RO120068B1 - Forma cristalină iii a hidratului de atorvastatin - Google Patents

Forma cristalină iii a hidratului de atorvastatin Download PDF

Info

Publication number
RO120068B1
RO120068B1 RO98-00059A RO9800059A RO120068B1 RO 120068 B1 RO120068 B1 RO 120068B1 RO 9800059 A RO9800059 A RO 9800059A RO 120068 B1 RO120068 B1 RO 120068B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
crystalline form
atorvastatin
form iii
atorvastatin hydrate
hydrate
Prior art date
Application number
RO98-00059A
Other languages
English (en)
Inventor
T. Ann Mckenzie
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO120068(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of RO120068B1 publication Critical patent/RO120068B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la o formă cristalină a hidratului de atorvastatin, cunoscut sub denumirea chimică de sare semicalcică a acidului (R-(R*, R*)-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic, utilizat ca produs farmaceutic. Atorvastatinul conform invenţiei este definit prin modelul de defracţie cu raze X a pulberii, prin determinarea valorilor 2fi, d şi intensităţilor relative, având o intensitate relativă, mai mare de 25%, folosind radiaţia CuKalfa, precum şi prin măsurători de rezonanţă magnetică nucleară. ŕ

Description

Prezenta invenție se referă la Forma cristalină III, a hidratului de atorvastatin, sarea semicalcică a acidului [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-P,0-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenilamino)]carbonil-1H-pirol-1-heptanoic (Atorvastatin, Forma III), folosită ca produs farmaceutic, la metodele de preparare și izolare a sa, la compozițiile farmaceutice care conțin acest produs și la utilizarea sa în medicină, ca inhibitor pentru enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMG-CoA reductază), fiind astfel folositor ca agent hipolipidemic și hipocolesterolemic.
Brevetul US 4681893 descrie anumite produse trans-6-[2-(3-sau 4-carboxamido-substituit-pi rol-1 -il)alchi l]-4-h idroxi-piran-2-one, incluzând trans (±) - 5 - (4-fluorofenil) -2-(1- metiletil)-N, 4-difenif-1 - [(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamida.
Brevetul US 5273995 descrie enantiomerul R, având forma de acid cu ciclul deschis al trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]1 H-pirol-3-carboxamidei, adică, acidul [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-3,0-dihidroxi-5-(1 -metiletil)-3fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic.
Brevetele US 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792 și 5342952 descriu procedee și produse intermediare cheie, pentru prepararea atorvastatinului.
Atorvastatinul este preparat ca o sare de calciu a sa, adică sarea de calciu (2:1), a acidului [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-P,5-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1Hpirol-1 -heptanoic. Sarea de calciu este preferată, deoarece permite atorvastatinului să fie formulat în formele convenționale, ca de exemplu, tablete, capsule, comprimate, pulbere și alte asemenea forme de administrare orală. Mai mult, există cerința de a produce atorvastatin sub formă cristalină și pură, pentru ca formulările să corespundă cerințelor și specificațiilor formulate de domeniul farmaceutic.
în plus, procedeul prin care se prepară atorvastatin trebuie să fie unul care să permită producerea sa pe scară largă, industrială. în plus, este de dorit ca produsul să se prezinte într-o formă ușor filtrabilă și care se usucă ușor. în sfârșit, din punct de vedere economic, este de dorit ca produsul să fie stabil în timp, fără a cere condiții speciale de depozitare.
Procedeele descrise în brevetele US menționate dezvăluie un atorvastatin în stare amorfă, care creează probleme la filtrare și uscare, în cazul producerii la scară industrială, și care trebuie protejat de căldură, lumină, oxigen și umiditate.
De asemenea, este cunoscută o compoziție farmaceutică, pentru uz oral, pentru tratarea hipercolesterolemiei sau hiperlipidemiei, care conține o formulare avantajoasă pentru stabilizarea inhibitorului coenzimei A HMG-CoA, produsul CI-981, sare semicalcică cu formula IA, în asociere cu cantități eficiente de carbonat de calciu (WO 94/16693):
F (IA)
RO 120068 Β1
Cererea de brevet EP-A-409281 descrie acidul (R-(R*, R*)-2-(4-fluorofenil)-P,0-dihidroxi- 1
5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonil-1 H-pirol-1-heptanoic sau (2R- trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1 -metiletil)-N,4-difenil-1 -[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1 H-pirol-3- 3 carboxamidă, procedeul pentru prepararea lor și sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestora.
