowe dużej mocy i polaryzację krzyżową (CP) z wirowaniem kąta magicznego (MAS) przy około 5 kHz. Kąt magiczny nastawiano wykorzystując sygnał Br z KBr poprzez wykrywanie pasm bocznych w sposób opisany przez Frye'a i Maciela (Frye J. S. i Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982; 48: 125). Około 300 - 450 mg próbki umieszczonej w rotorze w kształcie kanisterka stosowano w każdym pomiarze. Przesunięcia chemiczne odnoszono względem wzorca zewnętrznego, tetrakis(trimetylosililo)silanu (sygnał metylowy przy 3,50 ppm) (Muntean J.V. i Stock L. M.,J. Mag. Res., 1988; 76: 54).
PL 192 244 B1
W tabeli 2 przedstawiono dane widma NMR w stanie stałym hydratu atorwastatyny III.
Tab e l a 2
Przyporządkowanie atomów węgla i przesunięcia chemiczne dla formy III hydratu atorwastatyny
| Przyporządkowanie | Przesunięciechemiczne |
| 1 | 2 |
| Wirujące pasmo boczne | 214,8 209.3 202.3 |
| C12 lub C25 | 184,9 |
| C12 lub C25 | 166,7 |
| C16 | 161,0 (słabe, szerokie) |
| Węgle aromatyczne C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 140.1 135.2 131.8 128.9 124.3 122,2 117,2 114.9 |
| C8, C10 | 69,8 67,3 65,6 |
PL 192 244 B1 cd.tabeli 2
| 1 | 2 |
| Węgle metylenowe | |
| C6, C7, C9, C11 | 44,1 40.4 35.4 |
| C33 | 27,0 24,1 |
| C34 | 22,1 19,9 |
Sposób wytwarzania krystalicznej formy III hydratu atorwastatyny realizuje się przez wystawienie atorwastatyny na działanie atmosfery o wysokiej względnej wilgotności w warunkach, w których uzyskuje się krystaliczną formę III hydratu atorwastatyny.
Konkretne warunki, w jakich powstaje krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny, można ustalić doświadczalnie tak, że można podać sposób, który, jak to stwierdzono, jest odpowiedni w praktyce.
Tak np. w przypadku, gdy materiałem wyjściowym jest forma II krystalicznej atorwastatyny ujawniona w równocześnie złożonym zgłoszeniu patentowym USA, zatytułowanym „Krystaliczna sól wapniowa kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karboksylo]-1H-pirolo-1-heptanowego (2:1)”, według zgłoszenia PCT/US96/11368 (WO 97/03959) (krystaliczna forma I i forma IV atorwastatyny również ujawniono w tym zgłoszeniu), pożądaną krystaliczną formę III hydratu atorwastatyny uzyskać można wystawiając stałą atorwastatynę na działanie atmosfery o wilgotności względnej 95% na 11 dni.
Krystaliczną formę II atorwastatyny wytworzyć można z bezpostaciowej, mieszaniny bezpostaciowej i krystalicznej formy I atorwastatyny lub krystalicznej formy I atorwastatyny. Tak np. jeśli materiał wyjściowy stanowi atorwastatyna bezpostaciowa, mieszanina bezpostaciowej i krystalicznej formy I atorwastatyny lub krystaliczna forma I atorwastatyny, pożądaną formę II atorwastatyny uzyskać można zawieszając substancję stałą w metanolu zawierającym około 40-50% wody, aż do osiągnięcia konwersji do pożądanej formy, którą następnie odsącza się.
Krystaliczną formę I atorwastatyny wytworzyć można na drodze krystalizacji w kontrolowanych warunkach. W szczególności można ją wytworzyć z wodnego roztworu odpowiedniej soli zasadowej takiej jak sól metalu alkalicznego, np. litowa, potasowa, sodowa itp.; soli amonowej lub soli aminy; korzystnie soli sodowej, w wyniku dodania soli wapnia takiej jak np. octan wapnia itp., albo zawieszając bezpostaciową atorwastatyne w wodzie. Zazwyczaj korzystne jest stosowanie hydroksylowego współrozpuszczalnika takiego jak niższy alkanol, np. metanol itp.