Am descoperit, în mod neașteptat și surprinzător că atorvastatinul se poate produce și 5 sub formă cristalină.
Prezenta invenție se referă la: 7
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție cu raze X, a pulberii, cel puțin una dintre următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 9 16,6 sau 20,0;
- Forma cristalină lila hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție a pul- 11 berii cu raze X următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 16,6; 20,0 și 20,3;
- Forma cristalină lila hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție a pul- 13 berii cu raze X următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 8,5; 16,6 și 24,4;
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție a pul- 15 berii cu raze X următoarele valori, măsurate folosind radiația CuK^: 4,1; 5,0; 5,8; 7,7; 8,5; 16,0; 16,6; 17,7; 18,3; 18,9; 19,5; 20,0; 20,3; 21,1; 21,7; 23,3; 24,4; 25,0; 25,4; 17
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție a pul- berii cu raze X următoarele valori, măsurate folosind radiația Cul^: 4,123; 4,993; 5,768; 7,670; 19 8,451; 15,962; 16,619; 17,731; 18,267; 18,870; 19,480; 19,984; 20,294; 21,105;21,670; 23,318; 24,405:24,967 și 25,397; 21
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care prezintă în rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, o diferență de deplasare chimică, exprimată în ppm, între rezonanța 23 cea mai joasă și o altă rezonanță, de: 7,1 sau 165,0;
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care prezintă în rezonanța magnetică 25 nucleară 13C, în fază solidă, următoarele diferențe de deplasare chimică, exprimată în ppm, între rezonanța cea mai joasă și alte rezonanțe, de; 2,2; 4,2; 7,1; 45,7; 47,4 și 165,0. 27
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care prezintă în rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, următoarele diferențe de deplasare chimică, exprimată în ppm, între 29 rezonanța cea mai joasă și alte rezonanțe, de: 2,2; 4,2; 7,1; 15,5; 20,5; 24,2; 45,7; 47,4; 49,9; 95,0; 97,3; 102,3; 104,4; 109,0; 111,9; 115,3; 120,2; 141,1; 146,8; și 165,0; 31
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care prezintă în rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, următoarele deplasări chimice, exprimate în ppm: 19,9; 22,1; 24,1; 33 27,0; 35,4; 40,4; 44,1; 65,6; 67,3; 69,8; 114,9; 117,2; 122,2; 124,3; 128,9; 131,8; 135,2; 140,1; 161,0; 166,7 și 184,9. 35
Astfel, invenția prezintă producerea atorvastatinului într-o formă cristalină nouă, denumită Forma III. Forma III a atorvastatinului, are caracteristice fizice comparabile cu cele ale pro- 37 dusului anterior amorf.
Astfel, prezenta invenție se referă la Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, 39 caracterizată prin difracția cu raze X a pulberii, prin valorile 20, distanțele d și având intensități relative cu intensitate relativă > 25%, măsurate pe un difractometru Siemens D-500 cu radiație 41 de CuKa, după cum urmează:
RO 120068 Β1
20 d Intensitate relativă (>25&)
4,123 21,4140 49,20
4,993 17,6832 30,82
5,768 15,3099 28,69
7,670 11,5173 25,49
8,451 10,4538 100,00
15,962 5,5478 32,59
16,619 5,3298 62,34
17,731 4,9981 49,29
18,267 4,8526 45,12
18,870 4,6989 39,52
19,480 4,5531 36,59
19,984 4,4393 70,34
20,294 4,3722 69,54
21,105 4,2061 37,39
21,670 4,0976 36,50
23,318 3,81117 38,63
24,405 3,6442 65,54
24,967 3,5635 27,20
25,397 3,5041 33,75
în continuare, prezenta invenție se referă la Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizat prin spectrul de rezonanță magnetică nucleară 13C, în fază solidă, a acestei forme, în care deplasarea chimică este exprimată în părți pe milion, măsurătorile fiind făcute pe un spectrometru Bruker AX-250:
Tabel
Repartiție Deplasarea chimică
Banda laterală de rotație 214,8
209,3
202,3
C12 sau C25 184,9
C12 sau C25 166,7
c16 161,0 (larg)
RO 120068 Β1
Tabel (continuare)
Repartiție Deplasarea chimică
Carbon aromatic C2 -C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32
140,1
135,2
131,8
128,9
124,3
122,2
117,2
114,9
C8, C10 69,8
67,3
65,6
Carbon metilen ic Ce, C7, C9, C11 44,1
40,4
35,4
c33 27,0
24,1
c34 22,1
19,9
Ca un inhibitor al HMG-CoA, noua formă cristalină de atorvastatin este folosită ca agent hipolipidemic și hipocolesterolemic.
Un alt obiect al prezentei invenții este o compoziție farmaceutică pentru administrarea unui anumit nivel de hidrat de atorvastatin sub formă cristalină, în dozele folosite în metodele de tratament menționate. în sfârșit, prezenta invenție se referă la metode de preparare a atorvastatinului de Formă III.
Invenția este prezentată, în continuare, prin următoarele exemple nelimitative, corelate cu fig. 1 și 2, pentru care explicațiile se dau în continuare. 35
- fig. 1, difractograma pentru Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin (axa Y= 0, pentru intensitatea maximă de 2815 impulsuri pe secundă (cps); 37
-fig. 2, spectrul de rezonanță magnetică nucleară 13C, în fază solidă, pentru Forma cristalină III, a hidratului de atorvastatin, cu banda de rotație laterală identificată printr-un asterisc. 39 Forma cristalină III a atorvastatinului poate fi caracterizată prin modelul de difracție cu raze X, a pulberii și/sau prin spectrul său de rezonanță magnetică nucleară (NMR), în fază 41 solidă.
RO 120068 Β1
Difracția cu raze X a pulberii
Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin
Forma cristalină lila hidratului de atorvastatin a fost caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii. Astfel, difracția cu raze X a probei de atorvastatin, Forma III, a fost măsurată pe un difractometru Siemens D-500 cu Radiație de CuKa.
Echipament
Difractometru-Kristalloflex Siemens D-500, echipat cu o interfață IBM-compatibilă, program DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
Radiație CuK„ (20 mA, 40 KV, λ = 1,5406 A°) fantele I și II la Γ) filtrate electronic prin detectorul Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)] (Fantele: III la Γ și IV la 0,15°).
Metodologie
Siliciul standard este folosit zilnic, pentru a verifica reglarea razelor X ale tubului.
Scanarea continuă cuplată 0/20: 4,00° la 40,00° în 2Θ, rata de scanare de 6°/min: etapa 0,4 s/0,040°.
Probele extrase din flacoane sunt presate pe o platformă de bază, din cuarț, a unui suport de aluminiu. Lățimea probelor 13...15 mm.
Probele sunt depozitate și menținute la temperatura camerei.
Tabelul 1 prezintă valorile pentru 26, distanțele d și intensitățile relative ale tuturor liniilor probelor nemăcinate, cu o intensitate relativă > 25%, pentru Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin. Trebuie, de asemenea, să se precizeze că computerul generează valori nerotunjite.
Intensitățile șl maximele tuturor liniilor de difracție cu intensitatea relativă mai mare de 25%, pentru Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin
Tabelul 1
20 d Intensitate relativă (>25%)
4,123 21,4140 49,20
4,993 17,6832 30,82
5,768 15,3099 28,69
7,670 11,5173 25,49
8,451 10,4138 100,00
15,962 5,5478 32,59
16,619 5,3298 62,34
17,731 4,9981 49,29
18,267 4,8526 45,12
18,870 4,6989 39,52
19,480 4,5531 36,59
19,984 4,4393 70,34
20,294 4,3722 69,54
RO 120068 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
2Θ d Intensitate relativă (>25%)
21,105 4,2061 37,39
21,670 4,0976 36,50
23,318 3,8117 38,63
24,405 3,6442 65,54
24,967 3,5635 27,20
25,397 3,5041 33,75
Rezonanța magnetică nucleară în fază solidă (NMR) 11
Metodologie
Toate măsurătorile pentru faza solidă, cu 13C - NMR, au fost făcute cu un spectrometru 13 NMR de 250 MHz, BrukerAX-250. Spectrul de înaltă rezoluție a fost obținut folosind protoni de energie înaltă și polarizare încrucișată (CP), cu unghiul magic de rotație (MAS) la aproximativ 15 5 KHz. Unghiul magic a fost reglat folosind semnalul Br din KB, prin detectarea benzii laterale, așa cum a fost descris de Frye și Maciel (Frye J.S. și Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982;48:125). 17 S-a folosit, pentru fiecare experiment, o probă de aproximativ 300 la 450 mg, ambalată într-un container rotor. Deplasarea chimică se referă la un standard extern, tetrakis (trimetilsilil)silan 19 (semnal metil la 3,50 ppm) (Muntean J.V. si Stock L.M., J. Mag. Res., 1988;76:54).