Związek według wynalazku wytwarzać można i podawać w wielu różnych doustnych i pozajelitowych postaciach dawkowania. I tak związek według wynalazku można podawać przez iniekcję, to znaczy dożylnie, domięśniowo, śródskórnie, podskórnie, dodwunastniczo lub dootrzewnowo. Związek według wynalazku można także podawać przez wdychanie, np. donosowo. Związek według wynalazku można również podawać przezskórnie. Dla specjalisty oczywiste jest, że postaci dawkowania mogą zawierać jako substancję czynną związki lub odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól związku według wynalazku.
Przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych ze związku według wynalazku zastosować można stałe lub ciekłe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Do stałych postaci dawkowania należą proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i granulaty do dyspergowania. Stały nośnik może stanowić jedna lub więcej substancji, które mogą również działać jako rozcieńczalniki, środki smakowo-zapachowe, środki zwiększające rozpuszczalność, środki smarujące, środki zawieszające, środki wiążące, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpad tabletki lub materiał kapsułkujący.
W proszkach nośnik stanowi silnie rozdrobniona substancja stała, która wymieszana jest z silnie rozdrobnioną substancją czynną.
PL 192 244 B1
W tabletkach substancja czynna wymieszana jest w odpowiednich proporcjach z nośnikiem o niezbędnych właściwościach wiążących i sprasowana tak, aby uzyskać tabletkę o pożądanym kształcie i wielkości.
Proszki i tabletki korzystnie zawierają od 2 lub 10 do 70% substancji czynnej. Do odpowiednich nośników należy węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe itp. Określenie „preparat” obejmuje również kompozycję substancji czynnej z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem, w postaci kapsułki, w której substancja czynna, z dodatkiem lub bez innych nośników, otoczona jest nośnikiem, który jest wten sposób z nią połączony. Podobnie określenie to obejmuje również opłatki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania można stosować jako stałe postaci dawkowania nadające się do podawania doustnego.
Przy wytwarzaniu czopków wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, najpierw topi się, po czym równomiernie dysperguje się w nim substancję czynną, np. przez mieszanie.
Stopioną jednorodną masę wylewa się następnie do form o odpowiednim kształcie i pozostawia do ostygnięcia, a tym samym zestalenia.
Do ciekłych form preparatów należą roztwory, zawiesiny, wlewy zatrzymujące i emulsje, np. roztwory w wodzie lub mieszaninie wody z glikolem propylenowym. Do podawania pozajelitowego przyrządzać można ciekłe preparaty w postaci roztworu w wodnym roztworze glikolu polietylenowego.
Wodne roztwory do podawania doustnego wytwarzać można rozpuszczając substancję czynną w wodzie, w razie potrzeby z dodatkiem odpowiednich środków barwiących, smakowo-zapachowych, stabilizujących i zagęszczających.
Wodne zawiesiny do podawania doustnego wytwarzać można dyspergując silnie rozdrobnioną substancję czynną w wodzie z lepkim materiałem takim jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy oraz inne znane środki zawieszające.
Należy także uwzględnić stałe preparaty, które przeznaczone są do przekształcania bezpośrednio przed użyciem w ciekłe preparaty do podawania doustnego. Do takich ciekłych postaci należą roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty takie mogą zawierać oprócz substancji czynnej środki barwiące, smakowo-zapachowe, stabilizatory, bufory, sztuczne lub naturalne środki słodzące, dyspergatory, środki zagęszczające, środki zapewniające rozpuszczalność itp.
Preparat farmaceutyczny jest korzystnie w postaci dawek jednostkowych. W takiej postaci preparat podzielony jest na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej. Postać dawki jednostkowej może stanowić opakowanie preparatu zawierające odrębne porcje preparatu, np. w postaci opakowania tabletek, kapsułek lub proszków we fiolkach lub ampułkach. Ponadto jednostkową postać dawkowania może stanowić pojedyncza kapsułka, tabletka, opłatek lub pastylka do ssania, albo odpowiednia liczba dowolnego z takich środków w opakowaniu.
Ilość substancji czynnej w jednostkowej postaci dawkowania preparatu może wynosić od 0,5 do 100 mg, korzystnie od 2,5 do 80 mg, zależnie od konkretnego zastosowania i skuteczności substancji czynnej. W razie potrzeby kompozycja może zawierać również inne kompatybilne środki terapeutyczne.