Tabelul 2 prezintă spectrul NMR al stării solide, pentru Forma cristalină III a hidratului 21 de atorvastatin.
RO 120068 Β1
Repartiția atomilor de carbon și deplasarea chimică pentru Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin
Tabelul 2
Repartiție Deplasarea chimică
Banda laterală de rotație 214,8
209,3
202,3
C12 sau C25 184,9
C12sau C25 166,7
c16 161,0 (slab, nelimitat)
Carbon aromatic C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - c32 140,1
135,2
131,8
128,9
124,3
122,2
117,2
114,9
c8, c10 69,8
67,3
65,6
Carbon metilenic c6 c7 c9 c11 44,1
40,4
35,4
c33 27,0
24,1
c34 22,1
19,9
Forma cristalină III de atorvastatin, potrivit prezentei invenții, poate exista sub formă anhidră, precum și sub formă hidratată. în general, formele hidratate sunt echivalente cu formele anhidre și sunt incluse în obiectul prezentei invenții.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu de preparare a Formei cristaline III de atorvastatin, care constă în expunerea atorvastatinului la o umiditate relativă înaltă, condiții în care se dezvoltă cristalele de hidrat de atorvastatin.
RO 120068 Β1
Condițiile exacte în care se formează Forma cristalină III de atorvastatin pot fi determi- 1 nate empiric și este singura posibilitate de a se obține un procedeu care poate fi folosit în practică. Astfel, de exemplu, când se pornește de la Forma cristalină II, a atorvastatinului, Forma 3 cristalină III de atorvastatin, dorită, poate fi obținută prin expunerea materialului solid la o umiditate relativă de 95%, timp de 11 zile. 5
Forma cristalină II de atorvastatin poate fi preparată din forma amorfă, de la o combinație a formelor de atorvastatin amorfă și Forma cristalină I sau de la Forma cristalină I de atorvas- 7 tatin. Astfel, de exemplu, când materia primă este amorfă, o combinație de formă amorfă și Formă cristalină I sau de Formă cristalină I de atorvastatin poate fi obținută Forma cristalină II 9 de atorvastatin, dorită, prin suspendarea solidului în metanol, conținând circa 40 până la circa 50% apă, până când conversia dorită este totală, urmată de filtrare. 11
Forma cristalină I de atorvastatin poate fi preparată prin cristalizare în condiții controlate, în particular, aceasta poate fi preparată fie dintr-o soluție apoasă a unei sări bazice corespunză- 13 toare, ca de exemplu, o sare a unui metal alcalin, de exemplu, litiu, potasiu, sodiu, amoniu sau o amină, de preferință, o sare de sodiu, prin adăugarea unei sări de calciu, de exemplu, acetat 15 de calciu, și altele asemenea, sau din suspensia în apă a atorvastatinului.
în general, se preferă folosirea unui cosolvent hidroxilic, cum ar fi, de exemplu, alcooli 17 inferiori, cum ar fi metanolul și alții asemenea.
Compusul conform prezentei invenții poate fi preparat sub o largă varietate de dozare 19 pentru administrare orală și parenterală. Astfel, compusul potrivit prezentei invenții poate fi administrat prin injectare, intravenos sau intramuscular, intracutanat, subcutanat, intraduodenal 21 sau intraperitoneal. De asemenea, compusul conform prezentei invenții poate fi administrat prin inhalare, de exemplu, nazal. în plus, compusul conform prezentei invenții poate fi administrat 23 și transdermal. Este evident, pentru specialiștii în acest domeniu, ca următoarele forme de dozare să cuprindă componenta activă, fie sub forma produsului fie a unei sări a produsului con- 25 form invenției, acceptată farmaceutic.
Pentru prepararea compoziției farmaceutice din produsul conform invenției, produsele 27 purtător acceptate farmaceutic pot fi sub formă solidă sau lichidă.
Preparatele sub formă solidă includ pulberi, tablete, pilule, capsule, comprimate, cașete, 29 supozitoare și granule. Un purtător solid poate fi, una sau mai multe substanțe, care pot de asemenea avea rol de diluanși, agenți de aromatizare, lubrifianti, agenți de stabilizare a suspensiei, 31 lianți, agenți de protecție, agenți de dezintegrare a tabletei sau a capsulei.
Pentru pulberi, substanța purtătoare este un solid mărunțit fin, care se amestecă cu 33 componenta activă cu granulație fină.
Pentru tablete, componenta activă este amestecată cu purtătorul, care are și proprietăți 35 de liant, în proporția dorită, și compactate sub forma și la dimensiunile dorite.
Pulberile și tabletele conțin de preferință de la 2 sau 10 la circa 70% componentă activă. 37 Purtătorii adecvați sunt carbonat de magneziu, stearat de magneziu, talc, zahăr, lactoză, pectină, dextrină, amidon, gelatină, metilceluloză, sarea de sodiu a carboximetilcelulozei, ceară cu 39 punct de topire scăzut, unt de cacao și altele asemenea. Termenul de preparat își propune să cuprindă formularea componentei active cu materialul de încapsulare, ca material purtător, 41 din care se obține o capsulă, în care componenta activă, cu sau fără adaos de alți purtători, este acoperită de un purtător, care este astfel asociat cu aceasta. în mod similar, se procedează în 43 cazul cașetelor și comprimatelor. Tabletele, pulberile, capsulele, comprimatele, pastilele și cașetele pot fi folosite sub forme de dozaj solide, adecvate pentru administrare pe cale orală. 45
Pentru prepararea supozitoarelor, se topește mai întâi o ceară cu punct de topire scăzut, cum ar fi un amestec de gliceride ale unor acizi grași sau unt de cacao, în care apoi compo- 47 nenta activă se dispersează în mod omogen, cum ar fi de exemplu, prin agitare mecanică. Amestecul topit, omogenizat, este apoi turnat în forme de dimensiuni corespunzătoare, lăsat 49 să se răcească și astfel să se solidifice.
RO 120068 Β1
Preparatele sub formă lichidă includ soluții, suspensii și emulsii, ca de exemplu, în apă, sau soluții de apă și propilenglicol. Pentru injecții parenterale, preparatele sub formă lichidă pot fi utilizate în soluții apoase de propilenglicol.
Soluțiile apoase, convenabile pentru utilizare orală, pot fi preparate prin dizolvarea componentei active în apă și adăugare de substanțe colorante, aromatizante, stabilizatori și agenți de îngroșare, adecvați, după cum se dorește.
Suspensiile apoase, pentru utilizare orală, pot fi obținute prin dispersarea în apă a componentei active fin mărunțită, împreună cu materiale vâscoase, cum ar fi gumele naturale sau sintetice, rășini, metilceluloze, sarea de sodiu a carboximetilcelulozei, și alți agenți cunoscuți de stabilizare a suspensiilor.
De asemenea, sunt incluse preparatele farmaceutice sub formă solidă, care vor fi administrate pe cale orală, pentru care conversia se face cu puțin timp înainte de folosire. Astfel de forme lichide includ soluții, suspensii și emulsii. Aceste preparate pot să conțină, în plus față de componenta activă, coloranți, arome, stabilizatori, substanțe tampon, îndulcitori naturali sau artificiali, agenți de îngroșare, agenți de solubilizare și alții asemenea.
Preparatul farmaceutic este, de preferință, sub formă de unități de dozaj. în această formă, preparatul este subdivizat în doze unice, doză care conține o cantitate corespunzătoare de componentă activă. Forma de unitate de dozaj poate fi un preparat ambalat, ambalajul conținând cantități individuale de preparat, cum ar fi tablete ambalate, capsule și pulberi ambalate în flacoane sau fiole. De asemenea, forma de unitate de dozaj poate fi o capsulă, o tabletă, o cașetă sau tableta propriu-zisă, sau poate să fie un număr corespunzător, din oricare dintre aceste forme ambalate.
Cantitatea de componentă activă, într-un preparat sub formă de unitate de dozaj, poate varia sau poate fi ajustată, de la 0,5 la 100 mg; preferabile, sunt dozele de 2,5 până la 80 mg, în funcție de utilizarea particulară și de eficacitatea componentei active. Compoziția poate să conțină, dacă se dorește, și alți agenți terapeutici compatibili.