Wykorzystując w celach terapeutycznych jako środek hipolipidemiczny i/lub hipocholesterolemiczny krystaliczną formę III hydratu atorwastatyny podaje się na wstępie w dawce od około 2,5 do około 80 mg/dzień. Korzystna dzienna dawka wynosi od około 2,5 do około 20 mg. Jednakże dawki mogą się zmieniać w zależności od wymagań pacjenta, ostrości stanu chorobowego oraz stosowanego związku. Właściwą dawkę dla danej sytuacji może ustalić specjalista. Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, poniżej optymalnej dawki związku. Następnie dawkę zwiększa się nieznacznie aż do uzyskania optymalnego efektu w danym przypadku. Dla wygody dzienną dawkę można podzielić i w razie potrzeby podawać w kilku porcjach w ciągu dnia.
Poniższe przykłady nieograniczające istoty wynalazku ilustrują korzystne sposoby wytwarzania związku według wynalazku.
P r zyk ł a d 1
Sól półwapniowa kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego (formy I atorwastatyny).
Mieszaninę (2R-trans)-5-(4-fluorofenylo)-2-(1-metyloetylo)-N,4-difenylo-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo)etylo)-1H-pirolo-3-carboksyamidu (laktonu atorwastatyny) (patent USA nr 5 273 995) (75 kg), eteru metylo-tert-butylowego (MTBE) (308 kg) i metanolu (190 litrów) poddano
PL 192 244 B1 reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (5,72 kg w950 litrach) w 48-50°C przez 40-60 minut uzyskując sól sodową związku z otwartym pierścieniem. Po schłodzeniu do 25-35°C warstwę organiczną odrzucono, a warstwę wodną ponownie wyekstrahowano MTBE (230 kg). Warstwę organiczną odrzucono, a nasycony MTBE roztwór wodny soli sodowej ogrzano do 47-52°C. Do roztworu tego dodano roztwór półhydratu octanu wapnia (11,94 kg) w wodzie (410 litrów) w ciągu, co najmniej 30 minut. Mieszaninę zaszczepiono zawiesiną krystalicznej formy I atorwastatyny (1,1 kg w11 litrach wody i 5 litrach metanolu) wkrótce po dodaniu roztworu octanu wapnia. Mieszaninę ogrzano następnie do 51-57°C, na co najmniej 10 minut i schłodzono do 14-40°C. Mieszaninę przesączono, przemyto roztworem wody (300 litrów) z metanolem (150 litrów), a następnie wodą (450 litrów).
Osad wysuszono w 60-70°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 3-4 dni uzyskując krystaliczną formę I atorwastatyny (72,2 kg).
Przykład 2
Sól półwapniowa kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego (formy II atorwastatyny)
Mieszaninę bezpostaciowej formy I krystalicznej atorwastatyny (100 g) zawieszono w mieszaninie metanolu (1200 ml) i wody (800 ml), po czym całość mieszano przez 3 dni. Materiał odsączono i wysuszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując krystaliczną formę II atorwastatyny.
Przykład 3
Sól półwapniowa kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-b,d-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenyloamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego (formy III hydratu atorwastatyny).
Formę II atorwastatyny (z przykładu 2) przetarto przez sito 50 mesh na sito 100 mesh i wstawiono do słoja z atmosferą o wilgotności względnej 95% na 11 dni uzyskując krystaliczną formę III hydratu atorwastatyny.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny, znamienna tym, że charakteryzuje się następującym rentgenowskim proszkowym widmem dyfrakcyjnym w odniesieniu do kąta 2q, odległości d i względnych intensywności tych pików, których intensywność względna przekracza 25%, zarejestrowanych za pomocą dyfraktometru Siemens D-500 ze źródłem promieniowania CuKa:2q d Względnaintensywność(%) 1 2 3 4,123 21,4140 49,20 4,993 17,6832 30,82 5,768 15,3099 28,69 7,670 11,5173 25,49 8,451 10,4538 100,00 15,962 5,5478 32,59 16,619 5,3298 62,34 17,731 4,9981 49,29 18,267 4,8526 45,12 18,870 4,6989 39,52 19,480 4,5531 36,59 19,984 4,4393 70,34PL 192 244 B1 cd. tabeli 1 2 3 20,294 4,3722 69,54 21,105 4,2061 37,39 21,670 4,0976 36,50 23,318 3,8117 38,63 24,405 3,6442 65,54 24,967 3,5635 27,20 25,397 3,5041 33,75
- 2. Krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny, znamienna tym, że charakteryzuje się następującym widmem rezonansu magnetycznego jądrowego 13C w stanie stałym, w którym przesunięcia chemiczne wyrażono w częściach na milion:Przyporządkowanie Przesunięciechemiczne 1 2 Wirujące pasmo boczne 214,8 209.3 202.3 C12 lub C25 184,9 C12 lub C25 166,7 C16 161,0 (słabe, szerokie) Węgle aromatyczne C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140.1 135.2 131.8 128.9 124.3 122,2 117,2 114.9 C8, C10 69,8 67,3 65,6PL 192 244 B1 cd. tabeli 1 2 Węgle metylenowe C6, C7, C9, C11 44,1 40,4 35,4 C33 27,0 24,1 C34 22,1 19,9
- 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną w jednej z postaci wybranej z grupy obejmującej tabletkę, kapsułkę, proszek, pastylkę, czopek, wlew zatrzymujący, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera krystaliczną formę III hydratu atorwastatyny jak określono w zastrzeżeniu 1.
- 4. Zastosowanie krystalicznej formy III hydratu atorwastatyny do wytwarzania leku w postaci dawki jednostkowej do leczenia hipolipidemii i hipocholesterolemii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145495P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011367 WO1997003958A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324532A1 PL324532A1 (en) | 1998-06-08 |
| PL192244B1 true PL192244B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=21696105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL324532A PL192244B1 (pl) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121461A (pl) |
| JP (1) | JP3296563B2 (pl) |
| KR (1) | KR100431039B1 (pl) |
| CN (1) | CN1081632C (pl) |
| AT (1) | ATE207465T1 (pl) |
| AU (1) | AU725368B2 (pl) |
| BG (1) | BG63629B1 (pl) |
| BR (1) | BR9610567A (pl) |
| CA (1) | CA2220458C (pl) |
| CO (1) | CO4700442A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294109B6 (pl) |
| DK (1) | DK0848704T3 (pl) |
| EA (1) | EA000505B1 (pl) |
| EE (1) | EE03607B1 (pl) |
| ES (1) | ES2166456T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20002028B (pl) |
| HK (1) | HK1018053A1 (pl) |
| HR (1) | HRP960313B1 (pl) |
| HU (1) | HU223598B1 (pl) |
| ID (1) | ID16158A (pl) |
| IL (3) | IL122162A (pl) |
| MX (1) | MX9708857A (pl) |
| MY (1) | MY118398A (pl) |
| NO (1) | NO309899B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ312906A (pl) |
| PE (1) | PE1798A1 (pl) |
| PL (1) | PL192244B1 (pl) |
| RO (1) | RO120068B1 (pl) |
| SK (1) | SK284201B6 (pl) |
| TW (1) | TW401399B (pl) |
| UA (1) | UA44796C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997003958A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA966045B (pl) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| ES2167587T3 (es) | 1995-07-17 | 2002-05-16 | Warner Lambert Co | Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina). |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (pl) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| JP2003514798A (ja) * | 1999-11-17 | 2003-04-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンカルシウムの多形 |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| WO2001044181A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| MXPA02004078A (es) * | 1999-12-17 | 2002-10-11 | Warner Lambert Res & Dev | Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino. |
| EP1332130A4 (en) * | 2000-11-03 | 2004-01-21 | Teva Pharma | HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII |
| LT5196B (lt) | 2000-11-30 | 2005-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2431068C (en) * | 2000-12-27 | 2008-06-10 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of atorvastatin |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1728785A1 (en) | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| CZ20033478A3 (cs) * | 2001-06-29 | 2004-10-13 | Warner@Lambertácompanyállc | Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB |
| WO2003011826A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| IL159861A0 (en) * | 2001-08-03 | 2004-06-20 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of fluvastatin sodium |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| AU2003217653A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| KR20090045420A (ko) * | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| WO2003078379A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Biocon Limited | AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| ES2287549T3 (es) | 2002-08-06 | 2007-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico. |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| WO2004050618A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1615883A1 (en) * | 2003-04-14 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CN1852894A (zh) * | 2003-09-17 | 2006-10-25 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | [R－(R*, R*)]－2－(4－氟苯基) －β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基) －3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基] －1 H－吡咯－1－庚酸的结晶形式 |