în utilizarea terapeutică ca un agent hipolipidemic și/sau hipocolesterolemic, Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, în conformitate cu metoda farmaceutică din prezenta invenție, se administrează la dozaj inițial de 2,5 până la circa 80 mg, zilnic. Este preferată o doză zilnică de la circa 2,5 până la circa 20 mg. Dozajul poate să varieze în funcție de cerințele pacientului, de severitatea afecțiunilor ce trebuie tratate și de compusul ce se utilizează. Stabilirea dozajului corespunzător, pentru o situație particulară, este determinată de medic. în general, tratamentul începe cu dozaje mici, care sunt mai mici decât dozajele optime ale compusului. După aceea, dozajul este mărit prin creșteri mici, până se atinge efectul optim dorit, în funcție de circumstanțe. Pentru administrarea dozei zilnice, în mod convenabil, aceasta poate fi împărțită și administrată în porții, pe durata întregii zile, dacă se dorește.
Se dau, în continuare, următoarele exemple nelimitative, de realizare a invenției, care ilustrează procedeul pentru prepararea compușilor invenției.
Exemplul 1. Sarea semicalcică a acidului[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-fl, <5-dihidroxi-5-(1metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonill-1H-pirol-1-heptanoic (atorvastatin, Forma I).
Un amestec de 75 kg (2R-trans) - 5 - (4-fluorofenil) - 2 - (1 -metiletil) - N,4 - difenil -1-[2(tetrahidro - 4 - hidroxi - 6 - oxo - 2H - piran - 2 - il)etil] -1H - pirol - 3 - carboxamidă (atorvastatin lactonă, US 5273995), 308 kg eter metil terțiar-butilic (MTBE), 190 I metanol reacționează cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu (5,72 kg în 950 I), la temperatura de 48...58°C, timp de 40 până la 60 min, pentru a forma sarea de sodiu cu ciclu deschis. După răcire la 25...35°C, stratul organic este îndepărtat și stratul apos este din nou extras cu MTBE (230 kg). Stratul organic este îndepărtat și soluția apoasă saturată, a sării de sodiu, în MTBE, este încălzită la 47...52°C. La această soluție, se adaugă o soluție de semihidratat de acetat de calciu (11,94 kg)
RO 120068 Β1 dizolvat în apă (410 I), timp de cel puțin 30 min. Amestecul este însămânțat cu o suspensie de 1 Formă cristalină I de atorvastatin (1,1 kg în 11 I apă și 5 I metanol), la puțin timp după adăugarea soluției de acetat de calciu. Amestecul este apoi încălzit la 51... 57°C, timp de cel puțin 10 3 min și apoi răcit la 15... 40°C. Amestecul este filtrat, spălat cu o soluție de apă (3001) și metanol (150 I) și apoi cu apă (450 I). Solidul este uscat la 60... 70°C sub vid, timp de 3 până la 4 zile, 5 pentru a se obține Forma cristalină I de atorvastatin (72,2 kg).
Exemplul 2. Sarea semicalcică a acidului[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-fi <5-dihidroxi-5-(1- 7 metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonil-1H-pirol-1-heptanoic (atorvastatin, Forma II).
Un amestec deforma amorfă și Formă cristalină I de atorvastatin (100 g) este suspendat 9 într-un amestec de metanol (1200 ml) și apă (800 ml) și apoi amestecat, timp de 3 zile. Amestecul este filtrat, uscat la 70°C, la presiune redusă, pentru a obține Forma cristalină II de ator- 11 vastatin.
Exemplul 3. Sarea de calciu a aciduluihemi[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-fi, d-dihidroxi-5- 13 (1-metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonilJ- 1H-pirol-1-heptanoic (Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin). 15
Atorvastatin, Forma II (vezi exemplul 2) este trecut dintr-o sită cu 50 de ochiuri într-o sită cu 100 de ochiuri și expus într-un recipient, la o umiditate relativă de 95%, timp de 11 zile, 17 pentru a produce Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin.

Claims (9)

1. Formă cristalină lila hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagrama de difracție cu raze X a pulberii are cel puțin una dintre următoarele valori 20, măsurate, folosind 23 radiația CuKa: 16,6 sau 20,0.
2. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagra- 25 ma de difracție a pulberii cu raze X are următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 16,6; 20,0 și 20,3. 27
3. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagrama de difracție a pulberii cu raze X are următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 8,5; 29 16,6 și 24,4.
4. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagrama de difracție a pulberii cu raze X are următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 4,1; 5,0;
5. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagrama de difracție a pulberii cu raze X are următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 4,123; 35 4,993; 5,768; 7,670; 8,451; 15,962; 16,619; 17,731; 18,267; 18,870; 19,480; 19,984; 20,294; 21,105; 21,670; 23,318; 24,405;24,967 și 25,397. 37
6. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă o diferență de deplasare chimică, expri- 39 mată în ppm, între rezonanța cea mai joasă și o altă rezonanță, de: 7,1 7. sau 165,0.
7. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezo- 41 nanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele diferențe de deplasare chimică, exprimate în ppm, între rezonanța cea maijoasășialte rezonanțe, de: 2,2; 4,2; 7,1; 45,7; 43
47,4 și 165,0.
RO 120068 Β1
1
8. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele diferențe de deplasare chi3 mică, exprimate în ppm, între rezonanța cea mai joasă și alte rezonanțe, de: 2,2; 4,2; 7,1; 15,5; 20,5; 24,2; 45,7; 47,4; 49,9; 95,0; 97,3; 102,3; 104,4; 109,0; 111,9; 115,3; 120,2; 141,1; 146,8;
5 și 165,0.
9. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezo7 nanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele deplasări chimice, exprimate în ppm: 19,9; 22,1; 24,1; 27,0; 35,4; 40,4; 44,1; 65,6; 67,3; 69,8; 114,9; 117,2; 122,2; 124,3;
9 128,9; 131,8; 135,2; 140,1; 161,0; 166,7 și 184,9.
RO98-00059A 1995-07-17 1996-07-08 Forma cristalină iii a hidratului de atorvastatin RO120068B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145495P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011367 WO1997003958A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120068B1 true RO120068B1 (ro) 2005-08-30

Family

ID=21696105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00059A RO120068B1 (ro) 1995-07-17 1996-07-08 Forma cristalină iii a hidratului de atorvastatin

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6121461A (ro)
JP (1) JP3296563B2 (ro)
KR (1) KR100431039B1 (ro)
CN (1) CN1081632C (ro)
AT (1) ATE207465T1 (ro)
AU (1) AU725368B2 (ro)
BG (1) BG63629B1 (ro)
BR (1) BR9610567A (ro)
CA (1) CA2220458C (ro)
CO (1) CO4700442A1 (ro)
CZ (1) CZ294109B6 (ro)
DK (1) DK0848704T3 (ro)
EA (1) EA000505B1 (ro)
EE (1) EE03607B1 (ro)
ES (1) ES2166456T3 (ro)
GE (1) GEP20002028B (ro)
HK (1) HK1018053A1 (ro)
HR (1) HRP960313B1 (ro)
HU (1) HU223598B1 (ro)
ID (1) ID16158A (ro)
IL (3) IL122162A (ro)
MX (1) MX9708857A (ro)
MY (1) MY118398A (ro)
NO (1) NO309899B1 (ro)
NZ (1) NZ312906A (ro)
PE (1) PE1798A1 (ro)
PL (1) PL192244B1 (ro)
RO (1) RO120068B1 (ro)
SK (1) SK284201B6 (ro)
TW (1) TW401399B (ro)
UA (1) UA44796C2 (ro)
WO (1) WO1997003958A1 (ro)
ZA (1) ZA966045B (ro)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
IL128862A (en) 1995-07-17 2007-12-03 Warner Lambert Co [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (ro) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
PT1235799E (pt) * 1999-11-17 2005-05-31 Teva Pharma Forma polimorfica de atorvastatina-calcio
SI20425A (sl) * 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
WO2001044181A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
DE60024133T2 (de) * 1999-12-17 2006-08-03 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form
IL155734A0 (en) * 2000-11-03 2003-11-23 Teve Pharmaceutical Ind Ltd Atorvastatin hemi-calcium form vii
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
LT5196B (lt) 2000-11-30 2005-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CZ20032019A3 (cs) * 2000-12-27 2003-10-15 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Krystalické formy Atorvastatinu
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1724256A3 (en) 2001-01-09 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
EA005317B1 (ru) 2001-06-29 2004-12-30 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин)
EP1414796A1 (en) * 2001-07-30 2004-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
CN102516150A (zh) 2001-08-03 2012-06-27 西巴特殊化学品控股有限公司 氟伐他汀钠的晶形
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
PL372303A1 (en) * 2002-02-15 2005-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
MXPA04007995A (es) * 2002-02-19 2004-11-26 Teva Pharma Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina.
ATE452871T1 (de) * 2002-03-18 2010-01-15 Biocon Ltd Amorphe hmg-coa-reduktase-inhibitoren mit gewünschter teilchengrösse
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
PL375415A1 (en) * 2002-08-06 2005-11-28 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
SI21302A (sl) 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
AU2003297594A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
CA2521903A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
AU2004272365A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of `R-(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
RU2330840C1 (ru) * 2004-04-16 2008-08-10 Пфайзер Продактс Инк. Способ получения аморфного кальций аторвастатина
ES2739493T3 (es) * 2004-05-05 2020-01-31 Pfizer Prod Inc Formas de sal de de atorvastatina con benetamina
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
JP2008510798A (ja) 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
CN101124230A (zh) * 2004-09-28 2008-02-13 特瓦制药工业有限公司 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法
TW200942516A (en) * 2004-10-18 2009-10-16 Teva Pharma Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
AU2005298383A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
EP1814541A4 (en) * 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
CA2589537A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DE602006014193D1 (de) 2005-11-21 2010-06-17 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium
BRPI0610344A2 (pt) 2005-12-13 2016-11-29 Teva Pharma forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1877375A1 (en) * 2006-03-01 2008-01-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
EP2185527A2 (en) * 2007-07-11 2010-05-19 Actavis Group PTC EHF Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CN102424663B (zh) * 2010-12-03 2013-08-14 天津滨江药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
US20140335179A1 (en) 2011-07-01 2014-11-13 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
CN106432033B (zh) * 2016-10-21 2018-07-27 江苏阿尔法药业有限公司 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
KR101723783B1 (ko) 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE409281C (de) * 1922-04-26 1925-01-31 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
CN1190957A (zh) 1998-08-19
CZ12398A3 (cs) 1998-06-17
JP3296563B2 (ja) 2002-07-02
IL128863A0 (en) 2000-01-31
IL177378A0 (en) 2006-12-10
MX9708857A (es) 1998-03-31
NZ312906A (en) 2000-12-22
PL192244B1 (pl) 2006-09-29
CA2220458A1 (en) 1997-02-06
CN1081632C (zh) 2002-03-27
KR19990029044A (ko) 1999-04-15
BG102186A (en) 1998-10-30
HRP960313A2 (en) 1998-04-30
HK1018053A1 (en) 1999-12-10
ES2166456T3 (es) 2002-04-16
HUP9901687A3 (en) 2000-04-28
PE1798A1 (es) 1998-03-04
NO980208L (no) 1998-01-16
HRP960313B1 (en) 2002-08-31
SK284201B6 (sk) 2004-10-05
IL122162A (en) 1999-07-14
KR100431039B1 (ko) 2004-08-25
AU725368B2 (en) 2000-10-12
JPH11509229A (ja) 1999-08-17
ATE207465T1 (de) 2001-11-15
WO1997003958A1 (en) 1997-02-06
BR9610567A (pt) 1999-07-06
CO4700442A1 (es) 1998-12-29
BG63629B1 (bg) 2002-07-31
DK0848704T3 (da) 2002-02-04
SK5998A3 (en) 1998-05-06
CA2220458C (en) 2002-09-24
ZA966045B (en) 1997-02-04
TW401399B (en) 2000-08-11
ID16158A (id) 1997-09-11
CZ294109B6 (cs) 2004-10-13
AU6484196A (en) 1997-02-18
HUP9901687A2 (hu) 1999-10-28
GEP20002028B (en) 2000-04-10
UA44796C2 (uk) 2002-03-15
EE03607B1 (et) 2002-02-15
MY118398A (en) 2004-10-30
NO309899B1 (no) 2001-04-17
HU223598B1 (hu) 2004-10-28
EE9800016A (et) 1998-08-17
NO980208D0 (no) 1998-01-16
EA199800129A1 (ru) 1998-08-27
IL122162A0 (en) 1998-04-05
US6121461A (en) 2000-09-19
IL128863A (en) 2006-09-05
PL324532A1 (en) 1998-06-08
EA000505B1 (ru) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120068B1 (ro) Forma cristalină iii a hidratului de atorvastatin
RO120070B1 (ro) Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin)
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
EP0848704B2 (en) Form iii crystalline ¬r-(r*,r*) -2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-¬(phenylamino)carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）