| CA2562844A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin calcium |
| CA2649054A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| ES2586561T3 (es) * | 2004-07-16 | 2016-10-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio |
| MX2007000765A (es) | 2004-07-20 | 2007-03-28 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1). |
| WO2006021969A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| TWI321132B (en) | 2004-09-28 | 2010-03-01 | Teva Pharma | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| JP2007515430A (ja) | 2004-10-18 | 2007-06-14 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アルコール及びケトン、及び／又はエステルの混合物である有機溶媒に塩を溶解し、そして溶媒を除去することにより非晶質アトルバスタチンへミ−カルシウムの調製方法 |
| MX2007004722A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-15 | Warner Lambert Co | Procedimiento para formar atorvastatina amorfa. |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| CA2588216A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| EP1819319A1 (en) * | 2004-12-02 | 2007-08-22 | Warner-Lambert Company LLC | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| PT1957452E (pt) | 2005-11-21 | 2010-05-25 | Warner Lambert Co | Novas formas de ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-b,b--di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1h-pirrole-1-heptanóico magnésico |
| US8080672B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| US20070249845A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-10-25 | Michael Pinchasov | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| US20100260851A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-10-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN103274985B (zh) * | 2010-12-03 | 2016-03-09 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐 |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| CN103702982A (zh) * | 2011-07-01 | 2014-04-02 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 阿托伐他汀半钙的超细晶体 |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CN106432033B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-07-27 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR101723783B1 (ko) | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE409281C (de) * | 1922-04-26 | 1925-01-31 | Farbenfab Vorm Bayer F & Co | Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| EP0680320B1 (en) * | 1993-01-19 | 1999-04-14 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960313A patent/HRP960313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 BR BR9610567A patent/BR9610567A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011367 patent/WO1997003958A1/en active Application Filing
- 1996-07-08 HU HU9901687A patent/HU223598B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 GE GEAP19964148A patent/GEP20002028B/en unknown
- 1996-07-08 DK DK96924367T patent/DK0848704T3/da active
- 1996-07-08 CZ CZ1998123A patent/CZ294109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AU AU64841/96A patent/AU725368B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 CA CA002220458A patent/CA2220458C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700347A patent/KR100431039B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CN CN96195632A patent/CN1081632C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EE EE9800016A patent/EE03607B1/xx unknown
- 1996-07-08 EA EA199800129A patent/EA000505B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SK SK59-98A patent/SK284201B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL12216296A patent/IL122162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PL PL324532A patent/PL192244B1/pl unknown
- 1996-07-08 RO RO98-00059A patent/RO120068B1/ro unknown
- 1996-07-08 ES ES96924367T patent/ES2166456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 JP JP50670997A patent/JP3296563B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 NZ NZ312906A patent/NZ312906A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 MX MX9708857A patent/MX9708857A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 AT AT96924367T patent/ATE207465T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 TW TW085108326A patent/TW401399B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 IL IL128863A patent/IL128863A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 ID IDP962021A patent/ID16158A/id unknown
- 1996-07-16 MY MYPI96002920A patent/MY118398A/en unknown
- 1996-07-16 ZA ZA9606045A patent/ZA966045B/xx unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000540A patent/PE1798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-17 CO CO96037513A patent/CO4700442A1/es unknown
- 1996-08-07 UA UA98020825A patent/UA44796C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102186A patent/BG63629B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980208A patent/NO309899B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 HK HK98113381A patent/HK1018053A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-26 US US09/360,778 patent/US6121461A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177378A patent/IL177378A0/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192244B1 (pl) | Krystaliczna forma III hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku | |
| JP4790194B2 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| PT848704E (pt) | Forma cristalina iii de um hemi-sal de calcio do acido ¬r-(r*,r*)|-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-di-hidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-¬(fenilamino)carbonil|-1h-pirrole-1-heptanico(atorvastatina) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |